CN1826111A - 用于治疗变应性和过增生性疾病的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

优选的实施方案涉及针对过敏原的IgE应答的小分子抑制剂，其在治疗变态反应和/或哮喘或任何IgE作为病原的疾病中是有用的。优选的实施方案还涉及咪唑分子，所述咪唑分子是细胞增殖抑制剂，并因此作为抗癌药是有用的。优选的实施方案还涉及抑制细胞因子和白细胞的小分子。

Description

用于治疗变应性和过增生性疾病的咪唑衍生物
发明背景
发明领域
本发明涉及对过敏原作出反应的IgE的小分子抑制剂，其在变态反应和/或哮喘或IgE作为病原的任何疾病的治疗中是有用的。本发明还涉及小分子，所述小分子是增殖抑制剂并且因此它们作为抗癌剂是有用的。另外，本发明还涉及抑制细胞因子和白细胞的小分子。
相关领域描述
变态反应和哮喘
估计在美国由1千万人患有哮喘，约占人口的5％。估计在美国哮喘的费用超过60亿美元。约有25％的寻求紧急护理的患有哮喘的患者需要住院治疗，并且哮喘的最大的单一直接医疗支出是住院病人的医院服务(紧急护理)，花费超过16亿美元。处方药疗的花费从1985-1990增加了54％，接近11亿美元。(Kelly，Pharmacotherapy 12：13S-21S(1997))。
根据国家流动医疗护理调查(National Ambulatory Medical CareSurvey)，哮喘占所有的流动护理访问的1％，并且该疾病仍是导致儿童不能上学的显著原因。尽管增加了对该疾病过程的了解，并且对药物进行了改进，哮喘的致病率和致死率在这个国家和世界范围内继续增加(美国Department of Health and Human Services；1991公开号91-3042)。因此，哮喘构成了重要的公众健康问题。
可以将参与哮喘发作的致病过程基本上分为两个阶段，它们都以支气管收缩作为标志，所述支气管收缩导致喘鸣、胸紧(chest tightness)和呼吸困难。首先，早期哮喘反应被过敏原、刺激物或运动所引发。过敏原交联免疫球蛋白E(IgE)分子与肥大细胞上的受体结合，导致它们释放许多预形成的炎性介质，包括组胺。另外的触发物包括运动或吸入冷干空气后，气道组织中的渗透性变化。第二，随后的后期反应由活化的嗜酸性粒细胞和其它炎性细胞向气道组织的渗入，上皮desquamonon以及由在气道中高粘性的黏液的存在来表征。由这种炎性反应所导致的损伤使气道成为“接触过抗原的”或致敏的，从而需要更小的触发物来激发随后的哮喘症状。
可以获得许多药物进行哮喘镇静治疗；然而，它们的功效变化显著。渴望成为哮喘治疗的主要依靠的短效β2肾上腺素激动剂，特布他林和沙丁胺醇主要在早期阶段作为支气管扩张药发挥作用。较新的长效β2激动剂，沙美特罗和福莫特罗可以减少后期的支气管收缩成分。但是，因为β2-激动剂不具有明显的抗炎活性，它们对于支气管过反应性没有影响。
许多其它药物靶向早期或晚期哮喘性反应的具体方面。例如，抗组胺药，如氟雷他丁，抑制早期组胺-介导的炎性反应。一些较新的抗组胺药，诸如氮斯汀和酮替芬，可以具有抗炎和弱支气管扩张效应，但是它们目前在哮喘治疗中不具有任何确定的功效。磷酸二酯酶抑制剂，如茶碱/黄嘌呤，可以削弱晚期炎性反应，但是没有证据说明这些化合物减少支气管过反应性。抗胆碱药，如用于急性哮喘的情形中抑制严重的支气管收缩的异丙托溴铵，对早期或晚期炎症没有影响，对支气管过反应性没有影响，并且因此，基本上在慢性治疗中没有作用。
皮质类固醇药物，如布地奈德，是最有效的抗炎药。炎性介质释放抑制剂，如cromolyn和奈多罗米，通过稳定肥大细胞和因此抑制对过敏原的的晚期炎性反应来产生作用。因此，cromolyn和奈多罗米，以及皮质类固醇，都通过使炎性损伤对气道的致敏效应最小化来减少支气管过反应性。不幸的是，这些抗炎药不产生支气管舒张(bronchodilation)。
已经开发了一些抑制哮喘炎症具体方面的新药剂。例如，白三烯受体拮抗剂(ICI-204，219，安可来)，具体抑制白三烯-介导的作用。所述白三烯已经显示与气道炎症和支气管收缩二者的产生的都具有关联。
因此，尽管目前有很多可用于治疗哮喘的药物，这些化合物主要是姑息剂和/或具有显著的副作用。因此，靶向潜在原因而不是症状的级联反应的新治疗方法将是高度理想的。哮喘和变态反应共享对IgE-介导的事件的共同的依赖性。确实，已知过量IgE的产生通常是变态反应的潜在原因，并且特别地是变应性哮喘的潜在原因(Duplantier和Cheng，Ann.Rep.Med.Chem.29：73-81(1994))。因此，具有较低IgE水平的化合物可以在治疗哮喘和变态反应的潜在原因中是有效的。
目前，没有一种疗法清除过量的循环IgE。通过最近的用嵌合抗-IgE抗体，CGP-51901，和重组人源化单克隆抗体，rhuMAB-E25的临床结果证实了降低血浆IgE可以减少变应性反应的假说。确实，三家公司，TanoxBiosystems，Inc.，Genentech Inc.和Novartis AG正在合作开发人源化的抗-IgE抗体(BioWorldToday，1997年2月26日，p.2)，所述人源化抗-IgE抗体将通过中和过量IgE治疗变态反应和哮喘。Tanox已经成功地测试了抗-IgE抗体，CGP-51901，其在155-患者的II期试验中减少了过敏性鼻炎的鼻症状的严重性和持续时间(Scrip#2080，1995年11月24日p.26)。Genentech最近公开了来自536个患者的它的重组人源化单克隆抗体，rhuMAB-E25的II/III期试验的阳性结果(BioWorldToday，1998年11月10日p.1)。与安慰剂相比，通过注射施用所述抗体，rhuMAB-E25(根据需要，最高剂量为每2-4周300mg)提供了减少患者所需的另外的“救援”药(抗组胺药和减充血药)的天数的50％。最近，National Jewish Medical andResearch Center in Denver，Colorado的Henry Milgrom博士等公开了rhuMAB-E25在中度到严重的哮喘患者(317个患者，12周，每两周iv注射)中的临床效果并且断定这种药物“将是一个突破”(New England Journalof Medicine，1999年12月23日)。Novartis Pharmaceuticals Corporation，Tanox Inc.，和Genentech，Inc.于2000年6月共同向FDA递交了该产品的生物许可申请(Biologics License Application)(BLA)。抗-IgE抗体试验的阳性结果显示了针对IgE下调的治疗策略可以是有效的。
癌症和过增生疾病
细胞增殖是一种正常的过程，其对于大多数生物过程的正常机能是至关重要的。细胞增殖发生在所有的活体生物体内并且包括两个主要的过程：核分裂(有丝分裂)，和细胞质分裂(胞质分裂)。因为生物持续生长并且更换细胞，细胞增殖对于健康细胞的活力是必需的。正常细胞增殖的中断可以导致许多疾病。例如，细胞的过增殖可以导致银屑病，血栓形成，动脉粥样硬化，冠心病，心肌梗塞，中风，平滑肌肿瘤，子宫纤维瘤或纤维瘤，以及血管移植物和移植器官的堵塞性疾病。异常细胞增殖，最常见与肿瘤形成和癌症关联。
癌症是一种主要的疾病，并且在美国和国际上都是最主要的致死原因之一。确实地，癌症是美国的第二大死亡原因。根据National Institute ofHealth，每年在癌症上的总花费约为1070亿美元，其中包括370亿美元的直接医疗费用，110亿美元的由于疾病造成的低生产力所导致的间接医疗费用，以及590亿美元的由于过早死亡造成的低生产力所导致的间接费用。毫不令人吃惊地，正在作出相当多的努力来开发与这种破坏性疾病斗争的新的治疗和预防性措施。
目前，主要使用外科手术、辐射和化学疗法的结合来治疗癌症。化学疗法包括应用化学药剂来中断癌细胞的复制和代谢。可以将目前用于治疗癌症的化疗药物分为五个主要的组：天然产物和它们的衍生物；anthacyclines；烷化剂；抗增殖药和激素药剂。
发明概述
实施方案的一个目的是提供咪唑化合物及其方法来调节IgE。另一个目的是提供咪唑组合物和方法来抑制细胞增殖。实施方案的另一个目的是抑制细胞因子和白细胞，所述细胞因子和白细胞包括，但不限于IL-4、IL-5、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。
通过如下的类别(第1类)来限定一些实施方案的小分子的一个家族：
                  第1类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
优选的实施方案的小分子IgE抑制剂的一个家族通过如下类别所限定(第2类)：
Figure A20048001629100211
                         第2类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
优选的实施方案的小分子IgE抑制剂的一个家族通过如下类别所限定(第3类)：
Figure A20048001629100221
                          第3类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
优选的实施方案的小分子IgE抑制剂的一个家族通过如下类别所限定(第4类)：
                              第4类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
对于本文每个公开的化学结构，杂原子上的氢原子可以出于清楚的目的而被省略。在指出杂原子上的开放化合价的地方，假定这些化合价被氢原子所填充。
假定所述咪唑化合物以互变异构形式或其混合物形式出现。
还公开了治疗哺乳动物中与过量IgE和/或异常细胞增殖(即癌症)关联的疾病状况的方法。在一方面，所述方法包括如下步骤：向哺乳动物施用IgE-抑制量或抗细胞增殖量的药物制剂，所述药物制剂包括来自上述公开的小分子家族的至少一种咪唑化合物。
根据治疗方法的变化，可以将小分子抑制IgE化合物与至少一种另外的试剂结合施用，所述试剂在减少与变态反应关联的症状中是起作用的。在一个实施方案中，小分子抑制剂可以与至少一种另外的活性成分混和以形成药物组合物。或者，小分子抑制剂可以同时或按照不同的治疗方案与至少一种另外的活性剂共同施用。
所述至少一种另外的活性成分可以是选自由特布他林和沙丁胺醇组成的组中的短效β2肾上腺素能激动剂；选自由沙莫特罗和福莫特罗组成的组中的长效β2肾上腺素能激动剂；选自由氟雷他丁，氮斯汀，和酮替芬组成的组中的抗组胺药；磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药物，皮质类固醇，炎性介质释放抑制剂或白三烯受体拮抗剂。
在另外一个实施方案中，咪唑化合物可以与至少一种另外的活性剂结合进行施用。这些活性剂包括抗真菌药，抗病毒药，抗生素，消炎药和抗癌药。抗癌药包括，但不限于，烷化剂(洛莫斯汀，卡莫斯汀，链佐星，氮芥，美法仑，尿嘧啶氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，iphosphamide，顺铂，carboplatin，丝裂霉素塞替派达卡巴嗪，丙卡巴阱，六甲蜜胺，曲他胺，白消安，哌泊溴烷和米托坦)；抗代谢药(甲氨蝶呤，三甲曲沙喷司他丁，阿糖胞苷，ara-CMP，磷酸氟达拉滨，羟基脲，氟尿嘧啶，氟尿苷，氯脱氧腺苷，吉西他滨，硫鸟嘌呤，和6-巯嘌呤)；DNA剪切物(博来霉素)；拓扑异构酶I毒物(托泊替康伊立替康和喜树碱)；拓扑异构酶II毒物(柔红霉素，多柔比星，伊达比星，米托恩醌，替尼泊苷和依托泊苷)；DNA粘合剂(放线菌素D和普卡霉素)；和纺锤体毒物(长春碱，长春新碱，诺维本，紫杉醇，和多西他赛)。
在另一个实施方案中，优选实施方案的咪唑化合物与一种或多种其它疗法结合进行施用。这些疗法包括但不限于辐射，免疫疗法，基因疗法和外科手术。这些结合疗法可以同时或顺序进行施用。例如，辐射可以与咪唑化合物的施用一起进行施用，或可以在咪唑化合物施用之前或之后的任何时候进行施用。
所述小分子IgE抑制化合物的每天约0.01mg-约100mg/kg体重的剂量优选地以每天的分剂量形式进行施用。
公开了治疗哺乳动物中与过量IgE或异常细胞增殖关联的疾病状况的方法，所述方法包括如下步骤：向哺乳动物施用治疗量的药物制剂，所述药物制剂包含至少一种选自第1-4类的化合物。
本文提供的治疗由不理想的、未受控制的或异常的细胞增殖，诸如癌症所介导的疾病和过程的方法，包括向哺乳动物施用本文公开的咪唑化合物的组合物以抑制细胞增殖。所述方法在预防或治疗肿瘤形成和进展上是特别有用的。在优选的实施方案中，公开的化合物和方法在治疗雌激素受体阳性和雌激素受体阴性型乳腺癌中是尤其有用的。
参考随后的详细描述可以更充分地理解本发明范围内的其它变化。
优选的实施方案的详细描述
优选的实施方案涉及IgE的小分子抑制剂，其在治疗变态反应和/或哮喘或任何IgE是病原的疾病中是有用的。所述抑制剂可以影响IgE的合成，活性，释放，代谢，降解，清除和/或药物代谢动力学。通过在来自体内(exvivo)的和体内的测定中测定它们抑制IgE水平的能力来鉴定本文公开的具体化合物。在优选的实施方案中公开的化合物在治疗与异常细胞增殖关联的疾病中也是有用的，所述疾病包括，但不限于肿瘤发生(tumorgenesis)和其它增生性疾病诸如癌症，炎性疾病和循环疾病。参考下述的来自体内和体内的测定，本领域技术人员可以监测临床治疗方案的发展和优化。此外，一些实施方案涉及抑制包括但不限于IL-4、IL-5、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的细胞因子和白细胞的咪唑化合物。
来自体内的测定
该系统以体内抗原的接触(priming)开始并在体外测量二抗应答。基本方法可参阅文献，并对参数的范围进行优化，所述参数包括：接触的抗原剂量和接触过抗原后的时间间隔，体外培养的细胞的数量，体外激发二次IgE(和其它Ig′s)应答的抗原浓度，将使体外IgE应答优化的胎牛血清(FBS)批量，已接触过抗原的CD4+T细胞和半抗原-特异性B细胞的重要性以及IgE的ELISA测定的特异性(Marcelletti和Katz，Cellular Immunology 135：471-489(1991)；并入本文作为参考)。
此方案所使用的实际方法适合于进行更高通量的分析。用吸附到4mg明矾上的10μg DNP-KLH进行对BALB/cByj小鼠的i.p.免疫，并在15天后将小鼠处死。切除脾并在组织研磨机中将其搅匀，洗涤两次，并保持在在用10％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和0.0005％2-巯基乙醇补充的DMEM中。在存在或缺乏DNP-KLH(10ng/ml)的情况下，建立脾细胞培养物(2-3百万细胞/ml，以四次重复的0.2ml/孔，96孔板)。将测试化合物(2μg/ml和50ng/ml)加入含有抗原的脾细胞培养物中并在10％CO2的气氛下于37℃温育8天。
8天后，收集培养物上清液，并通过Marcelletti和Katz(见上文)所述的特异性同种型选择性ELISA测定的改进来测量Ig′s。修正所述测定以有利于高通量。通过用DNP-KLH或DNP-OVA包被过夜来制备ELISA板。用牛血清白蛋白(BSA)封闭后，将每个培养物上清液的等分试样稀释(1∶4在具有BSA、叠氮化钠和Tween 20的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中)，并将其加入ELISA板中，并于4℃在湿润箱中温育过夜。用生物素化-山羊抗小鼠IgE(b-GAME)，AP-抗链霉生物素蛋白和底物连续培养后对IgE水平进行定量。
除了将培养物上清液稀释200倍和用生物素化的-山羊抗小鼠IgG1(b-GAMG1)来取代b-GAME以外，对抗原特异性IgG1进行相似地测量。在培养物上清液1∶20稀释和用生物素化的-山羊抗小鼠IgG2a(b-GAMG2a)温育后，在用DNP-KLH包被的ELISA板中测量IgG2a。通过与标准曲线的比较来确定每种同种型的定量。所有的抗体的可检测性的水平约为200-400pg/ml，并且在IgE的ELISA中，有少于0.001％的与任何其它Ig同种型的交叉反应性。
体内测定
对在来自体内的测定(上述)中发现具有活性的化合物进行进一步的测试以确定它们在体内抑制IgE应答中的活性。用载体免疫前接受低剂量的辐射的小鼠在用抗原激发(challenge)7天后显示了增加的IgE应答。在抗原致敏之前和之后立即施用测试化合物，测量了该药物抑制IgE应答的能力。比较了血清中抗原特异性IgE、IgG1和IgG2a的水平。
在每日光循环(light cycle)开始7小时后，以250rads辐射雌性BALB/cByj小鼠。2小时后，用在4mg明矾中的2μg KLH对小鼠进行i.p.免疫。6天后，在每日一次或两次的基础上开始连续2-7天的药物注射。典型地，以在具有10％乙醇和0.25％甲基纤维素的盐水中的混悬液(150μl/注射)施用i.p.注射和口服管饲。每个处理组由5-6只小鼠组成。在药物施用的第二天，紧接着药物的早晨注射，将2μg DNP-KLH在4mg明矾中进行i.p.施用。在DNP-KLH激发后的7-21天中，对小鼠进行取血。
通过ELISA测量抗原特异性IgE，IgG1和IgG2a抗体。将眶骨膜血以14,000rpm离心10分钟，将上清液在盐水中稀释5倍，并再次离心。通过4个稀释度(三次重复)的ELISA确定每个血液中的抗体浓度，并与标准曲线进行比较：抗-DNP IgE(1∶100-1∶800)，抗-DNP IgG2a(1∶100-1∶800)，和抗-DNP IgG1(1∶1600-1∶12800)。
优选实施方案的活性化合物
发现在小标题第1-4类下鉴定的下面系列的化合物，在来自体内和在体内的模型中都是有效的抑制剂。这些化合物还显示了抗增生的作用，并且，象这样，可以用作药剂来治疗包括癌症的过增生疾病。
用于本文时，烷基指碳原子的直链，支链或环状基团，其包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔-丁基，正已基等。
用于本文时，芳基指芳香族碳环基团。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基，萘基和联苯。
用于本文时，芳基烷基指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分与前面描述一致。实例包括，但不限于，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，苯丙基，苯丁基(phenbutyl)，苯戊基(phenpentyl)和萘基甲基(napthylmethyl)。
用于本文时，二烷基氨基烷基指附着于烷基基团上的烷基氨基基团。实例包括，但不限于，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基等。术语二烷基氨基烷基还包括其中桥连烷基部分被任选地取代的基团。
用于本文时，卤素指氟，氯，溴或碘。
用于本文时，烷氧基指如上所定义的，具有附着于其上的氧的烷基基团。代表性烷氧基基团包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔-丁氧基，adamantyloxy等。
用于本文时，羟基烷基指被至少一个羟基基团取代的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括，但不限于，羟甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，羟基金刚烷基等。
用于本文时，环烷基指环状形式的烷基基团。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
用于本文时，多环脂族基指取代的环烷基基团，其中所述取代是至少一个环烷基基团。一个环烷基基团对另一个的取代关系可以是孤立的环(没有共同的原子)，螺环(一个共同的原子)，稠环(一个共同的键)，或桥环(两个共同的原子)。稠环型和桥环型的多环脂族基包括，但不限于，二环[1.1.0]丁烷-1-基，二环[1.1.0]丁烷-2-基，二环[2.1.0]戊烷-1-基，二环[2.1.0]戊烷-2-基，二环[2.1.0]戊烷-5-基，金刚烷-1-基，金刚烷-2基和norbomyl。
用于本文时，杂环指具有作为环成员的、至少两个不同元素的原子的环基团。优选地，其中一个元素是碳。杂环基团或环可以是饱和的，不饱和的或杂芳香族的；除非另外定义，其优选地在杂环中包含一个或多个，特别是1，2或3个杂原子，所述杂原子优选地来自由N、O和S组成的组中。杂环基团可以，例如是杂芳香基基团或环(杂芳基)，诸如，例如，单、二或多环芳香族系统，其中至少一个环包含一个或多个杂原子。术语杂环和杂环基可以在本文交替地使用。
用于本文时，杂芳基指环状基团，其是一类通过从任何环原子中去除氢原子而衍生自杂芳烃的杂环基基团。杂芳烃是以保持持续的芳香族系统的π-电子系统的特性和对应于Hückel规则(4n+2)的大量平面外π-电子的方式，通过用三价或二价杂原子来取代一个或多个methiine(-C＝)和/或vinylene(-CH＝CH-)基团的从形式上衍生自芳烃的杂环化合物。用于本文时，术语杂芳基，hetaryl，杂芳烃，hetarene和杂芳香族基团可以交替地使用。
如上所注，杂芳香族基团可以是，例如，单，二或多环芳香族系统，其中至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳香族化合物的环可以包含来自由N，O和S组成的组中的一个杂原子，例如，吡啶基，吡咯基，噻吩基或呋喃基；另外，杂芳香环可以包含2个或3个杂原子，例如嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，噻二唑基，唑基，异噁唑基，吡唑基，咪唑基和三唑基。
用于本文时，取代的基团衍生自未被取代的母体结构，其中存在一个或多个氢原子对另一个原子或基团的交换。
第1-4类的化合物可以根据咪唑环，以其互变异构形式存在：N-氢原子可以从该环的一个氮原子互变异构到另一个。所有的这些包括非对映异构体和对映异构体的同分异构体都包括在所述实施方案中。意欲这些咪唑化合物以互变异构形式或其混合物存在。
第1类的化合物
小分子IgE抑制剂的一个家族通过如下类别所限定(第1类)：
Figure A20048001629100301
                           第1类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
可以通过本领域已知的任何常规反应来合成第1类的化合物。合成的实例包括被称为合成方案1-8的下列反应。
                     一般合成方案1
                     合成方案2
                     合成方案3
                     合成方案4
Figure A20048001629100322
                     合成方案5
Figure A20048001629100331
                     合成方案6
                     一般合成方案7
Figure A20048001629100341
                     合成方案8
Figure A20048001629100351
因此，制备具有下式：
Figure A20048001629100352
                       第1类；
的化合物或其盐的优选的方法包括如下步骤：将Y-取代的-硝基-苄腈转变为Y-取代的硝基苄脒；使Y-取代的-硝基-苄脒与X-取代的硝基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式13的物质
；
还原式13的物质从而形成式14的物质
Figure A20048001629100362
；并且将式14的物质酰化以形成式15的物质
Figure A20048001629100363
在所述第1类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
因此，制备
                     类I
的另一个优选的方法包括如下步骤：将Y-取代的硝基-苄腈转变为Y-取代的硝基-苄脒；使Y-取代的硝基-苄脒与X取代的乙酰氨基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式74的物质
Figure A20048001629100372
；水解式74的物质从而形成式75的物质
Figure A20048001629100373
；酰化式75的物质从而形成式76的物质
Figure A20048001629100374
；还原式76的物质从而形成式77的物质
Figure A20048001629100375
；和酰化式77的物质从而形成式78的物质
Figure A20048001629100381
合成第1类的化合物
合成方案1-8显示了可以用于制备第1类的化合物的方法。本领域技术人员将理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成第1类的化合物。另外，本领域技术人员将了解可以将许多不同的溶剂，偶联剂和反应条件用在合成反应中以产生类似(comparable)的结果。
本领域技术人员将理解在顺序上的变化，并且另外将认识到在来自已显示或另外已知的类似的反应的合适反应条件中的变化可以适当地用在上述过程中以制备合成方案1-8的化合物。
在本文所述的制备优选实施方案的合成方案1-8的化合物的过程中，有机化学领域的技术人员一般将充分认识到对保护基的需求，并且因此合适的保护基的应用是本文的方案的过程所必须具备的，尽管可以不特别地举例说明这些基团。这些合适的保护基的引入和去除是有机化学领域所众所周知的；见，例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley(New York)，1981。
通过常规方法诸如提取，蒸馏法，层析法等来分离本文所述的反应产物。
本文没有描述的起始物质是可以商购的，是已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备的。
通过使合适的碱或酸与化学计算当量的合成方案1-8的化合物反应来制备上述的合成方案1-8的化合物的盐。
第2类的化合物
通过如下类别来限定小分子IgE抑制剂的一个家族(第2类)：
Figure A20048001629100391
                          第2类
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
可以通过本领域已知的任何常规反应来合成第2类的化合物，合成的实例包括被称为合成方案9-13的下列反应。
                       一般合成方案9
Figure A20048001629100401
                     一般合成方案10
                     合成方案11
Figure A20048001629100411
                     合成方案12
                     合成方案13
Figure A20048001629100431
因此，制备具有下式：
                      第2类
的化合物或其盐的优选的方法包括如下步骤：将Y-取代的-硝基-苄腈转变为Y-取代的硝基苄脒；使Y-取代的-硝基-苄脒与X-取代的氰基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式92的物质
Figure A20048001629100433
；还原式92的物质从而形成式93的物质
Figure A20048001629100441
；将式93的物质酰化并随后进行水解以形成式94的物质
；并且使式94的物质胺化以形成式95的物质
Figure A20048001629100443
在所述第2类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
因此，制备具有下式
Figure A20048001629100451
                         第2类
的化合物或其盐的另外的优选的方法包括如下步骤：将Y-取代的硝基苄腈转变成Y-取代的硝基苄脒；使甲基X-取代的4-乙酰基苯甲酸酯转变成甲基X-取代的4-(α-溴代乙酰基)苯甲酸酯反应；使Y-取代的硝基苄脒与甲基X-取代的4-(α-溴代乙酰基)苯甲酸酯反应从而形成式103的物质
Figure A20048001629100452
；水解式103的物质从而形成式104的物质
Figure A20048001629100453
；使随后的式104的物质胺化从而形成式105的物质
Figure A20048001629100454
；并且还原和酰胺化式105以形成式106的物质
Figure A20048001629100461
在所述第2类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
第2类化合物的合成
合成方案9-13显示了可以用于制备第2类的化合物的方法。本领域技术人员将理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成第2类的化合物。另外，本领域技术人员将了解可以将许多不同的溶剂，偶联剂和反应条件用在合成反应中以产生类似的结果。
本领域技术人员将理解在顺序上的变化，并且另外将认识到在来自已显示或另外已知的类似的反应的合适反应条件中的变化可以适当地用在上述过程中以制备合成方案9-13的化合物。
在本文所述的制备优选实施方案的合成方案9-13的化合物的过程中，有机化学领域的技术人员一般将充分认识到对保护基的需求，并且因此合适的保护基的应用是本文的方案的过程所必须具备的，尽管可以不特别地举例说明这些基团。这些合适的保护基的引入和去除是有机化学领域所众所周知的；见，例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley(New York)，1981。
通过常规方法诸如提取，蒸馏法，层析法等来分离本文所述的反应产物。
本文没有描述的起始物质是可以商购的，是已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备的。
通过使合适的碱或酸与化学计算当量的合成方案9-13的化合物反应来制备上述合成方案9-13的化合物的盐。
第3类的化合物
通过如下类别(第3类)来限定小分子IgE抑制剂的一个家族：
                          第3类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
第3类的化合物可以通过任何本领域已知的常规反应来进行合成。合成的实例包括被称为合成方案14的随后的反应：
合成方案14
Figure A20048001629100481
因此，制备具有下式：
Figure A20048001629100491
                       第3类；
的化合物或其盐的优选的方法包括如下步骤：将Y-取代的-烷氧基羰基-苄腈转变为Y-取代的烷氧基羰基-苄脒；使Y-取代的烷氧基羰基-苄脒与X-取代的氰基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式142的物质
Figure A20048001629100492
；水解式142的物质从而形成式143的物质
；将式143的物质酰胺化以形成式143a的物质
Figure A20048001629100494
；使式143a的物质水解以形成式143b的物质
Figure A20048001629100495
；和将式143b的物质的酰胺化以形成式144的物质
在所述第3类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
第3类化合物的合成
合成方案14显示了可以用于制备第3类的化合物的方法。本领域技术人员将理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成第3类的化合物。另外，本领域技术人员将了解可以将许多不同的溶剂，偶联剂和反应条件用在合成反应中以产生类似的结果。
本领域技术人员将理解在顺序上的变化，并且另外将认识到在来自己显示或另外已知的类似的反应的合适反应条件中的变化可以适当地用在上述过程中以制备合成方案14的化合物。
在本文所述的制备优选实施方案的合成方案14的化合物的过程中，有机化学领域的技术人员一般将充分认识到对保护基的需求，并且因此合适的保护基的应用是本文的方案的过程所必须具备的，尽管可以不特别地举例说明这些基团。这些合适的保护基的引入和去除是有机化学领域所众所周知的；见，例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley(New York)，1981。
通过常规方法诸如提取，蒸馏法，层析法等来分离本文所述的反应产物。
本文没有描述的起始物质是可以商购的，是已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备的。
通过使合适的碱或酸与化学计算当量的合成方案14的化合物反应来制备上述的合成方案14的化合物的盐。
第4类的化合物
通过如下类别(第4类)来限定小分子IgE抑制剂的一个家族：
                       第4类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
第4类的化合物可以通过任何本领域已知的常规反应来进行合成。合成的实例包括被称为合成方案15的随后的反应：
                         合成方案15
Figure A20048001629100521
因此，制备具有式
                   第4类
的化合物或其盐的优选的方法包括如下步骤：将Y-取代的-烷氧基羰基-苄腈转变为Y-取代的烷氧基羰基-苄脒；使Y-取代的烷氧基羰基-苄脒与X-取代的硝基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式152的物质
Figure A20048001629100532
；还原式152的物质从而形成式153的物质
Figure A20048001629100533
；将式153的物质酰化以形成式154的物质
Figure A20048001629100534
；使式154的物质酰胺化以形成式155的物质
在所述第4类的式中：其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
第4类的化合物的合成
合成方案15显示了可以用于制备第4类的化合物的方法。本领域技术人员将理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成第4类的化合物。另外，本领域技术人员将了解可以将许多不同的溶剂，偶联剂和反应条件用在合成反应中以产生类似的结果。
本领域技术人员将理解在顺序上的变化，并且另外将认识到在来自已显示或另外已知的类似的反应的合适反应条件中的变化可以适当地用在上述过程中以制备合成方案15的化合物。
在本文所述的制备优选实施方案的合成方案15的化合物的过程中，有机化学领域的技术人员一般将充分认识到对保护基的需求，并且因此合适的保护基的应用是本文的方案的过程所必须具备的，尽管可以不特别地举例说明这些基团。这些合适的保护基的引入和去除是有机化学领域所众所周知的；见，例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley(New York)，1981。
通过常规方法诸如提取，蒸馏法，层析法等来分离本文所述的反应产物。
本文没有描述的起始物质是可以商购的，是已知的，或可以通过本领域已知的方法进行制备的。
通过使合适的碱或酸与化学计算当量的合成方案15的化合物反应来制备上述的合成方案15的化合物的盐。
在第1-4类中，R1和R2的优选取代基独立地选自下列及其类似的取代基：
Figure A20048001629100551
更优选地，R1和R2的取代基选自取代基1-5和13。
实施例1
合成方案2
2，5-双-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(22)。将锂双三甲基甲硅烷基酰胺(1.0M在THF中的溶液，3.6mL)逐滴加入4-硝基苄腈(3.0mmol，444mg)的无水THF(3mL)的溶液中。使所述混合物于室温搅拌18小时，然后用50％饱和的NaHCO3水溶液(6mL)进行淬火。然后向该混合物中加入作为固体的K2CO3(414mg，3mmol)和CHCl3(10mL)，随后加入3-溴代-4’-硝基乙酰苯(732mg，3mmol)，并于室温将混合物搅拌54小时。将所述混合物用40mL的CH2Cl2稀释，分离有机层并用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)和饱和的NaCl水溶液(30mL)洗涤，然后在MgSO4上进行干燥，将其进行过滤和浓缩。使用CH2Cl2/CH3OH(19∶1)作为洗脱剂，将得到的油性固体在硅石上通过快速分离色谱(flash chromatography)进行纯化以得到黄色固体形式的产物(150mg，0.5mmol，17％)。
2，4-双-(4-氨基苯基)-1H-咪唑(23)。将Raney Ni加入2，4-二-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(22)(150mg，0.48mmol)在CH3OH(15mL)和THF(2.5mL)的溶液中，并将系统真空用H2净化3次。将所述混合物在H2气体下于室温搅拌1.5小时，然后通过celite进行过滤。将滤出物在减压下进行浓缩以得到不经进一步纯化使用的黄色残余物(82mg，0.32mmol，67％)。
N-{4-[5-(4-环己基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-环己基酰胺(24)。将环己烷羧酸氯化物(2当量，86μl，94mg，0.64mmol)加入2，4-二(4-氨基苯基)-1H-咪唑(23)(82mg，0.32mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中，并将所述混和物在惰性气氛下于室温搅拌18小时。将所述混合物倾入H2O(125mL)中并搅拌25分钟。将得到的黄色沉淀物通过过滤收集(97mg)并使用CH2Cl2/CH3OH(19∶1)作为洗脱剂在硅石上通过快速分离色谱来纯化一部分(40mg)从而得到浅黄形式的固体产物(20mg，0.085mmol，27％)。mp 335-337C，1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.37(表观的d，1H)，9.85(表观的d，2H)，7.88(d，2H，J＝8.64Hz)，7.75(d，2H，J＝8.66Hz)，7.69(d，2H，J＝8.45Hz)，7.66(表观的d)，7.60(d，2H，J＝8.59)，2.34(m，2H)，1.78(m，8H)，1.66(m，3H)，1.42(m，4H)，1.26(m，6H)；M/z＝471.6(M+)；TLC硅石Rf＝0.43 19∶1二氯甲烷/甲醇；分析值.(C29H34N4O2)C，H，N
合成方案3
4-硝基苄脒盐酸盐(4-Nitrobenzamidine HCl)(32).(通过 Journal of Organic Chemistry 55，7，1990，2003-2004已知的方法进行制备)将甲醇钠(7.4mmol，400mg)在无水甲醇(7.4mL)中的溶液加入4-硝基苄腈(10g，67.5mmol)在无水甲醇(90ml)中的溶液中，并将所述溶液加温直到固体彻底溶解。将溶液于室温搅拌55小时，同时加入固体NH4Cl(3.69g，69mmol)，并将所述混合物在45℃加热48小时。将所述混合物冷却至室温并将得到的固体通过过滤收集，用丙酮漂洗并将其干燥以得到黄色固体形式的产物(3.7g，18.4mmol)。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
2，5-双(4-硝基苯基)-1H-咪唑(34).(通过 Organic Process Research& Development 6，2002，682-683已知的方法进行制备)将NaHCO3(4x，1.68g，20mmol)加入4-硝基苄脒(32)(1g，5mmol)在THF(8.5mL)和H2O(3mL)中的溶液中，并将所述溶液进行剧烈回流。将4-硝基苯甲酰甲基溴(33)(1.22g，5mmol)在无水THF(2mL)的溶液逐滴加入，将所述溶液在回流下加热2小时。冷却所述混合物并在减压下去除THF以得到紫色的残余物。将所述残余物溶解于丙酮(5mL)中，并倾入H2O(200mL)中，搅拌20分钟。将得到的固体通过过滤进行收集并将其进行干燥以得到紫色固体形式的产物(1.05g，3.4mmol，68％)。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
4-(2-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯胺(35).将Raney Nickel的水性淤浆加入2，5-双(4-硝基苯基)-1H-咪唑(34)(1g，3.22mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液。将所述混和物用H2真空净化5次，并在H2气氛下于室温搅拌3小时。通过经过celite的过滤来去除催化剂，并将滤出物进行浓缩以得到产物(0.851g，3.2mmol，100％)。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
N-{4-[5-(4-金刚烷基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-金刚烷基酰胺(36)将金刚烷基羰基氯化物(2.1当量，472mg，2.4mmol)加入4-(2-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯胺(benzenamine)(35)(283mg，1.13mmol)在无水吡啶(15mL)中的溶液，并将所述混合物于室温搅拌18小时，然后用H2O(55mL)进行稀释。将得到的固体经过过滤进行收集，将其进行干燥并在硅石上通过层析法进行纯化(二氯甲烷/甲醇，0-5％梯度，30分钟)，得到褐色固体形式的产物(95mg，0.17mmol，15％)。Mp：382℃.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.44(表观的d，1H)，9.23(s，1H)，9.10(s，1H)，7.91(m，2H)，7.65(m，4H)，2.03(bs，4H)，1.92(bs，9H)，1.71(bs，9H).EIMSm/z M+1 575.5.分析值.(C，H，N，+1CH3OH)
使用上述方法合成随后的化合物。
N-{4-[5-(4-环庚基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-环庚基酰胺。产物是棕色固体(15mg，0.03mmol，2.7％)Mp：318-320℃.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.37(表观的d，1H)，9.90(s，1H)，9.76(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9Hz 2H)，7.66(m，6H)，1.92(bs，9H)，1.86-1.45(m，26H).EIMS m/z M+1；499.6.分析值.(C，H，N，+2H2O)
N-{4-[2-(4-(4-氟苯甲酰基氨基)-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-4-氟-苯甲酰胺。产物是绿色固体(18mg，0.04mmol，1.3％)Mp：345℃dec.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(表观的d，2H)，8.06(m，4H)，8.0(m，1H)，7.88(m，4H)，7.78(m，3H)，，7.4(m，4H).EIMS m/z M+1；495.4.分析值.(C，H，N)
N-{4-[5-(4-环己基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-环己基酰胺。产物是黄色固体(95mg，0.04mmol，13％)Mp：335-337℃.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.43(表观的d，1H)，9.92(s，1H)，9.9.78(s，1H)，7.91(m，1H)，7.71(dd，J＝5Hz，30Hz，4H)，7.66(m，4H)，2.36(m，1H)，1.78(m，3H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)，1.26(m，3H).EIMS m/z M+1 471.3.分析值.(C，H，N)
N-{4-[2-(4-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-苯基)-3H-咪唑4-基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺。产物是绿色固体(36mg，0.06mmol，1.9％)Mp：310℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(1，2H)，8.06(m，4H)，10.54(s，1H)，10.42(s，1H)，8.42(m，2H)，7.9(m，4H)，7.86(m，5H)，7.82(m，2H)，7.73(m，1H).EIMS m/z M+1 595.9.分析值.(C，H，N)
N-{4-[5-(4-(2-甲基环己基)-氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-(2-甲基环己基)-酰胺。产物是棕色固体(32mg，0.06mmol，1.3％)Mp：195-199℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(表观的d，1H)，9.88(dd，1H)，9.78(d，J＝70Hz，1H)，7.94(dd，J＝10Hz，70Hz，1H)，7.89(dd，J＝15Hz，70Hz，4H)，7.63(m，6H)，2.53(m，2H)，2.12(m，2H)，1.71(m，8H)，1.50(m，6H)，1.30(m，5H)，0.90(d，J＝10Hz，3H)，0.84(d，J＝5Hz，2H).EIMS m/zM+1 499.4.分析值.(C，H，N)
合成方案4
制备2-(3-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(43)：将THF(18mL)和水(4.5mL)加入3-硝基苄脒盐酸盐(3-nitrobenzamidine hydrochloride)(42)(2.06g，10.2mmol)和无水NaHCO3(3.44g，41.0mmol)的混合物，并在回流下加热20分钟。然后通过注射器在6分钟内缓慢加入在THF(4.5mL)中的4-硝基苯甲酰甲基溴(33)(2.50g，10.2mmol)的溶液。再回流3小时后，将烧瓶从油浴中移去并冷却至约30℃，在旋转式蒸发器中蒸发THF(小心操作)。将水(50mL)加入残余物并搅拌30分钟。过滤该棕色胶质物，用水(3×25mL)洗涤，并在真空烘箱中于80℃干燥过夜。将浅棕色粘合的材料(化合物43，3.17g，99.7％)不经进一步的纯化而用在随后的步骤中。
3-(5-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)苯胺(44)的合成：将硝基化合物(1.5g，4.8mmol)溶解在MeOH-THF(4∶1；60mL)中并进行脱气(氩气氛)。将Raney-Nickel的淤浆(在水中)(1.0mL)小心加入其中。用来自气球的氢气体冲洗所述系统一次。反应在氢气体下(气球)于室温搅拌15小时。将上清液经过celite的垫板。用MeOH(25mL)漂洗反应烧瓶并使上清液经过celite。在旋转式蒸发器中浓缩所述滤出物并在真空中干燥以获得浅棕色固体(1.20g，99％)。将二胺44用在随后的步骤中。
制备N-(4-(2-(3-(Picolinamido)苯基-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶酰胺(45)：将picoloyl氯化物盐酸盐(0.43g，2.4mmol)加入二胺44(0.19g，0.76mmol)在吡啶(4mL)中的溶液，并于室温搅拌过夜。去除溶剂，并与sat′dNaHCO3(5mL)共同进行搅拌以获得淤浆物质。将固体进行过滤，用水(5mL)洗涤并将其进行干燥以获得粗联氨45。通过反相层析法(Combiflash；溶剂混合物：CH3CN/H2O)进一步纯化所述物质。合并纯化级分并蒸发去除挥发物(大部分是CH3CN)。然后，加入sat′d NaHCO3(10mL)并且固体开始沉淀。过滤所述固体，用水洗涤(2×10mL)并将其在真空烘箱于80℃中干燥过夜以获得纯的二酰胺45(0.052g，14.9％)；mp205-8℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.76(s，1H)，10.69(s，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.69(d，J＝4.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.05(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H).MS：[EI]m/e461.4[M+H]+.分析值：(C27H20N6O2-0.74H2O-0.74CF3CO2H)C，H，N.
合成方案5
制备2，5-双(3-硝基苯基)-1H-咪唑(53)：将THF(18mL)和水(4.5mL)加入3-硝基苄脒盐酸盐(3-nitrobenzamidine hydrochloride)(42)(2.06g，10.2mmol)和无水NaHCO3(3.44g，41.0mmol)的混合物，并在回流下加热20分钟。然后通过注射器在6分钟内缓慢加入在THF(4.5mL)中的3-硝基苯甲酰甲基溴(51)(2.50g，10.2mmol)的溶液。再回流3小时后，将烧瓶从油浴中移去并冷却至约30℃，在旋转式蒸发器中蒸发去除THF(小心操作)。将水(50mL)加入残余物并搅拌30分钟。过滤该棕色沉淀物，用水洗涤(3×25mL)，并在真空烘箱中于80℃干燥过夜。将浅棕色固体(化合物53，3.00g，94.4％)不经进一步的纯化即用在随后的步骤中。
3-(5-(3-氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)苯胺(54)的合成：将硝基化合物(1.5g，4.8mmol)溶解在MeOH-THF(4∶1；60mL)中并进行脱气(氩气氛)。将Raney-Nickel的淤浆(在水中)(1.0mL)小心加入其中。用来自气球的氢气体冲洗所述系统一次。反应在氢气体下(气球)于室温搅拌15小时。将上清液经过celite的垫板。用MeOH(25mL)漂洗反应烧瓶并使上清液经过celite。在旋转式蒸发器中浓缩所述滤出物并在真空中干燥以获得浅棕色固体(1.12g，92.5％)。将二胺54用在接下来的反应中。
制备N-(3-(5-(3-(Picolinamido)苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺(55)：将picoloyl氯化物盐酸盐(0.43g，2.4mmol)加入二胺54(0.19g，0.76mmol)在吡啶(4mL)中的溶液，并于室温搅拌过夜。去除溶剂，并与sat′dNaHCO3(5mL)共同进行搅拌以获得淤浆物质。将固体进行过滤，用水(5mL)洗涤并将其进行干燥以获得粗联氨55。通过反相层析法(Combiflash；溶剂混合物：CH3CN/H2O)进一步纯化所述物质。合并纯化级分并蒸发去除挥发物(大部分是CH3CN)。然后，加入sat′d NaHCO3(10mL)并且固体开始沉淀。过滤所述固体，用水洗涤(2×10mL)并将其在真空烘箱于80℃中干燥过夜以获得纯的二酰胺55(0.061g，17.4％)；mp 208-10℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.73(s，1H)，10.60(s，1H)，8.77(d，J＝4.0Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(表观的dd，J＝8.0，2.8Hz，2H)，8.10(明显的dt，J＝7.6，1.6Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.79-7.69(m，4H)，7.76(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H).MS：[EI]m/e 461.4[M+H]+.分析值：(C27H20N6O2-1.29H2O-0.04CF3CO2H)C，H，N.
使用上述路径合成随后的化合物。
N-(3-(5-(3-(1-金刚烷酰胺基(amido)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-金刚烷羧酰胺(carboxamide)：mp 261-3℃.观察到两组酰胺的混合物和一些芳香族质子化学漂移。1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：9.43(s，0.3H)，9.35(s，0.4H)，9.33(s，0.7H)，9.24(s，0.6H)，8.22(br.s，1H)，8.15(br.s，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.68-7.58(m，3H)，7.51-7.49(m，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，2.03(br.s，6H)，1.94(br.s，6H)，1.92(br.s，6H)，1.72(br.s，12H).MS：[EI]m/e 575.8[M+H]+.分析值：(C37H42N4O2-0.31H2O-0.43CH3OH-0.33CF3CO2H)C，H，N.
合成方案6
制备5-(3-硝基苯基)-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(63)：将THF(18mL)和水(4.5mL)加入4-硝基苄脒盐酸盐(4-nitrobenzamidine hydrochloride)(32)(2.06g，10.2mmol)和无水NaHCO3(3.44g，41.0mmol)的混合物中，并在回流下加热20分钟。然后通过注射器在6分钟内缓慢加入在THF(4.5mL)中的3-硝基苯甲酰甲基溴(51)(2.50g，10.2mmol)的溶液。再回流3小时后，将烧瓶从油浴中移去并冷却至约30℃，在旋转式蒸发器中蒸发去除THF(小心操作)。将水(50mL)加入残余物并搅拌30分钟。过滤该棕色沉淀物，用水洗涤(3×25mL)，并在真空烘箱中于80℃干燥过夜。将中等棕色固体(化合物63，3.16g，99.4％)不经进一步的纯化即用在随后的步骤中。
3-(2-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯胺(64)的合成：将硝基化合物(1.5g，4.8mmol)溶解在MeOH-THF(4∶1；60mL)中并进行脱气(氩气氛)。将Raney-Nickel的淤浆(在水中)(1.0mL)小心加入其中。用来自气球的氢气体冲洗所述系统一次。反应在氢气体下(气球)于室温搅拌15小时。将上清液经过celite的垫板。用MeOH(25mL)漂洗反应烧瓶并使上清液经过celite。在旋转式蒸发器中浓缩所述滤出物并在真空中干燥以获得浅棕色固体(1.20g，99％)。将二胺64用在接下来的反应中。
制备N-(3-(2-(4-(Picolinamido)苯基-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶酰胺(65)：将picoloyl氯化物盐酸盐(0.43g，2.4mmol)加入联氨64(0.19g，0.76mmol)在吡啶(4mL)中的溶液，并于室温搅拌过夜。去除溶剂，并与sat′dNaHCO3(5mL)共同进行搅拌以获得淤浆物质。将固体进行过滤，用水(5mL)洗涤并将其进行干燥以获得粗二酰胺45。通过反相层析法(Combiflash；溶剂混合物：CH3CN/H2O)进一步纯化所述物质。合并纯化级分并蒸发去除挥发物(大部分是CH3CN)。然后，加入sat′d NaHCO3(10mL)并且固体开始沉淀。过滤所述固体，用水洗涤(2×10mL)并将其在真空烘箱于80℃中干燥过夜以获得纯的二酰胺65(0.185g，52.9％)；mp 255-7℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.76(s，1H)，10.59(s，1H)，8.76(d，J＝4.8Hz，2H)，8.35(br.S，1H)，8.20(dd，J＝7.6，3.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H)，8.09(t，J＝7.6Hz，2H)，8.04(br.s，4H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.69(表观的t，J＝6.0Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2，Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H).MS：[EI]m/e 461.4[M+H]+.分析值：(C27H20N6O2-0.41H2O-0.21CF3CO2H)C，H，N.
使用上述路径合成随后的化合物。
N-(4-(5-(3-(1-金刚烷酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-金刚烷羧酰胺：mp 247-9℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：9.26(s，1H)，9.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0，Hz，2H)，7.65(br.s，1H)，7.59(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，2.03(br.s，6H)，1.93(br.s，12H)，1.72(br.s，12H).MS：[EI]m/e 575.8[M+H]+.分析值：(C37H42O2-0.18H2O-0.24CH3OH-0.30CF3CO2H)C，H，N.
合成方案8
4-硝基苄脒盐酸盐(4-Nitrobenzamiidine HCl)(42).(通过 Journal of Organic Chemistry 55，7，1990，2003-2004已知的方法进行制备)将甲醇钠(1g，18.5mmol)溶液加入4-硝基苄腈(25.5g，172mmol)在无水甲醇(230ml)的溶液中，并将所述溶液加温直到固体彻底溶解。将溶液于室温搅拌55小时，同时加入固体NH4Cl(9.5g，177mmol)，并将所述混合物在45℃加热48小时。将所述混合物冷却至室温并将得到的固体通过过滤收集，用丙酮漂洗并将其干燥以得到黄色固体形式的产物(21.6g，107mmol，62％)。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
4-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯胺(85).(通过 Organic Process Research&Development 6，2002，682-683已知的方法进行制备)将NaHCO3(4x，9.4g，56mmol)加入4-硝基苄脒(42)(3.18g，14mmol)在THF(48mL)和H2O(14mL)的溶液中，并将所述溶液进行剧烈回流。将4-(2-氯乙酰基-N-乙酰苯胺(83)(3g，14mmol)在无水THF(25mL)的溶液逐滴加入，将所述溶液在回流下加热4小时。冷却所述混合物并在减压下去除THF以得到棕色的残余物(84)。
将残余物悬浮在5MHCl(aq，150mL)中，并将得到的混合物在回流下加热1小时。在这个过程中，所述固体变成嫩黄色(bright yellow)。用NaHCO3小心中和混合物，通过过滤收集棕色固体，并在真空下进行干燥。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
环己烷羧酸-{4-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-酰胺(86).将环己烷羧酸氯化物(1.1当量，2.2g，2.02ml，15mmol)加入4-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯胺(85)(4g，14.3mmol)在无水吡啶(200mL)中的溶液，并将所述混和物于室温搅拌3小时。将吡啶在减压下去除，用饱和的NaHCO3稀释黑色残余物。通过过滤收集得到的黑色焦油/油并将其进行干燥，得到通过在水中声波振荡分裂的固体.(4.67g，13mmol，91％)。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
2-甲基-环己烷羧酸{4-[5-(4-环己基氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-酰胺(88).将Raney nickel加入环己烷羧酸-{4-[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-酰胺(86)(0.36g，1.0mmol)在甲醇/THF(10mL；1mL)中的溶液中，并将所述溶液真空用H2气体净化5次。将混合物在H2下搅拌3.5小时，经过celite过滤并在减压下浓缩以得到棕色泡沫固体残余物，将其照现在的样子用在偶联步骤中。
将残余物溶解在无水吡啶(5mL)和2-甲基环己烷羧酸氯化物(1.0mmol，0.162g)中，并将所述溶液搅拌15小时。在减压下，去除吡啶，并将得到的黑色残余物在饱和的NaHCO3(10mL)然后在H2O中声波振荡，以得到通过过滤收集和在真空中干燥的固体。使用二氯甲烷/甲醇(0-5％梯度)在硅石上通过快速分离色谱纯化粗制固体以得到白色固体形式的产物.(41.5mg，0.087mmol，9％)Mp：310℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(bs，1H)，9.94(s，0.3H)，9.87(s，1H)，9.80(s，1H)，7.76(d，J＝10.5Hz，2H)，7.71(m，5H)，17.61(d，10.5Hz，2H)，7.57(bs，1H)，2.44(m，1H)，2.33(m，2H)，1.73(m，10H)，1.4(m，13H)，0.94(d，J＝10Hz，3H)，0.89(d，J＝10Hz，1H).EIMS m/z M+1 485.4.分析值.(C，H，N，+2H2O)。
随后的化合物以与上述相似的方式进行合成。
N-{4-[5-(4-(2-甲基环己基)-氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-(4-甲基环己基)-酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C 18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(132mg，0.26mmol，32％)Mp：205-209℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.43(bs，1H)，9.85(m，2H)，7.89(d，J＝4Hz，2H)，7.69(m，8H)，2.56(m，1H)，2.42(m，1H)，2.1(m，1H)，1.70(m，8H)，1.55(m，12H)，0.94(m，8H).EIMS m/z M+1 499.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺.产物是绿色固体(33mg，0.064mmol，8％)Mp：341℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，9.15(表观的d，1H)，8.76(m，1H)，8.18(m，1H)，8.09(m，1H)，8.00(m，4H)，7.77(m，1H)，7.69(m，4H)，2.03(bs，3H)，1.92(m，6H)，1.72(bs，6H).EIMS m/z M+1 518.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-甲基环己烷羧酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生绿色固体形式的产物(89mg，0.26mmol，22％)Mp：215-217℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13(bs，1H)，10.18(表观的d，J＝36Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.02(m，3H)，7.83(m，6H)，2.58(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(s，3H)，1.92(s，6H)，1.68(m，10H)，1.53(m，3H)，1.30(m，3H)，0.87(m，3H).EIMS m/z M+1 537.6.分析值.(C，H，N+1TFA)
N-(4-(5-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基环己烷羧酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生绿色固体形式的产物(14mg，0.026mmol，3％)Mp：231-232℃ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(bs，1H)，9.91(表观的d，J＝42Hz，1H)，9.11(s，1H)，7.9(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.68(m，3H)，7.59(bs，1H)，2.54(m，1H)，2.12(bs，1H)，1.91(d，J＝4Hz，6H)，1.69(m，9H)，1.50(m，3H)，1.30(m，2H)，0.87(m，3H).EIMS m/z M+1 537.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚烷羧酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生绿色固体形式的产物(68mg，0.13mmol，17％)Mp：222-225℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.32(bs，1H)，10.16(s，1H)，9.29(s，1H)，8.01(s，3H)，7.81(d，6H)，2.53(m，1H)，2.04(bs，3H)，1.90(m，8H)，1.66(m，18H).EIMS m/z M+1537.6.分析值.(C，H，N+1TFA)
N-(4-(2-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环己烷羧酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生白色固体形式的产物(7mg，0.013mmol，1％)Mp：240-241℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(bs，1H)，9.80(s，1H)，9.23(s，1H)，7.91(d，J＝12Hz，2H)，7.76(m，4H)，7.61(d，J＝8Hz，3H)，2.31(m，1H)，2.03(bs，3H)，1.92(bs，7H)，1.73(m，12H)，1.42(m，2H)，1.23(m，4H).EIMS m/z M+1523.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(环己烷羧酰氨基(carboxamido))苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生白色固体形式的产物(115mg，0.247mmol，25％)Mp：264-265℃ 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(bs，1H)，10.59(s，1H)，9.79(d，J＝1Hz，21H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.32(dt，J＝8Hz，4Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝4Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，11H)，1.73(m，12H)，6.61(d，J＝8Hz，2H)，5.31(s，2H)，2.32(m，2H)，1.78(m，7H)，1.65(m，2H)，1.43(q，J＝8Hz，20Hz，4H)，1.26(m，6H).EIMS m/z M+1 466.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基环己基酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(45mg，0.093mmol，9％)Mp：190-193℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.98(s，1H)，7.97(m，3H)，7.80(m，4H)，7.72(m，2H)，2.58(m，1H)，2.35(m，1H)，2.14(m，1H)，1.75(m，9H)，1.43(m，12H)，6.61(d，J＝8Hz，2H)，5.31(s，2H)，2.32(m，2H)，1.78(m，7H)，1.65(m，2H)，1.43(m，11H)，0.87(m，3H).EIMS m/zM+1 485.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚基酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(44mg，0.091mmol，9％)Mp：325℃ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.85(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，3H)，7.72(m，9H)，2.33(m，1H)，1.9-1.1(m，30H).EIMS m/z M+1 485.4.分析值.(C，H，N)
4-氯-N-(4-(5-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(15mg，0.030mmol，1％)Mp：342℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，12.37(s，0.3H)，10.43(s，1H)，9.87(s，0.3H)，9.78(s，0.7H)，8.00(m，5H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(m，5H)，2.32(m，1H)，1.79(m，4H)，1.66(m，1H)，1.42(m，2H)，1.25(m，3H).EIMS m/z M+1 499.4.分析值.(C，H，N)
3，4-氯-N-(4-(5-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(81mg，0.15mmol，15％)Mp：275℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)，7.97(m，3H)，7.85(m，3H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，3H)，2.32(m，1H)，1.79(m，5H)，1.66(m，1H)，1.42(m，2H)，1.26(m，4H).EIMS m/z M+1 533.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚烷羧酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(132mg，0.265mmol，33％)Mp：292-293℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(m，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，0.5H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，3H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(s，0.2H)，2.43(m，1H)，1.9-1.4(m，22H)，0.90(m，4H).EIMSm/z M+1 499.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(2-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-4-甲基环己烷羧酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生棕色固体形式的产物(97mg，0.181mmo，23％)Mp：237-240℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.43(s，0.7H)，12.30(s，0.3H)，9.79(m，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，0.5H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，3H)，7.68(d，J＝8.4Hz，3H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，2.43(m，1H)，1.69(m，22H)，0.92(m，4H).EIMS m/z M+1 537.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生棕色固体形式的产物(122mg，0.254mmol，31％)Mp：181-183℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，10.01(s，0.3H)，9.95(s，0.7H)，8.78(dt，J＝1.2Hz，4.4Hz，1H)，8.18(m，3H)，8.09(m，4H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(m，3H)，2.46(m，1H)，1.77(m，4H)，1.50(m，6H)，0.92(m，4H).EIMS m/z M+1 480.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生白色固体形式的产物(135mg，0.282mmol，36％)Mp：287-290℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.81(s，0.3H)，9.75(s，0.7H)，7.97(m，5H)，7.88(d，J＝8.8Hz，3H)，7.75(m，3H)，7.57(m，8H)，2.44(m，1H)，1.79(m，4H)，1.52(m，7H)，0.92(m，5H).EIMS m/z M+1 479.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(102mg，0.205mmol，26％)Mp：303-305℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(bs，1H)，9.80(m，1H)，8.05(m，3H)，7.98(d，J＝8.4Hz，3H)，7.87(d，J＝8.8Hz，3H)，7.75(d，J＝8Hz，3H)，7.62(d，J＝8.4Hz，4H)，7.39(m，3H)，2.44(m，1H)，1.79(m，1H)，1.54(m，8H)，0.90(m，5H).EIMS m/z M+1 497.6分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-氯苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(196mg，0.382mmol，47％)Mp：317-318℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(m，1H)，8.00(m，4H)，7.86(d，J＝8.8Hz，4H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(m，5H)，2.44(m，1H)，1.77(m，3H)，1.52(m，6H)，0.90(m，4H).EIMS m/z M+1 513.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-3，4-二氯苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(160mg，0.292mmol，36％)Mp：274-275℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(bs，1H)，10.51(s，1H)，9.80(表观的d，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.85(m，3H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，3H)，2.44(m，1H)，1.78(m，4H)，1.51(m，6H)，0.92(m，4H).EIMS m/z M+1 547.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(160mg，0.315mmol，39％)Mp：285-286℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(bs，1H)，9.80(m，1H)，9.97(m，5H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，3H)，7.08(m，2H)，3.85(s，3H)，2.44(m，1H)，1.79(m，4H)，1.52(m，6H)，0.92(m，4H).EIMS m/zM+1 509.6.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-2，3，4，5，6-五氟苯甲酰胺.使用H2O/ACN/TFA作为洗脱剂在C18上通过反向层析法来产生褐色固体形式的产物(47mg，0.085mmol，8％)Mp：295℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.88(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(m，5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，2.34(m，1H)，1.79(m，4H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)，1.23(m，4H)，0.92(m，4H).EIMS m/z M+1 555.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(2-(4-Adamatyl酰氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5 CH2Cl2-MeOH)0.26；mp212-4℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：9.78(s，1H)，9.24(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(br.d，J＝8.8Hz，4H)，7.63(br.s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，2.56-1.47(m，28H).MS：[EI]m/e 537.6[M+H]+.分析值：(C34H40N4O2-0.92H2O)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(环己烷酰胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.17；mp 192-4℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.08(s，1H)，9.72(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82-7.79(m，4H)，7.80(br.s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，2.52-1.23(m，24H).MS：[EI]m/e 485.4[M+H]+.分析值：(C30H36N4O2-2.67H2O)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(2-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.19；mp 258-60℃.以83∶17比率的非对映异构体的混合物。1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：9.91(s，1H)，9.82(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，2.57-1.23(m，23H)，0.89(d，J＝6.8Hz，2.5H)，0.84(d，J＝6.4Hz，0.5H).MS：[EI]m/e 499.4[M+H]+.分析值：(C31H38N4O2-1.76H2O)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.19；mp 244-6℃.以86∶14比率的非对映异构体的混合物。1HNMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.04(s，1H)，9.91(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，2.56-1.44(m，23H)，0.93(d，J＝7.2Hz，2.6H)，0.89(d，J＝6.4Hz，0.4H).MS：[EI]m/e 499.4[M+H]+.分析值：(C31H38N4O2-3.64H2O-0.05CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(5-(4-(环庚烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)烟酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.04；mp 326-8℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.70(s，1H)，9.91(s，1H)，9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(dd，J＝5.0，2.O Hz，1H)，8.32(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(ddd，J＝8.0，5.0，1.0Hz，1H)，2.54-1.67(m，13H).MS：[EI]m/e 480.4[M+H]+.分析值：(C29H29N5O2-3.17H2O-0.10CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.20；mp 310-2℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.65(s，1H)，10.06(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19-8.16(m，2H)，8.14(d，J＝9.2Hz，2H)，7.98-7.96(m，2H)，7.96(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83-7.73(m，3H)，2.72-1.64(m，13H).MS：[EI]m/e479.4[M+H]+.分析值：(C30H30N4O2-2.0H2O)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.27；mp300-2℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：11.33(s，1H)，9.94(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，2.54-1.45(m，13H).MS：[EI]m/e 569.4[M+H]+.分析值：(C30H25F5N4O2-3.26H2O-0.14CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.21；mp 304-6℃.1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：10.63(s，1H)，9.91(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，2.54-1.46(m，13H).MS：[EI]m/e 547.6[M+H]+.分析值：(C30H28Cl2N4O2-3.49H2O)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.24；mp 314-6℃.1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：10.54(s，1H)，9.94(s，1H)，8.07(ddd，J＝8.8，5.6，2.0Hz，2H)，8.04(d，J＝9.2Hz，2H)0，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，2.54-1.45(m，13H).MS：[EI]m/e 497.6[M+H]+.分析值：(C30H29FN4O2-3.58H2O-0.04CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.23；mp 325-7℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.61(s，1H)，9.96(s，1H)，8.06-7.99(m，7H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.8，2.0Hz，2H)，2.54-1.45(m，13H).MS：[EI]m/e 513.4[M+H]+.分析值：(C30H29ClN4O2-3.39H2O-0.22CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.23；mp 311-3℃.1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：10.30(s，1H)，9.89(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，2.56-1.52(m，13H).MS：[EI]m/e 509.6[M+H]+.分析值：(C31H32N4O3-2.77H2O)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(4-硝基苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(95∶5CH2Cl2-MeOH)0.20；mp 236-8℃.1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：10.30(s，1H)，9.89(s，1H)，8.41(d，J＝9.2Hz，2H)，8.22(d，J＝9.2Hz，2H)，8.07(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，2.56-1.43(m，13H).MS：[EI]m/e 524.4[M+H]+.分析值：(C30H29N5O4-4.38H2O-0.28CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(1-金刚烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.41；mp251-2℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.64(s，1H)，9.49(s，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.32(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(ddd，J＝8.0，4.8，0.4Hz，1H)，2.04(br.s，3H)，1.94(br.S，6H)，1.72(br.S，6H).MS：[EI]m/e 518.4[M+H]+.分析值：(C32H31N5O2-1.43H2O-0.98CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.31；mp 315-7℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.61(s，1H)，10.18(s，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.32(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，2.38-1.18(m，11H).MS：[EI]m/e 466.6[M+H]+分析值：(C28H27N5O2-2.17H2O-0.99CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(2-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.34；mp 245-7℃.以83∶17比率的非对映异构体的混合物。1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.63(s，1H)，10.15(s，1H)，9.13(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.32(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，2.61-1.27(m，10H)，0.89(d，J＝6.8Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，0.5H).MS：[EI]m/e 480.4[M+H]+.分析值：(C29H29N5O2-2.54H2O-0.75CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.32；mp 230-2℃.86∶14比率的非对映异构体的混合物.1H NMR(DMSO-d6δin ppm)：10.63(s，1H)，10.15(s，1H)，9.13(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.32(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.01(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.61(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，2.61-1.27(m，10H)，0.94(d，J＝7.2Hz，2.6H)，0.89(d，J＝6.8Hz，0.4H).MS：[EI]m/e 480.4[M+H]+.分析值：(C29H29N5O2-1.90H2O-0.71CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(Nicotinamido)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.14；mp 317-9℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.87(s，1H)，10.71(s，1H)，9.17(s，2H)，8.83-8.81(m，2H)，8.39(br.d，J＝8.0Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.12(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，8.06(d，J＝9.2Hz，2H)，7.96(d，J＝9.2Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H).MS：[EI]m/e 461.4[M+H]+.分析值：(C27H20N6O2-2.95H2O-2.38CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.34；mp 332-4℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.74(s，1H)，10.66(s，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.32(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.08(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，8.01(d，J＝9.2Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝9.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H).MS：[EI]m/e 528.2[M+H]+分析值：(C28H19C12N5O2-2.84H2O-0.60CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.37；mp 265-6℃.1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：11.35(s，1H)，10.61(s，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.31(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.94-7.88(m，6H)，7.61(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H).MS：[EI]m/e 550.4[M+H]+.分析值：(C28H16F5N5O2-1.48H2O-1.02CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(环庚烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.39；mp 256-8℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.47(s，1H)，9.94(s，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，8.31(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.58(ddd，J＝8.0，5.0，1.0Hz，1H)，2.54-1.45(m，13H).MS：[EI]m/e 480.4[M+H]+.分析值：(C29H29N5O2-0.42H2O-0.27CF3CO2H)C，H，N.
2-甲基-N-(4-(2-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环己烷羧酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.37；mp221-3℃.83∶17比率的非对映异构体的混合物.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.18(s，1H)，9.93(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，2.54-1.18(m，21H)，0.89(d，J＝6.8Hz，2.5H)，0.84(d，J＝6.4Hz，0.5H).MS：[EI]m/e 485.4[M+H]+.分析值：(C30H36N4O2-1.61H2O-0.76CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(5-(4-(2-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)烟酰胺：Rf(90∶10CH2Cl2-MeOH)0.20；mp 226-8℃.83∶17比率的非对映异构体的混合物。1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：10.81(s，1H)，9.97(s，1H)，9.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.34(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，2H)，8.05(d，J＝9.2Hz，2H)，7.83(d，J＝9.2Hz，2H)7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，2.58-1.27(m，10H)，0.89(d，J＝6.8Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，0.5H).MS：[(+)EI]m/e 480.4[M+H]+.分析值：(C29H29N5O2-2.42H2O-1.98CF3CO2H)C，H，N.
2-甲基-N-(4-(2-(4-(4-甲基环己烷酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环己烷羧酰胺：Rf(92∶8CH2Cl2-MeOH)0.36；mp 218-20℃.在四个可能的非对映异构体混合物的顶部观察到两组酰胺质子。1H NMR(DMSO-d6，δinppm)：10.20(s，0.2H)，10.14(s，0.8H)，10.04(s，0.15H)，9.94(s，0.85H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，2.54-1.31(m，20H)，0.95-0.82(m，6H).MS：[(+)EI]m/e 499.4[M+H]+.分析值：(C31H38N4O2-1.74H2O-0.52CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(5-(4-(2-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚烷羧酰胺：Rf(92∶8CH2Cl2-MeOH)0.35；mp 220-2℃.83∶17比率的非对映异构体的混合物。1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.18(s，1H)，10.05(s，0.15H)，9.95(s，0.85H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，2.57-1.23(m，23H)，0.89(d，J＝7.2Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，0.5H).MS：[(+)EI]m/e 499.4[M+H]+.分析值：(C31H38N4O2-1.21H2O-0.67CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(5-(4-(2-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺：Rf(92∶8CH2Cl2-MeOH)0.30；mp 227-9℃.83∶17比率的非对映异构体的混合物。1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：11.00(s，1H)，10.08(s，0.15H)，9.97(s，0.85H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.72(m，1H)，2.57-1.23(m，10H)，0.89(d，J＝7.2Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，0.5H).MS：[EI]m/e 480.4[M+H]+.分析值：(C29H29N5O2-1.62H2O-0.57CF3CO2H)C，H，N.
合成方案11
4-硝基苄脒盐酸盐(4-Nitrobenzamidine HCl)(32).(通过 Journal of Organic Chemistry 55，7，1990，2005-2004已知的方法进行制备)将甲醇钠(1g，18.5mmol)溶液加入4-硝基苄腈(25.5g，172mmol)在无水甲醇(230ml)中的溶液中，并将所述溶液加温直到固体彻底溶解。将溶液于室温搅拌55小时，同时加入固体NH4Cl(9.5g，177mmol)，并将所述混合物在45℃加热48小时。将所述混合物冷却至室温并将得到的固体通过过滤收集，用丙酮漂洗并将其干燥以得到黄色固体形式的产物(21.6g，107mmol，62％)。将粗制品照现在的样子用在随后的步骤中。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苄腈(114).将固体NaHCO3(3.36g，40mmol)加入4-硝基苄脒(22)(2g，10mmol)在THF(17mL)和H2O(5mL)的溶液中，并将所述混和物进行回流。将4-氰基苯甲酰甲基溴(113)(2.24g，10mmol)在无水THF(4mL)的溶液逐滴加入剧烈回流的溶液中，将所述溶液回流3小时。在减压下去除THF并用水稀释所述残余物，将其声波振荡，并通过过滤收集，然后进行干燥以得到棕色固体形式的产物(2.14g)，不经进一步的纯化照其现在的样子使用。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺(115).将LiOH-H2O(6x，1.75g，41mmol)加入4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苄腈(45)在CH3OH(100mL)中的溶液中，随后加入H2O2(50％w/w，3mL)，将所述混合物在回流下加热5小时。冷却所述溶液，并使用20％HCl(aq)将pH调至～4。收集得到的固体，并将其进行干燥以得到橙色固体形式的产物1.20g。从滤出物中收集量第二多的产物(0.207g)。不经进一步的纯化照其现在的样子来使用所述产物。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(116).将浓(conc.)盐酸(25mL)加入4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺(115)(1.415g，4.6mmol)在无水CH3OH(150mL)中的溶液，并将所述溶液在回流下加热1日。在这个过程中，固体溶解。在DCM/MeOH中的TLC(95/5)显示没有更多的起始物质并且在Rf＝0.51的主要的斑点。在减压下去除甲醇并通过过滤收集得到的固体，用H2O漂洗，并将其进行干燥以得到固体形式的产物(1.37g)，将所述产物不经进一步的纯化即照现在的样子进行使用。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(117).在路径A中所用的方法。将10％水性NaOH(20mL)加入4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(116)(1.37)g，4.6mmol)在EtOH(150mL)中的溶液，并将所述混合物在回流下加热3.5小时。将所述混合物用H2O(20mL)稀释，并在减压下将大部分的EtOH去除。用水性20％HCl将剩余的紫色混合物的pH调整到pH～4并搅拌5分钟。产物是橙黄色的固体，其通过过滤进行收集并将其进行干燥以得到不经进一步纯化照现在的样子进行使用的1.1g的产物，所述产物在DCM/MeOH(95/5)中的TLC上给出基线斑点。
将合成4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(117)的第二个更有效方法使用在路径B中。将4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苄腈(114)(4.89g，16.8mmol)在20％水性KOH(250mL)的溶液中加热回流1.75小时。将紫色溶液稍稍冷却并用20％水性HCl中和直到固体沉淀。通过过滤收集所述固体，并用水漂洗，然后在真空中干燥以得到5.871g略湿的固体，将其照原样使用。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(118).将(COCl)2(2mL)加入4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(48)(5g，16mmol在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并将所述混和物在35℃加热18小时。在减压下将溶剂去除从而得到黄色/白色残余物。
将所述残余物溶解在无水吡啶(50mL)中，并加入2-氨基吡啶(1.2当量，1.88g，20mmol)，将所述混和物在室温下搅拌3小时，然后将其倾入水中。通过过滤收集得到的黄色固体，并将其进行干燥以得到照原样使用在后面步骤中的3.683g产物。
4-(2-(4-金刚烷基氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(119).将Raney Nickel加入4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(118)(2.1g，5.5mmol)在MeOH(150mL)中的溶液，并将混合物真空用H2气体进行净化。在H2气体下于80℃将混合物搅拌5小时，并经过celite将催化剂过滤除去。浓缩所述滤出物以得到产物(1.23g，3.5mmol).
将所述残余物(1/3)溶解在吡啶(5mL)中并加入1-金刚烷羰基氯化物(1.1当量，252mg，1.27mmol)，将所述混合物搅拌15小时。加入水，并将所述混合物搅拌15小时。将得到的固体通过过滤进行收集并通过HPLC(C18，ACN/TFA/H2O)进行纯化从而得到固体形式的产物。(80mg，0.15mmol，13％)Mp：292-293℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(bs，1H)，9.24(s，1H)，8.39(m，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，2H)，7.97(t，J＝8.4Hz，17Hz，4H)，7.85(m，2H)，7.78(d，J＝9.2Hz，2H)，7.17(m，1H)，2.03(bs，3H)，1.93(bs，6H)，1.72(bs，6H)EIMS m/zM+1 518.4.分析值.(C，H，N)
使用上述方法来制备后面的化合物。
N-(4-(5-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚烷羧酰胺.产物是白色固体，(30mg，0.06mmol，5％)Mp：290-291℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(bs，1H)，9.92(s，1H)，8.21d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，4H)，7.84(m，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，1H)，1.86(m，2H)，1.8-1.4(m，11H).EIMS m/z M+1 480.4.分析值.(C，H，N)
N-(4-(5-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环己烷羧酰胺.产物是黄色固体(29mg，0.06mmol，5％)Mp：287-290℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(bs，1H)，9.97(s，1H)，8.39m，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(dd，J＝11.2Hz，2.4hz，2H)，7.84(m，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(ddd，J＝0.8Hz，2.4Hz，7.6Hz，1H)，2.34(m，1H)，1.79(m，4H)，1.65(m，1H)，1.49-1.10(m，5H).EIMS m/z M+1 466.6.分析值.(C，H，N+1TFA)
N-(4-(5-(4-(环庚基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)benzenamide.产物是白色固体(65mg，0.14mmol，27％)Mp：161℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(m，11H)，7.59(m，3H)，3.97(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56(m，11H).EIMS m/z M+1 479.4.分析值.(C，H，N+1TFA)
N-(4-(5-(4-(环庚基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺.产物是棕色固体(135mg，0.285mmol，52％)Mp：80℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(bs，1H)，9.97(m，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(m，4H)，8.09(m，4H)，7.97(s，4H)，7.72(m，1H)，3.97(m，1H)，1.86(m，2H)，1.61(m，12H).EIMS m/z M+1 480.4.分析值.(C，H，N+1TFA)
N-(4-(5-(4-(环庚基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚烷羧酰胺.产物是白色固体(92mg，0.184mmol，26％)Mp：80℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.02(m，6H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.98(m，2H)，2.52(m，1H)，1.84(m，4H)，1.60(m，21H).EIMS m/z M+1 499.4.分析值.(C，H，N+2TFA)
4-(2-(4-(4-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-环庚基苯甲酰胺.产物是白色固体(60mg，0.12mmol，19％)Mp：231-232℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(表观的d，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90m，7H)，7.72(m，2H)，3.97(m，1H)，2.46(m，1H)，2.28(m，0.3H)，1.58(m，21H)，0.90(m，4H)，2.34(m，1H)，1.79(m，4H)，1.65(m，1H)，1.49-1.10(m，5H).EIMS m/z M+1 499.6.分析值.(C，H，N)
4-(2-(4-(2-甲基环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-环庚基苯甲酰胺.产物是白色固体。(15mg，0.03mmol，6％)Mp：204℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(表观的d，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.00(m，6H)，7.83(m，2H)，3.96(m，1H)，2.58(m，1H)，2.14(bs，1H)，1.84(m，2H)，1.52(m，19H)，0.87(m，3H).EIMS m/z M+1 499.6.分析值.(C，H，N)
4-(2-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-环庚基苯甲酰胺.产物是白色固体。(127mg，0.237mmol，38％)Mp：232℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96(m，8H)，3.98(m，1H)，2.04(bs，3H)，2.0-1.35(series ofm，27H).EIMS m/zM+1 537.6.分析值.(C，H，N)
金刚烷-1-羧酸(4-{5-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-苯基)-酰胺.产物是白色固体(202mg，0.351mmol，35％)Mp：249℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(表观的d，1H)，9.22(s，1H)，7.91(m，8H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，4.04(m，1H)，2.14(m，2H)，2.01(m，6H)，1.93(bs，7H)，1.84(m，8H)，1.72(m，9H)，1.53(m，3H).EIMS m/z M+1575.8.分析值.(C，H，N)
N-金刚烷-2-基-4-[2-[4-(环己烷羰基-氨基)-苯基]-3H-咪唑-4-基]-苯甲酰胺.产物是白色固体。(59mg，0.113mmol，11％)Mp：331℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(bs，1H)，9.94(s，1H)，7.89(m，9H)，7.70(d，J＝8.4Hz，3H)，4.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.14(m，2H)，2.00(bs，2H)，1.79(m，14H)，1.66(m，1H)，1.53(d，J＝12Hz，2H)，1.42(m，2H)，1.26(m，4H).EIMS m/z M+1 523.6.分析值.(C，H，N)
环庚烷羧酸(4-{5-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-苯基)-酰胺.产物是白色固体.(231mg，0.430mmol，42％)Mp：236℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(bs，1H)，9.92(s，1H)，7.88(m，10H)，7.70(d，J＝8.4Hz，3H)，4.05(m，1H)，2.14(m，3H)，1.99(bs，3H)，1.63(series ofm，30H).EIMS m/z M+1 537.6.分析值.(C，H，N)
吡啶-2-羧酸(4-{5-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苯基]-1H-咪唑-2基}-苯基)-酰胺.产物是白色固体。(50mg，0.97mmol，11％)Mp：331℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(bs，1H)，9.94(s，1H)，7.89(m，9H)，7.70(m，1H)，4.05(m，1H)，2.14(d，J＝12.4Hz，2H)，2.00(bs，2H)，1.84(m，7H)，1.73(s，2H)，1.53(d，J＝12.4Hz，2H)，1.42(m，2H)，1.26(m，4H).EIMS m/z M+1 518.4.6.分析值.(C，H，N)
合成方案12
4-(溴代乙酰基)苯甲酸甲酯(122)：将溴(1.5ml，4.67g，29mmol)于＜20℃下在12分钟内加入4-乙酰基苯甲酸甲酯(121)(5.0g，28mmol)在冰AcOH(25mL)中的溶液中。在添加快要结束的时候，固体开始出现。再搅拌1.5小时后，过滤所述固体，并用50％aq.EtOH(60mL)第一次洗涤以去除过量的溴(澄清的滤出物)，然后用水(20mL)洗涤。干燥物质后，获得米色的固体(6.62g，91.8％)。1H NMR显示痕量的二溴代-衍生物出现。不经进一步的纯化将所述物质用于接下来的步骤。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(123)：将THF(20mL)和水(5mL)加入4-硝基苄脒盐酸盐(32；1.0g，4.96mmol)，和NaHCO3(1.67g，19.84mmol)的混合物中，并加热回流达10分钟，将反应烧瓶从浴器中即时取出并加入溴代-衍生物122(1.28g，4.96mmol)，用THF(5mL)冲洗烧瓶。将深棕色混合物保持在回流中另外2小时。从旋转式蒸发器中去除挥发物质。将水(20mL)加入残余物，并过滤所述固体，用水(20mL)洗涤，并于80℃在真空烘箱中干燥过夜。将获得的中等-棕色的固体(1.48g，91.9％)，咪唑123用在下面的步骤中。
4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(124)：酯123(24.0g，0.074mol)被吸收到THF-MeTH(200mL)的1∶1混合物中。将Aq.10％NaOH(156mL，0.15mol)加入，并在60℃加热过夜。挥发物从旋转式蒸发器中去除后，残余物用aq.5M HCl(pH～4)进行酸化。过滤所述固体，用水(100mL)洗涤，并于80℃在真空烘箱中进行干燥以获得所需的棕色固体形式的酸54(22.5g，98％)。
N-环己基-4-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺(125)：将亚硫酰氯(1.24mL，2.02g，17.0mmol)加入所述酸124(3.5g，11.3mmol)在1，2-二氯乙烷(25mL)中的混悬液中，随后在氩下加入催化量的DMF(3滴)。于80℃加热24小时后，将挥发物从旋转式蒸发器中去除，并将其在真空下干燥以获得相应的酰基氯盐酸盐。将其立刻使用在下面的步骤中。
将酰基氯盐酸盐加入环己胺(1.35g，13.6mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中。搅拌16小时后，去除溶剂并用aq.NaHCO3(25mL)处理所述残余物。过滤所述淤浆，用水(25mL)洗涤并将其进行干燥以获得棕色固体形式的酰胺125(3.21g，72.6％)。
4-(2-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-环己基苯甲酰胺(126)：所述硝基化合物125(1.2g，3.07mmol)被吸收在MeOH-THF的4∶1的混和物(75mL)中。将所述系统用氩，然后用氢(来自气球)进行净化。加入Raney-Ni(在水中的淤浆，1.0mL)，并在42℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物经过celite的垫板进行过滤，并用MeOH(50mL)洗涤。蒸发所述滤出物并将其进行干燥以获得棕色块的胺126(1.1g，99.2％)。
N-环己基-4-(2-(4-(1-金刚烷酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰胺(127)：将1-金刚烷羰基氯化物(0.19g，0.98mmol)加入胺126(0.22g，0.61mmol)在吡啶(5mL)的溶液中，并在室温下搅拌15小时。去除溶剂后，用aq.NaHCO3处理所述残余物以获得淤浆。过滤该固体，用水(25mL)洗涤，并将其进行干燥以获得所需的粗酰胺127。通过反相层析法(Combiflash；溶剂系统：CH3CN/H2O)纯化所述产物。合并纯化级分，并蒸发去除挥发物(大部分是CH3CN)。然后加入sat′d NaHCO3(5mL)，固体开始沉淀。过滤所述固体，用水洗涤(2×10mL)，并于80℃在真空烘箱中干燥过夜以获得纯白的固体(0.175g，54.9％)mp 247-9℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：9.30(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02-7.90(m，4H)，7.97(d，J＝8.0，Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，2.57-1.32(m，11H)，2.04(br.s，3H)，1.93(br.s，6H)，1.72(br.s，6H).MS：[EI]m/e523.6[M+H]+.分析值：(C33H38N4O2-2.86H2O-1.0CF3CO2H)C，H，N.
使用上述路径制备下面的化合物。
N-(4-(5-(4-(环己基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺：mp 288-90℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.76(s，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(dt，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.78-3.75(m，1H)，1.82(br.s，2H)，1.75(br.s，2H)，1.61(br.d，J＝12.0Hz，1H)，1.32(br.s，4H)，1.15(br.t，J＝8.4Hz，1H).MS：[EI]m/e 466.6[M+H]+.分析值：(C28H27N5O2-3.22H2O-0.24CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(2-(4-(环己烷羧酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-环己基苯甲酰胺：mp 250-2℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.02(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8，Hz，2H)，7.94-7.89(m，3H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79-3.75(m，1H)，2.36(tt，J＝8.4，3.2Hz，1H)，1.83-1.27(m，20H).MS：[EI]m/e 471.4[M+H]+.分析值：(C29H34N4O2-3.12H2O-CF3CO2H)C，H，N.
N-(4-(5-(4-(环己基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环庚烷羧酰胺：mp 240-2℃.1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：10.18(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝8.8，Hz，2H)，7.94(br.s，4H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82-3.75(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，1.89-1.27(m，22H).MS：[EI]m/e 485.4[M+H]+.分析值：(C30H36N4O2-1.84H2O-0.33CF3CO2H)C，H，N.
合成方案13
4-硝基苄脒盐酸盐(21)(通过Journal of Organic Chemistry 55，7，1990，2005-2004已知的方法进行制备)将甲醇钠(1g，18.5mmol)溶液加入4-硝基苄腈(21)(25.5g，172mmol)在无水甲醇(230ml)中的溶液中，并将所述溶液加温直到固体彻底溶解。将溶液于室温搅拌55小时，同时加入固体NH4Cl(9.5g，177mmol)，并将所述混合物在45℃加热48小时。将所述混合物冷却至室温并将得到的固体通过过滤收集，用丙酮漂洗并将其干燥以得到黄色固体形式的产物(21.6g，107mmol，62％)。将所述粗制品照原样使用在随后的步骤中。
3-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苄腈(134).将3-(2-溴代乙酰基)苄腈(133)(1g，4.5mmol)在无水THF(2mL)中的溶液通过注射器逐滴加入回流的4-硝基苄脒盐酸盐(32)(930mg，4.5mmol)和NaHCO3(4x，1.5g，18mmol)在THF(8mL)和H2O(2.5mL)的溶液中，并将所述混合物在回流下加热1.5小时。去除溶剂，并将得到的残余物在H2O中进行声波振荡并通过过滤收集固体，将其进行干燥以获得1.323g的黑色固体，将其照原样使用。
3-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(135).在回流下将3-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苄腈(134)(1.32g，4.6mmol)在水性20％KOH(40mL)中的溶液加热1.5小时。冷却所述溶液，并将其用20％HCl调整到pH～6，通过过滤收集得到的固体，并将其进行干燥以得到照原样使用的1.541g的橙色固体。
3-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(136).将(COCl)2(1.5当量，0.31g，0.212mL，2.4mmol)加入3-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(135)(0.5g，1.62mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的混悬液，并将所述混合物于35℃加温7小时。在减压下，将溶剂去除以得到固体残余物。将所述残余物溶解在无水吡啶(5mL)中，并加入固体形式的2-氨基吡啶(1.2当量，183mg，1.95mmol)，将所述混合物搅拌15小时。将所述混合物倾入H2O中，通过过滤收集所述固体，并将其进行干燥以得到0.518g的棕橙色固体，将所述棕橙色固体照现在的样子使用在下面的步骤中。
3-(2-(4-金刚烷基酰氨基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(137).将Raney Nickel加入3-(2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(136)(0.5g，1.3mmol)在CH3OH(25mL)中的溶液中，使用H2将所述混合物真空进行净化，在H2下将所述混合物搅拌15小时。通过celite过滤所述溶液，并去除催化剂，浓缩所述滤出物以得到固体残余物。
将所述残余物溶解在无水吡啶(10mL)中，并将1-金刚烷羰基氯化物(1.5当量，270mg，1.35mmol)以固体形式加入。将所述混合物于室温搅拌18小时，并倾入H2O中，通过过滤收集所述固体。通过过滤收集得到的固体，并通过HPLC(C18，ACN/TFA/H2O)将其进行纯化以得到作为固体的产物(58mg，0.112mmol，8％)Mp：205℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(表观的d，1H)，10.78(s，1H)，9.25(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.88(m，3H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，7.18(m，1H)，2.03(bs，3H)，1.93(m，6H)，1.72(bs，6H)EIMS m/z M+1 518.4.分析值.(C，H，N)
实施例2
抑制IgE的应答
使用如上所述的来自体内和在体内的测定分析优选的实施方案的小分子的抑制活性。上述所有的化合物在抑制IgE的应答中都是具有活性的。在来自体内测定中，第1-4类的化合物在1pM-100μM的浓度范围内产生50％的抑制。在体内测定中，当以分剂量(例如，每日2-4次)施用至少连续2-7日时，化合物在少于约0.01mg/kg/日-约100mg/kg/日的浓度范围内是有效的。因此，公开了优选实施方案的小分子抑制剂在降低抗原诱导的IgE浓度的增加中是有效的，并因此在治疗依赖IgE的过程诸如通常在变态反应特别是在变应性哮喘中是有效的。
实施例3
对细胞增生的影响
尝试进行了许多实验以确定所述咪唑化合物对细胞增生的影响。这些实验最终测量了3H-胸腺嘧啶核苷在增生的细胞DNA中的掺入。具体方法随细胞和刺激物而变化。以3百外/ml培养了来自小鼠脾的细胞；以0.1-1百万/ml接种细胞系。通过T细胞耗竭来分离脾B细胞，并用佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)(10ng/ml)加伊屋诺霉素(100nM)，或IL-4(10ng/ml)加抗-CD40Ab(100ng/ml)来对其进行刺激。通过首先用抗-Thyl腹水(10％)，抗-CD4Ab(0.5μg/ml)和抗-CD8Ab(0.5μg/ml)的合剂，接着用豚鼠补体(吸收的)来与脾细胞一起进行温育，使T细胞在培养前耗竭。用人表皮生长因子(EGF)(100ng/ml)来对细胞系进行脱刺激(unstimulated)或刺激。将所有的细胞在96-孔板中培养2-3日，并用50μ1的3H-胸腺嘧啶核苷(50μCi/ml)脉冲输送6-14小时。
在脾细胞中，优选实施方案的确定(certain)化合物抑制针对PMA/伊屋诺霉素和IL-4/抗-CD40Ab的B细胞增殖应答的效能与其体外抑制针对IL-4/抗-CD40Ab的IgE的应答的效能近乎相同。优选实施方案的确定(certain)化合物在ConA-刺激的T细胞增殖和LPS-刺激的B细胞增殖(由MDS Pharma进行)中获得了相似的抑制效能，这显示在这些药物作用中特异性的缺乏。另一方面，用优选实施方案的确定(certain)化合物进行的一组免疫测试证实了除了抑制ConA-刺激的细胞因子释放，其它的作用极少。
在肿瘤细胞中，通过在这些药物存在的情况下测量肿瘤细胞的生长，脾淋巴细胞的结果导致了细胞增殖的进一步分析。用被IL-4/抗-CD40Ab脱刺激或刺激的鼠M12.4.1淋巴瘤细胞进行起初的分析。优选实施方案的确定(certain)化合物抑制M12.4.1细胞的增生，但是是以在被刺激的脾细胞中观察到的较低效能进行的。但是，当用IL-4/抗-CD40Ab培养细胞时，优选实施方案的化合物的效能增加。已知该刺激诱导M12.4.1细胞中的NF-κB的活性。
通过测试来自大多数为人起源的多种组织的一组肿瘤细胞系，将相似的方法用于确定抗-增生的活性的选择性。尝试从来自选定的每种组织的至少2个细胞系产生增殖的数据。尽管大多数细胞的平衡需要更高的浓度，仅有少量细胞系被100nM或更少的每种化合物所抑制。因为一些测试细胞系的已知特性和前面用所述化合物进行的蛋白质印迹结果，有证据显示在NF-κB抑制和药物的作用之间的联系。因为主要有两种类型，乳腺癌细胞提供了测试这种现象的良好的模型；雌激素受体(ER)-阳性和ER-阴性。后者细胞倾向于较少分化，具有更高的EGF受体表达的密度，并且对于治疗更易于复原。ER-阴性/EGFR-阳性细胞的增殖还倾向于被NF-κB所推动，并且因此选择这些细胞进行体外针对药物的增殖应答的测试。所有的EGF-反应性细胞系的增殖被优选实施方案的化合物在体外有效抑制。相反，5个ER-阳性细胞系中仅有2个被药物有效抑制。
优选实施方案的确定(certain)化合物在体外对接触多种免疫刺激物的T和B淋巴细胞施加了抗-增生活性。这些作用是高度有效的，并且与它们的IgE-抑制的活性相似(parallel)。尽管这种作用的机制还未确定，但关于IL-4/抗-CD40Ab-诱导的IgE的产生的机制却已了解很多。这种响应中的主要因子是转录激活物，NF-κB。许多肿瘤细胞的增殖涉及这种因子，并且因此体外测试了这些药物在各种肿瘤细胞系增殖上的活性。我们的实验揭示了许多肿瘤细胞系对优选实施方案的化合物的作用是敏感的，并且许多敏感品系的增殖可以被NF-κB因子推动。然而，已知其它细胞系被除NF-κB之外的因子(例如，ER-阳性HCC 1500和ZR-75-1)推动。因此，优选实施方案的确定(certain)化合物似乎选择性地作用在确定(certain)肿瘤细胞上。还预期按照本发明公开的其它化合物显示相似的特性，特别是在结构上类似于优选实施方案的确定(certain)化合物的那些化合物。
治疗方案
咪唑化合物的量将取决于疾病的性质，并且可以通过标准临床技术确定，所述咪唑化合物可以在治疗具体变态反应上是有效的或可以用作抗-增殖药物。用在给定情形中的精确剂量也取决于化合物的选择和疾病的严重性，并应该按照医生的判断和每个病人的情况来决定。
作为抗-变态反应疗法，医生可以基于患者的IgE水平以及肺和血液动力学变化的标准指数之间的剂量反应关系来判断和确定适当的剂量。而且，本领域技术人员将理解可以根据本文公开的来自体内和在体内筛查的方案(见，例如，Hasegawa等，J Med.Chem.40：395-407(1997)和Ohmori等，Int.J.Immunopharmacol.15：573-579(1993)；employing similar ex vivo and invivo assays for determining dose-response relationships for IgE suppression bynaphthalene derivatives；并入本文作为参考)来确定剂量变化，而不需进行过多的实验。
起初，为了施加抗变态反应或抗哮喘的作用，化合物的适当剂量将通常在约0.001mg-约300mg/kg体重/日的分剂量范围内，更优选地在约0.01mg-100mg/kg体重/日的分剂量的范围内。所述化合物优选地作为适合于这些路径诸如口服的，气溶胶的，静脉内的，皮下的路径的药物制剂，或通过任何其它可以有效提供活性化合物的全身给药的路径来进行全身施用。药物制剂的组合物是本领域众所周知的。治疗方案优选地包括周期施用，而且，在变态反应似乎被持续地与致敏原的接触所引发的地方，可以需要长期疗法。当每日或每日两次的施用在连续的2-7日内持续进行时，在动物中抑制针对单抗原激发的IgE应答的是有效的。因此，在优选的实施方案中，所述化合物以规则的周期间隔施用至少连续的2日。然而，取决于致敏原的性质，和致敏原接触的剂量，频率以及延续时间，和标准临床指数，技术人员可以确定包括给药的频率和治疗的延续时间的治疗方案，并根据需要进行调整以提供最佳的IgE下调。
在优选的实施方案中，IgE-抑制化合物可以与一个或多个公开的其它小分子抑制剂结合进行施用，以产生患者IgE应答的最佳下调。另外，预想优选实施方案的一个或多个化合物可以与其它已知或后来发现的治疗潜在原因以及变态反应或哮喘的急性症状的药物结合施用。预想在实施方案范围内的这些组合疗法包括将一个或多个小分子IgE抑制剂与一个或多个另外的成分混合在一起，已知所述另外的成分在减少疾病状况的至少一个症状中是有效的。在一个变体中，但是在疾病状况的相同过程中，其中IgE抑制剂和姑息剂化合物按照它们独立的有效治疗方案进行施用，本文公开的小分子IgE抑制剂可以与另外的药物分开进行施用。
作为抗-增生疗法，本领域技术人员可以确定本文公开的咪唑化合物的适当剂量。基于用于其它抗增生药物和化疗药物的标准治疗技术，药理学家和肿瘤学家可以容易地确定每个个体患者所需的适当剂量，而不需不过多的实验。
起初，抗增殖的咪唑化合物的适当剂量将通常在约0.001mg-约300mg/kg体重/日的分剂量范围内，更优选地在约0.01mg-100mg/kg体重/日的分剂量的范围内。最优选地，为了发挥抗癌作用，剂量将在约1mg-100mg/kg体重/日的范围内。所述化合物优选地作为适合于这些路径诸如口服的，气溶胶的，静脉内的，皮下的路径的药物制剂，或通过任何其它可以有效提供活性化合物的全身给药的路径进行全身施用。
理想地，如本领域技术人员所确定，应该施用优选实施方案的一个或多个咪唑化合物以获得活性剂的峰血浆浓度。为了获得充分的血浆水平，药物制剂可以在合适的溶液，诸如盐水溶液中静脉内进行注射，或作为活性成分的大丸剂进行施用。
按照优选实施方案所用的治疗方案优选地包括周期施用。而且当与其它化疗药物一起时，可能需要长期疗法。一些患者可能需要周、日或每日两次的施用，并施用1-3年的时期。因此，在优选的实施方案中，以规则周期间隔将化合物施用至少6个月。然而，取决于疾病的性质，异常细胞生长的程度，癌症的类型，影响的组织和标准临床指数，技术人员可以确定包括给药频率和治疗延续之间的治疗方案，并根据需要进行调整以提供最佳抗增殖作用。
本领域技术人员将理解抗增殖化合物在制剂中的理想浓度取决于一些药物动力学参数，诸如药物的吸附，钝化，代谢和清除速率，以及其它已知的因子。本领域技术人员还将理解浓度将随待治疗的疾病的严重性而变化。其它可以影响治疗剂量的因子包括，患者的肿瘤定位，年龄和性别，其他疾病，对其它药物的预先接触等。本领域技术人员将理解对于任何具体患者，按照个体患者的需求和按照施用所述治疗的医疗人员的职业判断随时间流逝评估和判断具体的治疗方案。
在一个优选的实施方案中，将化合物进行口服施用。优选地，口服制剂将包括惰性缓释剂或可食用的载体。可以将口服制剂封入明胶中或形成片剂。口服施用还可以通过使用颗粒，晶粒或粉末，糖浆，混悬液或溶液来完成。本领域技术人员将理解许多可接受的口服组合物可以按照优选实施方案进行使用。例如，可以将活性化合物与标准赋形剂，佐剂，润滑剂，甜味剂，肠溶包衣，缓冲剂，稳定剂等结合进行施用。
在另一个实施方案中，可以调整活性化合物以包括在活性位点靶向或浓缩化合物的靶向部分。靶向部分包括，但不限于，抗体，抗体片段或衍生物，细胞因子，和在待治疗的细胞上表达的受体配体。
在优选的实施方案中，将化合物与其它活性剂结合进行施用，其补充或促进咪唑化合物的作用或导致其它独立的改善效果。这些另外的活性剂包括，但不限于，抗真菌药，抗病毒药，抗生素，消炎药和抗癌药。还可以使用包括载体或药物的防护剂，所述防护剂保护活性咪唑化合物免于快速代谢，降解或消除。还可以将控释制剂按照优选的实施方案进行使用。
在另一个实施方案中，可以将一个或多个抗增殖化合物与一个或多个抗癌药或治疗结合施用以产生最佳的抗增殖作用。抗癌药包括，但不限于，烷化剂(洛莫斯汀，卡莫斯汀，链佐星，氮芥，美法仑，尿嘧啶氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，iphosphamide，顺铂，carboplatin，丝裂霉素塞替派达卡巴嗪，丙卡巴阱，六甲蜜胺，曲他胺，白消安，哌泊溴烷和米托坦)；抗代谢药(甲氨蝶呤，三甲曲沙喷司他丁，阿糖胞苷，ara-CMP，磷酸氟达拉滨，羟基脲，氟尿嘧啶，氟尿苷，氯脱氧腺苷，吉西他滨，硫鸟嘌呤，和6-巯嘌呤)；DNA剪切物(博来霉素)；拓扑异构酶I毒物(托泊替康伊立替康和喜树碱)；拓扑异构酶II毒物(柔红霉素，多柔比星，伊达比星，米托恩醌，替尼泊苷和依托泊苷)；DNA粘合剂(放线菌素D和普卡霉素)；和纺锤体毒物(长春碱，长春新碱，诺维本，紫杉醇，和多西他赛)。
另外，预想可以将优选实施方案的一个或多个化合物与其它疗法诸如辐射，免疫疗法，基因疗法和/或外科手术结合施用，以治疗包括癌症的过增生疾病。这些预想在实施方案范围内的结合疗法包括将一个或多个咪唑化合物与一个或多个更多的另外的成分混和在一起，所述成分己知在减少疾病状况的至少一个症状上是有效的。在一个变体中，但是在疾病状况的相同过程中，其中咪唑化合物和姑息剂化合物都按照它们独立的有效治疗方案进行施用，本文公开的咪唑化合物可以与另外的药物分开进行施用。
尽管已经详细描述了许多优选的实施方案及其变体，对于那些本领域技术人员，所用的其它修饰和方法将容易变得显而易见。因此，应理解在不背离本发明精神或权利要求范围的前提下，可以作出等价的各种应用，修饰和替代。

Claims (32)

1.一种在哺乳动物中治疗或预防与IgE水平增加相关的变态反应或抑制细胞增殖的药物组合物，其包括如下化合物的任何一个或多个：
第1类；
第2类；
第3类；和
Figure A2004800162910002C4
第4类；
其中R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中。
2.权利要求1的化合物，其中所述多环脂族基选自由金刚烷基，二环庚基，樟脑基，二环[2，2，2]辛烷基，和norbornyl组成的组中。
3.权利要求1的化合物，其中所述杂环基和所述取代的杂环基选自由吡啶，噻唑，异噻唑，唑，嘧啶，吡嗪，呋喃，噻吩，异噁唑，吡咯，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吡唑，咪唑，吲哚，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，对噻嗪，吡喃，色烯，吡咯烷，吡唑烷，咪唑烷，吗啉，硫代吗啉，以及相应的饱和杂环基组成的组中。
4.权利要求1的药物组合物，其还包括至少一种另外的成分，所述成分在减少与所述变态反应、细胞增殖相关的至少一个症状和/或抑制细胞因子或白细胞中是有效的。
5.一种在哺乳动物中治疗或预防变态反应和/或抑制细胞因子或白细胞的方法，其中所述反应由IgE水平的增加所导致，所述方法包括施用IgE抑制量的权利要求1的至少一种化合物。
6.权利要求5的方法，其还包括施用至少一种另外的成分，所述成分在减少与所述变态反应相关的至少一种症状中是有效的。
7.权利要求6的方法，其中所述至少一种另外的成分选自由短效β2-肾上腺素能激动剂，长效β2-肾上腺素能激动剂，抗组胺药，磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药物，皮质类固醇，炎性介质释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂组成的组中。
8.权利要求6的方法，其中所述至少一种另外的成分与所述至少一种在药用稀释剂中的IgE-抑制化合物结合并共施用于哺乳动物。
9.权利要求8的方法，其中所述至少一种IgE-抑制化合物以约0.01mg-约100mg/kg体重/日的剂量进行施用。
10.权利要求9的方法，其中所述剂量以规则的周期间隔以分剂量进行施用。
11.权利要求10的方法，其中所述规则周期间隔每日发生。
12.一种治疗或预防哺乳动物中哮喘的方法，所述方法包括施用IgE-抑制量的权利要求1的至少一种化合物。
13.权利要求12的方法，其还包括施用至少一种另外的成分，所述成分在减少与所述哮喘关联的至少一种症状中是有效的。
14.权利要求13的方法，其中所述另外的成分选自由短效β2-肾上腺素能激动剂，长效β2-肾上腺素能激动剂，抗组胺药，磷酸二酯酶抑制剂，抗胆碱能药物，皮质类固醇，炎性介质释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂组成的组中。
15.一种抑制哺乳动物中细胞增殖的方法，其包括施用适量的权利要求1的至少一种化合物。
16.权利要求15的方法，其还包括施用至少一种另外的成分，所述成分在减少与所述细胞增殖关联的至少一种症状中是有效的。
17.权利要求16的方法，其中所述至少一种另外的成分选自由抗真菌药，抗病毒药，抗生素，消炎药和抗癌药组成的组中。
18.权利要求16的方法，其中所述至少一种另外的成分选自由烷化剂，抗代谢药，DNA剪接物，拓扑异构酶I毒物，拓扑异构酶II毒物，DNA粘合剂和纺锤体毒物组成的组中。
19.权利要求16的方法，其中所述至少一种另外的成分在药用稀释剂中与所述权利要求1的至少一种化合物结合并共施用于哺乳动物。
20.权利要求19的方法，其中所述权利要求1的至少一种化合物以约0.01mg-约100mg/kg体重/日的剂量进行施用。
21.权利要求20的方法，其中所述剂量以规则的周期间隔以分剂量进行施用。
22.权利要求21的方法，其中所述规则的周期间隔每日发生。
23.权利要求15的方法，其还包括施用至少一种另外的疗法，所述疗法在减轻与细胞过增殖关联的至少一种症状中是有效的。
24.权利要求23的方法，其中所述疗法是抗癌疗法。
25.权利要求23的方法，其中所述疗法选自由辐射，免疫疗法，基因疗法和外科手术组成的组中。
26.权利要求1的药物组合物，其中R1和R2独立地选自第1-4类，R1和R2优选的取代基选自如下：
27.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
Figure A2004800162910006C1
第1类；
在所述第1类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中；
其中所述方法包括如下步骤：将Y-取代的-硝基-苄腈转变为Y-取代的硝基苄脒；
使Y-取代的-硝基-苄脒与X-取代的硝基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式13的物质
还原式13的物质从而形成式14的物质
Figure A2004800162910007C2
和将式14的物质酰化以形成式15的物质
28.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
第1类；
在所述第1类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中；
其中所述方法包括如下步骤：将Y-取代的硝基-苄腈转变为Y-取代的硝基-苄脒；
使Y-取代的硝基-苄脒与X取代的乙酰氨基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式74的物质
Figure A2004800162910008C1
水解式74的物质从而形成式75的物质
酰化式75的物质从而形成式76的物质
还原式76的物质从而形成式77的物质
Figure A2004800162910009C1
和酰化式77的物质从而形成式78的物质
Figure A2004800162910009C2
29.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
Figure A2004800162910009C3
第2类；
在所述第2类式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中；
其中所述方法包括如下步骤：将Y-取代的-硝基-苄腈转变为Y-取代的硝基苄脒；
使Y-取代的-硝基-苄脒与X-取代的氰基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式92的物质
Figure A2004800162910010C1
还原式92的物质从而形成式93的物质
Figure A2004800162910010C2
将式93的类物质酰化并随后进行水解以形成式94的物质
Figure A2004800162910010C3
和将式94的物质胺化以形成式95的物质
Figure A2004800162910010C4
30.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
Figure A2004800162910011C1
第2类；
在所述第2类式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中；
其中所述方法包括如下步骤：
将Y-取代的硝基苄腈转变成Y-取代的硝基苄脒；
使甲基X-取代的4-乙酰基苯甲酸酯转变成甲基X-取代的4-(α-溴代乙酰基)苯甲酸酯；
使Y-取代的硝基苄脒与甲基X-取代的4-(α-溴代乙酰基)苯甲酸酯反应从而形成式103的物质
水解式103的物质从而形成式104的物质
将随后的式104的物质胺化从而形成式105的物质
Figure A2004800162910012C3
和还原和酰胺化式105以形成式106的物质
31.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
第3类；
在所述第3类的式中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中；
其中所述方法包括如下步骤：将Y-取代的-烷氧基羰基-苄腈转变为Y-取代的烷氧基羰基-苄脒；
使Y-取代的烷氧基羰基-苄脒与X-取代的氰基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式142的物质
Figure A2004800162910013C1
水解式142的物质从而形成式143的物质
将式143的物质酰胺化以形成式143a的物质
使式143a的物质水解以形成式143b的物质
和将式143b的物质的酰胺化以形成式144的物质
32.一种制备具有下式的化合物或其盐的方法：
第4类；
在所述第4类中，R选自由H，C1-C5烷基，苄基，对-氟苄基和二烷基氨基烷基组成的组中，其中所述C1-C5烷基选自由直链烷基，支链烷基或环烷基组成的组中；
其中R3，X，和Y独立地选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，CN，CF3，OCF3，NO2，COOR”，CHO，和COR”组成的组中；
其中R1和R2独立地选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂环基，和取代的杂环基组成的组中，其中所述杂环基和所述取代的杂环基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；
其中所述取代基选自由H，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟基烷基，OH，OCH3，COOH，COOR′COR′，CN，CF3，OCF3，NO2，NR′R′，NHCOR′和CONR′R′组成的组中；
其中R′选自由H，烷基，取代的烷基，C3-C9环烷基，取代的C3-C9环烷基，多环脂族基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基组成的组中，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基包含1-3个杂原子，其中所述杂原子独立地选自由氮，氧和硫组成的组中；和
其中R”选自由C1-C9烷基组成的组中，其中所述C1-C9烷基选自由直链烷基，支链烷基和环烷基组成的组中；
其中所述方法包括如下步骤：将Y-取代的-烷氧基羰基-苄腈转变为Y-取代的烷氧基羰基-苄脒；
使Y-取代的烷氧基羰基-苄脒与X-取代的硝基-苯甲酰甲基卤反应从而形成式152的物质
Figure A2004800162910015C1
还原式152的物质从而形成式153的物质
将式153的物质酰化以形成式154的物质
将式154的物质酰胺化以形成式155的物质
Figure A2004800162910016C3
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