CZ285658B6 - Hexahydronaftalenové esterové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Hexahydronaftalenové esterové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285658B6 CZ285658B6 CZ94186A CZ18694A CZ285658B6 CZ 285658 B6 CZ285658 B6 CZ 285658B6 CZ 94186 A CZ94186 A CZ 94186A CZ 18694 A CZ18694 A CZ 18694A CZ 285658 B6 CZ285658 B6 CZ 285658B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naphthyl
- group
- methyl
- dihydroxy
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 344
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 114
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 37
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical class C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 556
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8- (2-phenoxybutyryloxy) -2-methyl-1-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 725
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 70
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 45
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 23
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 21
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 9
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 8
- 241000187603 Pseudonocardia Species 0.000 claims description 7
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000235400 Phycomyces Species 0.000 claims description 5
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241000235389 Absidia Species 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001450911 Circinella Species 0.000 claims description 4
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 claims description 4
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000908198 Actinomucor Species 0.000 claims description 3
- 241001450909 Gongronella Species 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- KHADLEGGLPXKTL-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C1=C(C=CC2=CC=CC=C21)C)(C(=O)O)OC(=O)CCC Chemical compound CCCCCC(C1=C(C=CC2=CC=CC=C21)C)(C(=O)O)OC(=O)CCC KHADLEGGLPXKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 2
- HBGGBTWATRSHDZ-UHFFFAOYSA-N 7-[8-[2-(4-ethylphenoxy)butanoyloxy]-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1C(O)C=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=C(CC)C=C1 HBGGBTWATRSHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 36
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 279
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 160
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 159
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 137
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 127
- VGYQWSAFCCBTSH-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCOC(=O)C1 VGYQWSAFCCBTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 110
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 69
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 26
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 22
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 22
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 22
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 17
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 16
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 12
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 12
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000306280 Mucor hiemalis f. hiemalis Species 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 10
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 10
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 10
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000204087 Pseudonocardia autotrophica Species 0.000 description 9
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 9
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000907556 Mucor hiemalis Species 0.000 description 5
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 5
- 241000178285 Streptomyces carbophilus Species 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000736855 Syncephalastrum racemosum Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXUOTFIQGQLVGR-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-3-dimethylsilyloxypyran-2-one Chemical compound CCCCC=1C=COC(=O)C=1O[SiH](C)C JXUOTFIQGQLVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000775660 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.5 Proteins 0.000 description 2
- 101000775628 Anarhichas lupus Type-3 ice-structuring protein 1.9 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 101710128746 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001221732 Mucor circinelloides f. circinelloides Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 101000643905 Nostoc sp. (strain PCC 7120 / SAG 25.82 / UTEX 2576) Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 3 Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000775697 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000775692 Pseudopleuronectes americanus Ice-structuring protein 4 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxalate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QTTWVXGLEFJNMX-UHFFFAOYSA-N butyl acetate diethyl carbonate Chemical compound C(OCC)(OCC)=O.C(CCC)OC(C)=O QTTWVXGLEFJNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007261 sc medium Substances 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- JAEAUYBJOQNFQG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(oxan-4-yloxy)silane Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1CCOCC1 JAEAUYBJOQNFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NDJKTFBUSVQYJD-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1 NDJKTFBUSVQYJD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.COCCOC SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRINJMOJEHZOBN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound C1COCCO1.CC(C)OC(C)C DRINJMOJEHZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001894 2,4,6-trinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003456 2,6-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(*)C(=C1[H])[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- KSFMZAWHPAXTJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(C)=C1C KSFMZAWHPAXTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNYWQXMGRNGFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(C)C=C(C)C=C1C ZTNYWQXMGRNGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLUJUUORFCATB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C=C1F SOLUJUUORFCATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKLQYARFWXBJC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1C GXKLQYARFWXBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQFYNDCHSICJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC(C)=CC=C1C RLQFYNDCHSICJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJLKUZXVXDGCTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dibromophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(Br)C=CC=C1Br IJLKUZXVXDGCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBXNQXKBFNZNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HPBXNQXKBFNZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWCUDRXHVFGPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(C)C=CC=C1C AXWCUDRXHVFGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBHDWAQGHERIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=C(C)C=CC=C1C YCBHDWAQGHERIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYYOMXYLXFEHS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C(C)=O COYYOMXYLXFEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLWBMJHJRCPMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1Br LQLWBMJHJRCPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHQCOPPYROAKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1Cl COHQCOPPYROAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWNXHRVUJVMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1Cl ZGWNXHRVUJVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUPJBPYZDJUEI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C#N JVUPJBPYZDJUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHBYBPHMCFVUHM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1CC JHBYBPHMCFVUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYKJZCWTHWNBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1F DLYKJZCWTHWNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKVQAXCKIXYLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1OC LTKVQAXCKIXYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDIXDWQBZRBRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylnaphthalen-1-yl)oxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)C(O)=O)=C(C)C=CC2=C1 OYDIXDWQBZRBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCFDXGPIABNTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C IHCFDXGPIABNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIGXGYDKDDWZLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1C YIGXGYDKDDWZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTASNZXNMVFMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-ylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C(C)C ZOTASNZXNMVFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOWLMCSCDFVCH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-ylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OC(C)C(O)=O KJOWLMCSCDFVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUMILFOEAZWJF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C(C)(C)C KNUMILFOEAZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJZGBGLFLOKQIU-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-benzotriazol-4-yloxy)-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C(=C1)OC(=O)C(=O)O IJZGBGLFLOKQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWGQBBWAMFZBY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 PNWGQBBWAMFZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWGTMNDGSAUON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=C1 SXWGTMNDGSAUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOHCBKDVIPIIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 SOOHCBKDVIPIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJKAKCQVUWNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CEJKAKCQVUWNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJPCPDJWKSSPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(CC)C=C1 PUJPCPDJWKSSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVNKPIQJZZEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(F)C=C1 PXVNKPIQJZZEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVASMZXSNTIEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C=C1 IDVASMZXSNTIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOJWMLWBZBDCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FZOJWMLWBZBDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJKTFBUSVQYJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1 NDJKTFBUSVQYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUIYXUMYBGOGG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C(C)C)C=C1 QRUIYXUMYBGOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINZYOMFMKWNIN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 MINZYOMFMKWNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEFGQXWIWCINJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WUEFGQXWIWCINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical class CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethanol Natural products OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOFGQIOQVPXMO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCC1=CC=C(F)C=C1 XIOFGQIOQVPXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-2H-benzotriazol-4-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(C=C(C2=NNN=C21)OC(=O)C(=O)O)Cl QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFPKAQVUVGEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PGFPKAQVUVGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQGSBNMYOLYOC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(N(C)C)=C1 LQQGSBNMYOLYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTBFPIWBVTQGT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HDTBFPIWBVTQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQOXYHMOIBJCD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCOC(CC)(CC)C(O)=O QCQOXYHMOIBJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGZOPIPEZCKKQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)(C)C(O)=O ZCGZOPIPEZCKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDPATWZWMAFDF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methoxybutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(OC)C(O)=O WLDPATWZWMAFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BKBZFJRHYSCZQA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC(C)(C)C(O)=O BKBZFJRHYSCZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AMCBYBBMZJEJRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylphenoxy)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C AMCBYBBMZJEJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTWLHIWOIEZHG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1 LWTWLHIWOIEZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQMZVWPCVHENS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-nitrophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZGQMZVWPCVHENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOFZDBUOWJEQK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 SEOFZDBUOWJEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFBQEOUPVFUFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCC1=CC=CC=C1 WYFBQEOUPVFUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVVQLDMZUSLKF-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(CC)C(O)=O)=CC=C21 QRVVQLDMZUSLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- MNTLSHJBDKQYOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[[6-(trifluoromethyl)-2H-benzotriazol-4-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=C(C=C(C2=NNN=C21)OC(=O)C(=O)O)C(F)(F)F MNTLSHJBDKQYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEQPRGPLDVEOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZEQPRGPLDVEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOHPPZTSDDKFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 XYOHPPZTSDDKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- PRYJJLZJHLXFLM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[2-methyl-8-(2-methyl-2-phenoxypropanoyl)oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C12C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C)C=CC2=CCCC1OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 PRYJJLZJHLXFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPXPQOURIYLQB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[2-methyl-8-[2-(4-methylphenoxy)butanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C1CC=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=C(C)C=C1 WTPXPQOURIYLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYKEQJIYDRGBY-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCCOC1=O RQYKEQJIYDRGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FFHDFBALZJMPST-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-(ethoxymethyl)prop-1-ene Chemical group CCOCC(=C)COCC FFHDFBALZJMPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRDABUAMRQTFU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CCC1C(O)CCOC1=O CSRDABUAMRQTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FLFLSQGRBROAPA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound COCC(C)(C)C(O)=O FLFLSQGRBROAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAPWJHHEAMCMF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(methoxymethyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound COCC(C)(C(O)=O)COC GHAPWJHHEAMCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACSRILQPQYFIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 SACSRILQPQYFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSYZNKASFHRPC-UHFFFAOYSA-N 7-[8-[2-(2-bromophenoxy)butanoyloxy]-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1CC=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1Br MHSYZNKASFHRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293029 Absidia caerulea Species 0.000 description 1
- 241001545895 Absidia glauca var. paradoxa Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005007 Actinomucor elegans Species 0.000 description 1
- 235000013650 Actinomucor elegans Nutrition 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000467320 Circinella muscae Species 0.000 description 1
- 241001450910 Circinella umbellata Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001450899 Gongronella butleri Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N LL-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001228981 Mucor bacilliformis Species 0.000 description 1
- 241001623528 Mucor circinelloides f. griseocyanus Species 0.000 description 1
- 241000644111 Mucor hiemalis f. corticola Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 241001278587 Nocardia coeliaca Species 0.000 description 1
- 241001503673 Nocardia farcinica Species 0.000 description 1
- RBWZZRMOWOFKLW-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1P(O)=O Chemical compound O=C1OCCN1P(O)=O RBWZZRMOWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100438134 Rattus norvegicus Cabs1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- 241000235528 Rhizopus microsporus var. chinensis Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000576755 Sclerotia Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000187216 Streptomyces halstedii Species 0.000 description 1
- 241000813867 Streptomyces roseochromogenus Species 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000306282 Umbelopsis isabellina Species 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 206010048245 Yellow skin Diseases 0.000 description 1
- WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEBXPJDWCTEEM-UHFFFAOYSA-N [Se]=[SeH2](C1=NC=CC=C1)C1=NC=CC=C1 Chemical compound [Se]=[SeH2](C1=NC=CC=C1)C1=NC=CC=C1 KQEBXPJDWCTEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAWGYCTZEBNSTP-UHFFFAOYSA-N aluminum potassium Chemical compound [Al].[K] RAWGYCTZEBNSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010975 amethyst Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KJKPYONSOHIHQW-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O.CCCCOC(C)=O KJKPYONSOHIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940008396 carrot extract Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000020429 malt syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formamide Chemical compound NC=O.CN(C)C=O QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSWLCBHMNIFWOZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;pyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C=O.O=C1CCCN1 ZSWLCBHMNIFWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical class CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Inorganic materials [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LQJRHVFCBVIWHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(oxan-2-yloxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCCCO1 LQJRHVFCBVIWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
- C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená skupinu obecného vzorce II nebo III, kde R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo skupinu -OR.sup.3.n., R.sup.3a.n. a R.sup.3b.n. znamenají atom vodíku, ochrannou skupinu na hydroxyskupině, alkyl, alkynsulfonyl, halogenovaný alkansulfonyl nebo arylsulfonyl, R.sup.4 .n.znamená atom.sup. vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R.n.5.sup. znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl nebo kondenzovaný polycyklický zbytek a W znamená alkenylovou skupinu; solí těchto látek a jejich estery. Uvedené sloučeniny způsobují inhibici syntézy cholesterolu a je tedy možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení a je možno je užít k léčení a profylaxi hypercholesterolemie a různých srdečních poruch. Popsán je způsob výroby těchto sloučenin a farmaceutické prostředky i jejich obsahem..n.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových hexahydronaftalenových derivátů, příbuzných skupině sloučenin, označených ML-238B, tyto látky jsou schopné způsobit inhibici syntézy cholesterolu a je tedy možno je použít k léčení a profylaxi hypercholesterolemie a různých srdečních poruch. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Příliš vysoké množství cholesterolu v organismu je patrně příčinou různých poruch, ohrožujících život a bylo by tedy zapotřebí nalézt nové látky, schopné snížit koncentraci cholesterolu v krvi. Jedním z možných postupů je inhibice biosyntézy cholesterolu.
Byla již popsána řada látek pro toto použití, obecně jde o 7-/substituované 1,2,3,5,6,7,8,8aoktahydro-l-naftyl/-3,5-dihydroxyheptanoáty, které byly popsány například v evropském patentovém spisu č. 314 435, kde se rovněž popisují podrobněji příbuzné látky a látky, z nichž se vycházelo při výrobě uvedených sloučenin. Nejpříbuznějšími sloučeninami pro sloučeniny podle vynálezu jsou patrně látky, které byly popsány v GB patentovém spisu č. 2 077 264 a ve zveřejněné japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 59-175450, tyto látky je možno vyjádřit vzorci A a B.
HO,
HO
H0‘
HO
O
-1 CZ 285658 B6
Další hexahydronaftalenové deriváty z této skupiny známých látek byly popsány například v současně projednané US patentové přihlášce č. 08/174 661, která byla podána 28. prosince 1993.
Tyto již známé látky mají stejně jako sloučeniny podle vynálezu schopnost způsobit inhibici biosyntézy cholesterolu a z tohoto důvodu je možno je použít k léčení a k profylaxi různých onemocnění, jejichž příčinou je alespoň z části zvýšená koncentrace cholesterolu v krvi, jde například o atherosklerosu a o různé srdeční poruchy.
Vynález si klade za úkol navrhnout nové látky, které by rovněž byly schopné způsobit inhibici biosyntézy cholesterolu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří hexahydronaftalenové deriváty, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -OR3,
R3, R3a a R3b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a trisubstituovaných silylových skupin, z nichž 3, 2 nebo 1 ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a 0, 1 nebo 2 ze substituentů jsou fenylové skupiny,
R4 znamená atom vodíku.
R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, arylovou skupinu o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny substituentů alfa,
-2CZ 285658 B6 aralkylovou skupinu, v níž arylová část nebo každá arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu, v níž arylová část nebo každá arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, skupina je na kruhu substituována alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny alfa,
W znamená alkylenovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny substituentů beta, substituenty alfa se volí ze skupiny alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, aminoskupina, alkylaminoskupina, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina, v níž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, halogenovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituenty beta se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části a arylová skupina o 5 až 14 atomech uhlíku, jakož i soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu pro inhibici biosyntézy cholesterolu ve směsi s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem, přičemž účinná látka se volí ze skupiny sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení savců, trpících poruchou, jejíž příčinou je nerovnováha koncentrace cholesterolu v krvi, podává se účinné množství sloučeniny, schopné způsobit inhibici biosyntézy cholesterolu a tato sloučenina se volí z nových derivátů obecného vzorce I a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří také způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, jak budou dále podrobněji popsány.
Do obecného vzorce I spadají také ty sloučeniny obecných vzorců la a Ib
-3CZ 285658 B6
kde R1, R2, R3, R4, R5 a W mají svrchu uvedený význam. Aby nedošlo k nedorozumění, uvádějí oba vzorce také alespoň částečně číslování hexahydronaftalenových kruhů, tak jak je v průběhu přihlášky použito.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R5 znamená alkylovou skupinu, může jít o alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem těchto skupin může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2,ethylbutyl, výhodné jsou zejména methylové nebo ethylové skupiny.
V případě, že R5 znamená aiylovou skupinu, může jít o aromatickou uhlovodíkovou skupinu o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, s výhodou o 6 až 10 atomech uhlíku v kruhu a zvláště o 6 nebo 10 atomech uhlíku v kruhu. Příkladem těchto skupin mohou být fenyl, indenyl, 1-naftyl,
2-naftyl, fenanthrenyl a anthracetyl, výhodnými skupinami jsou fenylová a naftylová skupina.
V případě, že R5 znamená arylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním substituentem ze svrchu uvedené skupiny substituentů alfa, jejichž příklady budou dále uvedeny, může jít o arylovou skupinu, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu, substituovanou na kruhu 1 až 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny substituentů alfa, tak jak jsou svrchu uvedeny. Příkladem těchto skupin mohou být 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4methylfenyl, 2-ethylfenyl, 3-propylfenyl, 4—ethylfenyl, 2-butylfenyl, 3-pentylfenyl, 4pentylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 3,5
-4CZ 285658 B6 dibutylfenyl, 2,5-dipentylfenyl, 2,6-dipropylmethylfenyl, 2,4-dipropylfenyl, 2,3,6-trimethylfenyl, 2,3,4-trimethylfenyl, 3,4,5-trimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2,3,6-tributylfenyl,
2.3.5- tripentylfenyl, 3,4,5-tributylfenyl, 2,3,6-tripropylfenyl, 2,4,6-tripropylfenyl, l-methyl-2naftyl, 2-methyl-l-naftyI, 3-methyl-l-nafityl, l-ethyl-2-naftyl, 2-propyl-l-naftyl, 3-butyl-lnaftyl, 3,8-dimethyl-l-naftyl, 2,3-dimethyl-l-naftyI, 4,8-dimethyl-l-naftyl, 5,6-dimethyl-lnaftyl, 3,8-diethyI-l-naftyl, 2,3-dipropyl-l-naftyI, 4,8-dipentyl-l-naftyl, 5,6-dibutyl-lnaftyl, 2,3,6-trimethyl-l-nafityl, 2,3,4-trimethyl-l-naftyl, 3,4,5-trimethyl-l-naftyl, 4,5,6trimethyl-l-naftyl, 2,4,8-trimethyl-l-naftyl, 2-vinylfenyl, 3-vinylfenyl, 4-vinylfenyl, 2-butenylfenyl, 3-pentenylfenyl, 4-pentenylfenyl, 3,5-divinylfenyl, 2,5-divinylfenyl, 2,6-dipropenylmethylfenyl, 2,4-dipropeny fenyl, 2,3,6-trivinylfenyl, 2,3,4-tripentenylfenyl, 3,4,5-tributenylfenyl, 2,3,6-tripropenylfenyl, 2,4,6-tripropeny fenyl, l-vinyl-2-naftyl, allyl-l-naftyl, 3-vinyl-
1- naftyl, 3,8-divinyl-l-naftyl, 2,3-dipropenyl-l-naftyl, 4,8-dipentenyl-l-naftyl, 5,6-dibutenyl-l-naftyl, 2-ethinylfenyl, 3-propinylfenyl, 4-ethinylfenyl, 2-butinylfenyl, 3-pentinylfenyl, 4-pentinyIfenyl, 3,5-dibutinylfenyl, 2,5-dipentinylfenyl, 2,6-dipropynylmethylfenyl, 2,4dipropynylfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,5-dibromfenyl, 2,5-dibromfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl,
2.3.6- trifluorfenyl, 2,3,4-trifluorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,3,6-tribromfenyl, 2,3,4-tribromfenyl, 3,4,5-tribromfenyl, 2,3,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 1-fluor-
2- nafityl, 2-fluor-l-nafityl, 3-fluor-l-naftyl, l-chlor-2-naftyl, 2-chlor-l-naftyl, 3-brom-lnaftyl, 3,8-difluor-l-naftyl, 2,3-difluor-l-naftyl, 4,8-difluor-l-naftyl, 5,6-difluor-l-naftyl,
3.8- dichlor-l-naftyl, 2,3-dichlor-l-naftyl, 4,8-dibrom-l-naftyl, 5,6-dibrom-l-naftyl, 2,3,6trifluor-l-naftyl, 2,3,4-trifluor-l-naftyl, 3,4,5-trifluor-l-naftyl, 4,5,6-trifluor-l-naftyl, 2,4,8trifluor-l-naftyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 3,5-diaminofenyl, 2,5-diaminofenyl, 2,6-diaminofenyl, 2,4-diaminofenyl, 2,3,6-triaminofenyl, 2,3,4-triaminofenyl, 3,4,5triaminofenyl, 2,4,6-triaminofenyl, l-amino-2-naftyl, 2-amino-l-naftyl, 3-amino-l-naftyl,
3.8- diamino-l-naftyl, 2,3-diamino-l-naftyl, 4,8-diamino-l-naftyl, 5,6-diamino-l-naftyl,
2.3.6- triamino-l-naftyl, 2,3,4-triamino-l-naftyl, 3,4,5-triamino-l-naftyl, 2,3,4-triamino-lnaftyl, 3,4,5-triamino-l-naftyl, 4,5,6-triamino-l-naftyl, 2,4,8-triamino-l-naftyl, 2-methylaminofenyl, 3-methylaminofenyl, 4-methylaminofenyl, 2-ethylaminofenyl, 3-ethylaminofenyl, 4-ethylaminofenyl, 2-propylaminofenyl, 3-propylaminofenyl, 4-propylaminofenyl, 2-dimethylaminofenyl, 3-dimethylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-diethylaminofenyl, 3-diethylaminfenyl, 4-diethylaminofenyl, 3,5-bis(methylamino)fenyI, 2,5-bis(methylamino)fenyl, 2,6bis(methylamino)fenyl, 2,4-bis(methyIamino)fenyl, 2,6-bis(methylamino)fenyl, 2,4-bis(dimethylamino)fenyl, l-methylamino-2-naftyl, 2-methylamino-l-naftyl, 3-methylamino-l-naftyl, l-dimethylamino-2-naftyl, 2-dimethylamino-l-naftyl, 3-dimethylamino-l-naftyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 3,5-dikyanofenyl, 2,5-dikyanofenyl, 2,6-dikyanofenyl, 2,4dikyanofenyl, 2,3,6-trikyanofenyl, 2,3,4-trikyanofenyl, 3,4,5-trikyanofenyl, 2,4,6-trikyanofenyl,
1- kyano-2-naftyl, 2-kyano-1-naftyl, 3-kyano-l-naftyl 3,8-dikyano-l-naftyl, 2,3-dikyano-lnaftyl, 4,8-dikyano-1-naftyl, 5,6-dikyano-l-naftyl, 2,3,6-trikyano-l-naftyl, 2,3,4-trikyano-lnaftyl, 3,4,5-trikyano-l-naftyl, 4,5,6-trikyano-l-naftyl, 2,4,8-trikyano-l-naftyl, 2-nitrofenyl,
3- nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-dinitrofenyl, 2,5-dinitrofenyl, 2,6-dinitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl,
2.3.6- trinitrofenyl, 2,3,4-trinitrofenyl, 3,4,5-trinitrofenyl, 2,4,6-trinitrofenyl, l-nitro-2-naftyl,
2- nitro-l-naftyl, 3-nitro-l-naftyl, 3,8-dinitro-l-naftyl, 2,3-dinitro-l-naftyl, 4,8-dinitro-lnaftyl, 5,6-dinitro-1-naftyl, 2,3,6-trinitro-l-naftyl, 2,3,4-trinitro-l-naftyl, 3,4,5-trinitro-lnaftyl, 4,5,6-trinitro-l-naftyl, 2,4,8-trinitro-l-naftyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-trichlormethylfenyl, 3-dichlormethylfenyl, 4-trichlormethylfenyl, 2-tribrommethylfenyl, 3-dibrommethylfenyl, 4-dibrommethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,6-bis(trifluormethyl)fenyl, 2,4-bis(trifluormethyl)fenyl, 3,5-bis(tribrommethyl)fenyl, 2,5-bis(dibrommethyl)fenyl, 2,6-bis(dichlormethyl)fenyl,
2.4- bis(dichlormethyl)fenyl, 2,3,6-tris(trifluormethy l)feny 1, 2,3,4-tris(trifluormethy l)feny 1,
3.4.5- tris(trifluormethyl)feny 1, 2,4,6-tris(trifluormethyl)fenyl, 2,3,6-tris(tribrommethyl)fenyl,
2.3.4- tris(dibrommethyl)fenyl, 3,4,5-tris(tribrommethyl)fenyl, 2,3,6-tris(dichlormethyl)fenyl,
2.4.6- tris(dichlormethyl)fenyl, l-trifluormethyl-2-naftyl, 2-trifluormethyl-l-naftyl, 3-trifluor
-5CZ 285658 B6 methyl-l-naftyl, l-trichlormethyl-2-naftyl, 2-dichlormethyl-l-maftyl, 3-tribrommethyl-lnaftyl, 3,8-bis(trifluormethyl)-l-naftyl, 2,3-bis(trifluormethyl)-l-naftyl, 4,8-bis(trifluormethyl)-l-naftyl, 5,6-bis(trifluormethyl)-l-naftyl, 3,8-bis(trichlormethyl}-l-naftyl, 2,3-bis(dichlormethyl)-l-naftyl, 4,8-bis(dibrommethyl)-l-naftyl, 5,6-bis(tribrommethyl)-l-naftyl,
2.3.6- tris(trifluormethyl)-l -nafty 1, 2,3,4-tris(trifluormethy 1)-1 -nafty 1, 3,4,5-tris(trifluormethyl)-l-naftyl, 4,5,6-tris(trifluormethyl)-l-naftyl, 2,4,8-tris(trifluormethyl)-l-naftyl, 2acetylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 3,5-diacetylfenyl, 2,5-diacetylfenyl, 2,6-diacetylfenyl,
2.4- diacetylfenyl, 2,3,6-tripropionylfenyl, 2,3,4-tripropionylfenyl, 3,4,5-tripropionylfenyl,
2.3.6- tributyrylfenyl, 2,4,6-tributyrylfenyl, l-acetyl-2-naftyl, 2-acetyl-l-naftyl, 3-acetyl-lnaftyl, 3,8-diacetyl-l-naftyl, 2,3-dipropionyl-l-naftyl, 4,8-dibutyryl-l-naftyl, 5,6-dibutyryl1-naftyl, 2,3,6-triacetyl-l-naftyl, 2,3,4-triacetyl-l-naftyl, 3,4,5-tripropionyl-l-naftyl, 2,3,4triacetyl-l-naftyl, 3,4,5-tripropionyl-l-naftyl, 4,5,6-tributyryl-l-naftyl a 2,4,8-tributyryl-lnaftyl. Z těchto skupin jsou výhodné ty skupiny, které obsahují alespoň jeden substituent ze skupiny alkyl, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, halogenalkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodné jsou arylové skupiny, substituované alespoň jednou alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jde například o 2-ethylfenyl, 3ethylfenyl, 4-ethylfenyl, 2-terc.butylfenyI, 3-terc.butylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 2,6-diisopropylfenyl, 2-allylfenyl, 2-methoxyfenyl, 2-kyanofenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-jodfenyl, 3-jodfenyl, 4jodfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl,
3.4- difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 2,5-dibromfenyl, 2,6dibromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3,5-dibromfenyl, 2,6-dij odřeny 1, 4-nitrofenyl, 2-methylfenyl, 3methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2,6dimethylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2-isopropylfenyl, 3isopropylfenyl, 4-isopropylfenyl, 3-diaminomethylfenyl a2-methyl-l-naftyl.
V případě, že R5 znamená arylkylovou skupinu, v níž alkylová část obsahuje jeden až šest, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku a arylová část nebo každá arylová část je uhlíková aromatická skupina, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná a v případě substituce je substituována alespoň jedním substituentem ze svrchu uvedené skupiny alfa, tak jak bude dále podrobněji uvedeno formou příkladů, alkylová skupina může nést jeden, dva nebo tři substituenty typu arylové skupiny a výslednou arylkylovou skupinou tedy může být například benzyl, naftylmethyl, indenylmethyl, fenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, difenylmethyl (to znamená benzhydryl), trifenylmethyl (to znamená trityl), 1-fenylthyl, 2-fenethyl, 1-naftylethyl, 2-naftylethyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylpropyl, 2-naftylpropyl, 3-naftylpropyl, 1-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl,
4— fenylbutyl, 1-naftylbutyl, 2-naftylbutyl, 3-naftylbutyl, 4-naftylbutyl, 1-fenylpentyl, 2-fenylbutyl, 3-naftylbutyl, 4-naftylbutyl, 1-fenylpentyl, 2-fenylpentyl, 3-fenylpentyl, 4-fenylpentyl,
5- fenylpentyl, 1-naftylpentyl, 2-naftylpentyl, 3-naftylpentyl, 4—naftylpentyl, 5-naftylpentyl, 1fenylhexyl, 2-fenylhexyl, 3-fenylhexyl, 4-fenylhexyl, 5-fenylhexyl, 6-fenylhexyl, 1-naftylhexyl, 2-naftylhexyl, 3-naftylhexyl, 4—naftylhexyl, 5-naftylhexyl, 6-naftylhexyI, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2-trifluormethylbenzyl, 3-dichlormethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 3-nitroben, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl, 4-kyanofenyldifenylmethyl a bis-(o-nitrofenyl)methyl. Nejvýhodnější nesubstituovanou aralkylovou skupinou je benzyl. Nej výhodnějšími substituenty na aralkylové skupině jsou alkyoové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a halogenalkylové skupiny, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, nejvýhodnější jsou atomy halogenu a halogenalkylové skupiny s obsahem 1 až 6 atomů uhlíku, například 4-fluorbenzyl a 4-trifluormethylbenzyl.
V případě, že W znamená alkylenovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jde s výhodou o methylenovou skupinu nebo o lineární alkylenovou skupinu s obsahem 2 až 6 atomů uhlíku, výhodná je methylenová skupina nebo lineární alkylenová skupina s obsahem 2 až 4 atomů uhlíku a nej výhodnější je alkylenová skupina, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, to znamená
-6CZ 285658 B6 methylenová, ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina. Nej výhodnější skupinou ve významu W je methylenová skupina.
V případě, že W znamená substituovanou alkylenovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 5 jde s výhodou o lineární alkylenovou skupinu, která s výhodou obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je substituována alespoň jedním substituentem, zvoleným ze svrchu uvedené skupiny substituentů beta, tak jak bude dále podrobněji vysvětleno formou příkladů. Pojem zahrnuje lineární alkylenové skupiny, substituované alkylenovými skupinami s obsahem 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou methylmethylenová skupina, ethylmethylenová skupina, propalmethylenová, isopropyl10 methylenová, butylmethylenová, isobutylmethylenová, terč, butylmethylenová, dimethylmethylenová, diethylmethylenová, dipropylmethylenová, diisopropylmethylenová, dibutylmethylenová, diisobutylmethylenová, di-terc.butylmethylenová, 1-methyl-l-ethylmethylenová, 1methyl-l-propylmethylenová, 1-methyl-l-butylmethylenová, propylenová, 1-ethylethylenová, 1-propylethylenová, 1-isopropylethylenová, 1-butylethy lenová, 1-isobutylethylenová, 1-terc.15 butylethylenová, 1,1-dimethylethylenová, 1,1-diethylethylenová, 1,1-dipropylethylenová, 1,1— diisopropylethylenová, 1,2-dibutylethylenová, 1,1-diisobutylethylenová, 1,2-di-terc.butylethylenová, 1-ethyl-l-methylethylenová, 1-methyl-l-propylethylenová, 1-butyl-lmethylethylenová, l-methyl-2-ethylethylenová, l-methyl-2-propylethylenová, l-methyl-2butylethylenová, 1-methyltrimethylenová, 1-ethyltrimethylenová, 1-propyltrimethy lenová, 120 isopropyletrimethylenová, 1-terc.butyltrimethylenová, 1-methyltetramethy lenová, 1-ethyltetramethylenová, 1-propyltetramethylenová, 1-isopropyltetramethylenová, 1-butyltetramethylenová, 1-isobutyltetramethylenová a 1-terc.butyltetramethylenová skupina.
Dále jde o lineární alkylenové skupiny, substituované alkoxyalkylovými skupinami, v nichž 25 každá část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou methoxymethylmethylenová, ethoxymethylmethylenová, propoxymethylenová, isopropoxyethylmethylenová, butoxymethylmethylenová, isobutoxymethylmethylenová, terč, butoxymethylmethylenová, di-(methoxymethyl)methylenová, di-(ethoxymethyl)methylenová, di-(propoxymethyl)methylenová, di-(isopropoxymethyl)methylenová, di-(dibutoxymethyl)methylenová, di-(isobutoxymethyl)methylenová, 30 di-(terc.butoxymethyl)methylenová, 1-(methoxymethy l)-l-(ethoxymethyl)-methylenová, 1(methoxymethyl)-l-(propoxymethyl)methylenová, l-(methoxyethyl)-l-(butoxymethyl)methylenová, l-(methoxymethyl)ethy lenová, l-(ethoxymethyl)ethylenová, l-(propoxymethyl)ethylenová, l-(isopropoxymethyl)-ethylenová, l-(terc.butoxymethyl)ethylenová, 1,1—di— (methoxymethy l)-ethylenová, 1,1 -di-(ethoxymethyl)ethylenová, 1,1 -di(propoxymethyl)ethy35 lenová, l,l-di-(isopropoxymethyl)ethylenová, l,2-di-(butoxymethyl)ethylenová, 1,1—di(isobutoxymethyl)-ethylenová, 1,2-di-(terc.butoxymethyl)ethylenová, l-(methoxymethyl)-l(ethoxymethyl)ethy lenová, 1-(methoxymethy 1)-1 -(propoxymethyl)ethy lenová, 1 -(methoxymethyl)-l-(butoxymethyl)ethylenová, l-(methoxyethyl)-2-(ethoxymethyl)ethylenová, 1(methoxypropyl)-2-(propoxymethyl)ethylenová, l-(methoxyethyl)-2-(butoxymethyl)ethyle40 nová, 1 -(methoxymethyl)trimethylenová, l-(ethoxyethyl)trimethylenová, l-(propoxymethyl)trimethylenová, 1-isopropoxymethyltrimethylenová, 1-butoxymethyltrimethylenová, 1-isobutoxymethyltrimethylenová, 1-terc.butoxymethyltrimethylenová, 1-methoxymethyltetramethylenová, 1-ethoxymethyltetramethylenová, 1-propoxymethyltetramethylenová, 1-isopropoxyethyltetramethylenová, 1-butoxymethyltetramethylenová, 1-isobutoxymethyltetra45 methylenová a 1-terc.butoxymethyltetramethylenová skupina, dále může jít o lineární alkylenové skupiny, substituované arylovými skupinami s obsahem 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu, v nichž arylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jedním substituentem, s výhodou 1 až 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze svrchu uvedené skupiny substituentů alfa, tak, jak je podrobněji dále uvedena formou příkladů, 50 jde tedy o skupiny jako jsou fenylmethylenová, 1-naftylmethylenová, 2-methylfenylmethylenová, 3-methylfenylmethylenová, 4-methylfenylmethylenová, 2-ethylfenylmethylenová, 3-propylfenylmethylenová, 4-ethylfenylmethylenová, 2-butylfenylmethylenová,
3-pentylfenylmethylenová, 4-pentylfenylmethylenová, 3,5-dimethylfenylmethylenová, 2,5dimethylfenylmethylenová, 2,6-dimethylfenylmethylenová, 2,4-dimethylfenylmethylenová, 3,5-7 CZ 285658 B6 dibutylfenylmethylenová, 2,5-dipentylfenylmethylenová, 2,6-dipropylmethylfenylmethylenová,
2,4—dipropylfenylmethylenová, 2,3,6-trimethylfenylmethylenová, 2,3,4— trimethylfenylmethylenová, 3,4,5-trimethylfenylmethylenová, 2,4,6-trimethylfenylmethylenová,
2.3.6- tributylfenylmethylenová 2,3,4-tripentylfenylmethylenová, 3,4,5-tributylfenylmethy5 lenová, 2,3,6-tripropylmethylfenylmethylenová, 2,4,6-tripropylfenylmethylenová, l-methyl-2- naftylmethylenová, 2-methyl-l-naftylmethylenová, 3-methyl-l-naftylmethylenová, l-ethyl-2naftylmethylenová, 2-propyl-l-naftylmethylenová, 3-butyl-l-naftylmethylenová, 2-fluorfenylmethylenová, 3-fluorfenylmethylenová, 4-fluorfenylmethylenová, 2-chlorfenylmethylenová, 3chlorfenylmethylenová, 4-chlorfenylmethylenová, 2-bromfenylmethylenová, 3-bromfenyl10 methylenová, 4-bromfenylmethylenová, 3,5-difluorfenylmethylenová, 2,5-difluorfenylmethylenová, 2,6-difluorfenylmethylenová, 2,4-difluorfenylmethylenová, 3,5-dibromfenylmethylenová, 2,5-dibromfenylmethylenová, 2,6-dichlorfenylmethylenová, 2,4-dichlorfenylmethylenová, 2,3,6-trifluorfenylmethylenová, 2,3,4-trifluorfenylmethylenová, 3,4,5-trifluorfenylmethylenová, 2,4,6-trifluorfenylmethylenová, 2,3,6-tribromfeny lmethylenová, 2,3,415 tribromfenylmethylenová, 3,4,5-tribromfenylmethylenová, 2,3,6-trichlorfenylmethylenová,
2.4.6- trichlorfenylmethylenová, l-fluor-2-naftylmethylenová, 2-fluor-l-naftylmethylenová, 3fluor-l-naftylmethylenová, l-chlor-2-naftylmethylenová, 2-chlor-l-naftylmethylenová, 3brom-l-naftylmethylenová, 3,8-difluor-l-naftylmethylenová, 2,3-difluor-l-naftylmethylenová, 4,8-difluor-l-naftylmethylenová, 5,6-difluor-l-naftylmethylenová, 3,8-dichlor-l- naftylmethylenová, 2,3-dichlor-l-naftylmethylenová, 4,8-dibrom-l-naftylmethylenová, 5,6dibrom-1 -naftylmethylenová, 2-trifluormethylfenylmethylenová, 3-trifluormethylfenylmethylenová, 4-trifluormethylfenylmethylenová, 2-trichlormethylfenylmethylenová, 3-dichlormethylfenylmethylenová, 4—trichlormethylfenylmethylenová, 2-tribrommethylfenylmethylenová, 3dibrommethylfenylmethylenová, 4-dibrommethylfenylmethylenová, 3,5-bis(trifluormethyl25 fenylmethylenová, 2,5-bis(trifluormethyl)fenylmethylenová, 2,6-bis(trifluormethyl)fenylmethylenová, 2,4—bis(trifluormethyl)fenylmethylenová, 3,5-bis-(tribrommethyl)fenylmethylenová, 2,5-bis(dibrommethyl)fenylmethylenová, 2,6-bis(dichlormethyl)fenylmethylenová, 2,4bis(dichlormethyl)fenylmethylenová, 2,3,6-tris(trifluormethyl)fenylmethylenová, 2,3,4-tris(trifluormethyl)fenylmethylenová, 3,4,5-tris(trifluormethyl)fenylmethylenová, 2,4,6-tris(tri30 fluormethyl)fenylmethylenová, 2,3,6-tris(tribrommethyl)fenylmethylenová, 2,3,4-tris(dibrommethyl)fenylmethylenová, 3,4,5-tris(tribrommethyl)fenylmethylenová, 2,3,6-tris-(dichlormethyl)fenylmethylenová a 2,4,6-tris(dichlormethyl)fenylmethylenová skupina. Z těchto skupin jsou výhodné zejména lineární alkylenové skupiny, substituované alkylovou skupinou s obsahem 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylenové skupiny, substituované arylovou skupinou, obsahující 5 až 35 14 atomů uhlíku, s výhodou jde o lineární alkylenové skupiny, substituované alkylovými skupinami s obsahem 1 až 6 atomů uhlíku.
Příklady substituentů alfa, tak jak byly svrchu definovány, jsou například následující skupiny:
alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny, tak, jak byly svrchu uvedeny u symbolu R5, atomy halogenu, jako atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou jde o atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylaminoskupiny nebo dialkylaminoskupiny, v nichž alkylová část nebo každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, butylaminoskupina, diethylaminoskupina a propylaminoskupina, halogenové alkylové skupiny, v nichž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, například trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl, 2-chIorethyl, 2-fluorethyl a 2,2-dibromethyl, s výhodou jde o fluorované alkylové skupiny a zvláště o trifluormethyl, alifatické acylové skupiny, s výhodou alkanoylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zvláště 1 až 4 atomy
-8CZ 285658 B6 uhlíku, jako formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl a hexanony.
V případě, že substituentem beta je alkyl nebo alkoxyalkylová skupina, může jít o skupiny, které byly uvedeny svrchu jako příklady substituentů alfa.
V případě, že substituent beta je nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo kondenzovaná polycyklická heterocyklická skupina, může jít o arylovou skupinu, tak jak byla uvedena ve významu symbolu R5.
Pod pojmem „ochranná skupina na hydroxylové skupině“, tak, jak je užit ve významu symbolů R3, R3a a R3b se rozumí ochranné skupiny, které mohou být odštěpeny chemickými postupy, například hydrogenolýzou, hydrolýzou, elektrolýzou nebo fotolýzou za vzniku volné hydroxylové skupiny nebo ochranné skupiny, které mohou být odštěpeny in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou.
Jako příklady ochranných skupin na hydroxylové skupiny, které je možno odštěpit chemickými postupy, je možno uvést:
trisubstituované silylové skupiny, v nichž jsou všechny tři substituenty nebo dva z nich nebo jeden z nich alkylové skupiny o 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou fenylové skupiny, s výhodou: tri(nižší alkyl)silylové skupiny, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-terc.butylsilyl a triisopropylsilyl a také tri(nižší alkyl)silylové skupiny, v nichž jedna nebo dvě alkylové skupiny jsou nahrazeny arylovými skupinami, jako difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylterc.butylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilyl.
Ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují volbou karboxylovou skupinu, například ty, v nichž R1 znamená skupinu obecného vzorce II a R4 znamená atom vodíku mohou tvořit soli. Příkladem těchto solí mohou být například soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, soli s kovy alkalických zemin, například soli bamaté nebo vápenaté, soli s dalšími kovy, například hořčíkem, hliníkem, železem, zinkem, mědí, niklem nebo kobaltem, amonné soli, soli s organickými bázemi, zvláště soli s organickými aminy, jako soli s triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem, terc.oktylaminem, dibenzylaminem, morfolinem, glukózaminem, alkylestery fenylglycinu, ethylendiaminu, N-methylglukaminu, guinidinu, diethylaminu, triethylaminu, dicyklohexylaminu, Ν,Ν’-dibenzylethylendiamÍnu, chlorprokainu, prokainu, diethanolaminu, N-benzylfenethylaminu, piperazinu, tetramethylamoniové soli, soli s tris(hydroxymethyl)aminomethanem a soli s bazickými aminokyselinami, jako jsou histidin, kyselina alfa, gamma-diaminomáselná, lysin, arginin, omithin, kyselina glutamová nebo kyselina asparagová.
Také v případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje v molekule bazickou skupinu, může tvořit adiční soli s kyselinami. Příkladem těchto adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými kyselinami, zvláště kyselinami halogenovodíkovými, jako jsou kyselina fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová nebo fosforečná, dále může jít o soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako kyselinou methansulfonovou, trifluormethansulfonovou nebo ethansulfonovou, o soli s aiylsulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou octovou, filmařovou, vinno, šťavelovou, maleinovou, jablečnou, jantarovou, benzoovou, mandlovou, askorbovou, mléčnou, glukonovou nebo citrónovou a konečně o soli s aminokyselinami, například s kyselinovou glutamovou nebo asparagovou.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku a v těchto případech vznikají optické isomery. Přesto že jsou všechny zahrnuty do jediného
-9CZ 285658 B6 molekulového vzorce, týká se vynález jak jednotlivých, izolovaných isomerů, tak jejich směsí včetně racemátů. V případě, že se užije stereospecifických způsobů syntézy nebo se jako výchozí látky užijí opticky aktivní sloučeniny, je možno přímo připravit jednotlivé isomery. Na druhé straně v případě, že se připraví směs isomerů, je možno získat jednotlivé isomery dělením získané směsi obvyklým způsobem.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky obecných vzorců I, Ia a Ib a farmaceuticky přijatelné soli a estery těch látek, v nichž:
A) R1 znamená skupinu obecného vzorce Π,
B) R1 znamená skupinu obecného vzorce Π a R4 znamená atom vodíku,
C) z farmaceutického hlediska přijatelné soli těch sloučenin, v nichž R1 znamená skupinu obecného vzorce Π a R4 znamená atom vodíku,
D) R3, R3a a R3b jsou stejné nebo různé a každý z těchto symbolů nezávisle znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu,
E) R3, R3a a R3b jsou stejné nebo různé a každý z těchto symbolů nezávisle znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, která je možno odštěpit in vivo biologickými metodami,
F) R3, R3a a R3b znamenají atomy vodíku,
H) R4 znamená atom vodíku,
I) R5 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu nebo aryl, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu a substituovaný substituentem ze svrchu uvedené skupiny alfa,
J) R5 znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována substituentem ze skupiny alfa, tak jak byla svrchu definována,
K) R5 znamená arylovou skupinu, která je substituována substituentem, zvoleným ze svrchu uvedené skupiny substituentů alfa,
L) R5 znamená fenylovou skupinu, která je substituována substituentem, zvoleným ze svrchu uvedené skupiny substituentů alfa,
M) R5 znamená arylovou skupinu, která je substituována substituentem, který se volí ze skupiny substituentů alfa', tak jak bude dále uvedeno,
N) R5 znamená fenylovou skupinu, substituovanou substituentem, který se volí ze skupiny substituentů alfa', tak jak bude dále vedena,
O) W znamená lineární alkylenovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo lineární alky lenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a substituovanou substituentem, který se volí ze svrchu definované skupiny substituentů beta,
P) W znamená lineární alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku a substituovanou substituentem, který se volí ze svrchu definované skupiny substituentů beta,
-10CZ 285658 B6
Q) W znamená methylenovou skupinu, nebo methylenovou skupinu, která je substituována substituentem, který se volí ze svrchu uvedené skupiny substituentů beta a
R) W znamená methylenovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku.
Substituenty alfa':
alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkalové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenu.
Specifické příklady jednotlivých sloučenin podle vynálezu budou uvedeny v následujících vzorcích 1-1,1-la, 1-2 a I-2a, symboly, v těchto vzorcích použití jsou pak definovány v odpovídajících tabulkách 1 a 2. Tabulka 1 se vztahuje ke vzorci 1-1 a I-la a tabulka 2 ke vzorci 1-2 a I-2a. V tabulce jsou uvedeny následující zkratky:
Ac | acetyl |
All | allyl |
Bu | butyl |
tBu | t-butyl |
Bz | benzyl |
Cum | cumenyl |
Et | ethyl |
Hx | hexyl |
Me | methyl |
Mes | mesityl |
Np | naphthyl |
Ph | phenyl |
Pn | pentyl |
Pr | propyl |
iPr | isopropyl |
Tol | tolyl |
Xy | xylyl |
-11 CZ 285658 B6
(1-2) (I-2a)
-12CZ 285658 B6
Tabulka 1
slouč. č. | R5 | W |
1-1 | Ph | -MeCH- |
1-2 | Bz | -MeCH- |
1-3 | 1-Np | -MeCH- |
1-4 | 2-Np | -MeCH- |
1-5 | 2-Tol | -MeCH- |
1-6 | 3-Tol | -MeCH- |
1-7 | 4-ToI | -MeCH- |
1-8 | 2-EtPh | -MeCH- |
1-9 | 3-EtPh | -MeCH- |
1-10 | 4-EtPh | -MeCH- |
1-11 | 2,3-Xy | -MeCH- |
1-12 | 2,4-Xy | -MeCH- |
1-13 | 2,5-Xy | -MeCH- |
1-14 | 2,6-Xy | -MeCH- |
1-15 | 3,4-Xy | -MeCH- |
1-16 | 3,5-Xy | -MeCH- |
1-17 | Mes | -MeCH- |
1-18 | 2-Cum | -MeCH- |
1-19 | 3-Cum | -MeCH- |
1-20 | 4-Cum | -MeCH- |
1-21 | 2-tBuPh | -MeCH- |
1-22 | 3-tBuPh | -MeCH- |
1-23 | 4-tBuPh | -MeCH- |
1-24 | 2,6—diiPrPh | -MeCH- |
1-25 | 2-AllPh | -MeCH- |
1-26 | 2-MeOPh | -MeCH- |
1-27 | 2-CNPh | -MeCH- |
1-28 | 3-CFjPh | -MeCH- |
1-29 | 3-diMeNPh | -MeCH- |
1-30 | 2-ClPh | -MeCH- |
1-31 | 3-ClPh | -MeCH- |
1-32 | 4-ClPh | -MeCH- |
1-33 | 2-FPh | -MeCH- |
1-34 | 3-FPh | -MeCH- |
1-35 | 4-FPh | -MeCH- |
1-36 | 2-BrPh | -MeCH- |
1-37 | 3-BrPh | -MeCH- |
1-38 | 4—BrPh | -MeCH- |
1-39 | 2-IPh | -MeCH- |
1-40 | 3-IPh | -MeCH- |
1-41 | 4—IPh | -MeCH- |
1-42 | 2,3-diClPh | -MeCH- |
1-43 | 2,4-diClPh | -MeCH- |
1-44 | 2,5-diClPh | -MeCH- |
1-45 | 2,6-diClPh | -MeCH- |
1-46 | 3,4-diClPh | -MeCH- |
1-47 | 3,5-diClPh | -MeCH- |
1-48 | 2,3-diFPh | -MeCH- |
-13CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-49 | 2,4-diFPh | -MeCH- |
1-50 | 2,5-diFPh | -MeCH- |
1-51 | 2,6-diFPh | -MeCH- |
1-52 | 3,4-diFPh | -MeCH- |
1-53 | 3,5-diFPh | -MeCH- |
1-54 | 2,3-diBrPh | -MeCH- |
1-55 | 2,4-diBrPh | -MeCH- |
1-56 | 2,5-diBrPh | -MeCH- |
1-57 | 2,6-diBrPh | -MeCH- |
1-58 | 3,4-diBrPh | -MeCH- |
1-59 | 3,5-diBrPh | -MeCH- |
1-60 | 2,6-diIPh | -MeCH- |
1-61 | 4-NO2Ph | -MeCH- |
1-62 | Me | -MeCH- |
1-63 | Et | -MeCH- |
1-64 | 4—FBz | -MeCH- |
1-65 | Ph | -EtCH- |
1-66 | Bz | -EtCH- |
1-67 | 1-Np | -EtCH- |
1-68 | 2-Np | -EtCH- |
1-69 | 2-Tol | -EtCH- |
1-70 | 3-Tol | -EtCH- |
1-71 | 4-Tol | -EtCH- |
1-72 | 2-EtPh | -EtCH- |
1-73 | 3-EtPh | -EtCH- |
1-74 | 4-EtPh | -EtCH- |
1-75 | 2,3-Xy | -EtCH- |
1-76 | 2,4-Xy | -EtCH- |
1-77 | 2,5-Xy | -EtCH- |
1-78 | 2,6-Xy | -EtCH- |
1-79 | 3,4-Xy | -EtCH- |
1-80 | 3,5-Xy | -EtCH- |
1-81 | Mes | -EtCH- |
1-82 | 2-Cum | -EtCH- |
1-83 | 3-Cum | -EtCH- |
1-84 | 4-Cum | -EtCH- |
1-85 | 2-tBuPh | -EtCH- |
1-86 | 3-tBuPh | -EtCH- |
1-87 | 4-tBuPh | -EtCH- |
1-88 | 2,6-diiPrPh | -EtCH- |
1-89 | 2-AllPh | -EtCH- |
1-90 | 2-MeOPh | -EtCH- |
1-91 | 2-CNPh | -EtCH- |
1-92 | 3-CF3Ph | -EtCH- |
1-93 | 3-diMeNPh | -EtCH- |
1-94 | 2-ClPh | -EtCH- |
1-95 | 3-ClPh | -EtCH- |
1-96 | 4-ClPh | -EtCH- |
1-97 | 2-FPh | -EtCH- |
-14CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R3 | W |
1-98 | 3-FPh | -EtCH- |
1-99 | 4-FPh | -EtCH- |
1-100 | 2-BrPh | -EtCH- |
1-101 | 3-BrPh | -EtCH- |
1-102 | 4—BrPh | -EtCH- |
1-103 | 2-IPh | -EtCH- |
1-104 | 3-IPh | -EtCH- |
1-105 | 4-IPh | -EtCH- |
1-106 | 2,3-diClPh | -EtCH- |
1-107 | 2,4-diClPh | -EtCH- |
1-108 | 2,5-diClPh | -EtCH- |
1-109 | 2,6-diClPh | -EtCH- |
1-110 | 3,4-diClPh | -EtCH- |
1-111 | 3,5-diClPh | -EtCH- |
1-112 | 2,3-diFPh | -EtCH- |
1-113 | 2,4-diFPh | -EtCH- |
1-114 | 2,5-diFPh | -EtCH- |
1-115 | 2,6-diFPh | -EtCH- |
1-116 | 3,4-diFPh | -EtCH- |
1-117 | 3,5-diFPh | -EtCH- |
1-118 | 2,3-diBrPh | -EtCH- |
1-119 | 2,4-diBrPh | -EtCH- |
1-120 | 2,5-diBrPh | -EtCH- |
1-121 | 2,6-diBrPh | -EtCH- |
1-122 | 3,4-diBrPh | -EtCH- |
1-123 | 3,5-diBrPh | -EtCH- |
1-124 | 2,6-diIPh | -EtCH- |
1-125 | 4-NO2Ph | -EtCH- |
1-126 | Me | -EtCH- |
1-127 | Et | -EtCH- |
1-128 | 4-FBz | -EtCH- |
1-129 | Ph | -PrCH- |
1-130 | Bz | -PrCH- |
1-131 | 1-Np | -PrCH- |
1-132 | 2-Np | -PrCH- |
1-133 | 2-Tol | -PrCH- |
1-134 | 3-Tol | -PrCH- |
1-135 | 4-Tol | -PrCH- |
1-136 | 2-EtPh | -PrCH- |
1-137 | 3-EtPh | -PrCH- |
1-138 | 4-EtPh | -PrCH- |
1-139 | 2,3-Xy | -PrCH- |
1-140 | 2,4-Xy | -PrCH- |
1-141 | 2,5-Xy | -PrCH- |
1-142 | 2,6-Xy | -PrCH- |
1-143 | 3,4-Xy | -PrCH- |
1-144 | 3,5-Xy | -PrCH- |
1-145 | Mes | -PrCH- |
1-146 | 2-Cum | -PrCH- |
1-147 | 3-Cum | -PrCH- |
-15CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-148 | 4-Cum | -PrCH- |
1-149 | 2-tBuPh | -PrCH- |
1-150 | 3-tBuPh | -PrCH- |
1-151 | 4-tBuPh | -PrCH- |
1-152 | 2,6-diiPrPh | -PrCH- |
1-153 | 2-AllPh | -PrCH- |
1-154 | 2-MeOPh | -PrCH- |
1-155 | 2-CNPh | -PrCH- |
1-156 | 3-CF3Ph | -PrCH- |
1-157 | 3-diMeNPh | -PrCH- |
1-158 | 2-ClPh | -PrCH- |
1-159 | 3-ClPh | -PrCH- |
1-160 | 4-ClPh | -PrCH- |
1-161 | 2-FPh | -PrCH- |
1-162 | 3-FPh | -PrCH- |
1-163 | 4-FPh | -PrCH- |
1-164 | 2-BrPh | -PrCH- |
1-165 | 3-BrPh | -PrCH- |
1-166 | 4-BrPh | -PrCH- |
1-167 | 2-IPh | -PrCH- |
1-168 | 3-IPh | -PrCH- |
1-169 | 4-IPh | -PrCH- |
1-170 | 2,3-diClPh | -PrCH- |
1-171 | 2,4-diClPh | -PrCH- |
1-172 | 2,5-diClPh | -PrCH- |
1-173 | 2,6-diClPh | -PrCH- |
1-174 | 3,4-diClPh | -PrCH- |
1-175 | 3,5-diClPh | -PrCH- |
1-176 | 2,3-diFPh | -PrCH- |
1-177 | 2,4-diFPh | -PrCH- |
1-178 | 2,5-diFPh | -PrCH- |
1-179 | 2,6-diFPh | -PrCH- |
1-180 | 3,4-diFPh | -PrCH- |
1-181 | 3,5-diFPh | -PrCH- |
1-182 | 2,3-diBrPh | -PrCH- |
1-183 | 2,4-diBrPh | -PrCH- |
1-184 | 2,5-diBrPh | -PrCH- |
1-185 | 2,6-diBrPh | -PrCH- |
1-186 | 3,4-diBrPh | -PrCH- |
1-187 | 3,5-diBrPh | -PrCH- |
1-188 | 2,6-diIPh | -PrCH- |
1-189 | 4-NO2pH | -PrCH- |
1-190 | Me | -PrCH- |
1-191 | Et | -PrCH- |
1-192 | 4-FBz | -PrCH- |
1-193 | Ph | -BuCH- |
1-194 | Bz | -BuCH- |
1-195 | 1-Np | -BuCH- |
1-196 | 2-Np | -BuCH- |
-16CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-197 | 2-Tol | -BuCH- |
1-198 | 3-Tol | -BuCH- |
1-199 | 4—Tol | -BuCH- |
1-200 | 2-EtPh | -BuCH- |
1-201 | 3-EtPh | -BuCH- |
1-202 | 4-EtPh | -BuCH- |
1-203 | 2,3-Xy | -BuCH- |
1-204 | 2,4—Xy | -BuCH- |
1-205 | 2,5-Xy | -BuCH- |
1-206 | 2,6-Xy | -BuCH- |
1-207 | 3,4-Xy | -BuCH- |
1-208 | 3,5-Xy | -BuCH- |
1-209 | Ph | -diMeC- |
1-210 | Bz | -diMeC- |
1-211 | 1-Np | -diMeC- |
1-212 | 2-Np | -diMeC- |
1-213 | 2-Tol | -diMeC- |
1-214 | 3-Tol | -diMeC- |
1-215 | 4-Tol | -diMeC— |
1-216 | 2-EtPh | -diMeC- |
1-217 | 3-EtPh | -diMeC- |
1-218 | 4-EtPh | -diMeC- |
1-219 | 2,3-Xy | -diMeC- |
1-220 | 2,4-Xy | -diMeC- |
1-221 | 2,5-Xy | -diMeC- |
1-222 | 2,6-Xy | -diMeC- |
1-223 | 3,4-Xy | -diMeC- |
1-224 | 3,5-Xy | -diMeC- |
1-225 | Mes | -diMeC- |
1-226 | 2-Cum | -diMeC- |
1-227 | 3-Cum | -diMeC- |
1-228 | 4-Cum | -diMeC- |
1-229 | 2-tBuPh | -diMeC- |
1-230 | 3-tBuPh | -diMeC- |
1-231 | 4-tBuPh | -diMeC- |
1-232 | 2,6-diiPrPh | -diMeC- |
1-233 | 2-AllPh | -diMeC- |
1-234 | 2-MeOPh | -diMeC- |
1-235 | 2-CNPh | -diMeC- |
1-236 | 3-CFjPh | -diMeC- |
1-237 | 3-diMeNPh | -diMeC- |
1-238 | 2-ClPh | -diMeC- |
1-239 | 3-ClPh | -diMeC- |
1-240 | 4-ClPh | -diMeC- |
1-241 | 2-FPh | -diMeC- |
1-242 | 3-FPh | -diMeC- |
1-243 | 4—FPh | -diMeC- |
1-244 | 2-BrPh | -diMeC- |
1-245 | 3-BrPh | -diMeC- |
- 17CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-246 | 4-BrPh | -diMeC- |
1-247 | 2-IPh | -diMeC- |
1-248 | 3-TPh | -diMeC- |
1-249 | 4-IPh | -diMeC- |
1-250 | 2,3-diClPh | -diMeC- |
1-251 | 2,4-diClPh | -diMeC- |
1-252 | 2,5-diClPh | -diMeC- |
1-253 | 2,6-diClPh | -diMeC- |
1-254 | 3,4-diClPh | -diMeC- |
1-255 | 3,5-diClPh | -diMeC- |
1-256 | 2,3-diFPh | -diMeC- |
1-257 | 2,4-diFPh | -diMeC- |
1-258 | 2,5-diFPh | -diMeC- |
1-259 | 2,6-diFPh | -diMeC- |
1-260 | 3,4-diFPh | -diMeC- |
1-261 | 3,5-diFPh | -diMeC- |
1-262 | 2,3-diBrPh | -diMeC- |
1-263 | 2,4-diBrPh | -diMeC- |
1-264 | 2,5-diBrPh | -diMeC- |
1-265 | 2,6-diBrPh | -diMeC- |
1-266 | 3,4—diBrPh | -diMeC- |
1-267 | 3,5-diBrPh | -diMeC- |
1-268 | 2,6-diIPh | -diMeC- |
1-269 | 4-NO2Ph | -diMeC- |
1-270 | Me | -diMeC- |
1-271 | Et | -diMeC- |
1-272 | 4-FBz | -diMeC- |
1-273 | Ph | -Me(Et)C- |
1-274 | Bz | -Me(Et)C- |
1-275 | 1-Np | -Me(Et)C- |
1-276 | 2-Np | -Me(Et)C- |
1-277 | 2-Tol | -Me(Et)C- |
1-278 | 3-Tol | -Me(Et)C- |
1-279 | 4-Tol | -Me(Et)C- |
1-280 | 2-EtPh | -Me(Et)C- |
1-281 | 3-EtPh | -Me(Et)C- |
1-282 | 4-EtPh | -Me(Et)C- |
1-283 | 2,3-Xy | -Me(Et)C- |
1-284 | 2,4-Xy | -Me(Et)C- |
1-285 | 2,5-Xy | -Me(Et)C- |
1-286 | 2,6-Xy | -Me(Et)C- |
1-287 | 3,4-Xy | -Me(Et)C- |
1-288 | 3,5-Xy | -Me(Et)C- |
1-289 | Mes | -Me(Et)C- |
1-290 | 2-Cum | -Me(Et)C- |
1-291 | 3-Cum | -Me(Et)C- |
1-292 | 4-Cum | -Me(Et)C- |
1-293 | 2-tBuPh | -Me(Et)C- |
1-294 | 3-tBuPh | -Me(Et)C- |
-18CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-295 | 4-tBuPh | -Me(Et)C- |
1-296 | 2,6-diiPrPh | -Me(Et)C- |
1-297 | 2-AllPh | -Me(Et)C- |
1-298 | 2-MeOPh | -Me(Et)C- |
1-299 | 2-CNPh | -Me(Et)C- |
1-300 | 3-CF3Ph | -Me(Et)C- |
1-301 | 3-diMeNPh | -Me(Et)C- |
1-302 | 2-ClPh | -Me(Et)C- |
1-303 | 3-ClPh | -Me(Et)C- |
1-304 | 4-ClPh | -Me(Et)C- |
1-305 | 2-FPh | -Me(Et)C- |
1-306 | 3-FPh | -Me(Et)C- |
1-307 | 4-FPh | -Me(Et)C- |
1-308 | 2-BrPh | -Me(Et)C- |
1-309 | 3-BrPh | -Me(Et)C- |
1-310 | 4-BrPh | -Me(Et)C- |
1-311 | 2-IPh | -Me(Et)C- |
1-312 | 3-IPh | -Me(Et)C- |
1-313 | 4-IPh | -Me(Et)C- |
1-314 | 2,3-diClPh | -Me(Et)C- |
1-315 | 2,4-diClPh | -Me(Et)C- |
1-316 | 2,5-diClPh | -Me(Et)C- |
1-317 | 2,6-diClPh | -Me(Et)C- |
1-318 | 3,4-diClPh | -Me(Et)C- |
1-319 | 3,5-diClPh | -Me(Et)C- |
1-320 | 2,3-diFPh | -Me(Et)C- |
1-321 | 2,4-diFPh | -Me(Et)C- |
1-322 | 2,5-diFPh | -Me(Et)C- |
1-323 | 2,6-diFPh | -Me(Et)C- |
1-324 | 3,4-diFPh | -Me(Et)C- |
1-325 | 3,5-diFPh | -Me(Et)C- |
1-326 | 2,3-diBrPh | -Me(Et)C- |
1-327 | 2,4-diBrPh | -Me(Et)C- |
1-328 | 2,5-diBrPh | -Me(Et)C- |
1-329 | 2,6-diBrPh | -Me(Et)C- |
1-330 | 3,4-diBrPh | -Me(Et)C- |
1-331 | 3,5-diBrPh | -Me(Et)C- |
1-332 | 2,6-diIPh | -Me(Et)C- |
1-333 | 4-NO2Ph | -Me(Et)C- |
1-334 | Me | -Me(Et)C- |
1-335 | Et | -Me(Et)C- |
1-336 | 4-FBz | -Me(Et)C- |
1-337 | Ph | -Me(Pr)C- |
1-338 | Bz | -Me(Pr)C- |
1-339 | 1-Np | -Me(Pr)C- |
1-340 | 2-Np | -Me(Pr)C- |
1-341 | 2-Tol | -Me(Pr)C- |
1-342 | 3-Tol | -Me(Pr)C- |
1-343 | 4-Tol | -Me(Pr)C- |
-19CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-344 | Ph | -Me(Bu)C- |
1-345 | Bz | -Me(Bu)C- |
1-346 | 1-Np | -Me(Bu)C- |
1-347 | 2-Np | -Me(Bu)C- |
1-348 | 2-Tol | -Me(Bu)C- |
1-349 | 3-Tol | -Me(Bu)C- |
1-350 | 4-Tol | -Me(Bu)C- |
1-351 | Ph | -PhCH- |
1-352 | Bz | -PhCH- |
1-353 | 1-Np | -PhCH- |
1-354 | 2-Np | -PhCH- |
1-355 | 2-Tol | -PhCH- |
1-356 | 3-Tol | -PhCH- |
1-357 | 4-Tol | -PhCH- |
1-358 | Ph | -Me(Ph)C- |
1-359 | Bz | -Me(Ph)C- |
1-360 | 1-Np | -Me(Ph)C- |
1-361 | 2-Np | -Me(Ph)C- |
1-362 | 2-Tol | -Me(Ph)C- |
1-363 | 3-Tol | -Me(Ph)C— |
1-364 | 2-AcPh | -EtCH- |
1-365 | 2-AcPh | -Me(Et)C- |
1-366 | Me | -diEtC- |
1-367 | Et | -diEtC- |
1-368 | Me | -CH2Me(CH2OMe)C- |
1-369 | 2-Me-l-Np | -EtCH- |
1-370 | Ph | -iPrCH- |
1-371 | 4-CF3Bz | -ĎiMeC- |
1-372 | Me | -CH2diMeC- |
1-373 | 4-NO2Ph | -diMeC- |
1-374 | Ph | -PnCH- |
1-375 | Bz | -PnCH- |
1-376 | 1-Np | -PnCH- |
1-377 | 2-Np | -PnCH- |
1-378 | 2-Tol | -PnCH- |
1-379 | 3-Tol | -PnCH- |
1-380 | 4-Tol | -PnCH- |
1-381 | 2-EtPh | -PnCH- |
1-382 | 3-EtPh | -PnCH- |
1-383 | 4-EtPh | -PnCH- |
1-384 | 2,3-Xy | -PnCH- |
1-385 | 2,4-Xy | -PnCH- |
1-386 | 2,5-Xy | -PnCH- |
1-387 | 2,6-Xy | -PnCH- |
1-388 | 3,4-Xy | -PnCH- |
1-389 | 3,5-Xy | -PnCH- |
1-390 | 2-ClPh | -PnCH- |
1-391 | 3-ClPh | -PnCH- |
1-392 | 4-ClPh | -PnCH- |
-20CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-393 | 2-FPh | -PnCH- |
1-394 | 3-FPh | -PnCH- |
1-395 | 4-FPh | -PnCH- |
1-396 | 2,6-diClPh | -PnCH- |
1-397 | Ph | -HxCH- |
1-398 | Bz | -HxCH- |
1-399 | 1-Np | -HxCH- |
1-400 | 2-Np | -HxCH- |
1-401 | 2-Tol | -HxCH- |
1-402 | 3-Tol | -HxCH- |
1-403 | 4—Tol | -HxCH- |
1-404 | 2-EtPh | -HxCH- |
1-405 | 3-EtPh | -HxCH- |
1-406 | 4-EtPh | -HxCH- |
1-407 | 2,3-Xy | -HxCH- |
1-408 | 2,4-Xy | -HxCH- |
1-409 | 2,5-Xy | -HxCH- |
1-410 | 2,6-Xy | -HxCH- |
1-411 | 3,4-Xy | -HxCH- |
1-412 | 3,5-Xy | -HxCH- |
1-413 | 2-ClPh | -HxCH- |
1-414 | 3-ClPh | -HxCH- |
1-415 | 4-ClPh | -HxCH- |
1-416 | 2-FPh | -HxCH- |
1-417 | 3-FPh | -HxCH- |
1-418 | 4-FPh | -HxCH- |
1-419 | 2,6-diClPh | -HxCH- |
1-420 | Ph | -CH2EtCH- |
1-421 | Bz | -CH2EtCH- |
1-422 | 1-Np | -CH2EtCH- |
1-423 | 2-Np | -CH2EtCH- |
1-424 | 2-Tol | -CH2EtCH- |
1-425 | 3-Tol | -CH2EtCH- |
1-426 | 4-Tol | -CH2EtCH- |
1-427 | 2-EtPh | -CH2EtCH- |
1-428 | 3-EtPh | -CH2EtCH- |
1-429 | 4-EtPh | -CH2EtCH- |
1-430 | 2,3-Xy | -CH2EtCH- |
1-431 | 2,4-Xy | -CH2EtCH- |
1-432 | 2,5-Xy | -CH2EtCH- |
1-433 | 2,6-Xy | -CH2EtCH- |
1-434 | 3,4-Xy | -CH2EtCH- |
1-435 | 3,5-Xy | -CH2EtCH- |
1-436 | 2-ClPh | -CH2EtCH- |
1-437 | 3-ClPh | -CH2EtCH- |
1-438 | 4-ClPh | -CH2EtCH- |
1-439 | 2-FPh | -CH2EtCH- |
1-440 | 3-FPh | -CH2EtCH- |
1-441 | 4-FPh | -CH2EtCH- |
-21 CZ 285658 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
1-442 | 2,6-diClPh | -CH2EtCH- |
1-443 | 2-BrPh | -CH2EtCH- |
1-444 | 3-BrPh | -CH2EtCH- |
1-445 | 4-BrPh | -CH2EtCH- |
Tabulka 2
slouč. č. | R5 | W |
2-1 | Ph | -MeCH- |
2-2 | Bz | -MeCH- |
2-3 | 1-Np | -MeCH- |
2-4 | 2-Np | -MeCH- |
2-5 | 2-Tol | -MeCH- |
2-6 | 3-Tol | -MeCH- |
2-7 | 4-Tol | -MeCH- |
2-8 | 2-EtPh | -MeCH- |
2-9 | 3-EtPh | -MeCH- |
2-10 | 4-EtPh | -MeCH- |
2-11 | 2,3-Xy | -MeCH- |
2-12 | 2,4-Xy | -MeCH- |
2-13 | 2,5-Xy | -MeCH- |
2-14 | 2,6-Xy | -MeCH- |
2-15 | 3,4-Xy | -MeCH- |
2-16 | 3,5-Xy | -MeCH- |
2-17 | Mes | -MeCH- |
2-18 | 2-Cum | -MeCH- |
2-19 | 3-Cum | -MeCH- |
2-20 | 4-Cum | -MeCH- |
2-21 | 2-tBuPh | -MeCH- |
2-22 | 3-tBuPh | -MeCH- |
2-23 | 4-tBuPh | -MeCH- |
2-24 | 2,6-diiPrPh | -MeCH- |
2-25 | 2-AllPh | -MeCH- |
2-26 | 2-MeOPh | -MeCH- |
2-27 | 2-CNPh | -MeCH- |
2-28 | 3-CF3Ph | -MeCH- |
2-29 | 3-diMeNPh | -MeCH- |
2-30 | 2-ClPh | -MeCH- |
2-31 | 3-ClPh | -MeCH- |
2-32 | 4—ClPh | -MeCH- |
2-33 | 2-FPh | -MeCH- |
2-34 | 3-FPh | -MeCH- |
2-35 | 4—FPh | -MeCH- |
2-36 | 2-BrPh | -MeCH- |
2-37 | 3-BrPh | -MeCH- |
2-38 | 4-BrPh | -MeCH- |
2-39 | 2-IPh | -MeCH- |
-22CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-40 | 3-IPh | -MeCH- |
2-41 | 4-IPh | -MeCH- |
2-42 | 2,3-diClPh | -MeCH- |
2-43 | 2,4-diClPh | -MeCH- |
2-44 | 2,5-diClPh | -MeCH- |
2-45 | 2,6-diClPh | -MeCH- |
2-46 | 3,4-diClPh | -MeCH- |
2-47 | 3,5-diClPh | -MeCH- |
2-48 | 2,3-diFPh | -MeCH- |
2-49 | 2,4-diFPh | -MeCH- |
2-50 | 2,5-diFPh | -MeCH- |
2-51 | 2,6-diFPh | -MeCH- |
2-52 | 3,4-diFPh | -MeCH- |
2-53 | 3,5-diFPh | -MeCH- |
2-54 | 2,3-diBrPh | -MeCH- |
2-55 | 2,4-diBrPh | -MeCH- |
2-56 | 2,5-diBrPh | -MeCH- |
2-57 | 2,6-diBrPh | -MeCH- |
2-58 | 3,4-diBrPh | -MeCH- |
2-59 | 3,5-diBrPh | -MeCH- |
2-60 | 2,6-diIPh | -MeCH- |
2-61 | 4-NO2Ph | -MeCH- |
2-62 | Me | -MeCH- |
2-63 | Et | -MeCH- |
2-64 | 4-FBz | -MeCH- |
2-65 | Ph | -EtCH- |
2-66 | Bz | -EtCH- |
2-67 | 1-Np | -EtCH- |
2-68 | 2-Np | -EtCH- |
2-69 | 2-Tol | -EtCH- |
2-70 | 3-Tol | -EtCH- |
2-71 | 4-Tol | -EtCH- |
2-72 | 2-EtPh | -EtCH- |
2-73 | 3-EtPh | -EtCH- |
2-74 | 4-EtPh | -EtCH- |
2-75 | 2,3-Xy | -EtCH- |
2-76 | 2,4-Xy | -EtCH- |
2-77 | 2,5-Xy | -EtCH- |
2-78 | 2,6-Xy | -EtCH- |
2-79 | 3,4-Xy | -EtCH- |
2-80 | 3,5-Xy | -EtCH- |
2-81 | Mes | -EtCH- |
2-82 | 2-Cum | -EtCH- |
2-83 | 3-Cum | -EtCH- |
2-84 | 4—Cum | -EtCH- |
2-85 | 2-tBuPh | -EtCH- |
2-86 | 3-tBuPh | -EtCH- |
2-87 | 4-tBuPh | -EtCH- |
2-88 | 2,6-diiPrPh | -EtCH- |
-23CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-89 | 2-AllPh | -EtCH- |
2-90 | 2-MeOPh | -EtCH- |
2-91 | 2-CNPh | -EtCH- |
2-92 | 3-CF3Ph | -EtCH- |
2-93 | 3-diMeNPh | -EtCH- |
2-94 | 2-ClPh | -EtCH- |
2-95 | 3-ClPh | -EtCH- |
2-96 | 4-ClPh | -EtCH- |
2-97 | 2-FPh | -EtCH- |
2-98 | 3-FP | -EtCH- |
2-99 | 4-FP | -EtCH- |
2-100 | 2-BrPh | -EtCH- |
2-101 | 3-BrPh | -EtCH- |
2-102 | 4-BrPh | -EtCH- |
2-103 | 2-IPh | -EtCH- |
2-104 | 3-IPh | -EtCH- |
2-105 | 4-IPh | -EtCH- |
2-106 | 2,3-diClPh | -EtCH- |
2-107 | 2,4-diClPh | -EtCH- |
2-108 | 2,5-diClPh | -EtCH- |
2-109 | 2,6-diClPh | -EtCH- |
2-110 | 3,4-diClPh | -EtCH- |
2-111 | 3,5-diClPh | -EtCH- |
2-112 | 2,3-diFPh | -EtCH- |
2-113 | 2,4-diFPh | -EtCH- |
2-114 | 2,5-diFPh | -EtCH- |
2-115 | 2,6-diFPh | -EtCH- |
2-116 | 3,4-diFPh | -EtCH- |
2-117 | 3,5-diFPh | -EtCH- |
2-118 | 2,3-diBrPh | -EtCH- |
2-119 | 2,4-diBrPh | -EtCH- |
2-120 | 2,5-diBrPh | -EtCH- |
2-121 | 2,6-diBrPh | -EtCH- |
2-122 | 3,4-diBrPh | -EtCH- |
2-123 | 3,5-diBrPh | -EtCH- |
2-124 | 2,6-diIPh | -EtCH- |
2-125 | 4-NO2Ph | -EtCH- |
2-126 | Me | -EtCH- |
2-127 | Et | -EtCH- |
2-128 | 4-FBz | -EtCH- |
2-129 | Ph | -PrCH- |
2-130 | Bz | -PrCH- |
2-131 | 1-Np | -PrCH- |
2-132 | 2-Np | -PrCH- |
2-133 | 2-Tol | -PrCH- |
2-134 | 3-Tol | -PrCH- |
2-135 | 4—Tol | -PrCH- |
2-136 | 2-EtPh | -PrCH- |
2-137 | 3-EtPh | -PrCH- |
-24CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-138 | 4-EtPh | -PrCH- |
2-139 | 2,3-Xy | -PrCH- |
2-140 | 2,4-Xy | -PrCH- |
2-141 | 2,5-Xy | -PrCH- |
2-142 | 2,6-Xy | -PrCH- |
2-143 | 3,4-Xy | -PrCH- |
2-144 | 3,5-Xy | -PrCH- |
2-145 | Mes | -PrCH- |
2-146 | 2-Cum | -PrCH- |
2-147 | 3-Cum | -PrCH- |
2-148 | 4-Cum | -PrCH- |
2-149 | 2-tBuPh | -PrCH- |
2-150 | 3-tBuPh | -PrCH- |
2-151 | 4-tBuPh | -PrCH- |
2-152 | 2,6-diiPrPh | -PrCH- |
2-153 | 2-AliPh | -PrCH- |
2-154 | 2-MeOPh | -PrCH- |
2-155 | 2-CNPh | -PrCH- |
2-156 | 3-CF3Ph | -PrCH- |
2-157 | 3-diMeNPh | -PrCH- |
2-158 | 2-ClPh | -PrCH- |
2-159 | 3-ClPh | -PrCH- |
2-160 | 4-ClPh | -PrCH- |
2-161 | 2-FPh | -PrCH- |
2-162 | 3-FPh | -PrCH- |
2-163 | 4-FPh | -PrCH- |
2-164 | 2-BrPh | -PrCH- |
2-165 | 3-BrPh | -PrCH- |
2-166 | 4-BrPh | -PrCH- |
2-167 | 2-IPh | -PrCH- |
2-168 | 3-IPh | -PrCH- |
2-169 | 4-IPh | -PrCH- |
2-170 | 2,3-diClPh | -PrCH- |
2-171 | 2,4-diClPh | -PrCH- |
2-172 | 2,5-diClPh | -PrCH- |
2-173 | 2,6-diClPh | -PrCH- |
2-174 | 3,4-diClPh | -PrCH- |
2-175 | 3,5-diClPh | -PrCH- |
2-176 | 2,3-diFPh | -PrCH- |
2-177 | 2,4-diFPh | -PrCH- |
2-178 | 2,5-diFPh | -PrCH- |
2-179 | 2,6-diFPh | -PrCH- |
2-180 | 3,4-diFPh | -PrCH- |
2-181 | 3,5-diFPh | -PrCH- |
2-182 | 2,3-diBrPh | -PrCH- |
2-183 | 2,4-diBrPh | -PrCH- |
2-184 | 2,5-diBrPh | -PrCH- |
2-185 | 2,6-diBrPh | -PrCH- |
2-186 | 3,4-diBrPh | -PrCH- |
-25CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | Ř5-------------------- | W |
2-187 | 3,5-diBrPh | -PrCH- |
2-188 | 2,6-diIPh | -PrCH- |
2-189 | 4-NO2Ph | -PrCH- |
2-190 | Me | -PrCH- |
2-191 | Et | -PrCH- |
2-192 | 4-FBz | -PrCH- |
2-193 | Ph | -BuCH- |
2-194 | Bz | -BuCH- |
2-195 | 1-Np | -BuCH- |
2-196 | 2-Np | -BuCH- |
2-197 | 2-Tol | -BuCH- |
2-198 | 3-Tol | -BuCH- |
2-199 | 4-Tol | -BuCH- |
2-200 | 2-EtPh | -BuCH- |
2-201 | 3-EtPh | -BuCH- |
2-202 | 4-EtPh | -BuCH- |
2-203 | 2,3-Xy | -BuCH- |
2-204 | 2,4-Xy | -BuCH- |
2-205 | 2,5-Xy | -BuCH- |
2-206 | 2,6-Xy | -BuCH- |
2-207 | 3,4-Xy | -BuCH- |
2-208 | 3,5-Xy | -BuCH- |
2-209 | Ph | -diMeC- |
2-210 | Bz | -diMeC- |
2-211 | 1-Np | -diMeC- |
2-212 | 2-Np | -diMeC- |
2-213 | 2-Tol | -diMeC- |
2-214 | 3-Tol | -diMeC- |
2-215 | 4-Tol | -diMeC- |
2-216 | 2-EtPh | -diMeC- |
2-217 | 3-EtPh | -diMeC- |
2-218 | 4-EtPh | -diMeC- |
2-219 | 2,3-Xy | -diMeC- |
2-220 | 2,4-Xy | -diMeC- |
2-221 | 2,5-Xy | -diMeC- |
2-222 | 2,6-Xy | -diMeC- |
2-223 | 3,4-Xy | -diMeC- |
2-224 | 3,5-Xy | -diMeC- |
2-225 | Mes | -diMeC- |
2-226 | 2-Cum | -diMeC- |
2-227 | 3-Cum | -diMeC- |
2-228 | 4-Cum | -diMeC- |
2-229 | 2-tBuPh | -diMeC- |
2-230 | 3-tBuPh | -diMeC- |
2-231 | 4-tBuPh | -diMeC- |
2-232 | 2,6-diiPrPh | -diMeC- |
2-233 | 2-AllPh | -diMeC- |
2-234 | 2-MeOPh | -diMeC- |
2-235 | 2-CNP | -diMeC- |
-26CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-236 | 3-CF3Ph | -diMeC- |
2-237 | 3-diMeNPh | -diMeC- |
2-238 | 2-ClPh | -diMeC- |
2-239 | 3-ClPh | -diMeC- |
2-240 | 4-ClPh | -diMeC- |
2-241 | 2-FPh | -diMeC- |
2-242 | 3-FPh | -diMeC- |
2-243 | 4-FPh | -diMeC- |
2-244 | 2-BrPh | -diMeC- |
2-245 | 3-BrPh | -diMeC- |
2-246 | 4-BrPh | -diMeC- |
2-247 | 2-IPh | -diMeC- |
2-248 | 3-IPh | -diMeC- |
2-249 | 4—IPh | -diMeC- |
2-250 | 2,3-diClPh | -diMeC- |
2-251 | 2,4-diClPh | -diMeC- |
2-252 | 2,5-diClPh | -diMeC- |
2-253 | 2,6-diClPh | -diMeC- |
2-254 | 3,4-diClPh | -diMeC- |
2-255 | 3,5-diClPh | -diMeC- |
2-256 | 2,3-diFPh | -diMeC- |
2-257 | 2,4-diFPh | -diMeC- |
2-258 | 2,5-diFPh | -diMeC- |
2-259 | 2,6-diFPh | -diMeC- |
2-260 | 3,4-diFPh | -diMeC- |
2-261 | 3,5-diFPh | -diMeC- |
2-262 | 2,3-diBrPh | -diMeC- |
2-263 | 2,4-diBrPh | -diMeC- |
2-264 | 2,5-diBrPh | -diMeC- |
2-265 | 2,6-diBrPh | -diMeC- |
2-266 | 3,4-diBrPh | -diMeC- |
2-267 | 3,5-diBrPh | -diMeC- |
2-268 | 2,6-diIPh | -diMeC- |
2-269 | 4—NO2Ph | -diMeC- |
2-270 | Me | -diMeC- |
2-271 | Et | -diMeC- |
2-272 | 4-FBz | -diMeC- |
2-273 | Ph | -Me(Et)C- |
2-274 | Bz | -Me(Et)C- |
2-275 | 1-Np | -Me(Et)C- |
2-276 | 2-Np | -Me(Et)C- |
2-277 | 2-Tol | -Me(Et)C- |
2-278 | 3-Tol | -Me(Et)C- |
2-279 | 4—Tol | -Me(Et)C- |
2-280 | 2-EtPh | -Me(Et)C- |
2-281 | 3-EtPh | -Me(Et)C- |
2-282 | 4-EtPh | -Me(Et)C- |
2-283 | 2,3-Xy | -Me(Et)C- |
2-284 | 2,4-Xy | -Me(Et)C- |
-27CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-285 | 2,5-Xy | -Me(Et)C- |
2-286 | 2,6-Xy | -Me(Et)C- |
2-287 | 3,4-Xy | -Me(Et)C- |
2-288 | 3,5-Xy | -Me(Et)C- |
2-289 | Mes | -Me(Et)C- |
2-290 | 2-Cum | -Me(Et)C- |
2-291 | 3-Cum | -Me(Et)C- |
2-292 | 4-Cum | -Me(Et)C- |
2-293 | 2-tBuPh | -Me(Et)C- |
2-294 | 3-tBuPh | -Me(Et)C- |
2-295 | 4-tBuPh | -Me(Et)C- |
2-296 | 2,6-diiPrPh | -Me(Et)C- |
2-297 | 2-AllPh | -Me(Et)C- |
2-298 | 2-MeOPh | -Me(Et)C- |
2-299 | 2-CNPh | -Me(Et)C- |
2-300 | 3-CF3Ph | -Me(Et)C- |
2-301 | 3-diMeNPh | -Me(Et)C- |
2-302 | 2-ClPh | -Me(Et)C- |
2-303 | 3-ClPh | -Me(Et)C- |
2-304 | 4-ClPh | -Me(Et)C- |
2-305 | 2-FPh | -Me(Et)C- |
2-306 | 3-FPh | -Me(Et)C- |
2-307 | 4—FPh | -Me(Et)C- |
2-308 | 2-BrPh | -Me(Et)C- |
2-309 | 3-BrPh | -Me(Et)C- |
2-310 | 4-BrPh | -Me(Et)C- |
2-311 | 2-IPh | -Me(Et)C- |
2-312 | 3-IPh | -Me(Et)C- |
2-313 | 4-IPh | -Me(Et)C- |
2-314 | 2,3-diClPh | -Me(Et)C- |
2-315 | 2,4-diClPh | -Me(Et)C- |
2-316 | 2,5-diClPh | -Me(Et)C- |
2-317 | 2,6-diClPh | -Me(Et)C- |
2-318 | 3,4-diClPh | -Me(Et)C- |
2-319 | 3,5-diClPh | -Me(Et)C- |
2-320 | 2,3-diFPh | -Me(Et)C- |
2-321 | 2,4-diFPh | -Me(Et)C- |
2-322 | 2,5-diFPh | -Me(Et)C- |
2-323 | 2,6-diFPh | -Me(Et)C- |
2-324 | 3,4-diFPh | -Me(Et)C- |
2-325 | 3,5-diFPh | -Me(Et)C- |
2-326 | 2,3-diBrPh | -Me(Et)C- |
2-327 | 2,4-diBrPh | -Me(Et)C- |
2-328 | 2,5-diBrPh | -Me(Et)C- |
2-329 | 2,6-diBrPh | -Me(Et)C- |
2-330 | 3,4—diBrPh | -Me(Et)C- |
2-331 | 3,5-diBrPh | -Me(Et)C- |
2-332 | 2,6-diIPh | —Me(Et)C- |
2-333 | 4-NO2Ph | -Me(Et)C- |
-28CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R* | W |
2-334 | Me | -Me(Et)C- |
2-335 | Et | -Me(Et)C- |
2-336 | 4-FBz | -Me(Et)C- |
2-337 | Ph | -Me(Pr)C- |
2-338 | Bz | -Me(Pr)C- |
2-339 | 1-Np | -Me(Pr)C- |
2-340 | 2-Np | -Me(Pr)C- |
2-341 | 2-Tol | -Me(Pr)C- |
2-342 | 3-Tol | -Me(Pr)C- |
2-343 | 4-Tol | -Me(Pr)C- |
2-344 | Ph | -Me(Bu)C- |
2-345 | Bz | -Me(Bu)C- |
2-346 | 1-Np | -Me(Bu)C- |
2-347 | 2-Np | -Me(Bu)C- |
2-348 | 2-Tol | -Me(Bu)C- |
2-349 | 3-Tol | -Me(Bu)C- |
2-350 | 4-Tol | -Me(Bu)C- |
2-351 | Ph | -PhCH- |
2-352 | Bz | -PhCH- |
2-353 | 1-Np | -PhCH- |
2-354 | 2-Np | -PhCH- |
2-355 | 2-Tol | -PhCH- |
2-356 | 3-Tol | -PhCH- |
2-357 | 4-Tol | -PhCH- |
2-358 | Ph | -Me(Ph)C- |
2-359 | Bz | -Me(Ph)C- |
2-360 | 1-Np | -Me(Ph)C- |
2-361 | 2-Np | -Me(Ph)C- |
2-362 | 2-Tol | -Me(Ph)C- |
2-363 | 3-Tol | -Me(Ph)C- |
2-364 | 2-AcPh | -EtCH- |
2-365 | 2-AcPh | -Me(Et)C- |
2-366 | Me | -diEtC- |
2-367 | Et | -diEtC- |
2-368 | Me | -CH2Me(CH2OMe)C- |
2-369 | 2-Me-l-Np | -EtCH- |
2-370 | Ph | -CH(iPr)- |
2-371 | 4-CFjBz | -diMeC- |
2-372 | Me | -CH2diMeC- |
2-373 | 4-NO2Ph | -diMeC- |
2-374 | Ph | -PnCH- |
2-375 | Bz | -PnCH- |
2-376 | 1-Np | -PnCH- |
2-377 | 2-Np | -PnCH- |
2-378 | 2-Tol | -PnCH- |
2-379 | 3-Tol | -PnCH- |
2-380 | 4-Tol | -PnCH- |
2-381 | 2-EtPh | -PnCH- |
2-382 | 3-EtPh | -PnCH- |
-29CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-383 | 4—EtPh | -PnCH- |
2-384 | 2,3-Xy | -PnCH- |
2-385 | 2,4—Xy | -PnCH- |
2-386 | 2,5-Xy | -PnCH- |
2-387 | 2,6-Xy | -PnCH- |
2-388 | 3,4—Xy | -PnCH- |
2-389 | 3,5-Xy | -PnCH- |
2-390 | 2-ClPh | -PnCH- |
2-391 | 3-ClPh | -PnCH- |
2-392 | 4-ClPh | -PnCH- |
2-393 | 2-FPh | -PnCH- |
2-394 | 3-FPh | -PnCH- |
2-395 | 4-FPh | -PnCH- |
2-396 | 2,6-diClPh | -PnCH- |
2-397 | Ph | -HxCH- |
2-398 | Bz | -HxCH- |
2-399 | 1-Np | -HxCH- |
2-400 | 2-Np | -HxCH- |
2-401 | 2-Tol | -HxCH- |
2-402 | 3-Tol | -HxCH- |
2-403 | 4-Tol | -HxCH- |
2-404 | 2-EtPh | -HxCH- |
2-405 | 3-EtPh | -HxCH- |
2-406 | 4-EtPh | -HxCH- |
2-407 | 2,3-Xy | -HxCH- |
2-408 | 2,4-Xy | -HxCH- |
2-409 | 2,5-Xy | -HxCH- |
2-410 | 2,6-Xy | -HxCH- |
2-411 | 3,4—Xy | -HxCH- |
2-412 | 3,5-Xy | -HxCH- |
2-413 | 2-ClPh | -HxCH- |
2-414 | 3-ClPh | -HxCH- |
2-415 | 4-ClPh | -HxCH- |
2-416 | 2-FPh | -HxCH- |
2-417 | 3-FPh | -HxCH- |
2-418 | 4-FPh | -HxCH- |
2-419 | 2,6-diClPh | -HxCH- |
2-420 | Ph | -CH2EtCH- |
2-421 | Bz | -CHjEtCH- |
2-422 | 1-Np | -CH2EtCH- |
2-423 | 2-Np | -CH2EtCH- |
2-424 | 2-Tol | -CH2EtCH- |
2-425 | 3-Tol | -CH2EtCH- |
2-426 | 4-Tol | -CH2EtCH- |
2-427 | 2-EtPh | -CH2EtCH- |
2-428 | 3-EtPh | -CH2EtCH- |
2-429 | 4-EtPh | -CH2EtCH- |
2-430 | 2,3-Xy | -CH2EtCH- |
2-431 | 2,4-Xy | -CH2EtCH- |
-30CZ 285658 B6
Tabulka 2 - pokračování
slouč. č. | R5 | W |
2-432 | 2,5-Xy | -CH2EtCH- |
2-433 | 2,6-Xy | -CH2EtCH- |
2-434 | 3,4-Xy | -CH2EtCH- |
2-435 | 3,5-Xy | -CH2EtCH- |
2-436 | 2-ClPh | -CH2EtCH- |
2-437 | 3-ClPh | -CH2EtCH- |
2-438 | 4-ClPh | -CH2EtCH- |
2-439 | 2-FPh | -CH2EtCH- |
2-440 | 3-FPh | -CH2EtCH- |
2-441 | 4-FPh | -CH2EtCH- |
2-442 | 2,6-diClPh | -CH2EtCH- |
2-443 | 2-BrPh | -CH2EtCH- |
2-444 | 3-BrPh | -CH2EtCH- |
2-445 | 4-BrPh | -CH2EtCH- |
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny č.: 1-5, 1-14, 1-30, 1-65, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-81, 1-82, 1-84, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-94,1-96,1-97,1-99,1-100, 1-102,1-109,1-113,1-121,1-129,1-209,1-224,1-240,
1- 243, 1-270, 1-271, 1-272, 1-279, 1-337, 1-341, 1-364, 1-367, 1-368, 1-369, 1-370, 1-372, 2-5,
2- 14,2-30,2-65, 2-67, 2-68,2-69, 2-70, 2-71, 2-72,2-74,2-75,2-76,2-77,2-78,2-79,2-81, 2-82,2-84,2-88,2-89,2-90,2-91,2-92,2-94,2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102, 2-109, 2-113, 2-121, 2-129, 2-209,2-224, 2-240,2-270, 2-271,2-272,2-279, 2-337,2-341, 2-364, 2-367, 2-368, 2-369, 2-370 a 2-372.
Ještě výhodnějšími látkami jsou produkty č. 1-65, 1-67, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77,1-78,1-79, 1-81, 1-82,1-89,1-90,1-91, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100,1-102, 1-109, 1-113,
1- 121, 1-129, 1-209, 1-240, 1-243, 1-271, 1-279, 1-337, 1-341, 1-347, 1-369, 1-372, 2-65, 2-67,
2- 69, 2-70, 2-71, 2-72,2-74, 2-75,2-76, 2-77,2-78,2-79,2-81,2-82,2-89,2-90,2-91,2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102, 2-109, 2-113, 2-121, 2-129, 2-209, 2-240, 2-243, 2-271, 2-279, 2-337, 2-341,2-367, 2-369 a 2-372.
Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny č.:
-65. Kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-fenoxybutyloxy)2-methyl-l-naftyl/-heptanová,
-67. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-( 1-naftyloxy)butyry loxy/-2-methy 1-1 -naftyl/heptanová,
-69. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l -naftyl/heptanová,
1-70. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(3-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
1-71. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
-31CZ 285658 B6
1-74. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-ethylfenoxy)butyry loxy/-2-methyl- 1-naftyl/heptanová.
1-75. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,3-dimethyIfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-77. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l, 2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,5-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-78. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,6-dimethylfenoxy)butyry loxy/-2-methy 1-1 -nafty 1/heptanová,
1-79. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(3,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-81. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,4,6-trimethylfenyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-82. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-89. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-96. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
-97. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
-99. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-100. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-bromfenoxy)butyry loxy/-2-methy 1-1 -nafty 1/heptanová,
1-109. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,6-dichlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
1-113. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,4-difluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyI-l-nafty 1/heptanová,
1-121. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,6-dibromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-129. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/1,2,6,7,8,8a-4iexahydro-6-hydroxy-8-(2-fenoxyvaleryloxy)-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1-209. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-fenoxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
1-243. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
-32CZ 285658 B6
1-271. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethoxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
1- 279. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-methyl- fenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-inethyl-l-naftyl/heptanová,
-369. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-methyl-lnaftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
2- 65. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-(2-fenoxylutyryloxy)-2-methyl-
-nafty 1/heptanová,
2-67. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-( l-naftyloxy)butyiyloxy/-2methyl- 1-nafty 1/heptanová,
2-69. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2-methylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-1-nafty 1/heptanová,
2-70. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(3-methylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-71. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/-heptanová,
2-74. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4-ethylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-nafty 1/heptanová.
2-75. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,3-dimethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l -nafty 1/heptanová,
2-77. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,5-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-1-nafty 1/heptanová,
2-78. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,6-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-1-nafty 1/heptanová,
2-79. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(3,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-81. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,4,6-trimethylfenyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-82. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-89. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-8-/2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-96. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/2-methyl-1-nafty 1/heptanová,
2-97. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2-fluorenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-nafty 1/heptanová,
-33CZ 285658 B6
2-99. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4-fluorfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/heptanová,
2-100. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(bromfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/heptanová.
2-109. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,6-dichlorfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
2-113. kyselina3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,4-difluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naffyl/heptanová,
2-121. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2,6-dibromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová,
2-129. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-(2-fenoxyvaleryloxy)-2-methyl1 -nafty 1/heptanová,
2-209. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-(2-fenoxy-2-niethylpropionyloxy)-2-methyl-1 -nafty 1/heptanová,
2-243. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-371. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-(2-ethoxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-279. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-8-/2-(4-methylfenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová,
2-369. kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(2-methyl-l-naftyloxy)butyry loxy/-2-methy 1-1 -nafty 1/heptanová, a také laktony s uzavřeným kruhem, odpovídající svrchu uvedeným hydroxykyselinám, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli a estery těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit řadou postupů, známých pro přípravu sloučenin tohoto typu. Jedním z možných postupů je reakce sloučeniny obecného vzorce XX
R3'O.
.0 (XX)
-34CZ 285658 B6 kde
R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce R -O- a symboly R znamenají 5 jakoukoliv skupinu ve významu R3 s výjimkou atomu vodíku, s reaktivní sloučeninou, obsahující skupinu R5-O-W-C0, s výhodou s acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXD
Reakční schéma A
-35CZ 285658 B6
Ve svrchu uvedených vzorcích:
R3 znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, alkylovou skupinu, alkansulfonylovou skupinu, halogenovanou alkansulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, tak jak byly uvedeny v případě R3,
R4 znamená atom vodíku, ochrannou skupinu na karboxyskupině ve významu R4 nebo kationtovou část soli,
Z znamená skupinu obecného vzorce r5-O_W-COkde R5 a W mají svrchu uvedený význam a
M znamená atom vodíku nebo kationtovou část soli.
Stupeň Al
Ve stupni Al tohoto reakčního schématu se připravuje sloučenina obecného vzorce V hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska. Hydrolýzu je možno uskutečnit běžným způsobem, například použitím báze v rozpouštědle k přeměně postranního esterového řetězce v poloze 8 na hydroxylovou skupinu.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno tyto složky alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být voda a organická rozpouštědla, například ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč, butanol, isomylalkohol, diethylenglykol nebo methylcellosolve a směsi vody s jedním nebo větším počtem těchto organických rozpouštědel.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použité báze a je tedy možno užít jakoukoliv bázi, běžně užívanou při podobných reakcích. Příkladem výhodných bází mohou být anorganické báze, například uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, dále hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný, draselný nebo lithný, hydroxy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid bamatý, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný a také alkoxidy alkalických kovů, například methoxid sodíku, ethoxid draslíku, terč, butoxid draselný nebo methoxid lithný.
V případě, že se jako báze použije uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu, provádí se reakce s výhodou při použití jednoho nebo většího počtu ekvivalentů této báze na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV. V případě, že se jako báze užije alkoxid alkalického kovu, probíhá reakce uspokojivě při použití většího než katalytického množství báze.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno reakci provádět při teplotě v rozmezí -20 až 150, s výhodou 80 až 120 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla. Doba, jíž je zapotřebí k uskutečnění reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek, použité báze a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak
-36CZ 285658 B6 byly svrchu uvedeny, je k ukončení reakce obvykle dostatečná doba 3 až 100, s výhodou 24 až 60 hodin.
Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt obecného vzorce V z reakční směsi izolovat některým z běžných postupů. Jeden z použitelných izolačních postupů například spočívá v tom, že se reakční směs neutralizuje, v případě, že reakční směs obsahuje nerozpustný materiál, odstraní se tento materiál filtrací a pak se k reakční směsi nebo k filtrátu přidá voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, například ethylacetát. Produkt se extrahuje do rozpouštědla, extrakt se promyje vodou a pak se vysuší, například bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se požadovaný produkt získá jako zbytek po destilaci.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce V je solí hydroxykyseliny, a je možno ji v případě potřeby čistit některým z běžně užívaných postupů, například překrystalováním, opakovaným srážením nebo různými chromatografickými postupy. Jako příklady chromatografických postupů je v tomto případě možno uvést dělicí chromatografií s použitím syntetických absorbčních činidel, jako jsou například Sephadex LH-20 (Pharmacia lne.), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas Co.) nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), dále může jít o chromatografií na sloupci, popřípadě na sloupci v reverzní fázi, naplněném silikagelem nebo alkylovaným silikagelem, s výhodou se užije vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo je také možno použít kombinaci těchto postupů s následnou elucí výsledného produktu s použitím vhodných elučních činidel.
Stupeň A2
V tomto stupni se připravuje lakton sloučeniny obecného vzorce VI reakcí soli hydroxykyseliny obecného vzorce V s jedním nebo větším počtem ekvivalentů kyseliny za získání volné karboxylové kyseliny, načež se produkt podrobí reakci, při níž dojde k uzavření kruhu.
Reakce se obvykle s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést vodu a organická rozpouštědla, například ethery, jako tetrahydrofuran, dioxa, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, dále alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, diethylenglykol, cyklohexanol a methylcellosolve a směsi vody a jednoho nebo většího počtu těchto organických rozpouštědel.
Neexistuje také žádné zvláštní omezení, týkající se povahy kyseliny, užité v první části tohoto stupně a je tedy možno použít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný při tomto typu reakce. Příkladem výhodných kyselin mohou být například anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, sírová, chloristá nebo kyselina fosforečná.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle je možno reakci uskutečnit při teplotě v rozmezí -20 až 50 °C, nejvýhodnější je teplota v rozmezí 0 °C až teplota místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel, použité kyseliny a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných svrchu uvedených podmínek, může být ukončena okamžitě po přidání kyseliny. Obvykle však probíhá reakce až 2 hodiny, s výhodou až 30 minut.
Po ukončení reakce je možno vytvořený výsledný produkt této reakce z reakční směsi izolovat některým z běžně užívaných postupů. Jeden z výhodných izolačních postupů například spočívá vtom, že se reakční směs neutralizuje, v případě, že směs obsahuje nerozpustný materiál,
-37CZ 285658 B6 odstraní se tento materiál filtrací a ke směsi se přidá voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, například ethylacetát. Produkt se extrahuje do rozpouštědla, získaný extrakt se promyje vodou a pak se vysuší, například bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se požadovaný produkt získá jako zbytek po destilaci.
Je také možno postupovat tak, že se po ukončení reakce požadovaná látka izoluje tak, že se rozpouštědlo z reakční směsi oddestiluje, zbytek po destilaci se smísí s organickým rozpouštědlem, nerozpustný podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Jako příklad organických rozpouštědel, která je možno použít při tomto způsobu izolace je možno uvést alifatické uhlovodíky, například hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, například ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, dále ethery, například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, dále alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč, butanol, diethylenglykol, cyklohexanol nebo methylcellosolve, dále je možno použít ještě některé ketony, jako aceton a methylethylketon.
Takto získanou požadovanou výslednou látku je v případě potřeby ještě možno čistit některým z běžných postupů, například překrystalováním, opakovaným srážením nebo chromatografickými postupem. Jako příklady vhodných chromatografických postupů je možno uvést dělicí chromatografii s použitím syntetických absorpčních prostředků, jako jsou například Sephadex LH-20 (Pharmacia lne.), Amberlite XAD-11 (Rohm a Haas Co.), nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), chromatografii na sloupci, která se provádí běžným způsobem nebo v reverzní fázi, jako náplň sloupce se užije silikagel nebo alkylovaný silikagel, s výhodou se provádí vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo se užije kombinace uvedených postupů, k eluci výsledného produktu se užije vhodné eluční činidlo.
Uzavření kruhu za získání laktanu ve druhé části popsaného stupně vede ke změně hydroxykyseliny na laktonový kruh. Reakci tohoto typuje možno uskutečnit celou řadou různých postupů, například se užije
Metoda 1, která spočívá v tom, že se odpovídající hydroxykyselina v rozpouštědle zahřívá, nebo
Metoda 2, při níž se postupuje tak, že se odpovídající hydroxykyselina zpracovává působením esterifikačního činidla v rozpouštědle.
Metoda 1:
Tento typ reakce je možno uskutečnit v přítomnosti bezvodého rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alifatické uhlovodíky, například hexan nebo heptan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, dále estery, například ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery, například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, dále ketony, například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon a také nitrily, například acetonitril nebo isobutyronitril.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je vhodné reakci provádět při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, výhodná je teplota místnosti až
-38CZ 285658 B6 teplota 100 °C. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, povaze reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba 5 10 minut až 6 hodin, s výhodou 30 minut až 3 hodiny.
Průběh reakce je možno urychlit použitím kyseliny jako katalyzátoru. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použité kyseliny a je tedy možno použít jakoukoliv kyselinu, která se užívá jako katalyzátor při obdobných reakcích. Jako příklady použitelných kyselin je možno 10 uvést organické kyseliny, například kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu šťavelovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, trifluoroctovou nebo trifluormethansulfonovou, mimoto je možno použít také Lewisovy kyseliny, například chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý. Z uvedených kyselin jsou výhodné organické kyseliny a zvláště silné organické kyseliny.
Metoda 2:
Reakce podle metody 2 se obvykle a s výhodou uskuteční v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je 20 může alespoň do určité míry rozpouštět. Rozpouštědlo by mělo být bezvodé. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alifatické uhlovodíky, například hexan nebo heptan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, dále ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan 25 nebo diethylenglykoldimethylether, ketony, například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrily, například acetonitril nebo isobutyronitril a také amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, Nmethylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Jako příklady esterifikačních činidel, která mohou být použita při provádění metody 2 je možno uvést kondenzační činidlo, jejichž příklady budou dále uvedeny, alkalhalogenmravenčany, například methylchlormravenčan nebo ethylchlormravenčan a diestery kyanofosforečných kyselin, například diethylkyanofosfonát. Příkladem kondenzačních činidel mohou být Nhydroxyderiváty, například N-hydroxysukcinimid a 1-hydroxybenzotriazol, disulfidové slou35 čeniny, jako 2,2'-dipyridyldisulfid, deriváty kyseliny jantarové, například N,N’-disukcinimidyl karbonát, chloridy kyseliny fosfinové a jejích derivátů, například N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl) fosfinová kyselina ve formě chloridu, deriváty kyseliny šťavelové, jako N,N’-disukcinimidyloxalát (DSO), Ν,Ν'-diftalimidoxalát (DPO), N,N'-bis-(norbomenylsukcinimidyl)oxalát (BNO), l,l'-bis(benzotriazolyl)oxalát (BBTO), l,r-bis(6-chlorbenzotriazolyl)oxalát (BCTO) 40 nebo l,r-bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalát (BTBO), dále triarylfosfiny, například trifenylfosfin, kombinace nižších dialkylazodikarboxylátů a triaiylfosfinů, například kombinace diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu, dále N-(nižší alkyl)-5-arylisoxazolium-3'-sulfonáty, jako N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonát, karbodiimidové deriváty včetně Ν',Ν'-dicykloalkylkarbodiimidů, jako jsou Ν',Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo l-ethyl-3-(345 dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDAPC), diheteroaryldiselenidy, například di-2-pyridyldiselenid, arylsulfonyltriazolidy, například p-nitrobenzensulfonyltriazolid, 2-halogen-l -(nižší alkyl)pyridiniumhalogenidy, například 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid, diarylfosforylazidy, jako difenylfosforylazid (DPPA) imidazolové deriváty, jako Ι,Γ-oxalyldiimidazol nebo N,N'karbonyldiimidazol, benzotriazolové deriváty, jako 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) a dikarbox50 imidové deriváty, například N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid (HONB). Z těchto látek jsou výhodné diarylfosforylazidy a diestery kyseliny kyanofosforečné.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro způsob podle vynálezu kritická. Je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -20 až
-39CZ 285658 B6
100 °C a zvláště při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel a také použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, bude k dovršení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 8 hodin, s výhodou 30 minut až 4 hodiny.
Po ukončení reakce je možno požadovanou výslednou látku obecného vzorce VI z reakční směsi izolovat některým z běžně užívaných postupů. Je například možno postupovat tak, že se reakční směs neutralizuje, v případě, že směs obsahuje nerozpustný materiál, odstraní se tento materiál filtrací, k neutralizované reakční směsi nebo k filtrátu se přidá voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, například ethylacetát a produkt se extrahuje do rozpouštědla. Extrakt se promyje vodou a pak se vysuší, například bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá výsledný produkt jako zbytek po destilaci.
Takto získaná výsledná látka se popřípadě dále čistí běžnými postupy, jako jsou překrystalování, opakované srážení nebo různé chromatografické postupy. Příkladem vhodných chromatografických postupů mohou být absorpční chromatografíe na nosiči, například na silikagelu, oxidu hlinitém nebo prostředku Florisil s obsahem silikagelu s hořčíkem, dělicí chromatografíe s použitím syntetického absorpčního činidla, jako je Sephadex LH-20 (Pharmacia lne.), Amberlite XAD-11 (Rohm a Haas Co.) nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), chromatografíe na sloupci běžného typu nebo v reverzní fázi s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu, s výhodou se provádí vysokotlaká kapalinová chromatografíe nebo se užije vhodná kombinace uvedených postupů při použití vhodného elučního rozpouštědla.
Stupeň A3:
V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce VII připravuje tak, že se selektivně chrání obě hydroxyskupiny, odlišné od hydroxyskupiny v poloze 8 ve sloučenině obecného vzorce VI, pomocí skupiny R3.
Ochranu těchto skupin je možno uskutečnit řadou postupů, například při použití následujících metod 1 až 3, které se provádí částečně v závislosti na povaze zvolené ochranné skupiny.
Metoda 1:
Při tomto postupu se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce VI s vhodným množstvím, například s 1 až 4 ekvivalenty, s výhodou se 2 až 3 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce R3-X nebo sloučeniny obecného vzorce R3-O-R3, kde R3 má svrchu uvedený význam, avšak s výhodou znamená acylovou skupinu a X je snadno odštěpitelná skupina, reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti baze. Ve svrchu uvedených vzorcích znamená R3 s výhodou ochrannou skupinu na hydroxyskupině, s výhodou silylovou skupinu a zvláště terc.butyldimethylsilylovou skupinu.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy odštěpitelné skupiny za předpokladu, že jde o skupinu, schopnou odštěpení ve formě nukleofilního zbytku, jak je všeobecně známo. Výhodné odštěpitelné skupiny jsou například atomy halogenů, jako chloru, bromu a jodu, nižší alkoxykarbonyloxyskupiny, jako methoxykarbonyloxyskupina a ethoxykarbonyloxyskupina, halogenované alkylkarbonyloxyskupiny, jako chloracetoxy-, dichloracetoxy-, trichloracetoxya trifluoracetoxyskupina, nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako methansulfonyloxy- a ethansulfonyloxyskupina, dále nižší halogenalkansulfonyloxyskupiny, jako trifluormethansulfonyloxy- a pentafluorethansulfonyloxyskupina a arylsulfonyloxyskupiny, například benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- a p-nitrobenzensulfonyloxyskupina. Z těchto skupin jsou výhodné zejména atomy halogenu, nižší halogenalkansulfonyloxyskupiny a arylsulfonyloxyskupiny.
-40CZ 285658 B6
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery, jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako acetonitril a isobutyronitril a také amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy báze, užité při provádění metody 1 a je tedy možno užít jakoukoliv bázi, která se běžně užívá v reakcích tohoto typu. Jako příklady vhodných bází je možno uvést organické báze, například N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-fl-pyrrolidinyl)pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-diterc.butyl-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin a Ν,Ν-diethylanilin. V případě potřeby je možnou použít katalytické množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu nebo 4-(l-pyrolidinyI)pyridinu v kombinaci s dalšími bázemi. Aby bylo možno dosáhnout účinně probíhající reakce, je možno do reakčního systému přidat kvartemí amoniovou sůl, například benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumchlorid nebo korunové ethery, například dibenzo-18-korunar-6.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro způsob podle vynálezu kritická. Obecně je možno reakci provádět při teplotě -20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě 0°C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může široce měnit v závislosti na celé řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě a povaze použitých reakčních činidel, báze a rozpouštědla. Avšak ze předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 3 dny, s výhodou 1 až 6 hodin.
Metoda 2:
Při této metodě se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce R3 -OH, kde R3 má svrchu uvedený význam a s výhodou znamená acylovou skupinu, postup se provádí v rozpouštědle v přítomnosti esterifíkačního činidla, například takového, které bylo uvedeno v metodě 2 ve stupni A2 a v přítomnosti katalytického množství báze.
Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylechlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako acetonitrily a isobutyronitril a amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methyl-pyrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Příklady bází, které je možno použít v metodě 2 se shodují s příklady, které byly popsány svrchu při popisu metody 1.
-41 CZ 285658 B6
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není při provádění způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -20 až 80 °C, s výhodou při 0 °C až teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude k jejímu ukončení obvykle dostatečná doba 10 minut až 3 dny, s výhodou 30 minut až 1 den.
Metoda 3
Tato metoda spočívá vtom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce R3-OH, kde R3 má svrchu uvedený význam a s výhodou znamená acylovou skupinu, postup se provádí v rozpouštědle v přítomnosti dialkylesteru halogenované kyseliny fosforečné, například diethylchlorfosfátu a báze.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míiy rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, například ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonyl, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofiiran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako acetonitril a isobutyronitril a také amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Jako příklady bází, které je možno použít v metodě 3 je možno uvést příklady týchž bází, které byly popsány svrchu při metodě 1.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 °C až při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, zvláště dobře probíhá reakce při teplotě místnosti až teplotě 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly svrchu uvedeny, bude pro dovršení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 3 dny, s výhodou 30 minut až 1 den.
V případě, že R3 znamená nižší alkylovou skupinu, je možno tuto skupinu do sloučeniny obecného vzorce VI zavést některým zběžných postupů, například tak, že se sloučenina obecného vzorce VI uvede do reakce s dialkylsulfátem, například s dimethylsulfátem nebo diehylsulfátem.
V případě, že se užije ochranných reakčních činidel s různou reaktivitou, je možno připravit sloučeniny, obsahující dvě hydroxylové skupiny, z nichž každá je chráněna odlišnou skupinou R3.
Po ukončení reakce je možno požadovat následnou sloučeninu obecného vzorce VH z reakční směsi izolovat některých z běžných postupů. Například je možno postupovat tak, že se reakční směs neutralizuje, v případě, že směs obsahuje nerozpustný materiál, odstraní se tento materiál filtrací a k neutralizované reakční směsi nebo filtrátu se přidá voda a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, například ethylacetát a produkt se extrahuje do rozpouštědla. Získaný extrakt se
-42CZ 285658 B6 promyje vodou a pak se vysuší, například bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá výsledný produkt.
Takto získanou výslednou látku je v případě potřeby možno čistit běžnými postupy, jako jsou překrystalování, opakované srážení nebo různé chromatografícké postupy. Jako příklad chromatografíckých postupů je možno uvést absorpční chromatografíi na sloupci při použití nosiče, například silikagelu, oxidu hlinitého nebo Florisilu, obsahujícího silikagel a hořčík, dále dělicí chromatografíi na sloupci s použitím syntetického absorpčního Činidla, jako je Sephadex LH-20 (Pharmacia lne.), Amberlit XAD-11 (Romh a Haas, Co.) nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi kasei Corporation), dále je možnou použít chromatografíi na běžném sloupci nebo v reverzní fázi s náplní silikagelu nebo alkylovaného silikagelu, s výhodou se provádí vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů při použití vhodného elučního rozpouštědla.
Stupeň A4
V tomto stupni je možno připravit ester sloučeniny obecného vzorce VHI tak, že se ve sloučenině obecného vzorce VII acyluje hydroxylová skupina v poloze 8 skupinou Z. Reakce se provádí způsobem, který byl popsán ve stupni A3, přičemž je možno použít kteroukoliv z dále uvedených metod 1 až 3.
Metoda 1:
Při tomto postupu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII například s jedním až čtyřmi ekvivalenty, s výhodou 2 až 3 ekvivalenty sloučeniny vzorce Z - X nebo Z - O - Z, kde Z a X mají svrchu uvedený význam, v rozpouštědle a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.
Metoda 2
Tato metoda spočívá vtom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce Z - OH, kde Z má svrchu uvedený význam, v rozpouštědle v přítomnosti esterifíkačního činidla, například tak, jak bylo uvedeno při popisu metody 2 ve stupni A2 a katalytického množství báze.
Metoda 3
Tato metoda spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou vzorce Z - OH, kde Z má svrchu uvedený význam, v rozpouštědle v přítomnosti diethylesteru halogenované kyseliny fosforečné, například diethylchlorfosfátu a báze.
Stupeň A5
V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce IX připravuje odstraněním ochranné skupiny R na hydroxyskupině ve sloučenině vzorce VHI, v případě potřeby se pak chrání některé nebo všechny vzniklé volné hydroxyskupiny při použití stejných nebo různých ochranných skupin, s výhodou odštěpitelných in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou.
Reakční podmínky při odstranění ochranné skupiny R3 na hydroxyskupině se budou měnit v závislosti na povaze ochranné skupiny, reakce se obvykle provádí známým způsobem, například následujícím způsobem.
Odstranění fluoridovým aniontem nebo organickou kyselinou
V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je silylová skupina, je možno ji obvykle odstranit tak, že se na chráněnou sloučeninu působí sloučeninou, schopnou uvolnit fluoridový
-43CZ 285658 B6 anion, například tetrabutylamoniumfluoridem nebo kyselinou fluorovodíkovou, nebo se působí organickou kyselinou, jako kyselinou methansulfonovou, p-toluensulfonovou, trifluoroctovou nebo trifluormethansulfonovou. V případě, že se jako činidlo užije fluoridový anion, je v některých případech možno reakci uiychlit přidáním organické kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové nebo propionové. Výhodou této metody je potlačení vedlejších reakcí.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být ethery, například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether a nitrily, jako acetonitril a isobutyronitril.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro způsob podle vynálezu kritická. Obvykle reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, výhodná je zejména teplota místnosti. Doba, nutná k dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba 2 až 24 hodin.
Odstranění redukcí nebo oxidací
V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, je možno ji výhodně odstranit tak, že se chráněná sloučenina uvede do styku s redukčním činidlem, s výhodou se provádí katalytický redukce vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například při teplotě místnosti v rozpouštědle neboje možno užít oxidační činidlo.
Redukce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alkoholy, například ethanol a isopropanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, aromatické uhlovodíky, jako toluen, benzen a xylen, alifatické uhlovodíky, například hexan a cyklohexan, estery, jako ethylacetát a propylacetát, amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyridon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a také alifatické kyseliny, například kyselina mravenčí nebo octová nebo voda. Je možno užít kterékoliv z těchto rozpouštědel nebo směs dvou nebo většího počtu rozpouštědel. Výhodné jsou zejména alkoholy, alifatické kyseliny, směs alkoholu a etheru, alkoholu a vody a alifatické kyseliny a vody.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy katalyzátoru a je možno užít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný pro katalytickou redukci. Příkladem výhodných katalyzátorů mohou být paladium na aktivním uhlí, paladiová čerň, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém jako nosiči a také kombinace trifenylfosfmu a chloridu rhodia a také paladium na síranu bamatém jako na nosiči.
Tlak vodíku, užitý při reakci není kritický, reakce se obvykle provádí v rozmezí atmosférického tlaku až tlaku do 1 MPa.
Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická, přestože se výhodná teplota může měnit v závislosti na některých faktorech, například na povaze reakčních složek a katalyzátoru. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 70 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může široce měnit v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na použité reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na povaze rozpouštědla. Avšak
-44CZ 285658 B6 za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu popsaných výhodných podmínek, je pro dovršení reakce obvykle dostatečná doba 5 minut až 48 hodin, s výhodou 1 až 24 hodin.
V případě oxidační reakce se reakce rovněž obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Také v tomto případě neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být vodná organická rozpouštědla, z organických rozpouštědel ketony, jako aceton, halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan, nitrily, jako acetonitril, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a také sulfoxidy, například dimethylsulfoxid.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy užitého oxidačního činidla a je možno užít jakékoliv oxidační činidlo, běžně užívané pro oxidační reakce obdobného typu. Příkladem výhodných oxidačních činidel mohou být persíran draselný, persíran sodný, ceriumamoniumnitrát (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).
Reakce dobře probíhá ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakci je možno uskutečnit při teplotě 0 až 150 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, je pro dovršení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 24 hodin.
Odstranění působením alkalického kovu
Ochrannou skupinu je možno odstranit také působením alkalického kovu, například kovového lithia nebo kovového sodíku, postup se provádí v kapalném amoniaku nebo v alkoholu, například v methanolu nebo ethanolu pří vhodné teplotě, například v rozmezí -78 až -20 °C.
Odstranění působením chloridu hlinitého
Ochrannou skupinu je možno odstranit také tak, že se chráněná sloučenina uvede do styku se směsí chloridu hlinitého a jodidu sodného nebo s alkylsilylhalogenidem, například trimethylsilyljodidem.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míiy rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohu být nitrily, jako acetonitril a halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform. Je možno užít jedno z uvedených rozpouštědel nebo směs dvou nebo většího počtu rozpouštědel.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě 0 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může široce měnit v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, je k ukončení reakce obvykle dostatečná doba 5 minut až 3 dny.
V případě, že substrát reakce obsahuje atom síry, je výhodné použít k uskutečnění reakce směs chloridu hlinitého a jodidu sodného.
-45CZ 285658 B6
Odstranění působením báze
V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je alifatický acyl, aromatická acyl nebo alkoxykarbonyl, je možno tuto skupinu odstranit působením baze v rozpouštědle.
Neexistuje žádné omezení povahy použité báze za předpokladu, že při odstranění ochranné skupiny nejsou ovlivněny ostatní části sloučeniny. Výhodnými bázemi jsou alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodíku, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, draselný nebo lithný a hydroxid bamatý a také amoniak, například ve formě vodného amoniaku nebo jako směs koncentrovaného amoniaku a methanolu.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být voda, organická rozpouštědla, například alkoholy, jako ethanol nebo propanol, dále ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan nebo směs vody a kteréhokoliv nebo většího počtu z těchto organických rozpouštědel.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak ze předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, je k dovršení reakce obvykle dostatečná doba 1 až 10 hodin.
V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je alkenyloxykarbonylová skupina, je možno ji odštěpit také působením báze, reakční podmínky jsou pak obdobné jako v případě, že ochrannou skupinou je alifatický acyl, aromatický acyl nebo alkoxykarbonyl.
Odstranění působením kyseliny
V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je alkoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl nebo substituovaná ethylová skupina je tyto skupiny možno odstranit tak, že se na chráněnou sloučeninu působí kyselinou.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použité kyseliny a je tedy možno užít jakoukoliv kyselinu, běžně užívanou k tomuto účelu, včetně Bronstedových kyselin a Lewisových kyselin. Příkladem výhodných kyselin mohou být anorganické kyseliny, například chlorovodík a kyselina chlorovodíková, sírová nebo dusičná, Bronstedovy kyseliny včetně organických kyselin, jako jsou kyselina octová, kyselina trifluoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, Lewisovy kyseliny, jako fluorid boritý a silně kyselé kationtové pryskyřice, jako Dowex-50W.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alifatické uhlovodíky, například hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, esteiy, jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, alkoholy, například ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.
-46CZ 285658 B6 butanol, isoamylalkohol, diethylglykol, cyklohexanol a methylcellosolve, ketony, například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon nebo voda. Je možno užít jedno z uvedených rozpouštědel nebo směs dvou nebo většího počtu rozpouštědel. Výhodné jsou zejména halogenované uhlovodíky, estery a ethery.
Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 100, s výhodou -5 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může široce měnit v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce byla uskutečněna za výhodných podmínek, tak jak byly svrchu uvedeny, bude k dovršení reakce obvykle dostatečná doba 5 minut až 48 hodin, s výhodou 30 minut až 10 hodin.
Odstranění působením paladia a trifenylfosfmu nebo působením tetrakarbonylniklu
V případě, že ochrannou skupinou na hydroxyskupině je aiyloxykarbonyl, je možno jej snadno odstranit kombinací paladia a trifenylfosfínu nebo tetrakarbonylniklem, což má tu výhodu, že jsou potlačeny vedlejší reakce.
Zavedení ochranné skupiny na hydroxylovou skupinu
V případě potřeby je možno výsledné volné hydroxyskupiny chránit zavedením ochranných skupin, zvláště takových, které je možno odštěpit in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou. Ochranné skupiny na hydroxylovou skupinu je možno zavést pomocí odpovídajícího činidla, obsahujícího žádanou ochrannou skupinu analogicky jako ve stupni A3.
V případě, že je nutno chránit více než jednu hydroxyskupinu, je možno tyto skupiny chránit stejnou ochrannou skupinou nebo při použití vzájemně odlišných ochranných skupin, například:
1) V případě, že mají být chráněny dvě hydroxyskupiny různými ochrannými skupinami R3, je možno každou z těchto skupin selektivně odštěpit a výslednou volnou hydroxyskupinu pak chránit působením příslušných reakčních činidel za vzniku sloučeniny s hydroxyskupinami, chráněnými různými skupinami R3, nebo
2) dvě hydroxyskupiny je možno chránit různými ochrannými skupinami ve významu R3 využitím rozdílu v reaktivitě příslušných činidel, jak je v oboru známo.
Po ukončení reakce je pak možno takto získanou sloučeninu obecného vzorce IX z reakční směsi izolovat při použití některého z běžně užívaných postupů. Je například možno postupovat tak, že se reakční směs neutralizuje, v případě, že směs obsahuje nerozpustný materiál, odstraní se tento materiál filtrací a k neutralizované reakční směsi nebo k filtrátu se přidá voda a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, například ethylacetát a produkt se extrahuje do rozpouštědla. Extrakt se promyje vodou a vysuší, například bezvodým síranem hořečnatým a pak se rozpouštědlo z extraktu oddestiluje, čímž se získá výsledný produkt jako zbytek po destilaci.
Požadovanou výslednou látku, získanou uvedeným způsobem je v případě potřeby možno dále čistit některým zběžných postupů, například překrystalováním, opakovaným srážením nebo různými chromatografickými postupy. Jako příklady vhodných chromatografických postupů je možno uvést absorpční chromatografii na sloupci nosiče, například silikagelu, oxidu hlinitého nebo Florisilu, obsahujícího hořčík a silikagel, dělicí chromatografii na sloupci absorpčního činidla, jako je Sephadex LH-20 (Pharmacie lne.), Amberlit XAD-11 (Rohm a Gaas Co.) nebo Diaion (Mitrusishi Kasei Corporation), kapalinovou chromatografii na běžném sloupci nebo v reverzní fázi při použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu, s výhodou se provádí
-47CZ 285658 B6 vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo se užije kombinace uvedených postupů, výsledný produkt se získá elucí s použitím vhodného elučního činidla.
Stupeň A6
V tomto stupni je možno připravit sloučeninu obecného vzorce X, která spadá pod obecný vzorec I hydrolýzou nebo solvolýzou laktonového kruhu ve sloučenině obecného vzorce IX za vzniku soli karboxylové kyseliny nebo esteru karboxylové kyseliny. Reakci je možno provádět tak, že se
1) připraví volná karboxylová kyselina,
2) některá nebo všechny volné hydroxyskupiny se chrání stejnými nebo různými ochrannými skupinami, s výhodou odštěpitelnými in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou,
3) karboxylová skupina se chrání ochrannou skupinou, s výhodou odštěpitelnou in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou, nebo se připraví sůl karboxylové kyseliny a/nebo
4) v případě potřeby se ve volné karboxylové kyselině uzavře kruh za vzniku laktonu.
Sůl karboxylové kyseliny je možno připravit běžnou hydrolýzou při použití báze, s výhodou se užijí 1 až 2 moly této báze.
Reakce se běžně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být voda nebo směs vody s jedním nebo větším počtem organických rozpouštědel, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylenglykoldimthylether, alkoholy, například ethanol, propanol, isopropanol, butanol nebo isobutanol, ketony, například aceton nebo methylethylketon, nitrily, například acetonitril nebo isobutyronitril a amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Neexistuje také žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použité báze a je tedy možno použít jakoukoliv bází, běžně užívanou při tomto typu reakce. Jako příklady výhodných bází je možno uvést uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, draselný nebo lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný, draselný nebo lithný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, draselný, vápenatý, bamatý nebo lithný a také alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku, methoxid draslíku, ethoxid draslíku, terč, butoxid draslíku nebo methoxid lithia.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 100 °C, s výhodou při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze užité baze a na povaze použitých reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro ukončení reakce dostatečná doba 30 minut až 10 hodin, s výhodou 1 až 5 hodin.
Reakci, při níž se připravuje ester karboxylové kyseliny, je možno provádět salvolýzou v přítomnosti kyselého katalyzátoru a rozpouštědla, obsahujícího alkohol.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný
-48CZ 285658 B6 nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady použitelných rozpouštědel je možno uvést alifatické uhlovodíky, například hexan nebo heptan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, ethery, například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether, ketony, například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon nebo cyklohexanon, nitrily, například acetonitril nebo isobutyronitril a také amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Zvláště výhodným rozpouštědlem je alkohol, který odpovídá esterovému zbytku, který má být zaveden.
Neexistuje také žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého kyselého katalyzátoru a je tedy možno jako katalyzátor použít jakoukoliv kyselinu, užívanou k tomuto účelu při běžných reakcích tohoto typu. Jako příklady výhodných kyselých katalyzátorů je možno uvést anorganické kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu chloristou nebo kyselinu fosforečnou, dále Bronstedovy kyseliny, například organické kyseliny včetně karboxylových kyselin, jako kyselinu octovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu mravenčí nebo kyselinu trifluoroctovou a také sulfonové kyseliny, například kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a trifluormethansulfonovou, Lewisovy kyseliny, například chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Z uvedených kyselin jsou výhodné organické kyseliny a z nich zvláště silné organické kyseliny.
Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodné je rozmezí 50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na teplotě, při níž je reakce prováděna, na povaze reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla. Avšak ve většině případů bude k dovršení reakce obvykle dostatečná doba 10 minut až 6 dnů, s výhodou 30 minut až 3 dny.
Po ukončení reakce je možno požadovanou výslednou látku z reakční směsi izolovat běžným způsobem. Například v případě, že se reakce provádí při použití kyselé iontoměničové pryskyřice jako kyselého katalyzátoru je možno výsledný produkt izolovat tak, že se reakční směs zfiltruje, načež se rozpouštědlo odstraní z filtrátu destilací a požadovaný produkt se získá jako zbytek po destilaci. V případě, že se reakce provádí při použití odlišné kyseliny jako kyselého katalyzátoru, je možno postupovat tak, že se reakční směs neutralizuje, v případě, že směs obsahuje nerozpustný podíl, odstraní se tento podíl filtrací, k neutralizované směsi nebo k filtrátu se přidá voda a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, například ethylacetát a produkt se extrahuje do rozpouštědla. Pak se extrakt promyje vodou a vysuší, například bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací, čímž se produkt získá opět jako zbytek po destilaci.
Takto získaný výsledný produkt je v případě potřeby možno čistit běžným způsobem, například překrystalováním, opakovaným srážením nebo různými chromatografickými postupy. Jako příklady chromatografických postupů, použitelných pro tento účel je možno uvést dělicí chromatografii na sloupci syntetického absorpčního činidla, jako se Sephadex LH-20 (Pharmacia lne.), Amberlite XAD-11 (Rohm a Haas Co.) nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), kapalinovou chromatografíi na běžném sloupci nebo v reverzní fázi s použitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu, výhodná je vysokotlaká kapalinová chromatografíe nebo vhodná kombinace těchto postupů s elucí vhodných elučním činidlem.
-49CZ 285658 B6
Volná karboxylová kyselina se s výhodou připraví tak, že se pH filtrátu s obsahem získané soli karboxylová kyselina upraví na hodnotu nižší než 5, s výhodou 3 až 4 přidáním vhodné kyseliny.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se typu použité kyseliny a je možno užít jakoukoliv organickou nebo anorganickou kyselinu za předpokladu, že nemá nepříznivý vliv na požadovaný produkt. Jako příklad výhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, sírová, chloristá nebo fosforečná, užít je možno také Bronstedovy kyseliny včetně organických kyselin, jako jsou kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina merhansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová a kyselé iontoměničové pryskyřice.
Takto získanou volnou karboxylovou kyselinu je pak možno izolovat a čistit obvyklými postupy, například extrakcí, promýváním, sušením a podobně, pak je možno produkt použít v následujících reakcích.
Hydroxyskupiny ve výsledné látce, obsahující sůl karboxylové kyseliny, esterovou skupinu na karboxylové skupině nebo volnou karboxylovou skupinu v molekule je možno chránit, s výhodou pomocí ochranné skupiny, odštěpitelné in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou. Reakční podmínky při zavedení ochranné skupiny jsou obdobné jako ve stupni A5.
V případě, že produkt obsahuje skupinu vzorce Π s obsahem dvou volných hydroxyskupin, je možno tyto skupiny chránit současně diolovou ochrannou skupinou, jako je isopropylidenová, benzylidenová nebo ethylidenová skupina reakcí sloučeniny s vhodným činidlem v přítomnosti kyseliny jako katalyzátor.
Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy reakčního činidla, užitého k zavedení diolové ochranné skupiny a je možno užít jakékoliv činidlo, užívané k tomuto účelu. Příkladem mohou být aldehydové deriváty, například benzaldehyd, ketonové deriváty, jako aceton a dimethoxysloučeniny, jako 2,2-dimethoxypropan nebo dimethoxybenzyl.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, například dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické uhlovodíky, jako hexan nebo pentan, aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, estery, například ethylacetát a polární rozpouštědla, jako dimethylformamid nebo aceton.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použité kyseliny jako katalyzátoru a je možno užít jakoukoliv kyselinu, běžně užívanou jako katalyzátor při reakcích tohoto typu. Příkladem výhodných kyselin jako katalyzátorů mohou být organické kyseliny, například kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrosulfonová nebo pyridinium-p-toluensulfonát a také anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická, přesto že se výhodná teplota může měnit v závislosti na povaze kyselého katalyzátoru a výchozích látek. Obecně je možno reakci provádět při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude k ukončení reakce dostatečná doba 0,1 až 24 hodin.
-50CZ 285658 B6
V případě, že ochrannou skupino, odštěpitelnou in vivo biologickými postupy na karboxylové skupiny je alkyl nebo analogická skupina, je možno zavést ochrannou skupinu do sloučeniny, obsahující sůl karboxylové skupiny nebo volnou karboxylovou skupinu následujícím způsobem.
Metoda 1
Při provádění této metody se sloučenina, která má být chráněna, vede do reakce se sloučeninou obecného vzorce R4 - X', kde R4 znamená ochrannou skupinu, kterou je možno odštěpit in vivo biologickými postupy, zahrnutou do významu symbolu R4 a X' znamená skupinu nebo atom, který je možno odštěpit jako nukleofilní zbytek. Příkladem skupin a atomů, které mohou být odštěpeny ve formě nukleofílního zbytku jsou například atomy halogenů, jako atomy chloru, bromu a jodu, nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako methansulfonyloxyskupina a ethansulfonyloxyskupina, halogenalkansulfonyloxyskupiny, jako trifluormethansulfonyloxy- a pentafluorethansulfonyloxyskupina a arylsulfonyloxyskupiny, jako benzensulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- a p-nitrobenzensilfonyloxyskupina. Příkladem uvedených sloučenin mohou být alifatické acyloxymethylhalogenidy, jako acetoxymethylchlorid, pivaloyloxymethylbromid a pivaloyloxymethylchlorid, nižší alkoxykarbonyloxyalkylhalogenidy, jako ethoxykarbonyloxymethylchlorid, isopropoxykarbonyloxymethylchlorid, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylchlorid a l-(ethoxykarbonyloxy)ethyljodid, ftalidylhalogenidy a (5-methyl-2-oxo-5-methyl-l,3-dioxolen-4-yl)methylhalogenidy.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alifatické uhlovodíky, například hexan nebo heptan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například methylechlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, ethery, například diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, ketony, například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon, nitrily, jako acetonitril a isobutyronitril a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakce se také provádí v přítomnosti báze. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použité báze a je tedy možno použít jakoukoliv bázi, běžně užívanou při reakcích tohoto typu. Jako příklady výhodných bází je možno užít uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný, hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan lithný, hydridy alkalických kovů, například hydrid lithia, hydrid sodíku a hydrid draslíku, hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný, bamatý a lithný, fluorid alkalických kovů, například fluorid sodný a fluorid draselný, alkoxidy alkalických kovů, například methoxid sodíku, ethoxid sodíku, methoxid draslíku, ethoxid draslíku, terč, butoxid draslíku a methoxid lithia, dále alkylthioláty alkalických kovů, například methylthilát sodný a ethylthiolát sodný, dále organické zásady, například N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-(l-pyrrolidinyl)pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(terc.butyl)-4~methylpyridin, chinolin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, l,5-diizabicyklo/4.3.0/nono-5-en, 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU). Mimoto je možno použít také organické báze s obsahem kovů, například butyllithium, lithiumdiisopropylamid a lithiumbis(trimethylsilyl)amid.
Reakce může zásadně probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotním rozmezí -20 až 120 °C, výhodné je teplotní rozmezí 0 až 80 °C. Doba, jíž je zapotřebí
-51 CZ 285658 B6 pro ukončení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na použité reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro dovršení reakce dostatečná doba 0,5 až 10 hodin.
Metoda 2
Při provádění tohoto postupu se uvádí do reakce nechráněná sloučenina se sloučeninou obecného vzorce R4 - OH, kde R4 má svrchu uvedený význam, postup se provádí v rozpouštědle v přítomnosti esterifikačního činidla a katalytického množství báze, průběh reakce je obdobný jako v případě metody 2 ve stupni A3.
Metoda 3
Tato metoda spočívá v tom, že se nechráněná sloučenina uvede do reakce se sloučeninou R4 - OH, kde R4 má svrchu uvedený význam v rozpouštědle v přítomnosti diethylesteru halogenované kyseliny fosforečné, například diethylchlorfosfátu a báze. Reakce se provádí způsobem, popsaným v metodě 3 ve stupni A3.
Metoda 4
Tento postup je možno použít v případě, že ochrannou skupinou je nižší alkylová skupina a spočívá vtom, že se nechráněná sloučenina uvede do reakce s odpovídajícím alkoholem, použitým jako reakční činidlo, například methanolem, ethanolem, propanolem nebo butanolem v rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce a že rozpouští alespoň do určité míry výchozí materiál. Jako příklad výhodných rozpouštědel je možno uvést tytéž alkoholy, které jsou užity jako reakční činidla, alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon, nítrily, jako acetonitril a isobutyronitril a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Výhodné jsou tytéž alkoholy, které jsou užity jako reakční činidla. Reakce se provádí v přítomnosti kyseliny jako katalyzátor. Povaha kyseliny není kritická a je možno užít jakoukoliv kyselinu, běžně užívanou při obdobných reakcích. Výhodnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a fosforečná, dále Bronstedovy kyseliny včetně organických kyselin, jako jsou kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová, a trifluormethansulfonová a také Lewisovy kyseliny, například chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý, mimoto je možno použít také kyselé iontoměničové pryskyřice.
Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může měnit v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Avšak ve většině případů bude pro ukončení reakce obvykle dostatečná doba 1 až 24 hodin.
Metoda 5
Při této metodě se uvádí do reakce nechráněná sloučenina s obsahem karboxylové skupiny s
-52CZ 285658 B6
i) halogenačním činidlem, například chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem při vhodné teplotě, například při teplotě místnosti po dostatečnou dobu, například 30 minut až 5 hodin za vzniku odpovídajícího halogenidu kyseliny, nebo ii) chlormravenčanem, jako methylchlormravenčanem nebo ethylchlormravenčanem v přítomnosti organického aminu, například triethylaminu, reakce se provádí při podobné teplotě a podobnou dobu jako reakce i) za vzniku odpovídajícího anhydridu kyseliny, načež se výsledný anhydrid nebo halogenid kyseliny zpracovává působením alkoholu nebo alkoxidu alkalického kovu za vzniku požadovaného esteru. K přípravě terc.butylesteru se s výhodou užije terc.butoxid draslíku.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce ani na použité reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, estery, například ethylacetát a propylacetát, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan, použít je možno také nitrily, například acetonitril. Reakce se také provádí v přítomnosti báze, jejíž povaha rovněž není kritická, použít je možno například triethylamin.
Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -10 až 150 °C, výhodná je zejména teplota místnosti. Doba, jíž je zapotřebí pro dovršení reakce se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na povaze rozpouštědla. Avšak v případě, že se reakce provádí ze svrchu uvedených výhodných podmínek, bude kjejímu ukončení obvykle dostatečná doba 10 minut až 15 hodin, s výhodou 30 minut až 10 hodin.
Metoda 6
Tato metoda spočívá v tom, že se nechá reagovat volná karboxylová kyselina s diazoalkanem, například diazomethanem nebo diazoethanem, obvykle v etherovém roztoku s obsahem diazoalkanu při vhodné teplotě, například při teplotě místnosti, v případě potřeby je však možno reakci provádět za současného zahřívání.
Jako výchozí látku je možno užít také ester karboxylové kyseliny, v tomto případě se požadovaný produkt získá běžným způsobem, to znamená trans-esterifikací při použití sloučeniny obecného vzorce R4 - OH, v němž R4 má svrchu uvedený význam.
V případě, že ochranná skupina na karboxyskupině, odštěpitelná in vivo biologickými postupy je amidová skupina, je možno ji zavést následujícím způsobem:
Metoda 7
Při této metodě se převádí sůl karboxylové skupiny nebo volná karboxylová kyselina, kterou je možno připravit svrchu uvedeným způsobem na halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny způsobem podle metody 5 a získaný halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny se pak uvede do reakce s odpovídající bází, například s plynným amoniakem nebo s dimethylaminem.
Metoda 8
Tato metoda spočívá v tom, že se ester karboxylové kyseliny, který je možno připravit metodami 1 až 6, převede na amid běžnou výměnnou reakcí.
-53CZ 285658 B6
Příprava solí
Reakce, při nichž vzniká sůl karboxylové kyseliny je možno uskutečnit následujícím způsobem
1) Soli karboxylových kyselin s kovy
Požadovanou sůl je možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny s vhodnou sloučeninou kovu, například s hydroxidem kovu nebo s uhličitanem kovu, reakce se provádí ve vodném rozpouštědle.
Příkladem výhodného vodného rozpouštědla může být voda nebo také směs vody a organického rozpouštědla, například alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu nebo ketonu, například acetonu. Zvláště vhodným rozpouštědlem je směs vody a hydrofílního organického rozpouštědla.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí při teplotě místnosti, v případě potřeby je však možno ji provádět při zvýšené teplotě.
2) Soli karboxylových kyselin s aminy
Požadovanou sůl je možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny s vhodným aminem ve vodném rozpouštědle.
Jako příklad vhodného vodného rozpouštědla je možno uvést vodu nebo směs vody a organického rozpouštědla, jako alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, esteru, například tetrahydrofuranu nebo nitrilu, jako acetonitrilu. Zvláště výhodná je směs vody a acetonu.
Reakce se s výhodou provádí při pH 7,0 až 8,5 a při teplotě pod teplotou místnosti, zvláště 5 až 10 °C a je okamžitě ukončen.
Požadovanou sůl je možno připravit také vzájemnou výměnou soli a aminu tak, že se kovová sůl karboxylové kyseliny, kterou je možno připravit podle svrchu uvedeného postupu 1) ve vodném rozpouštědle a pak se přidá sůl požadovaného aminu s minerální kyselinou, například sůl halogenovodíkové kyseliny, jako hydrochlorid. Reakci je možno provádět za svrchu uvedených podmínek.
3) Soli karboxylových kyselin s aminokyselinami
Požadovanou sůl je možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny s aminokyselinou ve vodném rozpouštědle.
Výhodným vodným rozpouštědlem je voda nebo směs vody a organického rozpouštědla, například alkoholu jako methanolu nebo ethanolu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu.
Reakce se obvykle provádí za zahřívání, s výhodou na teplotu 50 až 60 °C.
Příprava laktonu
Požadovaný lakton je možno připravit tak, že se uvede do styku sloučenina karboxylové kyseliny, připravená svrchu uvedeným způsobem, s katalytickým množstvím kyseliny.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Povaha rozpouštědla není nijak omezena za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci ani na reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel je voda,
-54CZ 285658 B6 ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, ketony, jako aceton a methylethylketon, nitrily, jako acetonitril a isobutyronitril, amidy jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid a sulfolan nebo směsi jednoho nebo většího počtu organických rozpouštědel s vodou.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého kyselého katalyzátoru a je možno užít jakoukoliv kyselinu, běžně užívanou v reakcích tohoto typu. Příkladem výhodných katalyzátorů mohou být anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a fosforečná, Bronstedovy kyseliny včetně organických kyselin, jako kyselina octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-tluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová, Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý a také kyselé iontoměničové pryskyřice. Výhodné jsou zvláště anorganické kyseliny.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro reakci kritická. Reakce dobře probíhá při teplotě -20 až 170, s výhodou 0 až 50 °C. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce se rovněž může široce měnit zejména v závislosti na reakční teplotě, reakčních složkách a rozpouštědle. Avšak v případě, že se reakce provádí za uvedených výhodných podmínek, stačí k jejímu ukončení obvykle doba 10 minut až jeden den.
Po ukončení reakce je možno výsledný produkt vzorce X izolovat a čistit jakoukoliv vhodnou kombinací izolačních a čisticích postupů, například tak, jak byly svrchu popsány, zejména různými chromatografickými postupy. Příkladem může být dělicí chromatografie na sloupci syntetického absorpčního činidla, jako je Sephadex LH-20 (Pharmacie lne.), Amberlite XAD-11 (Rohm a Haas Co.) nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Kase Corporation), dále chromatografie na iontoměniči, filtrace na gelu, jako je Sephadex, kapalinová chromatografie na běžném sloupci nebo v reverzní fázi při použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu, s výhodou se provádí vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo se užije jakákoliv vhodná kombinace uvedených chromatografických metod. Eluce požadovaného produktu se provádí vhodným elučním činidlem. Produkt je možno také extrahovat organickým rozpouštědlem, jako diethyletherem, ethylacetátem nebo chloroformem.
V případě, že se výhodný produkt získá jako směs stereoisomerů a je zapotřebí směs rozdělit na jednotlivé isomery, je možno každý z isomerů izolovat a čistit běžnými postupy, popsanými svrchu na konci každé reakce neboje možno čištění provést kdykoliv po ukončení reakce.
Reakční schéma B
Další možný postup pro výrobu sloučenin podle vynálezu je popsán v následujícím reakčním schématu B:
-55CZ 285658 B6
Reakční schéma B
-56CZ 285658 B6
Reakční schéma B popisuje způsob výroby sloučenin podle vynálezu obecných vzorců XVI a XVII a alternativní způsob výroby sloučenin podle vynálezu vzorců IX a X.
Stupeň B1
V tomto stupni je možno připravit sloučeninu obecného vzorce ΧΠ hydrolýzou postranního esterového řetězce v poloze 8 výchozího produktu obecného vzorce XI při použití baze v rozpouštědle. Jde v podstatě o tutéž reakci, jaká byla popsána ve stupni Al reakčního schématu A a je možno ji provádět při použití týchž reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň B2
V tomto stupni je možno připravit lakton obecného vzorce ΧΙΠ neutralizací soli hydroxykyseliny obecného vzorce ΧΠ, s výhodou v rozpouštědle s obsahem jednoho nebo většího počtu ekvivalentů kyseliny s uzávěrem kruhu ve výsledné volné kyselině. Jde v podstatě o stejnou reakci, jaká byla popsána ve stupni A2 reakčního schématu A a je možno ji provádět s týmiž reakčními složkami za týchž reakčních podmínek.
Stupeň B3
V tomto stupni je možno získat sloučeninu vzorce XVI selektivní ochranou hydroxyskupiny, odlišné od hydroxyskupiny v poloze 8 ve sloučenině obecného vzorce ΧΙΠ při použití skupiny R3. Jde v podstatě o stejnou reakci, jaká byla popsána ve stupni A3 reakčního schématu A a je možno ji provést při použití týchž reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň B4
V tomto stupni lze získat sloučeninu vzorce XV acylací hydroxyskupiny v poloze 8 sloučeniny vzorce XV při použití skupiny Z. Jde v podstatě o tutéž reakci jako ve stupni A4 reakčního schématu A a je možno ji provést při použití týchž reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň B5
V tomto stupni lze získat sloučeninu podle vynálezu vzorce XVI odštěpením ochranné skupiny na hydroxyskupině ve významu R3 ve vzorci XV, načež je možno výslednou hydroxyskupinu chránit jinou ochrannou skupinou, s výhodou takovou, kterou je možno odštěpit in vivo biologickými metodami, například hydrolýzou. Jde v podstatě o stejnou reakci, jaká byla popsána ve stupni A5 reakčního schématu A a je možno ji uskutečnit při použití týchž reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň B6
V tomto stupni je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XVIII hydrolýzou nebo solvolýzou laktonového kruhu ve sloučenině obecného vzorce XVI. Získá se sůl karboxylové kyseliny nebo esterkarboxylové kyseliny a tyto produkty se pak v případě potřeby podrobí kterékoliv z následujících reakcí:
1) připraví se volná karboxylová kyselina,
2) některé nebo všechny volné hydroxyskupiny se chrání pomocí ochranných skupin, s výhodou takových, které lze odštěpit in vivo biologickými postupy, například hydrolýzou,
-57CZ 285658 B6
3) výsledná karboxylová skupina se chrání pomocí ochranné skupiny, s výhodou takové, kterou lze odštěpit in vivo biologickými metodami, například hydrolýzou nebo tvorbou jiné soli karboxylové kyseliny a/nebo
4) v případě potřeby se znovu vytvoří lakton uzávěrem kruhu. Reakce se provádí stejným způsobem jako reakce, popsaná ve stupni 6.
Stupeň B7, B8 a B9
V těchto stupních je možno připravit sloučeninu obecných vzorců IX a X stereospecifíckým zavedením hydroxyskupiny do polohy 6 karboxylové kyseliny obecného vzorce VII, její z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo esteru nebo do laktanové sloučeniny obecného vzorce XVI enzymatickou hydrolýzou. Reakci je možno uskutečnit způsobem, který bude dále popsán v odstavcích, které popisují přípravu biologickými metodami.
Stupeň BIO
V tomto stupni je možno připravit sloučeninu obecného vzorce X podle vynálezu hudrolýzou nebo solvolýzou laktonového kruhu ve sloučenině obecného vzorce IX za vzniku soli karboxylové kyseliny nebo esterů karboxylové kyseliny. Reakci je možno v případě potřeby provádět tak, že se:
1) připraví volná karboxylová kyselina,
2) některé nebo všechny volné hydroxyskupiny se chrání ochrannými skupinami, s výhodou odštěpitelnými in vivo biologickými metodami, například hydrolýzou, tyto skupiny mohou být stejné nebo se od sebe mohou lišit,
3) výsledná karboxylová skupina se chrání ochrannou skupinou, s výhodou odštěpitelnou in vivo biologickými metodami, například hydrolýzou, nebo se vytvoří odlišné soli karboxylové kyseliny a/nebo
4) v případě potřeby se v karboxylové kyselině znovu uzavře kruh za vzniku laktonu.
Tyto reakce jsou v podstatě stejné reakce, které byly popsány svrchu ve stupni A6 reakčního schématu A a je možno je uskutečnit při použití týchž reakčních složek a týchž reakčních podmínek.
-58CZ 285658 B6
Reakční schéma C
V reakčním schématu C je popsán další možný způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IX, užité je meziprodukt v reakčním schématu A a způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XVI, která je užita jako meziprodukt v reakčním schématu B.
Reakční schéma C
Ve svrchu uvedených vzorcích mají R3, R3a a Z svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecných vzorců IX a XVI, užité jako meziprodukty je možno připravit acylací všech hydroxyskupin ve sloučeninách obecných vzorců VI nebo ΧΓΠ při použití skupiny Z za vzniku odpovídajících sloučenin obecných vzorců XVHI nebo XIX. Jde v podstatě o stejnou reakci, jaká byla popsána ve stupni A4 reakčního schématu A a je možno ji uskutečnit při použití týchž reakčních složek a týchž reakčních podmínek. Pak se jedna nebo dvě ochranné skupiny, odlišné od acylované hydroxylové skupiny v poloze 8 selektivně odstraní způsobem, který je popsán v britském patentovém spisu č. 2 255 974 A a pak se v případě potřeby jedna nebo obě skupiny, zbavené ochranných skupin znovu chrání ochrannými skupinami, s výhodou takovými, které je možno odštěpit in vivo biologickými metodami, například hydrolýzou, ochranné skupiny mohou být stejné nebo navzájem odlišné. Tato reakce je v podstatě stejná reakce, jaká byla popsána ve stupni A5 reakčního schématu A a je možno ji uskutečnit při použití týchž reakčních složek a reakčních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce XI, které jsou užity jako výchozí látky při provádění reakcí podle reakčního schématu B, je možno připravit chemickým způsobem, vhodné postupy byly popsány v kterékoliv z následujících publikací:
-59CZ 285658 B6
1) D. J. Clive a další. J. Am. Chem. Soc., 112, 3018 (1990),
2) C. T. Hsu a další, J.A m. Chem. Soc., 105, 593 (1983),
3) N.N. Girotra a další, Tetrahedron Lett., 23, 5501 (1992), tamtéž: 24, 3687 (1983) a tamtéž: 25, 5371 (1984),
4) M. Hirama a další, J. Am. Chem. Soc., 104,4251 (1982),
5) P. A. Griceo a další, J. Am. Chem. Soc., 108, 5908 (1986),
6) T. Rosen a další, J. Am. Chem. Soc., 107,3731 (1985),
7) G. E. Keck a další, J. Org. Chem. 51,2487 (1986),
8) A. P. Korikowski a další, J. Org. Chem., 52,3451, (1987),
9) S. J. Danishefsky a další, J. Am. Chem. Soc., 111,2599 (1989).
Pravastatin, který může být užit jako výchozí materiál, je možno připravit enzymatickým postupem při použití stereoselektivní hydroxylace sloučeniny obecného vzorce XI v poloze 6 za vzniku sloučeniny, obsahující hydroxylovou skupinu v poloze 6beta způsobem, který byl popsán ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 61-13699 nebo ve stupních B7, B8 a B9 svrchu.
Způsobem podle zveřejněných japonských patentových přihlášek č. Sho 56-12114 a Kokai č. Sho 51-136885 je možno připravit mikrobiologickým způsobem výchozí sloučeniny obecných vzorců XI a ΧΙΠ, které se užívají při reakcích, uvedených v reakčních schématech B a C.
Karboxylovou skupinu obecného vzorce Z - OH, která se užívá jako výchozí látka při provádění způsobu podle vynálezu je možno snadno připravit některým ze známých postupů, například způsobem podle publikace Bettoni a další, chirality, sv. 4, č. 3, 1992, 193.
Příprava biologickými metodami
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny také pomocí biologických postupů, jak bude dále podrobněji popsáno.
Hydroxylace sloučeniny obecného vzorce lb na sloučeninu obecného vzorce la
Sloučeninu obecného vzorce ib
O
R1
CH3 (lb) v níž R1 má svrchu uvedený význam,
-60CZ 285658 B6 nebo odpovídající sloučeninu, v níž reaktivní skupiny jsou chráněny, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce Ia
kde R1 má svrchu uvedený význam a R3 je vodík nebo na odpovídající sloučeninu, v níž reaktivní skupiny jsou chráněny, reakce se provádí hydrolyzačním enzymem.
Hydrolyzační enzym je možno získat z mikroorganismů rodů, které se volí ze skupiny mikroorganismů Amycolata, Nocardia, Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Asvinomucor, Gongrenolla, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Pychnoporus (starší název rodu Trametes), Streptomyces a Rhizoctonia.
Hydrolýzu je možno uskutečnit kterýkoliv z následujících postupů:
Metoda 1 spočívá vtom, že se sloučenina obecného vzorce Ib přidá kživnému prostředí v průběhu kultivace mikroorganismu a pak se v kultivaci pokračuje.
Metoda 2 spočívá vtom, že se sloučenina obecného vzorce Ib uvede do styku sbuňkami, oddělenými ze živného prostředí, v němž byl mikroorganismus pěstován.
Metoda 3 spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Ib uvede do styku s bezbuněčným extraktem z mikroorganismu.
Při provádění kteréhokoliv z těchto postupů se mikroorganismus pěstuje za podmínek, při nichž je možno dosáhnout maximální produkce a vysoké účinnosti požadovaného enzymu ve vhodném živném prostředí, například v přírodním nebo v syntetickém živném prostředí. Vhodná prostředí jsou v oboru běžně známá a používaná a často půjde o ty, kterých se běžně užívá i pro jiné fermentační produkty.
Typicky bude zapotřebí, aby živné prostředí obsahovalo jakoukoliv kombinaci zdrojů uhlíku, zdrojů dusíku a jednu nebo větší počet anorganických solí, přičemž uvedené materiály musí být pěstovaným mikroorganismem využitelné. Minimální požadavek na živné prostředí spočívá vtom, že prostředí musí obsahovat všechny složky, které jsou podstatné pro růst mikroorganismu.
Vhodné zdroje uhlíku zahrnují jakýkoliv materiál s obsahem uhlíku, využitelný mikroorganismem, například uhlohydráty, jako jsou glukóza, fřuktosa, maltosa, Iaktosa, sacharosa, škrob, mannitol, dextrin, glycerol, sladový sirup, různé typy melasy, ovesná mouka, žitná mouka, kukuřičný škrob, bramborový škrob, kukuřičná mouka, sojová mouka nebo sladový extrakt, dále má prostředí obsahovat oleje nebo tuky, jako sojový olej, olej z bavlníkových semen, olivový olej, olej z tresčích jater nebo sádlo, organické kyseliny, například kyselinu citrónovou, sodnou sůl kyseliny askorbové, kyselinu jablečnou, octovou, filmařovou, vinnou, jantarovou nebo
-61 CZ 285658 B6 glukonovou, alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol nebo terc.-butanol a aminokyseliny, například kyselinu glutamovou. Tyto látky je možnou použít jako takové nebo je možno užít směs dvou nebo většího počtu kterýchkoliv z těchto látek. Typické množství se bude dále pohybovat v rozmezí 1 až 10 % hmotnostních živného prostředí, množství se může měnit podle požadovaného výsledku.
Vhodné zdroje dusíku zahrnují jakýkoliv materiál s obsahem dusíku, který je pěstovaný mikroorganismem využitelný, například jakýkoliv materiál, obsahující bílkovinu nebo jiný, rovněž snadno využitelný zdroj dusíku. Příkladem zdrojů dusíku mohou být například organické zdroje dusíku ze živočichů a rostlin, může jít o extrakty z přírodních zdrojů, například jako jsou rýžová mouka, sojová mouka, pšeničné otruby, pšeničné kličky, mouka z arašídových ořechů, mouka z bavlníkových semen, olej z bavlníkových semen, kasein ze sojových bobů, izolovaná sojová bílkovina, aminokyseliny z kaseinu, hydrolyzát kaseinu, fermamin, rybí mouka, kukuřičný výluh, pepton, extrakt z masa, kvasnice, autolyzát kvasnic, extrakt z kvasnic, sladový extrakt a močovina, dále aminokyseliny, jako kyselina asparagová, glutamin, cystin nebo alamin, amonné soli, jako síran amonný, dusičnan amonný, chlorid amonný nebo fosforečnan amonný a anorganické zdroje dusíku, jako dusičnan sodný nebo draselný. Zdroje dusíku mohou být užity jednotlivě nebo ve směsi, obvykle se užívají v celkovém množství 0,2 až 6 % hmotnostních prostředí.
Vhodné anorganické soli jsou soli, dodávající kromě hlavních složek ještě stopové prvky. Soli by měly prodávat ionty draslíku, sodíku, hořčíku, amonné ionty, ionty vápníku, ionty fosfátové, sulfátové, chloridové nebo uhličitanové ve využitelné formě a ze stopových prvků s výhodou molybden, bor, měď, kobalt, mangan a železo. Vhodnými látkami jsou chlorid sodný, manganatý, kobaltnatý, draselný, vápenatý, uhličitan vápenatý, síran hlinitodraselný, síran manganu, síran měďnatý, kobaltnatý, zinečnatý, železnatý nebo hořečnatý, dále dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan sodný nebo molybdenan amonný. Mimoto je možno jako součást živného prostředí použít jakoukoliv další přísadu, nutnou pro růst mikroorganismů nebo pro produkci požadované sloučeniny v jakékoliv vhodné kombinaci.
V některých případech je možno zvýšit produkci požadované sloučeniny tak, že se do prostředí přidá zdroj síry, využitelný mikroorganismem. Vhodné sloučeniny síry jsou například anorganické sloučeniny síty, jako sírany, například síran zinečnatý, měďnatý, železitý nebo amonný, dále thiosírany, například thiosíran amonný a siřičitany, jako siřičitan amonný. Mimoto je možno použít organické sloučeniny síry, včetně aminokyselin s obsahem síry, jako jsou cystin, cystein nebo kyselina L-thiazolin-4-karboxylovou, dále peptidy s obsahem síry, jako hypotaurin a glutathion, sírany těžkých kovů, jako síran železnatý nebo měďnatý a vitamíny, jako vitamín B] nebo biotin a také faktory, podporující růst bakterií, jako thiamin.
Do živného prostředí, v němž je mikroorganismus pěstován, je možno přidat protipěnivé činidlo, jako silikonový olej, polyalkylenglykolether, rostlinný olej, živočišný olej nebo vhodné smáčedlo. Tato přísada je zvláště vhodná v případě, že je mikroorganismus pěstován v kapalné kultuře.
Není žádné zvláštní omezení, týkající se čeledi užitého mikroorganismu za předpokladu, že mikroorganismus je schopen zavést hydroxylovou skupinu do polohy 6 ve sloučenině vzorce Ib. Příkladem mohou být:
houby z třídy Zygomycetes, rody Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella a Mortierella, houby z jiných tříd než Zygnomycetes, rody Pychnoporus (dříve uváděný název rodu Trametes) a Rhizoctonia, actinomycetes: rody Amycolata, Nocardia a Streptomyce, výhodnými mikroorganismy z této skupiny jsou:
-62CZ 285658 B6 kmeny, náležející do rodu Syncephalastrum, včetně následujících rodů:
Svncephalastrum racemosum (Cohn) Schroester ANK 41872 (FERM BP-4107); Svnce5 phalastrum nignicans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106); Svncephalastrum nigricans SANS 42172 (FERM P-6041); Svncephalastrum nigricans SANK 42272 (FERM P6042); and Svncephalastrum racemosum IFO 4828;
kmeny, náležející do rodu Mucor, včetně:
Mucor hiemalis Wehmer SANK 363712, IFO 5834 (FERM BP-4108); Mucor hiemalis f. hiemali IFO 5303; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8567; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8449; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8448; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8565; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 117.08; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 109.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 200.28;
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 200.28; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 242.35; Mucor hiemalis, f. hiemalis CBS 110.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 201.65; Mucor bacilliformis NRRL 2346; Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 4554; Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 5775; Mucor hiemalis f. corticolus SANK 34572 (FERM P-5913); Mucor dimorphosporus IFO 4556; Mucor fragillis CBS 23635; Mucor genevesis IFO 4585; Mucor globosus SANK 35472 (FERM P-5915); and Mucor circinelloides f. griseocyanus IFO 4563;
kmeny, náležející rodu Rhizopus, včetně:
Rhizopus chinensis IFO 4772; Rhizopus circinens ATCC 1225; and Rhizopus arrhizus ATCC 25 11145;
kmeny, náležející rodu Zygorynchus, včetně:
Zygorynchus moelleri IFO 4833, kmeny, náležející do rodu Circinella, včetně:
Circinella muscae IFO 4457, Circinella umbellata IFO 4452 a Circinelle umbellata IFO 5842, kmeny, náležející do roku Actinomucor, včetně:
Actinomucor elegans ATCC 6476, kmeny, náležející do rodu Gongronella, včetně:
Gongronella butleri IFO 8080, kmeny, náležející do rodu Phycomyces, včetně:
Phycomyces blakesleenus SANK 45172 (FENN P-5914), kmeny, náležející do roku Absidia, včetně:
Absidia coerulea IFO 4423 a Absidia glauca var. paradoxa IFO 4431, kmeny náležející do roku Cunninghamella, včetně:
Cunninghamella echinulata IFO 4445, Cunninghamella echinulata IFO 4444, a Cunninghamella echinulata ATCC 9244, kmeny náležející do roku Mortierella, včetně:
Mortierella isabellina DFO 6739, kmen náležející do roku Amycolata, včetně:
-63CZ 285658 B6
Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105), Amycolata autotrophica San 62781 (FERM P-6181), Amycolata autotrophica subsp. Canberrica subph. nov SANK 62881 (FERM P-6182) a Amycolata autotrophica IFO 12743, kmen náležející do rodu Nocardia, včetně:
Nocardia asteroides IFO 3423, Nocardia farcinica ATC 3318a Nocardia coeliaca ATCC 17040, kmen náležející do rodu Pychnoporus, včetně:
Pychnoorus coccineus SANK 11280 (FERM P-5916), kmen náležející do rodu Streptomyces, včetně:
Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128), Streptomyces roseochromogenus IFO 3363, Stremtomyces roseochromogenus IFO 3411 a Streptomyces halstedii IFO 3199, kmen náležející do roku Rhizostonia, včetně:
Rhizoctonia solani SANK 22972 (FERM P-5917).
Nej výhodnějšími mikroorganismy jsou:
Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105),
Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107),
Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372 (FERM BP-4106),
Mucor Hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108), a
Streptomyces carbophillus SANK 62585 (FERM BP-4128).
Svrchu uvedené mikroorganismy byly uloženy ve veřejné sbírce mikroorganismů ve Fermentation Research Institute, Agency of Industria Science and Technology, the Ministry od Intemational Trade and Industry, neboje možno je získat z dalších sbírek, jako IFO, CBS, NRR1 a ATCC bez omezení.
Pro lepší porozumění smyslu vynálezu jsou dále uvedeny příklady s použitím výhodných typů hub.
Je zřejmé, že uvedené kmeny nebo další kmeny s podobnou aktivitou je možno dále pěstovat nebo biotechnologicky pozměnit nebo modifikovat za získání organismu s odlišnými vlastnostmi. Jediným požadavkem je, aby výsledný organismus byl schopen produkovat požadované látky. Změny mohou být vytvořeny přirozeně nebo uměle indukcí.
Změny a modifikace mohou mít jakoukoliv požadovanou formu a mohou také být důsledkem různých zásahů, například změnami podmínek při pěstování mikroorganismu. Kmeny je tedy možno modifikovat změnami podmínek pěstování a tak podrobit selekci, aby byly získány kmeny s lepším růstem nebo s růstem při nižší nebo vyšší teplotě.
Biotechnologické modifikace budou obecně vždy záměrné a pomocí těchto modifikací je možno udělit mikroorganismu některé vlastnosti, které usnadní jeho selekci, například odolnost proti bakteriostatickým látkám nebo naopak citlivost na tyto látky nebo kombinaci odolnosti proti jedné látce a citlivosti ke druhé látce, čímž je možno dosáhnout vysoké čistoty nebo umožnit čištění kultur, zvláště očkovacích kultur, alespoň čas od času.
Dalšími vlastnostmi, jichž lze dosáhnout genetickou manipulací, jsou jakékoliv přípustné modifikace v čeledích, do nichž kmen náleží. Je například možno uložit plasmid, který je kódem pro odolnost nebo odstranit přírodní plasmid. Výhodné plasmidy například přenáší schopnost auxotrofie a je možno je získat zjakéhokoliv vhodného zdroje nebo zkonstruovat izolaci
-64CZ 285658 B6 plasmidu a uložením požadovaného genu nebo genů z jiného zdroje. Přírodní plasmidy je možno také modifikovat jakýmkoliv jiným požadovaným způsobem.
Jakýkoliv takto modifikovaný kmen je pak možno použít při provádění způsobu podle vynálezu za toho předpokladu, že kmen má požadovanou vlastnost, což je možno snadno ověřit jednoduchými a běžnými pokusy.
Dále budou uvedeny některé mykologické vlastnosti použitelných kmenů.
Mykologické vlastnosti mikroorganismu Amycolata autotrophica SANK 62981
Uvedený kmen byl pozorován 14 dnů při teplotě 28 °C podle metod, které byly popsány v publikacích Shirling a Gottlieb, Intemational Joumal of Systematic Bacteriology 16, 313-340, 1968 a S. A. Waksman, The Actinomycetes.
1) Morfologické vlastnosti
Tvar horní části vzdušných hyf: | přímé, ohebné |
Způsob větvení hyf: | jednoduché dělení |
Dělení hyf: | pozorovatelné |
Povrchová struktura těla hyfy (thallické-arthrické conidium) Další orgány: | hladká žádné |
2) Vlastnosti na různých typech živných prostředí, užívaných při klasifikaci
Kmen rostl dobře na jakémkoliv typu z použitých živných prostředí.
Kmen SANK 62981 roste za vytváření světlehnědavěbílého až bleděžlutooranžového zbarvení. Při pokračujícím pěstování se objevují světle hnědé až fialové skvrny.
Na živných prostředích s výjimkou agarového živného prostředí s extraktem z kvasnic a se sladovým extraktem je možno pozorovat tvorbu světlehnědavěšedých vzdušných hyf.
Na žádném živném prostředí nebylo možno pozorovat produkci rozpustného pigmentu.
Tabulka 3
Vlastnosti kmene při pěstování 14 dnů při teplotě 28 °C na různých živných prostředích
Prostředí Agar s extraktem z kvasnic a se Sladovým extraktem (ISP 2) | vlastnost SANK 62981 G velmi dobrý, barva hnědavě bílá (2-9-8) až šedavé červenohnědá (4-3-5) AM stopy, bílá barva R hnědavě bílá (2-9-8) až šedavě červenohnědá (4-3-5) SP nevytváří se |
Agar s ovesnou moukou (ISP 3) | G velmi dobrý, barva červenavě hnědá (4-3-4) AM běžně, světle růžové (2-8-4) R hnědavě fialová (3-3-2) -65- |
Tabulka 3 - pokračování
Prostředí | vlastnost | SANK 62981 |
SP | nevytváří se | |
Agar s anorganickými solemi | G | velmi dobrý, barva hnědavě |
a škrobem (ISP 4) | AM | fialová (3-3-2) dobře vyvinuté, světle hnědavěšedé (2-8-2) |
R | tmavě červenavěhnědá (4-3-4) | |
SP | nevytváří se | |
agar s glycerolem | G | velmi dobrý, barva světle hnědá |
a asparaginem (ISP 5) | AM | (2-9-9) až hnědavě fialová (3-3-2) velmi bohatá, bílé |
R | bleděžlutavěoranžová (2-9-9) až šedavěčervenohnědá (4-3-6) | |
SP | nevytváří se | |
agar s tyrosinem (ISP 7) | G | dobrý, barva šedavěhnedá (4-6-6) |
AM | stopy, bílá barva | |
R | bledě žlutavěoranžová (2-9-9) až hnědavěfialová (3-3-2) | |
SP | nevytváří se | |
agar se sacharosou | G | méně dobrý, barva žlutavěoranžová |
a nitrátem | AM | (2-9-9) běžně vyvinuté, bílá barva |
R | bleděžlutavěoranžová, (2-9-9) | |
SP | nevytváří se | |
agar s glukózou a asparaginem | G | velmi dobrý, barva bledě žlutavěoranžová (2-9-9) až hnědavěfialová (3-3-2) |
AM | běžně vyvinutá, bílá barva | |
R | barva bleděžlutavěoranžová (2-9-9) až šedavěčervenohnědá (4-3-6) | |
SP | nevytváří se | |
živný agar | G | dobrý, barva bleděžlutavě oranžová (2-9-9) |
AM | vytváří se pouze ve stopovém množství, bílá barva | |
R | barva bleděžlutavě oranžová (2-9-9) | |
SP | nevytváří se | |
agar ve vodě | G | ne příliš bohatý, barva žlutavěoranžová (2-9-9) |
AM | běžně vyvinuté, bílá barva | |
R | barva bleděžlutavěoranžová (2-9-9) | |
SP | nevytváří se | |
Agar s extraktem | G | nepříliš bohatý, barva |
brambor a z mrkve | AM | bleděžlutavěoranžová (2-9-9) běžně vyvinutá, bílá barva |
R | bleděžlutavěoranžové (2-9-9) | |
SP | nevytváří se |
-66CZ 285658 B6
V tabulce znamená G průměrný růst, AM vzdušné mycelium, R zadní stranu kultuiy a SP rozpustný pigment.
Barevné odstíny, tak jak jsou v tabulce uvedeny, odpovídají tabulkám barevných odstínů (Standard Color Table), které byly pro tento účel zveřejněny Nihon Shikisai Kenkyujo.
3) Fyziologické vlastnosti redukce dusičnanů: pozitivní hydrolýza škrobu: negativní tvorba melanoidního pigmentu: negativní
Stanovení bylo prováděno na následujících třech provedeních:
Prostředí 1: bujón s tiyptonem a s extraktem z kvasnic ISP 1 prostředí 2: agar s peptonem, extraktem z kvasnic a železem ISP, prostředí 3: agar s tyrosinem ISP 7.
4) Využitelnost různých typů uhlíkových zdrojů
Při použití agarového živného prostředí podle Pridhama a Gottlieba, ISP 9, byla sledována využitelnost uhlíkových zdrojů při pěstování 14 dnů při teplotě 28 °C.
V následující tabulce znamená:
+ využitelnost ± malou využitelnost a
- nevyužitelnost zdroje
D-glukóza+
L-aravbinosa+
D-xylosa+
D-fluktosa+
L-rgamnosa+ inositol + sacharosa raffinosa D-mannitol+ kontrola -
5) Nitrobuněčné složky
Způsobem popsaným vB. Becker a další, Applied Microbiology, 12, 236, 1965 a Μ. P. Lechevalier a další, The Actinomycetales (H. Preuser), str. 311, 1970, se analyzují hydrolyzáty buněk těchto kmenů, získané v kyselém prostředí pomocí chromatografie na papíru. V buněčných stěnách byla nalezena kyselina meso-2,6-diaminopimelová a jako cukerné složky bakteriálních stěn arabinosa a galaktosa, na základě těchto zjištění jde o typ IV-A.
Fosfolipidové složky buněk byly klasifikovány jako typ ΡΠ bez obsahu mykolové kyseliny, peptidoglykan je acetylového typu.
-67CZ 285658 B6
Podle uvedených výsledků byl zkoumaný kmen SANK 62981 zařazen do čeledi Amycolata autotrophica.
Avšak vzhledem ktomu, že při vegetativním růstu kmene SANK 62981 vzniká barevný tón, odpovídající ametystu, je možno uzavřít, že zkoumaný člen je podčeledí Amycolata autotrophica.
Tento kmen byl uložen za podmínek Budapešťské úmluvy do veřejné sbírky mikroorganismů Fermentation Research Institute, Agency of Industria Sciency and Technology, Ministry of Intemationa Trade and Industiy, Japonsko pod pořadovým číslem FERM BP-4105.
Kmen byl identifikován srovnáním se standardem, uvedeným v Intemational Streptomyces Project, Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology, 8. Vydání, podle The Actinomycetes, sv. 2, S. A. Waksman a také podle posledních zpráv, týkajících se Actinomycetes. Rod Amycolata byl až dosud klasifikován jako část rodu Nocardia. Avšak vzhledem k rozdílům ve složení bakteriálních buněk se nyní Amycolata považuje za rod, nezávislý na rodu Nocardia a každá z těchto bakterií tedy tvoří zvláštní kmen podle Intemational Joumal of Systematic Bacteriology 36,29, 1986.
Mykologické vlastnosti Syncephalastrum Racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872
Tento kmen byl získán převodem z kmene, uloženého ve sbírce IFO pod pořadovým číslem IFO 4814. Byl uložen do veřejné sbírky kultur Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technologiy, the Ministry of Intemational Trade and Industry pod pořadovým číslem FERMBP-4107.
Mykologické vlastnosti Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372
Vegetativní hyfy se rychle vyvíjejí a dobře rostou.
Sporangiofory odbočují vertikálně od vzdušných hyf, mají bledě hnědé zabarvení srhizoidním a nepravidelným rozvětvením a vytvářejí septa.
Postranní větve je někdy ostře zakřivené.
Na vrcholu hlavní osy a laterálně rozvětvených částí se vytvoří vesikuly, které jsou přibližně kulového nebo vejčitého, někdy elipsovitého tvaru, přičemž ty, které se tvoří na vrcholu hlavní osy mají průměr 28 až 50 mikrometrů a ty, které se vytvořily na postranních větvích mají průměr 15 až 25 mikrometrů.
Na celém povrchu se tvoří množství merosporangií. Sporangiofory mají tvar tyčinek nebo silnějších tyčinek a obvykle se na jedné z nich tvoří v řadě 5 až 10 spor.
Spory jsou téměř bezbarvé s hladkým povrchem, jednobuněčné, téměř kulovité až vejčité s průměrem 3,5 až 6,5 mikrometrů.
Při vegetativním růstu v kultuře nebylo možno pozorovat žádné zygospory.
Při srovnání těchto vlastností s vlastnostmi známých kmenů je zřejmé, že vlastnosti zkoumaného kmene jsou v dobrém souladu s vlastnostmi, které byly popsány pro Syncephalastrum nigricans Vuillemin v publikaci An Illustrated Book of Fungi, vydavatel Keisuke Tsubaki a Shun-ichi Udagawa, Kodansha, str. 303-304, 1978.
-68CZ 285658 B6
Uvedený kmen byl uložen za podmínek Budapešťské úmluvy ve veřejné sbírce kultur Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministiy of Intemationa Trade and Industry pod pořadovým číslem FERM BP-4106.
Mykologické vlastnosti Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372
Tento kmen byl získán převodem kmene, který byl uložen ve sbírce mikroorganismů IFO pod pořadovým číslem IFO 5834. Pak byl kmen znovu uložen ve veřejné sbírce kultur Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of Intemationa Trade and Industry pod pořadovým číslem FERM BP-4108.
Mykologické vlastnosti Streptomyces carbophilu SANK 62585
1) Morfologické vlastnosti
Norfologické vlastnosti tohoto kmene byly pozorovány pod mikroskopem po 14 dnech pěstování při teplotě 28 °C na živném prostředí, které je k tomuto účelu předepsáno podle Intemational Streptomyces Project (ISP).
Hyfy v substrátu dobře rostly a větvily se, vzdušné mycelium se rovněž jednoduchým způsobem větvilo. Sporangiofory byly přímé nebo zakřivené a v některých případech vytvářely spirály, povrch spor byl hladký.
Nevytvářely se žádné zvláštní orgány, jako sclerotie, nedocházelo k fragmentaci hyf nebo sporangií v substrátu ani ke tvorbě větších spirálovitých útvarů.
2) Vlastnosti kultury na různých typech živného prostředí za účelem klasifikace
Vlastnosti kmene SANK 62585 byly stanoveny pěstováním tohoto kmene na různých živných prostředích, kmen byl pěstován vždy 14 dnů při teplotě 28 °C. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce
Tabulka 4
živné prostředí | vlastnost | SANK 62585 |
agar s extraktem z kvasnic | G | velmi dobrý, barva |
a ze sladu | žlutavěhnědá (6-7-9) | |
IPS-2 | AM | velmi bohatý, popřášeného vzhledu, barva světle olivověšedá (2-8-11) |
R | zbarvení žlutavěhnědé (6-5-9) | |
SP | nevytváří se | |
agar s ovesnou moukou ISP 3 | G | velmi dobrý, barva šedavěžlutohnedá (4-5-9) |
AM | velmi bohaté, popřášeného vzhledu, barva světle olivově šedá (2-8-12) | |
R | barva tmavěhnědavě šedá (2-3-9) | |
SP | nevytváří se | |
agar se škrobem a | G | velmi dobrý, barva šedavé |
s anorganickými solemi ISP 4 | hnědá (2-6-9) | |
AM | bohaté, poprášeného, vzhledu, |
-69CZ 285658 B6
Tabulka 4 - pokračování
živné prostředí | vlastnost | SANK 62585 |
R | Barva žlutavě šedá (1-9-10) až světle olivově šedá (2-8-12) barva bledě hnědá (2-8-9) | |
SP | až hnědavě šedá (2-4-9) nevytváří se | |
agar s glycerolem a | G | méně dobrý, barva bledě |
asparaginem ISP 5 | žlutavěhnedá (2-7-9) | |
AM | mírně vyvinuté, jakoby | |
R | poprášené, šedavé bílé N-9 barva bleděžlutavěhnědá | |
SP | (4-8-9) nevytváří se | |
agar s tyrosinem ISP 7 | G | dobrý, barva |
AM | tmavěžlutavěhnědá (4-4-9) velmi bohaté, jakoby | |
R | poprášené, žlutavěšedé (1-9-10) až světle olivově šedé (2-8-11) barva tmavě hnědavěšedá | |
SP | (2-3-9) nevytváří se | |
Agar se sacharosou a | G | méně dobrý, barva bledě |
dusičnanem | žlutavěoranžová (2-9-9) | |
AM | mírně vyvinuté, šedavé | |
R | bílé (N-9) barva bleděžlutavěoranžová | |
SP | (2-9-9) nevytváří se | |
agar s glukózou a asparaginem | G | méně dobrý, barva žlutavěšedá |
AM | (2-5-9) až hnědavěšedá (1-9-10) méně vyvinuté, šedavěbílé | |
R | (N-9) barva žlutavě šedá | |
SP | (2-5-9) až hnědavě šedá (1-9-1) nevytváří se | |
živný agar (Difco) | G | méně dobrý, barva světle |
AM | olivově šedá (4-8-10) netvoří se | |
R | barva světle olivově šedá | |
SP | (4-8-10) nevytváří se | |
Agar s peptonem, | G | dobrý, barva žlutavě hnědá |
extraktem z kvasnic a železem | (4-6-9) | |
ISP 6 | AM | netvoří se |
R | žlutavěhnědá (4-6-9) | |
SP | nevytváří se |
-70CZ 285658 B6
Tabulka 4 - pokračování živné prostředí_________ agar s extraktem z brambor a mrkve vlastnost__________SANK 62585_______________
G velmi chudý, barva žlutavěšedá šedá (1-9-10) až matně
AM mírně vyvinutá, j akoby poprášená, bledě žlutavě oranžové (2-9-9)
R bledě hnědá (3-8-6)
SP nevytváří se
Ve svrchu uvedené tabulce mají zkratky, použité pro vlastnosti kmene stejný význam jako v tabulce 3.
Označení pro barevné tóny, uvedené v tabulce jsou stejně jako v tabulce 3 v souladu s označením, které je pro barevné odstíny doporučeno v tabulce barev Standard Color Table, zveřejněné Nihon Shikisai Kenkyujo.
3) Fyziologické vlastnosti
hydrolýza škrobu: | pozitivní |
zkapalnění želatiny redukce nitrátu srážení mléka peptonizace mléka teplotní rozmezí pro růst na prostředí 1 teplotní rozmezí pro optimální růst na prostředí 1 tvorba melanoidních pigmentů na prostředí 2 na prostředí 3 (melanoidní pigment se někdy tvoří v pozdějším stadiu inkubace) na prostředí 4 | negativní pozitivní pozitivní pozitivní 4 až 45 °C 15 až 35 °C negativní pseudopozitivní negativní |
Ke zkouškám byla užita následující prostředí:
prostředí 1: agar s kvasenicemi a sladem ISP 2 prostředí 2: bujón s tryptonem a extraktem z kvasnic ISP 1 prostředí 3: agar s peptonem, extraktem z kvasnic a železem ISP 6 prostředí 4: agar s tyrosinem ISP 7
4) Využitelnost zdrojů uhlíku
Využitelnost uhlíkových zdrojů byla zkoumána při použití agaru podle Pridhama a Gottlieba ISP 9 při přidání D-glukózy, L-arabinosy, D-xyloxy, inositolu, D-mannitolu, D-fruktosy, Lrhamnosy, sacharosy, rafinosy, cellobiosy nebo trehalosy. Fermentace byla prováděna 14 dnů při teplotě 28 °C. Vzhledem k tomu, že kmen rostl dobře na kontrolním prostředí bez uhlíkových zdrojů, nebyla dosud jejich využitelnost stanovena. Vegetativní růst kmene na prostředí s Ddlukosou, D-xylosou, inositolem, rafinosou, cellobiosou nebo trehalosou byl však daleko bohatší než na kontrolním prostředí.
-71 CZ 285658 B6
5) Nitrobuněčné složky
Složky buněčné stěny kmene SANK 62585 byly analyzovány podle publikace B. Becker a další, Applied Microbiology, 12, 421-423, 1964. Byla prokázána přítomnost kyseliny L,L-diaminopimelové a glycinu, jde tedy o buněčné stěny typu 1. Cukry v celých buňkách byly analyzovány podle publikace Μ. P. Lechevalier a další, Joumal of Laboratory and Clinical medicine, 71, 934, 1968, nebyly však získány výsledky, podle nichž by bylo možno kmen zařadit.
Podle uvedených údajů je zřejmé, že SANK 62585 náleží do rodu Streptomyces, jednoho z rodů actinomycetes.
Identifikace kmene SANK 62585 byla provedena podle standardu ISP (The Intemational Streptomyces Project, Bergey’s Mannual of Determinative Bacteriology, 8. Vydání, podle S. A. Waksman, The Actinomycetes a podle současné literatury o těchto mikroorganismech. Při pečlivém srovnání s popisem známých mikroorganismů je možno prokázat podstatné rozdíly, podle nichž je nutno SANK 62585 klasifikovat jako novou čeleď, která náleží do rodu Streptomyces. Na tomto základě došlo k označení jako Streptomyces carbophilus. Uvedený kmen byl pak uložen do veřejné sbírky mikroorganismů Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of Intemational Trade and Industry, pod pořadovým číslem BP-4128.
Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se způsobu pěstování použitého mikroorganismu a je tedy možno užít jakýkoliv způsob pěstování, který se v oboru běžně užívá. Mikroorganismy je tedy možno pěstovat na pevném živném prostředí, ve stacionární kultuře, ve třepací kultuře a za míchání nebo provzdušňování kultury. Z uvedených způsobů pěstování jsou výhodné aerobní postupy, to znamená pěstování za stálého míchání, provzdušňování nebo třepání, velmi výhodná je třepací kultura.
Fermentace pro průmyslové účely se s výhodou provádí za stálého míchání a za současného vhánění vzduchu do živného prostředí.
Hodnota pH živného prostředí pro pěstování mikroorganismu se obvykle pohybuje v rozmezí 5,0 až 8,0, výhodné rozmezí je 6,0 až 7,0.
Fermentace s použitím příslušného organismu se s výhodou provádí při teplotě 15 až 35, s výhodou 26 až 30 °C, zvláště výhodná je teplota 28 °C.
Metoda 1:
Tato metoda k provádění enzymatické hydrolýzy se provádí tak, že se inkubuje kmen mikroorganismu, schopného vyvolat přeměnu a přidá se v průběhu fermentace sloučenina obecného vzorce Ib.
Doba, při níž se sloučenina přidá se může měnit v závislosti na optimálních podmínkách pěstování určitého mikroorganismu, zejména na použitém zařízení, složení živného prostřední, teplotě a dalších podmínkách, zvláště výhodné je přidat sloučeninu obecného vzorce I v době, kdy se schopnost hydroxylace použitého mikroorganismu počítá zvyšovat. Obecně jde o dobu 1 až 3 dny od začátku pěstování zvoleného mikroorganismu.
Množství sloučeniny obecného vzorce Ib, které se ke kultuře přidává, se obvykle pohybuje v rozmezí 0,01 až 5,0, s výhodou 0,05 až 2,0 %, vztaženo na objem prostředí, v němž se mikroorganismus pěstuje.
-72CZ 285658 B6
Doba, nutná pro inkubaci se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů včetně kultivačních podmínek a povahy zvoleného mikroorganismu, obvykle je vhodná doba 3 až 5 dnů po přidání sloučeniny obecného vzorce lb.
Metoda 2:
Tato metoda se provádí tak, že se inkubuje příslušný mikroorganismus, schopný uskutečnit přeměnu v přítomnosti malého množství substrátu způsobem podle metody 1 tak dlouho, že hydroxylace působením mikroorganismu dosáhne své maximální produktivity.
Schopnost hydroxylace se bude měnit v závislosti na typu živného prostředí, na fermentační teplotě a na ostatních podmínkách, avšak obvykle dosahuje své maxima 4 až 5 dní po založení kultuiy. Pěstování mikroorganismu se v této době obvykle ukončí.
Buňky se pak oddělí tak, že se živné prostředí odstředí, zfiltruje a podobně. Je výhodné takto oddělené buňky před použitím promýt fyziologickým roztokem chloridu sodného nebo roztokem vhodného pufřu.
Sloučenina obecného vzorce lb se s takto získanými buňkami obvykle uvádí do styku ve vodném rozpouštědle, například v fosfátovém pufřu o pH 5 až 9.
Hydrolýza se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 20 až 45 °C, s výhodou 25 až 35 °C.
Koncentrace sloučeniny obecného vzorce lb se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,01 až 5,0%, vztaženo na objem živného prostředí.
Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce se bude měnit v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, jako jsou koncentrace sloučeniny obecného vzorce lb, reakční teplota a další podmínky, obecně je reakce obvykle ukončena v průběhu 1 až 5 dnů.
Metoda 3:
Při této metodě se připraví bezbuněčný extrakt rozrušením buněk, jehož je možno dosáhnout fyzikálními nebo chemickými prostředky, jako mletím nebo působením ultrazvuku za vzniku suspenze, která obsahuje složky buněk včetně požadovaného enzymu. Je také možno buňky zpracovat působením organického rozpouštědla, smáčedla nebo enzymu za získání bezbuněčného extraktu. Buňky je možno získat způsobem, popsaným v metodě 2. Extrakt se pak uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce lb.
Podmínky, užité pro styk bezbuněčného extraktu se sloučeninou vzorce lb jsou podobné jako v metodě 2.
Při provádění svrchu uvedených metod se vhodný substrát, to znamená hydroxykyselina nebo lakton uvede do reakce s mikroorganismem nebo s bezbuněčným materiálem s obsahem enzymu, čímž dojde ke stereoselektivnímu zavedení hydroxylové skupiny do polohy 6 substrátu. Požadované sloučeniny s obsahem 6beta-hydroxyskupiny je možno selektivně připravit při použití vhodné kombinace, například:
1) laktonové sloučeniny spolu s kmenem Mucor hiemalis Wehmer,
2) hydroxykyseliny jako substrátu a kmene Streptomyces carbophilus, nebo
3) hydroxykyseliny jako substráty a jakéhokoliv kmene Amycolata autotrophica.
-73CZ 285658 B6
Požadované sloučeniny, které obsahují 6alfa-hydroxyskupinu, je možno připravit rovněž při použití příslušné kombinace, například
1) laktonové sloučeniny a kmene Syncephalastrum nigricans Vuillemin, nebo
2) laktonové sloučeniny a kmene Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter.
Produkty, připravené svrchu uvedenými metodami podle vynálezu se nacházejí ve filtrátu živného prostředí a mycelia na konci fermentace. Sloučenina podle vynále zu existuje ve formě hydroxykyseliny nebo laktonu, přičemž obě tyto formy jsou navzájem přeměnitelné jedna na druhou. Důležitou výhodou hydroxykyseliny je skutečnost, že může tvořit stálé soli.
Extrakci a izolaci požadovaného výsledného produktu z úplného fermentačního prostředí je možno uskutečnit například některou z následujících metod 1 nebo 2, tak jak budou dále podrobněji popsány.
Metoda 1:
Úplné fermentační prostředí se odstředí nebo zfiltruje při použití pomocného prostředku pro filtraci, například infusoriové hlinky, čímž se oddělí supematant od mycelia a ostatních pevných složek prostředí. Jednotlivé podíly se pak zpracují následujícím způsobem:
1) Supematant
V případě, že supematant obsahuje sloučeninu typu laktonu, je vhodné tento materiál hydrolyzovat v alkalickém prostředí, s výhodou při hodnotě pH 12 nebo vyšší tak, aby došlo k otevření laktonového kruhu. Hydrolyzovaný materiál se pak opatrně okyselí, čímž se získá volná hydroxykyselina. Takto okyselený hydrolyzát nebo také supematant, který obsahuje volnou hydroxykyselinu se pak extrahuje při použití s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, načež se rozpouštědlo ze získaného extraktu odstraní, například při použití destilace za sníženého tlaku. Jako příklady s vodou nemísitelných organických rozpouštědel je možno uvést alifatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, tetrahchlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, dále ethery, jako diethylether nebo diisopropylether, estery, například ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát a také směsi kterýchkoliv dvou nebo většího počtu uvedených rozpouštědel.
2) Mikroorganismy
S vodou nemísitelné organické rozpouštědlo se přidá k mikroorganismům tak, aby konečná koncentrace rozpouštědla byla 50 až 90 % objemových směsí. Výsledná směs se pak zpracovává obdobným způsobem, jaký byl popsán svrchu pro zpracovávání supematantu. Jako příklady vhodných s vodou nemísitelných organických rozpouštědel je možno uvést alkoholy, například methanol nebo ethanol, ketony, například aceton, nitrily, například acetonitril nebo isobutyronitril a amidy, například formamid, dimethylformamid, dimethylcetamid, N-methyl-2pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Metoda 2
Fermentační prostředí se podrobí hydrolýze za alkalických podmínek, s výhodou při pH 12 nebo vyšší, zahřátím nebo při teplotě místnosti, čímž se dosáhne otevření laktonového kruhu a současně se rozruší mycelium. Celé množství účinné sloučeniny v živném prostředí se převede na sůl hydroxykyseliny a požadovanou volnou hydroxykyselinu je pak možno ze získané směsi izolovat obdobným způsobem, jaký byl popsán svrchu při zpracovávání supematantu.
-74CZ 285658 B6
Takto získaná volná kyselina může být v případě potřeby rozpuštěna ve vodném roztoku soli alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného za vzniku odpovídající soli způsobem, popsaným ve stupni 6. Hydroxykyselinu je pak možno snadno izolovat ve formě její nej stálejší soli.
Aby bylo možno izolovat požadovanou sloučeninu, je také možno takto získanou volnou kyselinu zbavit vody tak, že se směs zahřívá v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny s laktonovým kruhem způsobem, popsaným ve stupni 6.
Směs, tvořenou volnou hydroxykyselinou, jednou nebo větším počtem solí hydroxykyseliny a sloučeniny typu laktonu je možno oddělit a izolovat postupy, běžně užívanými v organické chemii. K tomuto účelu je možno použít například různých chromatografických postupů, například dělicí chromatografie na sloupci syntetického absorpčního činidla, jako je Sephadex LH-20 (Pharmacia lne), Amberlite XAD-11 (Rohm a Haas Co.) nebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), použít je možno také kapalinovou chromatografii na běžném sloupci nebo na sloupci v reverzní fázi při použití silikagelu nebo alkylovaného silikagelu, s výhodou se provádí vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo se použije kombinace svrchu uvedených postupů, pozorovanou sloučeninu je obecně možno izolovat elucí při použití vhodného elučního činidla.
Sloučenina laktonového typu je rovněž možno čistit absorpční chromatografií na sloupci, naplněném nosičem, jako je silikagel, oxid hlinitý nebo florisil (s obsahem hořčíku a silikagelu).
Jako příklady výhodných rozpouštědel, která je možno použít pro eluci je možno uvést alifatické uhlovodíky, například hexan, heptan, ligroin nebo petrolether, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen, estery, jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát a ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether.
Extrakt je možno čistit také absorpční chromatografií na sloupci k odstranění nečistot. Výsledná hydroxykyselina se získá tak, že se absorbuje na absorpční sloupec a pak se vymývá při použití elučního rozpouštědla, například vodného alkoholu, jako vodného methanolu, vodného ethanolu, vodného propanolu nebo vodného isopropanolu, použít je možno také směs vody a ketonu, například vodný aceton. Jako příklady použitelných absorpčních činidel je možno uvést aktivní uhlík nebo absorpční pryskyřici, například Amberlit XAD-2 nebo XAD-4 (Rohm a Haas Co.) nebo Diaion HP-10, HP-20, CHP-20 nebo HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation).
Za účelem čištění je možno požadovat výslednou látku použít jak ve formě volné hydroxykyseliny, tak ve formě jakékoliv soli hydroxykyseliny vzhledem k tomu, že obě tyto formy jsou vzájemně přeměnitelné způsobem, který byl popsán ve stupni 6.
Biologická účinnost
Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakologické účinky, zejména výraznou schopnost snížit koncentraci cholesterolu v krevním séru. Sloučeniny podle vynálezu působí specifickou inhibici biologické syntézy cholesterolu v enzymatickém systému nebo v systému buněčných kultur, které byly odděleny z tkání pokusných zvířat, mechanismem působení je inhibice enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktázy (HMG-CoA), který je látkou, vymezující rychlost biosyntézy sterolů. Sloučeniny podle vynálezu jsou v kompetici s HMG-Coa při tomto postupu a jsou tedy schopné pronikavě snižovat koncentraci cholesterolu při podání člověku i jiným živočichům.
-75CZ 285658 B6
Pokus 1
Stanovení inhibičního účinku HMG-CoA-reduktázy
Schopnost výhodných sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici účinnosti HMG-CoAreduktázy byla stanovena způsobem podle publikace Koga a další, Eur. J. Biochem., 209, 315319, 1992, podle zlepšeného postupu, popsaného vKuroda a další, Biochem. Biophys. Acta, 485, 70-81, 1977, který je modifikací způsobu podle Shapiro a další, Anal. Biochem., 31, 383390, 1969.
Roztok 5 mikrolitrů výhodné zkoumané sloučeniny v destilované vodě se přidá ke 45 mikrolitrům reakční směsi obsahující 100 mM pufř s fosforečnanem draselným o pH 7,4, 0,2 mM 14C-HMG-CoA, 10 mM disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové, 10 mM dithiothreitolu, lOmM NADPH (redukovaný nikotinamidadenindinukleotidfosfát) a roztok enzymu (mikrosomální frakce z krysích jater). Koncentrace jsou vyjádřeny ve vztahu ke konečné směsi s objemem 50 mikrolitrů. Výsledná směs se inkubuje 15 minut při teplotě 37 °C. Pak se reakce ukončí přidáním 10 mikrolitrů 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, aby došlo klaktonizaci produkovaného 14C-mevalonátu. Po 15 minutách inkubace se přidá ještě 1 ml vodné suspenze Biorex-5 při objemovém poměru 1:1a obsah zkumavek se důkladně promísí při použití mísícího zařízení typu Vortex. Pak se směs odstředí při 3000 g celkem 10 minut při teplotě 4 °C. Ke 400 mikrolitrům supematantu se přidá 4,5 ml prostředku Optiflow v lahvičkách pro scintilační počítač a počítačem pro kapalinovou scintilaci se měří radioaktivita 14Cmevalonolaktonu.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Tabulka 5 zkoumaná látka inhibiční účinnost HMG-CoA-reduktázy ICi0 (nM) příklad 3 příklad 6 známé látky
30,6
33,5
44,9
Použitá známá látka je vyjádřena následujícím vzorcem ΧΧΙΠ, jde o sloučeninu z příkladu 4 zveřejněné japonské patentové přihlášky č. Hei 3-33698
(XXIII)
-76CZ 285658 B6
Jak je zřejmé ze svrchu uvedených výsledků, jsou sloučeniny podle vynálezu v kompetici s 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, který je určující pro rychlost biosyntézy cholesterolu u enzymatického systému, který byl izolován ze tkání laboratorních zvířat nebo z myších jater. Při podání sloučenin podle vynálezu dochází k inhibici účinnosti uvedeného enzymu a tím se brání biologické syntéze cholesterolu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou při snižování koncentrace cholesterolu v krevním séru živočichů velmi účinné. Mimoto mají tyto látky velmi nízkou toxicitu. Z uvedených důvodů je možno je použít k léčení zvýšené hladiny tuků v krvi a k profylaxi arteriosklerosy, ale také jako antifungální nebo antineoplastické látky.
K uvedenému účelu je možno sloučeninu obecného vzorce I podávat perorálně ve formě tablet, kapslí, granulátů, prášků nebo sirupů, nebo také parenterálně ve formě nitrožilních injekcí, ve formě čípků a podobně. Svrchu uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit tak, že se účinná látka podle vynálezu smísí s jednou nebo s větším počtem pomocných látek, například s nosným prostředím, jako je organické prostředí včetně derivátů cukrů, jako jsou laktosa, sacharosa, glukóza, mannitol nebo sorbitol, deriváty škrobů, například kukuřičný škrob, bramborový škrob, škrob typu alfa, dextrin nebo karboxymethylderivát škrobu, dále je možno použít deriváty celulosy, jako jsou krystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy nebo zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextran aPullulan, použít je možno také anorganické látky, například křemičitany, jako anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý nebo methakřemičitan hořečnatohlinitý, fosfáty, jako fosfát vápenatý, uhličitany, jako uhličitan vápenatý a sírany, například síran vápenatý, dále je možno použít kluzné látky, například stearany kovů, jako je kyselina stearová, stearan vápenatý nebo stearan hořečnatý, mastek, koloidní oxid křemičitý, dále vosky, například včelí vosk nebo spermaceti, kyselinu boritou, kyselinu adipovou, sulfáty, například síran sodný, dále glykol, kyselinu filmařovou, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli alifatických kyselin, laurylsulfáty, například laurylsulfát sodný nebo laurylsulfát hořečnatý, silikáty, například anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité a svrchu uvedené deriváty škrobu, mimoto je možno použít také pojivá, například polyvinylpyrrolidon, Mactogol a sloučeniny, obdobné svrchu uvedeným nosným prostředím, dále látky napomáhající rozpadu tablet jako desintegrační činidla, například sloučeniny, obdobné svrchu uvedeným nosným prostředím a mimoto také chemicky modifikované škroby a celulosy, například sodnou sůl zesítěné karmelosy, sodnou sůl karboxymethylového derivátu škrobu nebo zesítěný polyvinypyrrolidon, dále mohou farmaceutické prostředky obsahovat stabilizátory, například p-hydroxybenzoáty, jako methylparaben nebo propylparaben, alkoholy, například chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly, například fenol nebo kresol, trimerosal, kyselinu dehydrooctovou a kyselinu sorbovou, látky, upravující chuť, například sladidla, ocet nebo také běžně užívané parfémy, ředidla a podobně.
Dávka účinné látky se bude měnit v závislosti na stavu a na věku nemocného a na způsobu a typu podání, například je možno sloučeninu podle vynálezu podávat perorálně v denní dávce v rozmezí 0,01 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,05 až 200mg/kg tělesné hmotnosti, tuto dávkuje možno podat najednou nebo rozděleně ve formě několika dílčích dávek.
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu bude osvětlen v následujících příkladech.
V následujících přípravách, stejně jako v příkladech A a B bude osvětlen způsob výroby některých výchozích látek, užitých v následující příkladové části. Zbývající výchozí látky jsou buď běžně dodávány, jak je uvedeno například v publikaci JCS Perkin I (1977), 1200-1203, nebo je tyto látky možno získat postupy, které byly popsány v literatuře, například v publikacích Bull. Chem. Soc. Japan, 36, č. 3, 1963,290-295 a Chirality, 4, č. 3 (1992), 193.
-77CZ 285658 B6
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 38, a 0,62 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 32,5 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 40 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(3,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-79)
Podle postupu syntézy uvedené v příkladě 1 a za použití 0,76 g (2RS)-2-(3,4-dimethylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyIdimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,38 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 4,27 (1H, multiplet), 4,40-4,62 (2H, multiplet), 5,40 (1H, široký singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet, dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,55 (1H, dublet dubletů, J = 2,6a 7,9 Hz), 6,73 (1H, dublet, J = 2,6Hz), 6,95 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 41 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3,4dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-79)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 0,94 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(3,4-dimethylfenoxy)butyryIoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 40, a 31,0 ml l,0molámího fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,26 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 137 až 139 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, singlet), 2,19 (3H, singlet), 4,33 (1H, multiplet), 4,38-4,65 (2H, multiplet), 4,54 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,45 (1H, široký singlet), 5,58 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,59 (1H, dublet dubletů, J = 2,6 a 7,9 Hz), 6,70 (1H, dublet, J = 2,6 Hz), 6,98 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 42
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(3,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-79)
-93CZ 285658 B6
Příklad 36
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methyl-l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-369)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 25,3 mg (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methyl-l-naftyloxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4~hydroxy-2H-pyran-2-onu, a 0,46 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 29,8 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 37 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-65)
Podle postupu uvedeného v přípravě 10 a za použití 0,66 g kyseliny (2RS)-2-fenoxymáselné a 1,0 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,20 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,15-4,70 (4H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,48-5,60 (1H, multiplet), 5,80-6,05 (1H, multiplet), 6,85-7,05 (3H, multiplet), 7,27 (2H, triplet, J = 7,3 Hz).
Příklad 38 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxybutyTyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-65)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,10 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-fenoxybutyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 37, a 37,7 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,29 g bílých kiystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 120 až 122 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13 + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), ppm: 3,85-4,65 (4H, multiplet), 5,35-5,63 (2H, multiplet), 5,78-6,03 (2H, multiplet), 6,87 (2H, dublet, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, triplet, J = 7,3 Hz).
Příklad 39
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-12,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-65)
-92CZ 285658 B6
Příklad 33
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy}-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-279)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,1 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-methylbutyiyloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 32, a 0,51 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 29,7 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 34 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-methyl-l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-369)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 830 mg kyseliny (2RS)-2-(2-methyl-lnafityloxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,52 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,05 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,48 (3H, singlet), 4,23 (1H, multiplet), 4,37 (1H, multiplet), 4,57 (1H, multiplet), 4,72 (1H, multiplet), 5,45 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9Hz), 7,20-7,33 (1H, multiplet), 7,37-7,60 (3H, multiplet), 7,75-7,82 (1H, multiplet), 8,10-8,23 (1H, multiplet).
Příklad 35 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methyll-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-369)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 1,52 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-methyl-l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu, jehož příprava je popsána v příkladě 34, a 36,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,79 g pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,01 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,44 (3H, singlet), 3,53 (1H, multiplet), 4,27 (1H, multiplet), 4,46-4,64 (2H, multiplet), 5,36 (1H, široký singlet), 5,41 (1H, široký singlet), 5,76-6,03 (2H, multiplet), 7,25 (1H, multiplet), 7,36-7,60 (1H, multiplet), 7,77 (1H, dublet, J = 9,3 Hz), 8,16 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
-91 CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,50 (3H, multiplet), 4,53 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9Hz), 6,83 (2H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,21 (2H, dublet, J = 9,2 Hz).
Příklad 30
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-96)
Podle postupu přípravy uvedené v příkladě 3 a za použití 21,7 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 2a, a 0,42 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 25,3 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 31 (4R,6R)-6-(/1 S,2S,6S, 8 S,8aR/-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc .butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-279)
Podle postupu uvedeného v příkladě 10 a za použití 600 mg kyseliny (2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-methylmáselné a 1,32 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,51 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,45 (3H, singlet), 4,25-4,50 (2H, multiplet), 4,524,72 (1H, multiplet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,53 (1H, široký singlet), 5,82-5,95 (1H, multiplet), 5,99 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,83 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 32 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)-tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-279)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,50 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4~methylfenoxy)-2methylbutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyan2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 31, a 30,4 ml l,0molámího roztoku fluoridu tetrabutylaminného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 840 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,40 a 1,46 (celkem 3H, každý singlet), 3,93-4,20 (1H, multiplet), 4,35 (1H, multiplet), 4,50-4,65 (1H, multiplet), 5,51 (2H, široký singlet), 5,805,92 (1H, multiplet), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
-90CZ 285658 B6 butylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 187 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 148 až 150 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,09 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,12 a 2,15 (celkem 3H, každý singlet), 2,22 a 2,26 (celkem 3H, každý singlet), 4,30-4,55 (3H, multiplet), 4,67 (1H, triplet, J = 5,9Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,55 (1H, Široký singlet), 5,83 (1H, dublet dubletu, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,60 (1H, dublet, J = 7,9), 6,73 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, triplet, J = 7,3 Hz).
Příklad 27
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-7(2RS)-2-(2,3-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová (sloučenina č. 1-75)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 3 a za použití 20,6 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-71,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,3-dimethylfenoxy)butyiyloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 26, a 0,40 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 25,0 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 28 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-96)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 1 a za použití 730 mg kyseliny (2RS)-2-(4chlorfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsán v příkladě B, bylo vyrobeno 1,42 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,12-4,66 (4H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,49 (1H, široký singlet), 5,82-6,06 (2H, multiplet), 6,85 (2H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,22 (2H, dublet, J = 9,2 Hz).
Příklad 29 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-96)
Podle postupu přípravy uvedené v příkladě 2 a za použití 1,42 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)-4-tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 28, a 38,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 653 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 140 až 142 °C.
-89CZ 285658 B6
Podle postupu přípravy uvedené v příkladě 1 a za použití 1,20 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 22, a 24,6 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,30 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 149-150 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,52 (3H, multiplet), 4,50 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,42 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,75-7,00 (4H, multiplet).
Příklad 24
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafiyl/heptanové (sloučenina č. 1-99)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/—2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-fluorfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 23, a 0,59 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 35,1 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 25 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,3-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-75)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 1 a za použití 708 mg kyseliny (2RS)-2-(2,3dimethylfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,25 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,14 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,17 a 2,20 (celkem 3H, každý singlet), 2,26 a 2,28 (celkem 3H, každý singlet), 4,00-4,80 (4H, multiplet), 5,41 (1H, široký singlet), 5,50 (1H, široký singlet), 5,78-6,05 (2H, multiplet), 6,60 (1H, multiplet), 6,77 (1H, multiplet), 6,96 (1H, multiplet).
Příklad 26 (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,3dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-75)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,25 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,3-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu, jehož příprava je popsána v příkladě 25, a 33,8 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetra
-88CZ 285658 B6 singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,81 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,2Hz), 6,62 (1H, multiplet), 6,74 (2H, multiplet), 7,10 (1H, triplet, J = 8,6 Hz).
Příklad 17 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 170)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(3-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyIoxy-2H-pyran-2-on, jehož příprava je popsána v příkladě 17, a 0,60 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,1 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 2,30 (3H, singlet), 4,25-4,53 (3H, multiplet), 4,56 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,43 (1H, široký singlet), 5,58 (1H, široký singlet), 5,87 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,99 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,606,80 (3H, multiplet), 7,13 (1H, triplet, J = 7,3 Hz).
Příklad 18
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-methylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-70)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3—methylfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 17 a 0,60 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,1 mg bezbarvého
Příklad 19 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-100)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,94 g kyseliny (2RS)-2-(2-bromfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8a,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro—4—terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,42 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,29 (1H, multiplet), 4,43-4,60 (2H, multiplet), 4,73 (1H, ΐτίρίβζ J = 5,3 Hz), 5,43 (2H, široký singlet), 5,77 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,93 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,75-6,85 (2H, multiplet), 7,107,22 (1H, multiplet), 7,50 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
-86CZ 285658 B6
Příklad 20 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-100)
Podle postupu přípravy popsané v příkladě 3 a za použití 1,33 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-V(2RS)-2-(2-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 19, a 40,3 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,57 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 160-162 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3 + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), ppm: 1,11 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 4,27 (1H, multiplet), 4,35-4,60 (2H, multiplet), 4,28 (1H, triplet, J - 5,9 Hz), 5,43 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,81 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,95 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,76-6,90 (2H, multiplet), 7,17-7,28 (1H, multiplet), 7,51 (1H, dublet, J = 6,6 Hz).
Příklad 21
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-bromfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-100)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 20, a 0,53 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 34,1 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 22 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-99)
Podle postupu syntézy uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,72 g kyseliny (2RS)-2-(4-fluorfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.buty 1dimethylsilyloxy-8-hydroxy-2~methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,30 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,13 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,34 (1H, multiplet), 4,43-4,65 (3H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,87 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96-6,07 (1H, multiplet), 6,83 - 7,05 (4H, multiplet).
Příklad 23 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4—fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-99)
-87CZ 285658 B6
2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,56 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,02-1,12 (3H, multiplet), 4,23-4,33 (1H, multiplet), 4,35-4,50 (1H, multiplet), 4,50-4,66 (1H, multiplet), 5,00 (1H, triplet, J = 5,3 Hz), 5,40-5,70 (2H, multiplet), 5,76-5,90 (1H, multiplet), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9Hz), 6,90-7,05 (1H, multiplet), 7,20-7,35 (2H, multiplet).
Příklad 14 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dichlorfenoxy)-butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-109)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 2 a za užití 1,41 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dichlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 13, a 43,3 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,29 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 107 až 109 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,26-4,43 (2H, multiplet), 4,53-4,65 (1H, multiplet), 4,91 (1H, triplet, J = 5,3 Hz), 5,54 (2H, široký singlet), 5,806,02 (2H, multiplet), 6,91-7,03 (1H, multiplet), 7,25-7,32 (2H, multiplet).
Příklad 15
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dichlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová (sloučenina č. 1-109)
Podle postupu přípravy popsané v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dichlorfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 14, a 0,54 ml 1,0 molámího roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,2 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 16 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(3-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro--4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-70)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 38,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylaminného v tetrahydrofuranu a 1,15 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8ahexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 16, bylo vyrobeno 0,46 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 147 až 149 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,29 (3H, singlet), 4,26 (1H, multiplet), 4,37-4,55 (2H, multiplet), 4,58 (1H, triplet, J = 5,3 Hz), 5,39 (1H, široký
-85CZ 285658 B6 chlorovodíku, nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla směs sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 6 : 1 za vzniku 671 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,13 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,25 a 2,28 (celkem 3H, každý singlet), 4,10-4,60 (3H, multiplet), 4,67 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, široký singlet), 5,50 a 5,53 (celkem 1H, každý široký singlet), 5,78-6,05 (2H, multiplet), 6,65-6,78 (1H, multiplet), 6,80-6,93 (1H, multiplet), 7,03-7,20 (2H, multiplet).
Příklad 11 (4R,6R}-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydroxy-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-69)
Podle postupu uvedeného v příkladu 2 a za použití 590 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 10, a 11,6 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 220 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 152 až 155 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 2,20 a 2,23 (celkem 3H, každý singlet), 4,20-4,60 (3H, multiplet), 4,62-4,75 (1H, multiplet), 5,41 (1H, široký singlet), 5,51 a 5,56 (celkem 1H, každý široký singlet), 5,80-6,05 (2H, multiplet), 6,63-6,93 (2H, multiplet), 7,02-7,20 (2H, multiplet).
Příklad 12
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanoát (sloučenina č. 1-69)
Podle postupu popsaného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 11, a 0,60 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,6 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 13 (4R,6R)-6-)/lS,2S,6S,8S,8aR/—2-(1,2,6,7,8,8ar-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,6-dichlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-109)
Podle postupu syntézy uvedené v příkladě 1 a za použití 0,78 g kyseliny (2RS)-2-(2,6-dichlorfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/alkyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-84CZ 285658 B6
Příklad 8 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-82)
Podle syntézy uvedené v příkladě 2 a za použití 700 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 7, a 14,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 470 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 1,14-1,21 (6H, multiplet), 3,20-3,40 (1H, multiplet), 4,30-4,50 (3H, multiplet), 4,62 (1H, triplet, J = 6,9), 5,39 (1H, široký singlet), 5,53 (1H, široký singlet), 5,75-5,85 (1H, multiplet), 5,93 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,69 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,89 (1H triplet, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 9
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-82)
Podle postupu syntézy popsané v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 8, a 0,57 ml 0,1 vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 28,6 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 10 (4R,6R)-6-(/1 S,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-69)
V 5 ml bezvodého methylenchloridu bylo rozpuštěno 600 mg kyseliny (2RS)-2-(2-methylfenoxy)máselné. Do vzniklého roztoku bylo za stálého míchání a během chlazení přidáno 0,53 ml oxalylchloridu a několik kapek dimethylformamidu. Vzniklá směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Destilací za sníženého tlaku byl odstraněn přebytek oxalylchloridu a rozpouštědlo.
Olejovitý chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 5 ml methylenchloridu a roztok byl po kapkách během chlazení přidán do 850 mg (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/-tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B), rozpuštěného v 5 ml pyridinu. Směs byla za chlazení 30 minut míchána, a pak vlita do 50 ml směsi vody a ledu. Vzniklá směs byla extrahována 200 ml ethylacetátu. Po promytí extraktu vodným roztokem
-83CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,03 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,27 (6H, singlet), 4,23-4,45 (2H, multiplet), 4,47-4,65 (2H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,79-5,92 (1H, multiplet), 5,97 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,82-7,05 (3H, multiplet).
Příklad 5 (4R,6R}-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-78)
Sloučenina byla vyrobena podle postupu z příkladu 2 a za použití 1,17 g (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,6dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, a 23,7 ml l,0molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu. Vzniklo 0,48 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 125 až 127 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,00 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,27 (6H, singlet), 3,98 (1H, široký singlet), 4,34 (1H, široký singlet), 4,47 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 4,50-4,65 (1H, multiplet), 5,49 (2H, singlet), 5,81-5,94 (1H, multiplet), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,857,02 (2H, multiplet).
Příklad 6
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-78)
Podle postupu syntézy popsané v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 5 a 0,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,9 mg bezbarvého hydroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 7 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)-tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-82)
Podle postupu syntézy popsaného v příkladě 1 a za použití 0,92 g kyseliny (2RS)-2-(isopropylfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 0,76 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,15 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 1,20-1,28 (6H, multiplet), 3,30-3,48 (1H, multiplet), 4,34 (1H, multiplet), 4,40-4,61 (2H, triplet), 4,68 (1H, triplet, J = 5,9Hz), 5,43 (1H, široký singlet), 5,49 (1H, široký singlet), 5,79-5,88 (1H, multiplet), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,71 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,93 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
-82CZ 285658 B6
Příklad 2 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-71)
V 10 ml tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 1,31 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4—methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, jehož příprava je popsána v příkladě 1, a do vzniklého roztoku byla během chlazení přidána směs 2,6 ml kyseliny octové a 27,2 ml l,0molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 14 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku bylo do vzniklého zbytku přidáno 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a vzniklý olej byl oddělen a po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsí diethyletheru a hexanu v poměru objemů 3:1a pak směsí ethylacetátu a hexanu v poměru objemů 3:1. Vzniklé bílé krystaly byly překrystalovány ze směsi methylechloridu a diisopropyletheru. Vzniklo 0,235 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 128 až 130 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) ppm: 0,85 (3H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,26 (3H, singlet), 4,27-4,60 (3H, multiplet), 5,45 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,83-5,93 (1H, multiplet), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,77 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 3
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-71)
Ve směsi 1 ml dioxanu a 0,5 ml destilované vody bylo rozpuštěno 30 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je v příkladě 2. Během chlazení bylo do směsi přidáno 0,60 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs se nechala stát 30 minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno lyofilizací. Vzniklo 36,0 mg bílé pěny výsledné sloučeniny.
Příklad 4 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)butyliyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-78)
Podle postupu syntézy uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,76 g kyseliny (2RS)-2-(2,6dimethylfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,22 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
-81 CZ 285658 B6 a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak se roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Získaný filtrát se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý koncentrát se čistí rychlou chromatografíí na sloupci silikagelu při použití gradientově eluční metody s použití směsi hexanu a ethylacetátu v rozmezí objemových poměru 2:1 až 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá 13,3 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky. Tato sloučenina se pak nechá překrystalovat z diisopropyletheru, získají se bezbarvé jehličkovité krystalky s teplotou tání 132 až 134 °C.
Analýza pro C30H54O5SÍ2 vypočteno C 65,40, H 9,88 % nalezeno C 65,29, H 9,96 %.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm: 0,79-0,92 (21H, multiplet), 4,07-4,15 (IH, multiplet), 4,27-4,34 (IH, multiplet), 4,38 (IH, dublet, J = 3,9 Hz, výměnný D2O), 4,48-4,60 (2H, multiplet), 5,33 (IH, široký singlet), 5,82 (IH, dublet dubletů, J = 6,2 a 9,8 Hz), 5,92 (lh, dublet, J = 9,8 Hz).
IR-spektrum (KBr) vmax cm*1:
3497,2956,2929, 2857,1736, 1711, 1361,1257,1071, 837.
Hmotové spektrum (m/e):
550 (M*), 532,493,475,343,275.
/alfa/25 D +89,7° (C= 0,50, aceton).
Příklad 1 (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)-tetrahydro-4-terc.-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-71)
Ve 20 ml benzenu bylo rozpuštěno 0,84 g kyseliny (2RS)-2-(4-methylfenoxy)máselné a do vzniklého roztoku bylo přidáno 1,01 ml triethylaminu a 0,78 g diethylchlorfosfátu. Po přidání 4-(l-pyrrolidinyl)pyridinu v nadbytku byl vzniklý roztok míchán 30 minut při teplotě místnosti. Do reakční směsi byl přidán 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldi methylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, a směs byla 30 minut míchána. Po přidání 150 ml ethylacetátu byla reakční směs promyta vodným roztokem chlorovodíku, vodou, nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, a pak sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl oddělen a čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 1,31 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3), ppm: 1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, singlet), 4,16-4,26 (IH, multiplet), 4,45-4,65 (2H, multiplet), 5,46 (IH, široký singlet), 5,52 (lh, široký singlet), 5,83-5,93 (IH, multiplet), 6,00 (IH, dublet, J = 9,2 Hz), 6,81 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
-80CZ 285658 B6
Celkové množství surové kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroxy-2-methyl-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-l-naftyl/heptanové, připravené ve stupni 2 svrchu se smísí s 1000 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá 38 ml, 0,27 molu triethylaminu a pak ještě 38 ml, 0,25 molu diethylkyanfosfonátu za chlazení ledem a za stálého míchání. Výsledná směs se pak míchá při teplotě místnosti ještě 1,5 hodiny. Na konci uvedené doby se tetrahydrofuran z reakční směsi odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek po destilaci se pak rozetře se směsí diethyletheru a ethanolu, aby byl dán popud k začátku krystalizace. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, čímž se získá 47,7 g požadovaného výsledného produktu. Tento produkt se pak nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu, čímž se získají bezbarvé destičkovité krystalky s teplotou tání 161 až 163 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm: 0,82 (3H, dublet, J = 6,8 Hz), 4,07-4,15 (2H, multiplet), 4,29 (1H, dublet, J = 4,4, Hz, výměnný D2O), 4,23-4,35 (1H, multiplet), 4,52 (1H, dublet, J = 6,4 Hz, výměnný D2O), 4,51-4,62 (1H, multiplet), 5,15 (1H, dublet, J = 2,9 Hz, výměnný D2O), 5,40 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 6,2 až 9,8 Hz), 5,90 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
Analýza pro Ci8H26O5 vypočteno C 67,06, H 8,13 % nalezeno C 66,81, H 8,37 %.
IR-spektrum (KBr) vmax cm’1:
3436, 3339, 3222,1730,1260, 1217, 1042.
Hmotové spektrum (m/e):
322 (M4), 304, 286, 268.
/alfa/25 D + 188,6° (C = 0,59, ethanol).
Příklad B (4R,6R)-6-/2-/( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on
TBSO
Roztok 9,04 g, 60,0 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu ve 35 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá k roztoku 9,65 g, 30,0 mmol (4R,6R)-6-/2-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8ahexahydro-6,8-dihydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu z příkladu A a 6,12 g, 90,0 mmol imidazolu ve 45 ml dimethylformamidu za chlazení ledem a míchání. Směs se pak míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a roztok se promyje nejprve vodou
-79CZ 285658 B6
V příkladové části je popsána také příprava některých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na základě přímé izolace z mikroorganismů. Postupy, které jsou popsány v příkladové části jsou uvedeny pouze za účelem osvětlení vynálezu a je možno je modifikovat, například na základě požadovaných vlastností výsledných sloučenin tak, aby bylo možno lépe izolovat požadovanou látku. Příklady tedy nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A (4R,6R)-6-/2-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6,8-dihydroxy-2-methyl-lnafty 1/ethyl/tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-on
A-l Sodná sůl (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroxy-2-methyl-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-l-nafityl/heptanoátu ml, 0,24 molu roztoku methoxidu sodíku v methanolu s koncentrací 28 g/100 ml se přidá k roztoku 100 g, 0,31 molu (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2methyl-8-/(S)-2-methylbutyryloxy/-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-l-naftyl/heptanoátu (pravastatin, připravený podle US patentového spisu č. 4 346 227) v 900 ml methanolu a výsledná směs se zahřívá 60 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Na konci této doby se směs zchladí na teplotu místnosti a methanol se z reakční směsi odstraní destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se promyje 200 ml hexanu a pak se suší ve vakuu, čímž se získá 120 g produktu.
A-2 (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroxy-2-methyl-l,2,6,7,8,8ahexahydro-l-naftyl/heptanová kyselina
Veškeré množství (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroxy-2-methyll,2,6,7,8,8a-hexahydro-l-naftyl/heptanoátu sodného, připravené ve stupni 1 svrchu se přímo rozpustí bez dalšího čištění ve 300 ml vody. Pak se pH vzniklého roztoku upraví na hodnotu 4,0 přidáním vodného roztoku chlorovodíku s koncentrací 35 % hmotnostních. Voda se ze směsi odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek po destilaci se suší ve vakuu a pak se rozpustí ve 300 ml ethanolu. V průběhu reakce se vytvoří chlorid sodný, který se odstraní filtrací a získaný filtrát se odpaří za sucha za sníženého tlaku. Vzniklý odparek se suší, čímž se získá 94 g výsledného produktu.
A-3 (4R,6R)-6-/2-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6,8-dihydroxy-2-methyl-lnaftyl/ethyl/tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-on
-78CZ 285658 B6
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3,4-dimethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyll-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 41, a 0,59 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 34,9 mg výsledné sloučeniny
Příklad 43 (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,6-dibromfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)-2-tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-121)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 1,23 g (2RS)-2-(2,6-dibromfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyl-dimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,46 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,28 (1H, multiplet), 4,40-4,65 (2H, multiplet), 5,08 (1H, triplet, J = 5,3 Hz), 5,45 (1H, široký singlet), 5,49 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,82 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,47 (2H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 44 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6dibromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-121)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,36 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dibromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 43, a 37,5 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,37 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 114 ažll6°C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,13 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,43 (2H, multiplet), 4,60-4,75 (1H, multiplet), 5,05 (1H, triplet, J = 5,3 Hz), 5,61 (2H, široký singlet), 5,93 (1H, dublet, dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 6,04 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,90 (1H, triplet, J = 7,9 Hz) 7,55 (2H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 45
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dibromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-121)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dibromfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 44,
-94CZ 285658 B6 a 0,47 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 34,1 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 46 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)-tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-67)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 829 mg (3RS)-2-(l-naftyloxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v Příkladě B, bylo vyrobeno 719 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,26 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 3,90-4,65 (3H, multiplet), 4,94 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,45 (2H, široký singlet), 5,70-6,06 (2H, multiplet), 6,81 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 7,30-7,63 (4H, multiplet), 7,83 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 8,37 (1H, dublet, J = 9,2 Hz).
Příklad 47 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-67)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 719 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(l-naftyloxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 46, a 18,8 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 272 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 138 až 140 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,20 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, multiplet), 4,49 (1H, multiplet), 4,89 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,43 (1H, široký singlet), 5,52 (1H, široký singlet), 5,76 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,87 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,83 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 7,25-7,60 (4H, multiplet), 7,80 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 8,33 (1H, dublet, J = 9,2 Hz).
Příklad 48
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-67)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,1 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(l-nafityloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 47, a 0,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,1 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
-95CZ 285658 B6
Příklad 49 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,4-difluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-113)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,79 g (2RS)-2-(2,4-difluorfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-2-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,26 g bezbarvé pěny následné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,14 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,10 - 4,73 (4H, multiplet), 5,40-5,55 (2H, multiplet), 5,80-6,05 (2H, multiplet), 6,70-7,05 (3H, multiplet).
Příklad 50 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,4difluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-113)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,24 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,4-difluorfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 49, a 24,8 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 163 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 153 až 155 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,09 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, multiplet), 4,45-4,60 (IH, multiplet), 4,61 (IH, triplet, J = 5,3 Hz), 5,48 (IH, široký singlet), 5,56 (IH, široký singlet), 5,86 (IH, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (IH, dublet, J = 9,2 Hz), 6,707,03 (3H, multiplet).
Příklad 51
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS )-2-(2,4-difluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-113)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,4—difluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 50, a 0,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 35,2 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 52 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,5-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-77)
-96CZ 285658 B6
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,76 g (2RS)-2-(2,5-dimethylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-nafityl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,38 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, singlet), 2,25 (3H, singlet), 4,26 (1H, multiplet), 4,45 (2H, multiplet), 4,69 (1H, triplet, J = 5,3 Hz), 5,38 (1H, široký singlet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,80 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,94 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,56 (1H, singlet), 6,64 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, dublet, J = 7,3 Hz).
Příklad 53 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,5dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-77)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,32 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,5-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 52 a 43,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylaminného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,20 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 138 až 140 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, singlet), 2,26 (3H, singlet), 4,30-4,52 (3H, multiplet), 4,63 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,42 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,55 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet,, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 54
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,5-dimethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-77)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,5-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl1-nafty Vethyl)tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 53, a 0,59 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 34,4 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 55 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldnnethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafiyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-97)
Podle postupu přípravy uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,72 g kyseliny (2RS)-2(fluorfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro—6
-97CZ 285658 B6 terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyIoxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,30 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,10 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,15-4,60 (3H, multiplet), 4,66 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,35-5,55 (2H, multiplet), 5,76-6,03 (2H, multiplet), 6,857,12 (4H, multiplet).
Příklad 56 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-97)
Podle postupu přípravy uvedené v příkladě 2 a za použití 1,26 g (4R,6R)-56-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-fluorfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 55, a 25,9 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 635 mg výsledné sloučeniny jako bílých krystalů o teplotě tání 136 až 138 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,09 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,60 (3H, multiplet), 4,64 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,47 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet), 5,805,93 (1H, multiplet), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,85-7,15 (4H, multiplet).
Příklad 57
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-97)
Podle postupu přípravy popsané v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-fluorfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsaná v příkladě 56, a 0,60 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,0 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 58 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-81)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 800 mg (2RS)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)—6-/(1 S,2S,6S, 8S,8aR)-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,44 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
-98CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,02 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,20 a 2,23 (celkem 9H, každý singlet), 4,28 (1H, multiplet), 4,30-4,41 (1H, multiplet), 4,49 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 4,50-4,63 (1H, multiplet), 5,40-5,52 (2H, multiplet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,75 (2H, singlet).
Příklad 59 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-7(2RS)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4--hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-81)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,44 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 58, a 38,0 ml 1,0 molámího fluoridu tetrabutylaminného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 694 mg bílých krystalků výsledné sloučeniny o teplotě tání 134 až 136 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 0,99 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,22 (9H, singlet), 4,05 (1H, široký singlet), 4,34 (1H, široký singlet), 4,44 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,50-5,62 (1H, multiplet), 5,50 (2H, široký singlet), 5,87 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,77 (2H, singlet).
Příklad 60
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-81)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)butyiyloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 59, a 0,57 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,3 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 61 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-fenoxyvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2~on (sloučenina č. 1-129)
Podle postupu uvedeného v příkladě 10 a za použití 0,70 g kyseliny (2RS)-2-fenoxyvalerové a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l, 2,6,7,8.8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,34 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,15-4,33 (1H, multiplet), 4,35-4,55 (2H, multiplet), 4,60-4,70 (1H, multiplet), 5,35-5,60 (2H, multiplet), 5,86-6,05 (2H, multiplet), 6,85-7,02 (3H, multiplet), 7,25 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
-99CZ 285658 B6
Příklad 62 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxyvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-129)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,20 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-fenoxyvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 61, a 9,7 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,27 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 134136 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 3,80-4,70 (4H, multiplet), 5,35-5,65 (2H, multiplet), 5,78-6,04 (2H, multiplet), 6,85 (2H, dublet, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,26 (2H, triplet, J = 7,3 Hz).
Příklad 63
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxyvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-129)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxyvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 62, a 0,60 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 34,3 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 64 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-89)
Podle postupu popsaného v příkladě 1 a za použití 0,80 g kyseliny (2RS)-2-(2-allylfenoxy)máselné a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,30 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 3,44 (2H, multiplet), 4,33 (1H, multiplet), 4,40-4,60 (2H, multiplet), 4,70 (1H, triplet, J = 5,9Hz), 5,00-5,15 (2H, multiplet), 5,42 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,78-6,10 (3H, multiplet), 6,75 (1H, dublet, J = 7,9Hz), 6,91 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,08-7,22 (2H, multiplet).
Příklad 65 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-89)
-100CZ 285658 B6
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,12 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 24, a 22,3 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,27 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 143 až 145 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 3,37 (2H, multiplet), 4,30-4,50 (3H, multiplet), 4,65 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 4,95-5,12 (2H, multiplet), 5,40 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet), 5,78-6,05 (3H, multiplet), 6,74 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,05-7,16 (2H, multiplet).
Příklad 66
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-89)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a z použití 30,0 mg (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 65, a 9,57 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,0 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 67 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-71,2,6,7,8,8a-hexahydn>-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-74)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 416 mg kyseliny (2RS)-2-(4-ethylfenoxy)máselné a 551 mg (4R,6R)-6-/(l S,2S,6S,8S,8aR)-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/-ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 850 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,27 (1H, multiplet), 4,45-4,60 (2H, multiplet), 4,56 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,42 (1H, široký singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,77 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 68 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-7(2RS)-2-(4—ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-74)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 850 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-ethylfenoxy)butyiyl-101 CZ 285658 B6 oxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, a 20,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 84 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 139 až 140 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 1,19 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,34 (1H, multiplet), 4,40-4,60 (2H, multiplet), 4,55 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,47 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,79 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 69
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-74)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 20,7 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 68 a 0,040 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 22,7 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 70 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-76)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 0,46 g (2RS)-2-(2,4-dimethylfenoxy)máselné kyseliny a 0,81 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,16 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,18 (3H, singlet), 2,21 (2H, singlet), 4,28 (1H, multiplet), 4,45-4,60 (2H, multiplet), 4,64 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,39 (1H, široký singlet), 5,46 (1H, široký singlet), 5,80 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,94 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,57 (1H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,81 (1H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, singlet).
Příklad 71 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,4-dimethylfenoxy)-butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-76)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 1,16 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu, jehož příprava je popsána v příkladě 70, a 37,6 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetra
-102CZ 285658 B6 butylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 180 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 159 až 160 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,16 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 4,35 (1H, multiplet), 4,44 (2H, multiplet), 4,62 (1H, triplet, J = 5,9Hz), 5,43 (1H, široký singlet), 5,55 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J =9,2 Hz), 6,60 (1H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, singlet).
Příklad 72
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,7S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-76)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-/(2RS)-2-(2,4-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě 71, a 0,59 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 33,6 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 73 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsiIyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-72)
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 a za použití 416 mg kyseliny (2RS)-2-(2-ethylfenoxy)máselné a 551 mg (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě B), bylo vyrobeno 900 mg bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,10 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 1,17 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,28 (1H, multiplet), 4,45-4,60 (2H, multiplet), 4,65 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,38 (1H, široký singlet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,76 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,92 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,68 (1H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,02-7,15 (2H, multiplet).
Příklad 74 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-ethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-72)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 900 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2—(2-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 73, a 20,0 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného
-103CZ 285658 B6 v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 304 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 108 až 110°C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 1,16 (3H, triplet,
J = 7,3 Hz), 4,30-4,50 (3H, multiplet), 4,66 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,54 (1H, široký singlet), 5,81 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,94 (1H, dublet, J = 7,9Hz), 6,72 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, triplet, J = 8,6 Hz), 7,00-7,20 (2H, multiplet).
Příklad 75
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-72)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 27,8 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-ethylfenoxy)butyry loxy/-2-methy 1-1 -naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 74 a 0,54 ml 0,1 vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 28,6 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 76 (4R,6R)-6-(/1 S,2S,6S, 8 S,8aR/-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc .buty ldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)-2-methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-341)
Podle postupu uvedeného v příkladě 10 a za použití 0,35 g kyseliny (2RS)-2-(2-methylfenoxy)2-methylvalerové a 0,46 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 8, bylo vyrobeno 0,36 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 2,20 (3H, singlet), 4,28 (1H, multiplet), 4,35-4,45 (1H, multiplet), 4,45-4,70 (1H, multiplet), 5,43 (1H, široký singlet), 5,74 (1H, široký singlet), 5,80-5,90 (1H, multiplet), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,72 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,00 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 7,11 (1H, dublet, J = 7,3 Hz).
Příklad 77 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)-2-methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-341)
Podle postupu uvedeného v příkladě 2 a za použití 0,35 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2— /l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)-2methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 76, a 11,1 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,16 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 161 až 163 °C.
-104CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 2,19 (3H, singlet), 4,07 (1H, multiplet), 4,35 (1H, multiplet), 4,53 (1H, multiplet), 5,49 (2H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,73 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, triplet, J = 8,6 Hz), 7,04 (1H, triplet, J = 9,2 Hz), 7,12 (1H, dublet, J = 6,6 Hz).
Příklad 78
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)-2-methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-341)
Podle postupu uvedeného v příkladě 3 a za použití 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)-2-methylvaleryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 77, a 0,57 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo vyrobeno 32,1 mg bezbarvého hygroskopického prášku výsledné sloučeniny.
Příklad 79 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/2(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethy lsi ly loxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-240)
Podle postupu uvedeného v příkladě 10 a za použití 0,78 g kyseliny 2-(4-chlorfenoxy)-2methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyIdimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož syntéza je popsána v příkladě B, bylo vyrobeno 1,08 g bezbarvé pěny výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,56 (3H, singlet), 1,59 (3H, singlet), 4,20-4,38 (2H, multiplet), 4,55-4,68 (1H, multiplet), 5,43 (1H, široký singlet), 5,49 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9Hz), 6,84 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 80 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-240)
Podle postupu uvedeného v příkladě 10 a za použití 0,78 g kyseliny 2-(4-chlorfenoxy)-2methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/—2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4—chlorfenoxy)-2-methylpropionyIoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, jehož příprava je popsána v příkladě 79, a 31,5 ml 1,0 molámího roztoku fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu bylo vyrobeno 0,46 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 140 až 142 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,53 (3H, singlet), 1,55 (3H, singlet), 4,00-4,13 (1H, multiplet), 4,34 (1H, multiplet), 4,55-4,70 (1H, multiplet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,52 (1H,
-105CZ 285658 B6 široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,82 (2H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,21 (2H, dublet, J = 9,2 Hz).
Příklad 81
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-240)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-chlorfenoxy)-2-methyl-lnaftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 80 výše, a 8,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 30,7 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 82 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-102)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,94 g (2RS)-2-(4bromfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l—nafty l/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše, a 0,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 1,36 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,29 (1H, multiplet), 4,40-4,68 (2H, multiplet), 4,58 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,94 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,76 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,31 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 83 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-bromfenoxy)butyryIoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-102)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,34 g (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4bromfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 82 výše, a 40,6 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,49 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků tajících při teplotách mezi 110 a 120 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,50 (3H, multiplet), 4,54 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, široký singlet), 5,55 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
-106CZ 285658 B6
Příklad 84
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-(/lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-102)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-bromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 83 výše, a 0,53 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 33,4 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 85 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-94)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,78 g (2RS)-2-(2-chlorfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro—4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 8 výše. Získalo se 1,34 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,29 (1H, multiplet), 4,42-4,58 (2H, multiplet), 4,72 (1H, triplet, J = 5,9Hz), 5,44 (2H, široký singlet), 5,76 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,93 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,86 (2H, multiplet), 7,06-7,15 (1H, multiplet), 7,33 (1H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 86 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-94)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,27 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 85 výše, a 40,8 ml 0,1 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,54 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 145 a 147 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,11 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,55 (3H, multiplet), 4,69 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,46 (1H, široký singlet), 5,55 (1H, široký singlet), 5,83 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, multiplet), 7,16 (1H, multiplet), 7,33 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
-107CZ 285658 B6
Příklad 87
Sodná sůl kyseliny (35,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-94)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 86 výše, a 0,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se
33,8 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 88 (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-/( 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(RS)-2-fenoxy-2-methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-337)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 10 výše, ale bylo užito 0,30 g (2RS)-2-fenoxy-2methylvalerové kyseliny a 0,64 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-66-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 0,34 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,46 (2H, singlet), 4,20-4,65 (3H, multiplet), 5,405,65 (2H, multiplet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,80-7,03 (3H, multiplet), 7,18-7,30 (2H, multiplet).
Příklad 89 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxy-2methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-337)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 0,32 g (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2fenoxy-2-methylvaleryloxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 88 výše, a 6,48 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,11 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 151 a 153 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,45 (3H, singlet), 3,83 a 4,07 (celkem 1H, každá široký singlet), 4,35 (1H, široký singlet), 4,56 (1H, multiplet), 5,50 (2H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,88 (2H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,99 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,24 (2H, triplet, J = 8,6 Hz).
- 108CZ 285658 B6
Příklad 90
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxy-2-methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-337)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxy-8-/(2RS)-2fenoxy-2-methylvaleryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4~hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 89, výše, a 0,58 mí 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 32,0 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 91 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-methoxyfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-90)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,42 g (2RS)-2-(2-methoxyfenoxy)máselné kyseliny, a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,30 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,10 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 3,82 (3H, singlet), 4,18-4,35 (1H, multiplet), 4,42-4,58 (2H, multiplet), 4,62 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,40-5,55 (1H, multiplet), 5,80-6,05 (2H, multiplet), 6,80-7,00 (4H, multiplet).
Příklad 92 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methoxyfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-90)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,30 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahyro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-methoxyfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 91 výše, a 36,0 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,25 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 116 a 117 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,92-4,70 (4H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,54 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,78-7,00 (4H, multiplet).
Příklad 93
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methoxyfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-90)
-109CZ 285658 B6
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 23,2 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methoxyfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 92 výše, a 0,45 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se
23,8 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 94 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-kyanofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-91)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 739 mg (2RS)-2-(2-kyanofenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B, výše. Získalo se 1,08 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDClj), ppm: 1,14 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,32 (1H, multiplet), 4,45-4,70 (2H, multiplet), 4,89 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,47 (2H, široký singlet), 5,73 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,91 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,97 (2H, multiplet), 7,40-7,60 (2H, multiplet).
Příklad 95 (4R,6R)-5-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-7(2RS)-2-(2-kyanofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafiyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-91)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,08 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-kyanofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 94 výše, a 29,4 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,40 g titulní sloučeniny ve formě bílých kiystalů tajících při teplotách mezi 95 a 97 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,40 (1H, multiplet), 4,45-4,65 (2H, multiplet), 4,87 (1H, triplet, J = 3,5 Hz), 5,50 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,79 (1H, dublet dubletů, J = 5,3 a 9,2 Hz), 5,93 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,95-7,05 (2H, multiplet), 7,43-7,60 (2H, multiplet).
Příklad 96
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-kyanofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-91)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 29,9 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-kyanofenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-nafiyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno
-110CZ 285658 B6 v příkladu 95 výše, a 0,59 ml O,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 34,1 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 97 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RSý-2-(2-acetylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-364)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,81 g (2RS)-2-(2-acetylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR}-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,22 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,11 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,63 (3H, singlet), 4,30 (1H, multiplet), 4,40-4,55 (2H, multiplet), 4,83 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,42 (2H, široký singlet), 5,77 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,91 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,84 (1H, dublet, J = 7,9Hz), 6,98 (1H, triplet, J = 7,9Hz), 7,36 (1H, triplet, J = 8,6Hz), 7,73 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 98 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-7(2RS)-2-(2-acetylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyI)tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-364)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,11 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-acetylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 97 výše, a 35,3 ml 0,1 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,34 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 148 a 150 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,10 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,62 (3H, singlet), 4,32-4,52 (3H, multiplet), 4,81 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,44 (1H, široký singlet), 5,52 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,93 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,88 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, triplet, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, triplet, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 99
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-acetylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-364)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-acetylfenoxy)butyryloxy/2-methyl-l-nafiyl/ethyl)tetrahydro—4—hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno
-111CZ 285658 B6 v příkladu 98 výše, a 0,57 ml O,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 33,8 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 100 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-68)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,84 g (2RS)-2-(2-naftyloxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(l S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 8, výše. Získalo se 1,31 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,03-4,70 (3H, multiplet), 4,93 (1H, triplet, J = 6,6 Hz), 5,45-5,76 (2H, multiplet), 5,85-5,95 (1H, multiplet), 6,01-6,20 (1H, multiplet), 7,007,92 (7H, multiplet).
Příklad 101 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-<2-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-68)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,25 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyI)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 100 výše, a 24,6 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,25 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 124 a 127 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,11 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 3,72 (1H, multiplet), 4,13 (1H, multiplet), 4,26-4,56 (2H, multiplet), 4,75 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,61 (1H, široký singlet), 5,78 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 7,05-7,20 (2H, multiplet), 7,26-7,58 (2H, multiplet), 7,65-7,80 (3H, multiplet).
Příklad 102
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-68)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-naftyloxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 101 výše, a 0,56 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 34,2 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
-112CZ 285658 B6
Příklad 103 (4R,6R)-6-(/1 S,2S,6S,8S,8aR/-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-14)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 10 výše, ale bylo užito 0,81 g (2RS)-2-(2,6dimethylfenoxy)propionové kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8ahexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 8 výše. Získalo se 1,25 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 2,26 (6H, singlet), 4,22-4,32 (1H, multiplet), 4,324,47 (1H, multiplet), 4,47-4,68 (2H, multiplet), 5,46 (2H, široký singlet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,85-7,05 (3H, multiplet).
Příklad 104 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-14)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,21 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 103, výše, a 23,8 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,50 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 85 a 88 °C.
NMR-spektrum (270, CDCI3), ppm: 1,46 (3H, dublet, J = 6,6 Hz), 2,26 (6H, singlet), 4,08-4,40 (2H, multiplet), 4,50-4,70 (2H, multiplet), 5,50 (1H, široký singlet), 5,55 (1H, široký singlet), 5,82-5,90 (1H, multiplet), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,86-7,03 (3H, multiplet).
Příklad 105
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-14)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-dimethylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-nafiyl)ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 104 výše, a 0,60 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 35,5 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
-113CZ 285658 B6
Příklad 106 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(3-trifluormethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-92)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 10 výše, ale bylo užito 0,90 g (2RS)-2-(3—trifluormethylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v Příkladu 8 výše. Získalo se 1,51 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 4,15-4,65 (3H, multiplet), 4,72-4,86 (1H, multiplet), 5,48 (2H, široký singlet), 5,80-6,08 (2H, multiplet), 7,037,45 (4H, multiplet).
Příklad 107 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-trifluormethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-92)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,40 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(3-trifluormethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 106 výše, a 43,0 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,37 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 135 a 137 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,09 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,58 (3H, multiplet), 4,67 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,46 (1H, široký singlet), 5,55 (1H, široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 7,02-7,44 (4H, multiplet).
Příklad 108
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-trifluormethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-92)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-trifluormethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 107 výše, a 0,54 mol 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se
33,9 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 109 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-3-methyl-2-fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-370)
-114CZ 285658 B6
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1, výše, ale bylo užito 0,71 g (2RS)-3-methyl-2fenoxymáselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,33 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,26 (IH, multiplet), 4,41 (IH, dublet, J = 5,9Hz), 4,30-4,50 (2H, multiplet), 5,41 (IH, široký singlet), 5,46 (IH, široký singlet), 5,81 (IH, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,95 (IH, dublet, J = 9,9 Hz), 6,826,95 (3H, multiplet), 7,15-7,28 (2H, multiplet).
Příklad 110 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-3-methyl-2fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-370)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,20 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-3-methyl-2fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 109 výše, a 39,6 ml 0,1 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,62 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 143 a 145 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,06 (6H, dublet dubletů, J = 4,0 a 6,6 Hz), 2,26 (IH, multiplet), 4,34 (IH, dublet, J = 5,9 Hz), 4,35-4,50 (2H, multiplet), 5,42 (IH, široký singlet), 5,58 (IH, široký singlet), 5,83 (IH, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (IH, dublet, J = 9,9 Hz), 6,80-7,00 (3H, multiplet), 7,25 (2H, triplet, J = 8,6 Hz).
Příklad 111
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-3-methyl-2-fenoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-370)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-3-methyl-2-fenoxybutyryloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyI)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 110 výše, a 0,60 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 33,8 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 112 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4—terč.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-88)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,36 g (2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoxy)máselné kyseliny a 5,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexa
-115CZ 285658 B6 hydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 0,12 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,30-4,53 (3H, multiplet), 4,62-4,75 (1H, multiplet), 5,54 (1H, široký singlet), 5,58 (1H, široký singlet), 5,90-6,00 (1H, multiplet), 6,08 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 7,17 (3H, singlet).
Příklad 113 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-88)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 0,11 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 112 výše, a 7,07 ml 0,1 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 28 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotách mezi 119 a 121 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 0,95 (2H, triplet, J = 7,3 Hz), 1,18 (6H, multiplet), 3,39 (2H, multiplet), 3,65 (1H, multiplet), 3,40-4,42 (2H, multiplet), 4,53-4,68 (1H, multiplet), 5,43 (2H, široký singlet), 5,85 (1H, multiplet), 5,96 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 7,09 (3H, singlet).
Příklad 114
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafiyl/heptanové (sloučenina č. 1-88)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 11,4 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-Vl,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 113 výše, a 0,20 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 12,7 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 115 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4—isopropylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-nafiyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-84)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 756 mg (2RS)-2-(4-isopropylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naflyl/ethyl/tetrahydro—4—terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,42 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
-116CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 1,20 (6H, dublet, J =
5,9 Hz), 2,83 (1H, multiplet), 4,28 (1H, multiplet), 4,48-4,66 (3H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,48 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 5,78 (2H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 116 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS )-2-(4- isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-84)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,42 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 115 výše, a 38,0 ml l,0molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 80 mg titulní sloučeniny ve formě bledě žlutého prášku.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 1,20 (6H, dublet, J =
5,9 Hz), 2,83 (1H, multiplet), 4,33 (1H, multiplet), 4,40-4,62 (3H, multiplet), 5,48 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
Příklad 117
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-84)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 24,5 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2RS)-2-(4-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyll-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 116 výše, a 0,47 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 26,3 mg titulní sloučeniny ve formě žlutého hygroskopického prášku.
Příklad 118 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-furan-2-on (sloučenina č. 1-30)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,72 mg (2RS)-2-(2-chlorfenoxy)propionové kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro—4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B, výše. Získalo se 1,29 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 4,10-4,35 (1H, multiplet), 4,42-4,65 (2H, multiplet), 4,87 (1H, multiplet), 5,35-5,55 (2H, široký singlet), 5,75-6,02 (2H, multiplet), 6,90 (2H, multiplet), 7,15 (1H, multiplet), 7,37 (1H, multiplet).
-117CZ 285658 B6
Příklad 119 (4R,6R)—6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-30)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,0 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 118 výše, a 29,4 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,14 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 152 až 155 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 3,85 (1H, multiplet), 4,20-4,58 (2H, multiplet), 4,80 (1H, kvartet, J = 6,6 Hz), 5,32-5,52 (2H, multiplet), 5,72-5,96 (2H, multiplet), 6,72-6,92 (2H, multiplet), 7,10 (1H, multiplet), 7,29 (1H, multiplet).
Příklad 120
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-30)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 21,3 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-chlorfenoxy)propionyloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 119 výše, a 0,42 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 22,0 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 121 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-5)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,65 mg (2RS)-2-(2methylfenoxy)propionové kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8ahexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,04 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 2,24 (3H, singlet), 4,05-4,60 (3H, multiplet), 4,85 (1H, kvartet, J = 6,6 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,50 (1H, široký singlet), 5,80-6,05 (2H, multiplet), 6,68-6,73 (1H, multiplet), 6,81-6,91 (1H, multiplet), 7,03-7,20 (2H, multiplet).
Příklad 122 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-5)
-118CZ 285658 B6
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,03 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 121 výše, a 30,9 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 434 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 85 až 87 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 2,20 (3H, singlet), 4,30-4,55 (3H, multiplet), 4,83 (1H, kvartet, J = 6,6 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,56 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,74 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, multiplet), 7,03-7,20 (2H, multiplet).
Příklad 123
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-methylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-5)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 5 výše, ale bylo užito 25,6 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8ar-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-methylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 122 výše, a 0,58 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 29,4 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 124 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-fenoxyhexanoyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-193)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,71 mg (2RS)-2-fenoxyhexanové kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,04 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,14-4,70 (4H, multiplet), 5,35-5,60 (2H, široký singlet), 5,80-6,05 (2H, multiplet), 6,84-7,00 (3H, multiplet), 7,20-7,34 (2H, multiplet).
Příklad 125 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxyhexanoyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-193)
Bylo postupováno jak je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,03 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-fenoxyhexanoyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 124 výše, a 20,8 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutyl-119CZ 285658 B6 amoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,7 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 139 až 141 °C.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), ppm: 0,91 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 3,85-4,70 (4H, multiplet), 5,35-5,65 (2H, multiplet), 5,78-6,04 (2H, multiplet), 6,85 (2H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,26 (2H, triplet, J = 7,3 Hz).
Příklad 126
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-Hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxyhexanoyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-193)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,2 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxyhexanoyloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 125 výše, a 0,62 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 33,9 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 127 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-fenoxypropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-1)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 598 mg (2RS)-2-fenoxypropionové kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-nafiyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 944 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,15-4,60 (3H, multiplet), 4,81 (1H, kvartet, J = 6,6 Hz), 5,42 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,80-5,93 (1H, multiplet), 6,00 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,88 (2H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,20-7,35 (2H, multiplet).
Příklad 128 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxypropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-1)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 800 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-fenoxypropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy—4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 127 výše, a 24,7 ml l,0molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 324 mg titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
-120CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 4,35 (1H, multiplet), 4,44 (2H, multiplet), 4,78 (1H, kvartet, J = 6,6Hz), 5,43 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 Hz a 9,9 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,87 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,20-7,32 (2H, multiplet).
Příklad 129
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxypropiony loxy/-2-methyl-1 -nafty 1/heptanové (sloučenina č. 1-1)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-fenoxypropionyloxy/2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 128 výše, a 0,69 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 33,0 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 130 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyIoxy-8/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyVethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-18)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 749 mg (2RS)-2-(isopropylfenoxy)propionové kyseliny a 1,0 g (4R,6R}-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-71,2,6,7,8,8a-hexahydro6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,31 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 3,25-3,45 (1H, multiplet), 4,28 (1H, multiplet), 4,424,60 (2H, multiplet), 4,80-4,90 (1H, multiplet), 5,42 (1H, široký singlet), 5,50 (1H, široký singlet), 5,83 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,9 Hz), 6,71 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,93 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, dublet, J = 6,6 Hz).
Příklad 131 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-on (sloučenina č. 1-18)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,31 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2isopropylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 130, výše, a 35,4 ml 1,0 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 488 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 138 až 141 °C.
-121 CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm:
1,60 (6H, dublet, J = 6,6 Hz), 3,20-3,40 (1H, multiplet), 4,20-4,60 (3H, multiplet), 4,79 (1H, kvartet, J = 6,6 Hz), 5,32-5,57 (2H, multiplet), 5,77-5,98 (2H, multiplet), 6,70 (1H, dublet, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,18 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 132
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-18)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 29,9 mg (4R,6R)-6(/1 S,2S,6S, 8S, 8aR/-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-isopropylfenoxy)propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 131 výše, a 0,50 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 34,1 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 133 (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8— /(2RS)-2-(2-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-85)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,86 g (2RS)-2-(2-terc.butylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,46 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,13 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,29 (1H, multiplet), 4,35-4,54 (2H, multiplet), 4,67 (1H, dublet, J = 5,9 Hz), 5,41 (2H, široký singlet), 5,75 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,89 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,65 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 6,86 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,05 (1H, triplet, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 134 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-85)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,40 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(2-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4~terc.butyIdimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 133, výše, a 43,7 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,40 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 176 až 178 °C.
-122CZ 285658 B6
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,30-4,50 (3H, multiplet), 4,65 (1H, triplet, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,79 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,9 Hz), 5,91 (1H, dublet, J = 9,9Hz), 6,69 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 6,87 (1H, triplet, J = 7,3 Hz), 7,08 (1H, triplet, J = 6,6 Hz), 7,27 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).
Příklad 135
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-85)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(2-terc.butylfenoxy)-butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 134 výše, a 0,55 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 32,9 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 136 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(3-dimethylaminofenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-93)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 766 mg (2RS)-2-(3-dimethylaminofenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,26 g titulní sloučeniny ve formě bleděžluté pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,08 (3H, triplet, J = 7,3Hz), 2,90 (6H, singlet), 4,10-4,65 (4H, multiplet), 5,37-5,63 (2H, multiplet), 5,80-6,04 (2H, multiplet), 6,15 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,31 (2H, multiplet), 7,04 (1H, triplet, J = 9,2 Hz).
Příklad 137 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-dimethylaminofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-93)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,26 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(3-dimethylaminofenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/eťhyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 136 výše, a 33,4 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 156 mg titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 124 až 126 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,90 (6H, singlet), 4,24-4,48 (3H, multiplet), 4,56 (1H, triplet, J = 5,9Hz), 5,41 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,2 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,24
- 123CZ 285658 B6 (1H, dublet, J = 7,9 Hz), 6,30 (1H, singlet), 6,37 (1H, dublet dubletů, J = 2,0 a 7,9 Hz), 7,09 (1H, triplet, J = 7,9 Hz).
Příklad 138
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-dimethylaminofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-93)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 25,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2 -/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(3-dimethylaminofenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 137 výše, a 0,47 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 27,5 mg titulní sloučeniny ve formě žlutého hygroskopického prášku.
Příklad 139 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-87)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 803 mg (2RS)-2-(4-terc.butylfenoxy)máselné kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-nafty l/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,41 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 4,13-4,34 (1H, multiplet), 4,45-4,62 (3H, multiplet), 5,37-5,58 (2H, multiplet), 5,76-6,02 (2H, multiplet), 6,78 (2H, dublet, J = 9,2 Hz), 7,24 (2H, dublet, J = 9,2 Hz).
Příklad 140 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-87)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,39 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-terc.butylfenoxy)-butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethyl-silyloxy-2Hpyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 139, výše, a 36,0 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 647 mg titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 3,90-4,70 (4H, multiplet), 5,45-5,70 (2H, multiplet), 5,82-6,10 (2H, multiplet), 6,78 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
-124CZ 285658 B6
Příklad 141
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-87)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 24,7 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-terc.butylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 140 výše, a 0,46 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 27,0 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 142 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-fenylacetoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-357)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 0,32 g (2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-fenyIoctové kyseliny a 1,0 g (4R,6R)-6-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 0,42 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 2,20 (3H, singlet), 3,85-4,40 (3H, multiplet), 5,36 (1H, široký singlet), 5,46 (1H, široký singlet), 5,60 (1H, singlet), 5,82-5,92 (1H, multiplet), 6,02 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,86 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,52 (3H, multiplet), 7,76 (2H, dublet, J = 6,6 Hz).
Příklad 143 (4R,6R>-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-fenylacetoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-357)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 0,42 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydo-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-fenylacetoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 142 výše a 8,1 ml l,0molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 220 mg titulní sloučeniny ve formě bílého prášku tajícího při teplotách 130 až 133 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13), ppm: 2,30 (3H, singlet), 4,10-4,50 (3H, multiplet), 5,405,75 (3H, multiplet), 5,85-6,10 (2H, multiplet), 6,88 (2H, multiplet), 7,10 (2H, multiplet), 7,39 (3H, multiplet), 7,61 (2H, multiplet).
Příklad 144
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-fenylacetoxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-357)
-125CZ 285658 B6
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 30,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-fenylacetoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 143 výše, a 0,55 ml O,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získalo se 33,7 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 145 (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8/(2RS)-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-on (sloučenina č. 1-371)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 1 výše, ale bylo užito 786 mg (2RS)-2-(4trifluormethylbenzyloxy)-2-methylpropionové kyseliny a 1,10 g (4R,6R)-6—/(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl/tetrahydro-4-terc.butylcimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu B výše. Získalo se 1,28 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3), ppm: 1,53 (3H, singlet), 1,51 (3H, singlet), 4,25-4,27 (1H, multiplet), 4,33-4,38 (1H, multiplet), 4,54 (2H, široký singlet), 4,58-4,63 (1H, multiplet), 5,42 (2H, široký singlet), 5,85 (1H, dublet dubletů, J = 6,4 a 9,8 Hz), 5,99 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 25 7,50 (2H, dublet, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, dublet, J = 8,3 Hz).
Příklad 146 (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-on (sloučenina Č. 1-371)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 2 výše, ale bylo užito 1,16 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahyro-6-terc.butyldimethylsilyloxy-8-/(2RS)-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2-fenylacetoxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-terc.butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 145 výše, a 20,4 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získalo se 0,75 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), ppm: 0,84 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 1,41 (3H, singlet), 1,42 (3H, singlet), 4,08-4,15 (2H, multiplet), 4,47-4,51 (1H, multiplet), 4,52 (2H, singlet), 4,79 (1H, dublet, J = 6,4 Hz), 5,17 (1H, dublet, J = 3,4 Hz), 5,29 (1H, 45 široký singlet), 5,48 (1H, široký singlet), 5,82 (1H, dublet dubletů, J = 5,9 a 9,5 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 9,5 Hz), 7,55 (2H, dublet, J = 8,3 Hz), 7,66 (2H, dublet, J = 8,3 Hz).
-126CZ 285658 B6
Příklad 147
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-trifluonnethylbenzyloxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-371)
Bylo postupováno jako je popsáno v příkladu 3 výše, ale bylo užito 24,0 mg (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6~hydroxy-8-/(2RS)-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného jak je popsáno v příkladu 146 výše. Získalo se 26,0 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 148
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-methoxy-2-methyl-propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-270)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 860 mg kyseliny 2methoxy-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-butyldimethysilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/-ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu B).
Bylo získáno 836 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDC13), ppm: 3,28 (3H, singlet), 4,264,30 (1H, multiplet), 4,41-4,47 (1H, multiplet), 4,58-4,63 (1H, multiplet), 5,40 (1H, široký singlet), 5,48 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
Příklad 149
Příprava (4R,6R)-6-(/lS,2S, 6S,8S,8aR/-2-{l, 2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-270)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 814 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-methoxy-2methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 148) a 17,5 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 518 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalických jehliček, tajících mezi 150 a 152 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid)- ppm: 0,85 (3H, dublet, J = 7,3Hz), 3,13 (3H, singlet), 4,07-4,16 (2H, multiplet), 4,45-4,52 (2H, multiplet), 4,80 (1H, dublet, J = 5,9Hz), 5,15 (1H, dublet, J = 2,9Hz), 5,26 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,85 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
- 127CZ 285658 B6
Příklad 150
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-methoxy-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-270)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 21,9 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-l,2,6,7,8,8a-hexahydroxy-6-hydroxy-8-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 149).
Bylo získáno 25,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 151
Příprava (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-methylpropionyloxy)-2-methyI-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-271)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 1,15 g kyseliny 2ethoxy-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}-tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu B).
Bylo získáno 414 mg frakce obsahující v nadpise uvedenou látku, která byla použita bez dalšího čištění v dalším stupni.
Příklad 152
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethoxy2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-271)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití celé frakce (414 mg) obsahující (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-ethoxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připravené dle postupu popsaného výše v Příkladu 151) a 6,2 ml 1,0 molámího roztoku tetrahydroamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 25 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalických jehliček, tajících při 132 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3)-ppm: 0,91 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 1,18 (3H, triplet, J = 6,8 Hz), 3,38-3,48 (2H, multiplet), 4,33-4,42 (2H, multiplet),
4,57-4,64 (1H, multiplet), 5,44 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,89 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 6,00 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
-128CZ 285658 B6
Příklad 153
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-72-ethoxy-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-271)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 10,0 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethoxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 152).
Bylo získáno 11,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 154
Příprava (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-ethyl-2-methoxybutyryloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-366)
Postup popsaný v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 1,28 g kyseliny 2-ethyl2-methoxymáselné a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-tbutyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 558 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3)-ppm: 3,22 (3H, singlet), 4,244,29 (1H, multiplet), 4,40-4,46 (1H, multiplet), 5,46 (2H, široký singlet), 5,85 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
Příklad 155
Příprava (4R,6R)-6-{(l S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethyl-2methoxybutyiyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-366)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 548 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-ethyl-2methoxybutyryloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 154) a 11,3 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu.
Bylo získáno 288 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3)-ppm: 3,22 (3H, singlet), 4,334,47 (2H, multiplet), 4,55-4,65 (1H, multiplet), 5,52 (1H, široký singlet), 5,57 (1H, široký singlet), 5,88 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,99 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
-129CZ 285658 B6
Příklad 156
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-ethyl-2-methoxybutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-366)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 21,9 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethyl-2-methoxybutyryloxy)2-methyl-l-naftyl/-ethyl}tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 155).
Bylo získáno 24,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 157
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-ethoxy-2-ethylbutyryloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-367)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 875 mg kyseliny 2ethoxy-2-ethylmáselné a 1,0 g (4R,6R)-6-{(l S,2S,6S,8S,8aR)-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-tbutyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 271 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3)-ppm: 3,36 (2H, kvartet, J =
6,8 Hz), 4,25-4,30 (1H, multiplet), 4,39-4,45 (1H, multiplet), 4,54-4,59 (1H, multiplet), 5,43 (1H, široký singlet), 5,45 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,98 (1H, dublet, J =9,8 Hz).
Příklad 158
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethoxy2-ethylbutyryloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-367)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 263 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-71,2,6,7,8,8a-hexahydro—6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-ethoxy-2ethylbutyryloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 157) a 5,3 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 149 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3)-ppm: 3,36 (2H, kvartet, J =
6,8 Hz), 4,34-4,43 (2H, multiplet), 4,55-4,64 (1H, multiplet), 5,49 (1H, multiplet), 5,57 (1H, multiplet), 5,89 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 6,00 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
-130CZ 285658 B6
Příklad 159
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-ethoxy-2-ethylbutyryloxy/-2-methyl-l-nafiyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-367)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 21,9 mg (4R,6R)-6{(1S, 2S,6S,8S, 8aR>—2—/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethoxy-2-ethylbutyryloxy)2-methyl-l-nafityl/-ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 158).
Bylo získáno 25,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 160
Příprava (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2,2-bis/methoxymethyl/propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl}-tetrahydro-4-t-butyldimethylsiIyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-368)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 786 mg kyseliny 2,2bis(methoxymethyl)propionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}-tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 201 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 3,30 (6H, singlet), 4,274,30 (1H, multiplet), 4,40-4,50 (1H, multiplet), 4,52-4,63 (1H, multiplet), 5,38 (1H, široký singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,9 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,9 Hz).
Příklad 161
Příprava (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2,2-bis/methoxymethyl/propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2onu (sloučenina č. 1-368)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 200 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2,2-bis/methoxymethyl/propionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu a 4,0 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 105 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalických jehliček, tajících mezi 122 až 123 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (400 MHz, CDCl3)-ppm: 0,93 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 1,23 (3H, singlet), 3,29 (3H, singlet), 3,30 (3H, singlet), 4,31-4,45 (2H, multiplet), 4,58-4,63 (1H, multiplet), 5,43 (1H, široký singlet), 5,58 (1H, široký singlet), 5,89 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 6,00 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
- 131 CZ 285658 B6
Příklad 162
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2,2-bis/methoxymethyl/propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-368)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 17,8 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2,2-bis/methoxymethyl/propionyloxy)-2-methyl-1 —nafty 1/ethyl} tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 161).
Bylo získáno 21,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 163
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-methoxymethy l-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-1 -nafty 1/ethyl} tetrahydro-4-tbutyldimethylsilyloxy-2H-pyranu-2-onu (sloučenina č. 1-372)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 960 mg kyseliny 2methoxymethyl-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8ahexahydro—6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/-ethyl}tetrahydro~4-tbutyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 423 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 3,28 (3H, singlet), 3,32 (2H, dublet, J = 2,4 Hz), 4,27-4,31 (1H, multiplet), 4,41-4,47 (1H, multiplet), 4,58-4,60 (1H, multiplet), 5,34 (1H, široký singlet), 5,47 (1H, široký singlet), 5,84 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,8 Hz).
Příklad 164
Příprava (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-methoxymethyl-2-methy!propionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2onu (sloučenina č. 1-372)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 360 mg (4R,6R)-6{(1 S,2 S,6S, 8S, 8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsily loxy-8-(2-methoxymethyl-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 163) a 7,6 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 177 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů, tajících mezi 140 až 142 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 0,89 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 3,28 (3H, singlet), 3,32 (2H, singlet), 4,34-4,40 (2H, multiplet), 4,58-4,65 (1H,
-132CZ 285658 B6 multiplet), 5,39 (IH, široký singlet), 5,57 (IH, široký singlet), 5,89 (IH, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,3 Hz), 5,98 (IH, dublet, J = 9,3 Hz).
Příklad 165
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-methoxymethyl-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-372)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-methoxymethyl-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 164).
Bylo získáno 23,5 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 166
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4—fluorbenzyloxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)-tetrahydro-4t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-272)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 770 mg kyseliny 2(4-fluorbenzyloxy)-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}-tetrahydro-4t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 1,17 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 1,47 (6H, dublet, J =
3,9 Hz), 4,21-4,24 (IH, multiplet), 4,33-4,37 (IH, multiplet), 4,41 (2H, dublet, J = 3,4 Hz), 4,54-4,58 (IH, multiplet), 5,42 (2H, široký singlet), 5,83 (IH, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,96 (IH, dublet, J = 9,8 Hz), 6,93-6,99 (2H, multiplet), 7,31-7,35 (2H, multiplet).
Příklad 167
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-fluorben2yloxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-onu (sloučenina č. 1-272)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 1,03 g (4R,6R}-6(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-fluorbenzyloxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 166 a 19,4 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 666 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
-133CZ 285658 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 0,88 (3H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,48 (6H, singlet), 4,26-4,29 (1H, multiplet), 4,34-4,38 (1H, multiplet), 4,43 (2H, dublet, J = 3,4Hz), 4,53-4,62 (1H, multiplet), 5,46 (1H, široký singlet), 5,54 (1H, široký singlet), 5,89 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 6,02 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 6,95-7,03 (2H, multiplet), 7,31-7,37 (2H, multiplet).
Příklad 168
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-(4-fluorben2yloxy)-2-methyl-propionyl-oxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-272)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-fluorbenzyloxy)-2methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 167).
Bylo získáno 21,6 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 169
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-benzyloxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl-ethyl}-tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-210)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 705 mg kyseliny 2benzyloxy-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 1,04 g v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů, tajících mezi 135 až 136 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 1,50 (6H, dublet, J =
2,9 Hz), 4,22-4,27 (1H, multiplet), 4,38-4,44 (1H, multiplet), 4,47 (2H, dublet, J = 3,4 Hz), 4,52-4,61 (1H, multiplet), 5,46 (2H, široký singlet), 5,86 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 6,0 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, multiplet).
Příklad 170
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-benzyloxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-210)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 419 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-benzyloxy-2methylpropionyioxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2Hpyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 169) a 8,1 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
-134CZ 285658 B6
Bylo získáno 263 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 0,91 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 1,49 (6H, singlet), 4,21-4,29 (1H, multiplet), 4,35-4,42 (1H, multiplet), 4,48 (2H, dublet, J = 5,4 Hz), 4,51-4,59 (1H, multiplet), 5,46 (1H, široký singlet), 5,50 (1H, široký singlet), 5,89 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 6,00 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 7,22-7,38 (5H, multiplet).
Příklad 171
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-benzyloxy-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-nafityl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-210)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-benzyloxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 170).
Bylo získáno 21,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 172
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-(2-fenoxypropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-209)
Postup popsaný výše v příkladu 10 byl analogicky reprodukován za použití 654 mg kyseliny 2fenoxypropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-tbutyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro—4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 1,13 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 4,22-4,29 (2H, multiplet); 4,51-4,58 (1H, multiplet); 5,47 (1H, široký singlet); 5,48 (1H, široký singlet); 5,73-5,85 (1H, multiplet); 5,94 (1H, dublet, J = 9,8 Hz); 6,83-6,88 (2H, multiplet); 6,93-6,98 (1H, multiplet); 7,05-7,33 (2H, multiplet).
Příklad 173
Příprava (4R,6R)-6-{( 1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-methyl2-fenoxypropionyloxy)-2-methyl-l-nafityl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-209)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 1,0 g (4R,6R)-6{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyl-dimethylsilyloxy-8-(2-methyl-2fenoxypropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H
- 135CZ 285658 B6 pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 172) a 19,6 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 520 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvých krystalů, tajících mezi 155 až 158 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 0,89 (3H, dublet, J = 6,6 Hz), 3,85-3,89 (1H, multiplet), 4,31-4,36 (1H, multiplet), 4,55-4,60 (1H, multiplet), 5,45 (1H, široký singlet), 5,49 (1H, široký singlet), 5,83-5,87 (1H, multiplet), 5,94 (1H, dublet, J = 9,5 Hz), 6,78-6,88 (2H, multiplet), 6,94-6,99 (1H, multiplet), 7,04-7,29 (2H, multiplet).
Příklad 174
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-methyl-2-fenoxypropionyloxy/-2-methyl-l-naftylheptanové}kyseliny (sloučenina č. 1-209)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6{(1 S,2S,6S,8S,8aR)-2-/1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-methyl-2-fenoxypropionyloxy)-2-methyl-l-nafityl/ethyl}tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 173).
Bylo získáno 22,7 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 175
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-methy lpropionyloxy/-2-methy 1-1 —nafty 1} ethy l)-tetrahydro-4-tbutyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-243)
Postup popsaný výše v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 719 mg kyseliny 2-(4fluorfenoxy)-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,8,8ahexahydro-6-T-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-nafityl/ethyl}tetrahydro-4—tbutyldimethylsilyloxy-2H-pyran~2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 1,26 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 1,49 (6H, singlet), 4,214,30 (2H, multiplet), 4,51-4,61 (1H, multiplet), 5,41-5,45 (2H, multiplet), 5,84 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,94 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 6,83-6,93 (4H, multiplet).
Příklad 176
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-methy lpropiony loxy/-2-methyl-l -naftyl} ethyl)-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran2-onu (sloučenina č. 1-243)
-136CZ 285658 B6
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 1,08 g (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro—4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 175) a 20,8 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 565 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů, tajících mezi 142 až 145 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 0,88 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 1,52 (6H, dublet, J = 4,4 Hz), 4,10-4,15 (1H, multiplet), 4,33-4,39 (1H, multiplet), 4,52-4,61 (1H, multiplet), 5,46 (1H, široký singlet), 5,51 (1H, široký singlet), 5,89 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,3 Hz), 5,98 (1H, dublet, J = 9,3 Hz), 6,83-6,97 (4H, multiplet).
Příklad 177
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-243)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6(/1 S,2S,6S,8S, 8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methy 1-1 -naftyl} ethyl)tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 176).
Bylo získáno 22,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 178
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(3,5-dimethylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)-tetrahydro4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-224)
Postup popsaný výše v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 755 mg kyseliny 2(3,5-dimethylfenoxy)-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-buty ldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-1 -nafty 1/ethyl} tetrahydro-4t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 1,10 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 1,52 (6H, dublet, J = 3,4 Hz), 2,23 (6H, singlet), 4,22-4,29 (2H, multiplet), 4,54-4,59 (1H, multiplet), 5,42 (1H, multiplet), 5,50 (1H, multiplet), 5,83 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 6,51 (2H, singlet), 6,62 (1H, singlet).
- 137CZ 285658 B6
Příklad 179
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(3,5-dimethylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)-tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-onu (sloučenina č. 1-224)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 978 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(3,5-dimethylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 178) a 18,5 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 464 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých kiystalů, tajících mezi 129 až 131 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 0,88 (3H, dublet, J =
6,8 Hz), 1,52 (3H, singlet), 1,58 (3H, singlet), 2,25 (6H, singlet), 3,84-3,91 (1H, multiplet), 4,31-4,37 (1H, multiplet), 4,51-4,61 (1H, multiplet), 5,45 (1H, široký singlet), 5,49 (1H, široký singlet), 5,86 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 6,49 (2H, singlet), 6,66 (1H, singlet).
Příklad 180
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-(3,5-dimethylfenoxy)-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l -naftyl} heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-224)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(3,5-dimethylfenoxy)-2methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 179).
Bylo získáno 21,9 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 181
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-t-butylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-nafiyl}ethyl)-tetrahydro-4t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-231)
Postup popsaný výše v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 858 mg kyseliny 2-(4t-butylfenoxy)-2-methylpropionové a 1,0 g (4R,6R)-6-{lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8ahexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}-tetrahydro-4-tbutyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle potupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 1,12 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
-138CZ 285658 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 1,27 (9H, singlet), 1,51. (6H, dublet, J= 5,3 Hz), 4,27-4,29 (1H, multiplet), 4,36-4,39 (1H, multiplet), 4,58-4,64 (1H, multiplet), 5,44 (1H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,84 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,8 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,8 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, dublet, J = 8,7 Hz).
Příklad 182
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8—/2-(4-t-butylfenoxy)-2-methyl-propionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2Hpyran-2-onu (sloučenina č. 1-231)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 1,01 g (4R6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-t-butylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v Příkladu 81) a 18,6 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 547 mg v nadpise uvedené látky ve formě bílých krystalů, tajících mezi 160 až 163 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDChj-ppm: 0,89 (3H, dublet, J =
6,9 Hz), 1,28 (9H, singlet), 1,53 (3H, singlet), 1,58 (3H, singlet), 3,89 (1H, široký singlet), 4,34-4,36 (1H, multiplet), 4,59-4,64 (1H, multiplet), 5,45 (1H, singlet), 5,52 (1H, singlet), 5,86 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,7 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,7 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).
Příklad 183
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-t-butylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-231)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6(/1 S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-t-butylfenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 182).
Bylo získáno 23,0 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 184
Příprava (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-nitrofenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-tbutyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-373)
Postup popsaný výše v příkladu 1 byl analogicky reprodukován za použití 597 mg kyseliny 2-(4nitrofenoxy)-2-methylpropionové a 731 mg (4R,6R)-6-{lS,2S,6S,8S,8aR)-2-/l,2,6,7,8,8ahexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/-ethyl}tetrahydro-4-t
-139CZ 285658 B6 butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu B).
Bylo získáno 880 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCI3)-ppm: 1,65 (6H, singlet), 4,164,20 (1H, multiplet), 4,30-4,32 (1H, multiplet), 4,62-4,68 (1H, multiplet), 5,38 (1H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,83 (1H, dvojité dublety, J = 5,9 + 9,6 Hz), 5,94 (1H, dublet, J = 9,6 Hz), 6,90 (2H, dublet, J = 9,0 Hz), 8,14 (2H, dublet, J = 9,0 Hz).
Příklad 185
Příprava (4R,6R)-6-(/lS,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-nitrofenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methy 1-1 -naftyl} ethy l)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2onu (sloučenina č. 1-373)
Postup popsaný výše v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 801 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,6S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-t-butyldimethylsilyloxy-8-/2-(4-nitrofenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného v Příkladu 184) a 14,8 ml 1,0 molámího roztoku tetrabutylamonium fluoridu v tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 548 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 0,87 (3H, dublet, J = 7,0 Hz), 1,65 (6F, singlet), 4,04-4,09 (1H, multiplet), 4,38-4,40 (1H, multiplet), 4,57-4,62 (1H, multiplet), 5,48 (2H, singlet), 5,87 (1H, dvojitédublety, J = 5,8 + 9,7 Hz), 5,96 (1H, dublet, J = 9,7 Hz), 6,90 (2H, dublet, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, dublet, J = 9,0 Hz).
Příklad 186
Příprava sodné soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6hydroxy-8-/2-(4-nitrofenoxy)-2-ethylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}heptanové kyseliny (sloučenina č. 1-373)
Postup popsaný výše v příkladu 3 byl analogicky reprodukován za použití 20,0 mg (4R,6R)-6(/1 S,2S,6S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-nitrofenoxy)-2-methylpropionyloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše v příkladu 185).
Bylo získáno 22,4 mg v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 187
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (sloučenina č. 1-71)
-140CZ 285658 B6
187-(1):
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2RS)-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu
V 50 ml bezvodého benzenu bylo rozpuštěno 1,97 g (4,68 mmolu) (4R,6R)-6-{2-/(lS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-2-methyl-l-naftyl/ethyl}tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle japonského patent, spisu (Kokai) č. Sho 59175450), 2,15 ml (15,4 mmolu) triethylaminu a katalytické množství 4-(l-pyrrolidinyl)pyridinu. Ktéto reakční směsi bylo poté za stálého míchání a chlazení ledem přidáno po kapkách 10 ml bezvodého methylenchloridu obsahujícího 1,0 g (5,15 mmolu) (2R)-2-(4—methylfenoxy)máselné kyseliny a 1,76 ml (20,6 mmolu) oxalylchloridu. Takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny a poté bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Poté byla reakční směs postupně promyta vodným roztokem kyseliny citrónové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek izolován a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem za použití směsi hexanu a ethylacetátu (5:1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,57 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 1,06 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,25 (3H, singlet), 4,16-4,18 (1H, multiplet), 4,42-4,62 (2H, multiplet), 5,40-4,58 (2H, multiplet), 5,75 (1H, dvojité dublety, J = 6 + 10 Hz), 5,97 (1H, dublet, J = 10 Hz), 6,76 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
187-(2):
Příprava (4R,6R)-6-(/l S,2S,8S,8aR)-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2RS)-2-(4-methylfe noxy)butyry loxy/-2-methy 1-1 -nafty 1} ethy l)tetrahydro-4—hydroxy-2H-pyran-2-onu
Ve 30 ml směsi 48% (objem/objem) vodného roztoku fluorovodíku a acetonitrilu namíchané v objemových poměrech 5 : 95 bylo rozpuštěno 2,57 g (4R,6R)-6-(/lS,2S,8S,8aR/-2-{ 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2R)-(4-methylfenoxy)-butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl}ethyl)tetrahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-2H-pyran-2-onu (připraveného dle postupu popsaného výše ve stupni I) a vzniklý roztok byl poté míchán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Ke konci dvouhodinového míchání byla reakční směs zneutralizována přidaným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a acetonitril byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbylý zbytek byl poté vyextrahován 100 ml ethylacetátu, extrakt byl oddělen a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno ze směsi za sníženého tlaku. Zbylá olejovitá kapalina byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (namíchané v objemových poměrech 1 : 1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,22 g v nadpise uvedené látky ve formě bezbarvé pěny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (270 MHz, CDCl3)-ppm: 1,07 (3H, triplet, J = 7,3 Hz), 2,25 (3H, singlet), 4,17 (1H, široký singlet), 4,40-4,60 (1H, multiplet), 4,57 (1H, triplet, J = 6,0 Hz), 5,52 (2H, široký singlet), 5,77 (1H, dvojité dublety, J = 6,6 + 9,9 Hz), 6,00 (1H, dublet, J = 9,2 Hz), 6,77 (2H, dublet, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, dublet, J = 8,6 Hz).
- 141 CZ 285658 B6
Příklad 188
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-71)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 500 mg (4R,6R)-6(/lS,2S,8S,8aR/-2-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2methyl-l-naftyl/ethyl)tetrahydro—4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, připraveného podle příkladu 187 a 10,36 ml, 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá 537 mg výsledného produktu ve formě bezbarvého hygroskopického prášku.
Příklad 189
Sodná sůl kyseliny (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-/(lS,2S,6S,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8/(2RS)-2-(4-methylfenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanové (sloučenina č. 1-71)
Streptomyces carbophilus, kmen SANK 62585 se užije k naočkování Erlenmeyerovy baňky s objemem 100 ml, obsahující 20 ml prostředí SC s dále uvedeným složením a baňka se umístí na rotační třepačku při teplotě 28 °C a při 200 ot/min. Kmen se pěstuje 3 dny a pak se 0,5 ml kultury užije k naočkování Erlenmeyerovy baňky s objemem 100 ml, obsahující 10 ml čerstvého prostředí SC. Kultura se pak opět pěstuje při teplotě 28 °C na rotační třepačce při 200 ot/min. Po 18 hodinách kultivace za uvedených podmínek se přidá 100 mikrolitrů vodného roztoku, který obsahuje 1 mg/ml produktu z příkladu 188 a 50 mikrolitrů vodného roztoku glukózy s koncentrací 25 % hmotnostních a mikroorganismus se dále pěstuje při teplotě 28 °C a při rychlosti 200 ot/min celkem 24 hodin. Na konci této doby se živné prostředí oddělí odstředěním 10 minut při 10 000 ot/min a získaný supematant se vloží na sloupec Novapack Cartridge C18 s průměrem 18 mm a délkou 100 mm (Millipore). Kapalina se analyzuje při použití směsi acetonitrilu a fosfátového pufru s koncentrací 0,1 % hmotnostní s obsahem 0,1 % hmotnostní triethylaminu při pH 3,2 jako pohyblivé vrstvy, rychlost průtoku 1,5 ml/min. Detekce se provádí ultrafialovým světlem při 237 nm. Výsledná látka se vymývá v podobě 7,70 minut. Při použití vysokotlaké kapalinové chromatografie supematantu je možno prokázat, že Streptomyces carbophilus, kmen SANK 62585 byl schopen produkovat 23,5 mikrogramů výsledného produktu do živného prostředí.
Prostředí SC extrakt z kvasnic (Difco) polypepton (Nihon Pharmaceutical Co.) glukóza voda z vodovodu do
0,1 % hmot.
1,0 % hmot.
2,0 % hmot. 100,0 % hmot.
pH před sterilizací 7,0.
- 142CZ 285658 B6
Příprava 1
Příprava ML-236B
1) Kultura
Prostředí pro očkovací kulturu:
glycerol 30g glukóza 20g sojová mouka 20g
Mikuni-pepton (Mikuni Chemical Industries Co.)8 g dusičnan sodný2 g síran hořečnatý1 g voda z vodovodu do 1000 ml pH 6,0 až 6,5.
ml živného prostředí pro očkovací kulturu se svrchu uvedeným složením se uloží do Erlenmayerovy baňky s objemem 500 ml a sterilizuje se v autoklávu 30 minut při teplotě 120 °C. Pak se z kultury kmene Penicillium citrinum Thom SANK 13380 na šikmém agaru asepticky přenese materiál platinovou kličkou do baňky, obsahující uvedené živné prostředí. Naočkované prostředí se pak inkubuje 3 dny při teplotě 24 °C při rychlosti 210 ot/min.
Erlenmeyerova baňka s objemem 2000 ml a obsahem 700 ml prostředí pro očkovací kulturu se sterilizuje 30 minut v autoklávu při teplotě 120 °C a pak se naočkuje veškerým množství přibližně 50 ml svrchu získané kultury. Baňka se pak inkuje dva dny při teplotě 24 °C na rotační třepačce při rychlosti 210 ot/min, čímž se získá kultura druhé generace.
Pro produkci výsledné látky se pak užije následující živné prostředí.
Produkční živné prostředí:
glycerol 150 mg (sterilizovaný před přidáním) kapalný Sanmalt (Sanwa Denpun)600 g (sterilizovaný před přidáním) sojová mouka 300g pepton Mikuni150 g (Mikuni Chemical Industries Co.)
Honěn CSL (Honěn Corp.) 300g glutenová mouka150 g
-143CZ 285658 B6 (Nihon Food Processing Co.) síran hořečnatý 15 g
Prostředí se doplní na objem 15 litrů přidáním vody z vodovodu o pH 6,0 až 6,5.
Přiváděný materiál A:
Voda z vodovodu se přidá ke směsi 1600 g glycerolu a 6400 g prostředku Sanmalt S (Sanwa Comstarch Industry, Ltd.) a směs se zahřeje na teplotu vyšší než 90 °C. Po úplném rozpuštění prostředku Sanmalt S se přidá k roztoku voda z vodovodu tak, že celkový objem je 10 litrů. Pak se roztok sterilizuje v autoklávu 30 minut při teplotě 120 °C.
Přiváděný materiál B:
600 ml prostředku Sannicks PP 2000 (Sanyo Chemical Industries Ltd.) se sterilizuje 30 minut v autoklávu při teplotě 120 °C.
litrů produkčního živného prostředí se svrchu uvedeným složením se vloží do fermentačního tanku s objemem 30 litrů z nerezové oceli a pak se obsah tanku sterilizuje v autoklávu 30 minut při teplotě 120 °C.
Pak se celý obsah přibližně 700 ml Erlenmeyerova baňky s obsahem svrchu uvedeného očkovacího materiálu druhé generace užije k naočkování tohoto sterilizovaného živného prostředí. Pak se tank inkubuje při teplotě 24 °C za automatického míchání rychlostí 260 až 500 ot/min a za provzdušnění při použití 7,5 litrů za minutu při tlaku 5 MPa tak, aby bylo možno udržet koncentraci rozpuštěného kyslíku v rozmezí 3 až 5 ppm.
Mezi třetím až šestým dnem od počátku inkubace se jednou denně celkem čtyřikrát přidá vždy 150 ml přiváděného materiálu B. Jakmile se koncentrace redukujícího cukru sníží na množství menší než 1 %, počne se kontinuálně přidávat přiváděný materiál A tak, aby pH živného prostředí bylo udržováno na hodnotě přibližně 4. Po 14 dnech se živné prostředí oddělí od mikroorganismu.
2) Izolace
Hodnota pH 40 litrů živného prostředí se upraví na 12 přidáním 800 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Na konci této doby se k živnému prostředí přidá 1,5 g pomocného prostředku pro filtraci, Celitu (Celit 545, JohnsManville Products Corp.), a směs se důkladně promíchá. Pak se směs zfíltruje pod tlakem, čímž se získá filtrát.
K filtrátu se opatrně přidá 850 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pH směsi se upraví na 5,0. K roztoku se pak přidá 80 litrů ethylacetátu a směs se dále míchá k extrakci požadovaného produktu. Organická vrstva se oddělí, k vodné vrstvě se přidá dalších 40 litrů ethylacetátu a směs se opět míchá k extrakci produktu. Ethylacetátové extrakty se spojí a extrahují 10 litry 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se ještě jednou extrahuje týmž roztokem.
Vodné extrakty se spojí a přidá se k nim 1600 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se pH směsi upraví na hodnotu 5,0. Ke směsi se přidá 20 litrů ethylacetátu a směs se míchá, aby došlo k extrakci požadovaného produktu. Organická vrstva se oddělí a k vodné vrstvě se přidá dalších 10 litrů ethylacetátu a směs se opět míchá k extrakci produktu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se 15 litry 10% vodného roztoku chloridu sodného, pak se extrakt
- 144CZ 285658 B6 vysuší při použití 3000 g bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří do sucha za sníženého tlaku při použití rotačního odpařovače, čímž se získá olejovitý zbytek.
Tento olejovitý zbytek se rozpustí v 1000 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na 10 °C a promyje se 2x500 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 2 x 500 ml 10% vodného roztoku chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysuší při použití 100 g bezvodého síranu sodného a zfiltruje. Filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením do sucha za sníženého tlaku při použití rotačního odpařovače, čímž se získá 50 g olejovitého zbytku.
Celé množství tohoto olejovitého zbytku se rozpustí v 500 ml acetonitrilu a získaný roztok se rozdělí na pět dílů. Každá část se čistí chromatograficky při použití sloupce ODS v reverzní fázi (ODS-1050-20SR, vnitřní průměr 10 cm, délka 50 cm, průměr částic 15 až 30 mikrometrů, Kurita Water Industries Ltd.). Eluce se provádí při použití vodného acetonitrilu s koncentrací 70 % objemových jako mobilní fáze, rychlost průtoku 200 ml za minutu. Frakce se sledují v ultrafialovém světle a frakce s dobou retence 30 až 36 minut se oddělí.
Čistota získaných frakcí se prokazuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (ODS-262, Senshu Scientific Co., Ltd.) při použití vodného methanolu s koncentrací 70 % objemových jako mobilní fáze při rychlosti průtoku 1,0 ml za minutu, frakce se sledují v ultrafialovém světle při 236 nm. Frakce s dobou retence 11 minut vytváří v absorpčním spektru jediný charakteristický vrchol.
Frakce s dobou retence 30 až 36 minut z chromatografického sloupce v reverzní fázi se zahustí destilací za sníženého tlaku při použití rotačního odpařovače k oddestilování acetonitrilu. Koncentrát se dvakrát extrahuje vždy polovinou svého objemu ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 30 g olejovitého zbytku.
Tento olej se rozetře se směsí ethanolu a vody k vyvolání krystalizace. Tímto způsobem se získá 17 g výsledného produktu ve formě jehličkovitých krystalků.
Fyzikálně-chemické vlastnosti této látky jsou známé a jsou totožné s vlastnostmi, popsanými ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Sho 56-12114 (odpovídá GB č. 1 453 425) a v další literatuře.
Příprava 2
Příprava sodné soli Pravastatinu
Erlenmeyerova baňka s objemem 500 ml, obsahující 100 ml živného prostředí MY s obsahem extraktu z kvasnic a sdále uvedeným složením se naočkuje platinovou kličkou kulturou Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105), odebranou ze šikmého agaru. Obsah baňky se inkubuje při teplotě 28 °C na rotační třepačce při 200 ot/min, čímž se získá očkovací kultura.
Po třech dnech se každá z 20 Erlenmeyerových baněk s objemem 500 ml a s obsahem 100 ml prostředí MY s dále uvedeným složením naočkuje 0,5 % obsahu baňky s očkovací kulturou. Baňky se pak inkubují při teplotě 28 °C na rotační třepačce při 200 ot/min. Po dvou dnech se přidá vodný roztok sodné soli ML-236B do konečné koncentrace sodné soli 0,1 % a směs se inkubuje 5 dnů při teplotě 28 °C na rotační třepačce při rychlosti 200 ot/min.
- 145 CZ 285658 B6
Prostředí MY:
extrakt z kvasnic (Difco) sladový extrakt (Difco) polypepton (Daigo Nutrition Chemical Co.) glukóza voda z vodovodu
0,3 % hmot.
0,3 % hmot.
0,5 % hmot.
1,0 % hmot, do 100,0% hmot.
pH se neupravuje.
Na konci uvedené doby se fermentační prostředí zfiltruje a filtrát se absorbuje na 200 ml neiontové pryskyřice Diaion HP-20. Pryskyřice se promyje 300 ml destilované vody a frakce s obsahem výsledné látky se vymývá při použití 800 ml vodného acetonu s koncentrací 50 % objemových.
Eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se čisti chromatografií při použití preparativního sloupce ODS (ODS-H-5251), jako eluční činidlo se užije směs acetonitrilu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 480 : 520 : 1 a současně se průběh eluce sleduje podle absorpce ultrafialového světla při 237 nm. Požadované frakce se oddělí a jejich pH se upraví na hodnotu 8,0 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se pak zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v 50 ml vody a výsledný vodný roztok se smísí s 50 ml pryskyřice Diaion HP-20. Pryskyřice se promyje 100 ml destilované vody, keluci se užije 200 ml vodného acetonu s koncentrací 50% objemových, čímž se získá 618 mg výsledné sloučeniny.
Fyzikálně-chemické vlastnosti jsou známé a jsou totožné s vlastnostmi, které byly popsány ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Sho 61-13699 (odpovídá GB patentovému spisu č. 2 077 264) a v další literatuře.
Farmaceutický příklad 1
Kapsle z tvrdé želatiny
Následující složky se plní do standardních dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny, po naplnění se kapsle suší.
složka množství v mg sloučenina z příkladu 3 hydroxypropylcelulóza (nízký stupeň substituce) hydroxypropylcelulóza stearan hořečnatý laktosa
Celkem
100
Farmaceutický příklad 2
Prášková směs
Prášková směs, obsahující dále uvedené složky se připraví běžným způsobem.
-146CZ 285658 B6
Složka | množství v mg |
Sloučenina z příkladu 6 | 5 |
Hydroxypropylcelulóza | 20 |
(nízký stupeň substituce) | |
Hydroxypropylcelulóza | 40 |
Stearan hořečnatý | 5 |
Laktosa | 930 |
Celkem | 1000 |
Farmaceutický příklad 3
Tablety
Tablety se z následujících složek připraví běžným způsobem:
Množství v mg složka
sloučenina z příkladu 3 | 5 |
hydroxypropylcelulóza | 10 |
(nízký stupeň substituce) | |
Hydroxypropylcelulóza | 3 |
stearan hořečnatý | 1 |
Laktosa | 81 |
Celkem | 100 |
Tablety je možno povlékat známým způsobem.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKYR1 znamená skupinu obecného vzorce Π nebo ΠΙ- 147CZ 285658 B6R3bO.X COOR4 (Π)R2 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -OR3,R3, R3a a R3b se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a trisubstituovaných silylových skupin, v nichž 3, 2 nebo 1 ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a 0, 1 nebo 2 ze substituentů jsou fenylové skupiny,R4 znamená atom vodíku.R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, arylovou skupinu o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny substituentů alfa, aralkylovou skupinu, v níž arylová část nebo každá arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu, v níž aiylová část nebo každá arylová část obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, skupina je na kruhu substituována alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny alfa,W znamená alkylenovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny substituentů beta, substituenty alfa se volí ze skupiny alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylová skupina o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, aminoskupina, alkylaminoskupina, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina, v níž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, halogenovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituenty beta se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části a arylová skupina o 5 až 14 atomech uhlíku, jakož i soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
- 2. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, vzorce la-148CZ 285658 B6 (L·)
- 3. Hexahydronaftylenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, vzorce lb
- 4. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená skupinu obecného vzorce II.
- 5. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená skupinu obecného vzorce Π a R4 znamená atom vodíku.
- 6. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R* znamená skupinu obecného vzorce II a R4 znamená atom vodíku, ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
- 7. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R3, R3a a R3b znamenají atom vodíku.
- 8. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, aryl o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu nebo aryl o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, substituovaný substituentem ze skupiny alfa podle nároku 1.
- 9. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 znamená arylovou skupinu nebo arylovou skupinu, substituovanou substituentem ze skupiny alfa podle nároku 1.
- 10. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 znamená arylovou skupinu, substituovanou substituentem ze skupiny alfa podle nároku 1.
- 11. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 znamená fenylovou skupinu, substituovanou substituentem ze skupiny alfa podle nároku 1.-149CZ 285658 B6
- 12. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 znamená arylovou skupinu, substituovanou substituentem z následující skupiny alfa':substituent alfa' se volí ze skupiny alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku a atomy halogenu.
- 13. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R5 znamená fenylovou skupinu, substituovanou substituentem ze skupiny substituentů alfa' podle nároku 12.
- 14. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž W znamená lineární alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou substituentem ze skupiny beta podle nároku 1.
- 15. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž W znamená lineární alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku nebo lineární alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, substituovanou substituentem ze skupiny beta podle nároku 1.
- 16. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž W znamená methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, substituovanou substituentem ze skupiny beta podle nároku 1.
- 17. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž W znamená methylenovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku.
- 18. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1:Kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-fenoxybutyryloxy)-2methyl-l-naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(l-naftyloxy)butyryloxy/2-methyl-1 -nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-methylfenoxy)butyry loxy/-2-methyl-1 -naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(3-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-methylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-ethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,3-dimethylfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,5-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl- 1-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,6-dimethylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl- 1-naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(3,4-dimethylfenoxy)-150CZ 285658 B6 butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-( 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,4,6-trimethylfenyloxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-isopropylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-allylfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-chlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-fluorfenoxy )butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4—fluorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-bromfenoxy)butyiyloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,6-dichlorfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,4-difluorfenoxy)butyry loxy/-2-methyl-1 -nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2,6-dibromfenoxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-fenoxyvaleryloxy)-2methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-(2-ethoxy-2-methylpropionyloxy)-2-methyl-l-naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(4-methylfenoxy)-2methylbutyiy loxy/-2-methyl-1 -naftyl/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-8-/2-(2-methyl-l-naftyloxy)butyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4-fluorfenoxy)-2-niethylpropionyloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, kyselina 3,5-dihydroxy-7-/l,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-/2-(4—methylfenoxy)-2-methylbutyryloxy/-2-methyl-l-nafty 1/heptanová, a také laktony s uzavřeným kruhem, odpovídající svrchu uvedeným hydroxykyselinám, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli a estery těchto sloučenin.- 151 CZ 285658 B6 (½)
- 19. Způsob výroby hexahydronaftalenových derivátů obecného vzorce Ia kde R3 je vodík a R5 a W mají význam, uvedený v nároku 1 aR1 znamená skupinu obecného vzorce II nebo obecného vzorce ΠΙR3bO.C00R4 (Π) kde R3a, R3b a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru těchto látek, vyznačující se tím, že se hydroxyluje sloučenina obecného vzorce Ib (Ib) kde R1, R5 a W mají význam, uvedený shora, nebo sůl nebo ester této látky hydroxylačním enzymem, produkovaným mikroorganismem z rodu Amycolata, Nocardia, Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynuchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Pychnoporus, Streptomyces nebo Rhizoctonia.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se užije hydroxylační enzym, produkovaný mikroorganismem rodu Amycolata, Syncephalastrum, Mucor nebo Streptomyces.-152CZ 285658 B6
- 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se užije enzym z rodu Streptomyces.
- 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se hydroxylace provádí pěstováním mikroorganismu v živném prostředí s obsahem sloučeniny obecného vzorce lb.
- 23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se hydroxylace provádí stykem sloučeniny obecného vzorce lb s buňkami, oddělenými z živného prostředí, v němž byl mikroorganismus pěstován.
- 24. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se hydroxylace provádí stykem sloučeniny obecného vzorce lb s bezbuněčným extraktem, připraveným z mikroorganismu.
- 25. Farmaceutický prostředek, obsahující účinnou látku pro inhibici biosyntézy cholesterolu ve směsi sfarmaceutickým nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že účinnou látkou je hexahydronaftalenový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 a z farmaceuticky přijatelných solí a esterů těchto sloučenin.
- 26. Hexahydronaftalenové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení poruch, vyvolaných nerovnováhou v koncentraci cholesterolu v krvi.
- 27. Způsob výroby hexahydronaftalenových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXR3'n skupiny ve významu symbolu R3 s výjimkou atomu vodíku, s reaktivní sloučeninou, obsahující skupinu obecného vzorce R5 - O - W - CO -, v níž R5 a W mají význam, uvedený v nároku 1, s výhodou sacylačním činidlem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXI-153CZ 285658 B6 (XXD kde R2, R3, R5 a W mají svrchu uvedený význam,5 načež se v případě potřeby odstraní ochranné skupiny a/nebo se sloučenina obecného vzorce XXI podrobí hydrolýze nebo solvolýze ze otevření kruhu a/nebo se v případě, že R2 znamená atom vodíku, zavede skupina obecného vzorce R3O~.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1306393 | 1993-01-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ18694A3 CZ18694A3 (en) | 1995-03-15 |
CZ285658B6 true CZ285658B6 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=11822687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ94186A CZ285658B6 (cs) | 1993-01-29 | 1994-01-27 | Hexahydronaftalenové esterové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5491167A (cs) |
EP (1) | EP0609058B1 (cs) |
JP (1) | JPH06279280A (cs) |
KR (1) | KR100293335B1 (cs) |
CN (1) | CN1070487C (cs) |
AT (1) | ATE174324T1 (cs) |
AU (1) | AU664323B2 (cs) |
CA (1) | CA2114450A1 (cs) |
CZ (1) | CZ285658B6 (cs) |
DE (1) | DE69415050T2 (cs) |
DK (1) | DK0609058T3 (cs) |
ES (1) | ES2126057T3 (cs) |
FI (1) | FI940424A (cs) |
HK (1) | HK1011678A1 (cs) |
HU (1) | HU221852B1 (cs) |
IL (1) | IL108432A (cs) |
NO (1) | NO300769B1 (cs) |
NZ (1) | NZ250771A (cs) |
PH (1) | PH31662A (cs) |
RU (1) | RU2114101C1 (cs) |
TW (1) | TW411337B (cs) |
ZA (1) | ZA94548B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
US6043064A (en) * | 1993-10-22 | 2000-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof |
US5942423A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
JP5089845B2 (ja) * | 2000-09-06 | 2012-12-05 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | シアノフェノキシカルボン酸化合物および活性薬剤送達用組成物 |
TWI353837B (en) | 2007-04-27 | 2011-12-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bridged six-membered ring compounds |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
JPS57185275A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Sankyo Co Ltd | Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives |
US4668699A (en) * | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4937264A (en) * | 1986-05-05 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4876279A (en) * | 1986-05-05 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4937263A (en) * | 1986-05-05 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4902709A (en) * | 1987-03-17 | 1990-02-20 | Merck & Co., Inc. | Novel antihypercholesterolemic compounds |
US4885314A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
US4946864A (en) * | 1988-02-01 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US5021453A (en) * | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
US5180589A (en) * | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
US4963538A (en) * | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
US5130306A (en) * | 1989-03-13 | 1992-07-14 | Merck & Co., Inc. | 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
US5010105A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DE69008277D1 (de) * | 1989-08-31 | 1994-05-26 | Merck & Co Inc | 7-Subsituierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. |
-
1994
- 1994-01-25 IL IL108432A patent/IL108432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-26 ES ES94300557T patent/ES2126057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 EP EP94300557A patent/EP0609058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 ZA ZA94548A patent/ZA94548B/xx unknown
- 1994-01-26 DK DK94300557T patent/DK0609058T3/da active
- 1994-01-26 AT AT94300557T patent/ATE174324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-26 DE DE69415050T patent/DE69415050T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-27 CZ CZ94186A patent/CZ285658B6/cs unknown
- 1994-01-27 NZ NZ250771A patent/NZ250771A/en unknown
- 1994-01-28 NO NO940309A patent/NO300769B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 HU HU9400242A patent/HU221852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 TW TW083100729A patent/TW411337B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 FI FI940424A patent/FI940424A/fi unknown
- 1994-01-28 RU RU94002313A patent/RU2114101C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 AU AU54728/94A patent/AU664323B2/en not_active Ceased
- 1994-01-28 PH PH47685A patent/PH31662A/en unknown
- 1994-01-28 CA CA002114450A patent/CA2114450A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-29 KR KR1019940001663A patent/KR100293335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-29 CN CN94102611A patent/CN1070487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 JP JP6009771A patent/JPH06279280A/ja not_active Withdrawn
- 1994-01-31 US US08/189,040 patent/US5491167A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112767A patent/HK1011678A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW411337B (en) | 2000-11-11 |
NO940309L (no) | 1994-08-01 |
CZ18694A3 (en) | 1995-03-15 |
IL108432A (en) | 1997-09-30 |
CN1098099A (zh) | 1995-02-01 |
NO940309D0 (no) | 1994-01-28 |
CA2114450A1 (en) | 1994-07-30 |
AU664323B2 (en) | 1995-11-09 |
HU9400242D0 (en) | 1994-05-30 |
US5491167A (en) | 1996-02-13 |
HUT67740A (en) | 1995-04-28 |
EP0609058A3 (en) | 1995-04-19 |
EP0609058A2 (en) | 1994-08-03 |
KR100293335B1 (ko) | 2001-09-17 |
NO300769B1 (no) | 1997-07-21 |
ZA94548B (en) | 1994-08-29 |
DK0609058T3 (da) | 1999-08-16 |
ATE174324T1 (de) | 1998-12-15 |
KR940018352A (ko) | 1994-08-16 |
PH31662A (en) | 1999-01-12 |
CN1070487C (zh) | 2001-09-05 |
EP0609058B1 (en) | 1998-12-09 |
RU2114101C1 (ru) | 1998-06-27 |
DE69415050D1 (de) | 1999-01-21 |
AU5472894A (en) | 1994-08-04 |
ES2126057T3 (es) | 1999-03-16 |
DE69415050T2 (de) | 1999-08-12 |
IL108432A0 (en) | 1994-04-12 |
FI940424A (fi) | 1994-11-07 |
JPH06279280A (ja) | 1994-10-04 |
FI940424A0 (fi) | 1994-01-28 |
HU221852B1 (hu) | 2003-02-28 |
HK1011678A1 (en) | 1999-07-16 |
NZ250771A (en) | 1995-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1719773B1 (en) | Fused heterotetracyclic compounds and use tehreof as hcv polymerase inhibitor | |
JP2802547B2 (ja) | 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物 | |
MXPA92005623A (es) | Derivados de nucleosido de pirimidina que tienen actividad antitumoral su preparacion y su uso. | |
CZ20003119A3 (cs) | Cyklické aminosloučeniny | |
CZ290093A3 (en) | Hexahydronaphthalene ester derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
WO2000061581A1 (en) | Amine derivatives | |
HU225920B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5491167A (en) | Hexahydronaphthalene ester derivatives, their preparation and their therapeutic uses | |
US7632930B2 (en) | Oligosaccharide derivative | |
EP0798298B1 (en) | Thiazolidinone or oxazolidinone derivatives to treat angina pectoris or compositions containing the same as active ingredient | |
JP2007084530A (ja) | インダノール誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP2003500405A (ja) | 1−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−7−ピペリジニル−アミノメチルクロマン誘導体類 | |
US7365067B2 (en) | Indanol derivative | |
JP4853992B2 (ja) | インダノール誘導体 | |
TW200408628A (en) | Resorcinol and its derivatives | |
TW200418858A (en) | Carbapenem derivatives | |
JP2003128640A (ja) | ベンゼン誘導体 | |
JPH08176149A (ja) | チアゾール誘導体 | |
JP2005097125A (ja) | オキサゾリジノン誘導体を含有する医薬 | |
JP2004262923A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
TW200401778A (en) | Oxazolidinone derivatives | |
JP2006045153A (ja) | カルバペネム誘導体を含有する医薬 | |
JP2002037780A (ja) | シアル酸誘導体 | |
JP2003155235A (ja) | シアル酸誘導体を含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |