KR20230151072A - S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애, 예를 들어, 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 제I형 당뇨병, 고혈압 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 제공된다.
Description
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1 또는 SIP1) 수용체-연관 장애의 치료에 유용한 방법이 제공된다.
스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 1-5는 7개의 막횡단 도메인을 갖는 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리를 구성한다. S1P1 내지 S1P5 (각각 내피 분화 유전자 (EDG) 수용체-1, -5, -3, -6 및 -8로 이전에 명명됨; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)로서 지칭되는 이들 수용체는 스핑고신 키나제-촉매화되는 스핑고신의 인산화에 의해 생성된 스핑고신-1-포스페이트에 의한 결합을 통해 활성화된다. S1P1, S1P4, 및 S1P5 수용체는 Gi를 활성화시키지만 Gq는 활성화시키지 않는 반면에, S1P2 및 S1P3 수용체는 Gi 및 Gq를 둘 다 활성화시킨다. S1P3 수용체는 세포내 칼슘의 증가에 따라 효능제에 반응하지만, S1P1 수용체는 그렇지 않다.
S1Pl 수용체-연관 장애의 치료에 유용한 S1Pl 효능제에 대한 증가하는 수요의 관점에서, 화합물 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1, APD334) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 중요한 신규 화합물로서 부상된 바 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 출원, 일련 번호 PCT/US2009/004265를 참조한다. 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위해 의도된 임상시험용 약물 후보이다.
화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료를 필요로 하는 개체를 효과적으로 치료하고자 하는 필요가 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요를 만족시키며, 또한 관련 이점들을 제공한다.
본 출원 전반에 걸친 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 2.0 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 2.0 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 2.0 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위해 소정 기간에 걸쳐 의약의 투여량을 변화시키는 요법에 순응하게 하기 위한 적정 패키지이며,
여기서 의약은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이고,
상기 패키지는
제1의 1일 단위 개수의, 1개 이상의 용량 (여기서 각각의 용량은 화합물 1의 약 1 mg 이하와 동등한 양임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물, 및
제2의 1일 단위 개수의, 표준 용량 (이는 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물
을 포함하는 것인 적정 패키지가 또한 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 적정 패키지, 및 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 의약을 투여하는 것을 지시하는 지침서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 키트를 제공하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고,
여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인
상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고,
여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 작용제 중 적어도 1종에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인
용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고,
여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 작용제 중 적어도 1종에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 측면 및 다른 측면은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 안전성 집단에서 관찰된 림프구 계수 (103/μL)를 제시한다.
도 2는 안전성 집단에서 관찰된 호중구 계수 (103/μL)를 제시한다.
도 3은 안전성 집단에서 시점에 따른 기준선으로부터의 변화로서의 ECG 심박수 (bpm)를 제시한다.
도 2는 안전성 집단에서 관찰된 호중구 계수 (103/μL)를 제시한다.
도 3은 안전성 집단에서 시점에 따른 기준선으로부터의 변화로서의 ECG 심박수 (bpm)를 제시한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
화합물 1: 본원에 사용된 "화합물 1"은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (그의 결정질 형태 포함)을 의미한다. 비제한적 예로서, 화합물 1은 WO 2010/011316 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수, 비-용매화 결정질 형태로서 존재할 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, 화합물 1의 L-아르기닌 염은 WO 2010/011316 및 WO 2011/094008 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 무수, 비-용매화 결정질 형태로서 존재할 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, 화합물 1의 칼슘 염은 WO 2010/011316 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 결정질 형태로서 존재할 수 있다.
투여: 본원에 사용된 "투여"는 화합물 또는 다른 요법, 치료약 또는 치료를 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 건강 관리 진료의는 개체에게 화합물을 샘플의 형태로 직접적으로 제공할 수 있거나, 또는 개체에게 화합물에 대한 구두 또는 서면 처방전을 제공하여 화합물을 간접적으로 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어, 개체는 건강 관리 진료의의 관여 없이 스스로 화합물을 얻을 수 있다. 화합물의 투여는 화합물을 실제로 내재화하는 개체를 수반하거나 수반하지 않을 수 있다. 개체가 화합물을 내재화하는 경우, 신체는 화합물에 의해 어떻게 해서든 변형된다.
처방: 본원에 사용된 "처방"은 약물 또는 다른 요법의 사용, 치료약 또는 치료를 지시, 인가 또는 권유하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 건강 관리 진료의는 구두로 화합물의 사용, 투여 요법 또는 다른 치료를 개체에 조언, 권유 또는 인가할 수 있다. 이 경우에, 건강 관리 진료의는 화합물, 투여 요법 또는 치료를 위한 처방전을 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 추가로, 건강 관리 진료의는 권유된 화합물 또는 치료를 제공하거나 또는 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 건강 관리 진료의는 화합물을 제공하지 않으면서 개체에게 화합물을 구할 수 있는 곳을 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건강 관리 진료의는 개체에게 화합물, 투여 요법 또는 치료를 위한 처방전을 제공할 수 있다. 예를 들어, 건강 관리 진료의는 개체에게 서면 또는 구두 처방전을 줄 수 있다. 처방전은 종이에 쓰거나 또는 컴퓨터 파일과 같은 전자 매체, 예를 들어 핸드 헬드 컴퓨터 디바이스 상에 기재할 수 있다. 예를 들어, 건강 관리 진료의는 일부의 종이 또는 전자 매체를 화합물, 투여 요법 또는 치료를 위한 처방전으로 변환할 수 있다. 또한, 처방전은 약국 또는 조제실에 전화하거나 (구두), 팩스를 보내거나 (서면), 또는 인터넷을 통해 컴퓨터로 제출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 샘플 또는 치료가 개체에게 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 샘플을 제공하는 것은 화합물에 대한 묵시의 처방전이 된다. 전세계적으로 상이한 건강 관리 시스템은 화합물의 처방 및/또는 투여 또는 치료를 위한 상이한 방법을 사용하며, 이들 방법은 본 개시내용에 포괄된다.
처방전은, 예를 들어, 개체의 이름 및/또는 생년월일과 같은 식별 정보를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 처방전은 의약 명칭, 의약 농도, 용량, 투여 빈도, 투여 경로, 조제 번호 또는 양, 리필 번호, 의사의 이름, 의사의 서명 등을 포함할 수 있다. 추가로, 예를 들어, 처방전은 DEA 번호 및/또는 주 번호를 포함할 수 있다.
건강 관리 진료의는, 예를 들어, 의사, 간호사, 실습 간호사, 또는 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 화합물 (약물)을 처방 또는 투여할 수 있는 다른 관련 건강 관리 전문가를 포함할 수 있다. 또한, 건강 관리 진료의는 화합물 또는 약물을 개체에게 권유, 처방, 투여하거나 또는 개체가 화합물 또는 약물을 받는 것을 방지할 수 있는 자, 예를 들어, 보험 제공자를 포함할 수 있다.
예방하다, 예방하는, 또는 예방: 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방", 예컨대 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 예방 또는 특정한 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 발생 또는 발병의 예방은 반드시 장애의 완전한 예방을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 궁극적으로 질환 또는 상태의 적어도 1종의 증상을 나타낼 수 있지만 아직 그러하진 않는 개체에 대한 예방적 요법 또는 예방을 기초로 하는 요법의 실시를 나타낸다. 이러한 개체는 후속 질환 발생과 상관관계가 있는 것으로 공지되어 있는 위험 인자를 기초로 식별될 수 있다. 대안적으로, 예방 요법은 예방적 조치로서 위험 인자의 사전 식별 없이 실시될 수 있다. 적어도 1종의 증상의 발병의 지연은 또한 예방 또는 방지로 간주될 수 있다.
치료하다, 치료하는, 또는 치료: 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 이미 질환 또는 상태의 적어도 1종의 증상을 나타내거나 이전에 질환 또는 상태의 적어도 1종의 증상을 나타냈던 개체에 대한 요법의 실시를 의미한다. 예를 들어, "치료하는"은, 질환 또는 상태 증상의 완화, 약화 또는 호전, 추가의 증상의 예방, 증상의 기저가 되는 대사 원인의 호전, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 상태의 발생 저지, 질환 또는 상태의 경감, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발되는 상태의 경감, 또는 질환 또는 상태의 증상 중단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장애와 관련된 용어 "치료하는"은 특정한 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 중증도의 감소를 의미한다. 따라서, 장애를 치료하는 것은 반드시 장애와 연관된 모든 증상의 중증도의 감소를 의미하지 않고 반드시 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 중증도의 완전한 감소를 의미하지 않는다.
용인: 본원에 사용된 바와 같이, 개체는, 해당 개체에 대한 해당 용량의 투여가 허용불가능한 유해 사건 또는 허용불가능한 유해 사건의 조합을 초래하지 않는 경우에 화합물의 용량을 "용인"하는 것으로 언급된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 용인이 주관적 척도이며, 하나의 개체에게 용인가능한 것이 상이한 개체에게는 용인가능하지 않을 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 하나의 개체는 두통을 용인할 수 없을 수 있지만, 제2 개체는 두통은 용인가능하지만 구토는 용인할 수 없으며, 제3 개체의 경우에는 두통 단독 또는 구토 단독은 용인가능하지만, 각각의 중증도가 단독으로 경험되는 경우보다 낮더라도 두통 및 구토의 조합은 용인할 수 없다.
유해 사건: 본원에 사용된 "유해 사건"은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용한 치료와 연관된 불리한 의학적 사건이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 백혈구감소증, 변비, 설사, 오심, 복통, 호중구감소증, 구토, 요통 및 월경 장애로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 심장 차단, 예를 들어, 1도 방실 심장 차단이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 비정상적 폐 기능 검사 소견, 예컨대 80% 미만의 FEV1, FVC이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 비정상적 간 기능 검사, 예컨대 상승된 ALT & AST<2X ULN이다. 한 실시양태에서, 유해 사건은 급성 심박수 감소이다.
치료를 필요로 하는 및 이를 필요로 하는: 본원에 사용된 치료와 관련된 경우의 "치료를 필요로 하는" 및 "이를 필요로 하는"은 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이익을 얻게될 것이라는 보호자 (예를 들어 인간의 경우 의사, 간호사, 실습 간호사 등; 비-인간 포유동물을 포함한 동물의 경우 수의사)에 의한 판단을 의미하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 판단은 보호자의 전문 지식의 영역 내에 있는 다양한 요소를 기반으로 하여 이루어지지만, 이는 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 아프거나 아프게 될 것이라는 지식을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호적 또는 예방적 방식으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 질환, 상태 또는 장애를 완화, 억제, 또는 호전시키는데 사용될 수 있다.
개체: 본원에 사용된 용어 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한 임의의 동물을 의미한다.
심장의 탈감작: 본원에 사용된 "심장의 탈감작"은 약물 투여 후의 급성 심박수 감소의 부재를 의미한다.
급성 심박수 감소: 본원에 사용된 "급성 심박수 감소"는, 약물 투여 후에 정상 동성 리듬으로부터의, 예를 들어, 분당 10 이상의 비트 (bpm), 예컨대 약 5 bpm 미만, 예를 들어, 약 4 bpm 미만 또는 약 3 bpm 미만 또는 2 bpm 미만의 심박수 감소를 의미하며, 이는 수시간, 예를 들어 1-3시간 내에 최대이며, 그 이후에 심박수는 투여전 값으로 돌아온다.
정상 동성 리듬: 본원에 사용된 "정상 동성 리듬"은 치료를 겪지 않은 경우의 개체의 동성 리듬을 의미한다. 정상 동성 리듬의 평가는 의사의 능력 내에 있다. 정상 동성 리듬은 일반적으로 60-100 bpm 범위의 심박수를 발생시킬 것이다.
용량: 본원에 사용된 "용량"은 하나의 구체적 시간에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 의미한다.
표준 용량: 본원에 사용된 "표준 용량"은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 개체에게 제공되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용량을 의미한다. 일부 실시양태에서, 표준 용량의 투여는 말초 혈액 림프구 계수에서의 표적 감소, 예를 들어, 적어도 35%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 45%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 55%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 65%, 예컨대 적어도 70%의 기준선의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, 표준 용량의 투여는 약 35% 내지 약 70%, 예컨대 약 40% 내지 약 65%, 예컨대 약 50% 내지 약 65%의 기준선의 감소를 달성한다. 일부 실시양태에서, 표준 용량의 투여는 표적 말초 혈액 림프구 계수, 예를 들어, 마이크로리터당 1000개 미만의 림프구, 예컨대 마이크로리터당 400-800개의 림프구를 달성한다. 표적 용량은 치료될 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
1개 이상의 용량: 본원에 사용된 어구 "각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량"에 사용된 "1개 이상의 용량"은 개체에게 제1 기간 동안 제공되며, 각각은 표준 용량 미만인 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 1개 또는 복수의 용량을 의미한다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 복수의 하위기간을 포함하고, 여기서 개체에게 각각의 하위기간에서 상이한 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간 동안 1개 이상의 용량의 투여는 말초 혈액 림프구 계수에 영향을 미칠 것이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간 동안 1개 이상의 용량의 투여는 말초 혈액 림프구 계수에 영향을 미치지 않을 것이다.
공복 개체: 본원에 사용된 "공복 개체"는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 전에 어떠한 음식도 먹지 않고, 즉, 적어도 6-8시간, 예컨대 약 8시간 동안 금식하고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후에 어떠한 음식도 먹지 않으며 적어도 1시간 동안 계속 금식한 개체를 의미한다. 특정 실시양태에서, 개체는 또한 공복 기간 동안 특정한 비-식품 물질을 섭취하는 것을 자제할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 개체는 공복 기간 동안 어떠한 보충제 및/또는 약물도 섭취하지 않는다. 특정 실시양태에서, 개체는 공복 기간 동안 어떠한 고칼로리 액체도 섭취하지 않는다. 특정 실시양태에서, 개체는 공복 기간 동안 물 이외의 어떠한 액체도 섭취하지 않는다. 특정 실시양태에서, 개체는 소량의 저칼로리 음료수, 예컨대 차, 커피 또는 희석된 주스를 섭취할 수 있다.
메이요 클리닉 점수 (MCS): 본원에 사용된 "메이요 클리닉 점수" 또는 "MCS"는 궤양성 결장염의 질환 활성을 측정하기 위해 설계된 수단을 의미하며, 4개의 하위점수: 대변 빈도, 직장 출혈, 가요성 직장S자결장경검사의 소견, 및 의사 종합 평가로 이루어지며, 각각의 성분은 0 내지 3 (0=정상, 1=경도, 2=중등도, 3=중증) 범위이다. 따라서 총 점수는 0 내지 12 범위이며, 점수가 높을수록 더 중증의 질환을 나타낸다. 6-포인트 메이요 점수는 전자 환자 일지를 사용하여 매일 수집된 대변 빈도 및 직장 출혈 PRO를 기준으로 하며, 내시경검사 상의 소견 및 의사 종합 평가는 제외한다. 의사 종합 평가는 MCS의 3개의 다른 기준 소견, 복부 불편감 및 전반적 행복감의 개체의 매일 기록 및 다른 관찰, 예컨대 신체적 소견 및 개체의 수행을 확인한다.
경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염: 본원에 사용된 "경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염"은 4 내지 10의 4-성분 MCS를 특징으로 하는 궤양성 결장염을 의미한다.
중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염: 본원에 사용된 "중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염"은 ≥ 2의 내시경 하위점수 및 ≥ 1의 직장 출혈 점수를 포함한 4 내지 9의 3-성분 MCS를 특징으로 하는 활성 궤양성 결장염을 의미한다. 3-성분 MCS는 완전 MCS의 4개 성분 중 3개 (내시경 소견, 직장 출혈 및 대변 빈도)를 사용한다.
임상 완화: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "임상 완화"는 하기와 같은 3-성분 메이요 클리닉 점수를 의미한다: 0 또는 1의 내시경검사 점수 (가요성 직장S자결장경검사를 사용함), 0의 직장 출혈 점수 및 0 또는 1의 대변 빈도 점수, 및 기준선 하위점수로부터의 ≥ 1 포인트의 감소.
임상 반응: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "임상 반응"은 ≥ 2 포인트의 3-성분 메이요 클리닉 점수의 감소 및 기준선으로부터의 ≥ 30%의 감소와 함께 동반되는 ≥ 1의 직장 출혈 하위점수의 감소, 또는 0 또는 1의 절대 직장 출혈 점수를 의미한다.
내시경 개선: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "내시경 개선"은 ≤ 1 포인트의 메이요 내시경 하위점수 (가요성 직장S자결장경검사의 소견을 사용함)를 특징으로 하는 궤양성 결장염을 의미한다.
내시경 완화: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "내시경 완화"는 메이요 클리닉 점수 = 0의 가요성 직장S자결장경검사 하위점수로부터의 소견을 특징으로 하는 궤양성 결장염을 의미한다.
직장 출혈의 개선: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "직장 출혈의 개선"은 기준선으로부터의 변화 < 0을 의미한다.
조직학적 치유: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "조직학적 치유"는 게보에스 지수에 대해 < 3.1의 점수를 의미한다.
대변 빈도의 개선: 본원에 사용된 궤양성 결장염에 관한 "대변 빈도의 개선"은 기준선으로부터의 변화 < 0을 의미한다.
5-아미노살리실레이트: 본원에 사용된 "5-아미노살리실레이트"는, 예를 들어, 카나사(CANASA)® (메살라민), 콜라잘(COLAZAL)® (발살라지드 이나트륨), 아사콜(ASACOL)® (메살라민), 델지콜(DELZICOL)® (메살라민) 및 디펜툼(DIPENTUM)® (올살라진)을 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
면역억제제: 본원에 사용된 "면역억제제"는, 예를 들어, 아자산(AZASAN)® (아자티오프린), 이뮤란(IMURAN)® (아자티오프린), 젠그라프(GENGRAF)® (시클로스포린), 네오랄(NEORAL)® (시클로스포린) 및 산디뮨(SANDIMMUNE)® (시클로스포린)을 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
글루코코르티코스테로이드: 본원에 사용된 "글루코코르티코스테로이드"는, 예를 들어, 우세리스(UCERIS)® (부데소니드); 델타손(DELTASONE)® (프레드니손), 메드롤(MEDROL)® (메틸프레드니솔론) 및 히드로코르티손을 포함하는 약물의 부류를 포함한다.
TNFα 길항제: 본원에 사용된 "TNFα 길항제" 또는 "종양 괴사 인자-α 길항제"는, 예를 들어, 심포니(SIMPONI)® (골리무맙), 레미케이드(REMICADE)® (인플릭시맙) 및 휴미라(HUMIRA)® (아달리무맙)를 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
인테그린 수용체 길항제: 본원에 사용된 "인테그린 수용체 길항제"는, 예를 들어, 엔티비오(ENTYVIO)® (베돌리주맙)를 포함하는 약물의 부류를 의미한다.
제약 조성물: 본원에 사용된 "제약 조성물"은 적어도 1종의 활성 성분, 예컨대 화합물 1; 예를 들어 비제한적으로, 화합물 1의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 제약 조성물을 의미하고, 그에 의해 조성물은 포유동물 (예를 들어, 제한 없이, 인간)에서의 명시된 효과적인 결과에 대한 연구에 적합하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 성분이 기술자의 필요를 기반으로 하여 목적하는 효과적인 결과를 갖는지의 여부를 결정하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
효능제: 본원에 사용된 "효능제"는 G-단백질-커플링된 수용체, 예컨대 S1P1 수용체와 상호작용하고 이를 활성화시키고, 예컨대 그에 의해 해당 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특징을 개시할 수 있는 모이어티를 의미한다. 예를 들어, 효능제는 수용체에 결합 시 세포내 반응을 활성화시키거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 증진시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 효능제는 지속적인 S1P1 수용체 내재화를 용이하게할 수 있는 S1P1 수용체 효능제이다 (예를 들어, 문헌 [Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004] 참조).
길항제: 본원에 사용된 "길항제"는 효능제와 동일한 부위 (예를 들어, 내인성 리간드)에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않고, 그에 의해 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 모이어티를 의미한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 기준선 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
역 효능제: 본원에 사용된 "역 효능제"는 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화된 형태에 결합하며, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 기준선 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 관찰되는 활성의 정상 기저 수준 미만으로 억제하거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 감소시키는 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 기준선 세포내 반응은 역 효능제의 존재 하에 적어도 30％ 억제된다. 일부 실시양태에서, 기준선 세포내 반응은 역 효능제의 존재 하에 적어도 50％ 억제된다. 일부 실시양태에서, 기준선 세포내 반응은 역 효능제의 부재 하의 기준선 반응과 비교하여 역 효능제의 존재 하에 적어도 75％ 억제된다.
수화물: 본원에 사용된 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
안전성 집단: 본원에 사용된 "안전성 집단"은 연구 의약을 제공받은 모든 무작위 대상체를 의미한다. 예를 들어, 하기 표 3 및 4를 참조한다.
용매화물: 본원에 사용된 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비-독성 및/또는 인간에게 미량 투여가능한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 비독성 산, 예를 들어 무기 산 및 유기 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 문헌 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)] (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 열거된 이러한 제약상 허용되는 염에 대한 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로서 염을 단리하거나, 또는 다르게는 염과 용매를 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
화합물 1의 언급 시, 어구 "제약상 허용되는 염(들), 용매화물(들) 및 수화물(들)"이 사용되는 경우, 이는 화합물 1의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화합물 1의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다. 염인 화합물 1의 언급 시, 어구 "제약상 허용되는 용매화물(들) 및 수화물(들)"이 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태는, 활성 성분으로서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 더욱이, 화합물 1의 다양한 수화물 및 용매화물 및 그의 염은 제약 조성물의 제조에서 중간체로서의 용도를 가질 것이다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하기 위한 전형적인 절차가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고; 예를 들어, 문헌 [K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]의 페이지 202-209를 참조한다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은, 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석, TGA-적외선 분광분석, 분말 X선 회절 (XRPD), 칼 피셔 적정, 고해상도 X선 회절 등에 의해 단리되고 특징화될 수 있는 화합물 1의 수화물 및 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 처방 및/또는 투여 방법에 관한 것이다. 통상적인 방식으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 여러 상업적 매체가 있다. 이러한 서비스를 제공하는 예시적인 회사는 윌밍턴 파마테크 (델라웨어주 윌밍턴), 아반티움 테크놀로지스 (암스테르담) 및 앱튜이트 (코네티컷주 그리니치)를 포함한다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 한 측면은, 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 치환된 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중의 하나 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 하나의 이러한 예는, 하나의 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중에서 나타나는 가장 자연적으로 풍부한 동위원소인 원자, 예컨대 1H 또는 12C의, 가장 자연적으로 풍부한 것이 아닌 동위원소인 상이한 원자, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 치환), 또는 11C, 13C, 또는 14C (12C를 치환)로의 치환이다. 이러한 치환이 일어난 염은 통상적으로 동위원소-표지된 것으로 지칭된다. 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물의 동위원소-표지는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 상이한 합성 방법 중 임의의 하나를 사용하여 달성될 수 있고, 이들은 이러한 동위원소-표지를 수행하기 위해 필요한 합성 방법 및 이용가능한 시약의 이해와 함께 용이하게 확인된다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O, 및 18O를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br, 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I, 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물 중 1종 이상을 포함하며, 여기서 조성물 중의 동위원소의 자연적으로 나타나는 분포는 섭동된 것인, 합성, 예비제제화 등 동안 제조된 것들과 같은 조성물, 및 본원에 기재된 장애 중 1종 이상의 치료를 위해 포유동물에서 사용할 의도로 제조된 것들과 같은 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 본원에 기재된 바와 같은, 화합물, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하며, 여기서 염은 하나 이상의 위치에서 가장 자연적으로 풍부한 동위원소 이외의 동위원소로 풍부화된 것인, 조성물 및 제약 조성물을 포함한다. 이러한 동위원소 교란 또는 풍부를 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광측정법이 용이하게 사용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소의 경우에 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 사용가능하다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 관련 기술분야에 공지된 구체적 화학적 기를 갖도록 개질된 화합물을 의미하며, 개체에 투여되는 경우 생체변환을 경험하여 모 화합물을 제공한다. 따라서, 전구약물은 화합물의 성질을 변경시키거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 1개 이상의 명시된 비-독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 간주될 수 있다. 한 일반적 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 사용된다. 자세한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 방법에서 정수가 사용되는 경우, 용어 "약"이 정수 앞에 기재될 수 있다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 단계들 또는 요소들 또는 정수들의 군을 포함하는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이나, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수, 또는 요소들 또는 정수들의 군을 제외하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐서, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계들의 군 또는 물질의 조성물들의 군을 참조하는 것은 하나 및 복수 (즉, 하나 이상)의 이러한 단계들, 물질의 조성물들, 단계들의 군 또는 물질의 조성물들의 군을 포괄하는 것으로 여겨질 것이다.
구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 각 실시양태는 필요한 변경을 가하여 각각의 및 모든 다른 실시양태에 적용된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것 외에 변경 및 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명이 이러한 모든 변경 및 변형을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에서 언급되거나 또는 명시된 모든 단계, 특색, 조성물 및 화합물을 개별적으로 또는 집합적으로 포함하고, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 임의의 조합 및 모든 조합 또는 상기 둘 이상의 단계들 또는 특색들을 포함한다.
본 발명은 단지 예시의 목적으로 의도된, 본원에 기재된 구체적인 실시양태의 범주에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 기능적으로 등가인 생성물, 조성물 및 방법은 분명히 본 발명의 범주 내에 있다.
명확성을 위해서 개별 실시양태의 맥락으로 기재된 본 발명의 특정한 특색은 또한 단일 실시양태의 조합으로 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해서 단일 실시양태의 맥락으로 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방 및/또는 투여를 언급하는 방법은 하기 두 가지 방법으로 분리될 수 있다: 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하는 하나의 방법 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급하는 다른 방법. 또한, 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방을 언급하는 방법 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 언급하는 본 발명의 개별 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 처방 및/또는 투여를 언급하는 단일 방법으로 조합될 수 있다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고,
여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인
상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하기 전에, 개체에게 제1 기간 동안 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 처방 및/또는 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 개체에서 림프구 계수를 적어도 40% 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료는 개체에서 림프구 계수를 적어도 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 치료는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 동안 유해 사건을 모니터링하고, 임의로, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여를 중단 또는 종결시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안 심박수를 모니터링하거나, 투여 동안 폐 기능을 모니터링하거나, 또는 투여 동안 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안 심박수를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안 폐 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 동안 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임상 완화의 유도를 초래한다. 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임상 완화의 유지를 초래한다. 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임상 완화의 유도 및 유지를 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임상 반응의 유도를 초래한다. 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임상 반응의 유지를 초래한다. 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 임상 반응의 유도 및 유지를 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 내시경 개선을 초래하며, 예를 들어, 점막의 내시경 외관을 개선시킨다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 코르티코스테로이드-무함유 완화를 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 내시경 완화를 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 직장 출혈의 개선을 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 조직학적 치유를 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 대변 빈도의 개선을 초래한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 분변 칼프로텍틴의 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염, 예컨대 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 치료는 c-반응성 단백질 (CRP)의 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 표준 용량은 치료 전반에 걸쳐 개체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 개체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 각각은 심장의 탈감작을 유도하기에 충분한 양이며, 추가의 급성 심박수 감소가 더 이상 발생하지 않을 때까지 심장의 탈감작을 유지하는 빈도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 표준 용량 미만인 1개의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여되며, 즉, 등가 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 제1 기간 동안 매일 처방 및/또는 투여된다.
일부 실시양태에서, 각각 표준 용량 미만인 2개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여된다.
일부 실시양태에서, 각각 표준 용량 미만인 2개의 용량 (여기서 제2 용량은 제1 용량 초과임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 2개의 용량이 하루 이상의 날에 처방 및/또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각 표준 용량 미만인 2개의 용량 (여기서 제2 용량은 제1 용량 미만임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여된다.
일부 실시양태에서, 각각 표준 용량 미만인 3개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여된다.
일부 실시양태에서, 3개 이상의 용량은 제1 용량이 제2 용량 미만이며, 또한 제2 용량이 제3 용량 미만 등이도록 하는 양으로 증가한다.
일부 실시양태에서, 3개 이상의 용량은 양이 증가하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 3개 이상의 용량은 제1 용량이 제2 용량 초과이며, 또한 제2 용량이 제3 용량 초과 등이도록 하는 양으로 단계 감소하거나 또는 감소한다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량 초과이지만 제2 용량은 또한 제3 용량 초과이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 각각은 표준 용량보다 약 2-배 내지 약 8-배 더 낮거나, 표준 용량보다 약 3-배 내지 약 7-배 더 낮거나, 표준 용량보다 약 4-배 더 낮거나, 또는 표준 용량보다 약 6-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 각각은 표준 용량보다 약 2-배 내지 약 8-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개는 표준 용량보다 약 2-배 내지 약 8-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개는 표준 용량보다 약 2-배 내지 약 8-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과는 표준 용량보다 약 2-배 내지 약 8-배 더 낮다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 각각은 표준 용량보다 약 3-배 내지 약 7-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개는 표준 용량보다 약 3-배 내지 약 7-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개는 표준 용량보다 약 3-배 내지 약 7-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과는 표준 용량보다 약 3-배 내지 약 7-배 더 낮다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 각각은 표준 용량보다 약 4-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개는 표준 용량보다 약 4-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개는 표준 용량보다 약 4-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과는 표준 용량보다 약 4-배 더 낮다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 각각은 표준 용량보다 약 6-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개는 표준 용량보다 약 6-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개는 표준 용량보다 약 6-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과는 표준 용량보다 약 6-배 더 낮다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개는 표준 용량보다 약 6-배 더 낮고, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개는 표준 용량보다 약 4-배 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개는 표준 용량보다 약 6-배 더 낮고, 1개 이상의 용량 중 1개는 표준 용량보다 약 4-배 더 낮다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.1 내지 약 1 mg, 화합물 1의 약 0.3 내지 약 0.8 mg, 화합물 1의 약 0.35 mg, 또는 화합물 1의 약 0.5 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.1 내지 약 1 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.1 내지 약 1 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.1 내지 약 1 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.1 내지 약 1 mg과 동등하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.2 내지 약 0.8 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.2 내지 약 0.8 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.2 내지 약 0.8 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.2 내지 약 0.8 mg과 동등하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.25 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.25 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.25 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.25 mg과 동등하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.3 내지 약 0.8 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.3 내지 약 0.8 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.3 내지 약 0.8 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.3 내지 약 0.8 mg과 동등하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.35 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.35 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.35 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.35 mg과 동등하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 약 0.5 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.5 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.5 mg과 동등하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 약 0.5 mg과 동등하다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 1 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 적어도 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량 중 1개 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양이고; 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 2 mg과 동등한 양이다.
일부 실시양태에서, 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 각각은 개체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 2주 이하이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 10일 이하이거나, 약 1주 이하이거나, 약 1주이거나, 또는 5일이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 10일 이하이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 1주이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 5일이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 최소로 적어도 10일이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 최소로 적어도 7일이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 최소로 적어도 5일이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 최소로 적어도 3일이다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 복수의 하위기간을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 하위기간은 동일한 기간이다. 일부 실시양태에서, 하위기간 중 1개는 다른 하위기간보다 더 길다. 일부 실시양태에서, 각각의 하위기간은 상이한 기간이다.
일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 1일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 2일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 적어도 3일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 3일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 적어도 4일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 4일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 5일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 6일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 적어도 7일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 7일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 적어도 10일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 10일이다.
일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 1일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 2일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 적어도 3일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 3일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 적어도 4일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 4일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 5일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 6일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 적어도 7일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 7일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 적어도 10일이다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 10일이다.
일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 1일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 2일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 적어도 3일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 3일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 적어도 4일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 4일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 5일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 6일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 적어도 7일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 7일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 적어도 10일이다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 10일이다.
일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 3일이고, 제2 하위기간은 4일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 4일이고, 제2 하위기간은 3일이다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 7일이고, 제2 하위기간은 7일이다.
일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 3일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 4일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제3 하위기간은 7일이고, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 2개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 4일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 3일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.25 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 3개의 하위기간을 갖고; 제1 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제1 하위기간 동안 화합물 1의 0.35 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제2 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제2 하위기간 동안 화합물 1의 0.5 mg과 동등한 양으로 투여되고; 제3 하위기간은 7일이고; 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 제3 하위기간 동안 화합물 1의 1 mg과 동등한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
화합물 1;
화합물 1의 칼슘 염; 및
화합물 1의 L-아르기닌 염
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수, 비-용매화 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수, 비-용매화 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다.
일부 실시양태에서, 개체는, 이전 3개월의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 6개월의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 9개월의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 1년의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 2년의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 3년의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 4년의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는, 이전 5년의 기간에 걸쳐, 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있다.
일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 경구 5-ASA 화합물이 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 치료 용량의 경구 코르티코스테로이드 요법이 투여된다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 예를 들어, 용량 ≤ 20 mg/일의 프레드니손 또는 동등한 스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는, 예를 들어, 용량 ≤ 9 mg/일의 부데소니드, 또는 동등한 스테로이드이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 면역억제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 아자티오프린이 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 6-메르캅토퓨린이 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 프로바이오틱스가 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 컬처렐이 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 사카로미세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii)가 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 항설사제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 로페라미드가 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 또한 치료 용량의 디페녹실레이트와 아트로핀이 투여된다.
S1P1 수용체에 대해 효능제 활성을 갖는 S1P 수용체 효능제는 신속하게 및 가역적으로 림프구감소증 (말초 림프구 저하 (PLL)로서 또한 언급됨; Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004)을 유도하는 것으로 제시된 바 있다. 이는 T- 및 B-세포를 2차 림프양 조직 (림프절 및 파이어판) 내에서 격리시켜 염증 부위 및 장기 이식편 부위로부터 멀어지게 하는 것에 의한 임상적으로 유용한 면역억제에 의해 수반된다 (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). 상기 림프구 격리는, 예를 들어 림프절 내에서, T-세포에 대한 S1P1 수용체의 동시발생적인 효능제-유도된 기능성 길항작용 (이에 의해 T-세포를 림프절 밖으로 이동시키는 S1P의 능력이 감소함) 및 림프절 내피에 대한 S1P1 수용체의 지속적인 효능작용 (그 결과 림프구의 침투에 대립하는 장벽 기능이 증가함)의 결과인 것으로 생각된다 (Matloubian et al., Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). S1P1 수용체의 효능작용이 단독으로 충분히 림프구 격리를 달성할 수 있고 (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004), 이것이 전신 감염에 대한 면역 반응의 손상 없이 발생한다 (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant. Proc., 33:530-531, 2001)는 것으로 보고된 바 있다.
내피 S1P1 수용체의 효능작용이 혈관 완전성을 촉진함에 있어 더 광범위한 역할을 한다는 것은, S1P1 수용체를 마우스 피부 및 폐 내의 모세혈관 완전성과 연관시킨 연구에 의해 지지된다 (Sanna et al., Nat. Chem. Biol., 2:434-441, 2006). 혈관 완전성은, 예를 들어 급성 폐 손상 또는 호흡 곤란 증후군을 유도하게 되는 패혈증, 주요 외상 및 수술로부터 유래될 수 있는 바와 같은 염증 과정에 의해 손상될 수 있다 (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
S1P1 수용체에 대해 효능제 활성을 갖는 예시적인 S1P 수용체 효능제는 임상 시험 중인 면역억제제인 FTY720 (핑골리모드) (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007)이며, 이는 임상적 악화의 빈도를 감소시키고 신체 장애의 축적을 지연시키기 위한, 다발성 경화증 (MS)의 재발 형태를 갖는 개체의 치료를 위해 최근에 FDA에 의해 승인되었다. FTY720은 생체내 인산화되는 전구약물로서 작용하고; 인산화 유도체는 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체 (하지만 S1P2 수용체는 아님)에 대한 효능제이다 (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). FTY720은 림프구감소를 신속하게 및 가역적으로 유도하는 것으로 제시된 바 있다; Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004. 이는 T- 및 B-세포를 2차 림프양 조직 (림프절 및 파이어판) 내에서 격리시켜 염증 부위 및 장기 이식편 부위로부터 멀어지게 하는 것에 의한 임상적으로 유용한 면역억제에 의해 수반된다 (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007).
임상 시험에서, FTY720은 S1P3 수용체의 효능작용으로 인한 유해 사건 (예를 들어, 일시적인 무증상 서맥)을 유발한다 (Budde et al., J. Am. Soc. Nephrol., 13:1073-1083, 2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007).
FTY720은 적어도 자가면역성 심근염에 대한 래트 모델 및 급성 바이러스성 심근염에 대한 마우스 모델 (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); 결장염을 포함한 염증성 장 질환에 대한 마우스 모델 (Mizushima et al., Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); 진행형 사구체간질증식 사구체신염에 대한 래트 모델 (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); S1P1 수용체를 통해 S1P1 수용체 효능제 SEW2871을 이용한 작용에 주로 기초하는 것으로 제안되는, 천식에 대한 마우스 모델 (Idzko et al., J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); 기도 염증 및 기관지 과민성의 유도에 대한 마우스 모델 (Sawicka et al., J. Immunol., 171;6206-6214, 2003); 아토피성 피부염에 대한 마우스 모델 (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); 허혈-재관류 손상에 대한 마우스 모델 (Kaudel et al., Transplant. Proc., 39:499-502, 2007); 전신 홍반성 루푸스 (SLE)에 대한 마우스 모델 (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al., Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); 류마티스성 관절염에 대한 래트 모델 (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); 자가면역성 포도막염에 대한 래트 모델 (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); 제I형 당뇨병에 대한 마우스 모델 (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); 아테롬성 동맥경화증에 대한 마우스 모델 (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007); 외상성 뇌 손상 (TBI)에 따른 뇌 염증성 반응에 대한 래트 모델 (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); 및 이식편 관상 동맥 질환 및 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)에 대한 마우스 모델 (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007)에서 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다. 시험관내 결과는 FTY720이 알츠하이머병을 포함한 β-아밀로이드-관계된 염증성 질환에 대해 치료 효능을 가질 수 있음을 제안한다 (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311, 2004). S1P1 수용체에 대해 효능제 활성을 갖는 S1P 수용체 효능제인 KRP-203은 자가면역성 심근염에 대한 래트 모델에서 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). S1P1 수용체 효능제 SEW2871을 사용하여, 내피 S1P1 수용체의 효능작용이 제I형 당뇨병성 혈관 내피에서 염증유발 단핵구/내피 상호작용을 예방하고 (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006), TNFα-매개 단핵구/내피 상호작용에 대해 혈관계를 보호하는 것 (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981, 2005)으로 제시된 바 있다.
추가적으로, FTY720은 인간 다발성 경화증에 대한 모델인 래트 및 마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)에 대해 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). 게다가, FTY720은 임상 시험에서 다발성 경화증에 대해 치료 효능을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다. 재발-완화성 다발성 경화증에 대한 제II상 임상 시험에서, FTY720은 다발성 경화증을 갖는 개체에서 자기 공명 영상법 (MRI)에 의해 검출된 병변의 수와 임상 질환 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). 재발-완화성 다발성 경화증을 갖는 개체에서의 FTY720을 사용한 제III상 임상 연구가 보고된 바 있다 (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008).
FTY720은 또한 항바이러스 활성을 갖는 것으로 보고된 바 있다. 구체적인 데이터가 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV) 마우스 모델에서 제시된 바 있고, 여기서 마우스는 LCMV의 암스트롱 또는 클론 13 균주 중 어느 하나로 감염되었다 (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
FTY720은 종격 림프절에 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)로 감염된 수지상 세포의 이동을 손상시켜, 그에 인해 그의 박테리아 콜로니화를 감소시키는 것으로 보고된 바 있다. 프란시셀라 툴라렌시스는 야토병, 궤양선성 감염, 호흡기 감염 및 장티푸스성 질환과 연관된다 (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathogens, 4(11): e1000211, published 21 November 2008; info:doi/10.1371/journal.ppat.1000211, 2008).
단기 고용량의 FTY720이 실험적 자가면역성 포도막망막염에서 안구 침윤물을 신속하게 감소시키는 것으로 또한 최근에 보고된 바 있다. 안구 염증의 초기 단계에서 투여받은 경우, FTY720은 망막 손상을 신속하게 예방하였다. 이는 FTY720이 표적 장기의 침윤을 예방하는 것 뿐만 아니라 존재하는 침윤을 감소시키는 것으로 보고되었다 (Raveney et al., Arch. Ophthalmol., 126(10), 1390, 2008).
FTY720을 이용한 치료가 골 표면에 부착된 성숙 파골세포의 수를 감소시킴으로써 마우스에서 난소절제술-유발 골다공증을 경감시키는 것으로 보고된 바 있다. 데이터는 S1P가 파골세포 전구체의 이동성 거동을 제어하여, 골 무기물 항상성을 역동적으로 조절한다는 증거를 제공하였다 (Ishii et al., Nature, advance online publication, 8 February 2009, doi:10.1038/nature07713).
S1P1 수용체의 효능작용은 희소돌기아교세포 전구 세포의 생존의 증진과 연루된 바 있다. 희소돌기아교세포 전구 세포의 생존은 재수초화 과정의 필요한 성분이다. 다발성 경화증 병변의 재수초화는 임상적 재발로부터 회복을 촉진하는 것으로 간주된다 (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). S1P1 수용체가 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)-유발 희소돌기아교세포 전구 세포 유사분열에서 역할을 하는 것으로 또한 제시된 바 있다 (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007).
S1P1 수용체의 효능작용은 또한, 척수 손상의 래트 모델에서를 포함하여 중추신경계 (CNS)의 손상된 영역으로의 신경 줄기 세포의 이동을 매개하는 것으로 보고된 바 있다 (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007).
S1P1 수용체의 효능작용은 각질세포 증식의 억제와 연루된 바 있고 (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), 이는 S1P가 각질세포 증식을 억제한다는 보고와 일관된다 (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). 모낭 입구에서의 각질세포의 과다증식 (이는 이후에 차단될 수 있음) 및 연관된 염증은 여드름의 유의한 병원성 인자이다 (Koreck et al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76(2 Suppl):4-7, 2005).
FTY720은 종양 발생에서 일어날 수 있는 바와 같은 병리학적 혈관신생을 억제함에 있어 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다. FTY720에 의한 혈관신생의 억제는 S1P1 수용체의 효능작용을 수반하는 것으로 생각된다 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). FTY720은 흑색종의 마우스 모델에서 원발성 및 전이성 종양 성장을 억제하는데 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231, 2006). FTY720은 전이성 간세포 암종에 대한 마우스 모델에서 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
마우스에 대한 FTY720의 경구 투여가 혈관신생, 염증 및 병리학적 상태, 예컨대 패혈증, 저산소증 및 고형 종양 성장과 연관된 중요한 과정인 VEGF-유발 혈관 투과성을 강력하게 차단한다는 것으로 보고된 바 있다 (T Sanchez et al., J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
시클로스포린 A 및 FK506 (칼시뉴린 억제제)은 이식된 장기의 거부를 예방하는데 사용되는 약물이다. 이들은 이식 거부의 지연 또는 억제에 있어 효과적이지만, 종래의 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 A 및 FK506은 신독성, 신경독성, β-세포 독성 및 위장 불편감을 포함한 몇몇의 바람직하지 않은 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 단독요법으로서 또는, 예를 들어 동종항원-반응성 T-세포의 이식된 조직으로의 이동을 억제하여 이식편 생존을 연장하기 위한 종래의 면역억제제와의 조합으로 효과적인, 상기 부작용이 없는 면역억제제에 대한 충족되지 않은 필요가 장기 이식 시에 존재한다.
FTY720은 단독요법으로서, 및 시클로스포린 A, FK506 및 RAD (mTOR 억제제)를 포함한 종래의 면역억제제와의 상승작용적 조합에서 모두 이식 거부에서 치료 효능을 갖는 것으로 제시된 바 있다. 종래의 면역억제제 시클로스포린 A, FK506 및 RAD와는 달리, FTY720은 일반적인 면역억제를 유도하지 않고 이식편 생존을 연장하는데 효능을 갖는 것으로 제시된 바 있고, 약물 작용에서의 상기 상이함은 조합물에 대해 관찰된 상승작용과 관련된 것으로 여겨진다 (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001).
S1P1 수용체의 효능작용은 마우스 및 래트 피부 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존을 연장하는데 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Lima et al., Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). FTY720은 래트 심장 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존을 연장하는데 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996). FTY720은 시클로스포린 A와 상승적으로 작용하여 래트 피부 동종이식편 생존을 연장하고 (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), 시클로스포린 A 및 FK506과 상승적으로 작용하여 래트 심장 동종이식편 생존을 연장하며, 시클로스포린 A와 상승적으로 작용하여 개과 신장 동종이식편 생존 및 원숭이 신장 동종이식편 생존을 연장하는 (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006) 것으로 보고된 바 있다. S1P 수용체 효능제인 KRP-203은 래트 피부 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존을 연장하는데 치료 효능을 갖고, 래트 심장 동종이식편 모델에서 단독요법으로서 및 시클로스포린 A와의 상승작용적 조합에서 모두 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Shimizu et al., Circulation, 111:222-229, 2005). KRP-203은 또한 미코페놀레이트 모페틸 (MMF; 이에 대한 활성 대사 산물이 퓨린 생합성의 억제제인 미코페놀산인 전구약물)과 조합으로, 래트 신장 동종이식편 모델 및 래트 심장 동종이식편 모델 둘 다에서 동종이식편 생종을 연장하는데 치료 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다 (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). S1P1 수용체의 효능제인 AUY954가 치료 용량 미만의 RAD001 (세르티칸/에버롤리무스, mTOR 억제제)과 조합으로 래트 심장 동종이식편 생존을 연장할 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (Pan et al., Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006). 래트 소장 동종이식편 모델에서, FTY720은 시클로스포린 A와 상승적으로 작용하여 소장 동종이식편 생존을 연장하는 것으로 보고된 바 있다 (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). FTY720이 마우스의 소도 동종이식편 모델 (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007) 및 인간의 소도 세포를 이용한 연구에서 치료 효능을 가져 인간의 소도 기능에 대해 해로운 영향을 주지 않는다는 것을 증명하는 것으로 보고된 바 있다 (Truong et al., American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007).
FTY720은 프로스타글란딘 합성에 의존적이지 않은, 신경병증성 통증에 대한 여분의 신경 손상 모델에서 침해수용성 행동을 감소시키는 것으로 보고된 바 있다 (O. Costu et al., Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008).
FTY720은 뮤린 접촉 과민반응 (CHS)의 개시를 손상시키는 것으로 보고된 바 있다. 감작기 동안 FTY720으로 처리된 마우스로부터의 면역화된 림프절 세포의 입양 전달은 실질적으로 수용자에서 CHS 반응을 유도할 수 없었다 (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128(12), 2833-2841, 2008).
FTY720의 예방적 경구 투여 (1 mg/kg, 1주 3회)가 C57BL/6 마우스에서 실험적 자가면역 중증 근무력증 (EAMG)의 발생을 완전히 예방하는 것으로 보고된 바 있다 (T. Kohono et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005).
한 실시양태에서, 본 발명은 S1P3 수용체에 비해 선택성을 갖는 S1P1 수용체의 효능제인 화합물을 포괄한다. S1P 수용체 널 마우스에서 조합 화학 접근법을 사용하여, 산나 등은, 지속되는 서맥이 야생형 마우스에서 비선택적 S1P 수용체 면역억제 효능제에 의해 유도되었으나, S1P3-/- 마우스에서는 무효화된 반면, S1P1-선택적 효능제는 서맥을 생성시키지 않았음을 보고하였다. 따라서 S1P3 수용체는 서맥과 관련되지만, S1P1 수용체는 그렇지 않음을 시사한다 (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004). 따라서, 적어도 S1P3 수용체에 비해 선택성인 S1P1 수용체 효능제는 증진된 치료 범위에 의해 현행 요법보다 이점을 갖고, 보다 높은 용량으로 보다 양호한 내약성을 허용하며, 따라서 요법으로서의 효능을 개선시킨다. 본 발명은 S1P1 수용체의 효능제이며 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)® 래트에서 서맥을 나타내지 않거나 또는 실질적으로 서맥을 나타내지 않는 화합물 1 (및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물)을 포괄한다 (WO2010/011316, 실시예 9 참조).
화합물 1을 사용한 1상 연구는 0.1 mg, 0.35 mg, 1 mg, 3 mg, 및 5 mg의 단일 투여로 수행하였다. 화합물 1은 L-아르기닌 염으로서 투여되었다. 보다 낮은 용량 0.1 mg 내지 3 mg은 대상체에게 내약성이 우수하고 단지 경도 유해 사건 (이들 중 가장 통상의 것은 두통 및 접촉성 피부염임)만이 보고되었다. 심박수의 용량-의존성 감소는 모든 용량 >0.35 mg에서 보여졌으나, 서맥과 관련된 어떠한 유해 사건도 5 mg 용량 미만의 용량에서 보고되지 않았다. 용량 제한 유해 사건은 5 mg의 용량에서 서맥의 4종의 AE와 함께 1도 또는 2도 방실 (AV) 차단을 경험하는 3명 (50%)의 대상체에게서 관찰되었으며, 이는 용량 증량의 중단을 발생시켰다. 연구에서 최대 허용 용량은 3 mg이었다. 연구에서 어떠한 사망 또는 심각한 유해 사건도 없었다.
말초 혈액 림프구 계수에 대한 예상된 약리학적 효과를 제외하고는, 활력 징후, ECG, 폐 기능 검사, 검안경검사 또는 임상 실험실 검사에 관한 어떠한 다른 임상적으로 유의한 안전성 문제도 없었다. 3 및 5 mg에서의 투여는 말초 혈액 B 세포, T 세포, NK 세포, 및 모든 T 세포 하위세트 (TEM 세포 제외)의 절대 수에서 용량 반응 감소를 유도하였다. 전체 말초 혈액 림프구 (PBL) 계수는 투여 후 2-4시간째에 감소되어, 8시간째에 최저점에 도달하였으며, 이는 24시간 동안 유지되며 후속 4일에 걸쳐 기준선으로 회복한다. PBL 계수는 3 mg 및 5 mg 용량 수준에서 ~40% 및 ~55% 감소되었다. TEM 세포는 CCR7을 발현하지 않으며 S1P 수용체 발현을 독립적으로 재순환시킬 수 있다. 따라서 이들 발견은 전임상 연구에서 및 인간에서 S1P 수용체 효능제의 예상된 약역학적 효과와 일치한다 (Gergely et al., Br J Pharmacol 167(5):1035-1047, 2012; Brossard et al., Br J Clin Pharmacol 2013 Apr 18. doi:10.1111/bcp.12129. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23594176, 및 Kovarik et al., J Clin Pharmacol 44(5):532-537, 2004.)
S1P1 수용체 효능제는 면역계의 억제 또는 S1P1 수용체의 효능작용이 적합한 상태, 예컨대 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애, 및 혈관 완전성에서 내재적 결함을 갖거나 병리학적일 수 있는 바와 같은 혈관신생과 관련된 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 우수한 전체적인 물리적 특징 및 생물학적 활성을 갖고 실질적으로 S1P1 수용체에서 활성을 갖는 선행 화합물의 효과를 적어도 갖는 S1P1 수용체의 효능제인 화합물을 포괄한다.
S1P1 수용체 효능제는 면역계의 억제 또는 S1P1 수용체의 효능작용이 적합한 상태, 예컨대 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애 (예를 들어, 급성 및 만성 염증성 상태), 암, 및 혈관 완전성에서 내재적 결함을 갖거나 또는 병리학적일 수 있는 바와 같은 (예를 들어, 염증, 종양 발생 및 아테롬성동맥경화증에서 일어날 수 있는 바와 같은) 혈관신생과 연관된 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 면역계의 억제 또는 S1P1 수용체의 효능작용이 적합한 이러한 상태는 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애; 혈관 완전성에서 내재적 결함을 갖는 상태; 자가면역 질환 및 장애; 염증성 질환 및 장애 (예를 들어, 급성 및 만성 염증성 상태); 세포의 급성 또는 만성 거부; 조직 또는 실질 기관 이식편; 건선성 관절염 및 류마티스 관절염을 포함한 관절염; 제I형 당뇨병을 포함한 당뇨병; 다발성 경화증을 포함한 탈수초성 질환; 신장 및 심장 허혈-재관류 손상을 포함한 허혈-재관류 손상; 건선, 아토피성 피부염 및 여드름을 포함한 염증성 피부 질환; 여드름을 포함한 과다증식성 피부 질환; 크론병 및 궤양성 결장염을 포함한 염증성 장 질환; 전신 홍반성 루푸스; 천식; 포도막염; 심근염; 알레르기; 아테롬성동맥경화증; 알츠하이머병, 및 외상성 뇌 손상에 따른 뇌 염증 반응을 포함한 뇌 염증; 강직성 척추염; 척수 손상 또는 뇌경색을 포함한 중추신경계 질환; 원발성 및 전이성 종양 성장에서 발생할 수 있는 바와 같은 질환을 포함한 병리학적 혈관신생; 류마티스성 관절염; 당뇨병성 망막병, 아테롬성동맥경화증; 암; 만성 폐 질환; 급성 폐 손상; 급성 호흡기 질환 증후군; 패혈증 등을 포함한다. 또한, S1P1 수용체 효능제는 미생물 감염 및 바이러스 감염 또는 질환을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애는 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 제I형 당뇨병, 고혈압 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 미생물 감염 또는 질환 및 바이러스 감염 또는 질환으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 자가면역 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 염증성 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 강직성 척추염이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 담즙성 간경변증이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 암이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 건선이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 건선성 관절염이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 류마티스 관절염이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 크론병이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 이식 거부이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 다발성 경화증이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 전신 홍반성 루푸스이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 염증성 장 질환 (IBD)이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 중등도 활성 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 중증 활성 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 경도 내지 중등도 활성 궤양성 결장염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 경도 활성 궤양성 결장염이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 제I형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 고혈압 신병증이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 사구체경화증이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 심근 허혈-재관류 손상이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-연관 장애는 여드름이다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고, 여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 작용제 중 적어도 1종에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고, 여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 작용제 중 적어도 1종에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 여기서 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 제I형 당뇨병, 고혈압 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택된 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 제I형 당뇨병, 고혈압 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택된 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
미생물 감염 또는 질환 및 바이러스 감염 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
미생물 감염 또는 질환 및 바이러스 감염 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
자가면역 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
자가면역 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
강직성 척추염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 강직성 척추염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
강직성 척추염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 강직성 척추염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
담즙성 간경변증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 담즙성 간경변증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
담즙성 간경변증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 담즙성 간경변증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
건선의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 건선의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
건선의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 건선의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
건선성 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 건선성 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
건선성 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 건선성 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
크론병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 크론병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
크론병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 크론병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
이식 거부의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 이식 거부의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
이식 거부의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 이식 거부의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
전신 홍반성 루푸스의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
전신 홍반성 루푸스의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
궤양성 결장염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
궤양성 결장염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
제I형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 제I형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
제I형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 제I형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
고혈압 신병증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 고혈압 신병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
고혈압 신병증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 고혈압 신병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
사구체경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 사구체경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
사구체경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 사구체경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
심근 허혈-재관류 손상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 심근 허혈-재관류 손상의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
심근 허혈-재관류 손상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 심근 허혈-재관류 손상의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
여드름의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
여드름의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 용도가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고, 여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 작용제 중 적어도 1종에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하고, 여기서 개체는 경구 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 길항제 및 인테그린 길항제로부터 선택된 작용제 중 적어도 1종에 대해 부적절한 반응, 그에 대한 반응의 상실, 또는 그의 불내성이 입증된 바 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 공복 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 제I형 당뇨병, 고혈압 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택된 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 것인 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산인 화합물 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이며, 상기 치료는 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 강직성 척추염, 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 제I형 당뇨병, 고혈압 신병증, 사구체경화증, 심근 허혈-재관류 손상 및 여드름으로부터 선택된 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
미생물 감염 또는 질환 및 바이러스 감염 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
미생물 감염 또는 질환 및 바이러스 감염 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
염증성 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
염증성 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
강직성 척추염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 강직성 척추염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
강직성 척추염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 강직성 척추염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
담즙성 간경변증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 담즙성 간경변증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
담즙성 간경변증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 담즙성 간경변증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
암의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
암의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
건선의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 건선의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
건선의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 건선의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
건선성 관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 건선성 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
건선성 관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 건선성 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
류마티스 관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
류마티스 관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
크론병의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 크론병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
크론병의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 크론병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
이식 거부의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 이식 거부의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
이식 거부의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 이식 거부의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
다발성 경화증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
다발성 경화증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
전신 홍반성 루푸스의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
전신 홍반성 루푸스의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
궤양성 결장염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
궤양성 결장염의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물의 약 0.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
제I형 당뇨병의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 제I형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
제I형 당뇨병의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 제I형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
고혈압 신병증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 고혈압 신병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
고혈압 신병증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 고혈압 신병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
사구체경화증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 사구체경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
사구체경화증의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 사구체경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
심근 허혈-재관류 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 심근 허혈-재관류 손상의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
심근 허혈-재관류 손상의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 심근 허혈-재관류 손상의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
여드름의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
여드름의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이며, 상기 치료는 개체에게 각각 표준 용량 미만인 1개 이상의 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제1 기간 동안 처방 및/또는 투여하고, 이어서 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양으로 처방 및/또는 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
표준 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 임의로, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 초기 용량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 임의로, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 과다하게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 미가공 또는 순수한 화학물질로서, 예를 들어 캡슐 제제 중 분말로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로서 제제화된다.
제약 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 목적하는 형태로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 상기 용액을 멸균 여과한 후, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이들은 단지 투여 형태의 제조를 위해 관련 기술분야에 널리 공지된 많은 적절한 방법의 몇몇 예이다.
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 제약상 허용되는 담체가 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]을 참조한다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 질 또는 비경구 (예컨대, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물을 최소 분해시키는 효과적인 방식으로 흡수되는 약물을 제시함으로써 약물을 제어된 속도로 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 백킹 층, 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너를 갖는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기술자의 필요에 따라 목적하는 효과적인 경피 패치를 제작하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 아주반트, 담체, 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여 형태에 첨가될 수 있으며, 이러한 형태에서 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 그로 충전된 캡슐 (모두 경구 사용을 위한 것임)로서; 직장 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상적인 성분들을 통상적인 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는, 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 함유한 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체는 고체, 액체, 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 1종 이상의 성분일 수 있으며, 이는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 외형 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제 중의 대표량은 활성 화합물의 0.5 내지 약 90 퍼센트일 수 있다. 그러나, 통상의 기술자는 이들 범위 이외의 양이 필요한 경우도 인지할 것이다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합시킨 캡슐을 제공하도록, 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 제제화하는 것을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터와의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 그 안에서 (예를 들어, 교반함에 의해) 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 관련 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의함)를 위해 제제화될 수 있으며, 보존제가 첨가된 앰플, 예비-충전 시린지, 작은 부피 주입기 또는 다중-용량 용기의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 제제는 활성 성분을 물에 용해 또는 현탁시키고, 목적에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다.
연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제제는 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에, 이는 개체에게 미리 결정된 부피의 적절한 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프의 수단에 의해 달성될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진제와 함께 가압식 팩으로 제공되는 에어로졸 제제의 수단에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그를 포함한 제약 조성물이 에어로졸 (예를 들어, 흡입에 의한 비내 에어로졸)로서 투여되는 경우, 이는 분무기, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입기, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로서 투여하기 위한 제약 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 용액 또는 분산액은 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중에서, 예를 들어 통상의 첨가제 (예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제), 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등을 이용하여 사용될 수 있고, 적절한 경우, 통상의 추진체 (예를 들어, 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 등)를 이용하여 사용될 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
기도로 투여하기 위해 의도된 제제, 예컨대 비강내 제제에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 대략 10 마이크로미터 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화의 수단에 의해 획득될 수 있다. 원하는 경우에, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 적합화된 제제가 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말 (예를 들어, 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스)의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 흡입기의 수단에 의해 분말이 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩에 대해서와 같은 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐 또는 카트리지)로 존재할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 개수로 포장된 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내 투여를 위한 액체이다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 적어도 1종의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 공지된 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
S1P1 수용체 효능제를 제약 조성물 중 활성 성분으로서 활용하는 경우, 인간에서 뿐만 아니라 다른 비-인간 포유동물에서의 사용을 의도함을 주의한다. 사실, 동물 건강-관리 영역에서의 최근 진보는 애완 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 (예를 들어, 소, 닭, 어류 등)에서의 S1P1 수용체-연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 활성제, 예컨대 S1P1 수용체 효능제의 사용을 위해 제공된 고려사항을 요구한다. 통상의 기술자는 이러한 설정에서의 이러한 화합물의 유용성을 용이하게 이해할 것이다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 위해 소정 기간에 걸쳐 의약의 투여량을 변화시키는 요법에 순응하게 하기 위한 적정 패키지이며,
여기서 의약은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이고,
상기 패키지는
제1의 1일 단위 개수의, 초기 용량 (이는 화합물 1의 약 1 mg 이하와 동등한 양임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물, 및
제2의 1일 단위 개수의, 표준 용량 (이는 화합물 1의 약 1.5 내지 약 2.5 mg과 동등한 양임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물
을 포함하는 것인 적정 패키지가 또한 제공된다.
염증성 장 질환의 치료를 위해 소정 기간에 걸쳐 의약의 투여량을 변화시키는 요법에 순응하게 하기 위한 적정 패키지이며,
여기서 의약은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이고,
상기 패키지는
제1의 1일 단위 개수의, 초기 용량 (이는 화합물 1의 약 0.5 mg 이하와 동등한 양임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물, 및
제2의 1일 단위 개수의, 표준 용량 (이는 화합물 1의 약 1.0 내지 약 2.0 mg과 동등한 양임)의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물
을 포함하는 것인 적정 패키지가 또한 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 적정 패키지, 및 스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 의약을 투여하는 것을 지시하는 지침서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
스핑고신 1-포스페이트 하위유형 1 (S1P1) 수용체-연관 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 키트를 제공하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 또한 제공된다.
추가의 실시양태는 하기 실시예에 개시된 실시양태를 포함하며, 이는 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 해석되어선 안 된다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 L-아르기닌 염을 함유하는 즉시-방출, 경질 젤라틴 캡슐로 구성된 제제를 표 1에 제시된 바와 같이 제조하였다.
표 1
*근사 중량. 캡슐 규격을 기준으로 함
**충전된 캡슐 및 비어있는 캡슐 중량을 함께 합함으로써 계산된 이론적 총 중량
미세결정질 셀룰로스를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 구성된 위약 제제를 또한 표 2에 제시된 바와 같이 제조하였다.
표 2
*근사 중량 ± 15%
**근사 중량. 캡슐 규격을 기준으로 함
***충전된 캡슐 및 비어있는 캡슐 중량을 함께 합함으로써 계산된 이론적 총 중량
실시예 2
건강한 성인 대상체에게 투여된 화합물 1의 L-아르기닌 염의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조된, 순차적, 상승적, 다중 용량 연구를 수행하였다. 이 연구는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학을 평가하도록 설계되었다.
하기 표 3 및 4는 치료 군에 의한 인구통계 데이터의 요약, 및 안전성 집단의 보다 상세한 분석을 제공한다.
표 3
a 각각의 칼럼 내 대상체 군의 수는 백분율 계산을 위한 분모로서 사용됨.
표 4
코호트 1에게 0.7 mg (2개의 0.35 mg 제제를 투여함)을 21일 동안 투여하였다. 코호트 2에게 1.35 mg (0.35 mg 제제 및 1 mg 제제 둘 다를 투여함)을 21일 동안 투여하였다. 코호트 3에게 2.0 mg을 21일 동안 투여하였다. 코호트 4에게 0.35 mg을 7일 동안 투여한 다음, 2.0 mg을 14일 동안 투여하였다. 코호트 5에게 0.5를 7일 동안 투여한 다음, 3.0 mg (1 mg 제제 및 2 mg 제제 둘 다를 투여함)을 14일 동안 투여하였다.
하기 안전성 평가를 수행하였다: 신체 검사와 함께 검안경검사, 임상 실험실 검사 (혈청 화학, 응고, 및 요분석), 활력 징후, 연속적 원격측정법 (12 리드 ECG), 안전성 ECG, 폐 기능 검사 (PFT), 혈청 단백질 전기영동 (SPEP) 및 혈청 면역전기영동 (IEP), 및 유해 사건 보고.
화합물 1의 L-아르기닌 염은 모든 용량 수준에서 내약성이 있었다. 가장 흔한 유해 사건은 접촉성 피부염 및 백혈구감소증에 이어서, 변비, 설사, 오심 및 복통을 포함하였다. 관찰된 접촉성 피부염은 연구에 사용된 ECG 리드로부터 접착 테이프를 사용하여 일반적으로 보여지는 것과 동일하며, 치료 군에서 보다 빈번하게 발생하지는 않았다. 유해 사건의 대다수는 경도 수준이었다. 활력 징후, ECG, PFT, 검안경검사 또는 임상 실험실 검사에 관해 어떠한 다른 임상적으로 유의한 안전성 문제도 없었다. 유해 사건으로 인해 어떠한 대상체도 중단되지 않았다. SAE 또는 사망은 연구 동안 발생하지 않았다.
어떠한 2도 심장 차단도 발견되지 않았다. 3명의 대상체에서 새로운 (투여 전에는 존재하지 않음) 1도 방실 차단이 발생하였다: 위약 군 내 1명의 대상체, 2mg 군 내 1명의 대상체, 및 0.5, 3mg 군 내 1명의 대상체. 1명의 대상체 (1.35mg 용량)는 투여후 경도의 비정상적 재생가능한 (NCS) 폐 기능 검사 소견 (80% 미만의 FEV1, FVC)을 가졌다.
2명의 대상체는 치료후 경도의 비정상적 비-임상적으로 유의한 간 기능 검사 (상승된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) & 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) < 2X 정상 상한치 (ULN))를 가졌다: 2 mg 군 내 1명의 대상체 및 0.5에서 3 mg으로 증량하는 군 내 1명의 대상체.
검안경검사 소견에서 어떠한 임상적으로 유의한 기준선으로부터의 변화도 검사 상에서 발견되지 않았다. 도 1은 안전성 집단에서 관찰된 림프구 계수 (103/μl)를 제시한다. 도 2는 안전성 집단에서 관찰된 호중구 계수 (103/μl)를 제시한다. 표 5는 안전성 집단 내 림프구 (103/μl)에서의 제21일에서 기준선으로부터의 퍼센트 변화의 요약을 제시한다.
표 5
표 6은 안전성 집단 내 투여후 (제1일에서 제28일)에 대한 심박수에서의 최소 값 (BPM)에서의 기준선으로부터의 변화의 요약을 제시한다. 또한, 도 3을 참조한다.
표 6
표 7은 안전성 집단 내 투여후 (제1일에서 제28일)에 대한 수축기 BP에서의 최소 값 (mmHg)에서의 기준선으로부터의 변화의 요약을 제시한다.
표 7
표 8은 안전성 집단 내 투여후 (제1일에서 제28일)에 대한 확장기 BP에서의 최소 값 (mmHg)에서의 기준선으로부터의 변화의 요약을 제시한다.
표 8
표 9는 안전성 집단 내 투여후 (제1일에서 제23일)에 대한 QTc에서의 최대 값 (MS)에서의 기준선으로부터의 변화의 요약을 제시한다.
표 9
결과적으로, 임상 시험은 2 mg 용량에서 최대 효과를 갖는 림프구 저하에 대한 용량-의존성 효과를 제시하였다. 화합물 1의 L-아르기닌 염은 시험된 모든 용량에서 내약성이 우수하였다.
개시된 방법의 다른 용도는 특히 본 특허 문서의 검토에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
Claims (17)
- (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하기 위한 조성물로서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 1의 2 mg과 동등한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 개체에게 1일 1회 투여되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 경구로 투여되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이
화합물 1;
화합물 1의 칼슘 염; 및
화합물 1의 L-아르기닌 염
으로부터 선택된 것인 조성물. - 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 화합물 1의 L-아르기닌 염인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수, 비-용매화 결정질 형태인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 화합물 1의 무수, 비-용매화 결정질 형태인 조성물.
- (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하기 위한 조성물로서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 1의 2 mg과 동등한 양으로 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하기 위한 조성물로서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 1의 2 mg과 동등한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체에게 1일 1회 투여되는 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여되는 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로서 제제화된 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이
화합물 1;
화합물 1의 칼슘 염; 및
화합물 1의 L-아르기닌 염
으로부터 선택된 것인 조성물. - 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화합물 1의 L-아르기닌 염인 조성물.
- 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수, 비-용매화 결정질 형태인 조성물.
- 제10항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화합물 1의 무수, 비-용매화 결정질 형태인 조성물.
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