NL2000627C2 - Cycloalkylaminoderivaten. - Google Patents

Cycloalkylaminoderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000627C2
NL2000627C2 NL2000627A NL2000627A NL2000627C2 NL 2000627 C2 NL2000627 C2 NL 2000627C2 NL 2000627 A NL2000627 A NL 2000627A NL 2000627 A NL2000627 A NL 2000627A NL 2000627 C2 NL2000627 C2 NL 2000627C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
group
heteroaryl
cycloalkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
NL2000627A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000627A1 (nl
Inventor
Samit Kumar Bhattacharya
Matthew Frank Brown
Peter Hans Dorff
Susan Deborah Lagreca
Robert John Maguire
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000627A1 publication Critical patent/NL2000627A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000627C2 publication Critical patent/NL2000627C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

CY CLP ALKYL AMINODERI VATEN
Achtergrond van de uitvinding 5
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboxycycloalkyl-aminoderivaten. De carboxycycloalkylaminoderivaten van de onderhavige uitvinding zijn modulatoren van de sfingosine-1-fosfaat (SIP) receptoren en hebben een aantal therapeutische toepassingen, in het bijzonder bij de behandeling van hyperprolifera-10 tieve en auto-immuunziekten in zoogdieren, in het bijzonder de mens, en op farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
De SIP-receptoren 1-5 vormen een familie van zeven-transmembraan, aan G-proteïne gekoppelde receptoren. Deze receptoren aangeduid met S1P1 tot S1P5 worden geactiveerd via binding door sfingosine-1-fosfaat dat door middel van de 15 sfingosinekinasefosforylering van sfingosine geproduceerd is. SIP-receptoren zijn celoppervlakreceptoren betrokken bij een verscheidenheid aan cellulaire processen, waaronder celproliferase en -differentiatie, celoverleving en celmigratie. SIP wordt in plasma en in een verscheidenheid aan andere weefsels gevonden en oefent autocrine en paracrine effecten uit.
20 Recente onderzoekingen geven aan dat SIP aan de S1P1-receptor bindt ter bevordering van tumorangiogenese door ondersteuning van de migratie, proliferatie en overleving van endotheliale cellen (EC’s) terwijl zij nieuwe vaten binnen tumoren vormen (tumorangiogenese) (Lee et al., Cell. 99:301-312 (1999), Paik et al., J. Biol. Chem. 276:11830-11837 (2001)). Aangezien SIP vereist is voor een optimale activiteit 25 van vele proangiogene factoren, kan modulering van de SIPl-activering angiogenese en proliferatie beïnvloeden en interfereren met tumomeovascularisatie, vaatbehoud en vasculaire permeabiliteit.
Andere ziekten of aandoeningen die behandeld kunnen worden met de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten orgaantransplantaatafstoting- en 30 ontstekingsziekten, waarvan gedacht wordt dat zij via modulering van de SIP-receptoren verlopen.
2
Dientengevolge is de identificatie van verbindingen die de activiteit van de SIPl-receptor moduleren en abnormale of ongeschikte celproliferatie, differentiatie of metabolisme moduleren wenselijk.
5 Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verbinding met Formule I
p (R8)u ,. R1 R2 (R3)r (R3)t (R4)s
II II III
ho—c-(C(R2)2ft--N—(CH)m-B-°-E-R5
10 I
of de farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan; waarin 15 B uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden; D uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden; E uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 20 tot 6 leden; R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-Céjalkyl-, (C2-Ce)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Ci0)aryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, R7-SC>2-, R7-C(0)-, R70-C(0)-en (R7)2N-C(0)-; 25 waarbij elke van deze (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R1-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cö)alkyl-, (Ci-Céjalkoxy-, 3 perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Có-Cio)aryl- en (C i -C12)heteroary 1-; elke R een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, 5 (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-C|o)aryl- en (Ci-C|2)heteroaryl-; waarbij elke van de -CN, (Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl- 'y R“-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, 10 halogeen, -CN, (Ci-C6)alkyl-, perhalogeen(Ci-Chalky 1-, perhalogeen(Ci-C4)alkoxy-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; elke R3 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cé)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Ci-Cöjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl- en perhalo-15 geen(Ci-C6)alkoxy-; elke R4 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -N(R6)2, (Ci-Céjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (Cj-Céjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (Ci-C6)alkyl-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, Rl0C(O)-, Ri0OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, 20 (Rl0)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-C.o)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (C i -C12)heteroary 1-; waarbij elke van de (Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (Cs-Céjalkynyl-, (C,-C6)alkoxy-, (C,-C6)alkyl-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R,0)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, 25 (Cé-Ciojaryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl- R4-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, -(Ci-Có)alkoxy en -perhalogeen(Ci-C6)alkoxy; R5 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halo-30 geen, -CN, (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-C6)alkoxy-, (C2-Ci0)alkenyl-, (C2-Ci0)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Ci0)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C3-C7)cycloalkyl-0-, (C6-Cio)aryl-0-, (C2-C9)heteroeyclyl-0-, (Ci-Ci2)heteroaryl-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; 4 waarbij elke van de (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cójalkoxy- en (C2-Cio)alkynyl-RS-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cö)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-C6)alkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl-5 en (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; 10 waarbij elke van de (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (Cö-Ciojaryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en (C]-C]2)heteroaryl-0-R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Céjalkyl- en (Ci-Cö)alkoxy-; 15 waarbij elke van de R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl en (Ci-Cejalkoxy-; waarbij elke van de bovenvermelde (Ci-Cójalkyl-, (Ci-Cejalkoxy-, 20 (C6-Cio)aryl-, (Ci-Cójalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroarylgroepen voor elke van bovenvermelde R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf halogeengroepen; eventueel kunnen de R5-groep en één R4-groep of twee R4-groepen tezamen worden genomen met E ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangeconden-25 seerde bicyclische ring die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die gekozen zijn uit de groep bestaande uit O, S, of N(R6); waarbij de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring eventueel verder gesubstitueerd is met één tot twee oxo(=0)groepen; elke R6 is een binding of een groep die onafhankelijk gekozen is uit de 30 groep bestaande uit waterstof, (Ci-Cójalkyl-, -CN en perhalogeen(Ci-Ce)alkyl-; elke R7 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, 5 (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Cio)aryl- en (C i -C12)heteroary 1-; elke R8 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, -NH(R9), (Ci-Cöjalkyl-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-5 en (Ci-Cöjalkoxy-; waarbij elke van de (Ci-Cójalkyl- en (Ci-Cójalkoxy- Rs-groepen eventueel gesubstitueerd is met één tot vijf groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit perhalogeen(Ci-Cö)alkyl-, -0(R9) en -N(R9)2; elke R9 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit 10 waterstof, (Ci-Cójalkyl-, (C2-Ce)alkenyl-, (XVCöjalkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-C]2)heteroaryl-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; waarbij elke van de (Ci-C6)alkyl-, (C2-Ce)alkenyl-, (C2-Ce)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Cio)aryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl- R9-groepen 15 eventueel gesubstitueerd is met één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (Ci-Cé)alkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Ciojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; elke R10 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en 20 (Ci-C6)alkyl-; k een geheel getal van 0 tot 2 is; m en n elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 3 zijn; p een geheel getal van 1 tot 2 is; q een geheel getal van 0 tot 2 is; en 25 r, s, t en u elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 4 zijn.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd omvat de term “verbinding met Formule I” en “farmaceutisch aanvaardbare zouten” de voorgeneesmiddelen, metabolieten, solvaten of hydraten hiervan.
Meer specifiek omvat de onderhavige uitvinding farmaceutisch aanvaard-30 bare zuuradditiezouten van verbindingen met Formule I. De zuren die gebruikt worden ter bereiding van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de bovenvermelde baseverbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, ofwel zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen be- 6 vatten, zoals bijvoorbeeld het hydrochloride, hydrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat, bisulfaat, fosfaat, zuurfosfaat, acetaat, lactaat, citraat, zuurcitraat, tartraat, bitar-traat, succinaat, maleaat, fumaraat, gluconaat, sacharaat, benzoaat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p-tolueensulfonaat en pamoaat [ofwel Ι,Γ-methy-5 leenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)]zouten.
De uitvinding omvat tevens basische additiezouten met Formule I. De chemische basen die als reagentia kunnen worden gebruikt ter bereiding van farmaceutisch aanvaardbare basische zouten van deze verbindingen met Formule I die zuur van aard zijn, zijn die welke niet-toxische basische zouten met dergelijke verbindingen 10 vormen. Dergelijke niet-toxische basische zouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot die afgeleid van deze farmacologisch aanvaardbare kationen, zoals alkalimetaal-kationen (bijvoorbeeld kalium en natrium) en aardalkalimetaalkationen (bijvoorbeeld calcium en magnesium), ammonium of in water oplosbare amineadditiezouten, zoals N-methylglucamine(meglumine) en de lagere alkanolammonium- en andere basische 15 zouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.
Hemizouten van zuren en basen kunnen worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in een continuüm bestaan van vaste toestanden variërende van volledig amorf tot volledig kristallijn. De term “amorf’ heeft betrekking op een toestand, waarbij het materiaal een aanmerkelijke mate van orde op moleculair niveau ontbreekt en afhankelijk van de temperatuur de fysische eigenschappen kan vertonen van een vaste stof of een vloeistof. Gewoonlijk 25 geven dergelijke materialen geen afzonderlijke duidelijke röntgendiffractiepatronen en, hoewel zij de eigenschappen van een vaste stof vertonen, worden zij meer formeel beschreven als een vloeistof. Na verhitting treedt een verandering van vaste naar vloeibare eigenschappen op die gekenmerkt is door een verandering van toestand, gewoonlijk van de tweede orde (“glasovergang”). De term “kristallijn” heeft betrekking op een 30 vaste fase, waarbij het materiaal een geregeld geordende inwendige structuur op moleculair niveau heeft en een duidelijk röntgendiffractiepatroon geeft met gedefinieerde pieken. Dergelijke materialen, wanneer zij in voldoende mate worden verhit, zullen tevens de eigenschappen van een vloeistof vertonen, maar de verandering van vast naar 7 vloeibaar is gekenmerkt door een faseverandering gewoonlijk van de eerste orde (“smeltpunt”).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens in de niet-gesolvateerde en gesolvateerde vormen bestaan. De term “solvaat”, zoals deze in 5 de beschrijving wordt gebruikt, dient om een moleculair complex te omschrijven dat de verbinding volgens de onderhavige uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, omvat. De term “hydraat” wordt gebruikt wanneer het genoemde oplosmiddel water is.
Een heden aanvaard classificatiesysteem voor organische hydraten is er één 10 welk geïsoleerde locatie, kanaal of metaalion gecoördineerde hydraten definieert - zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids door K.R. Morris (Uitg. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Geïsoleerde locatiehydraten zijn die, waarbij de watermoleculen geïsoleerd zijn van rechtstreeks contact met elkaar door interfererende organische moleculen. In kanaalhydraten liggen de watermoleculen in roosterkanalen, waarbij zij naast 15 andere watermoleculen voorkomen. In metaalion gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen aan het metaalion gebonden.
Wanneer het oplosmiddel of water sterk gebonden is zal het complex een goed gedefinieerde stoichiometrie hebben die onafhankelijk is van de vochtigheid. Wanneer echter het oplosmiddel of water zwak gebonden is, zoals in kanaalsolvaten en 20 in hygroscopische verbindingen, zal het water/oplosmiddelgehalte afhankelijk zijn van vochtigheid en droogomstandigheden. In dergelijke gevallen zal de niet-stoichiometrie de norm zijn.
Tevens mede omvat binnen de beschermingsomvang van de uitvinding zijn multicomponentcomplexen (anders dan zouten en solvaten), waarbij het geneesmiddel 25 en ten minste één andere component in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig zijn. Complexen van dit type omvatten clathraten (geneesmid-del-gastheerinclusiecomplexen) en cokristallen. De laatstgenoemde worden gewoonlijk gedefinieerd als kristallijne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die met elkaar via niet-covalente interacties gebonden zijn, maar zouden ook een complex van 30 een neutraal molecuul met een zout kunnen zijn. Cokristallen kunnen worden bereid door smeltkristallisatie, door kristallisatie vanuit oplosmiddelen of door fysisch malen van de componenten tezamen - zie Chem Commun, J_7, 1889-1896, door O. Almarsson 8 en M.J. Zaworotko (2004). Voor een algemeen overzicht van multicomponentcomplexen, zie J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tevens in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) bestaan wanneer zij aan geschikte omstandig-5 heden onderworpen worden. De mesomorfe toestand is gelegen tussen de werkelijke kristallijne toestand en de werkelijke vloeibare toestand (hetzij smelt, hetzij oplossing). Mesomorfisme ontstaande als resultaat van een verandering in temperatuur wordt beschreven als “thermotropisch” en die resulterende uit de toevoeging van een tweede component, zoals bijvoorbeeld water of een ander oplosmiddel, wordt als “lyotropisch” 10 beschreven. Verbindingen die het potentiaal hebben om lyotropische mesofasen te vormen worden beschreven als “amfifiel” en bestaan uit moleculen die een anion (zoals bijvoorbeeld -COO"Na+, -COO'K+ of -S03~Na+), dan wel niet-ionogene (zoals bijvoorbeeld -N"N+(CH3)3) polaire kopgroep, bezitten. Voor meer informatie zie Crystals en de Polarizing Microscope door N.H. Hartshome en A. Stuart, 4de druk (Edward Arnold, 15 1970).
Alle referenties aan verbindingen met Formule I, tenzij anders wordt aangegeven, omvatten referenties aan zouten, solvaten, multicomponentcomplexen en vloeibare kristallen hiervan en aan solvaten, multicomponentcomplexen en vloeibare kristallen van zouter hiervan.
20 Zoals aangegeven vallen de zogenoemde voorgeneesmiddelen van verbindingen met Formule I tevens binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Dus bepaalde derivaten van verbindingen met Formule I die zelf weinig of geen farmacologische activiteit bezitten, kunnen, wanneer zij worden toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen met Formule I met de gewenste activiteit, 25 bijvoorbeeld door middel van hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid met “voorgeneesmiddelen”. Verdere informatie over de toepassing van voorgeneesmiddelen kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Uitg. E.B. Roche, American Pharmaceutical 30 Association).
Voorgeneesmiddelen volgens de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervanging van geschikte functionaliteiten die in de verbindingen met Formule I aanwezig zijn door bepaalde groepen die de deskundigen 9 bekend zijn als “voorgroepen”, zoals bijvoorbeeld beschreven in Design of Prodrugs door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enkele voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding omvatten 5 (i) daar waar de verbinding met Formule I een carbonzuurfunctionaliteit (-COOH), een ester hiervan, bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de carbonzuurfunctionaliteit van de verbinding met Formule I door (Ci-Cs)alkyl vervangen is; (ii) daar waar de verbinding met Formule I een alcoholfunctionaliteit 10 (-OH), een ether hiervan, bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de alcoholfunctionaliteit van de verbinding met Formule I door (C i-Cöjalkanoyloxymethy 1 vervangen is; en (iii) daar waar de verbinding met Formule I een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarin R f H), een amide hiervan bevat, bijvoor- 15 beeld een verbinding, waarbij eventueel één of beide waterstofatomen van de aminofunctionaliteit van de verbinding met Formule I door (Ci-Cio)alkanoyl vervangen is.
Verdere voorbeelden van vervangende groepen volgens de bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere voorgeneesmiddeltypen kunnen in de bovenstaande referentie worden gevonden.
20 Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met Formule I zelf als voorgeneesmiddelen of andere verbindingen met Formule 1 werkzaam zijn.
Tevens mede omvat binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn metabolieten van verbindingen met Formule I, dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele 25 voorbeelden van metabolieten volgens de onderhavige uitvinding omvatten (i) daar waar de verbinding met Formule I een methylgroep, een hydroxymethylderivaat hiervan (-CH3 —► -CH2OH) bevat; (ii) daar waar de verbinding met Formule I een alkoxygroep, een hydroxyderivaat hiervan (-OR —* -OH) bevat; 30 (iii) daar waar de verbinding met Formule I een tertiaire aminogroep, een secundair aminoderivaat hiervan (-NR'R2 —> -NHR1 of -NHR2) bevat; (iv) daar waar de verbinding met Formule I een secundaire aminogroep, een primair derivaat hiervan (-NHR1 —► -NH2) bevat; 10 (v) daar waar de verbinding met Formule I een fenylgroep, een fenol-derivaat hiervan (-Ph —> -PhOH) bevat; (vi) daar waar de verbinding met Formule I een amidegroep, een carbonzuurderivaat hiervan (-CONH2 —> COOH) bevat; en 5 (vii) daar waar de verbinding met Formule I een additioneel O-glucuronzuursubstituent bevat en waarbij elk stikstofatoom in de verbinding met Formule I aan een zuurstofatoom wordt gevonden, waarbij een N-oxide wordt gevormd.
Verbindingen met Formule I kunnen als twee of meer stereo-isomeren be- 10 staan.
Verbindingen met Formule I kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende stereo-isomeren, waarin p en q hetzelfde gehele getal zijn: R1 R1 |—VVC02H l—^ '*r8 R®n Wq /r8 r8 15 en
Bovendien kunnen de verbindingen met Formule I omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende stereo-isomeren, waarin p en q verschillende gehele getallen zijn: R8 $0 Ap02H /60 ^
I-f/ Ni V ^C02H
20 R1 R1 en
Verder zal een deskundige begrijpen dat additionele stereo-isomere vormen van verbindingen met Formule I gevormd kunnen worden door de introductie van sub- 25 stitutie op de cycloalkylring.
11
Verder, daar waar een verbinding met Formule I een alkenyl- of alkenyleengroep bevat zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk.
Daar waar structurele isomeren gemakkelijk in elkaar omgezet kunnen worden, kan tautomeer isomerisme (“tautomerisme”) optreden. Dit kan de vorm aannemen 5 van protontautomerisme in verbindingen met Formule I, die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenoemd valentietautomerisme in verbindingen die een aromatische groep bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerisme vertoont.
Mede omvat binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvin-10 ding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met Formule I, waaronder verbindingen die meer dan één type isomerisme vertonen en mengsels van één of meer hiervan. Tevens mede omvat zijn zuuradditie- of basische zouten, waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine of racemisch mengsel, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
15 Zoals zij worden gebruikt in de beschrijving, kan de term “alkyl” alsmede de alkylgroepen van andere groepen waaraan gerefereerd wordt, bijvoorbeeld alkoxy, lineair of vertakt zijn (zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, secundair butyl, tertiair butyl) en kunnen zij tevens cyclisch zijn, (bijvoorbeeld cyclopropyl of cyclobutyl) met het aangegeven aantal koolstofatomen. De uit-20 drukking “elke van voomoemd alkyl”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op één of meer van de voorafgaande alkylgroepen binnen een groep, zoals bijvoorbeeld alkoxy, alkenyl of alkylamino. Voorkeuralkylgroepen omvatten (Ci-C4)alkyl, het meest bij voorkeur methyl.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft de term “cycloalkyl” de 25 betekenis van een mono- of bicyclische carbocyclische ring (bijvoorbeeld cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclo-pentenyl, cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[3.2.1]octanyl en bicy-clo[5.2.0]nonanyl, enz.) met het aangegeven aantal koolstofatomen.
Zoals de term “halogeen” in de beschrijving wordt gebruikt omvat deze 30 fluor, chloor, broom of jood of fluoride, chloride, bromide of jodide.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term “alkenyl” onverzadigde groepen met een lineaire of vertakte keten met het aangegeven aantal 12 koolstofatomen, waaronder, maar niet beperkt tot ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl- 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl en dergelijke.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term “alkynyl” koolwaterstofgroepen met een lineaire of vertakte keten met het aangegeven aantal 5 koolstofatomen en met een drievoudige binding, waaronder, maar niet beperkt tot ethynyl, propynyl, butynyl en dergelijke.
Zoals de term in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term “fenyl” een fenylgroep. Tevens heeft de term “aryl” betrekking op een mono- of bicyclische aromatische groep met het aangegeven aantal koolstofatomen.
10 Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term “heteroaryl” een aromatisch of partieel verzadigd monocyclisch of bicyclisch ringsysteem met het aangegeven aantal koolstofatomen (bijvoorbeeld (Ci-Ci2)heteroaryl-) of met een aangegeven aantal leden (bijvoorbeeld 5 tot 6 leden bevattende) heteroarylring of (8 tot 10 leden bevattende) aangecondenseerde bicyclische ring) en die ten minste één hetero-15 atoom bevatte dat gekozen is uit O, S en N in de ring. Een voorkeurgroep van hetero-arylgroepen is bijvoorbeeld pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, fiiryl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (bijvoorbeeld 1,3-oxazolyl, 1,2-oxazolyl), thiazolyl (bijvoorbeeld 1,2-thiazolyl, 1,3-thiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (bijvoorbeeld 1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl), oxadiazolyl (bijvoorbeeld 1,2,3-oxadiazolyl, l-oxa-2,4-20 diazolyl, l-oxa-2,5-diazolyl, l-oxa-3,5-diazolyl), thiadiazolyl (bijvoorbeeld 1,3,4-thia- diazolyl), tetrazool, chinolyl, isochinolyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl en dergelijke.
De term “heterocyclisch”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt heeft betrekking op een cyclische groep met het aangegeven aantal koolstofatomen 25 (bijvoorbeeld (C2-C9)heterocyclyl-) en 1-4 heteroatomen die gekozen zijn uit N, O of S. Voorbeelden van dergelijke ringen omvatten mono- of bicyclische verzadigde of ten dele verzadigde ringsystemen, zoals bijvoorbeeld tetrahydroiiiran-2-yl, tetrahydro-furan-3-yl, imidazolidine-l-yl, imidazolidine-2-yl, imidazolidine-4-yl, pyrrolidine-1-yl, pyrrolidine-2-yl, pyrrolidine-3-yl, piperidine-1-yl, piperidine-2-;yl, piperidine-3-yl, 30 piperazine-1-yl, piperazine-2-yl, piperazine-3-yl, l,3-oxazolidine-3-yl, isothiazolidine, 1.3- thiazolidine-3-yl, l,2-pyrazolidine-2-yl, 1,3-pyrazolidine-l-yl, thiomorfoline, 1,2-tetrahydrothiazine-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazine-3-yl, tetrahydrothiadiazine, morfoline, l,2-tetrahydrodiazine-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazine-l-yl, 1,4-oxazine-2-yl, 13 l,2,5-oxathiazine-4-yl en dergelijke. Voorbeelden van bicyclische verzadigde of ten dele verzadigde ringsystemen omvatten indolinyl, 3H-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,2,3,4-tetrahydrochino liny 1 en 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl.
Zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt betekent de term “oxo” een 5 dubbel gebonden zuurstof(=0)radicaal, bijvoorbeeld daar waar de bindingspartner een koolstofatoom is kan de radicaal een carbonylgroep betekenen.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die verbindingen met Formule I, waarin B fenyl is en r een geheel getal van 0 tot 4 is.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die 10 verbindingen met Formule I, waarin B een 5 leden bevattende heteroarylring is en r een geheel getal van 0 tot 4 is.
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die verbindingen met Formule I, waarin B een 6 leden bevattende heteroarylring is en r een geheel getal van 0 tot 4 is.
15 Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die ver bindingen met Formule I, waarin D een 5 leden bevattende heteroarylring is en t een geheel getal van 0 tot 4 is.
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die verbindingen met Formule I, waarin D een 6 leden bevattende heteroarylring is en t een 20 geheel getal van 0 tot 4 is.
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die verbindingen met Formule I, waarin E fenyl is en s een geheel getal van 0 tot 4 is.
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die verbindingen met Formule I, waarin E een 5 leden bevattende heteroarylring is en s een 25 geheel getal van 0 tot 4 is.
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die verbindingen met Formule I, waarin E een 6 leden bevattende heteroarylring is en s een geheel getal van 0 tot 4 is.
Een verdere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat die ver-30 bindingen met Formule I, waarin R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-Cö)alkenyl- en (C?-C6)alkynyl- is, waarin elke van de (Ci-Cfi)alkyl-, (C2-Cö)alkenyl- en (C2-C6)alkynyl- R1-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de 14 groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, (Ci-C6)alkyl-, (Ci-Cöjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Co-Cgjheterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci -C12)heteroary 1-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten 5 die waarin R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-, waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-R1-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, 10 (Ci-Cö)alkyl-, (Ci-Cöjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ce-Ciojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule 1 omvatten die waarin R een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit R -SO2-, R -C(O)-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-, waarbij elke van de R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- en 15 (R7)2N-C(0)- Rugroepen eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die on afhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-C6)alkyl-, (Ci-Céjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Có-Ciojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten 20 die waarin R5 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen en -CN.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin R5 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cé)alkoxy-, (C2-Cio)alkenyl- en (C2-Cio)alkynyl-, waarbij elke van 25 de (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cö)alkoxy-, (C2-Cio)alkenyl- en (C2-Cio)alkynyl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Cö-Ciojaiyl-, (Ci-Cójalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
30 Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin R5 gekozen is uit de groep bestaande uit (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0-, waarin elke van de (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0-R5-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van 15 elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Cj-Cgjalkyl-, (Cö-Cio)a;ryl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin R5 gekozen is uit de groep bestaande uit (Cg-Ciojaryl-, 5 (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (Có-Ciojaryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en (Ci-C]2)heteroaryl-0-, waarbij elke van de (Cö-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C6-Cio)aryl-0-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en (Ci-Ci2)heteroaryl-0-R5-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-CgjalkyΙ-ΙΟ en (Ci-Cöjalkoxy-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die, waarin R5 gekozen is uit de groep bestaande uit R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-, waarbij elke van de R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R5-groepen eventueel gesubstitu-15 eerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Céjalkoxy- en perhalogeen(Ci-C6)alkoxy-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule 1 omvatten die, waarin elke van bovenstaande (Ci-Cójalkyl-, (Ci-Cgjalkoxy-, (Có-Ciojaryl-, 20 (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-groepen voor elke van bovengenoemde Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf halogeengroepen.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarbij de R5- en één R4-groep of twee Rugroepen tezamen worden genomen met 25 E ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring, die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die gekozen zijn uit de groep bestaande uit O, S of N(R6).
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring ten minste 30 één zuurstofatoom bevat.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring verder eventueel gesubstitueerd is met één tot twee oxo(=0)groepen.
16
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin elke R een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep die gekozen is uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl- en (C2-Cójalkynyl-, waarbij elke van de (Ci-Cö)alkyl-, (C2-C6)alkenyl- en (C2-C6)alkynyl- R2-5 groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, (Cj-Cöjalkyl-, halogeen, perhalogeen(Ci-C4)alkyl-, perhalogeen(Ci-C4)alkoxy-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die 10 waarin elke R2 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Ciojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-, waarbij elke van de (C3C7)cycloalkyl-, (C2C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl- R2-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, 15 hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cö)alkyl-, perhalogeen(Ci-C4)alkyl-, perhalogeen(C]-C4)alkoxy-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl- en (Ci-C i2)heteroaryl-.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin elke R4 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit 20 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -N(R6)2, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-Ce)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (Ci-Cójalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(Ri0)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, waarbij elke van de -N(R6)2, (Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (Ci-Cójalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, 25 (C1 -Cöjalky 1-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (Rio)2NS(0)2- R4-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cöjalkoxy- en perhalogeenfCi-Cöjalkoxy-.
30 Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule I omvatten die waarin elke R4 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit (C3C7)cycloalkyl-, (Có-Ciojaryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-, waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci- 17
Ci2)heteroaryl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cójalkoxy- en perhalogeen(Ci-C6)alkoxy-.
Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten elke 5 van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin m een geheel getal van 0 tot 2 is.
Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten elke van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin m 0 is.
Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten elke van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin m 1 is.
10 Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten elke van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin m 2 is.
Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten elke van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin n 0 is.
Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten elke 15 van de bovenstaande uitvoeringsvormen, waarin p 1 is en q 1 is.
Een meer geprefereerde uitvoeringsvorm van elke van de bovenstaande uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvat verbindingen, waarin Formule I weergegeven wordt door Formule Ia: O /R8\ R1 R2 (R3)r (R3), (R4)s
JK I I I I
HO-C-y-N-(CH)m—B-D-E-R5
20 V
Ia
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin D een 5 leden bevattende heteroarylring is en m 1 is.
25 Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin D een 6 leden bevattende heteroarylring is en m 1 is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin D ten minste één stikstofatoom bevat.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 30 die waarin D ten minste één zuurstofatoom bevat.
18
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin D ten minste één zwavelatoom bevat.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin D gekozen is uit de groep bestaande uit pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 5 pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl en oxadiazolyl.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin B fenyl is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 10 die waarin B een 6 leden bevattende heteroarylring is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin B ten minste één stikstofatoom bevat.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin B gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyri-15 midinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl en oxadiazolyl.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin E fenyl is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 20 die waarin E een 6 leden bevattende heteroarylring is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin E een 5 leden bevattende heteroarylring is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin E gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyri-25 midinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl en oxadiazolyl.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin R5 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit (Ci-Cio)alkyl- en (Ci-Cójalkoxy-, eventueel gesubstitueerd is met één tot vijf groepen 30 die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, perhalogeen(Ci-Ce)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Cé-Cio)aryl-, (Ci-Cójalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
19
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin R5 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit (Ci-Cio)alkyl- en (Ci-Cö)alkoxy-, waarbij elke van de (Ci-Cio)alkyl- en (Ci-Cöjalkoxy-R5 groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van 5 elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, perhalogeen-(Ci-Cé)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Q-Cjo)aiyl-, (Cj-Cé)alkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl-en (Ci-Ci2)heteroaryl-,
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij R5 gekozen is uit de groep bestaande uit (Cé-Ciojaryl-, (C2-C9)heterocyclyl-10 en (Ci-Ci2)heteroaryl-, waarbij elke van de (Cé-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (C.-C i2)heteroaryl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, (Ci-Cöjalkyl- en (Ci-Cójalkoxy-,
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 15 die waarbij R5 gekozen is uit de groep bestaande uit R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-, waarbij elke van de R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- Rugroepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cé)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cöjalkoxy- en 20 perhalogeen(Ci-C6)alkoxy-,
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij R5- en één R4-groep of twee Rugroepen tezamen worden genomen ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die gekozen zijn uit de groep bestaande uit O, S of 25 N(R6).
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring verder eventueel gesubstitueerd is met één tot twee oxo(=0)groepen.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 30 die waarin elke R4 onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -N(R6)2, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-Ce)alkynyl-, (Ci-Cójalkoxy- en perhalogeen(Ci-C6)alkyl-.
20
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl-, (C2-Ce)alkenyl- en (C2-C6)alkynyl-,
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 5 die waarbij R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit (C3-C7)cyclo-alkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Cio)aryl- en (Ci-C^jheteroaryl-,
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit R7-SC>2-, R7-C(0)-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-.
10 Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij elke van de groepen R en R waterstof is en m 1 is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij R8 waterstof en u 1 is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 15 die waarbij R1 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en (Ci-Cöjalkyl-, R2 is waterstof, D is oxadiazool, R8 is waterstof en m is 1.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarin B fenyl is, D een 5 leden bevattende heteroarylring is, E fenyl is en m 1 is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten 20 die waarbij B een 6 leden bevattende heteroarylring is, D een 5 leden bevattende heteroarylring is, E fenyl is en m 1 is.
Andere uitvoeringsvormen van de verbindingen met Formule Ia omvatten die waarbij B fenyl is, D een 5 leden bevattende heteroarylring is, E een 6 leden bevattende heteroarylring is en m 1 is.
25 Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-ylmethyl}amino)-cis-cyclo- butaancarbonzuur; 3-({5-[3-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-5-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis-30 cyclobutaancarbonzuur, 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis-cyc lobutaancarbonzuur; 21 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis- cyclobutaancarbonzuur; cis-3-({4-[3-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5- y l]benzy 1} amino)cy clobutaancarbonzuur; 5 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo-butaancarbonzuur; cis-3-({4-[5-(4-isobutylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2- yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 3-{methyl[4-(5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]amino}-cis- 10 cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan- carbonzuur; 3-{4-[5-(3-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(2-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaancarbonzuur; 15 3-{3-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan-carbonzuur; 3-{3-[5-(4-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-isopropoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo- butaancarbonzuurhydrochloride; 20 3-[({4-[5-(4-isobutyIfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-3-methylfenyl}methyl)amino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; en 3-{3-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo-butaancarbonzuur, hydrochloride.
25 Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-trans-cy clobutaancarbonzuur; 3-[4-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 30 3-{4-[5-(4-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-[4-(5-o-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-{3-[5-(3-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaancarbonzuur; 22 3- {3-[5-(4-isobutyl fenyl)[ 1,2,4]oxadiazo l-3-yl]benzylamino} -cis-cyclo-butaancarbonzuur; 3-[3-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-[2-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 5 3-{2-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan-carbonzuur; 3-{4-[5-(4-trifluormethoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaancarbonzuur; en 3-(4-{5-[6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridine-3-yl][l,2,4]oxadiazol-3-yl}benzylamino)-cis-10 cyclobutaancarbonzuur.
Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten (fenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuren van de volgende afzonderlijke verbindingen van Formule I: 15 3-[4-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzyIamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-[4-(5-o-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 20 3- {4-[5-(2-ethylfenyl)[l ,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-[3-[5-(2-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino} cyclobutaancarbonzuur; 3-[3-(5-o-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-{3-[5-(3-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-{3-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 25 3- {3-[5-(4-propylfenyl)[l ,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-{3-[5-(4-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-[3-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-[2-(5-p-tolyl[ 1,2,4]oxadiazo l-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-{2-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 30 3-[2-(5-m-tolyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-[2-(5-o-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(6-trifluormethylpyridine-3-yl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 23 3-{4-[5-(4-trifluormethoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3 - {4- [5-(4-isopropoxy fenyl) [1,2,4] oxadiazo 1-3- yl]benzylamino} cyclobutaancarbonzuur, en 5 cis-3-({4-[3-(4-isobutylfenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5- yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur.
3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo- butaancarbonzuur.
10 Specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten (fenyl)[l,2,4]oxadiazol-5-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)cyclobutaancarbonzuren van de volgende afzonderlijke verbindingen met Formule I: 3-({5-[3-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-5-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis-15 cyclobutaancarbonzuur; 3-{5-[5-(4-isobutylfenyl)[l ,2,4]oxadiazol-3-yl]pyridine-2-yl-amino} cyclobutaancarbonzuur; en 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyridine-2-yl-methyl}amino)cyclobutaancarbonzuur.
20
Andere specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten, bijvoorbeeld: 3 -({5- [5-(4-isobutylfeny 1) [ 1,2,4]oxadiazo 1-3 -y l]pyrazine-2-yl-25 methyl} amino) cyclobutaancarbonzuur.
Andere “B”-species van de onderhavige uitvoering omvatten, bijvoorbeeld: 3-({6-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-methylpyridine-3-yl-30 methyl} amino)cyclobutaancarbonzuur; 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-4-methylpyridine-2-yl- methyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 24 3-( (5-[5-(4-isobutylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]-6-methylpyridine-2-yl-methy 1} amino)cyclobutaancarbonzuur; 3-( {5-[5-(4-isobutylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]-6-methylpyrazine-2-yl-methyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 5 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l ,3,4]oxadiazol-2-yl]pyridine-2-yl- methyl} amino)cyclobutaancarbonzuur; en 3-( {2-[5-(4-isobutylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazo l-3-yl]pyrimidine-5-yl-methyl}amino)cyclobutaancarbonzuur.
10 Andere “E”-species van de onderhavige uitvinding omvatten, bijvoorbeeld: 3- {4-[5-(5-isobutylthiofeen-2-yl)[l ,2,4]oxadiazol-3- yljbenzylamino} cyclobutaancarbonzuur; en 3-{4-[5-(5-chloor-6-isopropoxypyridine-3-yl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-3-15 methylbenzylamino} cyclobutaancarbonzuur.
Andere “D”-species van de onderhavige uitvinding omvatten, bijvoorbeeld: 3-{4-[2-(4-propylfenyl)pyridine-4-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; en 20 3-[(5- {2-[4-(l, 1,2,2,2-pentafluorethoxy)fenyl]thiazol-5-yl}pyridine-2-yl- methyl)amino]cyclobutaancarbonzuur.
Een specifieke uitvoeringsvorm van de R1-verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat de verbindingen: 25 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzyl}methylamino}-cis- cyclobutaancarbonzuur; 3 -(acetyl {4- [5 -(4-isobuty lfeny 1)[ 1,2,4]oxadiazo 1-3 -yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 30 3-(ethoxy carbonyl {4-[5-(4-isobutylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3- yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 3-(3-ethyl-l-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzyl}ureido)cyclobutaancarbonzuur; 25 3-({4-[3-(4-benzyl-5-trifluormethylthiofeen-2-yl)[l,2,4]oxadiazol-5- yl]benzyl}fenylmethaansulfonylamino)cyclobutaancarbonzuur; 3-({4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- yl]benzyl}methaansulfonylamino)cyclobutaancarbonzuur; 5 3-(cyclobutyl{4-[5-(4-isopropoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; en 3-(cyclopropylmethyl{4-[5-(6-ethylpyridine-3-yl)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur.
10 Een specifieke uitvoeringsvorm van de R2-verbindingen van de onderha vige uitvinding omvat de verbinding: (l-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- yl]fenyl}ethylamino)cyclobutaancarbonzuur.
15
Een specifieke uitvoeringsvorm van de R3-verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat de verbindingen: 3-{4-[5-(4-isopropoxyfenyl)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-methylbenzyl- 20 amino} cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[3-(4-isopropoxyfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-methylbenzyl-amino } cyclobutaancarbonzuur; 3-{3-chloor-4-[5-(4-isopropoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino} cyclobutaancarbonzuur; 25 3-{3-cyaan-4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- yl]benzylamino} cyclobutaancarbonzuur; en 3- [({4-[5 -(4-isobutylfeny 1)[ 1,2,4]oxadiazo 1-3 -yl]-3 -methyl-fenyl}methyl)amino]cyclobutaancarbonzuur.
30 Een specifieke uitvoeringsvorm van de R4-verbindingen van de onderha vige uitvinding omvat de verbinding: 26 3- {4-[5-(4-butyryl-3-methylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-y ljbenzylamino} cyclobutaancarbonzuur.
Een specifieke uitvoeringsvorm van de R5-verbindingen van de onderha-5 vige uitvinding omvat de verbindingen: 3-[4-(5-bifenyl-4-yl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-isopropylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3- {4-[5-(4-tert-butylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 10 3- {4-[5-(4-trifluormethylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3- y l]benzy lamino } cy clobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-ethylsulfanylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-benzoylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 15 3- {4-[5-(3-chloor-4-methylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3- y ljbenzylamino } cyclobutaancarbonzuur; 3-(4- {5-[4-(2,2,2-trifluoracetyl)fenyl][l ,2,4]oxadiazol-3-yl}benzylamino)cyclobutaancarbonzuur; 3-(4-{5-[4-(l-cyaancyclopentyl)fenyl][l,2,4]oxadiazol-3-20 yl} benzylamino)cyclobutaancarbonzuur; 3-({5-[3-(4-pyrrolidine-l-ylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-5-yl]pyrazine-2-yl-methyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 3-(methyl{5-[6-(4-trifluormethoxyfenyl)pyrazine-2-yl]pyridine-2-yl-methyl} amino)cyclobutaancarbonzuur; en 25 3-{4-[5 -(4-cyclo hexy lo xy feny 1) [ 1,3,4] oxadiazo 1-2- yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur.
Een specifieke uitvoeringsvorm van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, waarin R5- en één R4-groep of twee R4-groepen tezamen worden genomen 30 met E ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring omvat de verbindingen: 27 3-{4-[5-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-yl)[l,2,4]oxadiazol-3- yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(3-oxoindan-5-yl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cyclobutaancarbonzuur; en 5 3-({6-[3-(2,2-dimethylbenzo[l ,3]dioxol-5-yl)[l ,2,4]oxadiazol-5-61]pyridine-3- y lmethy 1} amino)cy clobutaancarbonzuur.
Een specifieke uitvoeringsvorm van de R -verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat de verbinding 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-10 y l]benzylamino} -2,2-dimethy lcyclobutaancarbonzuur.
Een specifieke uitvoeringsvorm van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, waarin m nul (0) is, is 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]fenylamino}cyclobutaancarbonzuur.
Een specifieke uitvoeringsvorm van de verbindingen van de onderhavige 15 uitvinding, waarin m 2 is, is 3-(2-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]fenyl}ethylamino)cyclobutaancarbonzuur.
Elke van de bovenstaande species van de onderhavige uitvinding omvat de farmaceutisch aanvaardbare zouten, voorgeneesmiddelen, hydraten of solvaten van de bovenvermelde verbinding.
20 De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een methode voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier, bij voorkeur een mens, welke omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van de verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare 25 zouten hiervan) die werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei.
In één uitvoeringsvorm van deze methode is de abnormale celgroei kanker, waaronder, maar niet beperkt tot mesothelioma, hepatobilliaire kankersoorten (hepati-sche en galkanaal), een primaire of secundaire centraalzenuwstelseltumor, een primaire of secundaire hersentumor (waaronder hypofysetumoren, astrocytoma’s, meningioma’s 30 en medulloblastoma’s), longkanker (NSCLC en SCLC), beenderkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd of de nek, huidkanker of intraoculaire melanoma, eileiderkanker, darmkanker, rectaalkanker, leverkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, maagdarmkanker (maag-, colorectaal- en twaalfvingerige darm- 28 kanker), borstkanker, uterinekanker, carcinoma van de eileiders, carcinoma van het endometrium, carcinoma van de cervix, carcinoma van de vagina, carcinoma van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de slokdarm, kanker van de dunne darm, kanker van het endocrine systeem, kanker van de schildklier, kanker van de parathyroïdeklier, 5 kanker van de adrenale klier, sarcoma van zacht weefsel, maagdarmstromale tumor (GIST), pancreas-endocrine tumoren (zoals bijvoorbeeld pheochromocytoma, insulinoma, vasoactieve intestinale peptidetumor, eilandceltumor en glucagonoma), carci-noïde tumoren, kanker van de urethra, kanker van de penis, prostaatkanker, zaadbalkanker, chronische of acute leukemie, chronische myeloïde leukemie, lymfocytische 10 lymfoma’s, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, niercelcarcinoma, carcinoma van de nierpelvis, neoplasma’s van het centrale zenuwstelsel (CNS), primaire CNS-lymfoma, niet-Hodgkin’s lymfoma, ruggenmergtumoren, hersenstamglioma, hypofyseadenoma, adrenocorticale kanker, galblaaskanker, multiple myeloma, cholan-giocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, tumoren van de bloedva-15 ten (waaronder goedaardige en kwaadaardige tumoren, zoals bijvoorbeeld hemangioma’s, hemangiosarcoma’s, hemangioblastoma’s en lobulaire capillaire hemangioma’s) of een combinatie van één of meer van de bovenstaande kankersoorten.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is gericht op een kanker gekozen uit longkanker (NSCLC en SCLC), kanker van het 20 hoofd of de nek, eileiderkanker, darmkanker, rectaalkanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, borstkanker, kanker van de nier of ureter, niercelcarcinoma, carcinoma van de nierpelvis, neoplasma’s van het centrale zenuwstelsel (CNS), primaire centrale zenuwstelsellymfoma, niet-Hodgkin’s lymfoma, ruggenmergtumoren of een combinatie van één of meer van de bovenstaande kankersoorten.
25 In een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding is de kanker gekozen uit longkanker (NSCLC en SCLC), borstkanker, eileiderkanker, darmkanker, rectaalkanker, kanker van het anale gebied of een combinatie van één of meer van de bovenstaande kankersoorten.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is voor-30 noemde abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot psoriasis, goedaardige prostaathypertrofïe, restinose, synoviale proliferatie-aandoening, retinopathie of andere neovasculaire aandoeningen van het oog, pulmo- 29 naire hypertensie van beenmerg voor gebruik bij het reconstitueren van normale cellen van elk weefsel.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een methode voor de behandeling van abnormale celgroei in een zoogdier dat behoefte heeft aan een derge-5 lijke behandeling welke omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van de verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit traditionele antikankermiddelen (zoals aan DNA bindende middelt) len, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabo lieten, intercalerende antibiotica, topo-isomerase-inhibitoren en microtubuline-inhibitoren), statinen, bestraling, angiogenese-inhibitoren, signaaltransductie-inhibitoren, celcyclusinhibitoren, telome-rase-inhibitoren, biologische-responsmodificeermiddelen, zoals bijvoorbeeld anti-lichamen, immunotherapie en peptidemimetica), antihormonen, antiandrogenen, gen-15 remmende middelen, genactiverende middelen en antivasculaire middelen, waarbij de hoeveelheden van de verbinding met Formule I tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van abnormale celgroei.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de behande-20 ling van een hyperproliferatieve aandoening in een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van de verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met een antikankermiddel dat gekozen is uit de groep bestaande uit tradi-25 tionele antikankermiddelen (zoals bijvoorbeeld aan DNA bindende middelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, topo-isomerase-inhibitoren en microtubuline-inhibitoren), statinen, bestraling, angio-genese-inhibitoren, signaaltransductie-inhibitoren, celcyclusinhibitoren, telomerase-inhibitoren, biologische-responsmodificeermiddelen (zoals antilichamen, immuno-30 therapie en peptidemimetica), hormonen, antihormonen, antiandrogenen, genremmende middelen, genactiverende middelen en antivasculaire middelen, waarbij de hoeveelheden van de verbinding met Formule I tezamen met de hoeveelheden van de combinatie 30 antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van de hyperproliferatieve aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samenstelling welke een hoeveelheid omvat van een verbinding met Formule I, zoals 5 hierboven gedefinieerd (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van de verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samenstelling welke een hoeveelheid omvat van een verbinding met Formule I, zoals hierboven gede-10 finieerd (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van de verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit traditionele antikankermiddelen (zoals aan DNA bindende middelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabo lieten, intercalerende antibiotica, topo-isomerase-inhi-15 bitoren en microtubuline-inhibitoren), statinen, bestraling, angiogenese-inhibitoren, signaaltransductie-inhibitoren, celcyclusinhibitoren, telomerase-inhibitoren, biologi-sche-responsmodifïceermiddelen, hormonen, antihormonen, antiandrogene gen-remmende middelen, genactiverende middelen en antivasculaire middelen en een farmaceutisch aanvaardbare drager, waarbij de hoeveelheden van de verbinding met 20 Formule I en de combinatie antikankermiddelen, wanneer zij als geheel worden genomen, therapeutisch werkzaam is voor de behandeling van de abnormale celgroei.
In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het gebruikte anti-kankermiddel tezamen met een verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn een antiangiogenesemiddel.
25 Een meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat combinaties van de verbindingen met Formule I met antiangiogenesemiddelen die gekozen zijn uit VEGF-inhibitoren, VEGFR-inhibitoren, TIE-2-inhibitoren, PDGFR-in-hibitoren, angiopoëtine inhibitoren, PKCP-inhibitoren, COX-2 (cyclooxygenase II) inhibitoren, integrinen (alfa-v/bèta-3), MMP-2 (matrixmetalloproteïnase 2) inhibitoren 30 en MMP-9 (matrixmetalloproteïnase 9) inhibitoren.
Voorkeur-VEGF-inhibitoren omvatten bijvoorbeeld Avastin (bevacizu-mab), een anti-VEGF-monoclonaal antilichaam van Genentech, Ine., South San Francisco, Califomië.
31
Additionele VEGF-signalerende middelen omvatten CP-547.632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG13736 (Pfizer Ine.), Vandetanib (Zactima), sorafenib (Bayer/Onyx), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap (Regeneron/Aventis), vatalanib (tevens bekend als PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG, zoals be-5 schreven in Amerikaans Octrooischrift 6.258.812), Macugen (pegaptanib octasodium, NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); Neovastat (Aetema); en Angiozyme (een synthetisch ribozyme dat mRNA producerend VEGF1 splitst) en combinaties hiervan. VEGF-inhibitoren die toepasbaar zijn bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding zijn beschreven in de 10 Amerikaanse Octrooischriften 6.534.524 en 6.235.764, die beide in hun geheel voor alle doeleinden opgenomen worden.
Bijzonder geprefereerde VEGFR-inhibitoren omvatten CP-547.632, AG-13736, AG-28262, Vatalanib, sorafenib, Macugen en combinaties hiervan.
Additionele VEGFR-inhibitoren zijn bijvoorbeeld beschreven in Ameri-15 kaans Octrooischrift 6.492.383, verleend op 10 december 2002, Amerikaans Octrooischrift 6.235.764, verleend op 22 mei 2001, Amerikaans Octrooischrift 6.177.401, verleend op 23 januari 2001, Amerikaans Octrooischrift 6.395.734, verleend op 28 mei 2002, Amerikaans Octrooischrift 6.534.524 (beschrijft AG13736), verleend op 18 maart 2003, Amerikaans Octrooischrift 5.834.504, verleend op 10 november 1998, 20 Amerikaans Octrooischrift 6.316.429, verleend op 13 november 2001, Amerikaans Octrooischrift 5.883.113, verleend op 16 maart 1999, Amerikaans Octrooischrift 5.886.020, verleend op 23 maart 1999, Amerikaans Octrooischrift 5.792.783, verleend op 11 augustus 1998, Amerikaans Octrooischrift 6.653.308, verleend op 25 november 2003, WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 25 12 september 1997), WO 97/22596 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (ge publiceerd op 3 december 1998), WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999) en WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), die alle in de beschrijving als referentie in hun geheel worden opgenomen.
PDGFR-inhibitoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot die welke beschre-30 ven zijn in de Internationale Octrooipublicatie WO 01/40217, gepubliceerd op 7 juni 2001 en Internationale Octrooipublicatie WO 2004/020431, gepubliceerd op 11 maart 2004, de inhoud waarvan in zijn geheel voor alle doeleinden in de beschrijving wordt opgenomen.
32
Voorkeur-PDGFR-inhibitoren omvatten Pfizer’s CP-673.451 en CP-868.596 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten.
TIE-2-inhibitoren omvatten GlaxoSmithKline’s benzimidazolen en pyridi-nen, waaronder GW-697465A, zoals beschreven in Internationale Octrooipublicaties 5 WO 02/044156, gepubliceerd op 6 juni 2002, WO 03/066601, gepubliceerd op 14 augustus 2003, WO 03/074515, gepubliceerd op 12 september 2003, WO 03/022852, gepubliceerd op 20 maart 2003 en WO 01/37835, gepubliceerd op 31 mei 2001. Andere TIE-2-inhibitoren omvatten Regeneron’s biologische middelen, zoals die beschreven in Internationale Octrooipublicatie WO 09/611269, gepubliceerd op 18 april 1996, 10 Amgen’s AMG-386 en Abbott’s pyrroolpyrimidinen, zoals A-422885 en BSF-466895, beschreven in Internationale Octrooipublicaties WO 09/955335, WO 09/917770, WO 00/075139, WO 00/027822, WO 00/017203 en WO 00/017202.
In een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het antikankermiddel dat toegepast is tezamen met een verbinding met Formule 15 I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn daar waar het antiangiogenesemiddel een proteïnekinase Οβ is, zoals bijvoorbeeld enzastaurin-, midostaurin-, perifosine-, staurosporinederivaat (zoals bijvoorbeeld R0318425, R0317549, R0318830 of R0318220 (Roche)), teprenone (Selbex) en UCN-01 (Kyowa Hakko).
20 Voorbeelden van toepasbare COC-II-inhibitoren die tezamen met een verbinding van Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn gebruikt kunnen worden omvatten CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), Vioxx (rofecoxib), SD-8381, 4-methyl-2-(3,4-dimethyl-25 fenyl)-l-(4-sulfamoylfenyl)-lH-pyrrool, 2-(4-ethoxyfenyl)-4-methyl-l-(4-sulfamoyl-fenyl)-1 H-pyrrool, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 en Arcoxia (etoricoxib). Verder worden COX-II-inhibitoren beschreven in Amerikaans Octrooi-schrift 10/801.446 en 10/801.429, waarvan de inhoud in zijn geheel voor alle doeleinden in de beschrijving wordt opgenomen.
30 In één specifieke uitvoeringsvorm van bijzonder belang is het antitumor- middel celecoxib, zoals beschreven in Amerikaans Octrooischrift 5.466.823, de inhoud waarvan als referentie in zijn geheel voor alle doeleinden wordt opgenomen.
33
In een andere uitvoeringsvorm is het antitumormiddel deracoxib, zoals beschreven in Amerikaans Octrooischrift 5.521.207, de inhoud waarvan als referentie in zijn geheel voor alle doeleinden wordt opgenomen.
Andere nuttige antiangiogene inhibitoren die gebruikt zijn tezamen met een 5 verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn omvatten aspirine en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) die de enzymen die prostaglandinen produceren (cyclooxygenase I en II) niet-selectief remmen, hetgeen resulteert in lagere spiegels prostaglandinen. Dergelijke middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot Aposyn (Exisulind), Salsalate 10 (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofen (Motrin), Ketoprofen (orudis), Nabume-tone (Relafen), Piroxicam (Feldene), Naproxen (Aleve, Naprosyn), Diclofenac (Voltaren), Indomethacin (Indocin), Sulindac (Clinoril), Tolmetin (Tolectin), Etodolac (Lodine), Ketorolac (Toradol), Oxaprozin (Daypro) en combinaties hiervan.
Voorkeumiet-selectieve cyclooxygenase-inhibitoren omvatten ibuprofen 15 (Motrin), nuprin, naproxen (Aleve), indomethacin (Indocin), nabumetone (Relafen) en combinaties hiervan.
MMP-inhibitoren omvatten ABT-510 (Abbott), ABT 518 (Abbott), Apratastat (Amgen), AZD 8955 (AstraZeneca), Neovostat (AE-941), COL 3 (CollaGenex Pharmaceuticals), doxycycline hyclate, MPC 2130 (Myriad) en PCK 3145 20 (Procyon).
Andere antiangiogene verbindingen omvatten acitretin, angiostatine, aplidine, cilengtide, COL-3, combretastatine A-4, endostatine, fenretinide, halo-fuginone, Panzem (2-methoxyestradiol), rebimastat, removab, Revlimid, squalamine, thalidomide, ukrain, Vitaxin (alfa-v/bèta-3 integrine) en zoledronzuur.
25 In een andere uitvoeringsvorm is het antikankermiddel een zogenoemde signaaltransductie-inhibitor. Dergelijke inhibitoren omvatten kleine moleculen, anti-lichamen en antisens moleculen. Signaaltransductie-inhibitoren omvatten kinase-inhi-bitoren, zoals tyrosinekinase-inhibitoren, serine/threoninekinase-inhibitoren. Dergelijke inhibitoren kunnen antilichamen zijn of kleine molecule-inhibitoren. Meer specifiek 30 omvatten signaaltransductie-inhibitoren famesylproteïnetransferase-inhibitoren, EGF-inhibitor, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, EGFIR-inhibitoren, MEK, c-Kit-inhibitoren, FLT-3-inhibitoren, K-Ras-inhibitoren, PI3-kinase-inhibitoren, JAK-inhibitoren, STAT-inhibitoren, Raf-kinase-inhibitoren, Akt-inhibitoren, mTOR-inhibitor, P70S6- 34 kinase-inhibitoren en inhibitoren van het WNT-pad en zogenoemde multi-targeted kinase-inhibitoren.
In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor een famesylproteïnetransferase-inhibitor.Famesylproteïnetransferase-inhibitoren om-5 vatten de verbindingen beschreven en geclaimd in Amerikaans Octrooischrift 6.194.438, gepubliceerd op 27 februari 2002; Amerikaans Octrooischrift 6.258.824, gepubliceerd op 10 juli 2001; Amerikaans Octrooischrift 6.586.447, gepubliceerd op 1 juli 2003; Amerikaans Octrooischrift 6.071.935, gepubliceerd op 6 juni 2000; en Amerikaans Octrooischrift 6.150.377, gepubliceerd op 21 november 2000. Andere 10 famesylproteïnetransferase-inhibitoren omvatten AZD-3409 (AstraZeneca), BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb), Lonafamib (Sarasar) en RPR-115135 (Sanofi-Aventis). Elke van de bovenstaande octrooiaanvragen en provisionele octrooiaanvragen wordt in de beschrijving als referentie in zijn geheel opgenomen.
In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor 15 een GARF-inhibitor. Yoorkeur-GARF-inhibitoren (glycinamideribonucleotideformyl-transferse-inhibitoren) omvatten Pfizer’s AG-2037 (pelitrexol) en de farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan. GARF-inhibitoren die toepasbaar zijn bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding zijn beschreven in Amerikaans Octrooischrift 5.608.082 dat in zijn geheel voor alle doeleinden wordt opgenomen.
20 In een andere uitvoeringsvorm omvatten de antikankersignaaltransductie- inhibitoren toegepast tezamen met de verbindingen van Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn ErbB-1 (EGFr)-inhibitoren, zoals Iressa (gefitinib, AstraZeneca), Tarceva (erlotinib of OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (cetuximab, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), Matuzumab (Merck AG), 25 Nimotuzuma, Panitumumab (Abgenix/Amgen), Vandetanib, hR3 (York Medical and Center for Molecular Immunology), TP-38 (IVAX), EGFR-fusieproteïne, EGF-vaccin, anti-EGFr-immunoliposomen (Hermes Biosciences Inc.) en combinaties hiervan.
Voorkeur-EGFr-inhibitoren omvatten Iressa (gefitinib), Erbitux, Tarceva en combinaties hiervan.
30 In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor gekozen uit pan-erb-receptorinhibitoren of ErbB2-receptorinhibitoren, zoals bijvoorbeeld CP-724.714, PF-299804, Cl-1033 (Canertinib, Pfizer Ine.), Herceptin (trastuzumab, Genentech Inc.), Omnitarg (2C4, pertuzumab, Genentech Inc.), AEE-788 35 (Novartis), GW-572016 (lapatinib, GlaxoSmithKline), Pelitinib (HKJ-272), BMS-599626, PKI-166 (Novartis), dHER2 (HER2-vaccin, Corixa en GlaxoSmithKline), Osidem (IDM-1), APC8024 (HER2-vaccin, Dendreon), anti-HER2/neu-bispecifiek antilichaam (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research 5 Institute for Rad Biology & Medicine), trifunctionele bispecifieke antilichamen (Universiteit van München) en mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.) en mAB 2B-1 (Chiron) en combinaties hiervan.
Voorkeur-erb-selectieve antitumormiddelen omvatten Herceptin, TAK-165, CP-724.714, ABX-EGF, HER3 en combinaties hiervan.
10 Voorkeur-pan-erb-receptorinhibitoren omvatten GW572016, PF-299804,
Pelitinib en Omnitarg en combinaties hiervan.
Additionele erbB2-inhibitoren omvatten die beschreven in WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 99/35132 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 15 1998), WO 97/13760 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans Octrooischrift 5.587.458 (gepubliceerd op 24 december 1996) en Amerikaans Octrooischrift 5.877.305 (gepubliceerd op 2 maart 1999), waarbij elke van deze in de beschrijving als referentie in zijn geheel wordt opgenomen. ErbB2-receptorinhibitoren die toepasbaar zijn in de onderhavige uitvinding zijn tevens in 20 Amerikaans Octrooischriften 6.465.449 en 6.284.764 en Internationale Octrooiaanvrage WO 2001/98277 beschreven, waarbij elke van deze in de beschrijving in zijn geheel als referentie wordt opgenomen.
Verschillende andere verbindingen, zoals styreenderivaten, zijn bewezen als derivaten die tyrosinekinaseremmende eigenschappen bezitten en sommige tyrosi-25 nekinase-inhibitoren zijn geïdentificeerd als erbB2-receptorinhibitoren. Andere erbB2-inhibitoren zijn in Europese Octrooipublicaties EP-566.226 Al (gepubliceerd op 20 oktober 1993), EP 602.851 Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP 635.507 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP 635.498 Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP 520.722 Al (gepubliceerd op 30 december 1992) beschreven. Deze publicaties hebben 30 betrekking op bepaalde bicyclische derivaten, in het bijzonder chinazolinederivaten die antikankereigenschappen bezitten welke resulteren uit hun tyrosinekinaseremmende eigenschappen. Tevens heeft Wereld Octrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) betrekking op bepaalde bismono- en bicyclische aryl- en hetero- 36 arylverbindingen, zoals tyrosinekinase-inhibitoren die toepasbaar zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. Wereld Octrooiaanvragen WO 96/16960 (gepubliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op 6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 1997), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 5 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998) hebben tevens betrekking op gesubstitueerde bicyclische heteroaromati-sche derivaten, zoals tyrosinekinase-inhibitoren die voor hetzelfde doel toepasbaar zijn. Andere octrooiaanvragen die betrekking hebben op antikankerverbindingen zijn Wereld Octrooiaanvrage WO 00/44728 (gepubliceerd op 3 augustus 2000), Europese Oc-10 trooiaanvrage EP 1029853 Al (gepubliceerd op 23 augustus 2000) en WO 01/98277 (gepubliceerd op 12 december 2001), die alle als referentie in de beschrijving in hun geheel worden opgenomen.
In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor een IGF IR-inhibitor. Specifieke IGFIR-antilichamen (zoals CP-751871) die gebruikt 15 kunnen worden in de onderhavige uitvinding omvatten die welke beschreven zijn in Internationale Octrooiaanvrage WO 2002/053596, die in de beschrijving als referentie in zijn geheel wordt opgenomen.
In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor een MEK-inhibitor. MEK-inhibitoren omvatten Pfizer’s MEKl/2-inhibitor PD325901, 20 Array Biopharma’s MEK-inhibitor ARRY-142886 en combinaties hiervan.
In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor een mTOR-inhibitor. mTOR-inhibitoren omvatten everolimus (RAD001, Novartis), zotarolimus, temsirolimus (CCI-779, Wyeth), AP 23573 (Ariad), AP23675, AP23841, TAFA 93, rapamycin (sirolimus) en combinaties hiervan.
25 In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor een Aurora 2-inhibitor, zoals VX-680 en derivaten hiervan (Vertex), R 763 en derivaten hiervan (Rigel) en ZM 447439 en AZD 1152 (AstraZeneca) of een Checkpoint kinase 1/2-inhibitoren, zoals bijvoorbeeld XL844 (Exilixis).
In een andere uitvoeringsvorm is de antikankersignaaltransductie-inhibitor 30 een Akt-inhibitor (Proteïne Kinase B), zoals API-2, perifosine en RX-0201.
Voorkeurmultitargeted kinase-inhibitoren omvatten Sutent (SU-11248), beschreven in Amerikaans Octrooischrift 6.573.293 (Pfizer Inc. NY, USA) en imati-nibmesylaat (Gleevec).
37
Bovendien omvatten andere targeted antikankermiddelen de raf-inhibitoren sorafenib (BAY-43-9006, Bayer/Onyx), GV-1002, ISIS-2503, LE-AON en GI-4000.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met celcyclusinhibitoren, zoals bijvoorbeeld de 5 CDK2-inhibitoren ABT-751 (Abbott), AZD-5438 (AstraZeneca), Alvocidib (flavopiri-dol, Aventis), BMS-387.032 (SNS 032 Bristol Myers), EM-1421 (Erimos), indisulam (Esai), seliciclib (Cyclacel), BIO 112 (One Bio), UCN-01 (Kyowa Hakko) en AT7519 (Astex Therapeutics) en Pfizer’s multitargeted CDK-inhibitoren PD0332991 en AG24322.
10 De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met telomerase-inhibitoren, zoals transgene B-lymfocytimmunotherapie (Cosmo Bioscience), GRN 163L (Geron), GV1001 (Pharmexa), RO 254020 (en derivaten hiervan), en diazafilonzuur.
Biologische responsmodificeermiddelen (zoals antilichamen, immunothera-15 peutica en peptidemimetica) zijn middelen welke afweermechanismen van levende organismen of biologische responsen, zoals overleving, groei of differentiatie van weefselcellen moduleren om deze zodanig te beïnvloeden dat zij een antitumoractiviteit verkrijgen.
Immunologische middelen omvattende interferons en talrijke andere 20 immuniteit bevorderende middelen die gebruikt kunnen worden in combinatietherapie met verbindingen met Formule I, eventueel met één of meer andere middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon bèta, interferon gamma-la, interferon gamma-lb (Actimmune) of interferon gamma-nl, PEG Intron A en combinaties hiervan. Andere middelen omvatten interleu-25 kine-2-agonisten (zoals bijvoorbeeld aldesleukine, BAY-50-4798, Ceplene (histamine-dihydrochloride), EMD-273063, MVA-HPV-IL2, HVA-Muc-1-IL2, interleukine 2, teceleukine en Virulizin), Ampligen, Canvaxin, CeaVac (CEA), denileukine, filgrastim, Gastrimmune (G17DT), gemtuzumab ozogamicin, Glutoxim (BAM-002), GMK vaccin (Progenies), Hsp 90-inhibitoren (zoals HspE7 van Stressgen, AG-858, KOS-953, MVJ-30 1-1 en STA-4783), imiquimod, krestin (polysacharide K), lentinan, Melacine (Corixa),
MelVax (mitumomab), molgramostim, Oncophage (HSPPC-96), OncoVAX (waaronder OncoVAX-CL en OncoVAX-Pr), oregovomab, sargramostim, sizofiran, taso-nermin, TheraCys, thymalfasin, pemtumomab (Y-muHMFGl), picibanil, Provenge 38 (Dendreon), ubenimex, WF-10 (Immunokine), Z-100 (Ancer-20 van Zeria), Lenalido-mide (REVIMID, Celegene), thalomid (Thalidomide) en combinaties hiervan.
Antikankermiddelen die in staat zijn tot het bevorderen van antitumor-immune responsen, zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfocyt antigen 4) antilichamen en 5 andere middelen die in staat zijn tot het blokkeren van CTLA4 kunnen eveneens worden toegepast, zoals bijvoorbeeld MDX-010 (Medarex) en CTLA4-verbindingen die in Amerikaans Octrooischrift 6.682.736 beschreven zijn. Additionele, specifieke CTLA4-antilichamen die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten die welke beschreven zijn in Amerikaanse Provisional Aanvrage 60/113.647 (ingediend op 10 23 december 1998), Amerikaans Octrooischrift 6.682.736 die beide in hun geheel in de beschrijving als referentie worden opgenomen.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het gebruikte antikankermiddel tezamen met een verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn een CD20-antagonist. Speci-15 fieke CD20-antilichaamantagonisten die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten rituximamb (Rituxan), Zevalin (Ibritumomab tiuxetan), Bexxar (131-I-tositumomab), Belimumab (LymphoStat-B), HuMax-CD20 (HuMax, Genmab), R 1594 (Roche Genentech), TRU-015 (Trubion Pharmaceuticals) en Ocrelizumab (PRO 70769).
20 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het anti kankermiddel gebruikt tezamen met een verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn een CD40-antagonist. Specifieke CD40-antilichaamantagonisten die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten CP-870893, CE-35593 en die beschreven in Internationale Octrooi-25 aanvrage WO 2003/040170 die in de beschrijving als referentie in zijn geheel wordt opgenomen. Andere CD40-antagonisten omvatten ISF-154 (Ad-CD154, Tragen), tora-lizumab, CHIR 12.12 (Chiron), SGN 40 (Seattle Genetics) en ABI-793 (Novartis).
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het antikankermiddel dat gebruikt is tezamen met een verbinding met Formule I en farmaceuti-30 sche samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn een hepatocytgroeifactor-receptorantagonist (HGFr of c-MET).
39
Immuno-onderdrukkende middelen die toepasbaar zijn in combinatie met de verbindingen met Formule I omvatten epratuzumab, alemtuzumab, daclizumab, lenograstim en pentostatine (Nipent of Coforin).
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van een verbinding 5 met Formule I tezamen met hormonale, antihormonale, antiandrogene therapeutische middelen, zoals bijvoorbeeld anti-estrogenen, waaronder, maar niet beperkt tot ful-vestrant, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole (Femara, Novartis), antiandro-genen, zoals bijvoorbeeld biculatamide, finasteride, flutamide, mifepristone, niluta-mide, Casodex® (4'-cyaan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3 '-(trifluor-10 methyl)propionanilide, bicalutamide) en combinaties hiervan.
De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met hormonale therapie, waaronder, maar niet beperkt tot exemestane (Aromasin, Pfizer Ine.), Abarelix )Praecis), Trelstar, anastrozole (Arimidex, AstraZeneca), Atamestane (Biomed-777), Atrasentan (Xinlay), Bosentan, 15 Casodex (AstraZeneca), doxercalciferol, fadrozole, formestane, gosrelin (Zoladex, AstraZeneca), Histrelin (histrelinacetaat), letrozole, leuprorelin (Lupron of Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), tamoxifencitraat (tamoxifen, Nolvadex, AstraZeneca) en combinaties hiervan.
De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de 20 onderhavige uitvinding tezamen met genremmende middelen of genactiverende middelen, zoals histondeacetylase (HDAC)-inhibitoren, zoals bijvoorbeeld suberolanilide-hydroxaminezuur (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptide (FR901228 of FK228), G2M-777, MS-275, pivaloyloxymethylbutyraat en PXD-101.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen 25 van de onderhavige uitvinding tezamen met gentherapeutische middelen, zoals Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, een verbinding die TNFalfa in respons op radiotherapie tot expressie brengt) en RB94 (Baylor College of Medicine).
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met ribonucleasen, zoals Onconase 30 (ranpimase).
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met antisens oligonucleotiden, zoals bcl-2-anti-sens inhibitor Genasense (Oblimersen, Genta).
40
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met proteosomimetica, zoals PS-341 (MLN-341) en Velcade (bortezomib).
De uitvinding omvat tevens de toepassing van de verbindingen van de 5 onderhavige uitvinding tezamen met antivasculaire middelen, zoals bijvoorbeeld Combretastatine A4P (Oxigene).
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met traditionele cytotoxische middelen, waaronder DNA-bindende middelen, mitotische inhibitoren, alkyleringsmiddelen, antimeta-10 bo lieten, intercalerende antibiotica, topo-isomerase-inhibitoren en microtubuline-inhibitoren.
Topo-isomerase-I-inhibitoren die toepasbaar zijn in de combinatie-uitvoe-ringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten 9-aminocamptothecin, belotecan, BN-80915 (Roche), camptothecin, diflomotecan, edotecarine, exatecan (Daiichi), 15 gimatecan, 10-hydroxycamptothecin, irinotecan HCI (Camptosar), lurtotecan, Orathecin (rubitecan, Supergen), SN-38, topotecan en combinaties hiervan.
Camptothecinderivaten zijn van bijzonder belang in de combinatie-uitvoe-ringsvormen van de uitvinding en omvatten camptothecin, 10-hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, irinotecan, SN-38, edotecarin, topotecan en combinaties hiervan.
20 Een topo-isomerase-I-inhibitor die bijzonder de voorkeur verdient, is irinotecan HCI (Camptosar).
Topo-isomerase-II-inhibitoren die toepasbaar zijn in de combinatie-uitvoe-ringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten aclarubicin, adriamycin, amona-fide, amrubicin, annamycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, eto-25 poside, idarubicin, galarubicin, hydroxycarbamide, nemorubicin, novantrone (mitoxan-trone), pirarubicin, pixantrone, procarbazine, rebeccamycin, sobuzoxane, tafluposide, valmbicin en Zinecard (dexrazoxane).
Bijzonder geprefereerde topo-isomerase-II-inhibitoren omvatten epirubicin (Ellence), doxombicin, daunorubicin, idarubicin en etoposide.
30 Alkyleringsmiddelen die gebruikt kunnen worden in combinatietherapie met verbindingen met Formule I, eventueel met één of meer andere middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot stikstofmosterd-N-oxide, cyclofosfamide, AMD-473, altret-amine, AP-5280, apaziquone, brostallicin, bendamustine, busulfan, carboquone, car- 41 mustine, chlorambucil dacarbazine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfa-mide, KW-2170, lomustine, mafösfamide, mechlorethamine, melphalan, mitobronitol, mitolactol, mitomycin C, mitoxatrone, nimustine, ranimustine, temozolomide, thiotepa en platina-gecoördineerde alkyleringsverbindingen, zoals cisplatin, Paraplatin (carbo-5 platin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Eloxatin (oxaliplatin, Sanofi), streptozocin of satrplatin en combinaties hiervan.
Bijzonder geprefereerde alkyleringsmiddelen omvatten Eloxatin (oxaliplatin).
Antimetabo lieten die in combinatietherapie gebruikt kunnen worden met 10 verbindingen met Formule I, eventueel met één of meer andere middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot dihydrofolaatreductase-inhibitoren (zoals bijvoorbeeld methotrexaat en NeuTrexin (trimetresaatglucuronaat)), purineantagonisten (zoals 6-mercaptopurineriboside, mercaptopurine, 6-thioguanine, cladribine, clofarabine (Clolar), fludarabine, nelarabine en raltitrexed), pyrimidineantagonisten (zoals 5-fluor-15 uracil (5-FU), Alimta (premetrexed disodium, LY231514, MTA), capecitabine (Xeloda), cytosinearabinoside, Gemzar (gemcitabine, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel of Uforal en omvattende TS-1-combinatie van tegafur, gimestat en otostat), doxifluridine, carmofur, cytarabine (waaronder ocfosfaat, fosfaatstearaat, vertraagde afgifte en lipo-somale vormen), enocitabine, 5-azacitidine (Vidaza), decitabine en ethynylcytidine) en 20 andere antimetabo lieten, zoals bijvoorbeeld eflomithine, hydroxyurea, leucovorin, nolatrexed (Thymitaq), triapine, trimetrexaat of bijvoorbeeld één van de antimetabo-lieten die de voorkeur verdienen en beschreven zijn in Europese Octrooiaanvrage 239362, zoals bijvoorbeeld N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazoline-6-yl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur en combinaties hiervan.
25 In een andere uitvoeringsvorm is het antikankermiddel een poly)ADP- ribose)polymerase-l(PARP-l)inhibitor, zoals bijvoorbeeld AG-014699, ABT-472, INO-1001, KU-0687 en GPI 18180.
Microtubuline-inhibitoren die gebruikt kunnen worden in combinatietherapie met verbindingen met Formule I, eventueel met één of meer andere middelen om-30 vatten, maar zijn niet beperkt tot ABI-007, Albendazole, Batabulin, CPH-82, EPO 906 (Novartis), discodermolide (XAA-296), Vinfunine en ZD-6126 (AstraZeneca).
Antibiotica die gebruikt kunnen worden in combinatietherapie met verbindingen met Formule I, eventueel met één of meer andere middelen omvatten, 42 maar zijn niet beperkt tot intercalerende antibiotica, zoals actinomycin-D, bleomycin, mitomycin-C, neocarzinostatine (Zinostatine), peplomycin en combinaties hiervan.
Van planten afgeleide antitumorstoffen (tevens bekend als spindelinhibito-ren) die gebruikt kunnen worden in combinatietherapie met verbindingen met Formule 5 I, eventueel met één of meer andere middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot mitotische inhibitoren, bijvoorbeeld vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (waaronder Taxoprexin een DHA/paceltaxelconjugaat) en combinaties hiervan.
Platina-gecoördineerde verbindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot 10 cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin (Eloxatin), Satraplatin (JM-216) en combinaties hiervan.
Bijzonder geprefereerde cytotoxische middelen omvatten Camptosar, capecitabine (Xeloda), oxaliplatin (Eloxatin), Taxotere en combinaties hiervan.
Andere antitumormiddelen omvatten alitretinoin, I-asparaginase, AVE-15 8062 (Aventis), calcitriol (Vitamine D-derivaat), Canfosfamide (Telcyta, TLK-286),
Cotara (1311 chTNT 1/b), DMXAA (Antisoma), exisulind, ibandronzuur, Miltefosine, NBI-3001 (IL-4), pegaspargase, RSR13 (efaproxiral), Targretin (bexarotene), tazarotne (Vitamine A-derivaat), Tesmilifene (DPPE), Theratope, tretinoin, Trizaone (tirapaza-mine), Xcytrin (motexafingadolinium) en Xyotax (polyglutamaatpaclitaxel) en combi-20 naties hiervan.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen stati-nen tezamen met een verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen worden toegepast. Statinen (HMG-CoA-reductase-inhibitoren) kunnen worden gekozen uit de groep bestaande uit Atorvastatine (Lipitor, Pfizer Ine.), Provastatine (Pravachol, 25 Bristol-Myers Squibb), Lovastatine (Mevacor, Merck Ine.), Simvastatine (Zocor, Merck Ine.), Fluvastatine (Lescol, Novartis), Cerivastatine (Baycol, Bayer), Rosu-vastatine (Crestor, AstraZeneca), Lovostatine en Niacin (Advicor, Kos Pharmaceuticals), derivaten en combinaties hiervan.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is de statine gekozen uit de groep be-30 staande uit Atovorstatine en Lovastatine, derivaten en combinaties hiervan.
Andere middelen die toepasbaar zijn als antitumormiddelen omvatten Caduet, Lipitor en torcetrapib.
43
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een methode voor de behandeling van borstkanker bij een persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid van een verbinding met Formule 1 (waaronder 5 hydraten, solvaten en polymorfen van deze verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit trastuzumab (Herceptin), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, capecitabine (Xeloda), gemcitabine (Gemzar), vinorelbine (Navelbine), exemestane (aromasin), letrozole (femara) en 10 anastrozole (Arimidex).
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding van bijzonder belang heeft betrekking op een methode voor de behandeling van colorectale kanker bij een persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I (waaron-15 der hydraten, solvaten en polymorfen van deze verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen gekozen uit de groep bestaande uit capecitabine (Xeloda), irinotecan HC1 (Camptosar), bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux), oxaliplatine (Eloxatin), premetrexed disodium (Alimta), vatalanib )PTK-787), Sutent, AG-13736; 20 SU-14843, PD-325901, Tarceva, Iressa, Pelitinib, Lapatinib, Mapatumumab, Gleevec, BMS 184476, CCI 779, ISIS 2503, ONYX 015 en Flavopyridol, waarbij de hoeveelheden van de verbinding met Formule 1 tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van colorectale kanker.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzonder 25 van belang is heeft betrekking op een methode voor de behandeling van niercelcarci-noma bij een persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van de verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur 30 één tot drie) antikankermiddelen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit capecitabine (Xeloda), interferon alfa, interleukine-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabine (Gemzar), thalidomide, cetuximab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), Sutent, AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, Lapatinib en Gleevec, waarbij de hoeveelheden van de ver- 44 binding met Formule I tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van niercelcarcinoma.
Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzonder belang is heeft betrekking op een methode voor de behandeling van melanoma bij een 5 persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke methode omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van deze verbinding met Formule I of farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit inter-10 feron alfa, interleukine-2, temozolomide, docetaxel (Taxotere), paclitaxel, DTIC, PD-325901, Axitinib, bevacizumab (Avastin), thalidomide, sorafanib, vatalanib (PTK-787), Sutent, CpG-7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib en Gleevec, waarbij de hoeveelheden van de verbinding met Formule I tezamen met de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van melanoma.
15 Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die bijzonder van belang is heeft betrekking op een methode voor de behandeling van longkanker bij een persoon die behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke methode omvat het toedienen aan deze persoon van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van deze verbinding met Formule I of 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan) in combinatie met één of meer (bij voorkeur één tot drie) antikankermiddelen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit cape-citabine (Xeloda), bevacizumab (Avastin), gemcitabine (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, premetrexed disodium (Alimta), Tarceva, Iressa en Paraplatin (carboplatin), waarbij de hoeveelheden van de verbinding met Formule I tezamen met 25 de hoeveelheden van de combinatie antikankermiddelen werkzaam is bij de behandeling van longkanker.
In een voorkeursuitvoeringsvorm kan bestraling worden gebruikt tezamen met een verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn. Bestraling kan op verschillende wijzen worden toegediend. 30 Bijvoorbeeld kan bestraling elektromagnetisch of deeltjesvormig van aard zijn. Elektromagnetische bestraling die toepasbaar is bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding omvat, maar is niet beperkt tot röntgenstralen en gammastralen. In een voorkeursuitvoeringsvorm kunnen supervoltage röntgenstralen (x-rays>=4 MeV) bij de 45 uitvoering van de onderhavige uitvinding worden toegepast. Deeltjesvormige bestraling die toepasbaar is bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding omvat, maar is niet beperkt tot elektronenbundels, protonenbundels, neutronenbundels, alfadeeltjes en negatieve pi-mesonen. De bestraling kan worden afgegeven onder toepassing van con-5 ventionele radiologische behandelingsapparatuur en -methoden en door toepassing van intraoperatieve en stereotactische methoden. Verdere bespreking met betrekking tot behandelingen met bestraling die geschikt zijn voor toepassing bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding kunnen worden gevonden in Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998) (uitg. W.B. Saunders Company) en in het bijzonder in de 10 hoofdstukken 13 en 14. Bestraling kan eveneens worden afgegeven onder toepassing van andere methoden, zoals doelgerichte afgifte, bijvoorbeeld door middel van radioactieve “zaden”, of door middel van systemische afgifte van doelgerichte radioactieve conjugaten. J. Padawer et al., Gecombineerde behandeling met radio-estradiollucanthon in muis C3HBA borst-adenocarcinoma en met estradiollucanthon in een estrogen bio-15 test, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357 (1981). Andere bestralingsafgifte-methoden kunnen bij de uitvoering van de onderhavige uitvinding worden toegepast.
De hoeveelheid afgegeven bestraling tot het gewenste behandelingsvolume kan variabel zijn. In een voorkeursuitvoeringsvorm kan bestraling worden toegediend in een hoeveelheid die werkzaam is voor het tot stand brengen van een stopzetting of 20 regressie van kanker in combinatie met een verbinding met Formule I en farmaceutische samenstellingen die in de beschrijving beschreven zijn.
In een uitvoeringsvorm die meer de voorkeur verdient wordt bestraling toegediend in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 1 Gray (Gy) fracties, ten minste éénmaal om de dag op een behandelingsvolume, nog meer bij voorkeur wordt bestra-25 ling toegediend in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 2 Gray (Gy) fracties, ten minste éénmaal daags op een behandelingsvolume, zelfs nog meer bij voorkeur wordt bestraling toegediend in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 2 Gray (Gy) fracties, ten minste éénmaal daags op een behandelingsvolume gedurende vijf achtereenvolgende dagen per week.
30 In een uitvoeringsvorm die nog meer de voorkeur verdient wordt bestraling toegediend in 3 Gy fracties om de dag, driemaal per week op een behandelingsvolume.
In nog een andere nog meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt een totale hoeveelheid van ten minste ongeveer 20 By, nog meer bij voorkeur ten minste onge- 46 veer 30 Gy, het meest bij voorkeur ten minste ongeveer 60 Gy bestraling aan een gastheer die daar behoefte aan heeft toegediend.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt een bestraling van 14 Gy toegediend.
5 In een andere nog meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt een bestraling van 10 Gy toegediend.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding die nog meer de voorkeur verdient wordt een bestraling van 7 Gy toegediend.
In een uitvoeringsvorm die het meest de voorkeur verdiend wordt een 10 bestraling toegediend op de gehele hersenen van een gastheer, waarbij de gastheer voor metastatische kanker wordt behandeld.
Verder verschaft de onderhavige uitvinding een verbinding van de onderhavige uitvinding alleen of in combinatie met één of meer hulpmiddelen, bijvoorbeeld een product dat gekozen is uit de groep bestaande uit Filgrastim (Neupogen), ondansetron 15 (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend of combinaties hiervan.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een methode voor de behandeling van een ziekte of aandoening die gekozen is uit de groep bestaande uit auto-immuunziekten (zoals bijvoorbeeld reumatoïde artritis, jeugdartritis, type-I-diabetes, lupus, systemische lupus erythematosus, ontstekingsdarmziekte, optische neuri-20 tis, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatica, uveïtis en vasculitis), acute en chronische ontstekingsaandoeningen (zoals osteoartritis, volwassen acuut ademhalings-syndroom, acuut ademhalingssyndroom bij jeugdige mensen, ischemiereperfusieletsel en glomeruloneffitis), allergische toestanden (zoals bijvoorbeeld astma en atopische dermatitis), chronische obstructieve pulmonaire ziekte, infectie geassocieerd met ont-25 steking, zoals virale ontsteking (waaronder influenza en hepatitis) en Guillian-Barre-syndroom), chronische bronchitis, xenotransplantatie, transplantatieweefselafstoting (chronisch en acuut), orgaantransplantaatafstoting (chronisch en acuut), atherosclerose, restenose, waaronder, maar niet beperkt tot restenose na balloon en/of stent-inbreng), granulomateuze ziekte (waaronder sarcoidosis, melaatsheid en tuberculose), sclero-30 derma, ulceratieve colitis, ziekte van Crohn en ziekte van Alzheimer, bij een zoogdier, bij voorkeur een mens, welke het toedienen omvat aan dit zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan (waaronder hydraten, solvaten en polymorfen van deze verbinding met Formule I of 47 farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan), die werkzaam is bij de behandeling van de ziekte of aandoening.
In één uitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze is de ziekte of aandoening gekozen uit de groep bestaande uit reumatoïde artritis, jeugdartritis, psoria-5 sis, systemische lupus erythematosus en osteoartritis.
In een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze methode is de ziekte of aandoening gekozen uit de groep bestaande uit reumatoïde artritis en osteoartritis.
In een andere uitvoeringsvorm van deze methode is de ziekte of aandoening 10 gekozen uit de groep bestaande uit chronische obstructieve pulmonaire ziekte, astma acuut ademhalingssyndroom, atherosclerose, multiple sclerose en scleroderma.
Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding is een methode voor de bereiding van de verbindingen met Formule I
O (R8) R1 R2 (R3)r (R3), (R4^ ii 2_y\ μ iii, HO-C-(C(R2)2)ö-C y-N-(CH)m-B-D-E-R5 15 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan, waarin B gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en een 5 tot 6 leden 20 bevattende heteroarylring; D gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en een 5 tot 6 leden bevattende heteroarylring; E gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en een 5 tot 6 leden bevattende heteroarylring; 25 R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, R7-SC>2-, R7-C(0)-, R70-C(0)-en (R7)2N-C(0); waarin elke van de (Ci-Cé)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, 30 (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (C|-Ci2)heteroaryl-, R7-S02-, 48 R7-C(0)-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R1-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (Ci-Cójalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Cio)aryl- en 5 (Ci-Ci2)heteroaryl-; elke R2 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Cj-Céjalkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (Ci-Cejalkyl-, (C2-Cé)alkenyl, (C2-Cö)alkynyl-, 10 (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Cio)aryl- en (Ci-C]2)heteroaryl-R2-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, perhalogeen(Ci-C4)alkyl-, perhalogeen(Ci-C4)alkoxy-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (XVCiojaryl- en (C|-Ci2)heteroaryl-; 15 elke R3 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cö)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Ci-Céjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl- en perhalo-geen(C]-Cöjalkoxy-; elke R4 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit 20 waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -N(R6)2, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (Ci-C6)alkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (Ci-C6)alkyl-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Ci0)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (C i-C12)heteroaryl-; 25 waarbij elke van de (Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (C,-C6)alkoxy-, (C,-C6)alkyl-S(0)k-, R]0C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen 30 zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Cj-Cójalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, -(Ci-Cöjalkoxy en -perhalogeen(Ci-C6)alkoxy; R5 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CN, (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-C6)alkoxy-, (C2-Cio)alkenyl-, (C2-Cio)alkynyl-, 49 (C3-C7)cycloalkyl-, (Ce-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C3-C7)cycloalkyl-0-, (Ce-Cio)aryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0-, (Ci-Ci2)heteroaryl-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; waarbij elke van de (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cójalkoxy- en (C2-Cio)alkynyl-5 Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Cé-Cio)aryl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (C i -C12)heteroary 1-; waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0- Rugroepen 10 eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (CpCejalkyl-, (C6-Cio)aiyl-, (Ci-C6)alkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (Cö-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (Có-Ciojaryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en (Ci-Ci2)heteroaryl-0-15 R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cejalkyl- en (Ci-Cöjalkoxy-; waarbij elke van de R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één 20 tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl en (Ci-Cöjalkoxy-; waarbij elke van de bovenstaande (Ci-Cöjalkyl-, (Ci-Céjalkoxy-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroarylgroepen voor elke van bovenvermelde Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot 25 vij f halogeengroepen; eventueel kunnen de R5-groep en één R4-groep of twee R4-groepen tezamen worden genomen met E ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die gekozen zijn uit de groep bestaande uit O, S, of N(R6); 30 waarbij de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring eventueel verder gesubstitueerd is met één tot twee oxo(=0)groepen; elke R6 is een binding of een groep die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-Cöjalkyl-, -CN en perhalogeen(C|-C6)alkyl-; 50 elke R7 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (C.-C i2)heteroaryl-; 5 elke R8 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, -NH(R9), (Ci-Cójalkyl-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-en (Ci-Cöjalkoxy-; waarbij elke van de (Ci-Cöjalkyl- en (Ci-Cé)alkoxy- R8-groepen eventueel gesubstitueerd is met één tot vijf groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit 10 perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, -0(R9) en -N(R9)2; elke R9 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (C]-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (C]-Ci2)heteroaryl-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; 15 waarbij elke van de (Cj-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-Cö)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Ciojaryl-, (C]-Ci2)heteroaryl- R9-groepen eventueel gesubstitueerd is met één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (Ci-Cöjalkoxy-, perhalogeen(Ci-Cöalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, 20 (C6-Cio)aryl- en (Ci-C^jheteroaryl-; elke R10 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en (C,-C6)alkyl-; k een geheel getal van 0 tot 2 is; m en n elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 3; zijn 25 p een geheel getal van 1 tot 2 is; q een geheel getal van 0 tot 2 is; en r, s, t en u elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 4 zijn, welke methode omvat: hydrolyse van een verbinding met Formule II 30 51 o (R8)u,v r1 R2 (R3)r (R3)t (r4)s
II v\ || III
RO—C-(C(R2)2ft-\^/-N-(CH)m-B-D-E-R5
II
waarbij R' (Ci-C4)alkyl is en B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m, n, p, q, r, s, 5 t en u zijn, zoals zij in Formule I gedefinieerd zijn.
De term “abnormale celgroei”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, tenzij anders wordt aangegeven, heeft betrekking op celgroei die onafhankelijk van normale regulerende mechanismen is (bijvoorbeeld verlies aan contactinhibitie). Dit omvat de abnormale groei van: (1) tumorcellen (tumoren) die prolifereren door een 10 gemuteerde tyrosinekinase tot expressie te brengen of door overexpressie van een receptor tyrosinekinase; (2) goedaardige en kwaadaardige cellen van andere prolifera-tieve ziekten, waarbij aberrante tyrosinekinaseactivering optreedt; en (4) alle tumoren welke door middel van receptor tyrosinekinasen prolifereren.
De term “behandeling”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, tenzij 15 anders wordt aangegeven, betekent omkering, verlichting, remming van de progressie van of preventie van de aandoening of ziektetoestand waarop de term van toepassing is of één of meer symptomen van dergelijke stoornis of ziektetoestand. De term “behandeling”, zoals deze in de beschrijving wordt gebruikt, tenzij anders wordt aangegeven, heeft betrekking op het behandelen, zoals onmiddellijk hierboven gedefinieerd is.
20
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De verbindingen van de onderhavige uitvinding (I en Ia) worden gemakkelijk bereid volgens synthesemethoden die de deskundigen vertrouwd zijn. Schema 1 illustreert een algemene synthesesequentie voor de bereiding van verbindingen van de 25 onderhavige uitvinding, waarbij, tenzij anders wordt aangegeven, B, D, E, R , R , R , R4, R5, R6, R7, R8, m, n, r, s, t en u en structurele Formule I en IA in de reactieschemata en bespreking die hierop volgt, zoals hierboven gedefinieerd.
52
Schema 1 (R3X (R3). r2 {R8)u
1 1 05 /o3x 0 RO2C o2n M
R5 (R3)r R (R )r IV
VI V
-► 2(r8)u r2 (Fp< \\\fi Λ ^(R4)s
Jnj—E K’°2C R2" W, H I
R5
III
. (R3). R2 (f?3)t
n (R8)u A ? I R2(R8)u ,1. I
N-Ae^D^E/(R4)si I ^ 1^°^ I/(R )s
R'02C ' " ,p3. HC>2C p2 ' '<* I (R3)r I
R2 q ii (R )r is R R1 R5 II 1 53
Schema 2 (R°)u R'o2c^-^=° * R2 q
XIX VIII
r2 (R®)u / \ _ R'02C^j ' n \v/ ^-Ph r2 q
VII
R2 °t)uM
NH2 IVa 54
Schema 3
NC—B-J
(R3)r
XII
, (R4^
(R\ , I
\ I
M /B /E.
^ + R5 HO 2
X
nh2
XI
(R3V
,N \/J
^yB
/^N
(R4)sx/ \r5
Via 5 Schema 4 ,R3. (R3),
/b ) VB"J
ho2c -► (^)5^ε^\ν/ XIV / R5 VI b
Schema 5 55 (R3)r j Y __ Y _ °Yb/ / R5" Ύ" hn,NH n-'V/'Nr3), *" HN-nh2 \\ Λ-07
I η E
xvii r5 u . ^ \
(R4^ R5 XV
Vic
Schema 6
J
/
«A o ‘VJ (R3^/ j Y
\V V V
NC^ _ I _^ NH / HÓ" "" /NH O / -► N=( Η2Ν^ Νγ— NH / \
XXI XX / S
(^)5^Ε\
R5 I
XIX (r*)/ R5 5 Wd
Schema 7 H <R3\ (R3)r\ /J /N\/ <R3\/J_^ h2n / \ if
Y — Y
XXIV NH Ac---E
XXIII \ c R5
Vie 56
Schema 8 (R4)* (R3)t A—b—J / /
I E-D-M
(R3)r \ 5 XXIX N. R xxx (R3)t M-D (r4) XXVIII \-D-B-j D-B-J R5 (R3)t (R3)r <&/ K s Vlf (R )t (R3)r y XXVII / / (r4)s\
,f / Έ.-M
(R3)t X R5 / xxv
L-D-B-J
(R3)r
XXVI
57
Schema 9
/V/M
(R
i * (R\ (R3)t /Y=\ \ xxxiii z^w
/ \ XXXII
ZVW
(R3). f
L
(R3)r\ .J
H
Z^' W Vlg (R4)s^ r5 58
Schema 10 λ (tvj (RVj
>J _ n<b __ (RV/T
N^xv,n "VN V» XXXVII vih 5 Schema 11 "'’S*-* (Κ3\^ ^ O-» «/r x4„ —* * v” ΛΛΛΛ Vli 59
Schema 12 r*(R\V Γ ^ R T f __ ROC^TO-A^' '^,R,)·
R2 *' (R1), R5 RO*c l;' K
",a Ha
r2<RV f 'Γ R*<^n r V
RO2C ^Γ" Hw*i TK -^ R'n η^Π^ϊτ i <n? f R2 q (R3)r R5 r°2C r2 w, so2r7| r5 lllb ()b (R3)r (R3)t ,„3, r2^m Ψ I tm, r2 [ 1 ,,,c lie
f Γ <t\ «wT
R'o.c^^avv^— R2 (R )r R 2 r2 \)q CONHR7 R5 llld lid II le R (R3)r lie 60
Schema 1 illustreert een methode voor het synthetiseren van verbindingen met Formule I in een multitrapsynthese uitgaande van verbindingen met Formule VI. Met betrekking tot Schema 1 kunnen verbindingen met Formule I worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule II, waarin R' (Ci-C4)alkyl is, door middel van 5 hydrolyse. De hydrolyse wordt gewoonlijk uitgevoerd onder zure of basische omstandigheden, eventueel bij aanwezigheid van een geschikt organisch hulpoplosmiddel, bijvoorbeeld methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF) of dioxaan. Geschikte zuren omvatten chloorwaterstofzuur of trifluorazijnzuur. Geschikte basen omvatten waterig natrium, lithium of kaliumhydroxide. Temperaturen voor de hydrolyse kunnen variëren 10 van ongeveer 0°C tot 150°C, meer bij voorkeur ongeveer 22°C. De reactie kan in een microgolfoven bij of boven atmosferische druk worden uitgevoerd.
Verbindingen met Formule II, waarin R1 anders is dan waterstof kunnen worden bereid door behandeling van verbindingen met Formule III met een geschikt alkylerings- of acyleringsmiddel bij aanwezigheid van een geschikte base, zoals 15 triethylamine, diisopropylethylamine of pyridine en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, zoals dichloormethaan, THF of dimethylformamide (DMF) bij een temperatuur van 22°C of hoger. Geschikte alkyleringsmiddelen omvatten alkyl-halogeniden en dimethylsulfaat.
Op een andere wijze kan een verbinding met Formule II worden bereid 20 door middel van een reductieve aminering door omzetting van een verbinding met Formule III met een geschikt aldehyd (bijvoorbeeld formaldehyd) en een geschikt reductiemiddel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot ongeveer 40°C, bij voorkeur 22°C. Geschikte reductiemiddelen omvatten natriumcyaanboorhydride, natrium-25 triacetoxyboorhydride en natriumboorhydride. Natriumtriacetoxyboorhydride verdient de voorkeur. Geschikte oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol, dichloorethaan, THF, methyleenchloride en mengsels hiervan, eventueel bij aanwezigheid van een zuur of base, zoals azijnzuur of respectievelijk triethylamine.
Verbindingen met Formule I, waarin R1 waterstof is kunnen rechtstreeks 30 worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule III, waarbij R' (Ci-C4)alkyl is, door middel van hydrolyse. De omstandigheden van de hydrolysereacties zijn zoals hierboven beschreven voor de synthese van verbindingen met Formule I uitgaande van verbindingen met Formule II, die hierboven beschreven zijn.
61
Verbindingen met Formule 111, waarin m 1 tot 3 is kunnen worden bereid door reductieve aminering door omzetting van een verbinding met Formule V met een verbinding met Formule IV. Reductieve amineringen worden gewoonlijk uitgevoerd met een geschikt reductiemiddel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of 5 mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot ongeveer 40°C, bij voorkeur 22°C. Geschikte reductiemiddelen omvatten natriumcyaanboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride en natriumboorhydride. Natriumtriacetoxyboorhydride verdient de voorkeur. Geschikte oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol, dichloor-ethaan, THF, methyleenchloride en mengsels hiervan, eventueel bij aanwezigheid van 10 een zuur of base, zoals azijnzuur of respectievelijk triethylamine.
Verbindingen met Formule III, waarbij m nul (0) is kunnen worden bereid door koppeling van een verbinding met Formule IV met een verbinding met Formule VI', (R3)t (R4)s 0 j I I R5 (R3)r 15 Vl’
VI
waarin J halogeen is. De koppelingsreactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder toepassing van basische omstandigheden (bijvoorbeeld kalium fosfaat) bij aanwe-20 zigheid van een geschikt organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide). Temperaturen voor de reactie kunnen variëren van ongeveer 22°C tot 200°C, meer bij voorkeur ongeveer 200°C. De reactie kan worden uitgevoerd in een microgolfoven bij of boven de atmosferische druk. Verbindingen met Formule VI' kunnen worden bereid door toepassing van methoden van Schemata 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 en 11.
25 Verbindingen met Formule V kunnen worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule VI, waarbij J CO2R", CHR2OR"', acetaal, hemiacetaal, N-alkoxy-N-alkylcarboxamiden of halogeen is, R" waterstof, tert-butyl, methyl of ethyl is en R'" H is of een geschikte beschermende groep (zie Greene & Wuts, uitg., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.). Specifiek kunnen 30 verbindingen met Formule V worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule 62 VI, waarin J CO2R" is, via een tweetrapsproces van reductie, gevolgd door oxidatie, volgens de methoden die uit de stand der techniek bekend zijn. De reductiestap wordt uitgevoerd met een geschikt reductiemiddel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot on-5 geveer 22°C voor het reduceren van de ester in een alcoholtussenproduct. Reductie-middelen zijn de deskundigen bekend. Geschikte reductiemiddelen omvatten boraan, diisobutylaluminiumhydride of natriumboorhydride of combinaties hiervan. Geschikte oplosmiddelen zijn THF, dichloormethaan, dichloorethaan, tolueen of mengsels hiervan, waarbij het reductiemiddel natriumboorhydride is, het oplosmiddel dat de voor-10 keur verdient een protisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methanol of ethanol is.
De oxidatie van de verkregen alcohol uit de reductietrap in de corresponderende carbonylverbinding met Formule V kan tot stand worden gebracht door toepassing van een selectief oxidatiemiddel, zoals bijvoorbeeld pyridiniumchloorchromaat (PCC), Dess Martin-reagens, Swem-oxidatie of mangaandioxide (MnOa). Referenties 15 voor dergelijke omzettingen zijn gemakkelijk verkrijgbaar (bijvoorbeeld K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Deel A, Academie Press Inc. N.Y., 69-72 (1965)). Bij voorkeur wordt de oxidatiereactie uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, zoals methyleenchloride. Geschikte temperaturen voor de bovenstaande reactie variëren van ongeveer -78°C tot ongeveer 22°C, bij voorkeur van onge-20 veer 20°C tot ongeveer 25°C (ofwel kamertemperatuur) voor Dess Martin- en PCC-oxidaties. De reactie is binnen ongeveer 0,5 tot ongeveer 24 uur voltooid.
Op een andere wijze kunnen verbindingen met Formule VI, waarin J CHR OR'", acetaal, hemiacetaal of N-alkoxy-N-alkylcarboxamiden is, omgezet worden in een verbinding met Formule V door toepassing van methoden die de deskundi-25 gen bekend zijn (zie Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc.).
Op een andere wijze kunnen verbindingen met Formule VI, waarin J halogeen is, worden gebruikt voor de bereiding van een verbinding met Formule V, waarin R2 H is, via een door een metaal gekatalyseerde kruiskoppelingsreactie met cyanide, 30 gevolgd door reductie. Door een metaal gekatalyseerde kruiskoppelingsreactie zijn de deskundigen bekend. Een goed bekende koppelingsmethode omvat de koppeling van verbindingen met Formule VI, waarin J halogeen is, bijvoorbeeld chloor, bij aanwezigheid van een geschikte palladium(0)katalysator, een geschikt metaal en een geschikt 63 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer 22°C tot ongeveer 80°C, bij voorkeur 80°C. Geschikte palladium(0)katalysatoren omvatten tetrakis(trifenylfosfïne)palladium(0) (Pd(PPh3)4), tris(dibenzylideenaeeton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), 5 di(dibenzylideenaceton)palladium(0) (Pd(dba)2), palladiumacetaat (Pd(OAc)2).
Geschikte metalen omvatten Mg, Zn, Zr en B. Zn verdient de voorkeur. Geschikte oplosmiddelen omvatten tolueen, benzeen en DMF of een etherisch oplosmiddel, bij voorkeur dioxaan. Dergelijke omstandigheden zijn besproken in Negishi, E-I; Liu, F. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions', Deiderich, F; Stang, P.J. ; Uitg. Wiley; 10 New York, 1998, hoofdstuk 1.
Het verkregen nitril kan vervolgens worden gereduceerd in de overeenkomstige carbonylverbinding met Formule V. De reductiereactieomstandigheden worden uitgevoerd met een geschikt reductiemiddel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot on-15 geveer 0°C. Reductiemiddelen zijn de deskundigen bekend. De volgende omstandigheden verdienen de voorkeur: diisobutylaluminiumhydride in dichloormethaan bij -78°C.
Op een andere wijze kunnen verbindingen met Formule V worden bereid, uitgaande van de verbindingen met Formule VI, waarbij J halogeen is, door middel van een metaalhalogeenuitwisselingsreactie onder toepassing van een sterke base (bijvoor-20 beeld n-BuLi, iPrMgBr en sec-BuLi) bij aanwezigheid van een elektrofiel (bijvoorbeeld DMF) en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 22°C, bij voorkeur -78°C. Geschikte oplosmiddelen omvatten diethylether, tolueen, benzeen of THF.
Verbindingen met Formule VI kunnen worden bereid door toepassing van 25 de methoden van Schemata 3-11. Verbindingen met Formule IV kunnen door toepassing van de methoden van Schema 2 worden bereid.
Schema 2 heeft betrekking op de bereiding van verbindingen met Formule IV (IVa) die omgezet kunnen worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. Onder verwijzing naar Schema 2 kunnen verbindingen met 30 Formule IVa, waarin R' (Ci-C4)alkyl of benzyl is worden bereid door hydrogenering van een tertiair amine met Formule VII, waarin Ph eventueel gesubstitueerd fenyl is. Hydrogenering kan worden uitgevoerd met behulp van waterstofgas (H2) onder toepassing van katalysatoren, zoals bijvoorbeeld palladium op koolstof (Pd/C), 64 palladiumhydroxide (Pd(OH)2) of platina op koolstof (Pt/C) in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, THF, dioxaan of ethylacetaat bij of boven atmosferische druk en een temperatuur van ongeveer 10°C tot ongeveer 60°C, bij voorkeur 22°C (zie Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, 5 Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)). De volgende omstandigheden verdienen de voorkeur: Pd op koolstof bij 25°C en een waterstofgasdruk 50 psi. Deze methode verschaft tevens een middel voor het introduceren van waterstofisotopen (dat wil zeggen deuterium, tritium) door vervanging van 'ff met 2H2 of 3H2 in de bovenstaande procedure.
10 Verbindingen met Formule VII kunnen worden bereid door reductieve aminering door omzetting van een verbinding met Formule XIX met een verbinding met Formule VIII. Reductieve amineringsomstandigheden zijn hierboven beschreven. Natriumtriacetoxyboorhydride als reductiemiddel en azijnzuur als oplosmiddel verdienen de voorkeur. Verbindingen met Formule VII (isomere mengsels) kunnen worden 15 gescheiden, waarbij stereo-isomeren worden verkregen onder toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn, zoals bijvoorbeeld chromatografie- of herkristallisa-tietechnieken, bijvoorbeeld chirale chromatografie onder toepassing van een 2x25 cm Chiralpak AD-H preparatieve HPLC-kolom (UV-detectie bij 210 nM) met een 85:15 (vol:vol) mengsel van heptaan:ethanol als de mobiele fase met een snelheid van 10 20 ml/min. Verbindingen met Formule VIII zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn. Verbindingen met Formule XIX kunnen worden bereid door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn (zie J. Org. Chem. 1988 53, 3841-3843).
Schema 3 verwijst naar de bereiding van een verbinding met Formule Vla, 25 waarin J halogeen, CHR2OR"' of CO2R " is, R"' waterstof is of een geschikte beschermende groep is en R” waterstof, t-butyl, methyl of ethyl is, die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. Onder verwijzing naar Schema 3 kan een verbinding met Formule Vla in een 2-trapsprocedure worden bereid door een koppelingsreactie van een verbinding met Formule X met een ver-30 binding met Formule XI, gevolgd door cyclisering/dehydratatie onder toepassing van een geschikt dehydratatiemiddel. De koppelingsreactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder toepassing van een geschikt koppelingsmiddel bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Geschikte koppelingsmiddelen zijn Ι,Γ- 65 carbonyldiimidizool, N,N -dicyclohexylcorbodiimide, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en 1-(hydroxyl)benzotriazooI. Geschikte oplosmiddelen zijn aceto-nitril, THF en DMF. Temperaturen voor de koppelingsreactie kunnen zijn bij of boven 22°C, bij voorkeur 22°C. De dehydratatiereactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder 5 toepassing van een geschikte base (bijvoorbeeld tetra-n-butylammoniumfluoride) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld THF) bij of boven 22°C, waarbij 1,2,4-oxa-diazolen verkregen worden. Andere methoden ter bereiding van 1,2,4-oxadiazolen zijn potentieel pertinent voor de onderhavige uitvinding en zijn de deskundigen op dit gebied bekend en zijn beschreven in de literatuur (zie “1,2,3- en 1,2,4-oxadiazolen” in 10 Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 6, Potts, K.T., Uitg. Pergamon Press, 1984).
Vele zuren met Formule X zijn uit commerciële bronnen beschikbaar dan wel zijn zij te verkrijgen via methoden die de deskundigen bekend zijn (zie Larock, Comprehensive Organic Transformation, A Guide to Functional Group Preparations, 15 VCH Publishers, Inc.).
Verbindingen met Formule XI kunnen worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule XII door omzetting van een hydroxylamine, zoals bijvoorbeeld hydroxylaminehydrochloride en een geschikte base bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Geschikte basen omvatten natriumbicar-20 bonaat, triethylamine of diisopropylethylamine, bij voorkeur natriumbicarbonaat. Geschikte oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol of DMF, bij voorkeur DMF. De reactie wordt uitgevoerd bij of boven 22°C.
Verbindingen met Formule XII zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen zij worden geproduceerd onder toepassing van methoden die de deskundigen be-25 kend zijn.
Schema 4 heeft betrekking op een alternatieve bereiding van een verbinding met Formule VI (Vlb), waarin J halogeen, CHR2OR " of C02R" is, R" waterstof is of een geschikte beschermende groep is en R” waterstof, tert-butyl, methyl of ethyl is, die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van 30 Schema 1. Met betrekking tot Schema 4 kunnen verbindingen met Formule Vlb worden bereid in een 2-trapsprocedure door middel van een koppelingsreactie van een verbinding met Formule XIII
66 (R4)*
.E. .N R5^ ^°H
NH2
XIII
met een verbinding met Formule XIV, gevolgd door cyclisering/dehydratatie onder toepassing van een geschikt dehydratatiemiddel. De koppelingsreactie wordt gewoonlijk 5 uitgevoerd onder toepassing van een geschikt koppelingsmiddel, een geschikte base bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Geschikte koppelingsmiddelen zijn Ι,Γ-carbonyldiimidizool, Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en 1-(hydroxy)benzotriazool. Geschikte basen omvatten triethylamine of diisopropylethylamine. Geschikte oplosmiddelen om-10 vatten dichloormethaan, acetonitril, THF en DMF. Temperaturen voor de koppelingsreactie kunnen variëren van ongeveer 22°C of hoger, bij voorkeur 22°C. De dehydrata-tiereactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder toepassing van een geschikte base (bijvoorbeeld tetra-n-butylammoniumfluoride) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld THF) bij 22°C of hoger, waarbij 1,2,4-oxadiazolen worden verkregen.
15 Verbindingen met Formule XIII zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen zij worden geproduceerd door middel van methoden die de deskundigen bekend zijn.
Schema 5 verwijst naar een alternatieve bereiding van een verbinding met Formule VI (VIc), waarin J halogeen is, CHR2OR"' of CO2R is, R " waterstof is of 20 een geschikte beschermende groep is en R" waterstof, t-butyl, methyl of ethyl is, die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. Onder verwijzing naar Schema 5 kunnen verbindingen met Formule VIc worden bereid door een cycliseringsreactie uitgaande van verbindingen met Formule XV volgens dehydratatiemethoden die de deskundigen bekend zijn, waarbij 1,3,4-oxadiazolen ge-25 vormd worden. De cycliseringsreactie wordt vervolgens uitgevoerd onder toepassing van een geschikt dehydratatiemiddel, bijvoorbeeld het Burgess-reactiemiddel [(me-thoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxide], bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Cyclisering kan de toevoeging van een base vereisen, in welk geval geschikte basen, waaronder triethylamine, diiso- 67 propylethylamine, tetra-n-butylammoniumfluoride of pyridine kunnen worden gebruikt. Geschikte oplosmiddelen omvatten dichloormethaan, tolueen, acetonitril, THF, N-methylpyrrolidinon en DMF. Temperaturen voor de koppelingsreactie kunnen van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C variëren.
5 Verbindingen met Formule XV kunnen worden bereid door een koppelings reactie uitgaande van verbindingen met Formule XVII met behulp van een verbinding met formule
.B
ho 2<r \ (R3)r
XVI
10
De koppelingsreactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder toepassing van een geschikt koppelingsmiddel, een geschikte base bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Geschikte koppelingsmiddelen zijn N,N-dimethyl(chloorsulfonyl)methaniminiumchloride (zie J. Chem. Research (S), 1991 9, 15 260), Ι,Γ-carbonyldiimidizool, 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorfosfaat (HBTU), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, l-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimide en l-(hydroxyl)benzotriazool. Geschikte basen omvatten triethylamine, diisopropylethylamine of natriumbicarbonaat. Geschikte oplosmiddelen omvatten acetonitril, dichloormethaan, tolueen, THF, N-methylpyrrolidinon en DMF, 20 Temperaturen voor de koppelingsreactie kunnen variëren van ongeveer 0°C tot boven 0°C, bij voorkeur 22°C.
Verbindingen met Formule XVII kunnen worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule XVIII door middel van een acyleringsreactie. Acylering van een verbinding met Formule XVIII ter verkrijging van een verbinding met Formule 25 XVII wordt uitgevoerd met behulp van hydrazine en een geactiveerd carbonzuur (bijvoorbeeld Ι,Γ-carbonyldiimidizool, 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorfosfaat (HBTU), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en 1-(hydroxyl)benzotriazool) bij aanwezigheid van een base (zo nodig), zoals bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine of 30 natriumbicarbonaat, in een oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld acetonitril, dichloor- 68 methaan, tolueen, THF, N-methylpyrrolidinon en DMF, bij voorkeur DMF of mengsels hiervan, gedurende een periode van ongeveer 12 uur bij een temperatuur van 22°C of hoger.
Verbindingen met Formules XVI en XVIII zijn in de handel verkrijgbaar, 5 dan wel kunnen zij worden geproduceerd door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn.
Schema 6 heeft betrekking op een alternatieve bereiding van een verbinding met Formule VI (VId), waarin J halogeen, CHR2OR'" of CO2R" is, R'" waterstof is of een geschikte beschermende groep en R'' waterstof, t-butyl, methyl of ethyl is, die 10 omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. Onder verwijzing naar Schema 6 kunnen verbindingen met Formule VId worden bereid uitgaande van verbindingen met Formule XIX door middel van een cycliseringsreactie. De verbinding met Formule XIX wordt behandeld met een geschikt zwaveloverdrachtsmiddel in een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, 15 bij een temperatuur van ongeveer 80°C. Een geschikt zwaveloverdrachtsmiddel omvat Lawesson’s-reagens (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetaan-2,4-disulfide), gevolgd door verhitting met fosforpentasulfide. Geschikte oplosmiddelen omvatten pyridine.
Verbindingen met Formule XIX kunnen worden bereid door een 20 koppelingsreactie uitgaande van verbindingen met Formule XX met verbindingen met Formule XXVI
(R4)s 5/E\
R5 C02H
XXVI
25 De koppelingsreactie wordt uitgevoerd onder toepassing van een geschikt koppelings-middel en een geschikte base bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Geschikte koppelingsmiddelen omvatten Ι,Γ-carbonyl-diimidizool, O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N' ,N '-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (HBTU), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo-30 diimide en l-(hydroxyl)benzotriazool. Geschikte basen (zo nodig) omvatten triethyl-amine, diisopropylethylamine of natriumbicarbonaat. Geschikte oplosmiddelen omvat- 69 ten acetonitril, dichloormethaan, tolueen, THF, N-methylpyrrolidinon en DMF. Temperaturen voor de koppelingsreactie kunnen variëren van ongeveer 0°C of hoger, bij voorkeur 22°C. Op een andere wijze kunnen verbindingen met Formule XXVI worden omgezet in een zuurchloride, zuuranhydride, acylimidazool door toepassing van me-5 thoden die de deskundigen bekend zijn, die tevens kunnen worden toegepast bij aanwezigheid van de bovenvermelde basen en oplosmiddelen, waarbij XIX wordt verkregen.
Verbindingen met Formule XX kunnen worden bereid door een acylerings-reactie van een verbinding met Formule XXI met hydrazine door toepassing van de methode die eerder in Schema 4 beschreven is, dan wel door toepassing van methoden 10 die de deskundigen bekend zijn.
Schema 7 verwijst naar een alternatieve bereiding van een verbinding met Formule VI (Vie), waarin J halogeen, CHR2OR'" of C02R" is, R"' waterstof is of een geschikte beschermende groep is en R" waterstof, t-butyl, methyl of ethyl is, die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. 15 Onder verwijzing naar Schema 7 kunnen verbindingen met Formule Vie worden bereid door een condensatiereactie uitgaande van een verbinding met Formule XXIII met een verbinding met Formule XXII
Λ *-Εγ°
HN
^NH2
XXII
20 volgens methoden die de deskundigen bekend zijn, waarbij 1,2,4-triazolen (bijvoorbeeld Tetrahedron Lett. 19887 28, 5133-516) worden gevormd. De condensatie reactie wordt gewoonlijk in een alcoholisch oplosmiddel, zoals ethanol, uitgevoerd.
Verbindingen met Formule XXIII kunnen worden bereid door behandeling 25 van een verbinding met Formule XXIV met chloormethylaluminiumamide, zoals beschreven door Garigipati (bijvoorbeeld Tetrahedron Lett. 1999 3J_, 1969-72).
70
Verbindingen XX, XXI en XXII en XXIV zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen zij worden geproduceerd onder toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn.
Schema 8 heeft betrekking op een alternatieve bereiding van een verbinding 5 met Formule VI (Vlf), waarbij J halogeen, CHR2OR'" of CO2R" is, R'" H is of een geschikte beschermende groep is en R" H, t/butyl, methyl of ethyl is, die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. Onder verwijzing naar Schema 8 kan een verbinding met Formule Vlf worden bereid door een koppelingsreactie uitgaande van een geschikt organometaalreagens met Formule XXV, 10 waarin M B(OR)2, B(OH)2, SnR3, ZnA, MgA, Li is met een verbinding met Formule XXVI, waarin L Cl, Br of I is, bij aanwezigheid van een geschikte palladium(O)- of nikkel(0)katalysator en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij een temperatuur van 22°C of hoger. Afhankelijk van de aard van XXVI en XXV kan het gebruik van verschillende liganden voor palladium(O) of nikkel(O) nodig zijn voor 15 de uitvoering van de bovenvermelde efficiënte omzettingen. Geschikte liganden (bijvoorbeeld triarylfosfineligand, tri)t-butyl)fosfine, l,r-bis(difenylfosfanyl)ferroceen (DPPF), 2,2'-bis(difenylfosfanyl)-l,r-binaftyl (BINAP), tri(ortho-tolyl)fosfme of PHANEPHOS) en/of palladium(0)- of nikkel(0)complexen omvatten, maar zijn niet beperkt tot tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), di(dibenzylideen-20 aceton)palladium(O) (Pd(dba)2) of palladiumacetaat (PD(OAc)2).
Verbindingen met Formule XXVI kunnen worden bereid uitgaande van een verbinding met Formule XXVII door omzetting met een geschikt halogeneringsmiddel, zoals bijvoorbeeld N-joodsuccinamide, N-chloorsuccinamide, fenyltrimethyl-ammoniumtribromide, N-broomsuccinamide, pyridiniumbromideperbromide, jood, Br2 25 of Br2-Pli3P. De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, dichloormethaan, chloroform, azijnzuur, gewoonlijk onder zure omstandigheden bij aanwezigheid van zouten, zoals natrium- of kaliumacetaat.
Verbindingen met Formule XXVII kunnen worden bereid door een koppelingsreactie uitgaande van een verbinding met Formule XVIII met een verbinding met 30 Formule XXIX, waarin A Cl, Br, I of OSO3CF3 is onder omstandigheden die analoog zijn aan die voor de koppeling van verbindingen XXVI en XXV.
Op vergelijkbare wijze kunnen verbindingen met Formule Vlf worden bereid door een koppelingsreactie uitgaande van een geschikt organometaalreagens met 71
Formule XXX, waarin M B(OR)2, B(OH)2, SnR3, ZnA, MgA, Li is, met een verbinding met Formule XXIX, bij aanwezigheid van een geschikt palladium(0)- of nik-kel(0)katalysator en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij een temperatuur van 22°C of hoger. Afhankelijk van de aard van XXIX en XXX is de toe-5 passing van verschillende liganden voor palladium(O) of nikkel(O) misschien nodig voor de efficiënte uitvoering van de bovenvermelde omzettingen. Geschikte liganden (bijvoorbeeld triarylfosfineligand, tri(t-butyl)fosfine, l,r-bis(difenylfosfanyl)ferroceen (DPPF), 2,2'-bis(difenylfosfanyl)-l,r-binaftyl (BINAP), tri(ortho-tolyl)fosfine of PHANEPHOS) en/of palladium(O)- of nikkel(0)complexen omvatten, maar zijn niet 10 beperkt tot tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), di(dibenzylideen-aceton)palladium(O) (Pd(dba)2) of palladiumacetaat (Pd(OAc)2).
Verbindingen met Formule XXIX, XXV, XVIII en XXX zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen zij worden geproduceerd door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn. Organometaalreagentia XXVIII, XXV en XXX zijn 15 hetzij in de handel verkrijgbaar, hetzij kunnen zij worden bereid uitgaande van een geschikt heteroaiylhalogenide door toepassing van bekende methoden in afhankelijkheid van de aard van deze organometaalreagentia.
Schema 9 verwijst naar een alternatieve bereiding van een verbinding met Formule VI (VIg), waarin J halogeen, CHR2OR"' of CO2R” is, R"' H is, of een ge-20 schikte beschermende groep is en R" H, t-butyl, methyl of ethyl is, die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 1. Onder verwijzing van Schema 9 kan een verbinding met Formule VIg, waarin W O, S, of N is, Y C of N is en Z C of N is, worden bereid door een koppelingsreactie uitgaande van een geschikt organometaalreagens met Formule XXXI 25 (R4)s
R^M
XXXI
9 waarin M B(OR)2, B(OH)2, SnR3, ZnA, MgA, Li is met een verbinding met Formule XXXII, waarbij L Cl, Br of I is, bij aanwezigheid van een geschikte palladium(O)- of 30 nikkel(0)katalysator en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij 72 een temperatuur van 22°C of hoger. Afhankelijk van de aard van XXXII en XXXI kan de toepassing van verschillende liganden voor palladium(O) of nikkel(O) nodig zijn om de bovenvermelde omzettingen op efficiënte wijze uit te voeren. Geschikte liganden (bijvoorbeeld triarylfosfineligand, tri(t-butyl)fosfïne, l,r-bis(difenylfosfanyl)ferroceen 5 (DPPF), 2,2'-bis(difenylfosfanyl)-l,r-binaflyl (BINAP), tri(ortho-tolyl)fosfine of PHANEFOS) en/of palladium(O)- of nikkel(0)complexen omvatten, maar zijn niet beperkt tot tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), di(dibenzylideen-aceton)palladium(O) (Pd(dba)2) of palladiumacetaat (Pd(OAc)2).
Verbindingen met Formule XXXII kunnen worden bereid uitgaande van 10 een verbinding met Formule XXXIII door omzetting met een geschikt halogeneringsmiddel, zoals N-joodsuccinamide, N-chloorsuccinamide, fenyltri-methylammoniumtribromide, N-broomsuccinamide, pyridiniumbromideperbromide, jood, Br2 ofBr2-Ph3P. De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, dichloormethaan, chloroform, azijnzuur, 15 gewoonlijk onder zure omstandigheden bij aanwezigheid van zouten, zoals bijvoorbeeld natrium- of kaliumacetaat.
Verbindingen met Formule XXXIII kunnen worden bereid door een koppe-lingsreactie uitgaande van een verbinding met Formule XXXIV met een verbinding met Formule XXXV, 20 (R*)r
XXXV
5 waarin A Cl, Br, I, of OSO3CF3 is onder omstandigheden die analoog zijn aan die voor de koppeling van verbindingen XXXII en XXXI.
25 Verbindingen met Formules XXXV, XXXIV en XXXI zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen zij worden geproduceerd door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn. Organometaalreagentia XXXIV en XXXI zijn hetzij in de handel verkrijgbaar, hetzij kunnen worden bereid uitgaande van een geschikt hetero-arylhalogenide door toepassing van bekende methoden die afhankelijk zijn van de aard 30 van deze organometaalreagentia. Op vergelijkbare wijze is XXXV in de handel ver- 73 krijgbaar, dan wel kan worden geproduceerd door toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn.
Schema 10 heeft betrekking op de bereiding van een verbinding met Formule VI (Vlh), die omgezet kan worden in een verbinding met Formule 1 volgens 5 de methode van Schema 1. Onder verwijzing naar Schema 10 kunnen verbindingen met Formule Vlh worden bereid door N-arylering van een verbinding met Formule XXXVII met een boronzuur met Formule XXXVI
(R4)s R5 B(OH)2
XXXVI
10 bij aanwezigheid van een geschikte Cu(II)-katalysator (bijvoorbeeld Cu(OAc)2), een geschikte base en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij een temperatuur van 22°C of hoger. Geschikte basen omvatten triethylamine, 4-dimethyl-aminopyridine, pyridine en cesiumcarbonaat. Geschikte oplosmiddelen omvatten 15 dichloormethaan, acetonitril, chloroform en methanol.
Verbindingen met Formule XXXVII kunnen worden bereid door behandeling van een nitril met Formule XXXVIII met natriumazide en een zinkzout (bijvoorbeeld ZnBr2) met een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld H20, iPrOH), zoals gedemonstreerd door Sharpless (J. Org. Chem. 2001 66, 20 7945-7950) ter productie van 5-gesubstitueerde tetrazolen.
Verbindingen met Formule XXXVIII zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen zij worden geproduceerd door methoden die deskundigen bekend zijn.
Schema 11 heeft betrekking op een verbinding met Formule VI (Vli), die omgezet kan worden in een verbinding met Formule I volgens de methode van Schema 25 1. Onder verwijzing naar Schema 11 kunnen verbindingen met Formule Vli worden
bereid door koppeling van een verbinding met Formule XXXX met een boronzuur met Formule XXXIX
74 (R*)s /E\ R5 B(OH)2
XXXIX
bij aanwezigheid van een geschikte Cu(II)-katalysator (bijvoorbeeld Cu(OAc)2), een geschikte base en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij een 5 temperatuur van 22°C of hoger, zoals eerder beschreven voor de koppeling van XXXVII en XXXVI.
Verbinding met Formule XXXX kunnen worden bereid door koppeling van een verbinding met Formule XXXXII, waarbij Ph eventueel gesubstitueerd fenyl is en Znl betrekking heeft op zinkjodide met een verbinding met Formule XXXXI
10 <R> j
L/B
XXXXI
? bij aanwezigheid van een geschikte palladium(O)- of nikkel(0)-katalysator en een geschikt oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, bij een temperatuur van 22°C of 15 hoger. Afhankelijk van de aard van XXXXII en XXXXI kan de toepassing van verschillende liganden voor palladium(0) of nikkel(O) nodig zijn om de bovenvermelde omzettingen op efficiënte wijze uit te voeren. Geschikte liganden (bijvoorbeeld triaryl-fosfineligand, tri(t-butyl)fosfme, l,l'-bis(difenylfosfanyl)ferroceen (DPPF), 2,2'-bis(difenylfosfanyl)-l,r-binaftyl (BINAP), tri(ortho-tolyl)fosfine of PHANEPHOS) 20 en/of palladium(O)- of nikkel(0)-complexen omvatten, maar zijn niet beperkt tot tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), di(dibenzylideenaceton)-palladium(O) (Pd(dba)2) of palladiumacetaat (Pd(OAc)2).
Verbindingen met Formule XXXXII, XXXIX en XXXXI zijn in de handel verkrijgbaar, dan wel kunnen worden geproduceerd onder toepassing van methoden die 25 de deskundigen bekend zijn.
Schema 12 heeft betrekking op een bereiding van een verbinding met Formule II (Ila-e) door behandeling van een verbinding met formule (Ill(a-e) met een geschikt alkylerings- of acyleringsmiddel bij aanwezigheid van een geschikte base, 75 zoals triethylamine, diisopropylethylamine of pyridine en een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld dichloormethaan, THF of DMF, bij een temperatuur van 22°C of hoger.
Verbindingen met Formule Ila kunnen worden bereid met een geschikt 5 alkyleringsmiddel (bijvoorbeeld alkylhalogenide, dimethylsulfaat). Op een andere wijze kan een verbinding met Formule Ila worden bereid door een reductieve aminering onder toepassing van de verbindingen met Formule lila met een geschikt aldehyd (bijvoorbeeld formaldehyd) en een geschikt reductiemiddel, bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van 10 ongeveer -10°C tot ongeveer 40°C, bij voorkeur 22°C. Geschikte reductiemiddelen omvatten natriumcyaanboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride en natrium-boorhydride. Natriumtriacetoxyboorhydride verdient de voorkeur. Geschikte oplosmiddelen omvatten methanol, ethanol, dichloorethaan, THF, methyleenchloride en mengsels hiervan, eventueel bij aanwezigheid van een zuur of een base, zoals 15 bijvoorbeeld azijnzuur respectievelijk triethylamine. Verbindingen met Formule IIIb-e kunnen worden bereid met een geschikt sulfonerings- of acyleringsmiddel (bijvoorbeeld R7SO2CI, R7COCl, R7NCO en respectievelijk R7OCOCI), die in de handel verkrijgbaar zijn, dan wel geproduceerd kunnen worden onder toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn.
20 Mede omvat binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvin ding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met Formule 1, waaronder verbindingen die meer dan één type isomerisme vertonen en mengsels van één of meer hiervan. Tevens mede omvat zijn zuuradditie- of basische zouten, waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-25 lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden onder toepassing van conventionele technieken die de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke 30 enantiomeren omvatten chirale synthese uitgaande van een geschikte optisch zuivere precursor of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder toepassing van, bijvoorbeeld chirale hoge-dmkvloeistofchromatografie (HPLC).
76
Op een andere wijze kan het racemaat (of een racemische precursor) worden omgezet met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol of, in het geval waarbij de verbinding van Formule I een zure of basische rest bevat, een base of zuur, zoals bijvoorbeeld 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het verkregen 5 diastereomere mengsel kan door middel van chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie worden gescheiden en één of beide van de diastereo-isomeren kunnen worden omgezet in de overeenkomstige zuivere enantiomeer(meren) door middel van methoden die de deskundigen bekend zijn.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors hiervan) 10 kunnen worden verkregen in enantiomeerverrijkte vorm onder toepassing van chromatografie, gewoonlijk HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol% isopropanol, gewoonlijk van 2% tot 20%, en van 0 tot 5 vol% van een alkylamine, gewoonlijk 0,1% diethylamine, bevat. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel.
15 Wanneer een willekeurig racemaat kristalliseert zijn kristallen van twee verschillende typen mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (werkelijk racemaat), waaraan hierboven gerefereerd is, waarbij één homogene vorm van kristal geproduceerd wordt die beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden bevat. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat, waarbij twee vormen van 20 kristal geproduceerd worden in equimolaire hoeveelheden die elk een enkele enantio-meer omvat.
Hoewel beide kristalvormen aanwezig in een racemisch mengsel identieke fysische eigenschappen hebben kunnen zij verschillende fysische eigenschappen bezitten vergeleken met het echte racemaat. Racemische mengsels kunnen worden geschei-25 den door middel van conventionele technieken die de deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
De verbindingen met Formule I die basisch van aard zijn, zijn in staat tot vorming van een ruime verscheidenheid van verschillende zouten met verschillende 30 anorganische en organische zuren. Ofschoon dergelijke zouten farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor de toediening aan dieren is het vaak wenselijk in de praktijk om aanvankelijk de verbinding van Formule I uit het reactiemengsel als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout te isoleren en vervolgens laatstgenoemde eenvoudigweg 77 terug om te zetten naar de vrije basische verbinding door behandeling met een alkalisch reagens en hierna omzetting van laatstgenoemde vrije base in een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout. Het zure additiezout van de baseverbindingen van de onderhavige uitvinding worden gemakkelijk bereid door behandeling van de baseverbin-5 ding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen minerale of organische zuur in een waterig oplosmiddelmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na zorgvuldige verdamping van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. Het gewenste zure zout kan eveneens worden geprecipiteerd uit een oplossing van de vrije base in een organisch oplosmiddel 10 door toevoeging aan de oplossing van een geschikt mineraal of organisch zuur.
De verbindingen met Formule I die zuur van aard zijn, zijn in staat tot vorming van basische zouten met verschillende farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaal-zouten en in het bijzonder de natrium- en kaliumzouten. Deze zouten zijn alle onder 15 toepassing van conventionele technieken bereid. De chemische basen die toegepast worden als reagentia ter bereiding van de farmaceutisch aanvaardbare basische zouten van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische basische zouten met de zure verbindingen met Formule I vormen. Dergelijke niet-toxische basische zouten omvatten die welke afgeleid zijn van farmacologisch aanvaardbare kationen, zoals 20 bijvoorbeeld natrium, kalium, calcium en magnesium, enz. Deze zouten kunnen gemakkelijk worden bereid door behandeling van de overeenkomstige zure verbindingen met een waterige oplossing die de gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen bevatten, en vervolgens afdampen van de verkregen oplossing tot droog, bij voorkeur onder verminderde druk. Op een andere wijze kunnen zij tevens worden 25 bereid door het mengen van lagere alkanolische oplossingen van de zure verbindingen en het gewenste alkalimetaalalkoxide tezamen en vervolgens afdampen van de verkregen oplossing tot droog op dezelfde wijze als hierboven. In elk geval worden stoichiometrische hoeveelheden reagentia bij voorkeur toegepast, teneinde de voltooiing van de reactie en maximale opbrengsten van het gewenste product te 30 verzekeren.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn modulatoren van de S1P1 -receptor die betrokken is bij de angiogenese/vasculogenese-, oncogenische en proto-oncogenesignaaltransductie- en celcyclusreguleringen. Als zodanig zijn de ver- 78 bindingen van de onderhavige uitvinding toepasbaar in de preventie en bij de behandeling van een verscheidenheid van humane hyperproliferatieve aandoeningen, zoals kwaadaardige en goedaardige tumoren van de lever, nier, blaas, borst, maag, eileiders, colorectaal, prostaat, pancreas, long, vulvaal, thyroïde, hepatische carcinoma’s, sar-5 coma’s, glioblastoma’s, hoofd en nek, en andere hyperplastische aandoeningen, zoals goedaardige hyperplasia van de prostaat (bijvoorbeeld BPH). Het wordt bovendien verwacht dat een verbinding van de onderhavige uitvinding een activiteit kan bezitten tegen een reeks van leukemieën en lymfoïde kwaadaardige tumoren.
Verder wordt verwacht dat een verbinding van de onderhavige uitvinding 10 activiteit kan bezitten in ziekten of ziektetoestanden, zoals auto-immuunziekten, reu-matoïde artritis, jeugdartritis, type I-diabetes, lupus, systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, optische neuritis, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatica, uveitis, vasculitis, acute en chronische inflammatoire ziektetoestanden, osteoartritis, volwassen acuut ademhalingssyndroom, acuut ademhalingssyndroom bij 15 kinderen, ischemiereperfusieletsel, glomeruloneffitis, allergische toestanden, astma, atopische dermatitis, chronische obstructieve pulmonaire ziekte, infectie geassocieerd met ontsteking, virale ontsteking, influenza, hepatitis, Guillian-Barre-syndroom, chronische bronchitis, xeno-transplantatie, transplantatieweefselafstoting (chronisch en acuut), orgaantransplantaatafstoting (chronisch en acuut), atherosclerose, restenose, 20 granulomateuse ziekten, sarcoidosis, melaatsheid, scleroderma, ulceratieve colitis, ziekte van Crohn en ziekte van Alzheimer.
Verder kan de onderhavige uitvinding toepasbaar zijn bij ziekten of aandoeningen die geassocieerd zijn met allergie/ademhaling, cardiovasculair, diabetes, endo-crinezorg, zwakheid, obesiteit, neurodegeneratie, dermatologie, beheersing van pijn, 25 urologie en seksuele gezondheid, die de SI PI-receptor kunnen omvatten die gemedi-eerd kunnen zijn door de verbindingen van de onderhavige uitvinding.
De activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding voor de verschillende aandoeningen, ziekten of ziektetoestanden die hierboven beschreven zijn, kan worden bepaald volgens één of meer van de volgende tests. Al deze verbindingen vol-30 gens de uitvinding die getest waren, hadden een inhibitie groter dan 40% bij 9 μΜ in de SIPl-binding in vitro test. Bovendien hadden al deze verbindingen volgens de uitvinding die getest waren, een agonistactiviteit groter dan 40% bij 9 μΜ in de GTPy35S in vitro test en/of een agonistactiviteit groter dan 40% bij 9 μΜ in de cAMP in vitro test.
79
Verder hadden alle verbindingen volgens de uitvinding die getest waren, een ED50 lager dan 100 mg/kg in de in vivo onderzoekingen die hieronder vermeld zijn.
Bovendien kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden geëvalueerd voor verschillende activiteit onder de S1 P-receptorfamilieleden door toe-5 passing van de GTPy35S-methode.
De in vitro activiteit van de verbindingen met Formule 1 en la bij het remmen van de binding van SIP aan de SI PI-receptor kunnen door de volgende procedure worden bepaald.
10 SIPl-bindingtest SIPl-binding kan door de volgende test worden gemeten. Twintig microliter buffer, samengesteld uit 20mM HEPES, pH 7,6, 5mM MgCh, ImM CaCh, vet-zuurvrij SA (8 mg/ml) en protease-inhibitorcocktail (Boehringer Ingelheim, 63360-92) worden aan elk putje van een Millipore 384-putje-filterplaat toegevoegd.
15 CHO-S1P1 over de volle lengte getransfecteerde cellen worden bereid in ~0,5xlO5 cel/putje. CHO-cellen worden op de plaats gebracht in elk putje van een 6-putjesplaat in 2 ml groeimedium (OptiMEM, Invitrogen). Twee microgram receptor-plasmide-DNA en 1 μg chimerisch Giq-plasmide worden gemengd in 200 μΐ OptiMEM en worden gecombineerd met 6 μΐ Lipofectamine (2000-9, Invitrogen). Het mengsel 20 wordt druppelsgewijs toegevoegd aan 2 ml groeimedium dat de cellen in elk putje bedekt. De cellen laat men transfecteren gedurende 8-18 uur bij kamertemperatuur. Het OptiMEM-transfectiemedium wordt vervangen door 2 ml vers serum bevattend medium en geïncubeerd gedurende 48 uur. De cellen worden 1:10 verdund in selectie-media (OptiMEM, Invitrogen) die 0,8 mg/ml G418 in lOcm-schalen bevatten. Men laat 25 zich kolonies vormen (~l-2 weken) en 12 kolonies van elke schaal worden onafhankelijk van elkaar geoogst met kloneringsschijven en worden in platen met 24 putjes gebracht.
Celmembranen afkomstig van CHO-SIPl-getransfecteerde cellen worden in dezelfde buffer bereid en met 12,5 mg/ml (gemengd met Polytron gedurende 60 s) 30 verdund. De celmembranen worden vervolgens toegevoegd tot een eindconcentratie van 250 μg/putje in een totaal volume van 20 μΐ per putje. De testverbindingen worden in DMSO tot eindconcentraties van ongeveer 9 nm tot .0005 mM opgelost en 2 μΐ wordt aan de buffer en de membranen toegevoegd. Controleputjes ontvangen vervol- 80 gens 2 μΐ niet-gelabeld sfingosine-1 -fosfaat terwijl testputjes 20 μΐ 33P-sfmgosine-l-fosfaat, eindtestconcentratie van 50 pM ontvingen. Platen worden bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur geïncubeerd, gevolgd door vacuümfiltratie, ze worden tweemaal met 20 μΐ bindingbuffer samengesteld uit 20 mM HEPES, pH 7,6, 5 mM MgCb, 1 mM 5 CaCb, vetzuurvrij BSA (8 mg/ml) gewassen en men laat ze aan de lucht gedurende een nacht drogen. De bodem van de plaat wordt afgedicht en vervolgens wordt 15 microliter Perkin Elmer Optiphase Super-mix-scintilleermiddel aan elk putje toegevoegd en men laat equilibreren. De plaat wordt vervolgens onder toepassing van een Microbeta Trilux afgelezen. Een gecomputeriseerde algoritme leverde de concentratie van de test-10 verbinding die nodig was om de activiteit te remmen die groter was dan 40% bij 9 μΜ.
GTPy35S bindinetest GTPy35S bindingtests kunnen worden gebruikt voor het evalueren van door verbinding gemedieerd SIP-receptoragonisme. Celmembranen bereid uitgaande van 15 500x105 CHO-cellen getransfecteerd met S1P1 worden in 11 ml gelabelde testbuffer, samengesteld uit 20 mM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCh, 0,1% vetzuurvrij BSA en 5 μΜ GDP, opgelost.
Aan elk putje van een flashplaat met 96 putjes worden 50 μΐ van een test-verbinding opgelost in gelabelde testbuffer, 100 μΐ membraan (5x105 cellen/putje eind-20 concentratie), en 50 μΐ gelabelde testbuffer, samengesteld uit 6 μΐ GTPy35S (1000 Ci/mmol), 120 μΐ 1 mM GDP (200x), lx test 5,5 ml toegevoegd. De plaat wordt bij kamertemperatuur gedurende 2 uur en 10 minuten geïncubeerd en wordt vervolgens gedurende 20 minuten bij 1000 g gecentrifugeerd. De plaat wordt gebruikmakend van een Microbeta Trilux afgelezen. Een gecomputeriseerde algoritme gaf de concentratie 25 van de testverbinding die een agonistactiviteit, groter dan 40% bij 9 μΜ verschafte.
Gehele cel cAMP-flashplaattest ter bepaling van functioneel agonisme:
De Perkin Elmer [FP]2 cAMPfïre-testkit (Catalogus #FPA20B040KT) wordt gebruikt ter bepaling van agonistpotenties voor SI PI in gehele cellen.
30 IX cAMP-antilichaamoplossing en IX Alexa-Fluor wordt bereid, zoals
beschreven in het cAMPfire-testprotocol. De testverbindingen worden in DMSO opgelost en worden vervolgens tot eindconcentraties van ongeveer 9 nm tot .0005 mM in de testbuffer, samengesteld uit 2 mg/ml FAF-BSA (eindconcentratie 1 mg/ml), 1 mM
81
CaCh (0,5 mM eindconcentratie), 5 mM MgCb (2,5 mM eindconcentratie) in PBS, verdund. Tien microliter van de testverbindingverdunningen wordt in testplaten met 384 putjes gebracht. Tien microliter buffer wordt in controleputjes gebracht. CHO-SlPl-getransfecteerde cellen (90-100% confluent) worden geoogst, gebruikmakend 5 van celdissociatiebuffer (GIBCO, 13151-014). De cellen worden gecentrifugeerd, met PBS gewassen, geteld, en opnieuw in IX cAMP-antilichaamoplossing gesuspendeerd teneinde een eindcelconcentratie van 3x106 cellen/putje tot stand te brengen. Vijfenvijftig mM 11X forskolineoplossing (Sigma #F6886) in testbuffer wordt bereid. Tien microliter cellen in IX cAMP-antilichaam wordt toegevoegd aan alle toepasbare putjes 10 in een testplaat met 384 putjes. Twee microliter 55 μΜ forskoline (5 μΜ eindconcentratie) wordt toegevoegd aan alle toepasbare putjes in een testplaat met 384 putjes. De platen worden bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geïncubeerd. Twintig microliter IX Alexa-Fluor wordt aan alle putjes toegevoegd, gevolgd door incuberen gedurende 60 minuten. Fluorescentiepolarisatie wordt op een Envison (Perkin Elmer) 15 afgelezen. Een gecomputeriseerde algoritme gaf de concentratie aan van de testverbin-ding die een agonistactiviteit groter dan 40% bij 9 μΜ verschafte.
De in vivo activiteit van de verbindingen met Formule 1 en Ia voor de inhibitie van de SIPl-receptor kan door middel van de volgende procedure worden bepaald.
20
Inductie van lymphopenia in muizen SI PI wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van T- en B-cellen en is noodzakelijk voor SIPl/SIP-gemedieerde lymfocytmigratie afkomstig van secundair lymfoïde weefsel voor het afgeven in de perifere circulatie. Agonisme van SI PI resul-25 teert in S1P1-internalisering, remming van lymfocytterugkeer in circulatie, en wordt klinisch gepresenteerd als lymphopenia (Chiba, Pharmacology & Therapeutics 2005; 108, 308-319, 2005). Het volgende protocol kan worden gebruikt ter bepaling van de potentiële inductie van lymphopenia voor de testverbindingen wanneer zij toegediend worden als een enkelvoudige orale dosering aan CD 1-muizen.
30 Een suspensie van 5% Gelucire kan worden gebruikt als de drager ter berei ding van doseringsformuleringen en voor de toediening aan dragercontroledieren. De testverbinding wordt afgewogen en overgebracht naar een 15 ml Falcon-buis of een gelijkwaardige buis voor het bereiden van stockformuleringen. De geschikte hoeveel- 82 heid 5% Gelucire-drager wordt vervolgens aan de buis toegevoegd. De resulterende formulering wordt aan sonicatie met een probesonicator onderworpen totdat er geen waarneembaar deeltjesvormig materiaal te zien is. Ongeveer 500 ml Gelucir (Gattefosse, St-Priest, Cedex, Frankrijk) wordt gesmolten in een 1000 W microgolf-5 oven, afgesteld op 3 minuten op een hoog vermogen. De geschikte hoeveelheid Gelucire wordt aan gedeïoniseerd water toegevoegd ter vorming van 5% (vol/vol) waterig Gelucire.
Bloedmonsters (-0,6-0,8 ml) kunnen worden verzameld via een intracardi-ale punctie op geschikte tijdstippen. De muizen worden verdoofd door middel van 10 koolstofdioxide en worden aan euthanasie onderworpen via aderlating door middel van een intracardiale punctie. Bloedmonsters worden verkregen en in buizen die EDTA bevatten gebracht. Lymfocytentelling (L, %) wordt, gebruikmakend van een Abbott Cell-Dyn 3700 geautomatiseerde analyzer, uitgevoerd.
Inductie van lymphopenia wordt berekend als een percentage van de 15 controletelling (%T/C), de verhouding van de gemiddelde lymfocyttellingen tussen behandelde muizen en controlemuizen. Gebaseerd op hetgeen hierboven staat kan de ED50 (de dosis die therapeutisch werkzaam is in 50 procent van de populatie) kan door middel van standaard therapeutische procedures worden bepaald.
20 Inhibitie van door groeifactor 2eïnduceerde angioeenese in muizen
Het volgende protocol kan ter bepaling van de potentiële inhibitie van door groeifactor geïnduceerde angiogenese voor de testverbindingen worden toegepast wanneer zij worden toegediend in de vorm van een enkelvoudige orale dosering aan CD1-muizen.
25 Een suspensie van 5% Gelucire kan als de drager worden gebruikt ter berei ding van doseringsformuleringen en voor het toedienen aan dragercontroledieren. De verbinding wordt afgewogen en overgebracht naar een 15 ml Falcon-buis of een equivalente buis voor de bereiding van stockformuleringen. De geschikte hoeveelheid van 5% Geluciredrager wordt vervolgens aan de buis toegevoegd. De resulterende formule-30 ring wordt aan sonicatie onderworpen met behulp van een probesonicator totdat er geen waarneembaar deeltjesvormig materiaal zichtbaar is. Ongeveer 500 ml Gelucire (Gattefosse, St-Priest, Cedex, Frankrijk) wordt in een 1000 W microgolfoven, ingesteld op 3 minuten op hoog vermogen, gesmolten. De geschikte hoeveelheid Gelucire wordt 83 aan gedeïoniseerd water toegevoegd voor de vorming van 5% (vol/vol) waterig Gelucire.
Steriele poreuze Gelfrom absorbeerbare gelatinesponsjes worden in 3x3 mm stukken gesneden en opgevuld met BD Matrigel Matrix (basismembraanpreparaat 5 zonder fenolrood afkomstig van BD Bioscience Bedford MA. #356237) met of zonder groeifactor bFGF (recombinant bFGF 1 μg/plug; R&D Systems, Minneapolis, MN) en men laat gedurende 2 uur equilibreren. De sponsjes worden subcutaan geïmplanteerd op de dorsale flank van muizen. De dieren worden behandeld met de verbindingen van de onderhavige uitvinding na sponsimplantatie en vervolgens eenmaal daags gedurende 10 nog 5 dagen. Op de zevende dag na implantatie worden de dieren opgeofferd en de ge-vasculariseerde sponsjes worden verwijderd.
De sponsmonsters worden verzameld en met 200 μΐ steriel water gemalen en gedurende 10 minuten bij 14.000 rpm gecentrifugeerd. Eenhonderd microliter monster wordt verwijderd en in een Falcon-plaat met vlakke bodem en 96 putjes afkomstig 15 van BD Bioscience Bedford, MA gebracht. Honderd microliter TMB-substraat (SureBlue TMB Microwell peroxidasesubstraat, KPL Gaithersburg, MD) wordt aan alle putjes toegevoegd en men laat gedurende 5 minuten incuberen. Vijftig microliter Stop-oplossing (INH2SO4) wordt aan alle putjes toegevoegd en absorptie wordt bij 450 nm afgelezen met een 750 nm correctie op een VersaMax-zichtbare-plaataflezer 20 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Inhibitie van angiogenese wordt berekend als een percentage van de controleabsorptie (%T/C), verhouding van de gemiddelde absorptie tussen behandelde muizen en controlemuizen. Gebaseerd op hetgeen hierboven staat kan de ED50 door middel van standaard therapeutische procedures worden bepaald.
25 Toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding (hierna de “actieve verbinding(en)”) kan worden uitgevoerd door middel van alle methoden die afgifte mogelijk maken van de verbindingen op de locatie van werking. Deze methoden omvatten orale routes, intraduodenale routes, parenterale injectie (waaronder intraveneus, subcutaan, intramusculair, intravasculair of infusie), topische en rectale toedie-30 ning.
De toegediende hoeveelheid van de actieve verbinding zal afhankelijk zijn van de te behandelen patiënt, de ernst van de ziekte, de aandoening of ziektetoestand, de snelheid van toediening en het oordeel van de behandelende arts. Echter ligt een 84 werkzame dosering binnen het gebied van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 35 mg/kg/dag, in enkelvoudige of verdeelde doseringen. Voor een persoon van 70 kg betekent dit een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot ongeveer 7 g/dag, bij voorkeur ongeveer 0,2 tot onge-5 veer 2,5 g/dag. In bepaalde gevallen kunnen doseringsniveaus onder de onderste grens van het bovenstaande gebied meer geschikt zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doseringen kunnen worden toegepast zonder een schadelijke bijwerking te veroorzaken, vooropgesteld dat dergelijke hogere doseringen eerst verdeeld worden in verscheidene kleine doseringen voor de toediening gedurende de gehele dag..
10 De actieve verbinding kan als een enkele therapie worden toegepast, dan wel kunnen één of meer andere antitumorstoffen worden toegepast, bijvoorbeeld die welke gekozen zijn uit bijvoorbeeld mitotische inhibitoren, bijvoorbeeld vinblastine; alkyleringsmiddelen, bijvoorbeeld cis-platine, carboplatine en cyclofosfamide; anti-metabolieten, bijvoorbeeld 5-fluoruracil, cytosinearabinoside en hydroxyureum, of bij-15 voorbeeld één van de voorkeurantimetabolieten die beschreven zijn in Europese Octrooiaanvrage 239.362, zoals bijvoorbeeld N-(5-(N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-chinazoline-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminezuur; groeifactor-inhibitor; celcyclusinhibitoren; intercalerende antibiotica, bijvoorbeeld adramycine en bleomycine; enzymen, bijvoorbeeld interferon; en antihormonen, bijvoorbeeld anti-20 estrogenen, zoals bijvoorbeeld Nolvadex™ (tamoxifen) of, bijvoorbeeld antiandroge-nen, zoals bijvoorbeeld Casodex (4'-cyaan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-trifluormethyl)propionanilide). Dergelijke simultane behandelingen kunnen worden uitgevoerd als simultane, sequentiële of separate dosering van de afzonderlijke componenten van de behandeling.
25 De farmaceutische samenstelling kan bijvoorbeeld in een vorm zijn die geschikt is voor orale toediening, zoals bijvoorbeeld een tablet, capsule, pil, poeder, formuleringen met vertraagde afgifte, oplossing en suspensie, voor parenterale injectie als een steriele oplossing, suspensie of emulsie, voor topische toediening als een zalf of crème of voor rectale toediening in de vorm van een zetpil. De farmaceutische samen-30 stelling kan in eenheidsdoseringsvormen zijn die geschikt zijn voor een enkelvoudige toediening van nauwkeurige doseringen. De farmaceutische samenstelling zal een conventionele farmaceutische drager of toevoegsel en een verbinding volgens de uitvin- 85 ding als actief ingrediënt omvatten. Bovendien kan deze andere medische of farmaceutische middelen, dragers, toevoegsels, etc. omvatten.
Parenterale toedieningsvormen die bij wijze van voorbeeld gegeven worden omvatten oplossingen of suspensies van actieve verbindingen in steriele waterige op-5 lossingen, bijvoorbeeld waterig propyleenglycol- of dextroseoplossingen. Dergelijke doseringsvormen kunnen desgewenst op geschikte wijze gebufferd worden.
Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte verdunningsmiddelen of vulmiddelen, water en verschillende organische oplosmiddelen. De farmaceutische samenstellingen kunnen desgewenst additionele ingrediënten, zoals smaakstoffen, 10 bindmiddelen, excipiënten en dergelijke bevatten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan het inslikken omvatten, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnentreedt en/of een buccale, linguale of sublinguale toediening waardoor de verbinding de bloedcirculatie rechtstreeks vanuit de mond binnentreedt.
15 Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste, half vaste en vloeibare systemen, zoals bijvoorbeeld tabletten; zachte of harde capsules die multi- of nanodeeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders; zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde); kauwtabletten; gels; snel dispergerende doseringsvormen; films; pareltjes; sprays; en mond/aan slijmvlies hechtende patches.
20 Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixirs. Dergelijke formuleringen kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules (bijvoorbeeld vervaardigd uit gelatine of hydroxypropylmethylcellulose) worden toegepast en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleen-glycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emul-25 geermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen tevens worden bereid door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld afkomstig van een zakje.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende doseringsvormen, zoals bijvoorbeeld 30 die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, Π. (6), 981-986 door Liang en Chen (2001).
Voor tabletdoseringsvormen, afhankelijk van de dosering, kan het geneesmiddel van 1 tot 80 gew.% van de doseringsvorm, meer gewoonlijk van 5 tot 60 86 gew.% van de doseringsvorm uitmaken. Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethyl-cellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, 5 microkristallijne cellulose, lager alkylgesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegelatiniseerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt voor het verlenen van cohesieve eigenschappen aan en tabletformulering. Geschikte bindmiddelen omvatten 10 microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische goms, polyvinylpyrrolidon, voorgegelatiniseerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen eveneens verdunningsmiddelen, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en 15 dibasisch calciumfosfaatdihydraat omvatten.
Tabletten kunnen eveneens eventueel oppervlakte-actieve middelen omvatten, zoals bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en smeermiddelen, zoals silicondioxide en talk. Wanneer aanwezig, kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van de tablet uitmaken en smeermiddelen dan wel glijmiddelen kunnen 0,2 tot 20 1 gew.% van de tablet uitmaken.
Tabletten bevatten tevens in het algemeen smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van de tablet.
25 Andere mogelijke ingrediënten omvatten anti-oxidantia, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermiddelen en de smaak maskerende middelen.
Voorbeelden van tabletten omvatten ten hoogste ongeveer 80% geneesmiddel, van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, van ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, van ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreer-30 middel en van ongeveer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen rechtstreeks worden samengeperst of kunnen rechtstreeks, dan wel door middel van een cilinder worden samengeperst, waarbij tabletten worden gevormd. Tabletmengsels of porties van mengsels kunnen als alternatief nat, 87 droog of in de smelt gegranuleerd worden, in de smelt in een gel omgezet worden, dan wel voorafgaande aan het tabletteren geëxtrudeerd worden. De uiteindelijke formulering kan één of meer lagen omvatten en kan al dan niet bekleed worden; deze kan zelfs ingekapseld worden.
5 De formulering van tabletten is besproken in Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets, Band 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Eetbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn gewoonlijk buigzame, in water oplosbare of in water zwelbare dunne-filmdoseringsvormen die snel in 10 oplossing gaan of aan het slijmvlies hechten en omvatten gewoonlijk een verbinding met Formule I, een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een be-vochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een de viscositeit modificerend middel en een oplosmiddel. Enkele componenten van de formulering kunnen meer dan één functie hebben.
15 De verbinding met Formule I kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn.
Een in water oplosbare verbinding omvat gewoonlijk 1 tot 80 gew.%, meer gewoonlijk 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter gedeelte van de samenstelling, gewoonlijk tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen omvatten. Als alternatief kan de verbinding met Formule I in de vorm van multideeltjes 20 parels voorkomen.
Het filmvormende polymeer kan gekozen zijn uit natuurlijke polysachari-den, proteïnen of synthetische hydrocolloïden en is gewoonlijk aanwezig binnen het gebied van 0,01 tot 99 gew.%, meer gewoonlijk binnen het gebied van 30 tot 80 gew.%.
25 Andere mogelijke ingrediënten omvatten anti-oxidantia, kleurstoffen, smaakstoffen en smaakverbeteraars, conserveermiddelen, middelen die speekselvorming stimuleren, koelmiddelen, hulpoplosmiddelen (waaronder oliën), zacht makende middelen, vulstoffen, schuimdempende middelen, oppervlakte-actieve stoffen en de smaak maskerende middelen.
30 Films volgens de uitvinding worden gewoonlijk bereid door drogen onder verdamping van dunne waterige films bekleed op een afpelbare rug-drager of op papier. Dit kan in een droogoven of -tunnel, gewoonlijk een gecombineerde bekleder/droger of door droogvriezen of behandeling onder vacuüm worden uitgevoerd.
88
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
5 Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doeleinden van de uitvinding zijn beschreven in Amerikaans Octrooischrift 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën, zoals hoge-energiedispersies en osmotische en beklede deeltjes zijn te vinden in Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). De toepassing van kauwgum voor het tot stand brengen van gecontro-10 leerde afgifte is in WO 00/35298 beschreven.
Methoden voor de bereiding van verschillende farmaceutische samenstellingen met specifieke hoeveelheden van een actieve verbinding zijn bekend of zullen de deskundigen duidelijk zijn. Zie bijvoorbeeld Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15de druk (1975).
15 De voorbeelden en bereidingen die hieronder verschaft zijn illustreren en lichten de verbindingen van de onderhavige uitvinding en methoden voor de bereiding van deze verbindingen verder toe. Begrepen dient te worden dat de beschermings-omvang van de onderhavige uitvinding niet op enigerlei wijze beperkt is door de omvang van de volgende voorbeelden en bereidingen.
20 Voor zover het wenselijk kan zijn een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met het doel de behandeling van een bepaalde ziektetoestand of ziekte, ligt het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische samenstellingen, waarvan ten minste één een verbinding bevat volgens de uitvinding op geschikte wijze gecombineerd kan worden in de vorm van een 25 kit die geschikt is voor medetoediening van de samenstellingen.
Dus omvat de kit van de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische samenstellingen, waarvan ten minste één een verbinding met Formule I volgens de uitvinding, en middelen voor het gescheiden vasthouden van deze samenstellingen, zoals bijvoorbeeld een houder, een verdeelde fles of een verdeelde folieverpakking, 30 bevat. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de vertrouwde doordrukverpakking die voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke gebruikt wordt.
De kit volgens de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld de orale en de parenterale toediening, 89 voor het toedienen van de afzonderlijke samenstellingen op verschillende doseerinter-vallen of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Om de geregelde inname te bevorderen omvat de kit gewoonlijk aanwijzingen voor de toediening en kan voorzien zijn van een zogenoemd geheugensteuntje.
5 De voorbeelden en preparaten die hieronder verschaft zijn illustreren verder en lichten de verbindingen van de onderhavige uitvinding en de methoden voor bereiding van deze verbindingen toe. Alternatieve routes zullen de deskundigen op dit gebied zonder meer duidelijk zijn. Men dient te begrijpen dat de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding niet op enigerlei wijze beperkt is door de omvang van de 10 volgende voorbeelden en bereidingen. In de volgende voorbeelden bestaan moleculen met een enkel chiraal centrum, tenzij anders wordt aangegeven, in de vorm van een racemisch mengsel. Deze moleculen met twee of meer chirale centra, tenzij anders wordt aangegeven, bestaan als een racemisch mengsel van diastereomeren. Deze moleculen met geometrische isomeren, tenzij anders wordt aangegeven, bestaan als een 15 mengsel van isomeren (bijvoorbeeld cis/trans). Enkelvoudige enantiome-ren/diastereomeren/isomeren kunnen onder toepassing van methoden die de deskundigen bekend zijn worden verkregen.
Algemeen 20 De volgende voorbeelden worden gegeven voor het verschaffen aan de deskundigen van een beschrijving en openbaring ten aanzien van hoe de verbindingen, samenstellingen en methoden die hierin geclaimd zijn geproduceerd worden en geëvalueerd worden en zijn bedoeld zuiver ter toelichting van de uitvinding en zijn niet bedoeld om de beschermingsomvang van hetgeen de uitvinders als hun uitvinding be-25 schouwen te beperken. Tenzij anders wordt aangegeven is het percentage op gewichts-basis gegeven de component en het totale gewicht van de samenstelling, de temperatuur is in °C of is de omgevingstemperatuur of kamertemperatuur (20-25°C) en de druk is de atmosferische druk of nagenoeg de atmosferische druk. In de handel verkrijgbare reagentia werden zonder verdere zuivering toegepast. Conventionele flashchromatogra-30 fie werd uitgevoerd op silicagel (230-400 mesh) en werd uitgevoerd onder stikstof- of luchtdrukomstandigheden. Flashchromatografie werd eveneens uitgevoerd gebruikmakend van een Combi Flash-chromatografieapparaat (Teledyne Isco Tech. Corp.) op silicagel (75-150 μΜ) in voorverpakte patronen. Deeltjesbundelmassaspectra werden 90 geregistreerd op hetzij een Hewlett Packard 5989®, gebruikmakend van chemische ionisatie (ammonium), dan wel een Fisons (of MicroMass) atmosferische-druk-chemi-sche-ionisatie (APCI) platform die gebruikmaakt van een 50/50 mengsel van acetoni-tril/water. NMR-spectra werden verkregen, gebruikmakend van een Unity Inova 5 Varian, 400 of 500 MHz, tenzij anders wordt aangegeven. Chemische shifts zijn gerapporteerd in delen per miljoen (ppm) en koppeling constanten (J) in Hertz (Hz). Alle niet-waterige reacties werden onder een stikstofatmosfeer voor het gemak en voor het maximaliseren van opbrengsten uitgevoerd. Concentreren in vacuo betekent dat een roterende verdamper onder verminderde druk werd gebruikt.
10 Afkortingen: ethylacetaat (EtOAc), tetrahydrofüran (THF), dimethylform- amide (DMF), tetrabutylammoniumfluoride (TBAF), l,l,l-tris(acetyloxy)-l, 1-di-hydro-l,2-benzjoodoxol-3-(lH)-on [Dess Martin-reagens (peijodinaan)], methanol (MeOH), ethanol (EtOH), ethyl (Et), acetyl (Ac), methyl (Me) en butyl (Bu).
Gedetailleerde analytische en preparatieve HPLC-chromatografiemethoden, 15 waaraan in de bereidingen en voorbeelden hieronder gerefereerd wordt zijn als volgt uiteengezet:
Analytische HPLC-methode 1. 2 en 3:
Gilson-HPLC voorzien van een diodearraydetector en een MetaChem 20 Polaris 5 μΜ C18-A 20x2,0 mm kolom; piekdetectie wordt gewoonlijk gerapporteerd in een totale-intensiteitchromatogram en 210 nm golflengte; oplosmiddel A: water met 2% acetonitril en 0,01% mierenzuur; oplosmiddel B: acetonitril met 0,05% mierenzuur; stroomsnelheid op 1 ml/min.
Methode 1 gradiënt:
25 5 tot 20% oplosmiddel B in 1 minuut, stijgende naar 100% oplosmiddel B
bij 2,25 minuten, blijven bij 100% B tot 2,5 minuten, en terug naar 5% B op 3,75 minuten.
Methode 2 gradiënt: 5 tot 20% oplosmiddel B in 1,25 minuten, stijgende naar 50% bij 2,5 minu-30 ten, en tot 100% B na 3,25 minuten, blijven bij 100% B tot 4,25 minuten, en terug naar 5% B na 4,5 minuten.
91
Methode 3 gradiënt: blijven bij 0% oplosmiddel B tot 1,0 minuut, stijgen naar 20% bij 2,0 minuten, tot 100% B na 3,5 minuten, terug naar 0% B na 3,75 minuten.
Analytische HPLC methode 4: 5 Hewlett Packard-1050 voorzien van een diodearraydetector en een 150x4 mm Hewlett Packard ODS Hypersil-kolom; piekdetectie gerapporteerd bij 254 en 300 nm golflengte; oplosmiddel A: water met ammoniumacetaat/azijnzuurbuffer (0,2 M), oplosmiddel B: acetonitril; stroomsnelheid 3 ml/min.
Methode 4 gradiënt: 10 0 tot 100% B in 10 minuten, blijven bij 100% B gedurende 1,5 minuut.
Analytische HPLC methode 5:
Waters-2795-HPLC voorzien van een Waters-996-diodearraydetector en een Sedex-75-lichtstrooiingverdampingsdetector, Waters ZQ-massaspectrometer en een Waters Symmetry C8 4,6x50 mm-kolom. Piekdetectie wordt gewoonlijk gerapporteerd 15 in totale-intensiteitchromatogram en 210 nm golflengte; oplosmiddel A: 0,01% trifluor-azijnzuur bevattend water; oplosmiddel B: 0,01% trifluorazijnzuur bevattend acetonitril; stroomsnelheid 2,0 ml/min.
Methode 5 gradiënt: 95% A, 5% B, stijgen naar 5% A, 95% B in 3,5 minuten, blijven bij 100% 20 B gedurende 0,5 minuut.
Preparatieve-HPLC-methode: Shimadzu-HPLC voorzien van een diodearraydetector en een Waters Symmetry of Extera C8-kolom, 19x50 mm of 30x50 mm; piekdetectie wordt gerapporteerd bij 210 nm golflengte; oplosmiddel A: water met 2% acetonitril en 0,1% mierenzuur; oplosmiddel B: acetonitril met 0,1% mierenzuur; 25 stroomsnelheid tussen 18 en 40 ml/min.
Algemene preparatieve-HPLC-gradiëntmethoden zijn gewoonlijk een lineaire 0 tot 5% B tot 100% B over een tijdsperiode van 10 tot 25 minuten. Speciale gradiëntmethoden met een beperkter gradiëntgebied, aangepast onder toepassing van methoden die de deskundigen vertrouwd zijn, worden voor sommige verbindingen toege-30 past.
92
Bereiding 1 5 IA._3-Oxocvclobutaancarbonzuurethylester
Een oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (6,0 g, 52,4 mmol; J. Org. Chem. 1988 53, 3841-3843), triethylorthoacetaat (28,8 ml, 157 mmol) en tolueen (120 ml) werd bij 110°C gedurende 5 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd met 1,0 N HC1 (120 ml) geblust. De organische fase werd afge-10 scheiden, met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 en met pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen (6,5 g, 80% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ 1,23 (t, 3H), 3,30 (m, 5H), 4,14 (q, 2H).
P
O
15 O
1B._3-Dibenzvlaminocvclobutaancarbonzuurethvlester
Dibenzylamine (0,150 g, 0,77 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (0,300 g, 1,4 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 3-oxocyclobutaan-20 carbonzuurethylester (0,100 g, 0,700 mmol) en azijnzuur/THF (10%, 4,4 ml), bij kamertemperatuur gedurende 72 uur geroerd en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd in dichloormethaan opgelost, met water, een verzadigde oplossing van NaHCCh en pekel gewassen, op Na2SÜ4 gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een ongezuiverd product verkregen wordt. Zuivering door middel van flashchromato-25 grafie (silica, 1:9-3:7 EtOAc:hexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (0,180 g, 73% opbrengst, 10:1 cis:trans verhouding).
93 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,22 (t, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3,50 (s, 4H), 4,09 (q, 2H), 7,30 (m, 10H); ES1-MS: 323 (MH+).
5 O
IC. _Cis-3-aminocvclobutaancarbonzuurethvlester. hydrochloride
Pd/C (10 gew.%, 0,50 g, 0,30 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-dibenzylaminocyclobutaancarbonzuurethy lester (1,0 g, 3,09 mmol), ethanol 10 (48,0 ml), water (3,0 ml) en azijnzuur (0,20 ml, 3,09 mmol) in een Parr-schudfles. Het reactiemengsel werd met H2 onder een druk van 45 psi gebracht en werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het Altraat werd in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd in ethanol (2,0 ml) opgenomen en HC1 (2 M in diethylether, 0,77 ml) werd toegevoegd. De opslibbing werd 15 gefiltreerd, waarbij een ongezuiverde vaste stof werd verkregen (0,30 g). De vaste stof werd uit isopropylalcohol (4,0 ml) herkristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (0,100 g, 45% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,23 (t, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4.12 (q, 2H); 20 ESI-MS: 144 (MH+).
η2ν*^/Λ o^/ .....
o ID. _Trans-3-aminocvclobutaancarbonzuurethylester. hydrochloride 25 3-Dibenzylaminocyclobutaancarbonzuurethylester (mengsel van cis/trans) werd gebracht op een 2x25 cm Chiralpak AD-H-preparatieve-HPLC-kolom (UV-de-tectie bij 210 nM), gebruikmakend van een 85:15 (vol/vol) mengsel van hep-taanrethanol als mobiele fase bij een snelheid van 10 ml/min. Het elutiemiddel dat het 94 snel eluerende isomeer (Rf: 19,74 min) bevatte werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd met Pd/C behandeld onder toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Bereiding 1C voor de bereiding van cis-3-aminocyclobutaancarbon-zuurethylester, hydrochloride, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkre-5 gen.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,13 (q, J=0,83 Hz, 2H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 1,24 (t, J=0,83 Hz, 3H); ESI-MS: 144 (MH+).
10 Bereiding 2 X/k 2A._Ethvl-4-isobutylbenzoaat 15 Triethylorthoacetaat (15,4 ml, 82,2 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van isobutylbenzoëzuur (5,0 g, 28,1 mmol) en tolueen (60 ml) bij kamertemperatuur. De verkregen heterogene oplossing werd tot 115°C verhit en werd gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd met IN HC1 (60 ml) geblust. De organische laag werd afgescheiden, met een ver-20 zadigde oplossing van NaHCC>3 (1x30 ml) en pekel (1x30 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een heldere olie werd verkregen (5,59 g, 97% opbrengst).
ESI-MS: 207,3 (MH+); HPLC Rf: 2,9 minuten (HPLC methode 1); HPLC-zuiverheid: 95%.
25 95
O
j^^^NHNH2 2B._4-Isobutvlbenzohvdrazide
Hydrazinemonohydraat (2,43 g, 48,5 mmol) werd langzaam toegevoegd 5 aan een heterogene oplossing van ethyl-4-isobutylbenzoaat (5,0 g, 24,2 mmol) en H2O en werd onder terugvloeikoeling gedurende 12 uur verhit en geroerd. Het reactiemeng-sel werd tot kamertemperatuur gekoeld en gefiltreerd. De gele vaste stof werd met koud water (1x20 ml) gewassen en werd gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (3,33 g, 78% opbrengst).
10 ESI-MS: 177,1 (MH+); HPLC Rf: 0,8 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 95%.
ΙΜ^Νχ /=x 2C._2-Chloor-5-r 5-i 4-isobut vlfenvlV 1.3.4-oxadiazol-2-vllpvridine 15 N,N-Dimethyl(chloorsulfonyl)methaniminiumchloride (1,57 g, 0,01 mol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-chloomicotinezuur (1,58 g, 0,01 mol) en dichloormethaan (20 ml) bij 0°C en werd gedurende 10 minuten geroerd. 4-Isobutyl-benzohydrazide (5,29 g, 0,03 mol) werd toegevoegd aan het reactiemengsel, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van triethylamine (12,3 ml, 0,09 20 mol) in dichloormethaan (30 ml). Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd en werd met water (50 ml) geblust en met dichloormethaan (2x50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden met water (50 ml) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd uit methanol:aceton (10:1) herkristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde ver-25 binding als een witte vaste stof werd verkregen (2,57 g, 82% opbrengst).
96 ESI-MS: 314,1 (ΜΗ"1}; HPLC Rfi 3,4 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
Bereiding 3 5 °γ°Η Ί Ί c'
XV
O O
3A._5-chloor-2-(methylsulfonv0pvrimidine-4-carbonzuur
Een geroerd mengsel van 5-chloor-2-(methylthio)pyrimidine-4-carbonzuur 10 (8,0 g, 39 mmol) en azijnzuur (30 ml) werd druppelsgewijs behandeld met behulp van een 25%’s waterige waterstofperoxideoplossing (11,5 ml, 85 mmol) binnen een tijdsperiode van 1 uur en werd gedurende vier dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd met koud water (2x50 ml) gewassen en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof 15 werd verkregen (5,8 g, 63% opbrengst).
’H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,57 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).
N-V01 O o 20 3B._5-Chloor-2-(methvlsulfonyDpyrimidine 5-Chloor-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4-carbonzuur (5,7 g, 24 mmol) werd in anisol (8 ml) onder terugvloeikoeling verhit totdat de koolstofdioxideontwik-keling ophield. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd met lichte petroleumether (1x50 ml) gewassen en werd gedroogd, 25 waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtoranje vaste stof werd verkregen (4,10 g, 88% opbrengst).
97 ESI-MS: 193,5 (MH+); HPLC Rf: 1,8 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
N'V3 5 3C._5-Chloorpyrimidine-2-carbonitril
Een oplossing van 5-chloor-2-(methylsulfonyI)pyrimidine (3,5 g, 18,1 mmol) in dimethylsulfoxide (10 ml) werd portiegewijs behandeld bij 10°C gedurende een tijdsperiode van 10 minuten met natriumcyanide (0,9 g, 18,4 mmol). Het reactie-10 mengsel werd gedurende nog 10 minuten geroerd, met koud water (30 ml) verdund en gefiltreerd. De vaste stof werd met koud water (1x30 ml) gewassen en werd gedroogd, waarbij een lichtgele vaste stof (2,05 g, 81% opbrengst) werd verkregen.
ESI-MS: 139 (MH+).
rV/'v.
I f 15 3D._5-Chloor-2-r 5-(4-isobutvlfenvDr 1.2.41oxadiazol-3-vllpyridine
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van 5-chloorpyrimi-dine-2-carbonitril bereid door toepassing van procedures die analoog zijn aan die be-20 schreven in voorbeeld 4A-4B voor de bereiding van 2-chloor-5-[5-(4-isobutylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]pyridine.
ESI-MS: 315,7 (MH+); HPLC Rf: 3,4 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
98
TVyn=V
3E._2-15-('4-IsobutvlfenvDr 1.2.41oxadiazol-3-vllDvrimidine-5-carbaldehvd 5 n-Butyl lithium (4,77 ml, 7,16 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5-chloor-2-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrimidine (1,5 g, 4,77 mmol) en THF (50 ml) bij -78°C en werd gedurende 7 uur geroerd. DMF (3 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, het mengsel werd tot 0°C opgewarmd en werd gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met een verzadigde waterige oplossing van 10 ammoniumchloride (15 ml) geblust en werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met EtOAc (25 ml) verdund en de organische laag werd afgescheiden en met water (3x25 ml) en pekel (1x25 ml) gewassen en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een oranje vaste stof werd verkregen (1,13 g, 76% opbrengst.
15 ESI-MS: 309,5 (MH+); HPLC Rf: 3,0 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 87%.
Bereiding 4 °\ O. /=\ N- Κ>Λ 20 \ 4A._6-(MethoxvmethvlcarbamovP)nicotinezuurmethvlester
Een oplossing van pyridine-2,5-dicarbonzuur-5-methylester (1,0 g, 5,52 mmol), 1,1 '-carbonyldiimidazool (0,984 g, 6,07 mmol), 1,2-dichloorethaan (30,0 ml) 25 en DMF (8,0 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Aan het reactiemengsel werd Ν,Ο-dimethylhydroxylaminehydrochloride (0,535 g, 5,52 mmol) en triethylamine (1,15 ml, 8,28 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 12 uur 99 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (20,0 ml) verdund en werd met water 0,5N HC1 en met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (1,0 g, 81% opbrengst).
5 'H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 2,82 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 8,17 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
\
n—λ P
HO \=/ o 10 4B._6-Hvdroxvmethvlnicotinezuurmethylester
Diisobutylaluminiumhydride (1,5 M oplossing in tolueen, 9,82 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 6-(methoxymethylcarba-moyl)nicotinezuurmethylester (1,1 g, 4,91 mmol) in THF (50 ml) bij -78°C over een tijdsperiode van 10 minuten. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij -78°C ge-15 roerd, met 5AHCl/ethanol geblust en tot kamertemperatuur opgewarmd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd in verzadigde K2CO3 opgenomen en met ethylacetaat (2x) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. MeOH (15,0 ml) werd aan het ongezuiverde reactiemengsel 20 toegevoegd en werd tot 0°C gekoeld. Natriumboorhydride (0,280 g, 7,20 mmol) werd in twee porties aan het reactiemengsel toegevoegd en werd bij 0°C gedurende 30 minuten geroerd. Een verdere hoeveelheid natriumboorhydride (0,136 g, 3,6 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, het werd tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (75,0 ml) ver-25 dund, met water en met een verzadigde oplossing van NaHCCh gewassen en op Na2SC>4) gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij 6-hydroxymethylnicotinezuur-methylester (0,400 g, 49% opbrengst) als een vaste stof werd verkregen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,94 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 9,14 (s, 1H).
30 100
Ον /=\ OH
HO ^-Ν 4C._6-Hydroxvmethylnicotinezuur
Een oplossing van 6-hydroxymethylnicotinezuurmethylester (0,400 g, 2,38 5 mmol) in 1,0 N NaOH (25,0 ml) en methanol (10,0 ml) werd bij 80°C gedurende 1 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en de pH werd met behulp van 1,0 N HC1 op 7,0 ingesteld. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen zout werd in DMF opgeslibt en werd gefiltreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verschaft.
10 ESI-MS: 154 (MH+).
O /=\ OH
O N
H(S
4D._0-(6-HvdroxvmethvlnicotinvQ-N-Hvdroxv-4-isobutvlbenzamidine 15 l,l'-Carbonyldiimidizool (0,385 g, 2,38 mmol) en triethylamine (0,660 ml, 8,94 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-hydroxymethylnicotinezuur (0,365 g, 2,38 mmol) en DMF (25,0 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. N-Hydroxy-4-isobutylbenzamidine (0,457 g, 2,38 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur voort-20 gezet. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (125,0 ml) verdund, met water en pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (0,052 g, 6,7% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,81 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,38 (d, 2H), 4,79 (s, 2H), 25 7,06 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,91 (s, 1H).
101 "'’"ΎΛ Π5-0> 4Ε._5-r3-14-Ïsobutvlfenvnri.2.41oxadiazol-$-vllDvricline-2-vllmethanol 5 Tetrabutylammoniumfluoride (1,0 Μ in THF, 3,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 0-(6-hydroxymethylnicotinyl)-N-hydroxy-4-isobutylbenzamidine (0,778 g, 2,38 mmol) en THF (10,0 ml) en werd op kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met water (50,0 ml) verdund en werd met dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel 10 gewassen, op Na2SÜ4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 1:9 - 1:1 EtOAc: hexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (0,05 g, 6,7% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 0,91 (d, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,38 (s, 1H); 15 ESI-MS: 310 (MH+).
4F._5-r3-f4-Isobutvlfenvnri.2.4roxadiazol-5-vllDvridine-2-carbaldehvd 20 Een oplossing van (5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyridine-2- yl}methanol (0,050 g, 0,161 mmol), Dess Martin-reagens (0,3 M in CH2CI2, 0,56 ml, 0,169 mmol) en dichloormethaan (0,5 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Een verdere hoeveelheid Dess Martin-reagens (0,3 M in CH2CI2, 0,28 ml, 0,084 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 30 minuten voortge-25 zet. Het reactiemengsel werd met IN NaOH (2,0 ml) en diethylether (2,0 ml) geblust en werd gedurende 30 minuten flink geroerd. De organische fase werd afgescheiden, met 102 1,0 N NaOH en pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde witte vaste stof werd verkregen (0,060 g).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,90 (d, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 5 8,07 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); ESI-MS: 308 (MH*)·
Bereiding 5
NOH
Λχ 10 N Cl 5A._6-Chloor-N'-hydroxvpvridine-3-carboximidamide
Triethylamine (68 ml, 498 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-chloomicotinonitril (30,0 g, 217 mmol), hydroxylaminehydrochloride (33,0 g, 476 15 mmol) en ethanol (325 ml) en werd gedurende 12 uur bij 75°C geroerd. Het reactie-mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met H20 (400 ml) geblust en werd in vacuo ten dele geconcentreerd. De verkregen opslibbing werd gefiltreerd en werd gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde witte vaste stof werd verkregen (37,5 g).
20 HPLC Rf·: 2,46 minuten (HPLC-methode 4); HPLC-zuiverheid: 100%.
5B._2-Chloor-5-r5-f4-isobutvlfenvl)-1.2.4-oxadiazol-3-vHpvndine 25 Een oplossing van 4-isobutylbenzoëzuur (19,5 g, 110 mmol), PyBOP (57,6 g, 111 mmol), diisopropylethylamine (19 ml, 111 mmol) en dichloormethaan (1,0 1) werd bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten geroerd en 6-chloor-N '-hydroxy- 103 pyridine-3-carboximidamide (19,0 g, 1 11 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd en werd gefiltreerd. De witte vaste stof (35,0 g) werd met TBAF (1M in THF, 159 ml, 158 mmol) behandeld en werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo 5 geconcentreerd, in H20 (1,0 1) opgenomen en werd gefiltreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (29,6 g, 87% opbrengst. ESI-MS: 314,2 (MH+); HPLC Rf·: 3,6 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
ιίΝΥ™ 'TO/r^
10 O'N
5C. 5-Γ5-(4-IsobutvlfenvlV 1.2.4-oxadiazol-3-vllpvridine-2-carbonitril
Een oplossing van 2-chloor-5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yljpyridine (5,0 g, 16,0 mmol), zinkcyanide (1,13 g, 9,58 mmol), tetrakis (trifenyl-15 fosfine)palladium (0) (0,74 g, 0,64 mmol) en DMF (16 ml) werd bij 80°C gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met H20 (10 ml) geblust en met EtOAc (3x100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden met H20 (2x100 ml) en pekel (2x100 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie 20 (silica, 2:8 EtOAc: hexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (2,87 g, 59% opbrengst.
ESI-MS: 305,2 (MH+); HPLC Rf: 3,2 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%).
N CHO
TO^'r^ 25 O-* 5D._50r5-('4-lsobutvlfenvlV1.2.4-oxadiazol-3-vllpvridine-2-carbaldehvd 104
Diisobutylaluminiumhydride (1,5 M oplossing in tolueen, 6,36 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een koude (-78°C) oplossing van 5-[5-(4-isobutyl-fenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyridine-2-carbonitril (2,87 g, 9,44 mmol) in CH2CI2 (60 ml) en werd gedurende 3 uur bij -78°C geroerd, waarbij een verdere hoeveelheid diiso-5 butylaluminiumhydride (1,5 M oplossing in tolueen, 2x1,57 ml) werd toegevoegd na 0,5 uur en 1 uur. Het reactiemengsel werd bij -78°C met IN HC1 (20 ml) geblust, tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 1,5 uur geroerd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige fase werd met behulp van vast NaHCCb (pH=12) basisch gemaakt, gefiltreerd en met CH2CI2 (3x100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde orga-10 nische lagen werden met pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een oranje vaste stof werd verkregen (2,79 g, 95% opbrengst.
ESI-MS: 308,2 (MH+); HPLC Rf: 9,34 minuten (HPLC-methode 4); HPLC-zuiverheid: 95%.
15
Bereiding 6
/N^C°2H
iï
N
O
20 6A._4-Oxvpvrazine-2-carbonzuur
Water (35 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van waterstofperoxide (30 gew.% in H2O, 9,14 ml, 80,6 mmol) en NaW2Üx2 H20 (0,67 g, 2,0 mmol) en het reactiemengsel werd met behulp van zwavelzuur (verdund met 15 ml H20) op pH=2 ingesteld. Pyrazine-2-carbonzuur (10,0 g, 80,6 mmol) werd aan het reactiemengsel toe-25 gevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij 80°C geroerd en gedurende 12 uur bij kamertemperatuur. De reactieopslibbing werd gefiltreerd, met koud H20 (35 ml) gewassen en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (8,3 g, 75%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ 14,0 (br. s, 1H), 8,61-8,59 (m, 2H), 8,48 (dd, J=4,0, 30 1,9 Hz, 1H).
105 Ν °°2β
V
ο 6B._4-Oxypvrazine-2-carbonzuurethvlester 5 HCl-gas werd door een oplossing van 4-oxypyrazine-2-carbonzuur (20,0 g, 143 mmol) en EtOH (300 ml) gedurende 30 minuten geleid en de oplossing werd bij 80°C gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, gedurende 2 uur geroerd en gefiltreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine vaste stof werd verkregen (15,0 g, 63%).
10 HPLC Rf: 2,45 minuten (HPLC-methode 4); HPLC-zuiverheid: 98%.
^n_c°2b
JJ
6C._5-Cvaanpvrazine-2-carbonzuurethvlester 15 Een mengsel van 4-oxypyrazine-2-carbonzuurethylester (1,0 g, 5,95 mmol), triethylamine (4,06 ml, 29,8 mmol) en acetonitril (40 ml) werd gedurende 5 minuten geroerd en diethylcyaanfosfonaat (3,15 ml, 20,8 mmol) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 80°C gedurende 18 uur in een afgesloten buis geroerd, tot kamertemperatuur gekoeld en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd op-20 nieuw in EtOH (10 ml) opgelost, gedurende 3 uur geroerd en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 1:9 EtOAcihexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof (0,65 g, 63%).
HPLC Rfi 1,0 minuut (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
.Μ_0°2Β Η2Νγ^ν
25 N''OH
106 6D._Ethvl-5-ramino(hvdroxvimmo)methvllpyrazine-2-carboxvlaat
Triethylamine (7,08 ml, 51,9 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5-cyaanpyrazine-2-carbonzuurethylester (4,0 g, 22,6 mmol), hydroxylaminehydro-5 chloride (3,45 g, 49,7 mmol) en EtOH (32 ml) en de oplossing werd bij 80°C gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, in vacuo geconcentreerd en in H2O (30 ml) opgelost. De waterige oplossing werd met CHCI3 (3x30 ml) geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten werden op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde ver-10 binding als een gele vaste stof werd verkregen (2,95 g, 62%).
ESI-MS: 211,3 (MH+); HPLC Rf: 3,28 minuten (HPLC-methode 4); HPLC-zuiverheid: 100%.
y°2Et 15 6E,_Ethvl-5-ί 5-(4-isobutvlfenvD-1.2.4-oxadiazol-3-vllpvrazine-2-carboxvlaat
Een mengsel van 4-isobutylbenzoëzuur (0,28 g, 1,59 mmol), 1-hydroxy-benzotriazool (0,042 g, 0,31 mmol), N-[(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yloxy)(dimethyl-amino)methyleen]-N-methylmethanaminiumtetrafluorboraat (0,51 g, 1,59 mmol), 20 diisopropylethylamine (1,4 ml, 7,86 mmol) en dioxaan (4 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Ethyl-5-[amino(hydroxyimino)methyl]pyrazine- 2-carboxylaat (0,33 g, 1,57 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, het mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur en gedurende 6 uur bij 100°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met H20 (10 ml) 25 geblust en gefiltreerd. Het precipitaat werd in EtOAc (10 ml) opgelost, met IN NaOH (3x10 ml) en met pekel (2x10 ml) gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,15 g, 27%).
ESI-MS: 353,2 (MH+); HPLC Rf: 8,76 minuten (HPLC-methode 4); HPLC-zuiverheid: 30 100%.
107 6F,_(5-[5-f4-IsobutvlfenvlV1.2.4-oxadiazol-3-vllpvrazine-2-vli methanol 5 Diisobutylaluminiumhydride (1,5 M oplossing in tolueen, 2,12 ml) werd druppelsgewijs aan een koude (-78°C) oplossing van ethyl-5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-carboxylaat (0,51 g, 1,45 mmol) in tolueen (10 ml) toegevoegd, en werd gedurende 0,5 uur bij -78°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C opgewarmd, met IN HC1 (10 ml) geblust en met EtOAc (3x10 ml) geëxtraheerd. De 10 gecombineerde organische extracten werden op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,50 g) als een ongezuiverde oranje olie werd verkregen.
ESI-MS: 311,4 (MH+); HPLC Rf: 2,7 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
15 O-N n n/^n^A^cho 6G._5-r5-('4-lsobutvlfenvn-1.2.4-oxadiazol-3-vl1pvrazine-2-carbaldehvd
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van {5-[5-(4-isobutyl-20 fenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-yl}methanol onder toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Bereiding 4F voor de bereiding van 5-[3-(4-iso-butylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-5-yl]pyridine-2-carbaldehyd, bereid.
ESI-MS: 310,3 (MH+); HPLC Rf: 2,8 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
25 108
Bereiding 7 NH2 5 7A:_N'-(i4-lHvdroxvmethvnbenzovlloxvi-4-isobutvlbenzeencarboximidamide 1,Γ-Carbonyldiimidazool (2,37 g, 14,6 mmol) werd aan een oplossing van 4-hydroxymethylbenzoëzuur (2,00 g, 13,1 mmol) en DMF (50 ml) toegevoegd en werd op kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. N'-Hydroxy-4-isobutylbenzamidine (2,54 g, 13,2 mmol) werd toegevoegd en gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel 10 werd met water verdund, waardoor een witte vaste stof precipiteerde, deze werd gefiltreerd, met water gewassen, en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde witte vaste stof werd verkregen (3,08 g, 72% opbrengst).
ESI-MS: 327 (MH+); HPLC Rf: 2,8 min. (HPLC-methode 5).
15 OH
7B:_l4-r3-('4-Isobutvl fenvll-1.2.4-oxadiazol-5-vll fenvli methano 1
Tetrabutylammoniumfluoride (1,0 M oplossing in THF, 10 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van N'-{[4-(hydroxymethyl)benzoyl]oxy}-4-isobutylbenzeen-20 carboximidamide (3,07 g, 9,42 mmol) en THF (50 ml) en werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund, met water en pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde vaste stof werd verkregen (1,33 g, 46% opbrengst).
25 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (m, 6H), 1,89 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
109 ___^ 7C._4-r3-(4-Isobutvlfenvn-1.2.4-oxadia2ol-5-vllbenzaldehvd
Een oplossing van {4-[3-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]fenyl}-5 methanol (1,30 g, 4,21 mmol) en dichloormethaan (20 ml) werd aan een oplossing van Dess Martin-perjodinaan (2,25 g, 5,30 mmol) en dichloormethaan (20 ml) toegevoegd en werd op kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormetheen verdund, met IN NaOH (2x) en pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde ver-10 binding als een witte vaste stof werd verkregen (0,333 g, 26% opbrengst).
’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,92 (d, 6H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,06 (m, 4H), 8,39 (d, 2H).
Bereiding 8 15
/=\ OH
8A._4-Hvdroxvmethvlbenzonitril
Boortrifluoridediethyletheraat (0,85 ml, 6,8 mmol) werd toegevoegd aan 20 een oplossing van 4-cyaanbenzoëzuur (1,0 g, 6,8 mmol) en THF (10 ml). Bij kamertemperatuur werd een boraantetrahydrofurancomplex (1,0 M, 13,6 ml) aan het reactiemengsel druppelsgewijs toegevoegd zonder dat er een exotherm werd waargenomen. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd en werd in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd in ethylacetaat (50 ml) opgenomen, 25 met een verzadigde oplossing van NaHCCb en pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,900 g, 95% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,65 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H).
110
HO
HO NH2 8B._N-Hvdroxv-4-hvdroxvmethvlbenzamidine
Hydroxylaminehydrochloride (5,17 g, 75,0 mmol) en natriumbicarbonaat 5 (12,6 g, 150 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-hydroxymethylbenzo- nitril (5,0 g, 37,5 mmol) en methanol (65,0 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en de verkregen opslibbing werd gefiltreerd. Het fikraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een olieachtige vaste stof 10 werd verkregen (6,0 g, 48% opbrengst).
]H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 4,60 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,59 (d, 2H).
H0^n no-o> 15 8C._(4-Γ 5-(4-lsobutvlfenvDr 1.2.41oxadiazol-3-vllfenvn methanol
Een oplossing van 4-isobutylbenzoëzuur (451 mg, 2,53 mmol) en Ι,Γ-carbonyldiimidazool (491 mg, 3,03 mmol) in DMF (10 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. N-hydroxy-4-hydroxymethylbenzamidine (420 mg, 2,53 mmol) werd toegevoegd aan het reactiemengsel, bij kamertemperatuur gedurende 18 20 uur geroerd en met ethylacetaat verdund. Het reactiemengsel werd met een waterige oplossing van natriumhydroxide (0,25 N), water en pekel gewassen, op MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd met een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride (1,0 M in THF, 2,78 ml) en THF (6 ml) behandeld en werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel 25 werd met pekel geblust en werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flash-
Ill chromatografie (silica, 1:9 tot 2:3 EtOAc:hexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (193 mg, 29% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,91 (d, 6H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,14 (d, 2H); 5 ESI-MS: 309 (MH+).
°^n 8D._4-[5-(4-IsobutylfenvDi 1.2.41oxadiazol-3-vllbenzaldehvd 10 Een oplossing van methyleenchloride (10,4 ml) werd tot -78°C gekoeld.
Hieraan werden dimethylsulfoxide (416 μΐ) en oxalylchloride (340 μΐ) toegevoegd en de oplossing werd gedurende 5 minuten geroerd. {4-[5-(4-Isobutylfenyl)[l,2,4]oxa-diazo 1-3-yljfenyl} methanol (574 mg, 1,86 mmol) en diisopropylethylamine (2,7 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd en het mengsel werd bij -78°C gedurende 30 15 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd, in vacuo geconcentreerd en met ethylacetaat verdund. Het mengsel werd met IN HC1, met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat en met pekel gewassen. De organische laag werd op MgSCb gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een ongezuiverd residu werd verkregen. Dit residu werd opgeslibt in hexanen (10 ml) en 20 werd onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing liet men tot omgevingstemperatuur aikoelen en de verkregen opslibbing werd gedurende 1 uur geroerd en gefiltreerd. De vaste stof werd met minimale hoeveelheden koude hexanen gewassen en in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (183 mg, 32% opbrengst).
25 ]H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,90 (d, 6H), 1,91 (m, 1H), 2,56 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 10,1 (s, 1H); ESI-MS: 307,4 (MH+).
112
Bereiding 9 aX/'" 5 9Aj_4-Isobutvlbenzohvdrazide
Een oplossing van isobutylbenzoëzuur (2,0 g, 11,2 mmol) in DMF (10 ml) werd met HBTU (4,25 g, 11,2 mmol), diisopropylethylamine (7,24 g, 56,0 mmol) en vervolgens hydrazine (1,80 g, 56,0 mmol) behandeld en werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (150 ml) verdund, 10 met 5% NaHCCb (aq.) en met pekel gewassen, op MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (2,10 g, 91%).
ESI-MS: 193 (MH+).
O r^V^OH
„ 9B:_4-(HydroxvmethvO-N'-i4-isobutvlbenzovfibenzohvdrazide 4-Isobutylbenzohydrazide (2,10 g, 10,9 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-hydroxymethylbenzoëzuur (1,66 g, 11,2 mmol), HBTU (4,25 20 g, 11,2 mmol), diisopropylethylamine (1,45 g, 11,2 mmol) en DMF (50 ml) en werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (200 ml) verdund, met 5% NaHCOi (aq.) en pekel gewassen, op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd met ethylacetaat getritureerd en werd gefiltreerd, waarbij de in de titel 25 genoemde verbinding werd verkregen (2,01 g, 56% opbrengst).
‘H NMR (400 MHz, CDCh) 5 0,78 (d, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,76 (d, 2H); 113 ESI-MS: 327 (MH+).
5 90._4-(tert-Butvldimethvlsilanvloxymethvl)benzoëzuur-N'-(4-isobutvl- benzovDhvdrazide t-Butyldimethylsilylchloride (0,220 g, 1,33 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-(hydroxymethyl)-N'-(4-isobutylbenzoyl)benzohydrazide (0,326 g, 1,16 mmol) en imidazool (0,090 g, 1,33 mmol) en DMF (5 ml) en werd op 10 kamertemperatuur gedurende 72 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund, met water gewassen en in vacuo geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd met ethylacetaat getritureerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,50 g, 97% opbrengst). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,10 (s, 6H), 0,78 (d, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 15 2,51 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,87 (d, 2H); ESI-MS: 441 (MH+).
N-n \ 20 9D:_2-Γ4-( (Γ tert-Butvl( dimethyllsilvlloxv! methvOfenvn-5-(4-isobutvlfenvD- 1.3.4-oxadiazool 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)benzoëzuur-‘N'-(4-isobutyl-benzoyl)hydrazide (0,513 g, 1,16 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 25 (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxide (1,39 g, 5,82 mmol), DMF (2 ml) en THF (23 ml) en werd bij 110°C gedurende 16 uur in een afgesloten fles geroerd.
114
Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (100 ml) verdund, met water (3x) gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde witte vaste stof werd verkregen (0,50 g, 100% opbrengst).
5 x°h
N N
9E: 14-Γ5-(4-IsobutvlfenvD- 1.3.4-oxadiazo 1-2-vil fenvl 1 methano 1
Tetrabutylammoniumfluoride (1,0 M in THF, 2,0 ml) werd toegevoegd aan 10 een oplossing van 2-[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)fenyl]-5-(4-isobutyl-fenyl)-l,3,4-oxadiazool (0,50 g, 1,18 mmol) en THF (10 ml) en werd op kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (100 ml) verdund, met water en pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof 15 werd verkregen (0,322 g, 88% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0,94 (d, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,60 (d, 2H), 4,85 (d, 2H), 7,35 (2, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,17 (d, 2H).
rOYVCr·
bh-N
20 9F:_4-f5-(4-Isobutylfenvl)-1.3.4-oxadiazol-2-vllbenzaldehvd
Dess Martin-peqodinaan (0,576 g, 21,4 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van (4-[5-(4-isobutylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl}methanol (0,322 g, 1,04 mmol) en dichloormethaan (10 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 1 uur ge-25 roerd. Het reactiemengsel werd met 1M NaOH (10 ml) geblust, gedurende 15 minuten geroerd en vervolgens werd een additionele portie IN NaOH (5 ml) toegevoegd. De lagen werden afgescheiden en de waterige fase werd met ethylacetaat (3x) geëxtra- 115 heerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,322 g, 88% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 0,91 (d, 6H), 1,91 (m, 1H), 2,56 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 5 8,06 (m, 4H), 8,32 (d, 2H), 10,1 (s, 1H).
Bereiding 10 10 10A;_4-r5-(4-IsoDropoxyfenvnri.2.41oxadiazol-3-vllfenvlmethanol
Een oplossing van 4-isopropoxybenzoëzuur (2,0 g, 11,1 mmol), l-(3-di-methylaminopropyl)-3-ethylcarbdiimidehydrochloride (2,13 g, 11 mmol), 1-hydroxy-benzotriazoolhydraat (1,50 g, 11,1 mmol) en DMF (14 ml) werd bij kamertemperatuur 15 gedurende 30 minuten geroerd. N-hydroxyl-4-(hydroxylmethyl)benzamidine (1,84 g, 11,1 mmol) werd toegevoegd aan het reactiemengsel en werd bij 140°C gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur geroerd, met water (20 ml) geblust en de waterige laag werd met EtOAc (100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met IN HC1 en met een verzadigde oplossing van NaHCCb 20 gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd verkregen (2,0 g, 58% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 1,35 (d, 6H), 4,67 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 8,10 (m,4H); 25 ESI-MS: 310 (MH+).
116 -Π πο~ο>_ 10Β;_4-i5-(4-IsoDropoxvfenvll-l,2.4-oxadiazol-3-yllbenzaldehyd
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van 4-[5-(4-isopropoxy-5 fenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]fenylmethanol door toepassing van procedures analoog aan die beschreven in Bereiding 4F voor de bereiding van 5-[3-(4-isobutyl-fenyl)[l ,2,4]oxadiazol-5-yl]pyridine-2-carbaldehyd, bereid.
Bereiding 11 10
O
' 1 IA:_4-Cvaan-3-methvlbenzoëzuurmethvlester
Zinkcyanide (6,2 g, 52 mmol) en tetrakis(trifenylfosfine)palladium (0) (4 g, 15 3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-3-methylbenzoëzuurmethyl- ester (20 g, 87 mmol) en DMF (100 ml) en werd gedurende 4 uur bij 120°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met EtOAc (700 ml) verdund, met water en pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 1:3 EtOAc:hexanen) 20 leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (12,3 g, 39,8% opbrengst). 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 2,59 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 (d, 1H).
117 °~Λ /===^ ^{/^C02Me 1 IB:_4-[5-(4-Isobutvlfenvnri.2.41oxadiazol-3-vl1-3-methvlbenzoëzuur- methvlester 5 De in de titel genoemde verbinding werd bereid uitgaande van 4-cyaan-3- methylbenzoëzuurmethylester en 4-isobutylbenzoëzuur door toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Bereidingen 8B en 10A voor de bereiding van N-hydroxy-4-hydroxymethylbenzamidine en respectievelijk 4-[5-(4-isopropoxy-feny 1) [ 1,2,4] oxadiazo 1-3 -yl] feny lmethano 1.
10 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (d, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,57 (d, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (m, 3H).
Bereiding 12 H°^n 15 12A:_(4-15 -(4-MethvlfenvO-1.2 „4-oxadiazo 1-3 - vil fenvll methano 1
De in de titel genoemde verbinding werd bereid uitgaande van 4-methyl-benzoëzuur door toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Be-20 reidingen (8A-8C) voor de bereiding van {4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-y ljfeny 1} methano 1.
ESI-MS: 267,3 (MH+); HPLC Rfi 2,71 minuten (HPLC-methode 1); ;HPLC-zuiverheid: >90%.
118 ohc. _ 12Β:_4-r5(4-Methylfenyn-l,2,4-oxadiazol-3-vllbenzaldehvd
Florosil (250 mg) en PCC (121,5 mg, 0,564 mmol) werd toegevoegd aan 5 een oplossing van (4-[5-(4-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenyl}methanol (75,1 mg, 0,282 mmol) en CH2CI2 (1,5 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met CH2CI2 verdund en werd door een pad van silica-gel gefiltreerd. Het pad werd verdund met CH2CI2 en 1:1 ethylacetaat:hexanen en de gecombineerde eluenten werden in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel ge-10 noemde verbinding als een ongezuiverd residu werd verkregen.
ESI-MS: 265,1 (MH+); HPLC Rf: 3,11 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: >90%.
Bereiding 13 15 HO.
Γί
NC
13A,_3-(hvdroxvmethvDbenzonitril 3-Cyaanbenzoëzuur (5 g, 34,0 mmol) werd in THF (50 ml) bij omgevings-20 temperatuur opgelost. Aan deze oplossing werd boraan/THF-complex (1M in THF, 68 ml, 68,0 mmol) in drie porties en boraantrifluoride/diethyletheraatcomplex (4,3 ml, 34,0 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 2 uur geroerd, met methanol geblust en gedurende 10 minuten geroerd. De oplossing werd met ethylacetaat verdund en werd met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 25 (3x) gewassen. De organische laag werd afgescheiden, op MgS04 gedroogd, gefiltreerd 119 en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (2,19 g, 48% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) -— (s, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (s, 1H).
5
HO
γΓί ho nh2 13B._N'-Hvdroxv-3-fhydroxvmethvnbenzeencarboximidamide
Hydroxylaminehydrochloride (2,29 g, 32,9 mmol) en natriumbicarbonaat 10 (5,52 g, 65,8 mmol) werden aan 3-(hydroxymethyl)benzonitril (2,19 g, 16,4 mmol) en methanol (30 ml) toegevoegd en gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling verhit en geroerd. Het reactiemengsel werd tot omgevingstemperatuur afgekoeld en gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (2,88 g, 100% opbrengst).
15 ESI-MS: 167,1 (MH+) HO.
lil /VU1
O
13C,_f 3 -Γ 5-( 4-Isobutvlfenyl)-1.2.4-oxadiazo 1-3-vllfenvli methano 1 120
Carbonyldiimidazool (421 mg, 2,60 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-isobutylbenzoëzuur (386 mg, 2,17 mmol) en DMF (10 ml) en werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. N'-hydroxy-3-(hydro xymethyl)benzeen-carboximidamide (360 mg, 2,17 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 5 werd gedurende 18 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met water verdund en werd met ethylacetaat (2x) geëxtraheerd en de gecombineerde organische extracten werden met 0,25 N natriumhydroxide, water en pekel gewassen. De organische laag werd op MgSÜ4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een ongezuiverd residu werd verkregen. Het ongezuiverde residu werd in THF 10 (6 ml) opgelost en werd met tetrabutylammoniumfluoride (1M in THF, 2,4 ml, 2,38 mmol) behandeld. De oplossing werd bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur geroerd, met pekel verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd De gecombineerde organische lagen werden in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 1:9 tot 2:3 EtOAc:hexanen) leverde de in de titel genoemde 15 verbinding als een vaste stof (193 mg, 29% opbrengst).
ESI-MS: 309,2 (MH+).
°^1 ίί^Ί NE ^ q/ ^ l
/N
20 13D._3 - Γ5 -( 4-Isobuty lfenvlV 1.2.4-oxadiazo 1-3 - vllbenzaldehvd
Florosil (400 mg) en pyridiniumchloorchromaat (195 mg, 0,903 mmol) werden aan een oplossing van {3-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenyl}-methanol (139 mg, 0,451 mmol) en methyleenchloride (2,5 ml) toegevoegd en bij omgevingstemperatuur gedurende 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd door een pad 25 van silicagel gefiltreerd. Het pad werd met methyleenchloride (2x) en 1:1 ethyl- 121 acetaatihexanen (2x) gespoeld. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de gewenste verbinding als een ongezuiverd residu werd verkregen.
ESI-MS: 307,2 (MH+).
5 Voorbeeld 1 ^C02Et
\^Jk/ Y N
IA. _3-f (5-r5-(4-Isobutvlfenvl)f 1.2.41oxadiazol-3-vriDvrazine-2-vlmethvl}- 10 aminolcvclobutaancarbonzuurethvlcster
Een oplossing van 5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-carbaldehyd (0,100 g, 0,32 mmol), cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylester (0,056 g, 0,388 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (0,082 g, 0,388 mmol) en dichloor-ethaan (5,0 ml) werd op kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd. Het reactie-15 mengsel werd met IN NaOH (10 ml) geblust en de organische laag werd geïsoleerd, met H2O (2x10 ml) en pekel (10 ml) gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde vaste stof werd verkregen.
Λ ΗΝ^/λ V^^co2h 20 IB. _3-( (5-f5-f4-lsobutvlfenv0r 1.2.41oxadiazol-3-vllpvrazine-2-vlmethvl)- amino)cis-cvclobutaancarbonzuur 122
Een oplossing van 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-ylmethyl}amino)cyclobutaancarbonzuurethylester, 2,0 N NaOH (1,0 ml) en ethanol (3,0 ml) werd in een afgesloten fles in een microgolfoven tot 150°C gedurende 10 minuten verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en in 5 vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,047 g, 36% opbrengst in 2 trappen).
ESI-MS: 408,5 (MH+); HPLC Rfi 2,2 minuten. (HPLC-methode 3); HPLC-zuiverheid: 95%.
10 Voorbeeld 2 ^CQoEt
H
2A._3-( (5-r3-(4-IsobutvlfenvDr 1.2.41oxadiazol-5-yllpvridine-2-ylmethvl}- 15 aminolcis-cvclobutaancarbonzuurethylester
Een oplossing van 5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyridine-2-carbaldehyd (0,059 g, 0,192 mmol), cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylester (0,034 g, 0,192 mmol) en azijnzuur/THF (10%, 3,2 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride (0,081 g, 0,384 mmol) werd 20 aan het reactiemengsel toegevoegd, bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd, met methanol geblust en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd in dichloormethaan opgenomen, met water, een verzadigde oplossing van NaHCCh en met pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (0,075 g, 25 90% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 0,91 (d, 6H), 1,29 (t, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 9,35 (s, 1H); 123 ESI-MS: 435 (MH+).
^C02H
5 2B._3-((5-13-(4-IsobutylfenvOil,,2.41oxadiazol-5-vllpvridine-2-vlmethvll- aminoicis-cvclobutaancarbonzuur. hvdrochloridezout
Een oplossing van 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-pyridine-2-ylmethyl}amino)cis-cyclobutaancarbonzuurethylester (0,075 g, 0,172 mmol), 1,0 N NaOH (0,864 ml) en ethanol (0,216 ml) werd in een afgesloten fles in 10 een microgolfoven tot 100°C gedurende 5 minuten verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, tot pH 7,0 met 1,0 N HC1 geneutraliseerd en met ethyl-acetaat geëxtraheerd. HC1 (2,0 M in diethylether, 0,10 ml) werd toegevoegd aan de gecombineerde organische extracten en het mengsel werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (0,046 g, 15 66% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ 0,85 (d, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,49 (d, 2H), 3,33 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,62 (d, 2H), 9,33 (s, 1H), 9,74 (br.s, 1H); ESI-MS: 407 (MH+).
20
Voorbeeld 3
^COoH
Λ__O' I if η 124 3A._3-f (5-r5-(4-IsobutvlfenvOn,2,41oxadiazol-3-vl1pyridine-2-vlmethvl}- aminolcis-cyclobutaancarbonzuur
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van 5-[5-(4-isobutyl-5 fenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyridine-2-carbaldehyd door toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Voorbeelden (1A-1B) voor de bereiding van 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-yl-methyl} aminojcyclobutaancarbonzuur, bereid.
ESI-MS: 407,3 (MH+); HPLC Rf: 2,3 min. (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 10 94%.
Voorbeeld 4 —n V^co2h 15 4A,_3-((5-i5-(4-Isobutvlfenvnri.3.41oxadiazol-2-vllDvridine-2-vl- methvl I aminolcis-cvclobutaancarbonzuur
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van 2-chloor-5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridine door toepassing van procedures die ana-20 loog zijn aan die beschreven in Bereidingen (5C-5D) en Voorbeelden (1A-1B) voor de bereiding van 5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyridine-2-carbaldehyd en respectievelijk 3-( {5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-ylmethyl}-aminojcyclobutaancarbonzuur, bereid.
ESI-MS: 407,3 (MH+); HPLC Rf: 2,1 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 25 92%.
125
Voorbeeld 5 _^N===^ ^
N
OH
5 5A._3-((2-r5-(4-Isobutvlfenvnri.2.41oxadiazol-3-vllpyrimidine-5-yl- methvü amino)cis-cvclobutaancarbonzuur
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van 2-[5-(4-isobutyl-fenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrimidine-5-carbaldehyd door toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Voorbeelden (1A-1B) voor de bereiding van 3-10 ({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-yl- methyl}amino)cyclobutaancarbonzuur, bereid.
ESI-MS: 408,3 (MH+); HPLC Rf: 2,1 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
15 Voorbeeld 6 6A:_Ethvlcis-3-Γ j4-r3-f4-isobutvlfenv0-1.2.4-oxadiazol-5- 20 vllbenzvllaminoicvclobutaancarboxvlaat
Cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylesterhydrochloride (0,193 g, 1,35 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-[3-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol- 5-yl]benzaldehyd (0,333 g, 1,08 mmol), azijnzuur (2 ml) en THF (18 ml) en werd gedurende 30 minuten geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride (0,500 g, 2,36 mmol) werd 126 aan het reactiemengsel toegevoegd, het werd op kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd en werd in vacuo geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd met water getritureerd, gefiltreerd en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,260 g, 55% op-5 brengst).
ESI-MS: 434 (MH+).
10 6B: cis-3-ri4-r3-('4-Isobutvlfenvn-1.2.4-oxadiazol-5-vllbenzvllaminolcvclobutaan- carbonzuurhvdrochloride IN NaOH (3,00 g, 3,00 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van ethylcis-3-({4-[3-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5- yl]benzyl}amino)cyclobutaancarboxylaat (0,260 g, 0,600 mmol) en ethanol (2 ml) en 15 werd tot 100°C gedurende 5 minuten in een microgolfoven verhit. Het reactiemengsel werd tot pH 7 met behulp van IN HC1 ingesteld, waardoor een wit precipitaat werd gevormd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd in ethylacetaat opgeslibt en met IN HC1 in ether behandeld. De opslibbing werd gefiltreerd en met petroleumether gewassen, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte 20 vaste stof werd verkregen (0,100 g, 41% opbrengst).
*H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 0,87 (d, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,23 (d, 2H).
Voorbeeld 7 127 r>^7^7 5 7A._3-l4-r5-(4-Isobutvlfenvl¥1.2.41oxadiazol-3-vl1benzvlaminolcis-cvclo- butaancarbonzuurtert-butvlester
Een oplossing van 3-cis-aminocyclobutaancarbonzuurtert-butylester (3,78 g, 19,6 mmol), triethylamine (4,0 ml, 29,4 mmol) en THF (100 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzaldehyd (6,0 g, 10 19,6 mmol) in azijnzuur/THF (1:10, 100 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride (8,06 g, 39,2 mmol) werd aan het reactie-mengsel toegevoegd, het werd bij kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd, met methanol (50,0 ml) behandeld en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd in dichloormethaan opgenomen, achterelkaar met pekel, een verzadigde oplossing van 15 NaHCCh en pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 1:9 - 1:1
EtOAc:hexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (4,0 g, 44% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, aceton-Dé) δ 0,92 (d, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 1,91 (m, 20 2H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,61 (d, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,14 (d, 2H); ES1-MS: 461 (MH+).
y^Twvo
HO
128 7B._3-(4-f5-f4-IsobutvlfenyOn.2.41oxadiazol-3-vl1ben2vlammoi-cis-cvclo- butaancarbonzuur. hvdrochloridezout HC1 (4,0 M in dioxaan, 21,6 ml) en water (3,6 ml) werden toegevoegd aan 5 een oplossing van 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbonzuurtert-butylester (4,0 g, 8,67 mmol) in dioxaan (20,0 ml) en werd op kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Diethylether (50,0 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en de verkregen opslibbing werd gedurende 2 uur geroerd en gefiltreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd ver-10 kregen (2,8 g, 79% opbrengst.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (d, 6H), 1,93 (m, lh), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,62 (d, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,22 (d, 2h); ESI-MS: 405 (MH+).
15
Voorbeeld 8
T
'n—‘N
20 8Aj_Ethvl-cis-3-((4-r5-(4-isobutvlfenvlV1.3.4-oxadiazol-2- vllbenzvHaminolcvclobutaancarboxvlaat
Een mengsel van cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylester-hydrochloride (0,181 g, 1,01 mol), triethylamine (0,10 ml, 0,72 mmol) en dichloor-methaan (8 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. 4-[5-(4-25 lsobutylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]benzaldehyd (0,181 mg, 1,04 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en gedurende 2 uur geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride 129 (0,213 g, 1,01 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd gedurende 16 uur geroerd. Een verdere hoeveelheid cis-3-aminocyclobutaancarbonzuur-ethylesterhydrochloride (0,100 mg, 0,773 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (0,213 g, 1,01 mmol) werden aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd 5 gedurende 72 uur geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd met water getritureerd, gefiltreerd en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (0,303 g, 88% opbrengst).
O
rtvCT'
10 N"N
8B:_cis-3-((4-r5-f4-IsobutvlfenvlV1.3.4-oxadiazol-2- vllbenzyl laminolcvclobutaancarbonzuurhvdrochloride
Een oplossing van ethyl-cis-3-({4-[5-(4-isobutylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-15 yl]benzyl}amino)cyclobutaancarboxylaat (0,300 g, 0,692 mol), IN NaOH (6,0 ml) en methanol (5 ml) werd in een microgolfoven bij 100°C gedurende 3 minuten verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en de pH werd met IN HC1 op 7 ingesteld, waardoor een wit precipitaat gevormd werd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd met water gewassen en vervolgens met IN HC1 in ether 20 behandeld, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (0,170 g, 61% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,91 (d, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,23 (d, 2H).
25 130
Voorbeeld 9
HO
5 9A:_3 - (4- Γ5 -(4-IsobutylfenvDr 1.2.41oxadiazo 1-3 - vil benzvlamino I trans- cvclobutaancarbonzuur. hvdrochloridezout
De in de titel genoemde verbinding werd uitgaande van 4-[5-(4-isobutyl-fenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzaldehyd en 3-trans-aminocyclobutaancarbonzuurethyl-ester door middel van procedures analoog aan die beschreven in de Voorbeelden (1A-10 1B) voor de bereiding van 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2- ylmethy 1} amino}cyclobutaancarbonzuur, bereid.
ESI-MS: 406,3 (MH+); HPLC Rfi 2,2 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
15 Voorbeeld 10
wtrU
HO ^ 10A,:_3-iMethvir4-('5-(4-isobutylfenvnr 1.2.41oxadiazol-3- 20 vDbenzvllaminolcis-cvclobutaancarbonzuur, hvdrochloridezout
Een oplossing van 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbonzuur (0,100 g, 0,23 mmol), formaldehyd (37 gew.% in water, 0,10 ml, 0,57 mmol) en azijnzuur (10% in MeOH, 1,32 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride 131 (0,047 g, 0,23 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, op kamertemperatuur gedurende 12 uur geroerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij MeOH werd verwijderd. Het verkregen residu werd met dichloormethaan geëxtraheerd en de gecombineerde organische lagen werden met verzadigd NaHCCb gewassen, in vacuo geconcentreerd 5 en met HC1 (2,0 M in diethylether, 0,10 ml) behandeld. De opslibbing werd gefiltreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (0,053 g, 55% opbrengst).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 0,92 (d, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,62 (d, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,26 (d, 2H); 10 ESI-MS: 420 (MH+).
Voorbeeld 11 B°2CV_—Λ ncx> 15 1 IA.:_3-Γ4-(4-ρ-Το1ν1Γ 1.2.41oxadiazol-3-vf)benzvlaminolcis-cvclo- butaancarbonzuurethvlester
Een mengsel van cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylesterhydro-chloride (50,7 mg, 0,282 mmol), triethylamine (0,058 ml, 0,423 mmol) en THF (2,5 20 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. 4-[5-(4-Methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]benzaldehyd (74,5 mg, 0,282 mmol) en AcOH (0,50 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd en gedurende 30 minuten geroerd. Natrium-cyaanboorhydride (35,4 g, 0,563 mmol) werd toegevoegd aan het reactiemengsel, het werd gedurende 18 uur geroerd, met verzadigd NaHCCh geblust en met ethylacetaat 25 geëxtraheerd. De organische fase werd in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 2:8 EtOAc:hexanen) leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (43,6 g, 39,8% opbrengst).
132 ESI-MS: 392,2 (ΜΗ4); HPLC Rf: 2,19 minuten (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: >90%.
ho2c^ H Tl 5 11B.:_3-14-( 5-ρ-Το1ν1Γ 1.2.41oxadiazol-3-vBbenzvlaminolcis-cvclo- butaancarbonzuurhvdrochloride
Water (0,50 ml) en IN NaOH (0,11 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-[4-(5-p-tolyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cyclobutaancarbonzuurethylester 10 (43,8 mg, 0,112 mmol) en THF (0,50 ml) en werd op kamertemperatuur gedurende 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met methanol verdund en werd gebracht op een kolom (vaste-faseanionenuitwisselend absorptiemiddel). De kolom werd met water en THF gewassen en werd met azijnzuur (10% in THF) geëlueerd. Het elutiemiddel werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd in CH2CI2 (3 ml) en HC1 (verza-15 digd in ether, 2 ml) opgenomen en gedurende 1 uur geroerd. De opslibbing werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (22 mg, 49% opbrengst).
ESI-MS: 364,2 (MH+); HPLC Rf: 2,0 minuten (HPLC-methode 1).
20 Voorbeelden 12-27
Voorbeelden 12-27 die in de volgende tabel zijn vermeld waren bereid onder toepassing van procedures die analoog waren aan die beschreven in de Voorbeelden (11A-11B) voor de bereiding van 3-[4-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbonzuur.
133
Voorbeeld Verbindingsnaam MH+ HPLC
Rf (min) methode 12 3-{4-[5-(4-Ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 13 3-{4-[5-(4-Propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol- 392,2 2,4 1 3-yl]benzylamino}cis-cyclobutaan- carbonzuur 14 3-{4-[5-(3-Ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 15 3-[4-(5-o-Tolyl[l,2,4]oxadiazol-3- 346,2 2,0 1 yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbon- zuur 16 3-{4-[5-(2-Ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,0 1 yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 17 3-{3-[5-(2-Ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 18 3-[3-(5-o-Tolyl[l,2,4]oxadiazol-3- 362,2 1,8 1 yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbon- zuur 19 3-{3-[5-(3-Ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,0 1 yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 20 3- (3-[5-(4-Isobutyl- 406,2 2,3 1 fenyl)[l ,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 21 3-{3-[5-(4-Propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol- 392,2 2,3 1 3-yl]benzylamino}cis-cyclobutaan- carbonzuur 22 3-{3-[5-(4-Ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3- 378,2 2,1 1 yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbon- zuur 23 3-[3-(5-p-Tolyl[l,2,4]oxadiazol-3- 364,2 2,0 1 yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbon- zuur 134
Voorbeeld Verbindingsnaam MH+ HPLC
Rf (min) methode 24 3-[2-(5-p-Tolyl[l,2,4]oxadiazol-3- 364,2 2,0 1 yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbon- zuur 25 3-{2-[5-(4-Propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol- 392,2 2,3 1 3-yl]benzylamino} cis-cyclobutaan- carbonzuur 26 3-[2-(5-m-Tolyl[l,2,4]oxadiazol-3- 364,2 1,9 1 yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbon- zuur 27 3-[2-(5-o-Tolyl[l,2,4]oxadiazol-3- 364,2 1,9 1 yl)benzylamino]cis-cyclobutaancarbon- zuur
Voorbeeld 28
5 CHa o—N
28A:_3- (5-r5-(4-IsobutvlfenvOr 1.2.41oxadiazol-3-vllDvridine-2-vl- aminolcvclobutaancarbonzuurhvdrochloride
Een oplossing van 2-chloor-5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-10 yl]pyridine (50 mg, 0,16 mmol), cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylester, hydrochloride (57,1 mg, 0,319 mmol), kaliumfosfaatdibasisch (58,3 mg, 0,335 mmol) en DMSO (5 ml) werd in een afgesloten buis in een microgolfoven bij 200°C gedurende 10 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en in vacuo geconcentreerd. Het verkregen residu werd in EtOH (3 ml) opgelost. NaOH (19 15 mg, 0,478 mmol) en water (2 ml) werden aan het reactiemengsel toegevoegd en het mengsel werd in een afgesloten buis in een microgolfoven bij 180°C gedurende 10 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met IN HC1 (5 135 ml) aangezuurd, gefiltreerd en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen (59 mg, 86% opbrengst).
ESI-MS: 393,2 (MH+): HPLC Rf: 2,7 minuten. (HPLC-methode 1); HPLC-zuiverheid: 100%.
5
Voorbeeld 29 10 29;_3-(4-r5-(4-lsopropoxyfenv0r 1.2.41oxadiazol-3-vHbenzvlamino}cis- cvclobutaancarbonzuurhvdrochloride
De in de titel genoemde verbinding werd bereid uitgaande van 4-[5-(4-iso-propoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzaldehyd onder toepassing van procedures die analoog zijn aan die beschreven in Voorbeelden (1A-1B) voor de bereiding van 3-({5-15 [5-(4-isobutylfenyl)[l ,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-ylmethyl}amino)cis-cyclobutaan-carbonzuur.
'H NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ 1,28 (d, 6H), 2,35 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,11 (m, 4H); ESI-MS: 408,2 (MH+); HPLC Rf: 6,5 min. (HPLC-methode 4).
20
Voorbeelden 30-32
Voorbeelden 30-32 die in de volgende tabel zijn vermeld waren bereid onder toepassing van procedures die analoog waren aan die beschreven in Voorbeeld 29 voor de bereiding van 3-{4-[5-(4-isopropoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzyl-25 amino}cyclobutaancarbonzuurhydrochloride.
136
Voorbeeld Verbindingsnaam MH+ HPLC
Rf (min) methode 30 3-{4-[5-(4-Trifluormethoxyfenyl)- 433,1 7,25 4 [ 1,2,4]oxadiazo l-3-yl]benzylamino} cis-c-yclobutaancarbonzuur 31 3-{4-[5-(6-Trifluormethylpyridine-3-yl)- 419,2 6,03 4 [ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino} cis- cyc lobutaancarbonzuur 32 3-(4-{5-[6-(2,2,2-Trifluorethoxy)- 449,2 6,82 4 pyridine-3-yl][l,2,4]oxadiazol-3-yl}benzylamino)cis-cyclobutaancarbon- zuur
Voorbeeld 33
XX
OH
33A:_3 - IY (4-Γ 5-f 4-Isobutv lfenvDr 1.2,41oxadiazo l-3-yl1-3-methvl- fenvlimethyllaminolcis-cvclobutaancarbonzuur
De in de titel genoemde verbinding werd bereid uitgaande van 4-[5-(4-iso-10 butylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-3-methylbenzoëzuurmethylester onder toepassing van procedures die analoog waren aan die beschreven in Bereidingen (6F-6G) en Voorbeelden (1A-1B) voor de bereiding van 5-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-carbaldehyd en respectievelijk 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[ 1,2,4]- oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-ylmethyl}amino)cis-cyclobutaancarbonzuur.
15 ESI-MS: 420,2 (MH+), HPLC Rf: 8,2 min. (HPLC-methode 4); HPLC-zuiverheid: 100%.
137
Voorbeeld 34 5 34A:_3-(3-r5-(4-Isobutvlfenvnri.2.41oxadiazol-3-vl1benzvlaminolcis- c vc lobutaancarbonzuurethvlester
Een oplossing van cis-3-aminocyclobutaancarbonzuurethylesterhydro-chloride (34 mg, 0,189 mmol), triethylamine (39,5 μΐ, 0,284 mmol) en THF (1,7 ml) werd bij omgevingstemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Azijnzuur (300 μΐ) en 10 3-[5-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]benzaldehyd (58 mg, 0,189 mmol) werden aan het reactiemengsel toegevoegd en gedurende 30 minuten geroerd. Natriumtri-acetoxyboorhydride (80 mg, 0,379 mmol) werd aan het mengsel toegevoegd en werd gedurende 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund, met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen en de organische laag werd afge-15 scheiden en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van flashchromatografie (silica, 1:99 tot 1:9 MeOHxhloroform) leverde de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof (68 mg, 83% opbrengst).
ESI-MS: 434,3 (MH+).
138
HO
γΛ” '
HN
O-N \ 'Jsjy^°yxj
HCI
34B:_3-i3-r5-f4-Isobutvlfenvnri.2.41oxadiazol-3-vllbenzylamino}cis- cyclobutaancarbonzuur. hydrochloride 5 Waterig natriumhydroxide (1 M, 157 μΐ, 0,157 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-{3-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}cis-cyclobutaancarbonzuurethylester (68 mg, 0,157 mmol) en THF/water (1:1, 1 ml). Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 18 uur geroerd, met methanol verdund en rechtstreeks gebracht op een MAX-kolom (vaste fase-anionenuitwisse-10 lend absorptiemiddel). De kolom werd met water (2x) en THF (2x) gespoeld en werd vervolgens met azijnzuur (10% in THF) geëlueerd. Het elutiemiddel werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd in methyleenchloride opgeslibt. Een verzadigde ether/HCl-oplossing werd aan de opslibbing toegevoegd en het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vaste 15 stof werd verkregen (30,7 mg, 48% opbrengst).
ESI-MS: 406,2 (MH+).
De volgende tabel illustreert verbindingen die niet geproduceerd waren, maar die geproduceerd kunnen worden door toepassing van methoden die analoog zijn 20 aan die beschreven hierboven en waarvan verwacht kan worden dat zij de volgende data bezitten: 139
Voorbeeld Moleculaire structuur Verbindingsnaam MH+ 35 O 3-{4-[2-(4-propyl- 401 r-r"OH fenyl)pyridine-4- rlj yljbenzylamino}- N cyclobutaancarbon- zuur 35 9 3-(cyclobutyl{4-[5- 462 h (4-isopropoxy- /J fenyl)[l,2,4]oxadi- azol-3- /\ yl]benzyl}amino)- Q T X/ cyclobutaancarbon-
V^N
/ zuur p o r 36 9 3-({6-[3-(2,2-di- 423 Γ-~γ^ 0H methylbenzo[l,3]di- J-—/ oxol-5- jf J N yl)[l,2,4]oxadiazol- 5-yl]pyridine-3-yl- V_-n methyl} amino)- cyclobutaancarbon- / /) zuur | _ | 140
Voorbeeld Moleculaire structuur Verbindingsnaam MH+ 37 ° 3-({5-[3-(4- 421 r-~Y^-0H pyrrolidine- 1-yl- fenyl)[l,2,4]oxa- j| T diazol-5-yl]pyrazine- 2-ylmethyl}amino)-N>\ n cyclobutaancarbon- Γ zuur
P
o 38 O 3-(methyl{5-[6-(4- 405 trifluormethoxyfenyl Jij )pyrazine-2- fl ? yl]pyridine-2-yl- methyl} amino)- l! T cyclobutaancarbon- f' zuur
O
CF3-0 39 jj 3-[(5-{2-[4- 446 (1,1,2,2,2-penta- .Nv/s fluorethoxy)feny 1]-
Jj j N thiazol-5- yl}pyridine-2-yl- N>\ g methyl)amino]- J cyclobutaancarbon- /\ zuur
F SJ
CF3 _ 141
Voorbeeld Moleculaire structuur Verbindingsnaam MH+ 40 O 3-{4-[5-(4-cyclo- 448 hexyloxyfenyl)-[l,3,4]oxadiazol-2-(l N yljbenzylamino}- cyclobutaancarbon- NL I zuur o __Ó___ 41 Q 3-(cyclopropyl- 433 Γ-τ^ΟΗ methyl {4-[5- ƒ / (6-ethylpyridine-3- yi)[i,3,4]- N Jü L oxadiazol-2- n' yl]benzyl}amino)- \^-0 cyclobutaancarbon- r==J zuur
Q

Claims (16)

1. Verbinding met Formule I O (RV, r1 f (R3)r (R3)t (^)8 ii 2ii mi. HO-C-(C(R2)2)h-C ^-N-(CH)m-B-D-E-R5 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan; waarin B uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een heteroarylring 10 met 5 tot 6 leden; D uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden; E uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden;
15 R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-Ce)alkyl-, (C2-Cé)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, R7-SC>2-, R7-C(0)-, R70-C(0> en (R7)2N-C(0)-; waarbij elke van deze (Ci-Cö)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, 20 (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (C i -C12)heteroary 1-, R7-S02-, R7-C(0)-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R1-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (Ci-Cejalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)-25 cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aiyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; elke R2 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; 30 waarbij elke van de (Ci-Cé)alkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Cio)aryl- en (Ci-C^jheteroaryl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd kan zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cójalkyl-, perhalogeen(Ci-C4)alkyl-, perhalogeen(Ci-C4)alkoxy-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, 5 (C6-Cio)aryl- en (Ci-C^jheteroaryl-; elke R3 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Ci-Cöjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl- en perhalogeen(C i -C6)alkoxy-; 10 elke R4 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep be staande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -N(R6)2, (Ci-C6)alkyl-, (C2-Cé)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (Ci-Cejalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C i -C6)alky 1-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O>-, R10C(O)-, Rl0OC(O)-, (RI0)2NC(O)N(R,°)-, (R10)2NS(O)-, (Ri0)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, 15 (Có-Ciojaryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-C]2)heteroaryl-; waarbij elke van de (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-Cö)alkynyl-, (C,-C6)alkoxy-, (C,-C6)alkyl-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (Ri0)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-C12)heteroaryl-20 R4-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, -(Ci-Cé)alkoxy en -perhalogeen(Ci -Cöjalkoxy; R5 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, 25 halogeen, -CN, (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cójalkoxy-, (C2-Cio)alkenyl-, (C2-Cio)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Q,-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Cnjheteroaryl-, (C3-C7)cycloalkyl-0-, (Có-Ciojaryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0-, (Ci-Ci2)heteroaryl-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; 30 waarbij elke van de (Ci-Cio)alkyl-, (Cj-Cöjalkoxy- en (C2-Cio)alkynyl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-C6)alkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0-R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die on-5 afhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (Ce-Ciojaryl-, (Ci-Céjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (C i -C12)heteroaryl-; waarbij elke van de (Cö-Ciojaryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C6-Ci0)aryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en 10 (Ci-Ci2)heteroaryl-0- Rs-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cejalkyl- en (Ci-Cöjalkoxy-; waarbij elke van de R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn 15 met één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Có)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl en (Ci-Cé)alkoxy-; waarbij elke van de bovenvermelde (Ci-Ce)alkyl-, (Ci-Cójalkoxy-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroarylgroepen 20 voor elke van bovenvermelde Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één tot vijf halogeengroepen; eventueel kunnen de R5-groep en één R4-groep of twee R4-groepen tezamen worden genomen met E ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die 25 gekozen zijn uit de groep bestaande uit O, S, of N(R6); waarbij de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring verder eventueel gesubstitueerd is met één tot twee oxo(=0)groepen; elke R6 een binding is of een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-Cöjalkyl-, -CN en 30 perhalogeen(Ci-C6)alkyl-; elke R een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; elke R8 een groep is die onafhankelijk gekozen is uil de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, -NH(R9), (Ci-Cójalkyl-, perhalo-5 geen(Ci-C6)alkyl- en (Ci-Cöjalkoxy-; waarbij elke van de (Ci-Cöjalkyl- en (Ci-Cöjalkoxy- R8-groepen eventueel gesubstitueerd is met één tot vijf groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, -0(R9) en -N(R9)2; elke R9 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep belt) staande uit waterstof, (Ci-Cgjalkyl-, (CVCöjalkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, R7-S-, R7-SO-, R7-SOz-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; waarbij elke van de (Ci-Cójalkyl-, (C2-Cfi)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-15 Rugroepen eventueel gesubstitueerd is met één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (Ci-C6)alkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Ciojaryl- en (C|-Ci2)heteroaryl-; elke R10 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit water-20 stof en (Cj-Cejalkyl-; k een geheel getal van 0 tot 2 is; m en n elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 3 zijn; p een geheel getal van 1 tot 2 is; q een geheel getal van 0 tot 2 is; en 25 r, s, t en u elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 4 zijn.
2. Verbinding met Formule 1 O (RV, R1 R2 (R3)r (R3)! (R^s II x\ II III HO-C-(0((¾¾.^--N-<CH)m-B-D-E-R" of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, 30 waarin B uit de groep gekozen is bestaande uit fenyl en een hetero-arylring met 5 tot 6 leden; D gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden; 5. gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden; R1 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-; 10 waarbij elke van deze (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Qojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl- Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (Ci-Céjalkoxy-, perhalo-15 geen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aryl- en (C i -C12)heteroary 1-; elke R2 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cé-Ciojaryl- en 20 (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-R2-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, 25 hydroxy, halogeen, -CN, (Ci-Céjalkyl-, perhalogeen(Ci-Chalky 1-, perhalo- geen(Ci-C4)alkoxy-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Ciojaryl- en (C i -C12)heteroary 1-; elke R3 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, 30 (C2-Cö)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Ci-Cé)alkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl- en perhalogeen(C i -Cöjalkoxy-; elke R4 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, -CN, -N(R6)2, (Q-Cejalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (Ci-C6)alkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C,-C6)alkyl-S(0)k-, R,0C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, R10C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (R10)2NS(O)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-C)0)aiyl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Cj-C]2)heteroaryl-; 5 waarbij elke van de (Ci-C6)alkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C3-C6)alkynyl-, (C,-C6)alkoxy-, (C,-C6)alkyl-S(0)k-, R10C(O)N(R10)-, (R10)2NC(O)-, Rl0C(O)-, R10OC(O)-, (R10)2NC(O)N(R10)-, (Rio)2NS(0)-, (R10)2NS(O)2-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Ci0)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-R4-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die 10 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Cj-Cöjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl, -(Ci-Cöjalkoxy en -perhalogeen(C i -Cójalkoxy; R5 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, -CN, (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-Cio)alkenyl-, 15 (C2-Cio)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C3-C7)cycloalkyl-0-, (Cé-Ciojaryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0-, (C i -C12)heteroary 1-0-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; waarbij elke van de (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Cé)alkoxy- en 20 (C2-Cio)alkynyl- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (Ce-Ciojaiyl-, (Ci-Cejalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0-25 Rugroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (Có-Ciojaryl-, (Ci-Cöjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl-en (Ci-Ci2)heteroaryl-; waarbij elke van de (Cö-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, 30 (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C6-Cio)aryl-0-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en (Ci-Ci2)heteroaryl-0- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl- en (Ci-Cójalkoxy-; waarbij elke van de R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)- R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl en 5 (Ci-C6)alkoxy-; waarbij elke van de bovenvermelde (Ci-Cé)alkyl-, (Ci-Cójalkoxy-, (Cé-Cio)aryl-, (Cj-Cójalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroarylgroepen voor elke van bovenvermelde R5-groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één tot vijf halogeengroepen; 10 eventueel kunnen de R5-groep en één R4-groep of twee Rugroepen tezamen worden genomen met E ter vorming van een 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische ring die eventueel 1 tot 4 heteroatomen bevat die gekozen zijn uit de groep bestaande uit O, S, of N(R6); waarbij de 8 tot 10 leden bevattende aangecondenseerde bicyclische 15 ring eventueel verder gesubstitueerd is met één tot twee oxo(=0)groepen; elke R6 een binding of een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, (Ci-Céjalkyl-, -CN en perhalogeen(C i-Cejalkyl-; elke R7 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep be-20 staande uit waterstof, -CN, (Ci-Cöjalkyl-, perhalogeen(C i -Cöjalky 1-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aiyl- en (C]-C]2)heteroaryl-; elke R8 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CN, -NH(R9), (Ci-Cójalkyl-, perhalo-25 geenfCj-Cöjalkyl- en (Ci-Céjalkoxy-; waarbij elke van de (Ci-Cö)alkyl- en (Ci-Cöjalkoxy- R8-groepen eventueel gesubstitueerd is met één tot vijf groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit perhalogeen(Ci-Ce)alkyl-, -0(R9) en -N(R9)2; elke R9 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep be-30 staande uit waterstof, (Ci-Cöjalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Có-Ciojaryl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, R7-S-, R7-SO-, R7-S02-, R7-C(0)-, R7-C(0)-0-, R70-C(0)- en (R7)2N-C(0)-; waarbij elke van de (Ci-Cójalkyl-, (C2-C6)alkenyl-, (C2-C6)alkynyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (C6-Cio)aiyl-, (C|-Ci2)heteroaryl-R9-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, halogeen, -CM, 5 (Ci-Cfi)alkyl-, (Cj-Cöjalkoxy-, perhalogeen(Ci-C6)alkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Cö-Cjojaiyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-; elke R10 een groep is die gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en (Ci-Céjalkyl-; k een geheel getal van 0 tot 2 is; 10. en n elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 3 zijn; p een geheel getal van 1 tot 2 is; q een geheel getal van 0 tot 2 is; en r, s, t en u elk onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0 tot 4 zijn.
3. Verbinding volgens conclusies 1-2, waarbij B fenyl is en r een geheel getal van 0 tot 4 is.
4. Verbinding volgens conclusies 1-3, waarbij D een 5 leden bevattende heteroaryl is en t een geheel getal van 0 tot 4 is. 20
5. Verbinding volgens conclusies 1-4, waarbij E fenyl is en s een geheel getal van 0 tot 4 is.
6. Verbinding volgens conclusies 1-5, waarbij1 R5 een groep is die onafhankelijk 25 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen en -CN. Verbinding volgens conclusies 1-5, waarbij R5 een groep is die onafhankelijk gekozen is uit de groep bestaande uit (Ci-Cio)alkyl-, (Ci-Có)alkoxy-, (C2-Cio)alkenyl- en (C2-Cio)alkynyl-, waarbij elke van de (Ci-Cio)alkyl-, 30 (Ci-Cójalkoxy-, (C2-Cio)alkenyl- en (C2-Cio)alkynyl- Rs-groepen. eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Céjalkyl-, (C3-C7)cycloalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-C6)alkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-.
8. Verbinding volgens conclusies 1-5, waarin R5 gekozen is uit de groep bestaande 5 uit (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0-, waarbij elke van de (C3-C7)cycloalkyl- en (C3-C7)cycloalkyl-0- R5-groepen eventueel gesubstitueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cójalkyl-, (C6-Cio)aryl-, (Ci-Céjalkoxy-, (C2-C9)heterocyclyl- en (Ci-Ci2)heteroaryl-. 10
9. Verbinding volgens conclusies 1-5, waarin R5 gekozen is uit de groep bestaande uit (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (C6-Ci0)aryl-O-, (C2-C9)heterocyclyl-0- en (Cj-C]2)heteroaryl-0-, waarbij elke van de (C6-Cio)aryl-, (C2-C9)heterocyclyl-, (Ci-Ci2)heteroaryl-, (Cé-Ciojaryl-O-, 15 (C2-C9)heterocyclyl-0- en (Ci-C)2)heteroaryl-0- Rs-groepen eventueel gesubsti tueerd is door één tot vijf groepen die onafhankelijk gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, -CN, (Ci-Cöjalkyl- en (Ci-Cójalkoxy-.
10. Verbinding volgens conclusies 1-9, waarin p 1 is en q 1 is. 20
11. Verbinding volgens conclusies 1-2, waarbij de verbinding gekozen is uit de groep bestaande uit: 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyrazine-2-ylmethyl}amino)-cis-25 cyclobutaancarbonzuur; 3-({5-[3-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-5-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis- cyclobutaancarbonzuur, 3-({5-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis- cyclobutaancarbonzuur; 30 3-( {5-[5-(4-isobutylfenyl)[l ,3,4]oxadiazol-2-yl]pyridine-2-ylmethyl}amino)-cis- cyclobutaancarbonzuur; cis-3-({4-[3-(4-isobutylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-y ljbenzy 1} amino)cy clobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo- butaancarbonzuur; cis-3-({4-[5-(4-isobutylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2- yl]benzyl}amino)cyclobutaancarbonzuur; 5 3- {methyl[4-(5-(4-isobutyl fenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]amino} -cis- cyc lobutaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan- carbonzuur; 3-{4-[5-(3-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan-10 carbonzuur; 3-{4-[5-(2-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan- carbonzuur; 3-{3-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan- carbonzuur; 15 3-{3-[5-(4-ethylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclobutaan- carbonzuur; 3-{4-[5-(4-isopropoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo- butaancarbonzuurhydrochloride; 3-[({4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]-3-methyIfenyl}methyl)amino]-20 cis-cyclobutaancarbonzuur; en 3-{3-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo-butaancarbonzuur, hydrochloride.
12. Verbinding volgens conclusies 1-2, waarbij de verbinding gekozen is uit de groep 25 bestaande uit 3-{4-[5-(4-isobutylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-trans- cyclobutaancarbonzuur; 3-[4-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 30 3-{4-[5-(4-ethylfenyl)[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo butaancarbonzuur; 3-[4-(5-o-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-{3-[5-(3-ethylfenyl)[l,2,41pxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo- butaancarbonzuur; 3 - {3 -[ 5 -(4-isobuty lfeny 1) [1,2,4]oxadiazo 1-3 -y ljbenzy lamino} -cis-cy clo-butaancarbonzuur; 5 3-[3-(5-p-tolyl[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-[2-(5-p-tolyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzylamino]-cis-cyclobutaancarbonzuur; 3-{2-[5-(4-propylfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-cyclo- butaancarbonzuur; 3-{4-[5-(4-trifluormethoxyfenyl)[l,2,4]oxadiazol-3-yl]benzylamino}-cis-10 cyclobutaancarbonzuur; en 3-(4-{5-[6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridine-3-yl][l,2,4]oxadiazol-3-yl} benzylamino)-cis-cy clobutaancarbonzuur.
13. Farmaceutische samenstelling die een hoeveelheid van een verbinding volgens 15 conclusies 1-12 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
14. Werkwijze voor de behandeling van kanker in een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welke methode het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1-12 of een farma- 20 ceutisch aanvaardbaar zout hiervan, die werkzaam is bij de behandeling van voomoemde kanker, omvat.
15. Werkwijze voor de behandeling van een ziekte of ziektetoestand die gekozen is uit de groep bestaande uit auto-immuunziekte, reumatoïde artritis, jeugdartritis, 25 type-I-diabetes, lupus, systemische lupus erythematosus, ontstekingsdarmziekte, optische neuritis, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatica, uveïtis, vasculitis, acute en chronische ontstekingsziekten, osteoartritis, acuut adem-halingssyndroom bij volwassenen, acuut ademhalingssyndroom bij jeugdige kinderen, ischemiereperfusieletsel, glomerulonelfitis, allergische toestanden, astma, 30 atopische dermatitis, chronische obstructieve longziekte, infectie die geassocieerd is met ontsteking, virale ontsteking, influenza, hepatitis, Guillian-Barre-syn-droom, chronische bronchitis, xenotransplantatie, transplantatieweefselafstoting (chronisch en acuut), orgaantransplantaatafstoting (chronisch en acuut), atherosclerose, restenose, granulomateuze ziekten, sarcoidosis, melaatsheid, scleroderma, ulceratieve colitis, ziekte van Crohn en ziekte van Alzheimer, in een zoogdier, welke het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1-12 of van een farmaceutisch aanvaarbaar zout hier-5 van, die werkzaam is bij de behandeling van de ziekte of de ziektetoestand, om vat.
16. Toepassing van een verbinding volgens conclusies 1-12 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan voor de productie van een geneesmiddel voor de belt) handeling van een ziekte of ziektetoestand die gekozen is uit de groep van auto- immuunziekten, reumatoïde artritis, jeugdartritis, type-I-diabetes, lupus, systemi-sche lupus eiythematosus, ontstekingsdarmziekte, optische neuritis, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatica, uveïtis en vasculitis, acute en chronische ontstekingsaandoeningen, osteoartritis, acuut ademhalingssyndroom bij 15 volwassenen, acuut ademhalingssyndroom bij jeugdige kinderen, ischemie- reperfusieletsel, glomerulonefritis, allergische toestanden, astma, atopische dermatitis, chronische obstructieve longziekte, infectie die geassocieerd is met ontsteking, virale ontsteking, influenza, hepatitis, Guillian-Barre-syndroom, chronische bronchitis, xenotransplantatie, transplantatieweefselafstoting (chronisch en 20 acuut), orgaantransplantaatafstoting (chronisch en acuut), atherosclerose, reste nose, granulomateuze ziekten, sarcoidosis, melaatsheid, scleroderma, ulceratieve colitis, ziekte van Crohn en ziekte van Alzheimer.
NL2000627A 2006-05-09 2007-05-04 Cycloalkylaminoderivaten. NL2000627C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79921106P 2006-05-09 2006-05-09
US79921106 2006-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000627A1 NL2000627A1 (nl) 2007-11-12
NL2000627C2 true NL2000627C2 (nl) 2009-03-17

Family

ID=38420744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000627A NL2000627C2 (nl) 2006-05-09 2007-05-04 Cycloalkylaminoderivaten.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7671043B2 (nl)
EP (2) EP2021338A1 (nl)
JP (1) JP4383525B2 (nl)
KR (1) KR20090007792A (nl)
CN (1) CN101490046A (nl)
AR (1) AR061083A1 (nl)
AU (1) AU2007251282A1 (nl)
BR (1) BRPI0711358A2 (nl)
CA (1) CA2651629A1 (nl)
CR (1) CR10412A (nl)
DO (1) DOP2007000092A (nl)
EA (1) EA200802058A1 (nl)
EC (1) ECSP088870A (nl)
IL (1) IL194954A0 (nl)
MA (1) MA30403B1 (nl)
ME (1) MEP43308A (nl)
MX (1) MX2008013990A (nl)
NL (1) NL2000627C2 (nl)
NO (1) NO20084382L (nl)
PE (1) PE20080091A1 (nl)
RS (1) RS20080525A (nl)
TN (1) TNSN08446A1 (nl)
TW (1) TW200808783A (nl)
UA (1) UA91129C2 (nl)
UY (1) UY30326A1 (nl)
WO (1) WO2007132307A1 (nl)
ZA (1) ZA200809002B (nl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS20080525A (en) * 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CL2007002593A1 (es) 2006-09-07 2008-06-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 4-heteroaril-piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de organos transplantados, sindromes autoinmunes y cancer.
KR101454937B1 (ko) 2006-09-08 2014-10-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절제로서 피리딘-3-일 유도체
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
US20110207704A1 (en) * 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
NZ580454A (en) 2007-03-16 2011-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
GB0706633D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
AU2008326184A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Pfizer Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
CN101918395B (zh) * 2007-12-21 2014-04-16 默克雪兰诺有限公司 三唑联噁二唑衍生物
ES2389042T3 (es) * 2008-03-06 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de piridina
CN101965346A (zh) * 2008-03-06 2011-02-02 埃科特莱茵药品有限公司 新颖嘧啶-吡啶衍生物
ES2389469T3 (es) 2008-03-07 2012-10-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de aminometilbeceno
NZ588438A (en) * 2008-03-07 2012-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-2-yl oxadiazole derivatives as immunomodulating agents
US20090298894A1 (en) * 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
MX354134B (es) 2008-07-23 2018-02-14 Arena Pharm Inc Derivados de acido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) acetico sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmune e inflamatorias.
CA2733671C (en) 2008-08-27 2018-01-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AU2010220338B2 (en) * 2009-03-03 2016-07-21 Merck Serono S.A. Oxazole pyridine derivatives useful as S1P1 receptor agonists
KR101409131B1 (ko) 2009-07-16 2014-06-17 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘-4-일 유도체
TW201120016A (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
WO2012040532A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
AR084883A1 (es) 2011-01-19 2013-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo
EP2511275A1 (en) 2011-04-12 2012-10-17 Bioprojet Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
DE102011083271A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN107667104B (zh) 2015-05-20 2022-03-22 爱杜西亚药品有限公司 (s)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇的结晶形式
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN109956912B (zh) * 2017-12-26 2021-10-22 中国医学科学院药物研究所 含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法及医药用途
MX2020008404A (es) 2018-02-13 2020-09-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de molecula de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de molecula de muerte programada 1 (pd-l1).
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
USD937488S1 (en) 2020-10-05 2021-11-30 Jonathan R. Barnes Pair of nail clipper handles

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052880A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Astrazeneca Ab Pyridine derivatives as jnk inhibitors and their use
US20040122066A1 (en) * 2000-04-21 2004-06-24 Takayuki Yoshioka Oxadiazole derivatives having anticancer effects
WO2004091610A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Avanir Pharmaceuticals Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2005097800A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2005116009A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as pde4 inhibitors

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP0625200B1 (en) 1992-02-06 2005-05-11 Chiron Corporation Biosynthetic binding protein for cancer marker
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5608082A (en) 1994-07-28 1997-03-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5814464A (en) 1994-10-07 1998-09-29 Regeneron Pharma Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
WO1997049700A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 Pfizer Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69718472T2 (de) 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1005470B1 (en) 1997-08-22 2007-08-01 AstraZeneca AB Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2001518502A (ja) 1997-10-06 2001-10-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト チロシンキナーゼ活性を阻害するためのインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1073435B1 (en) 1998-04-30 2004-07-07 Abbott GmbH & Co. KG Substituted tricyclic pyrazole derivatives with protein kinase activity
DK2020408T3 (da) 1998-05-29 2013-09-30 Sugen Inc Pyrrol-substitueret 2-indolinon som proteinkinaseinhibitor
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
NZ509372A (en) 1998-08-27 2003-08-29 Pfizer Prod Inc Substituted quinolin-2-one derivatives, pharmaceuticals thereof and their use for treating abnormal cell growth (e.g. cancer)
ID29028A (id) 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
TR200101395T2 (tr) 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
JP2003517447A (ja) 1998-11-06 2003-05-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 三環式ピラゾール誘導体
EP1006113A1 (en) 1998-12-02 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use to inhibit abnormal cell growth
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
TR200201297T2 (tr) 1999-02-11 2002-06-21 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri.
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
CN1636005A (zh) 1999-06-03 2005-07-06 克诺尔股份有限公司 苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
AU1529901A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Compounds
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CA2399358C (en) 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
HUP0301120A2 (hu) 2000-06-22 2003-08-28 Pfizer Products Inc. Szubsztituált fenilamino-kinazolin-származékok, alkalmazásuk rendellenes sejtnövekedés kezelésére és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2002044156A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
EP1399483B1 (en) 2001-01-05 2010-04-14 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
JPWO2003020313A1 (ja) * 2001-09-04 2004-12-16 小野薬品工業株式会社 スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤からなる呼吸器疾患治療剤
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
AU2003209077A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
WO2003074515A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
US20050215531A1 (en) * 2002-05-16 2005-09-29 Thomas Baumruker Use of edg receptor binding agents in cancer
CA2488117A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
AU2003279915A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
US7071333B2 (en) 2003-07-30 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
RS20080525A (en) * 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AU2008326184A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Pfizer Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122066A1 (en) * 2000-04-21 2004-06-24 Takayuki Yoshioka Oxadiazole derivatives having anticancer effects
WO2004052880A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Astrazeneca Ab Pyridine derivatives as jnk inhibitors and their use
WO2004091610A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Avanir Pharmaceuticals Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2005097800A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2005116009A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as pde4 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KUANG, RONGZE ET AL: "Preparation of substituted 2-quinolyl-oxazoles and their heterocyclic analogs useful as pde4 inhibitors", XP002448639, retrieved from STN Database accession no. 2005:1289687 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA30403B1 (fr) 2009-05-04
NO20084382L (no) 2008-11-19
CA2651629A1 (en) 2007-11-22
US20070270438A1 (en) 2007-11-22
CR10412A (es) 2008-11-28
AR061083A1 (es) 2008-08-06
DOP2007000092A (es) 2007-12-31
JP2009536190A (ja) 2009-10-08
ZA200809002B (en) 2009-12-30
MX2008013990A (es) 2009-01-29
CN101490046A (zh) 2009-07-22
MEP43308A (en) 2011-02-10
ECSP088870A (es) 2008-12-30
TW200808783A (en) 2008-02-16
US20100120794A1 (en) 2010-05-13
IL194954A0 (en) 2009-08-03
EP2258700A1 (en) 2010-12-08
RS20080525A (en) 2009-09-08
JP4383525B2 (ja) 2009-12-16
EA200802058A1 (ru) 2009-06-30
UY30326A1 (es) 2008-01-02
AU2007251282A1 (en) 2007-11-22
US7671043B2 (en) 2010-03-02
EP2021338A1 (en) 2009-02-11
KR20090007792A (ko) 2009-01-20
BRPI0711358A2 (pt) 2011-09-27
WO2007132307A1 (en) 2007-11-22
NL2000627A1 (nl) 2007-11-12
UA91129C2 (ru) 2010-06-25
PE20080091A1 (es) 2008-02-14
TNSN08446A1 (en) 2010-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000627C2 (nl) Cycloalkylaminoderivaten.
US20100234435A1 (en) Cycloalkylamino acid derivatives
US9499497B2 (en) Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8846686B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9630956B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
TWI643854B (zh) 可做為ａｔｒ酶抑制劑之化合物
WO2008012635A2 (en) Amine derivatives useful as anticancer agents
AU2011253021A1 (en) 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013529643A (ja) Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
TW200914002A (en) Substituted 6-phenylnicotinic acids and their use
US11434236B2 (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
US20080051419A1 (en) Amine derivatives useful as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)
PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20101201