MX2012010115A - Compuestos para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de cancer.

Info

Publication number
MX2012010115A
MX2012010115A MX2012010115A MX2012010115A MX2012010115A MX 2012010115 A MX2012010115 A MX 2012010115A MX 2012010115 A MX2012010115 A MX 2012010115A MX 2012010115 A MX2012010115 A MX 2012010115A MX 2012010115 A MX2012010115 A MX 2012010115A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
alkyl
cancer
another embodiment
haloalkyl
Prior art date
Application number
MX2012010115A
Other languages
English (en)
Inventor
James T Dalton
Duane D Miller
Wei Li
Sunjoo Ahn
Charles Duke
Zhao Wang
Yan Lu
Jianjun Chen
Chien-Ming Li
Original Assignee
Gtx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gtx Inc filed Critical Gtx Inc
Publication of MX2012010115A publication Critical patent/MX2012010115A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen actividad anti-cáncer, métodos para elaborar estos compuestos, y su uso para el tratamiento de cáncer y tumores resistentes a fármacos, por ejemplo, melanoma, melanoma metastático, melanoma resistente a fármaco, cáncer de próstata y cáncer de próstata resistente a fármaco.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos originales con actividad anticancerígena, métodos para hacer dichos compuestos, y su uso para el tratamiento del cáncer, tratamiento de tumores resistentes a medicamentos, cáncer resistente a medicamentos, cáncer metastásico, melanoma metastásico, melanoma resistente a medicamentos, cáncer de próstata y cáncer de próstata resistente a medicamentos.
Antecedentes de la invención El cáncer es la segunda causa de muerte más común en los Estados Unidos y . es sobrepasada solamente por las enfermedades cardíacas. En los Estados Unidos el cáncer es responsable de 1 de cada 4 muertes. La tasa de supervivencia a 5 años para todos los pacientes diagnosticados con cáncer entre los años 1996-2003 es del 66%, superior al 50% entre los años 1975-1977 (Cáncer Facts & Figures American Cáncer Society: Atlanta, GA (2008)). Esta mejora en la supervivencia refleja el progreso al diagnosticar en etapas tempranas y las mejoras en el tratamiento. El descubrimiento de agentes anticancerígenos altamente eficaces con baja toxicidad es una de las principales metas en la investigación del cáncer.
Los microtúbulos son filamentos del citoesqueleto que consisten de heterodímeros de aß-tubulina y están involucrados en un amplio rango de funciones celulares entre las que se incluyen el mantenimiento de la forma, el transporte vesicular, la motilidad celular y la división. La tubulina es el principal componente estructural de los microtubulos y es un objetivo bien verificado para una gran variedad de medicamentos anticancerígenos altamente exitosos. Los compuestos capaces de interferir con el equilibro microtubo-tubulina en las células son eficaces en el tratamiento de cánceres. Los medicamentos anticancerigenos como el taxol y la vinblastina que son capaces de interferir con el equilibro microtubo-tubulina en las células son ampliamente usados en la quimioterapia para el cáncer. Existen tres clases principales de agentes antimitóticos. Agentes estabilizadores de microtúbulos los cuales se unen a microtúbulos totalmente formados y evitan la despolimerización de subunidades de tubulina, estos están representados por los taxanos y epotilones. Las otras dos clases de agentes son agentes desestabilizadores de microtúbulos, los cuales se unen a los dímeros de la tubulina e inhiben su polimerización a microtúbulos. Los alcaloides vina como la vinblastina se unen al sitio vinca y representan una de estas clases. La colchicina y los ligantes de sitio colchicina interactúan en un sitio distinto en la tubulina y definen la tercera clase de agentes antimitóticos.
Los taxanos y los alcaloides vinca son ampliamente usados para el tratamiento de cánceres en humanos, pero actualmente todavía no se aprueban los ligantes de sitio colchina para la quimioterapia del cáncer. Sin embargo, los agentes ligantes colchicina como la combretastatina A-4 (CA-4) y ABT-751 (Figura 19), están actualmente bajo investigación clínica como posibles nuevos agentes quimioterapéuticos (Luo, Y.; Hradil, V. P.; Frost, D. J.; Rosenberg, S. H. ; Gordon, G. B. ; Morgan, S. J.; Gagne, G. D.; Cox, B. F.; Tahir, S. K.; Fox, G. B. , ABT-751, "a novel tubulin-binding agent, decreases tumor perfusión and disrupts tumor vasculature". Anticancer Drugs 2009, 20, (6), 483-92.; Mauer, A. M.; Cohén, E. E.; Ma, P. C; Kozloff, M. F.; Schwartzberg, L. ; Coates, A. I.; Qian, J.; Hagey, A. E.; Gordon, G. B., "A phase II study of ABT-751 in patients with advanced non-small cell lung cáncer". J Thorac Oncol 2008, 3, (6), 631-6.; Rustin, G. J.; Shreeves, G.; Nathan, P. D.; Gaya, A.; Ganesan, T. S.; Wang, D.; Boxall, J.; Poupard, L; Chaplin, D. J.; Stratford, M. R.; Balkissoon, J.; Zweifel, M., "A Phase Ib trial of CA4P (combretastatin A-4 phosphate), carboplatin, and paclitaxel in patients with advanced cáncer". Br J Cáncer 2010, 102, (9), 1355-60.).
Desafortunadamente, los medicamentos anticancerígenos que interactúan con los microtúbulos comparten dos problemas principales, resistencia y neurotoxicidad. Un mecanismo común de resistencia a medicamentos múltiples (MDR, siglas en inglés), concretamente el cartucho ligante de ATP (ABC), transportador de proteína mediadora de eflujo de medicamento, limita su eficacia (Green, H.; Rosenberg, P.; Soderkvist, P.; Horvath, G.; Peterson, C, "beta-Tubulin mutations in ovarían cáncer using single strand conformation analysis-risk of false positive results from paraffin embedded tissues". Cáncer letters 2006, 236, (1), 148-54.; Wang, Y.; Cabral, F., "Paclitaxel resistance in cells with reduced beta -tubulin". Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research 2005, 1744, (2), 245-255.; Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Colé, S. P. C, " Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense". Toxicology and Applied Pharmacology 2005, 204, (3), 216-237.)· Las glicoproteínas P (P-gp, codificada por el gen MDR1) son miembros importantes de la superfamilia ABC. La P-gp evita la acumulación intracelular de muchos medicamentos para cáncer ya que aumenta su eflujo fuera de las células cancerígenas y también contribuye a despejar las vías hepáticas, renales o intestinales. Los intentos de co-administrar moduladores o inhibidores P-gp para aumentar la disponibilidad celular al bloquear las acciones de P-gp se han encontrado con un éxito limitado (Gottesman, M. M.; Pastan, I., "The multidrug transporter, a double-edged sword". J Biol Chem 1988, 263, (25), 12163-6.; Fisher, G. A.; Sikic, B. I., "Clinical studies with modulators of multidrug resistance" . Hematology/oncology clinics of North America 1995, 9, (2), 363-82).
El otro problema principal con los taxanos, al igual que con muchos productos naturales biológicamente activos, es su lipofilicidad y su falta de solubilidad en sistemas acuosos. Esto conduce al uso de emulsionantes como Cremophor EL y Tween 80 en preparaciones clínicas. Se han descrito una serie de efectos biológicos relacionados con estos vehículos de formulación de medicamentos, incluyendo reacciones agudas de hipersensibilidad y neuropatías periféricas (Hennenfent, K. L.; Govindan, R., "Novel formulations of taxanes: a review. Oíd wine in a new bottle?"Ann Oncol 2006, 17, (5), 735-49.; ten Tije, A. J.; Verweij, J.; Loos, W. J.; Sparreboom, A., "Pharmacological effects of formulation vehicles: implications for cáncer chemotherapy".
Clin Pharmacokinet 2003, 42, (7), 665-85.).
En comparación con compuestos que ligan el paclitaxel o el sitio ligante vinca alcaloide, los agentes ligantes colchicina generalmente exhiben estructuras relativamente simples. Esto proporciona por lo tanto una mejor oportunidad de una biodisponibilidad oral a través de una optimización estructural para mejorar la solubilidad y los parámetros farmacocinéticos (PK). Adicionalmente, muchos de estos medicamentos parecen evitar los MDR mediados por P-gp. Por lo tanto, estos compuestos objetivo de sitios ligantes de colchicina son prometedores como agentes terapéuticos debido a que tienen una solubilidad acuosa mejorada y vencen los MDR mediados por P-gp.
El cáncer de próstata es uno de los cánceres no cutáneos más frecuentemente diagnosticados entre hombres en los EE.UU. y es la segunda causa más común de muertes por cáncer con más de 180,000 nuevos casos y casi 29,000 muertes esperadas este año. Los pacientes con cáncer de próstata avanzado se someten a una terapia de deprivación de andrógeno (ADT), generalmente agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o por orquiectomía bilateral. La terapia de deprivación de andrógeno no solamente reduce los niveles de testosterona sino también los de estrógeno, debido a que el estrógeno se deriva de la aromatización de la testosterona y sus niveles son agotados por la ADT. La deficiencia de estrógeno inducida por la terapia de deprivación de andrógeno ocasiona efectos secundarios importantes entre los que se incluyen bochornos, ginecomastia y mastalgia, pérdida ósea, disminución en la calidad y fortaleza ósea, osteoporosis y fracturas con amenaza para la vida, cambios adversos de lípidos y enfermedades cardiovasculares e infracción miocárdica, depresión y otros cambios de ánimo. Se cree que muchos de los efectos secundarios por la deficiencia de estrógeno de la ADT son mediados por ERa.
El acetato de leuprolide (Lupron®) es un no apéptido análogo sintético que se presenta naturalmente en la hormona liberadora gonadotropina (GnRH o LH-RH). El acetato de leuprolide es un superagonista LH-RH que eventualmente suprime la secreción LH de la pituitaria. El acetato de leuprolide actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina, resultando en la supresión de la esteroidogénesis ovárica o testicular. En humanos, la administración de acetato de leuprolide resulta en un aumento inicial en los niveles de circulación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora del folículo (FSH), esto conduce a un aumento pasajero en los niveles de los esferoides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en varones, y estrona y estradiol en mujeres pre-menopáusicas). Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprolide resulta en niveles reducidos de LH y FSH. En hombres, la testosterona se reduce a niveles de castrado (debajo de 50 ng/dL). En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopaúsicos. La testosterona es un estímulo conocido para células cancerígenas de la próstata. Por lo tanto, el suprimir la secreción de la testosterona o inhibir las acciones de la testosterona es un componente necesario de la terapia de cáncer de próstata. El acetato de leuprolide puede usarse para la supresión de LH, que viene siendo la reducción y disminución de la testosterona en el suero a niveles de castrado para tratar el cáncer de próstata.
El melanoma maligno es una de las formas más peligrosas de cáncer de la piel y es responsable de aproximadamente el 75% de las muertes por cáncer de piel. La incidencia de melanoma está aumentando constantemente en la población occidental. El número de casos se ha duplicado en los últimos 20 años. Aproximadamente 60,000 nuevos casos de melanoma se diagnostican mundialmente cada año, y es más frecuente en hombres y caucásicos. De acuerdo al informe de la OMS, aproximadamente 48,000 muertes relacionadas con melanoma ocurren mundialmente por año.
Actualmente no existe una manera eficaz para tratar el melanoma metastásico. Es altamente resistente a la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia actual. El melanoma metastásico tiene una prognosis muy pobre, con una tasa de sobrevivencia de 6 meses y una tasa de sobrevivencia en 5 años de menos del 5%. En los últimos 30 años, la dacarbazina (DTIC) es el único fármaco aprobado por la FDA para el melanoma metastásico. Sin embargo, solo proporciona menos del 5% de remisión total en pacientes. En años recientes, se han hecho grandes esfuerzos para combatir el melanoma metastásico. Ninguna combinación de DTIC con otros medicamentos de quimioterapia (p.ej. cisplatina, vinblastina y carmustina) ni la adición de interferon- a2b al DTIC ha mostrado una ventaja de sobrevivencia contra el tratamiento de DTIC solo. Recientemente, las pruebas clínicas con anticuerpos y vacunas para tratar el melanoma metastásico también fallaron en demostrar una eficacia satisfactoria.
Las células del melanoma tienen bajos niveles de apoptosis espontanea in vivo en comparación con otros tipos de tumores celulares, y son relativamente resistentes a la apoptosis inducida con medicamentos in vitro. El papel natural de los melanocitos es proteger los órganos internos de la luz UV, un potente agente dañino del DNA. Por lo tanto, no nos sorprende que las células de melanoma puedan tener sistemas especiales de reparación de daños al DNA y aumenten sus propiedades de sobrevivencia. Adicionalmente, estudios recientes han mostrado que, durante la progresión del melanoma, adquiere alteraciones genéticas complejas que llevan a la hiperactivación de bombas de eflujo, enzimas desintoxicantes y una alteración multifactorial de vías de sobrevivencia y apoptóticas. Todas estas se han propuesto para mediar el fenotipo resistente a medicamentos múltiples (MDR) del melanoma. Con la creciente y rápida incidencia de esta enfermedad y la alta resistencia a los agentes terapéuticos actuales, el desarrollo de medicamentos más eficaces para el melanoma avanzado y para otros tipos de cáncer que puedan sortear eficazmente los MDR resultará en beneficios importantes para los pacientes de cáncer.
Breve descripción de la invención En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula (la): en donde A son sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclicos, sencillos, fusionados o múltiples, sustituidos o sin sustituir; N-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; S-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; heterociclos mezclados o sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados.
B es azolidina), (oxazolidina) (pirimidina) , (Rio)i >s'N (isoquinolina); R1( R2 y 3 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxi, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3l alquilo C,-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 N02; R 0y 11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 ( N02; X es un enlace, NH, hidrocarburos^ a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, C=CH-CN; -C = N-CN, -CH=CH-, -C=C(CH3)2, -C = N-OMe, -(C = 0)-NH, -NH-(C = 0), -(C=0)-0, -0-(C=0), -(CH2)1.5-(C=0)1 (C=0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; donde dichos anillos de A y B son opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes que son independientementeO-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C^Cs lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; m es un entero entre 1 y 3; y en donde B es un anillo de benceno, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de indol entonces X no es un enlace o CH2 y A no son indol; si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula II: B es , f (ttiiaazzoohl), H (tiazolidina), , , (oxazolidina), irimidina), , , (furano), , (piperidina), , (indol), o (isoquinolina); Ri. R?. R3> R4, 5 y Re son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; R10y 11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; X es un enlace, NH, hidrocarburosCi a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C = N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C = N-CN, -CH=CH-, -C = CH(CH3)2, -C = N-OMe, -(C=0)-NH, -NH-(C = 0), -(C = 0)-0, -0-(C=0), -(CH2)1.5-(C=0), (C = 0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; n es un entero entre 1 y 3; y m es un entero entre 1 y 3; donde si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula (V): (piperidina), (Rio)i R 11 (pirazol), (isoquinolina); R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(??2)???2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; y n es un entero entre 1 y 3; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula (XI): en donde X es un enlace, NH o S; Q es un O, NH o S; A son sistemas de anillos arilo o (hetero) cíclicos, sencillos, fusionados o múltiples sustituidos o sin sustituir; N-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; S-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; o heterociclos mezclados sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados. donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes que son independientementeO-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo CrC5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; donde si Q es un S entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula (VIII): en donde R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, d-C5 lineal o alquilo ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; Q es un S, O o NH ; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 3, o su sal , hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula [Xl(b)]: donde R y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula [Xl(c)]: donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal , hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula [XI(e)J: donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CHZCN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoaiquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula (XVI): donde R4 y Rs son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(O)O-alquil0 o C(0)H; R3 es I, Br, Cl, F; i es un entero entre 0 y 5; y n es 1-4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX: (IX) R4 y R5 son seleccionados independientemente del hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, C^Cs alquilo lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(O)O-alquil0, C(0)H , -(0)NH2 o N02; A' es un sistema de anillos arilo o (hetero)cíclico, sencillo, fusionado o múltiples , sustituido o sin sustituir, incluyendo N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos saturados e insaturados, y O-heterociclos saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, heterociclos mixtos o alifáticos lineáis o de cadena ramificada de hidrocarburos Ci a C30 saturados o insaturados; donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes formados porO-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-Cj lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H, -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 3; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula (55): En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura del compuesto (17ya): En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura del compuesto (12da): En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura del compuesto (12fa).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura del compuesto (12cb): En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura del compuesto (12fb): En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura del compuesto (6b): En una modalidad, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que consiste de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad esta invención se dirige a un método de (a) tratamiento, supresión, reducción de gravedad, reducción de riesgo, o inhibición de cáncer; (b) tratamiento de un tumor o tumores resistentes a medicamentos; y (c) destrucción de una célula cancerígena que incluye la administración del compuesto en esta invención. En otra modalidad el cáncer se selecciona de un grupo que consiste de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de la piel , melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia , cáncer renal , cáncer del sistema nervioso central y combinaciones de los mismos.
Breve descripción de las figuras La materia considerada como la invención se señala y se reivindica claramente en la parte conclusiva de la especificación. Sin embargo, la invención, como organización y método de funcionamiento, junto con los objetos, características y ventajas de la misma, se pueden entender mejor al hacer referencia a la siguiente descripción detallada cuando se lea con las ilustraciones acompañantes en donde: Figura 1 representa la síntesis de la plantilla diversa del anillo B: oxazol . Reactivos y condiciones: (a) MeOH , CH3COCI, 83%; (b) etil éster de ácido benzimidico, CH2CI2, Et3N , 96%; (c) LiOH , MeOH , H20, 65%; (d) EDCI , HOBt, NMM , CH3OCH3NH«HCI, 61 %; (e) bromuro de 3,4, 5-trimetoxífenil magnesio, THF, 48%-71 % ; (f) CBrCI3, DBU, CH2CI2, 56%.
Figura 2 representa la síntesis de las plantillas diversas del anillo B. Reactivos y condiciones: (a) EDCI , HOBt, NMM, CH3OCH3N H'HCI, CH2CI2, 51 -95%; (b) bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilo de magnesio, THF, 48-78%; (c) LAH , -78 °C, THF, 85%; (d) reactivo Dess-Martin, CH2CI2, 81 %; (e) EDCI , HOBt, NMM, ácido 3,4, 5-trimetoxibenzoico, CH2CI2, 58%.
Figura 3 representa el esquema sintético de compuestos de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) MeOH/pH=6.4 amortiguador de fosfato, RT; (b) EDCI , HOBt, NMM, H NCH3OCH3; (c) CBrCI3, DBU, CH2CI2; (d) bromuro de 3,4, 5-trimetoxifenil de bromo, THF; (e) yoduro de isopropil trifenilfosfonio, n-Bul_i, THF; (f) LAH, THF; (g) Para 2e-cis y 2e-trans, NH2OH«HCI, C2H5OH, H20, NaOH; para 2g y 2h, NH2OMe-HCI, piridina; (h) TsCI, NaH, Al203 básico; (i) ??2??2·??20, CH2CI2, f-BuOH; (j) cianometilfosfonato dietílico, n-BuLi, THF; (k) bis-trimetilsililcarbodimina, TiCI4, CH2CI2; (I) EDCI, HOBt, Et3N, 3,4,5-trimetoxi-anilina, CH2CI2.
Figura 4 representa el esquema sintético de compuestos de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) bromo, EtOH; (b) benzotiamida, EtOH, reflujo; (c) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3, CH2CI2; (d) CBrCI3, DBU, CH2CI2; (e) LAH, THF; (f) 5-(bromometilo)-1 ,2,3-trimetoxibenceno, Ph3P, THF; (g) n-BuLi, THF; (h) (1) HCI, H20; (2) NaN02, H20, 0 °C; (i) xantato de potasio etilo; (j) KOH/EtOH; (k) H20, HCI; (I) 5-yodo-1 ,2,3-trimetoxibenceno, Cul, f-BuONa; (m) 2 equiv o 1 equiv m-CPBA, CH2CI2; (n) 3,4,5-trimetoxianilina, NEt3, DMF.
Figura 5 representa el esquema sintético de compuestos de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) L-cisteína, EtOH, 65 °C; (b) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3l CH2CI2; (c) TBDMSCI, imidazol, THF; (d) 3,4,5-trimetoxifenil de bromo, BuLi, THF; (e) TBAF, THF; (f) SOCI2, Et20; (g) NH3, MeOH; (h) POCI3; (i) PhS02CI, Bu4NHS04, tolueno, 50% NaOH; (j) 1 N NaOH, EtOH, reflujo; (k) Boc20, 1 N NaOH, 1,4-dioxano; (I) CBrCI3, DBU, CH2CI2; (m) 4 N HCI in 1,4-dioxano; (n) NaH, DMF, Mel; (o) HCHO, NaBH3CN, Et3N.
Figura 6 representa el esquema sintético de compuestos de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) EtOH, 65 °C; (b) NaOH, C2H5OH, reflujo; (c) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3, CH2CI2; (d) 3,4,5- trimetoxifenil de bromo, BuLi, THF; (e) 2 N HCI en 1,4-dioxano.
Figura 7 representa un esquema sintético para la preparación de compuestos aril-benzoil-imidazol (ABI) de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) f-BuOH, l2, etilendiamina, K2C03, reflujo; (b) Phl (OAc)2, K2C03, DIVISO; (c) DBU, CBrCI3, DMF¡ (d) NaH, PhS02CI, THF, 0 °C - RT; (e) f-BuL¡, cloruro de benzoilo sustituido, THF, -78 °C; (f) Bu4NF, THF, RT.
Figura 8 representa un esquema sintético para la preparación de compuestos aril-benzoil-imidazol (ABI) de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) NH4OH, oxaldehído, etanol, RT; (b) NaH, PhS02CI, THF, 0 °C - RT; (c) f-BuLi, cloruro de benzoilo sustituido, THF, -78 °C; (d) Bu4NF, THF, RT; (e) BBr3, CH2CI2; (f) c-HCI, AcOH, reflujo.
Figura 9 representa un esquema sintético para la preparación de compuestos aril-benzoil-imidazol (ABI) de esta invención. Reactivos y condiciones: (a) NaH, cloruro de benzoilo sustituido, THF.
Figura 10 representa el esquema sintético de compuestos 12dc, 12fc, 12daa, 12dab, 12cba. (a) AICI3, THF, reflujo; (b) NaH, CH3I para 12dab y 12cba y BnBr para 12daa, THF, reflujo.
Figura 11 representa el esquema sintético de compuestos 11gaa, 121a de esta invención, (a) NH OH, etanol, glioxal, RT; (b) NaH, PhS02CI sustituido, THF, 0 °C - RT; (c) f-Bul_i (1.7 M en pentano), cloruro de benzoilo sustituido, THF, -78 °C; (d) Bu4NF, RT.
Figura 12 representa el esquema sintético de compuestos 15xaa y 12xa de esta invención, (a) 1. KOH, etanol; 2. PhS02CI, acetona; (b) NH4OH, glioxal, etanol, RT; (c) NaH, PhS02CI, THF, 0 °C - RT; (d) f- BuLi (1.7 M en pentano), cloruro de benzoilo, THF, -78 °C; (e) NaOH, etanol, H20, reflujo.
Figura 13 representa el esquema sintético de 17ya. (a) 1. KOH, etanol, 2. PhS02CI, acetona, RT; (b) NH4OH, glioxal, etanol, RT; (c) NaH, PhS02CI, THF, 0 °C - RT; (d) f-BuLi (1.7 M en pentano), cloruro de benzoilo, THF, -78 °C; (e) NaOH, etanol, H20, reflujo.
Figura 14 representa el esquema sintético de 12fa. (a) NH4OH, oxaldehído, etanol, RT; (b) NaH, PhS02CI, THF, 0 °C - RT; (c) f-BuLi, cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo, THF, -78 °C; (d) Bu4NF, THF, RT.
Figura 15 representa el esquema sintético del compuesto 55.
Figuras 16A-E representan el esquema sintético de compuestos basados en isoquinolina y quinolina. Figura 16A representa el esquema sintético de derivados de isoquinolina. Reactivos y condiciones: a) ácido arilborónico (1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.01 equiv.), K2C03, H20, DMF, 5 h; b) ácido arilborónico (2.4 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.04 equiv.), K2C03, H20, DMF, 16 h; c) ácido arilborónico (1.2 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.04 equiv.), K2C03, H20, DMF, 16 h. Figura 16B representa el esquema sintético de los compuestos 41 y 44. Reactivos y condiciones: a) cloruro de p-fluorobenceno sulfonilo, piridina, piridina, 80 °C, 3 h; b) ácido 5-indolborónico (1.2 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.02 equiv.), K2C03, H20, DMF, 16 h. Figura 16C representa el esquema sintético del derivado de isoquinolina 6d. Figura 16D representa el esquema sintético del derivado de de isoquinolina 6c. Figura 16E representa el esquema sintético del derivado de isoquinolina 6b.
Figura 17 representa una curva estándar de solubilidad para el compuesto ABI12ga (disuelto en acetonitrilo). El eje X es la cantidad de compuesto y el eje Y es el área del pico m/z.
Figura 18 representa la solubilidad acuosa medida para compuestos anti-tubulina 1h, 1c, 66a, 2r-HCI,5a y 5c.
Figura 19 representa las estructuras del sitio de ligantes colchicina de los inhibidores tubulina.
Figura 20 representa la habilidad de los compuestos anti-tubulina 1h,1c, 2j, 66a y 5a de inhibir la polimerización de tubulina in vitro.
Figura 21 representa las curvas de respuestas de dosis de compuestos 2-aril-4-benzoil-imidazol (ABIs) comparados con otros medicamentos anticancerígenos y compuestos en línea con células de melanoma resistentes a medicamentos múltiples (célula MDR) y la línea concordante de la célula precursora sensible (célula normal de melanoma). La gran distancia entre las dos curvas para paclitaxel, vinblastina y colchicina indica que fueron sustratos para la P-glicoproteína (P-gp). Las dos curvas sobrepuestas de cada compuesto ABI indican que los compuestos ABI no fueron sustratos para la P-gp y superaron la resistencia a medicamentos múltiples.
Figura 22 presenta el efecto de los compuestos ABI en la polimerización de tubulina in vitro. La tubulina (0.4 mg/ensayo) se expuso a 10 µ? compuestos ABI (excipiente de control, 5% DMSO). La absorbancia a 340 nm se monitoreó a 37°C cada 15 min y demostró que los compuestos ABI 12da, 12cb, y 12db inhibieron la polimerización de tubulina in vitro.
Figuras 23A-B representan el ensayo de la formación de la colonia de melanoma B16-F1 en agar suave y mostraron que los compuestos ABI inhibieron la formación de la colonia de una forma dependiente de la concentración. La Figura 23A representa fotos representativas de control y de cada compuesto probado (12cb, 12da y 12fb) a 100 nM. El diámetro de cada pozo fue de 35 mm. Figura 23B representa una representación cuantificada de los resultados del ensayo para cada compuesto probado (12cb, 12da y 12fb). El valor P se calculó por comparación con el control usando la prueba t de Student con el software GraphPad Prism. Columnas, medios de tres replicas; barras, SD.
Figuras 24A-C representan el estudio de los compuestos ABI in vivo. Figura 24A representa la actividad in vivo del 12cb contra tumores de melanoma B16-F1 en ratones C57/BL. Figura 24B representa la actividad in vivo del 12fb contra el melanoma B16-F1 en ratones C57BL/6 y ratones sin pelaje SHO. Los resultados mostraron que el 12fb inhibió el crecimiento del tumor de melanoma de una forma dependiente de la dosis. Ratones C57BL/6 con xenoinjerto de melanoma B16-F1 (n=5 por grupo). Cada ratón recibió 0.5x106 células por inyección s e. en el flanco. Se iniciaron tratamientos diarios de 30 L i.p. cuando el tamaño del tumor alcanzó ~100 mm3. Figura 24C representa la actividad in vivo del12fb contra un xenoinjerto de melanoma humano A375. Ratones sin pelaje SHO con un xenoinjerto de melanoma humano A375 (n = 5 por grupo). Cada ratón recibió 2.5x106 células por inyección s.c. en el flanco. Se iniciaron tratamientos diarios de 30 µ? i.p. cuando el tamaño del tumor alcanzó ~150 mm3. Control, sólo solución de excipiente; puntos, promedios, barras, SD. DTIC, (5-(3,3,-dimetil-1 -triazenil)-imidazol-4-carboxamida, dacarbazina.
Figuras 25A-D representan un ensayo competitivo de la colchicina ligante. Figura 25A representa un ensayo de proximidad por centelleo de concurso de vinculación de [3H]-colchicina que mostró que el 12cb se vincula competitivamente al sitio de vinculación tubulina colchicina. Figura 25B representa gráficas representativas del análisis del ciclo de células usando citometría de flujo que mostró que los compuestos ABI (se muestran ejemplos para 12da y 12fb) detuvieron las células A375 en la fase G2/M después de una incubación de 24-h. El efecto y la potencia fueron similares a los de la colchicina. Figura 25C muestra la representación gráfica cuantificada del análisis del ciclo de la célula. Todos los compuestos sometidos a prueba (se incluyen ejemplos para 12cb, 12da y 12fb) detuvieron las células A375 en la fase G2/M en una forma dependiente de la dosis. ABI 12da mostró mayor potencial que el de la colchicina. Figura 25D representa un análisis de ciclo de células usando citometría de flujo de células A375 después de incubarse con 12cb, 12da y 12fb a diferentes concentraciones por 24 h. La colchicina detuvo a la mayoría de las células en la fase G2/M a partir de 50 nM. 12cb, 12da y 12fb también detuvieron la mayoría de células en la fase G2/M a partir de 200, 50, and 200 nM respectivamente.
Figura 26 representa el efecto de 17ya (superior) y 55 (inferior) en la polimerización de tubulina. La tubulina (0.4 mg) se expuso a compuestos de prueba (1 y 5 µ?). Se monitoreó la absorbancia a 340 nm cada minuto por 15 min. Se usó 5 µ? colchicina como el control positivo.
Figura 27 representa la inhibición del tumor del 17ya en un cáncer de próstata resistente al taxol (PC-3_TxR) modelo xenoinjerto (superior). Los animales continuaron subiendo de peso (inferior) a pesar de que la regresión del tumor, lo cual indicó una falta de toxicidad del17ya.
Figuras 28A-C representan que los compuestos 1h, 2k y 21 inhiben la polimerización de la tubulina a través de la vinculación al sitio de vinculación de la colchicina en la tubulina. (Figura 28A) Estructuras de 1h (-H), 2k (-F) y 21 (-OH). (Figura 28S) Efecto de los compuestos en la polimerización de la tubulina. La tubulina (0.4 mg) se expuso a los compuestos 1h, 2k y 21 (10 µ?). La absorbancia a 340 nm se monitoreó cada minuto por 15 min. (Figura 28C) Habilidad de 1h para competir por los sitios ligantes de colchicina, vinblastina y paclitaxel en tubulina usando un ensayo ligante competitivo de espectrometría de masas (n=3); barras, SD.
Figuras 29A-C representan que los compuestos 1h, 2k y 21 detuvieron células en la fase G2/M e indujeron la apoptosis. (Figura 29A) Gráficas representativas de un análisis del ciclo de célula después del tratamiento de compuestos para 24 h en células PC-3 y A375. (Figura 29S) Los cambios en la proporción G2/M inducidos por 1h, 2k, y 21 en células PC-3 y A375 después de un tratamiento de 24h. (Figura 29C) Habilidad de 1h, 2k y 21 para mejorar la formación del complejo DNA-Histona en 24h (n = 3); barras, SD. La colchicina y la vinblastina se usaron como controles positivos.
Figuras 30A-B representan los estudios farmacocinéticos de 1h, 2k y 21 administrados i.p. en ratones y ratas. (Figura 3QA) Curva de concentración y tiempo de compuestos SMART en ratones ICR (n = 3); barras, SD. Los compuestos SMART fueron administrados 15 mg/kg i.v. por inyección en la vena de la cola. (Figura 30fi) Curva de concentración y tiempo de 1h y 2k en ratas SD (n = 4); barras, SD. Las ratas Spague-Dawley recibieron una dosis de 2.5 mg/kg i.v. con la formulación DMSO/PEG300 (1/4).
Figuras 31A-D presentan la eficacia anticancerígena in vivo (administrada i.p.) y la neurotoxicidad de compuestos SMART. en « ratones. (Figura 31/A) Eficacia de compuestos SMART para un tumor de próstata PC-3 xenoinjertado en ratones sin pelaje (n = 6-8). (Figura 31S) Eficacia de vinblastina para un tumor de próstata PC-3 xenoinjertado en ratones sin pelaje (n = 8). Este sirvió como el control positivo. (Figura 31 C) Eficacia In vivo de 1h y 2k en ratones sin pelaje con xenoinjerto de melanoma A375 (n = 10). Los ratones sin pelaje fueron inoculados con 2.5 x 106 PC-3 o células A375 y recibieron dosis i.p. diariamente (compuestos SMART) y q2d (vinblastina) después de la formación del tumor (150-200 mm3) Cada punto representa el volumen promedio de tumor para animales en cada grupo. (Figura 31 D) Neurotoxicidad in vivo (prueba rotarod) de 1h en ratones ICR (n = 7 o 8). Se suministró 1h (5 y 15 mg/kg), vinblastina (0.5 mg/kg) y el excipiente por i.p. diariamente y la vinblastina se usó como el control positivo. Se paró la dosis en el día 31. *, p < 0.05. Barras, SE.
Figuras 32 representan el modelado molecular de los compuestos ABI que se dirigieron a la tubulina en el sitio de vinculación de la colchicina. Figuras 32A y 32B representan el modelado molecular del compuesto12cb y 11cb, respectivamente.
Figura 33 representa las imágenes moleculares de microtúbulos etiquetados como inmuno-fluorescentes en células de melanoma WM-164, las cuales mostraron que la modalidad microtubular se cambió dramáticamente después del tratamiento con el compuesto por 18 h. Esto proporciona una prueba visual de que los compuestos ABI actúan específicamente sobre la tubulina y perturban la formación funcional de microtúbulos.
Figuras 34A-C representan la eficacia y tolerabilidad de 6b y 6c en modelos xenolnjertados después de la inyección i.p. Figura 34A. Xenoinjertos PC-3 fueron tratados con excipiente (qd), 6b (40 mg/kg, qd), o 6c (40 mg/kg, qd) por 3 semanas. Los vehículos de las dosis estaban compuestos de 20% Captex200 en Tween80. Los volúmenes del tumor (mm3) fueron graficados contra el tiempo y son los promedios ± SD de ocho animales. Los volúmenes del tumor se mostraron en el panel izquierdo y los pesos del cuerpo se mostraron en el panel derecho. Figura 34S. El tamaño del hígado (g) de cada ratón sin pelaje se midió después de 3 semanas de tratamiento. Figura 34C. El número de glóbulos blancos se contó en sangre entera recolectada del animal después de 3 semanas de tratamiento.
Se apreciará por simplicidad y claridad de la ilustración que los elementos mostrados en la figura no están dibujados a escala. Por ejemplo, las dimensiones de algunos de los elementos pueden haberse exagerado en relación a otros elementos para propósitos de claridad. Además, cuando se considere conveniente, los numerales de referencia pueden repetirse entre las figuras para indicar elementos correspondientes o análogos.
Descripción detallada de la invención En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I) (I) en donde A y C son cada uno, independientemente, sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclicos, sencillos, fusionados o múltiples sustituidos o sin sustituir; N-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturado; S-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; o heterociclos mezclados sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados.
B es (piperidina), 101 Rn (pirazol), ¡ndol), o (isoquinolina); R10 y R11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 N02; X es un enlace, NH, hidrocarburos a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C=N-NH2, -C = N-OH, -CH-OH, -C = CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, -C=C(CH3)2, -C = N-OMe, -(C=0)-NH, -NH-(C=0), -(C = 0)-0, -0-(C = 0), -(CH2)1.5-(C = 0), (C = 0)-(CH2)1.5l -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; donde dichos anillos de A y C son opcionalmente sustituidos por 1-5 sustituyentes que son independientementeO-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(O)O-alquil0, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I un entero entre 1 y 2; en donde si B es un anillo de benceno, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de indol entonces X no es un enlace o CH2 y A no son indol; si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, A en el compuesto de la formula I es indolilo. En otra modalidad A es 2-indolilo. En otra modalidad A es fenilo. En otra modalidad A es piridilo. En otra modalidad A es naftilo. En otra modalidad A es isoquinolina. En otra modalidad, C en el compuesto de la formula I es indolilo. En otra modalidad C es 2-indolilo. En otra modalidad C es 5-indolilo. En otra modalidad, B en el compuesto de la formula I es tiazol. En otra modalidad, B en el compuesto de la fórmula I es tiazol; Y es CO y X es un enlace. Los ejemplos no limitantes del compuesto de la fórmula se seleccionaron de: (2-(1 H-lndol-2-ilo)tiazol-4-ilo)(1H-indol-2-ilo)metanona (8), (2-(1 H-indol-2-ilo)tiazol-4-ilo)(1 H-indol-5-ilo)metanona (21) En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (la) (la) en donde A son sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclicos, sencillos, fusionados o múltiples, sustituidos o sin sustituir; N-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturado; S-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; o heterociclos mezclados sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados.
B es azolid ina), (furano), (piperidina), o nolina); Ri, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, C^Cs lineal o alquilo ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O- haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3L -(CH2)ÍNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3l alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; X es un enlace, NH, hidrocarburos Ci a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C = N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C = N-CN, -CH = CH-, -C = C(CH3)2, -C = N-OMe, -(C=0)-NH, -NH-(C = 0), -(C=0)-0, -0-(C=0), -(CH2)1.5-(C=0), (C=0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes que son independientemente O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; m es un entero entre 1 y 3; en donde si B es un anillo de benceno, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de indol entonces X no es un enlace o CH2 y A no son indol; si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (II): , , lidina), xazolidina) pirimidina), R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, 0-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)iN HCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -0C(0)CF3, alquilo C1 -C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -0CH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph , C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; Río y R1 1 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; X es un enlace, N H, hidrocarburosCi a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C = N-OH , -CH-OH , - C=CH-CN , -C=N-CN , -CH=CH-, -C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=0)-NH, -NH-(C=0), -(C=0)-0, -0-(C=0), -(CH2)i .s-(C=0), (C=0)-(CH2)i.5 , -(S02)-NH-, -N H-(S02)-, S02, SO o S; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; n es un entero entre 1 y 3; y m es un entero entre 1 y 3; en donde si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal , hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I I I): en donde B es azolidma), , , (oxazolidina), HN /?^· A> (imidazol), (piperidina), o (isoquinolina); R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2l -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3l alquilo C,-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 ( N02; y Río y 11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3l CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2l -OC(0)CF3, alquilo d-Cg lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; X es un enlace, NH, hidrocarburosC! a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C = N-OH, -CH-OH, -C = CH-CN, -C = N-CN, -CH = CH-, -C = CH(CH3)2, -C = N-OMe, -(C = 0)-NH, -NH-(C = 0), -(C=0)-0, -0-(C=0), -(CH2)1.5-(C=0), (C=0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; y n es un entero entre 1 y 3; en donde si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (IV): donde el anillo A es un indolil; B es (piperidina) , 10 Rn (pirazol), ¡ndol), o (Rio)i (¡soquinolina); RÍ y R2 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F , Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2 > hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph , C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 < N02; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o NOz; X es un enlace, NH, hidrocarburos Ci a C5, O, o S; Y es un enlace, -C = 0, -C = S, -C = N-NH2, -C = N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C = N-CN, -CH = CH-, -C = CH(CH3)2, -C = N-OMe, -(C = 0)-NH, -NH-(C = 0), -(C=0)-0, -0-(C = 0), -(CH2)1.5-(C=0), (C = 0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; donde dicha A es opcionalmente sustituido porO-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alqu¡lo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; y m es un entero entre 1 y 4; en donde si B es un anillo de benceno, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de indol entonces X no es un enlace o CH2; si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En otra modalidad, el indolil del anillo A de la fórmula IV está fijo a una de sus posiciones 1 -7 a X o dilinealmente a B si X es un enlace (p.e. nada) .
En una modalidad , esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula IV(a) lidina), zolidina), Ri , R2. R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl , Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN , N H2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 N02; y R10 y R11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl , Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph , C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 < N02; X es un enlace, H , hidrocarburo C ^ a C5, O, o S; Y es un enlace o -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C=N-OH , -CH-OH, C = CH-CN , -C = N-CN, -CH = CH-, -C = CH(CH3)2, -C = N-OMe, -(C = 0)-NH , -NH-(C = 0), - (C=0)-0, -0-(C = 0), -(CH2)i.5-(C=0), (C=0)-(CH2) i.5, -(S02)-NH-, -NH- (S02)-, S02, SO o S; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; n es un entero entre 1 y 2; y m es un entero entre 1 y 4; en donde si B es un anillo de benceno, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de indol entonces X no es un enlace o CH2; si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (V) B es olidina), xazolidina), pirimidina), i 1 , , (furano), (piperidina), , (¡ndol), o (¡soquinolina); R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; Río y 11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O- haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 1 y 5; I es un entero entre 1 y 2; y n es un entero entre 1 y 3; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En otra modalidad, B de la fórmula V no es un tiazol En otra modalidad, B de la fórmula V no es un oxazol. En otra modalidad, B de la fórmula V no es una oxazolidina. En otra modalidad, B de la fórmula V no es un imidazol. En otra modalidad, B de la fórmula V no es un tiazol, oxazol, oxazolidina o imidazol.
En una modalidad, esta invención se dirige a los siguientes compuestos: R4, Rs y Re H 10 15 20 25 En una modalidad , esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R4, 5 y Re son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN , NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph , NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph , C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 ( N02¡ y Y es un enlace o C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C=N-OH , -CH-OH , -C=CH-CN , -C = N-CN , -CH = CH-, -C = CH(CH3)2, -C = N-OMe, -(C=0)-NH , -N H-(C = 0), -(C=0)-0, -0-(C=0) , -(CH2)1.5-(C=0), (C = 0)-(CH2)1.5 l -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S; n es un entero entre 1 y 3; y i es un entero entre 1 y 5; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a los siguientes compuestos: una modalidad, esta invención se dirige al compuesto 3a: En una modalidad, esta invención se dirige al compuesto 3b: En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (VII) (Vil) en donde Y es un enlace o C=0, -C=S , -C=N-NH2, -C=N-OH , -CH-OH , -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, -C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=0)-NH, -NH-(C=0), -(C=0)-0, -0-(C = 0), -(CH2)1.5-(C = 0), (C = 0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH- (S02)-, S02, SO o S; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a los siguientes compuestos: En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) en donde R41 R5 y Re son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O- haloalquMo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, - (CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, - NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; Q es un S, O o NH; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 3; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a los siguientes compuestos: En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (IX) en donde R4 y R5son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl , Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, a lq ui l o C^Cs l i nea l o ram ificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph , -N HCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -(0)NH2 o N02; A' es un halógeno, de sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclico, sencillo, fusionado o múltiples sustituido o sin sustituir, incluyendo N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados e insaturados; y O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; heterociclos mixtos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes los cuales son independientemente O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C^Cs lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H, -C(0)N H2 o N02; i es un entero entre 1 y 5; y n es un entero entre 1 y 3; o su sal , hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, un compuesto de la fórmula IX está representado por las estructuras de los siguientes compuestos: En una modalidad A' de la fórmula IX es un fenilo. En otra modalidad A' de la fórmula IX es un fenilo sustituido. En otra modalidad A' de la fórmula IX es un halógeno. En otra modalidad la sustitución de A' es un halógeno. En otra modalidad la sustitución es 4-F. En otra modalidad la sustitución es 3,4,5-(OCH3 ) 3. En otra modalidad, A' de la fórmula IX es un 5-indolilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, A' de la fórmula IX es un 2-indolilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, A' de la fórmula IX es un 3-indolilo sustituido o sin sustituir.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula IX se presentan en la Figura 16A.
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (IXa) (IXa) en donde R y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C-¡-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -(0)NH2 o N02; A' es un halógeno, de sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclico, sencillo sustituido o sin sustituir, fusionado o de anillos múltiples, incluyendo N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados e insaturados; y O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; heterociclos mixtos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes los cuales son independientemente O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H, -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 1 y 5; y n es un entero entre 1 y 3; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad A' de la fórmula IXa es un fenilo. En otra modalidad A' de la fórmula IXa es un fenilo sustituido. En otra modalidad A' de la fórmula IXa es un halógeno. En otra modalidad la sustitución de A' es un halógeno. En otra modalidad la sustitución es 4-F. En otra modalidad la sustitución es 3,4,5-(OCH3)3. En otra modalidad, A' de la fórmula IXa es un 5-indolil sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, A' de la fórmula IXa es un 2-indolil sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, A' de la fórmula IXa es un 3-indolil sustituido o sin sustituir.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 1-cloro-7-(4-fluorofenil)isoquinolina. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 7-(4-fluorofenil)-1 -(1 H-indol-5-ilo)isoquinolina. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 7-(4-fluorofenil)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)isoquinolina. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 1 ,7-bis(4-fluorofenil)isoquinolina (40). En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 1 ,7-bis(3,4,5- trimetoxifenil)isoquinolina. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 1 -(4-fluorofenil)-7-(3,4, 5-trimetoxifenilo)isoq uinolina . En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 1 -( 1 H-indol-5-ilo)-7-(3,4, 5-trimetoxifenil)isoquinolina. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula IXa es 1 -cloro-7-(3,4, 5-trimetoxifenil)isoquinolina.
En una modalidad, esta invención sé dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula XI : en donde X es un enlace, N H o S; Q es un O, NH o S; y A' es un sistema de anillos arilo o (hetero)cíclico, sencillo, fusionado o múltiples sustituido o sin sustituir, incluyendo N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados e insaturados; y O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados e insaturados, hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; heterociclos mixtos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes los cuales son independientementeO-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl , Br, I , haloalquilo CF3 l CN , -CH2CN , NH2 l hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡N H2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C1 -C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -N HCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph , C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; y i es un entero entre 0 y 5; donde si Q es un S entonces X no es un enlace. o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, A en el compuesto de la formula XI es Ph. En otra modalidad, A en el compuesto de la formula XI es un Ph sustituido. En otra modalidad la sustitución es 4-F. En otra modalidad la sustitución es 4-Me. En otra modalidad , Q en el compuesto de la fórmula XI es S. En otra modalidad, X en el compuesto de la fórmula XI es NH. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XI se seleccionaron de: (2-(fenilamin)tiazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5a), (2-(p-Tolilamin)tiazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5b), (2-(p-Fluorofenilamin)tiazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5c) , (2-(Fenilamin)tiazol-4-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona sal de hidrocloruro (5Ha), (2-(p-Tolilamino)tiazol-4-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenilo)metanona sal de hidrocloruro (5Hb), (2-(p-Fluorofenilamino)tiazol-4-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona sal de hidrocloruro (5Hc).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula Xl(a): donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula Xl(b): donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C 1 - C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilam ino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula Xl(c): donde R y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula Xl(d): donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-Cj lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto representado por la estructura de la fórmula Xl(e): donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(eH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal , hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XI está representado por la estructura del compuesto 55: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XI está representado por la estructura del compuesto 17ya: En una modalidad, esta invención proporciona un compuesto representado por las siguientes estructuras: ?? 5 10 15 20 5 10 15 20 25 Se entiende bien que en las estructuras presentadas en esta invención donde el átomo de nitrógeno tiene menos de 3 enlaces, los átomos de H están presentes para completar la valencia del nitrógeno.
En una modalidad los grupos A, A' y/o C de la fórmula I, 1(a), IV, IX, IX(a) y XI son independientemente furano sustituido y sin sustituir, indolilo, piridinilo, fenilo, bifenilo, trifenilo, difenilmetano, adamantano- ilo, fluoreno-ilo, y otros heterocíclicos análogos como aquellos identificados arriba (p.e., pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, pirrolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolizinilo, cinolinilo, quinalolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, furanilo, pirilium, benzofuranilo, benzodioxolilo, tiranilo, tietanilo, tetrahidrotiofeno-ilo, ditiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiofeno- ilo, tiepinilo, tianaftenilo, oxationalilo, morfolinilo, tioxanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiaziolilo).
En una modalidad, los grupos A' A' y/o C más preferidos son fenilos sustituidos y sin sustituir. En una modalidad, los grupos ?· A'y/o C más preferidos son isoquinolinilo sustituido y sin sustituir. En una modalidad, los grupos A, A'y/o C incluyen grupos de indolilos sustituidos y sin sustituir; los que se prefieren más son 3-indolilo y 5-indolilo sustituido y sin sustituir.
En una modalidad, los grupos A, A' y/o C de la fórmula I, 1(a), IV, IX, IX(a) y XI pueden ser sustituidos o sin sustituir. Aun cuando los grupos de ejemplos incluidos en el párrafo anterior son sin sustituir, las personas con experiencia en la técnica deben apreciar que estos grupos pueden sustituirse por uno o más, dos o más, tres o más, e incluso hasta por cinco sustitutos (diferentes al hidrógeno).
En una modalidad, los grupos A, A' y/o C más preferidos son sustituidos por 3,4,5-trimetoxifenilo. En otra modalidad, los grupos A, A' y/o C sonsustituidos por alcoxi. En otra modalidad, los grupos A, A' y/o C son sustituidos por metoxi. En otra modalidad, los grupos A, A" y/o C son sustituidos por alquilos. En otra modalidad, los grupos A, A' y/o C son sustituidos por metilo. En otra modalidad, los grupos A, A' y/o C son sustituidos por halógeno. En otra modalidad, los grupos A, A'y/o C son sustituidos por F. En otra modalidad, los grupos A, A'y/o C son sustituidos por Cl. En otra modalidad, los anillos A, A' y/o C son sustituidos por Br.
Los sustituyentes de los grupos A, A'y/o C de la fórmula I, 1(a), IV, IX, IX(a) and XI son seleccionados independientemente del grupo de hidrógeno (p.e., sin substitución en una posición en particular), hidroxilo, una cadena alifática lineal o ramificada de hidrocarburo C a C10, alcoxilo, haloalcoxilo, ariloxilo, nitro, ciano, alquilo-CN, halo (p.e., F, Cl, Br, I), haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, COOH, C(0)Ph, C(0)-alquilo, C(0)0-alquilo, C(0)H, C(0)NH2, -OC(0)CF3, OCH2Ph, amino, aminoalquilo, alquilamino, mesilamino, dialquilamino, arilamino, amido, NHC(0)-alquilo, urea, alquilo-urea, alquilamido (p.e., acetamida), haloalquilamida, arilamida, aril, y C5 a C7 cicloalquilo, arilalquilo y combinaciones de los mismos. Las sustituciones sencillas pueden presentarse en las posiciones orto, meta o para. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, uno de ellos está preferentemente en la posición para, aunque no necesariamente.
En una modalidad el grupo B de la fórmula I, l(a), II, III, IV, IVa y V se selecciona a partir de tiazol, tiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, benceno, pirimidina, imidazol, piridina, furano, tiofeno, isoxazol, piperidina, pirazol, indol e isoquinolina, sustituida o sin sustituir, en donde dicho anillo B está enlazado a través de cualquiera de las dos posiciones del anillo a X y Y o dilinealmente a los anillos A y/o C del fenilo, indol.
En una modalidad el grupo B de la fórmula I, l(a), II, III, IV, IVay V no está sustituido. En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, 1(a), II, III, IV, IVa y V es: (pirimidina), , , (furano), iperidina), En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, 1(a), II, III, IV, IVa y V es sustituido. En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, 1(a), II, III, IV, IVa y V es: azolidina), oxazol), \ (oxazolina), N (oxazolidina), , , , (piperidina), (isoquinolina); donde ío y son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C,-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 < N02.
En otra modalidad (tiazol). En otra modalidad el grupo B es . dalidad el grupo B s es H (tiazolidina). En otra modalidad el grupo B es . (oxazolina).
En otra modalidad el grupo B es H (oxazolidina). En otra modalidad el grupo B es En otra modalidad el grupo B es ^= ~ ^ (benceno). En otra modalidad el grupo B es En otra modalidad el grupo B es En otra modalidad el grupo B es ° (furano). En otra modalidad el grupo B es . (isoxazol).
En otra modalidad el grupo B es (piperidina). En otra modalidad el grupo B es (piperidina). En otra modalidad el grupo B es f (pirazol). En otra modalidad el grupo B es En otra modalidad el grupo B es isoquinolina).
En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, 1(a), II, III, IV, IVa y V es sustituido por R10 y R11. En otra modalidad, Ri0 y R son ambos hidrógenos. En otra modalidad, R10 y son independientemente O-alquilo. En otra modalidad, Río y R son independientemente O-haloalquilo. En otra modalidad, R10 y R son independientemente F. En otra modalidad, Río y son independientemente Cl. En otra modalidad, R10 y R son independientemente Br. En otra modalidad, R10 y RM son independientemente 1. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente haloalquilo . En otra modalidad, R10 y 11 son independientemente CF3. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente CN. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente -CH2CN. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente NH2. En otra modalidad, R 0 y son independientemente hidroxilo. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente -(CH2)iNHCH3. En otra modalidad, R10 y R son independientemente -(CH2)¡NH2. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente -(CH2)¡N(CH3)2 En otra modalidad, R10 y son independientemente -OC(0)CF3. En otra modalidad, R10 y R son independientemente un alquilo C^Cs lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un haloalquiloCi-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, Ri0 y Rn son independientemente un alquiloamino C C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un aminoalquilo C1-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -OCH2Ph. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente alquilo -NHCO. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente COOH. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente -C(0)Ph. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente C(0)0-alquilo. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente C(0)H. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -C(0)NH2. En otra modalidad, R10 y R 11 son independientemente N02.
En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, 1(a), II, III, IV, IVa y donde R10 y Rn son independientemente H y I es 1. En otra modalidad, R10 y R son independientementeO-alquilo. En otra modalidad, R10 y R son independientemente O-haloalquilo. En otra modalidad, R10 y son independientemente F. En otra modalidad, R10 y R son independientemente Cl. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente Br. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente I. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente haloalquilos. En otra modalidad, R10 y R son independientemente CF3. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente CN. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -CH2CN. En otra modalidad, R 10 y R11 son independientemente NH2. En otra modalidad, Río y R11 son independientemente hidroxilo. En otra modalidad, Río y R11 son independientemente -(CH2)iNHCH3. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -(CH2)jNH2. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -(CH2)¡N(CH3)2. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -OC(0)CF3. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un alquilo (- Cs lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un haloalquilo lineal o ramificado ?!-05. En otra modalidad, Ri0 y Rn son independientemente un alquiloamino C^-Cs lineal o ramificado. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente un aminoalquilo C -C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, Río y Rn son independientemente -OCH2Ph. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente alquilo -NHCO. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente COOH. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -C(0)Ph. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente C(0)0-alquilo. En otra modalidad, R10 y son independientemente C(0)H. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -C(0)NH2. En otra modalidad, Río y Rn son independientemente N02.
En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, l(a), II, III, IV, IVa y (imidazol), donde Ri0 y Rn son independientemente H y I es 1. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente O-alquilo. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente O-haloalquilo. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente F. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente Cl. En otra modalidad, Río y Rn son independientemente Br. En otra modalidad, R10 y R son independientemente I. En otra modalidad, R 10 y R 11 son independientemente haloalquilo. En otra modalidad, R io y Ri i son independientemente CF3. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente CN. En otra modalidad, R10 y R son independientemente -CH2CN. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente NH2. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente hidroxilo. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -(CH2)¡NHCH3. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -(CH2)¡NH2. En otra modalidad, Río y Rn son independientemente -(CH2)iN(CH3)2. En otra modalidad, R10 y R„ son independientemente -OC(0)CF3. En otra modalidad, R10 y R1( son independientemente un alquilo C1-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y R son independientemente un haloalquilo CrC5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R 0 y R son independientemente un alquiloamino C1-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un aminoalquilo C -C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y R son independientemente -OCH2Ph. En otra modalidad, R 0 y Rn son independientemente alquilo -NHCO. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente COOH. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente -C(0)Ph. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente C(0)0-alquilo. En otra modalidad, Río y son independientemente C(0)H. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -C(0)NH2. En otra modalidad, R10 y R son independientemente N02.
En otra modalidad el grupo B de la fórmula I, l(a), II, III, IV, IVa y V es isoquinolina), donde R10 y Rn son independientemente H y I es 1. En otra modalidad, R10 y Rn son independientementeO-alquilo. En otra modalidad, R 10 y R son independientemente O-haloalquilo. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente F. En otra modalidad, Río y Rl 1 son independientemente Cl. En otra modalidad, R-io y R11 son independientemente Br. En otra modalidad, Río y R11 son independientemente I. En otra modalidad, Río y R11 son independientemente haloalquilo. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente CF3. En otra modalidad, R 0 y R son independientemente CN. En otra modalidad, R10 y R son independientemente -CH2CN. En otra modalidad, R10 y R son independientemente NH2. En otra modalidad, R10 y R son independientemente hidroxilo. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -(CH2)¡NHCH3. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -(CH2)¡NH2. En otra modalidad, R10 y R son independientemente -(CH2)¡N(CH3)2. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -OC(0)CF3. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un alquilo C1-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y n son independientemente un haloalquilo Ci-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R 0 y n son independientemente un alquiloamino Ci-Cs lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente un aminoalquilo C1-C5 lineal o ramificado. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente -OCH2Ph. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente alquilo -NHCO. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente COOH. En otra modalidad, R10 y R11 son independientemente -C(0)Ph. En otra modalidad, R 0 y R son independientemente C(0)0-alquilo. En otra modalidad, R10 y n son independientemente C(0)H. En otra modalidad, R10 y n son independientemente -C(0)NH2. En otra modalidad, R10 y Rn son independientemente N02.
En una modalidad el puente X de la fórmula I, la, II, III, IV, IVa y XI es un enlace. En otra modalidad, el puente X es NH. En otra modalidad, el puente X es un hidrocarburo CT a C5. En otra modalidad, el puente X es CH2. En otra modalidad, el puente X es -CH2-CH2-. En otra modalidad, el puente X es O. En otra modalidad, el puente X es S.
En otra modalidad, el puente Y de la fórmula I, la, II, III, IV, IVa, VI, y VII es C=0. En otra modalidad, el puente Y es C=S. En otra modalidad, el puente Y es C=N(NH2)-. En otra modalidad, el puente Y es -C = NOH. En otra modalidad, el puente Y es -CH-OH. En otra modalidad, el puente Y es -C=CH-(CN). En otra modalidad, el puente Y es -C=N(CN). En otra modalidad, el puente Y es -C=CH(CH3)2. En otra modalidad, el puente Y es -C=N-OMe. En otra modalidad, el puente Y es -(C=0)NH-. En otra modalidad, el puente Y es -NH(C=0)-. En otra modalidad, el puente Y es -(C=0)-0. En otra modalidad, el puente Y es -0-(C=0). En otra modalidad, el puente Y es -(CH2)1.5-(C=0). En otra modalidad, el puente Y es -(C=0)-(CH2)i.5. En otra modalidad, el puente Y es S. En otra modalidad, el puente Y es SO. En otra modalidad, el puente Y es S02. En otra modalidad, el puente Y es -CH=CH-. En otra modalidad, el puente Y es -(S02)-NH-. En otra modalidad, el puente Y es -NH-(S02)-.
En una modalidad, R,, R2, R3, R4, R5 y 6 de la fórmula la, II, III, IV, IV(a), V, VI, VIII, IX, IX(a), Xl(a), Xl(b), Xl(c), Xl(d) y Xl(e) son independientemente hidrógeno. En otra modalidad, R1f R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente O-alquilos. En otra modalidad, R1f R2, R3, R , R5 y R6 son independientemente O-haloalquilos. En otra modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente F. En otra modalidad, R,, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente Cl. En otra modalidad, Rit R?i R3, R , R5 y Re son independientemente Br. En otra modalidad, R1, R2, 3, R41 R5 y Re son independientemente I. En otra modalidad, R1, R2, R3, R4, R5 y Re son independientemente haloalquilo. En otra modalidad, Ri. 2, R3, R4, 5 y e son independientemente CF3. En otra modalidad, Rii R2. R3, 4, R5 y 6 son independientemente CN. En otra modalidad, Ri> R2. R3, R4» R5 y Re son independientemente -CH2CN. En otra modalidad, R^ R2, R3, R4, Rs y R6 son independientemente NH2. En otra modalidad, R,, R2, R3, R41 Rey R6 son independientemente hidroxilos. En otra modalidad, R1f R2, R3, R4, R5 y Re son independientemente -(CH2)¡NHCH3. En otra modalidad, R^ R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente -(CH2)¡NH2 En otra modalidad, R1f R2, R3, R4, Rs y R6 son independientemente -(CH2)¡N(CH3)2 En otra modalidad, R1f R2, R3, 4. s y e son independientemente -OC(0)CF3 En otra modalidad, Ri» 2, R3, R4, Rs y 6 son independientemente alquilos C^-Cs lineales o ramificados. En otra modalidad, R^ R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente haloalquilos. En otra modalidad, Rtl R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente alquilaminos. En otra modalidad, R,, R2, R3, R41 5 y R6 son independientemente aminoalquilos. En otra modalidad, Ri. R2, R3, R4, Rs y Re son independientemente -OCH2Ph. En otra modalidad, R R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente -NHCO-alquilos. En otra modalidad, R1( R2, R3, R , R5 y R6 son independientemente COOH. En otra modalidad, R^ R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente -C(0)Ph. En otra modalidad, R1f R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente C(0)0-alquilos. En otra modalidad, R,, R2> R3, 4, R5 y R6 son independientemente C(0)H. En otra modalidad, R,, R2. R3, R4, Re y e son independientemente -C(0)NH2. En otra modalidad, R,, R2, R3, R4, R5 y e son independientemente N02.
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XII: (XII) en donde P y Q son independientemente H o W es C=0, C=S, S02 o S=0; donde al menos uno de los Q o P no es un hidrógeno; Ri y R4 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, OCH2Ph, OH, CN, N02l -NHCO-alquilo, COOH, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2; C(0)0-alquilo o C(0)H; donde al menos uno de R y R4 no eshidrógeno; R2 y R5 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; m es un entero entre 1 y 4; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XIII: (XIII) en donde Z es O ó S; Ri y R4 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2; COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; donde al menos uno de R y R no es hidrógeno; R2 y R5 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(O)O-alquil0 o C(0)H; m es un entero entre 1 y 4; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XIV: donde R^ R son independientemente H , O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡N H2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2P , OH , CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH , C(0)0-alquilo o C(0)H; donde al menos uno de y R4 no es hidrógeno.
R2 y R5 son independientemente H , O-alquilo, I , Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, OCH2Ph, OH , CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; m es un entero entre 1 y 4; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, Ri de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es OCH3. En otra modalidad, R de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es 4-F. En otra modalidad, R^ de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es OCH3 y m es 3. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es 4-F. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es OCH3. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XIV es CH3. En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es 4-CI. En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es 4-N(Me)2. En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es OBn. En otra modalidad, R de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es 4-Br. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII, XIII y XIV es 4-CF. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XIV se seleccionaron de: (2-fenil-1 H-imidazol-4-i lo) (3, 4, 5-trimetoxifenil) meta non a (12aa), (4-fluorofenil)(2-fenil-1 /-/-¡midazol-4-¡lo)metanona (12af), (2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ba), (2-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ca), (4-fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12cb), (2-(p-tolil)-1 W-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12da), (4-fluorofenil)(2-(p-tolil)-1H-¡rn¡dazol-4-ilo)metanona (12db), (4-H¡droxi-3,5-dimetoxifenil)(2-(p-tolil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (12dc), (2-(4-clorof en il)-1 H-im idazol-4-ilo) (3, 4, 5-trimetoxifenil) metan ona (12fa), (2-(4-clorofen i l)-1 /-/-imidazol-4- ilo)(4-fluorofen i I) meta nona (12fb), (2-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)metanona (12fc), (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ga); (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12gb), (2-(3,4-dimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenil) meta no na (12ha), (2-(4-(benziloxiy)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12jb), (2-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (121a), (2-(4-(Trif luorometil)f en i l)-1 H-im id azol-4-ilo)(3, 4, 5-trimetoxifenil) meta nona (12pa).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XlVa: (XlVa) donde Ri y R4 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(O)O-alquil0 o C(0)H; donde al menos uno de R-¡ y R no es hidrógeno.
R2 y R5 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; Rg es H, alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, CH2Ph, benzil, haloalquilo, aminoalquilo, sustituido o sin sustituir, OCH2Ph, S02-Arilo sustituido o sin sustituir, -(C=0)-Arilo u OH sustituido o sin sustituir; donde las sustituciones son seleccionadas independientemente del grupo de hidrógeno (p.ej., sin substitución en una posición en particular), hidroxilo, una cadena alifática lineal o ramificada de hidrocarburo a C10, alcoxil, haloalcoxil, ariloxil, nitro, ciano, alquilo-CN, halo (p.e., F, Cl, Br, I), haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, COOH, C(0)Ph, C(0)-alquil, C(0)0-alquil, C(0)H, C(0)NH2, -OC(0)CF3, OCH2Ph, amino, aminoalquilo, alquilamino, mesilamino, dialquilamino, arilamino, amido, NHC(0)-alquil, urea, alquilo-urea, alquilamido (p.e., acetamida), haloalquilamida, arilamida, aril, y C5 to C7 cicloalquilo, arialquilo y combinaciones de los mismos, m es un entero entre 1 y 4; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En otra modalidad, R9 de compuesto de la fórmula XlVa es CH3. En otra modalidad, R9 de compuesto de la fórmula XlVa es CH2Ph. En otra modalidad, R9 de compuesto de la fórmula XlVa es (S02)Ph. En otra modalidad, R9 de compuesto de la fórmula XlVa es (S02)-Ph-OCH3. En otra modalidad, R9 de compuesto de la fórmula XlVa es H. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XlVa es H. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XlVa es CH3. En otra modalidad, R de compuesto de la fórmula XlVa es OCH3. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XlVa es OH. En otra modalidad, R de compuesto de la fórmula XlVa es 4-CI. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XlVa es 4-N(Me)2. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XlVa es OBn. En otra modalidad, Ri de compuesto de la fórmula XlVa es OCH3; m es 3 y R2 es H. En otra modalidad, Ri de compuesto de la fórmula XlVaes F; m es 1 y R2 es H. Ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XlVa se seleccionan de: (4-fluorofenil)(2-fenil-1-(fenilsulfonil)-1 H- imidazol-4-i lo) metan ona (11af), (4-fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 -(fenilsulfonil)-l /-/-imidazol-4-ilo)metanona (11cb), (4-fluorofenil)(1-(fen¡lsulfonil)-2-(p-tolil)-1H-imidazol-4-ilo)metanona (11db), (2-(4-clorofen¡l)-1-(fen¡lsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (11fb), (2-(4-(dimet¡lamin)fenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-¡m¡dazol-4-¡lo)(3,4,5-tr¡metoxifenil)metanona (11ga), (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 - (fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenM)metanona (11gb), (2-(3,4-dimetoxifen¡l)-1-(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11 ha), (2-(4-(benziloxi)fenil)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona ( 11 j b), (2-(4- (dimetilamin)fen¡l)-1-((4-metox¡fenil)sulfon¡l)-1 H-¡midazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12gba , (1 -benzil-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-¡lo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12daa); (1 -metil-2-(p-tolil)-1 H-¡midazol-4-ilo)(3,4,5-tr¡metoxifen¡l)metanona (12dab); (4-fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1-metil-1/-/-imidazol-4-ilo)metanona (12cba).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XV: (XV) dondeR4 y R5 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, R de compuesto de la fórmula XV es H. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es F En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es Cl. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es Br. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es I. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es N(Me)2. En otra modalidad, R de compuesto de la fórmula XV es OBn. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es OCH3. En otra modalidad, R de compuesto de la fórmula XV es CH3. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XV es CF3. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XV se seleccionaron de: (2-f eni I- 1 H-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12aa), (2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ba), (2-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ca), (2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12da), (3,4,5-trimetocifenil)(2-(3,4,5-trimeoxifenil)-1 H-imidazol-4-i lo) meta nona (12ea), (2-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12fa), (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ga), (2-(3,4-dimetoxifenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ha), (2-(2-(Trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ia), (2-(4- (benziloxi)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ja), (2-(4-hidroxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ka), (2-(4-bromofenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (121a), (2-(4-(Trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12pa).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XVI: (XVI) donde R4y R5 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; R3 es I, Br, Cl, F; i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, R3 de compuesto de la fórmula XVI es halógeno. En otra modalidad, R3 es F. En otra modalidad, R3 es Cl. En otra modalidad R3 es Br. En otra modalidad R3 es I. En otra modalidad R4 es H. En otra modalidad R4 es OCH3. En otra modalidad R4 es OCH3; n es 3 y R5 es H. En otra modalidad R4 es CH3. En otra modalidad, R4 es F. En otra modalidad, R4 es Cl. En otra modalidad R4 es Br. En otra modalidad R4 es I. En otra modalidad R4 es N(Me)2. En otra modalidad R4 es OBn. En otra modalidad, R3 es F; R5es hidrógeno; n es 1 y R4 es 4-CI. En otra modalidad, R3 es F; R5es hidrógeno; n es 1 y R4 es 4-OCH3. En otra modalidad, R3 es F; R5es hidrógeno; n es 1 y R4 es 4-CH3. En otra modalidad, R3 es F; R5 es hidrógeno; n es 1 y R4 es 4-N(Me)2. En otra modalidad, R3 es F; R5 es hidrógeno; n es 1 y R4 es 4-OBn. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XVI se seleccionaron de: (4-fluorofenil)(2-fenilo-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12af), (4-fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12cb), (4-fluorofenil)(2-(p-tolil)-1H-imidazol-4-ilo)metanona (12db), 4-fluorofenil)(2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (12eb), (2-(4-chlorofenil)-1 H-imidazol-4-¡lo)(4-fluorofenil)metanona (12fb), (2-(4-(dimetilamino(fenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12gb), (2-(4-(benziloxi)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12jb).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XVII: (XVII) donde R4 es H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(O)O-alquil0 o C(0)H; donde R y R2 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; y m es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XVII es halógeno. En otra modalidad, R4 es F. En otra modalidad, R4 es Cl. En otra modalidad R4 es Br. En otra modalidad R4 es I. En otra modalidad R4 es OCH3. En otra modalidad R4 es CH3. En otra modalidad R es N(Me)2. En otra modalidad R4 es CF3. En otra modalidad R4 es OH. En otra modalidad R4 es OBn. En una modalidad, R1 de compuesto de la fórmula XVII es halógeno. En otra modalidad, R1 de compuesto de la fórmula XVII es F. En otra modalidad, R-, de compuesto de la fórmula XVII es Cl. En otra modalidad, R: de compuesto de la fórmula XVII es Br. En otra modalidad, R1 de compuesto de la fórmula XVII es I. En otra modalidad, R1 de compuesto de la fórmula XVII es OCH3. En otra modalidad, 1 del compuesto de la fórmula XVII es OCH3, m es 3 y R2 es H. En otra modalidad, 1 del compuesto de la fórmula XVII es F, m es 1 y R2 es H. En otra modalidad, R es F; R2 es hidrógeno n es 3 y Ri es OCH3 En otra modalidad, R4 es OCH3; R2 es hidrógeno; n es 3 y R, es OCH3. En otra modalidad, R4 es CH3; R2 es hidrógeno; n es 3 y Ri es OCH3. En otra modalidad, R es Cl; R2es hidrógeno; n es 3 y R1 es OCH3. En otra modalidad, R es N(Me)2; R2 es hidrógeno; n es 3 y Ri es OCH3. En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XVII es halógeno, R^ es H y R2 es halógeno. En una modalidad, R de compuesto de la fórmula XVII es halógeno, R^ es halógeno y R2 es H. En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XVII es alquiloxilo, Ri es halógeno R2 es H. En una modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XVII es metoxilo, R, es halógeno y R2 es H. Ejemplos no limitantes de compuesto de la fórmula XVII son seleccionados de: (2-(4-fluorofenil)-1/-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ba), (2-(4-metoxifenil)-1/-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ca), (4-fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12cb), (2-(p-t o I i I ) - 1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12da), (4-fluorofenil)(2-(p-tolil)-1H-¡midazol-4-ilo)metanona (12db), (4-Hidroxi-3,5-dimetoxifenil)(2-(p-tolil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (12dc), (2-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12fa), (2-(4-clorofenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12fb), (2-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-trihidroximetanona (13fa), (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 /-/-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-)metanona (12ga), (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 H-imidazol-4-yl-ilo)(4-fluorometanona (12gb), (2-(4-(benziloxi)fenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12jb), (2-(4-hidroxifenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12 ka), (2-(4-bromofenil)-1 H-im¡dazol-4-¡lo)(3,4,5-tr¡metox¡fen¡l)metanona (121a), (2-(4-(Trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12pa).
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XVII está representado por la estructura de la fórmula12fb: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XVII está representado por la estructura de la fórmula12cb: En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XVIII: (XVIII) en donde W es C=0, C=S, S02 o S=0; R4 y R7 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2l OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; R5 y R8 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH , CN , N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alqu¡lo o C(0)H; n es un entero entre 1 y 4; i es un entero entre 0 y 5; y q es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, W de compuesto de la fórmula XVIII es C=0. En otra modalidad, W de compuesto de la fórmula XVIII es S02. En otra modalidad , R4 de compuesto de la fórmula XVIII es H. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XVIII es N02. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XVIII es OBn. En otra modalidad, R7 de compuesto de la fórmula XVIII es H. En otra modalidad, R7 de compuesto de la fórmula XVIII es OCH3. En otra modalidad, R7 de compuesto de la fórmula XVIII es OCH3 y q es 3. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XVII se seleccionaron de: (4-metoxifenil)(2-fenil-1 /-/-¡midazol-1 -il o) meta no na (12aba), (2-fenil-1 /- -imidazol-1 -ilo)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (12aaa), 2-fenil-1 -(fenilsulfonil)-1 V-imidazol (10a), 2-(4-nitrofenil)-1 -(fenilsulfonil)-l H-imidazol (10x), 2-(4-(benziloxi)fenil)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-imidazol (10j).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XIX: en donde W es C=0, C=S, S02,S=0; RL R4 y R7 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3l -(CH2)¡NH2, (CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0)H; R2, R5 y R8 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)jNH2, (CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alquilo o C(0.)H; m es un entero entre 1 y 4; n es un entero entre 1 y 4; i es un entero entre 0 y 5; y q es 1-4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, R1 ( R4 y R7 de la fórmula XIX son independientemente H. En otra modalidad, Ri, R4 y R7 de la fórmula XIX son independientemente O-alquilos. En otra modalidad, Ri, R y R7 de la fórmula XIX son independientemente halógenos. En otra modalidad, Ri, R4 y 7 de la fórmula XIX son independientemente CN. En otra modalidad, R1( R4 y R7 de la fórmula XIX son independientemente OH. En otra modalidad, R,, R y R7 de la fórmula XIX son independientemente alquilos. En otra modalidad, R1t R4 y R7 de la fórmula XIX son independientemente OCH2Ph. En una modalidad, R2, R5 y R8 de la fórmula XIX son independientemente H. En otra modalidad, R2, R5 y Re de la fórmula XIX son independientemente O-alquilos. En otra modalidad, R2, R5 y Re de la fórmula XIX son independientemente halógenos. En otra modalidad, R2, R5 y Re de la fórmula XIX son independientemente CN. En otra modalidad, R2, R5 y Re de la fórmula XIX son independientemente OH. En otra modalidad, R2, R5 y Re de la fórmula XIX son independientemente alquilos. En otra modalidad, R2, R5 y R8 de la fórmula XIX son independientemente OCH2Ph. En otra modalidad, R5, R2 and R8de la fórmula XIX son H, R4 es 4-N(Me)2, R1 es OCH3, m es 3 y R7 es OCH3. En otra modalidad, R5, R2, R7 y R8de la fórmula XIX son H, R4 es 4-Br, R-, es OCH3, y m es 3. En otra modalidad W es S02. En otra modalidad W es C=0. En otra modalidad W es C=S. En otra modalidad W es S=0. Los ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula XIX se seleccionaron de: (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 -((4-metoxifenil)sulfonil)-1 /--imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11 gaa); (2-(4-bromofenil)-1-(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (111a), (4-fluorofenil)(2-(4- metoxifenil)-1-(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (11 cb), (2-(4-chlorofenil)-1 -(fenilsulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (11 f b), (4-fluorofenil)(2-fenil-1-(fenilsulfonil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (11af), (4-fluorofenil)(1-(fenilsulfonil)-2-(p-tolil)-1 W-imidazol-4-ilo) meta nona (11db), (2-(4-(dimetilamin)fenil)-1 -(fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11ga), (2-(4- (dimetilamino)fenil)-1 -(fenilsu Ifonil)- 1 /-/-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (11gb), (2-(3,4-dimetoxifenil-1-(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11ha), (2-(4- (benziloxi)fenil)-1-(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (11jb), (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 -((4-metoxifenil)sulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12gba .
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XIX está representado por la estructura de la fórmula! 1cb: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XIX está representado por la estructura de la fórmula11fb: En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XX: (XX) en donde R4 es H, O-alquilo, I , Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH , C(0)0-alquilo o C(0)H; y i es un entero entre 0 y 5; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XX es H . En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XX es un halógeno. En otra modalidad, R4 es F. En otra modalidad, R4 es Cl. En otra modalidad R4 es Br. En otra modalidad R4 es I. En otra modalidad R es alquilo. En otra modalidad R4 es metilo. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XX se seleccionaron de: (2-fenilo-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4, 5-)metanona (12aa), (2-(4-fluorofenil)-1 tf-im idazol-4-yl-ilo)(3,4, 5-)metanona (12ba), (2-(4-metoxifenil)-1 W-¡ midazol-4-yl-ilo) (3,4, 5-)metanona (12ca), (2-(p-tolyltolil)- 1 H-im¡dazol-4-ilo)(3,4,5-)metanona (12da), (3,4,5-trimetocifenil)(2-(3,4,5-trimeoxifenil)-1 /-/-imidazol-4-yl-ilo)metanona (12ea), (2-(4-cloro-1 /- -imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-)metanona (12fa), (2-(4-(dimetilamin)fenil)-1 /-/-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-)metanona (12ga), (2-(3,4-dimetoxifenil)-1/-/-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-)metanona (12ha), (2-(2-(Trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-yl-ilo)(3,4,5-)metanona (12¡a), (2-(4-(benzylbenziloxi)fem'l)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ja), (2-(4-hidroxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenM)metanona (12ka), (2-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12la), (2-(4-(Trifluorometilo)fenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12pa).
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XX está representado por la estructura de la fórmula12da: En otra modalidad, un compuesto de la fórmula XX está representado por la estructura de la fórmula12fa: En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XXI: (XXI) en donde A es i n d o I i I o ; Q es NH , O ó S; Ri y R2 son independientemente H , O-alquilo, I , Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iN H2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH , CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH , C(0)0-alquilo o C(0)H ; y i es un entero entre 0 y 5; donde dicha A es opcionalmente sustituida por O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl , Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilhidroxilo, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, arilo -S02 sustituidos o sin sustituir; alquilo C^Cs lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; haloalquilo sustituido o sin sustituir; alquilamino sustituido o sin sustituir; aminoalquilo sustituido o sin sustituir; -OCH2Ph sustituido o sin sustituir; -NHCO-alquilo sustituido o sin sustituir; COOH sustituido o sin sustituir; -C(0)Ph sustituido o sin sustituir; C(0)0-alquilo sustituido o sin sustituir; C(0)H , -C(0)NH2 o N02 o una combinación de los mismos. i es un entero entre 0 y 5; y m es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, Ri de compuesto de la fórmula XXI es OCH3; m es 3 y R2 es hidrógeno. En otra modalidad, R es F; m es 1 y R2 es hidrógeno. En una modalidad, Q de la fórmula XXI es O. En otra modalidad Q de la fórmula XXI es NH. En otra modalidad, Q de la fórmula XXI es S.
En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXI es un 5-indolilo sustituido. En otra modalidad la sustitución es -(C=0)-Arilo. En otra modalidad, el arilo es 3,4,5-(OCH3)3-Ph.
En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXI es un 3-indoli lo. En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXI es un 5-indolilo. En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXI es un 2-indolilo. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XXI se seleccionaron de: (5-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-1H-imidazol-2-ilo)-1/-/-indol-2-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (15xaa); (1 -(fenilsulfonil)-2-(1 -(fenilsulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-1H-indol-5-ilo)-1 --imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (16xaa); 2-(1 AV-indol-3-ilo)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (17ya); (2-(1 H-indol-2-ilo)tiazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (62a); and (2-(1 H-indol-5-ilo)tiazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (66a).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XXIa: (XXIa) en donde W es C=0, C=S, S02,S=0; A es indolilo; Ri y R2 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2l OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(O)O-alquil0 o C(0)H; R7 y R8 son independientemente H, O-alquilo, I, Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH, C(0)0-alqu¡lo o C(0)H; donde dicha A es opcionalmente sustituida por O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2l -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, arilo -S02 sustituidos o sin sustituir; alquilo Ci-C5lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; haloalquilo sustituido o sin sustituir; alquilamino sustituido o sin sustituir; aminoalquilo sustituido o sin sustituir; -OCH2Ph sustituido o sin sustituir; -NHCO-alquilo sustituido o sin sustituir; COOH sustituido o sin sustituir; -C(0)Ph sustituido o sin sustituir; C(0)0-alquilo sustituido o sin sustituir; C(0)H , -C(0)NH2 o N02 o una combinación de los mismos. i es un entero entre 0 y 5; y m es un entero entre 1 y 4; q es un entero entre 1 y 4; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En una modalidad, R de compuesto de la fórmula XXIa es OCH3, m es 3 y R2 es hidrógeno. En otra modalidad, es F; m es 1 y R2 es hidrógeno. En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXIa es un 5-indolilo sustituido. En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXIa es un 3-indolilo. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XXIa se seleccionaron de: (1-(fenilsulfonil)-2-(1-(fenilsulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-1 /-/-indol-5-ilo)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (16xaa); (1-(fenilsulfonil)-2-(1-(fenilosulfonil)-1H-indol-3-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanano (17yaa).
En una modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula XXII: (XXII) en donde A es indolilo; donde dicha A es opcionalmente sustituida por O-alquilo, O- haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, arilo -S02 sustituidos o sin sustituir; alquilo C^-Cs lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; haloalquilo sustituido o sin sustituir; alquilamino sustituido o sin sustituir; aminoalquilo sustituido o sin sustituir; -OCH2Ph sustituido o sin sustituir; -NHCO-alquilo sustituido o sin sustituir; COOH sustituido o sin sustituir; -C(0)Ph sustituido o sin sustituir; C(0)0-alquilo sustituido o sin sustituir; C(0)H , -C(0)NH2 o N02 o una combinación de los mismos. i es un entero entre 0 y 5; o su sal, hidrato, polimorfo, metabolito, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable, En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXII es un 5-indolilo sustituido. En otra modalidad la sustitución es -(C=0)-Arilo. En otra modalidad, el arilo es 3,4,5-(OCH3)3-Ph.
En otra modalidad, el anillo A en el compuesto de la formula XXII es un 3-indolilo. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XXII se seleccionaron de: (5-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-1 H-imidazol-2-ilo)-1 H-indol-2-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (15xaa); 2-(1 H-i nd ol-3-ilo)- 1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetox¡fenilo)metanona (17ya), En otra modalidad un compuesto de la fórmula XXI o XXII está representado por la estructura de la fórmula17ya: En una modalidad, Q del compuesto de la fórmula XII es H y P alidad, P del compuesto de la fórmula XII una modalidad, P del compuesto de la Q es S02-Ph. En una modalidad Q del compuesto de la fórmula XII es H y P es donde W es C=0. En otra modalidad W del compuesto de la fórmula XII, XVIII, XIX, o XXIa es C=0. En otra modalidad, W del compuesto de la fórmula XII, XVIII, XIX, o XXIa es S02. En otra modalidad, W del compuesto de la fórmula XII, XVIII, XIX, o XXIa es C = S. En otra modalidad, W del compuesto de la fórmula XII, XVIII, XIX, o XXIa es S=0.
En una modalidad, Z en el compuesto de la formula XIII es oxígeno. En otra modalidad, Z en el compuesto de la formula XIII es azufre.
En una modalidad, R5 del compuesto de la fórmula XII-XVI, XVIII, o XIX es hidrógeno, n es 1 y R4 está en la posición para.
En una modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es un alquilo. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es H. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es metilo (CH3). En una modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es un O-alquilo. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XIX es OCH3. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es I. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es Br. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es F. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es Cl. En otra modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es N(Me)2. En una modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es OBn. En una modalidad, R4 del compuesto de la fórmula XII-XX es OH. En otra modalidad, R4 de compuesto de la fórmula XII-XX es CF3.
En una modalidad, R2 del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es un hidrógeno; R, es OCH3 y m es 3. En otra modalidad, R2 del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es hidrógeno, mes 1 y R^ está en la posición para. En otra modalidad, R2 del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es hidrógeno; m es 1 y R, es I. En otra modalidad, R2 del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es hidrógeno; m es 1 y R, es Br. En otra modalidad, R2 del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es hidrógeno; m es 1 y R1 es F. En otra modalidad, R2 del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es hidrógeno; m es 1 y Ri es Cl. En otra modalidad, del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es I En otra modalidad, del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es Br. En otra modalidad, del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es Cl. En otra modalidad, R, del compuesto de la fórmula XII, XIII, XIV, XlVa, XVII, XIX, XXI o XXIa es F.
En una modalidad Q del compuesto de la fórmula XII es H y P es donde W es C=0. Ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula XII-XVII y XX-XXII son seleccionados de (2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12aa); (4-metoxifenil)(2-fenilo-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12ab); (3-metoxifenil)(2-fenil-1 /--imidazol-4-ilo)metanona (12ac); (3,5-dimetoxifenil)(2-fenil-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (12ad); (3,4-dimetoxifenil)(2-fenilo-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12ae); (4-fluorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-i lo) meta nona (12af); (3-fluorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12ag); (2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)(p-tolil)metanona (12ah); (2-fenil-1/-/-imidazol-4-ilo)(m-tolil)metanona (12ai); (2-(4-fluorofenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ba); (2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ca); (4-fluorofenilo(2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12cb); (2-(p-tolil)-1 /--imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12da); (4-fluorofenil)(2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-i lo) meta no na (12db); (4-fluorofenil)(2-(p-tolil)-1 /-/-imidazol-4- ilo)metanona hidrocloruro (12db-HCI); (4-Hidroxi-3,5-dimetoxifenil)(2-(p-tolil)-l H-imidazol-4-ilo)metanona (12dc); (3,4,5-trimetoxifenil)(2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-Mo)metanona (12ea); (4-fluorofenil)(2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (12eb); (2-(4-chlorofenil)-1 W-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12fa); (2-(4-chlorofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12fb); (2-(4-clorofenil)-1 7-imidazol-4-ilo)(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)metanona (12fc); (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ga); (2-(4-(dimetilamino)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12gb); (2-(3,4-dimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ha); (2-(3,4-dimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12hb); (2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ia); (4-fluorofenil(2-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-ilo)metanona (12ib); (2-(4-(benziloxi)fenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12ja); (2-(4-(benziloxi)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (12jb); (2-(4-hidroxifenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-tnmetoxifenil)metanona (12ka); (2-(4-(hidroxifenil)-1 H-¡m¡dazol-4-ilo)(4-fluorofen¡l) meta nona (12kb); (2-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (121a); (2-(4-(Trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenM)metanona (12pa);(3,4l5-trihidroxifenil)(2-(3,4,5-trihidroxifenil-1H-imidazol-4-ilo)metanona (13ea); (2-(4-chlorofenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trihidroxifenil)metanona (13fa); and 2-(3,4-dihidroxifenil)-1 A7-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trihidroxifenil)metanona (13ha).
En una modalidad , P del compuesto de la fórmula XII es .y Q es S02-Ph. Los ejemplos limitantes del compuesto de la fórmula XII donde P del compuesto de la fórmula XII es y Q es S02-Ph son seleccionados de (4-metoxifenil)(2-fenilo-1 -(fenilosulfonil)-l /-/-imidazol-4-ilo)metanona (1 1 ab); (3-metoxifenil)(2-fenil-1 -(fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)metanona (1 1 ac); (2-fenil-1 -(fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(p-tolil)metanona (11 ah); (4-fluorofenil)(2-fenil-1 -(fenilosulfonil)-1 -/-imidazol-4-ilo)metanona (11 af); (3-fluorofenil)(2-fenil-1 -(fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)metanona (1 1 ag); (4-fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 -(fenilosulfon il)- 1 -/-¡midazol-4-ilo)metanona (1 1 cb); ( 1 -(fenilosulfonil)-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1 1 da) ; (4-fluorofenil)( 1 -(fenilosulfonil)-2-(p-tolil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)metanona (1 1 db); (1 -(fenilosulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (1 1 ea); (4-fluorofenil)( 1 -(fenilosulfonil)-2-(3,4, 5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-i lo) meta nona (1 1 eb); (2-(4-chlorofenil)-1 -(fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (1 1 f b); (2-(4-(dimetilamin)fenil)-1 -(fenilosulfonil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1 1 ga); (2-(4-(dimetilamin)fenil)-1 - (fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona ( 1 1 gb); (2-(3,4-dimetoxifenil)-1 -(fenilosulfonil)-1 /-/-imidazol-4-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (1 1 ha); (2-(3,4-dimetoxifenil)-1 -(fenilosulfonil)- 1H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (11 hb); (1-(fenilosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11 ¡a); (1-(fenilosulfonil)-2-(2-(Trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona ( 11 i b) ; y (2-(4-(benziloxi)fenil)-1 -(fenilosulfonil)-1/-/-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenil)metanona (11jb); (2-(4-bromofenil)-1-(fenilosulfonil)-l H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (111a); (1-(fenMosulfonil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11pa).
En una modalidad, R4 y R5 del compuesto de la fórmula XIII-XVI son hidrógenos. Los ejemplos no limitantes de la fórmula XIII-XVI donde R4 y Rs son hidrógenos son seleccionados de (2-fenil- 1 H-imidazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12aa); (4-metoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)metanona ( 2ab); (3-metoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-il o) meta non a (12ac); (3,5-dimetoxifenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12ad); (3,4-dimetox¡fen¡l)(2-fenil-1 -/-imidazol-4-ilo)metanona (12ae); (4-fluorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12af); (3-fluorofenil)(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)metanona (12ag); (2-fenil-1 H-imidazol-4-ilo)(p-tolil)metanona (12ah); and (2-fenil- 1 H-imidazol-4-ilo)(m-tolil)metanona (12a i).
En una modalidad, P del compuesto de la fórmula XII es H y Q En otra modalidad W es C=0. En otra modalidad, W del compuesto de la fórmula XVIII es C=0. Los ejemplos no limitantes del compuesto de la fórmula XVIII donde W es C=0 son seleccionados de (4-metoxifenil)(2-fenil-1 /-/-imidazol-1 -ilo)metanona (12aba) y (2-fenil-1 H-imidazol-1-ilo)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12aaa).
En otra modalidad, W del compuesto de la fórmula XVIII es S02. Los ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula XVIII donde W es S02 son seleccionados de 2-fenil-1 -(fenilsulfonil)-l /-/-imidazol (10a); 2-(4-nitrofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-imidazol (10x) and 2-(4-(benziloxi)fenil)-1-(fenilsulfonil)-1 /-/-imidazol (1 Oj).
Como se usa en la presente, "un sistema de un anillo sencillo, fusionado o múltiple, de un arilo o un anillo (hetero)cíclico" puede ser cualquier anillo incluyendo, a título enunciativo mas no limitativo, fenilo, bifenilo, trifenilo, naftilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclodienilo, fluoreno, adamantano, etc.
Los "N-heterociclos saturados o sin saturar" pueden ser cualquier heterociclo que contenga N incluyendo, a título enunciativo mas no limitativo, cicloalquilos aza- y diaza- como el aziridinilo, azetidinilo, diazatidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azocanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazinilo, tetrazinilo, pirrolizinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolizinilo, cinolinilo, quinololinilo, ftalazinilo, naptiridinilo, quinoxalinilo, etc.
Los "O-heterociclos saturados o sin saturar" pueden ser cualquier O-heterociclo que contenga, a título enunciativo mas no limitativo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, furanilo, pirilium, benzofuranilo, benzodioxolilo, etc.
Los "S-heterociclos saturados o sin saturar" puede ser cualquier S-heterociclo que contenga, a título enunciativo mas no limitativo, tiranilo, tietanilo, tetrahidrotiofeno-ilo, ditiolanilo, tetrahidrotiopiranilo, tiofeno-Mo, tiepinilo, tianaftenilo, etc.
Los "heterociclos saturados o sin saturar mezclados" pueden ser cualquier heterociclo que contenga dos o más heteroátomos de S-, N- u O-, incluyendo a título enunciativo mas no limitativo, oxatiolanilo, morfolinilo, tioxanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiaziolilo, etc.
En la manera usada en el presente, una "cadena de hidrocarburo alifático lineal o ramificada se refiere a grupos alquílenos que contienen un carbón sencillo y hasta un límite superior definido, al igual que grupos alquenilos y grupos alquinilos que contienen dos carbonos hasta el límite superior, donde los carbonos están presentes en una cadena sencilla o una cadena ramificada. A menos que se identifique específicamente, un hidrocarburo puede incluir hasta alrededor de 30 carbonos, o hasta casi 20 hidrocarburos, o hasta casi 1 0 hidrocarburos. Los grupos alquenilos y alquinilos pueden ser mono-insaturados o polinsaturados. En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos C^Ce. En otra modalidad , un alquilo incluye carbonos Ci -C8. En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos C -¡ -C o- En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos d-C12- En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos d-Cs.
Como se usa en el presente, el término "alquilo" puede ser cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta alrededor de 30 carbonos a menos que se especifique de otra manera. En otra modalidad , un alquilo incluye carbonos C -C6 - En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos d-C8. En otra modalidad , un alquilo incluye carbonos Ci-C 0. En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos C1-C12. En otra modalidad, un alquilo incluye carbonos Ci-C2o-En otra modalidad, un grupo alquilo tiene de 3 a 8 carbonos. En otra modalidad, el alquilo ramificado es un alquilo sustituido por cadenas laterales de alquilo de 1 a 5 carbonos.
Un grupo alquilo puede ser un sustituyente único o puede ser un componente de un sustituyente mayor, como en un alcoxilo, haloalquilo, arilalquilo, alquilamina, dialquilamina, alquilamida, alquilurea, etc. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo y propilo y consecuentemente el halometilo, dihalometilo, trihalometilo, haloetilo, dihaloetilo, trihaloetilo, halopropilo, dihalopropilo, trihalopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, arilmetilo, ariletilo, arilpropilo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metilamido, acetamido, propilamido, halometilamido, haloetilamido, halopropilamido, metil-urea, etil-urea, propil-urea, etc.
Como se usa en el presente, el término "arilo" se refiere a cualquier anillo aromático que está enlazado dilinealmente a otro grupo. El grupo arilo puede ser un sustituyente único, o el grupo arilo puede ser un componente de un sustituyente mayor, como lo es un arilalquilo, arilamina, arilamida, etc. Los grupos arilo ejemplares incluyen sin limitaciones, fenilo, tolilo, xililo, furanilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofeno-ilo, pirrolilo, fenilmetilo, feniletilo, fenilamino, fenilamido, etc.
Como se usa en el presente, el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo de amina sustituido por un grupo alquilo como se definió arriba. Aminoalquilo se refiere a monoalquilamina, dialquilamina o trialquilamina. Los ejemplos no limitantes de los grupos aminoalquilos son -N(Me)2, -N HMe, -NH3.
Un grupo "haloalquilo" se refiere, en otra modalidad, a un grupo alquilo como se definió arriba, el cual es sustituido por uno o más átomos de halógeno, p.e. por F, Cl, Br o I . Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo son CF3, CF2CF3, CH2CF3.
En una modalidad, esta invención proporciona un compuesto de esta invención o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómetro, hidrato, hidrato, N-óxido, polimorfo, o cristales o combinaciones de los mismos. En una modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona un tautómero del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de esta invención. En otra modalidad , esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona un cristal del compuesto de esta invención. En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que involucra un compuesto de esta invención, como se describe en el presente, o, en otra modalidad, una combinación de un isómero, metabolito, sal aceptable farmacéuticamente, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo o cristal del compuesto de esta invención.
En una modalidad, el término "isómero" incluye, a título enunciativo mas no limitativo, isómeros ópticos y análogos, isómeros estructurales y análogos, isómeros conformacionales y análogos y similares.
En una modalidad, los compuestos de esta invención son los (E)-isómeros puros. En otra modalidad, los compuestos de esta invención son los (Z)-isómeros puros. En otra modalidad, los compuestos de esta invención son una mezcla de isómeros (E) y (Z). En una modalidad, los compuestos de esta invención son los (R)-isómeros puros. En otra modalidad, los compuestos de esta invención son los isómeros-CS puros. En otra modalidad, los compuestos de esta invención son una mezcla de isómeros (R) y (S).
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de una mezcla de racémicos, que contiene cantidades equivalentes de estereoisómeros. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden estar preparados o aislados, usando procedimientos conocidos, para obtener estereoisómeros sustancialmente libres de su estereoisómero correspondiente (p e., sustancialmente puro). Al referirnos a sustancialmente puro, se supone que un estereoisómero es al menos del 95% de pureza, y de preferencia con una pureza de al menos 98% , pero preferentemente a una pureza de al menos 99%.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar en la forma de un hidrato, lo cual quiere decir que el compuesto incluye además una cantidad estequiométrica o no-estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no-covalentes.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de uno o más tautomeros posibles y dependiendo de las condiciones particulares puede ser que separe algunos o todos los tautomeros en entidades individuales o distintas. Se entiende que todos los tautomeros posibles, incluyendo todos los tautomeros enol y cetol y/o isómeros se cubren en el presente. Por ejemplo se incluyen los siguientes tautomeros sin limitarse a éstos.
Tautomerización de anillo imidazol La invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención, los cuales pueden ser producidos, por reacción de un compuesto de esta invención con un ácido o una base. Ciertos compuestos, particularmente aquellos que poseen grupos ácidos o básicos, también pueden estar en la forma de una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen su eficacia y propiedades biológicas de las bases libres o los ácidos libres, que no sean biológicamente o por otras razones indeseables. Las sales son formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Otras sales son conocidas para personas con experiencia en la técnica y pueden adaptarse para usarse inmediatamente con la presente invención.
Sales de am inas farmacéuticamente aceptables de compuestos de esta invención pueden ser preparadas de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. En una modalidad, los ejemplos de sales de aminas inorgánicas son bisulfatos, boratos, bromuros, cloruros, hemisulfatos, hidrobromatos, hidrocloratos, 2-hidroxietilsulfonatos (hidroxietansulfonatos), yodatos, yoduros, isotionatos, nitratos, persulfatos, fosfato, sulfatos, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfónicos (alquilsulfonatos, arilsulfonatos, alquilsulfonatos de halógeno sustituido, arilsulfonatos de halógeno sustituido), sulfonatos y tiocinatos.
En una modalidad, los ejemplos de sales de aminas orgánicas pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifaticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfón'icos, ejemplos de los cuales son acetatos, argim'nas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilatos, algenatos, carboxilatos de aléanos, carboxilatos alcanos sustituidos, alginatos, bencensulfonatos, benzoatos, bisulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclohexilsulfamatos, ciclopentanpropionatos, edetatos de calcio, camsilatos, carbonatos, clavulanatos, cinamatos, dicarboxilatos, digluconatos, dodeciclsulfonatos, dihidrocloruros, decanoatos, enantuatos, etansulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formatos, fluoruros, galacturonatos gluconatos, glutamatos, glicolatos, glucorate, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicolilarsanilatos, glutaratos, glutamatos, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidroxarboxílicos, hexilresorcinatos, hidrobenzoatos, hidroxinaftoatos, hidrofluoratos, lactatos, lactobionatos, laureatos, malatos, maleatos, metilenbis (beta-oxinaftoato), malonatos, mandelatos, mesilatos, sulfonatos de metano, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfonatos, maleatos de monopotasio, mucatos, monocarboxilatos, naftalensulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, napsilatos, N-metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilacetatos, picratos, fenilbenzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, fenilacetato, pectinatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, succinatos, estearatos, sulfinatos, subacetatos, tartratos, teofilinacetatos, p-toluensulfonatos (tosilatos), trifluoroacetatos, tereftalatos, tanatos, teoclatos, trihaloacetatos, trietiyoduros, tricarboxilatos, undecanoatos y valeratos.
En una modalidad, los ejemplos de sales inorgánicas de ácidos carboxílicos o hidroxilos pueden seleccionarse de amonio, metales alcalinos para incluir litio, sodio, potasio, cesio; metales alcalinotérreos para incluir calcio, magnesio, aluminio, zinc, bario, colinas, amonios cuaternarios.
En otra modalidad, los ejemplos de sales orgánicas de ácidos carboxílicos o hidroxílicos pueden seleccionarse de arginina, aminas orgánicas para incluir aminas orgánicas, aminas alicíclicas orgánicas, aminas aromáticas orgánicas, benzatinas, t-butilaminas, benetaminas (N-bencilfentilamina) , diciclohexilaminas, dimetilaminas, dietanolaminas, etanolaminas, etilendiaminas, hidrabaminas, imidazoles, lisinas, metilaminas, meglaminas, N-metil-D-glucaminas, ? , ?'-dibenziletilendiaminas, nicotinamidas, aminas orgánicas, ornitinas, piridinas, picolinas, piperazinas, procainas, tris(hidroximetil)metilaminas, trietilaminas, trietanolaminas, trimetilaminas, trometaminas y ureas.
En una modalidad , las sales pueden formarse por medios convencionales, como reaccionar con una forma de base o ácido libre del producto con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente como agua, el cual se quita mediante vacío o por secado por congelamiento mediante el intercambio de iones de una sal existente por otro ion o resina de intercambio de iones adecuada.
En algunas modalidades, esta invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de esta invención. En una modalidad, el aril-imidazol se prepara al reaccionar un benzaldehído sustituido adecuado con etilendiamina para construir el anillo de imidazolina, seguido de una oxidación de la imidazolina por un agente oxidante al imidazol correspondiente. En otra modalidad el agente oxidante es diacetoxiyodobenceno, bromotriclorometano y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU), un sistema de carbón-02 o un sistema de carbón-paladio. En otra modalidad, el aril-imidazol se prepara al reaccionar un benzaldehído sustituido adecuado con diamina de etiieno en la presencia de yodo y carbonato de potasio para poder construir el anillo de imidazolina, seguido por una oxidación del anillo de imidazolina catalizado por diacetoxiyodobenceno, bromotriclorometano y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU) , sistema de carbón-02 o sistema de carbón-paladio al imidazol correspondiente. En otra modalidad, el aril-imidazol se prepara al reaccionar un benzaldehído sustituido adecuado con diamina de etiieno en la presencia de yodo y carbonato de potasio para poder construir el anillo de imidazolina, seguido por una oxidación del anillo de imidazolina catalizado por diacetoxiyodobenceno al imidazol correspondiente. En otra modalidad, el aril-imidazol se prepara al reaccionar un benzaldehído sustituido adecuado con diam ina de etiieno en la presencia de yodo y carbonato de potasio para poder construir el anillo de imidazolina, seguido por una oxidación del anillo de imidazolina catalizado por diacetoxiyodobenceno y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) al imidazol correspondiente. En una modalidad , el aril-imidazol se prepara al reaccionar el benzaldehído correspondiente en etanol con oxaldehído e hidróxido de amonio para construir un sistema de anillo de imidazol.
En una modalidad un compuesto aril-benzoil-imidazol de esta invención se prepara al proteger el aril-imidazol seguido de un acoplamiento con un cloruro de benzoilo sustituido apropiado, seguido por la eliminación del grupo protegido. En otra modalidad, el grupo protegido es un grupo de fenil sulfonilo, ftalimida, di-fer-butil dicarbonato (Boc), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benziloxicarbonilo (Cbz), o monometoxitritilo (MMT). En otra modalidad, el aril-imidazol es protegido con fenilo sulfonilo para producir el aril-imidazol protegido por /V-sulfonilo. En otra modalidad, el compuesto de aril-imidazol protegido es preparado al reaccionar el aril-imidazol con cloruro de feniisulfonilo e hidruro de sodio en THF. En otra modalidad, el aril-imidazol protegido es preparado de acuerdo con las figuras 7 y 8.
En una modalidad, el aril-imidazol protegido es acoplado con un cloruro de benzoilo sustituido adecuado para obtener un imidazol de aril-benzoilo protegido. En otra modalidad, el aril-imidazol es acoplado con un cloruro de benzoilo sustituido apropiado en la presencia de litio ter-butílico para obtener aril-fenilsulfonil (2-aril-1 -(fenilsolfonil)-l H-imidazol-4-il) metanona. En otra modalidad, el (2-aril- 1 -(fenilsulfonil)-l H-imidazol-4-il) metanona es preparado de acuerdo con las figuras 7 y 8, pasos e y c, respectivamente.
En una modalidad, un aril-benzoil-imidazol es preparado al quitar el grupo protegido del aril-benzoil-imidazol. En otra modalidad, la eliminación del grupo protegido depende del grupo protegido usado y puede eliminarse por condiciones conocidas las cuales son conocidas en el campo. En otra modalidad, el grupo protector fenilo sulfonilo es eliminado con fluoruro de tetrabutilamonio en TH F. En otra modalidad, el fenil sulfonilo es eliminado de acuerdo a las figuras 7 y 8.
En una modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, V y XI se preparan de acuerdo a la figura 1 . En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, V, VI, VII y XI se preparan de acuerdo a la figura 2. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, V y VI se preparan de acuerdo a la figura 3. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, V y VI se preparan de acuerdo a la figura 4. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, IV, IVa, V, VI y XI se preparan de acuerdo a la figura 5. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, VIII y XI se preparan de acuerdo a la figura 6.
En una modalidad, los compuestos de las fórmulas XII y XVIII se preparan de acuerdo a la figura 9. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas XII, XIII, XIV, XlVa, XV, XVI, XVII, XIX y XX se preparan de acuerdo a la figura 1 0. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas XlVa y XIX se preparan de acuerdo a la figura 1 1 . En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, IV, IVa, XI, XXI, XXIa y XXII se preparan de acuerdo a la figura 12. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, IV, IVa, XI, Xlb, XXI, XXIa y XXII se preparan de acuerdo a la figura 1 3. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, III, V, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XIX y XXI se preparan de acuerdo a la figura 14. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas I, la, II, IV, IVa, XI and Xlc se preparan de acuerdo a la figura 15.
En una modalidad, los compuestos de las fórmulas IX e IXa se preparan de acuerdo a las figuras 16A-E.
Composición farmacéutica Otro aspecto de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica incluyendo un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo a los aspectos de la presente invención. La composición farmacéutica puede contener uno o más de los compuestos identificados arriba de la presente invención. Generalmente, la composición farmacéutica de la presente invención incluirá un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable, al igual que un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier adyuvante, portadores, veh ículos o estabilizadores aceptables y puede estar en forma sólida o líquida como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones.
Generalmente, la composición contendrá desde aproximadamente 0.01 a 99 porciento, preferentemente desde aproximadamente 20 al 75 porciento de compuesto(s) activo(s), junto con los adyuvantes, portadores y/o vehículos. Mientras que las necesidades individuales varían, la determinación de los rangos óptimos de cantidades eficaces de cada componente están dentro de la experiencia en la técnica Las dosis típicas comprenden aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 00 mg/kg peso del cuerpo.
Las dosis preferidas consisten de aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 100 mg/kg peso del cuerpo. Las dosis más preferidas consisten de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 00 mg/kg peso corporal. El régimen de tratamiento para la administración de compuestos de la presente invención también se pueden determinar en la actualidad por aquellos con experiencia en la técnica. Es decir, la frecuencia de administración y el tamaño de la dosis puede establecerse por la optimización de la rutina, preferentemente al mismo tiempo en que se minimizan los efectos secundarios.
Las formas de dosis de unidades sólidas pueden ser del tipo convencional. La forma sólida puede ser una cápsula y afines, tal como un tipo de gelatina normal que contenga los compuestos de la presente invención y un portador, por ejemplo, lubricantes y rellenos inertes como lactosa, sacarosa o almidón. En otra modalidad, estos compuestos son tabulados con bases de tabletas convencionales como la lactosa, sacarosa o almidón en combinación con ligantes como la acacia, almidón, almidón de papa o ácido algínico, y un lubricante, como ácido estérico o estearato de magnesio.
Las tabletas, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante como goma de tragacanto, acacia, almidón o gelatina; vehículos como fosfato de dicalcio; un agente desintegrador como almidón de maíz, almidón de papa, ácido alg ínico; un lubricante como estearato de magnesio y un agente endulzante como la sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de la unidad de dosis es una cápsula, puede contener, adicionalmente a los materiales del tipo de arriba, un portador l íquido como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas pueden estar recubiertas con laca, azúcar o ambos. Un jarabe puede contener, adicionalmente al ingrediente activo, sacarosa como agente endulzante, metil y propilparabenos como conservadores, un colorante y saborizante con sabor cereza o naranja.
Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos pueden incorporarse con vehículos y usarse en la forma de tabletas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0. 1 % del compuesto activo. El porcentaje del compuesto de estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2% a aproximadamente el 60% del peso de la unidad. La cantidad del componente activo en dichas composiciones terapéuticamente útil es tal que se puede obtener una dosis adecuada. Las composiciones preferidas de acuerdo a la presente invención son preparadas de tal manera que una unidad de dosis oral contiene entre aproximadamente 1 mg y 800 mg del compuesto activo.
Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o pueden encerrarse en una cápsula con una cubierta blanda o dura, o pueden comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse dilinealmente con los alimentos de la dieta.
Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso por inyección incluyen soluciones o d ispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles . En todos los casos, la forma debe estar estéril y debe flu ir hasta el grado para que salga con facilidad de la jeringa . Debe ser estable bajo las condiciones de fa bricación y almacenaje y debe preservarse contra la acción de contam inación por microrganismos, como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión que contenga por ejemplo, agua , etanol , poliol (p. e. glicerol, glicol propileno , y glicol polietileno l íqu ido) , o mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
Los com puestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse por dosis i nyectables por solución o suspensión de estos materia les en un di luyente fisiológicamente aceptable con un adyuvante, portador o exci piente farmacéutico. Dichos adyuvantes, portadores y/o veh ículos incluyen, más no se limitan a , l íquidos estériles, como agua y aceites, con o sin la adición de un surfactante y otros componentes farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los aceites ilustrativos son aquellos derivados del petróleo, de origen animal o vegetal o de origen sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya o aceite m ineral. En general , una solución de agua , sal ina , dextrosa acuosa y azúcares relacionados, y glicoles, como glicol propi leno o gl icol polietileno, son los portadores líq uidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables.
Estos com puestos activos tam bién pueden adm inistrarse vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua, mezclados adecuadamente con un surfactante como una hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, glicoles de polietileno l íquido y mezclas de los mismos en aceites. Los aceites ilustrativos son aquellos derivados del petróleo, de origen animal o vegetal o de origen sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya o aceite mineral. En general, una solución de agua, salina, dextrosa acuosa y azúcares relacionados, y glicoles, como glicol propileno o glicol polietileno, son los portadores líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables. Bajo condiciones ordinarias de almacenaje y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para evitar el crecimiento de microrganismos.
Para usarse en aerosoles, los compuestos de la presente invención en solución o suspensión pueden empacarse en un recipiente presurizado de aerosol junto con los propulsores propelentes adecuados, por ejemplo, de hidrocarburos como propano, butano o isobutano con adyuvantes convencionales. Los materiales de la presente invención también pueden administrarse en una forma no presurizada como un nebulizador o atomizador.
En una modalidad, los compuestos de esta invención son administrados en combinación con un agente anticancerígeno. En una modalidad, el agente anticancerígeno es un anticuerpo monoclonal. En algunas modalidades, los anticuerpos monoclonales se usaron para el diagnostico, monitoreó o tratamiento del cáncer. En una modalidad, los anticuerpos monoclonales reaccionaron contra antígenos específicos o células de cáncer. En una modalidad, el anticuerpo monoclonal actúa como un antagonista del receptor de la célula de cáncer. En una modalidad, los anticuerpos monoclonales mejoran la respuesta inmune del paciente. En una modalidad, los anticuerpos monoclonales actúan contra los factores de crecimiento de la célula, bloqueando por lo tanto el crecimiento de la célula de cáncer. En una modalidad, los anticuerpos anticancerígenos monoclonales son conjugados o están enlazados con los medicamentos anticancerígenos, radioisótopos, otros modificadores de respuesta biológica, otras toxinas, o una combinación de los mismos. En una modalidad, los anticuerpos anticancerígenos monoclonales son conjugados o están enlazados a un compuesto de esta invención como se describió arriba en el presente.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método de tratar cáncer que incluye seleccionar un sujeto que necesita un tratamiento de cáncer, y adm inistrar al sujeto una composición farmacéutica que consista de un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable bajo condiciones eficaces para tratar cáncer.
Cuando se administran los compuestos de la presente invención, pueden administrarse sistemática o alternativamente, pueden administrarse dilinealmente a un sitio específico en donde están presentes las células cancerígenas o pre cancerígenas. Con esto, la administración se puede lograr de una forma eficaz para verter los compuestos o las composiciones farmacéuticas a las células cancerígenas o pre cancerígenas. Ejemplos de las formas de administración incluyen , a carácter enunciativo mas no limitativo, administrar los compuestos o composiciones por vía oral, tópica, dérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal , por vía intracavitaria o instilación intravesical, por vía intraocular, interarterial , intralesional, o por la aplicación a membranas mucosas, como las de la nariz, la garganta y tubos bronquiales.
Actividad biológica En una modalidad, la invención proporciona compuestos y composiciones, incluyendo cualquier modalidad descrita en el presente, para usarse en cualquiera de los métodos de esta invención. En una modalidad, el uso de un compuesto de esta invención o un compuesto que se incluya en la misma, tendrá utilidad para inhibir, suprimir, mejorar o estimular una respuesta deseada en un sujeto, como se entenderá por alguien con experiencia en la técnica. En otra modalidad, las composiciones también pueden consistir de ingredientes activos adicionales, cuya actividad es útil para la aplicación en particular para la cual se está administrando el compuesto de esta invención.
En una modalidad, esta invención está dirigida a un método de tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo de desarrollar o inhibir cáncer que consiste enadministrar un compuesto de esta invención a un sujeto que sufre de cáncer bajo condiciones eficaces para tratar el cáncer.
La resistencia a medicamentos es una de las principales causas de la falla de quimioterapia para cáncer. Un contribuyente principal a la resistencia de medicamentos múltiples es una sobre expresión de la P-glicoproteína (P-gp). Esta proteína es unaproteína transportadora clínicamente importante que pertenece a la familia del cartucho ligante ATP de los transportadores de las membranas celulares. Puede bombear sustratos entre los que se incluyen medicamentos anticancerigenos fuera de las células tumorales a través de un mecanismo dependiente del ATP.
En una modalidad, la invención proporciona métodos para: a) tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, o inhibir los tumores resistentes a medicamentos, b) tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, o inhibir el cáncer metastásico; c) tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, o inhibir la resistencia del cáncer a los medicamentos; d) tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, o inhibir un cáncer resistente a medicamentos cuando el cáncer es un melanoma; e) un método para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, o inhibir un cáncer resistente a medicamentos donde el cáncer es cáncer de próstata ; f) un método para el tratamiento, supresión, reducir la gravedad, reducir el riesgo, o inhibir el melanoma metastásico; g) un método para el tratamiento, supresión, reducir la gravedad , reducir el riesgo, o inhibir el cáncer en un sujeto, donde el sujeto ha sido previamente tratado con quimioterapia, radioterapia o terapia biológica; que comprende el paso de administrar a dicho sujeto un compuesto de esta invención y/o un isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo o cristal de dicho compuesto o cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, la reducción de la gravedad, la reducción del riesgo, o la inhibición del cáncer, cáncer metastásico, tumores resistentes a medicamentos, cáncer resistente a medicamentos, y varias formas de cáncer. En una modalidad preferida el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de pecho, cáncer ovárico, cáncer de la piel (p.e. melanoma), cáncer de pulmón, cáncer del colon, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, esófago, cáncer renal o cáncer del sistema nervioso central (p.e. glioma, glioblastoma) . El tratamiento de estos diferentes cánceres está respaldado por los ejemplos en el presente. Adicionalmente, en base a la creencia de su modo de acción como inhibidores de tubulina, se cree que se puedan tratar o evitar de igual forma otras formas de cáncer con la administración de los compuestos o de las composiciones de la presente invención a un paciente. Los compuestos preferidos de la presente invención trastornan selectivamente las células cancerígenas, ocasionado la ablación de las células cancerígenas pero preferentemente no las células normales. De manera importante, el daño a las células normales puede minimizarse debido a que las células cancerígenas son susceptibles a trastornos a concentraciones mucho más bajas de los compuestos de la presente invención.
En algunas modalidades, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, polimorfo, cristal , N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad , reducir el riesgo o inhibir el cáncer en un sujeto. En otra modalidad, el cáncer es carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de células madre del cerebro, glioma, astrocitoma cerebelosa, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, neuroectodermal primitivo supratentorial, tumores pineales, glioma hipotalámica, cáncer de pecho, tumor carcinoide, carcinoma, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central (CNS), cáncer endometrial, cáncer del esófago, cáncer del ducto biliar extrahepático, familia de tumores Ewing (Pnet), tumor extracranial de células germinativas, cáncer del ojo, melanoma intraocular, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor de células germinativas, extragonadal, tumor gestacional trofoblastico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaringeal, carcinoma de islote de célula, cáncer de la laringe, leucemia, linfoblastico agudo, leucemia, cáncer de cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no grandes, células pequeñas, linfoma, linfoma relacionado con AI DS, sistema nervioso central (primario), linfoma, célula T cutánea, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad que no es de Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula Merkel, carcinoma escamoso metastasico, mieloma múltiple, neoplasmas de células de plasma, micosis fungoides, síndrome mielodisplastico, enfermedades mieloproliferativas, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumor ovárico de célulasgerminativas, posible tumor ovárico de baja malignidad, cáncer pancreático, cáncer exocrino, pancreático; carcinoma de célula islote, cáncer paranasal y de la cavidad nasal ; cáncer de la paratiroides, cáncer peniano, cáncer feocromocitoma, cáncer de pituitaria, neoplasma de células de plasma, cáncer de próstata , rabdomiosarcoma, cáncer lineall, cáncer renal, cáncer de célula renal, cáncer de las glándulas salivares, síndrome de Sezary, cáncer de piel, linfoma de célula T cutánea, cáncer de piel, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cáncer testicular, tiomoma, maligno, cáncer de tiroide, cáncer de uretra, cáncer uterino, sarcoma, cáncer no comunes de la niñez, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, tumor de Wilm o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad el sujeto había sido previamente tratado con quimioterapia, radioterapia o terapia biológica.
En algunas modalidades, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad , reducir el riesgo o inhibir el cáncer metastásico en un sujeto. En otra modalidad, el cáncer es carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de células madre del cerebro, glioma , astrocitoma cerebelosa, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, neuroectodermal primitivo supratentorial, tumores pineales, glioma hipotalamica, cáncer de pecho, tumor carcinoide, carcinoma, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central (CNS), cáncer endometrial , cáncer del esófago, cáncer del ducto biliar extrahepático, familia de tumores Ewing (Pnet), tumor de célula extracranial, cáncer del ojo, melanoma intraocular, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor de la célula germinal , tumor extragonadal, gestacional trofoblastico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaringeal, carcinoma de islote de célula, cáncer de la laringe, leucemia, linfoblastico agudo, leucemia, cáncer de cavidad oral , cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no grandes, células pequeñas, linfoma, linfoma relacionado con AI DS, sistema nervioso central (primario), linfoma, célula T cutánea, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad que no es de Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula Merkel, carcinoma escamoso metastásico, mieloma múltiple, neoplasmas de plasma, fungoides de micosis, síndrome mielodisplastico, enfermedades mieloproliferativas, cáncer de nasofarínge, neuroblastoma, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumor ovárico de célulasgerminativas, posible tumor ovárico maligno, cáncer pancreático, cáncer exocrino, pancreático; carcinoma de célula islote, cáncer paranasal y de la cavidad nasal; cáncer de la paratiroides, cáncer peniano, cáncer feocromocitoma, cáncer de pituitaria, neoplasma de plasma, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer lineall, cáncer renal, cáncer de célula renal, cáncer de las glándulas salivares, síndrome de Sezary, cáncer de piel, linfoma de célula T cutánea, cáncer de piel, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cáncer testicular, tiomoma, maligno, cáncer de tiroide, cáncer de uretra, cáncer uterino, sarcoma, cáncer no comunes de la niñez, cáncer vaginal, cáncer de la vulva , tumor de Wilm o cualquier combinación de los mismos.
En algunas modalidades, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo o inhibir el cáncer resistente a medicamentos o el cáncer resistente en un sujeto. En otra modalidad , el cáncer es carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de células madre del cerebro, glioma, astrocitoma cerebelosa , astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, neuroectodermal primitivo supratentorial, tumores pineales, glioma hipotalamica, cáncer de pecho, tumor carcinoide, carcinoma, cáncer cervical , cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central (CNS), cáncer endometrial, cáncer del esófago, cáncer del ducto biliar extrahepático, familia de tumores Ewing (Pnet), tumor extracranial de células germinativas, cáncer del ojo, melanoma infraocular, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor de célulasgerminativas, tumor extragonadal, tumor gestacional trofoblastico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaringeal , carcinoma de islote de célula, cáncer de la laringe, leucemia, linfoblastico agudo, leucemia, cáncer de cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no grandes, células pequeñas, linfoma, linfoma relacionado con AI DS, sistema nervioso central (primario), linfoma, célula T cutánea, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad que no es de Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula Merkel , carcinoma escamoso metastasico, mieloma múltiple, neoplasmas de plasma, micosis fungoides, síndrome mielodisplastico, enfermedades mieloproliferativas, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, cáncer de orofaringe, osteosarcoma , cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumor ovárico de célula germinativas, posible tumor ovárico maligno, cáncer pancreático, cáncer exocrino, pancreático; carcinoma de célula islote, cáncer paranasal y de la cavidad nasal; cáncer de la paratiroides, cáncer peniano, cáncer feocromocitoma, cáncer de pituitaria, neoplasma de plasma, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer lineall, cáncer renal, cáncer de célula renal, cáncer de las glándulas salivares, síndrome de Sezary, cáncer de piel, linfoma de célula T cutánea, cáncer de piel, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cáncer testicular, tiomoma, maligno, cáncer de toroide, cáncer de uretra, cáncer uterino, sarcoma, cáncer no comunes de la niñez, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, tumor de Wilm o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, el "cáncer metastásico" se refiere a un cáncer que se esparce (metastizado) de su sitio original a otra área del cuerpo. Virtualmente todos los cánceres tienen el potencial de esparcirse. El que se desarrolle la metástasis depende de la interacción compleja de muchos factores de las células tumorales, incluyendo el tipo de cáncer, el grado de madurez (diferenciación) de las células tumorales, la ubicación y qué tanto tiempo ha estado presente el cáncer, al igual que otros factores incompletamente entendidos. La metástasis se esparce de tres formas -por extensión local desde el tumor a los tejidos aledaños, a través de la corriente sanguínea a otros sitios distintos o a través del sistema linfático a ganglios linfáticos aledaños o distantes. Cada tipo de cáncer puede tener una ruta típica de esparcimiento. El tumor se denomina el sitio principal (por ejemplo un cáncer del pecho que se ha esparcido al cerebro se llama un cáncer metastásico del pecho hacia el cerebro).
En una modalidad un "cáncer resistente a medicamentos" se refiere a células cancerígenas que adquieren resistencia a la quimioterapia. Las células cancerígenas pueden adquirir resistencia a la quimioterapia por un amplio rango de mecanismos, incluyendo la mutilación o sobrexpresión del fármaco objetivo, la inactivación del fármaco, ola eliminación del fármaco por la célula. Los tumores que se vuelven a presentar después de una respuesta inicial a la quimioterapia pueden ser resistentes a medicamentos múltiples (son resistentes a medicamentos múltiples). En la visión convencional de resistencia a medicamentos, una o varías células en la población del tumor adquieren cambios genéticos que otorgan una resistencia al fármaco. De acuerdo a esto, las razones para la resistencia a medicamentos, ínter alia, son: a) algunas de las células no mueren por la quimioterapia muíante (cambio) y se vuelven resistentes al fármaco. Una vez que se multiplican, pueden haber más células resistentes que células resistentes a la quimioterapia; b) amplificación del gen . Una célula cancerígena puede producir cientos de copias de un gen en particular. Este gen provoca una sobreproducción de proteína que hace que el fármaco anticancerígeno no sea eficaz; c) las células cancerígenas pueden bombear el fármaco fuera de la célula tan rápido como entra usando una molécula llamada P-glicoproteína; d) las células cancerígenas pueden dejar de tomar medicamentos debido a que la proteína que transporta el fármaco a lo largo de la pared celular deja de funcionar; e) las células cancerígenas pueden aprender cómo reparar el DNA roto por algunos medicamentos anticancerígenos; f) las células cancerígenas pueden desarrollar un mecanismo que desactiva el fármaco. Un contribuyente principal a la resistencia de medicamentos múltiples es una sobre expresión de la P-glicoproteína (P-gp). Esta proteína es un transportador de proteína clínicamente importante que pertenece a la familia del cartucho ligante ATP de los transportadores de membrana celular. Puede bombear sustratos, entre los que se incluyen medicamentos anticancerigenos, fuera de las células tumorales a través de un mecanismo dependiente del ATP. Por lo tanto, la resistencia a agentes anticancerígenos usada en la quimioterapia es la principal causa de la falla de los tratamientos en las enfermedades malignas, provocando tumores que se convierten en tumores resistentes. La resistencia a medicamentos es una de las principales causas de la falla de quimioterapia para el cáncer.
En una modalidad el "cáncer resistente" se refiere a un cáncer resistente a medicamentos como se describió anteriormente arriba. En otra modalidad el "cáncer resistente" se refiere a células cancerígenas que adquieren resistencia a cualquier tratamiento como quimioterapia, radioterapia o terapia biológica.
En una modalidad, esta invención se dirige al tratamiento, supresión, reducción de la gravedad, reducción del riesgo o inhibición del cáncer en un sujeto, en donde el sujeto ha sido tratado previamente con quimioterapia, radioterapia o una terapia biológica.
En una modalidad, la "quimioterapia" se refiere a un tratamiento químico para cáncer como medicamentos que matan dilinealmente las células cancerígenas. Dichos medicamentos se refieren como medicamentos "anticancerígenos" o "antineoplásicos". La terapia de hoy usa más de 100 medicamentos para tratar el cáncer. Para curar un cáncer específico. La quimioterapia se usa para controlar el crecimiento del tumor cuando la cura no es posible; para encoger tumores antes de la cirug ía o la terapia por radiación; para aliviar los síntomas (como dolor) y para destruir las células cancerígenas m icroscópicas que pueden estar presentes después de haber removido con cirug ía el tumor conocido (denominada terapia adyuvante). La terapia adyuvante se suministra para evitar la posible recurrencia del cáncer.
En una modalidad, la "radioterapia" se refiere a rayos x de alta energ ía y rayos similares (como los electrones) para tratar la enfermedad. Muchas personas con cáncer tendrán radioterapia como parte de su tratamiento. Esta se puede suministrar comoradioterapia externa desde fuera del cuerpo usando rayos x o desde dentro del cuerpo como radioterapia interna. La radioterapia trabaja al destruir las células cancerígenas en el área tratada. Aunque las células normales pueden dañarse también por la radioterapia, generalmente se pueden reparar ellas mismas. El tratamiento de radioterapia puede curar algunos cánceres y también puede reducir las probabilidades de que el cáncer regrese después de la cirugía. También se puede usar para reducir los síntomas del cáncer.
En una modalidad la "terapia biológica" se refiere a sustancias que se presentan naturalmente en el cuerpo para destruir las células cancerígenas. Existe varios tipos de tratamientos entre los que se incluyen: anticuerpos monoclonal, inhibidores de crecimiento de cáncer, vacunas y terapia de genes. La terapia biológica también se conoce como inmunoterapia.
En una modalidad, esta invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de cáncer de próstata, metástasis de cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente o cáncer de próstata resistente a medicamentos que consiste en el paso de administrar a dicho sujeto un compuesto de esta invención, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, o una composición de los mismos en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 f b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En una modalidad, esta invención proporciona un método para suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión, o inhibir el cáncer de próstata, la metástasis del cáncer de próstata, la resistencia del cáncer de próstata o la resistencia a medicamentos del cáncer de próstata en un sujeto, y comprendía administrar al sujeto un compuesto de esta invención y/o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos o una composición compuesta de los mismos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En una modalidad, esta invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de cáncer de pecho, metástasis de cáncer de pecho, cáncer de pecho resistente o cáncer de pecho resistente a medicamentos que consiste en el paso de administrar a dicho sujeto un compuesto de esta invención, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos, o una composición compuesta de los mismos. En otra modalidad, el sujeto es un hombre o una mujer. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En una modalidad, esta invención proporciona un método para suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión, o inhibir el cáncer de pecho, la metástasis del cáncer de pecho, la resistencia del cáncer de pecho o la resistencia a medicamentos del cáncer de pecho en un sujeto, y comprendía administrar al sujeto un compuesto de esta invención o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos o una composición compuesta de los mismos. En otra modalidad, el sujeto es un hombre o una mujer. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer ovárico, la metástasis del cáncer ovárico, el cáncer ovárico resistente o el cáncer ovárico resistente a medicamentos en un sujeto. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En una modalidad, esta invención proporciona un método para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo o inhibir el melanoma, la metástasis de melanoma, el melanoma resistente o el melanoma resistente a medicamentos en un sujeto, el cual consiste en administrar al sujeto un compuesto de esta invención y/o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 2fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad , el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer de pulmón, la metástasis del cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón resistente o el cáncer de pulmón resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 2db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer de pulmón en células no pequeñas, la metástasis del cáncer de pulmón en células no pequeñas, el cáncer de pulmón resistente en células no pequeñas o el cáncer de pulmón en células no pequeñas resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 db. En otra modalidad , el compuesto es el compuesto 1 1 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 2cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad , el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer de colon, la metástasis del cáncer de colon, el cáncer de colon resistente o el cáncer de colon resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir la leucemia, la metástasis de la leucemia, la leucemia resistente o la leucemia resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el linfoma, la metástasis de linfoma, la linfoma resistente o la linfoma resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer de cabeza y cuello, la metástasis del cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de cabeza y cuello resistente o el cáncer de cabeza y cuello resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 1 1 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, súprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer pancreático, la metástasis del cáncer pancreático, el cáncer pancreático resistente o el cáncer pancreático resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad , el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer de esófago, la metástasis de cáncer de esófago, el cáncer de esófago resistente o el cáncer de esófago resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 f b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer renal, la metástasis de cáncer renal, el cáncer renal resistente o el cáncer renal resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb.En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, polimorfo, cristal, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, retrasar la progresión o inhibir el cáncer del sistema nervioso central (SNC), la metástasis de cáncer SNC, el cáncer SNC resistente o el cáncer SNC resistente a medicamentos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 db. En otra modalidad , el compuesto es el compuesto 11 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad , el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En algunas modalidades, esta invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en el presente, o su isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, polimorfo, cristal, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo o inhibir un tumor o tumores cancerígenos resistente(s) a medicamentos en un sujeto. En otra modalidad, el cáncer es carcinoma adrenocortical , cáncer anal, cáncer de vejiga , tumor cerebral, cáncer de células madre del cerebro, cáncer de seno, glioma, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral, ependimoma , meduloblastoma, neuroectodermal primitivo supratentorial, tumores pineales, glioma hipotalamica, cáncer de pecho, tumor carcinoide, carcinoma , cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central (SNC), cáncer endometrial, cáncer del esófago, cáncer del ducto biliar extrahepático, familia de tumores Ewing (Pnet) , tumor extracranial de células germinativas, cáncer del ojo, melanoma intraocular, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor de célula germinativas, extragonadal , tumor gestacional trofoblastico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaringeal, carcinoma de islote de célula, cáncer de la laringe, leucemia, linfoblastico agudo, leucemia, cáncer de cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no grandes, células pequeñas, linfoma, linfoma relacionado con AIDS, sistema nervioso central (primario), linfoma, célula T cutánea, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad que no es de Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de célula Merkel, carcinoma escamoso metastásico, mieloma múltiple, neoplasmas de plasma celular, micosis fungoides, síndrome mielodisplastico, enfermedades mieloproliferativas, cáncer nasofaringeal, neuroblastoma, cáncer orofaringeal, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumor ovárico de célula germinativas, posible tumor ovárico maligno, cáncer pancreático, cáncer exocrino, pancreático; carcinoma de célula islote, cáncer paranasal y de la cavidad nasal; cáncer de la paratiroides, cáncer peniano, cáncer feocromocitoma, cáncer de pituitaria, neoplasma de células de plasma, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer linead, cáncer renal, cáncer de célula renal, cáncer de las glándulas salivares, síndrome de Sezary, cáncer de piel, linfoma de célula T cutánea, cáncer de piel, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cáncer testicular, tiomoma, maligno, cáncer de la tiroide, cáncer de uretra, cáncer uterino, sarcoma, cáncer inusual de la niñez, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, tumor de Wilm o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad, el tumor es un tumor de cáncer de próstata. En otra modalidad, el tumor es un tumor de cáncer ovárico. En otra modalidad, el tumor es un tumor de melanoma. En otra modalidad, el tumor es un tumor de melanoma resistente a medicamentos múltiples (MDR).
En una modalidad, esta invención está dirigida a un método para destruir una célula cancerígena que consiste en proporcionar un compuesto de esta invención y ponerlo en contacto con la célula cancerígena bajo condiciones eficaces para destruir la célula cancerígena en contacto. De acuerdo a varias modalidades para destruir las células cancerígenas, las células que se destruirán pueden estar ubicadas in vivo o ex vivo (p.e. en un cultivo). En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11 fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
En otra modalidad el cáncer se selecciona de un grupo que consiste de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de la piel, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer SNC y combinaciones de los mismos.
Otro aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir un estado cancerígeno que incluye: proporcionar un compuesto de la presente invención y luego administrar una cantidad eficaz del compuesto a un paciente de una manera eficaz para tratar o prevenir un estado cancerígeno.
De acuerdo a una modalidad, el paciente a ser tratado se caracteriza por la presencia de una condición pre-cancerígena, y la administración del compuesto es eficaz para evitar el desarrollo de la condición pre-cancerígena en la condición cancerígena. Esto puede ocurrir al destruir la célula pre-cancerígena antes de o al mismo tiempo que se desarrolla en un estado cancerígeno.
De acuerdo a otra modalidad, el paciente a ser tratado se caracteriza por la presencia de una condición cancerígena, y la administración del compuesto es eficaz ya sea debido a que ocasiona regresión de la condición cancerígena o bien al inhibir el crecimiento de la condición cancerígena, p.e. deteniendo su crecimiento o reduciendo su velocidad de crecimiento. Esto ocurre preferentemente al destruir las células cancerígenas, sin importar su ubicación en el cuerpo del paciente. Es decir, sin importar que las células cancerígenas estén ubicadas en el lugar del tumor primario o bien que las células cancerígenas han sufrido metástasis y crearon tumores secundarios dentro del cuerpo del paciente.
De la manera en que se usa en el presente, el sujeto o paciente se refiere a cualquier paciente mam ífero, incluyendo a carácter enunciativo más no limitativo, humanos y otros primates, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratas, ratones y otros roedores. En una modalidad, el sujeto es un macho. En una modalidad, el sujeto es una hembra. En algunas modalidades, los métodos descritos en el presente pueden ser útiles para tratar machos o hembras.
Cuando se administran los compuestos de la presente invención, pueden administrarse sistemática o alternativamente, pueden administrarse dilinealmente a un sitio específico en donde están presentes las células cancerígenas o pre cancerígenas. Con esto, la administración se puede lograr de una forma eficaz para verter los compuestos o las composiciones farmacéuticas a las células cancerígenas o pre cancerígenas. Ejemplos de las formas de administración incluyen, a carácter enunciativo y no limitativo, administrar los compuestos o composiciones oralmente, tópicamente, vía transdérmica, vía parenteral, subcutáneamente, vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal , por vía intracavitaria, interarterial, a través de lesiones, o por la aplicación a membranas mucosas, como las de la nariz, la garganta y tubos bronquiales.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de varias formas de cáncer, particularmente el cáncer de próstata, el cáncer de pecho, el cáncer ovárico, el cáncer de la piel (p e. melanoma), el cáncer de pulmón, el cáncer de colon, leucemia, cáncer renal y cáncer SNC (p.e. glioma , glioblastoma). El tratamiento de estos diferentes cánceres está respaldado por los ejemplos en el presente. Adicionalmente, en base a la creencia de su modo de acción como inhibidores de tubulina, se cree que se puedan tratar o evitar de igual forma otras formas de cáncer con la administración de los compuestos o de las composiciones de la presente invención a un paciente. Los compuestos preferidos de la presente invención trastornan selectivamente las células cancerígenas, ocasionado la ablación de las células cancerígenas pero preferentemente no las células normales. De manera importante, el daño a las células normales puede minimizarse debido a que las células cancerígenas son susceptibles a trastornos a concentraciones mucho más bajas de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, la reducción de la gravedad, la reducción del riesgo, o la inhibición del cáncer, metástasis de cáncer, cáncer resistente o cáncer resistente a medicamentos. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de pecho, cáncer ovárico, cáncer de la piel (p.e. melanoma), cáncer de pulmón, cáncer del colon, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, esófago, cáncer renal o cáncer SNC. El tratamiento de estos diferentes cánceres está respaldado por los ejemplos en el presente. Adicionalmente, en base a la creencia de su modo de acción como inhibidores de tubulina, se cree que se puedan tratar o evitar de igual forma otras formas de cáncer con la administración de los compuestos o de las composiciones de la presente invención a un paciente. Los compuestos preferidos de la presente invención trastornan selectivamente las células cancerígenas, ocasionado la ablación de las células cancerígenas pero preferentemente no las células normales. De manera importante, el daño a las células normales puede minimizarse debido a que las células cancerígenas son susceptibles a trastornos a concentraciones mucho más bajas de los compuestos de la presente invención. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11db. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 11fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12da. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fa. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12fb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 12cb. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 55. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 6b. En otra modalidad, el compuesto es el compuesto 17ya.
De la manera en que se usa en el presente, el sujeto o paciente se refiere a cualquier paciente mamífero, incluyendo a carácter enunciativo más no limitativo, humanos y otros primates, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratas, ratones y otros roedores. En algunas modalidades, los métodos descritos en el presente pueden ser útiles para tratar machos o hembras.
En una modalidad, el compuesto se administra en combinación con un agente anticancerígeno, se administra solo o en combinación con otros agentes al administrar los compuestos descritos en el presente Cuando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administraron para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo o inhibir una estado cancerígeno, la composición farmacéutica también puede contener, o puede ser administrada conjuntamente con, otros agentes o tratamientos terapéuticos conocidos actualmente o que se desarrollen de aquí en adelante para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Entre los ejemplos de otros agentes terapéuticos o régimen de tratamiento se incluyen a carácter enunciativo más no limitativo, terapia de radiación, quimioterapia, intervención quirúrgica y combinaciones de los mismos.
A continuación se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar íntegramente las modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, de ninguna manera se deben interpretar como limitantes para el ámbito de aplicación de la invención.
EJEMPLOS Los ejemplos que se muestran a continuación son solamente para propósitos ilustrativos y no tienen la intensión de limitar, de ninguna manera, el ámbito de la presente invención.
Materiales y métodos: Generalidades. Todos los reactivos se compraron de Sigma-Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), AK Scientific (Mountain View, Calif .), Oakwood Products (West Columbia, SC), etc. y se utilizaron sin purificación adicional. Las reacciones sensibles a la humedad se realizaron bajo una atmósfera de argón. El ABT-751 se preparó de acuerdo con los métodos reportados por Yoshino et al.26 La rutina de la cromatografía de capa delgada (TLC) se realizó en uniplacas reforzadas de aluminio (Analtech, Newark, DE). Los puntos de fusión se midieron con un aparato de punto de fusión Fisher-Johns (sin corregir). El espectro NMR se obtuvo en un espectrómetro Bruker AX 300 (Billerica, MA) o un espectrómetro Varían lnova-500 (Vernon Hills, Illinois) Los cambios químicos se reportaron en partes por millón (ppm) en relación a TMS en CDCI3. Los datos de masa espectral se recolectaron en un instrumento con trampa de electro aspersión/ion Bruker ESQUIRE en modos de iones positivos y negativos. Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab Inc.
Cultivo de células y valoración de la citotoxicidad del cáncer de próstata y melanoma. Todas las líneas celulares se obtuvieron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U .S.), mientras que los suministros para los cultivos de células se compraron de Cellgro Mediatech (Herndon, VA, U. S. ). Examinamos la actividad anti-proliferativa de nuestros compuestos anti-tubulina en cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano (LNCaP, DU 145, PC-3, y PPC-1 ) y dos líneas celulares de melanoma humano (A375 y WM-164). Se usaron como modelos de resistencia a múltiples fármacos (MDR) la l ínea celular ovárica humana OVCAR-8 y su línea celular resistente que sobre expresa P-gp (NCI/ADR-RES). Ambas líneas celulares ovárícas se obtuvieron del Instituto Nacional de Cáncer (NCI). Se realizaron pruebas de todas las líneas celulares y fueron autenticadas por ATCC o NCI. Todas las líneas celulares de cáncer de próstata y cáncer ovárico fueron cultivadas en RPMI 1640, complementadas con 1 0% de suero de feto bovino (FBS). Las células de melanoma fueron cultivadas en DMEM, complementado con 5% de FBS, 1 % de mezcla de antibiótico/antimicótico (Sigma-Aldrich, Inc. , St. Louis, MO, U.S.) e insulina bovina (5 pg/mL; Sigma-Aldrich). El potencial citotóxico de los compuestos anti-tubulina se evaluó usando una valoración de sulforodamina B (SRB) después de 96 hr de tratamiento.
Solubilidad acuosa. La solubilidad de los fármacos se determinó por una placa de solubilidad con un filtro de varias pantallas (Multiscreen Solubility Filter Píate de Millipore Corporate, Billerica, A) acoplado a un sistema de cromatografía líquida y espectroscopia de masa (LC-MS/MS). Se cargaron brevemente 1 98 µ?. de un amortiguador de solución salina de fosfato amortiguada (pH 7.4) en una placa de 96-cavidades y se administraron y mezclaron 2 µ?_ de 10 mM de los compuestos de prueba (en DMSO) con agitación leve (200-300 rpm) por 1 .5 h a RT (N = 3) . La placa se centrifugó a 800g por 5 minutos, el filtrado se usó para determinar la concentración y solubilidad del compuesto probado mediante el equipoLC-MS/MS como se describe a continuación.
Estudio de farmacocinética. Se compraron ratas hembra Sprague-Dawley (n = 3 o 4; 254 + 4 g) de Harían Inc. (Indianapolis, IN) . Se compraron catéteres para rata para la vena yugular torácica a Braintree Scientific Inc. (Braintree, MA). Al llegar los animales a las instalaciones, los animales se aclimataron por 3 días en un cuarto con temperatura controlada (20-22 °C) con un ciclo de 12h de luz/obscuridad antes de recibir cualquier tratamiento. El compuesto 1 h se administró intravenosamente (i.v.) dentro de los catéteres de la vena yugular a una dosis de 2.5 mg/kg (en DMSO/PEG300, 2/8), mientras que 5Ha y 5Hc se dosificaron a 5 mg/kg (en DMSG7PEG300, 1 /9). Se inyectó un volumen igual de solución salina heparinizada para remplazar la sangre removida, las muestras de sangre (250 µ?_) se recolectaron a través de catéteres de la vena yugular a 10, 20, 30 min, y 1 , 2, 4, 8, 12, 24 hr. Los compuestos 1 h, 5Ha y 5Hc se administraron oralmente (p.o.) por cebadura oral a 10 mg/kg (en Tween80/DMSO/H2O, 2/1 /7). Se recolectaron todas las muestras sangu íneas (250 µ?) después de la administración oral por medio de los catéteres yugulares a 30, 60, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 210 min, 240 min, y 8, 12, 24 h. Las jeringas heparinizadas y los frascos se prepararon antes de la recolección de la sangre. Se prepararon muestras de plasma al centrifugar las muestras de sangre a 8,000 g por 5 min. Todas las muestras de plasma se almacenaron inmediatamente a -80 °C hasta ser analizadas.
Se extrajeron analitos de 100 µ?_ de plasma con 200 µ?. de acetonitrilo que contenía 200 nM del estándar interno ((3,5-dimetoxifenilo)(2-fenilo-1H-imidazol-4-ilo)metanona). Las muestras se mezclaron meticulosamente, se centrifugaron, y el extracto orgánico se transfirió a un cargador automático de muestras para el análisis LC-MS/MS. Se usó el modo de monitoreo de reacciones múltiples (MRM), escaneo m/z 356 ? 188 (compuesto 1h), m/z 371 ? 203 (compuesto 5Ha), m/z 389 ? 221 (compuesto 5Hc), y m/z 309 ? 171 (el estándar interno) para obtener las señales más sensibles. Los parámetros fármaco-cinéticos se determinaron usando el análisis no compartimental (WinNonlin, Pharsight Corporation, Mountain View, CA) Método analítico. Se inyectó una solución de la muestra (10 µ?) en un sistema HPLC de las series Agilent (Agilent 1100 Series Agilent 1100 Chemstation, Agilent Technology Co, Ltd). Todos los analitos se separaron en una columna de diámetro interno angosto C18 (Alltech Alltima HP, 2.1x100 mm, 3 µ??, Fisher, Fair Lawn, NJ). Se usaron dos modos de gradiente. El modo de gradiente se usó para lograr la separación de los analitos usando mezclas de la fase móvil A [ACN/H20 (5%/95%, v/v) que contenía 0.1% de ácido fórmico] y la fase móvil B [ACN/H20 (95%/5%, v/v) que contenia 0.1% ácido fórmico] a una velocidad baja de 300 µ?/????. La fase móvil A se usó al 15% desde 0 a 1 min seguida por un gradiente linealmente programada a 100% de la fase móvil B dentro de 6 min, 100% de la fase móvil B se mantuvo por 0.5 min antes de una rampa rápida a 15% de la fase móvil A. Se continuó con la fase móvil A por otros 12 min hacia el final del análisis.
Ensayo de la polimerización de tubulina in vitro. La tubulina del cerebro bovino (0.4 mg, >97% puro) (Cytoskeleton, Denver, CO) se mezcló con 10 µ? de los compuestos de la prueba y se incubó en 100 µ? de amortiguador de tubulina general (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCI2l 0.5 mM EGTA, y 1 mM GTP) a un pH 6.9. La absorbancia de la longitud de onda a 340 nm se monitoreo cada minuto por 20 min por el lector de microplacas SYNERGY 4 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se fijó a 37 °C para la polimerización de la tubulina.
Se usó un espectrómetro de masa triple-cuádruple, API Qtrap 4000™ (Applied Biosystems/MDS SCIEX, Concord, Ontario, Canadá), operando con una fuente de TurbolonSpray. El voltaje de la aguja de rociado se fijó a 5 kV para el modo positivo. La cortina de gas se fijó a 10, el gas 1 y el gas 2 se fijaron a 50. El gas de Desunión Asistido por Colisión (CAD) en el medio y en la fuente de la sonda de calentamiento a una temperatura de 500°C. La adquisición de datos y el procesamiento cuantitativo se lograron usando el software Analyst™, Ver. 1.4.1 (Applied Biosystems).
La pureza de los compuestos finales se probó mediante cromatografía l íquida de alta presión de fase invertida (RP-HPLC) en un sistema Waters 2695 HPLC instalador con un detector de redde fotodiodos. Se llevaron a cabo dos métodos de RP-H PLC usando una columna Supelco Ascentis™ 5µ? C-18 (250 x 4.6 mm) a temperatura ambiente, y una velocidad de flujo de 0.7 mL/min. HPLC1 : Gradiente: Solvente A (agua) y Solvente B (metanol): 0-20 min 40-100%B (gradiente lineal), 20-27 min 100%B. HPLC2: Gradiente: Solvente A (agua) y Solvente B (metanol): 0-1 5 min 40-100%B (gradiente lineal), 15-25 min 100%B. Detección UV a 254nm.
Los compuestos de esta invención se prepararon de acuerdo a las figuras 1 a 1 7.
Ejemplo 1 Síntesis de los compuestos con la variante del anillo B Los compuestos con la variante del anillo B se sintetizaron de acuerdo a las figuras 1 y 2.
Anillo B oxazol: Síntesis de (2-fenilo-oxazol-4-ilo)-(3,4, 5-trimetoxi-fenil)-metanona (36a) (Figura 1 ).
Ester metílico de ácido ('2RJ)-2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxílico (32a). Cloruro de acetilo (6.8 ml_) se agregó en gotas a metanol enfriado con hielo (30 ml_). Después de la adición de L-serina (0.48 mmol), la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente (TA) y se agitó durante la noche. La evaporación del solvente dio una sal (2R)-3-hidroxi-2-metil-ácido propiónico éster de metilo HCI, la cual se usó sin purificación en el siguiente paso. Se agregó trietilamina (11 mL, 72.3 mmol) lentamente a una solución de hidrocloruro de benzimidato de etilo (11.6 g, 62.8 mmol) en CH2CI2 (150 mL). La mezcla de la reacción se agitó a TA por 30 min y se agregó en porciones la sal de éster metílico de ácido (2R)-3-hidroxi-2-metilo-propión¡co HCI. La mezcla resultante se agitó por 48 hr y se concentró bajo presión reducida. El compuesto 32a se separó de la columna instantánea como un aceite amarillo (12.3 g, 95.9%). 1H NMR (CDCI3) d 7.99 -7.38 (m, 5 H), 4.97 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz, J = 10.5 Hz), 4.70 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.62 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, J = 10.5 Hz), 3.82 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 206.1 ( + H)+.
Acido (2RJ-2-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-oxazol-4-carboxílico (33a). A una solución enfriada con hielo de 32a en MeOH/H20 se agregó LiOH (2.5 equiv) con agitación. Se permitió que la mezcla se calentara a TA en 1 h, se concentró al vacío, y el sólido blanco se disolvió en H20 y se acidificó con 1 N HCI a un pH 2.0 y se extrajo con MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 33a como un sólido blanco (95.8 %). 1H NMR (CDCI3) d 7.98 (d, 2 H), 7.57-7.42 (m, 3 H), 5.04 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz, J = 10.8 Hz), 4.80 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.70 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, J= 10.8 Hz); MS (ESI) m/z 191.9 (M + H)+, 189.7 (M - H)", 145.8 (M - COOH)-.
Metoxi-metil-amida de ácido (2f?>)-2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-4-carboxílico (34a). A una mezcla de 33a (5 mmol), EDCI (6 mmol), HOBt (5 mmol) y Et3N (5 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agregó HNCH3OCH3 (5 mmol) y se agitó continuamente a TA por 6 a 8 h. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (100 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo 34a, el cual se purificó en una columna de cromatografía como un sólido blanco (61.0 %). 1H NMR (CDCI3) d 7.98-7.36 (m, 5 H), 7.57-7.42 (m, 3 H), 5.35 (br, t, 1 H), 4.81 (br, t, 1 H), 4.52 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, J = 10.2 Hz), 3.90 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 257.0 (M + H)+. (,2f? -(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona (35a). A una solución de n-BuLi (1.6 M, 0.713 mL) en 8 mL THF se agregó una solución de 3,4,5-trimetoxibromobenceno (1.09 mmol) en 3 ml_ THF bajo -78 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 2 hr y se cargó una solución de Weinreb amida 34b (1.14 mol) en 3 ml_ THF. Se permitió que la temperatura aumentara a TA y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrío con sal. Se extrajo NH4CI con éter de etilo, y se secó con gS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 35a como un sólido blanco (47.9 %). 1H NMR (CDCI3) d 7.97 -7.94 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 7.54-7.37 (m, 3 H), 5.61 (q, 1 H, J = 7.5 Hz, 9.9 Hz), 5.12 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.57 (q, 1 H, J = 7.8 Hz, 9.9 Hz), 3.96 (s, 6 H), 3.95 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 364.1(M + Na)+, 340.1 (M - H)\ (2-fenil-oxazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona (36a). Una mezcla de 35a (1.48 mmol), CBrCI3 (2.59 mmol) y DBU (2.97 mmol) en CH2CI2 (20 ml_) se agitó durante toda la noche. La mezcla de la reacción se absorbió en un gel de sílice y se purificó por columna de cromatografía para producir 36a puro como se deseaba (61.6%). 1H NMR (CDCI3) d 8.37 (s, 1 H), 8.14-8.12 (m, 2 H), 7.74 (s, 2 H), 7.52-7.49 (m, 3 H), 3.97 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 362.1(M + Na) + .
Variantes del anillo B de benceno, pirimida, piridina, furano, tiofeno, tiazol, pirazol y piperidina (figura 2): Las variantes del anillo B (1a-1d, 1k) se obtuvieron de sus ácidos correspondientes (37a-37d, 37k). El compuesto 1f con tiofeno en la posición del anillo B no se puede separar de la mezcla de 1f y un reactivo de acoplamiento derivado Grignard S^.S.S'^'.S'-hexametoxibifenilo usando una columna instantánea, así que se usó método alternativo para preparar 1f: La amida Weinreb 38f se convirtió en su aldeh ido correspondiente el cual se reaccionó posteriormente con bromuro de 3,4, 5-trimetoxifenilmagensio para producir el alcohol 40f, el cual puede separarse fácilmente del 3,4,5,3' ,4', 5'-hexametoxibifenilo usando cromatografía de columna instantánea. La oxidación con dicromato de piridínio (PDC) o DMSO no pudo producir 1 f a partir del alcohol secundario 40f con buenos rendimientos. Pero al usar el reactivo peryodinano Dess-Martin como oxidante se formó exitosamente el compuesto de cetona 1 f deseado. 1 e y 1 i se prepararon a partir de los alcoholes 40e y 40i usando un método similar. El compuesto 1 g se obtuvo a través de una reacción de acoplamiento a partir de la piperidina 41 g y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico.
Anillo B de benceno: Síntesis de Bifenil-3-il(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (1 a)(Figura 2) /V-Metoxi-/\/-metilbifenil-3-carboxamida (38a). A una mezcla de 37a (5 mmol), EDCI (6 mmol), HOBt (5 mmol) y NMM ( 1 1 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agregó una sal HNCH3OCH3HCI (5 mmol) y se agitó continuamente a TA por 2 hr. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 ( 100 m L) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite incoloro, el cual se usó para el siguiente paso (58.4 %). MS (ESI) m/z 264.0 (M + Na) + .
Bifenilo-3-il(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (1 a). A una solución de 38a (figura 2) (0.1 74 g, 0.72 mmoL) en 5 mL THF se agregó una solución de bromuro de 3,4, 5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 1 .08 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1 a como un sólido blanco (43.8%). 1 H NMR (CDCI3) d 8.02 (t, 1 H), 7.84-7.74 (m , 2 H) , 7.64-7.38 (m, 6 H), 7. 1 1 (s, 2 H), 3.95 (s. 3 H), 3.88 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 371 . 1 (M + Na) + .
Anillo B de pirimidina: Síntesis de (6-Fenilpirimidina-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1 b) (Figura 2) A/-Metoxi-/V-metil-6-fenilpirimidina-4-carboxamida (38b). A una mezcla de 37b (5 mmol), EDCI (6 mmol), HOBt (5 mmol) y NMM ( 1 1 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agregó una sal de H NCH3OCH3HCI (5 mmol) y se agitó continuamente a TA durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (1 00 ml_) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 38b como un sólido amarillo (62.3 %) . 1 H NMR (CDCI3 D 9.28 (s, 1 H), 8.14-8.06 (m, 2 H), 7.96 (br, s, 1 H) , 7.54-7.50 (m, 3 H), 5.35 (br, t, 1 H), 4.81 (br, t, 1 H) , 4.52 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, J = 1 0.2 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 266.0 (M + Na)+. (6-Fenilpirimidina-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenilo)metanona (1 b). A una solución de 38b (0.243 g , 1 mmoL) en 5 ml_ THF se agregó una solución de bromuro de 3,4, 5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 1 .4 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con N H4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1 b (52.3%). 1 H NMR (CDCI3) d 9.40 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz) , 8.22-8.18, 7.57-7.54 (m , 5 H), 7.46 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.91 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 351 . 1 (M + H)+.
Anillo B de piridina: Síntesis de (6-Fenilpiridin-2-il)(3,4,5-)metanona (1 c) (Figura 2) A/-Metoxi-/V-metil-6-fenilpicolinamida (38b). A una mezcla de 37c (1.77 mmol), EDCI (2.12 mmol), HOBt (1.86 mmol) y NMM (3.54 mmol) en CH2CI2 (20 ml_) se agregó una sal de HNCH3OCH3HCI (1.86 mmol) y se agitó continuamente a TA durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (40 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 38c como un aceite incoloro (51.2 %). H NMR (CDCI3) d 8.02 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.86-7.81 (m, 2 H), 7.55 (br, 1 H), 7.48 (t, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.44 (s, br, 3 H); MS (ESI) m/z 265.0 (M + Na) + . (6-Fenilpiridina-2-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1c). A una solución de 38c (0.210g, 0.86 mmoL) en 5 mL THF se agregó una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 1.73 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1c cristales blancos en forma de aguja (78%). 1H NMR (CDCI3) d 8.10 (d, br, 2 H), 8.02-8.00 (m, 1 H), 7.97-7.96 (m, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 7.49-7.43 (m , 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 372.6 (M + Na)+.
Anillo B de furano: Síntesis de (5-Fenilfurano-2-ilo)(3,4,5-trimetoxifenilo)metanona ( 1 d) (Figura 2) /V-Metoxi-/V-metil-6-fenilfuran-2-carboxamida (38d). A una mezcla de 37d (10 mmol) , EDCI (12 mmol), HOBt (1 1 mmol) y NMM (21 mmol) en CH2CI2 (200 mL) se agregó una sal de HNCH3OCH3HCI (1 0.5 mmol) y se agitó continuamente a TA durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (200 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS0 . El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 38d. (95.2 %). 1 H NMR (CDCI3) d 7.82 (d, 1 H , J = 7.0 Hz), 7.46-7.43 (t, 2 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H , J = 4.0 Hz) , 6.78 (d, 1 H , J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H)¡ MS (ESI) m/z 254. 1 (M + Na)\ (5-Fenilfuran-2-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1 d). A una solución de 38d (0.231 g, 1 mmoL) en 5 mL THF se agregó una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 4.0 mL, 2 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS0 . El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1d como cristales blancos (35.5%). H NMR (CDCI3) d 7.85-7.82 (m, 1 H), 7.48-7.36 (m, 4 H), 7.35 (s, 2 H), 7.25 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 339.1 (M + H) + .
Anillo B de tiazol: Síntesis de (2-feniltiaxol-5-ilo)(3,4,5-trimetoxifenilo)metanona(1e)(Figura 2) (2-feniltiazol-5-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanol (40e). A una solución de 2-feniltiazol-5-carbaldehído38e (0.567 g, 3 mmoL) en 15 mL THF se agregó una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 6.5 mL, 3.25 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 40e (72.9 %). 1H NM (C DC I3) d 7.90 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.41 (m, 3 H) , 6.69 (s, br, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 3.86 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 1 .57 (d, 1 H, J = 5.5 Hz); MS (ESI) m/z 358. 1 (M + Na)+. (2-fen¡lt¡azol-5-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (1 e). A una solución de 40e (0.357 g, 1 mmoL) en 40 ml_ de CH2CI2anhidro se agregó el reactivo Dess-Martin (0.848 g, 2 mmol). Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con una solución saturada de Na2S203, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para dar el compuesto puro 1 e (80. 1 %). H NMR (CDCI3) d 8.33 (s, 1 H), 8.04 (m , 2 H), 7.51 (m , 3 H) , 7.1 8 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H) , 3.93 (s, 6 H) ; MS (ESI) m/z 378. 1 (M + H)\ Anillo B de tiofeno: Síntesis de (5-Feniltiofeno-3-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenilo)metanona (1 f) (Figura 2) A/-Metoxi-/V-metil-6-feniltiofen-2-carboxamida (38f). A una mezcla de 37f (2.5 mmol) , EDCI (2.9 mmol), HOBt (2.6 mmol) y NMM (5.3 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se agregó una sal de HNCH3OCH3HCI (2.6 mmol) y se agitó continuamente a TA durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre gS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 38f. (90.8 %). 1H NMR (CDCI3) d 8.28 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.64 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.44 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.35-7.32 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 270.0 (M + Na)+. (5-feniltiofen-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanol (40f). A -78 °C, a una solución de 38f (2.5 mmol) en 5 mL THF bajo protección de argón se agregó una solución de LiAIH4 en THF (1 N, 1.42 mL) y se agitó continuamente por 1 h a -20 °C. La mezcla de la reacción se colocó en un baño de hielo y se enfrió por una solución al 20% de H2S04, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida y se purificó por una columna de cromatografía para producir 5-feniltiofen-3-carbaldehído (no se muestra) (84.8%). 1H NMR (CDCI3) d 9.98 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.86 (br, 1 H), 7.61-7.58 (br, 2 H), 7.47-7.33 (m, 3 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H, J = 4.0 Hz); MS (ESI) m/z 210.9 (M + Na)+. A una solución de 5-feniltiofen-3-carbaldehído (0.195 g, 1.04 mmoL) en 5 mL THF se agregó una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 2.3 mL, 1.14 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 40f. (70.5%). 1 H NM R (CDCI3) d 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.40-7.35 (m , 3 H) , 7.30 (br, 1 H), 7.20 (br, 1 H) , 6.72 (s, 2 H), 6.01 (d, 1 H , J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 2.42 (d, 1 H, J = 3.9 Hz); MS (ESI) m/z 339.1 (M - OH)\ (5-feniltiofen-3-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona ( 1 f). A una solución de 40f (0.260 g, 0.73 mmoL) en 20 mL de CH2CI2 anhidro se agregó el reactivo Dess-Martin (0.465 g, 1 .36 mmol). Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con una solución saturada de Na2S203, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1 f como cristales color amarillo claro (60.9%). 1 H NMR (CDCI3) d 7.97 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz), 7.82 (d, 1 H , J = 1 .5 Hz), 7.59-7.57 (m , 2 H), 7.45-7.34 (m, 3 H), 7.1 9 (s, 2 H) , 3.95 (s, 3 H), 3.93 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 355. 1 (M + H) + .
Anillo B de piperidina: Síntesis de (4-Fenilpiperidina-1 -il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona ( 1 g) (Figura 2) (4-Fenilpiperidina-1 -il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona ( 1 g). A una mezcla de 4-fenilpiperidina 41 g (5 mmol), EDCI (6 mmol), HOBt (5.5 mmol) y NMM (6 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agregó ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico (5.3 mmol) y se agitó continuamente a TA durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2(1 00 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y secada sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1 g. (57.9%). 1 H NMR (CDCI3) d 7.35-7.21 (m, 5 H), 6.66 (s, 2 H), 4.84 (br, 1 H), 3.95 (br, 1 H), 3.88 (S, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 3.20-2.87 (br, 2 H), 2.85-2.74 (tt, 1 H, J = 3.6 Hz, J = 15.6 Hz) 1 .92 (br, 2 H), 1 .70 (br, 2 H); MS (ESI ) m/z 378.1 (M + Na)+.
Anillo B de isoxasol: Síntesis de (5-fenilisoxazol-3-ilo)(3,4, 5-trimetoxifenilo)metanona (Figura 2) (5-fen¡lisoxazol-3-ilo)(3,4,5-tr¡metox¡fenilo)metanol (40i). A una solución de 5-fenilisoxazol-3-carbaldehído38i (0.365 g, 2.1 mmol) en 15 ml_ THF se agregó una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 5.5 mL, 2.74 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 40¡ como un sólido blanco. (48.8%).1H NMR (CDCI3) d 7.78-7.77 (m, 2 H), 7.48-7.46 (m, 3 H), 6.74 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 5.98 (d, 1 H, J = 3.5 Hz) 3.89 (s, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 2.77 (d, 1 H, J = 3.5 Hz); MS (ESI) m/z 364.1 (M + Na)+. (5-fenilisoxazol-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1i). A una solución de 40i (0.110 g, 0.73 mmoL) en 8 mL de CH2CI2 anhidro se agregó el reactivo Dess-Martin (0.274 g, 0.645 mmol). Se permitió que la mezcla se agitara por 30 min y se enfrió con una solución saturada de Na2S203, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para dar el compuesto puro 1 i (70. 1 %). 1 H NMR (CDCI3) d 7.87-7.85 (m, 2 H), 7.72 (s, 2 H), 7.53-7.49 (m, 3 H), 7.05 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.96 (s, 6 H) ; MS (ESI) m/z 362.1 (M + H)+.
Anillo B de pirazol: Síntesis de (3-fenil-1 H-pirazol-5-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1 k)(Figura 2) Se preparó (3-fenilo-1 H-pirazol-5-il)(3,4,5-trimetoxifenilo)metanona (1 k) usando el mismo método que se usó para el compuesto 1 c de ácido de 3-fenilo-1 H-pirazol-5-carboxílico. 1 H NMR (500MHz, CDCI3) d 1 0.97 (br, 1 H), 7.77 (s, br, 2 H) , 7.48- 7.38 (m, 5 H), 7.14 (s, br, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 6 H)¡ MS (ESI) m/z 361 .1 (M + Na) + , 337.0 (M - H)\ Ejemplo 2 Síntesis de compuestos de esta invención que tienen diferentes enlazadores Los compuestos de esta invención poseen diferentes enlazadores Y. Dichos compuestos, con enlazadores Y diferentes, se sintetizaron de acuerdo a las figuras 3 y 4.
El compuesto 1h se sintetizó a partir del ácido 2-fenil-4,5-dihidro-tiazol-4-carboxílico 42a a través de los tres pasos descritos anteriormente (Lu, Y.; Wang, Z.; Li, C. M.; Chen, J.; Dalton, J. T.; L i , W.; Miller, D. D., Synthesis, in vitro structure-activity relationship, and in vivo studies of 2-ariltiazolidine-4-carboxylic acid amides as anticancer agents. Bioorg Med Chem 2010, 18, (2), 477-95 el cual se incorpora integralmente al presente como referencia). 1h se convirtió a isómeros de oxima 2e-cis,trans y 2f-cis,trans al reaccionar con hidroxilaminas, NH2OH o NH2OCH3. Las asignaciones se hicieron en base a los datos químicos y espectrales como se describió en infra. Un arreglo mejorado Beckmann produjo las amidas re-arregladas 2g y 2h desde los dos estereoisómeros geométricos 2e-cis y 2e-trans a través de su reacción con cloruro de tosilo y la columna básica subsecuente de óxido de aluminio. Los derivados de hidrazida 2d-cis y 2d-trans se prepararon mezclando 1h con el hidrato de hidracina en etanol y poner a reflujo por 24 hrs. Se obtuvieron los acrilonitritos 2c-trans, cis de la reacción Wittig de 1h con cianometilfosfonato dietílico. La cianoimina 2j se prepara usando el procedimiento descrito por Cuccia (Cuccia, S. J.; Fleming, L. B.¡ France, D. J., A novel and efficient synthesis of 4-phenyl-2-chloropyrimidines from acetophenone cyanoimines. Synthetic Communications 2002, 32, (19), 3011-3018., incorporado integralmente al presente para referencia). El grupo carbonilo en el compuesto 1h también se redujo a un alcohol secundario 2b o se convirtió a un alqueno (2a) como se ilustra en la figura 3.
Los intentos para quitar el grupo carbonilo entre los anillos B y C en el 1h resultaron en la formación del compuesto 2i como se indica en la figura 4. La introducción de los enlaces dobles cis y trans en la posición del carbonilo formó los compuestos (3a y 3b), los cuales fueron sintetizados a partir de una reacción Wittig con 2-feniltiazol-4-carbaldehído. El compuesto de sulfuro 4a, sulfona 4b y sulfóxido 4c se prepararon usando 3-aminobifenilo como el material inicial a través de una reacción Sandmeyer para producir el carbonoditioato 52a, seguido por una reacción de acoplamiento catalizada con Cul y una oxidación con m-CPBA. El compuesto 4d de sulfonamida enlazada se preparó a partir de una reacción de cloruro de 3-bifenilsulfonilo con 3,4,5-trimetoxianilina en la presencia de NEt3 en DMF.
Síntesis de (2-fenil-tiazol-4-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona (1h) [Figura 3] (2-fenil-tiazol-4-il)-(3,4,5-timetoxifenil)-metanona (1h). A una mezcla de ácido 2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (5 mmol), EDCI (6 mmol), HOBt (5 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agitó por 10 min. A esta solución se agregó NMM (5 mmol) y HNCH3OCH3 (5 mmol) se agitó continuamente a TA por 6 a 8 hrs. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (100 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y secada sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para dar la metoximetilamina de ácido 2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico. Una solución de metoximetilamina de ácido 2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (1 equiv) en CH2CI2 se enfrió a 0 °C y se agregó el destilado DBU (2 equiv). Luego se introdujo el bromotriclorometano (1.7 equiv) a gotas a través de una jeringa por un periodo de 10 min. Se permitió que las mezclas de la reacción se calentaran a TA y se agitó durante toda la noche. Al lavarse con una solución acuosa saturada de NH CI (2 * 50 mL), se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3* 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea por el tiempo necesario para obtener la metoximetilamida del ácido 2-fenilo-tiazol-4-carboxílico (73.6 %). 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.01 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.47-7.44 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 271.0 (M + Na)+. A una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N, 3 mL) en 2 mL THF se cargó una solución de metoximetilamida de ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico (1 mmol) en 3 mL THF a 0 °C. Las mezclas se agitaron por 30 min hasta que las amidas desaparecieron en las placas de TLC. La mezcla de la reacción se enfrío con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 1h.
Rendimiento: 27.3 %. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H), 8.03 (q, 2 H), 7.80 (s, 2 H), 7.49-7.47 (m, 3 H), 3.96 (s, 6 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 378.1 (M + Na)+.
Síntesis de 4-(2-Metilo-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)prop-1 -enil)-2-feniltiazol (2a) [Figura 3] 4-(2-Metilo-1-(3,4,5-trimetoxifenil)prop-1-enil)-2-feniltiazol (2a) [Figura 3]. A -78 °C, a una solución de 223 mg de yoduro de isopropil trifenilfosfonio (0.52 mmol) en 5 mL de THF se agregó a gotas 0.4 mL de 1.6 N n-BuLi en hexano bajo protección de Ar2. La mezcla se agitó a 0 °C por 40 min. Una solución de 140 mg (0.39 mmol) de 1h en 5 mL de THF se agregó a gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó por 1 hr a TA. La mezcla de la reacción se trató con una solución saturada de NH4CI. Después de un proceso convencional, la columna de cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo) dio un compuesto 2a (86 mg, 57.3%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.97 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 404.1 (M + Na)+.
Síntesis de (2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanol (2b)[Figura 3] Ácido 2-fenilo-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (42a). El benzonitrilo (40 mmol) se combinó con /.-cisterna (45 mmol) en 100 ml_ de una solución amortiguador de fosfato 1:1 MeOH/pH 6.4. La reacción se agitó a 40 °C por 3 días. El precipitado se eliminó por filtración y el MeOH se eliminó usando una evaporación rotatoria. A la solución restante se agregó HCI 1 para ajustar el pH = 2 a 0 °C. El precipitado resultante se filtró para producir el ácido 2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico 42a en forma de un sólido blanco el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. 2-feniltiazol-4-carbaldehído (42b). A -78 °C, a una solución de metoximetilamida de ácido 2-fenilo-tiazol-4-carboxílico (lequiv) en THF se agregó LiAIH (1 equiv, 1 N en THF) y se agitó por 1 h a -20 °C. La mezcla de la reacción se colocó en un baño de hielo y se enfrió por una solución al 20% de H2S04, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida y se purificó por una columna de cromatografía para producir 42b (45.8 %). 1H NMR (300 MHz, CDC ) d 10.1 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.02-8.00 (m, 2 H), 7.50-7.48 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 244.1 (M + Na + MeOH)\ (2-fen¡lt¡azol-4-il)(3,4,5-trimetox¡fenil)metanol (2b)[Figura 3]. A 0 °C, a una solución de 104 mg de 42b (0.55 mmol, 1 eq.) en 6 mL THF se agregó bromuro de 3,4,5-trimetoxifenilmagnesio (0.5 N en THF, 2.9 mL). Las mezclas se agitaron por 30 min hasta que los aldehidos desaparecieron en las placas TLC. La mezcla de la reacción se enfrio con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgSCv El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro (2b). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.44-7.43 (m, 4 H), 6.97 (s, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 5.93 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 3.86 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 402.1 (M + Na)+.
Síntesis de (ZJ-3-(2-fen¡lt¡azol-4-il)-3-(3,4,5-tr¡metox¡fen¡l)acr¡lon¡trilo (2c-trans) y (E;-3-(2-feniltiazol-4-il)-3-(3,4,5-trimetoxilfenil)acrilonitrilo(2c-cis) [Figura 3] (2c-cis) (2c-trans) (Zj-3-(2-fenMtiazol-4-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilonitrilo (2c-trans). A una solución de 0.4 mL de 2.5 N n-BuLi en hexano y 10 mL de THF se agregó a gotas una solución de 177 mg (1 mmol) de cianometilfosfonato dietílico en 5 mL de THF a 0 °C bajo Ar2. Se quitó el baño de hielo y la mezcla se agitó a 25 °C por 40 min. Una solución de 200 mg (0.56 mmol) de 1h en 10 mL de THF se agregó a gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó por 1 hr a TA. La mezcla de la reacción se trato con una solución saturada de NH CI. Después de un proceso convencional, la columna de cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo) produjo un compuesto 2c-trans (83 mg) y 2c-cis (76 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.01-7.99 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 401.1 (M + Na)+.
CE -3-(2-feniltiazol-4-ilo)-3-(3,4,5-trimetoxifenilo)acrilonitrilo (2c-cis). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.49-7.46 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 5.64 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.86 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 401.1 (M + Na) + .
Síntesis de (Z -4-(hidrazono(3,4,5-tr¡metoxifenil)rnetil)-2-fen¡lt¡azol (2d-cis) (' /)-4-(hidrazono(3,4,5-tr¡metoxifenil)metilo)-2-feniltiazol (2d-trans) [Figura 3] (2d-cis) (2d-trans) CZ)-4-(hidrazono(3,4,5-trimetoxifenil)metil)-2-feniltiazol (2d-cis) . A una mezcla de 1h (230 mg, 0.65 mmol) en 3 mL CH2CI2 y 3 mL de etanol se agregó hidrato de hidrazina (2 mL). Luego la mezcla se puso en reflujo durante toda la noche. Después de completar la reacción, el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó en una columna de cromatografía para dar los compuestos 2d-cis (80 mg) y 2d-trans (56 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.01-7.98 (m, 2 H), 7.49-7.46 (m, 5 H), 7.33 (s, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 370.1 (M + H) + .
CE)-4-(hidrazono(3,4,5-trimetoxifenil)metil)-2-feniltiazol (2d-trans) .1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 3 H), 6.95 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.87 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 370.1 (M + H)+.
Síntesis de (Z)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima (2e-cis) y (Ey)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima (2e-trans) [Figura 3] (2e-cis) (2e-trans) (Z)-(2-feniltiazol-4)(3,4,5-trimetox¡fen¡lo)metanona oxima (2e-cis) A una suspensión de 1h (210 mg, 0.59 mmol) en 10 mL de etanol se agregó una solución acuosa (2 mL) de hidrocloruro de hidroxilamina (127 mg, 1.83 mmol). Luego se agregó a gotas 2 mL de NaOH 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 55 °C por 3 h. Después de completarse la reacción, el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó en una columna de cromatografía para dar los compuestos 2e-cis (85 mg) y 2e-trans (50 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-tfe) d 11.95 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.91-7.89 (m, 2 H), 7.50-7.44 (br, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 3.73 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 393.1 (M + Na)+; 368.9 (M - H)\ fE -(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-)metanona oxima (2e-trans). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.49 (s, 1 H), 7.92-7.89 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.51-7.49 (m, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.75 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 393.1 (M + Na)+¡ 368.9 (M - H)\ Síntesis de (ZH2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-)metanona O-metilo oxima (2f-cis) y (E/)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-)metanona O-metilo oxima (2f-trans) [Figura 3] (2f-cis) (2f-trans) CZy)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-)metanona O-metilo oxima (2f-cis). A una suspensión de 1h (110 mg, 0.59 mmol) en 10 ml_ de piridina se agregó hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (52 mg, 0.63 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C por toda la noche. La reacción se enfrió con una solución de HCL 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para dar los compuestos puros 2f-cis (41 mg) y 2f-trans (33 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.96-7.94 (m, 2 H), 7.45-7.44 (m, 3 H), 6.94 (s, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.91 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 407.2 (M + Na)+.
CE)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona O-metilo oxima (2f-trans). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.00-7.98 (m, 2 H), 7.44-7.43 (m, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.91 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 407.0 (M + Na)+.
Síntesis de 2-fenil-/V-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-4-carboxamida (2g) [Figura 3] 2-fenil-/\/-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-4-carboxamida (2g). A una solución de 2e-cis (21 mg, 0.06 mmol) en 5 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (23 mg, 0.12 mmol) y NaH (5 mg, 60% en aceite mineral ligero). Luego la mezcla de la reacción se agitó por 20 min. Después de completar la reacción, el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó por Al203 con columna de cromatografía para dar el compuesto 2g (15 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1 H), 8.02-7.99 (m, 2 H), 7.52-7.50 (m, 3 H), 7.07 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 371.1 (M + H) + .
Síntesis de 3,4,5-Trimetoxi-/V-(2-feniltiazol-4-il)benzamida (2h) [Figura 3] 3,4,5-Trimetoxi-/\/-(2-feniltiazol-4-il)benzamida solución de 2e-tras (26 mg, 0.07 mmol) en 5 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (27 mg, 0.14 mmol) y NaH (5 mg, 60% en aceite mineral ligero). Luego la mezcla de la reacción se agitó por 20 min. Después de completar la reacción, el residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó por Al203 con columna de cromatografía para dar el compuesto 2h (15 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.88 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.48-7.46 (m, 3 H), 7.18 (s, 2 H), 3.97 (s, 6 H), 3.94 (s, 3 H). S (ESI) m/z 393.1 (M + Na)+.
Síntesis de A/-((2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metilen)cianamida (2j) [Figura 3] A/-((2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metilen)cianamida (2j). 100 mg de 1h (0.28 mmol, 1 eq.) se disolvió en 10 mL de cloruro de metileno. Se agregó a gotas tetracloruro de titanio en cloruro de metileno (1.0 N, 0.7 mL, 2.5 eq.) a 0 °C y se agitó por 30 min. Se agregó bis-trimetilsililcarbodiimida (2.4 eq.) en 2mL de cloruro de metileno y la reacción se agitó durante toda la noche protegida del aire y de la humedad. La reacción se trató con una mezcla de agua y hielo seguida por extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro a través de celita y se concentró para dar cianoiminas de acetofenona las cuales se purificaron por columna instantánea como isómeros con una proporción de 3:7. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.72 (br, 0.3 H), 8.63 (s, 0.7 H), 8.09-8.07 (m, 1.4 H), 7.99 (br, 0.6 H), 7.58-7.56 (br, 3 H), 7.26 (s, 1.4 H), 7.18 (s, 0.6 H), 3.84, 3.83 (s, s, 6 H), 3.82 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 402.1 (M + Na)+.
Síntesis de A-((4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-ilo)metileno)cianamida (32).
A/-((4-hidroxi-3,5-dimetoxi(2-feniltiazol-4-yl-ilo)metileno)cianamida (32) se obtuvo como un subproductode la síntesis de 2j. 1H NMR (500MHz, CDCI3D 8.23 (s, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 7.92 (s, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 6.02 (s, 1 H), 3.99 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 364.1(M + H) + .
Síntesis de fZ -2-fenil-4-(3,4,5-tr¡metoxiest¡r¡l)tiazol (3a) y (£ -2-fenil-4-(3,4,5-trimetoxiestiril)tiazol (3b) [Figura 4] (3a) (3b) fZ>)-2-fenil-4-(3,4,5-trimetoxiestiril)tiazol (3a). Se agregó trifenilfosfina (3.41 g, 13 mmol) a una solución de 5-(bromometilo)-1 ,2,3-trimetoxibenceno (2.61 g, 10 mmol) en THF (30 mL) seco. La mezcla se sometió a reflujo con agitación por 6 hr. El sólido resultante se filtró y lavo con éter/hexano para producir el producto bromuro de 3,4,5-trimetoxibenciltrifenilfosfonio en un rendimiento de 96.4%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 7.77-7.73, 7.65-7.61 (m, 15 H), 6.44 (d, 2 H, J = 1.5 Hz), 5.37 (d, 2 H, J = 14 Hz), 3.76 (s, 3 H), 3.51 (d, 6 H); MS (ESI) m/z 443.1 (M - Br]+. A -78 °C, n-BuLi (0.42 mL, 2.5 N en hexano) se agregó a una solución de bromuro de 3,4,5-trimetoxibenciltrifenilfosfonio (500 mg, 0.96 mmol) en 10 mL THF. Después de agitarse a TA por 2 hrs, se agregó el aldehido 42b (109 mg, 0.58 mmol) en 3 mL THF y se agitó por 30 min. La mezcla de la reacción se trató con una solución saturada de NH4CI. Después de un proceso convencional, la columna de cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo) dio los compuestos 3a (57 mg) y 3b (99 mg). H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 7.90-7.89 (m, 2 H), 7.42-7.40 (m, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 3.87 (s, 6 H), 3.75 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 376.1 (M + Na)+.
CE -2-fenilo-4-(3,4,5-trimetoxiestirilo)tiazol (3b). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 8.03-8.01 (m, 2 H), 7.52 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.47-7.44 (m, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6.79 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 354.1 (M + H) + .
Síntesis de bifenil-3-il(3,4,5-trimetoxifenil)sulfano (4a), 3-(3,4,5-Trimetoxifenilsulfoníl)bifenilo (4b) y 3-(3,4,5- Trimetoxifenilsulfinil)bifenilo (4c) [Figura 4] (4a) (4b) (4c) S-Bifenilo-3-il O-etil carbonoditioato (52a). A una solución de 1 equiv. de bifenil-3-amina (1 g, 5.92 mmol) en agua (7.3 mL) a 0 °C se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 mL). Una solución fría de 1.1 equiv. de nitrato de sodio (450 mg, 6.5 mmol) en agua (3 mL) se agregó lentamente y se agitó por 15 min. La solución de diazonio fría se agregó lentamente a una solución de 1.3 equiv. de xantato de etilo de potasio (1.16 g, 1.3 mmol) en agua (1.3 mL) a 45 °C. La mezcla de la reacción se agitó por 30 min adicionales a 45 °C y luego se enfrió a TA. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución 1 N de NaOH (100 mL), agua (3 x 50 mL), salmuera (50 mL), secados sobre MgS04, filtrados y evaporados bajo presión reducida. El xantano crudo resultante 52a se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 275.0 (M + H)\ Bifenil-3-il(3,4,5-trimetoxifenil)sulfano (4a). A una solución de 52a (1.1 g, compuesto crudo) en etanol (8 mL) se agregó hidróxido de potasio (2.1 g, 12 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió a TA y el etanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo de disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI 2N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), secados sobre MgS04, filtrados y evaporados bajo presión reducida para ofrecer 0.85 g (77.3 %) de producto crudo de bifenilo-3-tiol (en general, 3 pasos). En un matraz de fondo redondo se agitó magnéticamente, se colocaron 0.1 g (1.04 mmol) de ter-butóxido de sodio y 83 mg of yoduro de cobre (0.43 mmol). Después de sellar el recipiente de la reacción, 0.13 g (0.71 mmol) de 4-metoxibencetiol y 0.19 g (0.65 mmol) de 5-yodo-1 ,2,3-trimetoxibenceno en 3.0 mL de tolueno se inyectaron a través del tabique. La mezcla de la reacción se calentó durante la noche a 110 °C. La purificación se realizó por cromatografía instantánea y se obtuvo un sólido amorfo (40% rendimiento). H NMR (500 MHz, CDCI3) O 7.54-7.52 (m, 3 H), 7.44-7.41 (m, 3 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.23 (s, br, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 353.2 (M + H) + . 3-(3,4,5-Trimetoxifenilsulfonil)bifenilo (4b). A una solución de 60 mg (0.17 mmol) del compuesto 4a y 5 mL de diclorometano se agregaron muy lentamente 2 equiv. de m-CPBA a lo largo de 3 h. La formación del sulfóxido se monitoreó por una cromatografía de capa delgada. La purificación se realizó con una columna de cromatografía instantánea y se obtuvo un polvo amorfo de (4b) (73% rendimiento). H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 8.14 (br, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.59-7.56 (m, 3 H), 7.49-7.39 (m, 3 H), 7.19 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 3.87 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 385.0 (M + Na) + . 3-(3,4,5-Trimetoxifenilsulfinil)bifenilo (4b). A 0 °C, a una solución de 500 mg (1.42 mmol) del compuesto (4a) y 5 mL de diclorometano se agregaron muy lentamente 1 equiv. de m-CPBA a lo largo de 3 h. La formación del sulfóxido se monitoreó por una cromatografía de capa delgada. La purificación se realizó con una columna de cromatografía instantánea y se obtuvo un polvo amorfo de (4c) (87% rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 7.92 (br, 1 H), 7.71 (d, 2 H), 7.62-7.60 (m, 3 H), 7.58-7.40 (m, 4 H), 6.94 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 369.1 (M + H)\ Síntesis de A/-(3,4,5-trimetoxifenil)bifenil-3-sulfonamida (4d) [Figura 4] A/-(3,4,5-Trimetoxifenill)bifenil-3-sulfonamida (4d).Se agitó una mezcla de 65 mg de cloruro de bifenil-3-sulfonil (0.25 mmol), 44 mg de 3,4,5-trimetoxianilina (0.24 mmol), y 0.3 mmol de trietilamina en 5 mL DMF durante la noche. La mezcla de la reacción se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de un proceso convencional, la columna de cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo) dio un 88 mg de compuestos (4d) (91.7%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 7.96 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.81-7.74 (m, 2 H), 7.57-7.40 (m, 6 H), 6.33 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 422.1 (M + Na) + . 2-fenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol (2i) [Figura 4] 2-fenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol (2i). Se agregó bromo a gotas (160 mg, 1 mmol) a una solución agitada de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo)etanona (210 mg, 1 mmol) en etanol (30 ml_) y la solución se agitó a 0 °C por 1 h y luego se vació en agua para formar un precipitado. Esto se recristalizó a partir de etanol para dar una bromoacetofenona (70%) y se usó directamente para el siguiente paso. Una mezcla de bromoacetofenona (288 mg, 1 mmol) y benzotioamida (137 mg, 1 mmol) en etanol se sometió a reflujo por 1 h. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se purificó con columna instantánea para dar el 2i (167 mg, 51.1%). H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.48-7.44 (m, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 3.97 (s, 6 H), 3.89 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 350.1 (M + Na)+.
Ejemplo 3 Síntesis de compuestos de metoxi benzoil tiazol con diferentes anillos "A" y/o anillo "A" sustituido Los compuestos de esta invención poseen diferentes anillos A sustituidos o sin sustituir como un bencilo o indolilo. Dichos compuestos se sintetizaron de acuerdo a las figuras 5 y 6.
El hidroxilo y aminometilo se introdujeron en la posición para del anillo A del fenilo, de igual manera el fenilo se remplazó con anillos 5-indolilo y 2-indolino. Las amidas Weinreb 57a, 61a, 65a, y 67a se prepararon por el procedimiento presentado en la figura 5 usando nitrilos de arilo como los materiales de partida. El 2-Ciano-indol 60a se preparó de acuerdo al procedimiento estándar (Pletnev, A. A.; Tian, Q.; Larock, R. C, Carbopalladation of nitriles: synthesis of 2,3- diarilindenones and polycyclic aromatic ketones by the Pd-catalyzed annulation of alkynes and bicyclic alkenes by 2-iodoarenenitriles. J Org Chem 2002, 67, (26), 9276-87., integralmente al presente para referencia). En las preparaciones se usaron protecciones de los grupos hidroxilo (TBDMSCI), indolilo (PhS02CI) y amino (Boc20). La desprotección de TBDMS y la oxidación de tiazolina (58a) a tiazol (21) se llevó a cabo en un paso usando la solución TBAF/THF. La oxidación de tiazolina-tiazol se lleva a cabo espontáneamente en la reacción de la amida Weinreb de tiazolina y el reactivo Grignard. El mismo fenómeno se observa durante la preparación de los compuestos indol 62a and 66a.
El compuesto 62a se separó como un compuesto de tiazol puro después de una reacción con 3,4,5-trimetoxifenillitio sin necesidad de oxidación adicional. El compuesto 66a se obtuvo al quitar los grupos protectores fenilsulfonilo en una solución caliente de NaOH y etanol. El para-OH y el NH2 en el anillo A de 21 y 2r se obtuvieron de reacciones de Grignard similares a partir de las amidas Weinreb 58a y 68a. El compuesto 2r se convirtió posteriormente en sal HCI (2r-HCI) y la sal HCI de amina de monometilo 2s-HCI usando condiciones de NaH/Mel y dietilamina 2u bajo condiciones HCHO/NaBH3CN.
Anillo A sustituido: Síntesis de (2-(4-hidroxifenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (21) [Figura 5] La (f?)-2-(4-hidroxifenil)-/V-metoxi-/V-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (57a) se sintetizó usando el mismo método usado para 38d. Rendimiento cuantitativo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.56 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.84 (br, 1 H), 6.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 5.64 (t, br, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 289.0 (M + Na)+ , 264.9 (M -H)' El (R)-(2-(4-(rer-butildimetilsililoxi)fenil)-4,5-dihidrotiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (58a) se sintetizó usando el mismo método usado para (35a)-ver el ejemplo 1. 67.0% rendimiento. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.73 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.61 (s, 2 H), 6.83 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.95 (dd, 1 H, J = 8.1 Hz, 9.0 Hz), 4.09, (dd, 1 H, J = 7.8 Hz, 11.1 Hz), 3.95 (s, 3 H), 3.94 (s, 6 H), 3.55 (dd, 1 H, J = 9.3 Hz, 11.1 Hz), 0.97 (s, 9 H), 0.19 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 510.4 (M + Na)+ , 486.0 (M -H)-. (2-(4-Hidroxifenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (21) A 0 °C, a una solución de 58a (0.2 mmol) en 5 mL CH2CI2 se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 N, 0.6 mmol) y se agitó a TA por aproximadamente 14 horas hasta que la reacción se terminó por monitoreo de TLC. 67.0% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ce) d 10.1 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.85 (d, 2 H, J = 8.50 Hz), 7.62 (s, 2 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.86 (s, 6 H), 3.79 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 394.1 (M + Na)+ , 369.9 (M -H)\ (2-(4-(Aminometil)fenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona hidrocloruro (2r o 2r-HCI) [Figura 5] (R)-rer-butilo 4-(4-(metoxi(metil)carbamoil)-4,5-dihidrotiazol-2-il) bencil carbamato (67a). 4-(Aminometilo)benzonitrilo (25.09 g, 0.149 mol) y L-cisteína (18.1 g, 0.149 mol) se suspendieron en 500 mL de MeOH y soluciones amortiguadoras pH 6.4 (1:1) y se agitaron por 3 días a TA. Se agregó trietilamina (30 mL) a la mezcla y se agregó Boc20 (68 g, 0.31mol) a esta mezcla y se agitó por 2 h. Se quitaron los solventes y se filtró para producir el sólido blanco del ácido de (R)-2-(4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (38.4 g, 76.8%). El compuesto 67a se obtuvo de este ácido siguiendo el mismo método usado para 38d. Rendimiento: 84.4 %.1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.75 - 7.77 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.27 - 7.26 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (s, 1 H), 5.62 (br, 1 H), 4.87 (br, 1 H) , 4.30 (br, 2 H) , 3.86 (s, 3 H), 3.78 (t, J = 1 0.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.4 (m , 1 H), 3.25 (s, 3 H), 1 .42 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 402.1 ( + Na) + , 378.0 (M - H)\ rer-butilo 4-(4-(3,4, 5-trimetoxibenzoil)tiazol-2-il)bencilcarbamato (68a). Una mezcla de 67a (2.5 mmol) , CBrCI3 (3.2 mmol) y DBU (5.0 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agitó durante toda la noche. La mezcla de la reacción se absorbió en un gel de sílice y se purificó por columna de cromatografía para producir una amida Weinreb de tiazol intermedia. A una solución de (3,4,5-trimetoxifenil)bromuro de magnesio (0.5 M, 5.5 mL) en THF se agregó una solución de la amida Weinreb de tiazol intermedia ( 1 .83 mmol) en 10 mL THF bajo 0 °C y se agitó por 30 min. La mezcla de la reacción se enfrió con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro como un sólido amarillo (32.3 %). 1 H NMR (300M, CDCI3) d 8.27 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H , J = 8.1 Hz), 7.78 (s, 2 H), 7.39 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 - 7.26 (d, 2 H , J = 7.5 Hz), 7.23 (s, 1 H), 4.93 (br, 1 H), 4.37 (br, d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H), 1 .47 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 507. 1 (M + Na)*. (2-(4-(Aminometilo)fenilo)tiazol-4-ilo)(3,4,5-trimetoxifenilo)metanona hidrocloruro (2r o 2r-HCI) A 0 °C, a una solución de 68a (200 mg) en 10 mL CH2CI2 se agregó una solución de HCI en 1 ,4-dioxano (4 N , 2 mL) y se agitó a TA por 4 hrs. El precipitado (2r) se filtró y se lavo con éter dietílico. Rendimiento: 81 .3%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (s, 1 H), 8.38 (br, 3 H), 8.10 (d, 2 H , J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.62 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.87 (s, 6 H), 3.80 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 385.1 (M + H)+. (2-(4-(dimetilamino)metil)fenil)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona hidrocloruro (2u o 2u-HCI) [Figura 4] íer-butil metilo 4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)tiazol-2-il)bencil)carbamato (71a). A 0 °C, a una solución del compuesto 68a (100 mg, 0.2 mmol) en 5 mL DMF se agregó hidruro de sodio (10 mg, 0.2 mmol), luego se agregó yodometano (77 mg, 0.4 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante la noche. La mezcla se enfrió con NaHC03 saturado, se extrajo con acetato de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 71a. Rendimiento: 61.3%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (s, 1 H), 8.02 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.82 (s, 2 H), 7.36 (br, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.98 (s, 6 H), 2.90 (d, br, 3 H), 1.50 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 521.2 (M + Na) + , 496.9 (M - H)\ Hidrocloruro de (2-(4-((metila mi na) metí l)fenil)tiazo 1-4- ¡I) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona (2s o 2s-HCI). A 0 °C, a una solución de 71a (60 mg) en 5 mL CH2CI2 se agregó una solución de HCI en 1,4-dioxano (4 N, 2 mL) y se agitó a TA durante la noche. El precipitado (2s-HCI) se filtró y lavó con éter dietílico. Rendimiento: 81.3%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 10.0 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 7.74 (s, 2 H), 7.72 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 4.15 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.96 (s, 6 H), 2.61 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 399.1 (M + H) + .
Hidrocloruro de (2-(4-((dimetilamina)metil)fenil)tiazol-4-¡l)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (2u o 2u-HCI). A una solución de 2r (53 mg, 0.14 mmol) en 5 mL CH2CI2 se agregó una solución de formaldehído (37% en H20, 340 mg, 4.2 mmol), y cianoborohidrato de sodio (34 mg, 0.55 mmol), la mezcla de la reacción se absorbió en gel de sílice y se purificó una base libre después de una columna instantánea (41 mg, 70.9%). A 0 °C, a una solución de base libre (41 mg) en 5 mL CH2CI2 se agregó una solución de HCI en 1,4—dioxano (4 N, 2 mL) y se agitó a TA durante la noche. El precipitado (2u) se filtró y lavó con éter dietílico. Rendimiento: 71.3%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 13.0 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.13 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.82 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.75 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.97 (s, 6 H), 2.83 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 413.1 (M + H)+. 2-(4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)tiazol-2-il)fenil)acetonitrilo (2n) 2-(4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)tiazol-2-il)fenil)acetonitrilo (2n) se preparó usando el mismo método usado para el compuesto 1h a partir de tereftalonitrilo y cisteína. 1H NMR (500MHz, CDCI3) d 8.30 (s, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.76 (s, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H), 3.83 (s, 2 H).
Síntesis de (2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (2o) (2-(4-(Dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (2o) se preparó usando el mismo método usado para el compuesto 1h a partir de 4-(dimetilamina)benzonitrilo y cisteína. H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.12 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.80 (s, 2 H), 6.73 (d, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H), 3.05 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 421.1(M + Na)+.
Anillo A de indolilo: Síntesis de (2-(1 H-indol-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (21) [Figura 5] 1 H-indol-2-carbonitrilo (60a). A una solución enfriada de ácido indol-2-carboxílico (2.0 g, 12.4 mmol) en 60 mL de Et20 anhidro se agregó 1.9 mL de SOCI2 (26 mmol). Después de agitar por 40 min a TA, el éter se quitó bajo presión reducida a temperaturas que no excedieron 35 °C. Para obtener cloruro de acilo se disolvió en 40 mL de Et20 anhidro y la solución resultante se agregó inmediatamente a una solución líquida de amonio agitada en 80 mi de Et20. La mezcla de la reacción se agitó a TA por 24 hrs. Luego el solvente se evaporó y se redujo a presión reducida y la ¡ndol-2-carboxamida blanca se cristalizó a partir de EtOH acuoso al 50% y se secó al aire, después de eso se disolvió en POCI3 y se calentó bajo reflujo por 5 minutos. La solución enfriada se vació sobre hielo molido y se agregó NH4OH para mantener un pH básico. La mezcla acuosa se extrajo con Et20, los extractos se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. Se obtuvo el indol-2-carbonitrilo 60a café (rendimiento general de 63.3% a partir del ácido indol-2- carboxílico).1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.56 (br, s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.43-7.34 (m, 2 H), 7.24-7.21 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 144.0 (M + H)+, 140.8 (M -H)\ La (R)-2-(1H-indol-2-il)-/V-metoxi-A/-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (61a) se sintetizó usando el mismo método usado para 38d. 67.1% rendimiento. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.06 (s, br, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36-7.24 (m, 2 H), 7.12 (dt, 1 H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 5.60 (t, br, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 3.58 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, 10.2 Hz), 3.30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 312.1 (M + Na) + , 287.9 (M -H)\ La (2-(1 H-indol-2-ilo)tiazol-4-ilo)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (62a) se sintetizó de 61a usando el mismo método para 35a. 45.8% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (s, 2 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.16 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.10 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.93 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 417.1 (M + Na)+ , 392.9 (M -H)\ Síntesis de (2-(1 H-indol-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (66a) [Figura 5] Acido (fi)-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (64a). El ácido (R)-2-(1 H-indol-5-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico 63a se sintetizó usando el mismo método usado para 42a a partir de 1 /--indol-5-carbonitrilo y se usó sin purificación adicional. A una solución agitada vigorosamente de 63a (1 mmol) y sulfato de hidrógeno tetrabutilamonio (0.15 mmol) en tolueno (10 mL) a 0 °C se agregó hidrógeno de sodio acuoso al 50% (10 mL) y cloruro de sulfonilo (2 mmol). La solución restante se agitó a TA por 6 hrs. Luego se agregó HCI 1 N a la mezcla para alcanzar un pH ácido de 2 y se extrajo con CH2CI2, la capa orgánica se separó y se secó (MgS04); luego se evaporó y secó para producir 64a, el cual se usó en pasos posteriores sin purificación adicional. (f?)-A/-metoxi-A/-metil-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (65a) se preparó de 64a con el mismo método usado para 38d. 57.1% rendimiento. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.92 (m, 2 H), 7.77 (m, 3 H), 7.51 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.46 (t, 1 H), 7.35 (t, 1H), 6.61 (d, 1 H), 5.58 (br, t, 1 H) 3.82 (s, 3 H), 3.73 (t, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 452.1 (M + Na) + . (2-(1 H-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (66a). A una solución de /7-BuLi (1.6 M, 1.7 mL) en 8 mL THF se agregó una solución de 3,4,5-trimetoxibromobenceno (2.47 mmol) en 3 mL THF a-78 °C. Se permitió que la mezcla se agitara por 2 hr y se cargó una solución de amida Weinreb 65a (1.24 mmol) en 3 mL THF. Se permitió que la temperatura aumentara a TA y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrío con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se sometió a reflujo en una NaOH 1 N en 5 mL de una solución de etanol para obtener el compuesto sin protección 66a y se purificó por columna de cromatografía para obtener un compuesto puro como un sólido amarillo claro (36.3 %). 1H NMR (300M, CDCI3) d 8.36 (br, s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.92, 7.89 (dd, 1 H, J = 1.8, 2.7 Hz), 7.46 (d, 1 H, )7.62 (s, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 2.7 Hz), 6.64 (br, 1 H), 3.97 (s, 6 H), 3.97 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 417.1(M + Na)+, 392.9 (M - H)\ Síntesis de (2-(1 H-indol-2-il)tiazol-4-il)(1 H-indol-2-il)metanona (8). (2-(1H-lndol-2-il)tiazol-4-¡l)(1/-/-indol-2-il)metanona (8) se preparó usando el método similar que se usó para el compuesto 1h a partir de ácido 2-(1 H-indol-2-ilo)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico y cisteína. 1H NMR (500MHz, CDCI3) d 9.39 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 366.1(M + Na)+, 341.9 (M - H)\ Síntesis de (2-( 1 H-indol-2-il)tiazol-4-il)(1 H-indol-5-il)metanona (21 ). (2-(1 /-/-l ndol-2-il)tiazol-4-il)( 1 H-indol-2-il)metanona (21 ) se preparó usando el método similar que se usó para el compuesto 1 h a partir de ácido 2-( 1 H-indol-2-ilo)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico y cisteína. 1 H NMR (500MHz, CDCI3) d 9.60 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H) , 8.31 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.53-7.49 (m , 2 H) , 7.41 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.21 -7.1 8 (m , 2 H), 7.1 3 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 366.1 (M + Na)\ 341 .9 (M - H)\ Ejemplo 4 Síntesis de compuestos de esta invención que tienen un enlazador de nitrógeno (x=nh) Para mejorar la biodisponibilidad, se puede introducir un enlazador NH entre los anillos del fenilo A y del tiazol B. Estas nuevas series de compuestos se sintetizaron como se muestra en la figura 6. Reacción de ácido etilo éster 3-bromo-2-oxopropanoico y ariltiourea en etanol bajo 65 °C produjo ácidos 2-(arilamino)-tiazol-4-carboxílicos 73a-c con altos rendimientos. Estos ácidos se convirtieron enamidas Weinreb 74a-c, seguidos por reacciones con 3,4,5-trimetoxifenilitio que produjeron bases libres de anilina enlazada 5a-c, las cuales convirtieron en sales de HCI 5Ha-c.
Síntesis de derivados de (2-(fenilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5a-c) y su sal de HCI [Figura 6] (5Ha) (5Hb) (5Hc) Procedimiento general para la síntesis de ácidos 2-(arílamino) tiazol-4-carboxílicos (37a-c). A/-Aril tiourea (0.01 mol) y bromopiruvato de etilo (0.011 mol) se disolvieron en 3 mL de etanol y se mantuvo a reflujo por 2 h. La reacción se enfrió, se recolectó el etilo cristalino 2-(fenilamino sustituido) tiazol-4-carboxioxilato por filtración y se lavó con etanol. El reflujo de la mezcla de ésteres de etilo con la solución de NaOH-etanol dio los compuestos finales 73a-c los cuales se usaron directamente en los siguientes pasos.
Las A/-Metoxi-A/-metil-2-(arilamino)tiazol-4-carboxamidas (74a-c) se sintetizaron usando el mismo método usado para 38d (ver ejemplo 1, figura 2) /V-Metoxi-/V-metM-2-(fenilamino)tiazol-4-carboxamida (74a). 90.2% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.39 (s, 2 H), 7.38 (br, 1 H), 7.36-7.33 (m, br, 4 H), 7.09 (t, br, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 286.0 (M + Na)+.
A/-Metoxi-A/-metil-2-(p-tolilamino)t¡azol-4-carboxam¡da (74b). 93.3% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.35 (s, 1 H), 7.31 (br, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 278.0 (M + H)+. 2-(4-Fluorofenilamino)-A/-metoxi-A/-rnetilt¡azol-4-carboxamida (74c). 89.7% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.36 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 2 H), 7.07-7.04 (m, 6 H), 3.76 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 282.0 (M + Na)+, 280.8 (M - H)-.
Procedimiento general para la síntesis de (2-(arilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanonas (5a-c). A -78 °C, a una solución de 5-bromo-1 ,2,3-trimetoxibenceno (1.235 g, 5.0 mmol) en 30 mL THF se cargó ?-BuLi en hexano (2.5 N, 2.4 mL, 6 mmol) bajo protección de Ar2 y se agitó por 10 min. Se agregó la amida Weinreb 74a-c (1 mmol) en 10 mL de THF al reactivo de litio y se permitió que se agitara a TA por 2 hrs. La mezcla de la reacción se enfrío con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro (5a-c) (2-(4-fenilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5a) 33.3% rendimiento.1H NMR (500 MHz, DMSO-of6) d 10.4 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.83 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 393.1 (M + H)+, 368.9 (M -H)-. (2-(p-tolilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5b). 40.6% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.48 (s, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 7.30 (br, 1 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 3.93 (s, 3 H). 3.90 (s, 6 H), 2.34 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 385.1 (M + H)+, 382.9 (M -H)-. (2-(p-fluorofenilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5c). 39.6% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.52 (br, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.40-7.37 (q, 2 H, J = 4.5 Hz), 7.08-7.04 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.93 (s, 3 H), 3.89 (s, 6H). MS (ESI) m/z 389.3 (M + H) + , 386.9 (M -H)-.
Procedimiento general para la síntesis de sales de hidrocloruro (5Ha-c). A 0 °C, a una solución del compuesto 5a-c (0.1 mmol) en 5 mL de CH2CI2 se agregó una solución de HCI en 1,4-dioxano (4 N, 2 mL) y se agitó a TA durante la noche. El precipitado 5Ha-c se recolectó y lavó con éter dietílico.
Sal de hidrocloruro de (2-(fenilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifen¡l)metanona (5Ha). 91.6% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d 12.9 (br, 1 H), 7.49-7.46 (m, 2 H), 7.42-7.40 (m, 2 H), 7.37-7.34 (m, br, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.92 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 389.1 (M + H)+.
Sal de hidrocloruro de (2-(p-tolilamino)t¡azol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5Hb). 39.6% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ? 7.30-7.25 (m, br, 5 H), 7.12 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.92 (s, 6 H), 2.38 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 389.1 (M + H) + .
Sal de hidrocloruro de (2-(p-fluorofeniloamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (5Hc). 89.3% rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 10.55 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72-7.69 (q, 2 H, J = 4.5 Hz), 7.50 (s, 2 H), 7.18-7.15 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.30 (br, 1 H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 389.3 (M + H)\ Ejemplo 5 Síntesis de compuestos selectos de aril-benzoil-imidazol Preparación de 2-aril-4,5-dihidro-1 H-imidazoles 14b, 14c, 14x (Figura 7).
A una solución del benzaldehído apropiado 8(b, c, x) (60 mmol) en í-BuOH (300 mL) se agregó etilendiamina (66 mmol) y se agitó por 30 min a TA. Se agregaron secuencialmente carbonato de potasio (75 mmol) y yodo (180 mmol) a la mezcla de reacción seguido de agitación a 70 °C por 3 hrs. Se agregó sulfito de sodio (Na2S03) y la mezcla se extrajo concloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó en una columna instantánea de cromatografía (cloroformo-metanol 20:1) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 50-60%.
Preparación de 2-aril-1 H-imidazol (9a-j, p, x; Figuras 7 y 8).
Método A (esencial sólo para 9b, 9x Figura 7): A una solución de 2-aril-4,5-dihidro-1H-imidazol 14b, x (35 mmol) en DMSO (100 mL) se agregó carbonato de potasio (38.5 mmol) y diacetoxiyodobenceno (38.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche en la obscuridad. Se agregó agua seguida de una extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 3:2) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 30%-50%.
Método B (esencial sólo para 9c, Figura 7): A una solución de 2-aril-4,5-dihidro-1 H-imidazol 14c (50 mmol) en DMF (70 mL) se agregó DBU (55 mmol) y CBrCI3 (55 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche y se agregó una solución saturada (acuosa) de NaHC03 seguida de suextracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea (cloroformo-metanol 50: 1 ) para producir un sólido blanco. Rendimiento: 7% .
Método C (esencial para 9a, 9d-j, 9p; figura 8): A una solución de benzaldehído adecuada (8a, 8d-j, 8p) (1 00 mmol) en etanol (350 mL) a 0 °C se agregó una solución del 40% de oxaldehído en agua ( 1 2.8 mL, 1 10 mmol) y una solución del 29% de hidróxido de amonio en agua ( 1000 mmol, 140 mL). Después de agitar por 2-3 días a TA, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea con diclorometano como diluyente para producir el compuesto titulado como un polvo amarillo. Rendimiento: 20%- 40%.
Preparación de 2-aril-1 -(fenilsulfonil)-1 H-imidazol (10a-j, p, x; figuras 7 A una solución de 2-aril-1 H-imidazol 9a-j, p, x (20 mmol) en THF anhidro (200 mL) a 0 °C se agregó hidróxido de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.2 g, 30 mmol) y se agitó por 30 min. Se agregó cloruro de bencenosulfinilo (2.82 mL, 22 mmol) y la mezcla de reacción se agito durante la noche. Después de una dilución por una solución de 100 mL de NaHC03 saturado (acuosa), la mezcla de reacción se extrajo por acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 2:1) para dar un sólido pálido. Rendimiento: 50%-70%.
Preparación de arilo (2-aril-1-(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-ilo)metanonas (11aa-ai,ba, ca, cb, da, db, ea, eb, fa, fb, ga, gb, ha, hb, ia, ib, ja, jb, pa; figuras 7 y 8).
A una solución de 2-aril-1 -(fenilsulfonil)-l Y-imidazol (6.0 mmol) 10a-j, p, x en THF anhidro (30 mL) a -78 °C se agregó 1.7M rer-6utillitio en pentano (5.3 mL, 9.0 mmol) y se agotó por 10 min. se agregó el cloruro de benzoilo sustituido adecuado (7.2 mmol) a -78 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 100 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 4: 1 ) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 1 5%-40%.
Procedimiento general para la preparación de a ri I ( 2-a ri I- 1 H-imidazol-4-il)metanonas (12aa-ai , ba, ca, cb, da, db, ea, eb, fa, fb, ga, gb, ha, hb, ia, ib, ja, jb, pa; figuras 7 y 8).
A una solución de aril (2-aril-1 -(fenilosulfinil)-1 /-/-imidazol-4-¡l)metanonas (2.0 mmol) 1 1 aa-ai, ba, ca, cb, da, db, ea, eb, fa, fb, ga, gb, ha, hb, ia, ib, ja, jb, pa en THF (20.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil amonio 1 .0M (4.0 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 50 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo conacetato de etilo ( 1 00 m L). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 3: 1 ) o se recristalizó a partir de agua y metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 80-95%.
Preparación de (2-(4-hidroxifenil)-1 H-imidazol-4-il) (aril)metanonas (12ka, 1 2kb; figura 8).
A una solución de (2-(4-(benciloxi)fenil)-1 /-/-imidazol-4-il)(aril)metanona 12jao12jb, (1 mmol) en AcOH (20 mL) se agregó HCI concentrado (2 mL) y se sometió a reflujo durante la noche. Después de quitar el solvente, el residuo se recristalizó a partir de diclorometano para dar un compuesto titulado en la forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 70-85%.
Preparación de (2-aril-1 H-imidazol-4-il) (3,4,5-trih¡drofenil)metanonas 13ea, 13fa, 13ha (Figura 8).
A una solución de aril (2-aril-1 H-imidazol-4-il)metanona 12ea, 12fa o 12ha (0.5 mmol) en CH2CI2 (6.0 mL) se agregó 1.0 M de BBr3 (2 mmol) en CH2CI2 y se agitó a TA por 1 hr. Se agregó agua para destruir el BBr3 en exceso. El sólido precipitado se filtró y recristalizó a partir de MeOH para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 60-80%.
Preparación de aril (2-aril-1 H-imidazol-4-il)metanona-sal de HCI (12db-HCI).
A una solución de 12db (0.5 mmol) en metanol (20 m l_) se agregó una solución 2M solución de cloruro de sodio (5 mmol) en éter de etilo y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se lavó conCH2 Cl2 para producir un compuesto titulado. Rendimiento: 95%.
Preparación de aril (2-fenil-1 H-imidazol-1 -il)metanona (12aba, 12aaa; Figura 9).
A una solución de fenil-1 H-imidazol 9a (10 mmol) en THF (20 mL) se agregó NaH (1 5 mmol) y cloruro de benzoilo substituido (1 2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó conuna solución de NaHC03 saturada seguido de extracción por acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó en cromatografía de columna instantánea (cloroformo) para producir un sólido blanco. Rendimiento: 12-16%.
Preparación de 1-sustituido-(2-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-aril-metanona (12dc, 12fc, 12daa, 12 dab, 12 cba, 11gaa, 121a; Figuras 10-11).
La síntesis de 12dc, 12fc y 12daa, 12dab y 12cba se resume en la Figura 10. Los compuestos 12da, 12cb y 12fa se sintetizaron de acuerdo a la síntesis descrita más arriba y en las Figuras 7 y 8. El tratamiento de 12da y 12fa con cloruro de aluminio proporcionó los 12dc, 12fc para-demetilados dejando el 3,5-dimetoxi intacto. El compuesto 12daa se preparó por bencilación de la posición N-1 del 12da. Mientras que la metilación en la posición N-1 de 12da y 12cb logró compuestos 12dab y 12cba, respectivamente.
Síntesis de 12dc, 12fc, 12daa, 12dab, 12cba: Método D. (para 12dc y 12fc) [Figura 10]: Ri=CH3 (12dc) R, = CI (12fc) A una solución de 12da y 12fa (200 mg) en THF (20 ml_) se agregó cloruro de aluminio (10 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó agua seguida por una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 1:1) para dar un sólido amarillento. Rendimiento: 60%-80%.
Síntesis de 12daa, 12dab, 12cba, Método E: [Figura 10]: R^Me; R2=Bn; R3=3,4,5-(O e)3 (12daa) R^Me; R2=CH3; R3=3,4,5-(OMe)3(12dab) R^OMe; R2=CH3; R3=F (12cba) A una solución de 12da y 12cb (100 mg) en THF (10 mL) en un baño de hielo se agregó hidruro de sodio (1.2 equiv) seguido de la adición de yoduro de metilo (para 12dab, 12cba) o bromuro de bencilo (para 12daa) (2 equiv). La mezcla de la reacción resultante se agitó por 5 hrs bajo un estado de reflujo. Después de una dilución por una solución de 50 mL de NaHC03 saturado (acuosa), la mezcla de reacción se extrajo por acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 2:1) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 50%-98%.
Síntesis de 11gaa y 121a (Figura 11): R^NÍ e ; R2=(4-OMe)PhS02 (11gaa) Ri = Br; R2=H (121a) Los compuestos de benzaldehído sustituidos 8(1, g) se convirtieron a compuestos 9(1, g) en la presencia de hidróxido de aluminio y glioxal para construir el patíbulo del imidazol. Los anillos de imidazol de los compuestos 9(1, g) se protegieron con un grupo de fenilsulfonilo adecuado seguido de un acoplamiento con cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo para lograr el compuesto 11(la,gaa). Tratamiento del 111a con rer-butilamoniofluoruro para quitar el grupo protegido permitido 121a.
Caracterización estructural de (1-Bencil-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12daa) (Figura 11).
Rendimiento: 92.8%; mp 135-137 °C. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d 7.81 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.41-7.45 (m, 3 H), 7.31-7.33 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.98 (s, 6 H), 2.47 (s, 3 H). MS (ESI) calculado para C27H26 2O4442.2, encontró 443.1 [M + Na]+. HPLC1: tR 4.28 min, pureza > 99%.
Caracterización estructural de (2-(4-(dimetilamino)fenilo)-1 -((4-metoxifenilo)sulfonilo)-1 H-im¡dazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metanona (12gba).
Rendimiento: 34.1%; mp 147-149 °C. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d 8.07 (q, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H). MS (ESI) calculado para C25H22FN304S 479.1, encontró 502.1 [M + Na]+. HPLC2: tR 18.6 min, pureza > 96.9%.
Síntesis de (2-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (121a) [Figura 11] Síntesis de 9I, 9g: A una solución de benzaldehído adecuada (81 y 8g, 100 mmol) en etanol (400 ml_) a 0 °C se agregó una solución del 40% de oxalaldehído (glioxal) en agua (1.1 equiv) y una solución del 29% de hidróxido de amonio en agua (10 equiv). Después de agitar por 2-3 días a TA, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea con diclorometano como diluyente para producir el compuesto titulado como un polvo amarillo. Rendimiento: 10%- 30%.
Síntesis de 101a, 10gb: A una solución de imidazoles (9I, 9g) (10 mmol) en THF anhidro (200 mL) a 0 °C se agregó hidróxido de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.2 equiv) y se agitó por 20 min. Se agregó cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (10 gb) o cloruro de bencenosulfonilo (para otros) (1.2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de una dilución por una solución de 200 mL de NaHC03 saturado (acuosa), la mezcla de reacción se extrajo por acetato de etilo (600 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 2:1) para dar un sólido pálido. Rendimiento: 40%-95%.
Síntesis de 111a, 11gaa: A una solución de 2-aril-1 -(fenilsulfonil)-1H-imidazol (101a, 10gb) (5.0 mmol) en THF anhidro (30 mL) a -78 °C se agregó 1.7 M fer-butillitio en pentano (1.2 equiv) y se agitó por 10 min. Se agregó cloruro de 3,4,5-timetoxibenzoilo (1.2 equiv) a -78 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 100 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 3:1) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 5%-45%.
Síntesis de 121a: A una solución de aril (2-aril-1- (fenilsulfonil)-1H-imidazol-4-ilo)metanona (111a), 2.0 mmol) en THF (25.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil amonio 1.0 M (2 equiv) y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 60 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 4:1) o se recristalizó a partir de agua y metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 80-98%.
Síntesis de (4-Fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)metanona (12cb)(Figura 7).
A una solución de (4 fluorofenil)(2-(4-metoxifenil)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-imidazol-4-il)metanona (1 1 cb, 872 mg , 2.0 mmol) en THF (20.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil de amonio 1 .0 M (4.0 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 50 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó del agua y del metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 90%; mp 245 - 247 °C.
Síntesis de (2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12da) (Figura 8).
A una solución de (1 (fenilsulfonil)-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (1 1 da, 492 mg, 1 .0 mmol) en THF ( 15.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil amonio 1 .0 M (2.0 mL, 2.0 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 30 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (80 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó del agua y del metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 88.5%.
Síntesis de (2-(4-Clorofenilj-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (12fa) (Figuras 8 y 14). 2-(4-Clorofenil)-1 --imidazol (9f): A una solución de 4-clorobenzaldehído(8f) (100 mmol) en etanol (350 ml_) a 0 °C se agregó una solución de oxaldehído al 40% en agua (12.8 mL, 110 mmol) y una solución de hidróxido de amonio al 29% en agua (1000 mmol, 140 mL). Después de agitar por 2-3 días a TA, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea con diclorometano como diluyente para producir el compuesto titulado como un polvo amarillo. Rendimiento: 19.8 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d 13.60 (br, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (s, 1H). MS (ESI): calculado para C9H7CIN2l 178.0, encontró 178.9 [M + H] + . 2-(4-Clorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-imidazol (1 Of ): A una solución de 2-(4-clorofen¡l)-1/--imidazol (9f) (20 mmol) en THF anhidro (200 mL) a 0 °C se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.2 g, 30 mmol) y se agitó por 30 min. Se agregó cloruro de bencenosulfonilo (2.82 mL, 22 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche. Después de una dilución por una solución de 100 mL de NaHC03 saturado (acuosa), la mezcla de reacción se extrajo por acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 2:1) para dar un sólido pálido. Rendimiento: 54.9%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d. J = 8.5 Hz. 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI): calculado para dsH CI^OaS, 318.0, encontró 341.0 [M + Na]+. (2-(4-Clorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11fa): A una solución de 2-(4-clorofenil)-1 -(fenilsulfonil)-l H-imidazol (1 Of) (6.0 mmol) en THF anhidro (30 mL) a -78 °C se agregó fer-butillitio en pentano 1.7 M (5.3 mL, 9.0 mmol) y se agitó por 10 min. Se agregó cloruro de 3,4,5-Trimetoxibenzoilo (7.2 mmol) a -78 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 100 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 4:1) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 36.8%; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 2H). MS (ESI): calculado para C25H21CIN206S, 512.1, encontró 513.1 [M + H]+. (2-(4-Clorofenil)-1 H-imidazol-4-il ) (3,4, 5-trimetoxifen¡ l)meta nona (12fa): A una solución de (2-(4-clorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1 /-/-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (11fa)(2.0 mmol) en THF (20.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil amonio 1.0 M (4.0 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 50 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 3:1) o se recristalizo a partir de agua y metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 80-95%. Rendimiento. 36.9%; mp 193 -195 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 10.75 (br, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI): calculado para 019?170??2?4? 372.1, encontró 395.1 [M + Na]+, 370.9 [M - H]\ Gradiente de HPLC: Solvente A (agua) y Solvente B (metanol): 0-15 min 40-100%B (gradiente lineal), 15-25 min 100%B: tR 16.36 min, pureza > 99%.
Síntesis de (2-(4-Clorofenilo)-1 H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metanona (12fb)(Figura 8).
A una solución de (2-(4-clorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1 W-imidazol-4- il)(4-fluorofenil)metanona (11fb, 440 mg, 1.0 mmol) en THF (12.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil amonio 1.0 M (2.0 mL, 2.0 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con 20 mL de una solución de NaHC03 saturada (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (60 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se recristalizó del agua y del metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 83.7%.
Caracterización fisicoquímica de compuestos de aril-benzoil-imidazol y sus intermediarios Ejemplo 6 Síntesis de compuestos selectos de indolil-benzoil-imidazol La síntesis de 15xaa se perfila en la Figura 1 2. Esta ruta fue originalmente diseñada para la síntesis de 12xa, pero la no selectividad de la benzoilacion de la posición en el indol 2 y el imidazol 4 resultaron en la formación de 15xaa, el cual está cercanamente relacionado pero es un poco voluminoso al análogo de 11xaa. El indol-5-carboxaldehido 8x estaba protegido por un grupo fenilsulfonilo en el indol NH para producir intermediario 8xa. El 8xa reaccionó con glioxal e hidróxido de amonio para generar el 2-arilo-imidazol 9xa. La protección del imidazol NH con fenilsulfonilo dio el intermediario 10xaa el cual fue acoplado con cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo para producir 16xaa. Al eliminar los grupos de protección del 16xaa se produjo 15xaa.
Síntesis de 1-(fenilsulfonil)-1 H-indol-5-carbaldehído (8xa). A una solución de indol-3-carboxaldehído(100 mmol) en etanol (500 mL) a temperatura ambiente se agregó hidróxido de potasio (110 equiv), la mezcla se agitó hasta solubilizarse totalmente. El etanol se retiró completamente en vacío y se agregó acetona (250 mL) seguida de cloruro de bencenosulfonilo (110 equiv). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 32.6%1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 10.17 (s, 1 H), 8.25 - 8.39 (m, 2 H), 7.97 - 8.09 (m, 3 H), 7.69 (t, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI) calculado para C15HniN03S 285.1, encontró 286.0 [M + H] + .
Síntesis de (5-(4-(3,4,5-trimetox¡benzoil)-1 /--imidazol-2-ilo)-1 H-indol-2-il)(3,4,5-timetoxifenilo)metanona (15xaa): A una solución de (1-(fenilsulfonil)-2-(1-(fenilsulfonil)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-1 H-indol-5-il)-1H-imidazol-4-il)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (16xaa) (1 mmol) en etanol (20 mL) se agregó hidróxido de sodio (10 equiv) y se agitó durante la noche en la oscuridad. La mezcla de la reacción se diluyó con 50 ml_ de agua y se extrajo por acetato de etilo (250 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 3:1) o se recristalizó a partir de agua y metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 30-95%. 5-(1 H-imidazol-2-il)-1 -(fenílsulfonil)-l /-/-indol (9xa). Rendimiento: 12.0%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 7.82 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 4 H). MS (ESI) calculado para C17H13N3O2S 323.1, encontró 324.0 [M + H]+. 1-(fenilsulfonil)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-imidazol-2-il)-1 H-indol (10xaa). Rendimiento: 23.6%. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.63-7.66 (m, 2 H), 7.52-7.56 (m, 3 H), 7.31-7.34 (m, 3 H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 3.5 Hz, 1 H). MS (ESI) calculado para CasH^NaC^Sa 463.1, encontró 464.0 [M + H]+. (1-(fenilsulfonil)-2-(1-(fenilsulfonil)-2-(3,4,5-trimetox¡benzo¡l)-1 H-indol-5-il)-1 H-imidazol-4-il)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (16xaa). Rendimiento: 15.9%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.18 - 8.25 (m, 3 H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 7.61 - 7.69 (m, 3 H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 12 H), 3.94 - 3.99 (m, 6 H). MS (ESI) calculado para C43H37 3012S2851.2, encontró 852.1 [M + H]*. (5-(4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-1H-imidazol-2-il)-1H-ind'ol-2-il)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (15xaa). Rendimiento: 45.9%; mp 239-241 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 10.45 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.95-3.97 (m, 15H). MS (ESI) calculado para C3iH29N308 571.2, encontró 572.2 [M + H]+. HPLC2: tR 4.09 min, pureza > 96.3%.
Ejemplo 7 Síntesis de (2-(1H-indol-3-ilo)-1H-imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (17ya) (figura 13) Síntesis de 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-carboxialdehído (8ya). A una solución de indol 3-carboxaldehído (8y) (100 mmol) en etanol (500 mL) a TA se agregó hidróxido de potasio (1.1 equiv). La mezcla se agitó hasta lograr la solubilización total. El etanol se retiró completamente en vacío y el residuo se disolvió en acetona (250 mL) seguida de la adición de cloruro de bencenosulfonil (1.1 equiv, 110 mmol). La mezcla de reacción se agitó por media hora. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar un sólido blanco. Rendimiento: 33%. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 10.17 (s, 1 H), 8.25-8.39 (m, 2 H), 7.97-8.09 (m, 3 H), 7.69 (t, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI) calculado para Ci5H N03S 285.1, encontró 286.0 [M + H]\ Síntesis de 3-(1 /--lmidazol-2-ilo)-1 -(fenilsulfonil-1 H-indol (9ya). A una solución de 1-(fenilsulfonil)-1/-/-indol-3-carboxaldehído (8ya) (100 mmol) en etanol (400 ml_) a 0 °C se agregó una solución de oxalaldehído al 40% (glioxal) en agua (1.1 equiv, 110 mmol) y una solución de hidróxido de amonio al 29% en agua (10 equiv, 1000 mmol).2 Después de agitarla por 2-3 días a TA, la mezcla de la reacción se enfrió por agua y se extrajo diclorometano. Se quitó la capa orgánica por vacío y el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea con hexano/acetato de etilo (4:1-2:1) como efluente para producir el compuesto titulado como un polvo amarillo. Rendimiento: 12%.1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 7.82 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 4 H). MS (ESI) calculado para Ci7H13N302S 323.1, encontró 324.0 [M + H]+.
Síntesis de 1 -(fenilsulfonil)-3-(1 -(fenilsulf onil)-1 H-imidazol-2-il)-1 H-indo! (10ya): A una solución de 3-(1 H-imidazol-2-ly)-1 -(fenilsulfonil)-1H indol (9ya (20 mmol) en THF anhidro (300 ml_) a 0 °C se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.2 equiv, 24 mmol) y se agitó por 20 min. Se agregó cloruro de bencenosulfonilo (1.2 equiv, 24 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche. Después de una dilución por una solución de 200 ml_ de NaHC03 saturado (acuosa), la mezcla de reacción se extrajo por acetato de etilo (600 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 5:1) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 40%. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.02-8.08 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.35-7.60 (m, 8 H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.10-7.16 (m, 3 H). MS (ESI) calculado para C23H 7N304S2463.1, encontró 486.0 [M + Na]+.
Síntesis de (1-(fenilsulfonil)-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-1H-imidazol-4-il)(3,4,5-timetoxifenil)metanona (17yaa): A una solución de 1-(fenilsulfonil)-3-(1-(fenilsulfonil)-1H-imidazol-2-il)-1H-indol (10ya)(5.0 mmoi) en THF anhidro (100 ml_) t -78 °C se agregó rer-butillitio en pentano 1.7 M (1.2 equiv, 6.0 mmoi) y se agitó por 10 min. Se agregó una solución de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (1.2 equiv, 6.0 mmoi) en THF a -78 °C y se agitó durante la noche.2 La mezcla de la reacción se agitó con 100 mL de una solución saturada de NaHC03 (acuosa) y se extrajo por acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 3:1) para dar un sólido blanco. Rendimiento: 30%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.09 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 10 Hz, 1 H), 7.55-7.58 (m, 5 H), 7.40 (s, 2 H), 7.33-7.36 (m, 3 H), 7.25 (t, J = 10 Hz, 1 H),4.05 (s, 3 H), 4.03 (s, 6 H). MS (ESI) calculado para C33H27 3O8 657.0, encontró 680.1 [M + Na]+.
Síntesis de (2-(1 W-indol-3-il)-1 rV-imidazol-4-il)(3,4,5-timetoxifenilo)metanona (17ya): A una solución de (1 -(fenilsulfonil)-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-1H-imidazol-4-il)(3,4,5- timetoxifenil)metanona (17yaa) (1 mmol) en etanol (40 mL) y agua (4 mL) se agregó hidróxido de sodio (10 equiv, 10 mmol) y se agitó durante la noche bajo condiciones de reflujo en la oscuridad. La mezcla de la reacción se diluyó con 50 mL de agua y se extrajo por acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (hexano: acetato de etilo 1:1) para dar un sólido amarillo. Rendimiento: 60%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.31 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.48-7.52 (m, 3 H), 7.24-7.28 (m, 2 H), 4.00 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H). MS (ESI) calculado para C2iH19N304 377.1, encontró 400.1 [ + Na]+. Mp 208-210 °C.
Ejemplo 8 Síntesis de (2-(1 H-indol-5-ilamino)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 55) (figura 15).
Una mezcla de 5-nitro-1 H-indol (11 g, 67.9 mmol) y Pd/C (5%; 1 g), se disolvió en etanol (50 mL), se hidrogenó por 3 hrs a 40 psi. La mezcla de la reacción se filtró y el exceso de etanol se evaporó bajo presión reducida. El producto sólido se recristalizó a partir de hexano para obtener el compuesto 5-aminoindol (55-1) puro. Rendimiento: 92.5%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.96 (br, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.50 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 133.0 (M + H)+.
Una solución de 5-aminoindol (8 g, 60.6 mmol) en acetona (150 mL) reaccionó con benzoilisotiocianato (9.88 g, 60. mmol) a TA por aproximadamente 4 hrs. El sólido resultante se filtró y trató con 2 N NaOH en THF (120 mL). La mezcla se mantuvo en reflujo por aproximadamente 6 horas para permitir que se calentara a TA. El solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se neutralizó a un pH 7 con HCI 1N. El sólido resultante se filtró y secó bajo vacío para producir 5-indolilo tiourea (55-2). 5-indolil tiourea (0.01 mol) y el bromopiruvato de etilo (0.011 mol) se disolvieron en 3 mL de etanol y se mantuvo a reflujo por 2 h. La reacción se enfrió, se recolectó el 2-(1 ?-5-iloamino) tiazol-4-carboxilato de etilo (55-3) cristalino por filtración y se lavó con etanol. El reflujo de la mezcla de ésteres etílicos con la solución de NaOH-etanol ácido 2-(1 H-indol-5-ilamino)tiazol-4-carboxílico (55-4) el cual se usó directamente en los siguientes pasos. A una mezcla de ácido crudo (2.5 mmol), EDCI (2.9 mmol), HOBt (2.6 mmol) y NMM (5.3 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se agregó una sal de HNCH3OCH3HCI (2.6 mmol) y se agitó continuamente a TA durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y se lavó secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual fue purificado por columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 2-(1 H-indol-5-¡lamino)-/V-metoxi-A/-metiltiazol-4-carboxamida (55-5) (producción del 45.6% para los 5 pasos en general). A -78 °C, a una solución de 5-bromo-1 ,2,3-trimetoxibenceno (1.235 g, 5.0 mmol) en 30 mL THF se cargó n-BuLi en hexano (2.5 N, 2.4 mL, 6 mmol) bajo protección de Ar2 y se agitó por 10 min. Se agregó la amida Weinreb (1 mmol) en 10 mL THF al reactivo de litio y se permitió que se agitara a TA por 2 hrs. La mezcla de la reacción se enfrió con NH4CI saturado, se extrajo con éter de etilo, y se secó con MgS04. El solvente se quitó bajo presión reducida para producir un producto crudo, el cual se purificó en una columna de cromatografía para obtener el compuesto puro 55 (51.7% rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (br, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 - 7.26 (m, 1 H), 7.15-7.12 (m, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 432.1 (M + Na) + , 408.0 (M - H)\ Ejemplo 9 Síntesis de compuestos de quinolina e isoquinolina-arilo (figuras 16A-E).
Se prepararon una serie de compuestos por acoplamiento Suzuki de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina con varios ácidos arilborónicos.
Síntesis de 1-cloro-7-(1H-indol-5-il)-isoquinolina (6d) (Figura 16C): Una mezcla de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (0.50 g, 2.1 mmol), ácido 5-indolborónico (0.40 g, 2.5 mmol), tetrakis(trifenilfosfeno)paladio (0.035 g, .08 mmol), carbonato de potasio (2.1 mL, 2 M, 4.1 mmol), N,N-dimetilformamida (11 mL) se agitó al mismo tiempo que se agitaba la cámara de aire con argón por 30 min. Luego la mezcla se puso en reflujo por 16 hrs. antes de permitir que se enfriara a TA. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice, diluida con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH (2 x 20 mL, 10 % aq.), agua (5 x 30 mL, hasta que no se percibieran cambios refractivos en la interfaz orgánica acuosa) y cloruro de amonio (20 mL, sat.). Luego la capa orgánica se absorbió en gel de sílice y cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir 0.14 g (25 %) de un sólido amarillo. MS (ESI): calculado para C17H11CIN2, 278.1, encontró 301.0 [M + Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 6.56 - 6.58 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 2.77 Hz, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 7.93 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 2 H), 8.43 (m, 1 H), 11.25 (brs, 1 H). 1 ,7-Bis-(1 H-indol-5-il)-isoquinolina (6b) (Figura 16E): Una mezcla de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (0.20 g, 2.1 mmol), ácido 5-indolborónico (0.80 g, 5.0 mmol), tetrakís(trifenilfosfeno)paladio (0.19 g, .0.16 mmol), carbonato de potasio (2.1 mL, 2 M, 4.1 mmol), A/./V-dimetilformamida (11 mL) se agitó al mismo tiempo que se agitaba la cámara de aire con argón por 30 min. Luego la mezcla se puso en reflujo por 16 hrs. antes de permitir que se enfriara a TA. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice, diluida con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH (2 x 20 mL, 10 % aq.), agua (5 x 30 mL, hasta que no se percibieran cambios refractivos en la interfaz orgánica acuosa) y cloruro de amonio (20 mL, sat.). Luego la capa orgánica se absorbió en gel de sílice y cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir 0.29 g (39 %) de un sólido amarillo. MS (ESI): calculada para C25Hi7N3, 359.1, encontró 360.2 [M + H]+ 382.1 [M + Na]+, y 358.0 [M -H]\1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 6.46 - 6.50 (m, 1 H) 6.52 - 6.59 (m, 1 H) 7.34 - 7.36 (m, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=5.49, 5.00 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.08 -8.17 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.61 Hz, 1 H) 11.18 (br. s., 1 H) 11.30 (br. s., 1 H) ppm. 1 -(4-Fluoro-fenil)-7-(1 H-indol-5-il)-isoquinolina (6c) (Figura 16D): Una mezcla de 6d (0.20 g, 0.72 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.12 g, 0.86 mmol), tetrakis(trifenilfosfeno)paladio (0.033 g, .0.03 mmol), carbonato de potasio (0.72 mL, 2 M, 1.4 mmol), N,N-dimetilformamida (22 mL) se agitó al mismo tiempo que se agitaba la cámara de aire con argón por 30 min. Luego la mezcla se puso en reflujo por 16 hrs. antes de permitir que se enfriara a TA. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice, diluida con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml_). La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH (2 x 20 mL, 10 % aq.), agua (5 x 30 ml_, hasta que no se percibieran cambios refractivos en la interfaz orgánica acuosa) y cloruro de amonio ( 20ml_, sat.). Luego la capa orgánica se absorbió en gel de sílice y cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir 0.038 g (16 %) de un sólido amarillo. MS (ESI): calculado para C23H15FN2, 338.12, encontró 339.2 [M + H]+ y 361.2 [M + Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) d 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 9.16 Hz, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.62 (m, 3 H), 7.72 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.79 - 7.96 (m, 3 H), 11.18 (br. s., 1 H). 1 ,7-Bis-(4-fluoro-fenil)-isoquinolina (40) (Figura 16A).
MS (ESI): calculado para C2iH13F2N, 317.10, encontró 318.1 [M + H]+, 340.1 [M + Na]+, y 315.9 [M - H]\ 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d 7.31 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.41 (t, =8.54 Hz, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.90 -7.99 (m, 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 3 H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.60 - 8.65 (m, 1 H) ppm.
Síntesis de 7-Bromo-1 -(4-fluoro-bencenosulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina (43) y 1 -(4-Fluoro-bencenosulfonil-7-(1 H-indol-5-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (41 ). (Figura 16B). 7-Bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (0.60 g, 2.8 mmol) se agitó con cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (1 .65 g, 8.49 mmol) en piridina (5 ml_) a 80 °C por 3 hrs. La mezcla se enfrió, concentró, y el residuo se sometió a cromatografía (EtOAc/Hexanos en Si02) para dar 845 mg de un sólido café (81 %) del compuesto 43. Ci 5H 1 3BrFN02S 368.98, encontró 394.0 [M + Na]+ y 367.8 [M - H]\ 1 H NMR (500 MHz, CDCIa-o1) d 1 .58 - 1 .67 (m , 2 H) 2.41 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 3.72 - 3.82 (m , 2 H) 6.89 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.08 - 7.1 7 (m , 2 H) 7. 18 - 7.24 (m , 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.92 - 8.01 (m , 1 H) ppm. 43 (0.46 g, 1 .3 mmol), ácido 5-indolborónico (0.26 g , 1 .6 mmol), tetrakis(trifenilfosfeno)paladio (0.031 g , .0.03 mmol) , carbonato de potasio (1 .35 mL, 2 M, 2.7 mmol), A/./V-dimetilformamida ( 1 35 mL) se agitó al mismo tiempo que se agitaba la cámara de aire con argón por 30 min. Luego la mezcla se puso en reflujo por 16 hrs. antes de permitir que se enfriara a TA. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH (2 x 20 mL, 10 % aq.), agua (5 x 30 ml_, hasta que no se percibieran cambios refractivos en la interfaz orgánica acuosa) y cloruro de amonio ( 20 ml_, sat.). Luego la capa orgánica se adsorbió en gel de sílice y cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir 0.38 g (77 %) de un sólido blanco cristalino del compuesto 41. MS (ESI): calculado para C23H19FN202S, 406.12, encontró 404.9 [M - H]" y 429.1 [M + Na] + . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 2.48 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 6.46 - 6.56 (m, 1 H) 7.14 (m, J=7.81 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 4 H) 7.49 (m, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 -7.74 (m, 2 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 11.17 (br. s., 1 H) ppm. 7-Bromo-2-(4-fluoro-bencenosulfon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (42) (Figura 16B).
Rendimiento 23%. C15H13BrFN02S, 369.0, encontró 392.0 [M + Na]+ y 367.7 [M - H]\ 1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d 2.75 - 2.82 (m, 2 H) 3.32 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.24 (s, 2 H) 7.07 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.29 -7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 7.87 - 7.93 (m, 2 H) ppm. 2-(4-Fluoro-bencenosulfonilo)-7-(1 H-indol-5-ílo)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (44).
Rendimiento 77 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2.84 - 2.91 (m, 2 H) 3.35 (t, J=5.98 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 6.44 - 6.48 (m, 1 H) 7.17 (d, J=7.8^ Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 11.13 (br. s., 1 H) ppm.
Ejemplo 10 Solubilidad en agua de los compuestos aril-benzoil-imidazol (ABI) (figura 17) Determinación de la solubilidad en agua. Para determinar la solubilidad en agua, se suspendió 1 mg de cada compuesto en 1 mL de agua y se agitó por 48 hrs, a temperatura ambiente (TA). La suspensión se centrifugó a 10,000 rpm por 10 min y se filtró en un filtro de 0.22 pm, Las concentraciones de cada componente se midieron mediante equipos de cromatografía líquida/espectroscopia de masa(LC-MS, el cual consiste de un instrumento HP S1100 HPLC (Agilent, Foster City, CA) y un detector Bruker ESQUIRE MS con trampa de electro aspersión/ión en el modo de ion positivo (Bruker, Fremont, CA). Para el HPLC se usó una columna Nova-pak C18 (150mm x 3.9 mm, Waters, Milford, MA) de fase inversa. La fase móvil estaba compuestade 20:80 v/v agua/acetonitrilo. Para la MASA, el pico se extrajo a 382 m/z (para compuestos de imidazol) y 399 m/z (para compuestos de tiazol) respectivamente. La concentración de cada componente se calculó por el área del pico de la espectroscopia de masa de acuerdo a la siguiente ecuación de calibración: y=1.3295x + 114.24 (R2=1.00). Para prepararla curva estándar (Figura 17) de la cual se derivó la ecgación, 50, 100 pL de cada 100 pg/mL, 10 pg/mL del compuesto ABI 12ga, y su tiazol análogo correspondiente, al igual que CA-4 (ver la Figura 19 para ver la estructura) en acronitrilo, se inyectaron en el HPLC y se vigilaron por espectroscopia de masas. La cantidad (ng) en cada inyección se gráfico contra su área pico de masa relativa para generar la curva estándar en la figura 17.
Los tiempos de retención en el HPLC del compuesto ABI 12 ga (1 .5 min) se compararon con su tiazol análogo (2.2 min) usando una fase móvil de 80/20 metanol/agua a una velocidad de flujo de 1 mL/min y una columna de fase inversa, indicando que elderivado del imidazol era más hidrófilo que su tiazol análogo correspondiente. Los valores logP calculados para el compuesto ABI 12ga y el tiazol análogo correspondiente fueron de aproximadamente 2.9 y 4.4, respectivamente. La solubilidad del agua del compuesto 12ga fue de 1 3 pg/mL, o aproximadamente 200 veces mayor que la de su tiazol contraparte (72 ng/mL).
Ejemplo 1 1 Evaluación biológica de compuestos de esta invención: Ejemplo 1 1 A: Inhibidores de crecimiento de célula in vitro.
Cultivo de células y ensayo de la citotoxicidad sobre el cáncer de próstata y los melanomas. Todas las l íneas celulares se obtuvieron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U. S.), mientras que los suministros de los cultivo de células se compraron de Cellgro Mediatech (Herndon, VA, U. S.). Examinamos la actividad anti- proliferativa de nuestros compuestos anti-tubulina en cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano (LNCaP, DU 145, PC-3, y PPC-1) y dos líneas celulares de melanoma humano (A375 y WM-164). Se usaron como modelos MDR la linea celular ovárica humana OVCAR-8 y su línea celular resistente que sobre expresa P-gp (NCI/ADR-RES). Ambas líneas celulares ováricas se obtuvieron del Instituto Nacional de Cáncer (NCI). Se realizaron pruebas de todas las líneas celulares y fueron autenticadas por ATCC o NCI. Todas las líneas celulares de cáncer de próstata y cáncer ovárico fueron cultivadas en RPMI 1640, complementadas con 10% de suero de feto bovino (FBS).
Las células de melanoma fueron cultivadas en DMEM, complementado con 5% de FBS, 1% de mezcla de antibiótico/antimicótico (Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, U.S.) e insulina bovina (5 pg/mL; Sigma-Aldrich). El potencial citotóxico de los compuestos anti-tubulina se evaluó usando una valoración de sulforodamina B (SRB) después de 96 hr de tratamiento.
Todos los compuestos reportados se evaluaron primero por citotoxicidad en la línea celular B16-F1 del melanoma del ratón, las líneas celulares (A375 y Wm- 64) del melanoma humano y las líneas celulares (DU145, PC-3, LNCaP, PPC-1) del cáncer de próstata. El compuesto 1h y ABT-751 (E7010, Abbott Laboratories/Eisaí Co Ltd), el cual ha entrado a la fase II de estudios clínicos en el tratamiento de pacientes con diferentes cánceres, se incluyó en las pruebas como ejemplos de los agentes vinculantes del sitio colchicina. Los valores IC50 para la inhibición de crecimiento celular se muestran en las Tablas 1, 2 y 3.
Resultados: Tabla 1. SAR de compuestos óptimos del anillo B 1a 1 , 3-fenilo 500±200 87±15 178 81 234 85 1b 4,6-pirimidina >30000 >30000 6900 8300 7000 3700 1c 2,6-piridina 39±12 30±14 33±3 32±2 27±2 25±1 1d 2,5-furano 151 ±24 27±8 35 21 23 20 1e 2,5-tiazol 12500±52 13600±3 > 10000 > 10000 > 10000 >10000 00 800 1f 2,4-tiofeno 72±15 15±6 26 12 17 15 ig 1 ,4-piperidina >30000 >30000 >20000 >20000 >20000 >20000 1h 2,4-tiazol 55±5 28+5 71+4 21+1 28+4 43±5 3,5-isoxazol >30000 >30000 >10000 >10000 >10000 >10000 2,4-oxazol 600±200 300±100 292 294 310 324 35a 2,4-oxazolina 6500±800 5001100 1200l1001200±1001200±1001100±100 Tabla 2. SAR de compuestos optimizadores de enlazador de carbonilo ICso±SE=M(nM) Enlace X B1&F1 A375 WM-164 DU 145 PC-3 LNCaP PPC-1 1h C=0 55+5 28±5 64+4 71+4 21+1 28+4 43+5 2a OCM¾ 3800+1300 1900+.800 3700+1200 2650 2470 1390 2040 2b CHOH >30000 >30000 ND >10000 >10000 >10000 >1CO00 2c-trans shOOCN 5400+2100 4600+.1500 4900+1300 2280 890 580 900 2c-c¡s an OGCN 1200+.300 1200+400 1000+200 -10000 -10000 1990 -10000 2d-cis siT-OtvHVIHz 2000+800 900+300 ND 1210 1120 1800 872 2d-trans anth OHN z 1800±700 600+200 ND 1210 1040 1300 96S 2e-cis so-???? 300±100 200+100 ND* 102 120 189 160 2e4rans aní-ON-OH 11400+2100 780Q+1200 ND >10CO0 >1CO00 >10000 >10000 2f-cis s¿ C=NOMe 3800+1600 2900+1200 3400±1800 >10000 >10000 >10000 >10000 2Mrans antKX Me >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 2g CONH >30000 >30000 ND >10000 >10000 >10000 >10000 2h NHCO >30000 >30000 ND >10000 >10000 >10000 >10000 2i enlace (ninguno)>i0000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 2j ON-CN 60+21 28±12 27±13 42+2 27±1 23+2 20+1 3a ceC=C 11000+2800 46500+2330C10600+5800 >10000 >10000 >10000 >10000 3b transOC 32800±1300C>10000 30800+1200C>10000 >10000 >10000 >10000 4a S 2400+900 1600+400 2000+1200 >10000 >10000 2300+2002300±100 4b SQ2 >10000 >10000 >10000 >100CO >10000 >10000 >10000 4c SO >10000 >10000 >10000 >10000 >1CO00 >10000 >1CO00 4d SC¾ H2 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 *N D = Sin determ inar Tabla 3. Actividad anti-prol iferativa de compuestos modificados con Solubi lidad Acuosa mejorada ICgjtSEM(nM) ParteA ? B16F1 A375 DU 145 pe LNCaP PPC-1 58a 4-OTBDMSPh 500+200 700+300 434±30 183+24 549 246±8 21 4-OHPh 110 100 116 87 103 76 62a 2-indoBo 43*21 19±9 32 24 28 28 66a 5-indoHo 25±13 8±1 13 7 10 8 68a Boc HCH2Ph 2900+400 7900+500 4400 3100 2600 2700 2r 4-NH¿CH2Ph 38±11 41±13 25 80 13 34 2s 4- HMeCHzPh >10000 >100CO -10000 >10000 114±80 -1000 2u MM¾CH2P >10000 >10000 >10000 >10000 1025+200 >10000 5a PhNH 65±12 45+8 70+4 57±3 51±1 54±1 5Hb 4Cl^P NH ND* ND 35±1 38+2 35+1 36±1 5c 4-FPhNH ND ND 63±1 43±1 41+1 37±1 1h Ph 55±5 28+5 71+4 21±1 28+4 43±5 ABT-751 2127+351 1111+108 839+719 786+89 658+117 701+307 *N D = Sin determina r SAR de moléculas del anillo "B" alternativas. La primera serie fueron enfocadas a alternativas para el tiazol del anillo " B" . Como consecuencia , una serie de anillos "B" heterocíclicos fueron examinados. Como se muestra en la Tabla 1 , los remplazos exitosos del tiazol fueron la piridina 1 c, el furano 1d y el tiofeno 1f. El IC50s ( 12 nM ~ 35 nM contra las células de cáncer de próstata) está más cercano al compuesto tiazol 1 h . La introducción de fenilo (1 a), oxazolina (35a), y oxazol (36a) mantuvo la actividad en el rango nanomolar de los centenares. Pero al introducir la pirimidina (1 b, IC50: 3.7~8.3 µ?), un 2, 5-tiazol y 3,5-isoxazol inverso (1 e y 1 i, IC50: > 10 µ ?) ocasionaron pérdidas obvias de potencia. La modificación del anillo "B" al anillo saturado de piperidina (1 g) también abolió totalmente la actividad (IC50 >20 µ?).
SAR de enlazadores alternos. Estudios de estabilidad metabólica hepática In vitro revelaron que el enlazador de carbonilo entre los anillos "B" y "C" en compuestos SMART ocasionaron vidas medias cortas (5-1 7 min) principalmente debido a la reducción del carbonilo. A fin de bloquear esta reducción de cetona al compuesto inactivo del enlazador hidroxilo 2b, el enlazador de carbonilo en la segunda serie de compuestos fue modificado (Tabla 2). El enlazador de carbonilo fue remplazado con enlaces dobles (2a, 3a y 3b), amidas (2g , 2h), oximas (2e-cis,trans y 2f-cis,trans), hidrazida (2d-cis, 2d-trans), acrilonitrilos (2c-trans, 2c-cis), cianoimina (2j), sulfonil amida (4d), éter de azufre (4a), compuestos de sulfonilo y sulfinilo (4b, 4c). También se preparó un compuesto de enlace directo 2i sin ningún enlazador entre los anillos "B" y "C" . Entre estas modificaciones de enlazadores, sólo el enlace de la cianoimina (2j) mostró un potencial prometedor (20 ~ 60 nM) comparado con el compuesto carbonilo 1 h, pero un estudio in vitro de metabolismo mostró que la vida media de 2j en el microsoma del hígado humano era de menos de 5 min. Esto sugiere que aunque se bloqueó la reducción de cetona, pudo haber introducido una nueva responsabilidad metabólica en el compuesto 2j. Los pares de isómeros de compuestos que contienen enlaces dobles, oximas e hidrazidas se separaron. El compuesto 3a se diseño para imitar la estructura de CA-4, (Figura 19) la cual contiene un cis-C=C entre dos anillos de arilo, pero desafortunadamente 3a y otros pares de isómeros perdieron actividad después de remplazar el enlazador C=O. Un fenómeno interesante es que el isómero sin del 2e-cis (0.1 - 0.3 µ?) mostró 10 veces más actividad que su isómero anti 2e-trans (> 1 0 µ?). La vida media del 2e-cis en el microsoma del hígado humano se amplió a 35 min, mientras que la media vida de los compuestos 2d puede prolongarse a 55 min, pero la reducida actividad (~1 µ?) de 2d también puede reducir su potencia.
Ejemplo 1 1 B: Solubilidad Acuosa de los compuestos de la invención.
La solubilidad de los fármacos se determinó por una placa de solubilidad con un filtro de varias pantallas (Millipore Corporate, Billerica, MA) acoplado con LC- S/MS. Se cargaron brevemente 198 µ? de un amortiguador de solución salina de fosfato amortiguada (pH 7.4) en una placa de 96-cavidades y se administraron y mezclaron 2 µ? de 10 mM de los compuestos de prueba (en DMSO) con agitación leve (200-300 rpm) por 1 .5 h a RT (N = 3) . La placa se centrifugó a 800g por 5 minutos, el filtrado se usó para determinar la concentración y solubilidad del compuesto probado por LC-MS/MS como se describe a continuación.
Introducción de grupos polares e ionizables en los agentes anti-tubulina. Una limitación importante de los agentes SMART es su baja solubilidad acuosa. Surfactantes comoTween 80, se usaron para estudiar el comportamiento SMART in vivo, como consecuencia se obtuvieron resultados favorables. Pero estos surfactantes son biológicamente activos y son responsables de muchos efectos secundarios. Adicionalmente, se pensaba que la baja solubilidad acuosa de 1h resultaba en una biodisponibilidad oral baja (3.3%, Tabla 4). En la tercera serie de compuestos, la solubilidad acuosa se aumentó exitosamente sin impactar la potencia al introducir grupos polares como el hidroxilo y los indolilos. Adicionalmente, los grupos ionizables como los grupos amino y alquilamino también se introdujeron dentro de la posición para del anillo "A". Como se muestra en la Figura 5 y la Tabla 3, al introducir los grupos indolilo a los anillos "A"especialmente el 5-indolilo (66a, 7 ~ 25 nM) aumentó la potencia en comparación con el compuesto 4-OH 21 (76-116 nM). Aminometilo -CH2NH2 en el anillo "A" ring en la posición para también mantuvo la potencia (2r, 13-80 nM), pero el p-NHMe (2s) o p-NMe2 (2u) derogaron la actividad. Como se indica en la Figura 18, la medición analítica para estimar la solubilidad acuosa mostró qué el compuesto indolilo 66a aumentó la solubilidad en el PBS de 1.1 pg/mL (compuesto 1h) a 3.8 pg/mL El compuesto aminometilo 2rse convirtió a la sal HCI, la cual aumentó la solubilidad en más de 35 veces (> 35pg/ml_). Aun cuando el compuesto 2r mostró una solubilidad acuosa satisfactoria, losestudios farmacocinéticos mostraron que este compuesto seguía teniendo una biodisponibilidad muy pobre (F% = 0.2%). Se pensaba que el compuesto 2r se ionizaba en el estómago y por lo tanto no se absorbía en el sistema circulatorio.
Ejemplo 11 C: Estudios farmacocinéticos Estudio Farmacocinético. Se compraron ratas hembra Sprague-Dawley (n = 3 o 4; 254 ± 4 g) de Harían Inc. (Indianapolis, IN). Se compraron catéteres para rata para la vena yugular torácica a Braintree Scientific Inc. (Braintree, MA). Al llegar los animales a las instalaciones, los animales se aclimataron por 3 días en un cuarto con temperatura controlada (20-22 °C) con un ciclo de 12h de luz/obscuridad antes de recibir cualquier tratamiento. El compuesto 1 h se administró intravenosamente (i.v. ) dentro de los catéteres de la vena yugular a una dosis de 2.5 mg/kg (en DMSO/PEG300, 2/8), mientras que el 5Ha y el 5Hc se dosificaron a 5 mg/kg (en DMSO/PEG300, 1 /9). Se inyectó un volumen igual de solución salina heparinizada para remplazar la sangre removida, las muestras de sangre (250 µ?_) se recolectaron a través de catéteres de la vena yugular a 10, 20, 30 min, y 1 , 2, 4, 8, 12, 24 hr. Los compuestos 1 h, 5Ha y 5Hc se administraron oralmente (p.o. ) por cebadura oral a 10 mg/kg (en Tween80/DMSO/H2O, 2/1 /7). Se recolectaron todas las muestras sanguíneas (250 µ?_) después de la administración oral por medio de los catéteres yugulares a 30, 60, 90 min, 120 min, 1 50 min, 180 min, 210 min, 240 min, y 8, 12, 24 h. Las jeringas heparinizadas y los frascos se prepararon antes de la recolección de la sangre. Se prepararon muestras de plasma al centrifugar las muestras de sangre a 8,000 g por 5 min. Todas las muestras de plasma se almacenaron inmediatamente a -80 °C hasta ser analizadas.
Se extrajeron analitos de 100 µ? de plasma con 200 µ?_ de acetonitrilo que contenía 200 nM del estándar interno ((3,5-dimetoxifenilo) (2-fen¡lo-1 H-imidazol-4-yl) metanona). Las muestras se mezclaron meticulosamente, se centrifugaron, y el extracto orgánico se transfirió a un cargador automático de muestras para el análisis LC-MS/MS. Se usó el modo de monitoreo de reacciones múltiples (MRM), escaneo m/z 356 ? 188 (compuesto 1h), m/z 371 ? 203 (compuesto 5Ha), m/z 389 ? 221 (compuesto 5Hc), y m/z 309 -> 171 (el estándar interno) para obtener las señales más sensibles. Los parámetros fármaco-cinéticos se determinaron usando el análisis no compartimentado (WinNonlin, Pharsight Corporation, Mountain View, CA) Resultados: Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos para compuestos con pruebas ih vivo. 1h 2r 5Ha 5Hc Ruta IV PO IV PO IV PO IV PO Na 4 3 3 3 3 3 3 3 Dosis(mg/kg) 2.5 10 2.5 4 5 10 5 10 CLb(mL/min/kg) 77 ±1.0 - 22±13 - 17±3 - 13±2 - Vssc(L/kg) 4.9 ±1.9 - 0.33±0.25 - 1.4 ±0.2 - 1.4+0.2 - AUCd(min*mg/mL) 279 ±53 37±20 139± 77 0.4 296+45 65±20 381±65 160±13 Cmaxe(ng/mL) 3816±509 212 3.2±1.6 3794±1580 4198fc 38 814±2553349*686 1262 ±362 Ff(%) 3.3 02 11 21 aNúmero de ratas. "Aclaramiento sistémico. c Volumen de distribución después de la dosis Intravenosa. d Área bajo la curva despuésde la dosis intravenosa, concentración integrada del fármaco con respecto al tiempo y concentración integrada del fármaco con respecto al tiempo después de la dosis oral. e Máxima concentración de plasma después de la dosis intravenosa. 'Porcentaje de biodisponibilidad oral.
Modificación las moléculas de metoxibenzoil aril tiazol sustituido (SMART) para mejorar la biodisponibilidad oral. Muchos fármacos anticancerigenos establecidos que actúan específicamente sobre la tubulina como los taxanos y la vinblastina requieren una administración intravenosadebido a su baja biodisponibilidad oral. La biodisponibilidad oral es un parámetro complejo que involucra muchos procesos químicos y fisiológicos, como la solubilidad, la permeabilidad y la estabilidad del metabolismo. La solubilidad de estos inhibidores de tubulina se mejoró al insertar un enlazador amino entre los anillos "A" y "B" como en el 5a-c (Figura 6), Tabla 3 demuestra quelos compuestos NH puenteados (5a-c) tienen una potencia similar (35~ 65 nM) que la de 1h con una solubilidad aumentada (15 y 19 D/mL para 5a y 5c, respectivamente (Figura 18), pero son más de 20 veces más activos que el ABT-751 (Tabla 3 y Figura 19 para la estructura de ABT-751).
Se realizaron estudios farmacocinéticos con ratas para estudiar si estos nuevos compuestos exhibieron una biodisponibilidad mejorada en comparación al compuesto 1h (Tabla 4). Los datos mostraron claramente que 5Hc (sal de HCI de 5c) exhibió un aumento de más de 4.3veces la exposición (AUC) por la ruta oral en comparación con el Ihsugiriendo una solubilidad acuosa mejorada por el enlazador amino que mejoró con éxito la biodisponibilidad oral. Adicionalmente, la concentración máxima (Cmax) de 5Ha y 5Hc por administración oral fue 814 y 1262 ng/mL, respectivamente. Mientras que Cmax de 1h fue de sólo 212 ng/mL. En general, la biodisponibilidad de 5Ha y 5Hc se aumentó de 3.3% de 1h a 11% y 21%, respectivamente (Tabla 4). El compuesto 5h exhibió un aclaramiento moderado, un volumen de distribución moderado y una biodisponibilidad oral aceptable. Estos datos sugirieron que estos nuevos compuestos sintetizados de aminos enlazados tiene la potencia y el perfil PK para desarrollarse como una nueva clase de agentes anti-tubulina oralmente biodisponibles.
Ejemplo 11D: Inhibición de la polimerización de tubulina in vitro por compuestos de la invención.
Valoración de la polimerización de tubulina in vitro. La tubulina del cerebro bovino (0.4 mg, >97% puro) (Cytoskeleton, Denver, CO) se mezcló con 10 µ de los compuestos de la prueba y se incubó en 100 µ? de amortiguador de tubulina general (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCI2, 0.5 mM EGTA, y 1 mM GTP) a un pH 6.9. La absorbancia de la longitud de onda a 340 nm se monitoreo cada minuto por 20 min por el lector de microplacas SYNERGY 4 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se fijó a 37 °C para la polimerización de la tubulina.
Resultados: La inhibición de la polimerización de tubulina por compuestos potentes seleccionados 1 c, 2j, 66a, y 5a se investigó por todas las tres estrategias de diseño (anillos B alternos, enlazadores nobles y grupos solubilizantes) y comparados con 1 h. La tubulina del cerebro de bovino (>97% pureza) se incubó con los compuestos individuales ( 1 0 µ?) para probar su efecto sobre la polimerización de tubulina (Figura 20). Después de 20 min de incubación, la polimerización de la tubulina se inhibió en un 47% por el 1 h, en comparación con el vehículo. El 1 c y el 2j inhibieron 64% la polimerización a 20 minutos con diferentes patrones de inhibición. Los compuestos 5a y 66a proporcionaron una mayor inhibición de 78% y 81 %, respectivamente. Estos datos sugieren que estos compuestos exhiben una fuerte actividad de polimerización anti-tubulina que corresponde muy bien con su citoxicidad.
Ejemplo 1 1 E: Compuestos de metoxi benzoil aril tiazol sustituidos (SMART) superan la resistencia de fármacos múltiples de glicoproteina-P.
El sistema de la glicoproteína-P (P-gp) parece ser un mecanismo fisiológicamente primario de resistencia de fármacos múltiples (MDR) el cual actúa como una bomba de eflujo ATP dependiente del fármaco, que elimina activamente una variedad de compuestos citotóxicos estructuralmente diversos. El eflujo mejorado de estos compuestos reduce su acumulación intracelular y reduce por lo tanto su citotoxicidad. Por lo tanto, los compuestos nobles que no son susceptibles a la resistencia a fármacos pueden ser de alto valor terapéutico y económico. Adicionalmente a las P-gp, los agentes anti-tubulina usados clínicamente tienen otros mecanismos de resistencia comocambios en la dinámica y mutaciones de los microtúbulos en la ß-tubulina los cuales se conocen como limitantes de la sensibilidad a los taxanos. Los compuestos anti-tubulina de la invención se sometieron a pruebas contra una línea de células cancerígenas ováricas OVCAR-8 (precursora) y P-gp sobre una línea celular NCI/ADR-RES (Tabla 5).
Resultados: Tabla 5. Actividad anti-proliferativa de compuestos seleccionados contra P-gp de líneas celulares MDR sobre expresadas.
IC50 (nM) Factor de Compuesto OVCAR-8 NCI/ADR- RES resistencia 1 c 33±3 1 3±0.8 0.4 2j 34±2 14± 1 0.4 66a 1 0±3 4±2 0.4 2r 26±2 1 ±2 0.4 5a 46 ±6 27 0.6 5b 28 21 0.8 5c 44±3 25±6 0.6 1 h 35±2 1 3±1 0.4 paclitaxel" 4.7±0.1 6263±634 1 333 vinblastina 3.9±0.1 582±57 149 colchicina 17±1 113±79 65 Notablemente, los compuestos anti-tubulina de la invención demostraron efectos de igual potencia anti-proliferativos contra las líneas celulares OVCAR-8 y NCI/ADR-RES, sugiriendo que no son sustratos P-gp y que su función en un P-gp es de manera independiente. Esta característica es diferente a la delpaclitaxel, la vinblastina y la colchicina en células NCI/ADR-RES.
Se ha descubierto una serie nueva de inhibidores de polimerización de tubulina con una actividad de biodisponibilidad oral aceptable y de igual potencia en tumores de líneas celulares resistentes a fármacos múltiples. Los esfuerzos químicos medicinales empezaron a partir de la optimización del compuesto SMART 1h. Las modificaciones químicas de diferentes anillos "B" sustituidos y sus enlaces entre anillos "B" y "C" se investigaron en base a la evaluación biológica contra células cancerígenas in vitro. Los estudios SAR revelaron que los anillos óptimos "B" incluían piridina (1c), tiofeno (1f), y furano (1d) los cuales mantienen una excelente potencia in vitro. Al remplazar el enlazador de carbonilo con cianoimina (2j) entre el anillo "B" y "C" aumentarán la actividad. Se realizaron modificaciones estructurales para aumentar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad. Introducir un amino entre los anillos "A" y "B" nos dio los compuestos 5a-c, los cuales mostraron una potencia anti-proliferativa similar in vitro contra las células cancerígenas sometidas a prueba al igual que para las líneas celulares MDR(+) y MDR(-), adicionalmente, la solubilidad y biodisponibilidad in vivo mejoraron en gran medida sobre las de 1h. Por lo tanto, estos nuevos compuestos anti-tubulina representan una nueva familia de compuestos que puede ser muy útil en el tratamiento de cáncer.
O O Ejemplo 12 Actividad anti-proliferativa de compuestos de esta invención: La actividad anti-proliferativa de análogos preparados por los métodos de esta invención se muestran en las tablas 6 y 6A.
Tabla 6.
IC50 ±SEM (nM) *ND: Sin determinar Tabla 6A IC50 (nM) o O t- O o O o ( O í o o o O Ejemplo 13 Evaluación biológica de derivados de isoquinolina de esta invención: Cultivo de células.
LNCaP, PC-3, DU-145, PPC-1, MES-SA y MES-SA/DX5 se obtuvieron originalmente de ATCC (Rockville, MD). Todas las células obtenidas de ATCC se expandieron y congelaron inmediatamente hasta el grado en que las líneas celulares podrían ser reiniciadas cada 2 a 3 meses desde un frasco congelado del mismo lote de células. Para los estudios de xenoinjerto in vivo, el PC-3 se autentificó en el laboratorio de investigación de diagnóstico de animales (Columbia, MO) dentro de un periodo de cuatro meses antes de los estudios. La contaminación entre especies se sometió a pruebas por PCR y la identidad de las líneas celulares se verificó al generar un perfil genético. MES-SA y MES-SA/DX5 se mantuvieron en un medio de McCoy 5A que contenía 2mM de L-glutamina complementada con suero fetal bovino al 10% (FBS). Todas las otras células se mantuvieron en un medio de RPMI-1640 con 2mM de /.-glutamina y FBS al 10%.
Prueba de inhibición de crecimiento.
La actividad citotóxica y anti-proliferativa de los compuestos sometidos a prueba se investigó en varías líneas celulares usando una prueba de sulforodamina B (SRB). Las células cultivadas se colocaron en una placa de 96 cavidades y se incubaron en un medio que contenía diferentes concentraciones de los compuestos a prueba por 96 horas. Las células se tiñeron con una solución de SRB. La densidad óptica se determinó a 540 nm sobre un lector de microplaca (Dynex Technologies, Chatilly, VA). Se construyeron gráficas de porcentaje de inhibición contra concentración del fármaco, y la concentración que inhibió el crecimiento celular en un 50% en relación al control sin tratamiento (IC50) se determinó por regresión no lineal de mínimos cuadrados usando el software WinNonlin (Pharsight Corporation, Cary, NC).
Análisis del ciclo celular.
La distribución del ciclo celular se determinó por teñido de yoduro de propidio (Pl). Las células tratadas se lavaron con PBS y se fijaron con etanol al 70% enfriado con hielo durante la noche. Luego, las células fijas se tiñeron con 20 pg/mL de Pl en presencia de RNase A (300 pg/mL) a 37°C por 30 min. La distribución del ciclo de la célula se analizó por un análisis de clasificación de células por fluorescencia en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, Tennessee.
Estudios del metabolismo in vitro.
Para ambas fases I, la mezcla de incubación en un amortiguador de 65 mM de fosfato de potasio (pH 7.4), consistió de 1 mg/mL de proteínas microsomales de hígado, 3 mM NADPH y 0.5 µ? del compuesto de prueba. La concentración de metanol (usado para disolver el sustrato) fue de 1 % (v/v). El volumen total de incubación fue de 200 pL y las mezclas de reacción se incubaron a 37 °C. Para generar las curvas de estabilidad para los compuestos de prueba se detuvieron diferentes incubaciones a 10, 20, 30, 60 y 90 minutos para el análisis de los compuestos restantes. Todas las reacciones se detuvieron para agregar 200 µ?_ de acetonitrilo enfriado con hielo. Subsecuentemente, las muestras fueron centrifugadas a 3000 g por 5 min. y el sobrenadante fue analizado por LC-MS/MS.
Estudios farmacocinéticos en ratones.
Se usaron ratones macho ICR (5-6 semanas, 20-25 g). Para 6a, 6b, y 6c, se administró una dosis de 5mg/kg a través de la ruta i.v., i.p. y p o. Las dosis i.v. se administraron a través de la vena de la cola. Las dosis orales se administraron por cebadura oral. A cada punto del tiempo, de tres a cuatro ratones se sometieron a eutanasia con isofluorano (Baxter Healthcare, Deerfield, IL) y se tomaron muestras de sangre (hasta 600 cada una) de la vena de la cava posterior. Las muestras de plasma se almacenaron a -20 °C antes de su análisis. Las proteínas de plasma se precipitaron por adición de acetonitrilo (150 µ?, que contenían el estándar interno) a 100 ? de plasma de ratón. Las muestras se sometieron a torbellino y se centrifugaron a 8000g por 10 min. El sobrenadante se transfirió a un frasco limpio para inyectarlo al espectrómetro de masas para su análisis.
Estudio en vivo de la eficacia contra tumores Células PC-3 (2.5?106 células/sitio) más Matrigel (BD biosciences, San José, CA) se inyectaron subcutáneamente en los costados de ratones nu/nu machos. El tamaño de los tumores se midió con calibradores cada 2 a 4 días y se calculó como V = p / 6 * (longitud) * (ancho)2 [13]. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño aproximado de 100-150 mm3 se inició el tratamiento con el fármaco. El grupo de control se trató con el vehículo (20% Captex200 en Tween80). Durante el tratamiento el tamaño del tumor y el peso del cuerpo se midió cada 2 a 4 días.
Conteo de glóbulos blancos.
Toda la sangre se obtuvo de ratones sin pelaje al final del estudio de eficacia. El conteo de glóbulos blancos (WBC) usando un hemocitometro, 10 µ?_ de toda la muestra de sangre se diluyó con 190 µ?_ de ácido acético al 2%. Con un ajuste de luz adecuado, los leucocitos aparecieron como puntos obscuros en el hemocitometro. Se contó el WBC en cada muestra dos veces dentro de una hora después de la dilución y se calculó el promedio.
Resultados Tabla 7. Eficacia anticancerígena de compuestos de isoquinolina en diferentes líneas celulares cancerígenas y líneas celulares MDR mediada por glicoproteína Vinblastin 6a 6b 6c Docetaxol a LNCaP 80.6 ± 17.1 98.1 ± 17.9 38.3 ± 9.7 3.4 ±0.9 4.7 ± 1.3 PC-3 64.4 ±12.2 71.8 ±9.1 25.6 ± 8.3 1.4 ±0.3 6.3 ± 0.4 DU-145 91.7 ± 10.2 113.4 ± 21.4 46.6 ± 13.8 2.6 ± 1.0 5.2 ± 1.0 PPC-1 60.6 ± 3.4 47.9 ± 10.0 27.7 ± 4.5 1.1 ± 0.4 2.7 ± 1.0 MES-SA 78.2 ± 1.8 129.8 ± 38.0 35.6 ± 2.8 2.3 ± 0.8 5.9 ± 1.1 MES-SA/DX5 119.4 ± 0.4 177.8 + 32.8 59.2 ± 0.1 45.7 ± 5.3 76.4 ± 8.7 Factor de 1.5 1.4 1.7 20 13 resistencia NOTA: P-gp está sobre expresada en MES-SA DX5. El factor de resistencia (RF) se calculó como una proporción de los valores IC50 para la sublínea de células resistentes para aquellas de la línea celular precursora. Todos los experimentos se realizaron al menos en tres replicas.
ND sin determinar Tabla 8. Compuesto 6a, 6b, y 6c arrestado en célu las PC-3 en fase G2M.
G2 fase arrestada EC50 (nM) 6a 53.4 6b 91 .9 6c 23.3 Tabla 9. Resumen de mitad de vida (Senda de fase I) de 6a, 6b y 6c en microsomas de hígado de ratón, rata, hámster, conejo, conejillo de indias, perro, chango y humanos.
T ½ (min) 6a 6b 6c Ratón 3.4 10 13 Rata 12 9 14 Hámster 6 11 20 Conejo 17 16 16 Conejillo 15 15 8 de indias Perro 13 30 29 Chango 16 13 9 Humano 32 40 47 Tabla 10. Resumen de propiedades farmacocinéticas del compuesto 6a, 6b, y 6c en ratones. 6a 6b 6c MW 410.5 359.4 338.4 IV CL (ml min- 1) 5mg/kg 51 14 30 IVVd(L*kg-1) 5mg/kg 2.3 1.1 1.8 IP Cmax (ng/mL) 5mg/kg 678.4 1500 1100 IP AUC (min*Mg/mL) 5mg/kg 59 218 55 Biodisponibilidad IP Fip% 60 60 33 PO Cmax (ng/mL) 5mg/kg 6.7 50 50 AUC (min* g/mL) 5mg/kg 5 7 4 Biodisponibilidad PO Fpo% 5 2.1 2.7 La eficacia y la tolerabilidad de 6b y 6c se midió en modelos de xenoinjerto después de inyección i. p. (Figuras 34A-C). Xenoinjertos PC-3 fueron tratados con vehículo (qd) , 6b (40 mg/kg, qd), o 6c (40 mg/kg , qd) por 3 semanas. Los vehículos de las dosis estaban compuestos de 20% Captex200 en Tween80. Los volúmenes del tumor (mm3) fueron graficados contra el tiempo y son los promedios ± SD de ocho animales. Los volúmenes de tumor y las tasas de sobrevivencia o peso del cuerpo se muestran en la figura 34A. El tamaño del hígado (g) de cada ratón sin pelaje se midió después de 3 semanas de tratamiento y se muestra en la figura 34B. El número de glóbulos blancos se contó en sangre entera recolectada del animal después de 3 semanas de tratamiento y se muestra en la figura 34C.
Ejemplo 14 Actividad anti-proliferativa de compuestos ABI seleccionados de esta invención: Valoración de citotoxicidad de cultivo de células Materiales y métodos Se estudió la actividad anti-proliferativa de los compuestos ABI en tres lineas celulares de melanoma (A375 y WM-164, línea celular de melanoma humano; B16-F1, línea celular de melanoma en ratón) y cuatro líneas celulares de cáncer de próstata en humanos (LNCaP, DU 145, PC-3 y PPC-1). Todas estas líneas celulares se compraron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA) con excepción de la línea celular PPC-1. Las células MDA-MB-435 y MDA-MB-435/LCCMDR1 las proporcionó amablemente el Dr. Robert Clarke de la Escuela de Medicina de la Universidad de Georgetown, Washington, DC. Las células de melanoma se cultivaron en DMED (Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA) y las células de cáncer de próstata se cultivaron en RPMI 1640 (Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA) complementadas con FBS al 10% (Cellgro Mediatech). Los cultivos se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con un contenido de C02 al 5%. De 1000 a 5000 células se colocaron en una placa de 96 cavidades dependiendo de la velocidad de crecimiento y se expusieron a diferentes concentraciones de un compuesto de prueba por 48 hrs (células de melanoma de rápido crecimiento) o 96 hrs. (células de cáncer de próstata de lento crecimiento) de tres a cinco replicas. El número de células al final del tratamiento del fármaco se midieron a través de la valoración por sulforodamina B (SRB). Las células se fijaron brevemente con ácido tricloroacético al 10% y se tiñeron con SRB al 0.4% y se midieron las absorbancias a 540 nm usando un lector de placa (DYNEX Technologies, Chantilly, VA). Se graficaron los porcentajes de sobrevivencia de células contra las concentraciones del fármaco y los valores IC50 (concentración que inhibió el crecimiento celular en un 50% del control sin tratamiento) fueron obtenidos por análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA).
Resultados Los resultados de las actividades anti-proliferativas in vitro de los compuestos de esta invención usando las tres líneas celulares de melanoma (una línea celular de melanoma murina, B16-F1 y dos líneas celulares de melanoma metastásico humano, A375 y WM-164) y cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano (LNCaP, PC-3, Du 145 y PPC-1) se resumen en las tablas 11 a 13. o Tabla 11. Efectos inhibidores de crecimiento in vitro de los compuestos sin sustituciones del anillo A. o o 10j 4-OBn >10000 >10000 >10COO >10000 >10000 > 10000 >10000 De la tabla 1 1 , los compuestos 12aa-1 2ai mostraron una actividad moderada con los valores IC50 en el rango µ? (promedio de todas las siete líneas celulares). El compuesto más potente de estas series fue el 12aa con un valor IC50 promedio de 160 nM. La eliminación de uno de los grupos metoxilo del 3,4,5-trimetoxilo en el anillo C (12ad, 12ae) condujo a una pérdida importante de actividad (IC50> 10 µ? para 12ae y un promedio IC50 de 3.1 µ? para 2ad). Un compuesto con 4-fluoruro en el anillo C (12af) también mostró una actividad relativamente buena (IC50 = 0.91 µ?), un descubrimiento que tiene una implicación importante, debido a que el remplazar el grupo trimetoxilo con el grupo 4-fluoruro puede proporcionar buena actividad y una estabilidad metabólica mejorada . La posición del flúor en el anillo C fue crítica para la actividad porque el cambio desde 4-fluoro al 3-fluoro resultó en una pérdida total de actividad (??50>10 µ para el 12ag en comparación con 0.91 µ? para el 12af). Este resultado sugirió que un posible donador de enlace de hidrógeno está presente cerca de la posición 4 de este anillo.
Como se indicó claramente en la tabla 1 1 , las posiciones de los anillos A y C fueron criticas. Un cambio simple del grupo del anillo C desde la posición 4 a la posición 1 en el anillo de imidazol (anillo B) resultó en la pérdida total de actividad (IC50> 1 0 µ? para 12aba, 1 2aaa, 10a, 10x, 10j).
Tabla 12. Efectos inhibidores de crecimiento in vitro de los compuestos con sustituciones en el anillo A.
ND- sin determinar De la tabla 12 los compuestos con sustituciones de 3,4,5-triometoxi y 4-fluoroen el anillo C mostraron buena actividad con diferentes sustituciones en el anillo A. Estos compuestos demostraron una excelente actividad anti-proliferativa con valores IC50 tan bajos como 8.0 nM en la línea celular WM164 (12da). En general, los compuestos que incorporan un sustituyente sencillo en la posición para del anillo A fueron más potentes, como se puede ver de las actividades de 12ca, 12cb, 12da, 12db, 12fa, 12fb, 12ga,y 12gb (IC50 = 7.9-110 nM). La sal de HCL 12db (IC50 = 172 nM) mostró una actividad levemente disminuida en comparación con la base libre correspondiente 12db (IC50 = 109 nM). El compuesto 12fb (IC50 = 63.7 nM), con un sustituyente sencillo de halógeno en la posición para de los anillos A y C, demostró potencia y estaba desprovisto de un grupo metoxi. Los compuestos con sustituyentes 3,4,5-trimetoxi en el anillo A perdieron la actividad completamente (IC50> 10 µ? para 12ea, 12eb), sugiriendo ambientes de enlace muy diferentes cerca del anillo A y el anillo C. La eliminación del sustituyente 5-metoxi desde el anillo A mejoró de manera importante la actividad (IC5o = 330 nM y >10 µ? para 12ha, 12ea respectivamente). La desmetilación del 3, 4, 5-trimetoxi disminuyó la actividad pronunciadamente de 43 nM (12fa) a 3.89 µ? (13fa). Se observaron resultados similares para 13ea, 12ka, 12kb, y 13ha debido a la desmetilación de sustituyentes ya sea en el anillo A o el anillo C. Los grupos donantes de electrones (4-metoxi, 4-dimetilamina, 4-metilo) y los grupos de retención de electrones (4-cloro, 2-trifluorometilo) en el anillo A no mostraron diferencias importantes en la actividad. La introducción de un grupo trifluorometilo en la posición orto del anillo A ocasionó la pérdida completa de actividad (IC50 > 10 µ? para 12ia, 12i b) . La presencia de un grupo benzoloxi en la posición para de un anillo A (IC50 = 75 nM por 1 2j b) resultó en un aumento de casi 440 veces en la actividad al compararse con el compuesto para-hidroxi 12kb (IC50=33 µ?). Vale la pena notar que el compuesto 12jb, con el 4-fluoro en el anillo C cuenta con mejor actividad que la de su contraparte 12ja, el cual tiene un grupo 3, 4, 5-trimetoxi en el anillo C (IC50 es 75 nM para 12jb, y 7.3 µ? para 12ja).
Tabla 13. Efectos inhibidores de crecimiento in vitro de los compuestos con pr o» De la Tabla 13, los compuestos con un grupo de protección de fenilsulfonil adjunto al nitrógeno del anillo imidazol (11cb, 11db, 11 f b, 11ga, 11gb, 11ha, 11 j b) también estuvieron activos con el IC50 en el rango nM (Tabla 13). Generalmente, las actividades de estos compuestos son comparables a sus contrapartes no protegidas como se ejemplifica al comparar las actividades de 11cb (43 nM), 11db (111 nM), 11fb (72 nM), 11ga (285 nM), 11gb (87 nM), 11ha (268 nM),and 11 jb (61 nM) con sus contrapartes correspondientes no protegidas 12cb (36 nM), 12db (109 nM), 12fb (64 nM), 12ga (131 nM), 12gb (72 nM), 12ha (330 nM),and 12jb (75 nM). Otros compuestos (11ab-11ag, 11ea, 11eb, 11hb, 11 ia, y 11 ib. 1-50 µ?) fueron generalmente mucho menos activos, también en línea con sus contrapartes (12ab-12ag, 12ea, 12eb, 12hb, 12ia,y 12ib, 1-50 µ?).
Ejemplo 15 Actividad de compuestos aril-benzoil-imidazol (ABI) en células de melanoma resistentes a fármacos El eflujo de fármacos mediados por la glicoproteína-P (Pgp) representa un mecanismo principal para las células cancerígenas para prevenir la acumulación de concentraciones eficaces de fármacos intracelulares anticancerígenos. La actividad de los compuestos ABI se comparó contra las células de melanoma (MDA-MB-435/LCCMDR1) resistentes a fármacos múltiples (MDR) y sus células cancerígenas no resistentes precursoras (MDA-MB-435). Aunque MDA-MB-435 originalmente estaba diseñada como una línea celular del cáncer de pecho, se ha demostrado definitivamente que se origina de la línea celular del melanoma M 14. Los compuestos 12da, 1 2fb, 12cb, 1 1 cb,y 11 f b junto con otros agentes que actúan específicamente sobre sobre la tubulina, incluyendo la colchicina, el paclitaxel y la vinblastina se sometieron a pruebas sobre la l ínea celular del melanoma MDR y su línea celular de melanoma precursor (Tabla 14). El paclitaxel y la vinblastina son fármacos anticancerígenos conocidos usados clínicamente para actuar específicamente sobre la célula de la tubulina. Aunque la colchicina no está aprobada por la FDA como un fármaco para el tratamiento de cáncer, su profármaco, ZD6126, está en pruebas clínicas para tumores sólidos. Bortezmib es el primer inhibidor terapéutico de proteasoma y se aprobó en el 2003 por la FDA para su uso en mieloma múltiple. Se conoce que el ABT-751 actúan específicamente sobre el sitio de enlace tubulina colchicina. Es un fármaco candidato prometedor en pruebas clínicas para niños con neuroblastoma reincidente o refractario. Los compuestos 1 2da, 12fb, 12cb, 11 cb, 1 1 fb tuvieron mejores Índices de resistencia (3.0 para 12da, 0.9 para 12fb, 1 .3 para 12cb, 0.8 para 11 cb, 0.7 para 1 1 fb) que la colchicina (65.8), paclitaxel (69.3), y vinblastina (27.5). Aunque la colchicina, el paclitaxel y la vinblastina mostraron una excelente actividad en líneas celulares de melanoma no resistente (0.5-10 nM), estos compuestos fueron considerablemente menos potentes en la línea celular de melanoma MDR (277-658 nM). En contraste, 12cb, 1 1 cb, 1 1 f b tuvieron una potencia equivalente sobre ambos MDR (1 5 nM, 38 nM, 30 nM, 30 nM, 35 nM para 12da, 12fb, 12cb, 1 1 cb y 1 1 f respectivamente) y líneas celulares de melanoma no resistente (5 nM, 41 nM, 24 nM, 38 nM, 50 nM para 12da, 12fb, 12cb, 11cb y 11fb respectivamente). El compuesto 12da fue más activo que el paclitaxel y la colchicina sobre las células A375 y WM-164.
Tabla 14. Efectos inhibitorios de crecimiento in vitro de los compuestos ABI en comparación con otros fármacos anticancerígenos sobre línea celular de melanoma resistente a fármacos múltiples (célula MDR) y la línea celular precursora correspondiente (célula normal de melanoma).
*Los Índices de resistencia se calcularon al dividir los valores IC50 de la línea celular resistente a fármacos múltiples MDA-MB-435/LCC6MDR1 por los valores IC50 de la línea celular sensible precursora concordante MDA-MB-435. Abreviaciones: N/A, valor no disponible; ND, sin determinar.
Los resultados en la tabla 14 mostraron que la línea celular MDA-MB-435/LCCMDR1 fue muy resistente a la colchicina, el paclitaxel y la vinblastina. Pero los ABIs de esta invención mostraron una potencia igual a la línea celular resistente a fármacos y a la línea celular precursora sensible. Este resultado sugiere fuertemente que los ABI no son sustratos para P-gp. Por lo tanto, superan la resistencia a fármacos múltiples que se encuentra en las células MDA-MB-435/LCCMDR1. Las curvas de respuesta a la dosis se muestran en la Figura 21 para 12fb, 12da, y 12cb.
Ejemplo 16 Valoración de la polimerización de microtúbulos en vitro Materiales y métodos La tubulina del cerebro bovino (0.4 mg) (Cytoskeleton, Denver, CO) se mezcló con 10 µ? de los compuestos de la prueba y se incubó en 110 µ? de amortiguador de tubulina general (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCI2, 0.5 mM EGTA, y 1 mM GTP) a un pH 6.9. La absorbancia a 340 nm se monitoreó cada minuto por 15 min por el lector de microplacas SYNERGY 4 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se fijó a 37 °C para la polimerización de la tubulina.
Resultados Se examinó la inhibición de la polimerización de tubulina por compuestos arilo-benzoilo-imidazol (ABI). La tubulina del cerebro bovino (>97% pureza) se incubó con tres compuestos potentes de ABI, 12cb, 12da, y 12db a una concentración de 10 µ?, para determinar el efecto de estos compuestos ABI sobre la polimerización de tubulina (Figura 22). La polimerización de tubulina se inhibió completamente por el compuesto 12da, mientras que se observó ~ 80% de inhibición durante la incubación con los compuestos 12cb y 12db Este efecto de desestabilización de microtúbulos fue similar al de la colchicina y la vinblastina pero opuesto al del paclitaxel. Los resultados no sólo confirmaron que los ABI pueden interactuar directamente con la tubulina sino también sugirieron que pueden compartir el mismo sitio de unión con la colchicina (o vinblastina).
Ejemplo 17 Inhibición de melanoma in vitro Materiales y métodos Células de melanoma B16-F1 se introdujeron en una placa a una densidad formadora de colonias (2000 células por pozo en placas de seis pozos) sobre una base agar al 0.8%. Las células crecieron en agar 0.4% junto con un medio DMEM complementado con suero bovino fetal y una solución de antibiótico-antimicótico a 37 °C en una atmósfera del 95% de aire y 5% de C02. Las células se trataron con los compuestos 12da, 12cb y 12fb a diferentes concentraciones (20, 100, y 500 nM). Los compuestos se agregaron al medio de una solución stock de DMSO 1-mM y se usó una dilución correspondiente de DMSO como control. Las células crecieron por 14 días. Se tomaron fotos a las placas y el número de colonias se midió por un Contador Automático de Colonias Artek 880 (Artek Systems Corporation, Farmingdale, N.Y.).
Resultados Las figuras 23A-B muestran cuatro fotos representativas. Después de 14 días de incubación, aproximadamente 130 colonias detectables (con un diámetro mayor a 100 µ??) se formaron en los controles (sin tratamiento).
Los compuestos 12cb y 12da inhibieron eficazmente la formación de la colonia de melanoma B16-F1 incluso en las pruebas con la más baja concentración, 20nM (p<0.05 comparada con el control). 12fb mostró una inhibición eficaz a 100 nM. Todos los tres compuestos sometidos a prueba mostraron una inhibición completa de la formación de la colonia a 0.5 µ?, probando adicionalmente la eficacia anti-melanoma de los ABI.
Ejemplo 18 Actividad contra tumores in vivo Materiales y métodos Animales: Ratones hembra C57/BL, de 4 a 6 meses de edad, se compraron de Harían Laboratories (Harían Laboratories Inc., Indianapolis, Indiana). La vivienda de los animales cumplió con las especificaciones de evaluación y acreditación y con el cuidado de animales de laboratorio. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de nuestro Comité institucional de cuidado y uso de animales.
Evaluación de eficacia in vivo. Las células de melanoma B 16-F1 en ratones se prepararon en un medio DMED libre de FBS (Cellgro Mediatech) a una concentración de 5 x 1 06 células viables/mL. La suspensión celular ( 1 00 pL) se inyectó subcutáneamente en el costado dorsal derecho de cada ratón. Cuando el tamaño del tumor alcanzó aproximadamente 1 00- 1 50 mm3, alrededor de 7 días después de la inoculación celular, todos los ratones con tumores se dividieron en los grupos de control y los de tratamiento en base al tamaño del tumor (n = 5 por grupo). Cada grupo ten ía un tamaño promedio de tumor similar. Los ratones en los grupos de control (control negativo) fueron inyectados intraperitonealmente con 50 pL de solución de vehículo o DTIC a 60 mg/kg (control positivo) una vez por d ía. El volumen del tumor se midió cada 2 d ías con un calibrador digital electrónico rastreable (Fisher Scientific, Inc. , Pittsburgh, PA) y se calculó usando la fórmula a ? b2 x0.5, donde a y b representaron los diámetros más grandes y pequeños, respectivamente. El volumen del tumor se expresó en milímetros cúbicos. Los datos se expresaron como una media ± SE para cada grupo y se graficaron como una función del tiempo. El porcentaje de reducción de tumor a la conclusión del experimento ( 14 días después de iniciar el tratamiento) se calcularon con la fórmula 1 00-100 ? [(T -T0)/(C - C0)], donde T representa el volumen de tumor medio de un grupo tratada en un día especifico, T0 representa el volumen medio de tumor del mismo grupo en el primer día de tratamiento, C representa el volumen medio de tumor de un control en un día específico, y C0 representa el volumen medio de tumor del mismo grupo en el primer día de tratamiento. La actividad animal y el peso promedio del cuerpo de cada grupo se monitorearon durante todo el periodo del experimento para evaluar la toxicidad del compuesto. A final del tratamiento, a todos los ratones se les aplicó eutanasia por C02 seguido de una dislocación cervical, y los tumores se cultivaron para estudios posteriores.
Resultados Para evaluar la eficacia de los ABI análogos in vivo, realizamos pruebas de la actividad anti-tumor del compuesto 12cb en el xenoinjerto de melanoma de ratón B16-F1 contra DTIC, el estándar dorado en el tratamiento del melanoma maligno se usó como un control positivo (Figura 24A). Veinte ratones C57/BL hembra se dividieron en cuatro grupos: un grupo de vehículo de control, un grupo de tratamiento DTIC (60 mg/kg), un grupo de tratamiento 12cb (10 mg/kg) y un grupo de tratamiento 12cb (30 mg/kg). Cada ratón fue inyectado subcutáneamente con 0.5 millones de células de melanoma B16-F1. Siete días después de la inoculación se inició el tratamiento con cada compuesto inyectado intraperitonealmente a diario (figuras 24A-C). El volumen del tumor se redujo de manera importante (p<0.05) en 47%, 51%, y 73% para 12cb (10 mg/kg), DTIC (60 mg/kg), y 12cb (30 mg/kg), respectivamente después de 14 días de tratamiento. No se observó pérdida importante de peso en cualquiera de los grupos de tratamiento durante el experimento.
Se escogieron dos niveles de dosis, 15 y 45 mg/kg. El DTIC a 60 mg/kg se usó como un control positivo. El modelo de aloinjerto de melanoma B16-F1 en ratones C57BL/6 se escogió primero para el estudio. Después de 13 días de tratamiento (Figura 24B), el compuesto 12fb inhibió el crecimiento del tumor del melanoma (valor TGI) en un 32% a 15 mg/kg y 82% a 45 mg/kg. El valor p de la prueba t de Studentde 12fb a 45 mg/kg comparado con el control fue de menos de 0.001, indicando una diferencia importante. El valor p de la prueba t de 12fb a 15 mg/kg comparado con el control fue de 0.08, sugiriendo que esta dosis no fue eficaz. Comparando 12fb a 45 mg/kg con DTIC a 60 mg/kg, el cual tenía un TGI de 51%, el valor p de la pruebaf fue de aproximadamente 0.001, sugiriendo que el 12fb tenía una actividad mucho mejor que la de DTIC. Para los grupos de tratamiento de control y 12fb 15 mg/kg, el peso promedio del cuerpo aumentó levemente a lo largo del periodo de tiempo del experimento.
Para confirmar adicionalmente la actividad ABIs' in vivo, se usó el modelo de xenoinjerto de melanoma humano A375 en ratones SHO, y se hicieron pruebas en 12fb a 25 mg/kg. De nuevo se usó el DTIC a 60 mg/kg como un control positivo. Después de 31 días de tratamiento (Figura 24C), el 12fb inhibió el crecimiento del tumor del melanoma (valor TGI) en un 69% mientras que el DTIC inhibió el crecimiento en un 52%. El valor p de la prueba t del tratamiento 12fb contra el control fue de menos de 0.001, sugiriendo que el 12fb inhibió de manera importante el crecimiento del tumor de melanoma a 25 mg/kg. El valor p de la prueba t del tratamiento 12fb contra el DTIC fue de menos de 0.05, sugiriendo de nuevo que el 12fb tuvo mejor actividad que la del DTIC. El peso promedio del cuerpo para todos los grupos aumentó levemente a lo largo del periodo de tiempo del experimento. Las actividades para los ratones también se vio normal, sugiriendo que 25 mg/kg fue una dosis bien tolerada para los ratones SHO.
Ejemplo 19 Unión a colchicina Materiales y métodos Cada componente de prueba se preparó a 20 ? concentración en un amortiguador de G-PEM (Cytoskeleton Inc., Denver, CO) seguido de pipeteado de 10 µ?_ del compuesto de la prueba en una placa con 96 cavidades. Diez microlitros de colchicina valorada y etiquetada (Perkin-Elmer Waltham, MA) se agregaron a cada cavidad de prueba. Posteriormente se agregó una suspensión de 180 µ?_ cuentas/tubulina (GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ) a cada cavidad. La placa se incubó por 45 min a 37 °C antes de tomar su lectura con un lector de placas Topcount NXT (Perkin-Elmer, Waltham, MA). Colchicina "fría" sin radio y sin etiquetar se incluyó como un control positivo y paclitaxel como un control negativo debido a que el paclitaxel se une a un sitio diferente en la tubulina y no compite por la unión al sitio de colchicina. Los datos se procesaron usando software GraphPad Prism. Análisis del ciclo celular Se realizó un análisis de citometría para estudiar la fase de distribución del ciclo celular. Las células A375 se cultivaron en platos de cultivo de tejido de 10-cm hasta que se alcanzó una confluencia de aproximadamente 80%, luego las células se trataron con 0, 10, 50, 200, y 1000 nM de colchicina, 12da, 12fb y 12cb, por 24 hrs en un medio de crecimiento. El DNA celular se manchó con PBS que contenía 50 pg/mL de yoduro de propidio y 100 pg/mL RNase A. El ciclo de la célula se determinó usando un citómetro BD LSR-II (BD Biosciences, San José, CA) con un puntaje de 10,000 células. Los datos se analizaron y se prepararon gráficas usando el programa Modfit 2.0 (Verity Software House, Topsham, ME).
Resultados Se han reportado tres sitios de unión ligando en tubulina a/ß-heterodímero: sitio de unión de paclitaxel, sitio de unión de vinblastina y sitio de unión de colchicina. Se midió la afinidad de unión del compuesto 12cb usando colchicina etiquetada 3H y un ensayo de proximidad por centelleo (SPA). Los resultados confirmaron la fuerte unión del 12cb con una afinidad de unión de 3.4+1.5 µ? (Figura 25A). La colchicina se vinculó a la tubulina con un valor IC5o de 1.8±0.5 µ? bajo estas condiciones. Estos resultados indicaron claramente que los compuestos ABI inhiben eficazmente la polimerización de tubulina.
La gráfica de unión (figura 25A) muestra claramente que los ABIs pueden unirse competitivamente al sitio de unión tubulina colchicina. A medida que aumenta la concentración de los tres compuestos sometidos a prueba desde 0.03 M a 100 µ?, el aumento de la colchicina valorada se quitó de la tubulina y emitió conteos de SPA más bajos. El control negativo, paclitaxel, sólo dio una línea plana, debido a que teoréticamente no debe unirse al sitio de unión de la colchicina en la tubulina. Segundo, los ABI tienen una afinidad de unión relativamente alta al sitio de unión tubulina colchicina. GraphPad Prism calculó valores IC50para la unión mostrando que 12da tiene la afinidad de unión más alta. La afinidad de unión se correlacionó positivamente a una actividad antimelanoma in vitro; mientras mayor era la afinidad, mayor era la actividad antimelanoma.
ABI demostró que detienen las células a través de análisis del ciclo de célula en la fase G2/M como una indicación de que actúan específicamente sobre sobre la tubulina. Los compuestos 12da, 12fb y 12cb se sometieron a prueba juntos con la colchicina como un control positivo en células A375 (Figura 25B). Se escogieron cuatro concentraciones diferentes - 10, 50, 200, y 1000 nM - de cada compuesto para mostrar el efecto de la dosis (Figura 25C y 25D). Para controles (sin tratamiento) sin interferencia, aproximadamente el 16% de las células A375 se distribuyeron en la fase G2/M. Para el grupo de tratamiento de colchicina, a medida que la concentración aumentaba de 10 nM a 50 nM, el porcentaje de células distribuidas en la fase G2/M aumentó del 14% al 85%. Los ABIs tuvieron resultados similares para las células A375, al detenerlas en la fase G2/M en una forma dependiente de la dosis. La potencia de las diferentes concentraciones en las células detenidas en la fase G2/M se correlacionaron positivamente con la actividad in vitro.
Ejemplo 20 Farmacología de los compuestos 17ya, 12fa, y 55 in vitro e in vivo Materiales y métodos Cultivo de células y valoración de citotoxicidad del cáncer de próstata. Todas las líneas celulares del cáncer de próstata (LNCaP, PC-3, y DU145, PPC-1) se obtuvieron de ATCC (American Type Culture Collection, anassas.VA, USA). PC-3_TxR humano, fue resistente al paclitaxel y se usó un modelo MDR comparado con PC-3. Los suministros de cultivo de células se compraron de Cellgro Mediatech (Herndon, VA, U.S.). Todas las líneas celulares se usaron para probar la actividad anti-proliferativa de los compuestos 17ya, 12fa y 55 por la prueba de sulforodamina B (SEB). Todas las líneas celulares de cáncer se mantuvieron en un medio RPMI 1640 con glutamina 2mM y 10% de suero bovino fetal (FBS).
Valoración de la polimerización de microtúbulos in vitro. La tubulina del cerebro porcino (0.4 mg) (Cytoskeleton, Denver, CO) se mezcló con 1 y 5 µ? de los compuestos de la prueba o el vehículo (DMSO) y se incubó en 100 µ? de amortiguador (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCI2, 0.5 mM EGTA, pH 6.9 y 1 mM GTP). La absorbancia a una longitud de onda de 340 nm se monitoreo cada minuto por 15 min (lector de microplacas SYNERGY 4, Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se mantuvo a 37 °C para la polimerización de la tubulina.
Incubaciones metabólicas. Los estudios de estabilidad metabólica se llevaron a cabo al incubar 0.5 µ? de los compuestos de prueba en un volumen total de reacción de 1 mL que contenía 1 mg/mL de proteína microsomal en el amortiguador de reacción [solución amortiguador de fosfato 0.2 M (pH 7.4), 1.3 mM NADP+, 3.3 mM glucosa-6-fosfato, y 0.4 U/mL deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato] a 37 °C en un baño de agua con agitación. El sistema de regeneración de NADPH (solución A y B) se obtuvo de BD Biosciences (Bedford, MA). Para los estudios de glucoronidación, 2 mM de cofactor de ácido glucurónico-UDP (Sigma, St. Louis, MO) en agua sin ionizar se incubó con 8 mM MgCI2, 25 µg of alameticina (Sigma, St. Louis, MO) en agua sin ionizar, y soluciones regeneradoras de NADPH (BD Biosciences, Bedford, MA) como se describió anteriormente. La concentración total de DMSO en la solución de reacción fue de aproximadamente 0.5% (v/v). Las alícuotas (100 µ?) de las mezclas de reacción se usaron para determinar la estabilidad metabólica a 5, 10, 20, 30, 60, y 90 min. Se agregó acetonitrilo (150 µ?) el cual contenía 200 nM del estándar interno para enfriar la reacción y para precipitar las proteínas. Luego las muestras se centrifugaron a 4,000 g por 30 min. a TA y el sobrenadante fue analizado directamente por LC-MS/MS.
Método analítico. Se inyectó una solución muestra (10 µ?) en un sistema HPLC de las series Agilent (Agilent 1100 Series Agilent 1100 Chemstation, Agilent Technology Co, Ltd). Todos los analitos se separaron en una columna de diámetro interno angosto C18 (Alltech Alltima HP, 2.1x100 mm, 3 µ??, Fisher, Fair Lawn, NJ). Se usaron dos modos de gradiente. Para los estudios de estabilidad metabólica, el modo de gradiente se usó para lograr la separación de los analitos usando mezclas de la fase móvil A [ACN/H20 (5%/95%, v/v) que contenía 0.1% de ácido fórmico] y la fase móvil B [ACN/H20 (95%/5%, v/v) que contenía 0.1% ácido fórmico] a una velocidad de flujo de 300 µ?_/????. La fase móvil A se usó al 10% desde 0 a 1 min seguida por un gradiente linealmente programado a 100% de la fase móvil B dentro de 4 min, 100% de la fase móvil B se mantuvo por 0.5 min antes de una rampa rápida a 10% de la fase móvil A. Se continuó con la fase móvil A por otros 10 min hacia el final del análisis.
Se usó un espectrómetro de masa triple-cuádruple, API Qtrap 4000™ (Applied Biosystems/MDS SCIEX, Concord, Ontario, Canadá), operando con una fuente de TurbolonSpray. El voltaje de la aguja de rociado se fijó a 5 kV para el modo positivo. La cortina de gas se fijó a 10, el gas 1 y el gas 2 se fijaron a 50. Gas de Desunión Asistido por Colisión (CAD) en el medio y en la fuente de la sonda de calentamiento a una temperatura de 500°C. Se usó el modo de monitoreo de reacciones múltiples (MRM), escaneo m/z 378 ? 210 (17ya), m/z 373 ? 205 (12fa), m/z 410 ? 242 (compuesto 5Hc), y m/z 309 ? 171 (el estándar interno) para obtener las señales más sensibles. La adquisición de datos y el procesamiento cuantitativo se lograron usando el software Analyst™, Ver. 1.4.1 (Applied Biosystems).
Solubilidad acuosa. La solubilidad de los fármacos se determinó por una placa de solubilidad con un filtro de varias pantallas (Millipore Corporate, Billerica, MA) acoplado con LC-MS/MS. Se cargaron brevemente 198 µ?_ de un amortiguador de solución salina de fosfato amortiguada (pH 7.4) en una placa de 96-cavidades y se administraron y mezclaron 2 µ?_ de 10 mM de los compuestos de prueba (en DMSO) con agitación leve (200-300 rpm) por 1.5 h a RT (N = 3). La placa se centrifugó a 800g por 10 minutos, el filtrado se usó para determinar la concentración y solubilidad del compuesto probado por LC-MS/MS como se describió previamente.
Estudio de farmacocinética. Ratones ICR machos (n = 3 por grupo) 6 a 8 semanas de edad se compraron de Harían Inc., y se usaron para examinar la farmacocinética (PK) de 17ya, 12fa y 55. Todos los compuestos (10 mg/kg) se disolvieron en DMSO/ PEG300 (1/9) y se administraron por una sola inyección intravenosa (i.v.) (50 µ?) en la vena de la cola. Se recolectaron muestras de sangre a 5, 15 y 30 min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 12, y 24 hrs después de la administración intravenosa. Los ratones recibieron a través de cebadura oral (p.o.) a 20 mg/kg (en Tween80/DMSO/H2O, 2/2/6) de cada compuesto de la prueba para evaluar su biodisponibilidad oral. Se recolectaron muestras de sangre a 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 12, and 24 hrs después de la administración p.o.
Se compraron ratas hembra Sprague-Dawley (n = 3; 254 ± 4 g) de Harían Inc. (Indianapolis, IN). Se compraron catéteres para rata para la vena yugular torácica e Braintree Scientific Inc. (Braintree, MA). Al llegar los animales a las instalaciones, los animales se aclimataron por 3 días en un cuarto con temperatura controlada (20-22 °C) con un ciclo de 12h de luz/obscuridad antes de recibir cualquier tratamiento. Se administraron los compuestos 17ya, 12fa, y 55 por medio intravenoso dentro de la vena yugular torácica a una dosis de 5 mg/kg (en DMSO/PEG300, 1/9). Se inyectó un volumen igual de solución salina heparinizada para remplazar la sangre removida, las muestras de sangre (250 µ?) se recolectaron a través de un catéter de la vena yugular a 10, 20, 30 min, y 1, 2, 4, 8, 12, 24 hr. Las ratas recibieron a través de cebadura oral (p.o.) a 10 mg/kg (en Tween80/DMSO/H2O, 2/2/6) de cada compuesto de la prueba para evaluar su biodisponibilidad oral. Se recolectaron todas las muestras sanguíneas (250 µ?) después de la administración oral por medio un catéter en la vena yugular a 30, 60, 90 min, 120 min, 150 min, 180 min, 210 min, 240 min, y 8, 12, 24 hrs. Las jeringas heparinizadas y los frascos se prepararon antes de la recolección de la sangre. Se prepararon muestras de plasma al centrifugar las muestras de sangre a 8,000 g por 5 min. Todas las muestras de plasma se almacenaron inmediatamente a -80 °C hasta ser analizadas.
Se extrajeron analitos de 100 µL· de plasma con 200 µL· de acetonitrilo que contenía 200 nM del estándar interno. Las muestras se mezclaron meticulosamente, se centrifugaron, y el extracto orgánico se transfirió a un cargador automático de muestras para el análisis LC-MS/MS.
Estudios de xenoinjerto PC-3_TxR. Las células PC-3_TxR (10x107 por mL) se prepararon en un medio de crecimiento RPMI1640 con un contenido del 10% FBS, y se mezcló con Matrigel (BD Biosciences, San José, CA) a una proporción de 1:1. Los tumores se establecieron al inyectar 100 µ? de la mezcla (5x106 células por animal) subcutáneamente (s.c.) en el costado de los ratones sin pelaje de 6-8 semanas de edad. La longitud y el ancho de los tumores se midió y el volumen del tumor (mm3) se calculó con la fórmula, p/6 ? L ? W2, donde la longitud (L) y el ancho (W) se determinaron en mm. Cuando los tumores alcanzaron 300 mm3, los animales que tenía tumores PC-3_TxR se trataron con el vehículo [Tween80/DMSO/H2O (2/2/6)], o 17ya (10 mg/kg) oralmente. El horario de las dosis fue de 3 veces a la semana por cuatro semanas.
Resultados Tabla 15. Eficacia In vitro de 17ya, 12f a y 55 en líneas celulares de próstata (PC-3) y resistentes a fármacos (PC-3_TxR) (n = 3, media ± SE). El paciltaxel se usó como control positivo.
IC50 ± SEM (nM) Tipo de Línea celular célula 17ya 12fa 55 Paclitaxel LNCaP Próstata 12 ± 1 24 ± 1 27 ± 0.6 1.7 ±0.2 PC-3 Próstata 10 ±0.4 35 ± 1 28 ± 1 4.8 ±0.3 Du-145 Próstata 17 ±0.2 36 ± 0.4 38 ± 0.6 5.1 ±0.1 PPC-1 Próstata 21 ±0.1 26 ± 0.2 36 ± 0.4 2.3 ±0.8 PC-3 Próstata 5.60.1 NA 240.3 4.8 ±0.3 PC-3_TxR Próstata 6.7 ±0.2 NA 291 97 ± 1 Factor de resistencia Los compuestos 17ya y 55 inhiben el crecimiento de las líneas celulares cancerígenas resistentes a fármacos múltiples. La habilidad de 17ya y 55 de inhibir el crecimiento de las líneas celulares cancerígenas se evaluó usando la prueba SRB.Como se indica en la Tabla 15, ambos 17ya y 55 inhibieron el crecimiento de las líneas celulares cancerígenas de la próstata, con los valores IC50 en el rango bajo nanomolar. Estos datos sugieren que ambos compuestos exhibieron gna citotoxicidad comparable con paclitaxel. Adicionalmente también se evaluó el efecto de 17ya y 55 en las líneas celulares PC-3 y PC-3_TxR (Tabla 15). El 17ya y 55 tuvieron la misma potencia contra la célula MDR (PC-3_TxR) y la línea celular precursora (PC-3). El Paclitaxel exhibió valores relativos de resistencia de 20 veces. Estos datos indican que el 17ya y 55 sortean la resistencia mediada por fármacos P-gp.
El 17ya y 55 inhiben la polimerización de microtúbulos.
La tubulina del cerebro porcino (>97% pureza) se incubó con los compuestos individuales 17ya y 55 ( 1 y 5 µ?) para probar su efecto sobre la polimerización de tubulina (Figura 26). El compuesto 17ya inhibió la polimerización de tubulina en un 1 3 y 47% a 1 y 5 µ?, respectivamente. El compuesto 55 inhibió la polimerización de tubulina en un 1 1 y 40% a 1 y 5 µ?, respectivamente. Se uso colchicina al 5 µ? como control positivo y mostró 32% de inhibición sobre la polimerización de tubulina. Estos datos sugieren que ambos, el 17ya y 55 tuvieron levemente mayor inhibición sobre la polimerización de tubulina que la colchicina y la inhibición era de una forma dependiente de la dosis.
El compuesto 17ya es estable en los microsomas del hígado humano. Los compuestos 12fa y 55 muestran una estabilidad metabolica aceptable.
Tabla 16. Resumen de propiedades similares a fármacos y farmacocinéticas 17ya, 12fa, 55, y 1h.
Como lo indica la tabla 16, 17ya tuvo una vida media de 80 min por fase I de reacción, sugiriendo que 17ya estaba estable en la fase I del proceso metabólico. La vida media (90 min) en la presencia de ácido glucurónico UDP fue similar a la que observó durante su ausencia. Los datos sugieren que 17ya es estable en los microsomas del hígado humano, y se esperaba que se obtendría un aclaramiento bajo y una vida media larga en humanos. Por otro lado, 55 mostró vidas medias de 30 a 43 min. cuando se encontraba en la presencia y ausencia de ácido glucurónico UDP, respectivamente. El compuesto 12fa mostró una vida media de 44 en la fase I. Estos datos sugieren que todos los tres compuestos mostraron una estabilidad aceptable en microsomas del hígado humano, y 17ya es más estable que 12fa y 55. Al investigar su metabolismo, encontramos que 12fa y 55 mostraron niveles más altos de reducción de cetonas (no se incluyen los datos), sugiriendo que 12fa y 55 son más inestables que 17ya.
El compuesto 17ya mostró una mayor solubilidad acuosa, 12fa y 55 mostraron una solubilidad aceptable.
El compuesto 17ya tenía un anillo de imidazol, y este anillo mejoró la solubilidad acuosa, resultando en una solubilidad acuosa > 75 µg/mL (Tabla 16). Los compuestos 12fa y 55 exhibieron menos solubilidad acuosa y exhibieron 12 y 19 g/mL, respectivamente. En general, 17ya demostró una excelente solubilidad acuosa y 12fa y 55 mostraron una solubilidad acuosa aceptable y mucho mejor que 1h.
Todos los compuestos 17ya, 12fa y 55 mostraron excelentes propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad en ratones y ratas.
Se administró una sola dosis en bolo IV de 17ya, 12fa, y 55 a ratones ICR y ratas Sprague-Dawley. Sus parámetros PK se resumen en la tabla 16. Los aclaramientos totales In vivo fueron de 19, 61 y 40 mL/min/kg para 17ya, 12fa, y 55 en ratones, respectivamente. En ratas, los aclaramientos totales in vivo fueron de 9.5, 16 y 10 mL/min/kg para 17ya, 12fa, y 55, respectivamente. El compuesto 17ya exhibió un bajo aclaramiento en ratones y ratas. Los compuestos 12fa y 55 también mostraron un bajo aclaramiento en ratas pero mostraron un aclaramiento moderado en ratones. Estos valores de aclaramiento sugieren que todos los compuestos pueden superar el primer pase del metabolismo y exhibir una mayor probabilidad de poder usarse como agentes oralmente biodisponibles. Se obtuvieron volúmenes de distribución independientes de 2.9 y 1.8 L/kg con 17ya; se obtuvieron 4 y 1.9 L/kg con 12fa, se obtuvieron 1.3 y 1.0 L/kg con 55 en ratones y ratas, respectivamente. La biodisponibilidad oral fue de 36% y 21 % de 17ya en ratones y ratas. Por otro lado, 12fa tuvo 62% y 35% de biodisponibilidad oral, 55 exhibió 34% y 33% de biodisponibilidad oral en ratones y ratas, respectivamente. Estos datos sugieren que todos los compuestos 17ya, 12fa, y 55tienen la posibilidad de usarse de forma oral.
El compuesto 17ya inhibe el crecimiento de xenoinjerto de próstata resistente a paclitaxel.
Se permitió que los tumores de cáncer de próstata PC-3_TxR resistentes a paclitaxel alcanzaran un volumen de 300 mm3 y luego los ratones con tumores se trataron oralmente con 1 0 mg/kg de 17ya. Como se muestra en la Figura 27, los volúmenes del tumor en el grupo de control aumentaron a 1521 + 335 mm3 (media ± SE) durante 1 3 días. Los ratones en el grupo vehículo perdieron >20% del peso corporal y se sacrificaron en el día 13. Los volúmenes de tumor en el grupo tratado con 17ya aumentaron levemente antes del día 6. Sin embargo, sus tamaños de tumor se redujeron debajo de sus tamaños originales del tumor, sugiriendo que se obtuvo la regresión parcial por el grupo de tratamiento. Adicionalmente, sus pesos corporales aumentaron con el tiempo, sugiriendo que el tratamiento no mostró una toxicidad aparente.
Ejemplo 21 Farmacocinética de compuestos de esta invención Tabla 17.
Ejemplo 22 Actividad biológica de un 4-metoxibenzoil-aril-tiazol sustituido (smart): un inhibidor activo de microtúbulo Materiales y métodos Valoración de la polimerización de microtúbulos in vitro. La tubulina del cerebro bovino (0.4 mg) (Cytoskeleton, Denver, CO) se mezcló con 10 µ? del compuesto de prueba o vehículo (DMSO) y se incubó en 100 µ? de amortiguador (80 mM PIPES, 2.0 mM MgCI2, 0.5 mM EGTA, pH 6.9 y 1 mM GTP). La absorbancia a una longitud de onda de 340 nm se monitoreo cada minuto por 15 min (lector de microplacas SYNERGY 4, Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se mantuvo a 37 °C para la polimerización de la tubulina.
Ensayo de competencia de unión MS. La colchicina, la vinblastina y el paclitaxel (1.2 µ? para cada uno) se incubaron con tubulina (1.2 mg/mL) en el amortiguador de incubación (80 mM PI PES, 2.0 mM MgCI2, 0.5 mM EGTA, pH 6.9) a 37 °C por 1 hr. 1 h (0.5-1 25 µ?) se examinó para competir individualmente con la unión de colchicina-, vinblastina-, y paclitaxel-tubulina. Los ligandos de forma libre se separaron de la tubulina o microtúbulo usando un método de ultrafiltración (microconcentrador) (Microcon, Bedford , MA) con un tamaño molecular de corte de 30k Da. La colchicina, vinblastina y paclitaxel se determinaron por el método LCMS/MS. La habilidad de 1 h para inhibir la unión de ligandos se expresó como un porcentaje de control de unión en la ausencia de cualquier competidor. Cada reacción se ejecutó por triplicado.
Cultivo de células y valoración de citotoxicidad del cáncer de próstata y melanoma. Todas las l íneas celulares de próstata y melanoma se obtuvieron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.), mientras que los suministros de los cultivo de glóbulos blancos se compraron de Cellgro Mediatech (Herndon, VA, U .S.) . Se examinó la actividad anti-proliferativa de los compuestos en cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano (LNCaP, DU 145, PC-3, y PPC-1 ) y dos líneas celulares de melanoma humano (A375 y WM-164). Se usaron como modelos MDR la línea celular ovárica humana OVCAR-8 y su línea celular resistente que sobre expresa P-gp, NCI/ADR-RES. Ambas líneas celulares ováricas se obtuvieron del Instituto Nacional de Cáncer (NCI). Todas las líneas celulares de cáncer de próstata se cultivaron con 1 0% de suero de feto bovino (FBS) .
Análisis del ciclo celular. Se realizó una cito-metría de flujo para estudiar los efectos de los compuestos en la distribución del ciclo de la célula. Las células PC-3 y A375 se trataron en un medio de crecimiento con las concentraciones indicadas de los compuestos 1h, 2k, 21 por 24 hrs. El DNA celular se tiñó con 100 pg/mL de yoduro de propidium y 100 pg/mL RNase A en PBS y se realizó una citometría de flujo para determinar la distribución del ciclo de célula de las células.
Detección de apoptosis por ELISA. La cuantificación del enriquecimiento de mono y oligonucleosomas en el citoplasma se usó para determinar la habilidad de los compuestos para inducir la apoptosis (detección de muerte celular ELISA PLUS, Roche, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante.
Estudio de farmacocinética. Ratones ICR machos (n = 3 o 4 por grupo) 6 a 8 semanas de edad se compraron de Harían Inc., y se usaron para examinar la farmacocinética (PK) de los compuestos. 1h, 2k, 21 (15 mg/kg) se disolvieron en PEG300/DMSO (1/4) y se administraron por una sola inyección intravenosa en la vena de la cola. Se recolectaron muestras de sangre a 2, 5, 15, y 30 min, 1, 2, 4, 8, 16, and 24 hrs después de la administración. Se compraron ratas macho Sprague-Dawley (n = 4; 254 ± 4 g) de Harían Inc. (Indianapolis, IN). 1h, 2k se administraron intravenosamente dentro de los catéteres de la vena yugular a 2.5 mg/kg (en DMSO/PEG300, 1/4). Se recolectaron muestras de sangre (250 ¡L) a 10, 20, 30 min, y 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 hrs. Se usó un método de precipitación para la preparación de la muestra. Una alícuota (200 pL) de acetonitrilo (ACN) se agregó a 100 pL de plasma y luego se sometió a un torbellino por 15 s. Después de la centrifugación, el sobrenadante se analizó por cromatografía líquida conjuntamente con espectrometría de masas (LC-MS/MS). Los parámetros P se determinaron usando el análisis no compartimentado (WinNonlin, Pharsight Corporation, Mountain View, CA) Estudios de xenoinjerto de tumor PC-3 y A375. Las células PC-3 y A375 (5107 por mL) se prepararon en un medio de crecimiento libre de fenol rojo con un contenido del 1 0% FBS, y se mezcló con Matrigel (BD Biosciences, San José, CA) a una proporción de 1 : 1 . Los tumores se establecieron al inyectar 1 00 L de la mezcla (2.5x1 06 células por animal) subcutáneamente (s e.) en el costado de los ratones sin pelaje machos de 6-8 semanas de edad. La longitud y el ancho de los tumores se midió y el volumen del tumor (mm3) se calculó con la fórmula, tt/6 x L x W2, donde la longitud (L) y el ancho (W) se determinaron en mm. Cuando los tumores alcanzaron 1 50 mm3, los animales que tenía tumores PC-3 se trataron con el vehículo [Captex200/Tween80 (1 /4)], 1 h (5 y 1 5 mg/kg), 2k (5 y 1 5 mg/kg) y 21 (50 mg/kg) intraperitoralmente por 21 días. La vinblastina se usó como el control positivo (0.5 mg/kg) y se dio como dosis q2d con vehículo [DMSO/PEG300 (1 /9)]. Por otro lado, los ratones que tenía el tumor A375 se trataron por 34 días con vehículo [Captex200/Tween80 (1 /4)], 1 h (20 mg/kg) o 2k (1 5 mg/kg). Las dosis se seleccionaron en base a estudios de toxicidad aguda del 1 h y 2k en ratones ICR (n = 2/grupo) mostrando que las dosis de hasta 30 mg/kg y 15 mg/kg, respectivamente, no ocasionaban una pérdida mayor del 10% de peso corporal después de 4 d ías consecutivos de dosis intraperitonales.
Actividad antitumoral in-vivo [inhibición de crecimiento de tumor (% T/C) , retraso de crecimiento de tumor (valor T-C) , y muerte de células de tumor (registro total de células muertas)]. La evidencia del efecto del fármaco se describe por los siguientes parámetros: % T/C = [? volumen de tumor del grupo tratado] / [? volumen de tumor del grupo de control] * 100%. Los valores T-C (retraso de crecimiento de tumor) se basaron en el tiempo medio (en d ías), requerido para el tratamiento (T) y los tumores del grupo de control (C) para alcanzar un tamaño predeterminado (600 mm3 en este estudio). Luego estos valores fueron usados para la cuantificación de las células de tumor muertas con la siguiente ecuación: registro de células muertas = (T-C) / (3.32 *Td). Td es volumen de tumor-tiempo doble en días. En este estudio, definimos el tiempo doble requerido para que el tumor aumentara de 300 a 600 mm3.
Prueba Rotarod. Los ratones ICR recibieron capacitación tres veces al día por dos días para permitirles quedarse en la barra giratoria por > 120 segundos a 12 rpm. Los ratones se escogieron al azar para la longitud de tiempo que se podían quedar sobre la barra giratoria y se dividieron en grupos de 7 a 8 ratones. Se administró una dosis de 1 h a una dosis de 5 o 15 mg/kg en Captex200/Tween80 ( 1 /4) por inyección intraperitonal. Se usó una dosis de 0.5 mg/kg/día como un control positivo bajo las mismas condiciones. La prueba rotarod se realizó dos veces a la semana. El tratamiento se detuvo en el d ía 31 y la postobservación se examinó en las semanas 1 , 2 y 4 después de la culminación del tratamiento. La velocidad de la barra se aumentó de 59 rpm a 40 rpm sobre un periodo de 5 min. Se midió el desempeño durante el periodo de tiempo en que un ratón podía quedarse sobre la barra giratoria.
Estudios de resistencia de fármacos in vivo. Al final de los estudios de xenoinjerto PC-3, los tumores sólidos del grupo de control y de 1h se trataron (15 mg/kg) se removieron y se digirieron con 0.1% colagenasa (Tipo I) y 50 mg/mL DNAse (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ). Las células dispersas se colocaron en una placa en un medio RPMI + 10% FBS y se incubaron a 37°C y 5% C02 por 24 hrs para permitir que se acoplaran. Los efectos anti-proliferativos de 1h se compararon para determinar si las células con tumor permanecían en los xenoinjertos PC-3 y retenían sensibilidad al fármaco. Las células PC-3 obtenidas de ATCC se usaron como control in vitro. Se realizaron análisis estadísticos usando la prueba T simple.
Resultados En base a estudios de relación de actividad-estructura, se seleccionaron tres compuestos (Figure 28A) para la caracterización biológica. Mientras que 1h y 2k son moléculas altamente potentes con bajas propiedades nanomolares cito-tóxicas, 21, la cual se diseño racionalmente como un posible metabolito con solubilidad mejorada, tenía los más bajos efectos anti-proliferativos (Tabla 18).
Tabla 18: La eficacia In vitro de compuestos en las líneas celulares de próstata, melanoma y resistentes a fármacos (n = 3, media SE). Paciltaxel, vinblastina y colchicina se usaron como controles positivos, previamente reportados en las referencias.
SMART-H en Tabla 18 es 1h; SMART-F en Tabla 18 es 2k; y SMART-OH en Tabla 18 es 21.
Los SMART inhiben la polimerización de microtubulos al unirse al sitio de enlace de la colchicina en la tubulina.
La tubulina del cerebro de bovino (> 97% pureza) se incubó con los compuestos individuales (10 µ?) para probar su efecto sobre la polimerización de tubulina (Figura 28B). Mientras que 1h y 2k inhibieron la polimerización de tubulina en un 90%, 21 inhibió la polimerización en sólo un 55%. Estudios previos demostraron una inhibición dependiente de la concentración de la polimerización de tubulina por 1h. Adicionalmente, bajo las mismas condiciones experimentales, el IC50 para 1h (4.23 µ?) es similar al de la colchicina (4.91 µ?). Estos datos sugieren que los compuestos exhiben una fuerte actividad de polimerización anti-tubulina que corresponde muy bien con su citoxicidad (Tabla 18). La habilidad de los compuestos para competir por sitios de unión conocidos en la tubulina fue determinado usando un ensayo de unión competente MS noble, el cual fue desarrollado en nuestro laboratorio. Tres ligandos de tubulina, los cuales corresponden a tres sitios de unión sobre tubulina, colchicina, vinblastina y paclitaxel se usaron para estos estudios de unión competitivos. Se encontró que bajo un rango de concentración de 0.1-125 µ , 1h compitió específicamente con la unión de colchicina a tubulina, pero no compitió con la unión de vinblastina o paclitaxel a tubulina (Figura 28C).
Los SMART inhiben el crecimiento de las líneas celulares cancerígenas resistentes a fármacos múltiples.
La habilidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de las líneas celulares cancerígenas se evaluó usando la prueba SRB. Como se muestra en la Tabla 18, los compuestos inhibieron el crecimiento de varias líneas celulares de cáncer en humanos, incluyendo las líneas celulares de cáncer de próstata, y dos líneas celulares de melanoma, con valores IC50 en el bajo rango nanomolar. De los tres compuestos, 2I fue el menos potente (IC5o 76~116 nM). 2k exhibió el mejor efecto anti-proliferativo con valores IC50 entre 6 y 43 nM en las líneas celulares de cáncer de próstata y melanoma. Adicionalmente también se evaluó el efecto de los compuestos en las líneas celulares OVCAR-8 y NCI/ADR-RES (Tabla 18). Los compuestos tuvieron la misma potencia contra la célula MDR (NCI-ADR-RES) y la línea celular precursora (OVCAR-8). La Paclitaxel, vinblastina y colchicina exhibieron valores de resistencia relativos de 1333, 149, y 65 veces, respectivamente (Tabla 18). Estos datos indican que los compuestos sortean la resistencia mediada por fármacos P-gp.
Los compuestos SMART detienen células PC-3 (próstata) y A375 (melanoma) en fase G2/M del ciclo de célula e inducen la apoptosis de célula. Las células PC-3 y A375 se expusieron a 10, 50, 200, y 1000 nM de los compuestos por 24 h. El tratamiento con los compuestos SMART resultó en acumulación dependiente de la concentración de células PC-3 y A375 en la fase G2/M con disminución concomitante de las células en la fase G0/G1 (Figuras 29A y 29B). La proporción de las células en la fase G2/M aumentó de manera importante con 50 a 200 nM de 1h, 2k, 21. La apoptosis se examinó al medir el nivel de complejos citoplásmicos de DNA-histona en células PC-3 y A375 después de un tratamiento de 24 horas. El aumento de concentración de compuestos SMART aumentó el nivel de complejos citoplásmicos de DNA-histona en las células PC-3 y A375 (Figura 29C). El efecto fue más pronunciado en las células A375 que en las células PC-3 pero la apoptosis fue evidente en ambos tipos de células. 1h y 2k indujeron un apoptosis moderada a una concentración de 50 nM, mientras que 21 indujo una apoptosis de concentraciones mayores a o iguales a 200 nM.
Perfil PK In vivo en compuestos SMART. Una sola dosis de bolo de cada compuesto (15 mg/kg) se administró por inyección a la vena de la cola de ratones ICR para caracterizar su farmacocinética (Figura 30A). 1h y 2k exhibieron propiedades PK similares pero 21 exhibió un AUC levemente más alto que 1h y 2k, un indicativo del bajo aclaramiento para 21 (Tabla 19). 21 también fue 2-3 veces Vss más alto que el de 1h y 2k. Los valores de aclaramiento para todos los tres compuestos fueron iguales o más altos de 90 mL/min/kg, la velocidad de flujo de sangre hepática en ratones, sugirió que además de la eliminación hepática, se pudieron involucrar otras rutas de degradación en la eliminación de compuestos. La farmacocinética de 1h y 2k (2.5 mg/kg) también se examinó en ratas (Figura 30B). De manera interesante, se obtuvieron bajos valores de aclaramiento y velocidades de extracción hepática para ambos compuestos, sugiriendo que estos compuestos exhiben diferencias de aclaramiento por especies. En ratas, 1h exhibió propiedades farmacocinéticas favorables, las cuales son bajo aclaramiento (6 mL/min/kg), volumen de distribución moderado (7.6 L/kg), vida media larga (24 hr), y exposición alta (AUC, 5.8 hr*pg/mL) (Tabla 19) cuando se administraban intravenosamente.
Tabla 19: Parámetros farmacocinéticos de los compuestos SMART. Los SMART fueron administrados i.v. 15 mg/kg y 2.5 mg/kg en ratones y ratas, respectivamente.
Parámetros farmacocinéticos in vivo de compuestos SMART Especie Parámetro Unidad SMART-H SMART-F SMART-OH AUC hr * pg/ml 1.9 2.2 2.6 Ratones tl/2 min 140 141 740 Vss l/kg 4.9 6.6 16.5 CL ml/min/kg 130 112 90 AUC hr * pg/ml 5.8 1.6 NA Ratas tl/2 min 1431 2410 NA Vss l/kg 7.6 34 NA CL ml/min/kg 6 11 NA NA, no disponible SMART-H en Tabla 19 es 1h; SMART-F en Tabla 19 es 2k; y SMART-OH en tabla 19 es 21.
Inhibición de compuestos SMART de crecimiento de xenoinjerto de próstata y melanoma sin neurotoxicidad. Se permitió que los tumores de cáncer de próstata PC-3 y melanoma en ratones alcanzaran un volumen de 150 mm3 y luego, los ratones con tumores se trataron con compuestos SMART. Como se muestra en la Figure 31A, los volúmenes del tumor en el grupo de control aumentaron a 680 mm3 durante la duración de 21 días del estudio. Los volúmenes del tumor en el grupo 1h tratado aumentaron a 370 mm3 (5 mg/kg tratamiento) y 176 mm3 (15 mg/kg tratamiento) para el día 21, indicando una fuerte actividad contra tumores para este compuesto. Los tumores de los animales tratados con 2k aumentaron a 269 mm3 (5 mg/kg tratamiento) y 292 mm3 (15 mg/kg tratamiento), mientras que los animales en el grupo tratado con 21 (50 mg/kg) tuvo tumores de 331 mm3 en el día 21. Esta reducción en el volumen de tumor se invirtió al retirar los compuestos SMART (datos no incluidos). Tabla 20 resume la eficacia in vivo (%T/C, valores T-C, y registro de células muertas) de compuestos SMART.
Tabla 20: La eficacia In vivo de los compuestos SMART (administrados i.p.) en próstata (PC-3), melanoma (A375). Se resume el %T/C, valor T-C, y el registro de células muertas. El tiempo doble de xenoinjerto de melanoma fue de 4.6 d. Se usó vinablistina como control positivo. % T/C < 42% se considera como una actividad moderada de acuerdo al criterio del Instituto Nacional de Cáncer. NA, no disponible.
Compuesto Dosificación Modelo de % Tiempo T-C Log de (mg/kg) xenoinjerto T/C medio (días) muerte para celular alcanzar total 600 mm3 Vehículo NA Próstata 100 19 días NA NA Vinblastina 0.5 Próstata 29 NA NA NA SMART-H 5 Próstata 29 NA NA NA SMART-H 15 Próstata 4 NA NA NA SMART-F 5 Próstata 21 NA NA NA SMART-F 15 Próstata 24 NA NA NA SMART- 50 Próstata 34 NA NA NA OH Vehículo NA Melanoma 100 18 días NA NA SMART-H 2' Melanoma 30 28 días 10 0.7 SMART-F 15 Melanoma 28 29 días 11 0.7 SMART-H en Tabla 20 es 1h; SMART-F en Tabla 20 es 2k; y SMART-OH en tabla 20 es 21. 1h tumor invocó %T/C = 29% y 4% a 5 y 15 mg/kg tratamiento (todas las dosis fueron intraperitonales (i.p.)), respectivamente, mientras que 2k invocó % T/C de 21% y 24% a 5 y 15 mg/kg tratamiento, respectivamente. La alta dosis de 21 (50 mg/kg) mostró un %T/C de 34%. Vinblastina, el control positivo mostró %T/C de 29% en el día 22 en xenoinjertos PC-3 (Figura 31B). Las mediciones de peso corporal, el monitoreo de la toxicidad, indicaron que sólo 1 de 8 ratones tratados con 1h (15 mg/kg), y 2 de 7 ratones tratados con 2k (15 mg/kg) perdieron más del 15 % de peso corporal. Adicionalmente a los efectos antitumorales de los compuestos en los tumores de próstata PC-3, 1h (20 mg/kg) y 2k (15 mg/kg) demostraron una reducción importante de tumores A375. Como lo muestra la Figure 31C, los volúmenes de tumor del grupo de control aumentaron a 2183 mm3, mientras que 14 volúmenes en los grupos de tratamiento 1h y 2k aumentaron a 775 mm3 y 722 mm3, respectivamente. El tratamiento 1h y 2k invocó %T/C de 28% y 29 %, respectivamente. Las pruebas Rotarod se realizaron para examinar los efectos de neurotoxicidad in vivo de 1h. En base a los experimentos de eficacia in vivo, se escogió 5 o 15 mg/kg [i.p. administración, Captex200/Tween80 (1/4)] de 1h para estudiar el efecto sobre la coordinación motriz. Se usó un tratamiento de 0.5 mg/kg con vinblastina como el control positivo bajo las mismas condiciones. Como se muestra en la Figura 31D, la vinblastina redujo el tiempo gradualmente (en segundos) en que los ratones se podían quedar en la barra giratoria, y logró importancia para los días 27 y 31 (p < 0.05) en comparación con el grupo vehículo. Sin embargo, no se logró una diferencia importante en los grupos de tratamiento 1h, sugiriendo que el 1h no ocasionó neurotoxicidad en los ratones ICR en dosis asociadas con efectos contra tumores. 1h no desarrolló una resistencia a fármacos en los ratones que tenían tumores PC-3. Extirpamos los tumores PC-3 de los ratones sin pelaje después de 21 días con el vehículo (n = 3) o 15 mg/kg 1h (n = 3). Los tumores sólidos se digirieron y dispersaron en células como se describe en la sección de métodos. Se usó una línea celular PC-3 de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA) como control. Los valores IC50 fueron 29.1 ± 1.1, 29.1± 0.8, y 30.4 ± 0.5 nM en las células PC-3 del ATCC, y las células desasociadas del vehículo y de los tumores tratados con 1h, respectivamente. Estos datos demuestran que 1h no indujo la resistencia a fármacos en los tumores PC-3 después de 21 días continuos de tratamiento 1h.
Ejemplo 23 Modelado molecular Métodos Todos los estudios de modelado molecu lar se llevaron a cabo con Schrodinger Molecu lar Modeling Suite 2008 (Schrodinger LLC , Nueva York, NY), en una estación de trabajo Dell Linux. Debido a que el tamaño de los compuestos ABI es mucho más cercano al del ABT-751 , en lugar al de la DAMA-colchici na, seleccionamos un com plejo de tubulina con ABT-751 (PDB código: 3KHC) como nuestro sistema de modelado. Los ABI s se construyeron y prepararon usando el mód ulo Ligprep, luego se anclaron al sitio ABT-751 usando el módulo Glide en Schrodinger Suite. Los com plejos mejor anclados se sometieron a dinámicas moleculares restringidas para liberar cualquier cepa usando el módulo Macromodel con fuerzas de campo OPLS-2005. Se permitió que el ligando y sus residuos aledaños dentro de 1 5 A se movieran libremente, m ientras q ue los residuos fuera del radio 1 5 Á se mantuvieron rígidos.
Resultados Se estudió el modelado molecular para la unión de compuestos ABI en tubulina. Están disponibles va rias estructuras de cristal del complejo ligando-tubulina en la base de datos PDB , la más reciente es la de Dorleans y colaboradores. En general , la bolsa de unión de la colchicina tolera una variedad de estructuras moleculares, esto puede indicar cambios de conformación importantes en la unión del ligando. De hecho, Dorleans y colaboradores resolvieron las estructuras del cristal para ambos, el d ímero de tubulina y el complejo de ligando-tubulina. Ellos encontraron que, sin la presencia del ligando, el anillo 7 (T7, residuos 244-251 , Figuras 32A-B) en el beta-monómero se dobla hacia adentro para ocupar la bolsa de unión, pero se dobla hacia afuera para la unión del ligando. La hélice 7 relacionada (H7, residuos 224-243) y la hélice 8 (H8, residuos 252-260) fueron desplazadas al unirse el ligando. Es imaginable que el grado hasta el cual se desplaza el T7 depende del tamaño del ligando individual. Esta flexibilidad presenta un reto importante para entender los modos precisos de unión para los ligandos individuales sin resolver las estructuras actuales del cristal. Sin embargo, un análisis cuidadoso de los posibles modos de unión puede proporcionar un entendimiento sobre la unión de los diferentes ligandos.
Los modos de unión de 12cb y 1 1 cb (modelo brazo) se muestran en la Figuras 32A y 32B. Para comparación, se muestran los complejos de la estructura de cristal de ABT-751 y DAMA-colchicina (modelos de alambre) junto con el complejo ABI-1 2cb/tubulina en la figura 32A. Para aclarar, solo se muestran las estructuras secundarias relacionadas que forman la bolsa de unión en la ß-tubulina en la Figura 32A. Las estructuras globales de 12cb, ABT-751 y DAMA-colchicina se traslapan muy bien en la bolsa de unión. Se identificaron varias posibles interacciones de unión de hidrógeno entre el compuesto 12cb y la tubulina. El grupo carbonilo en 12cb estaba lo suficientemente cerca para formar dos interacciones de enlace de hidrógeno con la estructura fundamental del N H de Leu-252 en H8 y la cadena -lateral de Asp-251 en T7 de la tubulina ß-monómero. El sustituyente del para-flúor en el anillo C estaba cerca de la cadena lateral Cys241 en T7 y Tyr202 en S6, formando posiblemente uno o dos enlaces de hidrógeno. El protón de imidazol está muy cerca y es probable que forme un enlace de hidrógeno con Thr179 en el anillo T5 (residuos 1 73-1 82) de la tubulina a-monómero (Figura 32A). Junto con las interacciones hidrofóbicas proporcionadas por los anillos aromáticos, la probable formación de estos enlaces de hidrógeno contribuiría a una alta afinidad de unión para el d ímero de tubulina, resultado en una alta potencia de anti-proliferación .
El modo de unión de 11 cb sería menos imaginablemente definido debido a que dos o tres anillos aromáticos pueden ocupar la bolsa de unión en el ß-monómeromientras que el tercer anillo se puede extender hacia la interface de los a/ß-monómeros, de manera similar a la manera en que se une la cadena lateral DAMA-colchicina. Nuestro modelado indica que es muy probable que el grupo protegido se extienda hacia la ¡nterfaz del dímero de tubulina, mientras que los anillos A y C de 11 cb ocupan bolsas de unión similar y una orientación como la de 12cb (Figura 32B). Esto puede explicar la actividad similar entre los dos compuestos, aun cuando 1 1 cb tenga un sistema de anillos extra. De los estudios de modelado molecular presentados en las Fig uras 32A y 32B, el donador de enlace de hidrógeno es muy probable que sea el grupo tiol en Cys-241 en el anillo 7 de la ß-subunidad en el d ímero a/ß-tubulina.
El modo de unión de ABI 12fb se simuló (no se muestra) y se comparó con la DAMA-colchicina (ver Figura 1 9 para las estructuras de la colchicina) en el heterodímero de a/ß-tubulina. La estructura global de 12fb y DAMA-colchicina se traslapó muy bien. El traslape de los grupos p-flúor fenilo con los grupos trimetoxilfenilo , el cual está interactuando con el anillo T7 en el ß-subunidad. De manera sim ilar, el grupo p-cloro fenilo ocupa el otro lado de la bolsa en donde está el anillo de siete miembros de la DAMA-colchicina, con el átomo de cloro ocupando la bolsa en donde interactúa el g rupo metoxi .
Ejemplo 24 I mágenes de microtúbulos Materiales y métodos Se usó un kit de arreglo Cellom ics Cytoskeleton (Thermo Scientific, Rockford , I L) para obtener una prueba visualmente apreciable de los ABI interactuando con la tubulina dentro de las células. Las células de melanoma WM-1 64 fueron tratadas con cada compuesto por 1 8 hrs. por duplicado usando una placa de 96 cavidades recubierta con colágeno (Becton Dickinson Labware, Bedfor, MA) . Las células se fijaron con para formaldeh ídoal 4% (Thermo Scientific, Rockford , I L) y se impermeabi lizaron usando un suministro de amortig uador de permeabilización del kit. Posteriormente se ag regó un anticuerpo primario para tubulina y un a nticuerpo secundario etiquetado para fluorescencia a las células. El núcleo celu lar se tiñó por DAPI . También se aplicó u n tinte verde a todas las células. Todas las imágenes se obtuvieron con un microscopio fluorescente invertido Olympus 1X71 (Olympus Corp. Tokio, Japón) con revestim iento para imágenes separadas de tubu lina (roja), núcleo (azu l) y cél ulas integras (verde) . Para comparación se incluyó paclitaxel , colch icina y ABT-751 junto con los ABIs.
Resultados Se examinó la prueba visual de ABIs interactuando con tubulina dentro de las células. El arreglo del microtúbulo en las células WM-164 del melanoma humano al recibir tratamiento con diferentes compuestos se presenta en la Figura 33. Las imágenes de microtúbulo muestran claramente que todos los cinco compuestos sometidos a prueba resultaron en un re arreglo cito-esqueleto. Había una diferencia importante entre el paclitaxel y los otros cuatro compuestos (colchicina, ABT-751 , 12cb, y 12da) . El tratamiento con paclitaxel resultó en una condensación ordenada de los microtúbulos sobre el núcleo en comparación con los controles, consistente con sus mecanismos de acción para estabilizar los microtúbulos. Por el contrario, el tratamiento con colchicina, ABT-751 , 12cb y 1 2da tuvo efectos similares sobre los microtúbulos y resultó en cierto grado de fragmentación de microtúbulos, consistente con sus mecanismos comunes de acción para desestabilizar los microtúbulos. Estos resultados también confirmaron que los ABI compartieron el mismo objetivo celular con la colchicina e indujo el mismo efecto celular.
Todas las características descritas en el presente (incluyendo cualquier reivindicación, abstracto y dibujos), y/o todos los pasos de cualquier método o proceso divulgado, puede combinarse con cualquiera de los aspectos de arriba en cualquier combinación, con excepción de las combinaciones en donde al menos algunas de dichas características y/o pasos son mutuamente exclusivos. Aunque se han representado y descrito a detalle en el presente modalidades preferidas, será aparente para aquellos con experiencia en el campo que se pueden hacer varias modificaciones, adiciones, sustituciones y similares sin apartarse del espíritu de la invención y por lo tanto, dichas se consideran dentro del ámbito de la invención como lo definen las siguientes reivindicaciones.

Claims (47)

REIVIN DICACIONES
1 . Un compuesto representado por la estructura de la fórmula (la): (la) A son sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclicos, sencillos, fusionados o múltiples sustituidos o sin sustituir; /V-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; S-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; . O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; o heterociclos mezclados sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados. B es ina), o^(Rio)i * - r 11 (oxazol), (oxazolidina), N- NH (Rio)i (piperidina), (Rio)i R ¾11 (pirazol), N (indol), o (isoquinolina); RL R2y R3 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN, NH2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2 l -OC(0)CF3, alquilo d-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 < N02; Rioy R1 1 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN, N H2, hidroxilo, (CH2)¡NHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 ( N02; X es un enlace, N H, hidrocarburos d a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C=N-OH , -CH-OH, -C=CH-CN¡ -C = N-CN , -CH = CH-, -C=C(CH3)2, -C = N-OMe, -(C=0)-NH , -NH-(C=0), -(C=0)-0, -0-(C=0), -(CH2)i .5-(C=0), (C=0)-(CH2)i.5. -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02 ) SO o S; donde dichos anillos de A y B son opcionalmente sustituidos por 1 -5 sustituyentes que son independientemente O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2 l hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2 l -(CH2)¡N(CH3)2 l -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; m es un entero entre 1 y 3; y si B es un anillo de benceno, un anillo de tiofeno, un anillo de furano o un anillo de indol entonces X no es un enlace o CH2 y A no es indol; si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual dicho anillo B es un tiazol.
3. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual dicho anillo B es un imidazol.
4. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual dicho anillo A es un arilo sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual compuesto está representado por la estructura de la fórmula (II): en donde B es azolidina), (oxazolidina), (piperid (indol), o (isoquinolina); R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)iN HCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C1 -C 5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; Río y R11 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2 l hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; X es un enlace, N H, hidrocarburos C i a C5, O, o S; Y es un enlace, -C=0, -C=S, -C = N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH , -C=CH-CN , -C=N-CN , -CH = CH-, -C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=0)-NH , -NH-(C=0), -(C=0)-0, -0-(C=0), -(CH2)1.5-(C=0) , (C = 0)-(CH2)1.5, -(S02)-NH-, -NH-(S02)-, S02, SO o S¡ i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; n es un entero entre 1 y 3; y m es un entero entre 1 y 3; donde si B es un indol entonces X no es O; y si B es un anillo tiazol entonces X no es un enlace.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual dicho anillo B es un tiazol.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual dicho anillo B es un imidazol.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula V: (oxazolidina) (pirimidina) , R » Rs y f¾6 son independientemente hidrógeno, alquilo de O, haloalquilo de O, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo C -C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; Rioy R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de O, haloalquilo de O, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2) hidroxilo, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2);N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; I es un entero entre 1 y 2; y n es un entero entre 1 y 3.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el cual dicho anillo B es un imidazol.
10. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula XI : en donde X es un enlace, NH o S; Q es un O, NH o S; y A son sistemas de anillos arilo o (hetero)cíclicos, sencillos, fusionados o múltiples sustituidos o sin sustituir; /V-heterociclos, sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; S-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; O-heterociclos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; hidrocarburos cíclicos sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados; o heterociclos mezclados sustituidos o sin sustituir, saturados o insaturados. donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1 -5 sustituyentes que son independientemente O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d -C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)N H2 o N02; i es un entero entre 0 y 5; donde si Q es S entonces X no es un enlace.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual compuesto está representado por la estructura de la fórmula VIII: (VIH) R4, R5y R6 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02¡ Q es S, O o NH¡ i es un entero entre 0 y 5; y n es un entero entre 1 y 3.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula Xl(b): donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4.
1 3. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula Xl(c): donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)iN HC H3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(0)0-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4;
14. El compuesto de la reivindicación 1 0, en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula Xl(e). donde R4 y Rs son independientemente hidrógeno, O-alquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN , NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)iN H2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph, C(0)O-alquilo, C(0)H , -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 4.
15. El compuesto de la reivindicación 1 3, en el cual compuesto es el compuesto 55, representado por la estructura:
16. El compuesto de la reivindicación 14, en el cual compuesto es el compuesto 17ya, representado por la estructura:
17. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual compuesto está representado por la estructura de la fórmula (XVI) (XVI) donde R4 y R 5 son independientemente H , O-alquilo de O, I , Br, Cl, F, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2 l -(CH2)¡N(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, N02, -NHCO-alquilo, COOH , C(0)0-alquilo o C(0)H ; R3 es I , Br, Cl, F; i es un entero entre 0 y 5; y n es 1 -4.
18. El compuesto de la reivindicación 1 7, en el cual dicho R3 es F.
19. El compuesto de la reivindicación 1 7, en el cual dicho R3 es Cl.
20. El compuesto de la reivindicación 1 7, en el cual dicho R4 es Cl.
21 . El compuesto de la reivindicación 1 7, en el cual dicho R4 es OCH3.
22. El compuesto de la reivindicación 1 7, en el cual dicho R5 es hidrógeno.
23. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual dicho compuesto es (2-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-4-il)(3,4, 5-trimetoxifenil)metanona (12fa):
24. El compuesto de la reivindicación 1 7 , en el cual dicho compuesto es (2-(4-clorofenil)-1 H-im¡dazol-4-il)(4-fluorofenil)metanona (12fb):
25. El compuesto de la reivindicación 17, en el cual dicho compuesto es (4-fluorofenil(2-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)metanona (12cb):
26. Un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX: (IX) R4y R5 son seleccionados independientemente del hidrógeno, realquilo, O-haloalquilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, CF3, CN, -CH2CN, NH2, hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2, -(CH2)¡N(CH3)2> -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH, -C(0)Ph, C(O)O-a lq ui l0 , C(0)H , -(0)NH2 o N02; A' es un sistema de anillos de arilo o (hetero)cíclicos, sencillo, fusionado o múltiples sustituido o sin sustituir, incluyendo N-heterociclos saturados e insaturados, S-heterociclos saturados e insaturados, y O-heterociclos saturados e insaturados, hidrocarbonos cíclicos saturados o insaturados, heterociclos mixtos o alifáticos rectos o de cadena ramificada de hidrocarburos d a C30 saturados o insaturados; donde dicho anillo A es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes formados por alquilo de O, haloalquilo de O, F, Cl, Br, I , haloalquilo, CF3, CN , -CH2CN, NH2 l hidroxilo, -(CH2)¡NHCH3, -(CH2)¡NH2 > -(CH2)¡N(CH3)2, -OC(0)CF3, alquilo d-C5 lineal o ramificado, haloalquilo, alquilamino, aminoalquilo, -OCH2Ph, -NHCO-alquilo, COOH , -C(0)Ph , C(0)0-alquilo, C(0)H, -C(0)NH2 o N02; i es un entero de 0 a 5; y n es un entero entre 1 y 3.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el cual dicha A' es un fenilo sustituido o sin sustituir.
28. El compuesto de la reivindicación 26, en el cual dicha A' es un indol sustituido o sin sustituir.
29. El compuesto de la reivindicación 26, en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula 6a:
30. El compuesto de la reivindicación 26, en el cua compuesto está representado por la estructura de la fórmula 6b:
31 . El compuesto de la reivindicación 26, en el cual dicho compuesto está representado por la estructura de la fórmula 6c:
32. El compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 31 o su isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, tautómero, hidrato, N-óxido, o una combinación de los mismos.
33. Una composición farmacéutica que consiste de un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 32 y un portador farmacéuticamente aceptable.
34. Un método para tratar, suprimir, reducir la gravedad, reducir el riesgo, inhibir el cáncer que involucre la administración de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 32 a un sujeto que tiene cáncer bajo condiciones eficaces para tratar el cáncer.
35. El método de la reivindicación 34, en el cual dicho cáncer se selecciona de un grupo que consiste de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de la piel, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central (SNC),y combinaciones de los mismos.
36. El método de la reivi ndi cación 35, en e l cual dicho cá ncer es un cáncer de melanoma.
37. El método de la reivindicación 35, en el cual dicho cáncer es un melanoma metastásico.
38. El método de la reivindicación 35, en el cual dicho cáncer es un cáncer de próstata.
39. El método de la reivindicación 35, en el cual dicho cáncer es un cáncer ovárico.
40. El método de la reivindicación 34, en el cual dicha administración se lleva a cabo en combinación con otra terapia para el cáncer.
41 . Un método para tratar tumor o tumores resistentes a fármacos que consiste en administrar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 32 a un sujeto que sufre de cáncer bajo condiciones eficaces para tratar el tumor o tumores resistentes a fármacos.
42. El método de la reivindicación 41 , en el cual dicho tumor es un tumor de cáncer de melanoma.
43. El método de la reivindicación 41 , en el cual dicho tumor es un tumor de melanoma.
44. El método de la reivindicación 41 , en el cual dicho tumor es un tumor de cáncer de próstata.
45. El método de la reivindicación 49, en el cual dicho tumor es un tumor de cáncer ovárico.
46. El método de acuerdo a reivindicación 41 , en el cual dicha administración se lleva a cabo en combinación con otra terapia para el cáncer.
47. Un método para destruir una célula cancerígena que consiste de proporcionar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 32 y poner en contacto la célula cancerígena con el compuesto bajo condiciones eficaces para matar la célula cancerígena.
MX2012010115A 2010-03-01 2010-12-29 Compuestos para el tratamiento de cancer. MX2012010115A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30936010P 2010-03-01 2010-03-01
US31579010P 2010-03-19 2010-03-19
US37667510P 2010-08-24 2010-08-24
PCT/US2010/062418 WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2010-12-29 Compounds for treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012010115A true MX2012010115A (es) 2013-02-26

Family

ID=44542481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012010115A MX2012010115A (es) 2010-03-01 2010-12-29 Compuestos para el tratamiento de cancer.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9334242B2 (es)
EP (2) EP2542081A4 (es)
JP (1) JP5879273B2 (es)
KR (2) KR20120130777A (es)
CN (2) CN104592205A (es)
AU (1) AU2010347233B2 (es)
CA (1) CA2791738C (es)
IL (3) IL221710A (es)
MX (1) MX2012010115A (es)
RU (1) RU2581367C2 (es)
WO (1) WO2011109059A1 (es)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
DK3289876T3 (da) 2008-06-16 2022-10-10 Univ Tennessee Res Found Forbindelser til behandling af cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
CN104592205A (zh) * 2010-03-01 2015-05-06 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX342288B (es) 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
CA3030689C (en) * 2010-08-24 2021-03-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP2638014B1 (en) * 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases
JP5951625B2 (ja) 2010-11-24 2016-07-13 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SG11201404757WA (en) 2012-02-17 2014-09-26 Millennium Pharm Inc Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
KR20140138293A (ko) 2012-03-16 2014-12-03 액시킨 파마수티컬스 인코포레이티드 3,5-다이아미노피라졸 키나아제 억제제
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2013169864A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE
EP2846804B1 (en) 2012-05-08 2017-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
UA117913C2 (uk) 2012-05-31 2018-10-25 Фінекс Фармас'Ютікалс Аг КАРБОКСАМІД- АБО СУЛЬФОНАМІДЗАМІЩЕНІ ТІАЗОЛИ ТА СПОРІДНЕНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ ОРФАНОВОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ
US20150166528A1 (en) 2012-06-14 2015-06-18 Basf Se Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2014121062A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective hdac3 inhibitors
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
CN105163584B (zh) * 2013-03-05 2019-06-04 田纳西大学研究基金会 用于治疗癌症的化合物
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
JP6378759B2 (ja) 2013-07-02 2018-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｓｕｍｏ活性化酵素阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
EP3057964B1 (en) 2013-10-14 2019-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
KR102365952B1 (ko) 2013-10-14 2022-02-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
CN103755664B (zh) * 2014-01-22 2016-08-17 沈阳药科大学 4-芳基噻（硒）唑类化合物及其用途
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN103864785B (zh) * 2014-03-11 2015-12-09 中国农业大学 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
KR102429220B1 (ko) 2014-04-30 2022-08-04 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
JP6728061B2 (ja) 2014-05-05 2020-07-22 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
JP6718823B2 (ja) * 2014-05-06 2020-07-08 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 癌の処置のための化合物
CN103980248B (zh) * 2014-05-10 2015-11-18 浙江大学 3,5-二取代-4-氨基噻吩-2-甲醛化合物及其制备方法
CN106999479B (zh) 2014-07-01 2021-07-16 米伦纽姆医药公司 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2016130818A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CN107846898B (zh) * 2015-05-01 2023-07-14 佐治亚州立大学研究基金会 用于管理低氧诱导因子相关病症的二苯基甲醇衍生物
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
MX2017016134A (es) 2015-06-11 2018-08-15 Lycera Corp Aril dihidro-2h-benzo[b][1,4]oxazina sulfonamida y compuestos relacionados para uso como agonistas de rory y el tratamiento de enfermedad.
WO2017075185A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3368539B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as ror gamma t inhibitors and uses thereof
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3402780A1 (en) 2016-01-14 2018-11-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
CN106279027A (zh) * 2016-07-26 2017-01-04 沈阳药科大学 (1‑芳基‑1h‑吡唑‑4‑基)(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其用途
CN106187923A (zh) * 2016-08-01 2016-12-07 沈阳药科大学 2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其用途
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
SI3571193T1 (sl) 2017-01-23 2022-04-29 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatorji kalijevega kanalčka
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
US20200123147A1 (en) 2017-06-29 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Thiazole compounds useful as prmt5 inhibitors
EP3651752A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019034179A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 四川百利药业有限责任公司 一种含吲哚环的ido抑制剂及其制备方法
EP3681885B1 (en) 2017-09-15 2024-02-28 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as cbp/p300 inhibitors
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
PT3786160T (pt) 2017-10-27 2022-08-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina e suas utilizações terapêuticas como inibidores de trpc6
CN108358864B (zh) * 2017-12-15 2020-07-17 五邑大学 一种2-酰基-5-苯基噁唑类微管蛋白抑制剂的制备方法及应用
US20190374512A1 (en) * 2018-05-15 2019-12-12 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of pancreatic cancer
KR20210020022A (ko) * 2018-05-15 2021-02-23 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 삼중 음성 유방암 및 난소암 치료용 화합물
CN109020904B (zh) * 2018-06-15 2021-05-25 沈阳药科大学 2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2h-三氮唑类化合物及其用途
CA3105099A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting creb binding protein (cbp)
KR20210060556A (ko) 2018-09-18 2021-05-26 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 Src 호몰로지-2 포스파타아제 억제제로서의 3-치환된 헤테로아릴 유도체
CN110950848B (zh) * 2018-09-27 2024-03-26 徐诺药业 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用
JP2022508945A (ja) 2018-10-22 2022-01-19 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド カリウムチャネルモジュレーターの結晶形態
CN109503509B (zh) * 2018-12-17 2021-10-19 湘潭大学 4-苯乙烯基噻唑及衍生物及其合成方法
EP4360632A2 (en) 2019-01-15 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2020225225B2 (en) 2019-02-19 2022-12-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
CN112142711B (zh) * 2019-06-28 2022-03-29 中国科学院上海药物研究所 取代噻吩类化合物、其制备方法及其用途
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
KR102346187B1 (ko) * 2019-12-26 2021-12-31 울산과학기술원 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법
BR112022013480A2 (pt) * 2020-04-03 2022-10-25 Veru Inc Métodos de tratamento de coronavírus
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
CN113620930B (zh) * 2021-07-12 2022-08-16 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
CN113929591A (zh) * 2021-10-09 2022-01-14 中国科学技术大学 具有抗增殖活性的抑制剂
CN115504964A (zh) * 2022-04-12 2022-12-23 海创药业股份有限公司 氘代杂环酮类化合物及其用途
CN114751891B (zh) * 2022-04-27 2023-04-07 广东晨康生物科技有限公司 一种(2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物及其应用
CN114805307A (zh) * 2022-04-29 2022-07-29 南京雷正医药科技有限公司 一种用于制备冠状病毒治疗药物的吲哚类化合物

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
US4721712A (en) 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4609670A (en) * 1984-11-13 1986-09-02 Eli Lilly And Company Imidazolium hypoglycemic agents
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
ES2144403T3 (es) 1990-11-30 2000-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de tiazol como inhibidores de oxigeno activo.
US5120749A (en) 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
NO924963L (no) 1991-12-27 1993-06-28 Sankyo Co Pyridyltiazolidinkarboksylsyreamid-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav
JP3393891B2 (ja) 1992-08-18 2003-04-07 塩野義製薬株式会社 イミダゾール類の製造方法
US5514690A (en) 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
CZ292626B6 (cs) 1994-12-15 2003-11-12 Sankyo Company Limited Thiazolidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR100292737B1 (ko) 1995-03-02 2001-09-17 가와무라 요시부미 광학활성인티아졸리디논유도체
JP2004067510A (ja) 1997-12-26 2004-03-04 Mitsubishi Pharma Corp 新規イミダゾール誘導体
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2001017992A1 (en) 1999-09-09 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001240593A (ja) 1999-10-12 2001-09-04 Japan Tobacco Inc 高トリグリセリド血症治療薬及び抗肥満薬
US6583179B2 (en) 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
HUP0302002A3 (en) 2000-05-11 2007-02-28 Consejo Superior Investigacion Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2002050071A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
WO2002085899A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
WO2003016338A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Parker Hughes Institute Crystal structure of the btk kinase domain
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
WO2003027095A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl tetrazoles as steroid c17,20 lyase inhibitors
US20040267017A1 (en) 2001-09-26 2004-12-30 Bierer Donald E 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17, 20 lyase inhibitors
US20050014805A1 (en) 2001-10-12 2005-01-20 Chenzhi Zhang Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
AU2002352706A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Maxia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted heterocycles for the treatment of hypercholesteremia, dyslipidemia and other metabolic disorders, cancer, and other diseases
AU2003214534B2 (en) 2002-04-08 2006-08-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20050026929A1 (en) 2002-04-23 2005-02-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
WO2004052280A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US7265138B2 (en) 2003-02-10 2007-09-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1747936A (zh) 2003-02-12 2006-03-15 特兰斯泰克制药公司 作为治疗试剂的取代吡咯衍生物
BRPI0409097A (pt) 2003-04-10 2006-04-11 Avanir Pharmaceuticals derivados de imidazol para tratamento de distúrbios alérgicos e hiperproliferativos
AU2004247023A1 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
ATE469878T1 (de) 2003-07-24 2010-06-15 Leo Pharma As Aminobenzophenonverbindungen
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US20060014740A1 (en) 2003-11-18 2006-01-19 Miller Duane D Analogs exhibiting inhibition of cell proliferation, methods of making, and uses thereof
US7307093B2 (en) 2003-11-18 2007-12-11 The University Of Tennessee Research Foundation Thiazolidinone amides, thiazolidine carboxylic acid amides, methods of making, and uses thereof
AU2004298486A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
EP1723132A1 (en) 2004-02-12 2006-11-22 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
BRPI0508594A (pt) 2004-03-08 2007-08-21 Wyeth Corp moduladores de canal de ìon
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
CA2584493A1 (en) 2004-06-18 2006-01-05 Gpc Biotech, Inc. Kinase inhibitors for treating cancers
KR100889721B1 (ko) 2004-08-17 2009-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환 히단토인
US20060211603A1 (en) 2004-08-18 2006-09-21 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Ramoplanin derivatives possessing antibacterial activity
EP1627876A1 (en) 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
EP1637529A1 (en) 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
PL1828148T3 (pl) 2004-12-13 2010-08-31 Leo Pharma As Triazol podstawiony związkami aminobenzofenonu
WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
US7652041B2 (en) 2005-01-14 2010-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1926487A2 (en) 2005-07-19 2008-06-04 University of Tennessee Research Foundation Thiazolidinone amides, thiazolidine carboxylic acid amides, and serine amides, including polyamine conjugates thereof, as selective anti-cancer agents
NZ565470A (en) 2005-07-29 2010-11-26 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-kB inhibitors
US8030339B2 (en) 2005-10-14 2011-10-04 Neurosearch A/S Imidazole derivatives for the treatment of anxiety and related diseases
MY153720A (en) 2005-11-15 2015-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Oxazole compound and pharmaceutical composition
AU2007207055B2 (en) 2006-01-18 2011-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-HSD1 inhibitors
EP1832585A1 (en) 2006-03-10 2007-09-12 ORIDIS BIOMED Forschungs- und Entwicklungs GmbH Thiazole-piperidine derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP1834954A1 (en) 2006-03-15 2007-09-19 4Sc Ag Thiazoles as NF-kB Inhibitors (proteasome inhibitors)
WO2007115805A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2044060A1 (en) 2006-07-13 2009-04-08 Bayer CropScience SA Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
CA2660704A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
US8022205B2 (en) 2006-08-08 2011-09-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives as PI3K inhibitor and use thereof
US20110172230A1 (en) 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
WO2008030448A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
JP2010513519A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド キナーゼインヒビター活性を有するある種のピラゾリン誘導体
WO2008128179A1 (en) 2007-04-14 2008-10-23 The University Of Tennessee Research Foundation Thiazolidinone amides, thiazolidine carboxylic acid amides, and serine amides, including polyamine conjugates thereof, as selective anti-cancer agents
US20090142832A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
DK3289876T3 (da) * 2008-06-16 2022-10-10 Univ Tennessee Res Found Forbindelser til behandling af cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
KR101134194B1 (ko) 2009-12-03 2012-04-09 서울대학교산학협력단 헤테로바이아릴피리딘 유도체 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 헤테로바이아릴피리딘 유도체 화합물
CN104592205A (zh) 2010-03-01 2015-05-06 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
WO2012027716A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Collabrx, Inc. Method to treat melanoma in braf inhibitor-resistant subjects
EA024890B1 (ru) 2011-04-07 2016-10-31 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы

Also Published As

Publication number Publication date
US20110257196A1 (en) 2011-10-20
IL261852B (en) 2020-09-30
CN102883607B (zh) 2015-07-22
CN102883607A (zh) 2013-01-16
IL239672A0 (en) 2015-08-31
CN104592205A (zh) 2015-05-06
JP5879273B2 (ja) 2016-03-08
JP2013521281A (ja) 2013-06-10
KR101939704B1 (ko) 2019-01-17
CA2791738C (en) 2020-06-09
KR20120130777A (ko) 2012-12-03
AU2010347233B2 (en) 2015-06-18
IL261852A (en) 2018-10-31
CA2791738A1 (en) 2011-09-09
EP3064204A1 (en) 2016-09-07
IL221710A (en) 2015-06-30
EP2542081A4 (en) 2013-07-31
WO2011109059A1 (en) 2011-09-09
AU2010347233A1 (en) 2012-09-27
RU2581367C2 (ru) 2016-04-20
RU2012141590A (ru) 2014-04-10
US9334242B2 (en) 2016-05-10
KR20180038079A (ko) 2018-04-13
EP2542081A1 (en) 2013-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11465987B2 (en) Compounds for treatment of cancer
MX2012010115A (es) Compuestos para el tratamiento de cancer.
US8822513B2 (en) Compounds for treatment of cancer
CA3030689C (en) Compounds for treatment of cancer
US20220024912A1 (en) Compounds for treatment of cancer
RU2733393C2 (ru) Соединения для лечения рака
AU2015227531B2 (en) Compounds for treatment of cancer
AU2015202828B2 (en) Compounds for treatment of cancer
RU2805949C2 (ru) Соединения для лечения рака

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration