MX2008013990A - Derivados de cicloalquilamino acidos. - Google Patents

Derivados de cicloalquilamino acidos.

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MX2008013990A
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cycloalkyl
aryl
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MX2008013990A
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Matthew Frank Brown
Peter Hans Dorff
Susan Deborah La Greca
Robert John Maguire
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula 1 (ver fórmula I) y a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, solvatos o hidratos de los mismos; en la que B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m, n, p, c, r, s, t y u son como se han definido en este documento; esta invención también se refiere a un método de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y enfermedades autoinmunes en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE CICLOALQUILAMINO ÁCIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados de carboxicicloalquilamino. Los derivados de carboxicicloalquilamino de la presente invención son moduladores de los receptores de esfingosi na- 1 -fosfato (S1 P) y tienen varias aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y autoinmunes, en mamíferos, especialmente en seres humanos, y la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Los receptores de S1 P 1-5 constituyen una familia de receptores acoplados a la proteína G de 7 dominios transmembrana. Estos receptores, denominados S1 P1 a S1 P5, se activan por la unión de esfingosina-1 -fosfato, que se produce por la fosforilación de la esfingosina por la esfingosina quinasa. Los receptores S1 P son receptores de la superficie celular implicados en una diversidad de procesos celulares, incluyendo proliferación y diferenciación celular, supervivencia celular y migración celular. S1 P se encuentra en el plasma y en otros tejidos y ejerce efectos autocrinos y paracrinos. Estudios recientes indican que S1 P se une al receptor S1 P1 para potenciar la angiogénesis tumoral soportando la migración, proliferación y supervivencia de las células endoteliales (EC), ya que forman nuevos vasos dentro de los tumores (angiogénesis tumoral) (Lee et al., Cell. 99: 301-312 (1999) Paik et al., J. Biol. Chem. 276: 11830-11837 (2001 )). Debido a que se requiere S1 P para la actividad óptima de múltiples factores proangiogénicos, la modulación de la activación de S1 P1 puede afectar a la angiogénesis y a la proliferación, e interferir con la neovascularización tumoral, mantenimiento de vasos y permeabilidad vascular. Otras enfermedades o afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen rechazo de trasplante de órganos y enfermedades inflamatorias, que se cree que se producen por la modulación de los receptores de S1 P. Por lo tanto, es deseable la identificación de compuestos que modulen la actividad del receptor S1 P1 para regular y modular la proliferación, diferenciación o metabolismo celular anormales o inapropiados.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); E se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); R es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (CV C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C 0)-, heteroaril (C C12)-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2- C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (C,-C12)-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (CVCe)-, alcoxi (Ci-C6)-, perhaloalquil (C C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C dz)-; cada R2 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (CrC6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (CrC12)-R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (CrC6)-, perhaloalquil (C C4)-, perhaloalcoxi (d-C4)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; cada R3 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (C C6)- y perhaloalcoxi (d-C6)-; cada R4 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -N(R6)2, alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, alquil (C C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, · R 0C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R 0)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (Cedo)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (d-C6)-, alquil (d-C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R 0)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R 0)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C12)-R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, cicloalquil (C3-C7), -alcoxi (d-C6) y -perhaloalcoxi (d-C6); R5 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, alquil (d-C10)-, alcoxi (d-C6)-, alquenil (C2-C10)-, alquinil (C2-C10)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (d-C12)-, cicloalquil (C3-C7)-0-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0-, heteroaril (Ci-C12)-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C10)-, alcoxi (d-C6)- y alquinil (C2- Cio)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (d-C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C12)-; donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-Ce)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-; donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (C C12)-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (d-C12)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (?^?e)- y alcoxi (C C6)-; donde cada uno de dichos radicales R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C Ce)-, cicloalquil (C3-C7)- y alcoxi (C C6)- donde cada uno de los restos alquil (C,-C6)-, alcoxi (C^Ce)-, aril (C6-Ci0)-, alcoxi (Cí-Ce)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C 2)- mencionados anteriormente para cada uno de los radicales R5 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halógeno; opcionalmente, dicho radical R5 y un radical R4 o dos radicales R4 pueden tomarse junto con E para formar un anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S o N(R6); donde dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a dos grupos oxo (=0); cada R6 es un enlace o un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (C Ce)-, -CN y perhaloalquil (C Ce)-; cada R7 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquil (C Ce)-, perhaloalquil (C^Ce)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C C12)-; cada R8 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, -NH(R9), alquil (d-Ce)-, perhaloalquil (CrC6)- y alcoxi (CrC6)- donde cada uno de dichos radicales alquil (?,-?ß)- y alcoxi (CrC6)-R8 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados entre el grupo que consiste en perhaloalquil (C,-C6)-, -0(R9) y -N(R9)2; cada R9 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d-Ce)-. alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (d-C12)-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-O-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-Ce)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (C^C^J-R9 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (Cr C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; cada R10 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil (C C6)-; k es un número entero de 0 a 2; cada uno de m y n es independientemente un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 1 a 2; q es un número entero de 0 a 2; y cada uno de r, s, t y u es independientemente un número entero de 0 a 4. Como se usa en este documento, la expresión "compuesto de fórmula G y "sales farmacéuticamente aceptables" incluye profármacos, metabolitos, solvatos o hidratos del mismo. Más específicamente, la presente invención incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato íes decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidrox¡-3- naftoato)]. La invención también incluye sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de bases aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero no están limitadas a, las obtenidas a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por e¡., potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ei., calcio y magnesio), sales de adición de amonio o amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina) y sales de alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los compuestos de la invención pueden existir en una diversidad de estados sólidos que van de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material no tiene orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Típicamente, tales materiales no presentan patrones distintivos de difracción de rayos X y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después de un periodo de calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ('transición vitrea'). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regularmente al nivel molecular y presenta un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Cuando estos materiales se calientan durante un periodo de tiempo suficiente, también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ('punto de fusión'). Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua. Un sistema de clasificación aceptado actualmente para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal o hidratos coordinados con iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de lugar aislado son aquellos en los qué las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante las moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua están en una red de canales donde están cerca de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos las moléculas de agua están unidas al ión metálico. Cuando el disolvente o el agua está unido mediante un enlace fuerte, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua está unido mediante un enlace débil, como en los compuestos higroscópicos y con solvatos en canal, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la norma será la no-estequiometría. También se incluyen dentro del alcance de la invención los complejos multi-componente (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión de fármaco-molécula hospedadora) y cocristales. Los últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos entre sí a través de interacciones no covalentes, pero también pueden ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización por fusión, por recristalización en solventes o por molienda física de los componentes entre sí -véase Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de complejos multicomponente, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975). Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (bien fundido o bien en disolución). El mesomorfismo que se produce como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que se produce como resultado de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotróficas se describen como "anfífilos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tales como -COO'Na\ -COO K* o -S03" Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3). Para mayor información, véase Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshome y A. Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970). Todas las referencias a compuestos de fórmula I, a menos que se indique otra cosa, incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multi-componente y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multi-componente y cristales líquidos de sales de los mismos. Como se ha indicado, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados de los compuestos de fórmula I que pueden tener muy poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula I por ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula I se reemplaza por alquilo (Ci-C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (- OH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula I se reemplaza por alcanoiloximetilo (C Ce); y (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula I se reemplaza(n) por alcanoílo (C^C^). Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con el ejemplo precedente y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias antes mencionadas. Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco.
Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); (vi) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH); y (vii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un sustituyente de ácido O-glucurónico adicional y cuando cualquier átomo de nitrógeno en el compuesto de fórmula I se une a un átomo de oxígeno para formar un N-óxido. Los compuestos de fórmula I pueden existir como dos o más estereoisómeros. Los compuestos de fórmula I pueden incluir, pero sin limitación, los siguientes estereoisómeros, donde p y q son el mismo número entero: Además, los compuestos de fórmula I pueden incluir, pero sin limitación, los siguientes estereoisómeros, donde p y q son números enteros diferentes: Además, un especialista en la técnica puede apreciar que pueden formarse formas estereoisoméricas adicionales de los compuestos de fórmula I por la introducción de una sustitución en el anillo cicloalquilo. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales pueden interconvertirse fácilmente, entonces puede existir isomería tautomérica ('tautomeria'). Ésta puede tomar la forma de tautomeria de protón en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos y de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d artrato o o7-arginina. Como se usa en este documento, el término "alquilo," así como los restos alquilo de otros grupos indicados en este documento (por ejemplo, alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario), y también puede ser cíclico (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo), y tiene el número indicado de átomos de carbono. La expresión "cada uno de dichos grupos alquilo" como se usa en este documento se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los grupos alquilo preferidos incluyen alquilo (CrC4), más preferiblemente metilo. Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono- o bi-cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.) que tiene el número indicado de átomos de carbono. Como se usa en este documento, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a radicales insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número indicado de átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se usa para indicar radicales de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tienen el número indicado de átomos de carbono y que tienen un triple enlace incluyendo, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo y similares. Como se usa en este documento, el término "fenilo" se refiere a un radical fenilo. Además, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático mono- o bi-cíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, aromático o parcialmente saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, heteroaril (CrC 2)-), o que tiene el número indicado de miembros (por ejemplo, anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros) o anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros)), y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. Un grupo preferido de heteroarilos es, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,5,-diazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares. El término "heterocíclico", como se usa en este documento, se refiere a un grupo cíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, heterociclilo (C2-C9)-) y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S. Los ejemplos de tales anillos incluyen sistemas de anillos mono- o bi-cíclicos, saturados o parcialmente saturados, tales como tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos, saturados o parcialmente saturados, incluyen indolinilo, 3H-indolilo, 2,3-dihidrobenzofurano, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo. Como se usa en este documento, el término "oxo" se usa para indicar un radical de oxígeno con doble enlace (=0), por ejemplo, cuando el compañero del enlace es un átomo de carbono, el radical puede tomarse como un grupo carbonilo. Una realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que B es fenilo y r es un número entero de O a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que B es un anillo heteroarilo de 5 miembros y r es un número entero de O a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que B es un anillo heteroarilo de 6 miembros y r es un número entero de 0 a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que D es un anillo heteroarilo de 5 miembros y t es, un número entero de 0 a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que D es un anillo heteroarilo de 6 miembros y t es un número entero de 0 a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que E es fenilo y s es un número entero de 0 a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que E es un anillo heteroarilo de 5 miembros y s es un número entero de 0 a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que E es un anillo heteroarilo de 6 miembros y s es un número entero de 0 a 4. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, en la que R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquil (C^Cg)-, alquenil (C2-C6)- y alquinil (C2-C6)-, donde cada uno de dichos radicales alquil (d-Ce)-, alquenil (C2-C6)- y alquinil (C2-C6)-R1 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquil (C Cg)-, alcoxi (CrCe)-, perhaloalquil (C†-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (CrC12)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (Ci-C12)-, donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C 0)- y heteroaril (C C12)-R1 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquil (d-C6)-, alcoxi (CrC6)-, perhaloalquil (C Ce)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C Ci2)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(O)-, donde cada uno de dichos radicales R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (C C6)-, alcoxi (C Ce)-, perhaloalquil (Ci-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-Ci0)- y heteroaril (C C^)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R5 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CN. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R5 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquil (CrC10)-, alcoxi (?^?e)-, alquenil (C2-C10)- y alquinil (C2-C10)-, donde cada uno de dichos radicales alquil (C C10)-, alcoxi (CrCe)-, alquenil (C2-C-|0)- y alquinil (C2-C10)-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (CrCe)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcoxi {C,-C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7) -O-, donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7) -O-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C C6)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-.
Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en aril (C6-C 0)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (C C12)-, aril (C6-Cio)-0-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (CrC12)-0-, donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (C C12)-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (C C12)-0-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (<_ ?6)- y alcoxi (C Ce)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(O)- y (R7)2N-C(0)-, donde cada uno de dichos radicales R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-Ce)-, (cicloalquilo C3-C7), alcoxi (C^Ce)- y perhaloalcoxi (CrC6)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que cada uno de los restos alquil (CrC6)-, alcoxi (Ci-C6)-, aril (C6-Ci0)-, alcoxi heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)- mencionados anteriormente para cada uno de los radicales R5 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halógeno. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que dicho R5 y un radical R4 o dos radicales R4 se toman junto con E para formar un anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros), que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S o N(R6). Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de oxígeno. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a dos grupos oxo (=0). Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que cada R2 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil ((^-?e)-, alquenil (C2-C6)- y alquinil (C2-C6)-, donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)- y alquinil (C2-C6)-R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquil (C Ce)-, halógeno, perhaloalquil (CrC4)-, perhaloalcoxi (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril ((-VC 2)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que cada R2 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C C12)-, donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-Cg)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (Ci-C12)-R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil ((_ ?6)-, perhaloalquil (CTC4)-, perhaloalcoxi (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C )-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-Ct0)- y heteroaril (d-C^)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que cada R4 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -N(R6)2, alquil (C Ce)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (C Ce)-, perhaloalquil (C,-C6)-, alquil (C,-C6) -S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R 0OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, donde cada uno de dichos radicales -N(R6)2, alquil (Ci-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (CrC6)-, perhaloalquil (C Ce)-, alquil (C C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-R4 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C^Ce)-, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C C6)- y perhaloalcoxi (C Ce)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen aquellos en los que cada R4 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-, donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C1-C12)-R4 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (Ci-C6)-, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi ((- ?6)- y perhaloalcoxi (C^-C6)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente, donde m es un número entero de 0 a 2. Otras realizaciones de la presente invención incluyen cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente, donde m es 0. Otras realizaciones de la presente invención incluyen cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente, donde m es 1. Otras realizaciones de la presente invención incluyen cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente, donde m es 2. Otras realizaciones de la presente invención incluyen cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente, donde n es 0. Otras realizaciones de la presente invención incluyen cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente, donde p es 1 y q es 1. Una realización más preferida de cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente de la presente invención incluye compuestos en los que la fórmula I se representa por la fórmula la: Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que D es un anillo heteroarilo de 5 miembros y m es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que D es un anillo heteroarilo de 6 miembros y m es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que D contiene al menos un átomo de nitrógeno. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que D contiene al menos un átomo de oxigeno.
Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que D contiene al menos un átomo de azufre. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que D se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pinmidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxadiazolilo. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B es fenilo. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B es un anillo heteroarilo de 6 miembros. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B contiene al menos un átomo de nitrógeno. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, pinmidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxadiazolilo. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que E es fenilo. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que E es un anillo heteroarilo de 6 miembros. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que E es un anillo heteroarilo de 5 miembros. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que E se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, pinmidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxadiazolilo. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R5 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquil (?,-?,?)- y alcoxi (CrCe)-, opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, perhaloalquil (C Ce)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcox CrCe)-, heterociclil (C2-C8)- y heteroaril (C C^)-.
Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R5 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquil (C C^)- y alcoxi (C C6)-, donde cada uno de dichos radicales alquil (Ci-C10)- y alcoxi (C C^-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, perhaloalquil (C-i-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-Ci2)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-, donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C 0)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (Ci-C 2)-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil y alcoxi (CrC6)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-, donde cada uno de dichos radicales R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0}- y (R7)2N-C(0)-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C Ce)-, cicloalquil- (C3-C7), alcoxi (C^-C6)- y perhaloalcoxi (C Ce)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R5 y un radical R4 o dos radicales R4 se toman juntos para formar un anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S o N(R6). Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a dos grupos oxo (=0). Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -N(R6)2, alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (0,-06)- y perhaloalquil (?^?ß)-.
Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en alquil (CrC6)-, alquenil (C2-C6)- y alquinil (C2-C6)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-Cio)- y heteroaril (Ci-C12)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno y m es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R8 es hidrógeno y u es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil (Ci-C6)-, R2 es hidrógeno, D es oxadiazol, R8 es hidrógeno y m es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B es fenilo, D es un anillo heteroarilo de 5 miembros, E es fenilo y m es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B es un anillo heteroarilo de 6 miembros, D es un anillo heteroarilo de 5 miembros, E es fenilo y m es 1. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula la incluyen aquellos en los que B es fenilo, D es un anillo heteroarilo de 5 miembros, E es un anillo heteroarilo de 6 miembros, y m es 1. Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[3-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c s-ciclobutanocarboxílico, ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido cis-3-({4-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]bencil}amino)ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido cis-3-({4-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]bencil}amino)ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{metil[4-(5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]amino}-c/s-ciclobutanocarboxilico; ácido 3-{4-[5-(4-propil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(2-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-propil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxilico; ácido 3-{3-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c;'s-ciclobutanocarboxílico; hidrocloruro del ácido 3-{4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[({4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2>4]oxadiazol-3-il]-3-metil enil}metil)-amino]-c/'s-ciclobutanocarboxílico; e hidrocloruro del ácido 3-{3-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico.
Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen ácido 3-{4-[5(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-frans-ciclobutanocarboxílico; ácido S-^-ÍS-p-tolil-tl ^^loxadiazol-S-ilJ-bencilaminol-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[4-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[3-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[2-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{2-[5-(4-propil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-(4-{5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-bencilamino)-c s-ciclobutanocarboxílico. Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen ácidos (fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilam¡no}-ciclobutanocarboxílicos de los siguientes compuestos individuales de fórmula I: ácido 3-[4-(5-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-propil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilam¡no}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[4-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxilico; ácido 3-{4-[5-(2-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(2-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[3-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-propil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-etil-fen¡l)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[3-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[2-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{2-[5-(4-propil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxilico; ácido 3-[2-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[2-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico, y ácido cis-3-({4-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]bencil}amino)ciclobutano ácido carboxílico. ácido 3-{4-[5(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxilico; Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen ácidos (fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílicos de los siguientes compuestos individuales de fórmula I: ácido 3-({5-[3-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridin-2-ilamino}-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]^iridin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. Otras realizaciones específicas de la presente invención incluyen compuestos de pirazinilo de fórmula I, por ejemplo: ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. Otras especies "B" de la presente invención incluyen, por ejemplo: ácido 3-({6-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-5-metil-piridin-3-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2>4]oxadiazol-3-il]-4-metil-piridin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-piridin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-({2-[5-(4-¡sobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirimidin-5-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. Otras especies "E" de la presente invención incluyen, por ejemplo: ácido 3-{4-[5-(5-isobutil-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilam¡no}-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-{4-[5-(5-cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico. Otras especies "D" de la presente invención incluyen, por ejemplo: ácido 3-{4-[2-(4-propil-fenil)-piridin-4-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-[(5-{2-[4-(1 ,1 ,2,2,2-Pentafluoro-etoxi)-fenil]-tiazol-5-il}-piridin-2-ilmetil)-amino]-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos R1 de la presente invención incluye los compuestos: ácido 3-{4-[5(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil}-metil-amino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(acetil-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(etoxicarbonil-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(3-etil-1 -{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil}-ureido)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({4-[3-(4-bencil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-bencil}-fenilmetanosulfonilamino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil}-metanosulfonil-amino)-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(ciclobutil-{4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil}-amino)-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-(ciclopropilmetil-{4-[5-(6-etil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-bencil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos R2 de la presente invención incluye el compuesto: ácido (1-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamino)-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos R3 de la presente invención incluye los compuestos: ácido 3-{4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-3-metil-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[3-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-cloro-4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-ciano-4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-[({4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}metil)-amino]-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos R4 de la presente invención incluye el compuesto: ácido 3-{4-[5-(4-butiril-3-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos R5 de la presente invención incluye los compuestos: ácido 3-[4-(5-bifenil-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-isopropil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-terc-butil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-etilsulfanil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-benzoil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-benc¡lamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(3-cloro-4-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(4-{5-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-bencilamino)- ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(4-{5-[4-(1-ciano-ciclopentil)-fenil]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-bencilamino)^ ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[3-(4^irrolidin-1-il-fenilH1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-pirazin-2-ilmetil}-ami ciclobutanocarboxílico; ácido 3-(met¡l 5-[6-(4-trifluorometoxi-fenil)^irazin-2-il]-piridin-2-ilmetil}-am¡no)-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-{4-[5-(4-ciclohexiloxi-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos de la presente invención en los que R5 y un radical R4 o dos radicales R4 pueden tomarse junto con E para formar un anillo biciclico condensado (de 8 a 10 miembros) incluye los compuestos: ácido 3-{4-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(3-oxo-indan-5-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-({6-[3-(2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridin-3-¡lmetil}-am¡no)-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos R8 de la presente invención incluye el compuesto ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-2,2-dimetil-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos de la presente invención donde m es cero (0) es ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilamino}-ciclobutanocarboxílico. Una realización específica de los compuestos de la presente invención donde m es 2 es ácido 3-(2-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamino)-ciclobutanocarboxílico. Cada una de las especies mencionadas anteriormente de la invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos o solvatos del compuesto mencionado anteriormente.
Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una realización de este método, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, mesotelioma, cánceres hepatobiliares (del conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario del SNC, un tumor cerebral primario o secundario (incluyendo tumores de la pituitaria, astrocitomas, meningiomas y meduloblastomas), cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumores endocrinos pancreáticos (tales como feocromocitoma, insulinoma, tumor productor de péptido intestinal vasoactivo, tumor de células de islotes y glucagonoma), tumores carcinoides, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkins, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, tumores de los vasos sanguíneos (incluyendo tumores benignos y malignos tales como hemangionas, hemangiosarcomas, hemangioblastomas y hemangiomas capilares lobulares) o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a un cáncer seleccionado entre cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de la cabeza o cuello, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer del riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkins, tumores del eje espinal, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización más específica de la presente invención, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de la presente invención, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna, reestenosis, trastorno de proliferación sinovial, retinopatía u otros trastornos neovasculares del ojo e hipertensión pulmonar de la médula ósea para uso en la reconstitución de células normales de cualquier tejido. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), junto con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes anticancerosos tradicionales (tales como agentes de unión al ADN, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de la topoisomerasa e inhibidores de microtubulina), estatinas, radiación, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de telomerasa, modificadores de la respuesta biológica (tales como anticuerpos, inmunoterapia y peptidomiméticos), anti-hormonas, antiandrógenos, agentes de silenciamiento génico, agentes activadores de genes y agentes antivasculares, donde las cantidades del compuesto de Fórmula I junto con las cantidades de los agentes anticancerosos de la combinación son eficaces en el tratamiento del crecimiento celular anormal. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), en combinación con un agente anticanceroso seleccionado entre el grupo que consiste en agentes anticancerosos tradicionales (tales como agentes de unión al ADN, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de la topoisomerasa e inhibidores de microtubulina), estatinas, radiación, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de telomerasa, modificadores de la respuesta biológica (tales como anticuerpos, inmunoterapia y peptidomiméticos), hormonas, antihormonas, antiandrógenos, agentes de silenciamiento génico, agentes activadores de genes y agentes antivasculares, donde las cantidades del compuesto de Fórmula I junto con las cantidades de los agentes anticancerosos de la combinación son eficaces en el tratamiento de dicho trastorno hiperproliferativo. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, como se ha definido anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), en combinación con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes anticancerosos tradicionales (tales como agentes de unión al ADN, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de la topoisomerasa e inhibidores de microtubulina), estatinas, radiación, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de telomerasa, modificadores de la respuesta biológica, hormonas, anti-hormonas, anti-andrógenos, agentes de silenciamiento génico, agentes activadores de genes y agentes antivasculares y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde las cantidades del compuesto de Fórmula I y los agentes anticancerosos de la combinación, cuando se consideran conjuntamente, son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de dicho crecimiento celular anormal. En una realización de la presente invención, el agente anticanceroso usado junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento es un agente anti-angiogénesis. Una realización más específica de la presente invención incluye combinaciones de los compuestos de Fórmula I con agentes anti-angiogénesis seleccionados entre inhibidores de VEGF, inhibidores de VEGFR, inhibidores de TIE-2, inhibidores de PDGFR, inhibidores de la angiopoyetina, inhibidores de ???ß, inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa II), integrinas (alfa-v/beta-3), inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2) e inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9). Los inhibidores de VEGF preferidos incluyen, por ejemplo, Avastin (bevacizumab), un anticuerpos monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California. Otros agentes de señalización de VEGF incluyen CP-547.632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG13736 (Pfizer Inc.), Vandetanib (Zactima), sorafenib (Bayer/Onyx), AEE788 (Novartis), AZD-2171 , VEGF Trap (Regeneron./Aventis), vatalanib (también conocido como PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG como se describe en la Patente de Estados Unidos 6.258.812), Macugen (pegaptanib octasódico, NX-1838, EYE-001 , Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); Neovastat (Aetema); y Angiozyme (una ribozima sintética que escinde el ARNm produciendo VEGF1 ) y combinaciones de los mismos. En las Patentes de Estados Unidos N° 6.534.524 y 6.235.764, incorporándose las dos en su totalidad para todos los fines, se describen inhibidores de VEGF útiles en la práctica de la presente invención. Los inhibidores de VEGFR particularmente preferidos incluyen CP-547,632, AG-13736, AG-28262, Vatalanib, sorafenib, Macugen y combinaciones de los mismos.
Se describen otros inhibidores de VEGFR, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos 6.492.383, expedida el 10 de diciembre de 2002, Patente de Estados Unidos 6.235.764 expedida el 22 de mayo de 2001 , Patente de Estados Unidos 6.177.401 expedida el 23 de enero de 2001 , Patente de Estados Unidos 6.395.734 expedida el 28 de mayo de 2002, Patente de Estados Unidos 6.534.524 (describe AG13736) expedida el 18 de marzo de 2003, Patente de Estados Unidos 5.834.504 expedida el 10 de noviembre de 1998, Patente de Estados Unidos 6.316.429 expedida el 13 de noviembre de 2001 , Patente de Estados Unidos 5.883.113 expedida el 16 de marzo de 1999, Patente de Estados Unidos 5.886.020 expedida el 23 de marzo de 1999, Patente de Estados Unidos 5.792.783 expedida el 11 de agosto de 1998, Patente de Estados Unidos 6.653.308 expedida el 25 de noviembre de 2003, documento WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), documento WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Los inhibidores de PDGFr incluyen, pero sin limitación, los descritos en la Publicación de Patente Internacional número WO 01/40217, publicada el 7 de junio de 2001 y la Publicación de Patente Internacional número WO 2004/020431, publicada el 11 de marzo de 2004, cuyo contenido se incorpora en su totalidad para todos los fines. Los inhibidores de PDGFr preferidos incluyen CP-673.451 y CP-868.596 de Pfizer y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de TIE-2 incluyen bencimidazoles y piridinas de GlaxoSmithKIine que incluyen GW-697465A, tales como los descritos en las Publicaciones de Patente Internacionales WO 02/044156 publicada el 6 de junio de 2002, WO 03/066601 publicada el 14 de agosto de 2003, WO 03/074515 publicada el 12 de septiembre de 2003, WO 03/022852 publicada el 20 de marzo de 2003 y WO 01/37835 publicada el 31 de mayo de 2001. Otros inhibidores de TIE-2 incluyen productos biológicos de Regeneran tales como los descritos en la Publicación de Patente Internacional WO 09/611269 publicada el 18 de abril de 1996, AMG-386 de Amgen y pirrolopirimidinas de Abbott tales como A-422885 y BSF-466895 descritos en las Publicaciones de Patente Internacionales WO 09/955335, WO 09/917770, WO 00/075139, WO 00/027822, WO 00/017203 y WO 00/017202. En otra realización más específica de la presente invención, el agente anticanceroso usado junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento es un agente contra la angiogénesis que es una proteína quinasa C ß tal como enzastaurin, midostaurin, perifosina, derivado de estaurosporina (tal como R0318425, R0317549, RO318830 o RO318220 (Roche)), teprenona (Selbex) y UCN-01 (Kyowa Hakko). Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles que pueden usarse junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), Vioxx (rofecoxib), SD-8381 , 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 y Arcoxia (etoricoxib). Además, en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos N° 10/801.446 y 10/801.429, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad para todos los fines, se describen inhibidores de COX-II. En una realización específica de interés particular, el agente antitumoral es celecoxib como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.466.823, cuyo contenido se incorpora como referencia en su totalidad para todos los fines. En otra realización, el agente antitumoral es deracoxib como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.521.207, cuyo contenido se incorpora como referencia en su totalidad para todos los fines. Otros inhibidores antiangiogénicos útiles usados junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen aspirina y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben de manera no selectiva las enzimas que producen prostaglandinas (ciclooxigenasa I y II), reduciendo de esta manera los niveles de prostaglandinas. Estos agentes incluyen, pero sin limitación, Aposyn (exisulind), Salsalato (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofeno (Motrin), Ketoprofeno (Orudis), Nabumetona (Relafen), Piroxicam (Feldene), Naproxeno (Aleve, Naprosyn), Diclofenac (Voltaren), Indometacina (Indocin), Sulindac (Clinoril), Tolmetin (Tolectin), Etodolac (Lodine), Ketorolac (Toradol), Oxaprozin (Daypro) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de la ciclooxigenasa no selectivos preferidos incluyen ibuprofeno (Motrin), nuprin, naproxeno (Aleve), indometacina (Indocin), nabumetona (Relafen) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de MMP incluyen ABT-510 (Abbott), ABT 518 (Abbott), Apratastat (Amgen), AZD 8955 (AstraZeneca), Neovostat (AE-941 ), COL 3 (CollaGenex Pharmaceuticals), hiclato de doxiciclina, MPC 2130 (Myriad) y PCK 3145 (Procyon). Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretin, angiostatina, aplidina, cilengitida, COL-3, combretastatina A-4, endostatina, fenretinida, halofuginona, Panzem (2-metoxiestradiol), rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, talidomida, ukrain, Vitaxin (alfa-v/beta-3 integrina) y ácido zoledrónico. En otra realización, el agente anticanceroso es un denominado inhibidor de la transducción de señales. Estos inhibidores incluyen moléculas pequeñas, anticuerpos, y moléculas antisentido. Los inhibidores de la transducción de señales incluyen inhibidores de quinasa tales como inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa. Estos inhibidores pueden ser anticuerpos o inhibidores de molécula pequeña. Más específicamente, los inhibidores de la transducción de señales incluyen inhibidores de la farnesil proteína transferasa, inhibidor de EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, inhibidores de IGF1 R, MEK, inhibidores de c-Kit, inhibidores de FLT-3, inhibidores de K-Ras, inhibidores de PI3 quinasa, inhibidores de JAK, inhibidores de STAT, inhibidores de Raf quinasa, inhibidores de Akt, inhibidores de mTOR, inhibidores de P70S6 quinasa e inhibidores de la ruta WNT y los denominados inhibidores de quinasa multidirigidos. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de la farnesil proteína transferasa. Los inhibidores de la farnesil proteína transferasa incluyen los compuestos descritos y reivindicados en la Patente de Estados Unidos 6.194.438, expedida el 27 de febrero de 2002; Patente de Estados Unidos 6.258.824, expedida el 10 de julio de 2001 ; Patente de Estados Unidos 6.586.447, expedida el 1 de julio de 2003; Patente de Estados Unidos 6.071.935, expedida el 6 de Junio de 2000; y Patente de Estados Unidos 6.150.377, expedida el 21 de noviembre de 2000. Otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa incluyen AZD-3409 (AstraZeneca), BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb), Lonafarnib (Sarasar) y RPR-1 15135 (Sanofi-Aventis). Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes de patentes provisionales anteriores se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de GARF. Los inhibidores de GARF preferidos (inhibidores de glicinamida ribonucleótido formiltransferasa) incluyen AG-2037 (pelitrexol) de Pfizer y sus sales farmacéuticamente aceptables. En la Patente de Estados Unidos N° 5.608.082 que se incorpora en su totalidad para todos los fines, se describen inhibidores de GARF útiles en la práctica de la presente invención. En otra realización, los agentes anticancerosos inhibidores de la transducción de señales usados junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen inhibidores de ErbB-1 (EGFr) tales como Iressa (gefitinib, AstraZeneca), Tarceva (erlotinib u OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (cetuximab, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), Matuzumab (Merck AG), Nimotuzumab, Panitumumab (Abgenix/Amgen), Vandetanib, hR3 (York Medical and Center for Molecular Immunology), TP-38 (IVAX), proteína de fusión EGFR, vacuna de EGF, inmunoliposomas anti-EGFr (Hermes Biosciences Inc.) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de EGFr preferidos incluyen Iressa (gefitinib), Erbitux, Tarceva y combinaciones de los mismos. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales se selecciona entre inhibidores del receptor pan erb o inhibidores del receptor ErbB2, tales como CP-724.714, PF-299804, CI-1033 (canertinib, Pfizer, Inc.), Herceptin (trastuzumab, Genentech Inc.), Omnitarg (2C4, pertuzumab, Genentech Inc.), AEE-788 (Novartis), GW-572016 (lapatinib, GlaxoSmithKIine), Pelitinib (HKI-272), BMS-599626, PKI-166 (Novartis), dHER2 (HER2 Vaccine, Corixa y GlaxoSmithKIine), Osidem (IDM-1 ), APC8024 (HER2 Vaccine, Dendreon), anticuerpo biespecifico anti-HER2/neu (Decof Cáncer Center), B7.her2.lgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), anticuerpos biespecíficos trifuncionales (University of Munich) y mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticais Inc) y mAB 2B-1 (Chiron) y combinaciones de los mismos. Los agentes antitumorales con selectividad por erb preferidos incluyen Herceptin, TAK-165, CP-724.714, ABX-EGF, HER3 y combinaciones de los mismos. Los inhibidores preferidos del receptor pan erb incluyen GW572016, PF-299804, Pelitinib, Omnitarg y combinaciones de los mismos. Otros inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y Patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), incorporándose todos ellos como referencia en su totalidad. También se describen inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención en las Patentes de Estados Unidos N° 6.465.449 y 6.284.764, y en la Solicitud Internacional N° WO 2001/98277, incorporándose todas ellas como referencia en su totalidad. Se ha mostrado que otros compuestos diferentes, tales como derivados de estireno, también tienen propiedades inhibidoras de tirosina-quinasa, y algunos inhibidores de tirosina-quinasa se han identificado como inhibidores del receptor erbB2. Se describen otros inhibidores de erbB2 en las publicaciones de patente europeas EP 566.226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 602,851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 635,507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 635.498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995) y EP 520.722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992). Estas publicaciones se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina que poseen propiedades anticancerosas debidas a sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. Además, la solicitud de patente internacional WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre, 1992), se refiere a algunos compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de tirosina-quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anormal. Las solicitudes de Patente Internacional WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), se refieren también a derivados bicíclicos heteroaromáticos sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patentes que se refieren a compuestos anticancerosos son la solicitud de patente internacional WO 00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicada el 23 de agosto de 2000) y WO 01198277 98277 (publicada el 12 de diciembre de 2001), las cuales se incorporan todas en la presente memoria en su totalidad como referencia. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de IGF1 R. Los anticuerpos contra IGF1R específicos (tales como CP-751871 ) que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la Solicitud de Patente Internacional N° WO 2002/053596, que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de MEK. Los inhibidores de MEK incluyen el inhibidor de MEK1/2 PD325901 de Pfizer, el inhibidor de MEK ARRY-142886 de Array Biopharma y combinaciones de los mismos. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de mTOR. Los inhibidores de mTOR incluyen everolimus (RAD001 , Novartis), zotarolimus, temsirolimus (CCI-779, Wyeth), AP 23573 (Ariad), AP23675, Ap23841, TAFA 93, rapamicina (sirolimus) y combinaciones de los mismos. En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de Aurora 2 tal como VX-680 y derivados del mismo (Vértex), R 763 y derivados del mismo (Rigel) y ZM 447439 y AZD 1152 (AstraZeneca), o inhibidores de la Checkpoint quinasa 1/2 tales como XL844 (Exilixis). En otra realización, el agente anticanceroso inhibidor de la transducción de señales es un inhibidor de Akt (Proteína quinasa B) tal como API-2, perifosina y RX-0201. Los inhibidores de quinasa multidirigidos preferidos incluyen Sutent, (SU-11248), descrito en la Patente de Estados Unidos N° 6.573.293 (Pfizer, Inc, NY, Estados Unidos) y mesilato de imatinib (Gleevec). Además, otros agentes anticancerosos dirigidos incluyen los inhibidores de raf sorafenib (BAY-43-9006, Bayer/Onyx), GV-1002, ISIS-2503, LE-AON y GI-4000. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente invención junto con inhibidores del ciclo celular tales como los inhibidores de CDK2 ABT-751 (Abbott), AZD-5438 (AstraZeneca), Alvocidib (flavopiridol, Aventis), B S-387,032 (SNS 032 Bristol Myers), EM-1421 (Erimos), indisulam (Esai), seliciclib (Ciclacel), BIO 112 (Onc Bio), UCN-01 (Kyowa Hakko) y AT7519 (Astex Therapeutics) e inhibidores de CDK multidirigidos PD0332991 y AG24322. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente invención junto con inhibidores de la telomerasa tales como ¡nmunoterapia con linfocitos B transgénicos (Cosmo Bioscience), GRN 163L (Geron), GV1001 (Pharmexa), RO 254020 (y derivados del mismo) y ácido diazafilónico. Los modificadores de la respuesta biológica (tales como anticuerpos, agentes inmunoterapéuticos y peptidomiméticos), son agentes que modulan mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejidos para hacer que tengan actividad antitumoral. Los agentes inmunológicos, incluyendo los interferones y muchos otros agentes potenciadores inmunes que pueden usarse en terapia de combinación con compuestos de fórmula I, opcionalmente con uno o más agentes distintos incluyen, pero sin limitación, interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, interferón gamma-1b (Actimmune) o interferón gamma-n1 , PEG Intron A, y combinaciones de los mismos. Otros agentes incluyen agonistas de interleuquina 2 (tales como aldesleukin, BAY-50-4798, Ceplene (dihidrocloruro de histamina), EMD-273063, MVA-HPV-IL2, HVA-Muc-1-IL2, interleuquina 2, teceleukin y Virulizin), Ampligen, Canvaxin, CeaVac (CEA), denileukin, filgrastim, Gastrimmune (G17DT), gemtuzumab ozogamicin, Glutoxim (BAM-002), vacuna GMK (Progenies), inhibidores de Hsp 90 (tales como HspE7 de Stressgen, AG-858, KOS-953, MVJ-1-1 y STA-4783), ¡miquimod, krestin (polisacárido K), lentinan, Melacine (Corixa), elVax (mitumomab), molgramostim, Oncophage (HSPPC-96), OncoVAX (incluyendo OncoVAX-CL y OncoVAX-Pr), oregovomab, sargramostim, sizofiran, tasonermin, TheraCys, thymalfasin, pemtumomab (Y-muHMFG1 ), picibanil, Provenge (Dendreon), ubenimex, WF-10 (Immunokine), Z-100 (Ancer-20 de Zeria), Lenalidomida (REVIMID, Celegene), Thalomid (talidomida) y combinaciones de los mismos. También pueden utilizarse agentes anticancerosos capaces de potenciar respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos contra CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4, tales como MDX-010 (Medarex) y compuestos de CTLA4 descritos en la Patente de Estados Unidos No. 6.682.736. Otros anticuerpos específicos contra CTLA4 que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) y la Patente de Estados Unidos N° 6.682.736, incorporándose ambas en este documento como referencia en su totalidad. En otra realización de la presente invención, el agente anticanceroso usado junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento es un antagonista de CD20. Los antagonistas de anticuerpos específicos contra CD20 que pueden usarse en la presente invención incluyen rituximab (Rítuxan), Zevalin (Ibritumomab tiuxetan), Bexxar (131-l-tos¡tumomab), Belimumab (LymphoStat-B), HuMax-CD20 (HuMax, Genmab), R 1594 (Roche Genentech), TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals) y Ocrelizumab (PRO 70769). En otra realización de la presente invención, el agente anticanceroso usado junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento es un antagonista de CD40. Los antagonistas específicos del anticuerpo CD40 que pueden usarse en la presente invención incluyen CP-870893, CE-35593 y los descritos en la Solicitud de Patente Internacional N° WO 2003/040170 que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Otros antagonistas de CD40 incluyen ISF-154 (Ad-CD154, Tragen), toralizumab, CHIR 12.12 (Chiron), SGN 40 (Seattle Genetics) y ABI-793 (Novartis). En otra realización de la presente invención, el agente anticanceroso usado junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento es un antagonista del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFr o c-MET). Los agentes inmunosupresores útiles junto con los compuestos de Fórmula I incluyen epratuzumab, alemtuzumab, daclizumab, lenograstim y pentostatina (Nipent o Coforin). La invención también se refiere al uso de los compuestos de Fórmula I junto con agentes terapéuticos hormonales, anti-hormonales, anti-andrógenos tales como anti-estrógenos incluyendo, pero sin limitación, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara, Novartis), anti-andrógenos tales como bicalutamida, finasterida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)-propionanilida, bicalutamida) y combinaciones de los mismos. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con terapia hormonal incluyendo, pero sin limitación, exemestano (Aromasin, Pfizer Inc.), Abarelix (Praecis), Trelstar, anastrozol (Arimidex, Astrazeneca), Atamestano (Biomed-777), Atrasentan (Xinlay), Bosentan, Casodex (AstraZeneca), doxercalciferol, fadrozol, formestano, goserelina (Zoladex, AstraZeneca), Histrelin (acetato de histrelina), letrozol, leuprorelina (Lupron o Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), citrato de tamoxifeno (tamoxifeno, Nolvadex, AstraZeneca) y combinaciones de los mismos. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con agentes de silenciamiento génico o agentes activadores de genes tales como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) tales como el ácido suberolanilida hidroxámico (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipéptido (FR901228 o FK228), G2M-777, MS-275, butirato de pivaloiloximetilo y PXD-101. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con agentes para terapia génica tales como Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, un compuesto que expresa TNFalfa en respuesta a radioterapia) y RB94 (Baylor College of Medicine). La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con ribonucleasas tales como Onconase (ranpirnase).
La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con oligonucleótidos antisentido tales como el inhibidor antisentido de bcl-2 Genasense (Oblimersen, Genta). La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con proteosómicos tales como PS-341 (MLN-341 ) y Velcade (bortezomib). La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con agentes antivasculares tales como Combretastatin A4P (Oxigene). La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con agentes citotóxicos tradicionales que incluyen agentes de unión al ADN, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de la topoisomerasa e inhibidores de microtubulina. Los inhibidores de la topoisomerasa I útiles en las realizaciones de combinación de la presente invención incluyen 9-aminocamptotecina, belotecan, BN-80915 (Roche), camptotecina, diflomotecan, edotecarina, exatecan (Daiichi), gimatecan, 10-hidroxicamptotecina, irinotecan HCI (Camptosar), lurtotecan, Orathecin (rubitecan, Supergen), SN-38, topotecan y combinaciones de los mismos. Los derivados de camptotecina tienen un interés particular en las realizaciones de combinación de la invención e incluyen camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarina, topotecan y combinaciones de los mismos. Un inhibidor de la topoisomerasa I particularmente preferido es irinotecan HCI (Camptosar). Los inhibidores de la topoisomerasa II útiles en las realizaciones de combinación de la presente invención incluyen aclarubicina, adriamicina, amonafide, amrubicina, annamicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, etopósido, idarubicina, galarubicina, hidroxicarbamida, nemorubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarubicina, pixantrona, procarbazina, rebecamicina, sobuzoxano, taflupósido, valrubicina y Zinecard (dexrazoxano). Los inhibidores de la topoisomerasa II particularmente preferidos incluyen epirubicina (Ellence), doxorubicina, daunorubicina, idarubicina y etopósido.
Los agentes alquilantes que pueden usarse en terapia de combinación con los compuestos de fórmula I, opcionalmente con uno o más agentes distintos, incluyen, pero sin limitación, N-óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquone, brostalicina, bendamustina, busulfan, carboquone, carmustina, clorambucilo, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina, mafosfamida, mecloretamina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C, mitoxatrona, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa y compuestos alquilantes coordinados con platino tales como cisplatino, Paraplatino (carboplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Eloxatin (oxaliplatino, Sanofi), estreptozocina o satrplatino y combinaciones de los mismos. Los agentes alquilantes particularmente preferidos incluyen Eloxatin (oxaliplatino). Los antimetabolitos que pueden usarse en terapia de combinación con los compuestos de fórmula I, opcionalmente con uno o más agentes distintos incluyen, pero sin limitación, inhibidores de la dihidrofolato reductasa (tales como metotrexato y NeuTrexin (trimetresato glucuronato)), antagonistas de purina (tales como ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 6-tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar), fludarabina, nelarabina y raltitrexed), antagonistas de pirimidina (tales como 5-fluorouracilo (5-FU), Alimta (premetrexed disódico, LY231514, MTA), capecitabina (Xeloda), arabinósido de citosina, Gemzar (gemcitabina, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel o Uforal e incluyendo la combinación TS-1 de tegafur, gimestat y otostat), doxifluridina, carmofur, citarabina (incluyendo ocfosfato, fosfato estearato, formas de liberación sostenida y liposomales), enocitabina, 5-azacitidina (Vidaza), decitabina y etinilcitidina) y otros antimetabolitos tales como eflornitina, hidroxiurea, leucovorin, nolatrexed (Thymitaq), triapina, trimetrexato o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico y combinaciones de los mismos. En otra realización, el agente anticanceroso es un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) tal como AG-014699, ABT-472, INO-1001 , KU-0687 y GPI 18180. Los inhibidores de microtubulina que pueden usarse en terapia de combinación con los compuestos de fórmula I, opcionalmente con uno o más agentes distintos incluyen, pero sin limitación, ABI-007, Albendazol, Batabulin, CPH-82, EPO 906 (Novartis), discodermolida (XAA-296), Vinfunine y ZD-6126 (AstraZeneca). Los antibióticos que pueden usarse en la terapia de combinación con compuestos de fórmula I, opcionalmente con uno o más agentes distintos incluyen, pero sin limitación, antibióticos intercalantes tales como actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, neocarzinostatina (Zinostatin), peplomicina y combinaciones de los mismos. Las sustancias antitumorales de origen vegetal (también conocidas como inhibidores del huso mitótico) que pueden usarse en la terapia de combinación con compuestos de fórmula I, opcionalmente con uno o más agentes distintos incluyen, pero sin limitación, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (incluyendo Taxoprexin, un conjugado de DHA/paciltaxel) y combinaciones de los mismos. Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino (Eloxatin), Satraplatino (JM-216) y combinaciones de los mismos. Los agentes citotóxicos particularmente preferidos incluyen Camptosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatino (Eloxatin), Taxotere y combinaciones de los mismos. Otros agentes antitumorales incluyen alitretinoína, l-asparaginasa, AVE-8062 (Aventis), calcitriol (derivado de Vitamina D), Canfosfamida (Telcyta, TLK-286), Cotara (1311 chTNT 1/b), DMXAA (Antisoma), exisulind, ácido ibandrónico, Miltefosina, NBI-3001 (IL-4), pegaspargasa, RSR13 (efaproxiral), Targretin (bexaroteno), tazaroteno (derivado de Vitamina A), Tesmilifeno (DPPE), Theratope, tretinoína, Trizaone (tirapazamina), Xcytrin (motexafin gadolinio) y Xyotax (poliglutamato paclitaxel) y combinaciones de los mismos. En otra realización de la presente invención, pueden usarse estatinas junto con un compuesto de Fórmula I y composiciones farmacéuticas. Las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en Atorvastatina (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor, Merck Inc.), Simvastatina (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca), Lovostatina y Niacina (Advicor, Kos Pharmaceuticals), derivados y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, la estatina se selecciona entre el grupo que consiste en Atovorstatina y Lovastatina, derivados y combinaciones de los mismos. Otros agentes útiles como agentes antitumorales incluyen Caduet, Lipitor y torcetrapib. Otra realización de la presente invención de interés particular se refiere a un método para el tratamiento del cáncer de mama en un ser humano que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), junto con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en trastuzumab (Herceptin), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, capecitabina (Xeloda), gemcitabina (Gemzar), vinorelbina (Navelbine), exemestano (Aromasin), letrozol (Femara) y anastrozol (Arimidex). Otra realización de la presente invención de interés particular se refiere a un método para el tratamiento del cáncer colorrectal en un ser humano en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), junto con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en capecitabina (Xeloda), irinotecan HCI (Camptosar), bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux), oxaliplatino (Eloxatin), premetrexed disódico (Alimta), vatalanib (PTK-787), Sutent, AG-13736, SU-14843, PD-325901 , Tarceva, Iressa, Pelitinib Lapatinib, Mapatumumab, Gleevec, B S 184476, CCI 779, ISIS 2503, ONYX 015 y Flavopiridol, donde las cantidades del compuesto de Fórmula I junto con las cantidades de los agentes anticancerosos de la combinación son eficaces en el tratamiento del cáncer colorrectal. Otra realización de la presente invención de interés particular se refiere a un método para el tratamiento del carcinoma de células renales en un ser humano en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), junto con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en capecitabina (Xeloda), interferón alfa, interleuquina-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabina (Gemzar), talidomida, cetuximab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), Sutent, AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa Lapatinib y Gleevec, donde las cantidades del compuesto de Fórmula I junto con las cantidades de los agentes anticancerosos de la combinación son eficaces para tratar el carcinoma de células renales. Otra realización de la presente invención de interés particular se refiere a un método para el tratamiento de un melanoma en un ser humano en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), junto con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en interferón alfa, interleuquina-2, temozolomida, docetaxel (Taxotere), paclitaxel, DTIC, PD-325901, Axitinib, bevacizumab (Avastin), talidomida, sorafanib, vatalanib (PTK-787), Sutent, CpG-7909, AG-13736, Iressa Lapatinib y Gleevec, donde las cantidades del compuesto de Fórmula I junto con las cantidades de los agentes anticancerosos de la combinación son eficaces en el tratamiento de melanomas. Otra realización de la presente invención de interés particular se refiere a un método para el tratamiento del cáncer de pulmón en un ser humano en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de Fórmula I (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), junto con uno o más (preferiblemente de uno a tres) agentes anticancerosos seleccionados entre el grupo que consiste en capecitabina (Xeloda), bevacizumab (Avastin), gemcitabina (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, premetrexed disódico (Alimta), Tarceva, Iressa y Paraplatin (carboplatino), donde las cantidades del compuesto de Fórmula I junto con las cantidades de los agentes anticancerosos de la combinación son eficaces en el tratamiento del cáncer de pulmón.
En una realización preferida, puede usarse radiación junto con un compuesto de Fórmula I y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento. La radiación puede administrarse de diversas formas. Por ejemplo, la radiación puede ser de naturaleza electromagnética o en forma de partículas. La radiación electromagnética útil en la práctica de esta invención incluye, pero sin limitación, rayos x y rayos gamma. En un realización preferida, en la práctica de esta invención pueden usarse rayos x de supervoltaje (rayos x>4 MeV). La radiación en forma de partículas útil en la práctica de esta invención incluye, pero sin limitación, haces de electrones, haces de fotones, haces de neutrones, partículas alfa y mesones pi negativos. La radiación puede administrarse usando aparatos y métodos de tratamiento radiológico convencionales, y por métodos intraoperatorios y estereotácticos. Puede encontrarse un análisis adicional en relación con los tratamientos de radiación adecuados para uso en la práctica de esta invención en Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998) (publ. W. B. Saunders Company), y particularmente en los capítulos 13 y 14. La radiación también puede administrarse por otros métodos tales como la liberación dirigida, por ejemplo por "semillas" radiactivas o por liberación sistémica de conjugados radiactivos dirigidos. J. Padawer et al., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA ammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357 ( 1981 ). En la práctica de esta invención pueden usarse otros métodos de administración de radiación. La cantidad de radiación administrada en el volumen de tratamiento deseado puede ser variable. En una realización preferida, la radiación puede administrarse en una cantidad eficaz para producir la detención o regresión del cáncer, junto con un compuesto de Fórmula I y composiciones farmacéuticas descritas en este documento. En una realización más preferida, la radiación se administra en fracciones de al menos aproximadamente 1 Gray (Gy) al menos una vez un día sí y otro no en un volumen de tratamiento, aún más preferiblemente la radiación se administra en fracciones de al menos aproximadamente 2 Gray (Gy) al menos una vez al día en un volumen de tratamiento, incluso más preferiblemente la radiación se administra en fracciones de al menos aproximadamente 2 Gray (Gy) al menos una vez al día en un volumen de tratamiento durante cinco días consecutivos por semana. En una realización más preferida, la radiación se administra en fracciones de 3 Gy un día sí y otro no, tres veces por semana en un volumen de tratamiento. En otra realización más preferida, se administra un total de al menos aproximadamente 20 Gy, aún más preferiblemente al menos aproximadamente 30 Gy, aún más preferiblemente al menos aproximadamente 60 Gy de radiación a un hospedador que lo necesita. En una realización más preferida de la presente invención, se administran 14 Gy de radiación. En otra realización más preferida de la presente invención, se administran 10 GY de radiación. En otra realización más preferida de la presente invención, se administran 7 GY de radiación. En una realización más preferida, se administra radiación al cerebro entero del hospedador, donde el hospedador se está tratando un cáncer metastásico. Además, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o combinado con uno o más productos auxiliares, p. ej., un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetrón (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o sus combinaciones. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes de tipo I, lupus, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria infantil, lesión por isquemia y reperfusión y glomerulonefritis), estados alérgicos (tales como asma y dermatitis atópica), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo influenza y hepatitis) y síndrome de Guillian-Barre), bronquitis crónica, xenotrasplante, rechazo de tejidos trasplantados (crónico y agudo), rechazo de trasplante de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, reestenosis (incluyendo, pero sin limitación, reestenosis después de la inserción de un globo y/o una vía), enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis), esclerodermia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), que sea eficaz en el tratamiento de la enfermedad o afección. En una realización de este método, la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, lupus eritematoso sistémico y osteoartritis. En otra realización más específica de este método, la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide y osteoartritis. En otra realización de este método, la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, aterosclerosis, esclerosis múltiple y esclerodermia. Otra realización de la invención es un método para preparar los compuestos de fórmula I I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); E se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C -C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (CrC12)-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2- C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (d-C12)-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C C12)-; cada R2 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-Ci2)-R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, perhaloalquil (C C4)-, perhaloalcoxi (d-C4)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C Ci2)-; cada R3 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)- y perhaloalcoxi (d-C6)-; cada R4 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -N(R6)2, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, alquil (C C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (CrC6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (d-C6)-, alquil (C C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-. (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (CrC12)-R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil {C C6)-f cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrCs)- y -perhaloalcoxi (C C6); R5 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, alquil (Ci-Cio)-> alcoxi (CrC6)-, alquenil (C2-C10)-, alquinil (C2-C10)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (CrCi2)-, cicloalquil (C3-C7)-0-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0-, heteroaril (C C12)-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C C10)-, alcoxi (d-C6)- y alquinil (C2-C10)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C^Ce)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C Ce)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (Ci-C^)-; donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (Ci-Ce)-, aril (C6-Ci0)-, alcoxi (CrC6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C^)-; donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-Cg)-, heteroaril (C C12)-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (CrC12)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (CrC6)- y alcoxi (C Ce)-; donde cada uno de dichos radicales R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, cicloalquil (C3-C7)- y alcoxi (C,-C6)-; donde cada uno de los restos alquil (C C6)-, alcoxi (C^Ce)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C Ce)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)- mencionados anteriormente para cada uno de los radicales R5 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halógeno; opcionalmente dicho radical R5 y un radical R4 o dos radicales R4 pueden tomarse junto con E para formar un anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S o N(R6); donde dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a dos grupos oxo (=0); cada R6 es un enlace o un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d-C6)-, -CN y perhaloalquil (Ci-C6)-; cada R7 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquil (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-Ci2)-; cada R8 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, -NH(R9), alquil (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)- y alcoxi (CrC6)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C C6)- y alcoxi (Ci-C6)-R8 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados entre el grupo que consiste en perhaloalquil (d-C6)-, -0(R9) y -N(R9)2; cada R9 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (d-C12)-, 7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-O-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (Ci-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (d-C12)-R9 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (C C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; cada R10 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil (d-C6)-; k es un número entero de 0 a 2; cada uno de m y n es independientemente un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 1 a 2, q es un número entero de 0 a 2; y cada uno de r, s, t y u es independientemente un número entero de 0 a 4, comprendiendo el método: hidrólisis de un compuesto de fórmula II II donde R' es alquilo (C C4) y B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m, n, p, c, r, s, t y u son como se han definido para la fórmula I. "Crecimiento celular anómalo", tal como se usa en esta memoria, salvo que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (p. ej., pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o mediante la sobreexpresion de la tirosina-quinasa de un receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce una activación aberrante de una tirosina-quinasa; y (4) cualquier tumor que prolifera mediante tirosina quinasas de tipo receptor. El término "tratar", como se emplea en este documento, a no ser que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", como se emplea en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente más arriba.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención (I y la) se preparan fácilmente de acuerdo con métodos sintéticos con los que estarán familiarizados los especialistas en la técnica. El Esquema 1 ilustra una secuencia sintética general para preparar compuestos de la presente invención donde, a menos que se indique otra cosa, B, D, E, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, r, s, t, y u y las fórmulas estructurales I y la en los esquemas de reacción y en el análisis siguiente son como se han definido anteriormente.
XIX VII I 54 Esquema 4 Vlb Esquema 5 VI c Esquema 6 Vid ?? Esquema 8 ?? Esquema 10 Esquema 11 Esquema 12 El Esquema 1 ¡lustra un método para sintetizar compuestos de fórmula I en una síntesis multietapa a partir de compuestos de fórmula VI. Con respecto al Esquema I, los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, en la que R' es alquilo ((- C4), por hidrólisis. La hidrólisis se realiza típicamente usando condiciones acidas o básicas, opcionalmente en presencia de un co-disolvente ogánico adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o dioxano. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. Las bases adecuadas incluyen hidróxido sódico, de litio o potásico acuoso. Las temperaturas para la hidrólisis pueden variar de aproximadamente 0°C a 150°C, más preferiblemente es de aproximadamente 22°C. La reacción puede realizase en un microondas a o por encima de la presión atmosférica. Los compuestos de fórmula II, en la que R1 es distinto de hidrógeno, pueden prepararse por tratamiento de compuestos de fórmula III con un agente de alquilación o acilación apropiado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, tal como diclorometano, THF o dimetilformamida (DMF) a una temperatura a o por encima de 22°C. Los agentes de alquilación adecuados incluyen haluros de alquilo y sulfato de dimetilo Como alternativa, un compuesto de fórmula II puede prepararse por aminación reductora por reacción de un compuesto de fórmula III con un aldehido apropiado (por ejemplo, formaldehído) y un agente reductor apropiado en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente 22°C. Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Se prefiere triacetoxiborohidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, dicloroetano, THF, cloruro de metileno y mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de un ácido o base, tal como ácido acético o trietilamina, respectivamente. Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es hidrógeno, pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula III, en la que R' es alquilo (d-C4), por hidrólisis. Las condiciones para la reacción de hidrólisis son como se ha descrito anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula II descrita anteriormente. Los compuestos de fórmula III, en la que m es de 1 a 3, pueden prepararse por aminación reductora haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula IV. Típicamente, las aminaciones reductoras se realizan con un agente reductor adecuado en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a 22°C. Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Se prefiere triacetoxiborohidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, dicloroetano, THF, cloruro de metileno y mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de un ácido o base, tal como ácido acético o trietilamina, respectivamente. Los compuestos de fórmula III, en la que m es cero (0), pueden prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI', VI' en la que J es halógeno. La reacción de acoplamiento se realiza típicamente usando condiciones básicas (por ejemplo, fosfato potásico) en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, dimetiisulfoxido). Las temperaturas para la reacción pueden variar de aproximadamente 22°C a 200°C, más preferiblemente son de aproximadamente 200°C. La reacción puede realizarse en un microondas a o por encima de la presión atmosférica. Los compuestos de fórmula VI' pueden prepararse por los métodos de los Esquemas 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11. Los compuestos de fórmula V pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J es C02R", CHR2OR"\ acetal, hemiacetal, N-alcoxi-N-alquilcarboxamidas o halógeno, R" es hidrógeno, t-butilo, metilo o etilo y R'" es H o un grupo protector apropiado (véase Greene & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.). Específicamente, los compuestos de fórmula V pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VI, en la que J es C02R", mediante un proceso de reducción en dos etapas seguido de oxidación, de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. La etapa de reducción se realiza con un agente reductor adecuado en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 22°C para reducir el éster para obtener un alcohol intermedio. Los agentes reductores se conocen bien por los especialistas en la técnica. Los agentes reductores adecuados incluyen borano, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro sódico o combinaciones de los mismos. Los disolventes adecuados son THF, diclorometano, dicloroetano, tolueno o mezclas de los mismos, donde el agente reductor es borohidruro sódico y el disolvente preferido es un disolvente prótico, tal como metanol o etanol. La oxidación del alcohol resultante de la etapa de reducción para obtener el compuesto de carbonilo correspondiente de fórmula V puede realizarse usando un agente de oxidación selectivo tal como clorocromato de piridinio (PCC), reactivo de Dess Martin, oxidación de Swern o dióxido de manganeso (Mn02). Las referencias para tales conversiones están fácilmente disponibles (por ejemplo, K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Parte A, Academic Press Inc, N.Y., 69-72 (1965)). Preferiblemente, la reacción de oxidación se realiza en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno. Las temperaturas adecuadas para la reacción mencionada anteriormente varían de aproximadamente -78°C a aproximadamente 22°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C (es decir, la temperatura ambiente) para las oxidaciones de Dess Martin y PCC. La reacción se completa en aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula VI en la que J es CHR2OR'", acetal, hemiacetal o N-alcoxi-N-alquilcarboxamidas pueden convertirse en un compuesto de fórmula V por métodos conocidos por los especialistas en la técnica (véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc.). Como alternativa, los compuestos de fórmula VI, en la que J es halógeno, pueden usarse para preparar un compuesto de fórmula V, en la que R2 es H, por una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal con cianuro, seguido de reducción. Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con metal se conocen bien por los especialistas en la técnica. Un método de acoplamiento bien conocido implica el acoplamiento de compuestos de fórmula VI, en la que J es halógeno, por ejemplo Cl, en presencia de un catalizador de paladio (0) adecuado, un metal adecuado y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente a 80°C. Los catalizadores de paladio (0) adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), di(dibencilidenoacetona)paladio (0) (Pd(dba)2) y acetato de paladio (Pd(OAc)2). Los metales adecuados incluyen Mg, Zn, Zr y B. Se prefiere Zn. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, benceno y DMF o un disolvente etéreo, preferiblemente dioxano. Dichas condiciones se revisan en Negishi, E-I; Liu, F. en Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F; Stang, P.J. Eds; Wiley; New York, 1998, Capítulo 1. El nitrilo resultante puede reducirse después para obtener el compuesto de carbonilo correspondiente de fórmula V. Las condiciones de la reacción de reducción se consiguen con un agente reductor adecuado en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C. Los agentes reductores se conocen bien por los especialistas en la técnica. Se prefieren las siguientes condiciones: hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano a -78°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula V pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula VI, en la que J es halógeno mediante una reacción de intercambio de metal-halógeno usando una base fuerte (por ejemplo, n-BuLi, /PrMgBr y sec-BuLi) en presencia de un electrófilo (por ejemplo, DMF) y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 22°C, preferiblemente a -78°C. Los disolventes adecuados incluyen éter dietílico, tolueno, benceno o THF. Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse por los métodos de los Esquemas 3 a 11. Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse por los métodos del Esquema 2. El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV (IVa) que pueden convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema I. Con respecto al Esquema 2, los compuestos de fórmula IVa, en la que R' es alquilo (C1-C4) o bencilo, pueden prepararse por hidrogenación de una amina terciaria de fórmula VII, en la que Ph es fenilo opcionalmente sustituido. La hidrogenación puede realizarse con gas hidrógeno (H2), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), hidróxido de paladio (Pd(OH)2) o platino sobre carbono (Pt/C) en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo a o por encima de la presión atmosférica y a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a 22°C ° (véase Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono a 25°C y a 344,74 kPa (50 psi) de presión de gas hidrógeno. Este método también proporciona un medio para la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) por reemplazo de 1H2 por 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse por aminación reductora haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula VIII. Las condiciones de aminación reductora se han descrito anteriormente. Se prefieren triacetoxiborohidruro sódico como agente reductor y ácido acético como disolvente. Los compuestos de fórmula VII (mezclas isoméricas) pueden separarse para obtener estereoisómeros por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como técnicas de cromatografía o recristalización, por ejemplo, cromatografía quiral usando una columna de HPLC preparativa Chiralpak AD-H de 2 x 25 cm (detección UV a 210 nm) con una mezcla 85:15 (vol:vol) de heptano:etanol como fase móvil a una velocidad de 10 ml/min. Los compuestos de la fórmula VIII están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de la fórmula XIX pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase J. Org. Chem. 1988 53, 3841-3843). El Esquema 3 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula Vía, en la que J es halógeno, CHR2OR'" o C02R", R"' es hidrógeno o un grupo protector apropiado y R" es hidrógeno, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema I. Con respecto al Esquema 3, un compuesto de fórmula Vía puede prepararse en un procedimiento de 2 etapas mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI, seguido de ciclación/deshidratación usando un agente de deshidratación apropiado. La reacción de acoplamiento se realiza típicamente usando un agente de acoplamiento adecuado en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. Son agentes de acoplamiento adecuados 1 ,1 '-carbonildiimidazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-(hidroxil)benzotrazol. Son disolventes adecuados acetonitrilo, THF y DMF. Las temperaturas para la reacción de acoplamiento pueden ser de 22°C o superiores, preferiblemente 22°C. La reacción de deshidratación se realiza típicamente usando una base adecuada (por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF) a o por encima de 22°C para obtener 1 ,2,4-oxadiazoles. Otros métodos para preparar 1 ,2,4-oxadiazoles son potencialmente pertinentes para la presente invención y se conocen por los especialistas en la técnica y se han revisado en la bibliografía (véase "1 ,2,3- y 1 ,2,4-oxadiazoles" en Comprehensive Heterociclic Chemistry, Volumen 6, Potts, K.T., Editor, Pergamon Press, 1984). Muchos ácidos de fórmula X están disponibles de fuentes comerciales o por métodos conocidos por los especialistas en la técnica (véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH publishers, Inc.). Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XII haciendo reaccionar una hidroxilamina, tal como clorhidrato de hidroxilamina y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. Las bases adecuadas incluyen bicarbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente bicarbonato sódico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol o DMF, preferiblemente DMF. La reacción se realiza a o por encima de 22°C. Los compuestos de fórmula XII están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de fórmula VI (Vlb) en la que J es halógeno, CHR2OR"' o C02R", R'" es hidrógeno o un grupo protector apropiado y R" es hidrógeno, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 4, los compuestos de fórmula Vlb pueden prepararse en un procedimiento de 2 etapas por una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula XIV, seguido de ciclación/deshidratación usando un agente de deshidratación apropiado. La reacción de acoplamiento se realiza típicamente usando un agente de acoplamiento adecuado y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. Son agentes de acoplamiento adecuados 1 ,1 '- carbonildiimidazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-(hidroxil)benzotriazol. Las bases adecuadas incluyen trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, acetonitrilo, THF y DMF. Las temperaturas para la reacción de acoplamiento pueden variar de aproximadamente 22°C a temperaturas superiores, siendo la temperatura preferida de 22°C. La reacción de deshidratación se realiza típicamente usando una base adecuada (por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF) a o por encima de 22°C para obtener 1 ,2,4-oxadiazoles. Los compuestos de la fórmula XIII están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de fórmula VI (Vlc) en la que J es halógeno, CHR2OR'" o C02R", R'" es hidrógeno o un grupo protector apropiado y R" es hidrógeno, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 5, los compuestos de fórmula Vlc pueden prepararse por una reacción de delación de los compuestos de fórmula XV de acuerdo con métodos de deshidratación conocidos por los especialistas en la técnica para formar 1 ,3,4-oxadiazoles. La reacción de ciclación se realiza típicamente usando un agente reactivo de deshiratación adecuado, por ejemplo el reactivo de Burgess [hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio], en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. La ciclación puede requerir la adición de una base, en cuyo caso las bases adecuadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, fluoruro de tetra-n-butilamonio o piridina. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, tolueno, acetonitrilo, THF, N-metilpirrolidinona y DMF. Las temperaturas para la reacción de acoplamiento pueden variar de aproximadamente 0°C a 150°C. Los compuestos de fórmula XV pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de compuestos de fórmula XVII con un compuesto de fórmula XVI La reacción de acoplamiento se realiza típicamente usando un agente de acoplamiento adecuado, una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. Son agentes de acoplamiento adecuados cloruro de N,N-dimetil(clorosulfonil)metaniminio (véase J. Chem. Research (S), 1991 9, 260), 1 ,1 '-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1 -il-A/,W,W,A/'-tetrametiluronio (HBTU), ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-(hidroxil)benzotriazol. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina o bicarbonato sódico. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano, tolueno, THF, N-metilpirrolidinona y DMF. Las temperaturas para la reacción de acoplamiento pueden variar de aproximadamente 0°C a temperaturas superiores, siendo la temperatura preferida de 22°C. Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVIII por una reacción de acilación. La acilación de un compuesto de fórmula XVIII para obtener un compuesto de fórmula XVII se realiza con hidrazina y un ácido carboxílico activado (por ejemplo, 1 ,1 '-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-/V,W,W',/V-tetrametiluronio (HBTU), ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-(hidroxil)benzotriazol) en presencia de una base (si es necesario), tal como trietilamina, diisopropiletilamina o bicarbonato sódico, en un disolvente, tal como acetonitrilo, diclorometano, tolueno, THF, N-metilpirrolidinona y DMF, preferiblemente DMF o mezclas de los mismos, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 12 h, a una temperatura de 22°C o superior. Los compuestos de las fórmulas XVI y XVIII están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 6 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de fórmula VI (Vid) en la que J es halógeno, CHR2OR'" o C02R", R'" es hidrógeno o un grupo protector apropiado y R" es hidrógeno, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 6, los compuestos de fórmula Vid pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XIX por una reacción de ciclación. El compuesto de fórmula XIX se trata con un agente de transferencia de azufre adecuado en un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de aproximadamente 80°C. El agente de transferencia de azufre adecuado incluye reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis(40metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano), seguido de calentamiento con pentasulfuro de fósforo. Los disolventes adecuados incluyen piridina. Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de compuestos de fórmula XX con compuestos de fórmula XXVI.
La reacción de acoplamiento se realiza usando un agente de acoplamiento adecuado y una base adecuada en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1 ,1'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-¡l-W,W,N',W'-tetrametiluron¡o (HBTU), ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-(hidroxil)benzotriazol. Las bases adecuadas (si son necesarias) incluyen trietilamina, diisopropiletilamina o bicarbonato sódico. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano, tolueno, THF, N-metilpirrolidinona y DMF. Las temperaturas para la reacción de acoplamiento pueden variar de aproximadamente 0°C a una temperatura superior, siendo preferida una temperatura de 22°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula XXVI pueden convertirse en un cloruro de ácido, anhídrido de ácido o acilimidazol por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, que también pueden usarse en presencia de las bases y disolventes mencionados anteriormente para obtener XIX. Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por una reacción de acilación de un compuesto de fórmula XXI con hidrazina por el método descrito previamente en el Esquema 4 o por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de fórmula VI (Vle) en la que J es halógeno, CHR2OR'" o C02R", R'" es hidrógeno o un grupo protector apropiado y R" es hidrógeno, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 7, los compuestos de fórmula VIe pueden prepararse por una reacción de condensación de un compuesto de fórmula XXIII con un compuesto de fórmula XXII, ( 4)s HN NH2 XXII de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en la técnica para formar 1 ,2,4-triazoles (por ejemplo, Tetrahedron Lett. 1987 28, 5133-516). La reacción de condensación se realiza típicamente en un disolvente alcohólico, tal como etanol. Los compuestos de fórmula XXIII pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula XXIV con amida de clorometilaluminio como se describe por Garigipati (por ejemplo, Tetrahedron Lett. 1991 31, 1969-72). Los compuestos XX, XXI, y XXII y XXIV están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 8 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de fórmula VI (Vlf), en la que J es halógeno, CHR2OR'" o C02R", R'" es H o un grupo protector apropiado, y R" es H, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 8, un compuesto de fórmula Vlf puede prepararse por una reacción de acoplamiento de un reactivo organometálico adecuado de fórmula XXV en la que M es B(OR)2, B(OH)2, SnR3, ZnA, MgA o Li con un compuesto de fórmula XXVI, en la que L es Cl, Br o I, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0) adecuado, y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de 22°C o superior. Dependiendo de la naturaleza de XXVI y XXV, puede ser necesario el uso de diversos ligandos para, el paladio (0) o el níquel (0) para realizar de manera eficaz las transformaciones mencionadas anteriormente. Los ligandos adecuados (por ejemplo, ligando de triarilfosfina, tri(/-butil)fosfina, 1 , 1 -b¡s(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2'-b¡s(difenilfosfanil)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP), tri(orfo- tolil)fosfina o PHANEPHOS) y/o complejos de paladio (0) o níquel (0) incluyen, pero sin limitación, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), di(dibencilidenoacetona)paladio (0) (Pd(dba)2) o acetato de paladio (Pd(OAc)2). Los compuestos de fórmula XXVI pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXVII por reacción con un reactivo de halogenación adecuado tal como N-yodosuccinamida, N-clorosuccinamida, tribromuro de feniltrimetilamonio, N-bromosuccinamida, perbromuro de bromuro de piridinio, yodo, Br2 o Br2-Ph3P. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, ácido, típicamente en condiciones ácidas en presencia de sales, tales como acetato sódico o potásico. Los compuestos de fórmula XXVII pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula XVIII con un compuesto de la fórmula XXIX, en la que A es Cl, Br, I o OS03CF3> en condiciones análogas a las del acoplamiento de los compuestos XXVI y XXV. Análogamente, los compuestos de fórmula Vlf pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de un reactivo organometálico adecuado de fórmula XXX, en la que M es B(OR)2, B(OH)2, SnR3, ZnA, MgA o Li con un compuesto de fórmula XXIX, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0) adecuado, y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de 22°C o superior. Dependiendo de la naturaleza de XXIX y XXX, puede ser necesario el uso de diversos ligandos para el paladio (0) o el níquel (0) para realizar de manera eficaz las transformaciones mencionadas anteriormente. Los ligandos adecuados (por ejemplo, ligando de triarilfosfina, tri(f-butil)fosfina, 1,1 -bis(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2'-bis(d¡fenilfosfan¡l)-1,1'-bínaft¡lo (BINAP), tri(orfo-tolil)fosfina o PHANEPHOS) y/o complejos de paladio (0) o níquel (0) incluyen, pero sin limitación, tris(dibencilidenoacetona)dipalad¡o (0) (Pd2(dba)3), di(dibencilidenoacetona)paladio (0) (Pd(dba)2) o acetato de paladio (Pd(OAc)2). Los compuestos de fórmula XXIX, XXV, XVIII y XXX están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los reactivos organometálicos XXVIII, XXV y XXX están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de un haluro de heteroarilo apropiado por métodos bien conocidos dependiendo de la naturaleza de dichos reactivos organometálicos. El Esquema 9 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de fórmula VI (VIg), en la que J es halógeno, CHR2OR'" o C02R", R'" es H o un grupo protector apropiado y R" es H, t-butilo, metilo o etilo, que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 9, un compuesto de fórmula VIg, en la que W es O, S o N, Y es C o N y Z es C o N puede prepararse por una reacción de acoplamiento de un reactivo organometálico adecuado de fórmula XXXI R5 M XXXI en la que M es B(OR)2, B(OH)2, SnR3, ZnA, gA o Li con un compuesto de fórmula XXXII, en la que L es Cl, Br o I, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0) adecuado, y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de 22°C o superior. Dependiendo de la naturaleza de XXXII y XXXI, puede ser necesario el uso de diversos ligandos para el paladio (0) o el níquel (0) para realizar de manera eficaz las transformaciones mencionadas anteriormente. Los ligandos adecuados (por ejemplo ligando de triarilfosfina, tri(f-butil)fosfina, 1,í-bis(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftilo (BINAP), tri(orto-tolil)fosfina o PHANEPHOS) y/o complejos de paladio (0) o níquel (0) incluyen, pero sin limitación, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), di(dibencilidenoacetona)paladio (0) (Pd(dba)2) o acetato de paladio (Pd(OAc)2). Los compuestos de fórmula XXXII pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXXIII por reacción con un reactivo de halogenación adecuado tal como N-yodosuccinamida, N-clorosuccinamida, tribromuro de feniltrimetilamonio, N-bromosuccinamida, perbromuro de bromuro de piridinio, yodo, Br2 o Br2-Ph3P. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, ácido, típicamente en condiciones ácidas en presencia de sales, tales como acetato sódico o potásico.
Los compuestos de fórmula XXXIII pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula XXXIV con un compuesto de la fórmula XXXV, XXXV en la que A es Cl, Br, I o OS03CF3, en condiciones análogas a las del acoplamiento de los compuestos XXXII y XXXI. Los compuestos de fórmula XXXV, XXXIV y XXXI están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los reactivos organometálicos XXXIV y XXXI están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de un haluro de heteroarilo apropiado por métodos bien conocidos dependiendo de la naturaleza de dichos reactivos organometálicos. Análogamente, XXXV está disponible en el mercado o puede prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 10 se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula VI (Vlh), que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 10, los compuestos de fórmula Vlh pueden prepararse por N-arilación de un compuesto de la fórmula XXXVII con un ácido borónico de fórmula XXXVI ^B(OH)2 XXXVI en presencia de un catalizador de Cu (II) adecuado (por ejemplo, Cu(OAc)2), una base adecuada y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de 22°C o superior. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, acetonitrilo, cloroformo y metanol. Los compuestos de fórmula XXXVII pueden prepararse por tratamiento de un nitrilo de fórmula XXXVIII con azida sódica y una sal de cinc (por ejemplo, ZnBr2) con un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes (por ejemplo, H20, /PrOH), como se demuestra por Sharpless (J. Org. Chem. 2001 66, 7945-7950) para generar tetrazoles 5-sustituidos. Los compuestos de fórmula XXXVIII están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 11 se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula VI (Vli), que puede convertirse en un compuesto de fórmula I de acuerdo con el método del Esquema 1. Con respecto al Esquema 11 , los compuestos de fórmula Vli pueden prepararse por acoplamiento de un compuesto de la fórmula XXXX con un ácido borónico de fórmula XXXIX (R")s ^B(OH)2 XXXIX en presencia de un catalizador de Cu (II) adecuado (por ejemplo, Cu(OAc)2), una base adecuada y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de 22°C o superior, como se ha descrito previamente para el acoplamiento de XXXVII y XXXVI. Los compuestos de fórmula XXXX pueden prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula XXXXII, en la que Ph es fenilo opcionalmente sustituido y Znl se refiere a yodo cinc con un compuesto de fórmula XXXXI, XXXXI en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0) adecuado, y un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, a una temperatura de 22°C o superior. Dependiendo de la naturaleza de XXXXII y XXXXI, puede ser necesario el uso de diversos ligandos para paladio (0) o níquel (0) para realizar de manera eficaz las transformaciones mencionadas anteriormente. Los ligandos adecuados (por ejemplo, ligando de triarilfosfina, tri(f-butil)fosfina, 1 , 1 -bis(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP), tri(orío-tolil)fosfina o PHANEPHOS) y/o complejos de paladio (0) o níquel (0) incluyen, pero sin limitación, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), di(dibencilidenoacetona)paladio (0) (Pd(dba)2) o acetato de paladio (Pd(OAc)2). Los compuestos de fórmula XXXXII, XXXIX y XXXXI están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El Esquema 12 se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula II (lla-e) por tratamiento de un compuesto de fórmula lll(a-e) con un agente de alquilación o acilación apropiado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, y un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, tal como diclorometano, THF o DMF, a una temperatura de 22°C o superior. Los compuestos de fórmula lia pueden prepararse con un agente de alquilación adecuado (por ejemplo, haluro de alquilo, sulfato de dimetilo). Como alternativa, un compuesto de fórmula lia puede prepararse por aminación reductora usando los compuestos de fórmula Illa con un aldehido apropiado (por ejemplo, formaldehído) y un agente reductor apropiado en presencia de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a 22°C. Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Se prefiere triacetoxiborohidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, dicloroetano, THF, cloruro de metileno y mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de un ácido o base, tal como ácido acético o trietilamina, respectivamente. Los compuestos de fórmula lllb-e pueden prepararse con un agente de sulfonilación o acilación adecuado (por ejemplo, R7S02CI, R7COCI, R7NCO y RyOCOCI, respectivamente), que están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos y de bases en los que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, cMactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, cV-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para preparar/aislar enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado, usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo un alcohol, o en el caso de que el compuesto de fórmula I contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla de diastereoisómeros resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o los dos diastereoisómeros se pueden convertir en el o los enantiómeros correspondientes puros, por medios conocidos por un especialista en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referido anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que se producen dos formas de cristales en cantidades equimolares, comprendiendo cada una de ellas un solo enantiómero. Aunque ambas formas de cristales presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por S. H. Wilen (Wiley, 1994). Los compuestos de Fórmula I que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, normalmente es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de Fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse a partir de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de Fórmula I que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas, que se usan como reactivos para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de bases de esta invención, son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de Fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado juntos y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiometricas de reactivos para asegurar que se completa la reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final deseado. Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor S1 P1 , que está implicado en la angiogénesis/vascularización, transducción de señales oncogénicas y protooncogénicas y regulaciones del ciclo celular. Como tales, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos, tales como tumores malignos y benignos de hígado, riñon, vejiga, mama, gástrico, ovárico, colorrectal, próstata, pancreático, pulmón, vulva, tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeza y cuello, y otras afecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que un compuesto de la presente invención pueda tener actividad contra una variedad de leucemias y malignidades linfoides. Además, es de esperar que un compuesto de la presente invención posea actividad en enfermedades o afecciones tales como enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes de tipo I, lupus, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, vasculitis, estados inflamatorios agudos y crónicos, osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria infantil, lesión por isquemia reperfusión, glomerulonefritis, estados alérgicos, asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección asociada con la inflamación, inflamación vírica, influenza, hepatitis, síndrome de Guillian-Barre, bronquitis crónica, xeno-trasplante, rechazo de tejidos trasplantados (crónico y agudo), rechazo de trasplante de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, reestenosis, enfermedades granulomatosas, sarcoidosis, lepra, esclerodermia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad de Alzheimer. Además, la presente invención puede tener utilidad terapéutica en afecciones y enfermedades asociadas con alergias/problemas respiratorios, problemas cardivasculares, diabetes, problemas endocrinos, debilidad, obesidad, neurodegenerción, dermatología, tratamiento del dolor, urología y salud sexual, en las que puede estar implicado el receptor S1 P1 , que pueden mediarse por los compuestos de esta invención. La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos, enfermedades o afecciones descritas anteriormente puede determinarse de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención, que se ensayaron, mostraron una inhibición mayor de 40% a 9 µ? en el ensayo de unión a S1 P1 in vitro. Además, todos los compuestos de la invención que se ensayaron, mostraron una actividad agonista mayor de 40% a 9 µ? en el ensayo de GTPy35S in vitro y/o una actividad agonista mayor de 40% a 9 µ? en el ensayo de AMPc in vitro. Además, todos los compuestos de la invención que se ensayaron mostraron un valor de DE50 menor de 100 mg/kg en los estudios in vivo mencionados más adelante. Además, los compuestos de la presente invención pueden evaluarse con respecto a la actividad diferencial entre los miembros de la familia de receptores de S1 P por el método de GTPy35S. La actividad in vitro de los compuestos de Fórmula I y la en la inhibición de la unión de S1 P al receptor de S1 P1 puede determinarse por el siguiente procedimiento. Ensayo de Unión a S P1 La unión a S1 P1 puede medirse usando el siguiente ensayo. Se añaden veinte microlitros de tampón compuesto de HEPES 20 mM, pH 7,6, gCI2 5 m , CaCI2 1 mM, BSA sin ácidos grasos (8 mg/ mi) y cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer Ingelheim, 63360-92) a cada pocilio de una placa de filtro de 384 pocilios Millipore. Se preparan células CHO-S1 P1 transfectadas de longitud completa a --0,5X105 células/pocilio. Se cultivan células CHO en cada pocilio de una placa de 6 pocilios en 2 mi de medio de crecimiento (Opti E , Invitrogen). Se mezclan dos microgramos de ADN plasmídico de receptor y 1 g de plásmido Giq quimérico en 200 µ? de OptiMEM, y la mezcla se combina con 6 µ? de Lipofectamina (2000-9, Invitrogen). La mezcla se añade gota a gota a 2 mi de medio de crecimiento cubriendo las células en cada pocilio. Se deja que las células se transfecten durante 8- 18 horas a temperatura ambiente. El medio de transfección OptiMEM se reemplaza por 2 mi de medio nuevo que contiene suero y se incuba durante 48 horas. Las células se diluyen 1 :10 en medio de selección (OptiMEM, Invitrogen) que contiene 0,8 mg/ml de G418 en placas de 10 cm. Se deja que se formen colonias (-1-2 semanas) y se recogen independientemente 12 colonias de cada placa con discos de clonación y se ponen en placas de 24 pocilios. Se preparan membranas celulares de las células transfectadas CHO-S1 P1 en el mismo tampón y se diluyen a 12,5 mg/ml (mezclado con Polytron durante 60 segundos). Después se añaden las membranas celulares a una concentración final de 250 g/pocillo en un volumen total de 20 µ? por pocilio. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO hasta concentraciones finales de aproximadamente 9 nM to 0,0005 m , y se añaden 2 µ? al tampón y a las membranas. Después, los pocilios de control reciben 2 µ? de esfingosina-1 -fosfato sin marcador mientras que los pocilios de ensayo reciben 20µ? de 33P esfingosina-1 -fosfato, concentración final de ensayo 50 pM. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, seguido de filtración al vacío, se lavan dos veces con 20 µ? de tampón de unión compuesto de HEPES 20 mM, pH 7,6, MgCI2 5 mM, CaCI2 1 mM, BSA sin ácidos grasos (8 mg/ mi), y se dejan secar al aire durante una noche. El fondo de la placa se cierra herméticamente y después se añaden a cada pocilio 15 microlitros de material de centelleo Optiphase Super-mix de Perkin Elmer y se deja equilibrar. La placa después se lee usando un Microbeta Trilux. Un algoritmo informatizado dio la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la actividad en más de 40% a 9 µ?. Ensayo de unión a GTPy35S Pueden usarse ensayos de unión a GTPy35S para evaluar el agonismo del receptor S1 P mediado por compuesto. Se disuelven membranas celulares, preparadas a partir de 500X105 células CHO transfectadas con S1 P1 , en 1 mi de tampón de ensayo marcado, compuesto de HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, BSA sin ácidos grasos al 0,1 % y GDP 5 µ?. A cada pocilio de una placa ultrarrápida de 96 pocilios se le añaden 50 µ? de compuesto de ensayo disuelto en tampón de ensayo marcado, 100 µ? de membrana (concentración final 5X105 células/pocilio) y 50 µ? de tampón de ensayo marcado, compuesto de 6 µ? de GTPy35S (1000 Ci/mmol), 120 µ? de GDP 1 mM (200x), 1 x 5,5 mi de ensayo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas y 10 minutos y después se centrifuga durante 20 min a 1000 g. La placa se lee usando un Microbeta Trilux. Un algoritmo informatizado dio la concentración de compuesto de ensayo que proporcionaba una actividad agonista mayor de 40% a 9 µ?. Ensayo de Placa Caliente de AMPc en Células Enteras para Determinar Agonismo Funcional: Se usa el kit de ensayo Perkin Elmer [FP]2 cAMPfire (n° de catálogo FPA20B040KT) para determinar potencias de agonistas para S1 1 en células enteras. Se prepara solución de anticuerpo 1X AMPc y 1X Alexa-Fluor como se describe en el protocolo de ensayo cAMPfire. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO y después se diluyen a concentraciones finales de aproximadamente 9 nM a 0,0005 mM en el tampón de ensayo compuesto de 2 mg/ml de FAF-BSA (final 1 mg/ml), CaCI2 1 mM (0,5 mM final), MgCI2 5 mM (2,5 mM final) en PBS. Se ponen diez microlitros de las diluciones de compuesto de ensayo en placas de ensayo de 384 pocilios. Se ponen diez microlitros de tampón en pocilios de control. Se recogen células transfectadas CHO-S1 P1 (90-100% de confluencia) usando tampón de disociación de células (GIBCO, 13151-014). Las células se centrifugan, se lavan con PBS, se cuentan y se resuspenden en solución de anticuerpo 1X AMPc para conseguir una concentración final de células de 3 x 106 células/pocilio. Se prepara una concentración 25 mM de solución de forskolina 11X (Sigma n° F6886) en tampón de ensayo. Se añaden diez microlitros de células en anticuerpo 1X AMPc a todos los pocilios aplicables de la placa de ensayo de 384 pocilios. Se añaden dos microlitros de forskolina 55 µ? (concentración final 5 µ?) a todos los pocilios aplicables de la placa de 384 pocilios. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden veinte microlitros de 1X Alexa-Fluor a todos los pocilios seguido de incubación durante 60 minutos. Se lee la polarización de fluorescencia en Envison, (Perkin Elmer). Un algoritmo informatizado dio la concentración de compuesto de ensayo que proporcionaba una actividad agonista mayor de 40% a 9 µ?. La actividad ¡n vivo de los compuestos de Fórmula I y la para inhibir el receptor de S1 P1 puede determinarse por medio del siguiente procedimiento. Inducción de Linfopenia en Ratones S1 P1 se expresa en la superficie de células T y B, y se necesita para la migración de linfocitos mediada por S1 P1/S1 P a partir de tejido linfoide secundario para la liberación en la circulación periférica. El agonismo de S1P1 tiene como resultado la internalización de S1 P1 , la inhibición de la salida de linfocitos a la circulación, y se presenta clínicamente como linfopenia (Chiba, Pharmacology & Therapeutics 2005; 108,308-319, 2005). Para evaluar la inducción potencial de linfopenia por los compuestos de ensayo cuando se administran como una sola dosis oral a ratones CD1 , puede usarse el siguiente protocolo. Para preparar las formulaciones de dosificación y para administrar el control de vehículo a los anímales se usa una suspensión de Gelucire al 5%. Se pesa el compuesto de ensayo y se transfiere a un tubo Falcon de 15 mi o equivalente para preparar soluciones madre. Después se añade al tubo la cantidad apropiada de vehículo Gelucire al 5%. La formulación resultante se sónica con un sonicador de sonda hasta que no se observa materia en forma de partículas. Se funden aproximadamente 500 mi de Gelucire (Gattefosse, St-Priest, Cedex, Francia) en un horno microondas de 1000W puesto durante 3 minutos a alta potencia. Se añade la cantidad apropiada de Gelucire a agua desionizada para formar Gelucire acuoso al 5% (vol/vol). Pueden recogerse muestras de sangre (-0,6-0,8 mi) a través de una punción intracardiaca en puntos de tiempo apropiados. Los ratones se anestesian con dióxido de carbono y se sacrifican por desangramiento por punción intracardiaca. Se obtienen muestras de sangre y se ponen en tubos que contienen EDTA. Se mide el recuento de linfocitos (L,%) con un analizador automático Abbott Cell-Dyn 3700. La inducción de linfopenia se calcula como un porcentaje del recuento de control (%T/C), la relación del recuento medio de linfocitos entre los ratones tratados y los de control. Basándose en lo anterior, puede calcularse la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50 por ciento de la población) por procedimientos terapéuticos convencionales. Inhibición de la Anqioqénesis Inducida por Factor de Crecimiento en Ratones Para evaluar la inhibición potencial de la angiogénesis inducida por factores de crecimiento para los compuestos de ensayo cuando se administran como una sola dosis oral a ratones CD1 puede usarse el siguiente protocolo.
Para preparar las formulaciones de dosificación y para administrar el control de vehículo a los animales se usa una suspensión de Gelucire al 5%. Se pesa el compuesto y se transfiere a un tubo Falcon de 15 mi o equivalente para preparar soluciones madre. Después se añade al tubo la cantidad apropiada de vehículo Gelucire al 5%. La formulación resultante se sónica con un sonicador de sonda hasta que no se observa materia en forma de partículas. Se funden aproximadamente 500 mi de Gelucire (Gattefosse, St-Priest, Cedex, Francia) en un horno microondas de 1000W puesto durante 3 minutos a alta potencia. Se añade la cantidad apropiada de Gelucire a agua desionizada para formar Gelucire acuoso al 5% (vol/vol). Se cortan esponjas de gelatina absorbible Gelfrom porosa estéril en piezas de 3 x 3 mm y se rellenan con Matriz Matrigel BD (preparación de membrana basal sin rojo de fenol de BD Bioscience Bedford MA. n° 356237) con o sin factor de crecimiento bFGF (bFGF recombinante 1 pg/lecho; R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejan equilibrar durante 2 horas. Las esponjas se implantan por vía subcutánea en el flanco dorsal de ratones. Los animales se tratan con los compuestos de la presente invención después de la implantación de las esponjas y después una vez al día durante 5 días más. El séptimo día después de la implantación, los animales se sacrifican y se retiran las esponjas vascularizadas. Se recogen las muestras de esponjas y se trituran con 200 pl de agua estéril y se centrifugan durante 10 minutos a 14.000 RPM. Se retiran cien microlitros de muestra y se ponen en una placa Falcon de fondo plano de 96 pocilios de BD Bioscience Bedford, MA. Se añaden cien microlitros de sustrato TMB (sustrato de peroxidasa SureBlue TMB Microwell, KPL Gaithersburg, MD) a todos los pocilios y se dejan incubar durante 5 minutos. Se añaden 50 microlitros de solución de parada (H2S04 1 N) a todos los pocilios y se lee la absorbancia a 450 nm con corrección a 750 nm en un lector de placas visible VersaMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La inhibición de la angiogénesis se calcula como un porcentaje de la absorbancia de control (%T/C), relación de la absorbancia media entre los ratones tratados y de control. Basándose en lo anterior, el volumen de DE50 puede determinarse por procedimientos terapéuticos convencionales. La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo el(los) "compuesto(s) activo(s)") se puede llevar a cabo por cualquier método que permita el suministro de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluyen administración por vía oral, vía intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica y rectal. La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se trate, de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, de la velocidad de administración y del juicio del médico. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. El compuesto activo se puede aplicar en una terapia solo, o puede incluir una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239362 tales como ácido N-(5-(N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidor de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como NolvadexTM (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos tales como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución y suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema, o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente convencional desde un punto de vista farmacéutico y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en disoluciones acuosas estériles, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar tamponadas, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener ingredientes adicionales tales como agentes aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos, tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillas (incluyendo las rellenas de líquido); chicles; geles; formas farmacéuticas que se dispersan rápidamente; películas; óvulos; pulverizadores; y parches bucal/muco-adhesivos. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por redisolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas farmacéuticas de disolución rápida, de disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión en Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2,001). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante constituiría de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden constituir de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes generalmente constituyen de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , por H. Lieberman y L. Lachman ( arcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario típicamente son formas de dosificación en película fina hinchable en agua o soluble en agua típicamente flexibles que pueden disolverse rápidamente o que son mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula I, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de fórmula I puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente constituye de 1% en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden constituir una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas con múltiples partículas. El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes de refrigeración, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para proporcionar volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor. Las películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan secando por evaporación películas acuosas finas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente una recubridora-secadora combinada o por medio de liofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. En Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14, de Verma et al (2001 ) se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. En el documento WO 00/35298 se describe el uso de un chicle para conseguir liberación controlada. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con cantidades específicas de un compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para los especialistas en esta técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionadas a continuación ilustran con más detalle y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos para preparar dichos compuestos. Hay que entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o estado particular, está dentro del alcance de la presente invención, que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un estuche adecuado para la coadministración de las composiciones. Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, y medios para mantener separadas dichas composiciones, tales como un envase, frasco dividido, o paquete de lámina dividida. Un ejemplo de dicho estuche es el blíster corriente para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El estuche de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio. Los ejemplos y preparaciones proporcionadas a continuación ilustran con más detalle y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos para preparar dichos compuestos. A los especialistas en la técnica se les ocurrirán vías alternativas. Hay que entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los ejemplos siguientes, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a no ser que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereoisómeros. Las moléculas con isómeros geométricos, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla de isómeros (por ejemplo, cis/trans). Los enantiómeros/diastereómeros/isómeros individuales pueden obtenerse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica. General Los ejemplos que siguen se presentan para proporcionar a los profesionales con una experiencia normal en la técnica una exposición y descripción de la forma en la que los compuestos, la composiciones y los métodos reivindicados en este documento son preparados y evaluados, y se pretende que sean meramente ejemplos de la invención y que no limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. A menos que se indique otra cosa, los porcentajes son porcentajes en peso dado el componente y el peso total de la composición, la temperatura está en °C o es la temperatura ambiente (20-25°C) y la presión es la presión atmosférica o está próxima a ella. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. La cromatografía ultrarrápida convencional se realizó sobre gel de sílice (malla 230-400) y se realizó en condiciones de presión de nitrógeno o aire. La cromatografía ultrarrápida también se realizó usando un aparato Combi Flash Chromatography (Teledyne Isco Tech. Corp.) sobre gel de sílice (75-150 µ?) en cartuchos rellenados previamente. Los Espectros de Masas por Emisión de Partículas se registraron en un Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización química (amonio) o una plataforma Fisons (o MicroMass) de lonizazión Química a Presión Atmosférica (APCI) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua. Los espectros de RMN se obtuvieron usando un Unity Inova Varían, de 400 ó 500 Hz, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se presentan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en hertzios (Hz). Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración al vacío se refiere a que se usó un evaporador rotatorio a presión reducida. Abreviaturas: acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), 1 ,1,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona [reactivo de Dess Martin (peryodinano)], metanol (MeOH), etanol (EtOH), etilo (Et), acetilo (Ac), metilo (Me) y butilo (Bu). Los métodos de cromatografía HPLC analítica y preparativa detallados indicados en las siguientes preparaciones y ejemplos se resumen como se indica a continuación: Métodos analíticos de HPLC 1 , 2 y 3: Gilson HPLC equipado con un detector de serie de diodos y una columna MetaChem Polaris 5 pm C18-A 20 x 2,0 mm; detección de picos proporcionada normalmente en el cromatograma de intensidad total y a una longitud de onda de 210 nm; disolvente A: agua con acetonitrilo al 2% y ácido fórmico al 0,01%, disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,05%; caudal de 1 ml/min. Método 1 gradiente: disolvente B de 5% a 20% en 1 minuto, aumentando a disolvente B al 100% a 2,25 minutos, manteniendo B al 100% hasta 2,5 minutos, y de nuevo a B al 5% a 3,75 minutos. Método 2 gradiente: disolvente B de 5% a 20% B en 1 ,25 minutos, aumentando a 50% a 2,5 minutos, y hasta B al 100% a 3,25 minutos, manteniendo B al. 100% hasta 4,25 minutos, y de nuevo a B al 5% B a 4,5 minutos. Método 3 gradiente: disolvente B al 0% mantenido hasta 1 ,0 minuto, aumentando a 20% a 2,0 minutos, hasta B al 100% a 3,5 minutos, de nuevo a B al 0% a 3,75 minutos. Método analítico de HPLC 4: Hewlett Packard-1050 equipado con un detector de serie de diodos y una columna 150 x 4 mm Hewlett Packard ODS Hypersil; detección de picos presentada a una longitud de onda de 254 y 300 nm; disolvente A: tampón de agua con acetato amónico/ácido acético (0,2 M), disolvente B: acetonitrilo; caudal de 3 ml/min. Método 4 gradiente: B de 0% a 100% en 10 minutos, mantenido a B al 100% durante 1 ,5 minutos. Método analítico de HPLC 5: HPLC Waters 2795 equipado con un detector de serie de diodos Waters 996 y detector de dispersión de luz evaporativa Sedex 75, espectrómetro de masas Waters ZQ y una columna Waters Symmetry C8 de 4,6 x 50 mm. La detección de picos se presenta normalmente en el cromatograma de intensidad total y a una longitud de onda de 210 nm; disolvente A: agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,01%, disolvente B: acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,01%; caudal a 2,0 ml/min; Método 5 gradiente: A al 95%, B al 5%, aumentando a A al 5%, B al 95% en 3,5 minutos, mantenido a B al 100% durante 0,5 minutos. Método de HPLC preparativa: Shimadzu HPLC equipado con un detector de serie de diodos y una columna Waters Symmetry o Xterra C8, 19 x 50 mm, 30 x 50 mm o x 50 mm; detección de picos proporcionada normalmente a una longitud de onda de 210 nm; disolvente A: agua con acetonitrilo al 2% y ácido fórmico al 0, 1 %, disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0, 1 %; caudal entre 18 y 40 ml/min. Los métodos de gradiente de HPLC preparativa generales son normalmente un gradiente lineal de B de 0 a 5% a B al 100% durante 10 a 25 minutos. Para algunos compuestos se usan métodos de gradiente especial con una ventana de gradiente más estrecha, adaptados usando métodos familiares para los especialistas en la técnica. Preparación 1 1A. Ester etílico del ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico Una solución de ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (6,0 g, 52,4 mmol; J. Org. Chem. 1988 53, 3841 -3843), ortoacetato de trietilo (28,8 mi, 157 mmol) y tolueno (120 mi) se calentó a 110°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCI 1 ,0 N (120 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,5 g, rendimiento de 80%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d4) d 1 ,23 (t, 3H), 3,30 (m, 5H), 4,14 (c, 2H). 1 B. Ester etílico del ácido 3-dibencilamino-ciclobutanocarboxilico Se añadieron dibencilamina (0, 150 g, 0,77 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,300 g, 1 ,4 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (0,100 g, 0,700 mmol) y ácido acético/THF (al 10%, 4,4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1 :9 - 3:7 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (0, 180 g, rendimiento de 73%, relación 10: 1 de cis:trans) en forma de un sólido. H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1 ,22 (t, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,50 (s, 4H), 4,09 (c, 2H), 7,30 (m, 10H); ESI-MS: 323 (MH+). 1C. Ester etílico del ácido c/s-3-amino-ciclobutanocarboxílico, hidrocloruro Se añadió Pd/C (al 10% en peso, 0,50 g, 0,30 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-dibencilamino-ciclobutanocarboxílico (1 ,0 g, 3,09 mmol), etanol (48,0 mi), agua (3,0 mi) y ácido acético (0,20 mi, 3,09 mmol) en un frasco agitador Parr. La mezcla de reacción se presurizó a 310,26 kPa (45 psi) con H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en etanol (2,0 mi) y se añadió HCI (2 en éter dietílico, 0,77 mi). La suspensión se filtró para proporcionar un sólido bruto (0,30 g). El sólido se recristalizó en alcohol isopropílico (4,0 mi) para proporcionar el compuesto del título (0,100 g, rendimiento de 45%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1 ,23 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,03 (m, 1 H), 4, 12 (c, 2H); ESI-MS: 144 (MH+). 1 D. Éster etílico del ácido frans-3-amino-ciclobutanocarboxílico, hidrocloruro Se cargó éster etílico del ácido 3-dibencilamino-ciclobutanocarboxílico (mezcla de cis/trans) en una columna de HPLC preparativa Chiralpak AD-H de 2 x 25 cm (detección UV a 210 nm) usando una mezcla 85:15 (vol:vol) de heptano:etanol como fase móvil a una velocidad de 10 ml/min. El eluyente que contenía el isómero de elución más rápida (Rf: 19,74 min) se concentró al vacío. El residuo se trató con Pd/C mediante procedimientos análogos a los descritos en la Preparación 1C para la preparación de éster etílico del ácido c/s-3-amino-ciclobutanocarboxílico, hidrocloruro para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 4,13 (c, J = 0,83 Hz, 2H), 3,74-3,68 (m, 1 H), 3,04-3,00 (m, 1 H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,36-2,*29 (m, 2H), 1 ,24 (t, J=0,83 Hz, 3H); ESI-MS: 144 (MH+). Preparación 2 2A. 4-lsobutilbenzoato de etilo Se añadió lentamente ortoacetato de trietilo (15,4 mi, 84,2 mmol) a una solución de ácido isobutilbenzoico (5,0 g, 28,1 mmol) y tolueno (60 mi) a temperatura ambiente. La solución heterogénea resultante se calentó a 115°C y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCI 1 N (60 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado (1 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi), se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (5,59 g, rendimiento de 97%) en forma de un aceite transparente. ESI-MS: 207,3 (MhT); Rf de HPLC: 2,9 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 95%. 2B. 4-lsobutilbenzohidrazida Se añadió lentamente hidrazina monohidrato (2,43 g, 48,5 mmol) a una solución heterogénea de 4-isobutilbenzoato de etilo (5,0 g, 24,2 mmol) y H20 y se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido amarillo se lavó con agua fría (1 x 20 mi) y se secó para proporcionar el compuesto del título (3,33 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido amarillo. ESI- S: 177,1 (MhT); R, de HPLC: 0,8 minutos (método de HPLC 1 ); Pureza por 2C. 2-cloro-5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-illpiridina Se añadió cloruro de /V,A/-dimetil(clorosulfonil)metaniminio (1 ,57 g, 0,01 mol) a una solución de ácido 6-cloronicotínico (1 ,58 g, 0,01 mol) y diclorometano (20 mi) a 0°C y se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 4-isobutilbenzohidrazida (5,29 g, 0,03 mol), seguido de la adición gota a gota de una solución de trietilamina (12,3 mi, 0,09 mol) en diclorometano (30 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se inactivo con agua (50 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se recristalizó en metanokacetona (10:1 ) para dar el compuesto del título (2,57 g, rendimiento de 82%) en forma de un sólido blanco. ESI-MS: 314, 1 (MH+); R, de HPLC: 3,4 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. Preparación 3 3A. Ácido 5-cloro-2-(met¡lsulfonil)pirimidina-4-carboxílico Una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxílico (8,0 g, 39 mmol) y ácido acético (30 mi) se trató gota a gota con peróxido de hidrógeno acuoso al 25% (11 ,5 mi, 85 mmol) durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua fría (2 x 50 mi) y se secó para producir el compuesto del título (5,8 g, rendimiento de 63%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8,57 (s, 1 H), 2,71 (s, 3H). 3B. 5-Cloro-2-(metilsulfonil)p¡rimidina Se calentó ácido 5-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina-4-carboxílico (5,7 g, 24 mmol) a la temperatura de reflujo en anisol (8 mi) hasta que cesó el desprendimiento de dióxido de carbono. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con éter de petróleo ligero (1 x 50 mi) y se secó para obtener el compuesto del título (4,10 g, rendimiento de 88%) en forma de un sólido naranja claro. ESI-MS: 193,5 (MH+); Rf de HPLC: 1,8 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. 3C. 5-Cloropirimidina-2-carbonitrilo Una solución de 5-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (3,5 g, 18,1 mmol) en dimetilsulfóxido (10 mi) se trató en porciones a 10°C durante 10 minutos con cianuro sódico (0,9 g, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más, se diluyó con agua fría (30 mi) y se filtró. El sólido se lavó con agua fría (1 x 30 mi) y se secó para obtener (2,05 g, rendimiento de 81%) en forma de un sólido amarillo pálido. ESI-MS: 139 (MH+). 3D. 5-Cloro-2-f5-(4-isobutil-fenilH1,2,41oxadiazol-3-ill-pirimidina El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloropirimidina-2-carbonitrilo mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 4A-4B para la preparación de 2-cloro-5-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridina. ESI-MS: 315,7 (MH+); R, de HPLC: 3,4 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 3E. 2-[5-(4-lsobutil-fenil)-[1 ,2,4loxadiazol-3-ill-pirimidina-5-carbaldehído Se añadió n-butillitio (4,77 ml, 7,16 mmol) a una solución de 5-cloro-2-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirimidina (1,5 g, 4,77 mmol) y THF (50 ml) a -78°C, la mezcla se agitó durante 7 horas, a la mezcla de reacción se le añadió DMF (3 ml), se calentó a 0°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 ,13 g, rendimiento de 76%) en forma de un sólido naranja. ESI-MS: 309,5 (MH+); R, de HPLC: 3,0 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 87%. Preparación 4 4A. Ester metílico del ácido 6-(metoxi-metil-carbamoil)-nicotínico Una solución de 5-metil éster del ácido piridina-2,5-dicarboxílico (1 ,0 g, 5,52 mmol), 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0,984 g, 6,07 mmol), 1 ,2-dicloroetano (30,0 mi) y DMF (8,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron hidrocloruro de ?,?-dimetilhidroxilamina (0,535 g, 5,52 mmol) y trietilamina (1 ,15 mi, 8,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (20,0 mi) y se lavó con agua, HCI 0,5 N y NaHC03 saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1,0 g, rendimiento de 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2,82 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 8,17 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 9, 15 (s, 1 H). 4B. Éster metílico del ácido 6-hidroximetil-nicotínico Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 ,5 M en tolueno, 9,82 mi) a una solución de éster metílico del ácido 6-(metoxi-metil-carbamoil)-nicotín¡co (1 ,1 g, 4,91 mmol) en THF (50 mi) a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C, se inactivo con HCI al 5%/etanol y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en K2C03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron al vacío. A la mezcla de reacción bruta se le añadió MeOH (15,0 mi) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió en dos porciones borohidruro sódico (0,280 g, 7,20 mmol) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió más borohidruro sódico (0, 136 g, 3,6 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (75,0 mi), se calentó con agua y NaHC03 saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para producir éster metílico del ácido 6-hidroximetil-nicotínico (0,400 g, rendimiento de 49%) en forma de un sólido. H R N (400 MHz, CDCI3) d 3,94 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,34 (d, 1 H), 8,29 (d, 2H), 9,14 (s, 1 H). 4C. Ácido 6-hidroximetil-nicotínico Una solución de éster metílico del ácido 6-hidroximetil-nicotínico (0,400 g, 2,38 mmol) en NaOH 1 ,0 N (25,0 mi) y metanol (10,0 mi) se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7,0 con HCI 1 ,0 N. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la sal resultante se suspendió en DMF y se filtró para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 154 (MH+). 4D. 0-(6-Hidroximetil-nicotinil)-/\/-hidrox¡-4-¡sobutil-benzamidina Se añadieron 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0,385 g, 2,38 mmol) y trietilamina (0,660 mi, 8,94 mmol) a una solución de ácido 6-hidroximetil-nicotínico (0,365 g, 2,38 mmol) y DMF (25,0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió V-hidroxi-4-isobutil-benzamidina (0,457 g, 2,38 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (125,0 mi), se calentó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (0,052 g, rendimiento de 6,7%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,81 (d, 6H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,38 (d, 2H), 4,79 (s, 7,06 (d, 2H), 7,24 (d, 1 H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H). 4E. •f5-[3-(4-lsobutil-fenilH1 ,2,4loxadiazol-5-ill-piridin-2-il)-metanol Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,0 M en THF, 3,5 mi) a una solución de O-(6-hidroximetil-nicotinil)-/V-hidroxi-4-isobutil-benzamidina (0,778 g, 2,38 mmol) y THF (10,0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50,0 mi) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1 :9 - 1 :1 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,05 g, rendimiento de 6,7%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,91 (d, 6H), 1 ,90 (m, 1 H), 2,54 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,54 (d, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,51 (d, 1 H), 9,38 (s, 1 H); ESI-MS: 310 (MH+). 4F. 5-r3-(4-lsobutil-fenil)-f1 ,2,41oxadiazol-5-il1-piridina-2-carbaldehído Una solución de {5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridin-2-il}-metanol (0,050 g, 0,161 mmol), reactivo de Dess Martin (0,3 M en CH2CI2, 0,56 mi, 0,169 mmol) y diclorometano (0,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió más reactivo de Dess Martin (0,3 M en CH2CI2, 0,28 mi, 0,084 mmol) y la agitación se mantuvo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con NaOH 1 N (2,0 mi) y éter dietílico (2,0 mi) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con NaOH 1 ,0 N y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (0,060 g) en forma de un sólido blanco bruto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,90 (d, 6H), 1,92 (m, 1 H), 2,54 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,12 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 9,59 (s, 1 H) 10,2 (s, 1H); ESI- S: 308 ( H+). Preparación 5 5A. 6-Cloro-N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida Se añadió trietilamina (68 mi, 498 mmol) a una solución de 6-cloronicotinonitrilo (30,0 g, 2 7 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (33,0 g, 476 mmol) y etanol (325 mi) y la mezcla se agitó durante 12 horas a 75°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con H20 (400 mi) y se concentró parcialmente al vacío. La suspensión resultante se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco bruto (37,5 g). Rf de HPLC: 2,46 minutos (método de HPLC 4); Pureza por HPLC: 100%. 5B. 2-Cloro-5-f5-(4-isobutilfenil)-1,2.4-oxadiazol-3-inpiridina Una solución de ácido 4-isobutilbenzoico (19,5 g, 110 mmol), PyBOP (57,6 g, 111 mmol), diisopropiletilamina (19 mi, 111 mmol) y diclorometano (1,0 I) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió 6-cloro-N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida (19,0 g, 111 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró. El sólido blanco (35,0 g) se trató con TBAF (1M en THF, 159 mi, 158 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en H20 (1 ,0 I) y se filtró para proporcionar el compuesto del título (29,6 g, rendimiento de 87%) en forma de un sólido blanco.
ESI-MS: 314,2 ( H+); Rf de HPLC: 3,6 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. 5C. 5-í5-(4-lsobutilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1p¡ridina-2-carbonitrilo Una solución de 2-cloro-5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridina (5,0 g, 16,0 mmol), cianuro de cinc (1,13 g, 9,58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,74 g, 0,64 mmol) y DMF (16 mi) se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con H20 (10 mi), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2:8 de EtOAc: hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,87 g, rendimiento de 59%) en forma de un sólido. ESI-MS: 305,2 (MH+); Rf de HPLC: 3,2 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. 5D. 5-f5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-illpiridina-2-carbaldehido Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 ,5 M en tolueno, 6,36 mi) a una solución enfriada (-78°C) de 5-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (2,87 g, 9,44 mmol) en CH2CI2 (60 mi) y se agitó durante 3 horas a -78°C, con adición de más hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,5 M en tolueno, 2 x 1 ,57 mi) a 0,5 horas y a 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo a -78°C con HCI 1 N (20 mi), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se basificó con NaHC03 sólido (pH = 12), se filtró y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,79 g, rendimiento de 95%) en forma de un sólido naranja. ESI- S: 308,2 ( H+); Rf de HPLC: 9,34 minutos (método de HPLC 4); Pureza por HPLC: 95%. Preparación 6 6A. Ácido 4-oxi-pirazina-2-carboxílico Se añadió agua (35 mi) a una solución de peróxido de hidrógeno (al 30% en peso en H20, 9,14 mi, 80,6 mmol) y NaW20 x 2 H20 (0,67 g, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se ajustó a un valor de pH = 2 con ácido sulfúrico (diluido con 15 mi de H20). A la mezcla de reacción se le añadió ácido pirazina-2-carboxílico (10,0 g, 80,6 mmol), se agitó durante 2 horas a 80°C y durante 12 horas a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se filtró, se lavó con H20 fría (35 mi) y se secó para dar el compuesto del título (8,3 g, 75%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d4) d 14,0 (s a, 1 H), 8,61 -8,59 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 6B. Ester etílico del ácido 4-oxi-p¡razina-2-carboxílico Se burbujeó gas HCI a través de una solución de ácido 4-oxi-pirazina-2-carboxílico (20,0 g, 143 mmol) y EtOH (300 mi) durante 30 minutos y se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se filtró para dar el compuesto del título (15,0 g, 63%) en forma de un sólido pardo. Rf de HPLC: 2,45 minutos (método de HPLC 4); Pureza por HPLC: 98%. 6C. Ester etílico del ácido 5-ciano-p¡razina-2-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-oxi-pirazina-2-carboxílico (1 ,0 g, 5,95 mmol), trietilamina (4,06 mi, 29,8 mmol) y acetonitrilo (40 mi) se agitó durante 5 minutos y se añadió lentamente cianofosfonato de dietilo (3, 15 mi, 20,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 horas en un tubo cerrado herméticamente, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se redisolvió en EtOH (10 mi), se agitó durante 3 horas y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1 :9 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,65 g, 63%) en forma de un sólido amarillo. R, de HPLC: 1 ,0 minuto (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. 6D. 5-fAmino(hidroxiimino)met¡llpiraz¡na-2-carboxilato de etilo Se añadió trietilamina (7,08 mi, 51 ,9 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5-ciano-pirazina-2-carboxílico (4,0 g, 22,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,45 g, 49,7 mmol) y EtOH (32 mi) y se agitó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se disolvió en H20 (30 mi). La solución acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 30 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (2,95 g, 62%) en forma de un sólido amarillo. ESI-MS: 211 ,3 ( H+); R, de HPLC: 3,28 minutos (método de HPLC 4); Pureza por HPLC: 100%. 6E. 5-f5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-inpirazina-2-carboxilato de etilo Una mezcla de ácido 4-isobutilbenzoico (0,28 g, 1,59 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,042 g, 0,31 mmol), tetrafluoroborato de N-[(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (0,51 g, 1 ,59 mmol), diisopropiletilamina (1,4 mi, 7,86 mmol) y dioxano (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió 5-[amino(hidroxiimino)metil]pirazina-2-carboxilato de etilo (0,33 g, 1,57 mmol) y se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y durante 6 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con H20 (10 mi) y se filtró. El precipitado se disolvió en EtOAc (10 mi), se calentó con NaOH 1 N (3 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (0,15 g, 27%) en forma de un sólido blanco. ESI- S: 353,2 (MH+); R, de HPLC: 8,76 minutos (método de HPLC 4); Pureza por HPLC: 100%.
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 ,5 en tolueno, 2,12 mi) a una solución fría (-78°C) de 5-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]pirazina-2-carboxilato de etilo (0,51 g, 1 ,45 mmol) en tolueno (10 mi) y se agitó durante 0,5 horas a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, se inactivo con HCI 1 N (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,50 g) en forma de un aceite naranja bruto. ESI-MS: 311 ,4 (MH+); Rf de HPLC: 2,7 minutos (método de HPLC 1 ); Pureza por HPLC: 100%. 6G. 5-[5-(4-lsobutilfenil)-1.2.4-oxadiazol-3-inp¡razina-2-carbaldehído El compuesto del título se preparó a partir de {5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il]pirazin-2-il}metanol mediante procedimientos análogos a los descritos en la Preparación 4F para la preparación de 5-[3-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina-2-carbaldehído. ESI-MS: 310,3 (MH+); Rf de HPLC: 2,8 minutos (método de HPLC 1 ); Pureza por HPLC: 100%. Preparación 7 7 A: N'-(í4-(H¡droximetil)benzoilloxi)-4-isobutilbencenocarboximidamida Se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (2,37 g, 14,6 mmol) a una solución de ácido 4-hidroximetilbenzoico (2,00 g, 13, 1 mmol) y DMF (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió N'-hidroxi-4-isobutilbenzamidina (2,54 g, 13,2 mmol) y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, provocando la precipitación de un sólido blanco, se filtró, se calentó con agua y se secó para dar el compuesto del título (3,08 g, rendimiento de 72%) en forma de un sólido blanco bruto. ESI-MS: 327 (MH+); Rf de HPLC: 2,8 min. (método de HPLC 5). 7B: (4-r3-(4-lsobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-iHfenil}metanol Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF, 10 mi) a una solución de N'-{[4-(hidroximetil)benzoil]oxi}-4-isobutilvencenocarboximidamida (3,07 g, 9,42 mmol) y THF (50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se calentó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1 ,33 g, rendimiento de 46%) en forma de un sólido bruto. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 0,92 (m, 6H), 1 ,89 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (d, 2H). 7C: 4-f3-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il1benzaldehído Una solución de {4-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}metanol (1 ,30 g, 4,21 mmol) y diclorometano (20 mi) se añadió a una solución de peryodinano de Dess-Martin (2,25 g, 5,30 mmol) y diclorometano (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se calentó con NaOH 1 N (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,333 g, rendimiento de 26%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,92 (d, 6H), 1 ,91 (m, 1 H), 2,55 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,06 (m, 4 H), 8,39 (d, 2H). Preparación 8 8A. 4-Hidroximetil-benzonitrilo Se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (0,85 mi, 6,8 mmol) a una solución de ácido 4-cianobenzoico (1 ,0 g, 6,8 mmol) y THF (10 mi). A temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano (1 ,0 M, 13,6 mi) sin que se observara exotermia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo (50 mi), se calentó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,900 g, rendimiento de 95%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,65 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H). 8B. A/-Hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (5,17 g, 75,0 mmol) y bicarbonato sódico (12,6 g, 150 mmol) a una solución de 4-hidroximetil-benzonitrilo (5,0 g, 37,5 mmol) y metanol (65,0 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar del compuesto del título (6,0 g, rendimiento de 48%) en forma de un sólido oleoso. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 4,60 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,59 (d, 2H). 8C. {4-[5-(4-lsobutil-fenilH1 ,2.41oxadiazol-3-il1-fenil)-metanol Una solución de ácido 4-isobutil-benzoico (451 mg, 2,53 mmol) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (491 mg, 3,03 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió A/-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina (420 mg, 2,53 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico acuoso (0,25 N), agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,0 M en THF, 2,78 mi) y THF (6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivo con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, de 1 :9 a 2:3 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (193 mg, rendimiento de 29%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 50,91 (d, 6H), 1 ,91 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,14 (d, 2H); ESI-MS: 309 (Mhf). 8D. 4-í5-(4-lsobutil-fenil)-n,2.41oxadiazol-3-il1-benzaldehído Una solución de cloruro de metileno (10,4 mi) se enfrió a -78°C. A esta solución se le añadieron dimetilsulfóxido (416 µ?) y cloruro de oxalilo (340 µ?) y la solución se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron {4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol (574 mg, 1,86 mmol) y diisopropil etil amina (2,7 mi) y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con HCI 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo bruto. Este residuo se suspendió en hexanos (10 mi) y se calentó a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido se lavó con una cantidad mínima de hexanos fríos y se secó al vacío para dar el compuesto del título (183 mg, rendimiento de 32%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,90 (d, 6H), 1 ,91 (m, H), 2,56 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 10,1 (s, 1 H); ESI-MS: 307,4 (MH+). Preparación 9 9A: 4-lsobutilbenzohidrazida Una solución de ácido isobutilbenzoico (2,00 g, 11 ,2 mmol) en DMF (10 mi) se trató con HBTU (4,25 g, 1 1 ,2 mmol), diisopropiletilamina (7,24 g, 56,0 mmol) y después hidrazina (1 ,80 g, 56,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se calentó con NaHC03 al 5% (ac.) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,10 g, 91%) en forma de un sólido blanco. ESI-MS: 193 (MH+). 9B: 4-(Hidrox¡metil)-N'-(4-isobutilbenzoil)benzoh¡drazida Se añadió 4-isobutilbenzohidrazida (2, 10 g, 10,9 mmol) a una solución agitada de ácido 4-hidroximetilbenzoico (1 ,66 g, 1 1 ,2 mmol), HBTU (4,25 g, 11 ,2 mmol), diisopropiletilamina (1 ,45 g, 11 ,2 mmol) y DMF (50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se calentó con NaHC03 al 5% (ac.) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto del título (2,01 g, rendimiento de 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,78 (d, 6H), 1 ,77 (m, 1 H), 2,42 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,76 (d, 2H); ESI- S: 327 (MH+). 9C: N'-(4-lsobutil-benzoil)-hidrazida del ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-benzoico Se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (0,220 g, 1,33 mmol) a una solución agitada de 4-(hidroximetil)-N'-(4-isobutilbenzoil)benzohidrazida (0,326 g, 1,16 mmol) e imidazol (0,090 g, 1 ,33 mmol) y DMF (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se calentó con agua y se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,50 g, rendimiento de 97%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,10 (s, 6H), 0,78 (d, 6H), 0,95 (s, 9 H), 1,77 (m, 1 H), 2,51 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,16 (s, 1 H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,81 (d, 2H), 7,87 (d, 2H); ESI-MS: 441 (MH+). 9D: 2 4-(irterc-Butil(dimetil)sililloxi)metil)fenill-5-(4-isobutilfenil)-1.3.4-oxadiazol Se añadió N'-(4-isobutil-benzoil)-hidrazida del ácido 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-benzoico (0,513 g, 1 ,16 mmol) a una solución de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (1 ,39 g, 5,82 mmol), DMF (2 mi) y THF (23 mi) y la mezcla se agitó a 110°C durante 16 horas en un vial cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mi), se calentó con agua (3 veces), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,50 g, rendimiento de 100%) en forma de un sólido blanco bruto. 9E: (4-[5-(4-lsobutilfenil)-1.3.4-oxadiazol-2-illfenil)metanol Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,0 M en THF, 2,0 mi) a una solución de 2-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-5-(4-isobutilfen¡l)-1 ,3,4-oxadiazol (0,50 g, 1 , 18 mmol) y THF (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se calentó con agua y salmuera, se secó (Na2S(Xt,), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,322 g, rendimiento de 88%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,94 (d, 6H), 1 ,93 (m, 2H), 2,60 (d, 2H), 4,85 (d, 2H), 7,35 (2, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8, 17 (d, 2H). 9F: 4-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-inbenzaldehído Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,576 g, 21 ,4 mmol) a una solución de {4- [5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}metanol (0,322 g, 1 ,04 mmol) y diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo con NaOH 1 M (10 mi), se agitó durante 15 minutos y después se añadió más NaOH 1 N (5 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (0,322 g, rendimiento de 88%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,91 (d, 6H), 1 ,91 (m, 1 H), 2,56 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 8,06 (m, 4 H), 8,32 (d, 2H), 10, 1 (s, 1 H).
Preparación 10 10A: 4-[5-(4-lsopropoxi-fenilH1.2.41oxadiazol-3-ill-fen¡lmetanol Una solución de ácido 4-iso-propoxibenzoico (2,0 g, 11 , 1 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbdiimida (2, 13 g, 11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1 ,50 g, 11 , 1 mmol) y DMF (14 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió N-hidroxil-4-(hidroxilmetil)benzamidina (1 ,84 g, 11 ,1 mmol) y se agitó a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (20 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N y NaHC03 sat., se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, rendimiento de 58%) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 1 ,35 (d, 6H), 4,67 (s, 2H), 4,73 (m, 1 H), 7,09 (d, 2H), 8,10 (m, 4H); ESI-MS: 310 (MH+). 10B. 4-[5-(4-lsopropoxi-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1benzaldehído El compuesto del título se preparó a partir de 4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilmetanol mediante procedimientos análogos a los descritos en la Preparación 4F para la preparación de 5-[3-(4-¡sobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l]-piridina-2-carbaldehído.
Preparación 11 11 A: Ester metílico del ácido 4-ciano-3-metil-benzoico Se añadieron cianuro de cinc (6,2 g, 52 mmol) y tetraquis(trifenilfosf¡na)paladio (0) (4 g, 3 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (20 g, 87 mmol) y DMF (100 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (700 mi), se calentó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1 :3 de EtOAc: hexanos) proporcionó el compuesto del título (12,3 g, rendimiento de 39,8%) en forma de un sólido. 11B: Éster metílico del ácido 4-f5-(4-isobutil-fenil)-f1,2,4loxadiazol-3-ill-3-metil- benzoico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-ciano-3- metil-benzoico y ácido 4-isobutil-benzoico mediante procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 8B y 10A para la preparación de A/-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina y 4-[5-(4- isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilmetanol, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,92 (d, 6H), 1 ,93 (m, 1 H), 2,57 (d, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,97 (t, 2H), 8,14 (m, 3H). Preparación 12 12A. (4 5-(4-Metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1fenil}metanol El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 4-metilbenzoico mediante procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones (8A-8C) para la preparación de {4-[5- (4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol. ESI-MS: 267,3 (MhT); Rf de HPLC: 2,71 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: >90%. 12B. 4-r5-(4-Metilfenil)-1.2.4-oxadiazol-3-illbenzaldehído Se añadieron Florosil (250 mg) y PCC (121 ,5 mg, 0,564 mmol) a una solución de {4-[5-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}metanol (75,1 mg, 0,282 mmol) y CH2CI2 (1 ,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de una capa de gel de sílice. La capa se eluyó con CH2CI2 y 1 :1 de acetato de etilo: hexanos y los eluyentes combinados se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un residuo bruto. ESI-MS: 265,1 (MH+); Rf de HPLC: 3,11 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: > 90%.
Preparación 13 13A. 3-(Hidroximetil)benzonitrilo Se disolvió ácido 3-cianobenzoico (5 g, 34,0 mmol) en THF (50 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadieron en tres porciones complejo de borano/THF (1 M en THF, 68 mi, 68,0 mmol) y complejo de trifluoruro de borano/eterato de dietilo (4,3 mi, 34,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con metanol y se agitó durante 10 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2, 19 g, rendimiento de 48%) en forma de un sólido. H R N (400 MHz, CD3OD) d 4,6 (s, 2H), 7,48 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 13B. N'-Hidroxi-3-(hidroximetil)bencenocarboximidamida Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (2,29 g, 32,9 mmol) y bicarbonato sódico (5,52 g, 65,8 mmol) a 3-(hidroximetil)benzonitr¡lo (2,19 g, 16,4 mmol) y metanol (30 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,88 g, rendimiento de 100%) en forma de un sólido. ESI-MS: 167,1 ( H+) 13C. (3-í5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1fenil}metanol Se añadió carbonildiimidazol (421 mg, 2,60 mmol) a una solución de ácido 4-isobutilbenzoico (386 mg, 2,17 mmol) y DMF (10 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió N'-hidrox¡-3-(hidroximetil)bencenocarboximidamida (360 mg, 2,17 mmol) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido sódico 0,25 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo bruto. El residuo bruto se disolvió en THF (6 mi) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 2,4 mi, 2,38 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, de 1 :9 a 2:3 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (193 mg, rendimiento de 29%) en forma de un sólido. ESI-MS: 309,2 (MH+) 13D. 3-f5-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iHbenzalclehído Se añadieron Florosil (400 mg) y clorocromato de piridinio (195 mg, 0,903 mmol) a una solución de {3-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}metanol (139 mg, 0,451 mmol) y cloruro de metileno (2,5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice. La capa se aclaró con cloruro de metileno (2 veces) y 1 : 1 de acetato de etilo:hexanos (2 veces). El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de un residuo bruto. ESI-MS: 307,2 (??- ) Ejemplo 1 1A. Ester etílico del ácido 3-((5-[5-(4-¡sobutil-fenilH1 ,2,4loxadiazol-3-ill-pirazin-2-ilmetil)-amino)-ciclobutanocarboxílico Una solución de 5-[5-(4-¡sobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]pirazina-2-carbaldehído (0,100 g, 0,32 mmol), éster etílico del ácido cis-3-amino-ciclobutanocarboxílico (0,056 g, 0,388 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (0,082 g, 0,388 mmol) y dicloroetano (5,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH 1 N (10 mi) y la capa orgánica se aisló, se calentó con H20 (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido bruto. 1 B. Ácido 3-((5-f5-(4-isobutil-fenil)-[1.2,41oxadiazol-3-ill-pirazin-2-ilmetil}-amino)-c/s- ciclobutanocarboxílico Una solución de éster etílico del ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico, NaOH 2,0 N (1 ,0 mi) y etanol (3,0 mi) se calentó en un vial cerrado herméticamente en un microondas a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (0,047 g, rendimiento de 36% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco. ESI- S: 408,5 (MH+); Rf de HPLC: 2,2 minutos, (método de HPLC 3); Pureza por HPLC: 95%. Ejemplo 2 2A. Éster etílico del ácido 3-((5 3-(4-isobutil-fenilH1 ,2,41oxadiazol-5-in-piridin-2- ilmetil)-amino)-c/'s-ciclobutanocarboxilico Una solución de 5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina-2-carbaldehído (0,059 g, 0,192 mmol), éster etílico del ácido cis-3-amino-ciclobutanocarboxílico (0,034 g, 0,192 mmol) y ácido acético/THF (al 10%, 3,2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,081 g, 0,384 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se inactivo con metanol y se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en diclorometano, se calentó con agua, NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,075 g, rendimiento de 90%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 0,91 (d, 6H), 1 ,29 (t, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,40 (m, 1 H), 4,04 (s, 2H), 4,11 (c, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,57 (d, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 9,35 (s, 1 H); ESI-MS: 435 ( H+). 2B. Ácido 3-((5-r3-(4-isobutil-fenil)-f1 ,2,41oxadiazol-5-il1-piridin-2-ilmetil)-amino)-c/s-ciclobutanocarboxílico. sal hidrocloruro Una solución de éster etílico del ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c;s-ciclobutanocarboxílico (0,075 g, 0,172 mmol), NaOH 1 ,0 N (0,864 mi) y etanol (0,216 mi) se calentó en un vial cerrado herméticamente en un microondas a 100°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó a un valor de pH de 7,0 con HCI 1 ,0 N y se extrajo con acetato de etilo. A los extractos orgánicos combinados se les añadió HCI (2,0 M en éter dietílico, 0,10 mi) y la mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del titulo (0,046 g, rendimiento de 66%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d4) d 0,85 (d, 6H), 1 ,93 (m, 1 H), 2,46 (m, 4H), 2,49 (d, 2H), 3,33 (m, 1 H), 4,34 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,81 (d, 1 h), 8,00 (d, 2H), 8,62 (d, 2H), 9,33 (s, 1 H), 9,74 (s a, 1 H); ESI- S: 407 (MH+). Ejem lo 3 3A. Ácido 3-( 5-f5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,41oxadiazol-3-ill-piridin-2-ilmetilVamino)-c;s-ciclobutanocarboxilico El compuesto del título se preparó a partir de 5-[5-(4-¡sobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridina-2-carbaldehído mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos (1A-1B) para la preparación de ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. ESI-MS: 407,3 (MhT); Rf de HPLC: 2,3 min. (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 94%. Ejemplo 4 4A. Ácido 3-((5-[5-(4-¡sobutil-fenil)-f1 ,3,41oxadiazol-2-il1-piridin-2-ilmetil>-amino)-c/s-ciclobutanocarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piridina mediante procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones (5C-5D) y Ejemplos (1A-1 B) para la preparación de 5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridina-2- carbaldehído y ácido 3-({5-[5-(4-¡sobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxilico, respectivamente. ESl-MS: 407,3 (MhT); Rf de HPLC: 2, 1 minutos (método de HPLC 1 ); Pureza por HPLC: 92%. Ejemplo 5 5A. Ácido 3-((2-f5-(4-isobutil-fenil)-f1 ,2,41oxadiazol-3-il1-pirimidin-5-ilmetil)-amino)-c/s-ciclobutanocarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirimidina-5-carbaldehído mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos (1A-1 B) para la preparación de ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. ESl-MS: 408,3 (MH+); Rf de HPLC: 2, 1 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. Ejemplo 6 6A: c¡s-3-({4-[3-(4-lsobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il1bencil>amino) ciclobutanocarboxilato de etilo Se añadió hidrocloruro de éster etílico del ácido cis-3-amino-ciclobutanocarboxílico (0,193 g, 1 ,35 mmol) a una solución de 4-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]benzaldehído (0,333 g, 1 ,08 mmol) y ácido acético (2 mi) y THF (18 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,500 g, 2,36 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0,260 g, rendimiento de 55%) en forma de un sólido blanco. ESI-MS: 434 (Mhf). 6B: Hidrocloruro del ácido cis-3-({4-f3-(4-isobut¡lfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il1bencil)amino)ciclobutanocarboxílico Se añadió NaOH 1 N (3,00 g, 3,00 mmol) a una solución de cis-3-({4-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]bencil}amino)ciclobutanocarboxilato de etilo (0,260 g, 0,600 mmol) y etanol (2 mi) y se calentó a 100°C en un microondas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se ajustó a un valor de pH de 7 con HCI 1 N, provocando la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se suspendió en acetato de etilo y se trató con HCI 1 N en éter. La suspensión se filtró y se lavó con éter de petróleo para dar el compuesto del título (0, 100 g, rendimiento de 41 %) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,87 (d, 6H), 1 ,87 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,88 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 4, 15 (s, 1 H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,23 (d, 2H). 7A. Ester terc-butílico del ácido 3-{4-f5(4-isobutil-fenil)-f1,2,41oxadiazol-3-in-bencilaminol-c/'s-ciclobutanocarboxílico Una solución de éster ferc-butílico del ácido 3-c/s-amino-ciclobutanocarboxílico (3,78 g, 19,6 mmol), trietilamina (4,0 mi, 29,4 mmol) y THF (100 mi) se añadió a una solución de 4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldehído (6,0 g, 19,6 mmol) en ácido acético/THF (1 :10, 100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (8,06 g, 39,2 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se trató con metanol (50,0 mi) y se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en diclorometano, se calentó secuencialmente con salmuera, NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1 :9 - 1 :1 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (4,0 g, rendimiento de 44%) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, acetona-D6) d 0,92 (d, 6H), 1 ,39 (s, 9H), 1 ,88 (m, 1 H), 1,91 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,61 (d, 2H), 3,17 (m, 1 H), 3,79 (s, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,14 (d, 2H); ESI-MS: 461 (MhT). 7B. Ácido 3-f4-[5-(4-isobutil-fen¡l)-[1 ,2,41oxadiazol-3-¡H-benc¡laminol-c s-ciclobutanocarboxílico. sal hidrocloruro Se añadieron HCI (4,0 en dioxano, 21 ,6 mi) y agua (3,6 mi) a una solución de éster ferc-butílico del ácido 3-{4-[5(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico (4,0 g, 8,67 mmol) en dioxano (20,0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (50,0 mi) y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas y se filtró para producir el compuesto del titulo (2,8 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 0,92 (d, 6H), 1,93 (m, 1 H), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,62 (d, 2H), 3,00 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 4,21 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,22 (d, 2H); ESI-MS: 405 (MhT). Ejemplo 8 8A: cis-3-({4-[5-(4-lsobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-illbencil)amino) ciclobutanocarboxilato de etilo Una mezcla de hidrocloruro de éster etílico del ácido cis-3-amino-ciclobutanocarboxílico (0,181 g, 1,01 mmol), trietilamina (0,10 mi, 0,72 mmol) y diclorometano (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 4-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]benzaldehído (0,181 mg, 1 ,04 mmol) y se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,213 g, 1 ,01 mmol) y se agitó durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron más hidrocloruro de éster etílico del ácido cis-3-amino-ciclobutanocarboxílico (0,100 mg, 0,773 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,213 g, 1,01 mmol) y se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,303 g, rendimiento de 88%) en forma de un sólido blanco. 8B: Hidrocloruro del ácido cis-3-(f4-f5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-inbencil>amino)ciclobutanocarboxílico Una solución de cis-3-({4-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]bencil}amino)ciclobutanocarboxilato de etilo (0,300 g, 0,692 mmol), NaOH 1 N (6,0 mi), y metanol (5 mi) se calentó en un horno microondas a 100°C durante 3 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el valor del pH se ajustó a 7 con HCI 1 N, provocando la precipitación de un sólido blanco. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua y después se trató con HCI 1 N en éter para dar el compuesto del título (0,170 g, rendimiento de 61%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0,91 (d, 6H), 1 ,90 (m, 1 H), 2,41 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,23 (d, 2H). Ejemplo 9 9A. Ácido 3-f4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il1-bencilamino)-frans-ciclobutanocarboxílico, sal hidrocloruro El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldehído y 3-frans-amino-ciclobutanocarboxílico mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos (1A-1 B) para la preparación de ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-ciclobutanocarboxílico. ESI-MS: 406,3 (MH+); Rf de HPLC: 2,2 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. Ejemplo 10 10A. Acido 3-(metilf4-(5-(4-isobutil-fenil)-í1 ,2,41oxadiazol-3-il)-benc¡namino}-c/s-ciclobutanocarboxílico, sal hidrocloruro Una solución de ácido 3-{4-[5(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico (0,100 g, 0,23 mmol), formaldehído (al 37% en peso en agua, 0,10 mi, 0,57 mmol) y ácido acético (al 10% en MeOH, 1,32 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,047 g, 0,23 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío para retirar el MeOH. El residuo resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, se concentraron al vacío y se trataron con HCI (2,0 M en éter dietílico, 0,10 mi). La suspensión se filtró para producir el compuesto del título (0,053 g, rendimiento de 55%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0,92 (d, 6H), 1 ,92 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,62 (d, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,94 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 4,18 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,26 (d, 2H); ESI-MS: 420 (MH+). Ejemplo 11 11 A. Ester etílico del ácido 3-f4-(5-p-tol¡l-f1 ,2,41oxadiazol-3-il)-bencilamino1-c/s-ciclobutanocarboxílico Una mezcla de hidrocloruro de éster etílico del ácido cis-3-amino-ciclobutanocarboxílico (50,7 mg, 0,282 mmol), trietilamina (0,058 mi, 0,423 mmol) y THF (2,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 4-[5-(4-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]benzaldehído (74,5 mg, 0,282 mmol) y AcOH (0,50 mi) y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió cianoborohidruro sódico (35,4 g, 0,563 mmol), se agitó durante 18 horas, se inactivo con NaHC03 sat. y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2:8 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (43,6 g, rendimiento de 39,8%) en forma de un sólido. ESI-MS: 392,2 (MH+); Rf de HPLC: 2,19 minutos (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: > 90%. 1 1 B. Hidrocloruro del ácido 3-í4-(5-p-tolil-[1 ,2,41oxad¡azol-3-¡l)-bencilaminol-c<s-ciclobutanocarboxílico Se añadieron agua (0,50 mi) y NaOH 1 N (0, 11 mi) a una solución de éster etílico del ácido 3-[4-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-ciclobutanocarboxílico (43,8 mg, 0,112 mmol) y THF (0,50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se cargó sobre una columna (absorbente de intercambio aniónico en fase sólida). La columna se lavó con agua y THF y se eluyó con ácido acético (al 10% en THF). El eluyente se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en CH2CI2 (3 mi) y HCI (sat. en éter, 2 mi) y se agitó durante 1 hora. La suspensión se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (22 mg, rendimiento de 49%) en forma de un sólido. ESI-MS: 364,2 (MH+); R, de HPLC: 2,0 minutos (método de HPLC 1 ). Ejemplos 12-27 Los Ejemplos 12-27 que se muestran en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos (11A-11 B) para la preparación de ácido 3-[4-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c s-ciclobutanocarboxílico.
Ejemplo Nombre del compuesto H+ HPLC Rf(min) inactivación 12 Ácido 3-{4-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico 13 Ácido 3-{4-[5-(4-propil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 392,2 2,4 1 3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico 14 Ácido 3-{4-[5-{ 3-eti l-f en i I )-[ 1 ,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-[4-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- 346,2 2,0 1 bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{4-[5-(2-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,0 1 il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{3-[5-(2-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 il]-bencilamino}-c;'s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-[3-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- 362,2 1 ,8 1 bencilamino]-c s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{3-[5-( 3-etil-f en i l)-[ 1 ,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,0 1 il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{3-[5-(4-isobutil-fenil)- 406,2 2,3 1 [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{3-[5-(4-propil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 392,2 2,3 1 3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{3-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-[3-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- 364,2 2,0 1 bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-[2-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- 364,2 2,0 1 bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-{2-[5-(4-propil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 392,2 2,3 1 3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico Acido 3-[2-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- 364,2 1 ,9 1 bencilamino]-c/'s-ciclobutanocarboxílico Ácido 3-[2-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- 364,2 1 ,9 1 bencilamino]-c s-ciclobutanocarboxílico Ejemplo 28 28A: Hidrocloruro del ácido 3-(5-í5-(4-isobutil-fenilH1 ,2,4loxadiazol-3-ill-p¡r¡din-2-ilaminol-ciclobutanocarboxílico Una solución de 2-cloro-5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]piridina (50 mg, 0,16 mmol), éster etílico del ácido c/s-3-amino-ciclobutanocarboxílico, hidrocloruro (57,1 mg, 0,319 mmol), fosfato potásico dibásico (58,3 mg, 0,335 mmol) y DMSO (5 mi) se agitó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 200°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOH (3 mi). A la mezcla de reacción se le añadieron NaOH (19 mg, 0,478 mmol) y agua (2 mi) y se agitó en un tubo cerrado herméticamente en el microondas a 180°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 1 N (5 mi), se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (59 mg, rendimiento de 86%) en forma de un sólido. ESI-MS: 393,2 (MH+); Rf de HPLC: 2,7 minutos, (método de HPLC 1); Pureza por HPLC: 100%. 29: Hidrocloruro del ácido 3- 4-f5-(4-isopropoxi-fenil)-í1 ,2,4loxadiazol-3-in-bencilam¡no)-c/s-ciclobutanocarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de 4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldehído mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos (1A-1 B) para la preparación de ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- p¡raz¡n-2-ilmet¡l}-am¡no)-cs-ciclobutanocarboxílico. 1H RMN (400 Hz, DMSO-D6) d 1 ,28 (d, 6H), 2,35 (m, 4H), 2,85 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,62 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8, 11 (m, 4H); ESl-MS: 408,2 (MH+); R, de HPLC: 6,5 min. (método de HPLC 4). Ejemplos 30-32 Los Ejemplos 30-32 que se muestran en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 29 para la preparación de hidrocloruro del ácido 3-{4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-ciclobutanocarboxílico.
Ejemplo 33 33A: Ácido 3-r((4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,41oxadiazol-3-ill-3-metil-fenillmetil)-aminol-c s-ciclobutanocarboxílico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-benzoico mediante procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones (6F-6G) y en los Ejemplos (1A-1 B) para la preparación de 5-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]p¡razina-2-carbaldehído y ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-am¡no)-c/'s-ciclobutanocarboxílico, respectivamente. ESI-MS: 420,2 ( H+), Rf de HPLC: 8,2 min. (método de HPLC 4); Pureza por HPLC: 100%. 34A. Éster etílico del ácido 3-(3-[5(4-isobutil-fenil)-f1,2,4loxadiazol-3-il1-bencilamino>-c/s-ciclobutanocarboxílico Una solución de hidrocloruro de éster etílico del ácido c/s-3-amino-ciclobutanocarboxílico (34 mg, 0,189 mmol), trietilamina (39,5 µ?, 0,284 mmol) y THF (1 ,7 mí) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido acético (300 µ?) y 3-[5-(4-¡sobutílfeníl)-1,2,4-oxad¡azol-3-il]benzaldehído (58 mg, 0,189 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (80 mg, 0,379 mmol) y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se calentó con bicarbonato sódico saturado y la capa orgánica se separó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, de 1 :99 a 1 :9 de MeOH cloroformo) proporcionó el compuesto del título (68 mg, rendimiento de 83%) en forma de un sólido.
ESI-MS: 434,3 (MH+).
HCI 34B. Ácido 3-{3-[5-(4-isobutil-fenil)-f 1 ,2,41oxadiazol-3-ill-bencilamino)-c s-ciclobutanocarboxilico, hidrocloruro Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 , 157 µ?, 0,157 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-{3-[5(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico (68 mg, 0,157 mmol) y THF/agua (1:1, 1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con metanol y se cargó directamente sobre una columna MAX (absorbente de intercambio aniónico en fase sólida). La columna se aclaró con agua (2 veces) y THF (2 veces) y después se eluyó con ácido acético (al 10% en THF). El eluyente se concentró al vacío y el residuo resultante se suspendió en cloruro de metileno. A la suspensión se le añadió una solución saturada de éter/HCI y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (30,7 mg, rendimiento de 48%) en forma de un sólido. ESI-MS: 406,2 (MH+). La siguiente tabla ilustra compuestos que no se prepararon pero que pueden prepararse por métodos análogos a los descritos anteriormente y se espera que tengan los siguientes datos: 10

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); E se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d- C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (C,-C12)-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C,-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (Ci-C12)-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil alcoxi (C Cg)-, perhaloalquil (C C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-Cio)- y heteroaril (C Ci2)-; cada R2 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C^)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-d,)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (CrC12)-R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, perhaloalquil (C C4)-, perhaloalcoxi (C C4)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, ahí (C6-C10)- y heteroaril (d-C 2)-; cada R3 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, alcoxi (CrC6)-, perhaloalquil (d-C6)- y perhaloalcoxi (d-C6)-; cada R4 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -N(R6)2, alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (d-Ce)-, perhaloalquil (d-C6)-, alquil (d-C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R 0)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-C6)-, alcoxi (d-C6)-, alquil (C C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (Ci-C12)-R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (Ci-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, alcoxi (d-C6)- y -perhaloalcoxi (Ct-C6)-; R5 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, alquil (Ci-C10)-, alcoxi (C Ce)-, alquenil (C2-C10)-, alquinil (C2-C10)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-Cio)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (d-C12)-, cicloalquil (C3-C7)-0-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0-, heteroaril (C,-C12)-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C 0)-, alcoxi (d-C6)- y alquinil (C2-Cio)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C Ce)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-Ci0)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-; donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C-|-C6)-, aril (C6-C 0)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (Ci-C12)-; donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (C C12)-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (C C12)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-Ce)- y alcoxi (C C6)-; donde cada uno de dichos radicales R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C Ce)-, cicloalquil (C3-C7)- y alcoxi (C C6)-; donde cada uno de los restos alquil (C Ce)-, alcoxi (d-Ce)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (Ci-C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C 2)- mencionados anteriormente para cada uno de los radicales R5 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halógeno; opcionalmente dicho radical R5 y un radical R4 o dos radicales R4 pueden tomarse junto con E para formar un anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S o N(R6); donde dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a dos grupos oxo (=0); cada R6 es un enlace o un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d-Ce)-, -CN y perhaloalquil (CrCe)-; cada R7 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquil (d-Ce)-, perhaloalquil (C-pCe)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; cada R8 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, -NH(R9), alquil (C C6)-, perhaloalquil (C C6)- y alcoxi (CrOs)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C,^)- y alcoxi (d-C^-R8 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados entre el grupo que consiste en perhaloalquil (d-C6)-, -0(R9) y -N(R9)2; cada R9 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (C Ce)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (C,-C12)-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-O-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (d-C12)-R9 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alcoxi (C,-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C^)-; cada R10 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil (d-C6)- k es un número entero de 0 a 2; cada uno de m y n es independientemente un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 1 a 2; q es un número entero de 0 a 2; y cada uno de r, s, t y u es independientemente un número entero de 0 a 4. 2.- Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); D se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); E se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un anillo heteroarilo (de 5 a 6 miembros); R1 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C )-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; cada R2 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (Ci-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C C12)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2- C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (C C12)-R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, perhaloalquil (d-C )-, perhaloalcoxi (C C4)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C 0)- y heteroaril (C C12)-; cada R3 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, alcoxi (C C6)-, perhaloalquil (C C6)- y perhaloalcoxi (d-C6)-; cada R4 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -N(R6)2, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3-Ce)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, alquil (Ci-Ce)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R 0)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (CrCi2)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C3- Ce)-, alcoxi (CrCe)-, alquil (C C6)-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C 2)-R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C^Ce)-, cicloalquil (C3-C7), -alcoxi (d-Ce) y -perhaloalcoxi (C C6); R5 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, alquil (CrC^)-, alcoxi (Ci-C6)-, alquenil (C2-C10)-, alquinil (C2-C10)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (C C12)-, cicloalquil (C3-C7)-0-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0-, heteroaril (d-C12)-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (Ct-Cio)-, alcoxi (CrC6)- y alquinil (C2-C10)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (d-Ce)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (CrC6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (d-C^)-; donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (CrCe)-, aril (C6-C 0)-, alcoxi (CrCe)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C|-C 2)-; donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (C C12)-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (C C12)-0-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C^Ce)- y alcoxi (C Ce)-; donde cada uno de dichos radicales R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C C6)-, cicloalquil (C3-C7)- y alcoxi (C C6)-; donde cada uno de los restos alquil (CrC6)-, alcoxi (C Ce)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)- mencionados anteriormente para cada uno de los radicales R5 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halógeno; opcionalmente dicho radical R5 y un radical R4 o dos radicales R4 pueden tomarse junto con E para formar un anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S o N(R6); donde dicho anillo bicíclico condensado (de 8 a 10 miembros) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a dos grupos oxo (=0); cada R6 es un enlace o un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d-C6)-, -CN y perhaloalquil (d-C6)-; cada R7 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquil (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (d-C12)-; cada R8 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, -NH(R9), alquil (d-C6)-, perhaloalquil (d-C6)- y alcoxi (d-C6)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (d-C6)- y alcoxi (d-C6)-R8 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados entre el grupo que consiste en perhaloalquil (C C6)-, -0(R9) y -N(R9)2; cada R9 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquil (d-C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (d-C12)-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-O-, R70-C(0)- y (R7)2N-C(0)-; donde cada uno de dichos radicales alquil (C C6)-, alquenil (C2-C6)-, alquinil (C2-C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)-, heteroaril (C C12)-R9 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, -CN, alquil (d-C6)-, alcoxi (d-C6)-, perhaloalquil (C C6)-, cicloalquil (C3-C7)-, heterociclil (C2-C9)-, aril (C6-C10)- y heteroaril (CrC12)-; cada R10 es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil (CRC6)-; k es un número entero de 0 a 2; cada uno de m y n es independientemente un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 1 a 2; q es un número entero de 0 a 2; y cada uno de r, s, t y u es independientemente un número entero de 0 a 4. 3. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 -2, en el que B es fenilo y r es un número entero de 0 a 4. 4. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 -3, en el que D es un anillo heteroarilo de 5 miembros y t es un número entero de 0 a 4. 5. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 -4, en el que E es fenilo y s es un número entero de 0 a 4. 6. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 -5, en el que R5 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -CN. 7. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 -5, en el que R5 es un radical seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquil (C C10)-, alcoxi (C C6)-, alquenil (C2-C 0)- y alquinil (C2-C10)-, donde cada uno de dichos radicales alquil (C-I-CK))-, alcoxi (CI-CQ)-, alquenil (C2-C10)- y alquinil (C2-C10)-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C Ce)-, cicloalquil (C3-C7)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C C6)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-. 8.- El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7)-0-, donde cada uno de dichos radicales cicloalquil (C3-C7)- y cicloalquil (C3-C7)-0-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C Ce)-, aril (C6-C10)-, alcoxi (C Ce)-, heterociclil (C2-C9)- y heteroaril (C C12)-. 9. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en aril aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (C C^-O-, donde cada uno de dichos radicales aril (C6-C10)-, heterociclil (C2-C9)-, heteroaril (d-C^)-, aril (C6-C10)-O-, heterociclil (C2-C9)-0- y heteroaril (CrCi2)-0-R5 está opcionalmente sustituido con uno a cinco restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -CN, alquil (C-|-C6)- y alcoxi (C,-C6)-. 10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-9, en el que p es 1 y q es 1. 11. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirazin-2-ilmetil}-amino)-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[3-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-({5-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilmetil}-amino)-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido cis-3-({4-[3-(4-isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- il]bencil}amino)ciclobutanocarboxilico; ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-i!]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido cis-3-({4-[5-(4-isobutilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]bencil}amino)ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{metil[4-(5-(4-isobut¡l-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]amino}-c;'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-propil-fenil)-[1 >2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(2-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-propil-fenil)-[1>2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; hidrocloruro del ácido 3-{4-[5-(4-isopropoxi-fenil)-[1 ,2,4]osadíazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[({4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 >2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenil}metil)-amino]-c/'s-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-{3-[5(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico, hidrocloruro. 13.- El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-frans-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[4-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{4-[5-(4-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[4-(5-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/'s-ciclobutanocarboxíl¡co; ácido 3-{3-[5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-{3-[5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadíazol-3-il]-bencilarnino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[3-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[2-(5-p-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencilamino]-c/s-ciclobutanocarboxilico; ácido 3-{2-[5-(4-propil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-c s-ciclobutanocarboxílico; ácido 3^4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1 ,2>4]oxadiazol-3-il]-bencilarnino}-c/'s-ciclobutanocarboxílico; y ácido 3-(4-{5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-bencilamino)-c/s-ciclobutanocarboxílico. 14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1-12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. - Un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar dicho cáncer. 16. - Un método para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, neurosis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, vasculitis, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria infantil, lesión por isquemia y reperfusión, glomerulonefritis, afecciones alérgicas, asma, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección asociada con inflamación, inflamación viral, influenza, hepatitis, síndrome de Guillian-Barre, bronquitis crónica, xeno-trasplante, rechazo de tejido trasplantado (crónico y agudo), rechazo de trasplante de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, reestenosis, enfermedades granulomatosas, sarcoidosis, lepra, esclerodermia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad de Alzheimer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad o afección.
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