CZ292626B6 - Thiazolidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Thiazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu vzorce -N(R.sup.1.n.)-, nebo X znamená atom síry nebo atom kyslíku a W znamená skupinu vzorce -N(R.sup.1.n.)-, R.sup.1.n. znamená atom vodíku, alkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu, R.sup.4.n. znamená atom vodíku, alkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu, R.sup.5.n. znamená substituovanou cykloalkylskupinu, případně obsahující atom dusíku [kde uvedený substituent je v podstatě skupina vzorce -B-ONO.sub.2.n. (kde B znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu) a případně alkylskupina], A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenskupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Sloučeniny mají vynikající účinek proti angině pectoris a jsou užitečné jako terapeutické a preventivní přípravky k léčbě anginy pectoris.ŕ

Description

Thiazolidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká thiazolidinonových sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají vynikající dilatační účinek na kolaterální cévy a účinek proti angíně pectoris a jejich použití jako terapeutických a preventivních prostředků proti angíně pectoris, obsahujících uvedené sloučeniny jako aktivní složku.

Dosavadní stav techniky

Nitroglycerin se často užívá k terapii kardiovaskulárních chorob, zejména angíny pectoris. Avšak nitroglycerin snadno podléhá efektu prvého průchodu a má postranní účinky, jako je bolest hlavy, závratě a tachykardie, jako následek snížení krevního tlaku. Proto bylo žádoucí objevit terapeutické prostředky proti angíně pectoris bez problémů s efektem prvého průchodu a s malým výskytem postranních účinků.

Thiazolidinonové deriváty mající účinek proti angíně pectoris, například následující sloučenina A je známá (japonská přihláška bez průzkumu (K.OKAI) č. Hei 5-213910).

CONHCH2CH2ONO2

Sloučenina A

EP-A-300400 popisuje sloučeniny obecného vzorce X-CONH-A-ONO₂, kde X znamená oxazolovou nebo thiazolovou skupinu, která je případně substituována různými skupinami a A může být alkylenová skupina. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou důležité vasodilátory. EP-A-506434 popisuje sloučeniny obecného vzorce X-CONR⁴-A-ONO₂, kde X znamená případně substituovanou thiazolidinonovou nebo oxazolidinonovou skupinu, R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou nebo arylalkylovou skupinu a A znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu.

Podstata vynálezu

Vynálezci připravili série nitrátových derivátů a zkoumali jejich farmakologické účinky. Výsledkem bylo nalezení thiazolidinonových sloučenin majících specifické substituenty a vynikající prodloužený dilatační účinek na kolaterální cévy a méně postranních účinků a které jsou užitečné jako terapeutická činidla proti angíně pectoris.

Thiazolidinonová sloučenina podle vynálezu má obecný vzorec

-1 CZ 292626 B6

(D, ve kterém

W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu vzorce -N(R*)-; nebo

X znamená atom síry nebo atom kyslíku a W znamená skupinu vzorce -N(R')-;

R¹ znamená atom vodíku, Ci-C₆ alkylskupinu nebo C1-C4 alkylskupinu substituovanou arylskupinou, jak je definováno dále;

R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo Cj-Cď alkylskupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, Cj-Ce alkylskupinu nebo C1-C4 alkylskupinu substituovanou aiylskupinou jak je definováno dále;

R⁵ znamená C₃-Cg cykloalkylskupinu, případně obsahující kruhový atom dusíku, kde uvedená skupina je substituována skupinou vzorce -B-ONO₂ a kde uvedená skupina je dále případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde B znamená jednoduchou vazbu nebo C]-C₆ alkylenovou skupinu;

A znamená jednoduchou vazbu nebo C]-C₆ alkylenskupinu; a uvedená arylskupina představuje C₆-Cio arylskupinu, která je případně substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C₆ alkylskupina, Cj-Cé alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, mono- nebo di-Ci-Ce alkylaminoskupina nebo nitroskupina; a její farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález také poskytuje thiazolidinovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako léčivo, zejména pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris a použití thiazolidinonové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi anginy pectoris.

Ci-C₆ alkylskupiny R¹, R², R³, R⁴ apod. nebo alkylové části v Ci-C₆ alkoxyskupině, Ci-C₆ alkylaminoskupině atd. obsažené varylskupině apod. zahrnují například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sefc-butyl, terc-butyl, izobutyl, pentyl a hexylskupinu a výhodně C1-C4 alkylskupinu, výhodněji C]-C₂ alkylskupinu a zvlášť výhodně methylskupinu.

Arylové části C1-C4 alkylskupin substituovaných arylskupinami vR¹, R², R³ a R⁴ (počet arylových substituentů je výhodně 1 nebo 2, zvlášť výhodně 1) jsou ty skupiny, které jsou popsány dále a alkylové části jsou skupiny odpovídající Cj-Cď alkylskupinám uvedeným shora. C1-C4 alkylskupiny substituované s arylskupinou zahrnují například benzyl, fenethyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, difenylmethyl, 1-naftylmethyl a 2-naftylmethyl skupinu, výhodně fenyl-(Ci-C4 alkyl) skupinu, výhodněji benzyl nebo fenethyl skupinu a zvlášť výhodně benzylskupinu.

Ce-Cjo arylskupiny alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku varylech vR¹ a R⁴ zahrnují například fenylskupinu a naftylskupinu, výhodně fenylskupinu.

-2CZ 292626 B6

Halogeny, jako substituenty v C₆-Ci₀ arylskupinách C1-C4 alkylových skupin substituovaných arylovými skupinami v R¹ a R⁴ zahrnují například atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, výhodně atom fluoru a atom chloru.

Substituent na arylskupině (počet substituentů je výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2 a zvlášť výhodně 1) zahrnuje výhodně C1-C4 alkylskupinu, C]-c₄ alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, mono- nebo di-Ci-C₄ alkylaminoskupinu nebo nitroskupinu, výhodněji C1-C4 alkylskupinu, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu, ještě výhodněji methylskupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru a zvlášť výhodně methylskupinu nebo methoxyskupinu.

Cykloalkylová část substituované C₃-Cg cykloalkylové skupiny, která případně obsahuje atom dusíku, v R⁵ zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 2H-hexahydroazepidinyl a oktahydroazocinylovou skupinu, výhodně C₃-Ce cykloalkylskupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, výhodněji cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, ještě výhodněji cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a zvlášť výhodně cyklohexylovou skupinu.

Substituovaná C₃-Cg cykloalkylová skupina, která případně obsahuje atom dusíku typicky zahrnuje například 1- nebo 2-nitroxymethylcyklopropylovou skupinu, 1- nebo 2-(2-nitroxyethyl)cyklopropylovou skupinu, 1- nebo 2-(3-nitroxypropyl)cyklopropylovou skupinu, 1- nebo

2-(3-nitroxybutyl)cyklopropylovou skupinu, 2- nebo 3-nitroxymethylcyklobutylovou skupinu,

2- nebo 3-nitroxycyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu,

2- nebo 3-(2-nitroxyethyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(3-nitroxypropyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(4-nitroxybutyl)cyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo

4- nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-,

3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, 3-, 4- nebo

5- nitroxymethylpyrrolidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-nitroxymethyl-l-methylpyrrolidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-(2-nitroxyethyl)pyrrolidin-2-ylovou skupinu, 3-,

4- nebo 5-Ť3-nitroxypropyl)pyrrolidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4- nebo 5-(4-nitroxybutyl)pyrrolidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxypiperidin-2-ylovou skupinu, 3-,

4- , 5- nebo 6-nitroxymethylpiperidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethyl-lmethylpiperidin-2-ylovou skupinu, 5- nebo 6-nitroxymethylpiperidin-3-ylovou skupinu,

5- nebo 6-nitroxymethyl-l-methylpiperidin-3-ylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-(2-nitroxyethyl)piperidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-(3-nitroxypropyl)piperidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-(4-nitroxybutyl)piperidin-2-ylovou skupinu, výhodně 2-nitroxymethylcyklopropylovou skupinu, 2- nebo 3-nitroxycyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(2-nitroxyethyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo

3- (3-nitroxypropyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(4-nitroxybutyl)cyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo

4- (3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethylpiperidin-2-yIovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6nitroxymethyl-l-methylpiperidin-2-ylovou skupinu, ještě výhodněji 2- nebo 3-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, ještě výhodněji 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, zvlášť výhodně 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou

-3CZ 292626 B6 skupinu, 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu a nej výhodněji 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu.

Ci-C₆ alkylenové skupiny ve významu A a B zahrnují například methylen, ethylen, propylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen a hexamethylen, výhodně C]-C₄ alkylenové skupiny, výhodněji A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu a B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu a zvlášť výhodně A znamená methylenovou skupinu a B znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu (zejména methylenovou skupinu).

Sloučeniny vzorce I, pokud obsahují kyselou skupinu, jako je fenylová část, mohou tvořit soli s bázemi. Takové soli zahrnují například sůl s alkalickým kovem, jako je lithium, sodík a draslík, sůl s kovem alkalických zemin, jako je barium a vápník, sůl s jinými kovy, jako je hořčík a hliník, sůl s organickým aminem, jako je dicyklohexylamin a sůl s bazickou aminokyselinou, jako je lysin a arginin a výhodně sůl s alkalickým kovem. Sloučeniny vzorce I, obsahující bazickou skupinu, jako je aminoskupina nebo alkylaminoskupina mohou tvořit soli s kyselinami. Takové soli zahrnují například sůl s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina uhličitá, sůl s karboxylovou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina jablečná a kyselina benzoová, soli s kyselinou sulfonovou, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina toluensulfonová a soli s kyselou aminokyselinou, jako je kyselina glutamová, kyselina aspartová a výhodně sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo karboxylovou kyselinou (zejména sůl s kyselinou chlorovodíkovou).

Do rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty sloučeniny vzorce I, kde atom uhlíku, ke kterému jsou R² a R³ vázány, atom uhlíku ke kterému je skupina mající vzorec CON(R⁴)-A-R⁵ (kde R⁴, R⁵ a A mají shora uvedený význam) vázána a atom uhlíku v R⁵ je asymetrický atom uhlíku a také izomery založené na takových atomech uhlíku. Dále, stereoizomery existují ve skupině mající vzorec -A-R⁵ (kde R⁵ a A mají stejný význam jak je uveden shora) a každý izomer nebo jejich směs je také zahrnut do sloučenin podle vynálezu (výhodně forma trans) a navíc hydrát sloučeniny vzorce I nebo jeho sůl jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Sloučeniny mající shora uvedený obecný vzorec I výhodně zahrnují:

(1) sloučeninu, ve které W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-; nebo X znamená atom síry a W znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

(2) sloučeninu, ve které W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

(3) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

(4) sloučeninu, ve které R¹ znamená atom vodíku, C]-C₄ alkylskupinu, benzylskupinu nebo fenethylovou skupinu;

(5) sloučeninu, ve které R¹ znamená atom vodíku, methylskupinu nebo benzylskupinu;

(6) sloučeninu, ve které R¹ znamená atom vodíku;

(7) sloučeninu, ve které R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo C]-C₄ alkylskupinu;

(8) sloučeninu, ve které R² a R³ mohou být stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku methylskupinu nebo ethylskupinu;

-4CZ 292626 B6 (9) sloučeninu, ve které R² znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku nebo R² a R³ znamenají methylskupinu;

(10) sloučeninu, ve které R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku nebo R² a R³ znamenají methylovou skupinu;

(11) sloučeninu, ve které R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku;

(12) sloučeninu, ve které R² znamená atom vodíku a R³ znamená atom vodíku;

(13) sloučeninu, ve které R⁴ znamená atom vodíku, C]-C₄ alkylskupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu;

(14) sloučeninu, ve které R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu:

(15) sloučeninu, ve které R⁴ znamená atom vodíku;

(16) sloučeninu, ve které R⁵ znamená substituovanou C3-C6 cykloalkylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu [substituent je v podstatě skupina mající vzorec -B-ONO₂ (kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu) a případně methylovou skupinu];

(17) sloučeninu, ve které R⁵ znamená substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu [substituent je skupina mající vzorec -B-ONO₂ (kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu)];

(18) sloučeninu, ve které R⁵ znamená substituovanou cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu [substituent je skupina mající vzorec B-ONO₂ (kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu)];

(19) sloučeninu, ve které R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2nebo 3-(2-nitroxyethyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(3-nitroxypropyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(4-nitroxybutyl)cyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6nitroxymethylpiperidin-2-ylovou skupinu nebo 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethyl-l-methylpiperidin-2-ylovou skupinu;

(20) sloučeninu, ve které R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2-,

3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu;

(21) sloučeninu, ve které R⁵ znamená 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 3- nebo 4-(4—nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu;

-5CZ 292626 B6 (22) sloučeninu, ve které R⁵ znamená 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu,

4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu;

(23) sloučeninu, ve které R⁵ znamená 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu;

(24) sloučeninu, ve které A znamená jednoduchou vazbu nebo C]-C₂ alkylenovou skupinu;

(25) sloučeninu, ve které A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu; a (26) sloučeninu, ve které A znamená methylenovou skupinu.

Rovněž jsou výhodné sloučeniny libovolně vybrané ze skupin obsahujících (1)-(3), (4)-(6), (7)-(12), (13)-(15), (16)-(23) a (24)-(26) a zahrnují například sloučeniny uvedené dále.

(27) sloučeninu, ve které W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-; nebo X znamená atom síry a W znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku, C1-C4 alkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu;

R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo C]-C₄ alkylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, C]-C₄ alkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu;

R⁵ znamená substituovanou C3-C6 cykloalkylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu [substituent je v podstatě skupina mající vzorec -B-ONO₂ (kde . B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu) a případně methylová skupina]; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo Ci-C₂ alkylenovou skupinu, (28) sloučeninu, ve které W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená substituovanou C₃-C₆ cykloalkylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu [substituent je v podstatě skupina mající vzorec -B-ONO₂ (kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu) a případně methylová skupina]; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo C)-C₂ alkylenovou skupinu;

(29) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

-6CZ 292626 B6

R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená substituovanou C₃-C₆ cykloalkylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu [substituent je v podstatě skupina mající vzorec -B-ONO2 (kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu) a případně methylová skupina]; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo Cr-C₂ alkylenovou skupinu;

(30) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku nebo R² a R³ znamenají methylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu [substituent je skupina mající vzorec -B-ONO₂ (kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu)]; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo C]-C₂ alkylenovou skupinu;

(31) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku nebo R² a R³ znamenají methylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená substituovanou cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu [substituent je skupina mající vzorec -B-ONO₂ (kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu)]; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo Ci-C₂ alkylenovou skupinu, (32) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(2-nitroxyethyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(3-nitroxypropyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo

-7CZ 292626 B6

3-(4-nitroxybutyl)cyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-,

3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo

4- (4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethylpiperidin-2-ylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethyl-l-methylpiperidin-2-ylovou skupinu; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo Ci-C₂ alkylenovou skupinu;

(33) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku,

R² znamená atom vodíku, methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu; a

A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu;

(34) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku;

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4—nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu; a

A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu;

(35) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku;

R² znamená atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu; a

-8CZ 292626 B6

A znamená methylenovou skupinu; a (36) sloučeninu, ve které W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -NR¹-;

R¹ znamená atom vodíku;

R² znamená atom vodíku;

ío R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu a

A znamená methylenovou skupinu.

Výhodné sloučeniny mající obecný vzorec I jsou specificky ilustrovány v tabulce 1 a 2. Sloučeniny uvedené v tabulce 1 a tabulce 2 mají strukturní vzorec 1-1 a 1-2.

CON I

-9CZ 292626 B6

R¹ _2

I R^{Z X} (3ON-A-R⁵ (1*2)

R⁴ [Tabulka 1]

Sloui. t.	R'.	R2	R3	R4	Rs	A	X*
1-1	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-2	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá važba	s
1-3	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	Jcdaodufhi vazba	s
1-4	Bz	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx‘:	Jednoduchá vazba	s
1-5	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	s
1-6	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	s
1-17	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hx£.	Jednoduchá vazba	s
1-18	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	Jednoduchá vazba	s
1-19	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-21	Et	Et	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	Jednoduchá vazba	s
1-22	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH2)-Hx£	Jednoduchá vazba	s
1-24	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-26	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	Jcdnoduchi	s
1-27	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hx£	Jednoduchá vazba	s
1-32	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-33	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2>-Hxc	ch2	s
1-34	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
1-35	Bz	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-36	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-37	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£.	ch2	s
1-48	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	CHj	s
1-49	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-50	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-52	Et	Et	H	Me	4 (ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-53	Bz	Me	H	Et	4-{ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-55	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
1-57	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
1-58	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
1-65	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	(CHj),	s
1-66	Me	H	H	H	4-(ON02CH2)-Hxc	(CH2)j	s
1-67	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	(CHj)2	s
1-68	Bz	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH,),	s
1-69	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx<·	(CH2)2	s
1-70	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	(CH2)2	s

-10CZ 292626 B6

1-81	Η	Me	Me	H	4-(ONO,CH2)-Hxc	(CH2)2	S
1-82	Me	Me	Me	H	4-(0NO2CH,)-Hxc	(CH,),	S
1-83	Me	Me	Me	Me	4-(ONO,CH,)-Hxc	(CH,),	S
1-85	Et	Et	H	Me	4-(ONO,CH,)-Hx,:	(CH,),	S
1-86	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH,)-Hxc	(CH,),	S
1-88	Bu	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	(CH,),	S
1-90	H	H	H	Me	4-(ONO,CH,)-Hxc.	(CH,),	S
1-91	H	H	H	Bz	4-(ONO,CH2)-Hxe.	(CH,),	S
1-96	H	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxr	(CH2)3	S
1-97	H	Me	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	(CH,)3	S
1-99	H	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	(CH,)<	S
1-100	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2FHxc	(CH,),	S
1-101	H	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	(CH,)S	S
1-102	H	Me	H	H	4-(ONO,CH2)-Hxc	(CH,)5	S
1-103	H	H	H	H	4-(ONO,CH2)-Hxe	(CH,^	S
1-104	H	Me	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxe	(CH2)g	S
1-105	H	H	H	H	4-ONO,-Hxc	Jednoduchá vazba	S
1-106	Me	h	H	H	4-ONO,-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-107	Et	H	H	H	4-ONO,-HX‘	Jednoduchá vazba	s
1-108	Bz	H	H	H	4-ONO,-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-109	H	Me	H	H	4-ONO,-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-110	H	Et	H	H	4-ONO,-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-121	H	H	H	Me	4-ONO,-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-122	H	H	H	Et	4-ONO,-Hxl	Jednoduchá vazba	s
1-123	H	H	H	Bz	4-ONO2-Hx‘	Jednoduchá vazba	s
1-124	H	H	H	H	4-|ONO2(CH2)2]-Hxí	Jednoduchá v»zb«	s
1-125	H	Me	H	H	4-[ONO,(CH,)2]-Hxi:	Jednoduchá vazba	s
1-126	H	Et	H	H	4-[ONO,(CH2)2]-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-138	H	H	H	H	4-ONO, -Hxc	ch2	s
1-139	Me	H	H	H	4-ONO,-Hx‘	ch2	s
1-140	Et	H	H	H	4-ONO,-Hxc	ch2	s
1-142	H	Me	H	H	4-ONO,-Hxc	CH,	s
1-143	H	Et	H	H	4-ONO2-Hxc	CH,	s
1-154	H	Me	Me	H	4-ONO,-Hxc	CH,	s
1-155	Me	Me	Me	H	4-ONO,-Hxc	ch2	s
1-156	Me	Me	Me	Me	4-ONO,-Hx£	CH,	s
1-158	Et	Et	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	s
1-159	Bz	Me	H	Et	4-ONO2-Hxc	CH,	s
1-161	Bu	H	H	H	4-ONO,-Hx£	CH,	s
1-163	H	H	H	Me	4-ONO,-Hx£	CH,	s
1-164	H	H	H	Bz	4-ONO,-Hx£.	CH,	s

-11 CZ 292626 B6

1-169	Η	Η	H	H	4-[0NO2(CH2)2]-Hxc	ch2	s
1-170	Η	Me	H	H	4-IONO2(CH?y-Hx£	ch2	s
1-171	Η	Et	H	H	4-[ONO2(CH2)2)-Hxc	ch2	s
1-182	Η	Me	Me	H	4-(ONO2(CH2)21-Hx<:	ch2	s
1-183	Me	Me	Me	H	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	s
1-184	Βζ	Me	H	Et	4-[ONO2(CH2)2]-Hx‘;	ch2	s
1-185	Βυ	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2}-Hxc	ch2	s
1-187	Η	H	H	Me	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	s
1-188	Η	H	H	Bz	4-IONO2(CH2y-Hxc	ch2	s
1-189	Η	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2)-Hx':.	(CH2)2	s
1-190	Η	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)2J-Hx<:	(CH2h	s
1-191	Η	Et	H	H	4-JONO2(CH2)2]-Hxc		s
1-202	Η	Me	Me	H	4-[ONO2(CH2y-Hxc	(CH2)2	s
1-203	Bu	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2}-Hxc	(Ch2)2	s
1-205	Η	H	H	Me	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	(CH^	s
1-206	Η	H	H	Bz	4-[ONO2(CH2)2]-Hx<:	(CH,),	s
1-207	Η	H	H	H	4-|ONO2(CH2)J-Hxc.	(CH2h	s
1-208	Η	Me	H	H	4-[0NO2(CH2)3]-Hxc.	(CH2)2	s
1-210	Η	H	H	H	4-[ONO2(CH2)4]-Hxc.	(CH2h	s
1-211	Η	Me	H	H	4-[ON02(CH2)41-Hxc.	(CH2)2	s
1-213	Η	H	H	H	4-f0NO2(CHj)s]-Hxc.	(CH2)2	s
1-214	Η	Me	H	H	4-{ONO2(CH2)s)-Hxe.	(CH^	s
1-216	Η	H	H	H	4-[ONO2(CH2)6]-Hx‘:.	(CH2)2	s
1-217	Η	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)6}-Hxe	(CH2)2	s
1-219	Η	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)2	s
1-220	Me	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH^	s
1-221	Βζ	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)2	s
1-222	Η	Me	H	H	4*ONO2-Hxc	(CH,),	s
1-223	Η	Et	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)-2	s
1-234	Η	Me	Me	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)2	s
1-235	Bu	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(ciu	s
1-237	Η	H	H	Me	4-ONO2-Hxc	(CHjb	s
1-238	Η	H	H	Bz	4-0NO2-Hxc.	(CH2)2	s
1-243	Η	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)3	s
1-244	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc.	<ch2)3	s
1-245	Η	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)4	s
1-246	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	(ch2)4	s
1-247	Η	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)5	s
1-248	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	<ch2)5	s
1-249	Η	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH^	s
1-250	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	<ch2)6	s

-12CZ 292626 B6

1-251	Η	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc;	Jednoduchá vazba	0
1-252	Me	H	H	H	4-(ON02CH2)-Hxc;	Jednoduchá whi	o
1-253	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	o
1-254	Bz	H	H	H	4-(ON02CH2)-Hx,:,	Jednoduchá vazba	0 1
1-255	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxe,	Jednoduchá vazba	o
1-256	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£.	Jednoduchá vazba	o
1-267	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2J-Hx£	Jednoduchá vazba	0
1-268	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hx'	Jednoduchá vazba	0
1-269	Me	Me	Me	Me	4-(ON02CH2) Hx£	Jednoduchá vazba	0
1-271	Et	Et	H	Me	4-(ΟΝΟ20Η2}-Ηχ£	Jednoduchá vazba	0
1-272	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH2)-Hx'	Jednoduchá vazba	o
1-274	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	Jednoduchá v»zb»	o
1-276	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2}-Hxc	single bond	0
1-277	H	H	H	Bz	4-(ΟΝΟ2ΟΗ2)-Ηχ'	single bond	0
1-282	H	H	H	H	4-(ΟΝΟ20Η2)-Ηχ'	ch2	0
1-283	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	0
1-284	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	0
1-285	Bz	H	H	H	4-(ΟΝ02ΟΗ2)-Ηχ'	ch2	0
1-286	H	Me	H	H	4-(ΟΝΟ2ΟΗ2)-Ηχ'	ch2	0
1-287	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx‘	ch2	0
1-298	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hx'	ch2	o
1-299	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	0
1-300	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hx<'	ch2	0
1-302	Et	Et	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	0
1-303	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	o
1-305	Bu	H	H	H	4(ONO2CH2)-Hx£	CH-	0
1-307	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	o
1-308	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	0
1-315	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx‘:	(CH2)2	0
1-316	Me	H	H	H	4-(ONO2CU2)-Hxc	(CH2)2	0
1-317	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	(Ch2)2	0
1-318	BZ	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxt:.	(CH2)2	o
1-319	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(Ch2)2	0
1-320	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx£	(CH2)2	0
1-331	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2J-Hxc.	(CH2)2	0
1-332	Me	Me	Me	H	4-{ONO2CH2)-Hx£.	(CH2)2	0
1-333	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	(CH2)2	0
1-335	Et	Et	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£.	(Ch2)2	o
1-336	8z	Me	H	Et	4-(ONO2CH2}-Hxc·	(CH2)2	0
1-338	Bu	H	H	H	4-{ONO2CH2>-Hx£	<ch2)2	o
1-340	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	(CH2)-2	o

-13CZ 292626 B6

1-341	Η	Η	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hxt:.	(CH2)2	0
1-346	Η	Η	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	(CH2h	0
1-347	Η	Me	H	H	A-IONOjC^FHx'	(CHjh	0
1-349	Η	Η	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)4	o
1-350	Η	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx,:	(CH2)<	o
1-351	Η	Η	H	H	4-(ONO2CH2FHxc	(CH2)5	0
1-352	Η	Me	H	H	4-(ONO2CH2}-Hx<:.	(CH2)s	0
1-353	Η	Η	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx<:.	(CH2)6	0
1-354	Η	Me	H	H	4-(ΟΝΟ50Η2>·Ηχ'	(CHz)6	0
1-355	Η	Η	H	H	4-ONO2-Hxc.	Jednoduchá vazba	0
1-356	Me	Η	H	H	4-ONO2-Hxc.	Jednoduchá vwh»	o
1-357	Et	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazbu	0
1-358	Βζ	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	o
1-359	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	0
1-360	Η	Et	H	H	4-ONO2-Hxc.	Jednoduchá vazba	o
1-371	Η	Η	H	Me	4-ONO2-Hxc’	Jednoduchá vazba	0
1-372	Η	Η	H	Et	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	0
1-373	Η	Η	H	Bz	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	o
1-374	Η	Η	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc.	Jednoduchá vazba	o
1-375	Η	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	Jednoduchá v»xb»	o
1-376	Η	Et	H	H	4-(ONO2(CH2)j]-Hxc	Jednoduchá vazba	0
1-388	Η	Η	H	H	4-ON02-Hx<	ch2	o
1-389	Me	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
1-390	Et	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
1-391	Βζ	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-392	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
1-393	Η	Et	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-404	Η	Me	Me	H	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-405	Me	Mc	Me	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
1-406	Me	Me	Me	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-408	Et	Et	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-409	Βζ	Me	H	Et	4-ONO2-Hxc	ch2	o
1-411	Bu	H	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
1-413	Η	H	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-414	Η	H	H	8z	4-ONO2-Hxc	ch2	0
1-419	Η	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hx':	ch2	0
1-420	Η	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc.	ch2	0
1-421	Η	Et	H	H	4-(ONO2(CH2)jJ-Hx':.	ch2	0
1-432	Η	Me	Me	H	4-[ONO2(CH2)2)-Hxe.	ch2	0
1-433	Me	Me	Me	H	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc.	ch2	o
1-434	Βζ	Me	H	Et	4-[ON02(CH2)2}-Hxc	ch2	0

- 14CZ 292626 B6

1-435	Bu	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	0
1-437	H	H	H	Me	4-[ONO2(CH2y-Hx<:	ch2	0
1-438	H	H	H	Bz	HONOjtCH^J-Hx*1	ch2	0
1-439	H	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	<ch2)2	0
1-440	H	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	(CH2)2	0
1-441	H	Et	H	H	4-(ONO2(CH2)2]-Hx<:	(CH2)2	0
1-452	H	Me	Me	H	4-[0NO2(CH2)21-Hx,:.	(CH2)2	0
1-453	Bu	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	(CH2)2	0
1-455	H	H	H	Me	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc.	(CH,),	0
1-456	H	H	H	Bz	4-[ONO2(CH2)j]-Hxc	(CH2)2	o
1-457	H	H	H	H	4-[ONO2(CH2)3]-Hx<:.	(CH2)2	o
1-458	H	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)3]-Hx,:.	(CHph	o
1-460	H	H	H	H	4-IONO2(CH2)4]-Hxc.	(CH,),	0
1-461	H	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)4]-Hxc	(CH,),	o
1-463	H	H	H	H	4-[ONO2(CH2)5]-Hxc	(CH2k	0
1-464	H	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)5J-Hxc	<CH2)2	0
1-466	H	H	H	H	4-[ONO2(CH2)6]-Hx,:	(CH,),	0
1-467	H	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)s)-Hxi:	(CH,),	0
1-469	H	H	H	H	4-ONO2-Hxc’	(CH2)2	0
1-470	Me	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)2	o
1-471	Bz	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH,),	o
1-472	H	Me	H	H	4-ONOz-Hxf	(CH2)2	0
1-473	H	Et	H	H	4 ONO2-Hxc	(ch2)2	0
1-484	H	Me	Me	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)2	o
1-485	Bu	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(OH,),	0
1-487	H	H	H	Me	4 ONO2-Hxc	(CH,),	0
1-488	H	H	H	Bz	4-ONO2-Hxc	(CH2)2	o
1-493	H	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH^	o
1-494	H	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH2)3	0
1-495	H	H	H	H	4-ONO2-Hxc	<ch2)4	0
1-496	H	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	(Ch2)4	o
1-497	H	H	H	H	4-0NO2-Hxc.	(CH2)s	o
1-498	H	Me	H	H	4-ONO2-Hxc.	(CH2)5	o
1-499	H	H	H	H	4-ONO2-Hxc.	(CH2)g	0
1-500	H	Me	H	H	4-OMO2-Hx':.	(CH2)6	0
1-501	H	H	H	H	2-{ONO2) Pnc	Jednoduchá vazba	s
1-502	H	Me	H	H	2-(ONO2>Pnc.	Jednoduchá vazba	s
1-513	H	H	H	H	2-(ONO2)-Pne	CH2	s
1-514	H	Me	H	H	Z-CONOzl-Pn'.	CU2	s
1-525	H	H	H	H	2-(ONO2CH2>-Pnt:.	Jednoduchá vazba	s
1-526	H	Me	H	H	2-(ONO2CH2)-Pnc	Jednoduchá vazba	s

-15CZ 292626 B6

1-537	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pn':	ch2	s
1-538	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	ch2	s
1-549	Η	Η	Η	Η	3-(ONO?)-Pnc	Jednoduchá vazba	s
1-550	Η	Me	Η	Η	3-(ON02)-Pnc	Jednoduchá vazba	s
1-561	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Pnc	ch2	s
1-562	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)Pnc	ch2	s
1-573	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc.	Jednoduchá vazba	s
1-574	Η	Me	Η	Η	a-tONOjCHjj-Pn'	Jednoduchá vazba	s
1-585	Η	Η	Η	Η	SíONOjCHjJ-Pn'	ch2	s
1-586	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2}-Pnc	ch2	s
1-597	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-598	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2)-Hkc	Jednoduchá vazba	s
1-609	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Hx'	CH2	s
1-610	Η	Me	Η	Η	2-(ΟΝ02}-Ηχ£	CH2	s
1-621	Η	Η	Η	Η	2-(ONO?CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-622	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2}-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-633	Η	Η	Η	Η	Z-CONChCHjJ-Hx1	CH2	s
1-634	Η	we	Η	Η	2-(ONOjCH2)-Hxc	ch2	s
1-645	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2}-Hxc.	Jednoduchá vazba	s
1-646	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-657	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc	ch2	s
1-658	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Hx'	ch2	s
1-669	Η	Η	Η	Η	S-ÍONOjCH^Hx*	Jednoduchá vazba	s
1-670	Η	Me	Η	Η	S-íONOjfCHjJ-Hx'	Jednoduchá vazba	s
1-681	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hx‘:	ch2	s
1-682	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxt	CH?	s
1-693	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Pnc	Jednoduchá vazba	0
1-694	Η	Me	Η	Η	2-(ΟΝΟ2)-Ρης.	Jednoduchá vazba	0
1-705	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Pnc.	ch2	o
1-706	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2)-Pnc.	ch2	o
1-717	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	Jednoduchá vazba	0
1-718	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2}-Pnc.	Jednoduchá vazba	0
1-729	Η	Η	Η	Η	2-(ON02CH2)-Pn':.	CH?	0
1-730	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	ch2	o
1-741	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Pnc.	Jednoduchá vazba	o
1-742	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Pn£	Jednoduchá vazba	0
1-753	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Pnc	ch2	0
1-754	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Pnc	ch2	0
1-765	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc;	Jednoduchá vazba	0
1-766	Η	Me	Η	Η	S-CONOjCHjJ-Pn'	Jednoducho vazba	o
1-777	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2y-Pne;	CH?	o

-16CZ 292626 B6

1-778	Η	Me	Η	~Η	3-(ONO2CH?}-Pn<:	čh2	0
1-789	Η	Η	Η	Η	2-{ONO2)-Hxc	Jednoduchá vázl· »	0
1-790	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2)-Hxc	Jednoduchá vazV«	0
1-801	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Hxí	ch2	0
1-802	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2)-Hxc	ch2	0
1-813	Η	Η	Η	Η	Z-CONOjCHjJ-Hx'	Jednoduchá wh> Jednoduchá vazba	0
1-814	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH3)-Hx<:	0
1-825	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH?)-Hxc	ch2	0
1-826	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	0
1-837	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	0
1-838	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Hxe	Jednoduchá vazba	o
1-849	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc	ch2	0
1-850	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc	ch2	0
1-861	Η	Η	Η	Η	a-íONOjCHjJ-Hx'	Jednoduchá vazba	0
1-862	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	0
1-873	Η	Η	Η	Η	3-(ON02CH2)-Hxc	CH2	o
1 874	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxf	Cll2	0
1-885	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2(CH2y-Hxc	Jednoduchá vazba	3
1-886	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2(CH?)j]-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-888	Η	Η	Η	Η	2-{ONO2(CH2)3]-Hx<:	ch2	s
1-889	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2(CH2)3]-Hxc	CH2	s
1-891	Η	Η	Η	H	3-(ONO2(CH2y-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-892	Η	Me	Η	Η	e-lONO^CH^-Hx0	Jednoduchá vazba	s
1-894	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2(CH2)3]-Hxc	ch2	s
1-895	Η	Me	Η	Η	3(ONO2(CH2)3]-Hxc	ch2	s
1-897	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2(CH2)3J-Hxt	Jednoduchá vazba	s
1-898	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2(CH2)3)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-900	Η	Η	Η	Η	A-lONOjfCHpkj-Hx'	ch2	s
1-901	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2(CHj)3]-Hx<:	ch2	s
1-903	Η	Η	Η	Η	^(ONO^CHjJJ-Pn'	Jednoduchá vazba	s
1-904	Η	Me	Η	Η	2-|ON02(CH2)3]-Pnc	Jednoduchá vazba	s
1-906	Η	Η	Η	Η	2-|ONO2(CH2)3]-Pn<	CH?	s
1-907	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2(CH2)3]-Pnt	CHj	s
1-909	Η	Η	Η	Η	3-{ONO2(CH2)3] Pn€	Jednoduchá vazba	s
1-910	Η	Me	Η	Η	S-lONCyCHj.y-Pn'	Jednoduchá vazba	s
1-912	Η	Η	H	Η	3[ONO2(CH2)J-Pnc	CK2	s
1-913	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2{CH2y-Pnc	ch2	s
1-915	Η	Η	Η	Η	2-(ON02CH2}-Buc.	Jednoduchá vazba	s
1-916	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH?]-Buc	JednoJuchá vazba	s
1-918	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CHJ-Buc	ch2	s
1-919	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH7]-Buí	ch2	s

- 17CZ 292626 B6

1-921	Η	Η	Η	Η	SfONOjCHJ-Bu'	Jednoduchá vazba	S
1-922	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH2J-Buc	Jednoduchá vazba	s
1-924	Η	Η	Η	Η	3(ON02CH2]-Buc.	CH,	s
1-925	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH,J-Buc.	CH?	s
1-927	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,]-Prc.	Jednoduchá vazba	s
1-928	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH,]-Prc.	Jednoduchá vazba	s
1-930	Η	Η	Η	Η	2-{ONO,CH2]-Prc	CH,	s
1-931	Η	Me	Η	Η	2-(ONO,CH,]-Pr<:	ch2	s
1-933	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,)-Pnc	(CH,),	s
1-934	Η	Me	Η	Η	2-{ONOjCH2)-Pnc	(CH,),	s
1-942	Η	Η	Η	Η	3-{ONO,CH,)-Pnc	(CH,),	s
1-943	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH,)-Pne	(ch,),	s
1-951	Η	Η	Η	Η	2-[ONO,(CH,),]-Pnc	(CH,),	s
1-952	Η	Me	Η	Η	2-(ONO,(CH2),]-Pnc	(CH,),	s
1-954	Η	Η	Η	Η	3-{ONO,(CH2),)-Pn<:	(CH,)2	s
1-955	Η	Me	Η	Η	3-[0N0,(CH,),]-Pne	(CH,),	s
1-957	Η	Η	Η	Η	2-{ONO,(CH,),]-Pne	(CH,),	s
1-958	Η	Me	Η	Η	2-[ONO,(CH,)3]-Pnt	(CH,),	s
1-960	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH,)J-Pnc	(CH,),	s
1-961	Η	Me	Η	Η	3-lONO,(CH,),)-Pnc	(CH,),	s
1-963	Η	Η	Η	Η	2-[ONO,(CH,)J-Pn<:	(CH,),	s
1-964	Η	Me	Η	Η	2-íONO,(CH,)4]-Pnc	(CH,),	s
1-966	Η	Η	Η	Η	3-JONO,(CH,)4)-Pnc	(CH,),	s
1-967	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2(CH2)4}-Pnc	(CH,),	s
1-969	Η	Η	Η	Η	2-(0N0,CH,)-Pnc	(CH,),	s
1-970	Η	Me	Η	Η	2-(0N0,CH,)-Pnc	(CH,),	s
1-972	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH,)-Pnc.	(CH,),	s
1-973	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH,)-Pnc.	(CH,),	s
1-975	Η	Η	Η	Η	2-[0N0,(CH,),]-Pnc	(CH,),	s
1-976	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,(CH,),]-Pn'	(Ch,)3	s
1-977	Η	Η	Η	Η	2-lONO7(CH2)3]-Pnc	(CH,),	s
1-978	Η	Η	Η	Η	3-(ONO,(CH,)J-Pn£	(CH,),	s
1-979	Η	Η	Η	Η	2-[0N0,(CH,)4]-Pn£	(CH,),	s
1-980	Η	Η	Η	Η	3-{ONO,(CH,)4]-Pn£	(CH,),	s
1-981	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,)-Pn£	(CH,),	o
1-982	Η	Me	Η	Η	2-(ONO,CH,)-Pnc	(CH,),	0
1-990	Η	Η	Η	Η	3-(ONO,CH,)Pn£	(CH,),	o
1-991	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH2)Pnc	(CH,),	o
1-999	H	Η	Η	Η	2-|0N0,(CH,),}-Pn£	(CH,),	o
1-1000	Η	Me	Η	Η	2-[0N0,(CH,),)-Pn£	(CH,),	o
1-1002	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,(CH,),)-Pn£	(CH,),	o

-18CZ 292626 B6

1-1003	~H	Me	H	H	3-IONO,(CH2)2)-Pnc.	(CH2)2	0
1-1005	H	H	H	H	2-lONO,(CH,),]-Pn<:.	(CH2)2	0
1-1006	H	Me	H	H	2-[ONO,(CH2)J-Pnc.	(CH2)2	0
1-1008	H	H	H	H	S-fONOjíCHjJjj-Pn0,	(CH,)2	0
1-1009	H	Me	H	H	3-)ONO,(CH,),]-Pn<:	(CH,),	0
1-1011	H	H	H	H	2-(ONO2(CH2)4]-Pnc	(CH,),	0
1-1012	H	Me	H	H	2-[ONO2(CH2)4]-Pnc	(CH,),	0
1-1014	H	H	H	H	3-[ON02(CH2)4)-Pne	(CH,),	0
1-1015	H	Me	H	H	3-lON02(CH2)4]-Pnc	(CH,),	O
1-1017	H	H	H	H	2-(ONOjCHj)-Pnc.	(CH,),	O
1-1018	H	Me	H	H	2-(ONO,CH,)-Pnt	(CH,),	0
1-1020	H	H	H	H	3-(ONO2CH2)-Pne	(CH,),	0
1-1021	H	Me	H	H	3-(0NO2CH2)-Pn':	(CH,),	O
1-1023	H	H	H	H	2-[ONO2(CH2y-Pnc	(CH,),	0
1-1024	H	H	H	H	S-IONOjlCHjM-Prú	(CH,),	0
1-1025	H	H	H	H	2-[ONO2(CH,),]-Pnc	<CH2),	0
1-1026	H.	H	H	H	3-[ONO2(CH2)J-Pnc	(CH,),	0
1-1027	H	H	H	H	2-fONO2{CH2)4]-Pnc	(CH,),	0
1-1028	H	H	H	H	3-[ONO2(CH2)4]-Pnc.	(CH,),	o
1-1030	H	H	H	H	5-ONO2-2-Pip	Jednoduchá vvb*	s
1-1031	H	H	H	H	6-ONO2-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
1-1032	H	H	H	H	5-(ONO,CH2)-2-Pip	Jednoduchá vazba	s
1-1033	H	H	H	H	5-ÍONO2(CH2)2]-2-Pip	Jednoduchá vaťb*	s
1-1034	H	H	H	H	5-[ONO2(CH2),)-2-Pip	Jednoduchá vazb*	s
1-1035	H	H	11	H	5-[ON02(CH2)4]-2-Pip	Jednoduchá vazba	s
1-1036	H	H	H	H	6-(ONO2CH,)-3-Pip	Jednoduchá vaze·	s
1-1037	H	H	H	H	6-[ONO2(CH2y-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
1-1038	H	H	H	H	6-[ONO,(CH2),]-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
1-1039	H	H	H	H	6-|0NO2(CH2)4]-3-P>p	Jednoduchá vazba	s
1-1040	H	H	H	H	5-(ONO,CH2)-2-Pip	CH,	s
1-1041	H	Me	H	H	5-(ONO2CH2)-2-Pip	CH,	s
1-1046	H	H	H	H	1-Me-5-(ONO2CH2)-2-Pip	CH,	s
1-1047	H	H	H	H	5-lONO2(CH2)2]-2-Pip	CH,	s
1-1048	H	Me	H	H	5-[ONO,(CH,),)-2-Pip	CH,	s
1-1050	H	H	H	H	5-[ONO2(CH,),]-2-Pip	CH,	s
1-1051	H	Me	H	H	5-ÍONO2(CH2)3]-2-Pip	CH,	s
1-1053	H	H	H	H	5-[ONO2(CH2)4)-2 Pip	CH,	s
1-1054	H	Me	H	H	5-[ON02(CH2)4]-2-Pip	CH,	s
1-1056	H	H	H	H	6-(ONO2CH2)-3-Pip	CH,	s
1-1057	H	Me	H	H	6-(ONO,CH,)-3-Pip	CH,	s
1-1062	H	H	H	H	1-Me-6-(ONO,CH2)-3-Pip	CH,	s
1-1063	H	H	H	H	6-(ONO2(CH2)2]-3-Pip	CH,	s
1-1064	H	Me	H	H	e-lONOjlCHjhJ-S-Pip	CH,	s

-19CZ 292626 B6

1-1066	Η	Η	Η	Η	6-(ONO2(CH,)J-3-Pip	ch2	S
1-1067	Η	Me	Η	Η	6-(ONO,(CH,)J-3-Pip	ch2	S
1-1069	Η	Η	Η	Η	6-IONO2(CH2)J-3-Pip	CH,	S
1-1070	Η	Me	Η	Η	6- [ONO,(CH,)4)-3-Pip	ch2	S
1-1072	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH,)-2-Pip	(CH,),	s
1-1073	Η	Me	Η	Η	5-(ONO2CH,)-2-Pip	(CH,),	s
1-1075	Η	Η	Η	Η	1 -Me-5-(ONO,CH2)-2-Pip	(CH,),	s
1-1076	Η	Η	Η	Η	5-[ONO/CH2)j}-2-Pip	(CH,),	s
1-1077	Η	Η	Η	Η	5-[ONO7(CH2)3)-2-Pip	(CH2),	s
1-1078	Η	Η	Η	Η	5-[ONO,(CH,)4)-2-Pip	(CH,),	s
1-1079	Η	Η	Η	Η	6-fONO,CH,)-3-Pip	(CH,),	s
1-1080	Η	Me	Η	Η	6-(ONO,CH,)-3-Pip	(CH,),	s
1-1082	Η	Η	Η	Η	1 -Me-6-(ONO2CH2)-3-Pip	(CH,),	s
1-1083	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH,),}-3-Pip	(CH,),	s
1-1084	Η	Η	Η	Η	6-|ONO2(CH2)3]-3-Pip	(CH,),	s
1-1085	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH2)4]-3-Pip	(CH,),	s
1-1086	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pip	(CH,),	s
1-1087	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-2-Pip	(CH,),	s
1-1088	Η	Η	Η	Η	5-ONO,-2-Pip	Jednoduchá vazba	0
1-1089	Η	Η	Η	Η	6-ONO2-3-Pip	Jednoduchá vazba	0
1-1090	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pip	Jednoduchá vazba	o
1-1091	Η	Η	Η	Η	δ-ΙΟΝΟ^ΟΗ^ρ-Ρίρ	Jednoduchá vuba	0
1-1092	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,(CH,)J-2-Pip	Jednoduchá vazba	o
1-1093	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)4)-2-Pip	Jednoduchá vazba	0
1-1094	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-3-Pip	Jednoduchá vazba	o
1-1095	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH,),}-3-Pip	Jednoduchá vazba	o
1-1096	Η	Η	Η	Η	6-[0NO2(CH2y-3-Pip	Jednoduchá vazba	o
1-1097	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH,)4)-3-Pip	Jednoduchá vazba	o
1-1098	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pip	CH,	0
1-1099	Η	Me	Η	Η	5-(ONO,CH2)-2-Pip	CH,	o
1-1104	Η	Η	Η	Η	1-Me-5-(ONO,CH,)-2-Pip	CH,	o
1-1105	Η	Η	Η	Η	5-|ONO2(CH2y-2-Pip	CH2	o
1-1106	Η	Me	Η	Η	5-[ONO,(CH,),]-2-Pip	CH,	o
1-1108	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)3)-2-Pip	CH2	o
1-1109	Η	Me	Η	Η	5-[ONO2(CH2)j]-2-Ptp	CH,	o
1-1111	Η	Η	Η	Η	5-|ONO2(CH2)4]-2-Pip	CH,	0
1-1112	Η	Me	Η	Η	5-[ONO,(CH,)4]-2-Pip	ch2	o
1-1114	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-3-Pip	CH,	o
1-1115	Η	Me	Η	Η	6-(ONO2CH,)-3-Pip	CH,	o
1-1120	Η	Η	Η	Η	1 -Me-6-(ONO,CH,)-3-Pip	CH,	0
1-1121	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH,),]-3-Pip	CH,	o
1-1122	Η	Me	Η	Η	6-[ONO2(CH2y-3-Pip	CH2	o
1-1124	Η	Η	Η	Η	6-lONO2(CH2)J-3-Pip	ch2	0
1-1125	Η	Me	Η	Η	6-(ONO2(CH2)J-3-Pip	CH,	o
1-1127	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,(CH2)4]-3-Pip	CH2	o

-20CZ 292626 B6

1-1128	Η	Me	Η	Η	6-(ONO,(CH2)4)-3-Pip	ch2	O
1-1130	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH2)-2-Pip	(CH,),	0
1-1131	Η	Me	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pip	<ch,),	0
1-1133	Η	Η	Η	Η	1 -Me-5-(ONO,CH,)-2-Pip	(CH,),	0
1-1134	Η	Η	Η	Η	5-{ONO,(CH2),]-2-Pip	(CH,),	0
1-1135	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH,)J-2-Pip	(CH,),	0
1-1136	Η	Η	Η	Η	5-{ONO,(CH,)4]-2-Pip	(CH,),	0
1-1137	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-3-Pip	(CH,),	o
1-1138	Η	Me	Η	Η	6-(ONO,CH2)-3-Píp	(CH,),	0
1-1140	Η	Η	Η	Η	1 -Me-6-(ONO,CH,)-3-Pip	(CH2)2	0
1-1141	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH,),]-3-Pip	(CH,),	0
1-1142	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH,)3]-3-Pip	(CH,),	0
1-1143	Η	Η	Η	Η	6-|ONO,(CH,)4)-3-Pip	(CH,),	0
1-1144	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pip	(CH,)3	0
1-1145	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-2-Pip	(CH,)3	0
1-1146	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pyrr	Jednoduchi vizbi	s
1-1147	Η	Η	Η	Η	4-{ONO,)-2-Pyrr	Jednoduchá vazba	s
1-1148	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH2)-2-Pyn·	Jednoduchá vazba	s
1-1149	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	Jednoduchá vazba	s
1-1150	Η	Η	Η	Η	5(ONO,)-2-Pyrr x	CH2	s
1-1151	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2)-2-Pyn·	ch2	s
1-1152	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pyrr	CH,	s
1-1153	Η	Me	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH,	s
1-1155	Η	Η	Η	Η	1 -Me-5-(ONO2CH,)-2-PyrT	CH,	s
1-1156	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH2	s
1-1157	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH,)-2-Pyn·	CH,	s
1-1159	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH,),)-2-Pyrr	CH,	s
1-1160	Η	Η	Η	Η	4-|ONO2(CH2),]-2-Pyrr	CH2	s
1-1161	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)3)-2-Pyn·	ch2	s
1-1162	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2(CH,)3]-2-Pyrr	CH,	s
1-1163	Η	Η	Η	Η	5-|ONO,(CH,)4J-2-Pyrr	CH,	s
1-1164	Η	Η	Η	Η	4-[ONO,(CH,)4)-2-Pyrr	CH,	s
1-1165	Η	Η	Η	Η	5-{ONO2CH2)-2-Pyrr	(CH,),	s
1-1166	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	(CH,),	s
1-1167	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pyrr	Jednodurhá vazb>	0
1-1168	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,)-2-Pyrr	Jednoduchá vazba	o
1-1169	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	Jednoduchá vazha	0
1-1170	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	lednoduchá vazba	o
1-1171	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pyrr	CH,	0
1-1172	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,)-2-Pyrr	CH,	0
1-1173	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-PyrT	CH,	0
1-1174	Η	Me	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH2	0
1-1176	Η	Η	Η	Η	1 -Me-5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH,	o
1-1177	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyn·	CH,	0
1-1178	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH2}-2-Pyn·	CH2	o

-21 CL 292626 B6

1-1180	Η	Η	Η	Η	5-(ONO7(CH2)2]-2-Pyrr	ch2	O
1-1181	Η	Η	Η	Η	44ONO2(CH2W-2-Pyrr	ch2	0
1-1182	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2(CH,)3)-2-Pyrr	ch2	o
1-1183	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2(CH,)3)-2-Pyrr	ch2	o
1-1184	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)J-2-Pyn	ch2	0
1-1185	Η	Η	Η	Η	4-íONO2{CH2)J-2-Pyrr	ch2	o
1-1186	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-PytT	(CH,),	0
1-1187	Η	Η	Η	Η	4-(ON02CH2}-2-Pyu	(CH,),	0
1-1188	Η	Η	Η	Η	4-{ONO2CH2)-2-Aze	ch2	s
1-1189	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,)-2-Azi	ch2	s
1-1190	Η	Η	Η	Η	4-(ON02CH2)-2-Aze	ch,	0
1-1191	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-2-Azi	ch2	o
1-1192	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	s
1-1193	Η	Me	Η	Η	4-(ONO,CH2)-Hxt	CH(Me)	s
1-1197	Η	Η	Η	Η	4-|ONO,(CH2),]-Hxc	CH(Me)	s
1-1198	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2(CH,)2]-Hxc	CH(Me)	s
1-1200	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)J-Hxc	Jednoduchá vazba	s
1-1201	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH(Me)]-Hxc	ch2	s
1-1202	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
1-1206	Η	Η	Η	Η	4-[ON02CH(Me)]-Hx,:	(CH,),	s
1-1207	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)]-Hxc	(CH,),	s
1-1209	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH,CH(Me)]-Hxe.	Jednoduchá vazba	s
1-1210	Η	Η	Η	Η	4-{ONO,CH,CH(Me))-Hxc	ch2	s
1-1211	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxe	ch2	s
1-1215	Η	Η	Η	Η	4-[ON02CH2CH(Me)]-Hxq.	(CH,),	s
1-1216	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH,CH(Me)]-Hxc.	(CH,),	s
1-1220	Η	Η	Η	Η	4-ONO,(CH2)3-Hxc	CH(Mc)	s
1-1221	Η	Me	Η	Η	4-ONO,(CH,)3-Hx<:	CH(Me)	s
1-1223	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc	Jednoduchá vazb^	s
1-1224	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc.	ch2	s
1-1225	Η	Me	Η	Η	4-ONO,(CH,)4-Hxc.	ch2	s
1-1229	Η	Η	Η	Η	4-ONO,(CH,)4-Hxc.	CH(Me)	s
1-1230	Η	Me	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc	CH(Me)	s
1-1232	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH,)-Hxc	CH(Me)	s
1-1233	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	s
1-1235	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH2y-Hxc	CH(Me)	s
1-1236	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
1-1237	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH(Me)]-Hx<	ch2	s
1-1239	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH(Me)]-Hxc	(CH,),	s
1-1240	Η	Η	Η	Η	3-|ONO2CH2CH(Me)J-Hxc	CH,	s
1-1241	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	CH,	s
1-1243	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH2CH(Me))-Hxc	(CH,),	s

-22CZ 292626 B6

1-1244	Η	Me	Η	Η	34ON02CH?CH(Me))Hxc	(CH2)2	s
1-1246	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)3-Hxc.	CH(Me)	s
1-1247	Η	Η	Η	Η	3-ON02(CH2)4-Hxc.	ch2	s
1-1248	Η	Me	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Hxc	ch2	s
1-1250	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Hxc	CH(Me)	s
1-1251	Η	Η	Η	Η	2-(ON02CH2)-Hx<.	CH(Me)	s
1-1252	Η	Me	Η	Η	Z-fONOjCH^Hx	CH(Me)	s
1-1254	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2(CH2)2]-Hxt:.	CH(Me)	s
1-1255	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
1-1256	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2CH(Me))-Hxc	ch2	s
1-1258	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH(Me)}-Hxt	(CH2)2	s
1-1259	Η	Η	Η	Η	2-fONO2CH2CH(Me)J-Hxc	ch2	s
1-1260	Η	Me	Η	Η	2-[ON02CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
1-1262	Η	Η	Η	Η	2-{ONO2CH2CH(Me)}-Hxe	(CH2h	s
1-1263	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxí	(CH2)2	s
1-1265	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)3-Hxc.	CH(Me)	s
1-1266	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Hxc.	ch2	S
1-1267	Η	Me	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Hxc.	ch2	o
1-1269	Η	Η	Η	Η	2-ON02(CH2)4-Hxc,	CH(Me)	s
1-1270	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc	CH(Me)	s
1-1271	Η	Η	Η	Η	3-[ON02CH(Me)]-Pnc.	ch2	s
1-1272	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH(Me))-Pnc.	(CH2)2	s
1-1273	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH2CH(Me)]-Pnc	ch2	s
1-1274	Η	Η	Η	Η	3-[ON02CH2CH(Me))-Pnc	(CHjA	s
1-1275	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)3-Pnc	CH(Me)	s
1-1276	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	s
1-1277	Η	Me	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	s
1-1279	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pne	CH(Me)	s
1-1280	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH(Me)]-Pnc	ch2	s
1-1281	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH(Me)]-Pnc	(CH2)2	s
1-1282	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me))-Pnc	ch2	s
1-1283	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me))-Pnc	(CH2)2	s
1-1284	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)3-Pnc	CH(Me)	s
1-1285	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Pnc	CH2	s I
1-1286	Η	Me	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	s
1-1288	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	0
1-1289	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	0
1-1293	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	CH(Me)	0
1-1294	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2(CH2y-Hxc	CH(Me)	0
1-1296	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)l-Hxc	Jednoduchá vizb*	o
1-1297	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH(Me))-Hxc	ch2	0

-23CZ 292626 B6

1-1298	H	Me	H	’~h	4-(ONO2CH(Me)]-Hxc;	ch2	o
1-1302	H	H	H	H	4-[ONO2CH(Me)]-Hxe	(CH2)2	o
1-1303	H	Me	H	H	4-[ONO;CH(Me)]-Hxc	(ch2)2	0
1-1305	H	H	H	H	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	Jednoduchá vazba	o
1-1306	H	H	H	H	4-[0NO2CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	0
1-1307	H	Me	H	H	4-|ONO2CH2CH{Me))-Hxc	ch2	o
1-1311	H	H	H	H	4-[ONO2CH2CH(Me)}-Hxc	(CH2)2	o
1-1312	H	Me	H	H	4-|ONO2CH2CH(Me)]-Hxq	(ch2)2	0
1-1316	H	H	H	H	4-0NO2(CH2)3-Hx‘:	CH(Me)	o
1-1317	H	Me	H	H	4-ONO2(CH2)3-Hx<;	CH(Me)	0
1-1319	H	H	H	H	4-ONO2(CH2)4-Hx£	Jednoduchá wbi	o
1-1320	H	H	H	H	4-ONO2(CH2)4-Hx'	CH2	o
1-1321	H	Me	H	H	4-ONO2(CH2)4-Hx£	ch2	o
1-1325	H	H	H	H	4-ONO2(CH2)4-Hx£	CH(Me)	0
1-1326	H	Me	H	H	4-ONO2(CH2)4-Hx£.	CH(Me)	0
1-1328	H	H	H	H	3-(ONO2CH2)-Hx,:	CH(Me)	o
1-1329	H	Me	H	H	3-(ONO2CH2)Hx£	CH(Me)	o
1-1331	H	·	H	H	3-[ONO2(CH2)2]-Hx£,	CH(Me)	o
1-1332	H	H	H	H	3-|ONO2CH(Me)j-Hxí	ch2	o
1-1333	H	Me	H	Ji	3-[ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	o
1-1335	H	H	H	H	3-[ON02CH(Me)]-Hx£	(CH2)2	o
1-1336	H	H	H	H	3 lONO2CH2CH{Me)}-Hx£	ch2	o
1-1337	H	Me	H	H	3-[ONO2CH2CH(Me))-Hx'	ch2	o
1-1339	H	H	H	H	3-(ONO2CH2CH(Me)}-Hxc	(CHz)2	o
1-1340	H	Me	H	H	3-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxe	(CHřb	0
1-1342	H	H	H	H	2 ONO2(CH2)3-Hxe	CH(Me)	o
1-1343	H	H	H	H	2-ONO2(CH2)4-Hx':	ch2	o
1-1344	H	Me	H	H	2-ONO2(CH2)4 Hx£	ch2	o
1-1346 I	H	H	H	H	2 0NO2(CH2)4-Hxc	CH(Me)	o
1-1347	H	H	H	H	2-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	0
1-1348	H	Me	H	H	2-(ONO2CH2)-Hx£	CU(Me)	o
1-1350	H	H	H	H	2 (ONO2(CH2)2]-Hx£	CH(Me)	o
1-1351	H	H	H	H	2-|ON02CH(Me)]-Hxc	ch2	0
1-1352 t	H	Me	H	H	2-(ONO2CH(Me))-Hxc	ch2	0
1-1354	H	H	H	H	2-|ONO2CH(Me)]-Hx£	(CH2)2	0
1-1355	H	H	H	H	2-|ONO2CH2CH(Me)]-Hx£	ch2	0
1-1356	H	Me	H	H	2-[ON02CH2CH(Me)]-Hx£	ch2	o
1-1358	H	H	H	H	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxe	(CH2)2	o
1-1359	H	Me	H	H	2-[ONO2CH2CH{Me)}-Hx£	(CH2)2	0
1-1361	H	H	H	H	2-ONO?(CH2)3-Hx<:	CH(Me)	0
1-1362	H	H	H	H	2-ONO2(CH2)4-Hxc.	ch2 2 1	0

-24CZ 292626 B6

1-1363	H	Me	H	H	2-ONO,(CH,)4-Hxc	ch2	O
1-1365	H	H	H	H	Z-ONO^CH^-Hx*.	CH(Me)	O
1-1366	H	H	H	H	3-(ONO2CH2)-Pnc	CH(Me)	O
1-1367	H	H	H	H	3-[ONO2CH(Me)]-Pnc	ch2	O
1-1368	H	H	H	H	3-[ONO2CH(Me)]-Pnc.	(CH,),	O
1-1369	H	H	H	H	3-[ONO,CH2CH(Me)]-Pnc.	CH,	O
1-1370	H	H	H	H	3-[ONO2CH2CH(Me)|-Pnc	(CH,),	O
1-1371	H	H	H	H	3-ONO,(CH2)3-Pnc	CH(Me)	O
1-1372	H	H	H	H	3-ONO,(CH2)4-Pnc	CH,	O
1-1373	H	Me	H	H	3-ONO2(CH,)4-Pnc	ch2	O
1-1375	H	H	H	H	2-(ONO,CH,)-Pnc	CH(Me)	O
1-1376	H	H	H	H	2-[ONO2CH(Me)]-Pnc	ch2	0
1-1377	H	H	H	H	2-|ONO2CH(Me)]-Pnc	(CH,), CH,	oo
1-1378	H	H	H	H	2-|ONO2CH2CH(Me)]-Pnc
1-1379	H	H	H	H	2-[ONO2CH,CH(Me)]-Pnc	(CH2),	0
1-1380	H	H	H	H	2-ONO2(CU2)3-Pnc.	CH(Me)	o
1-1381	H	H	H	H	2-ONO2(CH,)4-Pnc	CH,	0
1-1382	H	Me	H	H	2-ONO2(CH2)4-Pnt	CH,	0
1-1384	H	H	H	H	3-[ONO,(CH2),]-Pne	CH,	s
1-1385	H	Me	H	H	3-[ONO2(CH,),J-Pnc	CH,	s
1-1387	H	H	H	H	2-[ONO2(CH,),]-Pnc	CH,	s
1-1388	H	Me	H	H	2- [ONO2(CH2)2)-Pnc	CH,	s
1-1390	H	H	H	H	3-(ONO2(CH2),)-Pne.	CH2	o
1-1391	H	Me	H	H	3-[ONO2(CH,),]-Pnr	CH,	o
1-1393	H	H	H	H	24ONO2(CH2)2]-Pnc	CH,	0
1-1394	H	Me	H	H	2-(ONO2(CH2y-Pnc	CH,	0
1-1396	H	H	H	H	5-ONO2-2-Pip	CH,	s
1-1397	H	Me	H	H	5-ONO2-2-Pip	CH,	s
1-1399	H	H	H	H	6-ONOz-3-Pip	CH,	s
1-1400	H	Me	H	H	Β-ΟΝΟ,-3-Pip	CH,	s
1 1402	H	H	H	H	5-ONO2-2-Pip	CH,	0
1-1403	H	Me	H	H	5-ONO,-2-Pip	CH,	o
1-1405	H	H	H	H	6-ONO2-3-Pip	CH,	0
1-1406	H	Me	H	H	6-ONO2-3-Pip	ch2	o

[Tabulka 2]

Slouč ř	R1	R2	R3	R4	R5	A	X’
2-1	H	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	ledr.Aducha vazba	s
2-2	Me	H	H	H	4-(ONO,CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-3	El	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	kdr.oduchš vazba	s
2-4	Bz	H	H	H	4-(ONO,CH2)-Hxc	kdnoduch* va/ba	s

-25CZ 292626 B6

2-5	Η	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc;	Jednoduchá vazba	s
2-6	Η	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazb*	s
2-17	Η	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-18	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2}-Hx':	Jednoduchá vazba	s
2-19	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-21	Et	Et	H	Me	4-(ONO2CH2}-Hxe	Jednoduchá vazba	s
2-22	Bz	Me	H	Et	4-(0NO2CH2}-Hxc	lednoduchá vazba	s
2-24	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-26	H	H	H	Me	4 (ONO2CH2}-Hx<	Jednoduchá vazba	s
2-27	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hx‘:	Jednoduchá vazba	s
2-32	H	H	H	H	4-(ONO2CH2}-Hxc	ch2	s
2-33	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
2-34	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
2-35	Bz	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx<:	ch2	s
2-36	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
2-37	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx':.	ch2	s
2-48	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2}-Hxc.	ch2	s
2-49	Me	Me	Me	H	4-(ON02CH2)-Hx<:.	ch2	s
2-50	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc.	ch2	s
2-52	Et	Et	H	Me	4-(ONO2CH2}-Hxe.	ch2	s
2-53	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
2-55	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2}-Hxc	ch2	s
2-57	H	H	H	Me	4-(0NO2CH2>-Hxc	CHZ	s
2-58	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hx<:	ch2	s
2-65	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx,:	(Ch2)2	s
2-66	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)2	s
2-67	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(Ch2)2	s
2-68	8z	H	H	H	4-(ONO2CH?}-Hx':	(CH2)2	s
2-69	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)2	s
2-70	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)2	s
2-81	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)2	s
2-82	Me	Me	Me	H	4-(ON02CH2}-Hxc	(CH?)?	s
2-83	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	(Ch2)2	s
2-85	El	Et	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hx£	<ch2)2	s
2-86	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH2)-Hxí	(CH2)2	s
2-88	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)2	s
2-90	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2}-Hx‘:	(CH2)2	s
2-91	H	H	H	Bz	4-(ON02CH2)-Hxc	<ch2)2	s
2-96	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx<:	(CH2)3	s
2-97	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)3	s
2-99	H	H	H	H	4-(ON02CH2}-Hxc	(CH2h	s

-26CZ 292626 B6

2-100	Η	Me	H	H	4-(ONO2CH2)Hxc;	(CH2)4	s
2-101	Η	Η	H	H	4-(ONO2CH2}-Hx,:	(CH2)s	s
2-102	Η	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx':	(CH2)s	s
2-103	Η	Η	H	H	4-(ONO2CHj)-Hx<	(CH2)6	s
2-104	Η	Me	H	H	4-(ONOjCH?)-Hxc	(CH2)6	s
2-105	Η	Η	H	H	4-ON02-Hxc	Jednoduchá vizbá	s
2-106	Me	Η	H	H	4-ONO2-Hx£	Jednoduchá v»zb»	s
2-107	Et	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-108	Βζ	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-109	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazbá	s
2-110	Η	Et	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá va2bi	s
2-121	Η	Η	H	Me	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-122	Η	Η	H	Et	4-ONO2-Hxc.	Jednoduchá vazba	s
2-123	Η	Η	H	Bz	4-ONO2-Hxc;	Jednoduchá vazba	s
2-124	Η	Η	H	H	4-fONO2(CH2)2]-Hxe;	Jednoduchá vazba	s
2-125	Η	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)2}-Hx<:.	Jednoduchá vazba	s
2-126	Η	Et	H	H	4-IONO2(CH2)2]-Hx£.	Jednoduchá vazba	s
2-138	Η	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-139	Me	Η	H	H	4-ONO2-Hx'	ch2	s
2-140	Et	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-141	Βζ	Η	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-142	Η	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-143	Η	Et	H	H	4-ON02-Hxc	ch2	s
2-154	Η	Me	Me	H	4-ON02-Hxc	ch2	s
2-155	Me	Me	Me	H	4-ONO2-Hxc.	ch2	s
2-156	Me	Me	Me	Me	4-ON02-Hxc.	ch2	s
2-158	Et	Et	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-159	Βζ	Me	H	Et	4-ONO2-Hxc.	ch2	s
2-161	Bu	H	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-163	Η	H	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-164	Η	H	H	Bz	4-ONO2-Hxc	ch2	s
2-169	Η	H	H	H	4-lONO2(CHjy-Hxc;	ch2	s
2-170	Η	Me	H	H	4-[ON02(CH2)2)-Hxc.	ch2	s
2-171	Η	Et	H	H	4-|ON02(CH2)2]-Hxc.	ch2	s
2-182	Η	Me	Me	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	s
2-183	Me	Me	Me	H	4-(ONO2(CH2)2}-Hx<:	ch2	s
2-184	Βζ	Me	H	Et	4-[ON02(CH2)2]-Hxc	ch2	s
2-185	Βυ	H	H	H	4-[ON02(CH2)2)-Hxc	ch2	s
2-187	Η	H	H	Me	4-[ON02(CH2)2]-Hxc	ch2	s
2-188	Η	H	H	Bz	4-[ONO2(CH2)2)-Hxc	ch2	s
2-189	Η	H	H	H	4-{ON02(CH2y-Hxc	(CH2)2	s

-27CZ 292626 B6

2-190	Η	Me	H	H	4-{ONO,(CH,),)-Hx':	(CH,),	s
2-191	Η	El	H	H	4-[ONO,(CH,),)-Hxc	(CH,),	s
2-202	Η	Me	Me	H	4-[ONO,(CH2),]-Hx<:	(CH,),	s
2-203	Βυ	H	H	H	4-[ONO2(CH,),]-Hxc	(CH,),	s
2-205	Η	H	H	Me	4-[0NO2(CH2)2J-Hxc.	(CH,),	s
2-206	Η	H	H	Bz	4-[ONO2(CH,)2]-Hxc.	(CH,),	s
2-207	Η	H	H	H	4-[ONO^CH,)3]-Hx<:.	(CH,),	s
2-208	Η	Me	H	H	4-(0NO2(CH2)J-Hxc.	(CH2),	s
2-210	Η	H	H	H	4-[ONO?(CH,)4]-Hxc	(CH,),	s
2-211	Η	Me	H	H	4-[ON02(CH,)4}-Hxc	(CH,),	s
2-213	Η	H	H	H	4-[ONO2(CH2)5]-Hxc	(CH,),	s
2-214	Η	Me	H	H	4-IONO2(CH2)s)-Hx,:	(CH,),	s
2-216	Η	H	H	H	4-(ONO,(CH,)6)-Hxc	(CH,),	s
2-217	Η	Me	H	H	í-IONO^CHjJd-Hx'	(CH,),	s
2-219	Η	H	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,),	s
2-220	Me	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH,),	s
2-221	Βζ	H	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,),	s
2-222	Η	Me	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,),	s
2-223	Η	Et	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH,),	s
2-234	Η	Me	Me	H	4-ONO2-Hx'	(CH,),	s
2-235	Βυ	H	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,),	s
2-237	Η	H	H	Me	4-ONO,-Hxc	(CH,),	s
2-238	Η	H	H	Bz	4-ONO,-Hxc	(CH,),	s
2-243	Η		H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,)3	s
2-244	Η	Me	H	H	4-0NO2-Hxe	(CH,)3	s
2-245	Η	H	H	H	4 ONO,-Hxc	(CH,)4	s
2-246	Η	Me	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,)4	s
2-247	Η	H	H	H	4-ONO2-Hxc	(CH,)5	s
2-248	Η	Me	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,)5	s
2-249	Η	H	H	H	4-ONO,-Hxf	(CH,)6	s
2-250	Η	Me	H	H	4-ONO,-Hxc	(CH,)6	s
2-251	Η	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc;	Jednoduchá vazba	o
2-252	Me	H	H	H	4(ONO,CH,)-Hxc	JednOiiuchi vazba	o
2-253	Et	H	H	H	4-(ON0,CH,)-Hxc	Jednoduchá vazba	o
2-254	Bz	H	H	H	4-(ONO,CH,)-Hx<:	Jednoduchá vazba	o
2-255	Η	Me	H	H	4-(ONO,CH,)-Hx<:	Jednoduchá vazba	0
2-256	Η	Et	H	H	4-(ONO,CH,)-Hxc	Jednoduchá vazba	o
2-267	Η	Me	Me	H	4-(ONO,CH,)-Hx':	JednnJucha vazbu	o
2-268	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH,)-Hxe	Jednoduchá vazba	o
2-269	Me	Me	Me	Me	4-(ONO,CH,)-Hxe	Jednoduchá vazba	0
2-271	Et	Et	H	Me	4-(ONO,CH,}-Hxc	Jednoduchá vazba	0

-28CZ 292626 B6

2-272	Bz	Me		Ft	4-(ONO2CH3)-Hxc.	Jednoduchá vazba	o
2-274	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxi:.	Jednoduchá vazbu	o
2-276	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	o
2-277	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	0
2-282	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	CHj	0
2-283	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	o
2-284	El	H	H	H	4-(ONO2CH3)-Hxc.	CH,	0
2-285	Bz	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx<:.	CH,	o
2-286	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx':.	ch2	0
2-287	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2}-Hx<:.	ch2	0
2-298	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	ch2	o
2-299	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	0
2-300	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	o
2-302	Et	Et	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc;	ch2	0
2-303	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2CH2)-Hx<:	ch2	0
2-305	Bu	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx<:	ch2	o
2-307	H	H	H	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	o
2-308	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hx<:	ch2	0
2-315	H	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)j	o
2-316	Me	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx':	(CH,),	o
2-317	Et	H	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	(CH2)2	0
2-318	Bz	H	H	H	4-(0NO2CH3}-Hx,:.	(CH2)2	o
2-319	H	Me	H	H	4(ON02CH2)-Hxc.	(CH2)j	0
2-320	H	Et	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc.	(CH2)j	0
2-331	H	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	<ch2)2	0
2-332	Me	Me	Me	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CHj)2	0
2-333	Me	Me	Me	Me	4-(ONO2CH2)-Hxc	(CH2)j	0
2-335	Et	Et	H	Me	Λ-ίΟΝΟ,ΟΗ,Ι-Ηχ'	(ch2)2	0
2-336	Bz	Me	H	Et	4.(ON02CH2)-Hxc	(CH2)2	0
2-338	Bu	H	H	H	4-(0ΝΟ30Η2)-Ηχ'	(CH2)2	0
2-340	H	H	H	Me	4-{ONO2CH2)-Hxc	(CHj)2	o
2-341	H	H	H	Bz	4-(ONO2CH2)-Hx<	(CH2)j	0
2-346	H	H	H	H	4-(ONO2CH2}Hxc	(CH2)j	0
2-347	H	Me	H	H	4-(ONO2CH3)-Hxc	(CH2)3	0
2-349	H	H	H	H	4-(0NO2CH2)-Hx,:	(CH2)4	o
2-350	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hx':	(CHj)4	0
2-351	H	H	H	H	4-(ΟΝΟ,ΟΗ2)-Ηχ£	(CH2)s	0
2-352	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)-Hxc	<ch2)5	o
2-353	H	H	H	H	4-(ON02CH2)-Hxc	(Ch2)6	0
2-354	H	Me	H	H	4-(ONO2CH2)Hxc	(CH2)e	0
2-355	H	H	H	H	4-ONO, Hxc.	Jednoduchá vazba	o

-29CZ 292626 B6

2-356	Me	H	H	H	4-ONO2-Hxc.	Jednoduchá vazba	o
2-357	Et	H	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	0
2-358	Bz	H	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	0
2-359	H	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	0
2-360	H	Et	H	H	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	o
2-371	H	H	H	Me	4-ONO2-Hxc	Jednoducho vizha	o
2-372	H	H	H	Et	4-QNO2-Hx'	Jednoduchá vazba	0
2-373	H	H	H	Bz	4-ONO2-Hxc	Jednoduchá vazba	0
2-374	H	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hx<:	Jednoduchá vazbo	o
2-375	H	Me	H	H	4-[ONO2(CH2)2)-Hx':	Jednoduchá vazba	0
2-376	H	Et	H	H	4-[ONO2(CH2)2}-Hxe	Jednoduchá vazba	0
2-388	H	H	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
2-389	Me	H	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	0
2-390	Et	H	H	H	4-ON02-Hxc	ch2	0
2-391	Bz	H	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
2-392	H	Me	H	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
2-393	H	Et	H	H	4-ONO2-Hx'	ch2	0
2-404	H	Me	Me	H	4-ONO2-Hxc.	ch2	o
2-405	Me	Me	Me	H	4-ONO2-Hxc	ch2	o
2-406	Me	Me	Me	Me	4-ONO2-Hxc.	ch2	0
2-408	Et	Et	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	0
2-409	Bz	Me	H	Et	4-ONO2-Hxc.	CH2	0
2-411	Bu	H	H	H	4-ONO2-Hx'	ch2	o
2-413	H	H	H	Me	4-ONO2-Hxc	ch2	o
2-414	H	H	H	Bz	4-ONO2-Hxc.	ch2	o
2-419	H	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	0
2-420	H	Me	H	H	4-(ONO2(CH2)2]-Hx,:	ch2	o
2-421	H	Et	H	H	4-IONO2(CH2)2)-Hxc	ch2	o
2-432	H	Me	Me	H	4-(ONO2{CH2)2]-Hxc	ch2	o
2-433	Me	Me	Me	H	4- [ONO2(CH2)2]-Hx<:	ch2	0
2-434	Bz	Me	H	Et	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	o
2-435	Bu	H	H	H	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	CHj	o
2-437	H	H	H	Me	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	ch2	0
2^138	H	H	H	Bz	4-|ONO2(CH2y-Hxc	ch2	0
2-439	H	H	H	H	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	(CH2)j	0
2-440	H	Me	H	H	4-[ON02(CH2)2)-Hx':	(CH2)2	0
2-441	H	Et	H	H	4-[ONO2(CH?y-Hxc	(CH2)2	0
2-452	H	Me	Me	H	4-(ONO2(CH2)2]-Hx<:	(CH^	0
2-453	Bu	H	H	H	4-[ONO2(CH2y-Hxc.	(CHj)2	0
2-455	H	H	H	Me	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc	(CH2)2	o
2-456	H	H	H	Bz	4-(ONO2(CH2)2]-Hxc.	(CHj)2	0

-30CZ 292626 B6

2-457	Η	Η	Η	Η	4-[ONO,(CH2)3)-Hx,:;	(CH,),	O
2-458	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2(CHz)3]-Hxc;	(CH,),	O
2-460	Η	Η	Η	Η	4-[ONO,(CH,)4)-Hx<,	(CH,),	O
2-461	Η	Me	Η	Η	4-(ONO,(CH,)4]-Hx<:.	(CH,),	0
2-463	Η	Η	Η	Η	4-[ONO,(CH2)s]-Hxe ;	(CH,),	o
2-464	Η	Me	Η	Η	4-|ONO2(CH2)s]-Hxe.	(CH2)2	o
2-466	Η	Η	Η	Η	4-(ON02(CH2)6]-Hxt	(CH,),	o
2-467	Η	Me	Η	Η	4-IONO,(CH2)6]-Hxe	(CH,),	o
2-469	Η	Η	Η	Η	4-ONO,-Hxc.	(CH,),	0
2-470	Me	Η	Η	Η	4-ONOj-Hxe.	(CH2)j	0
2-471	Βζ	Η	Η	Η	4-ONO2-Hxc.	(CH,),	o
2-472	Η	Me	Η	Η	4-ONO,-Hxc.	(CH,),	o
2-473	Η	Et	Η	Η	4-ONO2-Hxc	(CH,),	o
2-484	Η	Me	Me	Η	4-ONO2-Hx£	(CH,),	o
2-485	Βυ	Η	Η	Η	4-ONO,-Hx€	(CH,),	0
2-487	Η	Η	Η	Me	4-ONO2-Hxc	(CH,),	o
2-488	Η	Η	Η	Βζ	4-ONO2-Hxc	(CH,),	o
2-493	Η	Η	Η	Η	4-ONO,-Hxe	(CH2)j	0
2-494	Η	Me	Η	Η	4-0N0,-Hxc	(CH,)3	0
2-495	Η	Η	Η	Η	4-0NO2-Hxc	(CH,)4	o
2-496	Η	Me	Η	Η	4-ONOj-Hxc	(CH,).	o
2-497	Η	Η	Η	Η	4-ONO2-Hxc	(CH,)S	o
2-498	Η	Me	Η	Η	4-ONO,-Hxc	(ch,)5	o
2-499	Η	Η	Η	Η	4-0NO2-Hxc	(CH,)6	0
2-500	Η	Me	Η	Η	4-ONO,-Hxc	(CH,)e	o
2-501	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Pnc	Jednoduchá vazba	s
2-502	Η	Me	Η	Η	2-{ONO,)-Pn<:	Jednoduchá vazba	s
2-513	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,)-Pn‘:	CH,	s
2-514	Η	Me	Η	Η	2-(ONO,)-Pnc	CH,	s
2-525	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH,)-Pnc	Jednoduchá vazba	s
2-526	Η	Me	Η	Η	2-{ONO,CH2}-Pnc	Jednoduchá vazba	s
2-537	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH2)-Pnc	CH,	s
2-538	Η	Me	Η	Η	2-(ONO,CH,)-Pnc	CH,	s
2-549	Η	Η	Η	Η	3-(ONO,) Pnc.	Jednoduchá vazb*	s
2-550	Η	Me	H	Η	3 (ONO,)-Pne	Jednoduchá vazba	s
2-561	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-PíT	ch,	s
2-562	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Pnc.	CH,	s
2-573	Η	Η	Η	Η	3-(ONO,CH,)-Pnc.	Jednoduchá vazba	s
2-574	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH,)-Pnc	Jedno duvha \azba	s
2-585	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc	CH,	s
2-586	Η	Me	Η	Η	3-(ONO,CH,)-Pnc	CH,	s

-31 CZ 292626 B6

2-597	Η	Η	Η	Η	2-(ΟΝΟ2)-Ηχ£.	Jednoduchá vazbu	s
2-598	Η	Me	Η	Η	2-(ΟΝΟ2)-Ηχ£	Jednoduchá wb·1»	s
2-609	Η	Η	Η	Η	2-(ΟΝΟ2>-Ηχ<:	ch2	s
2-610	Η	Me	Η	Η	2-(ΟΝΟ2)-Ηχ£	ch7	s
2-621	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Hx£.	Jednoduchá vazba	s
2-622	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Hx£	Jednoduchá vazba	s
2-633	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Hxc	ch2	s
2-634	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
2-645	Η	Η	Η	Η	3-(ONO7)-Hx£	Jednoduchá vazba	s
2-646	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-657	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Hx£	ch2	s
2-658	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Hx'	ch2	s
2-669	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hx£,	Jednoduchá v»zb»	s
2-670	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hx£.	Jednoduchá vazba	s
2-681	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
2-682	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hx£	ch2	s
2-693	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Pnc	Jednoduchá vazba	0
2-694	Η	Me	Η	Η	2-(ON02)-Pn£	Jednoduchá vazba	0
2-705	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Pn£	ch2	o
2-706	Η	Me	Η	Η	2-(ONO?)-Pnc	ch2	o
2-717	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2}-Pnc.	Jednoduchá vazba	o
2-718	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pn£	Jednoduchá vazba	0
2-729	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	ch2	o
2-730	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pn£	ch2	o
2-741	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Pn£	Jednoduchá vazba	o
2-742	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Pn£	Jednoduchá vazba	o
2-753	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Pn£	ch7	0
2-754	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2)-Pn£	ch2	o
2-765	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pn£	Jednoduchá vazba	o
2-766	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2}-Pn£	Jednoduchá vazba	o
2-777	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH7>Pn£	ch2	0
2-778	Η	Me	Η	Η	3-(ON02CH2)-Pn£.	ch7	0
2-789	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Hx£	Jednoduchá vazba	o
2-790	Η	Me	Η	Η	2-{ONO2}-Hx£	Jednoduchá vazba	0
2-801	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2)-Hx£	ch2	o
2-802	Η	Me	Η	Η	2-(ONO7)-Hx£	ch2	o
2-813	Η	Η	Η	Η	2-(ONO7CH2)-n*	Jednoduchá vazba	0
2-814	Η	Me	Η	Η	2-(ONO7CH7)-Hx£	Jednoduchá vazba	0
2-825	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2}-Hxc.	ch7	0
2-826	Η	Me	Η	Η	2-(0NO2CH2}-Hx£.	ch2	o
2-837	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2)-Hxc	Jednoduchá vazba	0

-32CZ 292626 B6

2-838	Η	Me	Η	Η	3-(ΟΝΟ2)-Ηχ£	Jednoduchá vazba	0
2-849	Η	Η	Μ	Η	3(ΟΝΟ2)-Ηχ£	ch2	O
2-850	Η	Me	Η	Η	3-(0NO2)-Hxc	ch2	0
2-861	Η	Η	Η	Η	S-fONOjCHjJ-Hx'·	Jednoduchá vazba	0
2-862	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxc.	Jednoduchá vazba	0
2-873	H	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hx£.	ch2	o
2-874	Η	Me	Η	Η	3-{0NO2CH2}-Hx£	ch2	o
2-885	Η	Η	Η	Η	2-{ONO2(CH2)3]-Hx£	Jednoduchá vazba	s
2-886	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2(CH2)3}-Hx<	Jednoduchá vazba	s
2-888	Η	Η	Η	Η	2-[ONOj(CH2)J-Hxc	CH2	s
2-889	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2(CH2)3]-Hx£	ch2	s
2-891	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH2)3]-Hxc	,’cdnoduchi vazba	s
2-892	Η	Me	Η	Η	3-[ON02(CH2)J-Hx£	Jednoduchá vazba	s
2-894	Η	Η	Η	Η	S-IONOjíCHjjJ-Hx	ch2	s
2-895	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2(CH2)J-Hxc.	ch2	s
2-897	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2(CH2)3]-Hx£.	Jednoduchá vazba	s
2-898	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2(CH2)3]-Hx,:.	Jednoduchá vazba	s
2-900	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2(CH2)3J-Hxc.	ch2	s
2-901	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2(CH2)3]-Hxc.	ch2	s
2-903	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2(CH2)J-Pn‘:.	Jednoduchá vazba	s
2-904	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2(CH2)3]-Pn£	Jednoduchá vazba	s
2-906	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2(CH2)3]-Pnc	ch2	s
2-907	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2(CH2y-Pnc	ch2	s
2-909	Η	Η	Η	Η	3-[ON02(CH2y-Pnc	Jednoduchá važba	s
2-910	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2(CH2)3)-Pnc	Jednoduchá vazba	s
2-912	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2(CH2)3]-Pnc.	ch2	s
2-913	Η	Me	Η	Η	3-|ONO2(CH2)3]-Pnc	ch2	s
2-915	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2]-Buc	Jednoduchá vazba	s
2-916	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2J-Bu£	Jednoduchá vub>	s
2-918	Η	Η	Η	H	2-(ONO2CH2)-Bu£	ch2	s
2-919	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH?]-Bu£	ch2	s
2-921	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Bu'	Jednoduchá v»b»	s
2-922	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Bu£	Jednoduchá vizba	s
2-924	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2]-Buc	ch2	s
2-925	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2]-Buc.	ch2	s
2-927	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2]-Pr£	Jednoduchá vazba	s
2-928	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH.]-Prc.	Jednoduchá vazba	s
2-930	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2]-Pr£.	ch2	s
2-931	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2]-Prc;	ch2	s
2-933	Η	Η	Η	Η	2-(0NO2CH2)-Pn£	(CH2)2	s
2-934	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	(CHjfe	s

-33CZ 292626 B6

2-942	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc.	(CH2h	s
2-943	Η	Me	Η	Η	S-CONOyCH^Pn'	(CH2)2	s
2-951	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2(CH2)2)-Pnc	(CH^	s
2-952	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2(CH2y-Pne	(CH^	s
2-954	Η	Η	Η	Η	3-{ONO2(CH2y-Pnc	(CH2)2	s
2-955	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2(CH2)2]-Pn':	(ch2)2	s
2-957	Η	Η	Η	Η	Ž-íONOjtíCHjJJ-Pn'	(CH^	s
2-958	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2(CH2)3]-Pne		s
2-960	Η	Η	Η	Η	3-í0NO2(CH2)3]-Pnc	(CH2)2	s
2-961	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2(CH2)J-Pnc	(CH2)2	s
2-963	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2(CH2)4]-Pnc	(CH2)2	s
2-964	Η	Me	Η	Η	2-IONO2(CH2)4]-Pnc	(CH2)2	s
2-966	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH2)4J-Pnc	(CH2fc	s
2-967	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2(CH2)4)-Pnc	(CK2)2	s
2-969	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CHz)-Pnt	(CH2)3	s
2-970	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pn‘:	(CH2)j	s
2-972	Η	Η	H	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc	(CH2)j	s
2-973	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc	(CH2)3	s
2-975	Η	Η	Η	Η	2- (0NO2(CH2y-Pnc	(CHjh	s
2-976	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2(CH2)2J-Pne	(CH2)j	s
2-977	Η	Η	Η	Η	2-[0NO2(CH2)3)-Pne	(CH2)j	s
2-978	Η	Η	Η	Η	S-lONCyCHj.y-Pn'	<ch2)3	s
2-979	Η	Η	Η	Η	2-IONO2(CH2)4]-Pnc.	(CH2)3	s
2-980	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2(CH2)4]-Pnc;	(CH2)3	s
2-981	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc.	(CH2)2	0
2-982	Η	Me	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pn‘:,	(Ch2)2	o
2-990	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc	(ch2)2	o
2-991	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc	(CH,),	0
2-999	Η	Η	Η	Η	2-[0NO2(CH2)2]-Pnc	(CH2)2	0
2-1000	Η	Me	Η	Η	2 |ONO2(CH2)2J-Pnc	(CH2)2	0
2-1002	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH2)2j-Pn':	(ch2)2	o
2-1003	Η	Me	Η	Η	S-íONCyCHjy-Pn'	(CH2)2	0
2-1005	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2(CH2y-Pn<:	(ch2)2	0
2-1006	Η	Me	Η	Η	2[ONO2(CH2)3]-Pnc	(CH2)2	0
2-1008	Η	Η	Η	Η	3-|0ΝΟ2(0Η2)3)-Ρη£	(ch2)2	o
2-1009	Η	Me	Η	Η	3-[0ΝΟ2(0Η2υ·Ρπ£	(CH2)2	0
2-1011	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2(CH2)4}-Pn<	(CH2)2	0
2-1012	Η	Me	Η	Η	2-ÍONO2(CH2)4)-Pnc	(ch2)2	o
2-1014	Η	Η	Η	Η	3-(0NO2(CH2)4)-Pnc	(ch2)2	0
2-1015	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2(CH2)4]-Pnc	(CH2)2	0
2-1017	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	(ch2)3	o

-34CZ 292626 B6

2-1018	Η	Me	Η	Η ”	2-(ONOzCH.)-Pn<:	(CH2)5	o
2-1020	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pn‘	(ch2)3	0
2-1021	Η	Me	Η	Η	3-(ON02CH2)-Pnc.	(CH2)j	o
2-1023	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2(CH2)2]-Pnc	(CH2)3	o
2-1024	Η	Η	Η	Η	3-|ONO2(CH2)2]-Pnc	(CH2)3	o
2-1025	Η	Η	Η	Η	2-{ONO2(CH2)3]-Pnc	(Ch2)3	o
2-1026	Η	Η	Η	Η	3-(ON02(CH2y-Pnc	(θ*~Ι2)3	0
2-1027	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2(CH2)4)-Pne	(CH2)3	0
2-1028	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH2)4]-Pnc	(CH,),	0
2-1030	Η	Η	Η	Η	5-ONO2-2-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1031	Η	Η	Η	Η	6-ONO2-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1032	Η	Η	Η	Η	5-(ON02CH2}-2-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1033	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)2)-2-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1034	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)3]-2-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1035	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)4]-2-Pip	Jednoduchá v«bj	s
2-1036	Η	Η	Η	Η	6-(ONO2CH2)-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1037	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)2]-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1038	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)3]-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1039	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)4]-3-Pip	Jednoduchá vazba	s
2-1040	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pip	CH2	s
2-1041	Η	Me	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pip	ch2	s
2-1046	Η	Η	Η	Η	1 -Me-5-(ONO2CH2)-2-Pip	CH2	s
2-1047	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)2]-2-Pip	CH2	s
2-1048	Η	Me	Η	Η	5- [ON02 (CH2)2]-2-Pip	ch2	s
2-1050	Η	Η	Η	Η	S-lONCyCH^jP-Pip	ch2	s
2-1051	Η	Me	Η	Η	5-{ONO2(CH2)3J-2-Pip	ch2	s
2-1053	Η	Η	Η	Η	5- [ONO2(CH2)4]-2-Pip	ch2	s
2-1054	Η	Me	Η	Η	5-[ONOj(CH2)4]-2-Pip	ch2	s
2-1056	Η	Η	Η	Η	6-(ONO2CH2)-3-Pip	ch2	s
2-1057	Η	Me	Η	Η	6-(ONO2CH2)-3-Pip	ch2	s
2-1062	Η	Η	Η	Η	1 -Me-6-( ONO2CH2)-3-Pip	ch2	s
2-1063	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)2)-3-Pip	ch2	s
2-1064	Η	Me	Η	Η	6- |ONO2(CH2)2]-3-Pip	ch2	s
2-1066	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)3]-3-Pip	ch2	s
2-1067	Η	Me	Η	Η	6-[ONO2(CH2y-3-Pip	ch2	s
2-1069	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)4]-3-Pip	ch2	s
2-1070	Η	Me	Η	Η	6-[ONO2(CH2)4]-3-Pip	ch2	s
2-1072	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pip	(CH2)2	s
2-1073	Η	Me	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pip	(CH2)2	s
2-1075	Η	Η	Η	Η	1-Me-5-(ONO2CHj)-2-Pip	(ch2)2	s
2-1076	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)2]-2-Pip	(CH2)2	s
2-1077	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)3]-2-Pip	(CH2)2	s
2-1078	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2{CH2)4]-2-Pip	(CH2)2	s
2-1079	Η	Η	Η	Η	6-(ONO2CHj)-3-Pip	(CH2)2	s
2-1080	Η	Me	Η	Η	6-(ONO2CH2> 3-Pip	(CHj),	s

-35CZ 292626 B6

2-1082	Η	Η	Η	Η	1Me-6-(ONO2CH,)-3-Pip	(CH,),	S
2-1083	Η	Η	Η	Η	6-{ONO,(CH2)2)-3-Pip	(ch2)2	s
2-1084	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2);j]-3-Pip	(CH2)2	s
2-1085	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,(CH,)4}-3-Pip	(ch2)2	s
2-1086	Η	Η	Η	Η	5-{ONO2CH,)-2-Pip	<ch2)3	s
2-1087	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-2-Pip	<ch,)3	s
2-1088	Η	Η	Η	Η	5-ON02-2-Pip	Jednoduchá va2ba	0
2-1089	Η	Η	Η	Η	6-ONO2-3-Pip	JednodiKb» v»2lu	0
2-1090	Η	Η	Η	Η	5-{ONO2CH,}-2-Pip	Jednoduchá vazba	o
2-1091	Η	Η	Η	Η	5-[ONO,(CH,)2]-2-Pip	Jednoduchá vazba	0
2-1092	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)1]-2-Pip	Jednoduchá vazba	o
2-1093	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2)4] -2-Pip	Jednoduchá vazba	o
2-1094	Η	Η	Η	Η	6-(ON02CH2)-3-Pip	Jednoduchá vazba	o
2-1095	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)2}-3-Pip	Jednoduchá vazba	0
2-1096	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)j]-3-Pip	Jednoduchá vazba	0
2-1097	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH,)4]-3-Pip	Jednoduchá vazba	0
2-1098	Η	Η	Η	Η	5-(ONO2CH2}-2-Pip	ch2	0
2-1099	Η	Me	Η	Η	5-(ONO2CH,}-2-Pip	ch2	o
2-1104	Η	Η	Η	Η	1-Me-5-(ONO2CH,)-2-Pip	CH,	o
2-1105	Η	Η	Η	Η	5-[ONO,{CH2)2]-2-Pip	ch,	0
2-1106	Η	Me	Η	Η	S-lONO^CHjy^-Pip	ch2	o
2-1108	Η	Η	Η	Η	5-[ONO2(CH2y-2-Pip	ch2	0
2-1109	Η	Me	Η	Η	5-[ONO2(CH,)J-2-Pip	ch2	o
2-1111	Η	Η	Η	Η	5-{ONO2(CH,)J-2-Pip	ch2	0
2-1112	Η	Me	Η	Η	5-(ONO2(CH2)4]-2-Pip	ch2	o
2-1114	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,}-3-Pip	ch2	o
2-1115	Η	Me	Η	Η	6-(ONO2CH,)-3-Pip	ch2	0
2-1120	Η	Η	Η	Η	1 -Me-6-(ONO2CH,)-3-Pip	ch2	o
2-1121	Η	Η	Η	Η	6-lONO2(CH2y-3-Pip	ch.	0
2-1122	Η	Me	Η	Η	6-[ONO,(CH2),]-3-Pip	CH,	0
2-1124	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,(CH,)3]-3-Pip	CH,	o
2-1125	Η	Me	Η	Η	6-[ONO2(CH2)3]-3-Pip	CH,	0
2-1127	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)4]-3-Pip	ch2	0
2-1128	Η	Me	Η	Η	6-[ONO,(CH,)4]-3-Pip	ch2	o
2-1130	Η	Η	Η	Η	5 (ONO,CH,)-2-Pip	(CH,),	o
2-1131	Η	Me	Η	Η	5-(ONO2CH2)-2-Pip	(CH,),	0
2-1133	Η	Η	Η	Η	1-Me-5-(ONO2CH2)-2-Pip	(CH,),	0
2-1134	Η	Η	Η	Η	5-IONO2(CH2y-2-Pip	(CH2),	o
2-1135	Η	Η	Η	Η	5-|ONO,(CH,)j}-2-Pip	(CH,),	o
2-1136	Η	Η	Η	Η	5-{ONO,(CH2)4}-2-Pip	(CH,),	o
2-1137	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH,)-3-Pip	(CH,),	0
2-1138	Η	Me	Η	Η	6-(ONO,CH2)-3-Pip	(CH,),	o
2-1140	Η	Η	Η	Η	1-Me-6-(ONO,CH,)-3-Pip	(CH,),	o
2-1141	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH2)2]-3-Pip	(CH,),	0
2-1142	Η	Η	Η	Η	6-[ONO2(CH2)J-3-Pip	(CH,),	0

-36CZ 292626 B6

2-1143	Η	Η	Η	Η	6-[ONO,(CH,)4]-3-Pip	(CH,),	ó
2-1144	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pip	(CH,)3	0
2-1145	Η	Η	Η	Η	6-(ONO,CH2}-2-Pip	(CH,),	0
2-1146	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pya	Jednoduchá vazba	s
2-1147	Η	Η	Η	Η	4 (ONO2F2-Pyrr	Jednoduchá vazba	s
2-1148	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	Jednoduchá vazba	s
2-1149	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH2)-2-PyrT	Jednoduchá vazba	s
2-1150	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pyrr	CH2	s
2-1151	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,)-2-Pyrr	CH,	s
2-1152	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH,	s
2-1153	Η	Me	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH,	s
2-1155	Η	Η	Η	Η	1 -Me-5-(ONO,CH,)-2-PyrT	CH,	s
2-1156	Η	Η	Η	Η	4-{ONO,CH,>-2-PyrT	CH,	s
2-1157	Η	Me	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH,	s
2-1159	Η	Η	Η	Η	5-|ONO2(CH2)2)-2-Pyrr	CH,	s
2-1160	Η	Η	Η	Η	4-[ONO,(CH,),]-2-Pyn·	CH,	s
2-1161	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,(CH,)J-2-Pyrr	CH,	s
2-1162	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2(CH2)3]-2-Pyn	CH,	s
2-1163	Η	Η	Η	Η	5-[ONO,(CH2)4)-2-Pynr	CH,	s
2-1164	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,(CH,)4)-2-Pyrr	CH,	£
2-1165	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	(CH,),	s
2-1166	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	(CH,),	s
2-1167	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pyrr	Jednoducho vazba	0
2-1168	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,)-2-PyrT	Jednoduchá vazba	o
2-1169	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	Jednoduchá vazba	0
2-1170	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH2) 2-Pyrr	single bond	o
2-1171	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,)-2-Pyrr	CH,	o
2-1172	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,)-2-Pyrr	ch2	0
2-1173	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	ch2	0
2-1174	Η	Me	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	ch,	0
2-1176	Η	Η	Η	Η	1-Me-5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	CH,	0
2-1177	Η	’ Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	ch2	0
2-1178	Η	Me	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	ch,	o
2-1180	Η	Η	Η	Η	5-[ONO,(CH,),]-2-Pyrr	ch2	o
2-1181	Η	Η	Η	Η	4[ONO,(CH,),]-2-Pyrr	CH,	0
2-1182	Η	Η	Η	Η	5-[ONO,(CH,)3]-2-Pyrr	CH,	0
2-1183	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,(CH,)3]-2-Pyrr	CH,	0
2-1184	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,(CH,)4)-2-Pyrr	CH,	o
2-1185	Η	Η	Η	Η	4-[ONO,(CH,)4)-2-Pyn	CH,	0
2-1186	Η	Η	Η	Η	5-(ONO,CH,)-2-Pyrr	(CH,),	o
2-1187	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Pyrr	(CH,),	0
2-1188	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-A7e	CH,	s
2-1189	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,)-2-Azi	CH,	s
2-1190	Η	Η	Η	Η	4-(ONO,CH,)-2-Aze	CH,	o
2-1191	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,)-2-Azi	CH,	o

-37CZ 292626 B6

2-1192	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	s
2-1193	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH2}-Hxc	CH(Me)	s
2-1197	Η	Η	Η	Η	4-[ON02CH(Me)]-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-1198	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2(CH2)2)-Hxc	CH(Me)	s
2-1199	Η	Me	Η	Η	4-IONO2(CH2)2)-Hx'	CH(Me)	s
2-1201	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH(Me)]-Hxc,	ch2	s
2-1202	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1206	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)]-Hxc	(CK2)2	s
2-1207	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)]-Hxc	(CH2)2	s
2-1209	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me))-Hxc	Jednoduchá v&zba	s
2-1210	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	CH2	s
2-1211	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1215	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CH2h	s
2-1216	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CHjh	s
2-1220	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH2)j-Hxc	CH(Me)	s
2-1221	Η	Me	Η	Η	4-ONO2(CH2)3-Hxc	CH(Me)	s
2-1223	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH?)4-Hxc	Jednoduchá vazba	s
2-1224	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc	ch2	s
2-1225	Η	Me	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc	ch2	s
2-1229	Η	Η	Η	Η	4-ON02(CH2)4-Hxc	CH(Me)	s
2-1230	Η	Me	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc	CH(Me)	s
2-1232	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	s
2-1233	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	s
2-1235	Η	Η	Η	Η	3-(ONO7(CH2)2]-Hxc	CH(Me)	s
2-1236	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1237	Η	Me	Η	Η	3 - (ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1239	Η	Η	Η	H	3-(ONO?CH(Me)]-Hxc		s
2-1240	Η	Η	Η	Η	3-|ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1241	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1243	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CH2h	s
2-1244	Η	Me	Η	Η	3-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CH2)2	s
2-1246	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)3-Hxc	CH(Me)	s
2-1247	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Hxc	ch2	s
2-1248	Η	Me	Η	Η	3-0NO2(CH2)4-Hxc	ch2	s
2-1250	Η	Η	Η	Η	3-ON02(CH2)4-Hxc	CH(Me)	s
2-1251	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	s
2-1252	Η	Me	Η	Η	2-(ONO?CH7) Hxc	CH(Me)	s
2-1254	Η	Η	Η	Η	2-[ONO?(CH2)2)Hxc	CH(Me)	s
2-1255	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1256	Η	Me	Η	Η	2-(0NO2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1258	Η	Η	Η	Η	2-|ONO2CH(Me)J-Hxc	(CH2)2	s

-38CZ 292626 B6

2-1259	Η ~	Η	Η	Η	2-[ON02CH2CH(Me))-Hxc	ch2	έ
2-1260	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	s
2-1262	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CH2)2	s
2-1263	Η	Me	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CHj),	s
2-1265	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)j-Hxc	CH(Me)	s
2-1266	Η	Η	Η	Η	2-ON02(CH2)4-Hxc	ch2	s
2-1267	Η	Me	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Hxc	ch2	s
2-1269	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Hxc	CH(Me)	s
2-1270	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2)-Pnc.	CH(Me)	s
2-1271	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH(Me))-Pnc	ch2	s
2-1272	Η	Η	Η	Η	3-[ON02CH(Me)]-Pnc	(CH,),	s
2-1273	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2CH2CH(Me))-Pnc	ch2	s
2-1274	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH2CH(Me)]-Pnc.	(CH2h	s
2-1275	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)3-Pnc	CH(Me)	s
2-1276	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	s
2-1277	Η	Me	Η	Η	3-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	s
2-1279	Η	Η	Η	Η	2-(ONO2CH2)-Pnc	CH(Me)	s
2-1280	Η	Η	Η	Η	2- [ONO2CH(Me)]-Pnc.	ch2	s
2-1281	Η	Η	Η	Η	2-[ON02CH(Me)]-Pnc	(CH2)j	s
2-1282	Η	Η	Η	Η	2-fONO2CH2CH(Me)]-Pnc	ch2	s
2-1283	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Pnc	(CH2)2	s
2-1284	Η	Η	Η	Η	2-ON02(CH2)3-Pnc'	CH(Me)	s
2-1285	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	s
2-1286	Η	Me	Η	Η	2-ONO7(CH2)4-Pnc	ch2	s
2-1288	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH2)-Hxc	CH(Me)	0
2-1289	Η	Me	Η	Η	4-(ONO2CH2)-Hxc.	CH(Me)	0
2-1193	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	CH(Me)	o
2-1194	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2(CH2)2]-Hxc	CH(Me)	o
2-1296	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH(Me))-Hxc	Jednoduchá vazba	0
2-1297	Η	Η	Η	Η	4- [ONOzCH(Me)]-Hxc	ch2	0
2-1298	Η	Me	Η	Η	4-|ONO2CH(Me)]-Hxc	ch2	o
2-1302	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH(Me)]Hxc	(CHj),	o
2-1303	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH(Me)]-Hxc	(CH2)2	0
2-1305	Η	Η	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	Jednoduchá vazba	o
2-1306	Η	Η	Η	Η	4-|ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	ch2	0
2-1307	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Me))-Hxc	ch2	0
2-1311	Η	Η	Η	Η	4-(ONO2CH2CH(Me)]-Hxc	(CH2)2	0
2-1312	Η	Me	Η	Η	4-[ONO2CH2CH(Mp»-Hxc	(CH2)2	o
2-1316	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH2)3-Hxc	CH(Me)	o
2-1317	Η	Me	Η	Η	4-ONO2(CH2)3-Hxc	CH(Me)	0
2-1319	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc.	Jednoduchá vazba	0

-39CZ 292626 B6

2-1320	Η	Η	Η	Η	4-ONO2(CH,)4-Hxc	čh,	0
2-1321	Η	Me	Η	Η	4-ONO2(CH2)4-Hxc	ch2	0
2-1325	Η	Η	Η	Η	4-ONO,(CH,)4-Hxc	CH(Me)	0
2-1326	Η	Me	Η	Η	4-0N0,(CH,)4-Hxc	CH(Me)	O
2-1328	Η	Η	Η	Η	3-(ONO,CH2)-Hxc	CH(Me)	0
2-1329	Η	Me	Η	Η	3-(ONO2CH,)-Hxc	CHfMej	0
2-1331	Η	Η	Η	Η	3-[ONO2(CH,),]-Hxc	CH(Me)	0
2-1332	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH(Me)]-Hxc	CH,	0
2-1333	Η	Me	Η	Η	3-[ONO,CH(Me)]-Hxc	CH,	0
2-1335	Η	Η	Η	Η	3-(ONO2CH(Me)]-Hxc	(CH,),	0
2-1336	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH2CH(Me)]-Hxc	CH,	0
2-1337	Η	Me	Η	Η	3-[ONOzCHzCH(Me)]-Hxc	ch2	0
2-1339	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH,CH(Me)]-Hxc	(CH,),	O
2-1340	Η	Me	Η	Η	3-[ONO,CH2CH{Me))-Hxc	(CH,)2	0
2-1342	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)3-Hxc.	CH(Me)	0
2-1343	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH,)4-Hxc	CH,	0
2-1344	Η	Me	Η	Η	2-ONO,(CH,)4-Hxc	CH2	0
2-1346	Η	Η	Η	Η	2-ONO,(CH,)4-Hxc	CH(Me)	0
2-1347	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,)-Hxc	CH(Me)	0
2-1348	Η	Me	Η	Η	2-(0NO2CH,)-Hxc	CH(Me)	0
2-1350	Η	Η	Η	Η	2-[ONO,(CH,),]-Hxc	CH(Me)	o
2-1351	Η	Η	Η	Η	2-[ONO2CH(Me)]-Hxc	CH,	0
2-1352	Η	Me	Η	Η	2-[ONO,CH(Me))-Hxc	CH,	0
2-1354	Η	Η	Η	Η	2-[ONO,CH(Me))-Hxc	(CH,),	0
2-1355	Η	Η	Η	Η	2-[ONO,CH,CH(Me)]-Hxc	CH,	0
2-1356	Η	Me	Η	Η	2-[ONOzCH,CH(Me)]-Hxc	CH,	o
2-1358	Η	Η	Η	Η	2-(ONO,CH,CH(Me))-Hxc	(CH,),	0
2-1359	Η	Me	Η	Η	2-[ONO,CH,CH(Me)]-Hxc	(CH,),	0
2-1361	Η	Η	Η	Η	2-ONO2(CH2)3-Hxc	CH(Me)	o
2-1362	Η	Η	Η	Η	2-ONO,(CH,)4-Hxc	CH,	o
2-1363	Η	Me	Η	Η	2-ON02(CH2)4-Hxc	CH,	0
2-1365	Η	Η	Η	Η	2-ONO,(CH2)4-Hxc	CH(Me)	0
2-1366	Η	Η	Η	Η	3-(ONO,CH,)-Pnc	CH(Me)	o
2-1367	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH(Me)]-Pnc	CH,	o
2-1368	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH(Me)]-Pnc	(CH,),	0
2-1369	Η	Η	Η	Η	3-[ONO,CH,CH(Me)]-Pnc	ch2	0
2-1370	Η	Η	Η	Η	3 [ONO2CH2CH(Me))-Pnc	(CH,),	0
2-1371	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH2)3-Pnc	CH(Me)	0
2-1372	Η	Η	Η	Η	3-ONO2(CH,)4-Pnc	CH,	0
2-1373	Η	Me	Η	Η	3-ONO,(CH2)4-Pnc	CH,	o
2-1375	Η	Η	Η	Η	2-{ONO,CHz)-Pnc	CH(Mc)	o

-40CZ 292626 B6

2-1376	H	H	H	H	2-[ONO2CH(Me)]-Pnc	CK2	0
2-1377	tl	H	H	H	2-(ONO2CH(Me)]-Pnc	(CH?b	0
2-1378	H	H	H	H	2-[ONO2CH2CH(Me))-Pnc	ch2	o
2-1379	H	H	H	H	2-[ONO2CH2CH(Me)]-Pnc	(CH2)2	0
2-1380	H	H	H	H	2-ONO2(CH2)3-Pnc	CH(Me)	0
2-1381	H	H	H	H	2-ONO2(CH2)4-Pnc	ch2	0
2-1382	H	Me	H	H	2-ON02(CH2)4-Pnc	ch2	0
2-1384	H	H	H	H	β-ΙΟΝΟ^ΌΗ^Ι-Ρη0	ch2	s
2-1385	H	Me	H	H	aiONOjlCH^J-Pn0	ch2	s
2-1387	H	H	H	H	2-[ONO2(CH2)2]-Pnc	ch2	s
2-1388	H	Me	H	H	2-(ONO2(CH2)2]-Pnc	ch2	s
2-1390	H	H	H	H	3-[ONO2(CH2)2]-Pnc	ch2	0
2-1391	H	Me	H	H	3-[ONO2(CH2)2}-Pnc	ch2	o
2-1393	H	H	H	H	2-[ON02(CH2)2]-Pnc	ch2	o
2-1394	H	Me	H	H	2-|ONO2(CH2)2]-Pnc	ch2	o
2-1396	H	H	H	H	5-ONO?-2-Pip	ch2	s
2-1397	H	Me	H	H	5-ON02-2-Pip	ch2	s
2-1399	H	H	H	H	6-ON02-3-Pip	ch2	s
2-1400	H	Me	H	H	6-ONO2-3-Pip	ch2	s
2-1402	H	H	H	H	5-ONO2-2-Pip	ch2	o
2-1403	H	Me	H	H	5-ONO2-2-Pip	ch2	0
2-1405	H	H	H	H	6-ONO2-3-Pip	ch2	0
2-1406	H	Me	H	H	6-ONO2-3-Pip	ch2	0

Ve shora uvedených tabulkách znamenají zkratky následující skupiny:

Aze... azetidinyl

Azi... aziridinyl

Bu... butyl

Bu^c... cyklobutyl

Bz... benzyl

Et... ethyl

Hx^c... cyklohexyl

Me... methyl

Pip... piperidinyl

Pn^c... cyklopentyl

Pr^c... cyklopropyl

Pyrr... pyrrolidinyl

Ve shora uvedených tabulkách jsou výhodné sloučeniny: Sloučenina č. 1-1, 1-5, 1-17, 1-32, 1-36, 1-37, 1-48, 1-65, 1-69, 1-70, 1-81, 1-96, 1-97, 1-199, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-138, 1-169, 1-170, 1-189, 1-190, 1-207, 1-210, 1-213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1-247,

1-249, 1-251, 1-282, 1-315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1-355, 1-374, 1-388, W19, W39,

1-457, 1-460, 1-463, 1^166, W69, 1^193, W95, W97, 1^99, 1-501, 1-513, 1-525, 1-537,

1-549, 1-561, 1-573, 1-585, 1-597, 1-609, 1-621, 1-633, 1-645, 1-657, 1-669, 1-681, 1-693,

1-705, 1-717, 1-729, 1-741, 1-753, 1-765, 1-777, 1-789, 1-801, 1-813, 1-825, 1-837, 1-849,

1-861, 1-873, 1-885, 1-888, 1-891, 1-894, 1-897, 1-900, 1-903, 1-906, 1-909, 1-912, 1-915,

-41 CZ 292626 B6

1- 921, 1-924, 1-927, 1-930, 1-1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-65, 2-96, 2-99, 2-101, 2-105, 2-124,

2- 138, 2-169, 2-189, 2-207, 2-210, 2-213, 2-216, 2-243, 2-245, 2-247, 2-249, 2-251, 2-282,

2-315, 2-346, 2-349, 2-351, 2-353, 2-355, 2-374, 2-388, 2^419, 2—439, 2-457, 2^160, 2^163,

2-466, 2-469, 2-493, 2-^95, 2^197, 2-499, 2-501, 2-513, 2-525, 2-537, 2-549, 2-561, 2-573,

2-585, 2-597, 2-609, 2-621, 2-633, 2-645, 2-657, 2-669, 2-681, 2-693, 2-705, 2-717, 2-729,

2-741, 2-753, 2-765, 2-777, 2-789, 2-801, 2-813, 2-825, 2-837, 2-849, 2-861, 2-873, 2-885,

2-888, 2891, 2-894,2-897, 2-900,2-903, 2-906, 2-909, 2-912, 2-915 a 2-921.

Výhodnější sloučeniny jsou:

Sloučenina č. 1-1, 1-5, 1-32, 1-36, 1-48, 1-65, 1-69, 1-70, 1-81, 1-96, 1-97, 1-99, 1-101,

1-103,1-105, 1-124, 1-138, 1-169, 1-170, 1-189, 1-190, 1-207, 1-210, 1-213,1-216,1-219,

1-243, 1-245, 1-247, 1-249, 1-251, 1-282, 1-315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1^119, W39,

1-501, 1-513, 1-525, 1-573, 1-585, 1-621, 1-633, 1-681, 1-729, 1-753, 1-777, 1-900, 1-924,

1-1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-65, 2-99 a 2-169.

Zvlášť výhodné sloučeniny jsou:

Sloučenina č. 1-32: N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, Sloučenina č. 1-36: N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 1-65: N-[2-(4-nitroxymethylcyklohexyl)ethyl]-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 1-69: N-[2-(4-nitroxymethylcyklohexyl)ethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 1-169: N-[4-(2-nitroxyethyl)cyklohexyl)methyl-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 1-207: N-[2-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexyl]-ethyl]-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 1-900: N-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexyl-methyl]-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 1-1224: N-[4-(4-nitroxybutyl)cyklohexyl-methyl]-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid,

Sloučenina č. 2-32: N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid, Sloučenina č. 2-36: N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-4-methyl-2-oxothiazolidin-5-ylkarboxamid,

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se snadno připraví podle následujících metod.

-42CZ 292626 B6

Metoda A

HN-A-R

Stupeň Al

----------►

Metoda B

(M)

R²

(D

HN-A-R^{5 * * * * 10} _b

Stupeň B1 ----------->

(IV)

R²

R³

N-A—R⁵

Ř* (D

Ve shora uvedených vzorcích, W, X, R², R³, R⁴, R⁵ a A mají stejný význam jak je definováno shora a Wa, Xa, Ř²a, R³a, R⁴a a R⁵a každý má stejný význam jako W, X, R², R³ a R⁵, kromě toho, že aminoskupina nebo iminoskupina (-NH-) v každé skupině může být případně chráněna (výhodně chráněná aminoskupina nebo iminoskupina) a R⁵b znamená substituovanou C₃-C_s cykloalkylovou skupinu případně obsahující atom dusíku [substituent je v podstatě skupina mající vzorec -B-OH (kde B má stejný význam jak je definováno shora) a vhodně C]-C₆ alkylovou skupinu (iminoskupina skupiny může být chráněna)].

-43CZ 292626 B6

Chrániči skupina aminoskupiny nebo iminoskupiny není zvlášť omezena a používají se obvyklé skupiny známé z organické chemie, například terc-butylová skupina, /erc-butoxykarbonylová skupina, benzylová skupina, která může být případně substituována Ci-C₆ alkylovou skupinou, Ci-C₆ alkoxylovou skupinou nebo halogenem, jako je benzylová, methoxybenzylová, fluorbenzylová a chlorbenzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, která může být případně substituována Ci-C₆ alkylovou skupinou, C]-C₆ alkoxylovou skupinou nebo halogenem, jako je benzyloxykarbonylová, methylbenzyloxykarbonylová, methoxybenzyloxykarbonylová, fluorbenzyloxykarbonylová a chlorbenzyloxykarbonylová skupina nebo halogenacetylová skupina jako je chloracetylová, bromacetylová a jodacetylová skupina, výhodně /erc-butylová skupina, tórc-butoxykarbonylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, chloracetylová skupina, bromacetylová skupina nebo jodacetylová skupina, výhodněji Zerc-butoxykarbonylová skupina nebo p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina a zvlášť výhodně fórc-butoxykarbonylová skupina.

Metoda A je metoda k přípravě sloučeniny I.

Stupeň Al je stupeň k přípravě sloučeniny obecného vzorce I a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu (halogenidy kyseliny, směsné anhydridy nebo aktivní estery) se sloučeninou obecného vzorce III nebo její kyselou adiční solí (například solí minerální kyseliny, jako chloridy, nitráty a sulfáty) v inertním rozpouštědle a eliminací chránící aminoskupiny vzniklé sloučeniny.

Reakce sloučeniny II se sloučeninou III se provádí například metodou halogenidu kyseliny, metodou směsného anhydridů, metodou aktivního esteru nebo kondenzačního metodou.

Metoda halogenidu kyseliny se provádí reakcí sloučeniny II s halogenačním činidlem (například thionylchloridem, oxalylchloridem, chloridem fosforečným apod.) k přípravě halogenidu kyseliny a reakcí halogenidu kyseliny se sloučeninou III nebo její kyselou adiční solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.

Použitá báze zahrnuje například organické aminy, jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný a uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, výhodně organické aminy.

Použité inertní rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud nepůsobí na reakci a zahrnuje například uhlovodíky, jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery, jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako je aceton, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a amid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, výhodně uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo amidy.

Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích sloučeninách II a III, druhu rozpouštědla atd. a obvyklá reakční teplota pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou II a reakci halogenidu kyseliny se sloučeninou III je -20 až 150 °C. Výhodná teplota pro první reakci je -10 až 50 °C a výhodná teplota pro druhou reakci je 0 až 100 °C. Reakční doba závisí na reakční teplotě a reakční doba obou reakcí je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Metoda směsného anhydridů kyseliny se provádí reakcí C]-C6 alkylhalogenkarbonátu a di-Ci-C6 alkylkyanofosforečné kyseliny nebo di-Ci-Ce arylfosforylazidu se sloučeninou II k přípravě směsného anhydridů kyseliny a reakcí směsného anhydridů kyseliny se sloučeninou III nebo její adiční solí.

Reakce pro přípravu směsného anhydridů kyseliny se provádí reakcí Ci~C₆ alkylhalogenkarbonátu jako je methylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonát, izobutylchlorkarbonát a hexylchlor

-44CZ 292626 B6 karbonát (výhodně ethylchlorkarbonát nebo izobutylchlorkarbonát), di-Ci-C6 alkylkyanfosforečné kyseliny, jako je dimethylkyanfosforečná kyselina, diethylkyanfosforečná kyselina a dihexylkyanfosforečná kyselina (výhodně diethylkyanfosforečná kyselina) nebo di-Ci-Cg arylfosforylazidu, jako je difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)fosforylazid a dinaftylfosforylazid (výhodně difenylfosforylazid) se sloučeninou II, výhodně v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.

Báze a inertní rozpouštědlo jsou podobné rozpouštědlu a bázi použité u metody používající halogenid kyseliny.

Reakční teplota závisí na výchozí sloučenině II, druhu rozpouštědla a obvyklá reakční teplota je -20 až 50 °C (výhodně 0 až 30 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a obvykle je 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Reakce směsného anhydridu kyseliny se sloučeninou III nebo její kyselou adiční solí se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Báze a použité inertní rozpouštědlo jsou podobné těm, které se použijí u metody používající halogenid kyseliny.

Reakční teplota závisí na výchozí sloučenině III, druhu rozpouštědla a obvyklá reakční teplota je -20 až 100 °C (výhodně -10 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a obvykle je 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Pokud se použije dialkylkyanfosforečná kyselina nebo dialkylfosforylazid, sloučenina II a sloučenina III můžou přímo reagovat v přítomnosti báze.

Metoda používající aktivní ester se provádí reakcí sloučeniny II s aktivním esterifikačním činidlem (například N-hydroxysloučeninou, jako je N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol atd.) v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu a karbonyldiimidazolu) k přípravě aktivního esteru a potom reakcí aktivního esteru se sloučeninou III nebo její kyselou adiční solí.

Reakce pro přípravu aktivního esteru se výhodně provádí v inertním rozpouštědle a použité inertní rozpouštědlo je podobné rozpouštědlu použitém u metody používající halogenid kyseliny.

Reakční teplota závisí na výchozích sloučeninách II a III a na druhu rozpouštědla, při aktivní esterifikační reakci je obvykle -20 až 50 °C (výhodně -10 až 30 °C) a při reakci aktivní esterové sloučeniny se sloučeninou III je obvykle -20 až 50 °C (výhodně -10 až 30 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a reakční doba v obou případech je obvykle 15 minut až 24 hodin (výhodně 30 minut až 16 hodin).

Kondenzační metoda se provádí reakcí sloučeniny II a sloučeniny III nebo její kyselé adiční soli přímo v přítomnosti kondenzačního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu a hydrochloridu l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Tato reakce se provádí podobným způsobem jako reakci pro přípravu aktivního esteru.

Chránicí skupina pro aminoskupinu nebo iminoskupinu se eliminuje po dokončení shora uvedené reakce obvyklým způsobem používaným v organické chemii.

V případě, že chránicí skupina je terc-butylová skupina, /erc-butoxykarbonylová skupina, methoxybenzylová skupina nebo methoxybenzyloxykarbonylová skupina, eliminace se provede reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou (například minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina chlorovodíková) v inertním rozpouštědle (například etheru, jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan, halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan a 1,2-dichlorethan nebo aromatický

-45CZ 292626 B6 uhlovodík, jako je benzen, toluen a xylen, výhodně ether) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 5 hodin (výhodně 1 hodinu až 2 hodiny).

V případě, že chránící skupina je halogenacetylová skupina, eliminace se provede reakcí odpovídající sloučeniny s thiomočovinou v inertním rozpouštědle (například amidu, jako je dimethylformamid a diethylacetamid nebo sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid, výhodně amidu) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 5 hodin (výhodně 1 hodinu až 2 hodiny).

V případě, že chránící skupina je benzylová skupina, která je případně substituována nebo benzyloxykarbonylová skupina, která je případně substituována, eliminace se provede reakcí odpovídající sloučeniny s vodíkem (výhodně 1 až 3 atm.) v inertním rozpouštědle (například etheru, jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholu, jako je methanol a ethanol, výhodně v alkoholu) v přítomnosti katalytického redukčního katalyzátoru (například palladium-uhlík, oxid platičitý) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin).

Po skončení reakce se žádaná sloučenina každé reakce sebere z reakční směsi konvenčními postupy, například sebráním vysrážených krystalů filtrací po odstranění nerozpustných látek filtrací, je-li to žádoucí nebo odstraněním nerozpustných látek filtrací je-li to žádoucí a neutralizací, je-li to žádoucí, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, sušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li to žádoucí, takto získaná sloučenina se může dále čistit konvenčními způsoby, například rekrystalizaci a sloupcovou chromatografií.

Metoda B je další způsob přípravy sloučeniny I.

Stupeň BI zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce V, reakcí sloučeniny II nebo jejího reaktivního derivátu (halogenidu kyseliny, směsného anhydridů nebo aktivního esteru) se sloučeninou obecného vzorce IV nebo její kyselou adiční solí v inertním rozpouštědle. Tento stupeň se provádí například metodou používající halogenid kyseliny, metodou směsného anhydridů, metodou aktivního esteru nebo kondenzační metodou a provádí se podobným způsobem jako v případě stupně Al metody A.

Stupeň B2 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce V s nitračním činidlem v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle a eliminací chránící skupiny za vzniku aminoskupiny.

Použité nitrační činidlo zahrnuje například dýmavou kyselinu dusičnou, nitrokollidiumtetrafluorborát, thionylchloridnitrát, thionylnitrát a nitroniumtetrafluorborát, výhodně dýmavou kyselinu dusičnou, nitrokollidiumtetrafluorborát nebo thionylchloridnitrát.

Použité inertní rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, pokud nepůsobí na reakci a zahrnuje například uhlovodíky, jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery, jako je ether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako je aceton, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a amid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, výhodně halogenované uhlovodíky, ethery, nitrily nebo amidy, zvlášť výhodně nitrily.

Reakční teplota závisí na výchozí sloučenině V, na druhu nitračního činidla a obvykle je 20 až 50 °C (výhodně teplota místnosti). Reakční doba je závislá na reakční teplotě a obvykle je 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 až 10 hodin).

-46CZ 292626 B6

Chránící skupina pro aminoskupinu nebo iminoskupinu se eliminuje po dokončení shora uvedené reakce stejným způsobem jako ve stupni Al postupu A.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina každé reakce sebere z reakční směsi konvenčními postupy, například sebráním vysrážených kiystalů filtrací nebo neutralizací, je-li to žádoucí, oddestilováním rozpouštědla, přidáním vody k reakční směsi, extrakcí s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, sušením organické vrstvy a odpařením extrakčního rozpouštědla. Je-li to žádoucí, takto získaná sloučenina se může dále čistit konvenčními způsoby, například rekrystalizací a sloupcovou chromatografií.

Výchozí sloučenina II je známá nebo se snadno připraví podle známých metod [například Aust. J. Chem., 21, 1981 (1968), J. Chem. Soc., 4614 (1958), NIHON YAKUGAKU ZASSHI (Japanese Joumal of Pharmacy), 73, 949 (1953), Chemische, Berichte, 91, 160 (1958), NIHON KAGAKU ZASSHI (Japanese Joumal of Chemistry), 82, 1075 (1961) nebo japonská přihláška 15 bez průzkumu (K.OKAI) Hei-5-213910].

Výchozí sloučeniny III a IV jsou známé nebo se snadno připraví známými způsoby [například J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1770 (1979), Tetrahedron Lett., 4285 (1970), Heterocycles, 34, 739 (1992), Chem. Abst., 66, 62144w (1967) apod.]

Výchozí sloučeniny III a IV se také připraví podle následujících postupů.

Metoda C

Stupeň Cl

----------------->.

Stupeň C2

B_a-CH2ONO2 (IHa)

-47CZ 292626 B6

Metoda D

Stupeň Dl H2NCH2>	CH2OH (IVb)

Metoda E

Metoda F

-48CZ 292626 B6

Metoda G

B—OH

Stupeň G1 (XI)

HO—Aa

B-OR¹⁰ (ΧΠ)

R¹¹—A_a

Stupeň

(ΧΠΙ)

(XIV)

B-OR¹⁰

Stupeň G4

H₂N“A >-

8-OR¹⁰ (XV)

Stupeň G5

---------->

R⁶—NH-A

Metoda H

-49CZ 292626 B6

Metoda I

Metoda J

CH2OH (XIX)

Stupeň JI

CHO (XX)

Stupeň

Stupeň J2

-50CZ 292626 B6

Metoda K

(IVh)

Ve shora uvedených vzorcích mají R⁴a, A a B stejné významy jak je uvedeno shora, R⁶ znamená atom vodíku nebo amin chránící skupinu, R⁷ znamená atom vodíku, C]-C6 alkylovou skupinu, Cj-Cé alkanoylovou skupinu (například formylovou, acetylovou, propionylovou, butyiylovou, izobutyrylovou, valerylovou, izovalerylovou, hexanoylovou skupinu, výhodně acetylovou, propionylovou, butyrylovou nebo izobutyrylovou skupinu a zvlášť výhodně izobutyrylovou skupinu), R⁷a znamená atom vodíku nebo Ci-C6 alkylovou skupinu. R⁸ znamená karbamoylovou skupinu nebo kyanoskupinu, R⁹ znamená kyanoskupinu nebo skupinu mající vzorec -CH(CO2R⁷a)2 (kde R⁷a má stejný význam jak je definováno shora), R¹⁰ znamená hydroxychránicí skupinu (například 5- nebo 6-člennou cyklickou etherovou skupinu, jako je 2-tetrahydrofurylová, 2-tetrahydropyranylová, 4-methoxy-2-tetrahydropyranylová a 2-tetrahydrothiopyranylová skupina, trúC|-C4 alkylsilylová skupina, jako je trimethylsilylová, triethylsilylová a rerc-butyldimethylsilylová a benzylová skupina, která může být případně substituována Cj-Ce alkylovou, Ci-Cď alkoxylovou skupinou nebo halogenem, jako je benzylová, methylbenzylová, methoxybenzylová, fluorbenzylová a chlorbenzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, která může být případně substituována Ci~C6 alkylovou, C]-C6 alkoxylovou skupinou nebo halogenem, jako je benzyloxykarbonylová, methylbenzyloxykarbonylová, methoxybenzyloxykarbonylová, fluorbenzyloxykarbonylová a chlorbenzyloxykarbonylová skupina a výhodně 2-tetrahydropyranylová, tórc-butyldimethylsilylová nebo p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina), R¹¹ znamená kyanoskupinu nebo azidoskupinu, Aa znamená jednoduchou vazbu nebo C1-C5 alkylenovou skupinu, Ba znamená jednoduchou vazbu nebo C1-C5 alkylenovou skupinu, Bb znamená jednoduchou vazbu nebo Cj-C4 alkylenovou skupinu, skupina mající vzorec

-51 CZ 292626 B6 znamená C3-C8 cykloalkylenovou skupinu obsahující případně atom dusíku, která může být případně chráněna a je případně substituována Ci-C₆ alkylovou skupinou, Y znamená atom halogenu (výhodně atom chloru nebo atom bromu), Ci-Cé alkylsulfonyloxylovou skupinu (výhodně methansulfonyloxylovou skupinu nebo ethansulfonyloxylovou skupinu) nebo aryl5 sulfonyloxylovou skupinu (výhodně benzylsulfonyloxylovou skupinu nebo toluensulfonyloxylovou skupinu), p znamená 0 nebo 1 a q znamená 2 nebo 3.

Metoda C zahrnuje způsob přípravy sloučeniny vzorce lila, která odpovídá sloučenině vzorce III, ve které R⁵a znamená substituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu obsahující případně atom 10 dusíku, který je případně chráněn (substituent je v podstatně skupina mající vzorec

-Ba-CH₂ONO₂ (kde Ba má stejný význam jak je definováno shora) a výhodně C]-C₆ alky lová skupina.

Stupeň Cl zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce IVa a provádí se reakcí amino15 karboxylové kyseliny obecného vzorce IV s redukčním činidlem (výhodně borohydridovou sloučeninou, jako je borohydrid sodný, borokyanohydrid sodný a aluminiumhydridovou sloučeninou, jako je lithiumaluminiumhydrid) v inertním rozpouštědle (výhodně v etheru, jako je ether a tetrahydrofuran) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin). Aminoskupina atd. ve sloučenině IV, kde R⁶ znamená atom 20 vodíku může být také chráněna reakcí sloučeniny s Zerc-butylchloridem, řerc-butoxykarbonylchloridem, íerc-butoxykarbonylbromidem, benzylchloridem, který může být případně substituován C]-C₆ alkylovou skupinou, Ci-C₆ alkoxylovou skupinou nebo halogenem, benzyloxykarbonylchloridem, který může být případně substituován Ci-Ce alkylovou skupinou, Cj-Cý alkoxylovou skupinou nebo halogenem, halogenidy, jako je chloracetylchlorid, brom25 acetylbromid a jodacetylchlorid nebo dikarbonátem, jako je di-terc-butyldikarbonát, dibenzyldikarbonát a di(C]-C6 alkyl, Ci-Ce alkoxy nebo halogenbenzyl) dikarbonát v inertním rozpouštědle (výhodně v etherech, jako je ether a tetrahydrofuran nebo alkoholech, jako je methanol a ethanol) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně aminy, jako je triethylamin a pyridin) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin 30 (výhodně 1 až 5 hodin).

Stupeň C2 zahrnuje přípravu sloučeniny lila a provádí se nitrací sloučeniny IVa a je-li to žádoucí, eliminací chránící skupiny pro aminoskupinu atd. Tento stupeň se provádí podobně jako stupeň B2 shora uvedené metody B. Při eliminaci chránící skupiny jako je aminoskupina atd., se 35 chránící skupina selektivně eliminuje selektivními reakčními podmínkami, které závisí na druhu chránící skupiny.

Metoda D je další způsob přípravy sloučeniny IVb, která odpovídá sloučenině IVa, ve které skupina mající vzorec R⁶-N(R4a)-A- (kde R⁴a, R⁶ a A mají stejné významy jak je definováno 40 shora) je aminomethylová skupina.

Stupeň Dl zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce IVb a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s redukčním činidlem (například výhodně borohydridovou sloučeninou, jako je borohydrid sodný a borokyanohydrid sodný nebo aluminiumhydridovou sloučeninou jako 45 je lithiumaluminiumhydrid) v inertním rozpouštědle (výhodně etheru jako ether a tetrahydrofuran) při teplotě 0 až 150 °C (výhodně při teplotě 30 až 100 °C) po dobu 15 minut až 10 hodin (výhodně 30 minut až 5 hodin). Sloučenina IVb se může připravit katalytickou redukcí podle stupně Al shora uvedené metody A.

Metoda E je způsob přípravy sloučeniny Via, která odpovídá sloučenině VI, ve které skupina mající vzorec -Ba-CO₂R⁷ (kde R⁷ a Ba mají stejný význam jako je definováno shora) je skupina vzorce -Bb-(CH₂)pCO₂R⁷ (kde R⁷, Bb a p mají stejný význam jak je definováno shora).

Stupeň El zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce VIII a provádí se reakcí sloučeniny 55 vzorce IVc s halogenidem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý, tribromchlorid fosforečný,

-52CZ 292626 B6 oxychlorid fosforečný, methansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, benzensulfonylbromid a p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny sulfonové, jako je anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové a anhydrid kyseliny p-toluensulfonové v inertním rozpouštědle (výhodně v etherech, jako je ether a tetrahydrofuran nebo v halogenovaných uhlovodících, jako je methylenchlorid a chloroform) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně aminů, jako je triethylamin a pyridin) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin). Odpovídající haíogenid se také připraví reakcí získané sulfonyloxylované sloučeniny s halogenidem alkalického kovu, jako je bromid sodný a jodid sodný v inertním rozpouštědle (výhodně v ketonech jako je aceton nebo v amidech, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 20 hodin (výhodně 1 až 10 hodin).

Stupeň E2 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce IX a provádí se reakcí sloučeniny VIII s kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid litný, kyanid sodný, kyanid draselný nebo derivát kyseliny malonové mající vzorec M⁺“CH(CO2R⁷a)2 (kde R⁷a má stejný význam jak je definováno shora a M znamená atom alkalického kovu) v inertním rozpouštědle (výhodně v etherech, jako je ether a tetrahydrofuran nebo v amidech, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin).

Tento stupeň se také výhodně provádí v přítomnosti jodidu sodného.

Stupeň E3 zahrnuje přípravu sloučeniny Via a sloučeniny která odpovídá sloučenině Via, ve které R⁷ znamená atom vodíku a p znamená 0 reakcí sloučeniny která odpovídá sloučenině IX, ve které R⁹ znamená kyanoskupinu s kyselinou (výhodně minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná a kyselina sírová) ve vodném roztoku při teplotě 0 až 150 °C (výhodně 30 až 120 °C) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin). Sloučenina, která odpovídá sloučenině Via, ve které R⁷ znamená atom vodíku a p je 1 se připraví, je-li to žádoucí, reakcí sloučeniny která odpovídá sloučenině IX, ve které R⁹ znamená skupinu vzorce -CH(CO₂R⁷a)2 (kde R⁷ má stejný význam jak je definováno shora) s bází (výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný) v inertním rozpouštědle (výhodně vodných etherech, jako je vodný ether a vodný tetrahydrofuran nebo vodných alkoholech, jako je vodný methanol a vodný ethanol) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin) khydrolýze a potom zahříváním v inertním rozpouštědle (výhodně aromatických uhlovodících, jako je benzen, toluen a xylen) při teplotě 50 až 200 °C (výhodně 100 až 150 °C) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin).

Dále, odpovídající ester se může připravit, je-li to žádoucí, reakcí takto získané sloučeniny kyseliny karboxylové s diazo Ci-Ce alkylem, jako je diazomethan, diazoethan a diazohexan v inertním rozpouštědle (výhodně etherech, jako je ether a tetrahydrofuran) při teplotě 0 až 50 °C (vhodně při teplotě místnosti) po dobu 5 minut až 2 hodin (výhodně 10 minut až 1 hodiny) nebo reakcí takto získané sloučeniny kyseliny karboxylové s Ci-Ce alkoholem, jako je methanol, ethanol a hexanol, podobným způsobem jak je uvedeno u stupně Al shora uvedené metody A. Odpovídající acylová sloučenina se připraví reakcí sloučeniny kyseliny karboxylové s Cj-Có alkylhalogenkarbonátem podobným způsobem, jak je uvedeno u postupu za použití směsného anhydridu ve stupni Al shora uvedené metody A.

Metoda F je další způsob přípravy sloučeniny Víc, která odpovídá sloučenině VI, ve které p znamená 1.

Stupeň F1 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny vzorce X a provede se reakcí výchozí sloučeniny s Ci-C₆ halogenkarbonátem, jako je methylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonát, izobutylchlorkarbonát a hexylchlorkarbonát v inertním rozpouštědle (výhodně v etherech, jako je ether a tetra

-53CZ 292626 B6 hydrofuran a halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid a chloroform) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně aminů, jako je triethylamin, pyridin a N-methylmorfolin) při teplotě -50 až 50 °C (výhodně -20 až 0°C) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin) a reakcí vzniklého produktu s diazomethanem v inertním rozpouštědle (výhodně v etherech, jako je ether a tetrahydrofuran a halogenovaných uhlovodících, jako je methylenchlorid a chloroform) při teplotě -50 až 50 °C (výhodně -20 až 0 °C) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin).

Stupeň F2 zahrnuje přípravu sloučeniny Víc a provádí se reakcí sloučeniny X s přebytkem vody nebo Ci~C₆ alkoholu sloužící také jako inertní rozpouštědlo v přítomnosti sloučeniny stříbra, jako je karboxylát stříbrný, acetát stříbrný a benzoát stříbrný, sulfonátu stříbra, jako je methansulfonát stříbrný, benzensulfonát stříbrný a p-toluensulfonát stříbrný, stříbrného prášku a oxidu stříbrného (výhodně benzoát stříbrný a oxid stříbrný) v přítomnosti nebo nepřítomnosti organických aminů (například triethylaminu a pyridinu) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 10 hodin (výhodně 1 až 5 hodin). Sloučenina, která odpovídá sloučenině Víc, ve které R⁷a znamená atom vodíku se připraví reakcí sloučeniny X s vodou a sloučenina, která odpovídá sloučenině Víc, ve které Ra znamená C]-C₆ alkylovou skupinu se připraví reakcí sloučeniny X s Ci-Cň alkoholem. Takto získaná karboxy lová kyselina se může esterifíkovat nebo acylovat podobným způsobem, jak je uvedeno ve stupni E3 shora uvedené metody E.

Metoda G je způsob přípravy sloučeniny IVd, která odpovídá sloučenině IVa, ve které R⁴a znamená atom vodíku.

Stupeň G1 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce XII a provádí se chráněním hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XI. Reakce pro chránění hydroxylové skupiny závisí na druhu chránící skupiny a provádí se reakcí, která je dobře známá v oboru syntetické organické chemie.

V případě, že chránící skupina je 5- nebo 6-členná cyklická etherová skupina, hydroxylová skupina se chrání reakcí odpovídající sloučeniny s nenasyceným etherem, jako je dihydrofuran, dihydropyran, 4-methoxydihydropyran a dihydrothiopyran v inertním rozpouštědle (výhodně etherech, jako je tetrahydrofuran a halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform) v přítomnosti kyseliny (například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná nebo organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová, výhodně kyselina chlorovodíková) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 5 hodin (výhodně 1 až 2 hodiny).

V případě, že chránící skupina je tri-Ci-C.4 alkylsilylová skupina, případně substituovaná benzylová skupina nebo případně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, chránění hydroxylové skupiny se provede reakcí odpovídající sloučeniny s halogenidem, jako je trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid, tórc-butyldimethylsilylchlorid, fórc-butyldimethylsilylbromid, benzylchlorid, benzylbromid, methylbenzylchlorid, methoxybenzylchlorid, fluorbenzylchlorid, chlorbenzylchlorid, benzyloxykarbonylchlorid, methylbenzyloxykarbonylchlorid, methoxybenzyloxykarbonylchlorid, fluorbenzyloxykarbonylchlorid a chlorbenzyloxykarbonylchlorid v inertním rozpouštědle (výhodně etherech, jako je ether a tetrahydrofuran, halogenovaných uhlovodících, jako je methylenchlorid a chloroform, amidech, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid nebo sulfoxidech, jako je dimethylsulfoxid) v přítomnosti báze (výhodně hydridů alkalických kovů, jako hydrid litný, hydrid sodný a hydrid draselný nebo aminech, jako je triethylamin, pyridin a N-methylmorfolin) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 24 hodin (výhodně 1 až 20 hodin).

Stupeň G2 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce XIII a provádí se halogenací nebo sulfonací sloučeniny XII. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jako stupeň El shora uvedené metody E.

-54CZ 292626 B6

Stupeň G3 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce XIV a provádí se reakcí sloučeniny XIII s kyanidy alkalického kovu, jako je kyanid litný, kyanid sodný a kyanid draselný nebo azidy alkalického kovu, jako je azid litný, azid sodný a azid draselný v inertním rozpouštědle (výhodně etherech, jako je ether a tetrahydrofuran, amidech, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid nebo sulfoxidech, jako je dimethylsulfoxid) při teplotě 0 až 200 °C (výhodně 50 až 150 °C) po dobu 15 minut až 20 hodin (výhodně 30 minut až 10 hodin).

Stupeň G4 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce XV a provádí se redukcí sloučeniny XIV. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jako stupeň Dl shora uvedené metody D.

Stupeň G5 zahrnuje přípravu sloučeniny IVd a provádí se eliminací hydroxy-chránicí skupiny ze sloučeniny XV a je-li to žádoucí, chráněním aminoskupiny.

Hydroxy-chránicí skupina se eliminuje postupem obvykle používaným v oboru syntetické organické chemie.

V případě, že chránící skupina je 5- nebo 6-členná cyklická etherová skupina, methoxybenzylová skupina nebo methoxybenzyloxykarbonylová skupina, chránící skupina se eliminuje reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou. Tato reakce se provádí podobným způsobem, jako eliminační reakce ve které chránící skupina pro skupinu jako je aminoskupina atd. je tercbutylová skupina ve stupni Al shora uvedené metody A.

V případě, že chránící skupina je trisubstituovaná silylová skupina, chránící skupina se eliminuje reakcí odpovídající sloučeniny se sloučeninou která produkuje fluoridový aniont, jako je tetrabutylamoniumfluorid v inertním rozpouštědle (výhodně etherech, jako je tetrahydrofuran a dioxan) při teplotě -10 až 50 °C (výhodně 0 až 30 °C) po dobu 2 až 24 hodin (výhodně 10 až 18 hodin).

V případě, že chránící skupina je případně substituovaná benzylová skupina nebo případně substituovaná benzoyloxykarbonylová skupina, chránící skupina se eliminuje zpracováním odpovídající sloučeniny katalytickou redukcí. Tato reakce se provádí podobným způsobem jako eliminační reakce ve které je amino-chránicí skupina případně substituovaná benzylová skupina ve stupni Al shora uvedené metody A.

Reakce pro chránící aminoskupinu se provádí podobným způsobem jako ve stupni Cl shora uvedené metody C.

Metoda H je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IVe zahrnutého ve sloučenině IVa.

Stupeň H1 zahrnuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce XVII a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s koncentrovaným amoniakem při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 30 minut až 20 hodin (výhodně 1 až 10 hodin).

Stupeň H2 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny IVe a provádí se redukcí sloučeniny XVII. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jako stupeň Dl shora uvedené metody D.

Metoda I je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IVf zahrnuté ve sloučenině IVa.

Stupeň II je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XVIIa a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s koncentrovaným amoniakem podobným způsobem jako stupeň H1 shora uvedené metody H.

-55CZ 292626 B6

Stupeň 12 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny IVf a provádí se redukcí sloučeniny XVIIa. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jako stupeň Dl shora uvedené metody D.

Metoda J je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IVg zahrnuté ve sloučenině IVa.

Stupeň JI zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XX a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s oxidačním činidlem (například oxid chromoxý-pyridin, dimethylsulfoxid-oxalylchlorid, dimethylsulfoxid-plynný chlor, dimethylsulfoxid-anhydrid kyseliny trifluoroctové a sukcinimidodimethylsulfoniumchlorid, výhodně dimethylsulfoxid10 oxalylchlorid) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, amidy, jako je dimethylformamid a dimethylacetamid a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid) při teplotě 0 až 50 °C (výhodně při teplotě místnosti) po dobu 15 minut až 20 hodin (výhodně 30 minut až 10 hodin).

Stupeň J2 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XXI a provádí se reakcí sloučeniny XX se sloučeninou vzorce (R¹²)3P⁺(CH2)_qOH Ya“ (kde q má stejný význam jak je definováno shora, R¹² znamená C6-C_]0 arylskupinu a Y_a znamená atom halogenu) v inertním rozpouštědle (výhodně v etherech jako je ether a tetrahydrofuran) v přítomnosti báze (výhodně silné bazické aminy, jako je l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek20 7-en a alkyllithium, jako je butyllithium) při teplotě -20 do 150 °C (výhodně 0 až 100 °C) po dobu 1 hodiny až 10 dnů (výhodně 5 hodin až 7 dnů).

Stupeň J3 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny IVg a provádí se zpracováním sloučeniny XXI katalytickou redukcí podobným způsobem jako ve stupni Al shora uvedené metody A.

Metoda K je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IVh zahrnuté ve sloučenině IVa.

Stupeň K1 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XlXa a provádí se redukcí sloučeniny obecného vzorce Víc. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jako stupeň Dl 30 shora uvedené metody D.

Stupeň K2 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny XXa a provádí se oxidací sloučeniny XIXa. Tento stupeň se provádí podobným způsobem jako stupeň JI metody J.

Stupeň K.3 zahrnuje způsob přípravy sloučeniny IVh a provádí se reakcí sloučeniny XXa s Grignardovým činidlem jako je methylmagneziumchlorid a methylmagneziumbromid v inertním rozpouštědle (výhodně etherech, jako je ether a tetrahydrofuran) při teplotě -20 až 50 °C (výhodně 0 až 30 °C) po dobu 10 minut až 5 hodin (výhodně 15 minut až 2 hodiny).

Po skončení reakce se žádaná sloučenina každá reakce sebere z reakční směsi konvenčními postupy, například sebráním vysrážených krystalů filtrací po odstranění nerozpustných látek filtrací, nebo odstraněním nerozpustných látek filtrací je-li to žádoucí a neutralizací reakčního roztoku, jestliže je reakční roztok kyselý nebo zásaditý, extrakcí s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, sušením organické vrstvy a odpařením 45 extrakčního rozpouštědla. Je-li to žádoucí, takto získaná sloučenina se může dále čistit konvenčními způsoby, například rekrystalizací a sloupcovou chromatografíí.

Výchozí sloučeniny VI, VII, XI, XVI a XVIII jsou známé a snadno se připraví známými postupy (například Chem. Abst. 64, 3379f (1966) Chemische, Berichte, 67, 1783 (1934), Chemische, 50 Berichte, 71, 759 (1938), J. Am. Chem. Soc., 62, 2891 (1940), J. Am. Chem. Soc., 82, 3257 (1960), J. Am. Chem. Soc., 88, 3522 (1966), Tetrahedron, 21, 2725 (1965), Tetrahedron, 48, 9753 (1992), atd.

Výchozí sloučenina III se snadno připraví reakcí sloučeniny IV podobným způsobem, jako ve 55 stupni B2 metody B.

-56CZ 292626 B6

Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelná sůl podle vynálezu vykazují silný dilatační účinek na kollaterální cévy bez postranních účinků, jako je bolest hlavy, závratě, tachykardie nebo škodlivý účinek na zažívací systém, játra, kosti atd. a nezpůsobuje efekt prvého průchodu. Proto je užitečná jako terapeutické činidlo a činidlo pro prevenci (výhodně terapeutické činidlo) proti angíně pectoris.

V případě, že se sloučenina I podle vynálezu nebo její farmaceuticky použitelná sůl použijí jako terapeutická činidla nebo činidla pro prevenci angíny pectoris, sloučenina se smíchá s vhodným, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo ředidlem a může se podávat orálně nebo parenterálně buď ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášku, sirupu nebo ve formě přípravků pro injekce.

Tyto přípravky se připraví známými postupy za použití aditiv jako jsou excipienty (například deriváty cukru jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, rozmačkaný bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylovaný škrob, deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, nízko hydroxypropyl-substituovaná celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a karboxymethylcelulóza sodná s vnitřními můstky, dextran, Pullulan, křemičité deriváty, jako je lehký oxid křemičitý, synthetický křemičitan hlinitý a hlinitokřemičitan hořečnatý, fosforečnanové deriváty, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitanové deriváty, jako je uhličitan vápenatý a síranové deriváty, jako je síran vápenatý), pojivá (například shora uvedené excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon a Macrogol), dezintegrační činidla (například shora uvedené excipienty, chemicky modifikované deriváty škrobu a celulózy, jako je crosskarmelóza sodná, karboxymethylovaný škrob a můstkový polyvinylpyrrolidon), mazadla (například talek, kyselina stearová a stearáty kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí vosk a vorvanina, kyselina boritá, glykol, kyseliny karboxylové, jako je kyselina fumarová a kyselina adipová, karboxylát sodný, jako je benzoát sodný, sírany, jako je síran sodný, leucin, laurylsírany, jako je laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý, kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité a deriváty škrobu ve shora uvedených excipientech), stabilizátory (například p-hydroxybenzoát, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly, jako je fenol a krezol, thimerosal, anhydrid kyseliny octové a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (například sladidla, okyselovadla a parfémy), ředidla a rozpouštědla pro injekční činidla (například voda, ethanol a glycerin). Dávka závisí na stavu a věku pacienta, který má být léčen, obvykle se podává 1 až 6x denně, v závislosti na podmínkách: v případě orálního podání nejnižší dávka je pokaždé 1 mg (výhodně 5 mg) a nejvyšší dávka je 1000 mg (výhodně 300 mg) pro dospělé; v případě intravenózního podání nejnižší dávka činí 0,1 mg pokaždé (výhodně 0,5 mg) a nejvyšší dávka je 100 mg (výhodně 50 mg) pro dospělé.

Vynález je dále popsán blíže příklady, referenčními příklady, zkušebními příklady a preparativními příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují předmět vynálezu.

-57CZ 292626 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[Trans-4-nitroxymethylcyklohexylmethyl}-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-32)

V 7 ml suchého benzenu se suspenduje 0,35 g (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny 10 a při teplotě místnosti se přidá 0,42 ml oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu a míchá se při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se chlorid kyseliny jako světle žlutý olej. Mezitím se 0,51 g hydrochloridu trans-4-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu suspenduje v 10 ml suchého dichlormethanu a po kapkách a za chlazení ledem se přidá 0,95 ml triethylaminu a 5 ml roztoku chloridu kyseliny v suchém 15 dichlormethanu a směs se míchá při téže teplotě 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla k oddělení a čištění a po krystalizací z etheru se získá 0,30 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 117 až 119 °C (rozklad).

NMR spektrum (CDC1₃ + ώ-DMSO) δ ppm: 0,90- 1,15 (4H, m), 1,40- 1,60 (lH,m),

1,60 - 1,95 (5H, m), 1,60 - 1,95 (5H, m), 3,14 (2H, m), 3,60 - 3,78 (2H, m), 4,20 - 4,38 (3H, m), 7,10 (IH, šs), 7,67 (IH, šs).

Příklad 2

N-[Cis-4-nitroxymethylcyklohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-32)

V 8 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 0,40 g (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a potom se za míchání a chlazení ledem přidá 0,73 g hydrochloridu cis-4-nitroxymethylcyklohexylaminu a 1,14 ml triethylaminu a 0,70 ml azidu kyseliny difenylfosforečné a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/1). Takto získaný žlutý olej se zpracuje etherem a získá se 0,69 g světle žluté krystalické látky. Světle žlutá pevná krystalická látka se rozpustí v acetonu, přidá se ethylacetát, aceton se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se nechá stát při teplotě místnosti 40 a získá se 0,44 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 94 až 96 °C (rozklad).

NMR spektrum (CDC1₃ + d₆-DMSO)5 ppm: 1,30 - 1,65 (8H, m), 1,65 - 1,83 (IH, m), 45 1,87 - 2,05 (IH, m), 3,13 - 3,35 (2H, m), 3,60 - 3,76 (2H, m), 4,23 - 4,33 (IH, m), 4,38 (2H,

J = 7 Hz), 7,05 - 7,20 (IH, šm), 7,69 (IH, s).

Příklad 3

N-[Trans-4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylmethyl]-(4R}-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-169)

V 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspenduje 191 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidin55 karboxylové kyseliny a potom se přidá za míchání a chlazení ledem 294 mg hydrochloridu

-58CZ 292626 B6 trans-4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylmethylaminu a 0,54 ml triethylaminu a 0,28 ml azidu kyseliny difenylfosforečné a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/3) a po rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a diizopropyletheru se získá 200 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická látka.

teplota tání: 78 až 80 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,82 - 1,08 (4H, m), 1,25 - 1,90 (8H, m), 3,05 - 3,23 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J = 4,6 Hz, J= 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J= 11,2 Hz), 4,32 - 4,40 (1H, m), 4,51 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,50 - 6,70 (2H, m).

Příklad 4

N-[Trans-4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-900)

898 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 908 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 1,30 g hydrochloridu trans—L-(3-nitroxypropyl)cyklohexylaminu.

teplota tání: 110 až 112 °C

NMR spektrum (CDClj) δ ppm: 0,80 - 1,08 (4H, m), 1,10 - 1,90 (1H, m), 3,05 - 3,25 (2H, m),

3,63 (1H, dd, J = 5,4 Hz, J = 11 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11 Hz), 4,30 - 4,40 (1H, m), 4,43 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,45 - 6,70 (2H, m).

Příklad 5

N-[Trans-4-(l-nitroxyethyl)cyklohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-1201)

305 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 311 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 421 mg hydrochloridu trans-4-(l-nitroxyethyl)cyklohexylmethylaminu.

teplota tání: 85 až 87 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDCl₃)ó ppm: 0,85- 1,25 (5H, m), 1,32 (3H, d, J= 5,9 Hz), 1,40- 1,67 (2H, m), 1,70 - 1,97 (4H, m), 3,10 - 3,28 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 4 Hz, J = 11 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11 Hz), 4,32 - 4,40 (1H, m), 4,86 - 5,00 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,48 (1H, šs).

Příklad 6

N-[Trans-l-(4-nitroxymethylcyklohexyl)ethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-1192)

Žádaná sloučenina, dva izomery (založeno na asymetrickém atomu uhlíku, ke kterému je vázána methylová skupina), tj. 110 mg izomeru A a 85 mg izomeru B se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 300 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 400 mg hydrochloridu trans-4~(l-nitroxymethyl)cyklohexylmethylaminu.

-59CZ 292626 B6

Izomer A

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,27 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/2) teplota tání: 147 až 150 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃)5 ppm: 0,92 - 1,20 (4H, m). 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,30 - 1,95 (6H, m), 3,63 (1H, dd, J = 4,6 Hz, J = 11 Hz), 3,80 (1H. dd, J = 8,6 Hz, J = 11 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 16 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 - 4,42 (1H, m). 6,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (1H, s).

Izomer B

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/2) teplota tání: 131 až 133 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃)Ó ppm: 0,92 - 1,20 (4H, m). 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 - 1,96 (6H, m), 3,60 (1H, dd, J = 4 Hz, J = 11 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 11 Hz), 3,87 - 4,00 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 - 4,40 (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,24 (1H, d, J = 8,6 Hz).

Příklad 7

N-[Trans-4-(l-methyl-2-nitroxyethyl)cyklohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-ylkarboxamid (sloučenina č. 1-1210) mg žádané látky se získá jako bezbarvý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 76,9 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 110 mg hydrochloridu trans-4-( l-methyl-2-nitroethyl)cyklohexylmethylaminu.

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,78 - 1,45 (6H, m), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 - 3,40 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 11 Hz), 4,22 - 4,40 (2H, m), 4,45 - 4,57 (1H, m), 8,00 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,25 (1H, s).

Příklad 8

N-[Trans-2-(4-nitroxymethylcyklohexyl)ethyI]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-65)

221 mg žádané látky se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 152 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 205 mg hydrochloridu trans-2-(4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylaminu.

teplota tání: 82 až 84 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,55 (7H, m), 1,62 - 1,90 (5H, m), 3,20 - 3,43 (2H, m),

3,64 (lH,d, d, J= 4,6 Hz, J= 11 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,30 - 4,40 (1H, m), 6,71 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,05 (1H, s).

-60CZ 292626 B6

Příklad 9

N-[Trans-2-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexyl]ethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-207) mg žádané látky se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 98.6 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 149 mg hydrochloridu trans-2-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexyl]ethylaminu.

teplota tání: 101 až 103 °C

NMR spektrum (d₆-DMSO) 8 ppm: 0,75- 0.98 (4H,m), 1,10- 1,38 (6H, m), 1,60-1,80 (6H,m), 3,05- 3,17 (2H, m), 3.20 - 3.38 (1H. m), 3,64 (1H, dd, J= 8,3 Hz, J = 11 Hz), 4,17 - 4,28 (1H, m), 4,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,99 (1H, t, J = 5,4 Hz), 8,25 (1H, s).

Příklad 10

N-(3-Nitroxymethylcyklohexyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (příklad č. 1—669)

Žádaná sloučenina, dva izomery, tj. 301 mg izomeru A a 231 mg izomeru B se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 1,05 g (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 1,67 g hydrochloridu 3-n itroxymethy lcyklohexylaminu.

Izomer A

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát) teplota tání: 173 až 177 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 0,90 - 1,50 (4H, m), 1,72 - 2,10 (5H, m),

3,60 - 3,90 (3H, m), 4,22 - 4,40 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, s).

Izomer B

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,43 (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát) teplota tání: 141 až 143 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 0,88- 1,52 (4H,m), 1,70 - 2,55 (5H, m),

3,60 - 3,90 (3H, m), 4,22 - 4,35 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, s).

Příklad 11

N-(4-Nitroxymethylcyklohexyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4—yl-karboxamid (sloučenina č. 1-1)

602 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 486 mg (4R)-2-oxo-4—thiazolidinkarboxylové kyseliny a 837 mg hydrochloridu 4-nitroxymethylcyklohexylaminu.

teplota tání: 124 až 126 °C (rozklad)

-61 CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,15- 2,00 (9H, m), 3,60 - 3,77 (2H, m),

3,98 - 4,13 (1H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,73 (1H, s).

Příklad 12

N-(Trans-2-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-633)

319 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 397 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 541 mg hydrochloridu trans-2-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu.

teplota tání: 108 až 111 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,00 - 1,35 (4H, m), 1,40 - 1,90 (6H, m), 3,22 - 3,50 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J = 5,3 Hz, J = 10,6 Hz), 3,81 (1H, dd, J= 8,6 Hz, J= 10,6 Hz), 4,32-4,60 (3H, m), 6,68 (1H, šs), 6,76 (1H, s).

Příklad 13

N-(Cis-2-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-633) mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá kiystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 480 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové : kyseliny a 570 mg hydrochloridu cis-2-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu.

teplota tání: 74 až 77 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80 - 1,70 (8H, m), 1,88 - 2,06 (1H, m), 2,06 - 2,22 (1H, m), 3,13 - 3,50 (2H, m), 3,60 - 3,70 (1H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,30 - 4,62 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6,84 (lH,s).

Příklad 14

N-(3-Nitroxymethylcyklohexylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-681)

850 mg žádané sloučeniny se získá jako žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 490 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 890 mg hydrochloridu 3-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu.

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 0,60 - 1,10 (2H, m), 1,20- 1,93 (7,5H, m), 2,05 - 2,20 (0,5H, m), 3,06 - 3,40 (2H, m), 3,60 - 3,72 (1H, m), 3,75 - 3,87 (1H, m), 4,20 - 4,45 (3H, m), 6,70-7,05 (2H, m).

-62CZ 292626 B6

Příklad 15

N-(2-Nitroxymethylcyklopentyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-525)

Žádaná sloučenina, dva izomery, tj. 153 mg izomeru A a 88 mg izomeru B se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 294 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 471 mg hydrochloridu 2-nitroxymethylcyklopentyl-aminu získaném v referenčním příkladu 79.

Izomer A

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,57 (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát) teplota tání: 109 až 111 °C

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,40 - 2,10 (6H, m), 2,40- 2,58 (lH,m), 3,69 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,23 - 4,60 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, s).

Izomer B

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,49 (vyvíjecí rozpouštědlo: ethylacetát) teplota tání: 103 až 105 °C

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,40- 2,10 (6H, m), 2,40-2,57 (1H, m), 3,70 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,20 - 4,35 (2H, m), 4,25 - 4,58 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,67 (1H, s).

Příklad 16

N-(2-Nitroxymethylcyklopentyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1-525)

Žádaná sloučenina, dva izomery, tj. 148 mg izomeru A a 209 mg izomeru B se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 444 mg (4R)-2-oxo-4—thiazolidinkarboxylové kyseliny a 532 mg hydrochloridu 2-nitroxymethylcyklopentylaminu získaném v referenčním příkladu 81.

Izomer A

Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,27 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/2) teplota tání: 96 až 98 °C

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,20 - 2,25 (7H, m), 3,58 - 3,76 (2H, m), 3,954,17 (1H, m), 4,23 - 4,35 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 7,3 Hz, J = 10,6 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 10,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,54 (1H, s).

Izomer B

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 1/2) teplota tání: 118 až 120 °C

-63CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 1,36 - 2,25 (7H, m), 3,68 (2H, d, J = 6,2 Hz),

3,97-4,15 (1H, m), 4,23 - 4,35 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 10,5 Hz), 4,55 (1H, dd,

J = 5,9 Hz, J = 10,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,53 (1H, s).

Příklad 17

N-[4-(4-Nitroxybutyl)cyklohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid (sloučenina č. 1224) mg žádané látky se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v příkladu 3 použitím 32,4 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a 49 mg hydrochloridu 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylmethylaminu.

teplota tání: 90 až 93 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80 - 1,05 (4H, m), 1,05 - 2,05 (12H, m), 3,06 - 3,30 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J= 4,5 Hz), J= 11,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11,3 Hz), 4,30 - 4,40 (1H, m), 4,45 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,33 - 6,60 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,73 (1H, s).

Příklad 18

N-(5-Nitroxymethyl-2-piperidinylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid-hydrochlorid

Ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a 20 ml suchého dimethylformamidu se suspenduje 224 mg (4R)-2-oxo-4-thiazolidinkarboxylové kyseliny a potom se přidá za míchání a chlazené ledem 350 mg dihydrochloridu 5-nitroxymethyl-2-piperidinmethylaminu a 0,94 ml triethylaminu a 0,188 ml diethylkyanofosforečnanu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. K reakční směsi se přidá 0,463 ml di-terc-butyldikarbonátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Dále se přidá 2,0 ml di-terc-butyldikarbonátu a směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 1,5 hodiny. Nerozpustné látky se odstraní filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/3 až 1/6) a frakce mající Rf 0,14 chromatografií na tenké vrstvě (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexyl/ethylacetát = 1/2) se oddělí. Takto získaná pěna se rozpustí v 5,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Ke směsi se přidá 20 ml etheru a krystaly se seberou filtrací a získá se 40 mg žádané sloučeniny jako světle žluté krystaly.

teplota tání: 95 až 98 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,20 - 1,50 (2H, m), 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,10 - 2,30 (1H, m),

2,65 - 3,20 (2H, m), 3,40 - 3,50 (1H, m), 3,60 - 3,70 (1H, m), 4,28 - 4,38 (1H, m), 4,40 - 4,55 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,40 (1H, šs).

Referenční příklad 1

Trans-4-N-rerc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylkarboxylová kyselina

V 50 ml vody se rozpustí 5,0 g trans-4-aminomethylcyklohexylkarboxylové kyseliny a přidá se

6,6 ml triethylaminu. Potom se přidá ke směsi roztok 11,2 ml di-fórc-butyldikarbonátu v dioxanu

-64CZ 292626 B6 (20 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Dioxan se oddestiluje za sníženého tlaku a ke vzniklému vodnému roztoku se přidá vodný roztok kyseliny citrónové aby se pH upravilo na hodnotu 4,0. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje a získá se bezbarvá krystalická pevná látka. K této bezbarvé krystalické látce se přidá izopropylether a krystalická pevná látka se sebere filtrací a po vysušení se získá 7,0 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická látka.

teplota tání: 126 až 128 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,05 (2H, m), 1,30- 1,60 (9H, m), 1,75 - 1,92 (2H, m), 1,95 - 2,12 (2H, m), 2,18 - 2,3 5 (1H, m), 2,85 - 3,05 (2H, m), 4,60 (1H, šs).

Referenční příklad 2

Trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl-l-hydroxymethylcyklohexan

V bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) se rozpustí 5,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 1 a potom se přidá za míchání po kapkách a chlazení ledem 1M roztok 22,0 ml lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. K reakční směsi se přidá přebytečné množství dekahydrátu síranu sodného, nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se podrobí destilaci za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a suší se přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje. Takto získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (2:1) jako eluční rozpouštědlo a získá se 1,4 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 88 až 89 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,05 (4H, m), 1,25 - 1,52 (11H, m), 1,75 - 1,90 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,45 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,61 (1H, šs).

Referenční příklad 3

T rans-4-N-ferc-butoxykarbonylaminomethy 1-1 -nitroxymethy lcyklohexan

K 24 ml bezvodého acetonitrilu se přidá za míchání a chlazení ledem 1,3 g nitronium tetrafluorborátu a 1,19 g 2,4,6-kolidinu a směs se míchá při téže teplotě 0,5 hodin. K reakční směsi se přidá 1,2 g sloučeniny z referenčního příkladu 2 a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 70 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá ethylacetát a nerozpustné látky se odfiltrují. Zbytek získaný oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1) jako eluční rozpouštědlo a získá se 1,09 g žádané sloučeniny jako světle žlutá krystalická pevná látka.

teplota tání: 65 až 67 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,13 (4H, m), 1,44 (10H, s), 1,60 - 1,95 (5H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,59 (1H, bs).

-65CZ 292626 B6

Referenční příklad 4

Hydrochlorid trans—1-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu

1,1 g sloučeniny z referenčního příkladu 3 se rozpustí v 15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a míchá se při teplotě místnosti 1 hodinu. Vysrážená pevná krystalická látka se sebere filtrací a promyje se postupně dioxanem a etherem. Potom se krystaly promyjí ethanolem a etherem a po vysušení se získá 0,25 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická látka.

teplota tání: 166 až 168 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO)5 ppm: 0,85- 1,10 (4H, m), 1,45- 1,90 (6H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,06 (3H, šs).

Referenční příklad 5

Dimethyl cis— 1,4-cyklohexandikarboxylát

V 30 ml methanolu se rozpustí 3,0 g cis-l,4-cyklohexandikarboxylové kyseliny a přidá se 33,0 ml trimethylsilyldiazomethanového roztoku (2M hexanový roztok). Směs se míchá při teplotě místnosti a nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 3,46 g žádané sloučeniny jako žlutý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,60 - 1,98 (8H, m), 2,40 - 2,55 (2H, m), 3,68 (6H, m).

Referenční příklad 6

Monomethyl cis-1,4-cyklohexandikarboxylát

V 35 ml methanolu se rozpustí 3,46 g dimethyl cis-1,4-cyklohexandikarboxylátu a přidá se 17,3 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný vodný roztok se promyje ethylacetátem. Potom se upraví pH směsi přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové na 1 za chlazení ledem a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se bezbarvá krystalická pevná látka. K pevné krystalické látce se přidá izopropylether a pevná krystalická látka se sebere filtrací a získá se 1,76 g žádané sloučeniny jako světle žlutá pevná krystalická látka.

teplota tání: 91 až 93 °C

NMR spektrum (CDCl₃+d«-DMSO) δ ppm: 1,60 - 2,00 (8H,m), 2,42- 2,52 (2H, m), 3,67 (3H, s).

-66CZ 292626 B6

Referenční příklad 7

Cis-4-karbamoylcyklohexankarboxylová kyselina

V 55 ml koncentrovaného vodného amoniaku se rozpustí 5,29 g monomethyl cis-l,4-cyklohexankarboxylátu a směs se nechá stát při teplotě místnosti 6 dnů. Potom se upraví pH směsi za chlazení ledem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a vysrážené krystaly pevné látky se seberou filtrací a promyjí se vodou a získá se hnědá krystalická pevná látka. Tato pevná krystalická látka se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se 2,96 g žádané sloučeniny jako světle žlutá krystalická pevná látka.

teplota tání: 209 až 211 °C

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 1,30 - 1,80 (6H, m), 1,80- 1,96 (2H, m), 2,05- 2,22 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 6,67 (1H, s), 7,17 (1H, s), 12,09 (1H, s).

Referenční příklad 8

Cis-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl-l-hydroxymethylcyklohexan

V 35 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 3,40 g cis—4-karbamoyloxycyklohexankarboxylové kyseliny a potom se za míchání a chlazení ledem přidá 50,0 ml 1M lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny a potom se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá 1 hodinu. Ke vzniklé směsi se přidá 13,0 g dekahydrátu síranu sodného za míchání a chlazení ledem, čímž dojde k rozkladu přebytku lithiumaluminiumhydridu. Nerozpustné látky se filtrují přes Celit a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se bezbarvý olej. Olej se rozpustí v 30 ml methanolu, přidá se 3,0 ml di-/erc-butyldikarbonátu a směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/1) a získá se bezbarvá krystalická pevná látka. Ktéto krystalické pevné látce se přidá izopropylether a krystalická pevná látka se sebere filtrací a získá se 1,69 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 93 až 95 °C

NMR spektrum (CDCl₃)b ppm: 1,28 - 1,75 (20H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (2H, d, J = 4,6Hz), 4,56 (1H, šs).

Referenční příklad 9

Cis-N-terc-butoxykarbonyl-4-nitroxymethylcyklohexylamin

1,40 g žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 1,60 g cis-4—N-/erc-butoxykarbonylaminomethyl-l-hydroxymethylcyklohexanu a 1,05 g nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 64 až 66 °C

NMR spektrum (CDCl₃)b ppm: 1,25 - 1,75 (18H, m), 1,88- 2,02 (lH,m), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (1H, šs).

-67CZ 292626 B6

Referenční příklad 10

Hydrochlorid cis-4-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu

0,94 g žádané sloučeniny se připraví jako bezbarvá pevná krystalická látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 1.40 g cis-N-/erc-butoxykarbonyl-4nitroxymethylcyklohexylmethylaminu a 14,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 181 až 182 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDCl₃)b ppm: 1,25- 1,75 (18H,m). 1,88- 2,02 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,4 (1H, šs).

Referenční příklad 11

Trans-N-/erc-butoxykarbonyl-4-(2-diazoacetyl)cyklohexylmethylamin

V 60 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 3,00 g trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexankarboxylové kyseliny a při -20 °C přidá se 1,28 ml N-methylmorfolinu a 1,51 ml izobutylchlorformiátu a vzniklá směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 2 hodin. Vysrážený hydrochlorid N-methylmorfolinu se oddělí filtrací a filtrát se přidá k 200 ml roztoku diazomethanu v etheru získaném ze 7,0 g N-nitrosomethylmočoviny při teplotě -20 °C. Reakční 25 směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 2 hodin a dále se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční rozpouštědlo: dichlormethan/ethylacetát = 8/1) a získá se světle žlutá krystalická pevná látka. Tato krystalická pevná látka se rekrystaluje z izopropyletheru a získá se 948 mg žádané sloučeniny jako světle žlutá krystalická pevná látka.

teplota tání: 106 až 107 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,07 (2H, m), 1,30 - 1,55 (12H, m), 1,78 - 1,96 (4H, m), 2,05 - 2,37 (1H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,59 (1H, šs), 5,26 (1H, s).

Referenční příklad 12

Methyl trans-4-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylacetát

V 30 ml methanolu se rozpustí 923 mg trans-N-Zerc-butoxykarbonyM—(2-diazoacetyl)cyklohexylmethylaminu a po kapkách se přidá při teplotě místnosti 5,0 ml roztoku 128 mg octanu stříbrného v triethylaminu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 25 minut. K reakční směsi se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vzniklá směs se 45 míchá při teplotě místnosti 5 minut a filtruje se za použití Celitu. Filtrát se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan-ethylacetát = 4/1) 50 a získá se bezbarvá krystalická pevná látka. Tato krystalická pevná látka se rekrystaluje z izopropyletheru a získá se 796 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá jehličkovitá krystalická pevná látka.

teplota tání: 53 až 55 °C

-68CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1.12 (4H, m), 1.25 - 1,58 (1H, m), 1,44 (9H, s),

1,63 - 1,88 (5H, m), 2,20 (2H, d, J = 6,7 Hz). 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,66 (3H, s), 4,65 (1H, šs).

Referenční příklad 13

Trans-N-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)cyklohexylmethylaminu

V 10 ml ethanolu a 7,0 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 796 mg methyl trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylacetátu a za míchání a chlazení ledem se přidá 1,55 g bezvodého chloridu vápenatého. Vzniklá směs se míchá za chlazení ledem 1 hodinu a přidá se 530 mg borohydridu sodného a směs se míchá při téže teplotě 30 minut, při teplotě místnosti 1 hodinu a 25 minut a dále při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin. K. reakční směsi se přidá 5,0 ml acetonu a směs se míchá 1 hodinu a filtruje se za použití Celitu. Filtrát se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát - 3/1) a získá se bezbarvá pevná krystalická látka. Tato krystalická pevná látka se rekrystaluje z hexanu a získá se 619 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 78 až 80 °C

NMR spektrum (CDCl₃)b ppm: 0,83 - 1,05 (4H, m), 1,25- 1,55 (4H, m), 1,44 (9H, s),

1,65 - 1,88 (4H, m), 2,59 (1H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,84 (1H, šs).

Referenční příklad 14

Trans-N-terc-butoxykarbonyl-4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylmethylamin

437 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá jehličkovitá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 574 mg trans-N-tercbutoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)cyklohexylmethylaminu a 418 mg nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 60 až 61 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,82 - 1,05 (4H, m), 1,25 - 1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,62 (2H, q, J = 6,6 Hz, J = 13,2 Hz), 1,70 - 1,88 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 4,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,65-4,85 (1H, šs).

Referenční příklad 15

Hydrochlorid trans-4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylmethylaminu

298 mg žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je popsán v referenčním příkladu 4 použitím 437 mg trans-N-terc-butoxykarbonyl4-(2-nitroxy)ethylcyklohexylmethylaminu a 2,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 175 až 176 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDCl₃+d₆-DMSO) δ ppm: 0,85- 1,12 (4H, m), 1,20 - 2,02 (8H, m),

2,65 - 2,88 (2H, m), 4,49 (2H, t, J = 6,7 Hz), 8,20 - 8,60 (3H, šs).

-69CZ 292626 B6

Referenční příklad 16

Trans-N-Zerc-butoxykarbonyl-4-methansulfonyloxymethyl-cyklohexylmethylamin

V 500 ml suchého dichlormethanu se rozpustí 10,0 g trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl-l-hydroxymethyl-cyklohexanu a za míchání a chlazení ledem se přidá 14,3 ml triethylaminu a 14,3 g anhydridu methansulfonové kyseliny a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 50 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje postupně vodným roztokem kyseliny citrónové, vodný roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se bezbarvá krystalická pevná látka. Ktéto bezbarvé pevné krystalické látce se přidá izopropylether a krystalická pevná látka se sebere filtrací a získá se 13,24 g žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná krystalická látka.

teplota tání: 105 až 107 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,83 - 1,13 (4H, m), 1,30 - 1,53 (lH,m), 1,44 (9H, s), 1,60 - 1,94 (5H, m), 2,88 - 3,10 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, šs).

Referenční příklad 17

Trans-N-rerc-butoxykarbonyl-4-jodmethylcyklohexylmethylamin

Ve 130 ml bezvodého acetonu se rozpustí 13,24 g trans-N-terc-butoxykarbonyl-4-methansulfonyloxymethylcyklohexyl-methylaminu a přidá se 12,32 g jodidu sodného a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny a 45 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého , tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje postupně vodným roztokem thiosulfátu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 4/1) a získá se světle žlutá krystalická pevná látka. Tato pevná krystalická látka se rekrystaluje z hexanu a získá se 13,67 g žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná krystalická látka.

teplota tání: 81 až 83 °C

NMR spektrum (CDCI₃)Ó ppm: 0,83 - 1,10 (4H, m), 1,25- 1,52 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,67 - 2,02 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,58 (1H, šs).

Referenční příklad 18

Diethyl trans-4-N-írans-butoxykarbonylaminomethyl-cyklohexylmethylmalonát

V 10 ml bezvodého dimethylformamidu se rozpustí 0,856 ml diethylmalonátu a za míchání a chlazení ledem se přidá 123,5 mg hydridu sodného a směs se míchá při téže teplotě 30 minut. K reakční směsi se přidá 1,0 g trans-N-/eř-c-butoxykarbonyl-4-jodmethylcyklohexylmethylaminu a směs se zahřívá za míchání na vnitřní teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Směs se nechá stát a přidá se přebytečné množství vodného roztoku chloridu amonného a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 4/1) a získá se 946 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

-70CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,78- 1,08 (4H, m), 1,10 - 1,60 (8H, m), 1,44 (9H, s),

1,65 - 1,90 (6H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,10 - 4,35 (4H, m), 4,59 (1H, šs).

Referenční příklad 19

Trans-3-(4-N-Zerc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)propionová kyselina

Ve 110 ml methanolu se rozpustí 11,64 g diethyl-trans—4-N-terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylmethylmalonátu a potom se přidá za míchání a při teplotě místnosti 80,0 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá při téže teplotě 2 hodiny a 10 minut. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a přidá se vodný roztok kyseliny citrónové za míchání a chlazení ledem k úpravě pH směsi na 4 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se postupně promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získané krystaly se suspendují v 180 ml xylenu a zahřívají se pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k získané pevné krystalické látce se přidá směsný roztok hexanu a malého množství izopropyletheru a kry stalická pevná látka se sebere filtrací a získá se 6,88 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 90 až 92 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,82 - 1,05 (4H, m), 1,13 - 2,00 (8H, m), 1,44 (9H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,60 (1H, šs).

Referenční příklad 20

Trans-3-(4-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)propanol

V 10 ml suchého tetrahydrofúranu se rozpustí 1,0 g trans-3-(4-N-terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)propionové kyseliny a za míchání a chlazení ledem se přidá 0,54 ml triethylaminu a 0,15 ml izobutylchlorformiátu a směs se míchá při téže teplotě 30 minut. Nerozpustné látky se oddělí filtrací za použití Celitu a filtrát se přidává po kapkách a za míchání a chlazení ledem k 5 ml vodného roztoku 0,40 g borohydridu sodného a směs se míchá při téže teplotě 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 10 ml acetonu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a ethylacetát a ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se bezbarvá krystalická pevná látka. Tato krystalická pevná látka se rekrystaluje ze směsného roztoku hexanu a malého množství izopropyletheru a získá se 763 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 76 až 80 °C

NMR spektrum (CDC1₃)6 ppm: 0,80- 1,05 (4H,m), 1,05-1,90 (10H,m), 1,44 (9H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,59 (1H, šs).

-71 CZ 292626 B6

Referenční příklad 21

Trans-N-tórc-butoxykarbonyl-4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylmethylamin

2,20 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá jehličkovitá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 4,0 g trans-3-(4-N-/ercbutoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)propanolu a 2,87 g nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 94 až 95 °C

NMR spektrum (CDC1₃)6 ppm: 0,78 - 1,02 (4H, m), 1,07 - 1,55 (4H, m), 1,44 (9H, s),

1,65 - 1,88 (6H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,58 (1H, šs).

Referenční příklad 22

Hydrochlorid trans-4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylmethylaminu

1,57 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 2,19 g trans-N-/erc-butoxykarbonyl4-{3-nitroxypropyl)cyklohexylmethylaminu a 20,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 174 až 180 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO)5 ppm: 0,75- 1,02 (4H, m), 1,05- 1,30 (3H,m), 1,35- 1,87 (7H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,85 - 8,20 (3H, šs).

Referenční příklad 23

T rans-4-benzy loxymethy 1-1 -hydroxymethylcyklohexan

V 10 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 1,51 g hydridu sodného (55% obsah) a po kapkách a za chlazení ledem a míchání se přidá roztok 5,0 g trans-l,4-dihydroxy-methylcyklohexanu rozpuštěném v 20 ml tetrahydrofiiranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 50 minut. K reakční směsi se přidá za míchání a chlazení ledem 3,79 ml benzylbromidu a směs se míchá za chlazení ledem 1 hodinu a dále při teplotě místnosti přes noc. Nerozpustné látky se oddělí filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem chloridu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 20/1 až 5/1) a získá se 1,75 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,08 (4H, m), 1,18 - 1,30 (1H, m), 1,35 - 1,68 (2H, m), 1,72 - 1,95 (4H, m), 3,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,50 (2H, s), 7,20 - 7,40 (5H, m).

Referenční příklad 24

Trans-4-benzyloxymethylcyklohexylaldehyd

Roztok 60 ml bezvodého dichlormethanu a 1,33 ml dimethylsulfoxidu se ochladí v lázni acetonu a suchého ledu a potom se přidá po kapkách 1,30 ml oxalylchloridu a směs se míchá při stejné

-72CZ 292626 B6 teplotě 10 minut. Potom se po kapkách přidá roztok 1,75 g trans-4-benzyloxymethyl-lhydroxymethylcyklohexanu rozpuštěný v 10 ml bezvodého dichlormethanu a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě 3 hodiny a 45 minut. K reakční směsi se přidá 5.2 ml triethylaminu při stejné teplotě, lázeň se suchým ledem a acetonem se odstaví a teplota směsi se pozvolna upraví na 0 °C a přidá se přebytečné množství roztoku chloridu amonného. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a vzniklá směs se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Směs se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 40/1 až 20/1 a získá se 1,47 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDCl₃)5ppm: 0,95- 1,14 (2H, m), 1,20- 1,39 (2H, m), 1,50- 1,70 (1H, m), 1,90 - 2,08 (4H, m), 2,10 - 2,25 (1H, m), 3,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4.50 (2H. s), 7,20- 7,40 (5H, m), 9,62 (1H, d, J = 1,3 Hz).

Referenční příklad 25

T rans-4-benzy loxymethyl-1 -(1 -hydroxyethy l)cyklohexan

V 50 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,27 g trans-4-benzyloxymethylcyklohexylaldehydu a po kapkách a za chlazení v lázni acetonu a suchého ledu se přidá 6,7 ml methylmagneziumbromidu (0,9M tetrahydrofuranový roztok) a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut. K reakční směsi se přidá 11,0 ml 10% vodného roztoku kyseliny octové a potom 200 ml ethylacetátu. Směs se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 5/1 - 4/1) a získá se 807 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,90- 1,15 (4H,m), 1,20 (3H,d, J = 5,9 Hz), 1,20 - 2,05 (7H, m), 3,32 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,52 - 3,68 (1H, m), 4,54 (2H, s), 7,25 - 7,48 (5H, m).

Referenční příklad 26

Trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-/erc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexan

V 50 ml suchého dimethylsulfoxidu se rozpustí 2,0 g trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-hydroxyethyl)cyklohexanu a za míchání se při teplotě místnosti přidá 2,24 ml triethylaminu a 1,88 g tórc-butyldimethylsilylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a 50 minut. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Směs se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 50/1 a získá se 2,76 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,80 - 1,30 (4H, m), 0,88 (9H, s), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 - 1,90 (6H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,45 - 3,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,20 - 7,40 (5H, m).

-73CZ 292626 B6

Referenční příklad 27

Trans-4-hydroxymethyl-l-(l-/erc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexan

V 50 ml suchého ethanolu se rozpustí 2,7 g trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-Zerc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexanu, přidá se 2,0 g 10% palladia na aktivním uhlí a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání a pod proudem vodíku 9 hodin a 50 minut. Potom se přidají další 2 g palladia na aktivním uhlí k reakční směsi a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání a pod proudem vodíku 4 hodiny a 15 minut. Po skončení reakce se oddělí palladium na aktivním uhlí filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 1,85 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,70 - 1,95 (11H, m), 0,88 (9H, s), 1,09 (1,5 H, d, J = 6 Hz), 1,13 (1,5 H, d, J = 6 Hz), 3,45 (2H, d, J = 6 Hz), 3,50 - 3,62 (1H, m).

Referenční příklad 28

Trans-4-(l-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexylmethylmethansulfonát

V 50 ml suchého dichlormethanu se rozpustí 1,85 g trans-4-hydroxymethyl-l-(l-/erc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexanu a za míchání a chlazení ledem se přidá 1,89 ml triethylaminu a 1,77 g anhydridu methansulfonové kyseliny a směs se míchá při téže teplotě 35 minut. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a vzniklá směs se postupně promyje vodným roztokem chloridu sodného, vodnou kyselinou citrónovou, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Směs se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo cyklohexan/ethylacetát = 5/1) a získá se 2,01 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDCl₃)Óppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,94- 1,30 (5H, m), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 - 1,95 (5H, m), 2,99 (3H, s), 3,50- 3,62 (1H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,6 Hz).

Referenční příklad 29

Trans-4-azidomethyl-l-(/erc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexan

V 50 ml suchého dimethylformamidu se suspenduje 2,0 g trans-4-(l-/erc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexylmethylmethansulfonátu a 1,85 g azidu sodného a vzniklá směs se míchá při teplotě 110 °C po dobu 45 minut. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje třikrát vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 1,7 g žádané sloučeniny jako světle žlutý olej. Tento olej se použije pro následnou reakci bez čištění.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,90 - 1,28 (5H, m), 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 - 1,94 (5H, m), 3,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,48 - 3,62 (1H, m).

-74CZ 292626 B6

Referenční příklad 30

Trans-N-rerc-butoxykarbonyl-4-(l-/erc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexylmethylamin

V 50 ml ethanolu se rozpustí 1,7 g trans-4-azidomethyl-l-(l-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexanu a potom se přidá 2,57 ml di-zerc-butyldikarbonátu a katalytické množství 4dimethylaminopyridinu a 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí a směs se míchá pod proudem vodíku při teplotě místnosti 1 hodinu. Po skončení reakce se palladium na aktivním uhlí oddělí filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát - 50/1 - 10/1) a získá se 1,31 g žádané sloučeniny jako bezbarvá kiystalická pevná látka.

teplota tání: 67 až 70 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,80- 1,92 (10H, m), 0,88 (9H, s), 1,07 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,44 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 - 3,60 (1H, m), 4,56 (1H, šs).

Referenční příklad 31

T rans-N-Zerc-butoxykarbonyl-4-( 1 -hydroxyethyl)cyklohexy 1-methy lamin

Ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,3 g trans-N-Zerc-butoxykarbonyl-4-(l-Zercbutyldimethylsilyloxyethyl)cyklohexylmethylaminu a po kapkách se přidá 5,25 ml tetrabutylamoniumfluoridu (l,0M tetrahydrofuranový roztok) za míchání a chlazení ledem a směs se míchá při teplotě místnosti 55 minut. Potom se po kapkách přidá 5,0 ml tetrabutylamoniumfluoridu (l,0M tetrahydrofuranový roztok) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a dále při 50 °C po dobu 9 hodin. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného. Směs se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/1) a získá se 701 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka. Dalších 38 mg žádané sloučeniny se získá z matečného louhu.

teplota tání: 75 až 76 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80 - 1,97 (11H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,48 - 3,62 (1H, m), 4,57 (1H, šs).

Referenční příklad 32

Trans-N-Zerc-butoxykarbonyl-4—(l-nitroxyethyl)cyklohexylmethylamin

533 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 739 mg trans-N-terc-butoxykarbonyl-4-(lhydroxyethyl)cyklohexylmethylaminu a 561 mg nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,84 - 1,97 (10H, m), 1,31 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,44 (9H, s), 2,97 (2H, t, J = 6 Hz), 4,56 (1H, šs), 4,85 - 4,98 (1H, m).

-75CZ 292626 B6

Referenční příklad 33

Hydrochlorid trans-4-( l-nitroxyethyl)cyklohexylmethylaminu

427 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 533 mg trans-N-rerc-butoxykarbonyl-4-(l-nitroxyethyl)cyklohexylmethylaminu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 160 až 163 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,80 - 1,20 (4H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 - 1,90 (6H, m), 2,63 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,92 - 5,08 (1H, m), 7,80 - 8,20 (3H, šs).

Referenční příklad 34

Trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-methansulfonyloxyethyl)cyklohexan

V 50 ml bezvodého dichlormethanu se rozpustí 1,50 g trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-hydroxyethyl)cyklohexanu a za míchání a chlazení ledem se přidá 1,68 ml triethylaminu a 1,58 g methansulfonové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 25 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 150 ml ethylacetátu. Směs se postupně promyje vodným roztokem chloridu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím dichlormethanu jako eluentu a získá se 1,71 g žádané sloučeniny jako světle žlutý olej.

NMR spektrum (CDCl₃)5ppm: 0,85-1,20 (4H, m), 1,39 (3H, d, J= 5,9 Hz), 1,45 - 1,95 (6H, m), 2,99 (3H, s), 3,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,49 (2H, s), 4,55 - 4,68 (1H, m), 7,20- 7,40 (5H,m).

Referenční příklad 35

Trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-azidoethyl)cyklohexan

V 50 ml suchého dimethylformamidu se suspenduje 1,70 g trans-4-benzyloxymethyl-l-(lmethansulfonyloxyethyl)cyklohexanu a 1,69 g azidu sodného a směs se míchá při teplotě 110 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje třikrát vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 1,48 g žádané sloučeniny jako žlutý olej. Tato sloučenina se použije v další reakci bez čištění.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,16 (4H, m), 1,20- 1,96 (6H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 - 3,33 (3H, m), 4,49 (2H, s), 7,20 - 7,40 (5H, m).

Referenční příklad 36

Trans-4-(l-N-/erc-butoxykarbonylaminoethyl)-l-hydroxymethylcyklohexan

V 50 ml suchého ethanolu se rozpustí 1,48 g trans-4-benzyloxymethyl-l-(l-azidoethyl)cyklohexanu, 1,20 ml di-/erc-butyldikarbonátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu

-76CZ 292626 B6 a přidá se 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí a vzniklá směs se udržuje pod atmosférou vodíku při 0,1 MPa nejprve při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté při teplotě 50 °C po dobu 40 minut a dále se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Potom se přidá 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem pod atmosférou vodíku při 0,1 MPa po dobu 1 hodiny a 20 minut. Dále se přidají 2,0 g 10% palladia na aktivním uhlí a směs se zahřívá pod zpětným chladičem pod vodíkem při 1 atm. po dobu 3 hodin. Potom se přidá 5 kapek 10% roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá pod zpětným chladičem pod vodíkem při 1 atm. po dobu 4 hodin a 5 minut. Po skončení reakce se oddělí palladium na aktivním uhlí filtrací a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v směsném roztoku 10 ml methanolu a 10 ml dichlormethanu a ke směsi se přidá 0,72 ml triethylaminu, 1,20 ml di-Zerc-butyldikarbonátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (5:2 až 2:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 617 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 93,5 až 95 °C

NMR spektrum (CDCl₃)5ppm: 0,83 - 1,92 (11H, m), 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,44 (9H, s),

3,40 - 3,62 (3H, m), 4,28 - 4,45 (ÍH, m).

Referenční příklad 37

N-Zerc-Butoxykarbonyl-l-(trans-4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylamin

587 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 860 mg trans-4—(1-zerc-butoxykarbonylaminoethyl)-l-hydroxymethylcyklohexanu a 555 mg nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 45 až 47 °C

NMR spektrum (CDCl₃)óppm: 0,92 - 1,92 (10H, m), 1,08 (3H, d, J= 7,3 Hz), 1,44 (9H, s),

3,40 - 3,60 (ÍH, m), 4,25 - 4,40 (ÍH, m), 4,26 (2H, d, J = 6,6 Hz).

Referenční příklad 38

Hydrochlorid l-(trans-4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylaminu

502 mg žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 660 mg N-/erc-butoxykarbonyl-l(trans-4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylaminu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 168 až 169 °C

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,90- 1,10 (4H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 - 1,88 (6H, m), 2,92 - 3,10 (ÍH, m), 4,37 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,75 - 8,00 (3H, šs).

-77CZ 292626 B6

Referenční příklad 39

Trans-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylacetonitrilu

V 50 ml suchého dimethylformamidu se suspenduje 5.86 g trans-N-rerc-butoxykarbonyl-4methansulfonyloxymethylcyklohexylmethylaminu, 3,28 g jodidu sodného a 1,07 g kyanidu sodného a směs se zahřívá za míchání při teplotě 110 °C po dobu 40 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml ledové vody a směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Extrakty se postupně promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem thiosíranu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (10:1 až 5:1) jako elučního rozpouštědla a získá 3,87 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 78 až 79 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,28 (4H, m), 1,30- 2,00 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,30 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,52 - 4,70 (1H, m).

Referenční příklad 40

Trans-4-N-ferc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyloctová kyselina

V směsném roztoku 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml koncentrované kyseliny sírové se suspenduje 1,02 gtrans-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylacetonitrilu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a 25 minut. Reakční směs se nalije do 150 ml ledové vody a neutralizuje se přebytečným množstvím hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá 200 ml dioxanu a 5,0 ml di-íerc-butyldikarbonátu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se okyselí vodným roztokem kyseliny citrónové, koncentruje se na okolo 100 ml za sníženého tlaku a extrahuje se třikrát 300 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 0,98 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 123 až 124 °C

NMR spektrum (CDCl₃)6ppm: 0,85- 1,10 (4H, m), 1,30 - 1,90 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,23 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,50 - 4,66 (1H, m).

Referenční příklad 41

Methyl 2-(trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)propionát

V 20 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 0,49 ml diizopropylaminu a po kapkách se za chlazení v lázni suchý led - aceton přidá 2,19 ml roztoku butyllithia (1,6M tetrahydrofuranový roztok). Lázeň suchý led - aceton se odstraní a směs se míchá dokud teplota nedosáhne 0 °C. K reakční směsi se opět po kapkách přidá roztok získaný rozpuštěním 500 mg methyl trans-4terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylacetátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu za chlazení v lázni suchý led - aceton. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu a 30 minut a potom se přidá 0,26 ml methyljodidu a směs se dále míchá při stejné teplotě 2 hodiny a 15 minut. Teplota (-73 °C) reakční směsi se zvýší na -40 °C v průběhu 2 hodin a přidá se přebytečné množství vodného

-78CZ 292626 B6 roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu a extrakty se promyjí postupně vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem thiosíranu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (10:1 až 6:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 250 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80 - 1,10 (4H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 - 1,85 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,16 - 2,34 (IH, m), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,66 (3H, s), 4,57 (IH, šs).

Referenční příklad 42

Trans-4-N-terc-butoxykarboxyaminomethyl-l-(2-hydroxy-l-methylethyl)cyklohexan

V 5 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 95 mg methyl 2-(trans-4-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)propionátu a po kapkách se přidá za chlazení v lázni suchý led - aceton 0,32 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu (l,0M tetrahydrofuranový roztok) a vzniklá směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá 10 ml vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí postupně vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (4:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 80 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80 - 1,83 (12H, m), 0,89 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,47 (IH, dd, J = 6,7 Hz, J = 10,5 Hz), 3,61 (IH, dd, J = 5,9 Hz), J = 10,5 Hz), 4,47 - 4,65 (IH, m).

Referenční příklad 43

Trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl-l-(l-methyl-2-nitroxyethyl)cyklohexan

150 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 210 mg trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl-l-(2-hydroxy-l-methylethyl)cyklohexanu a 151 mg nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 55 až 57 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,84 - 1,86 (1 IH, m), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,27 (IH, dd, J = 7,2 Hz, J = 10,4 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 5,8 Hz, J = 10,4 Hz), 4,50-4,64 (IH, m).

Referenční příklad 44

Hydrochlorid trans-4-(l-methyl-2-nitroxyethyl)cyklohexylmethylaminu

111 mg žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 150 mg trans—4-N-terc-butoxy

-79CZ 292626 B6 karbonylaminomethyl-l-(l-methyl-2-nitroxyethyl)cyklohexanu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 114 až 116 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,80 - 1,85 (11H, m), 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,57 - 2,70 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J = 6,9 Hz, J = 10,3 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 5,8 Hz, J= 10,5 Hz), 7,60-7,90 (3H, šs).

Referenční příklad 45

Trans-4-/erc-butyldimethylsilyloxymethyl-l-hydroxymethylcyklohexan

V 250 ml suchého dimethylformamidu se rozpustí 10,0 g trans-l,4-dihydroxymethylcyklohexanu a 14,5 ml triethylaminu a po kapkách a za míchání a chlazení v ledové lázni se přidá roztok 10,24 g rerc-butyldimethylsilylchloridu rozpuštěný v 50 ml suchého dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá za chlazení ledem 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu, vysrážený hydrochlorid triethylaminu se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan ethylacetát (2 : 1) jako elučního rozpouštědla a získá se 11,9 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,03 (6H, s), 0,85- 1,04 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,25- 1,90 (7H, m), 3,35-3,50 (4H,m).

Referenční příklad 46

Trans-4-methansulfonyloxymethyl-l-/erc-butyldimethylsilyloxymethylcyklohexan

V 200 ml suchého dichlormethanu se rozpustí 11,9 g trans—4-terc-butyldimethylsilyloxymethyl1-hydroxymethylcyklohexanu a za míchání a chlazení ledem se přidá 9,63 ml triethylaminu a 9,98 g anhydridů kyseliny methansulfonové a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (8:1 až 5:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 12,2 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,03 (6H, s), 0,82 - 1,14 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,35- 1,92 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,04 (1H, d, J = 6,6 Hz).

Referenční příklad 47

Trans-4-terc-butyldimethylsilyloxymethylcyklohexylacetonitril

Ve 100 ml suchého dimethylformamidu se suspenduje 11,0 g trans-4-methansulfonyloxymethyl-l-terc-butyldimethylsilyloxymethylcyklohexanu, 5,87 g jodidu sodného a 1,92 g kyanidu sodného a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny a 45 minut a potom při teplotě 110°C po dobu 45 minut. Reakční směs se nalije do 100 ml ledové vody a směs se extrahuje 300 ml etheru. Extrakty se promyjí vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za

-80CZ 292626 B6 sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (20:1 až 5:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 7,41 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,03 (6H, s), 0,82 - 1,20 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,34- 1,95 (6H, m), 2,25 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,41 (IH, d, J = 5,9 Hz).

Referenční příklad 48

N-terc-butoxykarbonyl-2-(trans-4-terc-butyldimethylsilyloxymethylcyklohexyl)ethylamin

V 20 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,0 g trans-4-terc-butyldimethylsilyloxymethylcyklohexylacetonitrilu a po kapkách a za chlazení v lázni suchý led - aceton se přidá 3,74 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu (l,0M tetrahydrofuranový roztok) a směs se míchá 1 hodinu a potom při teplotě 0 °C po dobu 25 minut. Potom se přidá 3,74 ml IN roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 20 minut. K reakční směsi se přidá 2,06 ml di-terc-butyldikarbonátu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a 15 minut. K reakční směsi se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se promyje vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (40:1 až 20:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 1,05 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,03 (6H, s), 0,80 - 1,05 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,10 - 1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,05 - 3,22 (2H, m), 3,39 (IH, d, J = 6,3 Hz), 4,35 - 4,55 (IH, m).

Referenční příklad 49

Trans-4-(2-/erc-butoxykarbonylaminoethyl)-l-hydroxymethylcyklohexan

Ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,05 g N-terc-butoxykarbonyl-2-(trans-4/erc-butyldimethylsilyloxymethylcyklohexyl)ethylaminu a po kapkách a za míchání a chlazení ledem se přidá 8,48 ml tetrabutylamoniumfluoridu (l,0M tetrahydrofuranový roztok) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (2:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 471 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 75 až 76 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,90 (13H, m), 1,44 (9H, s), 3,05- 3,28 (2H, m),

3,40 - 3,58 (2H, m), 4,30 - 4,60 (IH, m).

Referenční příklad 50

N-terc-Butoxykarbonyl-2-(trans-4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylamin

340 mg žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 470 mg trans-4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)-l-hydroxymethylcyklohexanu a 357 mg nitronium tetrafluorborátu.

-81 CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,14 (4H, m), 1,20 - 1,90 (8H, m). 1,44 (9H, s),

3,05 - 3,20 (2H, m), 4,26 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,35 - 4,55 (1H, m).

Referenční příklad 51

Hydrochlorid 2-(trans-4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylaminu

206 mg žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 340 mg N-rerc-butoxykarbonyl-2(trans-4-nitroxymethylcyklohexyl)ethylaminu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 162 až 165 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,80 - 1,12 (4H, m), 1,15- 1,53 (3H, m), 1,55- 1,80 (5H, m), 2,70 - 2,88 (2H, m), 4,36 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,70 - 8,10 (3H, šs).

Referenční příklad 52

N-/erc-Butoxykarbonyl-2-(trans-4-methansulfonyloxymethylcyklohexyl)ethylamin

V 50 ml suchého dichlormethanu se rozpustí 1,0 g trans-4-(2-/erc-butoxykarbonylaminoethyl)1-hydroxymethylcyklohexanu a za míchání a chlazení ledem se přidá 0,81 ml triethylaminu a 829 mg anhydridu methansulfonové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 150 ml ethylacetátu. Směs se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Ke vzniklé krystalické pevné látce se přidá izopropylether a kjystalická pevná látka se sebere filtrací a získá se 1,13 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 83 až 84 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85 - 1,14 (4H, m), 1,16 - 1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,00 (3H, s), 3,05 - 3,10 (2H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,35 - 4,55 (1H, m).

Referenční příklad 53

Diethyl trans—4—(2-N-/erc-butoxykarbonylaminoethyl)cyklohexylmethylmalonát

V 50 ml suchého dimethylformamidu se rozpustí 1,02 ml diethylmalonátu a za míchání a chlazení ledem se přidá 147 mg hydridu sodného (55% obsah) a směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá 1,13 g N-terc-butoxykarbonyl-2-(trans-4—methansulfonyloxymethylcyklohexyl)ethylaminu a směs se zahřívá za míchání na teplotu 110 °C po dobu 40 minut. Potom se přidá 505 mg jodidu sodného a směs se zahřívá a míchá při teplotě 110 °C po dobu 1 hodiny a 5 minut. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (10:1 až 5:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 895 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

-82CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0.80 - 1,02 (4H, m), 1,10 - 1,85 (14H,m), 1,44 (9H, s),

3,05 - 3,20 (2H, m), 3,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,10 - 4,28 (6H, m), 4,35 - 4,55 (1H, m).

Referenční příklad 54

Trans-4-(2-N-rerc-butoxykarbonylaminoethyl)cyklohexylmethylmalonová kyselina

V 10 ml ethanolu se rozpustí 890 mg diethyl trans-4-(2-N-/erc-butoxykarbonylaminoethyl)cyklohexylmethylmalonátu a za míchání a chlazení ledem se přidá 10 ml 2,5N hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Reakční směs se vlije do 50 ml ledové vody, okyselí se kyselinou citrónovou a extrahuje se 200 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K vzniklé krystalické pevné látce se přidá izopropylether a krystalická pevná látka se sebere filtrací a získá se 563 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 152 až 153 °C

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,72 - 0,95 (4H, m), 1,05- 1,82 (10H,m), 1,37 (9H, s), 2,82 - 2,98 (2H, m), 3,20 - 3,35 (1H, m), 6,65 - 6,80 (1H, m).

Referenční příklad 55

3-[Trans-4-(2-N-/erc-butoxykarbonylaminoethyl)cyklohexyl]propionová kyselina

620 mg trans-4-(2-N-rerc-butoxykarbonylaminoethyl)cyklohexylmethylmalonové kyseliny a 10 ml xylenu se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a 40 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá hexan a vzniklá krystalická pevná látka se sebere filtrací a získá se 453 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická látka.

teplota tání: 107 až 113 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,68 - 0,95 (4H, m), 1,10- 1,80 (10H, m), 1,37 (9H, s), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 - 3,00 (2H, m), 6,65 - 6,78 (1H, m).

Referenční příklad 56

Trans-4-(2-N-/e7-c-butoxykarbonylaminoethyl)-l-(3-hydroxypropyl)cyklohexan

V 10 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 450 mg 3-[trans-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoethyl)cyklohexyl]propionové kyseliny a za míchání a chlazení ledem se přidá 0,42 ml triethylaminu a 0,22 ml izobutylchlorformiátu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Nerozpustné látky se filtrují za pomoci Celitu a filtrát se přidá po kapkách k lOml vodného roztoku 171 mg natriumborohydridu za míchání a chlazení ledem. Směs se míchá za chlazení ledem 20 minut a dále při teplotě místnosti 1 hodinu a 40 minut. Přidá se přebytečné množství vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí postupně vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (3:1) jako elučního rozpouštědla. Ke vzniklé kiystalické pevné látce se přidá hexan a pevná kiystalická látka se sebere filtrací a získá se 284 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

-83CZ 292626 B6 teplota tání: 62 až 64 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,78- 1,05 (4H, m), 1,05- 1,85 (13H,m), 1,44 (9H, s), 3,05 - 3,25 (2H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 4,30 - 4,60 (1H, m).

Referenční příklad 57

Trans-N-terc-butoxykarbonyl-2-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexyl]ethylamin

195 mg žádané sloučeniny se získá jako světle žlutá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 270 mg trans-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoethyl)-l-(3-hydroxypropyl)cyklohexanu a 185 mg nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 48 až 49 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80- 1,02 (4H, m), 1,10- 1,82 (12H,m), 1,44 (9H, s), 3,05 - 3,20 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 6,7 Hz).

Referenční příklad 58

Hydrochlorid 2-[trans-4-(3-nitroxypropyl)cyklohexyl]ethylaminu

149 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 195 mg trans-N-terc-butoxykarbonyl-2-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexy]]ethylaminu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové , v dioxanu.

teplota tání: 165 až 167 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,75- 1,00 (4H, m), 1,05- 1,80 (12H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,50 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,65 - 7,95 (3H, šs).

Referenční příklad 59

N-terc-butoxykarbonyl-3-nitroxymethylcyklohexylamin

2,65 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 3,0 g N-tórc-butoxykarbonyl-3hydroxymethylcyklohexylaminu a 3,48 nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 68 až 70 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,78 - 1,50 (4H,m), 1,44 (9H, s), 1,70-2,18 (5H, m), 3,35 - 3,58 (1H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,30 - 5,50 (1H, m).

-84CZ 292626 B6

Referenční příklad 60

Hydroch lorid 3-n itroxymethylcyklohexy lam inu

1,90 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 2,65 g N-terc-butoxykarbonyl-3nitroxymethylcyklohexylaminu a 27,0 ml kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 168 až 169 °C

NMR spektrum (d^-DMSO) δ ppm: 0,85 - 1,40 (4H, m), 1,60- 2,05 (5H, m), 2,90- 3,05 (1H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 8,00 - 8,40 (3H, šs).

Referenční příklad 61

N-terc-butoxykarbonyl-4-nitroxymethylcyklohexylamin

2.34 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 3,0 g N-ferc-butoxykarbonyl-4hydroxymethylcyklohexylaminu a 3,48 g nitronium tetrafluorborátu.

teplota tání: 83 až 84 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05 - 2,10 (9H, m), 1,45 (9H, s), 3,65-3,85 (lH,m), 4,26 (0,3H, d, J = 6,6 Hz), 4,33 (1,7H, d, J = 6,6 Hz), 4,45 - 4,70 (1H, m).

Referenční příklad 62

Hydrochlorid 4-nitroxymethylcyklohexylaminu

1.34 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 2,32 g N-terc-butoxykarbonyl-4nitroxymethylcyklohexylaminu a 23,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 155 až 157 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 1,10 - 2,05 (9H, m), 2,85- 2,97 (0,14H, m), 3,13 - 3,25 (0,86H, m), 4,36 (0,28H, d, J = 6,5 Hz), 4,44 (1,72H, d, J = 6,5 Hz), 8,0 - 8,40 (3H, šs).

Referenční příklad 63

Trans-2-karbamoylcyklohexankarboxylová kyselina

K 40 ml vodného koncentrovaného amoniaku se přidá za míchání při teplotě místnosti 10,0 g anhydridu trans-l,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a 15 minut. Potom se pH reakční směsi upraví za míchání a chlazení ledem pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1 a vy srážená pevná krystalická látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Krystalická pevná látka se rekrystaluje z ethanolu a získá se 6,93 g žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná krystalická látka.

teplota tání: 183 až 186 °C

-85CL 292626 B6

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 1,10 - 1,35 (4H, m). 1,60 - 2,05 (4H, m), 2,20 - 2,20 - 2,45 (2H, m), 6,65 (1H, s), 7,22 (1H, s), 11,88 (1H, s).

Referenční příklad 64

Trans-N-/erc-butoxykarbonyl-2-hydroxymethylcyklohexylmethylamin

Ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 4,0 g trans-2-karbamoylcyklohexan10 karboxylové kyseliny a po kapkách a za míchání a chlazení ledem se přidá 54,0 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (l,0M roztok) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 55 minut a zahřívá se pod zpětným chladičem 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 13,0 g dekahydrátu síranu sodného za míchání a chlazení ledem a směs se míchá 1 hodinu a 15 minut. Reakční směs se filtruje za použití Celitu a promyje se ethanolem a filtrát se koncentruje na 15 přibližně 100 ml za sníženého tlaku. Ke koncentrátu se přidá za míchání a při teplotě místnosti

6,4 ml di-terc-butyldikarbonátu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (2:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 1,47 g žádané sloučeniny jako světle růžový olej.

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,90 - 1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,90- 3,08 (1H, m), 3,22 - 3,40 (1H, m), 3,43 - 3,80 (3H, m), 5,10 - 5,30 (1H, m).

Referenční příklad 65

Trans-N-/m?-butoxykarbonyl-2-nitroxymethylcyklohexylmethylamin

885 mg žádané sloučeniny se získá jako žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno 30 v referenčním příkladu 3 použitím 893 mg trans-N-butoxykarbonyl-2-hydroxymethylcyklohexylmethylaminu a 723 mg nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,90 - 1,90 (10H,m), 1,44 (9H, s), 2,95 - 3,16 (1H, m), 3,16 - 3,37 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 5,9 Hz, J = 10,6 Hz), 4,44 - 4,70 (2H, m).

Referenční příklad 66

Hydrochlorid trans-2-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu

600 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 885 mg trans-N-terc-butoxykarbonyl-2-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu a 5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 144 až 146 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,12 - 1,45 (4H, m), 1,65 - 2,10 (6H, m), 2,85 - 3,05 (1H, m), 3,13 - 3,30 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 3,3 Hz), 8,10 - 8,60 (3H, šs).

-86CZ 292626 B6

Referenční příklad 67

Cis-2-karbamoylcyklohexankarboxylová kyselina

2,07 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 63 použitím 20 ml vodného koncentrovaného amoniaku a 2,50 g anhydridů kyseliny cis-l,2-cyklohexandikarboxylové.

teplota tání: 156 až 158 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,30 - 2,25 (8H, m), 2,60 - 2,75 (1H, m), 2,85 - 2,96 (1H, m), 5,82 - 6,05 (1H, šs), 6,10 - 6,28 (1H, šs).

Referenční příklad 68

Cis-N-tórc-butoxykarbonyl-2-hydroxymethylcyklohexylmethylamin

0,73 g žádané sloučeniny se získá jako světle růžový olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 64 použitím 2,0 g cis-2-karbamoylcyklohexankarboxylové kyseliny, 29,0 ml roztoku lithiumaluminium hydrid - tetrahydrofuran (l,0M roztok) a 3,2 ml di-/erc-butyldikarbonátu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,20- 1,95 (10H,m), 1,44- (9H, s), 2,30- 2,55 (1H, šs), 2,90 - 3,08 (1H, m), 3,10 - 3,25 (1H, m), 3,50 - 3,80 (2H, m), 4,80 - 5,00 (1H, šs).

Referenční příklad 69

Cis-N-íerc-butoxykarbonyl-2-nitroxymethylcyklohexylmethylamin

1,79 g žádané sloučeniny se získá jako světle žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 2,49 g cis-N-terc-butoxykarbonyl-2-hydroxymethylcyklohexylaminu a 2,0 g nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,20- 2,20 (10H,m), 1,44 (9H, s), 3,00- 3,20 (2H, m), 4,35-4,65 (3H, m).

Referenční příklad 70

Hydrochlorid cis-2-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu

1,15 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 1,79 g cis-N-/erc-butoxykarbonyl-2nitroxymethylcyklohexylmethylaminu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 158 až 160 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,30 - 2,30 (10H, m), 2,90 - 3,10 (2H, m), 4,35 - 4,60 (2H, m), 8,00-8,50 (3H, šs).

-87CZ 292626 B6

Referenční příklad 71

Dimethyl-l,3-cyklohexandikarboxylát

K roztoku diazomethanu v etheru, připraveném podle Ardtova způsobu (Amdt; Org. Synth. Collect Vol. II, 165) z 40,0 g N-methylnitrosomočoviny se přidá 11,0 g 1,3-cyklohexandikarboxylové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Zbytek se suší přes bezvodý síran hořečnatý, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 8,33 g žádané sloučeniny jako světle žlutý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,20 - 2,40 (9,3H, m), 2,62 - 2,75 (0,7H, m), 3,67 (6H, m).

Referenční příklad 72

Monomethyl-l,3-cyklohexandikarboxylát

V 85 ml methanolu se rozpustí 8,33 g dimethyl-l,3-cyklohexandikarboxylátu a přidá se 41,6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a vodný roztok se promyje ethylacetátem. Potom se pH upraví na hodnotu 1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 6,7 g žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,20 - 2,45 (9,3H, m), 2,65 - 2,80 (0,7 H, m), 3,68 (3H, s).

Referenční příklad 73

3-Karbamoylcyklohexankarboxylová kyselina

V 70 ml vodného koncentrovaného amoniaku se rozpustí 6,7 g monomethyl-l,3-cyklohexandikarboxylátu a vzniklá směs se nechá stát při teplotě místnosti 17 dnů. Potom se pH směsi upraví za chlazení ledem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 2,64 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 102 až 128 °C

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 1,00 - 2,70 (10H, m), 6,69 (1H, s), 7,20 (1H, s).

Referenční příklad 74

3-N-terc-Butoxykarbonylaminomethyl-l-hydroxymethylcyklohexan

1,52 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 8 použitím 3,60 g 3-karbamoylcyklohexankarboxylové kyseliny, 53,0 ml 1M lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofúranu a 4,8 ml di-terc-butyldikarbonátu.

-88CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,50- 1,95 (10H,m), 1,44 (9H, s), 2,88- 3,20 (2H, m),

3,40 - 3,60 (3H, m), 4,60 (1H, šs).

Referenční příklad 75

N-/erc-Butoxykarbonyl-3-nitroxymethylcyklohexylmethylamin

1,22 g žádané sloučeniny se získá jako světle žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 1,50 g 3-N-/erc-butoxykarbonylaminomethyl-lhydroxymethylcyklohexanu a 1,15 g nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,60 - 1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,90-3,13 (2H, m), 4,27 (1,5H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (0,5H, d, J = 6,6 Hz), 4,58 (1H, šs).

Referenční příklad 76

Hydrochlorid 3-nitroxymethylcyklohexylmethylaminu

0,40 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 1,22 g N-tórc-butoxykarbonyl-3nitroxymethylcyklohexylaminu a 13,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 109 až 111 °C (rozklad)

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 0,60 - 2,15 (10H, m), 2,55- 2,80 (2H, m), 4,26 - 4,45 (2H,m), 7,80 -8,30 (3H, šs).

Referenční příklad 77

N-terc-Butoxykarbonyl-2-hydroxymethylcyklopentylamin

V 60 ml methanolu se rozpustí 3,18 g 2-hydroxymethylcyklopentylaminu a přidá se 9,72 ml diterc-butyldikarbonátu a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (4:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 0,88 g žádané sloučeniny, izomeru A (sloučenina, která má nízkou polaritu) jako bezbarvá krystalická pevná látka a 0,43 g žádané sloučeniny, izomeru B (sloučenina, která má vysokou polaritu) jako bezbarvá krystalická pevná látka.

Izomer A

Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/1) teplota tání: 107 až 108 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,00- 1,75 (6H, m), 1,46 (9H, s), 1,90- 2,20 (2H, m), 3,32 - 3,48 (1H, m), 3,59 (2H, dd, J = 4,0 Hz, J = 11,9 Hz), 4,05 - 4,20 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 7,9 Hz).

-89CZ 292626 B6

Izomer B

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (vyvíjecí rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/1) teplota tání: 65 až 67 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,20 - 1,5 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,53 - 2,10 (5H, m), 3,40 - 3,77 (3H, m), 4,55 - 4,75 (ÍH, šs).

Referenční příklad 78

N-Zerc-Butoxykarbonyl-2-nitroxymethylcyklopentylamin

0,94 g žádané sloučeniny se získá jako žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 1,43 g izomerů A získané v referenčním příkladu 77 a 1,76 g nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,30- 2,10 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20 - 2,48 (ÍH, m), 4,00- 4,20 (ÍH, m), 4,32 (2H, dd. J = 6.6 Hz, J = 10,6 Hz), 4,30 - 4,50 (ÍH, m), 4,61 (2H, dd, J = 5,9 Hz, J = 10,6 Hz).

Referenční příklad 79

Hydrochlorid 2-nitroxymethylcyklopentylaminu

0,53 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 0,94 g sloučeniny získané v referenčním příkladu 78 a 9,5 ml 4N ky seliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 133 až 135 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,50 - 1,85 (5H, m), 1,90 - 2,02 (1H, m), 2,35 - 2,45 (ÍH, m), 3,50 - 3,60 (ÍH, m), 4,57 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 - 8,40 (ÍH, šs).

Referenční příklad 80

N-/erc-Butoxykarbonyl-2-nitroxymethylcyklopentylamin

1,08 g žádané sloučeniny se získá jako žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 1,16 g izomerů B získaného v referenčním příkladu 77 a 1,43 g nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,30 - 1,80 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,88- 2,15 (3H, m), 3,60 - 3,80 (ÍH, m), 4,38 (2H, dd, J = 7,3 Hz, J = 10,6 Hz), 4,40 - 4,55 (ÍH, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,0 Hz, J = 10,6 Hz).

-90CZ 292626 B6

Referenční příklad 81

Hydrochlorid 2-nitroxymethylcyklopentylaminu

0.64 g žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 1,08 g sloučeniny získané v referenčním příkladu 80 a 11,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

teplota tání: 128 až 132 °C (rozklad)

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,35 - 2,05 (6H, m), 2,28 - 2,40 (1H, m), 3,25 - 3,45 (1H, m),

4,53 (1H, dd, J = 6,9 Hz, J= 10,3 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 5,9 Hz, J = 10,3 Hz), 8,15-8,50 (1H, šs).

Referenční příklad 82

Trans-4-N-terc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexylaldehyd

K roztoku 150 ml suchého dichlormethanu a 3,64 ml dimethylsulfoxidu se přidá po kapkách za chlazení v lázni suchý led - aceton, 3,58 ml oxalylchloridu a vzniklá směs se míchá při téže teplotě 45 minut. K reakční směsi se přidá po kapkách roztok 5,0 g trans-4-N-íerc-butoxykarbonylaminomethyl-l-hydroxymethylcyklohexanu rozpuštěném v 25 ml suchého dichlormethanu a směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 14,3 ml triethylaminu a směs se míchá při stejné teplotě 2 hodiny. Lázeň suchý led - aceton se odstaví a teplota reakční směsi se pomalu zvýší na 0 °C a přidá se vodný roztok chloridu amonného. K reakční směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (5:1 až 2:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 4,29 g žádané sloučeniny jako bezbarvá krystalická pevná látka.

teplota tání: 64 až 66 °C

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,90- 1,10 (2H, m), 1,16 -1,55 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,80 - 2,10 (4H, m), 2,10 - 2,25 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,50 - 4,70 (1H, šs), 9,62 (1H, d, J= 1,2 Hz).

Referenční příklad 83

4-(4-N-terc-Butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)-3-buten-l-ol

V 20 ml suchého dioxanu se suspenduje 500 mg trans—4-N-/erc-butoxykarbonylmethylaminocyklohexylaldehydu a potom se přidá 955 mg (3-hydroxypropyl)trifenylfosfoniumbromidu a 0,37 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 dny. Potom se přidá 20 ml suchého acetonitrilu k reakční směsi a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Přidá se 995 mg (3-hydroxypropyl)trifenylfosfoniumbromidu a 0,37 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 dny. Přidá se 995 mg (3-hydroxypropyl)trifenylfosfoniumbromidu a 0,37 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7enu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 5 dnů. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi cyklohexan ethylacetát (4:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 252 mg žádané sloučeniny jako žlutý olej.

-91 CZ 292626 B6

NMR spektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,85 - 2,60 (13H, m), 1,44 (9H, s), 2,97 (1,2H, t, J = 6,4 Hz),

3,06 (0,8H, t, J = 6,4 Hz), 3,56 - 3,70 (1,2H, m).

Referenční příklad 84

4—(4-N-/erc-Butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)butan-l-ol

K 20 ml ethanolu se přidá 313 mg 4-(4-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)-3ío buten-l-olu a 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí a směs se míchá pod 1 atmosférou vodíku při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Nerozpustné látky se odfiltrují za použití Celitu a rozpouštědlo ve filtrátu se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan - ethylacetát (4:1) jako elučního rozpouštědla a získá se 212 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,75 - 2,00 (17H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (1,4H, t, J = 6,4 Hz), 3.05 (0,7H, t, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,50 - 4,70 (1H, m).

Referenční příklad 85

N-íerc-Butoxykarbonyl-4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylmethylamin

95,9 mg žádané sloučeniny se získá jako žlutý olej za použití podobného postupu jak je uvedeno 2? v referenčním příkladu 3 použitím 212 mg 4-(4-N-/erc-butoxykarbonylaminomethylcyklohexyl)butan-l-olu a 145 mg nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,75 - 1,00 (4H, m), 1,05 - 2,00 (12H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (1,5, t, J = 6,4 Hz), 3,06 (0,5H, t, J = 6,5 Hz), 4,44 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,46 - 4,65 (1H, m).

Referenční příklad 86

Hydrochlorid 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylmethylaminu

53,1 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 95,9 mg N-terc-butoxykarbonyl-4(4-nitrobutyl)cyklohexylmethylaminu a 2,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,70- 2,05 (16H,m), 2,70- 3,00 (2H, m), 4,57 (2H, t, J = 6,6Hz), 8,15-8,50 (3H, šs).

Referenční příklad 87 l-Benzyl-2-N-fórc-butoxykarbonylaminomethyl-5-hydroxymethylpiperidin

Ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 3,06 g ethyl-l-ben2yl-2-kyano-5-piperidinkarboxylátu a po kapkách a za chlazení ledem se přidá 56,2 ml 1M lithiumaluminiumhydridu 50 v tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut a potom se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Reakční směs se přidá po kapkách k 300 ml ledové vody a nerozpustné látky se filtrují za použití Celitu. K filtrátu se přidá 3,1 ml di-Zerc-butyldikarbonátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a 55 minut. K reakční směsi se přidá kyselina octová k úpravě pH směsi na 55 7 a potom 3,1 ml di-terc-butyldikarbonátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu

-92CZ 292626 B6 a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Dále se přidá 3,1 ml di-Zerc-butyídikarbonátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti 50 minut. Tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 3/4 až 1/4) a získá se 1,64 g sloučeniny A (sloučenina která má nízkou polaritu) a 0,84 g izomeru B (sloučenina, která má vysokou polaritu) jako žlutý olej a světle červený olej.

Izomer A

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,56 (vyvíjecí rozpouštědlo: dichlormethan/methanol = 9/1).

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,50 - 2,00 (5H,m), 2,36- 2,75 (3H, m), 3,25 - 3,40 (2H, m), 3,41 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,59 (2H, Abq, J = 13 Hz), 3,99 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,80 (1H, šs), 7,20 -7,40 (5H, m).

Izomer B

Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (vyvíjecí rozpouštědlo: dichlormethan/methanol = 9/1)

NMR spektrum (CDC1₃) 6 ppm: 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,85 (5H, m), 2,25 - 2,40 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,16 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,20 - 3,65 (5H, m), 4,03 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,01 (1H, šs), 7,18-7,38 (5H, m).

Referenční příklad 88 l-terc-Butoxykarbonyl-2-N-/erc-butoxykarbonylaminomethyl-5-hydroxymethylpiperidin

V 20 ml ethanolu se rozpustí 0,84 g sloučeniny (izomer B) referenčního příkladu 87 a přidá se 200 mg 10% palladia na aktivním uhlí a směs se míchá pod proudem vodíku při teplotě místnosti 3 hodiny a 40 minut. Potom se přidá dalších 200 mg 10% palladia na aktivním uhlí a směs se míchá při teplotě místnosti pod proudem vodíku 11 hodin. K reakční směsi se přidá 0,69 ml di-Zerc-butyldikarbonátu a směs se nechá stát při teplotě místnosti 8 dnů. Reakční směs se filtruje a filtrát se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: cyklohexan/ethylacetát = 2/3 až 1/2) a získá se 658 mg žádané sloučeniny jako bezbarvá pěna.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,55 - 1,95 (5H, m), 2,90-3,22 (2H, m), 3,35 - 3,65 (3H, m), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,13-4,26 (1H, m), 4,75 (1H, šs).

Referenční příklad 89 l-Zerc-Butoxykarbonyl-2-N-Zerc-butoxykarbonylaminomethyl-5-nitroxymethylpiperidin

523 mg žádané sloučeniny se získá jako žlutá pěna za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 3 použitím 658 mg l-Zerc-butoxykarbonyl-2-N-Zerc-butoxykarbonylaminomethyl-5-hydroxymethylpiperidinu a 373 mg nitronium tetrafluorborátu.

NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,42 (9H, m), 1,45 (9H, m), 1,65 - 1,95 (4H, m), 2,05 - 2,18 (1H, m), 3,05 - 3,16 (2H, m), 3,48 - 3,63 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,20-4,40 (2H, m),

4,54 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 10,8 Hz), 4,78 (1H, šs).

-93CZ 292626 B6

Referenční příklad 90

Dihydrochlorid 5-nitroxymethyl-2-piperidylmethylaminu

351 mg žádané sloučeniny se získá jako bezbarvá pěna za použití podobného postupu jak je uvedeno v referenčním příkladu 4 použitím 523 mg l-terc-butoxykarbonyl-2-N-rerc-butoxykarbonylaminomethyl-5-nitroxymethylpiperidinu a 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové ío v dioxanu.

NMR spektrum (d₆-DMSO) δ ppm: 1,20 - 1,45 (lH,m), 1,58- 2,05 (4H, m), 2,20 - 2,40 (IH, m), 2,65 - 2,90 (IH, m), 2,95 - 3,50 (4H, m), 4,48 (2H, d, J = 5,8 Hz).

Pokus 1

Dilatační účinek na kolaterální cévy po intravenózní aplikaci

Samci psů rodu Beagle, každý o hmotnosti od 9 do 13 kg se anestezují intravenózní injekcí 30 mg/kg pentobarbitalu a pokus pokračoval při umělém dýchání. Aby se změřil tlak levé arteria carotis, byla zavedena polyethylenová kanyla (Atom intravenous catheter 2F) do jedné větve cév thyroidální artérie. Levá arteria carotis byla uzavřena pomocí arteriální svorky na jednu minutu a krevní tlak právě před okluzí (P) a maximální pokles periferního krevního tlaku (P) byly měřeny. Potom byl aplikován testovní vzorek skrz polyethylenovou kanylu zavedenou do véna femoralis femorální žíly. 5, 15, 30, 45 a 60 minut po aplikaci testovního vzorku, levá arteria carotis byla okludovaná pokaždé na 1 minutu a opět byl měřen krevní tlak právě před okluzí (P') a maximální pokles periferního krevního tlaku (ΔΡ'). Účinek dilatující kolaterální cévy každého testovního vzorku („kolaterální index“, Cl) byl vypočten podle následující rovnice:

Cl = 100 - (Δ P7P') χ 100/(Δ P/P)

Jak ukázal výsledek zkoušky, sloučeniny z příkladu 1, 4, 8 a 9 vykazovaly vynikající účinek, CI₆₀ (průměrná hodnota Cl od 0 do 60 minuty) při dávce 0,1 mg/kg byl větší než 15.

Pokus 2

Dilatační účinek na kolaterální cévy po intraportální aplikaci

Zkušební vzorky byly připraveny stejně jako v 1. pokuse. U zvířat byla provedena laparotomie podél abdominální mediánové linie a jedna větev mesenterické žíly byla exponována, aby mohl být testovní vzorek aplikován intraportálně. Polyethylenová kanyla (Atom intravenous catheter 2F) byla zavedena do žíly ve směru krevního proudu. K vyšetření efektu prvého průchodu.

Testovní vzorek byl nejprve aplikován intravenózně a jeho dilatační účinek na kolaterální cévy v průběhu 60 minut byl hodnocen. Po dvou hodinách, identický vzorek byl aplikován intraportálně a jeho dilatační účinek na kolaterální cévy v průběhu 60 minut byl hodnocen a účinky byly navzájem porovnány.

Výsledek ukázal, že sloučenina z příkladu 1 vykázala výborný účinek.

-94CZ 292626 B6

Preparativní příklad 1

Kapsle

Sloučenina z příkladu 1

Laktóza

Kukuřičný škrob

Stearát hořečnatý

20,0 mg

158,7

70,0 __L3

250 mg

Takto formulovaný prášek se smíchá a proseje se přes síto 60 mesh a prášek se naplní do želatinových kapslí č. 3 pro 250 mg přípravku.

Preparativní příklad 2

Tableta

Sloučenina z příkladu 1 Laktóza Kukuřičný škrob Stearát hořečnatý

20,0 mg 154 25,0 1,0 200 mg

Takto formulovaný prášek se smíchá a na tabletovacím zařízení se připraví 200 mg tableta.

Je-li to žádoucí, může se do tablety přidat cukr.

Claims (43)

1. Thiazolidinonová sloučenina obecného vzorce I

R² x-A

CON-A-R³

CO, ve kterém

W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu vzorce -N(R’)-; nebo

X znamená atom síry nebo atom kyslíku a W znamená skupinu vzorce -N(R*)-;

R¹ znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou arylskupinou, jak je definována dále;

R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

-95CZ 292626 B6

R⁴ znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována arylskupinou jak je definována dále;

R⁵ znamená cykloalkylskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, případně obsahující kruhový atom dusíku, kde uvedená skupina je substituována skupinou vzorce -B-ONO₂ a kde uvedená skupina je případně substituována alkylskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a B znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

a uvedená arylskupina představuje arylskupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která může být případně substituována substituentem vybraným ze souboru který obsahuje alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupiny, atomy halogenu, aminoskupiny, mono- nebo di-alkylaminoskupiny, kde každá alkylskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a nitroskupiny a její farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -N(R’)-; nebo X znamená atom síry a W znamená skupinu mající vzorec -N(R’}-.

3. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -N(R')-.

4. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R*)-.

5. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenethylovou skupinu.

6. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, methylskupinu nebo benzylskupinu.

7. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku.

8. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená:

atom vodíku; nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

9. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená:

atom vodíku;

methylskupinu, nebo ethylskupinu.

-96CZ 292626 B6

10. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

R² znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku; nebo

R² a R³ každé znamená methylovou skupinu.

11. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

R² znamená atom vodíku, methylovou skupinu a

R³ znamená atom vodíku; nebo

R² a R³ každé znamená methylovou skupinu.

12. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku.

13. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R² znamená atom vodíku a R³ znamená atom vodíku.

14. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená atom vodíku alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu.

15. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

16. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁴ znamená atom vodíku.

17. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, pynolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, kde uvedená cykloalkylová skupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina je substituována skupinou mající vzorec -B-ONO2 a dále je případně substituována methylovou skupinou, kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu.

18. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, kde uvedené skupiny jsou substituovány skupinou mající vzorec -B-ONO2, kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu.

19. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, kde uvedené skupiny jsou substituovány skupinou mající vzorec —B-ONO2, kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu.

-97CZ 292626 B6

20. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2- nebo

3- (2-nitroxyethyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(3-nitroxypropyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(4-nitroxybutyl)cyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklo-

5 hexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo

4- (2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethylpiperidin-2-ylovou skupinu nebo 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethyl-l-methylpiperidin-2ylovou skupinu.

21. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)-

15 cyklohexylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu.

22. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(2-nitroxy-

20 ethyl)cyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo

3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu.

23. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 4-(2-nitroxy-

25 ethyl)cyklohexylovou skupinu, 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu.

24. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁵ znamená 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu.

25. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

35

26. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu.

27. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená methylenovou skupinu.

28. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -NCR¹)-; nebo 45 X znamená atom síry a W znamená skupinu mající vzorec -N(R’)~;

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu;

50 R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

-98CZ 292626 B6

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu;

R⁵ znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, kde uvedená cykloalkylová skupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina je substituována skupinou mající vzorec -B-ONO₂ a dále je případně substituována methylovou skupinou, kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

29. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená skupinu mající vzorec -N(R*)-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² a R^J jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, kde uvedená cykloalkylová skupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina je substituována skupinou mající vzorec -B-ONO₂ a dále je případně substituována methylovou skupinou, kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

30. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R’)-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R a R jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, kde uvedená cykloalkylová, pyrrolidinylová nebo piperidinylová

-99CZ 292626 B6 skupina je substituována skupinou mající vzorec -Β-ΟΝΟ₂ a která je dále případně substituována methylskupinou, kde B znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu; a

5 A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

31. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

10 W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec-N(R’)-;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

R³ znamená atom vodíku; nebo

R² a R³ každé znamená methylovou skupinu;

20 R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, kde uvedené skupiny jsou substituovány skupinou mající vzorec -B-ONO₂, kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou 25 skupinu; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

32. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného 30 vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R')~;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R³ znamená atom vodíku; nebo

40 R² a R³ každá znamená methylovou skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, kde uvedené skupiny jsou 45 substituovány skupinou vzorec -B-ONO₂, kde B znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy uhlíku.

33. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R*)-;

-100CZ 292626 B6

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;

R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(2-nitroxyethyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(3-nitroxypropyl)cyklopentylovou skupinu, 2- nebo 3-(4-nitroxybutyl)cyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-,

3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(4nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethylpiperidin-2-ylovou skupinu nebo 3-, 4-, 5- nebo 6-nitroxymethyl-l-methylpiperidin-2-ylovou skupinu; a

A znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

34. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I. ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R’)-;

R¹ znamená atom vodíku;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 2- nebo 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo

4- (2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4^(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu; a

A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu.

35. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R’)-;

R¹ znamená atom vodíku;

R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 3-nitroxymethylcyklopentylovou skupinu, 4-nitroxycyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 3- nebo 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 3- nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu a

-101CZ 292626 B6

A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu.

36. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného

5 vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R’)~;

R¹ znamená atom vodíku;

R² znamená atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku;

15 R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 3- nebo 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu, 4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylovou skupinu, 4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylovou skupinu nebo 4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylovou skupinu; a

A znamená methylenovou skupinu.

37. Thiazolidinonová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom síry a X znamená skupinu mající vzorec -N(R’)-;

R¹ znamená atom vodíku;

30 R² znamená atom vodíku;

R³ znamená atom vodíku;

R⁴ znamená atom vodíku;

R⁵ znamená 4-nitroxymethylcyklohexylovou skupinu; a

A znamená methylenovou skupinu.

40

38. Thiazolidinonová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je:

N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid,

N-[2-(4-nitroxymethylcyklohexyl)ethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid,

45 N-[2-(4'-nitroxymethylcyklohexyl)ethyl]-5-methyl-2-oxothiazoIidin-4-yl-karboxamid, N-[4-(2-nitroxyethyl)cyklohexylmethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, N-[2-[4-(3-nitroxypropyI)cyklohexyl]ethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, N-[4-(3-nitroxypropyl)cyklohexylmethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid, N-[4-(4-nitroxybutyl)cyklohexylmethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-karboxamid,

50 N-(4-nitroxymethylcyklohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-5-yl-karboxamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

39. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci angíny pectoris, vyznačující se

55 t í m, že obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným

-102CZ 292626 B6 nosičem nebo ředidlem, kde uvedená aktivní sloučenina je thiazolidinová sloučenina nebo její farmaceuticky použitelná sůl podle kteréhokoliv nároku 1 až 38.

40. Thiazolidinová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv nároku 1 až 38 pro použití jako léčivo.

41. Thiazolidinová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv nároku 1 až 38 pro použití jako léčivo pro léčení nebo profylaxi angíny pectoris.

42. Použití thiazolidinové sloučeniny nebo její farmaceuticky použitelné soli podle kteréhokoliv nároku 1 až 38 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pectoris.

43. Způsob přípravy thiazolidinové sloučenin}· nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv nároku laž3 8, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina mající následující obecný vzorec Π nebo její reaktivní derivát

OD, kde Wa, Xa, R²a a R³a mají stejný význam jako W, X, R² a R³, jak je definováno v kterémkoliv nároku 1 až 38 stím, že aminoskupina nebo iminoskupina (-NH-) může být v kterékoliv z uvedených skupin chráněna, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její adiční solí

ΟΠ), kde A má stejný význam jak je definováno v kterémkoliv nároku 1 až 38 a R⁴a a R⁵a mají stejný význam jako R⁴ a R⁵ jak je definováno v kterémkoliv nároku 1 až 38, stím, že aminoskupina nebo iminoskupina (-NH-) může být v kterékoliv z uvedených skupin chráněna a je-li to žádoucí eliminují se z takto získané sloučeniny chránící skupiny jako amin chránící skupiny, popřípadě se výsledná sloučenina převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.