JPH10506126A

JPH10506126A - 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス

Info

Publication number: JPH10506126A
Application number: JP8534296A
Authority: JP
Inventors: ジュンユアン、; アランハッチスン、
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1998-06-16
Also published as: AU5679096A; US20020065290A1; CA2194756A1; KR100256707B1; US6495688B2; AU716993B2; EP0770080A1; DE69603240T2; US6281220B1; DE69603240D1; ATE182148T1; EP0770080B1; US6020492A; WO1996035689A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は有機又は無機置換基を表す）の化合物が開示される。この化合物は、ヒトのＣＲＦ１レセプターで非常に選択的な部分作動薬又は拮抗薬となり、それにより心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）並びにうつ病、頭痛及び不安症のようなストレス関連障害の診断及び治療に於いて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】新規なデアザプリン誘導体；ＣＲＦ１特異性リガンドの新規なクラス発明の背景技術分野本発明は、ＣＲＦレセプターに選択的に結合する新規な置換デアザプリン誘導体に関する。更に特に、本発明は、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン並びに種々の疾患状態の治療に於ける副腎皮質刺激ホルモン放出因子の拮抗薬としてのその使用に関する。関連技術の記載副腎皮質刺激ホルモン放出因子（corticotropin-releasing-factor、ＣＲＦ）拮抗薬は、米国特許第４，６０５，６４２号及び同第５，０６３，２４５号に、それぞれペプチド及びピラゾリン誘導体について記載されている。ＣＲＦ拮抗薬の重要性は、例えば、米国特許第５，０６３，２４５号（その全部を参照して本明細書に引用する）に述べられているように、文献に記載されている。ＣＲＦ拮抗薬は、ストレス誘発うつ病、不安症及び頭痛のようなストレス関連疾患を含む広範囲の疾患の治療に有効であると考えられている。ＣＲＦ拮抗薬で治療可能であると考えられるその他の疾患は、米国特許第５，０６３，２４５号及びPharm.Rev.、４３巻、４２５〜４７３頁（１９９１年）に記載されている。国際特許出願、ＷＯ９４１３６７６Ａ１には、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗薬活性を有するものとしてピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが開示されている。J.Het.Chem．、９巻、１０７７頁（１９７２年）には、９−フェニル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成が記載されている。発明の要約本発明は、ＣＲＦレセプターと相互作用する式Ｉの新規な化合物を提供する。本発明は、式Ｉの化合物からなる薬物組成物を提供する。本発明は更に、心的外傷後ストレス障害（post trummatic stress disorder、ＰＴＳＤ）並びにうつ病、頭痛及び不安症のようなストレス関連障害を治療する際のこのような化合物の使用に関する。従って、本発明の広い態様は式Ｉの化合物に指向している。［式中、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ −又はトリ置換されているフェニル（但し、フェニル基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であるか、又は、Ａｒは、それぞれは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ−又はトリ置換されている２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は４−若しくは５−ピリミジル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₁とＲ₂とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２、３又は４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆ は低級アルキルである）であり、そして、ｍは０、１又は２である）かであり、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−又はジ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２ −若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル；フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２− 若しくは３−チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆は低級アルキル、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル、フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２−若しくは３ −チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキルである）であり、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。これらの化合物、即ち置換デアザプリン誘導体は、ＣＲＦレセプターで非常に選択的な部分作動薬又は拮抗薬であり、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）並びにうつ病及び不安症のようなストレス関連障害の診断及び治療に於いて有用である。そうして、本発明は、式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩を含む化合物、及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子に付随する疾患状態を治療する際に使用するための薬剤組成物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物とＣＲＦレセプターとの相互作用の評価に関連する動物モデルを含む方法を提供する。この相互作用はこれらの化合物の薬理学的活性を与える。発明の詳細な説明本明細書に於いて、全ての温度は摂氏温度で記載する。全ての量、比、濃度、割合等々は、溶媒比を除いて他の記載をしない限り重量単位で記載する。溶媒比は体積単位で記載する。上記の一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は一般式ＩＡの化合物を包含する。［式中、Ａｒは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は４−若しくは５−ピリミジル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₁とＲ₂とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２、３又は４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆ は低級アルキルである）であり、そして、ｍは０、１又は２である）かであり、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ− 又はジ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル；フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２− 若しくは３−チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆は低級アルキル、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル、フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２−若しくは３ −チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキルである）であり、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。本発明の化合物に於いて、好ましいＮＲ₃Ｒ₄基には下記のものが含まれる。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₂が低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルであり、Ｒ₅が低級アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。本発明は式IIの化合物を提供する。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、そしてＲ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表す］。式IIの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式IIの特に好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチルを表すものである。本発明は式IIIの化合物を提供する。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表し、そして、Ｒ₅は低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。式IIIの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式IIIの特に好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオメチルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。本発明は式IVの化合物を提供する。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表し、そして、Ｒ₅は低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。式IVの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式IVの特に好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオメチルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。本発明は式Ｖの化合物を提供する。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、そして、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表す］。式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式Ｖの特に好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチルを表すものである。本発明は式VIの化合物を提供する。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表し、そして、Ｒ₅は低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。式VIの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式VIの特に好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオメチルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。本発明は式VIIの化合物を提供する。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表し、そして、Ｒ₅は低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。式VIIの好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式VIIの特に好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオメチルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表すものである。式II〜VIIのそれぞれに於いて、ＮＲ₃Ｒ₄は任意に−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂ ）_m−（但し、ｍ、ｎ及びＡは式Ｉについて前記定義した通りである）を表す。本発明はまた式VIIIの化合物を提供する。［式中、Ａｒは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は４−若しくは５−ピリミジル基（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ− 又はジ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル；フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２−若しくは３−チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆であり（但し、Ｒ₆は低級アルキル）、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。更に、本発明は式IXの化合物を提供する。［式中、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ −又はトリ置換されているフェニル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、Ｘは窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆であり（但し、Ｒ₆は低級アルキル）、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。更に、本発明は式Ｘの化合物を提供する。［式中、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ −又はトリ置換されているフェニル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆であり（但し、Ｒ₆は低級アルキル）、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。式Ｉにより包含される本発明の代表的化合物には、図Ｉの化合物及びその薬物的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。非毒性の薬物的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等々のような酸の塩が含まれる。当業者は、広範囲の種々の非毒性の薬物的に許容されるほかの塩を認識しているであろう。本発明はまた、式Ｉの化合物をアシル化したプロドラッグも包含する。当業者は式Ｉによって包含される化合物の非毒性の薬物的に許容されるほかの塩及びアシル化したプロドラッグを製造するために使用される種々の合成方法論を認識しているであろう。アリール又は「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）又は少なくとも１個の環が芳香環である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル又はフェナントリル）を有する炭素環式芳香族基を意味し、これらの環は例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシで任意にモノ−、ジ−又はトリ置換されているものである。アリール又は「Ａｒ」はまた、ヘテロアリール基を意味し、このヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有する５、６又は７員の芳香族環系として定義されるヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル及びチエニルであり、これらは例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシで任意に置換されていてもよい。アルキル及び低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキル基を意味する。アルキル基の特別の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ネオペンチル及びｎ−ペンチルである。低級アルコキシ及びアルコキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基を意味する。チオアルコキシは、１〜６個の炭素原子と末端のスルフヒドリル、即ち−ＳＨとを有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。本明細書で使用するとき、チオ低級アルキルは、末端スルフヒドリル、即ち− ＳＨ基を有する低級アルキル基を意味する。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。本発明によるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの代表例を下記の表１に示す。本発明の化合物の薬物的有用性を、下記のＣＲＦレセプター活性に関するアッセイにより示す。ＣＲＦレセプター結合活性についてのアッセイＣＲＦレセプター結合を、Grigoriadis および De Souza により記載されたアッセイの修正版（副腎皮質刺激ホルモン放出因子レセプターを研究するための生化学的、薬理学的及びオートラジオグラフ的方法、Methods in Neurosciences、５巻、１９９１年）を使用して行った。ＣＲＦレセプターを含有する膜ペレットを、１０ｍＭＭｇＣｌ₂及び２ｍＭＥＧＴＡを含有する５０ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ７．７中に懸濁させ、４８０００ｇで１０分間遠心分離した。膜を再洗浄し、結合緩衝液（０．１％ＢＳＡ、０．１５ｍＭバシトラシン及び０．０１ｍｇ／ｍＬアプロチニンを含有する上記のトリス緩衝液）中で１５００μｇ／ｍＬの最終濃度にした。結合アッセイのために、１００μＬの膜標品を、１００μＬの¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ２２００Ｃｉ／ミリモル、最終濃度１００ｐＭ）及び５０μＬの薬物を含有する９６ウェルミクロチューブプレートに添加した。結合を室温で２時間行った。次いでプレートをBrandel ９６ウェル細胞ハーベスター上で採取し、フィルターを Wal lac 1205 Betaplate液体シンチレーションカウンターでガンマ線放出についてカウントした。非特異結合は１μＭの冷ＣＲＦにより決定した。ＩＣ₅₀値を非線形曲線適合プログラムＲＳ／１（BBN Software Products Corp．マサチューセッツ州、ケンブリッジ）で計算した。本特許からの実施例についての結合特性を表２に示す。一般式Ｉの化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーにより又は直腸から、一般的な非毒性の薬物的に許容される坦体、アジュバント及び賦形剤とを含有する用量単位配合物として投与することができる。本明細書で使用するとき用語「非経口的」には、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射又は輸液方法が含まれる。更に、一般式Ｉの化合物及び薬物的に許容される坦体からなる薬物配合物が提供される。１種又は２種以上の一般式Ｉの化合物とともに、１種又は２種以上の非毒性の薬物的に許容される坦体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び所望により他の活性成分を存在させてもよい。一般式Ｉの化合物を含む薬物組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法により製造することができ、このような組成物には、薬剤的に優雅で口に合う製剤を提供するために、甘味剤、着香剤（flavoring agent）、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は２種以上の試薬を含有させることができる。錠剤には、錠剤の製造に適した非毒性の薬物的に許容される賦形剤との混合物として活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、並びに例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑剤である。錠剤はコーティングしていなくても、又は胃腸管内の崩壊及び吸収を遅らせて、それにより長期間に亘って持続した作用を与えるために、錠剤を公知の方法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリンモノステアレート又はグリセリンジステアレートのような時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための配合物はまた、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンのような不活性な固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水、若しくは、例えばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油のような油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルであってもよい。水性懸濁液には、水性懸濁液の製造用に適している賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生じる例えばレシチンのようなホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物であり、これは例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくは例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、若しくは例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステル化物とエチレンオキシドとの縮合生成物、若しくは例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステル化物とエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。水性懸濁液にはまた、１種又は２種以上の例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような保存剤、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の着香剤及び１種又は２種以上の例えばショ糖又はサッカリンのような甘味剤が含有されていてもよい。油性懸濁液は、活性成分を例えばアラキス油（arachis oil）、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油のような植物油、又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液には、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような濃稠化剤を含有していてもよい。口に合う経口製剤を提供するために、前記のような甘味剤や着香剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。水を添加することによる水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤や湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の保存剤との混合物として活性成分が与えられる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前に記載したものによって例示される。追加の賦形剤や、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。本発明の薬物組成物はまた、水中油（oil-in-water）型乳剤の形であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくはアラキス油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に生じるゴム、例えば大豆レシチンのような天然に生じるホスファチド、並びに例えばソルビタンモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル化物、及び、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような部分エステル化物とエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。また、乳剤は甘味剤及び着香剤を含んでいてもよい。シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤と配合することができる。また、このような配合物は、粘滑剤（demulcen t）、保存剤並びに着香剤及び着色剤を含有していてもよい。この薬物組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記したこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により配合することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用してもよい許容される賦形剤及び溶媒の中では、水、リンゲル液及び等張の塩化ナトリウム溶液が好ましい。更に、滅菌した不揮発性にした（fixed）油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含むどのような刺激のない、不揮発性にした油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に於ける用途が見出されている。式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投薬用の坐剤の形で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールである。一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投薬することができる。使用する賦形剤及び濃度に依存して、薬物は賦形剤中に懸濁か又は溶解されている。有利には、局部麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤中に溶解することができる。前記示した症状の治療に於いて、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ（１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）のオーダーの投与レベルが有用である。１回の投与用量形を作るために坦体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療するホストや投与の特別な様式に依存して変化するであろう。投与用量単位形には一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。しかしながら、ある特定の患者に対する特定の投与レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投薬の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組合せ及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存するであろう。本発明の化合物を製造するために適した方法の代表例を反応スキームＩ及びII に示す。当業者は、本発明により包含される化合物を製造するために、出発物質を変えることができ、追加の工程を使用することができることを認識するであろう。式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、式Ｉで定義した通りである。式中、Ａｒ、ｎ、ｍ及びＡは、式Ｉで定義した通りである。特許を含む全ての論文及び参照文献の本特許出願に於ける開示を、参照として本明細書に引用する。本発明を下記の実施例によって更に説明する。実施例は本発明を範囲及び精神に於いて実施例に記載された特別の手順及び化合物に限定するものとして解釈すべきではない。実施例ＩＡベンゼン１００ｍＬ中のナトリウムメトキシド（２．７８ｇ、５１ミリモル）及びギ酸エチル（４．０ｇ、５４ミリモル）の撹拌混合物に、２，４，６−トリメチルフェニルアセトニトリル（８．０ｇ、５０ミリモル）を５分間かけて添加した。更に１時間撹拌した後、これを水（１００ｍＬ）で処理して、層を分離した。水層を分離し、１０％ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。乾燥した後、溶媒を真空下で除去して、融点１２０〜１２２℃の無色結晶としてα−ホルミル−２，４，６−トリメチルフェニルアセトニトリルを得た。実施例ＩＢベンゼン１００ｍＬ中のα−ホルミル−２，４，６−トリメチルフェニルアセトニトリル（４．５ｇ、２４ミリモル）とサルコシンエチルエステル塩酸塩（３．７ｇ、２４ミリモル）との混合物を、ディーン・シュタルク（Dean-Stark）装置内で１６時間還流した。溶媒を真空下で除去して、薄黄色オイルとしてＮ−メチル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−シアノビニル］− グリシンエチルエステルを得た。実施例ＩＣ０．２８Ｍのエタノール性ナトリウムエトキシド溶液（１００ｍＬ）中のＮ− メチル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−シアノビニル］−グリシンエチルエステル（６．８ｇ、２４ミリモル）の溶液を、７０℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で蒸発した。残渣を水で処理し、酢酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を真空下で除去して、黄色オイルとして３−アミノ−２− エトキシカルボニル−１−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １Ｈ−ピロールを得た。実施例ＩＤホルムアミド２０ｍＬ中の３−アミノ−２−エトキシカルボニル−１−メチル −４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール（２．０ｇ、７ミリモル）の溶液を、１４０℃で１２時間加熱した。冷却した後、混合物を水中に注ぎ、得られた固体を捕集し、別の水で洗浄し、乾燥して、融点２３０〜２３２ ℃の黄褐色固体として５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）− ５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４− オールを得た。実施例ＩＥ５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ）とオキシ塩化リン（０．５ｍＬ）との混合物を、還流下で３時間加熱した。過剰の試薬を真空下で除去し、残留した４−クロロ化合物を、キシレン（２ｍＬ）中のＮ−プロピルシクロプロピルメチルアミン（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ）で処理し、混合物を８時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希重炭酸塩溶液で洗浄した後、有機層を乾燥し、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、オイルとしてＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−メチル−７− （２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン −４−アミン（化合物１）を得た。酢酸エチル／ＨＣｌからのＨＣｌ塩は２０５〜２０７℃で溶融した。実施例II 本質的に上記実施例ＩＡ〜Ｅに記載した手順に従って、下記の化合物を製造した。ａ）Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物２）、融点１１６〜１１８℃。ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物３）。ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物４）。ｄ）Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物５）、融点１２６〜１２８℃。ｅ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物６）。ｆ）４−（１−ホモピペリジニル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物７）、融点１４０〜１４２℃。ｇ）Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物８）。ｈ）Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物９）、融点１１８〜１２０℃。ｉ）Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１０）。ｊ）Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４− アミン（化合物１１）。ｋ）Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４− アミン（化合物１２）。ｌ）Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１３）。ｍ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−６−クロロ−５−メチル−７ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１４）。ｎ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチル−７ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１５）。ｏ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−６−ブロモ−５−メチル−７ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１６）。ｐ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−６−チオメチル−５−メチル −７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１７）。ｑ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−２−チオメチル−５−メチル −７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１８）。ｒ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチル−７ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン −４−アミン（化合物１９）。ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５− メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物２０）。ｔ）Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物２１）。ｕ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジン（化合物２２）。ｖ）Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５−アミノ−９−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジン（化合物２３）。ｗ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−７−メチル−９ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジン（化合物２４）。ｘ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−９−（２，４− ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジン（化合物２５）。ｙ）Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−メチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）− ５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物２６）。ｚ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピロリジン（化合物２７）。本発明並びにその製造及び使用の様式及び方法を、当該技術分野の当業者が同じものを製造し使用することができるように、完全で明瞭で簡潔で且つ正確な用語で記載している。前記のものは本発明の好ましい態様を記載していること及び請求の範囲に記載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなくこの中で修正を行うことができることが理解されるべきである。発明としてみなされる主題を特に指摘し且つ明瞭に請求するために、下記の請求の範囲で本明細書を完結させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の化合物又はその薬物的に許容される塩。［式中、Ａｒは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は４−若しくは５−ピリミジル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₁とＲ₂とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２、３又は４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆ は低級アルキルである）であり、そして、ｍは０、１又は２である）かであり、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ− 又はジ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル；フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２− 若しくは３−チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆は低級アルキル、フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル、フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２−若しくは３ −チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキルである）であり、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。２．下記式の化合物又はその薬物的に許容される塩。［式中、Ａｒは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は４−若しくは５−ピリミジル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、ＸはＣＨ又は窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ− 又はジ置換されているフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−チエニル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル；フェニル低級アルキル、２−、３−若しくは４−ピリジル低級アルキル、２− 若しくは３−チエニル低級アルキル又は２−、４−若しくは５−ピリミジル低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆は低級アルキル）であり、ｍは１、２又は３である）かであり、Ｒ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。３．下記式の化合物又はその薬物的に許容される塩。［式中、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ −又はトリ置換されているフェニル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、Ｘは窒素であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ− （ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２ −フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆は低級アルキル）であり、ｍは１、２又は３である）かであり、Ｒ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。４．下記式の化合物。［式中、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでモノ−、ジ −又はトリ置換されているフェニル（但し、Ａｒ置換基のオルト位の少なくとも１個は置換されている）であり、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはチオアルコキシであるか、又は、Ｒ₃及びＲ₄は同じか又は異なるもので、水素又は低級アルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル低級アルキル；任意に低級アルキルでモノ−又はジ置換された２−ヒドロキシエチル又は３− ヒドロキシプロピル；（但し、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素ではない）又は、Ｒ₃とＲ₄とが一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−となっている（但し、ｎは２又は３であり、Ａはメチレン、１，２−フェニレン、酸素、硫黄又はＮＲ₆（但し、Ｒ₆は低級アルキルである）であり、ｍは１、２又は３である）かであり、そしてＲ₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はチオアルコキシである］。５．ＸがＮである請求項１に記載の化合物。６．ＸがＣＨである請求項１に記載の化合物。７．Ｒ₁及びＲ₂とが一緒になって−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−（但し、ｎは２、３又は４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄又はＮＭｅであり、そしてｍは０、１又は２である）となっている請求項２に記載の化合物。８．Ｒ₁及びＲ₂とが一緒になって−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−（但し、ｎは２、３又は４であり、Ａはメチレン、酸素、硫黄又はＮＭｅであり、そしてｍは０、１又は２である）となっている請求項３に記載の化合物。９．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１０．Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１１．Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１２．Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１３．Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１４．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４− アミンである請求項１に記載の化合物。１５．４−（１−ホモピペリジニル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンである請求項１に記載の化合物。１６．Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−メチル−７ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１７．Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１８．Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。１９．Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ −アミンである請求項１に記載の化合物。２０．Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４ −アミンである請求項１に記載の化合物。２１．Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２２．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−６−クロロ−５−メチル− ７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２３．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチル− ７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２４．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−６−ブロモ−５−メチル− ７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２５．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−６−チオメチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２６．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−２−チオメチル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２７．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−２−クロロ−５−メチル− ７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２８．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。２９．Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。３０．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジンである請求項１に記載の化合物。３１．Ｎ−（１−ヒドロキシメチルプロピル）−５−アミノ−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジンである請求項１に記載の化合物。３２．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−７−メチル− ９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジンである請求項１に記載の化合物。３３．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５−アミノ−９−（２，４ −ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］ピロリジンである請求項１に記載の化合物。３４．Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−メチル−７−（２，４−ジクロロフェニル） −５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンである請求項１に記載の化合物。３５．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−５ −アミノ−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ −ピリド［２，３−ｅ］ピロリジンである請求項１に記載の化合物。３６．下記式の化合物。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表し、そして、Ｒ₅は水素、低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。３７．Ｒ₅が水素又は低級アルキルであり、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項３６に記載の化合物。３８．Ｒ₁がメチルである請求項３７に記載の化合物。３９．Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項３６に記載の化合物。４０．Ｒ₁がメチルである請求項３９に記載の化合物。４１．下記式の化合物。［式中、Ｒ₄は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₃は低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルを表し、そして、Ｒ₅は水素、低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。４２．Ｒ₅が水素又は低級アルキルであり、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項４１に記載の化合物。４３．Ｒ₁がメチルである請求項４２に記載の化合物。４４．Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項４１に記載の化合物。４５．Ｒ₁がメチルである請求項４４に記載の化合物。４６．下記式の化合物。［式中、ｎは４〜７の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₅は水素、低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。４７．Ｒ₅が水素又は低級アルキルであり、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項４６に記載の化合物。４８．Ｒ₁がメチルである請求項４７に記載の化合物。４９．Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項４６に記載の化合物。５０．Ｒ₁がメチルである請求項４９に記載の化合物。５１．下記式の化合物。［式中、ｎは４〜７の整数であり、Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は低級アルキルを表し、Ｒ₅は水素、低級アルキル、ハロゲン又はチオ低級アルキルを表す］。５２．Ｒ₅が水素又は低級アルキルであり、Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項５１に記載の化合物。５３．Ｒ₁がメチルである請求項５２に記載の化合物。５４．Ｒ₁がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ₅がハロゲン又はチオ低級アルキルであり、そしてＲ₇、Ｒ₈及びＲ₉がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す請求項５１に記載の化合物。５５．Ｒ₁がメチルである請求項５４に記載の化合物。