TW200808783A - Cycloalkylamino acid derivatives - Google Patents

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TW200808783A
TW200808783A TW096116240A TW96116240A TW200808783A TW 200808783 A TW200808783 A TW 200808783A TW 096116240 A TW096116240 A TW 096116240A TW 96116240 A TW96116240 A TW 96116240A TW 200808783 A TW200808783 A TW 200808783A
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crc6
aryl
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Samit Kumar Bhattacharya
Matthew Frank Brown
Peter Hans Dorff
Susan Lagreca
Robert John Maguire
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Pfizer Prod Inc
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Description

200808783 九、發明說明： 【發明所屬欠技術領域】 發明背景 本發明係有關於新㈣基環織基衍生物 。本發明該 5等罗工基5衣烧月女基衍生物為神經鞘月安醇小構酸(训)受體之 。周節知且特別在哺乳動物（特別為人類）之增生過度及自體 免疫疾病之治療上有許多治療用途，且本發明係有關於含 有此等化合物之藥學組成物。 10 该等SIP受體1至5構成7_穿透膜G_蛋白質偶合之受體 族。這些叉體(稱為SIP1至SIP5)係藉神經鞘胺醇ι_磷酸（其 係藉神經鞘胺醇之神經鞘胺醇激酶磷酸化作用而產生）之 結合作用而活化。SIP受體為涉及各種細胞過程，其包括細 胞增生及分化、細胞存活、及細胞移行，之細胞表面受體。 15 S1P係在血漿及各種其它組織中被發現且可發揮自分泌及 旁分泌作用。 最近的研究顯示S1P可結合至該S1P1受體以藉維持内 皮細胞(EC)之移行、增生及存活而促進腫瘤血管生成，因 為其可以在腫瘤内形成新血管（腫瘤血管生成）(Lee等人， 20 Cell· 99: 301-312 (1999) Paik等人，J· Biol. Chen. 276 ; 11830-11837 (2001))。由於多發性前血管生成因子之最佳活 性需要SIP，所以調節sipi活化作用可影響血管生成、增 生、並干擾腫瘤新血管形成，血管維持及血管通透性。 可經本發明該等化合物治療之其它疾病或病症，包括 200808783 咸信可藉調節該等SIP受體而表現之器官移植排斥及炎症。 因此較佳鑑定可調節該S1P1受體之活性以控制並調節 異常或不合適的細胞增生、分化或新陳代謝之化合物。 L發明内容3 5 發明概要 本發明係有關於式I化合物 〇 HO——C——(C(R2)2)?r (>\
R1 R2I I N——(CH)m (R3)「（R3)t (R4)sI I I 5 -B——D——E——R5 或其藥學上可接受鹽； 10 其中B係選自由苯基及(5至6_員）_雜芳基環所組成之群 組； D係選自由苯基及(5至6-員）-雜芳基環所組成之群組； E係選自由苯基及(5至6-員）-雜芳基環所組成之群組； R為選自以下所組成之群組的基團·氮、（Ci-C6)烧基-、 15 (c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環 基-、（c6-c10)芳基-、（crc12)雜芳基-、r7-so2_、r7-c(o)-、 R70-C(0)-、及（R7)2N-C(0)-; 其中該等（crc6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、（crc12) 20 雜芳基-、R7-S02-、R7-C(0)·、R70-C(0)-、及(R'N-QCO-R1 基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成之群組的分 子團取代：氫、羥基、鹵素、-CN、（CrC6)烷基-、（CrC6) 200808783 烷氧基-、全i(crc6)烷基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環 基-、（c6-c1())芳基-、及(crc12)雜芳基-; 各R2為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、羥基、 鹵素、-CN、（CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C2-C6)炔基-、（C3-C7) 5 環烷基-、（c2-c9)雜環基·、（C6-C1())芳基-、及(CrCu)雜芳 基-; 其中該等(crc6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、及(crc12) 雜芳基-R2基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成之 10 群組的分子團取代：氫、經基、鹵素、-CN、（Ci-C6)烧基-、 全鹵（CVC4)烷基-、全鹵（crc4)烷氧基-、（c3-c7)環烷基-、 (c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基·、及(CVCu)雜芳基-; 各R3為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵素、 羥基、-CN、（CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C2-C6)炔基-、（C3-C7) 15 環烷基-'(Ci-Ce)烷氧基-、全鹵（CrC6)烷基-、及全鹵（CrC6) 烧氧基; 各R4為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵素、 羥基、-CN、-N(R6)2、（CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C3-C6) 炔基-、（CrC6)烷氧基-、全烷基-、（CrC6)烷基 20 -S(0)K- ^ R10C(O)N(R10)- ^ (R10)2NC(O)- ^ R10C(O)- > R10OC(O)- 、(R10)2NC(O)N(R10)- 、(R10)2NS(O)-、 (R1G)2NS(0)2-、（c3-c7)環烷基-、（c6-c1())芳基-、（c2-c9)雜 環基-、及(crc12)雜芳基-; 其中該等(crc6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c3-c6)炔基-、 7 200808783 (cvc6)烷氧基-、（c「c6)烷基-s(o)K-、r1gc(o)n(r10)-、 (R10)2NC(O)-、R1QC(0)-、R10OC(O)-、（r1q)2nc(o)n(r10)-、 (R10)2NS(O)·、（R10)2NS(O)2·、（c3-c7)環烷基…（c6-c10)芳 基-、（Cr*C9)雜環基-、及(CrCi2)雜芳基_R4基團各可選擇性 5 經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代：幽 素、羥基、-CN、（CrC6)烷基-、（C3-C7)環烷基-、（C^CO 烷氧基-及全函（CrC6)烷氧基-; R5為選自以下所組成之群組的基團··氫、鹵素、_CN、 (CVCh))烧基-、（Q-CJ烷氧基·、（C2-C1{))浠基-、（C2-C10)炔 10 基·、(C3-C7)環烷基-、（c6-c1())芳基-、(C2-C9)雜環基-、(crc12) 雜芳基-、（C3-C7)環烷基-ο-、（CVC1())芳基-〇-、（c2-c9)雜環 基-〇-、（CrCu)雜芳基-Ο-、R7-S-、R7-SO-、R7-S02-、 R7-C(0)-、R7-C(0)-〇-、R7〇-C(0)-、及(R7)2N-C(0)·; 其中該等(CrCn))烷基、（CVC6)烧氧基-及(c2-c10)炔基 15 -r5基團各可選擇性經自1至5種獨立以下所組成之群組的 分子團取代：-素、經基、_CN、（(VC6)烷基-、（C3_C7)環 烷基-、（C6-C1())芳基…（crC6)烷氧基-、（C2-C9)雜環基-、 及(CVC12)雜芳基-; 其中該等（C^C：7)環烷基-及(C3-C7)環烷基-Ο-R5基團各 2〇 了選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團 取代：i 素、羥基、-CN、（cvc6)烷基-、（CVC一芳基_、（Cl_c6) 烷氧基-、（CVC9)雜環基-、及(crc12)雜芳基-; 其中該等(CVC10)芳基-、（CrC：9)雜環基_、（Ci_Ci2)雜芳 基-、（c6-c1())芳基-0_、（C2_C9)雜環基_〇_、及(Ci_Ci2)雜芳 200808783 基-0-R5基團各可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成 之群組的分子團取代：鹵素、羥基、-CN、（CrC6)烷基-、 及(Ci_C6)烧氧》基-， 其中該等 R7-S-、R7-SO-、r7-so2-、r7-c(o)-、 5 r7_c(o)-o_、R70-C(0)-、及(R7)2N-C(0)-R5基團各可選擇性 經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代：鹵 素、羥基、-CN、（CrC6)烷基-、（C3-C7)環烷基-、及(CrC6) 烧氧基-， 其中各前述R5基團之前述(CrC6)烷基-、（CrC6)烷氧基-、 10 (c6_c1())芳基-、（crc6)烷氧基_、（c2-c9)雜環基-、及(crc12) 雜芳基-分子團各可選擇性經1至5個i基取代； 經R5基圑及一個R4基團或兩個R4基團可以與E—起形 成（8至10-員）稠合之雙環系環，其可選擇性含有1至4個蛋白 由Ο、S或N(R6)所組成之群組的雜原子； 15 其中該（8至10-員）-稠合之雙環系環另外可選擇性經1 至2個側氧基(=0)取代； 各R6為獨立選自由氫、（CrC6)烷基-、-CN、及全鹵 (CVC6)烷基-所組成之群組的化學鍵或基團； 各R7為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、-CN、 20 (CrC6)烷基-、全鹵（CVC6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔 基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、及 (crc12)雜芳基-; 各R8為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、羥基、 鹵素、-CN、-NH(R9)、（CrC6)烷基-、全鹵（CrC6)烷基_及 9 200808783 (CVC6)烷氧基-; 其中該等（CrC6)烷基-、及(CrC6)烷氧基-R8基團各可選 擇性經自1至5個選自由全鹵（CrC6)烷基-、-0(R9)及-N(R9)2 所組成之群組的分子團取代： 5 各R為獨立選自以下所組成之群組的基團·鼠、（Ci-C6) 烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9) 雜環基_、（C6-C1())芳基-、（CVCu)雜芳基-、R7_S-、R7-SO-、 r7_so2-、r7_c(o)_、r7-c(o)-o-、R70-C(0)·、及 (R7)2N-C(0)-; 10 其中該等（crc6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1(})芳基-、（crc12) 雜芳基-R9基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成之 群組的分子團取代：氫、羥基、i素、-CN、（CVC6)烷基-、 (crc6)烷氧基-、全 i (cvco 烷基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9) 15 雜環基-、（c6-c1())芳基-、及(crc12)雜芳基-; 各R1G為選自由氫及(CrC6)烷基-所組成之群組的基團； k為自0至2之整數； m及η各獨立為自0至3之整數； ρ為自1至2之整數 20 q為自0至2之整數；且 r、s、t及u各獨立為自0至4之整數。 如文中使用，該用語“式I化合物”及“藥學上可接受鹽” 包括其前者、新陳代謝產物、溶劑化物或水合物。 更明確地，本發明包括式I化合物之藥學上可接受酸加 10 200808783 成鹽。用以製備本發明前述驗化合物之藥學上可接受酸加 成鹽的該等酸類為可形成非毒性之酸加成鹽的酸，該等非 毒性酸加成鹽為含有藥學上可接受陰離子之鹽，活諸如鹽 酸鹽、氫漠酸鹽、氫蛾酸鹽、確酸鹽、硫酸鹽、硫酸氮鹽、 5磷酸鹽、酸或攝酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、棒樣酸鹽、酸式 棒檬酸鹽、洒石酸鹽、洒石酸氫鹽、琥魏鹽、順丁稀二 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲 酸鹽、甲雜鹽、乙伽鹽、苯俩鹽、對_甲苯續酸鹽及 帕莫酸鹽(pamoate)〔亦即，u，_亞甲基_雙_(2_羥基_3_萘曱 10 酸鹽）〕。 本發明亦包括式I之鹼加成鹽。可作為製備該等式J化合 物之藥學上可接受鹼鹽之試劑的酸性化學鹼為可以與此等 化合物形成非毒性鹼鹽之鹼。此等非毒性鹼鹽包括，但不 限於·衍生自此等藥理上可接受陽離子，諸如鹼金屬陽離 15子(例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂），之鹼鹽、 鉍或水可溶性胺加成鹽，諸如N_甲基還原葡糖胺_(葡甲 胺）’及低碳烷醇銨與藥學上可接受有機胺之其它驗鹽。 亦可形成酸及驗之半鹽，例如半硫酸鹽及半妈鹽。 就合適鹽之评論而言’見Handbook of Pharmaceutical 20 Salts: Properties，Selection，and Uce by Stahl and Wermmth (Wiley-VCH，2002)。 本發明該等化合物可以以範圍自完全非晶形至完全結 晶狀的固態連續性存在。該名詞“非晶形，，係指於分子層次 下，物質缺乏長程規律之狀態且根據溫度，可呈現固體或 200808783 液體之物理性質。典型上，此等物質並不會產生特殊的χ 射線繞射圖案且，雖然呈現固體之性質，其更正式被稱為 液體。一旦加熱時’以固體性質變成液體性質之狀態改變， 典型上為第二序(“破螭轉化現象”），為特徵。該名詞“結晶 5狀”係指於分子層次下，該物質具有規則有序的内部結構之 固相且其可產生具有特定波峰之特殊χ射線繞射圖案。當經 充份加熱時，此等物質亦呈現液體之性質，而且以固體變 成液體之相變，典型上為第一序(“熔點”），為特徵。 本發明該等化合物亦可以呈未溶劑化及溶劑化形式存 ίο在。文中使用之該名詞“溶劑化物，，係指述包含本發明化合 物及一或多種藥學上可接受溶劑分子，例如乙醇，之分子 複合物。當該溶劑為水時，則使用該名詞“水合物”。 有機水合物之目前被接受之分類系統為可定義孤離部 位、通道或金屬、離子配位水合物_見1>〇匕111〇卬1^111比 15 Pharmaceutical Solids by K.R.Morris (Ed.H.G.Brittain, Marcel Dekker，1995)。孤離部位水合物為其中該等水分子 係藉干擾有機分子而自彼此直接接觸之部位孤離的水合 物。在通道水合物中，該等水分子係位於晶格通道内，且 於其中其係緊接於其它水分子。在金屬_離子配位水合物 20中，該等水分子係鍵結至該金屬離子。 畜忒，谷劑或水係緊密結合時，該複合物可具有和濕透 無關之清楚定義的化學計量。然而，如同在通道溶劑化物 及吸濕性化合物内，當該溶劑或水係弱結合時，該水/溶 劑含量可取決於濕度及乾燥條件。在此等情況下，非化學 12 200808783 計量將可以是平均值。 本發明範圍亦包括多組份複合物（不同於鹽及溶劑化 劑），其中該藥物及至少一種其它組份係以化學計量或非化 學計量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物（藥物_宿主包 5含複合物)及其晶體。後者之典型定義為具經由非共價交互 作用而結合在一起之中性分子成份的結晶狀複合物，但是 亦可以是中性分子及鹽之複合物。可藉熔態結晶作用，藉 自溶劑再結晶作用或藉物理方法將該等組份一起研製，而 製成共晶體·見 Chem Commum 12，1889-1896，by 0· 10 Almarsson and M.J· Iaworotko (2004)。就多組份複合物之一 般評論而言，見J· Pharm Sci.赵⑻，1269-1288，by Haleblian (August 1975) 〇 當接受合適條件時，本發明該等化合物亦可以以介晶 態（介相或液晶）存在。介晶態為介於真實晶態與真實液態 15 (溶體或溶液）間之中間態。由於溫度變化所產生之介晶態被 稱為“熱致”介晶態，且由添加第二組份，諸如水或另一種 溶劑’所引起之介晶態被稱為“液致，，介晶態。具有可形成 液致介晶態之潛力的化合物被稱為“兩親性，，化合物且其係 由具有離子性(諸如：-COCTNa+、-COCTK+或-S03_Na+)或非 20離子性（諸如：-n-n+(ch3)3)極性頭基之分子所組成。就更 洋細之> 料而吕’見Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A Stuart，第 4版（Edward Arnold， 1970) 〇 除非另有指定，所有式I化合物之實例包括其鹽、溶劑 13 200808783 化物、多組份複合物及液晶及其鹽之溶劑化物、多組份複 合物及液晶。 如所示，式I化合物之所謂“前藥”亦屬於本發明之範 圍。因此，當投予至體内或其上時，本身幾乎無藥理活性 5 之式I化合物的特定衍生物可藉，例如水解分裂而轉化成具 有所欲活性之式I化合物。此等衍生物稱為“前藥”。有關於 該等前藥之進一步資料可以在以下參考文獻中找到： Pro-drugs as Novel Delivery Systems， Vol. 14， ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)及 10 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association) ° 可藉，例如以熟悉本項技藝者已知之特定分子團（如， 例如在 Design of Prodrugs by H· Bundgaard (E lsevier，1985) 中所述之“前分子團（Pro-moieties)”)取代存在於式i化合物 15 中之合適官能性而製成根據本發明之前藥。 根據本發明之前藥的一些實例包括 ⑴其中式I化合物含有羧酸官能性(-COOH)其酯，例 如其中該式I化合物之羧酸官能性的氫經(CrC8)烷基取代 之化合物； 2〇 ⑴）其中式I化合物含有醇官能性(-OH)，其醚，例如其 中該式I化合物之醇官能性的氫經(CrC6)^醯基氧甲基取 代之化合物；及 (iii)其中式I化合物含有第一或第二胺基官能性(_NH2 或-NHR，其中R美Η)，其醯胺，例如其中，視情況而定， 14 200808783 該式I化合物之胺基官能性的一或兩個氫係經(CrQo)烷醯 基取代的化合物。 根據前述實例之取代基的另外實例及其它前藥類型之 實例可以在前述參考文獻中找到。 5 而且，式I之特定化合物本身可作為式I其它化合物之前 藥。 式I化合物之代謝物，亦即藉投予該藥物而在活體内形 成之化合物，亦屬於本發明之範圍。根據本發明之代謝物 的一些實例包括 10 (i)其中式I化合物含有甲基，其經甲基衍生物 (-CH3->-CH2OH)； (ii) 其中式I化合物含有烷氧基，其羥基衍生物 (-OR->-OH)； (iii) 其中式I化合物含有第三胺基、其第二胺基衍生物 15 (-NR1R2->-NHR1^-NHR2)； (iv) 其中式I化合物含有第二胺基、其第三胺基衍生物 (-NHR1->-NH2); (V) 其中式I化合物含有苯基分子團、其酚衍生物 (-Ph->-PhOH)； 20 (vi)其中式I化合物含有醯胺基、其羧酸衍生物 (-CONH2->COOH);及 (vii)其中式I化合物含有另一 0-葡萄糖醛酸取代基且 其中該式I化合物中之任何氮原子係鍵結至氧原子以形成 N-氧化物。 15 200808783 式I化合物可以以2或多種
Mm 社體異構物存在。該等式冰 合物可包括，但不限於、 叫匕 同整數： 立體異構物，其中P及q為相 5 R1
另外，該等式I化合物可包括 構物’其中p及q為不同整數： 但不限於：以下立體異
而且，熟悉本項㈣錢财藉縣代料至該環烧 土衣上而形成式I化合物之另外立體異構型。 、另外，若式I化合物含有烯基或伸烯基，則可存在幾何 順式/反式（或Z/E)異構物。 若結構性異構物容易相互轉變，則可發生互變異構性 異構現象(“互變異構現象”）。在含有，例如亞胺基、酮基或 肟基之式I化合中，其可呈質子互變異構現象之形式或在含 15有芳香族分子團之化合物中呈所謂價互變異構現象。由此 可知’单^一化合物可具有不只一種異構性。 式I化合物，其包括具有不只一種異構性之化合物及其 一或多種之混合物，之所有立體異構物、幾何異構物及互 16 200808783 變異構型皆屬於本發明範圍。本發明亦包括酸加或鹽或鹼 鹽，其中該抗衡離子具光學活性，例如右旋、乳酸鹽或 左旋⑴、賴胺酸或外消旋，例如dl-洒石酸鹽或精胺酸。 5 10 15 20 如文中使用，該名詞“烷基，，以及文中涉及之其它基團 (例如烷氧基）的烷基分子團可以是支鏈或分支鏈（諸如甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、第一-丁 基、第三-丁基），且其亦可以具有指示碳原子數之環烷基(例 如環丙基或環丁基）。如文中使用，該短語“各該烷基，，係指 在，諸如烷氧基、烯基或烷胺基内之任一種前述烷基分子 團。較佳烷基包括(CVC4)烷基，最佳為甲基。 。如文中使用，該名詞“魏基，，係指具有指示碳原子數 之單-或雙-環碳環系環(例如環丙基、環丁基、環戊美、環 己土、環庚基、環辛基、環壬基、環戊烯基、環乙稀基、 雙環〔2.2.1〕）庚烧基、雙環〔3 21〕辛燒基、及雙2 壬烷基等） X、 · 一』固^包括氟、氯、漠或碰 化物、氣化物、溴化物或碘化物。 、飞，、浚氣 如文中使用，該名詞“稀基 直鏈或分支鏈残和基_，心；；^、有^碳原子數之 卜丙稀基、2-_稀丙其 但不限於：乙烯基、 城(沐丙基）、異_ 基、丁烯基、2-丁烯基等。 W、l-丙烯 如文中使用，該名詞“炔 數且具有三鏈之直鏈或分=，二^ 於：乙炔基、系w使 土®1…包括，但不限 、丞、丙炔基、丁炔基等。 17 200808783 如文中使用，該名詞“苯基”意指苯基基團。而且，該 名詞“芳基”係指具有指示碳原子數之單-或雙-環系芳香族 基團。 如文中使用，該名詞“雜芳基”係指具有指示碳原子數 5 (例如（Q-Cu)雜芳基-)或具有指示員數(例如（5至6-員）-雜芳 基環或（8至10-員）-稠合雙環系環)且該環中含有至少一個選 自Ο、S及N之雜原子的芳香族或部份飽和單環系或雙環系 環系統。較佳之雜芳基為，例如吼σ定基、σ比讲基、嘴σ定基、 璉讲基、噠吩基、吱喃基、咪嗤基、σ比洛基、噚唾基(例如 10 1，3-噚唑基、1，2-噚唑基）、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻 σ坐基）、0比°坐基、四嗤基、三σ坐基(例如1，2,3-三唾基、1，2,4-三唑基）、哼二唑基(例如1，2,3-噚二唑基、1-噚-2,4-二唑基、 1-噚-2,5-二唑基、1-噚-3,5-二唑基）、噻二唑基（例如1，3,4-σ塞二ϋ坐基）、四嗤、喧琳基、異啥琳基、苯并σ塞吩基、苯并 15 呋喃基、吲哚基等。 如文中使用，該名詞“雜環系”係指具有指示碳原子數 (例如（C2-C9)雜環基-)及1至4個選自Ν、Ο或S之雜原子的環 系基團。此等環之實例包括單-或雙_環系飽和或部份飽和環 糸統’諸如四鼠咬喃-2·基、四氮咬喃-3-基、1:1 米ϋ坐17定-1 -基、 20 味哇唆-2-基、味唆咬-4-基、σ比洛咬-1-基、吼洛唆-2-基、 °比洛唆-3-基、旅咬-1-基、旅咬-2_基、旅咬-3-基、旅讲-1-基、旅啡-2-基、旅讲-3-基、1，3-$σ坐咬-3-基、異°塞。坐唆、 1，3-°塞唾11定-3-基、1，2-0比11坐17定-2-基、1，3_11比0坐11定-1-基、硫碼 嚇^、1，2-四氮嗟σ井-2-基、1，3 -四鼠嗟σ并-3 -基、四鼠σ塞二σ井、 18 200808783 嗎4木、1，2-四鼠二口井-2-基、1，3-四鼠二口井-1-基、1，4-口亏口丼-2-基、1，2,5-哼噻畊-4-基等。雙環系飽和或部份飽和環系統之 實例包括吲哚啉基、3H-吲哚基、2,3-二氫笨并呋喃、1，2,3,4-四氫啥琳基、及1，2,3,4-四氫異啥琳基。 5 如文中使用，該名詞“側氧基”係用以指雙鍵結氧(=0) 基團，例如若該化學鍵同伴為碳原子，則該基團可被稱為 罗炭基。 本發明之實例包括此等式I化合物，其中B為苯基且r為 自0至4之整數。 10 本發明之另一實施例包括此等式I化合物，其中B為5- 員-雜芳基環且r為自0至4之整數。 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中B為6-員-雜芳基環且r為自0至4之整數。 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中D為5-員- 15 雜芳基環且t為自0至4之整數。 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中D為6-員-雜芳基環且t為自0至4之整數。 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中E為苯基 且s為自0至4之整數。 20 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中E為5_員_ 雜芳基環且s為自0至4之整數。 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中E為6-員-雜芳基環且s為自0至4之整數。 本發明另一實施例包括此等式I化合物，其中R1為選自 19 200808783 以下所組成之群組的基團：氫、-CN、（CVC6)烷基-、（c2-c6) 烯基-、及(C2-C6)炔基-，其中該等(crC6)烷基·、（<：2-(：6)烯 基-、及(C2_C6)炔基-Rf基團各可以選擇性經1至3種獨立選自 以下的組成之群組的分子團取代··氫、羥基、鹵素、（crc6) 5烷基-、（Ci-C6)烧氧基-、全i (crc6)烷基、（c3-c7)環烷基-、 (C2-C9)雜環基-、（C6-C1(})芳基-、及(CVC12)雜芳基-。 式I化合物之其它實施例包括其中R1為選自以下所組成 之群組的基團之化合物··（C3-C7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、 (C6_C10)芳基-、及(CVCu)雜芳基-，其中該等(c3-C7)環烷基-、 10 (C2-C9)雜環基-、（c6-c10)芳基-、及(crc12)雜芳基-R，基團各 可選擇性經1至3種獨立選自以下的組成之群組的分子團取 代：氫、經基、鹵素、（CrC6)院基-、（Q-C6)烧氧基、全鹵 (CVC6)烧基·、（c3-c7)環烧基·、（c2-c9)雜環基-、（C6-C10) 芳基-、及(crc12)雜芳基·。 15 式1化合物之其它實施例包括其中R1為選自以下所組 成之群組的基團之化合物：R7_SCV、R7-C(〇)_、r7〇_c(C))、 及(R7)2-N-C(0)-、其中該等1^〇2…r7_c(〇)_、r7〇 c(〇)、 及(R )2-N-C(0)_R’基團各可選擇性經丨至3種獨立選自以下 組成之群組的分子團取代：氫、羥基、鹵素、_CN、（C1_C6) 2〇烷基-、（ci_c6)烷氧基-、全i (crc6)烷基_、（c3_c7)環烷基-、 (C2-C9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、及(crc12)雜芳基_。 式I化合物之其它實施例包括其中化5為獨立選自由 氫、鹵素、及-CN所組成之群組的基團之化合物。 式I化合物之其它實施例包括其中汉5為獨立選自以下 20 200808783 所組成之群組的基團之化合物：（Cl_c一烷基_、（Crc6)烷氧 基-、（c2-c10)烯基、及(c2-c10)炔基·，其中該等（crC1())烷 基·、（C!-C6)烷氧基-、（C2-C1G)烯基、及(c2-C1G)炔基-R5基 團各可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分 5子團取代：鹵素、羥基、-CN、（(VC6)烷基-、（C3-C7)環烷 基-、（C6-C1())芳基-、（CVC6)烷氧基-、（C2-C9)雜環基-、及 (Crc12)雜芳基·。 式I化合物之其它實施例包括其中R5係選自（C3_C7)環 烧基-及(C3_C7)環烧基所組成之群組的化合物，其中該 10等（CVC7)環烷基_&(c3-c7)環烷基-ο-R5基團各可選擇性經 自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代：鹵 素、羥基、-CN、（CVC6)烷基-、（C6-C1())芳基-、（CVC6)烷 氧基-、（C2-C9)雜壤基_、及(Ci_Ci2)雜芳基-。 式I化合物之其它實施例包括其中R5係選自以下所組 15 成之群組的化合物：（C6-C1G)芳基-、（C2-C9)雜環基-、（CrC12) 雜芳基-、（C6-C1())芳基-0·、（c2-c9)雜環基-〇-、及(crc12) 雜芳基_〇_，其中該等（c6-c10)芳基-、（c2-c9)雜環基、（cvc12) 雜芳基-、（C6-C1G)芳基-〇-、（C2-C9)雜環基·0-、及(Ci-Cu) 雜芳基-Ο-R5基團各可選擇性經自1至5種獨立選自由以下 20 所組成之群組的分子團取代：鹵素、羥基、-CN、（CrC6) 烷基-、及(CrC6)烷氧基-。 式I化合物之其它實施例包括其中R5係選自以下所組 成之群組的化合物：R7-S-、R7-SO-、R7S02_、R7-C(0)-、 R7-C(0)-0-、R70_c(0)_、及(R7)2N-C(0)-，其中該等 R7-S-、 21 200808783 r7-so-、r7-so2-、r7-c(o)_、r7-C(0)_0_、r7〇_c(〇)_、及 (R7)2N-C(0)-R7-R5基團各可選擇性經自丨至5種獨立選自以 下所組成之群組的分子團取代：_素、經基、_Cn、（crc6) 烷基-、（C3_C7)環烷基-、（CrC6)烷氧基-及全_(Ci_c6)烷基_。 5 式1化合物之其它實施例包括其中各前述R5基團之上 述(Crc6)烧基-、（CVC推氧基-、（C6_Ci〇)芳基…（CVC6) 烷氧基-、（CVC9)雜環基-、及(CrCu)雜芳基·分子團各可選 擇性經1至5個i基取代的化合物。 式I化合物之其它實施例包括其中該R5及一個R4基團 10或兩個R4基團與E—起可形成（8至10_員）_稠合雙環系環（其 可選擇性含有1至4個選自由〇、S4N(r6)所組成或之群組的 雜原子）之化合物。 式I化合物之其它實施例包括其中該（8至1〇_員）_稠合 雙環系環含有至少一個氧原子之化合物。 15 式1化合物之其它實施例包括其中該（8至10-員）_稠合 雙環系環另外可選擇性經丨至2個側氧基(=〇)取代之化合 物。 式I化合物之其它實施例包括其中各R2為獨立選自以 下所組成之群組的基團之化合物··氫、羥基、鹵素、、 2〇 (CrC6)烧基-、（c2_c6)烯基…及(CVC6)快基，其中該等 (CrQ)烷基-、（cvc：6)烯基…及(CVC6)炔基_R2基團各可選 擇性經1至3種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代·· 虱、經基、（cvc6)烧基-、齒素、全鹵（c广c4)烧基_、全 燒氧基·、（CVC?)環烧基、（CVC9)雜環基…（(VCiG)芳基_、 22 200808783 及(Ci-Ci2)雜芳基-。 式I化合物之其它實例包括其中R2為獨立選自以下所 組成之群組的基團之化合物··（CVC7)環烷基…（CVC9)雜環 基、（c6-c10)芳基-、及(Q-Cu)雜芳基_，其中該等（C^C7) 5環烷基…（C2_C9)雜環基…（C6-C1())芳基-、及(Ci_Ci2)雜芳 基-R2基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成之群 組的分子團取代·氫、經基、鹵素、_Cn、（c^q)燒基_、 全鹵（CrC4)烧基-、全自（CVQ)烧氧基-、（C3_C7)環燒基… (C2-C9)雜環基、（CVC10)芳基-、及(CrCi2)雜芳基_。 10 式1化合物之其它實施例包括其中各R4為獨立選自以 下所組成之群組的基團之化合物··氫、鹵素、經基、·CN、 -N(R6)2、（CVC6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c3-c6)炔基-、（Cl_c6) 烷氧基-、全鹵（cvc6)烷基_、（crc6)烷基-s(0)k-、 R10C(O)N(R10)- ^ (R10)2NC(O). . R10C(O). > R10〇C(〇).. 15 (R10)2NC(O)N(R10)-、（R%NS(0)…（R1〇)2NS(〇V，其中該 等烧基=、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(crc6) 烧氧基-、全鹵（CVC6)烷基-、烧基-S(〇)k-、 R10C(O)N(R10). ^ (R10)2NC(O). > R10C(O). > R10〇C(〇).. (r10)2nc(o)n(r10)-、（R10)2NS(O)-、（Ri〇)2NS(0)2_R4基團各 20可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團 取代：鹵素、羥基、-CN、（cvc6)烷基_、（C3-C7)環烷基、 (Q-C6)烷氧基-及全鹵（Q-C6)烷氧基-。 式I化合物之其它實施例包括其中各R4為獨立選自以 下所組成之群組的基團之化合物：（c3-c7)環烷基…（c6-C1(〇 23 200808783 芳基-、（C2-C9)雜環基-、及(CVCu)雜芳基-，其中該等(c3-c7) 環烧基-、（C6-C10)芳基-、（C2-C9)雜環基-、及(C1-C12)雜芳 基-R4基團可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群 組的分子團取代：函素、羥基、-CN、（CrC6)烷基-、（C3-C7) 5 環烷基-、（Q-C6)烷氧基-及全i(CVC6)烷氧基-。 本發明之其它實施例包括各該前述實施例，其中m為0 至2之整數。 本發明之其它實施例包括各該前述實施例，其中m為 0 〇 10 本發明之其它實施例包括各該前述實施例，其中m為 1 ° 本發明之其它實施例包括各該前述實施例，其中m為 2。 本發明之其它實施例包括各該前述實施例，其中η為0。 15 本發明之其它實施例包括各該前述實施例，其中ρ為1 且q為1。 本發明各該實施例之更佳實施例包括其中式I由式la代 表之化合物：
20 la R1 R2 (R3)「(R3)t (R4)s
I I I I I N——(CH)m—B-D——E-R5 式la化合物之其它實施例包括其中D為5-員-雜芳基環 且m為1之化合物。 24 200808783 式la化合物之其它實施例包括其中D為6-員-雜芳基環 且m為1之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中D含有至少一個氮 原子之化合物。 5 式la化合物之其它實施例包括其中D含有至少一個氧 原子之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中D含有至少一個硫 原子之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中D係選自以下所組 10 成之群組的化合物：吡啶基、吡畊基、嘧啶基、噠讲基、 口米σ坐基、吼π各基、4 σ坐基、°塞σ坐基、13比σ坐基、四σ坐基、三 唑基、及哼二唑基。 式la化合物之其它實施例包括其中Β為苯基之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中B為6-員-雜芳基環 15 之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中B含有至少一個氮 原子之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中B係選自以下所組 成之群組的化合物：苯基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、噠 20 讲基、味嗤基、σ比洛基、今11坐基、σ塞σ坐基、11比峻基、四ϋ坐 基、三η坐基、及$二υ坐基。 式la化合物之其它實施例包括其中Ε為苯基之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中E為6-員-雜芳基環 之化合物。 25 200808783 式la化合物之其它實施例包括其中E為5-員-雜芳基環 之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中E係選自以下所組 成之群組的化合物：苯基、°比σ定基、°比讲基、σ密σ定基、°達 5 讲基、味唾基、σ比洛基、崎唾基、嘆嗤基、比嗤基、四嗤 基、三TJ坐基、及g二ϋ坐基。 式la化合物之其它實施例包括其中R5為可選擇性經自 1至5種獨立選自i素、羥基、全^(CVC^)烷基-、（C3-C7)環 烷基-、（C6-C一芳基-、（Cl_C6)烷氧基-、（C2-C9)雜環基-、 10 及（CVC12)雜芳基·所組成之群組的分子團取代之獨立選自 由（CVQo)烷基-及(CVC6)烷氧基-所組成之群組的基團之化 合物。 式la化合物之其它實施例包括其中R5為獨立選自以下 所組成之群組的基團之化合物·（Ci-CiQ)烧基-及(Ci_C6)烧氧 15 基-，其中該等(CrC10)烷基-及(CrC6)烷氧基-R5基團中可選 擇性經1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代：鹵 素、羥基、全鹵（CVC6)烷基-、（C3-C7)環烷基-、（C6-C10)芳 基_、（crc6)烷氧基-、（c2-c9)雜環基-、及(crc12)雜芳基-。 式la化合物之其它實施例包括其中R5係選自以下所組 20 成之群組的化合物：（C6-C1G)芳基-、（C2-C9)雜環基-、及 (crc12)雜芳基-，其中該等(c6-c10)芳基-、（c2-c9)雜環基-、 及(CrC12)雜芳基-R5基團各可選擇性經自1至5種獨立選自 以下所組成之群組的分子團取代：鹵素、羥基、（CrC6)烷 基-、及(CrC6)烷氧基-。 26 200808783 式la化合物之其它實施例包括其中R5係選自以下所組 成之群組的化合物：R7-S-、R7-SO-、R7S02-、r7-c(o)-、 R7-C(0)-0-、R70-C(0)·、及(R7)2N-C(0)-，其中該等R7-S-、 R7-SO-、r7-so2-、r7-c(o)-、r7_c(o)-o-、R70-C(0)·、及 5 (R7)2N-C(0)-R7-R5基團各可選擇性經自1至5種獨立選自以 下所組成之群組的分子團取代：鹵素、羥基、-CN、（CVC6) 烷基-、（C3-C7)環烷基-、（Q-C6)烷氧基-及全鹵（crc6)烷基-。 式la化合物之其它實施例包括其中R5及一個R4基團或 兩個R4基團一起可形成視需要含有1至4個選自由Ο、S或 10 N(R6)所組成之群組的雜原子之（8至10-員）-稠合雙環系環 之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中該（8至10-員）-稠合 雙環系環另外可選擇性經1至2個側氧基(=0)取代之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中各R4係獨立選自以 15 下所組成之群組的化合物：氫、鹵素、羥基、_CN、-N(R6)2、 (CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C3-C6)炔基-、（CVC6)烷氧基-、 及全i(crc6)烷基-。 式la化合物之其它實施例包括其中R1為選自以下所組 成之群組的基團之化合物·（Ci-C6)烧基-、（C2-C6)烤基-、及 20 (c2-c6)炔基-。 式la化合物之其它實施例包括其中R1為選自以下所組成 之群組的基團之化合物：（C3-C7)環烷基-、（C2-C9)雜環基-、 (C6-C1())芳基-、及(Q-cy雜芳基-。 式la化合物之其它實施例包括其中R1為選自以下所組 27 200808783 成之群組的基團之化合物：r7_S〇2-、、r7〇_c：(C))_、 及（R7)2N-C(0)·。 式la化合物之其它實施例包括其中Ri及R2各為氫且㈤ 為1之化合物。 5 式1&化合物之其它實施例包括其中R8為氫且u為1之化 合物。 式la化合物之其它實施例包括其中Ri係選自氫及 (Ci-C6)烧基-所組成之群組，R2為氫，d為噚二唾，r8為氯 且m為1之化合物。 10 式1&化合物之其它實施例包括其中B為苯基，D為5_員_ 雜芳基環，E為苯基且m為1之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中b為6-員-雜芳基 環，D為5_員-雜芳基環，E為苯基且m為1之化合物。 式la化合物之其它實施例包括其中b為苯基，d為5_員 15雜芳基環，E為6-員-雜芳基環且m為1之化合物。 本發明之特定實施例包括3-( {5-〔5-(4_異丁基-笨基)_ 〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-吡畊-2-基甲基} 胺基)-順·環丁燒 羧酸； 3-( {5-〔3-(4-異丁基苯基)〔 1，2,4〕噚二唑 j基〕_ 20 °比唑-2-基甲基}-胺基)_順-環丁烷羧酸； 3-( {5-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑i基〕_ °比唾-2-基甲基}-胺基)_順-環丁烷羧酸； 3-( { 5-〔 5_(4-異丁基-苯基)-〔1，3,4〕。号二唾 1基〕_ °比唾-2-基甲基}-胺基)_順-環丁烷羧酸； 28 200808783 順-3-({ 4-〔 3-(4-異丁基苯基)-l，2,4-嘮二唑-5-基〕苄基} 胺基)環丁烷羧酸； 3- { 4·〔 5-(4-異丁基苯基)-〔1，2,4〕0亏二0坐-3-基〕-卞 胺基}-順-環丁烷羧酸； 5 順_3-({4-〔5-(4-異丁基苯基)-1，3,4-口号二°坐-2-基〕卞基} 胺基)環丁烷羧酸； 3- {甲基〔4-(5-(4-異丁基-苯基)_〔 1，2,4〕°等二峻-3-基)-苄基〕胺基}-順-環丁烷羧酸； 3- { 4-〔 5-(4-丙基-苯基)-〔1，2,4〕。号二唾-3·基〕节胺 10 基}-順-環丁烷羧酸； 3-{4-〔5-(3-乙基-苯基)-〔1，2,4〕11等二°坐-3-基〕-卞胺 基}-順-環丁烷羧酸； 3-{4_〔5-(2_乙基-苯基)-〔1，2,4〕口亏二11坐-3-基〕-卞胺 基} _順_環丁烷羧酸； 15 3- { 3-〔 5-(4-丙基-苯基)-〔1，2,4〕吟二°坐-3-基〕卞胺 基}-順-環丁烷羧酸； 3- {3·〔5-(4·乙基-苯基)〔 1，2,4〕σ亏二峻-3-基〕-卞胺 基}-順-環丁烷羧酸； 3- { 4_〔 5_(4·異丙氧基-苯基)-〔1，2,4〕吟二吐-3-基〕_ 20 苄胺筌}-順_環丁烷羧酸鹽酸鹽。 〔（ { 4-〔 5-(4-異丁基苯基)〔 1，2,4〕σ夸二唾-3-基)-3_ 甲基-苯基〕甲基}-胺基〕-順-ί哀丁烧竣酸，及 3- { 3-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕崎二。坐-3·基〕-卞 胺基丨-順-環丁烷羧酸鹽酸鹽。 29 200808783 本發明之特定實施例包括3- { 4-〔 5(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕$二唾基〕-节胺基} 反·環丁烧魏酸； 3-〔4-(5-對·甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑_3_基)-苄胺基〕· 順-環丁烷羧酸； 5 { 4-〔 5_(4_乙基-苯基)_〔 1，2,4〕。号二唑-3-基〕-苄胺 基} _順_環丁烷羧酸； 3-〔4-(5-鄰-甲苯基-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基)_苄胺基〕· 順-環丁烷羧酸； 3- {3-〔5-(3-乙基苯基)〔 1，2,4〕噚二唑-3·基〕-苄胺 10 基}-順-環丁烷羧酸； 3- {3-〔5-(4·異丁基苯基)〔 1,2,4〕噚二唑-3-基〕-苄 胺基}-順-環丁烧魏酸； 3·〔 3-(5-對-甲苯基-〔1，2,4〕°夸二嗤-3-基)-节胺基〕_ 順-環丁烷羧酸； 15 3-〔2-(5·對-甲苯基-〔1,2,4〕哼二唑-3-基)苄胺基〕- 順-環丁烷羧酸； 3- {2-〔5-(4-丙基-苯基)〔 1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺 基} _順_環丁烷羧酸； 3一 {4-〔5-(4-三氟甲氧基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基〕 20 -苄胺基}-順-環丁烷羧酸；及 3-〔4-{ 5_〔 6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-°比°定-3-基〕-〔1，2,4〕 噚二唑-3-基}-苄胺基〕-順-環丁烷羧酸。 本發明之特定實施例包括以下式1個別化合物之（苯 基)-〔1，2,4〕4二°坐-3-基〕-苄胺基}-環丁烧竣酸； 30 200808783 3·〔 4-(5-對-甲苯基-〔1，2,4〕$二唾-3-基)_苄胺基〕_ 環丁烷羧酸； 3-{4-〔5-(4_乙基-苯基)-〔1，2,4〕°号二唾-3-基〕_节胺 基}-環丁烷羧酸； 5 3- { 4-〔 5-(4-丙基-苯基)-〔1，2,4〕$ 二ϋ坐_3_基〕_节胺 基}-環丁烷羧酸； 3-〔4-(5-鄰-甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)-苄胺基〕_ 環丁烷羧酸； 3- { 4-〔 5-(2-乙基苯基)·〔 1，2,4〕σ号二唾_3_基〕_节胺 10 基}-環丁烷羧酸； 3- { 3-〔 5-(2-乙基-苯基)_〔 1，2,4〕σ号二σ坐·3-基〕-节胺 基}-環丁烷羧酸； 3-〔3-(5-鄰-甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)_节胺基〕_ 環丁烷羧酸； 15 3_ { 3-〔 5-(3-乙基-苯基)〔 1，2,4〕。号二唾-3-基〕-节胺 基}-環丁烷羧酸； 3- { 3-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕σ号二。坐_3_基〕-节 胺基}-環丁烷羧酸； 3- { 3-〔 5-(4-丙基苯基)_〔 1，2,4〕。号二唾-3-基〕-节胺 20 基}-環丁烷羧酸； 3- {3-〔5-(4_乙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-节胺 基}-環丁烷羧酸； 3-〔3-(5-對-甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)·节胺基〕_ 環丁烷羧酸； 31 200808783 3-〔2-(5-對-甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)·苄胺基〕_ 環丁烷羧酸； 3- {2-〔5-(4-丙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺 基}-環丁烷羧酸； 5 3-〔2-(5-間-甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)-苄胺基〕_ 環丁烷羧酸； 3-〔2-(5-鄰·甲苯基_〔 1，2,4〕噚二唑-3-基)-苄胺基〕_ 環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(6-三氟甲基-°比咬-3·基)-〔1，2,4〕口号二唾_3_ 10 基〕-苄胺基}-環丁烷羧酸； 3_ {4-〔5-(4·三氟甲氧基-苯基)_〔 1，2,4〕噚二唑-3-基〕 -苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- { 4-〔 5_(4_異丙氧基-苯基)-〔1，2,4〕σ号二唾_3_基〕_ 苄胺基} •環丁烷羧酸、及 15 順-3-({ 4-〔 3-(4-異丁基笨基)·1，2,4-。号二唾_5_基〕苄基} 胺基)環丁烷羧酸； 3- {4·〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕口夸二唑-3-基〕·苄 胺基}-順式-環丁烷羧酸。 本發明之特定實施例包括以下式I個別化合物之（笨 20基)_〔 I2,4〕嘮二唑-5-基〕比啶-2-基甲基}-胺基)_環丁烷 羧酸： 3-( {5-〔3-(4-異丁基-笨基)_〔 ：ι，2,4〕噚二唑-5-基〕- °比°定-2-基甲基}-胺基)·順-環丁烧魏酸； 3_ { 5-〔5-(4·異丁基-苯基)_〔 ;ι，2,4〕噚二唑_3·基〕-π比 32 200808783 °定-2-基胺基}-環丁烧羧酸；及 3-( { 5-〔 5-(4-異丁基·苯基)-〔1，2,4〕$ 二嗤-3-基〕_ 吡啶-2-基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸。 本發明之其它特定實施例包括式I吼讲化合物，例如： 5 3-( { 5-〔 5-(4-異丁基_苯基)-〔1，2,4〕口号二唾-3-基〕_ 吡畊-2-基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸。 本發明之其它“B”種類包括，例如： 3-( {6_〔5-(4-異丁基_苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕 甲基-吡啶-3-基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸； 10 3-( {5·〔5·(4·異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑_3_基〕_4_ 甲基·吡啶-2-基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸； 3-( {5-〔5_(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3_基〕_6_ 甲基·吡啶-2-基曱基}-胺基)-環丁烷羧酸； 3-( { 5·〔5-(4-異丁基·苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕_6_ 15 甲基-吡畊·2-基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸； 3=( { 5-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，3,4〕嘈二唑-2-基〕_ 吡啶-2-基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸；及 3-( { 2-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-嘧啶_5_基甲基}-胺基)_環丁烷羧酸。 20 本發明之其它“E”種類包括，例如： 3- { 4-〔 5-(5_ 異丁基-噻吩-2-基)-〔1，2,4〕噚二唑·3_基〕 -苄胺基}-環丁烷羧酸；及 3- {4-〔5-(5-氯-6-異丙氧基-π比σ定·3-基)-〔1，2,4〕。号二 吐-3-基〕-3 -甲基-节胺基} -¾丁院竣酸。 33 200808783 本發明之其它“D”種類包括，例如：3_ {4-〔 2-(4-丙基 苯基)』比啶-4-基〕苄胺基卜環丁烷羧酸；及 3·〔（5- { 2-〔 4-(1，1，2,2,2·五氟-乙氧基)-苯基〕-u塞σ坐 基} ·吼啶-2-基甲基)-胺基〕-環丁烷羧酸。 5 本發明該等R1化合物特定實施例包括以下化合物： 3-{4-〔5(4-異丁基_苯基)-〔1，2,4〕口号二唾-3-基〕-节 基}-甲基-胺基}-順式-環丁烷羧酸； 3-(乙驢基-{4-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕11号二唾-3-基〕-苄基}-胺基)-環丁烷羧酸； 10 3-(乙氧羰基-{4-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑 -3-基〕-苄基}-胺基)-環丁烷羧酸； 3_(3_乙基·1_ {4-〔5-(4-異丁基苯基)-〔1，2,4〕噚二唑 -3-基〕-苄基}-脲基)·環丁烷羧酸； 3-( { 4-〔 3-(4-苄基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-〔1，2,4〕嘮 15 二唑-5-基〕-苄基}-苯基甲磺醯胺基)-環丁烷羧酸； 3-( { 4_〔 5·(4_異丁基苯基)〔 1，2,4〕σ号二唾-3-基〕_ 苄基}-曱磺醯基-胺基)_環丁烷羧酸； 3·(環丁基-{ 4-〔 5-(4-異丙氧基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑 -3-基〕-苄基}-胺基)_環丁烷羧酸；及 20 3-(環丙基曱基-{ 4-〔 5-(6-乙基比啶-3-基)-〔1，3,4〕嘈 二唑-2-基〕-苄基}-胺基)-環丁烷羧酸。 本發明該等R2化合物之特定實施例包括以下化合物： (1- {4-〔5-(4·異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑_3_基〕-苯基}-乙胺基)-環丁烷羧酸。 34 200808783 本發明該等R3化合物之特定實施例包括以下化合物： 3- { 4·〔 5-(4-異丙氧基-苯基)-〔1，3,4〕σ等二°坐-2-基〕 -3-甲基-苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- {4-〔3-(4-異丙氧基苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-2-基〕 5 -3-甲基-苄胺基}-環丁烷羧酸； 3_ { 3-氯-4-〔 5-(4-異丙氧基·苯基)_〔 1,2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- {3-氰基-4-〔5_(4_異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼二唑_3· 基〕-苄胺基}-環丁烷羧酸；及 1〇 3-〔（ { 4-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基)冬 甲基-苯基〕甲基}-胺基〕-環丁烷羧酸。 本發明該等R4化合物之特定實施例包括以下化合物： 3- {4-〔5-(4-丁酿基-3·甲基-苯基)-〔1，2,4〕。号二σ坐_3_ 基〕-苄胺基}-環丁烷羧酸。 15 本發明該等R5化合物之特定實施例包括以下化合物： 3-〔4_(5_聯苯-4-基-〔1，2,4〕哼二唑-3-基)-节胺基〕_ 環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(4·異丙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄 胺基}-環丁烷羧酸； 20 3-{4-〔5-(4-弟二-丁基-苯基)-〔1，2,4〕口号二11坐_3-基〕 -苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(4-三氟甲基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(4-乙烷硫基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基〕- 35 200808783 苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(4-苯甲醯基苯基)-〔1，2,4〕噚二唑_3-基〕_ 苄胺基}-環丁烷羧酸； 3- {4-〔5(3-氯-4-曱基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑基〕_ 5 苄胺基}-環丁烷羧酸； 3-(4- { 5-〔4-(2,2,2_三獻-乙醯基)_苯基〕-〔1，2,4〕口号 二唑-3-基}-苄胺基)-環丁烷羧酸； 3-(4- {5-〔4-(1-氰基-環戊基)-苯基〕-〔1，2,4〕噚二唾 -3-基}-苄胺基)-環丁烷羧酸； 10 3_( { 5-〔 3-(Φ-比咯啶-1-基苯基）-〔1，2,4〕π号二唑 j 基〕比畊-2-基甲基}-胺基)_環丁烷羧酸； 3-(甲基-{ 5-〔6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼啡_2_基〕-〇比 咬-2-基甲基}-胺基)_環丁烷羧酸；及 3- { 4-〔 5-(4-環己氧基-苯基)_〔 ι，3,4〕σ号二唾_2_基〕- 15苄胺基}-環丁烷羧酸。 其中R5及一個R4基團或兩個R4基團可以與Ε—起形成 (8至10-員）-稠合雙環系環之本發明該等化合物之特定實施 例包括以下化合物： 3-{4-〔5-(5,6,7,8_四氫-萘_2-基）_〔1，2,4〕噚二唑_3_ 20基〕-节胺基環丁烷羧酸； 3 { 4-〔 5_(3_側氧基茚滿_5_基)_〔 ι，2,4〕σ号二α坐_3_基〕 -苄胺基丨-環丁烷羧酸；及 Μ { 6-〔 3_(2,2-二甲基-苯并〔L3〕二氧伍圜_5_基)_ 〔1，2,4〕π亏二唑基〕_吡啶_3•基甲基丨-胺基)_環丁烷羧 36 200808783
本發明該等R8化八舲+时 ”⑽-異丁基-二=_以下化合物: -2,2-二甲基.環丁⑻酸。’’ 7-4'3'基〕—¥胺基1 ,其中=零⑼之本發明該等化合物之特定實施例為3_ M-〔5普異丁基-笨基)_以4〕H、基 環丁烷羧酸。 下肷岙/ 其中42之本發明該等化合物之特定實施 {4-〔5-(4·異丁基苯基川二小号二^基〕·苯基卜 10 乙胺基)-環丁烷羧酸。 之藥學上可接受 本發明前述種類各包括上前化合物 鹽、前藥、水合物或溶劑化物。 本發明亦有關於-種治療哺乳動物，特別為人類，體 内之異常細胞生長之方法，其包括對該哺乳動物投予能有 15效治療異常細胞生長之數量的式I化合物或其藥學上可接 受鹽（其包括該式I化合物或其藥學上可接受鹽之水合物、溶 劑化物及多晶形物）。 在本方法之一貫施例中’该異常細胞生長為癌症，其 包括，但不限於：間皮瘤、肝膽癌（肝與膽道癌）、原發性或 20 繼發性CNS腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤（其包括腦下垂體 腫瘤、黑細胞瘤、腦膜瘤及神經管胚細胞瘤）、肺癌（NSCLC 及SCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、 皮膚或眼内黑色素瘤、卵巢癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、 肛區之癌症、胃癌、胃腸道（月、結腸直腸、及十二指腸） 37 200808783 癌、乳癌、子宮癌、法洛皮氏管（fallopian tube)之癌瘤、子 宮内膜之癌瘤、子宮頸之癌瘤、陰道之癌瘤、女陰之癌瘤、 霍奇金氏症(Hodgkin’s Disease)、食道癌、小腸癌、内分泌 系統之癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織 5之肉瘤、胃腸基質腫瘤（GIST)、胰臟内分泌腫瘤（諸如親鉻 細胞瘤、胰島腺瘤、腸道血管活性肽腫瘤、胰島細胞腫瘤 及升血糖激素瘤）、類癌樣瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺腺、 睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性脊髓白血病、淋巴細胞 淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞之癌瘤、腎盂 Π)之癌瘤、中樞神經系（CNS)之贅瘤、原發性⑽淋巴瘤、非 霍奇金氏淋巴瘤、脊髓樞椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦下 垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管 癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、血管之 腫瘤(其包括良性及惡性腫瘤，諸如血管瘤、血管肉瘤、成 15血管細胞瘤及小葉毛細血管性血管瘤）或-或多種前述癌 症之組合。 本發明另—更狀實施例係有m㈣自以下之 癌：肺癌(NSCLC及SCLC)、領部或頸部之癌、印巢癌、大 腸癌、直腸癌、肛區之癌、胃癌、乳癌、腎臟或輸尿道之 20癌、腎細胞癌瘤、腎盂之癌瘤、中枢神經系（cns)之費瘤、 原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊椎極椎腫瘤或 一或多種前述癌之組合。 在本發明之另-更特定實施例中，該癌係選自肺癌 (NSCLCASCLC)、乳癌H癌、大腸癌、直腸癌、肛區 38 200808783 之癌或一或多種前述癌之組合。 在本兔明之另一實施例中，該異常細胞生長為良性择 生疾病，：i白红 9 扣 ，但不限於：牛皮癣、良性攝護腺增生、 乍、滑膜增生病症、視網膜病或眼睛之其它新血管病 症古由於用於重組任何組織之正常細胞的骨髓所致之肺動 # ^明亦有關於用於治療需要此療法之哺乳動物體内 之異㊉細胞生長的方法，其包括對該哺乳動物投予一數量 式1化°物（包括該式1化合物或其藥學上可接受鹽之水人 1〇 =溶劑化物及多晶形物）、及-或多種(較佳為⑴種掩 以下所組成之群組的坑癌劑：傳統抗癌如 =、有絲分裂抑制劑、燒化劑、抗代謝產物、插入型^ 益、、拓鮮構酶抑制劑及微管抑制劑）、司他⑽_ 山血官生成抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞循環抑: 15 、生物反應改f劑(諸如抗體 ⑽ =抗:素、抗雄激素，靜止劑、基 抗血吕劑，其中式1化合物之數量及組合抗癌劑之數旦 起能有效治療異常細胞生長。 < 數里— 20 本發明亦有關於用於治療需要此療法之哺乳 生過度病症的方法，其包括對該哺乳動物投予 / 化合物（其包括該式工化合物或其藥學上可 里之式1 物、溶劑化物及多#艰私、IZ X I之水合 d化物及夕日4物)及—種選自以下所 抗癌劍：傳統抗癌劑（諸如DNA結合劑 之群、、且的 謂、繼絲、插\舰|、 39 200808783 及微管抑制劑）、司他、;丁、輻射、血管生成抑制劑、信 導抑制劑、細胞循環抑制劑、端粒酶抑制劑、生物反應^ 質劑(諸如抗體、免疫療法及胜肽類似物）、激素、抗激素^
抗雄激素、基因靜止劑、基因活化劑及抗血管劑，其中式I 5化合物之數量及組合抗癌劑之數量一起能有效治療該:1 過度病症。 曰 本發明亦有關於含一數量之如上文定義之幻化合物 (其包括該式I化合物或其藥學上可接受鹽之水合物、溶劑化 物為多晶形物）、及藥學上可接受載劑之藥學組成物。 10 本發明亦有關於一種藥學組成物，其包含一數量之如 上文定義之式I化合物(其包括該式地合物或其藥學上可接 受鹽之水合物、溶劑化物及多晶形物）、及_或多種(較佳為 1至3種)選自以下所組成之群_坑癌劑：傳統抗癌劑(諸如 1 DNA結合劑、有絲分射卩制劑、烧化劑、抗代謝產物、播 5入型抗生素、拓樸異構酶抑制劑及微管抑制劑）、司他汀、 幸田射血官生成抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞循環抑制 劑、端粒酶抑制劑、生物反應改質劑、激素、抗激素、抗 雄激素、基因靜止劑、基因活化劑及抗血管劑，與藥學上 可接又載劑’其巾該幻化合物及組合抗癌劑之數量整體上 2〇而言能有效治療該異常細胞生長。 在本發明一實施例中，該與式I化合物及文中所述之藥 學組成物—起使用之抗癌劑為抗血管生成劑。 本發明更特定實施例包括該等式I化合物與選自以下 之抗血g生成劑的組合：VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、 40 200808783 TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、pKc冷 抑制劑、COX-2 (環氧合酶Π )抑制劑、整合素（α _v/y5 _3)、 MMP-2(基質、金屬蛋白酶2)抑制劑、及MMP-9 (基質、金 屬蛋白酶9)抑制劑。 5 較佳之VEGF抑制劑包括，例如Avastin(貝戈西朱麻 (bevadzumab))，一種抗VEGF單株抗體(Genentech，Inc 〇f South San Fromcisco, California)。 另 一 VEGF傳 劑包括 CP-547，632 (Pfizer Inc.，NY， USA)、AG13736 (Pfizer Inc)、凡第塔尼（Vandetanib) 10 (Zactima)、索拉酚尼（sorafenib) (Bayer/Onyx)、AEE788 (Novartis)、AZD-2171、VEGF Trap (Regeneron, /Aventis，）、 福塔尼(vatalanib)(如美國專利第6,258,812號所述，亦稱為 PTK-787、ZK-222584 ; Novartis & Schering AS)、瑪庫珍 (Macugen)(培格塔尼（pegaptanib)八鈉，NX-1838， 15 EYE-001，Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862 (Cytran Inc. of
Kirkland, Washington, USA)；新貝斯特（Neovastat) (Aeterna);及血普酶(Angiozyme)(—種可分裂mRNA產生之 VEGFI之合成核酶）及彼等之組合。適用於實踐本發明之 VEGF抑制劑揭示在美國專利第6,534,524號及第6,235,764 20 號中，實際上該等專利案之全文在此併入本案以為參考資 料。 更特佳之VEGFR抑制劑包括CP-547,632、AG-13736、 AG-28262、貝塔尼（Vatalanib)、索拉驗尼、瑪庫珍及彼等 之組合。 41 200808783 另外的VEGFR抑制劑描述在以下專利中，列如2002年 12月10曰頒佈之美國專利第6,492,383號、2001年5月22曰頒 佈之美國專利第6,235,764號、2001年1月23日頒佈之美國專 利第6，117,401號、2002年5月28日頒佈之美國專利第 5 6,395,734號、2003年3月18日頒佈之美國專利第6,534,524 號(其係揭示AG13736)、1998年11月10曰頒佈之美國專利第 5,834,504號、2001年11月13日頒佈之美國專利第6,316,429 號、1999年3月16日頒佈之美國專利第5,883，113號、1999 年3月23曰頒佈之美國專利第5,886,020號，1998年8月11曰 1〇頒佈之美國專利第5,792,783號、2003年11月25日頒佈之美 國專利第6,653,308號、WO99/10349 (1999年3月4日公開）、 W097/32856 (1997年9月 12 日公開）、W097/22596 (1997年6 月26日公開）、WO98/54093 (1998年12月3日公開）、 WO98/02438 (1998年 1 月 22 曰公開）、W099/16755 (1999年4 15月8曰公開）、及WO98/02437 (1998年1月22曰公開），所有專 利案之全文在此皆併入本案以為參考資料。 PDGFr抑制劑包括，但不限於以下專利案中所揭示之 抑制劑，2001年6月7日公開之國際專利公開案第 W001/40217號、及2004年3月11日公開之國際專利公開案 20第W02004/020431號，實際上彼等之全文在此皆併入本案 以為參考資料。 較佳之PDGFr抑制劑包括pfizer之cp_673,451與 CP-868,596及彼等之藥學上可接受鹽。 TIE-2抑制劑包括格雷索史密斯克林氏苯并料⑼_ 42 200808783
Smith Kline’s benzimidazole)及口比口定，其包括GW-697465A， 諸如描述在2002年6月6日公開之國際專利公開案 W002/044156、2003年8月 14 日公開之W003/066601、2003 年9月12日公開之W003/074515、2003年3月20日公開之 5 WO03/022852 及 2001 年5 月 31 日公開之WO01/37835 中之 TIE_2抑制劑。其它TIE-2抑制劑包括雷吉南氏生物製劑 (Regeneron’s biological)，諸如描述在1996年4月18日公開之 國際專利公開案WO09/611269中之生物製劑，恩傑氏 AMG-386 (Amgen’s AMG-386)、及描述在國際專利公開案 10 WO09/955335 、 W009/917770 、 WO00/075139 、 WO00/027822、WO00/017203 及 WO00/017202 中之阿波特氏 口比 口各 ΰ密咬（Abbott’s pyrrolopyrimidine)，諸如 A-422885 及 BSF-466895。 在本發明另一更特定實施例中，該與式I化合物及文中 15 所述之藥學組成物一起使用之抗癌劑為抗血管生成劑，其 係為蛋白質激_C冷，諸如恩紮托林(enzastaurin)、米度托 林(midostaurin)、波福辛（perif0Sine)、斯妥波林（staurosporine) 衍生物（諸如R0318425、R0317549、RO318830或RO318220 (Roche))、特普雷酮（teprenone) (Selbey)及UCN_01 (Kyowa 20 Hakko) °
可以與式I化合物及文中所述之藥學組成物一起使用 之有用的COX-Π抑制劑實例包括CELEBREX™ (塞力可西 (celecoxib))、佩爾可西（parecoxib)、德可西（deracoxib)、 ABT-963、COX-189 (魯米可西（Lumiracoxib))、BMS 43 200808783 347070、RS 57067、NS-398、Bextra (瓦德可西 (valdecoxib))、Vioxx (羅飛可西（rofecoxib))、SD-838卜4_ 甲基-2-(3 ’ 4_一甲基本基)-1-(4-胺石黃酿基-苯基比洛、 2-(4-乙氧基本基）-4-甲基-1 -(4-胺石黃酿基苯基）-1Η- u比π各、 5 T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125及 Arcoxia (依托可西（etoricoxib))。另外，cox-Π抑制劑係揭 示在美國專利申請案第101801,446號及第101801,429號 中，實際上該等申請案之全文在此併入本案以為參考資料。 在特別重要之一特定實施例中，該抗腫瘤劑為如美國 10專利第5,466,823號中所揭示之塞力可西，實際上該專利案 之全文在此併入本案以為參考資料。 在另一實施例中，該抗腫瘤劑為如美國專利第 5,521，207號中所揭示之德可西，實際上該專利案之全文在 此併入本案以為參考資料。 15 與式1化合物及文中所述之藥學組成物一起使用之其 匕有用的抗血管生成抑制劑包括阿斯匹靈（aSpirin)、及可非 選擇性抑制可產生前列腺索之酶(環氧合酶〗及π)而降低前 列腺素之含量的非類固醇消炎藥物(NCAID)。此等藥劑包 括’但不限於：Aposyn (艾蘇林德（exisuiind)、雙柳酸酯 20 (Salsalate) (Amigesic)、雙氣尼酸(diflunisai) (Dolobid)、異 丁 本丙酸（Ibuprofen) (Motrin)、酮普芬（Ketoprofen) (Orudrs)、萘 丁美酮（Nabmnetone) (Relafen)、吼羅昔康 (Piroxicam) (Feldene)、納普森(Naproxen) (Aleve，Naprosyn)、 雙氣氣 S夂(Diclofenac) (Voltaren)、σ弓卜朵美辛（indomethacin) 44 200808783 (Indocin)、舒林酸（Sulindac) (Clinoril)、托美挺(tolmetin) (Tolectin)、依托道酸（Etod〇lac) (L〇dine)、酮 n各酸 (Ketorolac)、奥沙普秦(0xaProzin) (DayPro)及彼等之組合。 較佳之非選擇性環氧合酶抑制劑包括異丁苯丙酸 5 (Motria)、紐普林（nuphn)、納普森（Alere)、吲哚美辛 (Indocin)、萘丁美酮(Relafen)及彼等之組合。 MMP 抑制劑包括 ABT-510 (Abbott) - ABT 518 (Abbott)、阿普塔特（Apratastat (Amgen)、AZD 8955 (AstraZeneca)、新貝斯特（AE-94)、COL 3 (Colla Genex 10 Pharmaceuticals)、脫氧土激素海克里酸鹽（doxycycline hyclate)、MPC 2130 (Myriad)及PCK 3145 (Procyon)。 其它抗血管生成化合物包括阿西崔挺(acitretin)、血產 生成抑制素（angiostatin)、阿波里啶（aplidine)、西能泰 (cilengtide)、COL_3、康布雷司他汀(combretastatin) A_4、 15 内司他汀（endostatin)、紛替而才德（fenretinide)、鹵福吉酮 (halofuginone)、潘傑（panzem) (2-甲氧基雌二醇）、瑞比瑪特 (rebimactat)、瑞木夫(removab)、瑞里密(Revlimid)、角黨胺 (squalamine)、沙利竇邁(ftalidomide)、優克倫(ukrain)、比 塔辛（Vitaxin)( α -v/ $ )_3 整合素）、及佐倫酸（z〇ledr〇nic 2〇 acid)。 在另一實施例中，該抗癌劑為所謂信號轉導抑制劑。 此等抑制劑包括小分子、抗體、及反訊息分子。信號轉導 抑制劑包括激酶抑制劑，諸如酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸 /蘇胺酸激酶抑制劑，此等抑制劑可以是抗體或小分子抑 45 200808783 制知1更明確地’信號轉導抑制劑包括法呢基(farnesyl)蛋 白質轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、Erb /5-l(EGFR)、Erb/3 -2、潘歐勃(Pan erb)、IGF 1R抑制劑、MEK、c-kit抑制劑、 FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、 5 STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、 P70 S6激酶抑制劑及WNT路徑之抑制劑及所謂多靶標激酶 抑制劑。 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑為法呢基蛋 白貝轉移酶抑制劑。法呢基蛋白質轉移酶抑制劑包括以下 10專利案中所揭示及申請專利之化合物；2002年2月27日頒佈 之美國專利第6,194,438號；2001年7月10日頒佈之美國專利 第6,258,824號；2003年7月1日頒佈之美國專利第6,586,447 號，2000年6月6日頒佈之美國專利第6,071，935號；及2000 年11月21日頒佈之美國專利第6,150,377號。其它法呢基蛋 15白質轉移酶抑制劑包括AZD-3409 (Astra Zeneca)、 BMS-214662 (Bristol-Myers Sguibb)、隆法呢（Lonafarnib) (Sarasar)及RPR-115135 (Sanofi-Aventis)。前述專利申請案 及臨時專利申請案之全文各在此併入本案以為參考資料。 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑為GARF抑制 20 劑。較佳之GARF抑制劑（甘胺醯胺核糖核苷酸法呢基轉移 酶抑制劑）包括Pfizer之AG-2037 (佩里崔醇(Pditrexol))及其 藥學上可接受鹽。適用於實踐本發明之GARF抑制劑揭示在 美國專利第5,608,082號中，實際上該專利案之全文在此併 入本案以為參考資料。 46 200808783 在另一實施例中，該與式i化合物及文中描述之藥學組 成物一起使用之抗癌信號轉導抑制劑包括Erb/3-1 (EGFr) 抑制劑，諸如依雷莎（Iressa)(吉飛替尼（gefitinib)、 AstraZeneca)、塔西伐（Tarceva)(俄羅替尼（erlotinib)或 5 OSI-774、OSI Pharmacenticals Inc)、俄比吐(Erbitux)(塞突 西麻（Cetuximab)，Imclone Pharmacenticals，Inc)、瑪滋麻 (Matuzumab)(Merck AG)、尼滋麻（Nimotuzumab)、本尼突 麻（Panitumumab) (Abgenix/Amgen)、凡第塔尼 (Vandetanib)、hR3 (York Medical and Genter for Malecular 10 Immunology)、TP-38 (IVAX)、EGFR融合蛋白質、EGF、疫 苗、抗-EGFr免疫脂質體(Hermes Biosciences Inc)及彼等之 組合。 較佳之EGFr抑制劑包括依雷莎（吉飛替尼）、俄比吐、 塔西伐及彼等之組合。 15 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑係選自潘歐 勃受體抑制劑或Erb /3 2受體抑制劑，諸如CP-724,714、 PF-299804、CI-1033 (肯内替尼（canertinib)、Pfizer，Inc·)、 霍塞挺（Herceptin)(托斯朱麻（trastuzumab)，Genentech Inc.)、區欠尼塔格(Omnitarg) (2 C4，波突朱麻(Pertuzumab)、 20 (Genentech Inc.)、AEE-788 (Novartis)、GW-572016 (雷帕替 尼（lapatinib)，GlaxoSmithkline)、佩里替尼（Pelitinib) (HKI-272)、BMS-599626、PKI-166 (Novartis)、dHER2 (HER2 疫苗、Corixa and GlaxoSmithKline)、歐西登（Osidem) (IDM-1)、APC8024 (HER2疫苗，Dendreon)、抗捕112/腦 47 200808783 雙專一性抗體（Decof Cancer Center)、B7-her2、IgG3 (Agensys) - AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三官能性雙專一性抗體(Univercity of Munich) 及mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc)與mAB 2Β·1 5 (Chiron)及彼等之組合。 較佳之歐勃（erb)選擇性抗腫瘤劑包括霍塞挺、 TAK-165、CP-724,714、ABX-EGF、HER3及彼等之組合。 轉佳之潘歐勃受體抑制劑包括GW572016、 PF-299804、佩里替尼、歐尼塔格、及彼等之組合。 10 另外的erb /5 2抑制劑包括描述在以下專利案中之抑制 劑；WO98/02434 (1998年 1 月 22 日公開）、W099/35146 (1999 年7月15日公開）、W099/35132 (1999年7月15日公開）、 WO98/02437 (1998年 1 月 22 日公開）、WO97/13760 (1997年4 月17日公開）、WC95/19970 (1995年7月27日公開）、美國專 15利弟5,587,458號（1996年12月24曰頒佈）、及美國專利第 5,877,305號（1999年3月2日頒佈），各該專利案之全文在此併 入本案以為參考貢料。 各種其匕化合物，諸如苯乙烯衍生物，亦導該證明是 有酪胺酸激酶抑制性質，且部份酪胺酸激酶抑制劑導致確 20認為erb/32受體抑制劑。其它erb/3 2抑制劑係描述在以下專 利案中；歐洲專利公開案EP566,226A1 (1993年1〇月3曰公 開）、EP602,851A1 (1994年6月 22 日公開）、EP635,5〇7A1 (1995年1 月 25 日公開）、EP635,498A1 (1995年 1 月 25 日公 開）、及EP520,722A1 (1992年12月30日公開）。這些專利公 48 200808783 開案係有關於特定雙環系衍生物，特別為具有起因於彼等 之酷胺酸激酶抑制性質的抗癌性之嗟唾琳衍生物。而且， 世界專利申請案W〇92/2〇642 (1992年11月26日公開）係有 關於作為可用於抑制異常細胞增生之絡胺酸激酶抑制劑的 5特疋雙一單及二環系芳基及雜芳基化合物。世界專利申請 案WO96/16960 (1996年6月 6 日、WO96/09294 (1996年 3月6日公開）、w〇97/3〇〇34 (1997年8月21日公開）、 WO98/02434 (1998年 1 月 22 日公開）、WO98/02437 (1998年1 月22日公開）、及WO98/02438 (1998年i月22日公開）亦係有 10關於作為可用於相同目的之酪胺酸激酶抑制劑的經取代二 環系雜芳香該衍生物。有關於抗癌化合物之其它專利申請 案為世界專利申請案WOOO/44728 (2000年8月3日公開）、 EP1029853A1 (2000年8月 23 日公開）、及WO01/98277 (2001 年12月12日公開）’所有該案申請案之全文在此併入本案以 15 為參考資料。 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑為IGFIR抑制 劑。可用於本發明之專一性IGF IR抗體(諸如CP-751871)包 括描述在國際專利申請案第W02002/053596號中之抗體， 該專利申請案之全文在此併入本案以為參考資料。 2〇 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑為MEK抑制 劑。MEK抑制劑包括Pfizer之MEK112抑制劑PD325901、 Array Biopharma之 MEK抑制劑 ARRY-142886 及彼等之組 合0 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑為mTOR抑制 49 200808783 劑。mTOR抑制劑包括艾倫里莫（everalimus) (RAD001 Novartrs)、柔塔里莫（zotarclimus)、添西里莫（temsirolimus) (CCI-779, Wyeth)、AP23573 (Ariad)、AP23675、AP2384卜 TAFA93、雷帕激素（rapamycin)(西羅里莫（Sirolimus))及彼 5 等之組合。 在另一實施列中，該抗癌信號轉錄抑制劑為Aurora 2 抑制劑，諸如VX-680及其衍生物(Vertex)、R763及其衍生物 (Rigel)與ZM447439及AZD1152 (ActraZeneca)或Checkpoint 激酶1/2抑制劑，諸如XL844 (Exilixis)。 10 在另一實施例中，該抗癌信號轉導抑制劑為Akt抑制劑 (蛋白質激酶B)，諸如API-2、波福辛(perifosine)及RX-0201。 轉佳之多靶標激酶抑制劑包括描述在美國專利第 6,573,293 號（Pfizer，Inc，NY，USA)之蘇登（Sutent) (SU-11248)、及依瑪替尼（imatinib)甲石黃酸鹽（Gleevec)。 15 另外，其它把標性抗癌劑包括raf抑制劑素拉酚尼 (Sorafenib) (BAY-43-9006，Bayer/Onyx)、GV-1002， ISIS-2503、LE-AON及GI-4000。 本發明亦係有關於本發明該等化合物及細胞循環抑制 劑之用途，該等細胞循環抑制劑為，諸如CDK2抑制劑 20 ABT-751 (Abbott)、AZD-5438 (AstraZeneca)、艾波西迪 (Alvocrdib)(福波匹醇（flavopiridol)，Aventis)、BMS-387,032 (SNS 032 Bristol Myers)、EM-1421 (Erimos)、英第蘇能 (indisulam) (Esai)、塞里西里（seliciclib) (Cyclacel)、BI0112 (One Bio)、UCN-01 (Kyowa Hakko)、及 AT7519 (Actex 50 200808783
Therapeutics)與 Pfizer 的多靶標 CDK抑制劑 PD0332991 及 AG24322 〇 本發明亦係有關於本發明該等化合物及端粒酶抑制劑， 諸如轉殖基因的B淋巴細胞負疫療法(Cosmo Bioscience)、 5 GRN 163 L (Geron)、GV1001 (Pharmexa)、R0254020 (及其 衍生物）、及二氮雜費羅尼酸(diazaphilonic acid) 〇 生物反應改質劑（諸如抗體、免疫治療劑及胜肽類似物） 為可調筋活生物體或生物反應之防禦機制，諸如細胞之存 活、生長或分化以使其具有抗腫瘤活性，的藥劑。 10 可以與式I化合物及視需要選用之一或多種其它藥劑 一起用於合併療法之包括干擾素及許多其它免疫增強劑的 免疫製劑包括，但不限於α干擾素、a-2a干擾素、a-2b 干擾素、/3干擾素、r-la干擾素、r-lb干擾素、(Actimmune) 或r -nl干擾素、PEG Intron A、R彼等之組合。其它藥劑包 15括介百素2促效劑（諸如艾德斯白細胞溶菌素(aldesleukin)、 BAY-50-4798、西普林（Ceplene)(組胺酸=鹽酸鹽）、 EMD-273063、MVA-HPV-IL2 ' HVA-Muc-1_IL2、介百素2、 特斯白細胞〉谷囷素(teceleukin)及比魯吉（virulizin))、安培里 傑(Ampligen)、肯伐吉（Canvaxin)、西貝克(Ceavac) (CEA)、 20迪尼白細菌溶菌素(denileukin)、費格斯挺(fiigrastim)、胃免 疫劑（Gastrimmune) (G17 DT)、傑朱麻（gemtuzumab)、歐口坐 米辛(ozogamicin)、格魯托辛(Glutoxim) (BAM-002)、GMK 疫田（Progenies)、Hsp 90抑制劑（諸如得自 gtressgen之HspE7; AG-858、KOS-953、MVJ-1-1及 STA-4783)，依米喹莫 51 200808783 (imiquimod)、克雷斯挺(Krestin)(多 _Κ)、能替南（lentinan)、 美拉辛（Melacine) (Corixa)、美貝斯（Melvax)、米托麻 (mitumomab)、莫格倫斯挺(molgramostim)、安可嗟菌體 (Oncophage) (HSPPC-96)、安可貝斯（Oncovax)(其包括安可 5 貝斯-CL及安可貝斯-Pr)、歐可波麻（oregovomab)、沙格莫 挺（sargramostim)、西唾費南（sizofiran)、特索内敏 (tasonermin)、泰拉西（Theracys)、泰馬發辛(thymalfasin)、 朋土麻（pemtumomab) (Y-muHMFGl)、匹西巴尼 (picibanil)、普羅本吉（Prorenge) (Dendreon)、優本寧美 10 (ubenimex)、WF-10 (Immunokine)、Z-100 (得自 Zeria之 Ancer_20)、能多邁德（lenalidomida) (REVIMID，Celegene)、 索米德(thalomid) (Thalidomide)、及彼等之組合。 亦可使用可增強抗腫瘤免疫反應之抗癌劑，諸如 GTLA4(細胞毒殺性淋巴細胞抗原4)抗體，及可阻斷GTLA4 15 之其它藥劑，諸如MDX-010 (Medarex)及揭示在美國專利第 6,682,736號中之GTLA4化合物。可用於本發明之另外專一 性GTLA4抗體包括描述在美國臨時專利申請案60/113,647 (1998年12月23日申請）及美國專利第6,682,736號中之抗 體，該等專利案之全文在此皆併入本案以為參考資料。 20 在本發明之另一實施例中，該與式I化合物及文中所述 之藥學組成物一起使用之抗癌劑為CD20拮抗劑。可用於本 發明之專一性CD20抗體拮抗劑包括雷突西麻（rituximab) (Rituxan)、珍巴林(Zevalin) (Ibritumomab tiuxetan)、貝克瑟 (86叉乂31>)(131-1-托西麻（1；〇811：111110111&13))、貝力麻（：86111111111^13) 52 200808783 (Lymphostat-B)、HuMax-CD20 (HuMax，Genmab)、R1594 (Roche Genentech)、TRU_015(Trubion Pharmareuticals)及歐 克雷麻（Ocrelizumab) (PRO7069)。 在本發明另一實施例中，該與式I化合物及文中所述之 5 藥學組成物一起使用之抗癌劑為CD40拮抗劑。可用該本發 明之專一性CD40抗體拮抗劑包括CP-870893、CE-35593及 描述在國際專利申請案第W02003/040170號中之拮抗劑， 該專利之全文在此併入本案以為參考資料。其它CD40拮抗 劑包括 ISF-154(Ad-CD154， Tragen)、托拉朱麻 10 (toraliznmab)、CHIR 12.12 (Chiron)、SGN40 (Seattle Genetics)及ABI-793 (Novartis)。 在本發明另一實施例中，該與式I化合物及文中所述之 藥學組成物一起使用之抗癌劑為肝細胞生長因子受體拮抗 劑(HGFr或 c-MET)。 15 與式I化合物一起使用之免疫抑制劑包括依普拉朱麻 (Cepratuzumab)、阿能朱麻（alemtuzumab)、達克里麻 (daclizumab)、能格拉挺（lenograstim)及本托司他；丁 (pentostatin)尼本(Nipent)或可福靈（Coforin)。 本發明亦有關於該等式I化合物併用激素、抗激素、抗 20 雄激素治療劑之用途，該等治療劑為例如抗雌激素，其包 括但不限於：夫貝斯尊(fulvestrant)、托米芬(t〇remifene)、 拉羅西芬(raloxifene)、拉索夫西芬(lasofoxifene)、雷托ϋ坐 (letrozole)(Femara，Novartis);抗雄激素，諸如必卡它醯胺 (bicalutamide)、費納德(finasteride)、氟特醯胺(flutamide)、 53 200808783 米飛斯東(mifepristone)、尼魯特醯胺(nilutamide) Casodex® (4’-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基）-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟曱 基）、丙醯苯胺，必卡它醯胺）及彼等之組合。 本發明亦涵蓋本發明該等化合物併用激素療法之用 5 途’該激素療法包括，但不限於··依克斯坦（exemestane) (Aromasin，Pfizer Inc)、阿貝里斯(Abarelix) (Praecis)、崔斯 塔（Trelstar)、阿那曲峻（anastrozole) (Aiimidex， Actrazeneca)、阿塔斯坦（Atamestane) (Biomed-777)、艾拖 生坦（Atrasentan) (Xinlay)、波生坦（Bosentan)、卡索迪 10 (Casodex) (Astrazeneca)、度色妈羅（doxercalciferol)、飛朱 σ坐（fadrozole)、福美坦（formestane)、戈舍瑞林（goserelin) (Zoladex，Astrazeneca)、組胺瑞林(Histrelin)(組胺瑞林Z酸 鹽）、雷托唑亮普瑞林(leuprorelin)(魯普南(Lupron)或亮普林 (Lenplin))、TAP/Abbott/Takeda、泰莫西芬檸檬酸鹽 15 (tamoxifen citrate)(泰莫西芬，Nolvadex，Astrazeneca)、及彼 等之組合。 本發明亦涵蓋本發明該等化合物併用基因治療劑之用 途，該等基因治療劑為，諸如艾比辛(Advexin)(iNG201)、 TNFerade (GeneVec，一種在回應放射療法時可表現aTNF 20 之化合物）、及RB94(Bayl〇r College of Medicine)。 本發明亦涵蓋本發明該等化合物併用核糖核酸酶，諸 如安可納姆(〇nconase)(倫波納酶Cranpirnase)，之用途。 本發明亦涵蓋本發明該等化工合物併用反訊息寡核苷 酸’諸如bcl-2反sfL息抑制劑吉生斯(Genasense) (〇bHmersen， 54 200808783
Genta)，之用途。 本發明亦涵蓋本發明該等化工合物併用蛋白朊療法 (proteosomic)，諸如PS-341(MLN-341)及貝卡德(Velcade)(波 特°坐米（bortezomib))，之用途。 5 本發明亦涵蓋本發明該等化合物併用抗血管劑，諸如 康佈雷司他、;丁（Combretastatin) A4P(Oxigene)，之用途。 本發明亦涵蓋本發明該等化合物併用傳統細胞毒殺性 劑之用途，該等細胞毒殺性藥劑包括DNA結合劑，有絲分 裂抑制劑、烷化劑、抗代謝產物、插入型抗生素、拓樸異 10 構酶抑制劑及微管抑制劑。 適用於本發明之該等組合實施例之拓樸異構酶j抑制 劑包括9-胺基喜樹驗（9-aminocamptothecin)、貝羅特肯 (bdotecan)、BN-80915(Roche)、喜樹鹼、二氟莫特肯 (diflomotecan)、依道特林(edotecarin)、依莎特肯（exatecan) 15 (Dailchl)、吉瑪特肯(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、依林諾 特肯（irinotecan) Hcl(肯托莎（Camptosar))、樂托特肯 (lurtotecan)、歐拉辛（Orathedn)(魯比特肯（rubitecan)、 Supergen)、SN-38、拓樸替肯(topotecan)、及彼等之組合。 更特佳之拓樸異構酶〗抑制劑為依林諾特肯Hd(肯托 20 莎）。 適用於本發明該等組合實施例之拓樸異構酶n抑制劑 包括艾克魯比辛(aclambicin)、阿徵素(adriamycin)、安莫費 德（amonafide)、安魯比辛、安納徵素 (amiamydn)、道諾紅菌素（daun〇rubicin)、小紅每 55 200808783 (doxombicin)、依莎米辛（dsamitrucin)、表柔比辛 (epirubicin)、鬼臼乙又甙（et〇f)〇side)、依達魯辛 (idarubicin)、格拉比辛（gaiarubicin)、經基脲、内莫比辛 (nemorubicin)、諾凡川（novantrone)(米托蔥醌 5 (mitoxantrone))、匹拉比辛（pirarubicin)、匹生川 (pixantrone)、普羅卡巴井（pr〇carbazine)、雷貝卡徵素 (rebeccamycin)、索布森（s〇buzoxane)、塔氟賽德 (tafluposide)、伐魯比辛(vairubicin)、及吉卡德(zinecard)(德 拉°坐院（dexrazoxane)) 〇 更特佳拓樸異構酶Π抑制劑包括表柔比辛(Ellence、小 紅莓、道諾紅菌素、依達魯辛及鬼臼乙叉甙。 可以與式I化合物及視需要選用之一或多種其它藥劑 一起用於合併療法之烷化劑包括，但不限於：氮芥、N-氧 化物、環構醯胺、AMD-473、俄崔胺(altretamine)、AP-5280、 15 阿帕吉酮（apaziquone)、澳托辛（brostallicin)、本達斯汀 (bendamustine)、布索芬(busulfan)、卡波酮（carboguone)、 卡木斯汀（carmustine)、氣芥苯（chlorambucil)、達卡井 (dacarbazine)、依川木汀（estramustine)、夫木汀 (fotemustine)、格夫發酸胺（glufosfamide)、依夫發醯胺 20 (ifosfamide)、KW-2170、羅木、;丁（lomustine)、瑪夫發醯胺 (mafosfamide)、美氣乙胺（mechlorethamine)、美發能 (melphalan)、米托澳醇（mitobronitol)、米托乳醇 (mitolactol)、絲裂徵素（Cmitomycin C)、米托川 (mitoxatrone)、尼木汀（nimustine)、倫木汀（ranimustine)、 56 200808783 添唑米德(temozolomide)、硫替帕（thiotepa)、及鉑配位之烷 化化合物’諸如順翻（cisplatin)、對舶（Paraplatin)(卡波始 (carboplatin))、依塔鉑（eptaplatin)、羅巴鉑（lobaplatin)、内 達鉑（nedaplatin)、依俄挺（Eloxatin)(歐里鉑（oxaliplatin)， 5 Sanofi)、鍵尿徵素(streptozocin)或莎特翻（satrplatin)及彼等 之組合。 更特佳之烷化劑包括依俄挺（歐里鉑）。 可以與式I化合物及視需要選用之一或多種其它藥劑 一起用於合併療法之抗代謝產物包括，但不限於：二氫葉 10 酸鹽退原S#搖劑（諸如阿美蘇嗓呤（mefhotrexate)及Neu Trexin)(三甲曲沙酸糖酸鹽（trimetresate glucronate))、嗓呤 拮抗劑（諸如6-魏基嘌呤核苷、[基嘌呤、6_硫_鳥嘌呤、克 拉君賓（cladribine)、克羅發賓（clofarabine) (clolar)、氣達賓 (fludarabine)、内拉賓（nelarabine)、及拉替崔西 15 (raltitrexed))、嘧啶拮抗劑（諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿林塔 (Alimta)(普美崔西二鈉（premetrexed disodium)，LY231514, MTA)凱佩西賓（capecitabine) (Xeloda)、胞嘧啶阿拉伯糖 苷、傑札(Gemzar)(傑西塔賓（gemcitabine，Eli Lilly)，特格 夫（Tegafur)) (UFT Orzel或Uforal且包括特格夫、吉斯特 20 (gimstat)及歐托斯特（otostat)之TS-1組合）、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷（cytarabine)(其 包括歐克飛特(ocfosfate)、碳酸硬脂酸鹽、持續性釋放形式 及脂質體形式）、依諾他賓（enocitabine)、5-阿扎胞苦 (5-azacitidine) (vidaza)、迪西他賓（decitabine)、及乙炔基胞 57 200808783 普）及其它抗代謝產物劑，諸如依福尼星（eflornithine)、經 基脲、亮卡林（leucovorin)、諾拉崔西（nolatrexed) (Thymitaq)、三阿品（triapine)、三甲曲沙或，例如歐洲專利 申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝產物劑中之一 5 種，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲 基)-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸及其組成。 在另一實施例中，該抗癌劑為聚(ADP-核糖）聚合物酶 -l-(PARP-l)抑制劑，諸如AG-014699、ABT_472、INO-10(H、 KU-0687及GPI18180。 10 可以與式I化合物及視需要選用之一或多種其它藥劑 一起用於合併療法之微管抑制劑包括，但不限於： ABI-007、P可苯達口坐（Albendazole)、貝塔布林(Betabulin)、 CPH-82、EPO906 (Novartis)、迪斯達里德（discodermolide) (XAA-296)、賓福而才(Vinfunine)及ZD-6126 (Astrazeneca)。 15 可以與式I化合物及視需要選用之一或多種其它藥劑 一起用於合併療法之抗生素包括，但不限於：插入型抗生 素，諸如放射菌素D、布雷徵素(bleomycin)、絲裂徵素C、 新制癌菌素(neocarzinostatin)(吉諾司它汀(Zinostatin))、培 洛徵素(peplomycin)及彼等之組合。 2〇 可以與式I化合物及視需要選用之一或多種其它藥劑 一起用於合併療法之植物衍生之抗腫瘤物質（亦福為紡錘 體抑制劑）包括，但不限於：有絲分裂抑制劑，例如長春花 鹼（vinblastine)、長春新鹼（vincristine)、長春地辛 (vindesine)、溫諾賓（vinorelbine)(那貝賓（Navelbine)、多舍 58 200808783 他昔（docetaxel)(剋癌易（taxoterie))、歐塔他昔（〇rtataxel)、 太平洋紫杉醇(paclitaxel)(其包括紫杉普辛(Taxopi*exin)，其 係為DHA/太平洋紫杉醇綴合物）及彼等之組合。 鉑配位之化合物包括，但不限於：順鉑、卡波鉑，内 5 達鉑、歐里鉑（依俄挺）、莎特鉑（JM-216)、及彼等之組合。 更特佳之細胞毒殺劑包括肯托莎、凱佩西賓（xel〇da)、 歐里鉑（依俄挺）、剋癌易及彼等之組合。 其它抗腫瘤劑包括阿里崔諾因（alitretinoin)、I-天冬醯 胺酶、AVE-8062 (Aventis)、鈣泊三烯(calcitriol)(維生素D 10 衍生物）、肯福發醯胺(Canfosfamide) (Telcyta，TLK-286)、 可i合拉（Cotara)(1311 ch TNT 1/b)、DMXAA (Antisoma)、依 昔蘇林(exisulind)、艾本拖酸(ibandronic acid)、米特福辛 (Miltefosine)、NBI-3001 (IL-4)、佩格正梅(pegaspargase)、 RSR13 (依發西拉(efaproxiral)、塔雷挺(Targretin)(貝羅添 15 (bexarotene)、他扎羅汀(tazarotene)(維生素A衍生物）、特斯 米芬（Tesmilifene) (DPPE)、者拉托(Theratope)、崔替諾因 (tratinoin)、崔扎酮（Trizaone)(替正扎胺（tirapazamine))、珍 賽川（Xcytrin)(莫特費（Motexafin)釓）及珍优塔（Xy〇tax)(聚 麩胺酸太平洋紫杉醇）、及彼等之組合。 2〇 在本發明另一實施例中，司他汀可以與式I化合物及藥 學組成物一起使用。司他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑）可選 自以下所組成之群組：阿托伐司他汀(Atorvastatin) (Lipitor， Pfizer Inc)、普羅伐司他汀（Pravachol，Bristol-Myers Squibb)、羅伐司他汀(Lovastatin) (Mevacor，Merck Inc.)、西 59 200808783 姆伐司他、;丁(Simvastatin) (Zocor，Merck Inc.)、氟伐司他汀 (Fluvastatin) (Lescol，Novartis)、色伐司他汀（Cerivastatin) (Baycol，Bayer)、羅斯伐司他、;丁（Rosuvastatin) (Crector， Astrazeneca)、羅佛司他汀（Lovostatin)及菸鹼酸（Advicor， 5 Kos Pharmaceuticals)、彼等之衍生物及組成物。 在一較佳實施例中，該司他汀係選自由阿托伐司他汀 與羅伐司他汀所組成之群組及其衍生物與組成物。 可作為抗腫瘤劑之其它藥劑包括卡丟特(Caduet)、里匹 特（Lipitor)及托斯崔匹（torcetrapib)。 10 特別重要之本發明的另一實施例係有關於一種用該治 療需要此療法之人類的乳癌之方法，其包括對該患者投予 一數量之式I化合物（包括該式I化合物或其藥學上可接受鹽 之水合物、溶劑化物及多晶形物）、及一或多種(較佳為丨至3 種）選自以下所組成之群組之抗癌劑：柏斯朱麻 15 (Herceptin)、多舍他昔（Taxotere)、太平洋紫杉醇、凱佩西 賓（Xeloda)、傑西塔賓（Gemzar)、溫諾賓（Navdbine)、依克 斯坦(Aromasin)、雷托嗤(Femara)及阿那曲哇(Arimidex)。 特別重要之本發明的另一實施例係有關於一種用於治 療需要此療法之患者的結腸直腸癌之方法，其包括對該患 20者投予一數量之式I化合物（該式I化合物或其藥學上可接受 鹽之水合物、溶劑化物及多晶形物）、及一或多種(較佳為1 至3種）選自以下所組成之群組之抗癌劑：凱佩西賓 (Xeloda)、林諾特肯Ncl(Camptosar)、貝戈西朱麻(Avastin)、 塞突西麻（Erbitux)、歐里鉑（Eloxatin)、普美崔西二鈉 60 200808783 (Alimta)、貝塔尼(PTK-787)、蘇登、AG-13736、SU-14843、 PD-325901、塔西伐、依雷莎、佩里替尼、雷帕替尼、邁朱 麻(Mapatumumab)、格里貝克（Gleevec)、BMS 184476、CCI 779、ISIS 2503、ONYX 015及福波匹醇，其中該式I化合 5 物之數量與該等組合抗癌劑之數量一起能有效治療結腸直 腸癌。 特別重要之本發明的另一實施例係有關於一種用於治 療需要此療法之患者的腎細胞癌之方法，其包括對於患者 投予一數量之式I化合物（包括該式I化合物或其藥學上可接 10 受鹽之水合物、溶劑化物及多晶形物）、及一或多種(較佳為 1至3種）選自以下所組成之群組之抗癌劑：凱佩西賓 (Xeloda)、α干擾素、介百素-2、貝戈西朱麻(Avastin)、傑 西塔賓（Gemzar)、沙利竇邁、塞突西麻（Erbitux)、貝塔尼 (PTK-787)、蘇登、AG-13736、SU-11248、塔西伐、依雷莎、 15 雷帕替尼及格里貝克，其中該式I化合物之數量及該等組合 抗癌劑之數量一起能有效治療腎細胞癌。 特別重要之本發明的另一實施例係有關於一種用於治 療需要此療法之患者的黑色素癌之方法，其包括對於患者 投予一數量之式I化合物（包括該式I化合物或其藥學上可接 20 受鹽之水合物、溶劑化物及多晶形物）、及一或多種(較佳為 1至3種）選自以下所組成之群組之抗癌劑：α干提素、介百 素-2、添唾米德、多舍他昔（Taxotere)、太平洋紫杉醇、 DTIC、PD-325901、艾西替尼（Axitrnib)、貝戈西朱麻 (Avastin)、沙利竇邁、索拉酚尼、貝塔尼(ρτκ-787)、蘇登、 61 200808783
CpG-7309、AG-13736、依雷莎、雷帕替尼及格里貝克、其 中該式I化合物之數量及該等組合抗癌劑之數量一起能有 效治療黑色素癌。 特別重要之本發明的另一實施例係有關於一種用於治 5療需要此療法之患者的肝癌之方法，其包括對於患者投予 一數量之式I化合物（包括該式I化合物或其藥學上可接受鹽 之水合物、溶劑化物及多晶形物）、及一或多種(較佳為丨至3 種）選自以下所組成之群組之抗癌劑：凱佩西賓（Xd〇da)、 貝戈西朱麻（Avastin)、傑西塔賓（Gemzar)、多舍他昔 10 (Taxotere)、太平洋紫杉醇、普美崔西二鈉(AUmta)、塔西伐、 依雷莎及對鉑（Carboplatin)，其中該式〗化合物之數量及該 等組合抗癌劑之數量一起能有效治療肺癌。 在一較佳實施例中，輻射可以與式〗化合物及文中所述 之藥學組成物一起使用。可以以各種方式施用輻射。例如 15輕射可以本質上是電磁輕射或微粒輕射。可用於實踐本發 明之電磁輻射包括，但不限於：x射線及τ射線。在一較實 施例中，超咼壓X射線(X射線>=xMer)可用於實踐本實明。 可用於實踐本發明之微粒輕射包括，但不限於：電子束、 質子束、中子束、α粒子、及負π介子。可使用習知輻射 20治療裝置及方法並藉手術中的方法及立體定位方法遞送該 輻射。有關於適用於實踐本發明之輻射療法的另外論述可 以在Steven A· Leibel等人之Textbook of Radiati(m 0ncology (1998) (Publ W· Β· Saunders Company)從頭至尾且特別在第 13及14章中找到。亦可藉其文方法，諸如靶標性遞送法， 62 200808783 例如藉放射性“晶種，，或藉靶標性放射性綴合物之系統性遞 送而傳遞輻射。見 J Padawer 等人，Combined Treatment with
Radroestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary
Adenocarcinoma and with Estradiol Lucanthone in an 5 Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Phys. 7: 347-357 (1981)·可使用其它輻射遞送法以實踐本發明。 遞送至所欲治療體積之輻射量可不同。右一較佳實施 例中，與式I化合物及文中所述之藥學組成物投予之輻射的 劑量能有效控制或消退該癌。 1〇 在一更佳實施例中，對一治療體積投予之輻射劑量為 每隔一天至少一次至少約1戈瑞(Gy)分數，又更佳對一治療 體積投予之輻射劑量為每天至少一次至少約2戈瑞（Gy)分 數’又更佳對一治療體積投予之輻射劑量為每週5個連續 曰’母天至少一次至少約2戈瑞（Gy)分數。 15 在一更佳實施例中，對一治療體積投予之輻射劑量為 每週3次，每隔一天3Gy分數。 在又另一更佳實施例中，對需要其治療之宿主投予之 輻射劑量為總共至少約2〇Gy、又便佳至少約30Gy、最佳至 少約60Gy。 20 在本發明一更佳實施例中，係投予14Gy轄射。 在本發明另一更佳實施例中，係投予l〇Gy輻射。 在本發明另一更佳實施例中，係投予7Gy輻射。 在一最佳實施例中，係對宿主之全腦投予輻射，其中 该輪射係用以治療該宿主之轉移性癌。 63 200808783 而且，本發明係僅提供本發明之化合物或其與一或多 種支持性保健產物之組合，± μ寺支持性保健產物為，例如 選自以下所組成之群組的產物· 座物·粒性細胞集落刺激因子 (filgraSdm) (NeUP°gen)、翁登西川刪㈣（Zofran)、 5福格敏(Fragmin)、普克萊特(pr。础）、埃羅西(編）、依門 德(Emend)或彼等之組合。 本發明亦有關於-種治療哺乳動物（特別為人類）之選 自以下所組紅群_疾病或病症之方法：自體免疫疾病 (諸如風濕性關節炎、幼年型關節炎、！型糖尿病、狼瘡、 Π)全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、視神經炎、牛皮癖、多發 性硬化、風濕性多肌痛、葡萄膜炎、及血管炎）、急性及慢 性炎症(諸如骨關節炎、成人呼吸窘迫症候群、嬰兒呼吸窘 迫症候群、缺血性再灌注損傷、及血管球性腎炎）、過敏病 症（諸如氣喘及異位性皮膚炎）、慢性阻塞性肺病、與炎症（諸 15如病毒炎症（其包括流行性感冒及肝炎）及格能-巴爾 (Guillian-Baire)症候群)有關之感染、慢性支氣管炎、異種 為g移植、移植組織排斥（慢性及急性）、器官移植物排斥（慢 性及急性）、動脤粥瘤硬化、再狹窄（其包括，但不限於··氣 球及/或血管支架插入後之再狹窄）、肉芽腫病（其包括肉狀 20瘤病、痳瘋及結核病）、硬皮症、潰瘍性結腸炎、克隆氏病 (CiOhni disease)、及阿滋海默氏症（Alzheimer’s disease)， 該方法包括對該哺乳動物投予能有效治療該疾病或病症之 一數量的式I化合物或其藥學上可接受鹽（包括該式〖化合物 或其藥學上可接受鹽之水合物、溶劑化物及多晶形物）。 64 200808783 在本方法之一實施例中，該疾病或病症係選自以下所 組成之群組：風濕性關節炎'幼年型關節炎、牛皮癖、全 身性紅斑狼瘡、及骨關節炎。 在本方法之另-更特定實施例中，該疾病或病症係選 5自由風濕性關節炎及骨關節炎所組成之群組。 在本方法之另一實施例中，該疾病或病症係選自以下 所組成之群組：慢性阻塞性肺病、氣喘、急性呼吸窘迫症 候群、動脤粥瘤硬化、多發性硬化、及硬皮症。 本發明另一實施例為一種用於製備式〗化合物 〇 HO-C-(C(R2)2)n
(R3)r (R3)t (R4)s I I I B-D--E-- 10 及其藥學上可接受鹽之方法， 其中B係選自由苯基及(5至6-員 > 雜芳基環所組成之群 組； 15 D係選自由本基及(5至6-員）_雜芳基環所組成之群組； E係選自由笨基及(5至6-員）-雜芳基環所組成之群組； R1為選自以下所組成之群組的基團：氫、（CrC6)烷基_、 (C2-C6)稀基-、（C2-C6)快基-、（C3-C7)環烧基-、（c2-C9：)雜環 基-、（C6-C1())芳基-、（CrC12)雜芳基…r7_s〇2·、R7_c⑼、 20 R7〇-C(0)-、及（R7)2N-C(0)-; 其中該等（CVC6)烧基-、（CVC6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (C3-C7)環烷基-、（C2-C9)雜環基·、（C6_Ci〇)芳基_、（CVCi2) 65 200808783 雜芳基…r7_s〇2-、R7-c(o)-、R7o-c(o)-、及(R'N-CXCO-R1 基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成之群組的分 子團取代：氫、羥基、鹵素、-CN、（CrC6)烷基_、（CVC6) 院氧基…全基-、（CVC7)環烧基-、（c2-c9)雜環 5 基-、（C6_C1G)芳基·、及(CrC12)雜芳基-; 各R2為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、羥基、 iS 素、-CN、(CrC6)院基-、（c2-c6)稀基-、（C2_C6)炔基·、(CVC7) 環烷基·、（CVC9)雜環基-、（CVC一芳基_、及(Cl_Ci2)雜芳 基-; 10 其中該等(Ci-C6)烧基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (C3-C7)環烷基-、（C2_C9)雜環基 _、（C6_CiG)芳基…及(Ci_Ci2) 雜芳基_R2基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成 之群組的分子團取代：氫、羥基、鹵素、_CN、（CrC6)烷基 •、全鹵（CrC4)烷基-、全鹵（CVQ)烷氧基-、（C3-C7)環烷基-、 15 (c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、及(crc12)雜芳基-; 各R3為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵素、 •基、-CN、（Ci-C6)烧基-、（C2-C6)浠基-、（C2-C6)炔基-、（C3_C7) 環烧基·、（Ci -C6)烧氧基-、全鹵（Ci-C6)烧基-、及全函（Ci-C6) 烷氧基-; 20 各R4為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵素、 羥基、_CN、-N(R6)2、烷基_、（C2-C6)烯基-、（C3-C6) 炔基-、（CrC6)烷氧基-、全鹵（Ci-Ce)烷基-、（CrC6)烷基 S(0)K-、R10C(O)N(R1(V、（R10)2NC(O)-、R1GC(0)-、 R10OC(O)- 、(R10)2NC(O)N(R10)- > (R1G)2NS(0)-、 66 200808783 (R1G)2NS(0)2-、（c3-c7)環烷基-、（C6-C10)芳基-、（cvc9)雜 環基-、及(C^-Cu)雜芳基-; 其中邊專(Q-C^)烧基-、（C2-C6)稀基-、（C3-C6)快基·、 (Crc6)烷氧基-、（Cl_c6)烷基_S(0)K_、RH)c(〇)N(Rl〇)… 5 (r1Q)2NC(0)-、R1()c(0)-、R10〇C(O)-、（R10)2NC(O)N(R10)-、 (R10)2NS(〇)-、（R10)2NS(O)2-、（c3-c7)環烷基·、（cvc10)芳 基-、（C^C：9)雜環基-、及(CVCu)雜芳基-R4基團各可選擇性 經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代：齒 素、羥基、-CN、（C〗-C6)烷基_、（C3-C7)環烷基-、（Ci-CO ίο 烷氧基-及全^(CrC^)烷氧基_ ; R5為選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵素、-CN、 (CrC1G)烷基-、（CVC6)烷氧基-、（C2-C1G)烯基-、（C2-C10)炔 基_、(C3-C7)環烷基-、（C6-C1(})芳基-、(C2-C9)雜環基 _、(cvc12) 雜芳基…（C3-C7)環烷基-〇-、（c6-c1())芳基-Ο-、（c2-c9)雜環 15 基-〇-、（CrCn)雜芳基 _〇、R7-S_、R7-SO_、R7-S02·、 Κ(Ο)-、R7-C(0)-0-、r7o-c(o)=、及(r7)2n-c(o)=; 其中該等（CVCh))烷基-、（CrC6)烷氧基-及(c2-c10)炔基 -R5基團各可選擇性經自1至5種獨立以下所組成之群組的 分子團取代：鹵素、羥基、-CN、（CrC6)烷基_、（(：3<7)環 20 烷基-、（c6-c1())芳基-、（CVC6)烷氧基-、（C2-C9)雜環基-、 及(Ci-Ci2)雜芳基-; 其中該等（C3-C7)環烷基-及(C3-C7)環烷基-0_R5基團各 可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團 取代：i 素、羥基、-CN、（crc6)烷基-、（c6-c1())芳基-、（crc6) 67 200808783 烷氧基-、（c2-c9)雜環基-、及(cvce雜芳基-; 其中該等(c6-c10)芳基-、（c2-c9)雜環基-、（crc12)雜芳 基-、（C6-C1G)芳基-0-、（c2-c9)雜環基·〇-、及(cvcy雜芳 基-0-R5基團各可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成 5 之群組的分子團取代：鹵素、羥基、-CN、（CVC6)烷基-、 及(G-C6)烷氧基-; 其中該等 R7-S-、R7-SO-、r7-so2-、r7-c(o)-、 r7-c(o)_o-、R70-C(0)·、及(R7)2N-C(0)-R5基團各可選擇性 經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取代：鹵 10 素、羥基、-CN、（CVC6)烷基-、（C3-C7)環烷基-、及(CrC6) 烧氧基-; 其中各前述R5基團之前述(Crc6)烷基_、（CrC6)烷氧基-、 (c6-c1())芳基·、（crc6)烷氧基-、（c2-c9)雜環基、及(crc12) 雜芳基-分子團各可選擇性經1至5個鹵基取代； 15 經R5基團及一個R4基團或兩個R4基團可以與E—起形 成（8至10-員）稠合之雙環系環，其可選擇性含有1至4個蛋白 由Ο、S或N(R6)所組成之群組的雜原子； 其中該（8至10 -員）-稠合之雙環系環另外可選擇性經1 至2個側氧基(=0)取代； 20 各R6為獨立選自由氫、（CrC6)烷基-、-CN、及全鹵 (CrC6)烷基-所組成之群組的化學鍵或基團； 各R7為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、_CN、 (CrC6)烷基-、全 i(CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C2-C6)炔 基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、及 68 200808783 (crc12)雜芳基-; 各R8為獨立選自以下所組成之群組的基團：氳、羥基、 鹵素、-CN、_NH(R9)、（CrC6)烷基·、全鹵（CVCJ烷基-及 (CVCJ烷氧基-; 5 其中該等（CVC6)烷基-、及(CVC6)烷氧基-R8基團各可選 擇性經自1至5個選自由全鹵（CrC6)烷基-、-0(R9：^_N(R9)2 所組成之群組的分子團取代： 各R9為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、（CVC6) 烷基-、（C2-C6)烯基-、（C2-C6)炔基-、（C3-C7)環烷基-、（C2-C9) 10 雜環基-、（C6-C1())芳基-、(CVCn)雜芳基-、R7-S-、R7-SO-、 r7-so2-、r7-c(o)-、r7-c(o)_o-、R70-C(0)·、及 (R7)2N-C(0)-; 其中該等(crc6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基·、（c6-c1())芳基-、（crc12) 15 雜芳基-R9基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組成之 群組的分子團取代：氫、羥基、鹵素、-CN、（Ci-C6)烷基-、 (crc6)烷氧基-、全 ii (cvq)烷基-、（c3-c7)環烷基-、（c2-c9) 雜環基-、（c6-c1G)芳基-、及(crc12)雜芳基-; 各R1G為選自由氫及(crc6)烷基-所組成之群組的基團； 20 k為自0至2之整數； m及η各獨立為自0至3之整數； ρ為自1至2之整數 q為自0至2之整數；且 r、s、t及11各獨立為自0至4之整數，該方法包括：水解 69 200808783 式π化合物
(R3)「（R3)t (R4)s I I I 5 -B——D——E——R5 II 其中 R，為(CVQ)烷基且B、D、E、Ri、R2、R3、R4、 5 R5、R8、m、n、p、q、r、s、t及 u如式 I 之定義。 除非另有指定，如文中使用之“異常細胞生長”係指與 正常調節機制（例如接觸性抑制之損失）無關之細胞生長。其 包括以下之異常生長：（1)藉表現突變的酪胺酸激酶或受體 酪胺酸激酶之過度表現而增生的腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其中 10 異常酪胺酸激酶活化作用發生之其它增生疾病的良性及惡 性細胞；及(3)藉受體酪胺酸激酶而增生之任何腫瘤。 除非另有指定，如文中使用之該名詞“治療”意指逆轉、 減輕、抑制或預防，此名詞適用之障礙或病症的演變或此 障礙或病症之一或多種症狀。除非另有指定，如文中使用 15 之該名詞“治療法”係指如上述“治療”定義之治療行動。 L資施方式3 較佳實施例之詳細說明 根據熟悉本項技藝者所通曉之合成方法很容易製成本 發明該等化合物(I及la)。圖解1係闡明用於製備本發明化合 20 物之一般合成順序，其中除非另有指定，該等反應圖解及 以下之論述中的B、D、E、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、m、n、r、s、t、u及結構式I與la如上文定義。 70 200808783
71 200808783 圖解2
XIX
Ph—\
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72 200808783 圖解3
NC—B——J
(r3)「 XII
Via 73 200808783 圖解4 (R\ ho2c
XIV
74 200808783 圖解5
75 200808783 圖解6
76 200808783 圖解7
Vie 77 200808783 圖解8
A——B-J
I (r3)「
XXIX (R3)t
I
M——D XXVIII v
D-B-J
XXVII (R3)t L——D-—B- (R4)s (R3)t
R5 -D-B— I I (R3)t (R3)r Vlf
(R3)r
XXVI 78 200808783 圖解9
R5
79 200808783 圖解ίο
XXXVII Vlh 80 200808783 圖解11
81 200808783 圖解12
82 200808783 圖解1係闡明一種以多步驟合成法自式VI化合物合成 式I化合物之方法。參考圖解I，可藉水解反應而自式Π化 合物，其中R’為(CrC4)燒基，製成式I化合物。典型上使用 酸性或鹼性條件，可選擇性在合適有機共溶劑，例如甲醇、 5乙醇、四氫呋喃(THF)或二噚烷，存在下進行該水解反應。 合適酸包括鹽酸或三氟乙酸。合適鹼包括水性氫氧化鈉、 氫氧化鋰或氫氧化鉀。用於水解之溫度範圍為自約0。〇至 150C、更佳約22C。可以於或高於常壓下在微波中進行該 反應。 10 可以於或同於22C下在合適驗(諸如三乙胺、二異丙基 乙胺或口比旬及合適溶劑(諸如二氯曱院、·或二甲基甲酿 胺_F)或溶狀混合物存在下，藉使用合賴化或酿化 劑處理式ΠΙ化合物而製成式！!化合物，其中R，為非氯。合 適烧化劑包括烧基鹵及硫酸二甲酉旨。 15 20 或者’可以於自約-urc至約4(rc之溫度（較佳巩）下 在合適溶㈣溶劑之存在下，藉使式賤合物與合適路(例 如甲醛）及合適還原劑進行還原胺化反應而製成式π化合 物。合適還原劑包括氰基删氫化鈉、三乙醯氧_氫化/ 及硼氫化鈉。較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。可選擇性在萨 或驗，諸如分別為乙酸或三乙胺，之存在下使用之人、商^ 劑包括甲醇、乙醇、二氯乙烷、THF、二氯甲烷及: 混合物。 ' 可藉水解反應而直接自式m化合物，其中R，為（c 烷基，製成式I化合物，其中R，為氫。用於水解反應之^ 83 200808783 條件為如上述用於自上述式π化合物合成式i化合物之條 件0 可藉使式V化合物與式IV化合物進行還原胺化反應而 製成式m化合物，其中m為1至3。典型上於自約-l〇°C至約 5 40°C之溫度（較佳22°c)下在合適溶劑或溶劑之混合物存在 下，使用合適還原劑進行還原胺化反應。合適還原劑包括 氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、及硼氫化鈉。較佳 為三乙醯氧基硼氫化鈉。可選擇性在酸或鹼，諸如分別為 乙酸或三乙胺，存在下使用之合適溶劑包括甲醇、乙醇、 10 二氣乙浣、THF、二氣甲烷及彼等之混合物。 可藉式IV化合物與式VI’化合物之偶合反應而製成式Η 化合物，其中m為零(〇)，
(R3)t I I R5 (R3)r VI· 其中J為鹵素。典型上在合適有機溶劑（例如二甲基亞 15 硬)存在下使用鹼性條件（例如磷酸鉀）進行該偶合反應。用 於該反應之溫度範圍自約22°c至200°c、更佳約200°c。可 以於或高於常壓下在微波内進行該反應。可藉圖解3、4、5、 6、7、8、9、1〇及11之方法而製成式γι’化合物。 可自式VI化合物，其中】為(：0211，，、CHR2〇r，，，、縮酸、 20半縮酸、队烷氧基-N-烧基羧基醯胺或鹵素，R”為氫、第三 -丁基、甲基或乙基且R，，，為Η或合適保護基圍（見Greene & 84 200808783
Wuts，eds，Protecting Groups in Organic Syntheses，j〇hn
Wiley & Sons，Inc)，製成式V化合物。明確地，可根據熟 悉本項技藝者所熟知之方法藉雙步驟方法（先後為還原反 應及氧化反應）而自式VI化合物，其中J為C〇2R，，，製成式v 5 化合物。可以於自約-78°C至約22°C之溫度下在合適溶劑或 溶劑之混合物存在下，使用合適還原劑進行還原步驟以將 該酯還原成中間產物醇。還原劑為熟悉本項技藝者所熟 知。合適還原劑包括硼烷、氫化二異丁基鋁或硼氫化鈉或 彼等之組合。合適溶劑為THF、二氣甲烷、二氯乙烷、甲 10 苯或彼等之混合物，其中該較佳還原劑為硼氳化鈉，較佳 溶劑為親質子溶劑，諸如甲醇或乙醇。 可使用選擇性氧化劑，諸如氣鉻酸吡錠(PCC)、迪斯馬 丁（Dess Martin)試劑、史沃姆氧化作用或二氧化錳 (Mn〇2) ’使得自該還原步驟之醇進行氧化反應以產生對應 15之式V羧基化合物。此等轉化反應參考文獻很容易取得(例 如Κ· B· Wiberg，Oxidation in Organic Chemistry, Part A， Academic press lnc，Ν· Y.，69_72 (1965))該氧化反應較佳在 合適溶劑（諸如二氯甲烷）或溶劑混合物中進行。適用於前述 反應之溫度範圍為自約-78X：至約22°C，就迪斯馬丁及PCC 20氧化反應而言，較佳自約2〇°C至約25。〔:（亦即室溫）。該反應 在約0.5小時至約24小時内完成。 或者’可藉熟悉本項技藝者已知之方法而使式VI化合 物，其中J為CHR2OR’”、縮醛、半縮醛或N_烷氧烷基 羧基i&fe ’轉化成式V化合物（見Larock，Comprehensive 85 200808783
Organic Transformations 9 A Guide to Functional Group Preparations，VCH Publishers，Inc)。 或者，可藉使式VI化合物，其中J為鹵素，與氰化物進 行金屬催化交錯偶合反應，繼而進行還原反應此製備式V 5 化合物，其中R2為Η。金屬催化交錯偶合反應為熟悉本項技 藝者所熟知。一已為吾人所熟知之偶合方法包括於約22°C 至約80°C之溫度（較佳80°C)下，在合適鈀(〇)觸媒、合適金 屬、及合適溶劑或溶劑混合物存在下偶合，其中J為!|素(例 如⑴之式VI化合物。合適|巴(〇)觸媒包括肆（三苯基膦)|巴(〇) 10 (Pd(PPh3)4)、參(三亞爷基丙酮）二鈀(〇) (Pd2(dba)3)、二(二亞 苄基丙酮)!巴(0) (Pd(dba)2)、乙酸鈀(Pd(0Ac)2)。合適金屬包 括Mg、Zn、Zr及B。較佳為Zn。合適溶劑包括甲笨、苯及 DMF或醚溶劑，較佳為二噚烷。在以下參考文獻中有討論 此等條件：Negishi，E.I; Liu，F.in Metal-catalyzed 15 Cross-coupling Reactions; Deiderich, F; Stang? P.J.Eds;
Wiley; New York，1998, Chapter 卜 然後所形成腈可還原成為對應的式v羰基化合物。可以 於自力-78 C至約c之溫度下在合適溶劑或溶劑混合物存 在下，使用合適還原劑進行該等還原反應條件。還原劑為 20热悉本項技藝者熟知。較佳為以下條件：於-78°C下在二氯 甲烷中使用氫化二異丁基鋁。 或者，可以於約-78°C至約22°C之溫度(較佳n)下在 電親子劑(例如DMF)、及合適溶劑或溶劑混合物存在下， 猎使用強驗（例如正_BuLi、異PrMgBr及第二-鼠i)而使式 86 200808783 νι化合物，其中j為鹵素，進行金屬-鹵素交換反應以製備 式V化合物。合適溶劑包括二乙醚、甲苯、苯或THF。 可藉圖解3至11之方法而製成式VI化合物。可藉圖解2 之方法而製成式IV化合物。 5 圖解2係有關於IV (IVa)化合物之製法，可根據圖解it 方法使該等式IV (IVa)化合物轉化成式I化合物。參考圖解 2，可藉其中Ph為可選擇性經取代苯基之式νπ第三胺之氫 化反應而製成式IVa化合物，其中R，為（CrC4)浣基或苄基。 可以於或高於常壓下及自約l〇°C至約60°C之溫度（較佳22 10 °C)下在合適溶劑（諸如甲醇、乙醇、THF、二噚烷或乙酸乙 酿）中，使用觸媒，諸如碳載鈀(Pd/C)、氫氧化|巴(Pd(〇H)2) 或碳載翻（Pt/C) ’以氫氣（Η2)進行氫化反應（見Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander,
Academic Press Inc” San Diego, 31_63 (1979))。較佳為以下 l5條件：於25°C及50ps氫氣壓下使用碳載鈀。本方法亦提供 在上述程序中藉使用2H2或3H2取代1h2而導入氫同位素（亦 即氘、氚)之方法。 可藉使式XIX化合物與式ΥΙΠ化合物進行還原胺化反應 而製成式νπ化合物。還原胺化條件如上述。較佳還原劑為 20二乙醯氧基硼氫化鈉，且較佳溶劑為乙酸。可藉熟悉本項 技藝者所熟知之方法，諸如層析法或再結晶技術，例如使 用具有庚烷：乙醇之85:15混合物作為流動相（1〇毫升/分鐘 之速率）之2x25厘米Chiralpak AD_H製備性Hpu^i(紫外線 檢測@210nM)之對掌層析法，而分離式w化合物（異構混合 87 200808783 物）以獲得立體異構物。式νπι化合物係市售或可藉熟悉本項 技藝者所熟知之方法而製成。可藉熟悉本項技藝者所熟知 之方法而製成式XIX化合物（見J· Org Chem.1988 51， 3841-3843)。 5 圖解3係有關於式Via化合物，其中J為鹵素、cHR2OR，，， 或C〇2R”，R”’為氫或合適保護基圍且尺”為氯、第三_丁基、 甲基或乙基，之製法，可根據圖解1之方法使該式Via化合 物轉化成式I化合物。參考圖解3，可以以雙步驟，亦即使 式X化合物與式XI化合物進行偶合反應，繼而使用合適脫水 10 劑進行環化反應/脫水反應，製備式Via化合物。典型上在 合適溶劑或溶劑混合物存在下，使用合適偶合劑以進行該 偶合反應。合適偶合劑為1，Γ-羰基二咪唑、N，N，-二環己基 碳化二醯亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺及 1-(羥基）苯并三唑。合適溶劑為乙腈、THF及DMF。用於偶 15 合反應之溫度可以是22°C或高於22°C，較佳為22°C。典型 上於或高於22°C下在合適溶劑（例如THF)中，使用合適鹼 (例如氟化四-正-丁銨）進行該脫水反應以獲得1，2,4-噚二 唑。製備1，2,4-哼二唑之其它方法潛在上與本發明有關且為 熟悉本項技藝者所知，並業經評論在該參考文獻中，見 20 “ 1，2,3-1，2,4_oxadiazoles” in Comprehensive Heterocyclic
Chemistry, Volume 6, Potts, K.T., Editor, Pergamon Press, 1984。 許多式X酸係得自商業來源或藉熟悉本項技藝者已知 之方法而製成（見 Larock，Comprehensive Organic 88 200808783
Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH publishers，Inc) o 可以在合適 >谷劑或浴劑混合物存在下，藉使式X H化人 物與羥基胺(諸如羥基胺鹽酸鹽）、及合適鹼進行反應而製成 式XI化合物。合適驗包括碳酸氫鈉、三 5 乙胺或二異丙基乙 胺，較佳為碳酸氫鈉。合適溶劑包括甲醇、乙醇或0]^^ 較佳為DMF。該反應係於或高於22°C下進行。 式νπ化合物係市售式可藉熟悉本項技藝者所熟知之 方法而製成。 10 圖解4係有關於式VI(NIb)化合物，其中J為_素 CHR20R’’’或C02R’’，R’’’為氫或合適保護基圍且尺”為氯、第 三-丁基、甲基或乙基，之另一種製法’可根據圖解丨之方 法使該式Vl(VIb)化合物轉化成式I化合物。參考圖解4，可 以以雙步驟程序，亦即使式ΧΠΙ化合物 (R4)s
與式XIV化合物進行反應，繼而使用合適脫水劑進行 環化反應/脫水反應，製備式VIb化合物。典型上在合適溶 劑或溶劑混合物存在下使用合適偶合劑、合適鹼進行該偶 合反應，合適偶合劑為1，1’-羰基二咪唑，N，NL二環已基碳 20化二醯亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3_乙基碳化二醯亞胺及 1-(經基）苯并三峻。合適鹼包括二乙胺或一異丙基乙胺。合 89 200808783 適溶劑包括二氯甲烷、乙腈、THF及DMF。用於偶合反應 之溫度範圍為約22C或高於22X：，較佳為22°C。典型上於 式南於22 C下在合適溶劑（例如THF)中使用合適鹼(例如氟 化四-正-丁銨）進行該脫水反應以獲得丨，2,4_噚二唑。 5 式Xm化合物係市售或可藉熟悉本項技藝者所熟知之 方法而製成。 圖解5係有關於式VI(VIc)化合物，其中】為_素、 CHRAR”’或CO#"，R”，為氫或合適保護基圍且R”為氫、第 二-丁基、甲基或乙基，之另一種製法，可根據圖解1之方 10法使該式VI(VIc)化合物轉化成式丨化合物。參考圖解5，可 根據熟悉本項技藝者已知用以形成丨，3,4-哼二唑之脫水方 法藉使式XV化合物進行環化反應而製成式vie化合物。典 型上在合適溶劑或溶劑混合物存在下使用合適脫水劑，例 如柏給斯試劑（Burgess reagent)〔（甲氧基羰基胺讀醯基）氫 15化三乙銨〕，進行該環化反應。環化反應需要添加鹼，在該 情況下，合適鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺、氟化四-正-丁銨或吡啶。合適溶劑包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、THF、 N-甲基吡咯啶酮及DMF。用於偶合反應之溫度範圍為自約0 C 至 15 0 〇C 〇 20 可藉使式XVΠ化合物與下式化合物
/J /B’ ho2c’ \ (R3)r XVI 0 進行偶合反應而製成式XV化合物。 200808783 典型上在合適溶劑或溶劑混合物存在下使用合適偶合 劑、合適鹼進行該偶合反應。合適偶合劑為氯化N，N-二甲 基（氣破酿基）甲錢陽離子（見j Chem. Research(s)，1991 9, 260)、1，1 - ¾基二咪唑、六氟磷酸、苯并三唑小基 5 -n，n，n’，n’-四甲基脲陽離子(HBTU)、N，N，_:環己基碳化二 &&亞胺、1-(3 一甲胺基丙基)_3_乙基碳化二酿亞胺及ι_(經 基)苯并三4。合適驗包括三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸氮 鈉。合適/谷劑包括乙腈、二氯甲烧、甲笨、ΤΗρ、N-甲基 吡咯啶酮及DMF。用於偶合反應之溫度範圍為約〇。〇或高於 10 〇°C，較佳為22°c。 可藉醯化反應而自式XV皿化合物製成式χν n化合 物。可於或高於22°C下在鹼(若必要），諸如三乙胺、二異丙 基乙胺或碳酸氫鈉，存在下，在溶劑（諸如乙腈、二氯甲烷、 甲苯、THF、N-甲基吼洛咬酮及DMF，較佳為dmF或彼等 15 之混合物）中使用肼及活化羧酸(例如1，Γ-羰基二咪唑、六氟 磷酸、0-苯并三唑小基-Ν，Ν，Ν’，Ν，-四甲基脲陽離子 (HBTU)、Ν，Ν’-二環己基碳化二醯亞胺、ι_(3_二甲胺基丙 基)-3-乙基碳化二醯亞胺及1_(羥基）苯并三唑）進行式χν瓜 化合物之醯化反應費時約12小時，以獲得式χνπ化合物。 20 式XVI及XVIE化合物係市售或可藉熟悉本項技藝者所 熟知之方法而製成。 圖解6係有關於式Vl(VId)化合物，其中j為齒素、 CHR2OR”’或C02R"，R”’為氫或合適保護基圍且R，，為氫、第 三-丁基、甲基或乙基，之另一種方法，可根據圖解丨之方 91 200808783 法使式Vl(VId)化合物轉化成式1化合物。參考圖解6，可藉 環化反應而自式XIX化合物製成式VId化合物。於約80°c下 之溫度下在合適溶劑或溶劑混合物中以合適硫轉移劑處理 式XIX化合物，合適硫轉移劑包括羅威森氏試劑(Lawesson’s 5 reagent)(2,4-雙（40 甲氧基苯基二售-2,4-二填坦 (diphosphetane)-2,4-二硫化物），繼而使用五硫化磷進行加 熱。合適溶劑包括°比啶。 可藉使式XX化合物與式XXVI化合物 (R4)s
I
R5 C〇2H XXVI 0 i〇 進行偶合反應而製成式xix化合物。在合適溶劑或溶 劑混合物存在下使用合適偶合劑與合適鹼進行該偶合反 應。合適偶合劑包括1，Γ-羰基二咪唑、六氟磷酸0-苯并三 唑-1-基_Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基脲陽離子(HBTU)、Ν，Ν，-二環己基 碳化二醯亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯胺及 15 1-(經基）苯并三0坐。合適驗(若必要）包括乙腈、二異丙基乙 胺或碳酸氫鈉。合適溶劑包括乙腈、二氯甲烧、甲笨、THF、 N-甲基吼嘻淀_及DMF。用於偶合反應之溫度範圍為約〇 °C或高於0°C，較佳22°C。或者，可藉熟悉本項技藝者已知 之方法而使式XXVI化合物轉化成醯氯、酸酐、醯基味唾， 20 亦可在前述鹼及溶劑存在下使用該醯氯、酸酐、隨基味峻 以獲得XIX。 可藉前述圖解4之方法或藉熟悉本項技藝者所熟知之 92 200808783 方法而使式XXI化合物與肼進行醯化反應以製成式xx化合 物。 圖解7係有關於式Vl(VIe)化合物，其中J為鹵素、 CHR2OR，"或C02R，，，R，n為氫或合適保護基圍且以’，為氫、第 5三-丁基、曱基或乙基，之另一種製法，可根據圖解1之方 法使式Vl(VIe)化合物轉化成式I化合物。參考圖解7，可根 據熟悉本項技藝者已知用以形成1,2,4-三唑之方法（例如 Tetrahedron Lett.1987 21，5133-516)，藉使式ΧΧΙΠ化合物與 式ΧΧΠ化合物， (R4)s
I Z 丫0
HN
10 XXII 進行縮合反應而製成式Vie化合物。該縮合反應典型上 在醇系溶劑（諸如乙醇）中進行。 如 Garigipati 所述（例如 Tetrahedron Lett, 1991 31, 1969-72) ’可藉使用胺化氯甲鋁處理式χχιν化合物而製成 15式ΧΧΠ化合物。 化合物ΧΧ、ΧΧΙ、ΧΧΠ、及XXIV係市售或可藉熟悉 本項技藝者所熟知之方法而製成。 圖解8係有關於式VI(VIf)化合物，其中j為鹵素， chr2〇r’”或c〇2R”，R”’為h或合適保護基圍且R，，為η、第 一-丁基 '甲基或乙基，之另一種製法，可根據圖解丨之方 法使忒式Vl(VIf)化合物轉化成式〗化合物。參考圖解8，可 93 200808783 以於或高於22°C之溫度下在合適鈀（〇)或鎳（〇)觸媒及合適 溶劑或溶劑混合物存在下，藉使式XXV之合適有機金屬試 劑，其中 Μ為 B(OR)2、B(OH)2、SnR3、ZnA、MgA、Li , 與式XXVI化合物，其中L為Cl、Br或I，進行偶合反應而製 5 成式Vlf化合物。根據XXVI及XXV之性質，可使用適於鈀 (〇)或鎳（0)之各種配位基以有效地進行前述轉換。合適配位 基(例如三芳基膦配位基、三（第三-丁基)膦、1，；^雙（二苯基 磷基）二茂鐵（DPPF)、2,2f-雙（二苯基磷基）_ι，ι，_聯萘 (BINAP)、三（鄰-甲苯基)膦或(PHANEPHOS)及/或鈀(0)或 10 鎳（〇)錯合物包括，但不限於：參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) (Pd2(dba)3)、二（二亞苄基丙酮）鈀（〇) (p(dba)2)或乙酸鈀 (Pd(OAc)2) 〇 可藉使XXVΠ化合物與合適鹵化劑，諸如N-埃破珀醯 胺、N_氯琥珀醯胺、三溴化苯基三甲銨、N_溴琥珀醯胺、 15 漠化°比鍵全漠化物、礙、Bn或Br2_Ph3P，進行反應而製成 式XXVI化合物。典型上可以於酸性條件在鹽，諸如乙酸鈉 或乙酸鉀，之存在下在合適溶劑（諸如甲醇、乙醇、二氣甲 烷、氯仿、酸性酸）中進行該反應。 可以在與化合物XXVI及XXV所進行之偶合反應類似 20 的條件下，藉使XVIE化合物與式XXIV，其中A為Cl、Br、 I或0S03CF3，進行偶合反應而製成式χχνπ化合物。 類似地，可以於或高於22°C之溫度下在合適鈀(〇)或鎳 (0)觸媒及合適溶劑或溶劑混合物存在下，藉使其中]V[為 B(OR)2、B(OH)2、SnR3、ZnA、MgA、Li之XXX合適有機 94 200808783 金屬試劑與式XXIX化合物進行偶合反應而製成式Vlf化合 物。根據XXIX或XXX之性質，可使用適於鈀(0)或鎳（0)之 各種配位基以有效地進行前述轉換。合適配位基(例如三芳 基膦配位基、三（第三-丁基)膦、1，1’-雙(二苯基磷基)二茂鐵 5 (DPPF)、2,2’_雙（二苯基磷基)_l，r-聯萘(BINAP)、三（鄰-甲 苯基)膦或(PHANEPHOS)及/或鈀(〇)或鎳(〇)錯合物包括， 但不限於：參(二亞苄基丙酮）二鈀(〇) (Pd2(dba)3)、二(二亞 苄基丙酮)鈀(0) (P(dba)2)或乙酸鈀(Pd(〇Ac)2)。 式XXIX、XXV、XVIE、及XXX化合物係市售或可藉 10 熟悉本項技藝者所熟知之方法而製成。有機金屬試劑χχν ΙΠ、XXV、及XXX係市售或可根據此等有機金屬試劑藉已 為吾人所熟知之方法自合適雜芳基鹵而製成。 圖解9係有關於式Vl(VIg)化合物，其中J為鹵素、 CHR2OR’’’或C02R’’、ΪΓ’為Η或合適保護基圍且R，，為Η、第 15 三-丁基、甲基或乙基，之另一種製法，可根據圖解1之方 法使式vi(vig)化合物轉化成化合物。參考圖解9、可以 於或高於22°c之溫度下在合適鈀(0)或鎳（〇)觸媒及合適溶 劑或溶劑混合物存在下，藉使式XXXI合適有機金屬試劑， (R4)s
XXXI 20 其中以為玢011)2、b(〇H)2、SnR3、ZnA、MgA、Li，與式 XXXI化合物’其中L為Cl、Br或I，進行偶合反應而製成式 VIg化合物，其中W為〇，S或n，γ為C或N且Z為C或N。根 95 200808783 據xxxm及xxxj之性質’可使用適於鈀(〇)或鎳（ο)之各種 配位基以有效地進行前述轉換。合適配位基(例如三芳基膦 配位基、三（第三·丁基）膦、l，r-雙（二苯基磷基）二茂鐵 (DPPF)、2,2’·雙(二苯基磷基)-U’-聯萘(ΒΙΝΑΡ)、三（鄰-甲 5 苯基)膦或(PHANEPHOS)及/或鈀(0)或鎳(0)錯合物包括， 但不限於：參（二亞苄基丙酮）二鈀(0) (Pd2(dba)3)、二（二亞 苄基丙酮)鈀(0) (P(dba)2)或乙酸鈀(Pd(OAc)2)。 可藉使式xxxm化合物與合適鹵化劑，諸如N-碘琥珀 醯胺、N-氯琥珀醯胺、三溴化苯基三甲銨、N-溴琥珀醯胺、 10 漠化σ比鍵全漠化物、埃、Br*2或BrvPl^P，進行反應而製成 式ΧΧΧΠ化合物。典型上可以於酸性條件在鹽，諸如乙酸 鈉或乙酸鉀，之存在下，在合適溶劑（諸如甲醇、乙醇、二 氣曱烧、氣仿、酸性酸）中進行該反應。 可以在與ΧΧΧΠ及XXXI化合物所進行之偶合反應類 15 似的條件下藉使式XXXIV化合物與式XXXV化合物，
其中A為a、Br、I或OSOsCF3，進行偶合反應而製成式XXX 瓜化合物。 式XXXV、XXXIV及XXXI化合物係市售或可藉熟悉本 20項技藝者所熟知之方法而製成。有機金屬試劑xxxiv及 XXXI係市售或可根據此等有機金屬試劑藉已為吾人所熟 知之方法自合適雜芳基鹵而製成。類似地，XXXV係市售 96 200808783 或可藉熟悉本項技藝者所熟知之方法而製成。 圖解10係有關於式Vl(VIh)化合物之製法，可根據圖解i 之方法使該式Vl(VIh)化合物轉化成式I化合物。參考圖解 10，可以於或高於22°C之温度下在合適Cu(n)觸媒（例如 5 Cu(OAc)2)、合適鹼及合適溶劑或溶劑混合物存在下，箱^吏 用式XXXVI二羥基硼 (R4)s
I /E\ r5^ ^B(OH)2
XXXVI 將式XXXW化合物N-芳基化而製成式VIh化合物。合適 鹼包括三乙胺、4_二甲胺基吡啶、吡啶、及碳酸铯。合適 10 溶劑包括二氯甲烷、乙腈、氣仿及甲醇。 如藉Sharpless所述用以產生5-經取代四唑之方法（j Org· Chem· 2001 M，7945-7950)，可藉在合適溶劑（例如 H2〇、異PrOH)或溶劑混合物中使用疊氮化鈉及鋅鹽⑼如 ZnBr2)處理式XXXM腈而製成式χχχνπ化合物。 15 式ΧΧΧΜ化合物係市售或可藉熟悉本項技藝者所熟知 之方法而製成。 圖解11係有關於式Vl(VIi)化合物之製法，可根據圖解1 之方法使該式VI(Vli)化合物轉化成式I化合物。參考圖解 11，如先前xxxw及XXXVI之偶合反應所述，可以於或高 於22 C之溫度下在合適Cu( Π )觸媒（例如Cu(OAc)2)、合適驗 及合適溶劑或溶劑混合物存在下，藉使式XXXX化合物與 式XXXIX二羥基硼酸 97 20 200808783 (R4)s
I /E\ r5< \b(OH)2
XXXIX 進行偶合反應而製成式^^丨化合物。 可以於或局於22 C之溫度下在合適把（0)或錄（〇)觸媒 及合適溶劑或溶劑混合物存在下，藉使式ΧΧΧΧΠ化合 5 物，其中ph為可選擇性經取代苯基且Znl係指埃辞，與式 XXXXI化合物 (Rl
l/B
XXXXI 進行偶合反應而製成式XXXX化合物◦根據ΧΧΧΧ π及 XXXXI之性質，可使用適於鈀(0)或鎳（0)之各種配位基以有 10 效地進行前述轉換。合適配位基(例如三芳基膦配位基、三 (第三-丁基）膦、1，Γ-雙（二苯基磷基）二茂鐵(DPPF)、2,2，-雙（二苯基磷基)_1，Γ-聯萘(ΒΙΝΑΡ)、三（鄰-甲苯基）膦或 (PHANEPHOS)及/或！巴（0)或鎳（0)錯合物包括，但不限 於：參(二亞节基丙酮）二鈀(〇) (PKdba)3)、二(二亞节基丙 15 酮)鈀(0) (P(dba)2)或乙酸鈀(Pd(OAc)2)。 式ΧΧΧΧΠ、XXXIX及XXXXI化合物係市售或可藉熟 悉本項技藝者所熟知之方法而製成。 圖解12係有關於藉於或高於22t之溫度下在合適驗 (諸如三乙胺、二異丙基乙胺或α比唆)及合適溶劑（諸如二氣 20甲烷、THF或DMF)或溶劑混合物存在下，以合適烷化或醯 200808783 化劑處理式ΠΙ (a-e)化合物而製成式π ( Π a-e)化合物之方 法0 可使用合適烷化劑(例如烷基函、硫酸二曱酯）製備式Π a化合物。或者，可以於約-10°C至約40°C之溫度（較佳22°C) 5 下在合適〉谷劑或〉谷劑混合物存在下，使用合適還原劑使式 IEa化合物與合適醛(例如甲醛）進行還原胺化反應而製成式 Π a化合物。合適還原劑包括氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼 氫化鈉、及硼氫化鈉。較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。可選 擇性在酸或鹼，諸如分別為乙酸或三乙胺，之存在下使用 10 之合適溶劑包括甲醇、乙醇、二氣乙烷、THF、二氯甲烷 及彼等之混合物。可使用合適續化或醯化劑（分別為，例如 R7S02C1、R7C0C1、R7NCO及 R70C0C1)製成式 nb-e化合 物，其係市售或可藉熟悉本項技藝者所熟知之方法而製 成。 15 本發明範圍包括式I化合物之所有立體異構物、幾何異 構物及互變異構型，其包括具有不只一種異構性之化合物 及其一或多種之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼鹽，其中該 抗衡離子具光學活性，例如d_乳酸鹽或丨_賴胺酸，或具外消 旋性，例如dl-酒石酸鹽或di_精胺酸。 10 可藉熟悉本項技藝者所熟知之習知技術，例如層析法 及分段結晶法，而分離順式/反式異構物。 用於製備/離析個別鏡像異構物之習知技術包括使 用，例如對掌咼壓液相層析法(HPLC)自合適的光學上純先 質進行對掌性合成法或拆分該消旋物（或鹽或衍生物之消 99 200808783 或者，可以使該消旋物(或外消錢f)與合適光學上純 化合帅列如醇）或就式1化合物含有酸性或驗性分子團之情 况而吕，驗或酸(諸如卜苯基乙胺或酒石酸)進行反應。可藉 5層躲及/或分段結晶法而分離所形成非對映異構混合^ 且可藉熟練者所熟知之方法而使該等非對映異構物之—或 兩種轉化成對應純鏡像異構物(群）。 可以在含有自0至50體積％(典型上自2至2〇體積％)異 丙醇及自0至5體積％烧基胺（典型上為〇1體積％二乙胺）之 1〇由烴(典型上為庚料己幻所組成的流動相之非對稱樹脂 上使用層析法，典型上為HPLC，獲得以鏡像異構性富集之 本發明對掌性化合物(及其對掌性先質）。濃縮該溶離:可得 到該濃化混合物。 當任何消旋物結晶時，可獲得兩種不同類型之晶體。 15第一種類型為上述之外消旋化合物（真實消旋物），其中係製 成含有專莫耳漠度之兩種鏡象異構物的均質結晶型。第二 種類型為外消旋混合物或晶團，其中係製成各含有單一鏡 像異構物之等莫耳濃度的兩種結晶型。 雖然存在於外消旋混合物中之這兩種結晶型具有相同 20物理性質，但是其可具有不同於該真實消旋物之物理性 質。可藉熟悉本項技藝者已知之習知技術而分離外消旋混 合物：見，例如 Stereochemistry of Organic Compounds by F. L· Eliel and S. Η· Wilen (Wiley，1994)。 鹼性之式I化合物可形成各種具有各種無機酸及有機 100 200808783
之@夂加成鹽。II小心地蒸發溶劑可 亦可藉添加合料物或有機酸至該 1〇游離態鹼在有機溶劑中之溶液内而沉殿該所欲酸臨。 鈉鹽及鉀鹽。這些鹽全部係藉習知技術而製成。該 驗，其係作為製備本發明藥學上可接受驗鹽之試= 酸性之幻化合物可形成具有各種藥理上可^受陽離 子驗鹽。此等鹽之實例包括驗金屬或驗土金屬鹽且特別為 。該等化學 武劑，為可 鹼鹽包括衍生自如鈉、鉀、鈣及鎂等之藥理上可接受陽離
以形成具有式I酸性化合物之非毒性鹼鹽之鹼。此等非毒性 液處理該等對應酸性化合物，然後較佳於減壓下將所形成 溶液蒸發至乾燥而輕易地製成這些鹽。或者，亦可藉將該 20等酸性化合物之低碳烷醇系溶液與所欲鹼金屬烷氧化物一 起混合，然後以如前述之相同方式將所形成溶液蒸發至乾 燥而製成這些鹽。在兩種情況下皆較佳使用化學計量之試 劑以確保反應之完成及所欲最終產物之最佳產率。 本發明該等化合物均為涉及血管生成/脤警生成、至 101 200808783 癌r及原致癌逮轉導與細胞循環調節之Sin受體的調 即d因此’本發明料化合物可用於預防及治療各種人 犬員過度增生?羊礙，諸如肝、腎、膀胱、㈣、胃、卵巢、 結腸直腸、攝護腺、胰、肺、女陰、甲狀腺、肝癌瘤、肉 瘤二神經膠質母細胞瘤、頭及頸等之惡性與良性腫瘤、及 /、匕、曰生病症諸如攝護腺之良性增生（例如B四）。此外， 預』本^月化。物可具有對抗―系列白血病及淋巴惡性 腫瘤之活性。 10 15 20 而且，已預期本發明化合物可具有對抗以下疾病或病 二、諸如自體負疫疾病、風濕性關節炎、幼年型關 P人I型糖尿病、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、 ，神喊、牛皮癬、多發性硬化、風濕性多肌痛、葡萄膜 、火、血管炎、急性及慢性炎症、骨關節炎、成人呼吸箸迫 ;、’、群兒哞吸君迫症候群、缺血性再灌注損傷、血管 月X過敏魅、氣喘、異⑽皮膚炎、慢性阻塞性 肺病、與炎症有關之感染、病毒炎症、流行性感冒、肝炎、 =斤巴爾症候群、慢性域管炎、異種器官移植、移植組 i 急性）、器官移植物排斥(慢性及急性）、動脤 二：更化、再狹乍、肉芽腫病、肉狀瘤病、痳瘋、硬皮症、 >貝蕩性結腸炎、克隆氏病、及_海默氏症。 效用此明可具有治療與下述有關之病症或疾病的 ζ ’及、心血#、糖尿病、内分賴惱、虛弱、 肥胖、神經變性、皮膚 也士卜 反赝扃予、疼痛管理、泌尿科學及性衛 、可包括可藉本發糾合物齡之該洲受體。 102 200808783 可根據以下檢測法之-或多種以測定適於i述各種障 礙、疾病或病症之本發明化合物的活性。在811>1結合性活 體外檢測法中於9μΜ(微莫耳濃度）下經測試之所有本發明 化合物具有大於40%之抑制作用。此外，在活體外檢測法 5中於9μΜ下在GTpr 35S内經測試之所有本發明化合物具有 大於40%之促效劑活性及/或在活體外檢測法中於％μ下 在cAMP中具有大於40%之促效劑活性。而且，在下述活體 外研究中，經測試之所有本發明化合物具有小於1〇〇毫克/ 公斤之ED50。 10 此外，可藉該GTPr 35S方法而評估本發明化合物在該 等S1P受體成員中之差別活性。 可藉以下程序而測定式I為I a化合物用於抑制s i p結合 至S1P1受體的活體外活性。 S1P1結合性檢測法 15 可使用以下檢測法以測定S1P1結合性。添加20微升由 20mM HEPES (pH7.6)、5mM MgCl2、imM CaCl2、無脂肪 酸之BS A(8毫克/毫升）及蛋白酶抑制劑混合劑(B〇ehringer
Ingelheim，63360-92)所組成之緩衝劑至Millip0re 384-孔漁 板之各孔内。 2〇 以〜〇·5χ105個細胞/孔製備CHO-S1P1全長型經轉移感 染之細胞◦將CHO細胞接種入6-孔盤之各孔的2毫升生長培 養基(OptiMEM，Invitrogen)内。在200微升OptiMEM内混合2 微克受體質體DNA及1微克嵌合型Giq質體並與6微升 Lipofectamine (2000-9, Invitrogen)組合。一滴滴添加該混合 103 200808783 物至2毫升覆蓋各孔中之該等細胞的生長培養基内。於室溫 下使該等細胞轉移感染，費時8至18小時。以2毫升含有新 血清之培養基取代該OptiMEM轉移感染培養基並培育48小 時。在10厘米平皿内之含有0.8毫克/毫升G418的選擇培養 5 基(OptiMEM，Invitrogen)中以1 : 1〇稀釋該等細胞。使菌落 形成(〜1至2週），且以選殖盤獨立採集得自各平盟之12種菌 落並放入24孔平板内。 在相同緩衝劑内製備得自經CHO-S1P1轉移感染之細 胞的細胞膜並稀釋成12.5毫克/毫升（與Polytron混合60 10 秒）。然後以每孔20微升總體積添加該等細胞膜，使其達每 孔250微克之總濃度。將該等試驗化合物溶解在DMSO内以 達約9nM至0.0005mM之最終濃度，並添加2微升至緩衝劑及 該等細胞膜内。然後使對照孔接受2微升未經標記之神經鞘 胺醇-1-磷酸鹽，且試驗孔接受20微升33P神經鞘胺醇_1-磷酸 15 鹽，最終檢測濃度為50pM。於室溫下培育盤，費時1.5小時， 繼而真空過濾，經20微升由20mM HEPES (pH7.6)、5mM MgCh、ImM CaCl2及無脂肪酸之BSA(8毫克/毫升)所組成 之結合性緩衝劑清洗兩次，並使其風乾一夜。密封該盤之 底部’然後添加15微升Perkin Elmer Optiphase Super-混合閃 20 燦劑至各孔内並使其平衡。然後使用Microbeta Trilux讀取 該盤。電腦化運算法可得到於9//M下，大於40%之抑制活 性所需之試驗化合物的濃度。 GTPr 35S結合性檢測法 可使用G T P 7 3 5 S結合性檢測法以評估經化合物媒介之 104 200808783 SIP受體促效作用。使得自經S1P1轉移感染之5〇〇χ1〇5個 CHO細胞的細胞膜溶解在U毫升由2〇mM HEpES (ΡΗ7·4)、100mM NaQ、lOmM MgCl2、〇·1%無脂肪酸之 BSA、及5μΜ GDP所組成之經標記分析緩衝劑中。 5 添加5 0微升已溶解在經標記檢測緩衝劑中之試驗化合
物、100微升膜(5x10s個細胞/孔最終濃度）、及5〇微升由6 微升GTPr 35S (1000居里(Ci)/毫莫耳）、12〇微升 lmM gDP (200x)、lx檢測緩衝劑5.5毫升所組成之經標記緩衝劑至％ 孔閃光盤之各孔内。於室溫下培育該盤，費時2小時又1〇分 10鐘，然後離心1000克），費時20分鐘。使用Microbeta Trilux 讀取該盤。電腦化演算法可得到於9^/M下能提供大於40% 之促效劑活性的試驗化合物濃度。 J_於測定官—能性促效作用之全細胞cAMp閉光盤檢測法； 使用 Perkin Elmer [FP]2 cAMPfire檢測套組（Catalog 15 # FPA20 Β040 κτ)以測定對全細胞中之S1P1的促效劑效力。 如cAMPfire檢測實驗程序所述製成丨χ cAMp抗體溶液 及IX Alexa-Fluor。使該等試驗化合物溶解在dms〇中，然 後在由2毫克/毫升FAF-BSA(最終濃度1毫克/毫升）、
ImM CaCl2(〇.5mM最終濃度）、5mM MgCh (2.5mM最終濃 20度）在PBS中所組成之檢測緩衝劑中稀釋至約9nM至 0.0005mM最終濃度。將1〇微升該等試驗化合物稀釋液放入 384孔檢測盤内。將10微升緩衝劑放入對照孔内。使用細胞 解離緩衝劑(GIBCO, 13151-014)採取經CHO-S1P1轉移感染 之細胞（90_100%融合物）。離心該等細胞，經PBS清洗，計 105 200808783 數’並再懸浮於lxcAMP抗體溶液内以得到3χΐ〇6個細胞/ 孔之最終細胞濃度。在檢測緩衝劑中製備55μΜ之11χ錦紫 蘇（forskolin)溶液（Sigma #F6886)。添加10微升細胞在 1X cAMP抗體内之溶液至3 8 4孔檢測盤中之所有可用的孔 5内。添加2微升之55μΜ錦紫蘇(5μΜ最終濃度）至384孔檢測 盤中之所有可用的孔内。於室溫下培育各盤，費時3〇分鐘。 添加20微升之lxAlexa-Fluor至所有孔内，繼而培育60分 鐘。在Envison (Perkin Elmer)上讀取螢光極化作用。電腦化 演算法可得到於9μΜ下能供大於40%之促效劑活性的試驗 10 化合物濃度。 可精以下程序而測定式I及la化合物用於抑制該s 1 ρ 1 受體之活体内活性。 小鼠之淋巴球減少痂諉導 S 1P1係表現在丁-及y5 —細胞之表面上，且自次級淋巴 15組織遷移經Slpi/sip媒介之淋巴細胞以釋放入末梢循環 内需要該S1P1。S1P1之促效作用可導致S1P1内在化，抑制 淋巴細胞進行循環内，且在臨床上係以淋巴球減少症表示 (Chiba，Pharmacology & Therapeutics 2005; 108，308-319 2005)。可使用以下實驗程序以評估該等試驗化合物當以單 20 一口服劑量對CD1小鼠投予時，其淋巴球減少症之潛在誘 導作用。 可使用5%傑魯色（Gelucire)之懸浮液以作為製備服藥 配方之媒劑及使媒劑對照組動物服用之媒劑。稱重試驗化 合物並移至15毫升華康試管（Faiccm tube)或同等物内以製 106 200808783 造儲備配方。然後添加合適數量之5%傑魯色媒劑至該試管 内。以探針超長波處理器進行所形成配方之超音波處理， 直到看不到明顯的微粒狀物質為止。使500毫升傑魯色 (Gattefosse，St_Priest，Cedex，France)在高功率之1〇〇〇瓦微： 5 波烘箱内溶化，費時3分鐘。添加合適數量之傑魯色至去離 子水中以形成5%(體積/體積)水性傑魯色。 在合適時間點下藉心内穿刺而收集血液試樣(〜〇·6至 〇·8宅升）。藉二氧化碳而麻醉該等小鼠並藉心内穿刺之放血 而使其它安樂死。獲得血液試樣並將其放入含有EDTA之試 10管内。使用Abbott Cell-Dyn 3700自動化分析儀測算淋巴細 胞(L，％)計數。 以對照計數(％T/C)之百分比，亦即經治療小鼠與對照 組小鼠之平均淋巴細胞計數的比率，預測淋巴球減少症之 誘導作用。根據上述，可藉標準治療程序而測定Ed5g(對50〇/〇 15 群體具治療上有效性之劑量）。 抑制/jll主麗生長因早諉骖的A管李七 可使用以下實驗程序以評估當以單一口服劑量對CD1 小鼠投予時該等試驗化合物之經生長因子誘發的血管生成 之潛在抑制作用。 2 0 可使用5 %傑魯色之懸浮液以作為製備服藥配方之媒 劑及使媒劑對照組動物服用之媒劑。稱重試驗化合物並移 至15笔升華康試管或同等物内以製造儲備配方。然後添加 合適數里之5%傑魯色媒劑至該試管内。以探針超長波處理 器進打所形成配方之超音波處理 ，直到看不到明顯的微粒 107 200808783 狀物質為止。使500毫升傑魯色(Gattefosse，St-Priest，Cedex， France)在高功率之1000瓦微波烘箱内熔化，費時3分鐘。添 加合適數量之傑魯色至去離子水中以形成5%(體積/體積） 水性傑魯色。 5 將無菌多孔狀Gelfrom吸收性明膠海綿切成3x3毫米片 段並充填具式不具生長因子bFGF(重組型bFGFl微克/ 柱；R&D Systems，Minneapolis，MN)之RD Matrigel，基質 (得自 BD Bioscience Bedford MA，#356237之不含紛紅的 基底膜製劑），然後使其平衡，費時2小時。將該等海綿皮 10 下移植至小鼠之背側上。海綿移植後，以本發明化合物治 療動物，每日一次，費時5天。移植後第7天時，宰殺動物 並移除jk管化的海綿。 採集該等海綿試樣並經200微升無菌水磨碎，然後於 14,000RPM下離心處理，費時1〇分鐘。移除100微升並將其 15 放入96孔平底華康盤（得自BD Bioscience Bedford，MA) 内。添加100微升TMB基質（SureBlueTMB Microwell過氧化 物酶基質，KPL Gaithersburg，MD)至所有孔内並培育5分 鐘。添加50微升終止溶液（in h2S04)至所有孔内並在
VersaMax可見光盤式讀數器（Molecular Devices，Sunnyvale， 20 CA)上在750奈米校正下於450奈米下讀取吸光度。 以對照吸光度之比率（％T/C)，亦即經治療小鼠與對照 組小鼠之平均吸光度的比率，估計血管生成之抑制作用。 根據上文，可藉標準治療程序而測定ED5〇。 可It能夠遞送該等化合物至作用部位之任何方法進行 108 200808783 本發明該等化合物（下文稱為“活性化合物(群)，，)之投藥。這 些方法包括口服、十二指腸内投藥、腸道外注射（其包括靜 脈内、皮下、肌内、血管内或輸注法）、局部投藥、及直腸 投藥。 5 该活性化合物之投予量可取決於欲治療之患者、疾 病、障礙或病症之嚴重性、投藥速率及開藥醫生之判斷。 。而單一或分次給藥之有效劑量在每天每公斤體重之約 0.001至約100毫克範圍内、較佳約丨至約35毫克/公斤/ 天就70公斤的人類而吕，該有效劑量為約〇〇5至約7克/ 天車乂隹約〇·2至約2.5克/天。在某些情況下，在前述範圍 之下限以下的劑量非常合適，然而在其它情況下，在不會 ^致任何有害副作用下，可使用甚至更高劑量，其限制條 件為在一天之中首先將此等更高劑量組分成適於投藥之幾 種小劑量。 15 可施用該活性化合物作為唯一治療劑或其可包含一或 多種，例如選自以下之抗腫瘤物質：例如有絲分裂抑制劑， 例如長春花鹼；烷化劑，例如順鉑、卡鉑及環磷醯胺；抗 代謝產物劑，例如5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞苷、及羥基脲， 或，例如揭示在歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代 20謝產物劑中之一種，諸如Ν_(5-[Ν-(3,4-二氫-2-曱基-4-側氧 基喹唾啉_6_基甲基)_Ν-甲胺基]_2_嗟吩甲醯基)-2-麩胺酸； 生長因子抑制劑；細胞循環抑制劑；插入型抗生素，例如 阿黴素(addamycin)及布雷黴素(ble〇mycin)，酶，例如干擾 素；及抗激素劑，例如抗雌激素劑，諸如Nolvadex TM(泰 109 200808783 ' ^ 例如抗雄激素劑，諸如Casodex (4,·氰基-3-(4^ 氣苯基石黃驢基)趣基_2_甲基_3，·三氣甲基)丙酿苯胺。可藉 名療法之個別組份的同時、連續或個別給藥而進行此結合 療法。 口 5 ㈣學級成物可以，例如呈適於以下形式：適於口服 之鍵劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放配方、溶液、及懸 浮X適於腸道外注射之無菌溶液、懸浮液或乳液；適二 局 蕖之車人賞或乳嘗，或適於直腸投藥之塞劑。該藥學 組成物可以呈適於準確劑量之投_投藥的單位劑型。該藥 10學組成物可包括習知藥學載劑或職形劑及作為活性成份之 本發明化合物。此外，其可包括其它醫藥或藥劑、載劑、 佐劑等。 代表性非經腸道投藥形式包括活性化合物在無菌水性 溶液，例如水性丙二醇或右旋糖溶液，中之溶液或_液。 15若必要，此等劑型可適當地經緩衝液處理。 合適藥學載劑包括惰性稀釋劑或填料、水及各種有機 溶劑。若必要，該等藥學組成物可含有另外成份，諸如調 味劑、結合劑、賦形劑等。 本發明該等化合物可口服。口服可包括吞儀，藉此該 2〇化合物可進入胃腸道，及/或頰、舌或舌下投藥，藉此^ 化合物可自口直接進入血流内。 適於口服之配方包括固體、半固體及液體系統，諸如 錠劑；含有多_或奈米-微粒、液體或散劑之軟或硬膠囊；含 片（其包括充滿液體之含片）；吸嚼劑；凝膠；快速分散劑型 110 200808783 薄膜；卵狀小體；喷劑；及頰/黏液黏著貼片。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等配方 可作為軟或硬膠囊（由，例如明膠或羥丙基甲基纖維素製成) 中之填料且典型上包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、 5 丙二醇、甲基纖維素或合適油，及一或多種乳化劑及/或 懸浮劑。亦可藉，例如得自小藥囊之固體的重組而製成液 體配方。 本發明該等化合物亦可用於快速溶解、快速分解之劑 型，諸如描述在以下參考文獻中之劑型：Expert Opinion in 10 Therapeutic Patents, 11(6)，981-986，by Liang an Chen (2001)。 就錠劑劑型而言，根據劑量，該劑型可含有自1重量％ 至80重量％、更典型自5重量％至60重量％該藥物。除了該 藥物外，錠劑通常含有分解劑。分解劑之實例包括乙醇酸 15 鈉澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯之羧甲 基纖維素鈉、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、 甲基纖維素、微結晶狀纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基 纖維素、澱粉、預膠化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，該劑 型包含自1重量％至25重量％、較佳自5重量％至20重量％分 20 解劑。 結合劑通常用以使錠劑配方得到黏聚性質。合適結合 劑包括微結晶狀纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合 成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素及 羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水 111 200808783 合物、喷霧乾燥單水合物、無水物等）、甘露醇、木糖醇、 右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微結晶狀纖維素、澱粉及磷酸 鼠弼二水合物。 鍵劑亦可選擇性包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉 5及聚山梨酸酯80，及助滑劑，諸如二氧化矽及滑石。當存 在時’該錠劑可包含自〇·2重量％至5重量％表面活性劑，且 該錠劑可包含自0.2重量％至1重量。/◦助滑劑。 錠劑亦通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸約、 硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫 10 酸鈉之混合物。該錠劑通常包含自〇.25重量％至1〇重量％、 較佳自0·5重量％至3重量％潤滑劑。 其它合適的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防 腐劑及遮味劑。 代表性旋劑含有至高約80重量％藥物、自約1〇重量％至 15 約9〇重量％結合劑、自約0重量％至約85重量％稀釋劑、自 約2重量％至約1〇重量％分解劑、及自約0.25重量％至約1〇 重量％潤滑劑。 可直接或藉滾輪壓縮錠劑摻合物以形成錠劑。錠劑摻 合物或部份摻合物可另外經濕-、乾-或熔態粒化、熔態凍凝 2〇 或在製片前經擠製。最終配方可包含一或多層且可經覆膜 或未經覆膜；其甚至可經包膠。 録:劑之配方在以下參考文獻中有論述：Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.l5 by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker，New York，1980) o 112 200808783 適於人類或獸醫用途之可食用口服膜典型上為易彎的 水可溶性或水可膨脹薄膜劑型，其可快速溶解或黏液黏著 且典型上包含式I化合物、成膜聚合物、結合劑、溶劑、保 濕劑、增塑劑、安定劑或乳化劑、黏度改質劑及溶劑。該 5配方之某些組份可進行不只一項功用。 式I化合物可具水溶性或不溶性。水可溶性化合物典塑 上包含自1重量％至8〇重量％、更典型自2〇重量％至5〇重量％ 岭貝。该組成物可含有大比例之低溶性化合物，且該等低 溶性化合物典型上含有至高88重量溶質。或者，式1化合物 以呈多微粒形式。 該成膜聚合物可選自天然多醣類、蛋白質或合成親水 膠且其存在量典型上在0.01至99重量％範圍内、更佳在3〇 至80重量％範圍内。 其匕合適成伤包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及香味 :強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（其包括油 類）、軟化劑、增體積劑、消泡劑、表面活化劑及遮味劑。 、本备明之薄膜典型上係藉蒸發乾燥已塗覆在可剝離襯 ^载體或紙上之薄水性膜而製成。該步驟可以在乾燥焕箱 加或隨道(典型上為組合型塗料器乾燥機）内或藉如東乾燥或 真空處理而進行。 可將適於口服之固體配方調製成立即及/或改良釋放 配方。改良釋放配方包括遲緩性_、持續性…脈衝性-、受 控性_、乾標性及程序控制性釋放配方。 就本發明而言，合適的改良釋放配方描述在美國專利 113 200808783 第6，106,864號中。其它合適的釋放技術，諸如高能分散液 及滲透與塗膜顆粒，之詳述可在以下參考文獻中找到：
Pharmaceutical Technology 〇n_line，25(2)· 1_14, by Verma等 人(2001)。使用口香糖以獲得受控釋放性之方法係描述在 5 WO 001135298 中。 製備具有特定數量之活性化合物的各種藥學組成物之 方法係已知或可存熟悉本項技藝者所知。例如，見 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company，Easter，PA，第 15版（1975)。 10 下文所提供之實例及製法進一步闡明並例証本發明該 等化合物及製備此等化合物之方法。應瞭解無論如何，本 發明之範圍並不受限於以下實例及製法之範圍。 例如就治療特定疾病或病症而言，由於較佳投予活性 化合物之組合，所以本發明之範圍包括可最好以適於共投 15予該等組成物之套組形式合併之2或多種藥學組成物、其中 至少一種含有本發明之化合物。 因此’本發明該套組包含2或多種個別藥學組成物，其 中至少一種含有本發明之式j化合物，及用於個別地保留該 等組成物之裝置，諸如容器、分次給藥瓶、分次給藥箔包。 20此套組之實例為用於包裝錠劑、膠囊等之常見膜泡包裝。 本發明之套組特別適於投予不同劑型，例如口服劑型 及非經腸逼劑型；適於在不同的給藥間隔下投予個別組成 物或適於各該組成物彼此滴定。為協助順應性 ，該套組典 型上包含用藥指示且可具有所謂記憶辅助物。 114 200808783 下文所提供之實例及製法進一 等化合物及製備此耸 v请月且例証本發明該 領域之醫生辨别。庫=之方法。其它方法很容易由本 限於以下實例及製：备如何，本發明之範圍並不受 定，具有單-對掌^^ ^下實例中’除非另有指 旋混合物存在。除# 子係以非對映異構物之以消 子係以異構物(例如此等具有幾何異構物之分 項技藝者已知w料獲得可藉熟悉本 物/異構物。 $ 異構物/非對映異構 1〇 ajii 提出以下實例以使一般技術者得到文中所主張之化人 2、組成物、及方法如何取得之揭示文及制文，並且有 意僅作為本發明之例註，且無意限制本發明者視為其發明 之範圍。除非另有指定，百分比為該組份之重量％及該組 15成物之總重的重量％，溫度以。c表示或表示於環境或室溫 (20至25 C)下呈壓力學於或接近常壓下。使用不需要進一步 純化之商業试劑。於氮或氣壓條件下，在秒凝膠(23〇至4〇〇 綱目）上進行習知驟層分析法。亦在矽凝膠(75s15〇|LlM)上 使用 Combi Flash Chromatography裝置（Teledyne Isco Tech. 20 Corp·)，在預填充濾筒内進行驟層分析法。在使用化學電離 (銨）之Hewlett Packard 5989®或使用乙腈/水之50/50混合 物的Fisons(或MicroMass)常壓化學電離(APCI)平台上記錄 粒子射束質譜。除非另有指定，使用Unity Inova Varian，400 或500MHz獲得NMR光譜。以每百萬之份數(ppm)表示化學 115 200808783 位移並以赫玆(Hz)表示偶合常數(J)。為方便起見，於氮氣 氛下進行所有非水性反應以使產率最大化。真空濃縮意指 於減壓下使用旋轉蒸發器。 細寫：乙酸乙醋（EtOAc)、四氫吱喃（THF)、二甲基甲 5醯胺(DMF)、氟化四丁基銨(TBAF)、1，1，1·參（乙醯氧基)-U_ 二氫-1,2-苯并峨氧雜環戊-3-(1Η)-酮〔Dess Martin試劑(過硬 烷(periodinane))〕、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙基(Et)、 乙醯基(AC)、甲基(Me)、及丁基(Bu)。 下文之製法及實例中有關之詳細分析及製備性Hplc 10 層析法的概述如下： 全析HPI^C(方法）1、2及3 ：配備二極體陣列檢測器及
Metachem P〇laris 5 微米 C18-A20x2.0 毫米柱之㈤⑽ HPLC :通常以總強度層析圖及21〇柰米波長記錄波峰檢 測，/容劑A ·具有2%乙腈與〇·〇ι%甲酸之水，溶劑b :具有 15 0·05%甲酸之乙腈；流率為1毫升/分鐘。 灰法1棟農:在1分鐘内5%至20%溶劑B，在2.25分鐘 時，快速上升至1〇0%溶劑B，維持於1〇〇%；6下，直到2·5分 鐘為止’並在3.75分鐘時回到5%β。 在1.25分鐘5%至20%溶劑Β，在2·5分鐘時 20快速上升至50%且在3·25分鐘時上升至ι〇〇%β，維持於 00/οΒ下直到4.25分4里為止，並在4·5分鐘時回到5%Β。 維持於0%溶劑Β下直到1〇分鐘，在2〇分 鐘時快速上升至游◦，在3·5分鐘時上升至1()〇%Β，在3.75 分鐘時回到〇Q/〇B。 116 200808783 分析性HPLC方法4 ：配備二極體陣列檢測器及15〇χ4 毫米 Hewlett Packard ODS Hypersil ；(：主之 Hewlett Packard-1050 ;於254及300奈米波長下報告波峰檢測；溶劑 A :具有乙酸銨/乙酸緩衝劑（〇·2Μ)之水，溶劑b :乙腈； 5 流率為3毫升/分鐘。 方诔4梯度：在10分鐘内0%至100%Β，維持於1〇〇%Β 下，費時1.5分鐘。 分HHPLC：方法5 :配備Waters 996二極體陣列檢測 态、及Sedex 75蒸發光散射檢測器、Waters ZQ質譜儀及 10 Waters Symmetry C8 4.6x50毫米柱之Waters 2795 HPLC。通 常以總強度層析圖及210奈米波長報告波峰檢測：溶劑a : 含有0.01%三氟乙酸之水，溶劑B :含有0·01%三氟乙酸之 乙猜，流率為2 · 0宅升/分鐘。 梯度：95%Α、5%Β，在3.5分鐘内快速上升至 15 5%Α、95%Β，維持於ι〇〇%Β下，費時〇 5分鐘。 製備性HPLC方法：配備二極體陣列檢測器及Waters
Symmetry 或 Extera C8 柱，19x50 毫米或 30x50 毫米之
ShimadzuHPLC ;通常於210奈米波長下報告波峰檢測；溶 劑A ·具有2%乙腈及〇 1〇/〇甲酸之水，溶劑b ··具有〇·ι〇/〇曱 20酸之乙腈；流速在18至40毫升/分鐘之間。 一般製備性HPLC梯度方法為以1〇至25分鐘〇至5%B至 100%B之線型。 就某些化合物而言，係使用熟悉本項技藝者已知之方 法所修飾之具有較窄梯度帶之特殊梯度方法。 117 200808783 盤法1
1 A. 3-側氣基-環丁烷羧酸乙酯 於110°C下將3-側氧基-環丁烷羧酸(6·0克，52.4毫莫 5 耳；J· Org· Chem· 1988 53., 3841-3843)、原乙酸三乙 SI (28.8 毫升，157毫莫耳)及甲苯（120毫升)之溶液加熱5小時，使該 反應混合物冷卻至室溫並經1·〇Ν Hcl (120毫升）中止反應。 分離有機相，經飽和NaHC03及鹽液清洗，經Na2S04乾燥， 過濾並真空濃縮以得到如油之標題化合物（6.5克，80%產 10 率）。 Ή NMR (400 MHz，DMSO-d4) (5 1.23 (t，3H)、3.30 (m， 5H)、4.14 (q，2H) 〇
l马_·. 3 - 一卞胺某-環丁烧魏酸乙g旨 15 添加二苄胺(0.丨5〇克，0.77毫莫耳）及三乙醯氧基蝴氯 化鈉（0.300克，1.4毫莫耳）至3-侧氧基-環丁烷羧酸乙酯 (0·100克，0.700毫莫耳)及乙酸/THF (10%，4·4毫升）之、六 液内，於室溫下攪拌72小時並真空濃縮。使所形成殘留2 溶解在二氯甲烷中，經水、飽和NaHC〇3及鹽液清洗，_ 20 NajCU乾燥並真空濃縮以得到粗產物。藉驟層分析法(二氧 118 200808783 化矽，1:9-3:7 EtOAc :已烷）而純化以得到如固體之標題化 合物(0.180克，73%產率，10:1順式：反式比）。 Ή NMR (400 MHz，CD3OD)(5 1.22 (t，3H)、2.08 (m， 2H)、2.20(m，2H)、2.70(m，1Η)、3·11 (m，lH)、3.50(s，4H)、 5 4.09 (q，2H)、7.30 (m，10H) ; ESI-MS : 323 (MH+)。
胺基環丁烷羧酸乙酯，鹽酸鹽 添加Pd/C (10重量％，0.50克，0.30毫莫耳）至帕爾（Parr) 搖動瓶内之3-二苄胺基-環丁烷羧酸乙酯（1·〇克，3.09毫莫 10 耳）、乙醇(48.0毫升）、水(3.0毫升）及乙酸(〇·2〇毫升，3.09 毫莫耳）之溶液内。使用H2將該反應混合物加壓至45psi且於 至溫下擾摔12小時。過濾反應混合物並真空濃縮該濾液。 使所形成殘留物溶解在乙醇(2.0毫升）中並添加Hcl (在二乙 醚中2M，〇·77毫升）。過濾漿體以得到粗固體(〇·30克）。自 15 異丙醇（4.0毫升）再晶化該固體以得到標題化合物（0.100 克，45%產率）。 Ή NMR (400 MHz, CD3OD)5 1.23 (t，3H)、2·31 (m， 2H)、2.57 (m，2H)、3.03 (m，1H)、4·12 (q，2H) ; ESI-MS : 144 (MH+) 〇
119 20 200808783 ID.反-3-胺基-環丁烷羧酸乙酯，酸鹽 將3-二苄胺基_環丁烷羧酸乙酯（順式/反式之混合物） 裝在以10毫升/分鐘之速率使用庚烷：乙醇之85 : 15(體 積：體積）混合物作為流動相的2x25厘米Chiralpak AD-H製 5 備性HPLC柱（紫外線檢測@ 210nM)上。真空濃縮含有快速 溶析(Rf: 19.74分鐘）異構物之溶離劑。藉與製法1C製備順 -3-胺基_環丁烷羧酸乙酯，鹽酸鹽類似之程序，以Pd/C處理 殘留物而得到標題化合物。 ’HNMR (400 MHz, CD2OD)(5 4.13 (q，J=0.83Hz，2H)、 ίο 3.74-3.68 (m，1H)、3.04-3.00 (m，1H)、2.62-2.55 (m，2H)、 2.36-2.29 (m? 2H) ^ 1.24 (t? J=0.83Hz? 3H) ； ESI-MS ： 144(MH+)。 製法2
15 2A. 4-異丁基茉甲酸乙酷 於室溫下緩慢添加原乙酸三乙酯（15.4毫升，84·2毫莫 耳）至異丁基苯甲酸(5.0克，28.1毫莫耳）及甲苯(60毫升）之 溶液内。將所形成非均質溶液加熱至115。〇並攪拌24小時。 將該反應混合物冷卻至室溫並經IN Hcl (60毫升）中土反 20 應。分離有機層，經飽和NaHC〇3 (1x30毫升）及鹽液（I〆30 毫升）清洗，經MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮以獲得如清澈 120 200808783 油之標題化合物（5.59克，97%產率）。 ESI-MS : 207.3 (MH+) ; HPLC Rf : 2.9分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：95%。
ΝΗΝΗ2 5 2」Β· 4-異丁基笨并醯胁 緩慢添加醯肼單水合物(2.43克，48.5毫莫耳）至4-異丁 基苯甲酸乙酯（5.0克，24.2毫莫耳)及Η20之非均質溶液内並 於回流下授拌12小時。使該反應混合物冷卻至室溫並過 濾。以冷水（1x20毫升）清洗該黃色固體並乾燥以得到如黃色 10固體之標題化合物（3.33克，78%產率）。 ESI-MS : 177.1 (ΜΗ+) ; HPLC Rf : 0.8分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：95%。
氣―-上基）43,4-咩二岫_2•某Ί p比咬 於0 C下添加氯化N，N_二曱基（氣磺醯基）甲銨陽離子 (1·57克’ 0.01莫耳)至6_氯終驗酸(158克，〇 〇1莫耳)及二氣 甲燒(2〇毫升)之溶液内並授拌1〇分鐘。添加‘異丁基苯并醯 肼(5.29克’ 0.03莫耳)至該反應混合物内，繼而一滴滴添加 二乙胺（12.3宅升，〇·〇9莫耳）在二氣曱烧(3〇毫升）中之溶 121 200808783 液。於至溫下攪拌所形成混合物，費時12小時，經水(5〇毫 升）中止反應並經二氯甲烷(2x50毫升）萃取。以水(5〇毫升) 清洗合併有機萃取物，經NajO4乾燥並真空濃縮，自甲醇： 丙_(10· 1)再晶化所形成殘留物以得到如白色固體之標題 5 化合物(2·57克，82%產率）。 ESI_MS:314.1 (MH+); HPLC Rf: 3.4 分鐘（HPLC 方法 1) ; HPLC純度：1〇〇〇/0。 製法3
1〇 3A· 5-氣-2-(甲石蕾醯暮密p定_4__ g參 以一小時一滴滴使用25%。水性過氧化氫（115毫升， 85¾莫耳）處理5-氯-2-(甲硫基)σ密咬_4_幾酸(8.0克，39毫莫 耳)及乙酸(30毫升）之擾拌混合物並於室溫下攪拌4天。過濾 反應混合物並以冷水(2x50毫升）清洗固體，然後乾燥以得到 15如白色固體之標題化合物（5.8克，63%產率）。 Ή NMR (400 MH25 CDc13) δ 8.57 (s? 1Η) > 2.71 (s53H) 〇
3Β· 5-氣-2-(曱石蓊酿某V索哈 使5-2-(曱磺醯基)嘧啶-4_羧酸(5·7克，24毫莫耳)在茴香 122 200808783 醚(8毫升）内回流，直到二氧化碳排出停止為止。使反應現 合物冷卻至室溫並過濾。以輕石油醚（1x50毫升）清洗固體並 乾燥以獲得如淺橘色固體之標題化合物（4·1〇克，88%產 率）。 ESI-MS: 193.5 (MH+); HPLC Rf: 1.8分鐘(HPLC方法 1) HPLC純度：100%。
N
3C· 5_氣嘧啶甲睛 於10 C下以10分鐘一份份地使用氰化納（〇·9克，18.4毫 10莫耳）處理5-氣-2-(甲石黃醯基密咬(3·5克，18·1毫莫耳)左二 曱基亞砜（10毫升）中之溶液，費時10分鐘，經冷水(3〇毫升) 稀釋並過濾。以冷水（lx30毫升)清洗固體並乾燥以獲得如淺 黃色固體之標題化合物(2.05克，81%產率）。 ESI-MS: 139 (Μ+Η+)。
丁基-苯棊)124]^3_|Ί -嘧。定 藉與實例4Α_4Β中所述用於製備2_氣_5_〔5_(4_異丁基 苯基)_1，2,4巧二唾冬基〕吼咬之方法類似的程序，自卜氣 口密。疋-2-甲腈製成標題化合物。 3ι5·7 (ΜΗ ); HPLC Hf: 3·4分鐘(HpLC方法i); 123 200808783 HPLC純度：100%。
3E. 5-(4-異丁基-茉基Ml,2,41谔二唑-3-基〕-嘧啶-5-甲醛 於-78°C下添加正-丁基鋰(4.77毫升，7.16毫莫耳）至5-5 氯-2-〔 5-(4-異丁基-苯基)_[1，2,4]噚二唑-3-基〕-嘧啶（1.5克， 4.77毫莫耳）及THF(50毫升）之溶液内並攪拌7小時，添加 DMF(3毫升）至反應混合物内，溫熱至0°C並攪拌2小時。以 飽和水性氯化銨（15毫升）中止該反應混合物之反應並於室 溫下攪拌12小時。以EtOAc (25毫升)稀釋該反應混合物並分 10 離有機層，然後經水(3x25毫升)及鹽液（1x25毫升）清洗並真 空濃縮以得到如橘色固體之標題化合物（1.13克，76%產 率）。 ESI-MS: 309.5 (MH+); HPLC Rf: 3.0分鐘(HPLC方法 1); HPLC純度：87%。 15 製法4
4A. 6-(甲氣基-曱基-胺甲醯基)-菸鹼酸曱酯 於室溫下攪拌吡啶-2,5-二羧酸-5-甲酯（1.0克，5.52毫莫 耳）、1，Γ-羰基二咪唑(0.984克，6.07毫莫耳）、1，2-二氣乙烷 124 200808783 (30.0毫升）及DMF(8.0毫升）之溶液，費時丨小時。添加n 0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（0.535克，5 52毫蕈耳U - 一 ·七六久二乙胺 (1.15毫升，8.28毫莫耳）至反應混合物内並於室溫下攪拌I〕 小時。以二氯甲烷(2〇·〇毫升）稀釋該反應混合物並經水、 5 0.5NHcl及飽和NaHC〇3清洗，經NajO4乾燥，過濾並真* 濃縮以得到標題化合物（1.0克，81%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) (5 2.82 (s，3H)、3.34 (S，3H)、 3.92 (s，3H)、8.17 (d，lH)、8.41 (d，lH)、9.15 (s，lH)。
10 4B 6-身曱基-菸綸g參甲啤 於_78 C下以10分鐘一滴滴添加氫化二異丁基鋁（在甲 苯中1.5M溶液，9.82毫升）至6-(甲氧基_甲基-胺甲醯基)_菸 鹼酸曱酯（1·1克，4.91毫莫耳)在Thf(50毫升）中之溶液内。 於-78C下攪拌反應混合物，費時2小時，經5%Hcl/乙醇中 15止反應並溫熱至室溫。真空濃縮該反應混合物並使所形成 殘留物溶解在飽和K2C〇3中，然後經乙酸乙酯（2χ)萃取。以 鹽液清洗合併有機萃取物，經Na2S〇4乾燥，過濾並真空濃 縮。添加MeOH(15.0毫升）至該相反應混合物内並冷卻至〇 C。以兩份添加硼氫化鈉（〇·28〇克，7·2〇毫莫耳）至該反應混 20合物内並於0°c下攪拌30分鐘。再添加硼氫化鈉（0.136克， 3.6宅莫耳）至該反應混合物，溫熱至室溫並攪拌2小時。以 一氣甲烧（75.0毫升）稀釋該反應混合物，經水及飽和 125 200808783
NaHC03清洗’經Na2S04乾燥，過渡並蒸發以得到如固體之 6-羥甲基-菸鹼酸甲酯（0.400克，49%產率）。 Ή NMR (400 MHz, CDcl3) δ 3.94 (s53H) - 4.81 (s，2H)、7.34 (d，lH)、8·29 (d，2H)、9·14 (s，lH)。
4C. 6-羥曱基-菸鹼酸 於80°C下加熱6-羥曱基-菸鹼酸甲酯（0.400克，2.38毫莫 耳)在l.ONNaOH (25.0毫升)及甲醇（1〇·〇毫升）中之溶液，費 時1小時。使反應混合物冷卻至室溫並以1·〇Ν Hcl將pH調整 10 至7.0。真空濃縮該反應混合物並在DMF内漿化所形成鹽且 過濾以得到標題化合物。 ESI-MS : 154 (MH+)。
£12.鄰-(6-羥甲基-菸鹼基VN-羥某_4-異丁基-苯甲晚 添加1，Γ-羰基二咪唑（0.385克，2.38毫莫耳）及三乙胺 (0.660毫升，8.94亳莫耳)至6-經甲基-於驗酸(0.365克，2.38 毫莫耳）及DMF(25.0毫升）之溶液内並於室溫下攪拌3〇分 鐘。添加N-經基-4-異丁基-苯曱脉(〇 457克，2.38毫莫耳）至 126 200808783 反應混合物内並於室溫下授摔12小時，以乙酸乙g旨（125 〇 毫升)稀釋該反應混合物，經水、鹽液清洗，經Na2S04乾燥， 過濾並真空濃縮以得到如固體之標題化合物(〇 〇52克，6·7% 產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) δ 0.81 (d，6H)、1.95 (m，lH)、2.38 (d，2H)、4.79 (s，2H)、7·06 (d，2H)、7.24 (d，lH)、 7.45 (d，2H)、7.60 (d，lH)、7.91 (s，lH)。
10 -2-基丨-甲薛 添加氟化四丁銨(在THF中1·〇Μ，3·5毫升）至鄰_(6-經甲 基-於驗基)·Ν·經基-4-異丁基-苯甲脉(0.778克，2.38毫莫耳) 及THF(10_0毫升）之溶液内並於室溫下攪拌12小時，以水 (50.0毫升)稀釋反應混合物並經二氧甲烷萃取。以鹽液清洗 15 合併有機層，經NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉驟層分 析法（二氧化矽，1:9-1:1 EtOAc :己烷）而純化以得到如固體 之標題化合物(0.05克，6.7%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) 5 0.91 (d，6H)、1·90 (m，lH)、2·54 (d，2h)、4.90 (s，2H)、7.28 (d，2H)、7.54 (d，lH)、 20 8.05 (d，2H)、8.51 (d，lH)、9.38 (s，lH); ESI-MS : 310 (MH+)。 127 200808783
迅_5·〔 3-(1^異丁某-装某V Γ 1·2,4]哼二唑-5·基〕-吡嘧 甲醛 於室溫下攪拌{5-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二 5 唑_3_基〕-吡啶-2-基}-甲醇(0.050克，〇_161毫莫耳）、迪斯 馬丁（Dess Martin)試劑（在CH2cl2中〇·3Μ，0.56毫升，0.169 毫莫耳)及二氣甲烷(0.5毫升)之溶液，費時30分鐘。再添加 迪斯馬丁試劑（在CH2cl2中0.3Μ，0.28毫升，0.084毫莫耳） 並持續攪拌30分鐘。以in NaOH(2.0毫升）及二乙醚(2.0毫升) 10中止該反應混合物之反應並激烈攪拌30分鐘。分離有機 相’經1.0N NaOH及鹽液清洗，經Na2S04乾燥，過濾並真 空漢縮以得到如粗白色固體之標題化合物（〇 〇6〇克）。 Ή NMR (400 MHz, CDc13) ά 0·90 (d，6H)、1.92 (πι，1Η)、2·54 (d，2h)、7·28 (s，2H)、8.07 (d，2H)、8.12(d，lH)、 15 8·65 (d，1H)、9 59 (s，lH)、10·2 (s，lH); ESI-MS : 308 (ΜΗ+)。 製法5
添加二乙胺(68毫升，498毫莫耳）至6-氯菸鹼甲腈(30·0 128 200808783 克，217毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽(33·〇克，476毫莫耳)及乙 醇(325毫升）之溶液内並於75°C下攪拌12小時。使反應混合 物冷卻至室溫’經H2〇(400毫升）中止反應並部份真空濃 縮。過濾所形成漿體並乾燥以得到如粗白色固體之標題化 5 合物(37.5克）° HPLC Rf: 2.46分鐘(HPLC方法4) ; HPLC純度：100%。
5B· 2-氣-匕丄Hi-異丁基茉某V1.2.4-篡Ί吡嘧 於室溫下攪拌4-異丁基苯甲酸（19·5克，110毫莫耳）、 10 PyBOP(57.6克，111毫莫耳）、二異丙基乙胺（19毫升，lu 毫莫耳）及二氣甲烷（L0升）之溶液，費時15分鐘並添加6_氯 -N1-羥基吡啶-3-吡畊脒（19.0克，ill毫莫耳）。於室溫下攪拌 反應混合物，費時12小時並過濾。以TBAF(在THF中1M， 159毫升，158毫莫耳）處理白色固體(35·〇克）並於室溫下攪 15拌12小時。真空濃縮該反應混合物，溶解在Η20(1·〇升）中並 過濾以得到如白色固體之標題化合物(29.6克，87%產率）。 ESI-MS : 314.2 (ΜΗ+) ; HPLC Rf : 3.6分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：1〇〇〇/0。
20 5Q·· 5_〔 丁基茉篡、-1·2·4_谔二唑-3-某 Ί 口出嘧-甲睛 129 200808783 於8代下鮮2-氯異丁基苯基H，2，㈣二。坐 * 土〕fc疋(5.0克’ 16.〇毫莫耳）、氰化辞13克，9 %毫 莫耳）、肆(三苯基膦)_(〇 74克，〇別毫莫耳)及dmf(i6 毫升)之溶液，費時24小時。使反應混合物冷卻至室溫，經 5 HAH)毫升）中止反應，並經Et〇Ac⑽〇〇毫升）萃取。以 ^0(2x100毫升)及鹽液㈤⑽毫升)清洗合併有機萃取物， 經MgS04乾燥，過遽並真空濃縮。藉驟層分析法（二氧化 矽’ 2:8 EtOAc :己烧）而純化以得到如固體之標題化合物 (2.87克 ’ 59%產率）。 1〇 孤捕·· 305 2 (MH+) ; HpLC Rf : 3.2分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：100〇/〇。
一滴滴添加氫化二異丁基鋁(在甲笨中L5M，636毫升) 15至5_〔 5-(4·異丁基苯基）-l，2,4-$二唾-3-基〕口比。定_2_甲腈 (2.87克，9.44亳莫耳)在CH2cl2(60毫升）中之溶液内並於-78 C下攪拌3小時，且在〇·5小時及1小時下再添加氫化二異丁 基鋁(在甲苯中1·5Μ，2x1.57亳升）。於-78。(：下以IN Hcl (20 毫升）中止該反應混合物之反應，溫熱至室溫並攪拌1.5小 20 時。分離有機層並以固體NaHCCb (pH=12)鹼化水性相，過 濾並經CH2cl2 (3x100毫升）萃取。以鹽液清洗合併有機層， 經Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮以得到如橘色固體之標題 130 200808783 化合物(2.79克，95%產率）。 I-MS ·· 308·2 (MH+); HPLC Rf: 9.34分鐘(HPLC方法4); HPLC純度：95%。 製法6
-N^^C〇2H
I 0 6Α· 4-氣基比啡-2-#西參 添加水(35毫升)至過氧化氫(在h2C^3〇重量％，9」4毫 升，80.6毫莫耳)及Ν·2〇χ2Η2〇(〇·67克，2〇毫莫耳)之溶 液内並使用硫酸（經15毫升Ηβ稀釋）將該反應混合調整至 10 15 ρΗ=2。添加吡啡-2-羧酸（1〇.〇克，80·6毫莫耳）至反應混合物 内，於80 C下攪拌2小時並於室溫下攪拌12小時。過濾反應 漿體，經冷％0(35毫升）清洗並乾燥以得到如白色固體之標 題化合物(8.3克，75%)。 Ή NMR (400 MHz ’ DMSO-dMM.O (br. S，1H)、 8.61-8.59 (m，2H)、8.48 (dd，J=4.0)，1_9H2，1H)。
凡 X02Et v 匕曰 NIO 酉 、乙 酸 羧 - 2 比 基 氧 4 B· 使Hcl氣體經由4·氧基比哨ij-羧酸(20.0克，143毫莫耳) 及EtOH(300毫升）之溶液起泡，費時3〇分鐘並於肋亡下攪拌 20 2小時。使反應混合物冷卻至室溫，攪拌2小時並過濾以得 131 200808783 到如褐色固體之標題化合物（15〇克，63%)。 HPLCRf : 2_45分鐘(HPLC方法4) ; HPLC純度：98%。
6C· 5-氰基味^羧酸乙酷 5 攪拌4-氧基比畊·2-羧酸乙酯（1.0克，5·95毫莫耳）、三 乙胺(4.06毫升，29.8毫莫耳）及乙腈(4〇毫升）之混合物，費 時5分鐘並緩慢添加氰基磷酸二乙酯（315毫升，2〇.8毫莫 耳）。於80°C下在密封管内攪拌反應混合物，費時18小時， 冷卻至室溫並真空濃縮。使所形成殘留物再溶解於Et〇〇H 10 (1〇毫升）内，攪拌3小時並真空濃縮。藉驟層分析法(二氧化 石夕’ 1.9 EtOAC ·己烧）而純化以得到如黃色固體之標題化 合物(0.65克，63%)。 HPLCRf : 1.0分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：100%。
15 6D. 5_ Γ胺基（羥亞胺基）曱基1吡啫-2-羧酸乙酯 添加三乙胺(7·08毫升，51.9毫莫耳）至5-氰基-吡啡-2-羧酸乙酯（4.0克，22.6毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（3.45克，49.7 毫莫耳）及EtOH(32毫升）之溶液内並於80°C下攪拌12小 時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮並溶解在H20 132 200808783 (30毫升）中。以CHcl3(3x30毫升）萃取水性溶液並以Na2S04 乾燥合併有機萃取物，過濾並真空濃縮以得到如黃色固體 之標題化合物(2.95克，62%)。 ESI-MS : 211.3 (MH+) ; HPLC Rf ·· 3.28分鐘(HPLC方 5 法4) ; HPLC純度：100%。
6E· 5-〔 5-(4-異丁 基本基)-1·2·4-崎二嗤-3-基]°比。井-2__ 酸 乙酯 於室溫下攪拌4_異丁基苯甲酸(0.28克，1.59毫莫耳）、 10 ^羥基苯并三唑(0.042克，〇·31毫莫耳）、Ν-〔（1Η-1，2,3_苯 弁二β坐-1-基氧)(一甲月女基)亞甲基〕甲基甲錢陽離子四氟 硼酸鹽(0·51克，1.59毫莫耳）、二異丙基乙胺（1.4毫升，7 86 毫莫耳)及二噚烷(4毫升)之混合物，費時丨小時。添加5_〔胺 基（羥基亞胺基）甲基〕吡畊_2_羧酸乙酯（〇·33克，1.57毫莫 15耳）至該反應混合物内，於室溫下攪拌1.5小時，於l〇(TC下 攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫，經H2〇(1〇毫升）中 止反應並過濾。使沉澱物溶解在EtOAc(10毫升）中，經1N NaOH(3xlO毫升)及鹽液(2x10毫升）清洗，經Na2S〇4乾燥， 過濾並真空濃縮以得到如白色固體之標題化合物(〇15克， 20 27%) 〇 ESI-MS : 353.2 (MH+) ; HPLC Rf : 8.76分鐘（HPLC方 法4) ; HPLC純度：100%。 133 200808783
曱醇 一滴滴添加氫化二異丁基鋁(在甲苯中1·5Μ，2.12毫升) 5至5·〔5_(4-異丁基苯基)]，2,4巧二唾！基〕口比啡_2_魏酸乙 酉曰（0.51克[45¾莫耳)在甲苯（1〇毫升）中之冷卜78。〇溶液 内並於-78 C下攪拌〇·5小時。使反應混合物溫熱至〇。〇，經 IN Hcl (10毫升）中止反應並經Et〇Ac (3χ1〇毫升）萃取。以
NajO4乾燦合併有機萃取物，過濾並真空濃縮以得到如粗 10橘色油之標題化合物（0.50克）。 ESI-MS : 311.4 (MH+) ; HPLC Rf : 2.7分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：1〇〇〇/〇。
6G· 5·〔 5-(4-異丁篡苹箏yl，2,4-咩二岫-3_某1吡珙甲醛 15 藉與製法4F所述用於製備5-〔 3-(4-異丁基-苯基）- 〔1，2,4〕噚二唑-5·基〕-吡啶-2·甲酸之方法類似的程序而 自{5-〔5-(4-異丁基苯基)-1，2,4_。号二。坐-3-基〕°比°丼-2-基} 甲醇製成標題化合物。 ESI-MS ·· 310.3 (MH+) ; HPLCRf ·· 2.8分鐘(HPLC方法 134 200808783 1) ; HPLC純度：1〇〇〇/0。 製法7
ΖΔ·Ν’_ {〔4-(羥甲基）笨甲醯某1氣基} 井腹 5 添加1，Γ_羰基二咪唑(2.37克，14.6毫莫耳）至4-羥甲基 苯甲酸(2.00克，13.1毫莫耳）及DMF(50毫升）之溶液内並於 室溫下攪拌1小時。添加Ν’-經基-4-異丁基苯甲脉(2·54克’ 13.2毫莫耳)並攪拌丨6小時。以水稀釋反應混合物’使白色 固體沉澱，過濾，經水清洗並乾燥以得到如粗白色固體之 10 標題化合物(3.08克，72%產率）。 ESI-MS : 327 (ΜΗ+); HPLC Rf: 2.8分鐘(HPLC方法5)。
Zg^〔4_ f 3彳4-慕丁基茉某)-1义4-噚二唑_5_1Ί笨基1甲醇 添加氟化四丁銨(在THF中1.0Μ，10毫升）至Ν’· {〔 4·(羥 15甲基)笨甲醯基〕氧基} -4-異丁基苯吡畊脒(3.07克，9.42毫 莫耳）及THF(50毫升）之溶液内並於室溫下攪拌20小時。以 乙酸乙酯稀釋反應混合物，經水及鹽液清洗，在Na2S04上 乾燥，過濾並真空濃縮以得到如粗固體之標題化合物（1.33 克，46%產率）。 Ή NMR (400 MHz, CDcl3) δ 0.92 (m?6H) ^ 1.89 135 20 200808783 (m，lH)、2.35 (m，2H)、2.53 (m，2H)、4.81 (S，2H)、7.28 (d，2H)、 7.61 (m，2H)、8.06 (d，2H)、8.20 (d，2H)。
7C· 土丄1:(七異丁基蓋基二唑-5-篡上苯曱盤 5 添加丨4-〔 3-(4-異丁基苯基)_l，2,1』f二唑j基〕苯基} 甲醇（1.30克，4.21毫莫耳）及二氣甲烷(2〇毫升）之溶液至迪 斯-馬丁過埃烷(2.25克，5.30毫莫耳)及二氣甲烷(2〇毫升）之 溶液内並於室溫下攪拌2小時。以二氣甲烷稀釋反應混合 物，經IN NaOH (24)及鹽液清洗，在叫8〇1上乾燥，過濾 10 ϋ真空濃縮以得到如白色固體之標題化合物（〇·333克，26% 產率）° Ή NMR (400 MHz，CDcl3) 5 〇·92 (d，6H)、1.91 (m，lH)、2.55 (d，2H)、7·29 (d，2H)、8·06 (m，4H)、8.39 (d 2Η)。
136 1 -羥甲募-笨甲腈 添加二氟化石朋二乙i|(0.85毫升，6.8毫莫耳）至‘氰基苯 甲酸（1·0克，6.8毫莫耳）及THF(10毫升）之溶液内。於室溫 下一滴滴添加硼烷四氫呋喃複合物（1〇Μ，13·6毫升）至反 20應混合物内，且未發現放熱現象。於室溫下攪拌該反應混 合物，費時2小時並真空濃縮。使所形成殘留物溶解在乙酸 200808783 乙酯（50毫升）内，經飽和NaHC03及鹽液清洗，經Na2S04乾 燥，過濾並真空濃縮以得到如固體之標題化合物(0.900克， 95%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) (5 4.65 (s，2H)、7·38 5 (d，2H)、7.53 (d，2H)。
8B. Ν·羥基-4-羥曱基-笨曱腈 添加羥基胺鹽酸鹽（5.17克，75.0毫莫耳）及碳酸氫鈉 (12.6克，150毫莫耳)至4-羧甲基-苯曱腈(5.0克，37.5毫莫耳) 10 及甲醇(65.0毫升）之溶液内。將該反應加熱至回流，費時12 小時，使該反應混合物冷卻至室溫並過濾所形成漿體。真 空濃縮濾液以得到如油狀固體之標題化合物（6.0克，48%產 率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) 5 4.60 (s，2H)、7.36 (d，2H)、 15 7.59 (d,2H)。
8C· { 4-〔 5-(4-異丁基-笨基)-[1,2,4〕口亏二口坐-3-基〕-笨基} -甲醇 於室溫下攪拌4-異丁基-苯甲酸(451毫克，2.53毫莫耳) 137 200808783 及1，Γ-羰基二咪唑(491毫克，3.03毫莫耳）在DMF(l〇毫升) 中之溶液，費時2小時。添加N-羥基-4-羥甲基·笨甲脒(420 毫克，2.53毫莫耳）至反應混合物内，於室溫下攪拌18小時 並經乙酸乙酯稀釋。以水性氫氧化鈉（0.25N)、水及鹽液清 5 洗該反應混合物，經MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。以氟 化四丁銨(在THF中1.0M，2.78毫升）及THF(6毫开）之溶液處 理所形成殘留物。以鹽液中止該反應混合物之反應並經乙 酸乙酯萃取。真空濃縮合併有機層。藉驟層分析法(二氧化 矽，1 : 9至2 : 3 EtOAc :己烷）而純化以得到如固體之標題 10 化合物（193毫克，29%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) 5 0.91 (d，6H)、l·91 (m，lH)、2.55 (d，2H)、4·77 (s，2H)、7·30 (d，2H)、7·49 (d，2H)、 8.11 (d，2H)、8.14 (d，2H) ; ESI-MS : 309 (MH+)。
15 8D· 4- i 5-(4-異丁基-笑篡V〔 1,2,4 Ί 噚二唑 使二氯甲烷（10.4毫升）之溶液冷卻至-78°C。添加二甲 基亞砜(416微升）及草醯氯(340微升）至該溶液内旅攪拌該 溶液，費時5分鐘。添加{4-〔 5-(4-異丁基-苯基)_〔丨，2,4〕 噚二唑-3-基〕-苯基}-甲醇(574毫克，1.86毫莫尊)及二異 20 丁基乙胺（2.7毫升）至反應混合物内並於_78°C下攪拌30分 鐘。使該反應混合物加熱至室溫，真空濃縮並鑀6酸乙醋 138 200808783 稀釋。以INHd、飽㈣性碳酸氫納及鹽液清洗該混合物。 以MgSOi燥有機層，過濾、並真空濃縮以得到粗殘留物。 在己院(1G毫升）中㈣該殘留物並加熱至回流。使該溶液冷 部至壞境溫度並攪拌所形成漿體，費時丨小時並過濾。以最 少的冷己烷清洗該固體並真空濃縮以得到如固體之標準化 合物（183毫克，32%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDd3) 5 0.90 (d，6H)、ΐ·91 (πι，1Η)、2·56 (d，2H)、7·32 (d，2H)、8.00 (d，2H)、8· 12 (d，2H)、 8·34 (d，2H)、1〇·1 (s，lH) ; ESI-MS : 307.4 (ΜΗ+)。
4-異丁基策莽醯鮮 先後以HBTU(4.25克，11·2毫莫耳）、二異丙基乙胺(7·24 克’ 56·0毫莫耳）、及肼（1.80克，56·0毫莫耳)處理異丁基苯 15甲酸(2·〇〇克，11.2毫莫耳)在DMF(10毫升）中之溶液，並於室 溫下攪拌12小時。以乙酸乙酯（150毫升）稀釋該反應混合 物，經5%NaHC〇3(水性)及鹽液清洗，經MgS04乾燥，過濾 並真空濃縮以得到如白色固體之標題化合物(2.10克，91%)。 ESI-MS : 193 (MH+)。
139 20 200808783 gg· 4-(羥甲篡VN’-(4-異丁某苯甲醯基）茉#醯肼 添加4-異丁基苯并醯肼(2.10克，10.9毫莫耳）至4-羥甲 基苯甲酸（1.66克，11.2毫莫耳）、HBTU(4.25克，11.2毫莫 耳）、二異丙基乙胺（1.45克，11.2毫莫耳)及DMF(50毫升)之 5 攪拌溶液内並於室溫下攪拌12小時。以乙酸乙酯（200毫升) 稀釋該反應混合物，經5% NaHC03(水性）及鹽液清洗，經 MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮以得到白色固體。以乙酸乙 酯濕磨該固體並過濾以得到標題化合物（2.01克，56%產 率）。 0 ή NMR (400 MHz，CDcl3) 5 0.78 (d，6H)、1·77 (m，lH)、2.42 (d，2H)、4·58 (s，2H)、7·13 (d，2H)、7·33 (d，2H)、 7.70 (d，2H)、7.76 (d，2H) ; ESI-MS : 327 (MH+)。
曱基-矽烷某氣甲其夂苄甲酸N_i4_里丁 15 添加第三-丁基二甲基甲矽烷基氯(0·220克，1·33毫莫 耳）至4-(搜甲基）界(4_異丁基苯甲醯基）苯并醯肼（0·326 克，1.16¾莫耳）及咪唑(〇〇9〇克，i 33毫莫耳）及毫 升)之，拌溶液内並於室溫下攪拌72小時。以乙酸乙醋稀釋 2〇反應混合物，經水清洗並真空濃縮以得到白色固體。以乙 酸乙酯濕磨該固體以得到如白色固體之標題化合物（0.50 140 200808783 克，97%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDcl3) 5 〇·1〇 (s，6H)、〇·78 (d，6H)、 〇·95 (s，9H)、1·77 (m，lH)、2·51 (d，2H)、4·78 (s，2H)、7·16 0，1Η)、7.25 (d，2H)、7·43 (d，2H)、7.73 (hjj)、7 81 (d 2H)、 5 7·87 (d，2H) ; ESI-MS ·· 411 (MH+)。
1^Χ-5·(4-異丁基茉某噚二唑 添加（第三·丁基-二甲基-石夕烷基氧曱基)_苯甲酸N-(4-10異丁基-苯甲醯基)_醯肼(0.513克，1·16毫莫耳）至氫氧化（甲 氧基羰基胺磺醯基）三乙銨（1.39克，5.82毫莫耳）、DMF(2 *升）及THF(23毫升）之溶液内並於ll〇°c下在密封小玻璃 瓶内攪拌16小時。以二氯甲烷（100毫升)稀釋反應混合物， 經水(3x)清洗，經NajO4乾燥，過濾並真空濃縮以得到如 15粗白色固體之標題化合物(0.50克，100%產率）。
呉丁基苯基)-1，3,4-噚七逢^_基]茉基}甲醇 添加氟化四丁銨(在THF中1·ΟΜ，2·〇毫升）至2-〔 4-({〔第 三—丁基（二甲基）甲矽烷基〕氧基}甲基）苯基〕-5-(4-異丁 20基笨基)]，3,4_噚二唑(〇·5〇克，1.18毫莫耳）及Thf(1〇毫升) 141 200808783 之溶液内並於室溫下攪拌16小時。以乙酸乙酯（100毫升）稀 釋該反應混合物，經水及鹽液清洗，經NaS04乾燥，過濾並 真空濃縮以得到如白色固體之標題化合物(0.322克，88%產 率）。 5 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.94 (d，6H)、1.93 (m，2H)、2·60 (d，2H)、4.85 (d，2H)、7.35 (d，2H)、7.58 (d，2H)、 8.08 (d，2H)、8.17 (d，2H)。
10 添加迪斯-馬丁過碘烷（0.576克，21.4毫莫耳）至{ 4- 〔5-(4-異丁基苯基)-1，3,4-噚二唑-2-基〕苯基}甲醇(0.322 克，1.04毫莫耳）及二氯甲烷（10毫升）之溶液内並於室溫下 攪拌1小時。以IN NaOH(10毫升）中止該反應混合物之反 應，攪拌15分鐘，然後再添加lNNaOH(5毫升）。分離各層 15 並以乙酸乙酯（3x)萃取水性相。以鹽液清洗合併有機層，在 Na2S04上乾燥，過濾並真空濃縮以得到如白色固體之標題 化合物(0.322克，88%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.91 (d，6H)、1·91 (m，lH)、2.56 (d，2H)、7.32 (d，2H)、8.06 (m，4H)、8.32 (d，2H)、 20 10.1(s，lH)。 製法10 142 200808783
ίΜι-^::ί^^ΑΑζ·^Μΐ,2·4Ί 碟二唑-3-基〕茉 基甲醇 於至溫下授拌異-丙氧基苯甲酸(2.0克，11.1毫莫 5耳）、二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(2.13 克’ 11¾莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（1 5〇克，u」毫莫 耳)及DMF(14毫升）之溶液，費時3〇分鐘。添加N-羥基_4_(羥 甲基）苯曱脒（1.84克，11.1毫莫耳）至反應混合物内並於140 C下攪拌2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，經水(20毫 10 升）中止反應並以EtOAc(100毫升）萃取水性層。以IN Hcl及 飽和NaHC03清洗合併有機層，經Na2S04乾燥，過濾並真空 濃縮以得到如淺黃色固體之標題化合物(2.0克，58%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDC13) 51.35 (d，6H)、4.67 (s，2H)、 4.73 (m，lH)、7.09 (d，2H)、8·10 (m，4H) ; ESI-MS : 310 15 (MH+)。
10R 4- rs-M-l丙氣基·笨基)-1,2.4-崎二唑-3_基]笨甲醛 藉與製法4F所述用於製備5-〔 3-(4-異丁基苯基）- 143 200808783
基〕-笨基甲 〔1，2,4〕嘮二唑_5-基〕_σ 自4_〔 5-(4_異丙氧基-苯基)-〔1，2,4〕 醇製成標題化合物。 Μ法11
11A· 4-氰某-3_甲芊：^曱酸甲酯 添加氰化鋅(6·2克，52毫莫耳)及肆(三苯基卵巴⑼(4 克，3毫莫耳）至4_溴_3_曱基_苯甲酸甲酯（2〇克，87毫莫耳) 及DMF(l〇〇毫升)之溶液内並於12〇。〇下擾摔4小日寺，使反應 10混合物冷卻至室溫，經EtOAc(700毫升）稀釋，經水及鹽液 清洗，經NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉驟層分析法(二 氧化石夕’ 1 : 3 EtOAc :己烷）而純化以得到如固體之標題化 合物（12·3克，39.8%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDC13) ά 2.59 (S，3H)、3.93 (s，3H)、 15 7.66 (d，lH)、7.90 (d，lH)、7.97 (d，lH)。
唑-3_基〕-3-甲某 ili^〔 5-(4-異丁某-茉某）-ί 1，2,4Ί 碍二 144 200808783 -苯甲酸甲酯 藉與製法8B及10A所述分別用於製備N-羥基_4_羥甲基 -苯甲脒及4-〔5-(4-異丙氧基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕 -苯甲甲醇之方法類似的程序而自4-氰基-3-甲基-苯甲酸甲 5 酯及4-異丁基-苯甲酸製成標題化合物。 Ή NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.92 (d，6H)、1·93 (m，lH)、2·57 (d，2H)、2.72 (s，3H)、3.94 (s，3H)、7·32 (d，2H)、 7.97 (t，2H)、8.14 (m，3H)。 製法12
12A.丨4-〔 5-(4-甲基茉基)-1么4-噚二唑-3-基]笨基丨曱醇 藉與製法(8A至8C)所述用於製備{4-〔5-(4_異丁基-苯 基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苯基}-甲醇之方法類似的程序 而自4-甲基苯甲酸製成標題化合物。 15 ESI-MS : 267.3 (MH+) ; HPLC Rf : 2.71 分鐘(HPLC方 法 1) ; HPLC純度·· >90%。
12B· 4-〔 5-(4-曱基茉基)-1,2,4-噚二唑-3-基]茉曱醛 145 200808783 添加氟洛矽（Fl〇r〇sil)(250毫克）及PCC(121.5毫克， 0.564毫莫耳）至{4_〔5_(4_甲基苯基)-i，2,4-噚二唑-3_基〕 苯基}甲酚(75.1毫克，0.282毫莫耳)及CH2C12(1.5毫升)之溶 液内並於室溫下攪拌3小時。以ch2C12稀釋反應混合物並經 5由石夕凝膠墊而過濾。以CI^Cl2及1 : 1乙酸乙酯：己烷溶析 該塾並真空濃縮合併溶離劑以得到如粗殘留物之標題化合 物。 ESI-MS : 265.1 (MH+) ; HPLC Rf : 3.11 分鐘(HPLC方 法 1) ; HPLC純度：>90%。 10 製法13 13A. 3彳_甲某）装甲崎 於環境溫度下使3-氰基苯甲酸(5克，340毫莫耳)溶解在 THF(50宅升）中。以3份添加棚烧/thf複合物（在THF中 15 1M，68毫升，68·0毫莫耳）、及三氟化硼烷/二乙醚複合物 (4.3¾升，34.0毫莫耳）至該溶液内。於環境溫度下攪拌反應 混合物，費時2小時，經甲醇中止反應並攪拌1〇分鐘。以乙 酸乙酯稀釋該溶液並經飽和NaHC〇3 (3χ)清洗。分離有機 層，經MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮以得到如固體之標題 20化合物(2.19克，48%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 4.6 (s，2H)、7.48 (t，lH)、 7.58 (d，lH)、7.61 (d，lH)、7.67 (s，lH)。 146 200808783
理· 甲某）笨咐畊仲 添加羥基胺鹽酸鹽（2.29克，32.9毫莫耳）及碳酸氫鈉 (5.52克，65.8毫莫耳)至3_(羥甲基)苯甲腈(219克，16·4毫莫 耳)及甲醇(30毫升）之溶液内並於回流下攪拌18小時。使反 應此&物q卻至環境溫度並過渡。真空濃縮濾液以得到如 固體之標題化合物(2.88克，1〇〇〇/0產率）。 ESI-MS : 167·1 (MH+)
1〇 異丁基笨基)-1·2·4·崾二n年Ί苯基}甲醇 添加羰基二咪唑(421毫克，2.60毫莫耳）至4-異丁基苯 甲酸(386毫克，2.17毫莫耳）及DMF(l〇毫升）之溶液内並於 至溫下攪拌2小時。添加N，-羥基_3_(羥甲基）苯吡畊腓（36〇毫 克，2.17毫莫耳）至反應混合物内並於環境溫度下攪拌a小 15 4。以水稀釋該反應混合物並經乙酸乙酯（2x)萃取，且以 147 200808783 0.25N氫氧化納、7jc及鹽液清洗合併有機萃取物。以吨抓 乾燥有機層，過濾並真空濃縮以得到粗殘留物。使該粗殘 留物溶解在THF(6毫升）中並經氟化四丁銨（在^^中im， 2.4宅升，2.38¾莫耳)處理。於環境溫度下攪拌該溶液，費 5時18小時，經鹽液稀釋並經乙酸乙酯萃取。真空濃縮合併 有機層。藉驟層分析法（二氧化矽，1 ·· 9至2: 3Et〇Ac :己 烷）而純化以得到如固體之標題化合物（193毫克，29%產率） ESI-MS : 309.2 (MH+)。
Wn / 10 UP· 3-〔 5-(4-異丁某 1 某m.2.4-噚二唑-3-基 添加氟洛矽(400毫克)及氣鉻酸吼錠（195毫克，〇.9〇3息 莫耳)至{3-〔5-(4-異丁基苯基)-1，2,4_噚二唑_3-基〕苯基} 甲醇（139毫克，0.451毫莫耳)及二氯甲烷(2.5毫升)之溶液内 並於％境溫度下授摔3小時。使該反應混合物經由;5夕凝膠塾 15 過濾。以二氯甲烷(2x)及1 : 1乙酸乙酯：己烷(2χ)沖洗該塾。 真空濃縮濾、液以得到如粗殘留物之所欲化合物。 ESI-MS : 307.2 (ΜΗ+)。 實例1 148 200808783
吡咁-2-基曱基丨-胺基)-環丁烷羧酸乙酯 於室溫下攪拌5-〔 5-(4-異丁基苯基)-1，2,4-嘮二唑-3_基〕 5 吡讲-2-甲醛(0.100克，0.32毫莫耳）、順_3_胺基-環丁烷羧酸 乙酯（0.056克，0.388毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.082 克，0.388毫莫耳）及二氯乙烷(5.0毫升）之溶液，費時12小 時。以lNNaOH(10毫升）中止該反應混合物之反應並離析有 機層，經Η2Ο(2χ10毫升)及鹽液（10毫升）清洗，經Na2S04乾 10 燥，過濾並真空濃縮以得到如粗固體之標題化合物。
1B· 3-(丨 5- i 5-(4-異丁基-茉基〔1,2,4]噚二唑-3-基 1 -吡。井-2-基甲基丨-胺基)-順-環丁烷羧酸 在微波中使3·( {5-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼二 15 σ坐-3-基〕-^比讲-2-基甲基}-胺基)-ί哀丁烧竣酸乙醋、2.0Ν
NaOH(1.0毫升）及乙醇（3.0毫升）之溶液在密封小玻瓶内加 熱至150°C，費時10分鐘。使該反應混合物冷卻至室溫並真 149 200808783 空濃縮以得到如白色固體之標題化合物（0.047克，以雙步驟 獲得36%產率）。 ESI-MS : 408.5 (MH+) ; HPLC Rf : 2.2分鐘。（HPLC方 法3) ; HPLC純度：95%。 5 資例2
咣啶-2-基甲某丨-胺某V順-環丁烷羧酸乙酯 於室溫下攪拌5-〔 5·(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼二嗓 10 -3-基〕-吡啶-2-甲醛(0.059克，0.192毫莫耳）、順-3-胺基_ 環丁烷羧酸乙酯（0.034克，0.192毫莫耳）及乙酸/ THF(10%，3.2毫升）之溶液，費時1小時。添加三乙醯氧棚 氫化鈉（0.081毫克，0.384毫莫耳）至反應混合物内，於室溫 下攪拌12小時，經甲醇中止反應並真空濃縮。使所形成殘 15 留物溶解在二氣甲烧内，經水、飽和NaHC03及鹽液清洗’ 經Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮以得到如固體之標題化合 物(0.075克，90%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.91 (d，6H)、1.29 (t，3H)、 1.91 (m，lH)、2.12 (m，2H)、2.52 (m，2H)、2.53 (d，2h)、2·76 20 (m，lH)、3.40 (m，lH)、4.04 (s，2H)、4.11 (q，2H)、7.28 (d，2H)、 7.57 (d，lH)、8.05 (d，2H)、8.44 (d，2H)、9.35 (s，lH);ESI-MS ·· 150 200808783 435 (MH+)〇
2Β· 3-(丨 5- i 3-(4-異丁基-苯基）-i 1么4 1 噚二唑-5-基]-吡啶-2-基曱基丨-胺基)-順-環丁烷羧酸，鹽酸鹽 5 在微波中使3-( {5-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼二
唑-3-基〕-吡啶-2-基甲基}-胺基)-順-環丁烷羧酸乙酯（0.075 克，0.172毫莫耳）、1.0Ν NaOH(0.864毫升)及乙醇(0.216毫 升）之溶液在小玻瓶内加熱至100°c，費時5分鐘。使反應混 合物冷卻至室溫，經1.0NHC1中和至ρΗ7·0並經乙酸乙酯萃 10 取。添加HC1 (在二乙醚中2.0Μ，0.10毫升）至合併有機萃取 物内並真空濃縮該混合物以得到如固體之標題化合物 (0.046克，66%產率）。 Ή NMR(400 MHz, DMSO-d4) 5 0.85 (d，6H)、1.93 (m，lH)、2.46 (m，4H)、2.49 (d，2H)、3.33 (m，lH)、4.34 (s，2H)、 15 7.37 (d，2H)、7.81 (d，lh)、8.00 (d，2H)、8.62 (d，2H)、9.33 (s，lH)、9·74 (br.s，lH) ; ESI-MS : 407 (MH+)。 實例3
200808783 3Α· 3-( { 5-〔 5-(4-異丁基-苯基ί 1 么4 1 噚二唑-3-基 1 -吡啶-2-基曱基丨-胺酸)-順-環丁烷羧酸 藉與實例（1Α至1Β)所述用於製備3-( { 5-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼二唑-3-基〕-吼畊-2-基曱基}-胺基)-環丁 5 烷羧酸之方法類似的程序而自5-〔 5_(4_異丁基苯基)-1，2,4-哼二唑-3-基〕吡啶-2-甲醛製成標題化合物。 ESI-MS ·· 407.3 (MH+) ; HPLC Rf ·· 2.3分鐘。（HPLC方 法 1) ; HPLC純度：94%。 實例4
10 4A· 3_(丨 5-〔 5-(4-異丁基-茉基〔1么4]噚二唑-2-基 1 -吡啶-2-基曱基}-胺酸)-順-環丁烷羧酸 藉與製法(5C至5D)及實例（1A至1B)所述分別用於製備 5-〔5-(4-異丁基苯基）-1，2,4-哼二唑-3-基〕吡啶-2-甲醛及 15 3-({5-〔5-(4-異丁基-苯基)_〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-。比畊-2- 基甲基}-胺基)-環丁烷羧酸之方法類似之程序而自2-氯-5-〔5-(4-異丁基苯基)-1，3,4-噚二唑-2-基〕吼啶製成標題化合 物。 ESI-MS : 407.3 (MH+) ; HPLC Rf : 2.1 分鐘。（HPLC方 20 法 1) ; HPLC純度：92%。 實例5 152 200808783
藉與實例（1A至1B)所述用於製備3-( { 5-〔 5-(冬異丁義 5 苯基)_〔 1，2,4〕噚二唾-3-基〕-口比。井-2_基甲基}-胺基）p 烷羧酸之方法類似的程序自2-〔 5-(4-異丁基-苯基] ’2,4〕 噚二唑-3_基〕-嘧啶-5_甲醛製成標題化合物。 ESI-MS : 408.3 (MH+) ; HPLC Rf : 2·1 分鐘。（HpLc 法 1) ; HPLC純度：100%。 10 實例6 N—0
6A·順-3-( { 4-〔 3-(4·異丁某茉某)m崎 胺基丨環丁烷羧酸乙酯
添加順-3-胺基-環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽（〇193克，1 愛；莫耳）至4-〔 3-(4-異丁基苯基)-ΐ，2,4·σ号二哇_5_美）— 土 J本甲駿 (0.333克，1.08宅莫耳）、乙酸(2毫升）及THF(18毫升）之溶液 内並授拌30分鐘。添加三乙醯氧基爛氫化納⑴⑼克，2 % 毫莫耳）至反應混合物内，於室溫下攪拌16小時，姐真空濃 153 15 200808783 縮以得到白色固體。以水濕磨該固體，過濾並乾燥以得到 如白色固體之標題化合物（0.260克，55%產率）。 ESI-MS : 434 (MH+)
5 68.順-3-(丨4-〔3-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噚二唑-5-基]苄基} 胺基)環丁烷羧酸鹽酸鹽 添加 lNNaOH(3.00克，3.00毫莫耳）至順-3-( { 4-〔 3_(4_ 異丁基苯基)_1，2,4_噚二唑-5-基〕苄基}胺基)環丁烷羧酸乙 酯（0.260克，0.600毫莫耳)及乙醇(2毫升）之溶液内並在微波 10 中加熱至100°C，費時5分鐘。以IN HC1將該反應混合物調 整至pH7以形成白色沉澱物。過濾該反應混合物並使該固體 在乙酸乙酯内漿化並經IN HC1在醚中之溶液處理。過濾該 漿體並經石油醚清洗以得到如白色固體之標題化合物 (0.100克41%產率）。 15 Ή NMR(400 MHz，CDC13) 5 0.87 (d，6H)、1.87 (m，lH)、 2.35 (m，2H)、2·53 (d，2H)、2.88 (m，lH)、3.63 (m，lH)、4·15 (s，lH)、7.38 (d，2H)、7.78 (d，2H)、7.99 (d，2H)、8.23 (d，2H)。 實例7
154 200808783 7Α· 3- { 4-〔上此_異丁某茉基上丄丨么彳]碍二唑_3_甚丄^ 胺基}-順-環H度羧g|第三-丁J1 添加3-順-胺基-環丁烷羧酸第三-丁 S旨（3.78克，19.6毫 莫耳）、三乙胺(4·〇毫升，29.4毫莫耳)及THF(100毫升）之溶 5液至4_〔5-(4-異丁基_苯基>〔1，2,4〕噚二唑_3-基〕_笨甲醛 (6.0克，19.6毫莫耳)在乙酸/THF(1 : 10，1〇〇毫升）中之溶 液内並於室溫下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（8.06 克’ 39.2毫莫耳）至反應混合物内，於室溫下攪拌12小時， 經甲醇(50.0毫升）處理並真空濃縮，便所形成殘留物溶解在 10 二氯甲烷中，連續經鹽液、飽和NaHC03及鹽液清洗，經 NaS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。藉驟層分析法(二氧化矽，: 9-1 · 1 EtOAc ·己烧）而純化以得到如固體之標題之化合物 (4·〇克，44%產率）。 Ή NMR (400 MHz，丙酮-D6)5 0.92 (d，6H)、1.39 15 (s，9H)、1.88 (m，lH)、1.91 (m，2H)、2.36 (m，2H)、2·60 (m，lH)、2.61 (d，2H)、3.17 (m，lH)、3.79 (s，2H)、7.46 (d，2H)、 7.55 (d，2H)、8.10 (d，2H)、8.14 (d，2H); ESI-MS :461 (MH+)〇
7B. 3_ 14- Γ5彳4-異丁i笨某V M.2.41 噚二唑-3-篡 Ί -芊 20 胺基}-順-環丁烷羧jjjJj曼鹽 155 200808783 添加HC1(在二噚烷中4.0M，21 •6毫升)及水(3.6毫升）至
(20.0毫升）中之溶液内並於室溫下授拌丨小時。 可二唑基〕_苄胺基} 8·67毫莫耳）在二噚烷 拌1小時。添加二乙醚 5 (50·0毫升）至反應混合物内並攪拌所形成漿體，費時2小 時’過濾以得到如固體之標題化合物（2.8克，79%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CD3〇D) (5 0.92 (d，6H)、1.93 (m，lH)、2·42 (m，2H)、2.62 (m，2H)、2·62 (d，2H)、3.00 、3.79 (m，lH)、4.21 (s，2H)、7.40 (d，2H)、7.66 (d，2H)、 10 8.11 (d，2H)、8.22 (d，2H) ; ESI-MS : 405 (MH+)。 實例8
基装某)-1·3·4_嶙二咄爷基} 胺基)環工烧敎酸乙酷 於室溫下攪拌順-3-胺基-環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽⑴·181 克，1.01毫莫耳）、三乙胺(〇1〇毫升，〇·72毫莫耳)及二氣甲 烷(8毫升）之混合物，費時3〇分鐘。添加4-〔 5-(4-異丁基苯 基)-1，3,4-噚一唑-2-基〕苯甲醛(〇 181毫克，i 〇4毫莫耳）至 反應混合物並攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇213 156 200808783 克，1·〇1毫莫耳）至該反應混合物内並攪拌16小時。再添加 順-3·胺基-環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽(0.100毫克，〇.773毫莫耳) 及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.213克，1.01毫莫耳）至該反應混合 物内並攪拌72小時。真空濃縮該反應混合物並以水濕磨所 5 形成殘留物，過濾並乾燥以得到如白色固體之標題化合物 (0.303克，88%產率）。 〇
88.順-3-({4-〔5-(4-異丁基笨基)-1,3,4』等二。垒：^：^〕：^：¥」 胺基)環丁烷羧酸鹽醢鹽 10 於l〇〇°C下在微波内加熱順-3-( { 4-〔 5-(4-異丁美笨 基)-1，3,4-4二嗤-2-基〕苄基}胺基)環丁烧叛酸乙酉旨（〇%〇 克，0.692毫莫耳）、IN NaOH (6.0毫升）、及甲醇(5毫升)之 溶液，費時3分鐘。使反應混合物冷卻至室溫並以… 將pH調整至7,使白色固體沉澱。過濾該反應混合物並以^ 15 清洗固體，然後經IN HC1在醚中之溶液處理以得到_題化 合物(0.170克，61%產率）。 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.91 (d96H) > j 9〇 (m，lH)、2.41 (m，2H)、2.61 (m，2H)、3.06 (氕叫、3 (s，2H)、3.83 (m，lH)、4.87 (s，2H)、7·39 (d，2H)、7.7l (d 2h) 157 200808783 8·05 (d，2H)、8.23 (d，2H)。
9Α· 3- { 4·「5-(4-異丁基策基V ί 1，2·4Ί 碍二唑_3_基〕 5 胺基丨-反-環丁烷羧酸，鹽酸鹽 藉與實例（1A至1B)用於製備3-({ 5-〔 5-(4-異丁基-苯基)_ 〔1，2,4〕口咢二唑-3-基〕-吡畊-2-基曱基}-胺基）-環丁烷羧 酸之方法類似的程序自4-〔 5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼 二唑-3-基〕-苯甲醛及3-反-胺基-環丁烷羧酸乙酯製成標題 10 化合物。 ESI-MS : 406.3 (MH+) ; HPLC Rf : 2.2分鐘(HPLC方法 1) ; HPLC純度：1〇〇%。 實例10
HO \
15 10A· 3- {曱基Γ4-Η-Μ·显丁篡-茉基ί 1么41噚二唑'V 基)-苄基〕胺基丨-順-環丁校羧酸，鹽酸鹽 於室溫下攪拌3- {4-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕嘮 二唑-3_基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸(0.100克，0.23毫莫 158 200808783 耳）、甲醛(在水中37重量％，〇·1〇毫升，0.57毫莫耳)及乙酸 (在MeOH中10%，1.32毫升）之溶液，費時30分鐘。添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（0.047克，0.23毫莫耳）至反應混合物内， 於室温下攪拌12小時並真空濃縮以移除MeOH。以二氯曱燒 5 萃取所形成殘留物並以飽和NaHC03清洗合併有機層，真空 濃縮並經HC1(在二乙醚中2.0M，0.10毫升)處理。過濾該漿 體以得到標題化合物（0.053克，55%產率）。 Ή NMR (400 MHz，CD3OD) δ 0.92 (d，6H)、1·92 (m，2H)、2.42 (m，2H)、2.62 (m，2H)、2·62 (d，2H)、2·69 (s，3H)、 10 2.94 (m，lH)、3.81 (m，lH)、4.18 (s，2H)、7·41 (d，2H)、7·7〇 (d，2H)、8.12 (d，2H)、8.26 (d，2H) ; ESI-MS : 420 (MH+)。 實例11
11Α· 3- i 4-(5^-甲笨基〔 ι，2,4 1 崎二神-3-基节胺基〕： 15 順-释丁烷羧酸乙酯 於室溫下攪拌順-3-胺基-環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽（5〇 7 毫克，0.282毫莫耳）、三乙胺(0.058毫升，0.423毫莫耳）及 THF(25毫升）之混合物，費時30分鐘。添加4-〔 5-(4-曱基苯 基)-1，2,4-谔二°坐·3-基〕苯甲醛(74.5毫克，〇_282毫莫耳)及 20 Ac0H(0·50宅升）至反應混合物並攪拌30分鐘。添加氰基石朋 氫化鈉（35.4克，0.563毫莫耳）至該反應混合物，攪拌“小 159 200808783 時，經飽和NaHC03中止反應並經乙酸乙酯萃取。真空濃縮 有機相。藉驟層分析法(二氧化矽，2 : 8 EtOAc :己烷）而純 化以得到如固體之標題化合物(43.6克，39.8%產率）。 ESI-MS ·· 392·2 (MH+) ; HPLC Rf ·· 2.19分鐘(HPLC方 5 法 1) ; HPLC純度：790%。
11B· 3_〔 4_(5-斜-甲苯基-〔1么4]崎坐-3-基苄胺基〕_ 順-環丁烷羧酸鹽酴_ 添加水(0.50毫升）及in NaOH((Ul毫升）至〔 4_(5_對_ 10甲苯基-〔1，2,4〕σ号二。坐_3_基_节胺基)_環丁烧魏酸乙酉旨(43.8 毫克，0.112毫莫耳）及thF(0.50毫升）之溶液内並於室溫下 攪拌18小時。以甲醇稀釋反應混合物並將其裝至柱（固相陰 離子交換吸附劑）上。以水及THF清洗該柱並經乙酸(在THF 中10%)溶析。真空濃縮該溶離劑並使所形成殘留物溶解在 15 CH2Cl2(3毫升）及HC1(在醚中飽和溶液，2毫升）内，攪拌1 小時。真空濃縮該漿體以得到如固體之標題化合物（22毫 克，49%產率）。 ESI-MS : 364.2 (MH+) ; HPLC Rf: 2.0 分鐘(HPLC 方法 1” 20 會例 12-27 160 200808783 使用與實例（11A至11B)所述用於製備3-〔 4-(5-對-甲苯 基-〔1，2,4〕嘮二唑-3,基)-苄胺基〕-順-環丁烷羧酸之方法 類似的程序製成下表中所揭示之實例12至27。 實例 化合物名稱 MH+ HPLC Rf (分 0) 方法 12 3: 乙基-苯基)_ C1，2,4〕噚二 唑-3-基〕-苄胺基}_順-環丁烷羧酸 378.2 2.1 1 13 3- {4-〔5-(4-丙基-苯基-〔1，2,4〕噚二 唑I基)-节胺基卜順-環丁烷羧酸 392.2 2.4 1 14 3「乙基-苯基-〔i2,4〕巧二 °坐_3_基〕-苄胺基)-順-環丁烧4酸 378.2 2.1 1 15 七〔4-(5-鄰·甲苯基_〔1，2,4〕σ夸二σ坐-3-基)-苄胺基〕-順-環丁烷羧酸 346.2 2.0 1 16 3- {4-〔 5-(2-乙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二 唾-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸 378.2 2.0 1 17 彳{3二〔、5-(2_乙基·苯基)-〔i，2,4〕嘮二 唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸 378.2 2.1 1 18 3二 0(5-鄰-甲苯基-〔1，2,4〕噚二峻-3-基)-苄胺基〕-順-環丁燒合酸 362.2 1.8 1 19 3; {3二〔、5分乙基-苯基)_〔I2,4〕噚二] 唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸 378.2 2.0 1 20 3- {3- [^-{4-異丁基-苯基)·〔 ι,2,4〕口等 二唑-3-基〕-节胺基}-順-環丁烷羧酸 406.2 2.3 1 21 彳{3认5-(4-丙基-本基)-〔I2,4〕ϋ号二 唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烧竣酸 392.2 2.3 1 22 彳（3二〔、5_(1-乙基·苯基)-〔I2,4〕，二 唑-3-基〕-苄胺基順-環丁烧叛酉曼 378.2 2.1 1 23 基)-卞胺基〕-順-環丁烧也酸 364.2 2.0 1 24 七〔2_(5_對-甲苯基-〔1，2,4〕π夸二σ坐_3_ 基)-苄胺基〕-順-環丁烧^酸 364.2 2.0 1 25 '{^〔，(士丙基-本基)-。，2,4〕17?: 唾-3-基〕-苄胺基} _順-環丁烧叛酸 392.2 2.3 1 26 七〔2-(5_間-甲苯基-〔1，2,4〕σ等二σ坐_3_ 基)-苄胺i〕-順-環丁烧4酸 364.2 1.9 1 27 3·〔2_(5_鄰-甲苯基-〔1，2,4〕嘮二嗤各 基)-苄胺基〕-順·環丁邊竣酸 364.2 1.9 1 161 200808783 實例28
M H
2jA· 3- { 5- i 5-(4-異丁基-苯基)_〔 1,2·4 Ί p夸二吐-3-基]- 部啶-2-某胺基丨-環丁烷羧酸鹽酸鹽 5 於200°C下在微波内於密封管内攪拌2-氣-5_〔 5-(4-異丁 基苯基)-1，2,4-嶒二唑-3-基〕σ比啶(50毫克，〇」6毫莫耳）、 顺-3-胺基_環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽（57.1毫克，0.319毫莫 耳）、磷酸氫二鉀(58.3毫克，0.335毫莫耳)及DMSO(5毫升) 之溶液，費時10分鐘。使反應混合物冷卻至室溫並真空濃 1〇 縮。使所形成殘留物溶解在EtOH(3毫升）中。添加NaOH(19 毫克，0.478毫莫耳)及水(2毫升）至該反應混合物中並於180 t下在微波中於密封管内攪拌1〇分鐘。使該反應混合物冷 卻至室溫，經1NHC1(5毫升）酸化，過濾並乾燥以得到如固 體之標題化合物(59毫克，86%產率）。 5 ESI_MS : 393·2(ΜΗ+) : HPLC Rf : 2.7分鐘(HPLC方法 !) ; HPLC純度：100%。 复例29
162 200808783 29Α· 3· {4- i 5-(4-異丙氣基-苯基V Π上4]畤二唑-3-基] -苄胺基丨-順-環丁烷羧酸鹽酸鹽 藉與實例（1Α至1Β)所述用於製備3-( { 5-〔 5_(4_異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑_3·基〕比畊-2-基甲基}-胺基)-順-5 環丁烷羧酸之方法類似的程序自4-〔5-(4-異丙氧基-苯基)-〔1，2,4〕哼二唑-3-基〕-苯甲醛製成標題化合物。 Ή NMR (400MH2，DMSO_D6) δ 1.28 (d，6H)、2.35 (m，4H)、2.85 (m，lH)、3.38 (m，lH)、3.62 (d，lH)、4.12 (s，2H)、 4.78 (m，lH)、7·14 (d，2H)、7.68 (d，2H)、8.11 (m，4H); 10 ESI-MS : 408.2 (MH+) ; HPLC Rf ·· 6.5分鐘（HPLC方法 4) 〇 實例30-32 使用與實例29所述用於製備3- {4-〔5-(4-異丙氧基-苯 基)-〔1，2,4〕哼二唑-3-基〕-苄胺基}-環丁烷羧酸鹽酸鹽之 15 方法類似的程序製成下表中所揭示之實例30-32。 實例 化合物名稱 MH+ HPLC Rf(分 〇) 方法 30 3_ {4-〔5-(4-三氟甲氧基-苯基)-〔1，2,4〕 哼二唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸 433.1 7.25 4 31 3一 {4-〔 5-(6-三氟甲基-吼啶-3-基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸 419.2 6.03 4 32 3-(4- {5-〔6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-。比啶 -3-基〕-〔1，2,4〕噚二唑-3-基}-苄胺 基)-順-環丁烷羧酸 449.2 6.82 4 163 200808783 實例33
33A_3-〔（ {4-〔5-(4-異丁基-茉基V ί 1么4〕气 -3-曱基-笨基丨甲某V胺基1 -順-環丁烷羧酸 5 藉與製法（6F-6G)及實例（1Α-1Β)所述分別用於製傷$ 〔5-(4-異丁基苯基）-1，2,4_噚二唑-3-基〕吡啩_2_甲駿及 3-({5_〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑_3-基〕_11比啡_2_ 基曱基}-胺基）-順-環丁烷羧酸之方法類似的程序自. 〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕哼二唑-3-基〕-3-曱基-苯曱 10 酸甲酯製成標題化合物。 ESI-MS : 420.2 (MH+)，HPLC Rf : 8.2分鐘（HPLC方法 4) ; HPLC純度：100%。 實例34
164 200808783
M^a^L5-(4-異丁基茉某Γ 1 Α4Ί 锷二唑-3-甚J 環丁烷羧酸乙酯 於環境溫度下攪拌順-3-胺基-環丁烷羧酸乙酯鹽酸鹽 (34¾克，0.189毫莫耳）、三乙胺(39.5微升，0.284毫莫耳） 5及丁111^1·7亳升）之溶液，費時30分鐘。添加乙酸(300微升） 及3-〔5-(4-異丁基苯基)号二唑-3_基〕苯曱醛(58毫 克，0.189毫莫耳）至反應混合物内並攪拌3〇分鐘。添加三乙 醯氧基硼氫化鈉（80毫克，〇·379毫莫耳）至該混合物内並攪 拌18小時。以乙酸乙酯稀釋該反應，經飽和碳酸氫鈉清洗 10並分離有機層，然後真空濃縮。藉驟層分析法(二氧化矽， 1 : 99至1 : 99MeOH :氣仿）而純化以得到如固體之標題化 合物(68毫克，83%產率）。 ESI-MS : 434·3 (MH+)。
15 MB.3- { 3-〔 5-(4-異丁基·苯基)-〔ι·2·4〕π号二吨_3_基]-苄 歷基丨-順-環丁烷羧酸，鹽酸^ 添加水性氫氧化鈉（1Μ，157微升，〇157毫莫耳）至3-{ 3-〔 5-(4-異丁基苯基)-〔1，2,4〕$二唾_3_基〕_节胺基} 順-環丁烧魏酸乙醋（68¾克，0.157毫莫耳)及thf/水（1 : 165 200808783 :升)之’合液中。於環境溫度下攪拌反應混合物，費時 18]日守經甲醇稀釋並將其直接裝至MAX柱（固相陰離子交 換吸附劑)上。以水⑽及THF(2X)沖洗該柱，然後經乙酸 (在THF中10%)溶析。真空濃縮該溶離劑並在二氣甲烧中漿 5化所形成殘留物。添加飽和醚/ H C1溶液至該漿體内並真空 濃縮該反應混合物以得到如固體之標題化合物(30.7毫克， 48%產率）。 ESI-MS : 406.2 (ΜΗ+)。 下表闡明雖尚未製成但是可藉類似上述之方法製成之 ίο化合物且該等化合物預期具有下述資料：
166 200808783 實例 分子結構 化合物名稱 ΜΗ+ 36 力Λ0Η 3-({6-[3-(2,2-二曱基-苯 并[1，3]二氧伍圜-5-基Hl，2,4] 哼二唑-5-基]-。比咬^-基甲基卜胺基)-環丁烷羧酸 423 37 力 广 Φ 0 苯基)-[1，2,4]哼二唑-5-基]比σ井-2-基曱基}-月安 基)_環丁烷羧酸 421 38 P cf3-o 3-(曱基-{5-[6-(4-三氟甲 氧基-苯基)-胺基-2-基]-。比0定-2-基曱基}-胺基)- 環丁烷羧酸 405 39 n/^jXn F ^ F^|—o cf3 3-[(5-{2-[4-(1，1，2,2,2-五 氟-乙氧基)-苯基]-°塞°坐 -5-基}-吡啶-2-基曱基)-胺基]-環丁烷羧酸 446 167 200808783 實例 分子結構 化合物名稱 ΜΗ+ 40 3- {4-[5-(4-壤己基乳-苯 基)-[1，3,4]噚二唑-2-基]- 苄胺基}-環丁烷羧酸 448 41 0 η^〇Η ρ 3-(環丙基甲基-{4-[5-(6-乙基-吡啶-3-基)-[1，3,4] 噚二唑-2-基]-苄基}-胺 基)-環丁烷羧酸 433 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 168

Claims (1)

  1. 200808783 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物
    或其藥學上可接受鹽； 其中B係選自由$基及(5至6_員）_雜芳基環所組成 之群組； D係遥自由笨基及（5至6-員）_雜芳基環所組成之群 組； E係選自由苯基及（5至6-員）-雜芳基環所組成之群 組； R1為選自以下所組成之群組的基團··氫、（Ci_c6) 烷基-、（C2-C6)烯基-、（c2_c6)炔基-、（c3-c7)環烷基-、 (c2-c9)雜環基-、（C6-C10)芳基-、（Q-Cu)雜芳基 _、 R7-S02-、R7-C(0)-、R70-C(0)-、及（R7)2N-C(0)-; 其中該等(CrC6)烧基-、（C2_C6)稀基-、（c2-c6)快基-、 (C3-C7)環烷基·、（c2-c9)雜環基_、（c6_c一芳基·、（CrCi2) 雜芳基-、R7-S02-、R7-C(0)-、R70-C(0)-、及 (R'N-C^CO-R1基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下 所組成之群組的分子團取代··氫、羥基、齒素、-CN、 (CrC6)烧基·、（CrC6)炫氧基-、全 I# (CrC6)炫基·、（C3-C7) 環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1G)芳基-、及(crc12)雜 169 200808783 各R2為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、羥 基、齒素、_CN、（CrC6)烷基-、（C2_C6)烯基-、（C2-C6) 炔基-、（C3-C7)環烷基-、（C2_C9)雜環基_、（c6_Cl())芳基… 5 及(Ci-C12)雜芳基-; 其中該等(CrC6)烧基-、（C2_c6)稀基-、（C2-C6)炔基-、 (c3-c7)環烷基-、（c2_C9)雜環基_、（C6_Cig)芳基_、及 (CVCy雜芳基-R2基團各可選擇性經丨至3種獨立選自以 下所組成之群組的分子團取代：氫、羥基、鹵素、-CN、 10 (Cl-C6)烧基-、全鹵（CVQ)烧基-、全鹵（CVC0院氧基-、 (C3-C7)環烷基·、（C2_C9)雜環基-、（c6_Ci())芳基_、及 (Ci_C12)雜芳基·； 各R3為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵 素、羥基、-CN、（CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C2-C6) 15 炔基-、（C3-C7)環烷基-、（Ci-Ce)烷氧基-、全鹵（CrC6) 烷基-、及全鹵（CrC6)烷氧基-; 各R4為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵 素、羥基、-CN、_N(R6)2、（CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、 (C3-C6)炔基、(Ci-C6)烧氧基、全鹵（Cl -C6 )烧基·、(Ci_C6) 20 烷基_S(0)K-、R1()C(0)N(R1())·、（R1G)2NC(0)-、R1()C(0)·、 R10OC(O)-、（R10)2NC(O)N(R10)-、（R10)2NS(O)-、 (R10)2NS(O)2-、（c3-c7)環烷基-、（c6_c10)芳基_、（c2-c9) 雜i哀基-、及(C1-C12)雜芳基-; 其中該等(CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（c3-c6)炔基-、 170 200808783 (crc6)烷氧基-、（crc6)烷基-s(o)K·、r1gc(o)n(r10)-、 (R10)2NC(O)- > R10C(O)-' R10OC(O)- > (R10)2NC(O)N(R10)- ^ (R10)2NS(O)-、（R1G)2NS(0)2-、（c3-c7)環烷基-、（c6-c10) 芳基_、（C2-C9)雜環基-、及(CrC12)雜芳基-R4基團各可 5 選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子 團取代：鹵素、羥基、-CN、（CVC6)烷基-、（c3-c7)環烷 基-、（CtCe)烷氧基-及全鹵（CVC6)烷氧基-; R5為選自以下所組成之群組的基團··氫、鹵素、 _CN、（CVQo)烧基-、（CrC6)烧氧基-、（C2-Ch))烯基-、 0 (C2-Ci〇)炔基·、（C3-C7)環烷基_、（C6_C10)芳基·、（c2_c9) 雜環基…（cvc12)雜芳基-、（C3-C7)環烷基-〇-、（c6-c10) 芳基-Ο-、（C2-C9)雜環基 _0-、（CVCJ雜芳基-ο-、R7-S-、 R'SO-、R7-S02-、R7-C(0)-、R7_c(0)_0-、R7〇-C(0)_、 及(R7)2N_C(0)-; 5 其中該等（Ci-Cio)烷基-、（CVC6)烷氧基-及(c2-c10) 炔基-R5基團各可選擇性經自1至5種獨立以下所組成之 群組的分子團取代··鹵素、羥基、_CN、（C1_C6)烷基_、 (CVC7)%烷基…（C6-Ci〇)芳基·、（CVC6)烷氧基-、（c2-c9) 雜環基…及(C1-c12)雜芳基_; 0 其中该等（C3_C7)環烷基·及（C3-C7)環烷基-Ο-R5基 團各可4擇性經自丨至5種獨立選自以下所組成之群組 2刀子團取代：素、祕、-CN、（CrC6)烧基-、（C6-C10) 芳基-、（Crc6)烷氧基_、（Ch：9)雜環基_、及雜 方基-; 171 200808783 其中該等（C6-C10)芳基-、（c2_c9)雜環基…（Ci_Ci2) 雜芳基-、（C6-C1())芳基-ο-、（C2_C9)雜環基、及(Ci_Ci2) 雜芳基_〇-R5基團各可選擇性經自}至5種獨立選自以下 所組成之群組的分子團取代··鹵素、經基、_Cn、 5 烷基-、及(Crc6)烷氧基-; 其中該等 R7-S-、R7-SO-、r7-so2-、r7_c(o)-、 R7-C(0)-0_、R70-C(0)-、及(r7)2N-C(0)_R5基團各可選 擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取 代：鹵素、羥基、_CN、（CVC6)烧基_、（c3_c7)環烷基-、 0 及(CrC6)烷氧基-; 其中各前述R5基團之前述(Q-C6)烷基-、（Cl_c6)烷 氧基-、（C6-C1{))芳基-、（crc6)烧氧基-、（C2-C9)雜環基-、 及（Cl-C!2)雜芳基-分子團各可選擇性經1至5個鹵基取 代； 5 經R5基團及一個R4基團或兩個R4基團可以與E一起 形成（8至10-員）稠合之雙環系環，其可選擇性含有丨至4 個蛋白由Ο、S或N(R6)所組成之群組的雜原子； 其中該（8至10-員）-稠合之雙環系環另外可選擇性 經1至2個側氧基(=〇)取代； 〕 各R6為獨立選自由氫、（Ci-Cs)燒基-、-CN、及全齒 (CrC6)烷基-所組成之群組的化學鍵或基團； 各R7為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、 -CN、（CrC6)烧基-、全 i(CrC6)烧基-、（C2-C6)烯基-、 (C2-C6)炔基-、（c3-C7)環烧基·、（C2-C9)雜環基-、（C6-C10) 172 200808783 芳基_、及(cvc12)雜芳基-; 各R8為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、羥 基、i 素、-CN、-NH(R9)、（Cl-C6)烷基-、全 i (Cl-C6) 烷基-及(CrC6)燒氧基-; 5 其中該等(Ci_C6)烷基·、及(Crc6)烷氧基-R8基團各 可選擇性經自1至5個選自由全鹵（Ci_C6)烷基…_〇(R9) 及-N(R )2所組成之群組的分子團取代： 各R9為獨立選自以下所組成之群組的基團··氫、 (CrC6)烷基-、（c2-c6)烯基_、（C2-C6)炔基-、（C3-C7)環烷 10 基-、（。2<9)雜環基-、（C6-C1())芳基-、（Ci-C^)雜芳基-、 R7-S-、R'so-、r:so2-、r7-c(o)-、R7-C(0)-0-、 R7〇-C(0)-、及(R7)2N_C(0> ; 其中該等(CrC6)烧基-、（C2_C6)烯基-、（c2-C6)块基-、 (C3-C7)環烧基-、（C2_C9)雜環基·、（C6_Ci〇)芳基_、（CVCi2) 15 雜芳基_r9基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組 成之群組的分子團取代：氫、經基、鹵素、_Cn、（crC6) 烧基-、（cvq)烧氧基-、全_(cvc6)烧基-、（c3-c7)環烷 基-、（C2-C9)雜環基-、（C6-C一芳基_、及(CrCi2)雜芳基_ ; 各R1G為選自由氫及(CrC6)烷基-所組成之群組的基 20 團； k為自0至2之整數； m及η各獨立為自〇至3之整數； Ρ為自1至2之整數 q為自0至2之整數；且 173 200808783 r、s、t及u各獨立為自〇至4之整數。 2. —種式I化合物
    或其藥學上可接受鹽； 其中B係選自由苯基及（5至6_員）_雜芳基環所組成 之群組； D係選自由苯基及（5至6-員）-雜芳基環所組成之群 組； 10 15 E係選自由笨基及（5至6-員）-雜芳基環所組成之群 組； R1為選自以下所組成之群組的基團：氫、（CrC6)烷 基-、（c2-c6)烯基-、（(：2-〇：6)快基-、（C3-C7)環烧基-、（c2-c9) 雜環基…（C6-C1())芳基_、及(crc12)雜芳基-; 其中該等(CrC6)烧基-、（c2-c6)烯基-、（C2-C6)炔基-、 (C3-C7)環烧基-、（c2_c9)雜環基…（c6_Ci〇)芳基_、（Ci_Cj 雜芳基-R1基團各可選擇性經丨至3種獨立選自以下所組 成之群組的分子團取代：氫、羥基、鹵素、_CN、（Ci_c6) 烷基…（Cl_C6)烷氧基_、全齒（CrC6)烷基-、（C3-C7)環烷 基·、（C2-C9)雜環基·、（c6-C1G)芳基-、及(Q-Cn)雜芳基-; 各R2為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、羥 基、鹵素、-CN、（CrQ)烧基-、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 174 200808783 炔基_、（C3-C7)環烷基-、（C2-C9)雜環基-、（c6_c1())芳基-、 及(CrC12)雜芳基-; 其中該等(CrC6)烷基-、（C2_C6)烯基-、（c2-c6)炔基·、 (C3-C7)環烧基-、(c2-c9)雜環基 “(c6_Ci〇)芳基一A(CVCi2) 5 雜芳基-r2基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組 成之群組的分子團取代：氫、羥基、鹵素、_CN、（Ci_c6) 烷基-、全鹵（CrC4)烷基-、全i (Q-C4)烷氧基-、（c3_c7) 環烧基-、（C2-C9)雜環基-、（C6-C1G)芳基-、及(Cl_Cl2)雜 方基-; 10 各r3為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵 素、羥基、_CN、（(VC6成基-、（C2-C6)烯基_、（C2_C6) 炔基-、（C3-C7)環烷基-、（Ci-Cs)烧氧基-、全鹵（crC6) 烷基-、及全烷氧基-; 各R4為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵 15 素、羥基、-CN、-N (R6)2、（cvc6)烷基-、（C2_C6)烯基_、 、C3-C6)炔基-、（CVC6)烧氧基-、全鹵（Cl -C6)烧基-、（CVC6) 烷基-S(0)K-、、（R1〇)2NC(〇)-、Rl〇c(〇)_、 R10〇C(〇)-、（R1〇)2NC(0)N(R1〇)_、（Rl0)2NS(〇)-、 (R1G)2NS(0)2-、（C3_C7)環烷基_、（c6_Ci〇)芳基·、（C2_C9) 20 雜環基-、及(cvcy雜芳基·； 其中該等(CVC6)烧基-、（c2-c6)稀基·、（C3_C6)炔基… (Ci-C6)烧氧基_、（crc6)烧基-S(0)K-、R1Gc(〇)N(R10)-、 (R )2NC(0)·、R1()c(〇)·、R1G0C(0)-、（R1())2NC(0)N(R10)-、 (R10)2NS(O)-、（R，2NS(0)2-、（CVC7)環烷基…（CVCi〇) 175 200808783 芳基-、（C2-C9)雜環基-、及(CrC12)雜芳基-R4基團各可選 擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團取 代：i素、羥基、_CN、（CrC6)烷基-、（C3-C7)環烷基-、 (Ci-CO烷氧基_及全鹵（Q-C6)烷氧基-; 5 R5為選自以下所組成之群組的基團：氫、鹵素、 -CN、（Q-Cio)烷基-、（CrC6)烷氧基-、（C2_C1G)烯基-、 (C2-C10)炔基-、（C3-C7)環烷基-、（C6-C1())芳基-、（C2-C9) 雜環基-、（CVCn)雜芳基-、（C3-C7)環烷基-0_、（C6-C10) 方基-Ο-、（C2-C9)雜ί哀基-Ο-、（Ci-Ci2)雜芳基-0_、R7-S-、 10 R's〇-、R7_S02-、R7_c(0)·、R'C(0)-0-、R70_c(0)_、 及(r7)2n-c(o)-; 其中該等（CVCio)烷基-、（crc6)烷氧基-及(c2-c10) 炔基-R5基團各可選擇性經自丨至5種獨立以下所組成之 群組的分子團取代··鹵素、羥基、_CN、（Ci_C6)烷基_、 15 (C3-C7)環烷基·、（C6-C1())芳基-、（Cl-C6)烧氧基_、（C2_C9) 雜環基-、及(CrC12)雜芳基-; 其中該等（CVC?)環烷基«及(C3_C7)環烷基-〇_R5基團 各可選擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的 分子團取代··鹵素、經基、_CN、（Ci_c6)烧基_、（c6_c^ 20 芳基_、（CVC6)院氧基-、（c2-c9)雜環基-、及(Cl_Cl2)雜芳 基-; 其中該等（C6-C10)芳基-、（C2_c9)雜環基…（Ci_Ci2) T食芳基（C6-C10)芳基-0_、（c2_c9)雜環基-〇-、及(Ci_Ci2) 雜方基-0-R5基團各可選擇性經自⑴種獨立選自以下 176 200808783 所組成之群組的分子團取代：商素、經基、謂、％·^) 烷基-、及(crc6)烷氧基_ ; 其中該等 r7各、r7-so-、r7-so2·、r7-c(o)-、 R -C(0)-0-、r70-C(0)…及（r7)2N C(⑺_r5基團各可選 擇性經自1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團 取代··鹵素、羥基、-CN、（Cl-C6)烷基_、（c3_C7)環烷基_、 及(CVC6)烷氧基_ ; 其中各前述R5基團之前述(CVC6)烷基_、（Ci_C6)烷氧 基_、（C6-C1())芳基-、（crC6)烷氧基-、（C2_c9)雜環基… 及（CrCu)雜芳基-分子團各可選擇性經丨至5個_基取 代； 經R5基團及一個R4基團或兩個R4基團可以與E一起 形成（8至10-員）稠合之雙環系環，其可選擇性含有1至4 個蛋白由Ο、S或N(R6)所組成之群組的雜原子； 其中該（8至10-員）-稠合之雙環系環另外可選擇性經 1至2個側氧基(=〇)取代； 各R6為獨立選自由氫、（CrC6)烷基-、-CN、及全_ (CrC：6)烷基-所組成之群組的化學鍵或基團； 各R7為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、 -CN、（CrC6)烧基-、全鹵（CVC6)烧基-、（C2-C6)稀基-、 (C2-C6)快基-、（C3-C7)環烧基-、（C2-C9)雜環基-、（C6-C1()) 芳基-、及(CrC12)雜芳基-; 各R8為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、經 基、_ 素、-CN、-NH(R9)、（Ci-C6)烧基·、全 _ (crC6) 177 200808783 烷基-及(crc6)烷氧基-; 其中該等（Q-C6)烷基-、及(CrC6)烷氧基-R8基團各 可選擇性經自1至5個選自由全鹵（CrC6)烷基-、-0(R9)及 -N(R9)2所組成之群組的分子圑取代： 5 各R9為獨立選自以下所組成之群組的基團：氫、 (CrC6)烷基-、（C2-C6)烯基-、（C2-C6)炔基-、（C3-C7)環烷 基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c1())芳基-、（cvcy雜芳基-、 R7_S-、R7-SO-、r7-so2-、r7-c(o)-、r7-c(o)-o-、 R70-C(0)·、及（R7)2N-C(0)-; 10 其中該等(crc6)烷基-、（c2-c6)烯基-、（c2-c6)炔基-、 (c3-c7)環烷基-、（c2-c9)雜環基-、（c6-c10)芳基-、（crc12) 雜芳基-R9基團各可選擇性經1至3種獨立選自以下所組 成之群組的分子團取代：氫、經基、鹵素、-CN、（CrC6) 烷基-、（crc6)烷氧基-、全i (CVC6)烷基-、（c3-c7)環烷 15 基-、（c2-c9)雜環基-、（C6-C1())芳基·、及(Ci-Cu)雜芳基-; 各R1G為選自由氫及(crc6)烷基-所組成之群組的基 團； k為自0至2之整數； m及η各獨立為自0至3之整數； 20 ρ為自1至2之整數 q為自0至2之整數；且 r、s、t及u各獨立為自0至4之整數。 3.如申請專利範圍第1-2項之化合物，其中B為苯基且r為 自0至4之整數。 178 200808783 4.如申請專利範圍第ι_3項之化合物，其中〇為5_員_雜芳基 環且t為自〇至4之整數。 5·如申請專利範圍第項之化合物，其中E為苯基且§為 自0至4之整數。 5 6·如申請專利範圍第1-5項之化合物，其中R5為獨立選自 由氫、鹵素、及-CN所組成之群組的基團。 7·如申請專利範圍第1-5項之化合物，其中R5為獨立選自 以下所組成之群組的基團：（Ci-Ci〇)烧基-、（CrCG)烧氧 基-、（C2-C10)烯基-、及(C2-C10)炔基-，其中該等(crc10) 10 烷基·、（CrC6)烷氧基-、（C2_C1G)烯基、及(c2_Cig)炔基 -R5基團各可選擇性經1至5種獨立選自以下所組成之群 組的分子團配代：鹵素、羥基、-CN、（CVC6)烷基_、（CVC7) 環烷基…（c6-c1())芳基-、（CrC6)烷氧基-、（c2_C6)雜環 基…及(CrC2)雜芳基-。 15 8·如申請專利範圍第1-5項之化合物，其中R5為獨立選自 由（CrC7)環烷基-及(CVC7)環烷基-0·所組成之群組，其 中該等（CVC7)環烧基及(CVC7)環烧基-ο-R5基團各可選 擇性經1至5種獨立選自以下所組成之群組的分子團配 代：鹵素、羥基、-CN、（CVC6)烷基-、（C6-C10)芳基_、 20 (Cl-C6)烷氧基-、（c2-c9)雜環基-、及((VCJ雜芳基_。 9·如申請專利範圍第ι·5項之化合物，其中R5為獨立選自 由（C6-C1())芳基-、（C2-C9)雜環基-、（CVCu)雜芳基_、 (匸6<1())芳基-〇-、（c2-C9)雜環基-〇-、及(CVC12)雜芳基 -0-所組成之群組，其中該等（C6_Cl0)芳基、（C2_C9)雜環 179 200808783 基…（CVC^)雜芳基-、（C6-C1())芳基-Ο-、（C2-C9)雜環基 ·〇…及(CVCu)雜芳基-〇-R5基團各可選擇性經丨至5種獨 立選自以下所組成之群組的分子團取代：齒素、羥基、 •CN、（CVC6)烷基-、及(CrC6)烷氧基-。 5 10·如申請專利範圍第1-9項之化合物，其中p為1且9為！。 11·如申請專利範圍第1-2項之化合物，其中該化合物係選 自以下所組成之群組： 3-( { 5-〔 5-(4·異丁基-苯基)〔 1，2,4〕η号二唾-3-基〕 比畊-2-基甲基} _胺基)-順式-環丁烷羧酸； 10 3_( {5-〔3-(4-異丁基苯基)-〔1,2,4〕嘮二唑-5-基〕 比唑-2-基甲基}-胺基)-順-環丁烷羧酸； Μ { 5-〔 5-(4-異丁基-苯基)_〔 1，2,4〕噚二唑-3-基〕 比唑-2-基甲基}-胺基)-順-環丁烷羧酸； 3-( {5-〔5-(4-異丁基-苯基)-〔1，3,4〕噚二唑-2_基〕 15 -吡唑_2_基甲基} 胺基)-順-環丁烷羧酸； 順-3-( {4-〔3-(4-異丁基苯基)-1，2,4-嘮二唑-5-基〕 苄基}胺基)環丁烷羧酸； 3- {4·〔5-(4_異丁基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3_基〕 -苄胺基}-順-環丁烷羧酸； 2〇 順-3-( {4-〔5-(4-異丁基苯基)-1，3,4-噚二唑-2-基〕 苄基}胺基)環丁烷羧酸； 3_ {甲基〔4-(5-(4-異丁基-苯基)〔 1，2,4〕哼二唑-3-基)·苄基〕胺基}-順-環丁烷羧酸； 3· {4-〔5-(4·丙基-苯基)-〔1，2,4〕哼二唑-3-基〕- 180 200808783 苄胺基}-順-環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(3-乙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸； 3- { 4-〔 5-(2·乙基-苯基)·〔 1，2,4〕嘮二唑-3-基〕-5 苄胺基}-順-環丁烷羧酸； 3_ { 3-〔 5-(4-丙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕-苄胺基}-順-環丁烷羧酸； 3- { 3_〔 5-(4-乙基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基〕-苄胺基} 順-環丁烷羧酸； 1〇 3- { 4-〔 5-(4-異丙氧基-苯基)_〔 1，2,4〕噚二唑-3-基〕 -苄胺筌}-順-環丁烷羧酸鹽酸鹽。 3_〔（ { 4-〔 5-(4-異丁基-苯基)〔 1，2,4〕哼二唑-3-基)-3-甲基-苯基〕甲基}-胺基〕-順_環丁烷羧酸；及 3- {3-〔5-(4·異丁基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基〕 15 -苄胺基}-順-環丁烷羧酸鹽酸鹽。 12·如申請專利範圍第1-2項之化合物，其中該化合物係選 自以下所組成之群組： 3- {4-〔5(4-異丁基-苯基)-〔1，2,4〕嘮二唑-3-基〕- 苄胺基}-反-環丁烷羧酸； 20 3_〔4-(5-對-甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)-节胺基〕 -順-環丁烷羧酸； 3· { 4-〔 5-(4-乙基-苯基)〔 1，2,4〕σ号二 σ坐 _3·基〕· 苄胺基}-順-環丁烧魏酸； 3-〔 4-(5-鄰-甲苯基-〔1，2,4〕口等二唾基)_节胺基〕 181 200808783 -順-環丁烷羧酸； 3- { 3-〔 5-(3-乙基-苯基)_〔 1，2,4〕噚二唑冬基〕· 苄胺基} •順-環丁烷羧酸； 3- { 3-〔 5-(4_異丁基-苯基)-〔1，2,4〕σ号二0坐_3_基〕 5 -苄胺基}-順_環丁烷羧酸； 3-〔3-(5-對·曱苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3_基)_节胺基〕 -順-環丁烷羧酸； 3-〔2-(5-對·甲苯基-〔1，2,4〕噚二唑-3-基)-节胺基〕 -順-環丁烷羧酸； 10 3- {2-〔5-(4-丙基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3-基〕_ 苄胺基}-順-環丁烷羧酸； 3- {4-〔5-(4-三氟曱氧基-苯基)-〔1，2,4〕噚二唑-3- 基〕-苄胺基} _順-環丁烷羧酸；及 3_〔4-{5-〔6-(2,2,2-三氟-乙氧基)』比啶-3_基〕_〔1，2,4〕 15 嘮二唑_3_基}-苄胺基〕-順-環丁烷羧酸。 13· —種藥學組成物，其包含一數量申請專利範圍第Μ2項 之化合物、及藥學上可接受載劑。 14. 一種用於治療需要此療法之哺乳動物的癌症之方法，其 已仍到綠哺乳動物投予能有效治療該癌症之一數量申 20 請專利範圍第M2項之化合物或其藥學上可接受鹽。 15. —種用於治療哺乳動物之選自以下所組成之群組的疾 病或病症之方法：自體負疫疾病、風濕性關節炎、幼年 型關節炎、I型糖尿病、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、發炎 性腸病、視神經炎、牛皮癬、多發性硬化、風濕性多肌 182 200808783 痛、葡萄膜炎、血管炎、急性及慢性炎症、骨關節炎、 成人呼吸窘迫症候群、嬰兒呼吸窘迫症候群、缺血性再 灌注損傷、血管球性腎炎、過敏病症、氣喘、異位性皮 膚炎、慢性阻塞性肺病、與炎症有關之感染、病毒炎症、 5 流行性感冒、肝炎、格能-巴爾症候群、慢性支氣管炎、 異種器官移植、移植組織排斥（慢性及急性）、器官移植 物排斥（慢性及急性）、動脤粥瘤硬化、再狹窄、肉芽腫 病、肉狀瘤病、痳瘋、硬皮症、潰瘍性結腸炎、克隆氏 病、及阿滋海默氏症，其包括對該哺乳動物投予能有效 10 治療該疾病或病症之一數量申請專利範圍第1-2項之化 合物或其藥學上可接受鹽。 183 200808783 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇 II HO——C
    R1 R2 (R3)r (R3)t (R4)s II I I I 5 N—(CH)m-B——D——E——R5 4
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