NO300769B1 - Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents
Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO300769B1 NO300769B1 NO940309A NO940309A NO300769B1 NO 300769 B1 NO300769 B1 NO 300769B1 NO 940309 A NO940309 A NO 940309A NO 940309 A NO940309 A NO 940309A NO 300769 B1 NO300769 B1 NO 300769B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid
- methyl
- hydroxy
- multiplet
- Prior art date
Links
- -1 Hexahydronaphthalene ester Chemical class 0.000 title description 122
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 397
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ONYFKFRLTPTFAT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[6-hydroxy-2-methyl-8-[2-(2-methylphenoxy)butanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C1C(O)C=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1C ONYFKFRLTPTFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAVHFVJTAUWBFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[6-hydroxy-2-methyl-8-[2-(4-methylphenoxy)butanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C1C(O)C=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=C(C)C=C1 NAVHFVJTAUWBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXNYSEMODHYXJP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[6-hydroxy-2-methyl-8-[2-(2-propan-2-ylphenoxy)butanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C1C(O)C=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1C(C)C FXNYSEMODHYXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 306
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 256
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 168
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 145
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 120
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 93
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 91
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 78
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 45
- 239000002585 base Substances 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- IMFPBWYNVCYKKK-WMZWYHRTSA-N (4r,6r)-6-[2-[(1s,2s,6s,8s,8ar)-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)C[C@@H](C=C2C=C[C@@H]1C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 IMFPBWYNVCYKKK-WMZWYHRTSA-N 0.000 description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 34
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 26
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 24
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 24
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VGYQWSAFCCBTSH-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCOC(=O)C1 VGYQWSAFCCBTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 22
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 19
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 17
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 15
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000306280 Mucor hiemalis f. hiemalis Species 0.000 description 9
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 9
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 9
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 9
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000204087 Pseudonocardia autotrophica Species 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000736854 Syncephalastrum Species 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000187603 Pseudonocardia Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 241000178285 Streptomyces carbophilus Species 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical class C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000907556 Mucor hiemalis Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235400 Phycomyces Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 3
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 3
- 241001450911 Circinella Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 241001450909 Gongronella Species 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000736855 Syncephalastrum racemosum Species 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019646 color tone Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLWPXHTBIDCQ-UHFFFAOYSA-N 3-silyloxypyran-2-one Chemical compound [SiH3]OC1=CC=COC1=O XNKLWPXHTBIDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000908198 Actinomucor Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001450910 Circinella umbellata Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 2
- 101710128746 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 description 2
- 241001221732 Mucor circinelloides f. circinelloides Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000813867 Streptomyces roseochromogenus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxalate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000271 carboxylic acid salt group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000007261 sc medium Substances 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NDJKTFBUSVQYJD-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1 NDJKTFBUSVQYJD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WTPXPQOURIYLQB-HPKFZCCFSA-N (3r,5r)-7-[(1s,2s,8s,8ar)-2-methyl-8-[(2r)-2-(4-methylphenoxy)butanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound O([C@H](CC)C(=O)O[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@@H](C)C=CC2=CCC1)C1=CC=C(C)C=C1 WTPXPQOURIYLQB-HPKFZCCFSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N (3r,5r)-7-[(2s,6s,8s,8ar)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-JFBQIPGGSA-N 0.000 description 1
- FFTQUPQRPRHNQZ-CGDZNSRRSA-N (4R,6R)-6-{2-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl}-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)C[C@H](O)C=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 FFTQUPQRPRHNQZ-CGDZNSRRSA-N 0.000 description 1
- CNXSPCHFKHWBGA-BGYTUHEHSA-N (4r,6r)-6-[2-[(1s,2s,8s,8ar)-8-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)CCC=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 CNXSPCHFKHWBGA-BGYTUHEHSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFMZAWHPAXTJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(C)=C1C KSFMZAWHPAXTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNYWQXMGRNGFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(C)C=C(C)C=C1C ZTNYWQXMGRNGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLUJUUORFCATB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C=C1F SOLUJUUORFCATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKLQYARFWXBJC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1C GXKLQYARFWXBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQFYNDCHSICJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC(C)=CC=C1C RLQFYNDCHSICJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJLKUZXVXDGCTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dibromophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(Br)C=CC=C1Br IJLKUZXVXDGCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBXNQXKBFNZNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HPBXNQXKBFNZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWCUDRXHVFGPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(C)C=CC=C1C AXWCUDRXHVFGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBHDWAQGHERIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=C(C)C=CC=C1C YCBHDWAQGHERIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYYOMXYLXFEHS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C(C)=O COYYOMXYLXFEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLWBMJHJRCPMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1Br LQLWBMJHJRCPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHQCOPPYROAKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1Cl COHQCOPPYROAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWNXHRVUJVMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1Cl ZGWNXHRVUJVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUPJBPYZDJUEI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C#N JVUPJBPYZDJUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHBYBPHMCFVUHM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1CC JHBYBPHMCFVUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYKJZCWTHWNBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1F DLYKJZCWTHWNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTKVQAXCKIXYLL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1OC LTKVQAXCKIXYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDIXDWQBZRBRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylnaphthalen-1-yl)oxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)C(O)=O)=C(C)C=CC2=C1 OYDIXDWQBZRBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCFDXGPIABNTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C IHCFDXGPIABNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIGXGYDKDDWZLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1C YIGXGYDKDDWZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTASNZXNMVFMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-ylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C(C)C ZOTASNZXNMVFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOWLMCSCDFVCH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-ylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OC(C)C(O)=O KJOWLMCSCDFVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUMILFOEAZWJF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C(C)(C)C KNUMILFOEAZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWGQBBWAMFZBY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 PNWGQBBWAMFZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWGTMNDGSAUON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=C1 SXWGTMNDGSAUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGVSFFAZIAGTA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(C)=C1 IGGVSFFAZIAGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOHCBKDVIPIIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 SOOHCBKDVIPIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJKAKCQVUWNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CEJKAKCQVUWNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJPCPDJWKSSPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(CC)C=C1 PUJPCPDJWKSSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVNKPIQJZZEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(F)C=C1 PXVNKPIQJZZEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVASMZXSNTIEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C=C1 IDVASMZXSNTIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOJWMLWBZBDCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FZOJWMLWBZBDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJKTFBUSVQYJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1 NDJKTFBUSVQYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUIYXUMYBGOGG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C(C)C)C=C1 QRUIYXUMYBGOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINZYOMFMKWNIN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 MINZYOMFMKWNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEFGQXWIWCINJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WUEFGQXWIWCINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQLVACGEMGVMI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldiselanyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1[Se][Se]C1=CC=CC=N1 CBQLVACGEMGVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOFGQIOQVPXMO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCC1=CC=C(F)C=C1 XIOFGQIOQVPXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFPKAQVUVGEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PGFPKAQVUVGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQGSBNMYOLYOC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(N(C)C)=C1 LQQGSBNMYOLYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTBFPIWBVTQGT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HDTBFPIWBVTQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQOXYHMOIBJCD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCOC(CC)(CC)C(O)=O QCQOXYHMOIBJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGZOPIPEZCKKQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)(C)C(O)=O ZCGZOPIPEZCKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDPATWZWMAFDF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methoxybutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(OC)C(O)=O WLDPATWZWMAFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BKBZFJRHYSCZQA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC(C)(C)C(O)=O BKBZFJRHYSCZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCBYBBMZJEJRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylphenoxy)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C AMCBYBBMZJEJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTWLHIWOIEZHG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=C(C)C=C1 LWTWLHIWOIEZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQMZVWPCVHENS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-nitrophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZGQMZVWPCVHENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKLNWSJFQDAGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OJKLNWSJFQDAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOFZDBUOWJEQK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 SEOFZDBUOWJEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFBQEOUPVFUFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OCC1=CC=CC=C1 WYFBQEOUPVFUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGCTWMYGZDHFS-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)C(O)=O)=CC=CC2=C1 XSGCTWMYGZDHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVVQLDMZUSLKF-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(CC)C(O)=O)=CC=C21 QRVVQLDMZUSLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEQPRGPLDVEOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZEQPRGPLDVEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOHPPZTSDDKFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 XYOHPPZTSDDKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPXPQOURIYLQB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-7-[2-methyl-8-[2-(4-methylphenoxy)butanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C1CC=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=CC=C(C)C=C1 WTPXPQOURIYLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical class O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2H-pyran-2-one Chemical compound OC1=CC=COC1=O LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEBXKYSFCNTLW-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypyran-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=COC1=O FSEBXKYSFCNTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFLSQGRBROAPA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound COCC(C)(C)C(O)=O FLFLSQGRBROAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAPWJHHEAMCMF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(methoxymethyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound COCC(C)(C(O)=O)COC GHAPWJHHEAMCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACSRILQPQYFIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 SACSRILQPQYFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXUOTFIQGQLVGR-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-3-dimethylsilyloxypyran-2-one Chemical compound CCCCC=1C=COC(=O)C=1O[SiH](C)C JXUOTFIQGQLVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZOLPIHDIJPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyran-2-one Chemical compound OC=1C=COC(=O)C=1 VNZOLPIHDIJPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUWRISXMBNFAA-UHFFFAOYSA-N 7-[8-[2-(2,6-dimethylphenoxy)butanoyloxy]-6-hydroxy-2-methyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C1C(O)C=C2C=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C1OC(=O)C(CC)OC1=C(C)C=CC=C1C HHUWRISXMBNFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293029 Absidia caerulea Species 0.000 description 1
- 241001545895 Absidia glauca var. paradoxa Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000172265 Carbophilus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000467320 Circinella muscae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001450899 Gongronella butleri Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N LL-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001228981 Mucor bacilliformis Species 0.000 description 1
- 241001489146 Mucor circinelloides Species 0.000 description 1
- 241000907547 Mucor fragilis Species 0.000 description 1
- 241000644111 Mucor hiemalis f. corticola Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 241001278587 Nocardia coeliaca Species 0.000 description 1
- 241001503673 Nocardia farcinica Species 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 1
- 241000378861 Rhizopus circinans Species 0.000 description 1
- 241000235528 Rhizopus microsporus var. chinensis Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000576755 Sclerotia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000187216 Streptomyces halstedii Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222354 Trametes Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000306282 Umbelopsis isabellina Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHMUCCYZOSGAS-NUQBAQFWSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-(4-methylphenoxy)butanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](CC[C@H]3OC(=O)C[C@@H](C3)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1)C(=O)C(CC)OC1=CC=C(C)C=C1 SOHMUCCYZOSGAS-NUQBAQFWSA-N 0.000 description 1
- XKKMHQLONLXCTJ-FESQQQFGSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethoxy-2-ethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC)OCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 XKKMHQLONLXCTJ-FESQQQFGSA-N 0.000 description 1
- MALHKQJBPJZEOM-ZMIVBPPRSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethoxy-2-methylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)OCC)C[C@@H]1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)O1 MALHKQJBPJZEOM-ZMIVBPPRSA-N 0.000 description 1
- ILBRXKBDKDUGQH-OJDRDNSUSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-methyl-2-phenoxypropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C=C2C=C[C@@H]([C@@H]([C@H]21)CC[C@H]1OC(=O)C[C@@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILBRXKBDKDUGQH-OJDRDNSUSA-N 0.000 description 1
- PTXXCNJIZAHLJD-ITNYVCGNSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-methyl-2-phenylmethoxypropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C=C2C=C[C@@H]([C@@H]([C@H]21)CC[C@H]1OC(=O)C[C@@H](C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C(C)(C)OCC1=CC=CC=C1 PTXXCNJIZAHLJD-ITNYVCGNSA-N 0.000 description 1
- YKHSZJXOBHNIDT-FUWDJZMNSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethoxy-2-ethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(CC)OCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YKHSZJXOBHNIDT-FUWDJZMNSA-N 0.000 description 1
- XFQSTJCKGSMUGE-KSZZCWCYSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethoxy-2-methylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)OCC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 XFQSTJCKGSMUGE-KSZZCWCYSA-N 0.000 description 1
- UMZCTJXOBNAQJC-VFKNZOLESA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-ethyl-2-methoxybutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(CC)(OC)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 UMZCTJXOBNAQJC-VFKNZOLESA-N 0.000 description 1
- LEUMZYYCHHUQGN-CBIQHCTESA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2-methyl-2-phenoxypropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@H](O)C=C2C=C[C@@H]([C@@H]([C@H]21)CC[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)C)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 LEUMZYYCHHUQGN-CBIQHCTESA-N 0.000 description 1
- SUHVXBPBXMFOFW-VFKNZOLESA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-3-hydroxy-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 3-methoxy-2-(methoxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(COC)COC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 SUHVXBPBXMFOFW-VFKNZOLESA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103272 aluminum potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000010975 amethyst Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008056 dicarboxyimides Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003959 diselenides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)I BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020429 malt syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 239000006837 my medium Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940071440 soy protein isolate Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
- C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en serie nye heksahydronaftalenderivater beslektet med klassen av forbindelser kjent som "ML-236B" som har evnen til å inhibere syntesen av kolesterol, og som således kan anvendes for behandling og profylakse av hyperkolesterolemi og forskjellige hjertesykdommer. Oppfinnelsen tilveiebringer også preparater inneholdende disse forbindelser.
Overdrevne nivåer av kolesterol i kroppen har vært implisert i mange livstruende sykdommer, og det er derfor et behov for legemidler som har den effekt at de reduserer blod-kolesterolnivåene. Én metode ved hvilken et legemiddel kan oppnå dette, er å inhibere biosyntesen av kolesterol.
En rekke forbindelser som generelt kan beskrives som 7-[substituert 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-l-naftyl]-3,5-dihydroksyheptanoater, er kjent, og slike forbindelser er blant annet beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr.
314 435 som også beskriver mer detaljert enn her utviklingen av og forløperne for disse typer av forbindelser. De mest nær-liggende forbindelser til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er imidlertid antatt å være forbindelsene beskrevet i britisk patentskrift 2 077 264 og japansk patentsøknad Kokai nr. Sho. 59-175450, hvilke forbindelser kan representeres ved hhv. formel (A) og (B):
Ytterligere heksahydronaftalenderivater i denne klasse av kjente forbindelser er beskrevet i en samtidig US patentsøknad, foreløpig gitt serienr. 08/174 661, innlevert 28. desember 1993.
Disse kjente forbindelser, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, har evnen til å inhibere biosyntesen av kolesterol og kan således anvendes for behandling og profylakse av de forskjellige sykdommer som forårsakes av hyperkolesterolemi, slik som atherosklerose og forskjellige hjertesykdommer .
Kort sammendrag av oppfinnelsen
Det er derfor et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en serie nye heksahydronaftalenderivater.
Det er et ytterligere og mer spesifikt mål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe slike forbindelser som har evnen til å inhibere biosyntesen av kolesterol.
Andre mål og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremkomme fra den etterfølgende beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formel (I):
hvori
R<1> betegner en gruppe av formel (II) eller (III):
R<2> betegner et hydrogenatom eller en gruppe av formel -OR<3>;
R<3>, R3<a> og R<3b> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og trialkylsilylgrupper;
R<4> betegner et hydrogenatom;
R<5> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; en fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert nedenfor; en fenylalkylgruppe hvori alkyl-delen har fra 1 til 6 karbonatomer og fenylringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert nedenfor; og
W betegner en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert nedenfor;
hvilke substituenter a er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenylgrupper
med fra 2 til 6 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkanoylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatomer, dialkylaminogrupper hvori hver alkyldel har fra 1 til 6 karbonatomer, cyangrupper, nitrogrupper og halogenerte alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvilke substituenter p er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer og alkoksyalkyl-grupper hvori hver av alkoksy- og alkyldelene har fra 1 til 6 karbonatomer; fenyl og naftyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende et middel for inhibering av kolesterolbiosyn-tese i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori angitte middel er valgt fra gruppen bestående av forbindelser av formel (I), som definert ovenfor, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Innbefattet i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel (Ia) og (Ib):
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og W er som ovenfor definert. For å unngå enhver tvil viser de ovenfor angitte to formler også et partielt nummereringssystem for heksahydronaftalenringene som anvendt her.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R<5> betegner en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på slike grupper innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobut-yl-, sek-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2-metylbutyl-, neopentyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl- og 2-etylbutylgruppene, fortrinnsvis metyl- eller etylgruppene.
Når W betegner en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, er denne fortrinnsvis en metylengruppe eller en lineær alkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis en metylengruppe eller en lineær alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, og mest foretrukket en slik alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer, og denne innbefatter metylen-, etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen- og heksa-metylengruppene. Det foretrekkes helst at W er en metylengruppe .
Når W betegner en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, er denne fortrinnsvis en lineær alkylengruppe, fortrinnsvis med fra 1 til 4 karbonatomer substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert ovenfor.
De forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder en fri karboksygruppe, f.eks. de hvor R<1> betegner en gruppe av formel (II) og R<4> betegner et hydrogenatom, kan danne salter. Eksempler på slike salter innbefatter: salter med et alkalimetall, slik som natrium, kalium eller litium; salter med et jordalkalimetall, slik som barium eller kalsium; salter med et annet metall, slik som magnesium, aluminium, jern, sink, kobber, nikkel eller kobolt; ammoniumsalter; organiske base-salter, i særdeleshet med organiske aminer, slik som et salt med trietylamin, diisopropylamin, sykloheksylamin, t-oktyl-amin, dibenzylamin, morfolin, glukosamin, fenylglysinalkyl-estere, etylendiamin, N-metylglukamin, guanidin, dietylamin, trietylamin, disykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, prokain, dietanolamin, N-benzylfenetylamin, piperazin, tetrametylammonium eller tris(hydroksymetyl)amino-metan; og salter med en basisk aminosyre, slik som histidin, a, y-diaminosmørsyre, lysin, arginin, ornitin, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe i sitt molekyl, kan den også danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter: salter med mineralsyrer, spesielt hydrohalogensyrer (slik som hydrofluorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller saltsyre), salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre eller fosforsyre; salter med lavere alkylsulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre; salter med aryl-sulfonsyrer, slik som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; salter med organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre eller sitronsyre; og salter med aminosyrer, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne ett eller flere asymmetriske karbonatomer i sine molekyler og kan, i et slikt tilfelle, således danne optiske isomerer. Selv om disse er alle representert her ved en enkelt molekylformel, innbefatter foreliggende oppfinnelse både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger, innbefattende racemater derav. Hvor stereospesifikke synteseteknikker anvendes, eller hvor optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer, kan individuelle isomerer fremstilles direkte; hvis på den annen side en blanding av isomerer fremstilles, kan de individuelle isomerer erholdes ved konvensjonelle oppløsningsteknikker.
Foretrukne klasser av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel (I), (Ia) og (Ib) og farma-søytisk akseptable salter og estere derav hvori: (A) R<1> betegner en gruppe av formel (II); (B) R<1> betegner en gruppe av formel (II), og R<4> betegner et hydrogenatom; (C) R<1> betegner en gruppe av formel (II), og R<4> betegner et hydrogenatom, i form av et farmasøytisk akseptabelt salt; (D) R3, R<3a> og R<3b> kan være like eller forskjellige, og hver betegner et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe; (E) R3, R<3a> og R<3b> hver betegner et hydrogenatom; (F) R<5> betegner en fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert ovenfor i krav 1; (G) R<5> betegner en fenylgruppe substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert ovenfor i krav 1; (H) R<5> betegner en fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a': substituenter a' er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenylgrupper med fra 2 til 6 karbonatomer og halogenatomer. (I) R<5> betegner en fenylgruppe substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a', definert ovenfor i krav 11; (J) W betegner en lineær alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en lineær alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituent p, definert ovenfor i krav 1; (K) W betegner en lineær alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer, eller en lineær alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert ovenfor i krav 1. (L) W betegner en metylengruppe eller en metylengruppe substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert ovenfor i krav 1. (M) W betegner en metylengruppe substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelsene nr.: (3,5-dihydroksy-7-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(2-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}-heptansyre;
3, 5-dihydroksy-7-{l, 2, 6, 7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8 - [ 2 - (4 -metylfenoksy) butyry loksy ] - 2 -metyl -1 -naf tyl} -heptansyre;
3, 5-dihydroksy-7-{l, 2, 6, 7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(2,6-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}-heptansyre;
3, 5-dihydroksy-7-{l, 2, 6, 7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(2 - i sopropy 1 f enoksy) butyryloksy ] - 2 -metyl -1 -naf tyl} - hep - tansyre;
3,5-dihydroksy-7-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[2-(4-metylf enoksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naftyl}-heptansyre;
og de ringlukkede laktoner svarende til hydroksy-syrene angitt ovenfor;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke metoder velkjente for fremstilling av forbindelser av denne type. Generelt angitt kan forbindelsene eksempelvis fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XX): (hvori R<2>' betegner et hydrogenatom eller en gruppe av formel R3 0-, og symbolene R3 hver betegner hvilken som helst av grup-pene representert ved R<3>, men kan ikke betegne et hydrogenatom) med en reaktiv forbindelse inneholdende gruppen R<5->0-W-CO-, fortrinnsvis med et acyleringsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel (XXI):
(hvori R5, R<3>', R2' og W er som ovenfor definert), og, om nød-vendig, at forbindelsene av formel (XXI) underkastes ring-åpnende hydrolyse eller solvolyse, og, om ønsket, hvor R2 betegner et hydrogenatom, at det innføres en gruppe av formel R<3>0-.
Mer detaljert kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles som illustrert i de etterfølgende reaksjons-skjemaer A, B og C.
Reaksionsskjema A
Forbindelsene av formel (Ia) kan fremstilles som illustrert i etterfølgende reaksjonsskjerna A.
I denne metode kan utgangsmaterialet, forbindelsen av formel (VI), være den kjente forbindelse pravastatin, hvori hydroksygruppen ved 6-stillingen er i p-konfigurasjon. Stereokjemien av de tilsvarende grupper ved 6-stillingen er bibe-holdt som p-konfigurasjon gjennom hele reaksjonsskjemaet. Alternativt kan en epimerisk isomer ved 6-stillingen av pravastatin anvendes som utgangsmaterialet i trinn Al, i hvilket tilfelle det er mulig å fremstille de ønskede forbindelser av formel (VIII), (IX) og (X) hvori substituentene ved 6-stillingen er i a-konfigurasjon. Selv om stereokjemien ved 6- og andre stillinger ikke er vist i de etterfølgende formler, angir foreliggende oppfinnelse anvendelse av enten de individu-elt isolerte isomerer, f.eks. pravastatin eller dets epimer, eller blandinger av disse isomerer.
I de ovenfor angitte formler betegner:
R<3>' en hydroksybeskyttende gruppe, en alkylgruppe, en alkansulfonylgruppe, en halogenert alkansulfonylgruppe eller en arylsulfonylgruppe, alle som definert og eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R<3>, etc;
R4 betegner et hydrogenatom, en karboksybeskyttende gruppe som definert for R<4>, eller den kationiske del av et salt;
Z betegner en gruppe av formel:
(hvori R5 og W er som ovenfor definert); og
M betegner et hydrogenatom eller den kationiske del av et salt.
Trinn Al
I trinn Al i dette reaksjonsskjerna fremstilles en forbindelse av formel (V) ved hydrolyse av en forbindelse av formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Hydrolysen kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved anvendelse av en base i et løsningsmiddel for å omdanne estersidekjeden ved 8-stillingen til en hydroksygruppe.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann og organiske løsningsmidler, slik som: etere, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl-alkohol, dietylenglykol eller metylcellosolve; og blandinger av vann med ett eller flere av disse organiske løsningsmidler.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: uorganiske baser, slik som alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat), alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid), og alkalimetallalkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid).
Hvor et alkalimetallkarbonat, et alkalimetallhydro-genkarbonat eller et alkalimetallhydroksid anvendes som base, utføres reaksjonen fortrinnsvis under anvendelse av én eller flere ekvivalenter av basen pr. mol av forbindelsen av formel (IV). Hvor et alkalimetallalkoksid anvendes som base, forløper reaksjonen når mer enn en katalytisk mengde av basen anvendes.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen enten ved en temperatur på fra -20°C til 150°C, fortrinnsvis fra 80°C til 120°C, eller ved temperaturen for kokepunktet av det anvendte løsningsmiddel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 3 til 100 timer, fortrinnsvis fra 24 til 60 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt av formel (V) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøy-traliseres reaksjonsblandingen tilstrekkelig; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til reaksjonsblandingen eller til filtratet; og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løs-ningsmidlet destilleres deretter fra under dannelse av det ønskede produkt som residuum.
Den således erholdte forbindelse av formel (V) er et salt av en hydroksysyre, og, om nødvendig, kan den renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på kromatografiske teknikker innbefatter: fordelingskromatografi gjennom en syntetisk absorbent slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet eluerende løsningsmiddel.
Trinn A2
I dette trinn fremstilles en laktonforbindelse av formel (VI) ved omsetning av saltet av en hydroksysyreforbindelse av formel (V) med én eller flere ekvivalenter av en syre under dannelse av en fri karboksylsyre, hvoretter produktet deretter underkastes en ringlukningsreaksjon.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann og organiske løsningsmidler, slik som: etere (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter); alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietylenglykol, sykloheksanol og metylcellosolve); og blandinger av vann og ett eller flere av disse organiske løsningsmidler.
Det er heller ingen bestemt begrensning på arten av den syre som anvendes i første del av dette trinn, og enhver katalysator som vanligvis anvendes i denne reaksjonstype, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrer innbefatter uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 50°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0°C og ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagenser, syre og løsningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, kan den gå til fullførelse umiddelbart etter tilsetning av syren; alternativt kan en periode på opp til 2 timer, fortrinnsvis en periode på opp til 30 minutter, tillates for reaksjonen.
Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt ved denne reaksjon gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen tilstrekkelig; hvis uløse-lige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til reaksjonsblandingen eller til filtratet, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løsningsmidlet destilleres fra under dannelse av det ønskede produkt som et residuum. Alternativt kan den ønskede forbindelse etter fullførelse av reaksjonen gjenvinnes ved avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen; blanding av residuet med et organisk løsningsmiddel; filtrering av ulø-selige materialer og avdestillering av løsningsmidlet. Eksempler på organiske løsningsmidler som kan anvendes i denne gjenvinningsprosedyre, innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, dietylenglykol, sykloheksanol eller metylcellosolve; og ketoner, slik som aceton og metyletylketon.
Den således erholdte, ønskede forbindelse kan, om nødvendig, renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: fordelingskromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker; etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
Ringlukningslaktonisering i den andre del av trinnet forårsaker at hydroksysyren omdannes til en laktonring. Reaksjonen kan utføres ved et utall metoder, f.eks.: Metode 1. som innbefatter enkel oppvarming av den tilsvarende hydroksysyre i et løsningsmiddel;
Metode 2. som innbefatter behandling av den tilsvarende hydroksysyre med et forestringsmiddel i et løsningsmiddel.
Metode 1:
Reaksjonen utføres i nærvær av et vannfritt løsnings-middel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løs-ningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller sykloheksanon; og nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril. Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til tilbakeløpstemp-eraturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra rundt romtemperatur til 100°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagenser og løs-ningsmiddel som anvendes. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 6 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Reaksjonen kan akselereres ved anvendelse av en syre som katalysator. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte syre, og enhver syre som kan anvendes som en syrekatalysator i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike syrer innbefatter: organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre; og Lewis-syrer, slik som bortriklorid, bortrifluorid eller bortribromid. Blant disse foretrekkes de organiske syrer, fortrinnsvis de sterke, organiske syrer.
Metode 2:
Reaksjonen ved metode 2 utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Løsningsmidlet skal imidlertid være vannfritt. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosfortriamid.
Eksempler på forestringsmidler som kan anvendes i metode 2, innbefatter: kondensasjonsmidler som eksemplifisert nedenfor; alkylhalogenformiater, slik som metylklorformiat eller etylklorformiat; og cyanofosforsyrediestere, slik som dietylcyanofosfonat. Eksempler på kondenseringsmidler innbefatter N-hydroksyderivater, slik som N-hydroksysuccinimid og 1-hydroksybenzotriazol; disulfidforbindelser, slik som 2,2'-dipyridyldisulfid; ravsyreforbindelser, slik som N,N'-disuccinimidylkarbonat; fosfinsyrekloridforbindelser, slik som N,N'-bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid; oksalatderi-vater, slik som N,N'-disuccinimidyloksalat (DSO), N,N'-di-ftalimidoksalat (DPO), N,N'-bis(norbornenylsuccinimidyl)-oksalat (BNO), 1,1'-bis(benzotriazolyl)oksalat (BBTO), 1,1'-bis(6-klorbenzotriazolyl)oksalat (BCTO) eller 1,1'-bis(6-trifluormetylbenzotriazolyl)oksalat (BTBO); triarylfosfiner, slik som trifenylfosfin; en kombinasjon av et di(lavere alkyl)azodikarboksylat og et triarylfosfin, slik som en kombinasjon av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin; N-(lavere alkyl)-5-arylisoksazolium-3'-sulfonater, slik som N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat; karbodiimidderivater innbefattende N',N'-disykloalkylkarbodiimider, slik som N',N'-disyklo-heksylkarbodiimid (DCC) eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDAPC); diheteroaryldiselenider, slik som di-2-pyridyldiselenid; arylsulfonyltriazolider, slik som p_-nitro-benzensulfonyltriazolid; 2-halo-l-(lavere alkyl)pyridinium-halogenider, slik som 2-klor-l-metylpyridiniumjodid; diaryl-fosforylazider, slik som difenylfosforylazid (DPPA); imidazol-derivater, slik som 1,1'-oksalyldiimidazol eller N,N'-karbon-yldiimidazol; benzotriazolderivater, slik som 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); og dikarboksimidderivater, slik som N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid (HONB). Blant disse foretrekkes diarylfosforylazidene og cyanofosforsyrediestrene.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, fortrinnsvis fra 0°C til ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 8 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 4 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse av formel (VI) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering, vann og et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til filtratet eller til den nøytraliserte reaksjonsblanding, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet destilleres fra under dannelse av det ønskede produkt som residuum.
Den således erholdte, ønskede forbindelse kan, om nødvendig, ytterligere renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: absorpsjonskromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil"
(inneholdende magnesium-silikagel); fordelingskromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en egnet kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
Trinn A3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (VII) ved selektiv beskyttelse av de to hydroksygrupper forskjellige fra hydroksygruppen ved 8-stilling, av en forbindelse av formel (VI), med en gruppe R<3>' .
Beskyttelsen kan utføres ved en rekke metoder, f.eks.
de etterfølgende metoder 1 til 3, avhengig delvis av arten av den valgte, beskyttende gruppe.
Metode 1;
Denne innbefatter omsetning av en forbindelse av formel (VI) med en egnet mengde, f.eks. fra 1 til 4 ekvivalenter (fortrinnsvis fra 2 til 3 ekvivalenter) av en forbindelse av formel: R<3>' -X eller en forbindelse av formel: R<3>' -O-R<3>' (hvori R<3>' er som ovenfor definert, men betegner fortrinnsvis en acylgruppe, og X betegner en forlatende gruppe) i et løsningsmid-del i nærvær eller fravær av en base. I de ovenfor angitte formler er R<3>' som ovenfor definert, men betegner fortrinnsvis en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis en silylgruppe, og helst en t-butyldimetylsilylgruppe.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den forlatende gruppe, forutsatt at den er en gruppe som er i stand til å forlates som en nukleofil rest, hvilket er velkjent innen faget. Eksempler på foretrukne, forlatende grupper, innbefatter: halogenatomer, slik som klor, brom og jodatomer; lavere alkoksykarbonyloksygrupper, slik som metoksykarbonyl-oksy- og etoksykarbonyloksygruppene; halogenerte alkylkarbon-yloksygrupper, slik som kloracetoksy-, dikloracetoksy-, tri-kloracetoksy- og trifluoracetoksygruppene; lavere alkansulfonyloksygrupper, slik som metansulfonyloksy- og etansulfonyl-oksygruppene; lavere halogenalkansulfonyloksygrupper, slik som trifluormetansulfonyloksy- og pentafluoretansulfonyloksy-gruppene; og arylsulfonyloksygrupper, slik som benzensulfonyl-oksy-, p_-toluensulfonyloksy- og p_-nitrobenzensulfonyloksy-gruppene. Blant disse foretrekkes halogenatomene, de lavere halogenalkansulfonyloksygrupper og arylsulfonyloksygrupper.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av basen anvendt i metode 1, og enhver base som kan anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin. Om ønsket, er det mulig å anvende en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 4-(1-pyrrolidin-yl )pyridin i kombinasjon med andre baser. For å aktivere reaksjonen effektivt kan et kvaternært ammoniumsalt (slik som benzyltrietylammoniumklorid eller tetrabutylammoniumklorid) eller en kroneeter (slik som dibenzo-18-krone-6) tilsettes til reaksj onssystemet.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til tilbakeløpstemp-eraturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 1 til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Metode 2
Denne metode omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VI) med en forbindelse av formel: R<3>' -0H (hvori R<3>' er som ovenfor definert, og betegner fortrinnsvis en acylgruppe) i et løsningsmiddel i nærvær av et forestringsmiddel, slik som de som er eksemplifisert ovenfor i metode 2 i trinn A2, og en katalytisk mengde av en base.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosfortriamid.
Eksempler på basene som kan anvendes i metode 2, er de samme som de som er beskrevet for anvendelse i foregående metode 1.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 80°C, fortrinnsvis fra 0°C til ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 1 dag, vanligvis være tilstrekkelig.
Metode 3
Denne metode omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VI) med en forbindelse av formel: R<3>' -0H (hvori R<3>' er som ovenfor definert, og betegner fortrinnsvis en acylgruppe) i et løsningsmiddel i nærvær av halogenert fosforsyredialkyl-ester, slik som dietylklorfosfat, og en base.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosfortriamid.
Eksempler på basene som kan anvendes i metode 3, er de samme som de som er beskrevet for anvendelse i foregående metode 1.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til tilbakeløpstemp-eraturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra ca. romtemperatur til 50°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løs-ningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 1 dag, vanligvis være tilstrekkelig.
Hvor R<3>' betegner en lavere alkylgruppe, kan denne innføres i forbindelsen av formel (VI) på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av forbindelsen av formel (VI) med et
dialkylsulfat, slik som dimetylsulfat eller dietylsulfat.
Ved anvendelse av beskyttende reagenser med forskjellige reaktiviteter er det mulig å fremstille en forbindelse som har to hydroksygrupper som er beskyttet av forskjellige grupper R<3>' .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse av formel (VII) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til reaksjonsblandingen eller til den nøytraliserte reaksjonsblanding, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løsningsmidlet destilleres deretter fra under dannelse av det ønskede produkt.
Den således erholdte forbindelse kan, om nødvendig, renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: absorpsjonskolonnekromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (inneholdende magnesium-silikagel); fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); kolonnekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet eluerende løsnings-middel .
Trinn A4
I dette trinn fremstilles en esterforbindelse av formel (VIII) ved acylering av en hydroksygruppe ved 8-stillingen av en forbindelse av formel (VII) med en gruppe av Z. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i trinn A3 under anvendelse av hvilke som helst av de nedenfor beskrevne metoder:
Metode 1
Denne omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VII) med en egnet mengde, f.eks. fra 1 til 4 ekvivalenter (fortrinnsvis fra 2 til 3 ekvivalenter) av en forbindelse av formel: Z-X eller Z-O-Z (hvori Z og X er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Metode 2
Denne omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel: Z-OH (hvori Z er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av et forestringsmiddel, slik som de som er eksemplifisert ovenfor i metode 2 i trinn A2, og en katalytisk mengde av en base.
Metode 3
Denne omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel: Z-OH (hvori Z er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av en halogenert fosforsyredietylester, slik som dietylklorfosfat og en base.
Trinn 5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (IX) ved fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe representert ved R<3>' fra forbindelsen av formel (VIII), og om ønsket, at enkelte eller alle av de resulterende frie hydroksygrupper beskyttes med de samme eller forskjellige beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder slik som hydrolyse.
Reaksjonsbetingelsene anvendt for å fjerne den hydroksybeskyttende gruppe representert ved R3' , vil variere, avhengig av arten av den beskyttende gruppe, men reaksjonen utføres generelt etter velkjente metoder innen faget, f.eks. som følger.
Fjerning med et fluoridanion eller en organisk syre
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en silylgruppe, kan den vanligvis elimineres ved behandling av den beskyttede forbindelse med en forbindelse som er i stand til å danne et fluoridanion, slik som tetrabutylammoniumfluorid eller hydrofluorsyre, eller ved behandling av denne med en organisk syre, slik som metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre. Hvor et fluoridanion anvendes som det avbeskyttende middel, kan reaksjonen enkelte ganger akselereres ved tilsetning av en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Denne fjerningsreaksjon har den fordel at bireaksjoner undertrykkes .
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løs-ningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 2 til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Fjerning ved reduksjon eller oksidasjon
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en aralkyl-eller aralkyloksykarbonylgruppe, kan den fortrinnsvis fjernes ved at den beskyttede forbindelse bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. ved ca. romtemperatur) i et løsningsmiddel, eller ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel.
Reduksjonsreaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmid-ler innbefatter: alkoholer, slik som etanol og isopropanol; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; aromatiske hydrokarboner, slik som toluen, benzen og xylen; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og sykloheksan; estere, slik som etylacetat og propylacetat; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyridon og heksametylfosforsyretriamid; alifatiske syrer, slik som maursyre og eddiksyre; eller vann. Ett enkelt av disse løsnings-midler eller en blanding av to eller flere av disse kan anvendes. Blant disse foretrekkes alkoholene, de alifatiske syrer, en blanding av en alkohol og en eter, en blanding av en alkohol og vann, eller en blanding av en alifatisk syre og vann.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte katalysator, og enhver katalysator som vanligvis anvendes ved katalytisk reduksjon, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne katalysatorer innbefatter: palladium-på-karbon, palladiumsort, Raney-nikkel, platinaoksid, platina-sort, rhodium-på-alumina, en kombinasjon av trifenylfosfin og rhodiumklorid og palladium-på-bariumsulfat.
Hydrogentrykket anvendt i reaksjonen, er ikke kritisk, men reaksjonen utføres normalt ved et trykk mellom om-givende trykk og 10 atmosfærer.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den foretrukne temperatur kan variere avhengig av slike faktorer som arten av reagensene og kata-lysatoren. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis fra 20"C til 70°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løs-ningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Når det gjelder oksidasjonsreaksjonen, utføres reaksjonen likeledes normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løs-ningsmiddel. Det er heller ikke noen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vandige, organiske løsningsmidler. Eksempler på slike organiske løsningsmidler innbefatter: ketoner, slik som aceton; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler, slik som acetonitril; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; amider, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det oksidasjonsmiddel som anvendes, og ethvert oksidasjonsmiddel som vanligvis anvendes i konvensjonelle oksidasjonsreaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne oksidasjonsmidler innbefatter: kaliumpersulfat, natri-umpersulfat, ceriumammoniumnitrat (CAN) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-p_-benzokinon (DDQ).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C. Den nød-vendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Fjerning ved behandling med et alkalimetall
Den beskyttende gruppe kan elimineres ved behandling med et alkalimetall, slik som litiummetall eller natrium-metall, i flytende ammoniakk eller i en alkohol, slik som metanol eller etanol, ved en egnet temperatur, f.eks. en temperatur på fra -78°C til -20°C.
F- jerning ved behandling med aluminiumklorid
Det er også mulig å fjerne den beskyttende gruppe ved å bringe den beskyttede forbindelse i kontakt med en blanding av aluminiumklorid med natriumjodid eller med et alkylsilyl-halogenid, slik som trimetylsilyljodid.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: nitriler, slik som acetonitril; og halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform. Ett enkelt av disse løsningsmidler eller en blanding av to eller flere av disse kan anvendes.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Den nød-vendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 minutter til 3 dager, vanligvis være tilstrekkelig.
Hvor reaksjonssubstratet inneholder et svovelatom, foretrekkes det å anvende en blanding av aluminiumklorid og natriumj odid.
Fjerning ved behandling med en base
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en alifatisk acyl-, aromatisk acyl- eller alkoksykarbonylgruppe, kan den beskyttende gruppe fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en base i et løsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som anvendes, forutsatt at andre deler av forbindelsen ikke påvirkes når den beskyttende gruppe fjernes. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: metallalkoksider, slik som natriummetoksid; alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og bariumhydroksid; og ammoniakk, f.eks. i form av vandig ammoniakk eller av en blanding av konsentrert ammoniakk og metanol.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: vann; organiske løsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som etanol og propanol; etere, slik som tetrahydrofuran og dioksan; eller en blanding av vann og hvilke som helst av ett eller flere av disse organiske løsningsmidler.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C. Den nød-vendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 1 til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en alkenyl-oksykarbonylgruppe, kan avbeskyttelsen også utføres ved behandling med en base, og reaksjonsbetingelsene er lik de som anvendes når den hydroksybeskyttende gruppe er en alifatisk acyl-, aromatisk acyl- eller alkoksykarbonylgruppe.
F- jerning ved behandling med en syre
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en alkoksy-metyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydro-furanyl-, tetrahydrotienyl- eller substituert etylgruppe, kan den normalt fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en syre.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den syre som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes for dette formål, innbefattende Bronsted-syrer og Lewis-syrer, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrer innbefatter: uorganiske syrer, slik som hydrogenklorid; saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre; Bronsted-syrer, innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p_-toluensulfonsyre; Lewis-syrer, slik som bortrifluorid; og sterkt sure kationharpikser, slik som "Dowex-50W" .
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl-alkohol, dietylenglykol, sykloheksanol og metylcellosolve; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; eller vann. Ett enkelt av disse løsningsmidler eller en blanding av to eller flere av disse kan anvendes. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner, esterne og eterne.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, fortrinnsvis fra -5°C til 50°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 30 minut-
ter til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Fjerning med palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetrakar-bonvl
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en aryloksy-karbonylgruppe, kan den enkelt fjernes ved anvendelse av en kombinasjon av palladium og trifenylfosfin eller nikkeltetra-karbonyl, som har den fordel at bireaksjoner undertrykkes.
Innføring av en hydroksybeskyttende gruppe
Om ønsket, kan den resulterende frie hydroksygruppe deretter beskyttes med en beskyttende gruppe, spesielt med en beskyttende gruppe som er i stand til å spaltes in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse. Dette kan utføres ved anvendelse av et tilsvarende reagens inneholdende den ønskede beskyttende gruppe ved å følge den prosedyre som er beskrevet i trinn A3.
Hvor det er mer enn én hydroksygruppe som skal beskyttes, kan disse beskyttes med den samme beskyttende gruppe eller med forskjellige beskyttende grupper, f.eks.: (1) hvor to hydroksygrupper beskyttes av forskjellige beskyttende grupper hver representert ved R<3>' , kan hver av disse grupper selektivt elimineres, og den resulterende, frie hydroksygruppe kan deretter beskyttes én av gangen med egnede, beskyttende reagenser, under dannelse av en forbindelse med hydroksygrupper beskyttet av forskjellige grupper R<3>; eller (2) to hydroksygrupper beskyttes med forskjellige beskyttende grupper representert ved R3, ved anvendelse av for-skjellen mellom reaktivitetene av de beskyttende reagenser, hvilket er velkjent innen faget.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse av formel (IX) gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I f.eks. en egnet gjenvinningsprosedyre nøytraliseres reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; vann og et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, tilsettes til filtratet eller den nøytraliserte reaksjonsblanding, og produktet ekstraheres i løsningsmidlet; ekstrakten vaskes med vann og tørkes, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og løs-ningsmidlet destilleres deretter fra ekstrakten under dannelse av det ønskede produkt som residuum.
Den således erholdte, ønskede forbindelse kan, om nødvendig, renses på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på egnede kromatografiske teknikker innbefatter: absorpsjonskolonnekromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (inneholdende magnesium og silikagel); fordelingskolonnekromatografi gjennom en absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.), "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" (Mitsubishi Kasei Corporation); væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekroma-tograf i med høy ytelse); eller en kombinasjon av disse teknikker, etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsnings-middel .
Trinn A6
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (X), som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved hydrolyse eller solvolyse av laktonringen av forbindelsen av formel (IX) under dannelse av et salt av en karboksylsyre eller en karboksyl syr ees ter. Reaksjonen kan, om ønsket, utføres ved: (1) fremstilling av en fri karboksylsyre; (2) beskyttelse av enkelte eller alle av de frie hydroksygrupper med de samme eller forskjellige beskyttende grupper som fortrinnsvis er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse; (3) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe med en beskyttende gruppe, fortrinnsvis én som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av et annet salt av karboksylsyren; og/eller (4) om ønsket, at karboksylsyreforbindelsen igjen underkastes ringlukning under dannelse av en laktonforbindelse.
Fremstilling av saltet av en karboksylsyre kan ut-føres ved en konvensjonell hydrolysereaksjon under anvendelse av en base, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol av basen.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann eller en blanding av vann med ett eller flere organiske løsningsmidler, f.eks.: etere, slik som tetrahydrofuran, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol; ketoner, slik som aceton eller metyletylketon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfos-for syretriamid .
Det er heller ingen bestemt begrensning på arten av den base som anvendes, og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid; og alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra -10°C til 100°C, fortrinnsvis fra 0°C til ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur, den anvendte base og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 30 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, normalt være tilstrekkelig.
Reaksjonen for fremstilling av karboksylsyreesteren kan utføres ved solvolyse i nærvær av en syrekatalysator og et løsningsmiddel inneholdende en alkohol.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon eller sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrroli-don, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid. Det foretrekkes imidlertid å anvende som løsningsmiddel den alkohol som tilsvarer esterresten som det er ønskelig å inn-føre i seg selv.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den syrekatalysator som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes som en katalysator i konvensjonelle reaksjoner, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre; Brbnsted-syrer, f.eks. organiske syrer innbefattende karboksylsyrer (slik som eddiksyre, oksalsyre, maursyre og trifluoreddiksyre) og sulfonsyrer (slik som metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre og trifluormetansulfonsyre); Lewis-syrer, slik som bortriklorid, bortrifluorid eller bortribromid; og sure ionebytterharpikser. Blant disse foretrekkes de organiske syrer, og fortrinnsvis sterke, organiske syrer.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 50°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 10 minutter til 6 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 dager, normalt være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Hvor f.eks. reaksjonen utføres under anvendelse av en sur ionebytterharpiks som den sure katalysator, omfatter en egnet gjenvinningsprosedyre: filtrering av reaksjonsblandingen og deretter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon fra filtratet under dannelse av det ønskede produkt som residuum. Hvor reaksjonen utføres under anvendelse av en annen syre som syrekatalysator, omfatter en egnet gjenvinningsprosedyre: nøy-tralisering av reaksjonsblandingen; hvis uløselige materialer foreligger, fjernes disse ved filtrering; tilsetning av vann og et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, til den nøytraliserte reaksjonsblanding eller til filtratet, og ekstrahering av produktet i løsningsmidlet; vasking av ekstrakten med vann og tørking, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat; og deretter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon under dannelse av produktet som residuum.
Det således erholdte, ønskede produkt renses, om nød-vendig, på konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering, utfelling på nytt, eller ved de forskjellige kromatografiske teknikker. Eksempler på slike kromatografiske teknikker innbefatter: fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.); "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en egnet kombinasjon av disse teknikker; etterfulgt av eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
Fortrinnsvis fremstilles en fri karboksylsyre ved justering av pH på filtratet inneholdende et salt av karboksylsyren erholdt ovenfor, til mindre enn pH 5, fortrinnsvis til en pH på fra 3 til 4, ved tilsetning av en egnet syre.
Det er ingen bestemt begrensning på typen av den anvendte syre, og enhver organisk syre eller mineralsyre kan anvendes, forutsatt at den ikke har noen ugunstig effekt på den ønskede forbindelse. Eksempler på foretrukne syrer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre; Bronsted-syrer innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre; og sure ionebytterharpikser.
Den således erholdte, frie karboksylsyreforbindelse kan gjenvinnes og renses på konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon, vasking, tørking eller lignende, og kan deretter anvendes i de etterfølgende reaksjoner.
Hydroksygruppen av den resulterende forbindelse (som inneholder en karboksylsyresaltgruppe, en karboksylsyreester-gruppe eller en fri karboksyl syr egruppe i dens molekyl) kan beskyttes, fortrinnsvis med en beskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse. Reaksjonsbetingelsene anvendt for innføring av denne beskyttende gruppe, er lik de som ble anvendt i trinn A5.
Hvor produktet innbefatter en gruppe av formel (II) inneholdende to frie hydroksygrupper, kan hydroksygruppene beskyttes samtidig med en diolbeskyttende gruppe, slik som en isopropyliden-, benzyliden- eller etylidengruppe, ved omsetning av forbindelsen med et egnet reagens i nærvær av en syrekatalysator.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av reagen-set anvendt for å innføre den diolbeskyttende gruppe, og ethvert slikt reagens som vanligvis anvendes ved beskyttelse av en diolgruppe, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne reagenser innbefatter: aldehydderivater, slik som benz-aldehyd; ketonderivater, slik som aceton; og dimetoksyforbind-eiser, slik som 2,2-dimetoksypropan eller dimetoksybenzyl.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform; etere, slik som dioksan eller tetrahydrofuran; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller pentan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller toluen; estere, slik som etylacetat; og polare løsningsmidler, slik som dimetylformamid eller aceton.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den syrekatalysator som anvendes, og enhver syre som vanligvis anvendes som katalysator i konvensjonelle reaksjoner av denne "typ©/ kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: organiske syrer, slik som p_-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre og pyridinium-p_-toluensul-fonat; og uorganiske syrer, slik som saltsyre.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen selv om den foretrukne temperatur vil variere, avhengig av arten av den anvendte syrekatalysator og utgangsforbindelse. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 0,1 til 24 timer normalt være tilstrekkelig.
Når den beskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder anvendt som den karboksybeskyttende gruppe, er en alkyl- eller analog gruppe, kan forbindelsen inneholdende en karboksylsyresaltgruppe eller en fri karboksylsyregruppe, beskyttes ved følgende metoder:
Metode 1
I denne metode omsettes den forbindelse som skal beskyttes, med en forbindelse av formel R<4>"-X' (hvori R<4>" betegner en beskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, innbefattet i definisjonen av R<4>, og X' betegner en gruppe eller atom som er i stand til å fjernes som en nukleofil rest). Eksempler på grupper og atomer som er i stand til å fjernes som en nukleofil rest, innbefatter: halogenatomer, slik som klor-, brom- og jodatomer; lavere alkansulfonyloksygrupper, slik som metansulfonyloksy- og etan-sulfonyloksygruppene; halogenalkansulfonyloksygrupper, slik som trifluormetansulfonyloksy- og pentafluoretansulfonyloksy-gruppene; og arylsulfonyloksygrupper, slik som benzensulfonyl-oksy-, p_-toluensulfonyloksy- og p_-nitrobenzensulfonyloksy-gruppene. Eksempler på slike forbindelser innbefatter: alifatiske acyloksymetylhalogenider, slik som acetoksymetylklorid, pivaloyloksymetylbromid og pivaloyloksymetylklorid; lavere alkoksykarbonyloksyalkylhalogenider, slik som etoksykarbonyl-oksymetylklorid, isopropoksykarbonyloksymetylklorid, 1-(etoksykarbonyloksy)etylklorid og l-(etoksykarbonyloksy)etyl-jodid; ftalidylhalogenider; og (5-metyl-2-okso-5-metyl-l,3-dioksolen-4-yl)metylhalogenider.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metyl-
pyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonen utføres også i nærvær av en base. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne baser innbefatter: alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og litiumhydrogenkarbonat; alkali-metallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kali-umhydrid; alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid og litiumhydroksid; alkali-metallfluorider, slik som natriumfluorid og kaliumfluorid; alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid og litiummetoksid; alkalimetallalkyltiolater, slik som natrium-metyltiolat og natriumetyltiolat; organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-(1-pyrroli-dinyl)-pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di( t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-diaza-bisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); og organiske metallbaser, slik som butyllitium, litiumdiisopropylamid og litium-bis(trimetylsilyl)amid.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra -20°C til 120°C, fortrinnsvis fra 0°C til 80°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 0,5 til 10 timer normalt være tilstrekkelig.
Metode 2
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede forbindelse med en forbindelse av formel R<4>"-0H (hvori R<4>" er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av et forestringsmiddel og en katalytisk mengde av en base. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i metode 2 i trinn A3.
Metode 3
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede forbindelse med en forbindelse av formel R<4>"-0H (hvori R<4>" er som ovenfor definert) i et løsningsmiddel i nærvær av en halogenert fosforsyredietylester, slik som dietylklorfosfat, og en base. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i metode 3 i trinn A3.
Metode 4
Denne metode kan anvendes hvor den beskyttende gruppe er en lavere alkylgruppe, og omfatter omsetning av den ubeskyttede forbindelse med den tilsvarende alkohol anvendt som et reagens, slik som metanol, etanol, propanol og butanol i et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte løsningsmiddel, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og at det kan oppløse et utgangsmateriale, i det minste i en viss grad. Eksempler på foretrukne løsningsmidler innbefatter: de samme alkoholer som anvendt som reagens; alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid. Blant disse foretrekkes det å anvende de samme alkoholer som anvendes som reagens. Reaksjonen utføres i nærvær av en syrekatalysator. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte syrekatalysator, og enhver syre som vanligvis anvendes som en katalysator i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre; Brånsted-syrer innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p_-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre; Lewis-syrer, slik som bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og sure ionebytterharpikser.
Reaksjonen vil finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur som velges, er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis fra 20°C til 60°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan likeledes variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av reagensene. I de fleste tilfeller vil imidlertid en periode på fra 1 til 24 timer normalt være tilstrekkelig.
Metode 5
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede karboksylsyreforbindelse med enten: (i) et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, ved en egnet temperatur, f.eks. ca. romtemperatur, i en egnet periode, f.eks. en periode på fra 30 minutter til 5 timer, under dannelse av det tilsvarende syrehalogenid, eller (ii) et klorformiat, slik som metylklorformiat eller etylklorformiat, i nærvær av et organisk amin (slik som trietylamin), som kan utføres ved en lignende temperatur og i et lignende tidsrom med de i (i) ovenfor, under dannelse av det tilsvarende syreanhydrid;
etterfulgt av behandling av det resulterende syreanhydrid eller syrehalogenid med en egnet alkohol eller alkalimetallalkoksid under dannelse av den ønskede ester. For å fremstille t-butylesteren foretrekkes anvendelse av kalium-t-butoksid.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform; estere, slik som etylacetat og propylacetat; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan; og nitriler, slik som acetonitril. Den utføres også i nærvær av en base hvis art ikke er kritisk, f.eks. trietylamin.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 150°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 15 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Metode 6
Denne metode omfatter omsetning av den ubeskyttede, frie karboksylsyreforbindelse med et diazoalkan, slik som diazometan eller diazoetan (generelt en eterisk løsning av diazoalkanet) ved en egnet temperatur, f.eks. ca. romtemperatur, men, om nødvendig, kan reaksjonen utføres under oppvarming.
Alternativt kan en karboksylsyreester anvendes som utgangsforbindelse, i hvilket tilfelle den ønskede forbindelse kan fremstilles på konvensjonell måte, dvs. ved omestring med en forbindelse av formel R<4>|,-0H hvori R<4>" er som ovenfor definert.
Hvor den karboksybeskyttende gruppe som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder er en gruppe av amidtype, kan beskyttelsesreaksjonen utføres ved:
Metode 7
Denne metode omfatter omdannelse av et salt av karboksylsyren eller den frie karboksylsyre, som kan ha blitt fremstilt som beskrevet ovenfor, til et syrehalogenid eller syreanhydrid ved å følge prosedyren beskrevet i metode 5, og deretter å omsette syrehalogenidet eller syreanhydridet med den tilsvarende base, f.eks. gassformig ammoniakk eller di-metylamin.
Metode 8
Denne metode omfatter å underkaste en karboksylsyreester som kan ha blitt fremstilt som beskrevet ovenfor i metode 1 til 6, en konvensjonell ester-amidombytningsreaksjon.
Fremstilling av salter
Reaksjoner som gir et salt av karboksylsyren, kan utføres som følger:
( 1) Metallsalter av karboksylsvrer
Det ønskede salt kan fremstilles ved å bringe en fri karboksylsyre i kontakt med en egnet metallforbindelse, f.eks. fra et metallhydroksid eller metallkarbonat, i et vandig løs-ningsmiddel .
Eksempler på foretrukne, vandige løsningsmidler innbefatter vann i seg selv eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, slik som: en alkohol, f.eks. metanol eller etanol; eller et keton, f.eks. aceton. Det foretrekkes spesielt å anvende en blanding av vann og et hydrofilt, organisk løsningsmiddel.
Generelt utføres reaksjonen ved ca. romtemperatur, eller, om nødvendig, kan den eventuelt utføres under oppvarming.
( 2) Aminsalter av karboksylsyrer
Det ønskede salt kan fremstilles ved å bringe en fri karboksylsyre i kontakt med et egnet amin i et vandig løs-ningsmiddel .
Eksempler på foretrukne, vandige løsningsmidler innbefatter vann i seg selv eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, slik som: en alkohol, f.eks. metanol eller etanol; en eter, f.eks. tetrahydrofuran; eller et nitril, f.eks. acetonitril. Blant disse foretrekkes i særdeleshet vandig aceton.
Generelt utføres reaksjonen fortrinnsvis i pH-området på fra 7,0 til 8,5 ved en temperatur under romtemperatur, i særdeleshet ved en temperatur på fra 5°C til 10°C. Reaksjonen fullføres umiddelbart.
Alternativt kan det ønskede salt fremstilles ved en salt-aminombytningsreaksjon, dvs. ved oppløsning av et metall-salt av karboksylsyre, som kan ha blitt fremstilt som beskrevet i (1) ovenfor, i et vandig løsningsmiddel, og deretter tilsetning av et mineralsyresalt av det ønskede amin (f.eks. et salt av hydrohalogensyre, slik som hydrokloridet). Reaksjonen kan utføres under de samme betingelser som beskrevet ovenfor.
( 3) Aminosvresalter av karboksvlsvrer
Det ønskede salt kan fremstilles ved å bringe en fri karboksylsyre i kontakt med den ønskede aminosyre i et vandig løsningsmiddel.
Eksempler på foretrukne, vandige løsningsmidler innbefatter vann i seg selv eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, slik som: en alkohol, f.eks. metanol eller etanol; eller en eter, slik som tetrahydrofuran.
Reaksjonen utføres normalt under oppvarming, fortrinnsvis til en temperatur på fra 50°C til 60°C.
Fremstilling av et lakton
Den ønskede laktonforbindelse kan fremstilles ved å bringe karboksylsyreforbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor, i kontakt med en katalytisk mengde av en syre.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: vann; etere, slik som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner, slik som aceton og metyletylketon; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og sulfolan; eller en blanding av ett eller flere av disse organiske løs-ningsmidler med vann.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte syrekatalysator, og enhver syrekatalysator som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på foretrukne syrekatalysatorer innbefatter: uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre; Br6nsted-syrer, innbefattende organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre; Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og sure ionebytterharpikser. Blant disse foretrekkes de uorganiske syrer.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt temperaturområde, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 170<6>C, fortrinnsvis fra 0°C til 50°C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperatur og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 1 dag vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den resulterende forbindelse av formel (X) gjenvinnes og renses ved en hvilken som helst egnet kombinasjon av de forskjellige typer av gjen-vinnings- og rensemetoder, slik som de som er beskrevet og eksemplifisert ovenfor, i særdeleshet de forskjellige kromato-grafiteknikker. Eksempler på slike teknikker innbefatter: fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.); "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); ionebytterkromatografi; gelfiltrering gjennom en "Sephadex"-kolonne; væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller enhver egnet kombinasjon av disse kromatografiske metoder. Den ønskede forbindelse kan deretter elueres med et egnet, eluerende løsningsmiddel. Produktet kan også effektivt ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, slik som dietyleter, etylacetat eller kloroform.
Hvor den ønskede forbindelse erholdt i de ovenfor beskrevne trinn fremstilles som en blanding av stereoisomerer, og hvor oppløsning av individuelle isomerer er krevet, kan hver av isomerene separeres og renses ved konvensjonelle metoder beskrevet ovenfor ved slutten av hver reaksjon eller ved ethvert ønsket tidspunkt etter fullførelsen av hver reaksjon.
Reaksionsskiema B
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i reaksjonsskjerna B:
I de ovenfor angitte formler er Z, R<3>, R<3a>, R3b, R3', R<4> og M som ovenfor definert.
Reaksjonsskjema B tilveiebringer en metode for fremstilling av forbindelser av formel (XVI) og (XVII) som er forbindelser ifølge oppfinnelsen, og en alternativ metode for fremstilling av forbindelser av formel (IX) og (X) som også er forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Trinn Bl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XII) ved hydrolyse av estersidekjeden ved 8-stillingen av en utgangsforbindelse av formel (XI), under anvendelse av en base i et løsningsmiddel. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn Al i reaksjonsskjerna A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksj onsbetingelser.
Trinn B2
I dette trinn fremstilles en laktonforbindelse av formel (XIII) ved nøytralisering av saltet av en hydroksysyre av formel (XII), fortrinnsvis i et løsningsmiddel med én eller flere ekvivalenter av en syre, og deretter ringlukning av den resulterende frie syre. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A2 i reaksjons skjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksj onsbetingelser.
Trinn B3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XIV) ved selektiv beskyttelse av en hydroksygruppe forskjel-lig fra hydroksygruppen ved 8-stillingen av forbindelsen av formel (XIII), med en gruppe R<3>'. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A3 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.
Trinn B4
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XV) ved acylering av hydroksygruppen ved 8-stillingen av forbindelsen av formel (XIV) med en gruppe Z. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A4 i reaksjonsskjerna A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.
Trinn B5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XVI) som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved elimine-ring av den hydroksybeskyttende gruppe representert ved R<3>' av forbindelsen av formel (XV), hvoretter, om ønsket, den resulterende hydroksygruppe beskyttes med en annen beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A5 i reaksjonssk jerna A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.
Trinn B6
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (XVII) ved hydrolyse eller solvolyse av en laktonring i en forbindelse av formel (XVI) under dannelse av et salt av en karboksylsyre eller en karboksylsyreester, hvoretter, om ønsket, produktet underkastes hvilke som helst av følgende reaksjoner: (1) fremstilling av en fri karboksylsyre; (2) beskyttelse av enkelte eller alle av de frie hydroksygrupper med beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse; (3) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe med en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av andre salter av karboksylsyren; og/eller (4) om ønsket, fremstilling igjen av en laktonforbindelse ved ringlukning. Reaksjonen utføres ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6.
Trinn B7. B8 og B9
I disse trinn fremstilles forbindelser av formel (IX) og (X) ved stereospesifikk innføring av en hydroksygruppe i 6-stillingen av karboksylsyreforbindelsen av formel (XVII), et
farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, eller en laktonforbindelse av formel (XVI) ved enzymatisk hydrolyse. Dette kan utføres under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i det etterfølgende under overskriften "Fremstilling ved biologiske metoder".
Trinn B10
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (X) som er en forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved hydrolyse eller solvolyse av laktonringen av forbindelsen av formel (IX), under dannelse av et salt av en karboksylsyre eller en karboksylsyreester. Reaksjonen kan, om ønsket, utføres ved: (1) fremstilling av en fri karboksylsyre; (2) beskyttelse av noen eller alle de frie hydroksygrupper med beskyttende grupper, fortrinnsvis slike som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, hvilke grupper kan være lik hverandre eller de kan være forskjellige fra hverandre; (3) beskyttelse av den resulterende karboksygruppe med en beskyttende gruppe som fortrinnsvis er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, eller fremstilling av andre salter av en karboksylsyre; og/eller (4) om ønsket, at karboksylsyreforbindelsen igjen underkastes ringlukning, under dannelse av en laktonforbindelse.
Disse reaksjoner er hovedsakelig de samme som de som er beskrevet i trinn A6 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser .
Reaksjonsskierna C
Dette tilveiebringer en alternativ metode for fremstilling av forbindelsene av formel (IX) anvendt som et mellomprodukt i reaksjonsskjema A, og forbindelsen av formel (XVI) anvendt som et mellomprodukt i reaksjonsskjema B.
I de ovenfor angitte formler er R<3>, R3a og Z som ovenfor definert.
Forbindelsene av formel (IX) og (XVI) anvendt som mellomprodukter, kan fremstilles ved acylering av alle hydroksygruppene i en forbindelse av formel (VI) eller (XIII) med en gruppe av Z, for å danne en forbindelse av formel (XVIII) eller (XIX). Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A4 i reaksjonsskjema A, og kan ut-føres under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser. Én eller to beskyttende grupper som er forskjellige fra den acylerte hydroksygruppe ved 8-stillingen, fjernes deretter selektivt ved å følge den prosedyre som er beskrevet i britisk patentskrift 2 255 974 A, hvoretter, om ønsket, den ene eller begge av de avbeskyttede grupper beskyttes med en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en som er i stand til å bli spaltet in vivo ved biologiske metoder, slik som hydrolyse, hvilke grupper kan være de samme som hverandre eller forskjellige fra hverandre. Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som den som er beskrevet i trinn A5 i reaksjonsskjema A, og kan utføres under anvendelse av de samme reagenser og reaksj onsbetingelser .
Forbindelsen av formel (XI) anvendt som utgangsmateriale i reaksjonsskjema B, kan fremstilles kjemisk ved å følge den prosedyre som er beskrevet i hvilke som helst av følgende litteraturreferanser:
(1) D. J. Clive et al., J. Am. Chem. Soc, 112, 3018 (1990);
(2) C. T. Hsu et al., J. Am. Chem. Soc, 105, 593 (1983);
(3) N. N. Girotra et al., Tetrahedron Lett., 23, 5501 (1982); ibid., 24, 3687 (1983) og ibid., 25, 5371 (1984);
(4) M. Hirama et al., J. Am. Chem. Soc, 104, 4251 (1982);
(5) P.A. Grieco et al., J. Am. Chem. Soc, 108, 5908
(1986); (6) T. Rosen et al., J. Am. Chem. Soc, 107, 3731 (1985); (7) G. E. Keck et al., J. Org. Chem. 51, 2487 (1986); (8) A. P. Kozikowski et al., J. Org. Chem., 52, 3541 (1987) ; (9) S. J. Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 2599 (1989).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 56-12114 og japansk patentsøknad Kokai nr. 51-136885, kan utgangsforbindelsene av formel (XI) og (XIII) anvendt i reaksjonsskjema B og C, fremstilles mikro-biologisk.
Pravastatin som kan anvendes som et utgangsmateriale, kan fremstilles enzymatisk ved stereoselektiv hydroksylering av en forbindelse av formel (XI) ved 6-stillingen under dannelse av en forbindelse med en 6p-hydroksygruppe ved å følge den prosedyre som er beskrevet i japansk patentpublika-sjon nr. 61-13699 eller i trinn B7, B8 og B9.
Karboksylsyren av formel Z-OH som anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan lett fremstilles ved kjente metoder, f.eks. metoden angitt i Bettoni et al. i Chirality, vol. 4, nr. 3, (1992) 193.
Fremstilling ved biologiske metoder
Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved biologiske metoder som beskrevet mer detaljert i det etterfølgende.
Hydroksylering av en forbindelse av formel ( Ib) til en forbindelse av formel ( Ia)
En forbindelse av formel (Ib):
hvori R<1> er som ovenfor definert, eller en tilsvarende forbindelse hvori reaktive grupper er beskyttet, kan omdannes til en forbindelse av formel (Ia):
hvori R<1> er som ovenfor definert, eller en tilsvarende forbindelse hvori reaktive grupper er beskyttet, ved hjelp av et hydrolyserende enzym.
Det hydrolyserende enzym kan være avledet fra en mikroorganisme av en slekt valgt fra gruppen bestående av Amycolata, Nocardia, Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absi-dia, Cviminghamella, Mortierella, Pychnoporus (gammelt slektsnavn: Trametes), Streptomyces og Rhizoctonia.
Denne hydrolyse kan utføres ved hvilke som helst av følgende metoder.
Metode 1: som omfatter tilsetning av en forbindelse av formel (Ib) til en kraft under dyrkningsforløpet av omdannende mikroorganismer, hvoretter dyrkningen fortsettes;
Metode 2: som omfatter å bringe en forbindelse av formel (Ib) i kontakt med dyrkede celler oppsamlet fra en kulturkraft av angitte mikroorganisme; eller
Metode 3: som omfatter å bringe en forbindelse av formel (Ib) i kontakt med en cellefri ekstrakt fremstilt fra angitte
mikroorganisme.
I hvilke som helst av disse metoder dyrkes mikroorganismen under betingelser som er egnet til å maksimere produksjon og effektivitet av enzymet i et egnet kulturmedium, f.eks. et naturlig eller syntetisk medium. Slike medier er generelt kjent innen faget og vil hyppig være av en type som vanligvis anvendes ved fremstilling av andre fermenterings-produkter.
Typisk vil det være nødvendig at mediet omfatter enhver kombinasjon av en karbonkilde, en nitrogenkilde og ett eller flere uorganiske salter som er assimilerbare av den relevante mikroorganisme. Det minimale krav til mediet vil være at det inneholder de bestanddeler som er essensielle for veksten av mikroorganismen.
Egnede karbonkilder innbefatter ethvert karbonholdig materiale som er assimilerbart av mikroorganismen, f.eks.: karbohydrater, slik som glukose, fruktose, maltose, laktose, sukrose, stivelse, mannitol, dekstrin, glyserol, tykk malt-sirup, melasse, mørk melasse, havrepulver, rugpulver, maisstivelse, potet, maispulver, soyabønnepulver eller maltekstrakt, oljer eller fett, slik som soyabønneolje, bomulls-frøolje, olivenolje, torskeleverolje, eller fettolje; organiske syrer, slik som sitronsyre, natriumaskorbat, eplesyre, eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre eller glukonsyre; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol eller t-butanol; og aminosyrer, slik som glutaminsyre. Disse substanser kan anvendes alene, eller en blanding av hvilke som helst av to eller flere av dem kan anvendes. Typiske mengder vil være i området fra 1 til 10% vekt/volum av mengden av mediet selv om mengden kan variere som ønsket og i henhold til det ønskede resultat.
Egnede nitrogenkilder innbefatter ethvert nitrogen-holdig materiale som er assimilerbart av mikroorganismen, f.eks. enhver substans inneholdende et protein, eller annen lett assimilerbar kilde av nitrogen. Representative eksempler på nitrogenkilder er: organiske nitrogenkilder fra dyr og planter, og kan være ekstrakter fra slike naturlige kilder som rismel, soyabønnemel, hvetekli, hvetekim, peanøttmel, bomulls-frømel, bomullsfrøolje, soyabønnekasein, soyaproteinisolat, kasaminosyre, kaseinhydrolysat, fermamin, fiskemel, maisstøpe-væske, pepton, kjøttekstrakt, gjær, gjærautolysat, gjærekstrakt, maltekstrakt og urea; aminosyrer, slik som asparaginsyre, glutamin, cystin eller alanin; ammoniumsalter, slik som ammoniumsulfat, ammoniumnitrat, ammoniumklorid eller ammonium-fosfat; og uorganiske nitrogenforbindelser, slik som natrium-nitrat eller kaliumnitrat. Som med karbonkilden kan disse anvendes alene eller i enhver kombinasjon. Egnede mengder er typisk innen et område fra 0,2 til 6% vekt/volum av mengden av medium.
Egnede, uorganiske næringssalter er de som tilveiebringer sporelementer så vel som hovedbestanddelen av saltet. Fortrinnsvis skal saltene tilveiebringe slike ioner som natrium, kalium, magnesium, ammonium, kalsium, fosfat, sulfat, klorid eller karbonat i en assimilerbar form, og fortrinnsvis slike spormetaller som molybden, bor, kobber, kobolt, mangan og jern. Eksempler på egnede forbindelser innbefatter: natriumklorid, manganklorid, koboltklorid, kaliumklorid, kalsium-klorid, kalsiumkarbonat, aluminiumkaliumsulfat, mangansulfat, kobber(II)sulfat, koboltsulfat, sinksulfat, jern(II)sulfat, magnesiumsulfat, monokaliumfosfat, dikaliumfosfat, dinatrium-fosfat eller ammoniummolybdat. I tillegg kan andre additiver som er nødvendig for veksten av mikroorganismen for aktivering av dannelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, anvendes i enhver egnet kombinasjon.
Tilsetning av en svovelforbindelse som er assimilerbar av mikroorganismen fra mediet, kan enkelte ganger øke produksjonen av den ønskede forbindelse. Egnede svovelforbindelser innbefatter uorganiske svovelforbindelser innbefattende: sulfater, slik som sinksulfat, kobber(II)sulfat, jern(II)-sulfat eller ammoniumsulfat; tiosulfater, slik som ammonium-tiosulfat; og sulfitter, slik som ammoniumsulfitt; eller organiske svovelforbindelser innbefattende: svovelholdige aminosyrer, slik som cystin, cystein eller L-tiazolin-4-karboksylsyre; svovelholdige peptider, slik som hypotaurin og gluta-tion; tungmetallsulfatforbindelser, slik som jern(II)sulfat eller kobber(II)sulfat; vitaminer, slik som vitamin B^^ eller biotin; og bakterielle, vekstaktiverende faktorer, slik som
tiamin.
Et antiskumningsmiddel, slik som en silikonolje, en polyalkylenglykoleter, en vegetabilsk olje, en animalsk olje eller egnet, overflateaktivt middel kan tilsettes til mediet. En slik tilsetning kan være særlig egnet når mikroorganismen fermenteres som en væskekultur.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte mikroorganisme, forutsatt at den er en mikroorganisme som er i stand til å innføre en hydroksygruppe ved 6-stillingen av forbindelsen av formel (Ib). Eksempler på slike mikroorganismer innbefatter: fungi av klassen Zygomycetes: slektene Syncephalastrum, Mucor, Rhlzopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunnlnghamella og Mortierella; fungi av andre klasser enn Zygomycetes: slektene Pychnoporus (tidligere slektsnavn: Tr ame tes) og Rhizoctonia;
actinomycetes: slektene Amycolata, Nocardia og Streptomyces; fortrinnsvi s
stammer tilhørende slekten Syncephalastrum, innbefattende: Syneephalastrum racemosvm (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107); Syjicephalastruzn nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106); Syncephalastrum nigricans SANK 42172 (FERM P-6041); Syncephalastrum nigricans SANK 42272 (FERM P-6042); og Syncephalastrum racemosum IFO 4828;
stammer tilhørende slekten Mucor, innbefattende:
Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372, IFO 5834 (FERM BP-4108); Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 5303; Mucor hiemalls f. hiemalis IFO 8567; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8449; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8448; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8565; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 117.08; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 109.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 200.28; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 242.35; Mucor hiemalis, f. hiemalis CBS 110.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 201.65; Mucor bacilliformis NRRL 2346;
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 4554;
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 5775;
Mucor hiemalis f. corticolus SANK 34572 (FERM P-5913); Mucor dimorphosporus IFO 4556; Mucor fragillis CBS 23635; Mucor genevesis IFO 4585; Mucor globosus SANK 35472 (FERM P-5915) og Mucor circinelloides f.
grriseocyamzs IFO 4563;
stammer tilhørende slekten Rhizopus, innbefattende:
Rhizopus chinensis IFO 4772; Rhizopus circinans ATCC 1225 og Rhizopus arrhizus ATCC 11145;
stammer tilhørende slekten Zygorynciius, innbefattende: Zygorynchus moelleri IFO 4833;
stammer tilhørende slekten Circinella, innbefattende: Circinella muscae IFO 4457; Circinella umbellata IFO 4452 og Circinella umbellata IFO 5842;
stammer tilhørende slekten Rctinomucor, innbefattende: ActiJiomucor elegans ATCC 6476;
stammer tilhørende slekten Gongronella, innbefattende: Gongronella butleri IFO 8080;
stammer tilhørende slekten Phycomyces, innbefattende: Phycomyces Makesleeanus SANK 45172 (FERM P-5914);
stammer tilhørende slekten Absidia, innbefattende: Absidia coerulea IFO 4423 og Absidia glauca var. paradoxa IFO 4431;
stammer tilhørende slekten CunningJiaznella, innbefattende: Cunninghamella echinulata IFO 4445; Cunningiiaznella echijiulata IFO 4444 og Cunninghamella echinulata ATCC 9244;
stammer tilhørende slekten Mortxerella, innbefattende: Mortierella isabellina IFO 6739;
stammer tilhørende slekten Amycolata, innbefattende: Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105); Amycolata autotropJiica SANK 62781 (FERM P-6181); Amycolata autotrophica subsp. canierrica subsp. nov SANK 62881 (FERM P-6182) og Amycolata autotrophica IFO 12743;
stammer tilhørende slekten Nocardia, innbefattende: Nocardia asteroides IFO 3424; Nocardia farcinica ATCC 3318 og Nocardia coeliaca ATCC 17040;
stammer tilhørende slekten Pychnoporus, innbefattende: Pychnoporus coccineus SANK 11280 (FERM P-5916);
stammer tilhørende slekten Streptomyces, innbefattende: Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128);
Streptomyces roseochromogenus IFO 3363; Streptomyces roseochromogenus IFO 3411 og Streptomyces halstedii
IFO 3199;
stammer tilhørende slekten Rhizoctonia, innbefattende: Rhizoctonia solani SANK 22972 (FERM P-5917).
Blant disse er de mest foretrukne mikroorganismer: Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105);
Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872
(FERM BP-4107);
Syncephalastrum nigrricans Vuillemin SANK 42372 (FERM BP-4106);
Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372 (FERM BP-4108);
og
Streptomyces carjbophilus SANK 62585 (FERM BP-4128).
De ovenfor beskrevne mikroorganismer er blitt deponert i kultursamlingen til Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, eller er tilgjengelige fra offisielle institusjoner (IFO, CBS, NRRL og ATCC) uten begrensning med hensyn til tilgjengelighet. De etterfølgende eksempler hvor de foregående mer foretrukne fungi anvendes, er tilveiebrakt slik at foreliggende oppfinnelse mer fullt ut skal bli forstått.
Det skal forstås at de ovenfor nevnte stammer, eller enhver annen stamme som har lignende aktivitet, kan subdyrkes eller forandres bioteknologisk eller modifiseres for å danne en organisme med forskjellige karakteristika. Det eneste krav er at den resulterende organisme er i stand til å produsere den krevede forbindelse. Forandringer kan finne sted naturlig eller kunstig, ved induksjon.
Slike forandringer og modifikasjoner kan anta enhver ønsket form, eller kan være en konsekvens av slike betraktnin-ger som f .eks. dyrkningsbetingelser. Stammer kan modifiseres ved kultur og velges slik at de utviser slike karakteristika som forøkt vekst eller vekst ved lavere/høyere temperaturer.
Bioteknologiske modifikasjoner vil generelt være be-visste og kan innføre valgbare karakteristika, slik som bak-teriostatresistens eller ømfintlighet, eller kombinasjoner derav, for å opprettholde renhet, eller muliggjøre rensing av kulturer, spesielt såkulturer fra tid til annen.
Andre karakteristika som kan innføres ved genetisk manipulering, er enhver som er tillatelig i arter hvorav de ovenfor angitte er stammer. Eksempelvis kan plasmider som koder for resistens, inkorporeres, eller ethvert naturlig forekommende plasmid kan fjernes. Fordelaktige plasmider innbefatter de som tilveiebringer auksotrofi. Plasmider kan erholdes fra en hvilken som helst egnet kilde, eller kan kons-trueres ved isolering av et naturlig forekommende plasmid og innføring av et ønsket gen eller gener fra en annen kilde. Naturlige plasmider kan også modifiseres på enhver annen måte som kan anses å være ønskelig.
Enhver slik modifisert stamme kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, bare forutsatt at stammen er i stand til den krevede aktivitet, et forhold som lett kan fast-slås ved enkel og rutinemessig eksperimentering.
De mykologiske egenskaper til disse stammer er som følger.
Mykologiske egenskaper til Amucolata autotrovhica SANK 62981
I henhold til metodene ifølge Shirling og Gottlieb [International Journal of Systematic Bacteriology 16, 313-340
(1968)] og S. A. Waksman [The Actinomycetes], ble stammen observert i 14 dager ved en temperatur på 28°C.
( 1) Morfologiske karakteristika
Formen av toppen av lufthyfer : Rectus-flexibilis
Type hyfeforgrening : Enkel forgrening
Hyfedeling : Lar seg observere Overflatestruktur av hyfelegeme : Glatt
(tallisk-artrisk konidium)
Andre organer : Ingen
( 2) Egenskaper hos forskjellige typer av medier for klassifi-sering
Stammen vokser godt på hvilket som helst av de tes-tede medier.
Stamme SANK 62981 vokser og utviser en lys brunhvit til blek gulorange farge. Ettersom dyrkningen forløper, observeres lysebrune til fiolette flekker.
På andre medier enn gjærekstrakt-maltekstrakt-agarmedium observeres dannelse av lyst brungrå lufthyfer.
Ingen dannelse av løselig pigment observeres.
I tabellen angir G, AM, R og SP midlere vekst, luft-mycelium, bakside og løselig pigment.
Fargetonusene er angitt i tabellen ovenfor i henhold til Color Tip-numrene beskrevet i [Standard Color Table] pub-lisert av Nihon Shikisai Kenkyujo.
( 3) Fysiologiske egenskaper
Nitratreduksjon : Positiv
Hydrolyse av stivelse : Negativ
Dannelse av melanoidpigment : Negativ
Bestemt på følgende 3 medier:
Medium 1: Trypton gjærekstraktkraft (ISP 1)
Medium 2: Pepton gjærekstrakt • jernagar (ISP 6)
Medium 3: Tyrosinagar (ISP 7)
( 4) Assimilerbarhet av forskjellige typer av karbonkilder
Ved anvendelse av Pridham-Gottlieb-agarmedium (ISP 9) ble assimilering av karbonkilder undersøkt og bedømt etter dyrkning i 14 dager ved 28°C.
I etterfølgende tabell:
+ betyr assimilering,
betyr litt assimilering og
- betyr ingen assimilering
D-glukose : +
L-arabinose : +
D-xylose : +
D-fruktose : +
L-ramnose :
Inositol : +
Sukrose :
Raffinose
D-mannitol : +
Kontroll
( 5) Intracellulære komponenter
I henhold til metodene ifølge B. Becker et al. [Applied Microbiology 12, 236 (1965)] og M. P. Lechevalier et al. [The Actinomycetales av H. Prauser, s. 311 (1970)] ble syrehydrolysatene av cellene av disse stammer analysert ved papirkromatografi. I celleveggene ble det funnet meso-2,6-di-aminopimelinsyre, og arabinose og galaktose ble observert som sukkerkomponenter av bakteriecellene, fra hvilke bakteriekom-ponentene ble bekreftet å være type IV-A.
Fosfolipidkomponenten av cellen ble funnet å være av PII-type, inneholdende ingen mykolinsyre, og peptidoglykanet var av acetyltypen.
På basis av disse resultater ble stamme SANK 62981 bestemt å tilhøre arten Amycolata autotrophica.
Da imidlertid den vegetative vekst av stammen av SANK 62981 åpenbarer en fargetonus lik ametyst, ble det konkludert med at arten er en underart av Amycolata autotrophica.
Denne stamme er blitt deponert under betingelsene for Budapesttraktaten i den permanente kultursamling ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, under deponeringsnr. FERM BP-4105.
Denne stamme ble identifisert i henhold til standarden ifølge International Streptomyces Project; [Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. utg.]; [The Actinomycetes, vol. 2] av S. A. Waksman; og nylige rapporter om Actinomycetes. Slekten Amycolata var hittil blitt klassifisert som en del av slekten Nocardia. På grunn av forskjeller i kom-ponentene av bakteriecellene er imidlertid Amycolata nå antatt å være en uavhengig slekt fra Nocardia, og hver utgjør en ny slekt [International Journal of Systematic Bacteriology 36, 29 (1986)].
Mykologiske egenskaper av SuncepAalastrum racemosum ( Cohn) Schroeter SANK 41872
Denne stamme ble erholdt ved overføring fra en stamme deponert ved IFO under deponeringsnr. IFO 4814. Den ble re-deponert ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry og gitt deponeringsnr. FERM BP-4107.
Mykologiske egenskaper av Sunceyhalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372
Vegetative hyfer utvikles godt og vokser hurtig. Sporangioforer står vertikalt fra hyfene, er blek-brune av farge med hårrot og irregulære grener, og danner septa.
Laterale grener bøyer seg enkelte ganger skarpt.
Ved toppene av hovedaksen og de laterale grener dannes vesikler. Vesikler er subsfæriske eller ovale, enkelte ganger elliptiske i form, og de som dannes ved toppen av hovedaksen, er 28 pm til 50 um i diameter, og de som dannes ved toppen av de laterale grener, er 15 um til 25 um i diameter.
Mange merosporangier dannes på hele overflaten. Sporangioforer er enkeltvis stav- eller fingerlignende i form, og hyppig er fra 5 til 10 sporer dannet på rad.
Sporene er praktisk talt fargeløse med glatt over-flate, unicellulære og subsfæriske til ovale i form, fra 3,5 um til 6,5 um i diameter.
Ingen zygosporer kan observeres.
Ved sammenligning av disse egenskaper med de til kjente stammer, var egenskapene til denne stamme i god over-ensstemmelse med de til SyncepJialastrum nigricans Vuillemin beskrevet i "An Illustrated Book of Fungi" utgitt av Keisuke Tsubaki & Shun-ichi Udagawa, Kodansha; s. 303-304 (1978).
Denne stamme er blitt deponert under betingelsene for Budapesttraktaten ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry under deponeringsnr. FERM BP-4106.
Mykologiske egenskaper av Mucol hiemalis Wehmer SANK 36372
Denne stamme ble erholdt ved overføring fra en stamme deponert ved IFO under deponeringsnr. IFO 5834. Den ble redep-onert ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, og gitt deponeringsnr. FERM BP-4108.
Mykologiske egenskaper av Streptomuces carbophilus SANK
62585
( 1) Morfologiske karakteristika
Morfologien av stammen ble observert under et mikro-skop etter 14 dagers dyrkning ved 28°C på et medium foreskre-vet av International Streptomyces Project (ISP).
Substrathyfer strakte seg godt og forgrenet seg, og luftmycelier forgrenet seg enkelt. Sporangioforer var rette eller bøyde eller dannet enkelte ganger spiraler, og spore-overflaten var glatt.
Ingen spesielle organer slik som kranser, sclerotia, fragmentering av substrathyfer eller sporangier ble observert.
( 2) Egenskaper på forskjellige typer av medier for klassifis-ering
Egenskapene til stamme SANK 62585 ble bestemt på forskjellige medier etter 14 dagers inkubering ved 28°C. Resultatene er vist i tabell 4.
I den ovenfor angitte tabell er de anvendte forkor-telser som definert i tabell 3.
Fargetonusene er angitt i tabellen ovenfor i henhold til Color Tip-numrene beskrevet i [Standard Color Table] pub-lisert av Nihon Shikisai Kenkyujo.
( 3) Fysiologiske egenskaper
Hydrolyse av stivelse : Positiv Forvæskning av gelatin : Negativ Reduksjon av nitrat : Positiv Koagulering av melk : Positiv Peptonisering av melk : Positiv Temperaturområde for vekst
(Medium 1) : 4-45°C Temperaturområde for optimal
vekst (Medium 1) : 15-35°C Produksjon av melanoidpigmenter
(Medium 2) : Negativ (Medium 3) : Pseudopositiv (Melanoidpigment dannes enkelte ganger i den siste periode av inkuberingen).
(Medium 4) : Negativ Mediene anvendt i de ovenfor angitte tester, var:
Medium 1: Gjærmaltagar (ISP 2)
Medium 2: Trypton-gjærekstraktkraft (ISP 1)
Medium 3: Pepton-gjærekstrakt-jernagar (ISP 6)
Medium 4: Tyrosinagar (ISP 7)
( 4) Assimilerbarhet av karbonkilder
Assimilerbarhet av karbonkilden som ble anvendt i Pridham-Gottlieb-basalagar- (ISP 9) mediet, ble undersøkt ved tilsetning av D-glukose, L-arabinose, D-xylose, inositol, D-mannitol, D-fruktose, L-ramnose, sukrose, raffinose, cellobiose eller trehalose. Fermentering under anvendelse av denne mikroorganisme ble utført ved en temperatur på 28°C i 14 dager. Da stammen vokste godt i kontrollmediet uten tilsetning av noen karbonkilde, gjenstår det å bestemme assimiler-barheten av karbonkilder. Den vegetative vekst av denne stamme i medier inneholdende D-glukose, D-xylose, inositol, raffinose, cellobiose eller trehalose, var imidlertid langt bedre enn den i kontrollmediet.
( 5) Intracellulære komponenter
Celleveggkomponentene av stamme SANK 62585 ble analysert ved å følge metoden beskrevet av B. Becker et al.
[Applied Microbiology, 12, 421-423 (1964)]. L,L-diaminopime-linsyre og glysin ble påvist. Celleveggene av denne stamme ble således bekreftet å være celleveggtype 1. Sukkerkomponentene av hele cellen ble analysert ved å følge metoden beskrevet av M. P. Lechevalier et al. [Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934 (1968)], men ingen karakteristiske mønstre ble funnet.
På basis av de foregående data er det tydelig at SANK 62585 tilhører slekten Streptomyces, én av slektene av Actinomycetes.
Identifisering av stammen SANK 62585 ble foretatt i henhold til standarden ifølge ISP (The International Streptomyces Proj ect), Bergey's Manual of Determinative Bacteriology (8. utg.), S. A. Waksman: The Actinomycetes and recent litera-ture on Actinomycetes. En omhyggelig sammenligning av de foregående data med publiserte beskrivelser av kjente mikroorganismer åpenbarer signifikante forskjeller som indikerer at SANK 62585 skal klassifiseres som en ny art tilhørende slekten Streptomyces. På denne basis ble den betegnet Streptomyces carbophilus. Stammen er blitt deponert i den permanente kultur samling ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry, og er blitt gitt deponeringsnr. FERM BP-4128.
Det er ingen bestemt begrensning på dyrkningsmetoden anvendt for vekst av den omdannende mikroorganisme, og enhver metode som vanligvis anvendes for dyrkning av mikroorganismer, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike metoder innbefatter: fast kultur, stasjonær kultur, ristekultur, omrørings-kultur og gjennomluftningskultur. Blant disse er en aerob kulturmetode foretrukket, dvs. omrøringskultur, ristekultur eller gjennomluftningskultur, fortrinnsvis ristekultur.
Fermentering for industrielle formål utføres fortrinnsvis ved omrøringskultur med tvungen gjennomluftning.
pH på næringsmediet for vekst av den omdannende mikroorganisme er normalt i området på fra pH 5,0 til 8,0, fortrinnsvis fra pH 6,0 til 7,0.
Fermenteringen under anvendelse av den omdannende mikroorganisme utføres fortrinnsvis ved en temperatur varierende fra 15°C til 35°C, fortrinnsvis fra 26°C til 30°C, og helst ved 28°C.
Metode 1
Denne metode for utførelse av den enzymatiske hydrolyse utføres ved inkubering av en stamme av den omdannende mikroorganisme og ved tilsetning av en forbindelse av formel (Ib) under fermenteringsforløpet.
Det tidspunkt ved hvilket forbindelsen tilsettes, kan variere, avhengig av de optimale dyrkningsbetingelser for den anvendte, omdannende mikroorganisme, i særdeleshet av dyrk-ningsapparaturen, sammensetningen av mediet, dyrkningstempera-turen og andre betingelser, og det foretrekkes å tilsette forbindelsen av formel (Ib) når den hydroksylerende evne til den omdannende mikroorganisme begynner å stige. Generelt er et tidspunkt på fra 1 til 3 dager etter starten av inkuberingen av den omdannende mikroorganisme foretrukket.
Mengden av forbindelsen av formel (Ib) som skal tilsettes, er normalt i området på fra 0,01 til 5,0%, fortrinnsvis fra 0,05 til 2,0%, basert på volumet av mediet.
Den nødvendige tid for inkuberingen kan variere vidt, avhengig av mange faktorer, innbefattende dyrkningsbeting-elsene og arten av mikroorganismen, men generelt er en periode på fra 3 til 5 dager etter tilsetning av forbindelsen av formel (Ib) egnet.
Metode 2
Denne metode utføres ved inkubering av den omdannende mikroorganisme i nærvær av en liten mengde substrat ved å følge prosedyren angitt i metode 1, inntil hydroksyleringen av mikroorganismen når maksimal produktivitet.
Den hydroksylerende evne vil variere, avhengig av typen av kulturmedium, fermenterings temperaturen og andre betingelser, men når generelt et maksimum mellom 4 og 5 dager etter starten av kulturen. Kulturen avsluttes normalt ved dette tidspunkt.
Cellene ble deretter oppsamlet ved å underkaste kulturkraften sentrifugering, filtrering eller lignende. Det foretrekkes at de således oppsamlede celler skal vaskes før anvendelse med fysiologisk saltvann eller med en egnet bufferløsning.
Forbindelsen av formel (Ib) bringes vanligvis i kontakt med de således erholdte celler i et vandig løsningsmid-del, f.eks. en fosfatbuffer med pH 5 til 9.
Hydrolysereaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 20°C til 45°C, fortrinnsvis fra 25°C til 35°C.
Konsentrasjonen av forbindelsen av formel (Ib) er fortrinnsvis i området fra 0,01 til 5,0%, basert på volumet av mediet.
Den nødvendige tid for reaksjonen vil variere, avhengig av mange faktorer, slik som konsentrasjonen av forbindelsen av formel (Ib), reaksjonstemperaturen og andre betingelser, men reaksjonen fullføres normalt innen en periode på fra 1 til 5 dager.
Metode 3
I denne metode fremstilles en cellefri ekstrakt ved oppbrytning av cellene, som kan oppnås på fysikalsk eller kjemisk måte, f.eks. ved maling eller ultralydbehandling, under dannelse av en suspensjon inneholdende de cellulære komponenter, innbefattende enzymet. Alternativt kan den utføres ved behandling av cellene med et organisk løsningsmiddel, et overflateaktivt middel eller et enzym under dannelse av en cellefri ekstrakt. Cellene kan erholdes som beskrevet i metode 2. Ekstrakten bringes deretter i kontakt med forbindelsene av formel (Ib).
Betingelsene anvendt for å bringe den cellefrie ekstrakt i kontakt med forbindelsene av formel (Ib), er lik de som er beskrevet i metode 2.
I henhold til de ovenfor beskrevne metoder, omsettes et egnet substrat (en hydroksysyre eller en laktonforbindelse) med den omdannende mikroorganisme eller med en cellefri, enzymholdig ekstrakt derav, for stereoselektivt å innføre en hydroksygruppe i 6-stillingen av substratet. De ønskede forbindelser med en 6p-hydroksygruppe kan fremstilles selektivt ved anvendelse av en egnet kombinasjon, f.eks.: (1) en laktonforbindelse og en stamme av Mucor hiemalis Wehmer; (2) en hydroksysyreforbindelse og en stamme av Streptomyces carbophilus; eller (3) en hydroksysyreforbindelse og en stamme av Amycolata autotrophica.
De ønskede forbindelser med en 6a-hydroksygruppe kan fremstilles ved anvendelse av en egnet kombinasjon, f.eks.: (1) en laktonforbindelse og en stamme av Syncephalastrum nigricans Vuillemin; eller (2) en laktonforbindelse og en stamme av Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter.
Produktene fremstilt ved de ovenfor angitte metoder ifølge oppfinnelsen, finnes i kraftfiltratet og myceliene ved slutten av fermenteringen. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen foreligger i form av enten hydroksysyren eller laktonet, og formene er innbyrdes ombyttbare med hverandre. En viktig fordel med en hydroksysyreforbindelse er at den kan danne et sta-bilt salt.
Følgelig kan ekstraksjonen og gjenvinningen av det ønskede produkt fra hele fermenteringskraften eksempelvis ut-føres ved følgende metode 1 eller metode 2.
Metode 1
Hele fermenteringskraften sentrifugeres eller fil-treres under anvendelse av et filterhjelpestoff, slik som dia-tomé jord, for å separere supernatanten fra mycelier og andre faste materialer. Disse behandles deretter som følger:
( 1) Supernatant
Når supernatanten inneholder en laktonforbindelse, underkastes den hydrolyse under alkaliske betingelser (fortrinnsvis ved en pH på 12 eller mer) for å åpne laktonringen. Hydrolysatet surgjøres deretter forsiktig under dannelse av en fri hydroksysyre. Dette surgjorte hydrolysat eller supernatanten inneholdende en fri hydroksysyre, ekstraheres deretter med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, og løs-ningsmidlet fjernes fra ekstrakten, f.eks. ved destillasjon under redusert trykk. Eksempler på egnede vannublandbare, organiske løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan eller heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; etere, slik som dietyleter eller diisopropyleter; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller diety1-karbonat; og blandinger av hvilke som helst av to eller flere av de ovenfor angitte løsningsmidler.
( 2) Mikroorganismer
Et vannublandbart, organisk løsningsmiddel tilsettes til mikroorganismene slik at sluttkonsentrasjonen av kaken er 50 til 90 volum% av blandingen. Den resulterende blanding behandles deretter på lignende måte som beskrevet ovenfor for behandling av supernatanten. Eksempler på egnede vannublandbare, organiske løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol eller etanol; ketoner, slik som aceton; nitriler, slik som acetonitril eller isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyr-rolidon, N-metylpyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid.
Metode 2
Fermenteringskraften hydrolyseres under alkaliske betingelser (fortrinnsvis ved pH 12 eller høyere), enten under oppvarming eller ved romtemperatur, for å åpne laktonringen samtidig som myceliene ødelegges. Alle de aktive forbindelser i kraften tvangsomdannes til et salt av hydroksysyreforbind-elsen, og den ønskede frie hydroksysyre kan gjenvinnes fra blandingen ved lignende behandling som den som er beskrevet ovenfor for supernatanten.
Den således erholdte, frie hydroksysyreforbindelse kan, om ønsket, oppløses i en vandig løsning av et alkali-metallsalt eller et alkalimetallhydroksid, slik som natriumhydroksid, for å danne et tilsvarende salt ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6. Hydroksysyren kan deretter gjenvinnes hensiktsmessig i form av sitt mest stabile salt.
For å gjenvinne den ønskede forbindelse kan den således erholdte, frie hydroksysyreforbindelse alternativt de-hydratiseres ved oppvarming i et organisk løsningsmiddel under dannelse av en forbindelse med en laktonring, ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6.
En blanding bestående av forbindelser innbefattende den frie hydroksysyre, ett eller flere salter av hydroksysyren og laktonforbindelsen, kan normalt separeres og gjenvinnes ved hjelp av konvensjonelle midler anvendt innen organisk kjemi. Eksempelvis kan de separeres og gjenvinnes ved de forskjellige kromatografiske teknikker, innbefattende: fordelingskolonnekromatografi gjennom en syntetisk absorbent, slik som "Sephadex" LH-20 (Pharmacia Inc.); "Amberlite" XAD-11 (Rohm and Haas Co.) eller "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation); væskekromatografi gjennom en regulær eller reversfasekolonne pakket med silikagel eller med en alkylert silikagel (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse); eller en egnet kombinasjon av disse teknikker, hvoretter forbindelsen kan erholdes ved eluering med et egnet, eluerende løsningsmiddel.
En laktonforbindelse kan også renses ved absorpsjonskolonnekromatografi gjennom en bærer, slik som silikagel, alumina eller "Florisil" (inneholdende magnesium og silikagel).
Eksempler på de foretrukne løsningsmidler anvendt for elueringen, innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin eller petroleumsetere; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen, estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter.
Alternativt kan ekstrakten renses ved absorpsjonskolonnekromatografi for å fjerne urenheter. Den ønskede hydroksysyreforbindelse kan erholdes ved absorbering av denne i en absorpsjonskolonne og deretter eluering av den med et eluerende løsningsmiddel, f.eks.: en vandig alkohol, slik som vandig metanol, vandig etanol, vandig propanol eller vandig isopropanol; eller et vandig keton, slik som vandig aceton. Eksempler på slike absorbenter innbefatter: aktivt karbon; eller en absorpsjonsharpiks, slik som "Amberlite" XAD-2 eller XAD-4 (Rohm and Haas Co.); eller "Diaion" HP-10, HP-20, CHP-20 eller HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation).
Med det formål å foreta rensing kan den ønskede forbindelse anvendes i form av enten den frie hydroksysyre eller et salt av hydroksysyren fordi begge former er gjensidig ombyttbare ved å følge prosedyren beskrevet i trinn 6.
Biologisk aktivitet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en markert evne til å redusere nivåene av serumkolesterol. Spesifikt inhiberer forbindelsene biosyntesen av kolesterol i et enzymsystem eller et kulturcellesystem separert fra et forsøksdyr, ved inhibering av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase (HMG-CoA), det hastighetsbegrensende enzym av sterolbiosyntesen, ved å kon-kurrere med HMG-CoA. Dette viser at forbindelsene vil utvise en kraftig serumkolesterolreduserende effekt når de anvendes
ved behandling av mennesker og andre dyr.
Forsøk 1
Bestemmelse av HMG- CoA- reduktaseinhiberende aktivitet
De foretrukne testforbindelsers evne til å inhibere aktiviteten av HMG-CoA-reduktase ble bestemt ved metoden ifølge Koga et al. [Eur. J. Biochem. 209, 315-319 (1992)], den forbedrede prosedyre ifølge Kuroda et al. [Biochem. Biophys, Acta, 485, 70-81 (1977)] som er en modifikasjon av metoden ifølge Shapiro et al. [Anal. Biochem. 31, 383-390, (1969)].
En løsning av 5 ul av den foretrukne testforbindelse oppløst i destillert vann, ble tilsatt til 45 pl av en reaksjonsblanding inneholdende 100 mM av en kaliumfosf atbuf f er (pH 7,4), 0,2 mM [<14>C]HMG-CoA, 10 mM etylendiamintetraeddiksyre-dinatriumsalt, 10 mM ditiotreitol, 10 mM NADPH (= redusert nikotinamidadenindinukleotidfosfat) og en enzymløsning (rotte-levermikrosomal fraksjon). Konsentrasjonene er uttrykt med hensyn på de sluttelige 50 pl prøveblanding. Den resulterende blanding ble inkubert i 15 minutter ved 37°C. Reaksjonen ble deretter avsluttet ved tilsetning av 10 pl 2 N vandig saltsyre for å laktonisere det dannede [<14>C]mevalonat. Etter 15 minut-ters inkubering ble 1 ml av en 1:1 vandig volumsuspensjon av "Biorex-5" tilsatt, og rørene ble kraftig blandet under anvendelse av en Vortex-blander. Blandingen ble deretter sentrifu-gert ved 3.000xg i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten (400 pl) ble blandet med 4,5 ml "Optiflow" i scintillasjonsampuller, og aktiviteten av [<14>C]mevalonolakton ble bestemt ved en væske-scintillasj onsteller.
Resultatene er vist i etterfølgende tabell 5.
Den anvendte, kjente forbindelse har følgende formel (XXIII) og er forbindelsen ifølge eksempel 4 beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Hei 3-33698.
Som det klart kan ses fra de ovenfor angitte testres-ultater, konkurrerer forbindelsene ifølge oppfinnelsen med 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA som er ansvarlig for det hastighet sbes temmende trinn av kolesterolbiosyntesen i enzymsystemet separert fra laboratoriedyr, eller i leveren hos mus. Følgelig inhiberes aktiviteten av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase, og kolesterolbiosyntesen forhindres.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser sterk kolesterolnedsettende aktivitet i blodserumet hos dyr. I tillegg er deres toksisitet meget lav. Følgelig er de anvendbare som et medikament for behandling av hyperlipemi og profylakse av arteriosklerose og også som antifungale eller antineoplast-iske midler.
For disse formål kan forbindelsene av formel (I) administreres oralt i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper, eller parenteralt ved intravenøs injek-sjon, stikkpiller eller lignende. Disse farmasøytiske formule-ringer kan fremstilles ved blanding av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med én eller flere adjuvanser, slik som eksipienser (f.eks. organiske eksipienser innbefattende sukkerderi-vater, slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol eller sor-bitol; stivelsesderivater, slik som maisstivelse, potetmos, a-stivelse, dekstrin eller karboksymetylstivélse; cellulosederi-vater, slik som krystallinsk cellulose, lav-hydroksypropylsub-stituert cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksy-metylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium eller indre broet karboksymetylcellulosenatrium; gummiarabikum; dekstran; og "Pullulan"; uorganiske eksipienser innbefattende silikater, slik som lett silisiumsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat eller magnesiummeta-silisiumsyrealuminat; fosfater, slik som kalsiumfosfat; karbonater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfater, slik som kalsiumsulfat); smøremidler (f.eks. metallstea-rater, slik som stearinsyre, kalsiumstearat eller magnesium-stearat; talkum; kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks eller spermacetvoks; borsyre; adipinsyre; sulfater, slik som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; DL-leucin; natriumsalter av alifatiske syrer; laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat eller magnesiumlaurylsulfat; silikater, slik som silisiumsyreanhydrid eller silisiumsyrehydrat; og de foregående stivelsesderivater); bindemidler (f.eks. polyvinyl-pyridon, "Macrogol"; og lignende forbindelser med de ovenfor beskrevne eksipienser); oppbrytende midler (f.eks. lignende forbindelser med de ovenfor beskrevne eksipienser; og kjemisk modifiserte stivelsescelluloser, slik som "Crosscarmelose"-natrium, natriumkarboksymetylstivelse eller broet polyvinyl-pyrrolidon); stabiliseringsmidler (f.eks. p-hydroksybenzoater, slik som metylparaben eller propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol eller fenyletylalkohol; benzalkon-iumklorid; fenoler, slik som fenol eller kresol; timerosal; dehydroeddiksyre; og sorbinsyre); korrigeringsmidler (f.eks. søtningsmidler, eddik eller parfymer, slik som de som vanligvis anvendes); fortynningsmidler og lignende.
Dosen varierer avhengig av pasientens tilstand og alder og administreringsruten og -typen, men forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis administreres oralt i en daglig dose på fra 0,01 til 1000 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,05 til 200 mg/kg kroppsvekt), enten som en enkelt dose eller som oppdelte doser.
Fremstilling av visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de etterfølgende eksempler. De etterfølgende fremstillinger, så vel som eksempel A og B, illustrerer fremstilling av visse utgangsmaterialer anvendt i disse eksempler. De gjenværende utgangsmaterialer er enten vanlig tilgjengelige, beskrevet i JCS Perkin I (1977) 1200-1203 eller kan lett erholdes ved å følge prosedyrene beskrevet i f.eks. Bull. Chem. Soc. Japan, 36, nr. 3, (1963) 290-295 og Chirality, 4, nr. 3, (1992) 193.
Disse eksempler innbefatter fremstilling av representative forbindelser ifølge oppfinnelsen ved direkte isolering fra mikroorganismer. Fremgangsmåtene beskrevet i disse eksempler, er bare illustrative, og disse kan modifiseres, f.eks. på basis av egenskapene til den ønskede forbindelse, for å gjenvinne den ønskede forbindelse.
Eksempel A
( 4R. 6R)- 6- f 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6. 8-dihvdroksv- 2- metyl- 1- naftvi1etvl1tetrahvdro- 4- hvdroksv-2H-Pvran- 2- on
A- (1) Natrium-( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- I" ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-6, 8- dihvdroksv- 2- metvl- l. 2, 6. 7. 8, 8a- heksahydro- 1- naftyllhep-tanoat 50 ml (0,24 mol) av en 28% vekt/volum løsning av natriummetoksid i metanol ble tilsatt til en løsning av 100 g (0,31 mol) (3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[(lS,2S, 6S,8S,8aR)-6-hydroksy-2-metyl-8-[(S)-2-metylbutyryloksy]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptanoat (pravastatin: fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4 346 227) i 900 ml metanol, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-ing i 60 timer. Ved slutten av denne periode ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og metanolen ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble vasket med 200 ml heksan og ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 120 g av tittelforbindelsen.
A- (2) ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- T( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 6. 8- dihydroksy- 2- metvl- l, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- l- naftvilheptansvre
Alt av natrium-(3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroksy-2-metyl-l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-l-naftyl]heptanoat fremstilt som beskrevet i trinn 1 ovenfor, ble oppløst direkte og uten ytterligere rensing i 300 ml vann. pH på løsningen ble justert til pH 4,0 ved tilsetning av en 35% vekt/volum vandig hydrogenkloridløsning. Vannet ble deretter fjernet fra blandingen ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble tørket i vakuum, hvoretter det tørkede residuum ble oppløst i 300 ml etanol. Natriumklorid dannet under reaksjonen, ble deretter fjernet ved filtrering, hvoretter det resulterende filtrat ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Det erholdte residuum ble tørket under dannelse av 94 g av tittelforbindelsen.
A- (3) ( 4R. 6R)- 6-( 2- T( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6, 8- dihydroksy- 2- metvl- l- naftyll etyl! tetrahydro- 4-hydroksy- 2H- pyran- 2- on
Alt av det urene (3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-[ (IS, 2S,6S,8S,8aR)-6,8-dihydroksy-2-metyl-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-l-naftyl]heptansyre fremstilt som beskrevet i trinn 2 ovenfor, ble blandet med 1000 ml tetrahydrofuran. 38 ml (0,27 mol) trietylamin ble deretter tilsatt til blandingen etterfulgt av 38 ml (0,25 mol) dietylcyanofosfonat under isav-kjøling og omrøring. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Ved slutten av denne periode ble tetrahydrofuranet fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble triturert med en blanding av dietyleter og etanol for å stimulere krystallisering. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 47,7 g av tittelforbindelsen. Denne ble deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol under dannelse av fargeløse plater som smelter ved mellom 161 og 163°C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum:
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,82 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
4,07-4,15 (2H, multiplett);
4,29 (1H, dublett, J = 4,4 Hz, ombyttbar med D20);
4,23-4,35 (1H, multiplett);
4,52 (1H, dublett, J = 6,4 Hz, ombyttbar med D20);
4,51-4,62 (1H, multiplett);
5,15 (1H, dublett, J = 2,9 Hz, ombyttbar med D20);
5,40 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 6,2 & 9,8 Hz);
5,90 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Elementæranalyse:
Beregnet for C18H2605: C 67,06% H 8,13%
Funnet: C 66,81% H 8,37%
Infrarødt absorpsjons spektrum (KBr) v maks cm"1:
3436, 3339, 3222, 1730, 1260, 1217, 1042.
Massespektrum (m/e):
322 (M<+>), 304, 286, 268.
[a]D<25> +188,6° (c = 0,59, etanol).
Eksempel B
( 4R. 6R)- 6- f 2- r( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksy- 8- hydroksy- 2- metyl- l- naf tyl] etyl"} tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
En løsning av 9,04 g (60,0 mmol) t-butyldimetylsilyl-klorid i 35 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til en
løsning av 9,65 g (30,0 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6,8-dihydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel A ovenfor] og 6,12 g (90,0 mmol) imidazol i 45 ml
dimetylformamid under isavkjøling og omrøring. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 500 ml etylacetat, og løsningen ble deretter vasket først med vann og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Løs-ningen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningen ble filtrert. Det resulterende filtrat ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en gradientelueringsmetode med blandinger av heksan og etylacetat varierende fra 2:1 til 1:1
på volumbasis som elueringsmiddel, under dannelse av 13,3 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale. Dette ble deretter omkrystallisert fra diisopropyleter under dannelse av fargeløse nåler som smelter ved mellom 132 og 134"C.
Elementæranalyse:
Kj ernemagnetisk resonansspektrum:
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,79-0,92 (21H, multiplett);
4,07-4,15 (1H, multiplett);
4,27-4,34 (1H, multiplett);
4,38 (1H, dublett, J = 3,9 Hz, ombyttbar med D20);
4,48-4,60 (2H, multiplett);
5,33 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 6,2 & 9,8 Hz);
5,92 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) u oaks cm"1:
3497, 2956, 2929, 2857, 1736, 1711, 1361, 1257, 1071, 837.
Massespektrum (m/e):
550 (M<+>), 532, 493, 475, 343, 275
[a]D<25> +89,7° (c = 0,50, aceton).
Eksempel 1
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilvloksv- 8-[( 2RS)- 2- ( 4- metylfenoksy) butvryloksvl-2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-71)
0,84 g (2RS)-2-(4-metylfenoksy)smørsyre ble oppløst i 20 ml benzen, hvoretter 1,01 ml trietylamin og 0,78 g dietylklorfosfat, etterfulgt av et overskudd av 4-( 1-pyrroli-dinyl)pyridin, ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1,0 g (4R, 6R)-6-{(lS, 2S, es^SS^SaRJ^-tl^e^^Sa-heksahydro-e-t-butyldimetylsilyloksy-S-hydroksy^-met<y>l-l-naf tyl]etyl}-tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] ble deretter tilsatt til
reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Ved slutten av denne periode ble 150 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blanding ble vasket med hver av en vandig løsning av hydrogenklorid, vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en vandig natriumkloridløsning i denne rekkefølge, og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende olje ble fraskilt og renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 4:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,31 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,31 (3H, singlett);
4,16-4,26 (1H, multiplett);
4,45-4,65 (2H, multiplett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,52 (1H, bred singlett);
5,83-5,93 (1H, multiplett);
6,00 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,81 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,07 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 2
( 4R. 6R) - 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8- r( 2RS)-2-( 4- metvlfenoksy) butvrvloksvl- 2- metvl- l-naftvl>etvl) tetrahydro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-71)
1,31 g (4R,6R)-6-([lS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(4-metylfen-oksy )butyryloksy] -2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ovenfor] ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og den resulterende løsning ble tilsatt til en blanding av 2,6 ml eddiksyre og 27,2 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran under isavkjøling. Reak-
sjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og 100 ml etylacetat ble tilsatt til det resulterende residuum. Blandingen ble deretter vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en vandig natriumkloridløsning i denne rekkefølge, og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende olje ble fraskilt og renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 3:1 volumblanding av dietyleter og heksan, og deretter en 3:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel under dannelse av hvite krystaller. Disse hvite krystaller ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og diisopropyleter under dannelse av 0,235 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 128 og 130°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,85 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,26 (3H, singlett);
4,27-4,60 (3H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,83-5,93 (1H, multiplett);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,77 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,04 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 3
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksv- 7- f ( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T ( 2RS)- 2-( 4- metylfenok-sy ) butvryloksvl - 2 - metvl - 1 - naf tyl > heptansvre
(Forbindelse nr. 1-71)
30,0 g (4R,6R)-6-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8- [ (2RS )-2-(4-metylf enoksy )butyryloksy] - 2 -metyl -1 -naf tyl} etyl) tetr ahydro-4 -hydroksy- 2H-pyran- 2 -on [fremstilt som beskrevet i eksempel 2 ovenfor] ble oppløst i
en blanding av 1 ml dioksan og 0,5 ml destillert vann.
0,60 ml av en 0,1 N vandig natriumhydroksidløsning ble deretter tilsatt til blandingen under isavkjøling, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet frysetørket under dannelse av 36,0 mg av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
Eksempel 4
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1, 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 6- dimetylfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- 1- nafty1} etyl) tetrahydro- 4- t- butyldimety1sily1-oksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-78)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,76 g (2RS)-2-(2,6-dimetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,22 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,03 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,27 (6H, singlett);
4,23-4,45 (2H, multiplett);
4,47-4,65 (2H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,79-5,92 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,82-7,05 (3H, multiplett).
Eksempel 5
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6-hvdroksy- 8- r( 2RS)- 2-( 2. 6- dimetylfenoksy) butyryloksv1-2-metyl-1- naftylletyl) tetrahydro- 4- hvdroksy- 2H- pvran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-78)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,17 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS) -2-(2,6-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naf tyl }etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 4 ovenfor] og 23,7 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,48 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 125 og 127°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,00 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,27 (6H, singlett);
3,98 (1H, bred singlett);
4,34 (1H, bred singlett);
4,47 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
4,50-4,65 (1H, multiplett);
5,49 (2H, singlett);
5,81-5,94 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,85-7,02 (2H, multiplett).
Eksempel 6
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( lS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 6- dimetvlfen-oksy ) butyryloksv1- 2- metvi- 1- nafty1>heptansyre
(Forbindelse nr. 1-78)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R, 6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2, 6-dimetylf enoksy Jbutyryloksy] -2-metyl-l-naf tyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 5 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,9 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 7
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8-[( 2RS)- 2-( 2- isopropylfenoksy) butvrvl-oksyl- 2- metvl- l- naftvlletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-82)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,92 g (2RS)-2-(iso-propylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 0,76 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,15 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,20-1,28 (6H, multiplett);
3,30-3,48 (1H, multiplett);
4,34 (1H, multiplett);
4,40-4,61 (2H, multiplett);
4,68 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,43 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,76-5,88 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,71 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,93 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,09 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,23 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 8
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- 11. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2- isopropylfenoksy) butyryloksv1-2-metyl-1- naftylletyl) tetrahvdro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-82)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 700 mg (4R,6R)-6-
([IS,2S,6S,8S,8aR] -2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety 1 sily loksy- 8 - [ (2 RS) - 2 - (2 - isopropy 1 f enoksy) butyryloksy ] - 2 - metyl-1-naf tyl} etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 7 ovenfor] og 14,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 470 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,14-1,21 (6H, multiplett);
3,20-3,40 (1H, multiplett);
4,30-4,50 (3H, multiplett);
4,62 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,39 (1H, bred singlett);
5,53 (1H, bred singlett);
5,75-5,85 (1H, multiplett);
5,93 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,69 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,89 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,07 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,18 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 9
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r ( 2RS)- 2-( 2- isopropvl f enoksy ) butyryloksvl- 2- metyl- 1- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-82)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R, 6R)-6-( [IS, 2S, 6S, 8S, 8aR] -2-{l, 2, 6,7, 8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS) - 2 - (2 - i sopropy 1 f enoksy) butyryloksy ] -2-metyl-l-naf tyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 8 ovenfor] og 0,57 ml av en 0,1 N vandig natriumhydroksidløsning, under dannelse av 28,6 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 10
( 4R, 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-f 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- metvlfenoksy) butvryloksv1-2- metyl- l- naftvlletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-69)
600 mg (2RS)-2-(2-metylfenoksy)smørsyre ble oppløst i 5 ml vannfritt metylenklorid, hvoretter 0,53 ml oksalylklorid og flere dråper dimetylformamid ble tilsatt til blandingen under omrøring og under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter ethvert overskudd av oksalylklorid og løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk.
Det oljeaktige syrekloridprodukt ble oppløst i 5 ml metylenklorid, og den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt til en løsning av 850 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] opp-løst i 5 ml pyridin under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter under isavkjøling, hvoretter blandingen ble helt over i 50 ml isvann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 200 ml etylacetat, og ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av hydrogenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i denne rekkefølge. Blandingen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble fraskilt og renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 6:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 671 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,25 & 2,28 (total 3H, hver singlett);
4,10-4,60 (3H, multiplett);
4,67 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,41 (1H, bred singlett);
5.50 & 5,53 (total 1H, hver bred singlett);
5,78-6,05 (2H, multiplett);
6,65-6,78 (1H, multiplett);
6,80-6,93 (1H, multiplett);
7,03-7,20 (2H, multiplett).
Eksempel 11
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1, 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T ( 2RS) - 2- ( 2- metyl f enoksy) butyryloksy 1 - 2- metvl- l-naftvlletvl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-69)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 590 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 10 ovenfor] og 11,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 220 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 152 og 155°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,20 & 2,23 (total 3H, hver singlett);
4,20-4,60 (3H, multiplett);
4.62- 4,75 (1H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5.51 & 5,56 (total 1H, hver bred singlett);
5,80-6,05 (2H, multiplett);
6.63- 6,93 (2H, multiplett);
7,02-7,20 (2H, multiplett).
Eksempel 12
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- hydroksy- 8- T( 2RS)-2-( 2- metvlfen-oksy) butyryloksy] - 2- metvl- l- naftyllheptansyre
(Forbindelse nr. 1-69)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 11 ovenfor] og 0,60 ml av en 0,1 N vandig natrium-hydroksidløsning, under dannelse av 33,6 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 13
( 4R. 6R) - 6- ( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2--T1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8- r f 2RS)- 2-( 2, 6- diklorfenoksy) butyryloksy 1 - 2- metyl- l- naftvDetvl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyl-oksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-109)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,78 g (2RS)-2-(2,6-diklorfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimety1sily1-oksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,56 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,02-1,12 (3H, multiplett);
4,23-4,33 (1H, multiplett);
4,35-4,50 (1H, multiplett);
4,50-4,66 (1H, multiplett);
5,00 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,40-5,70 (2H, multiplett);
5,76-5,90 (1H, multiplett);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,90-7,05 (1H, multiplett);
7,20-7,35 (2H, multiplett).
Eksempel 14
( 4R. 6R)- 6-( riS, 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2-{" 1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8-[( 2RS)- 2-( 2, 6- diklorfenoksy) butyryloksy1- 2- metvl- l-naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-109)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,41 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2,6-diklorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naf tyl}etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 13 ovenfor] og 43,3 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,29 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 107 og 109°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,26-4,43 (2H, multiplett);
4,53-4,65 (1H, multiplett);
4,91 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,54 (2H, bred singlett);
5,80-6,02 (2H, multiplett);
6,91-7,03 (1H, multiplett);
7,25-7,32 (2H, multiplett).
Eksempel 15
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 6-diklorfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-109)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2 RS)-2-(2,6-diklorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-nafty1}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 14 ovenfor] og 0,54 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,2 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 16
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-f 1. 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8- T ( 2RS) - 2- ( 3- metylf enoksy) butyryloksy 1 - 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-70)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,71 mg (2RS)-2-(3-metylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,30 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,29 (3H, singlett);
4,26 (1H, multiplett);
4,37-4,55 (2H, multiplett);
4,58 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,39 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,81 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,62 (1H, multiplett);
6,74 (2H, multiplett);
7,10 (1H, triplett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 17
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S, 6S. 8S, 8aRl- 2- fl. 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 3- metylfenoksy) butyryloksy]-2-metyl-l-na f tyl > e ty 1) tet r ahydr o- 4 - hydroksv- 2H- pyr an- 2 - on
(Forbindelse nr. 1-70)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,15 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(3-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 16 ovenfor] og 38,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,46 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 147 og 149"C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,30 (3H, singlett);
4,25-4,53 (3H, multiplett);
4,56 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,43 (1H, bred singlett);
5,58 (1H, bred singlett);
5,87 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,60-6,80 (3H, multiplett);
7,13 (1H, triplett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 18
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S, 6S. 8S, 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- f ( 2RS)- 2-( 3- metvlfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- nafty1> heptansvre
(Forbindelse nr. 1-70)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R, 6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2 RS)-2-(3-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}ety1)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 17 ovenfor] og 0,60 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 19
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilvloksy- 8- f ( 2RS)- 2-( 2- bromfenoksy) butyryloksy] - 2- metyl- 1- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-100)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,94 g (2RS)-2-(2-bromfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R, 6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,42 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,29 (1H, multiplett);
4,43-4,60 (2H, multiplett);
4,73 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,43 (2H, bred singlett);
5,77 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,93 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,75-6,85 (2H, multiplett);
7,10-7,22 (1H, multiplett);
7,50 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 20
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-[( 2RS)- 2-( 2- bromfenoksy) butyryloksy]- 2- metyl- l-naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-100)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,33 g (4R, 6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS)-2-(2-bromf enoksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyr an-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 19 ovenfor] og 40,3 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,57 g av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 160 og 162°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3 + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,11 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,27 (1H, multiplett);
4,35-4,60 (2H, multiplett);
4,68 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,43 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,81 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,95 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,76-6,90 (2H, multiplett);
7,17-7,28 (1H, multiplett);
7,51 (1H, dublett, J = 6,6 Hz).
Eksempel 21
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f ( IS, 2S. 6S. 8S, 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-\( 2RS)- 2-( 2- bromfenoksy)-butyryloksy1 - 2- metyl- 1- naftyl1 neptansyre
(Forbindelse nr. 1-100)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(2-bromfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 20 ovenfor] og 0,53 ml av en 0,1 N vandig natrium-hydroksidløsning, under dannelse av 34,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 22
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- r( 2RS)- 2-( 4- fluorfenoksy) butyryloksyl-2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-99)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,72 g (2RS)-2-(4-fluorfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-buty1dimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor]
under dannelse av 1,30 g av tittelforbindelsen som et farge-
løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,34 (1H, multiplett);
4,43-4,65 (3H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,87 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96-6,07 (1H, multiplett);
6,83-7,05 (4H, multiplett).
Eksempel 23
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S, 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 4- fluorfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- 1-naftylletyl) tetrahvdro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-99)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,20 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(4-fluorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 22 ovenfor] og 24,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 149 og 150°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,52 (3H, multiplett);
4,50 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,42 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,75-7,00 (4H, multiplett).
Eksempel 24
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 4- fluorfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftyl1heptansvre
(Forbindelse nr. 1-99)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(4-fluorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 23 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 35,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 25
( 4R. 6R)- 6-( T1S. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8- T ( 2RS) - 2- ( 2. 3- dimetyl f enoksy) butyryloksy] - 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetvlsilyloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-75)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 708 mg (2RS)-2-(2,3-dimetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{ (IS, 2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,25 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,14 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,17 & 2,20 (total 3H, hver singlett);
2,26 & 2,28 (total 3H, hver singlett);
4,00-4,80 (4H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,78-6,05 (2H, multiplett);
6,60 (1H, multiplett);
6,77 (1H, multiplett);
6,96 (1H, multiplett).
Eksempel 26
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S, 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6, 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2, 3- dimetylfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl-l- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-75)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,25 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR] -2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-[(2 RS)-2-(2,3-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 25 ovenfor] og 33,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 187 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 148 og 150°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,09 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,12 & 2,15 (total 3H, hver singlett);
2,22 & 2,26 (total 3H, hver singlett);
4,30-4,55 (3H, multiplett);
4,67 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,40 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,60 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,73 (1H, dublett, J =7,3 Hz);
6,95 (1H, triplett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 27
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2- ( 2. 3- dimetvlfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- nafty11heptansyre
(Forbindelse nr. 1-75)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,6 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(2,3-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 26 ovenfor] og 0,40 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 25,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 28
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- T( 2RS)- 2-( 4- klorfenoksy) butyryloksvl-2- metvl- 1- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-96)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 730 mg (2RS)-2-(4-klorfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,42 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,12-4,66 (4H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,82-6,06 (2H, multiplett);
6,85 (2H, dublett, J = 9,2 Hz);
7,22 (2H, dublett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 29
( 4R, 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- 11. 2, 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-[( 2RS) - 2-( 4- klorfenoksy) butyryloksyl- 2- metyl- l- naftylletyl ) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-96)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,42 g (4R,6R)-6-( [IS,2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(4-klorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naf tyl }etyl )tetrahydro-4- t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 28 ovenfor] og 38,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 653 mg av tittelforbindelsen som smelter ved mellom 140 og 142°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,50 (3H, multiplett);
4,53 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,41 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,83 (2H, dublett, J = 9,2 Hz);
7,21 (2H, dublett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 30
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r ( 2RS)- 2-( 4- klorfenoksy)-butyryloksy1 - 2- metyl- 1- nafty11heptansyre
(Forbindelse nr. 1-96)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 21,7 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S, 6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(4-klorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 29 ovenfor] og 0,42 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 25,3 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 31
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2- fl. 2 . 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8-[( 2RS)- 2-( 4- metvlfenoksy)-2-metyl-butyryloksy]- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilyloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-279)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 600 mg (2RS)-2-(4-metylfenoksy)-2-metylsmørsyre og 1,32 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,51 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,45 (3H, singlett);
4,25-4,50 (2H, multiplett);
4,52-4,72 (1H, multiplett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,53 (1H, bred singlett);
5,82-5,95 (1H, multiplett);
5,99 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,83 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,04 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 32
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 4- metylfenoksy)- 2- metylbutyryloksvl- 2-metyl- 1- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-279)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,50 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS) -2- (4-metylf enoksy) -2-metylbutyrylok-sy] -2-metyl-l-naf tyl}etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 31 ovenfor] og 30,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 840 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,40 & 1,46 (total 3H, hver singlett);
3,93-4,20 (1H, multiplett);
4,35 (1H, multiplett);
4,50-4,65 (1H, multiplett);
5,51 (2H, bred singlett);
5,80-5,92 (1H, multiplett);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,78 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,03 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 33
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 4- metvlfen-oksy ) - 2 - metylbutyryloksy1- 2- metyl- 1- naf tylTheptansyre
(Forbindelse nr. 1-279)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,1 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(4-metylfenoksy)-2-metylbutyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 32 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 29,7 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 34
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilvloksy- 8- f( 2RS)- 2-( 2- metvl- l- naftyloksy) but-yrvloksyl- 2- metvl- l- naftylletvl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetyl-silyloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-369)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 830 mg (2RS)-2-(2-metyl-1-naftyloksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,52 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,05 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,48 (3H, singlett);
4,23 (1H, multiplett);
4,37 (1H, multiplett);
4,57 (1H, multiplett);
4,72 (1H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
7,20-7,33 (1H, multiplett);
7,37-7,60 (3H, multiplett);
7,75-7,82 (1H, multiplett);
8,10-8,23 (1H, multiplett).
Eksempel 35
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2 -{ 1 . 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2- metvl- l- naftyloksy) butyryloksy]- 2-mety1- 1- naftvi1etyl) tetrahydro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-369)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,52 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-[(2RS)-2-(2-metyl-1-naf ty loksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 34 ovenfor] og 36,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,79 g av tittelforbindelsen som et skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,01 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,44 (3H, singlett);
3,53 (1H, multiplett);
4,27 (1H, multiplett);
4,46-4,64 (2H, multiplett);
5,36 (1H, bred singlett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,76-6,03 (2H, multiplett);
7,25 (1H, multiplett);
7,36-7,60 (1H, multiplett);
7,77 (1H, dublett, J = 9,3 Hz);
8,16 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 36
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)-2-( 2- metvl- l- naft-yloksv) butyryloksy!- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-369)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 25,3 mg (4R,6R)-6-([IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2 RS)-2-(2-metyl-1-naftyloksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 35 ovenfor] og 0,46 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 29,8 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 37
( 4R. 6R)- 6-( fis. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv- 8-[( 2RS)- 2- fenoksybutyryloksy]- 2- metyl-l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2-on
(Forbindelse nr. 1-65)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,66 g (2RS)-2-fen-oksysmørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2 -metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,20 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,15-4,70 (4H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,48-5,60 (1H, multiplett);
5,80-6,05 (1H, multiplett);
6,85-7,05 (3H, multiplett);
7,27 (2H, triplett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 38
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S, 6S. 8S, 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. Sa- heksahvdro- e-hydroksv- S- r( 2RS)- 2- fenoksybutvrvloksvl - 2- metvl- l- naftylletyl ) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-65)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,10 g (4R,6R)-6-(CIS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-fenoksybutyryloksy]-2-metyl-l-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 37 ovenfor] og 37,7 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,29 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 120 og 122°C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3 + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm: 3,85-4,65 (4H, multiplett);
5,35-5,63 (2H, multiplett);
5,78-6,03 (2H, multiplett);
6,87 (2H, dublett, J = 7,3 Hz);
6,95 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,26 (1H, triplett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 39
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S, 8S, 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r ( 2RS)- 2- fenoksvbutyrvl-oksv1 - 2- metvl- 1- naftyl1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-65)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ ( 2RS) - 2 - f enoksybutyry loksy ] -2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 38 ovenfor] og 0,62 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 32,5 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 40
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aR]- 2- f1. 2, 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8- r( 2RS)- 2-( 3. 4- dimetylfenoksy) butyryloksy] - 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetvlsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-79)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,76 g (2RS)-2-(3,4-dimetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2, 6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,38 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2.16 (3H, singlett);
2.17 (3H, singlett);
4,27 (1H, multiplett);
4,40-4,62 (2H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,55 (1H, dublett av dubletter, J = 2,6 & 7,9 Hz);
6,73 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,95 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 41
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7, 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 3, 4- dimetylfenoksy) butyryloksy1 - 2- metyl-1- naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-79)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,94 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(3,4-dimetylfenoksy)butyryloksy1-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 40 ovenfor] og 31,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,26 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 137 og 139°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,16 (3H, singlett);
2,19 (3H, singlett);
4,33 (1H, multiplett);
4,38-4,65 (2H, multiplett);
4,54 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,45 (1H, bred singlett);
5.58 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6.59 (1H, dublett av dubletter, J = 2,6 & 7,9 Hz);
6,70 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,98 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 42
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T ( 2RS)- 2-( 3. 4- dimetvlfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftylIheptansvre
(Forbindelse nr. 1-79)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(3,4-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 41 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,9 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 43
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 6- dibromfenoksy) butyryloksy] - 2- metyl- 1- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-121)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,23 g (2RS)-2-(2,6-dibromfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R, 6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,46 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,28 (1H, multiplett);
4,40-4,65 (2H, multiplett);
5,08 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,45 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,82 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,47 (2H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 44
( 4R. 6R)- 6-([" IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- 11. 2, 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- l" ( 2RS)- 2-( 2, 6- dibromfenoksy) butyryloksy1-2-metvl-l-naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-121)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,36 g (4R,6R)-6-( [IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS) -2-(2,6-dibromfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftylletyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 43 ovenfor] og 37,5 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,37 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 114 og 116°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,43 (2H, multiplett);
4,60-4,75 (1H, multiplett);
5,05 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,61 (2H, bred singlett);
5,93 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
6,04 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,90 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,55 (2H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 45
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2- ( 2. 6- dibromfen-oksy ) butyryloksy]- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-121)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS, 2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-
[ (2RS)-2-(2,6-dibromfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 44 ovenfor] og 0,47 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 46
( 4R. 6R)- 6-( riS, 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8- T( 2RS)- 2-( 1- naftvloksv) butyryloksy1-2-metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-67)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 829 mg (2RS)-2-(1-naftyloksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S, 6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 719 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,26 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
3,90-4,65 (3H, multiplett);
4,94 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,45 (2H, bred singlett);
5,70-6,06 (2H, multiplett);
6,81 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
7,30-7,63 (4H, multiplett);
7,83 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
8,37 (1H, dublett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 47
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aR1- 2- f1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 1- naftyloksy) butyryloksy]- 2- metyl- l-naf tylletyl ) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-67)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 719 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS )-2-(1-naf tyloksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naf ty 1 } etyl) tet rahydro- 4 -1 -butyldimetyl si lyloksy- 2H-pyran-2 - on [fremstilt som beskrevet i eksempel 46 ovenfor] og 18,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 272 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 138 og 140°C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,20 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,31 (2H, multiplett);
4,49 (1H, multiplett);
4,89 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,43 (1H, bred singlett);
5,52 (1H, bred singlett);
5,76 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,87 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,83 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
7,25-7,60 (4H, multiplett);
7,80 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
8,33 (1H, dublett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 48
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksv- 7- f( IS. 2S, 6S. 8S, 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T ( 2RS)- 2-( 1- naftvloksv) - butyryloksy 1- 2 - metyl - 1 - naf tyl > hept ansvre
(Forbindelse nr. 1-67)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,1 mg (4R, 6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS) - 2- (1-naf tvloksv) butyryloksy] -2-metyl-l-naf tyl}etyl )-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 47 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 49
( 4R. 6R)- 6-( I" IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- 11, 2, 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8- [ ( 2RS) - 2- ( 2, 4- dif luorf enoksy ) butvrvl-oksyl - 2- metvl- l- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-113)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,79 g (2RS)-2-(2,4-difluorfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy- 2 -metyl -1 -naf tyl ] etyl} te tr ahydro- 4 -1 -bu ty ldimetyl si ly 1 - oksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] under dannelse av 1,26 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,14 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,10-4,73 (4H, multiplett);
5,40-5,55 (2H, multiplett);
5,80-6,05 (2H, multiplett);
6,70-7,05 (3H, multiplett).
Eksempel 50
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl, 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- \ ( 2RS)- 2- ( 2, 4- dif luor f enoksy) butyryloksy] - 2- metyl-l- naf tylletyl) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-113)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,24 g (4R, 6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ ( 2RS) -2- (2,4-dif luorf enoksy) butyryloksy] -2-metyl-1-naf tyl}etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 49 ovenfor] og 24,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 163 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 153 og 155°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,09 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,38 (2H, multiplett);
4,45-4,60 (1H, multiplett);
4,61 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,48 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,70-7,03 (3H, multiplett).
Eksempel 51
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3, 5- dihvdroksv- 7- f ( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1, 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 4- difluorfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftviIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-113)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS, 2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(2,4-difluorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 50 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 35,2 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 52
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- U. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 5- dimetylfenoksy) butyryloksvl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-77)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,76 g (2RS)-2-(2,5-dimetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,38 g av tittelforbindelsen som et
fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,16 (3H, singlett);
2.25 (3H, singlett);
4.26 (1H, multiplett);
4,45 (2H, multiplett);
4,69 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,38 (1H, bred singlett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,80 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,56 (1H, singlett);
6,64 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
6,96 (1H, dublett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 53
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S, 6S. 8S. 8aRl- 2- 11. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-\( 2RS)- 2-( 2. 5- dimetvlfenoksy) butyryloksv1- 2- metvl-l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-77)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,32 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2.5-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftylletyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 52 ovenfor] og 43,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,20 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 138 og 140°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,16 (3H, singlett);
2,26 (3H, singlett);
4,30-4,52 (3H, multiplett);
4,63 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,42 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,55 (1H, singlett);
6,65 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,97 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 54
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 5- dimetvlfen-oksy ) butvryloksvi- 2- metyl- 1- naf ty1Iheptansyre
(Forbindelse nr. 1-77)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R, 6R)-6-( [IS, 2S_, 6S, 8S, 8aR] -2-{l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2,5-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 53 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,4 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 55
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl-2-fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- f ( 2RS)-2-( 2- f luorf enoksy ) butyryloksv1 - 2- metyl- l- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-97)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,72 g (2RS)-2-(2-fluorfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor] under dannelse av 1,30 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,15-4,60 (3H, multiplett);
4,66 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,35-5,55 (2H, multiplett);
5,76-6,03 (2H, multiplett);
6,85-7,12 (4H, multiplett).
Eksempel 56
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S, 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- fluorfenoksy) butyryloksy1- 2- metvl- l-naf tylletyl ) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-97)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,26 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-fluorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 55 ovenfor] og 25,9 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 635 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 136 og 138°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,09 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,60 (3H, multiplett);
4,64 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,47 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,80-5,93 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,85-7,15 (4H, multiplett).
Eksempel 57
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS, 2S, 6S. 8S. 8aR)-1, 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS) - 2- ( 2- fluorfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftyl} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-97)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ ( 2RS)-2-(2-fluorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 56 ovenfor] og 0,60 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 58
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilvloksv- 8-[( 2RS)- 2-( 2, 4, 6- trimetylfenoksy) but-yryloksyl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-81)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 800 mg (2RS)-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,44 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,02 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,20 & 2,23 (total 9H, hver singlett);
4,28 (1H, multiplett);
4,30-4,41 (1H, multiplett);
4,49 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
4,50-4,63 (1H, multiplett);
5,40-5,52 (2H, multiplett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J - 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,75 (2H, singlett).
Eksempel 59
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2, 4. 6- trimetylfenoksy) butyryloksy1- 2-metvl- 1- naftylTetvl) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-81)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,44 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 58 ovenfor] og 38,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 694 mg av den ønskede forbindelse som hvite krystaller som smelter ved mellom 134 og 136°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,22 (9H, singlett);
4,05 (1H, bred singlett);
4,34 (1H, bred singlett);
4,44 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,50-5,62 (1H, multiplett);
5,50 (2H, bred singlett);
5,87 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,77 (2H, singlett).
Eksempel 60
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS, 2S. 6S. 8S, 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-\( 2RS)- 2- ( 2, 4. 6- trimetvl-f enoksy) butyryloksy]- 2- metyl- 1- naftyl>heptansyre
(Forbindelse nr. 1-81)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-
([IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2,4,6-trimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 59 ovenfor] og 0,57 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,3 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 61
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8- T ( 2RS )- 2- fenokswalervloksvl - 2- metvl-l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- t- butyldimetvlsilyloksv- 2H- pvran- 2-on
(Forbindelse nr. 1-129)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,70 g (2RS)-2-fen-oksyvaleriansyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,34 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,15-4,33 (1H, multiplett);
4,35-4,55 (2H, multiplett);
4,60-4,70 (1H, multiplett);
5,35-5,60 (2H, multiplett);
5,86-6,05 (2H, multiplett);
6,85-7,02 (3H, multiplett);
7,25 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 62
( 4R. 6R)- 6-( riS, 2S, 6S. 8S. 8aRl- 2- fl, 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T( 2RS) - 2- fenokswaleryloksvl- 2- metvl- l- naftylletyl ) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-129)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,20 g (4R,6R)-6-
( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-fenoksyvaleryloksy]-2-metyl-l-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 61 ovenfor] og 9,7 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,27 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 134 og 136°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,80-4,70 (4H, multiplett);
5,35-5,65 (2H, multiplett);
5,78-6,04 (2H, multiplett);
6,85 (2H, dublett, J = 7,3 Hz);
6,95 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,26 (2H, triplett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 63
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-[( 2RS)- 2- fenoksyvaleryl-oksy ] - 2 - metyl- 1- naftvi1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-129)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-fenoksyvaleryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 62 ovenfor] og 0,60 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,3 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskop!sk pulver.
Eksempel 64
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilvloksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2- allylfenoksy) butyryloksy]-2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-89)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,80 g (2RS)-2-(2-allylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,30 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
270 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,44 (2H, multiplett);
4,33 (1H, multiplett);
4,40-4,60 (2H, multiplett);
4,70 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,00-5,15 (2H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,78-6,10 (3H, multiplett);
6,75 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,91 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,08-7,22 (2H, multiplett).
Eksempel 65
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f( 2RS)- 2-( 2- allylfenoksy) butyrvloksv]- 2- metvl- l-naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-89)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,12 g (4R,6R)-6-[(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-allylfenoksy)butyryloksy]-2-mety1-1-nafty1}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimety1silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 24 ovenfor] og 22,3 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,27 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 143 og 145°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
3,37 (2H, multiplett);
4,30-4,50 (3H, multiplett);
4,65 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
4,95-5,12 (2H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5,78-6,05 (3H, multiplett);
6,74 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,87 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,05-7,16 (2H, multiplett).
Eksempel 66
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T ( 2RS)- 2-( 2- allvlfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftylIheptansvre
(Forbindelse nr. 1-89)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS, 2S_, 6S, 8S, 8aR] -2-{l, 2, 6, 7,8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-allylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 65 ovenfor] og 0,57 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 67
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aR1- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- T( 2RS)-2-( 4- etylfenoksy) butyryloksy1-2- metvl- l- naf tyl >etyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-74)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 416 mg (2RS)-2-(4-etylfenoksy)smørsyre og 551 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 850 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,19 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,27 (1H, multiplett);
4,45-4,60 (2H, multiplett);
4.56 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,42 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9, 9,2 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,77 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,05 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 68
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f ( 2RS )- 2 - ( 4- etyl f enoksy) bu tvrvloksvl - 2- metvl- l- naf-tyl>etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-74)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 850 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(4-etylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1 -naf tyl}etyl) tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 67 ovenfor] og 20,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 84 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 139 og 140°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,19 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,34 (1H, multiplett);
4,40-4,60 (2H, multiplett);
4,55 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,47 (1H, bred singlett);
5.57 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,79 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7.07 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 69
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- l" ( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahydro- 6- hydroksy- 8- T ( 2RS)- 2-( 4- etylfenoksy)-butyryloksy]- 2- metyl- 1- naftvi} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-74)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,7 mg (4R, 6R)-6-([IS, 2S,6S,8S,8aRj-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS) - 2 - (4 - etyl f enoksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naftyl}etyl )-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 68 ovenfor] og 0,40 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 22,7 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 70
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aR1- 2- fl. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilvloksv- 8- T ( 2RS) - 2- ( 2. 4- dimetyl f enoksy ) butyryl-oksyl - 2- metvl- l- naftylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilyloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-76)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,46 g (2RS)-2-(2,4-dimetylfenoksy)smørsyre og 0,81 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S, - 8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl- 1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,16 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1.08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,18 (3H, singlett);
2,21 (3H, singlett);
4,28 (1H, multiplett);
4,45-4,60 (2H, multiplett);
4,64 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,39 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5.80 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,57 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
6.81 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
6,90 (1H, singlett).
Eksempel 71
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2- f1, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-[( 2RS)- 2-( 2. 4- dimetylfenoksy) butyryloksy1- 2- metvl-l- naf tylletyl) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-76)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,16 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[ (2RS)-2-(2,4-dimetylfenoksy)butyryloksy] -2-mety1-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimety1silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 70 ovenfor] og 37,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 180 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 159 og 160°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,16 (3H, singlett);
2,22 (3H, singlett);
4,35 (1H, multiplett);
4,44 (2H, multiplett);
4,62 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,43 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,60 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
6,85 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
6,90 (1H, singlett).
Eksempel 72
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- f ( 2RS )- 2- ( 2. 4- dimetylf enoksy ) butvrvloksvl- 2- metyl- 1- naftvi} heptansvre
(Forbindelse nr. 1-76)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(2,4-dimetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 71 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,6 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 73
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilvloksv- 8- f( 2RS)- 2-( 2- etylfenoksy) butyryloksy1 - 2 - metyl - 1 - naf tyl} etyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-72)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 416 mg (2RS)-2-(2-etylfenoksy)smørsyre og 551 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2, 6,7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 900 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,17 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,28 (1H, multiplett);
4,45-4,60 (2H, multiplett);
4,65 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,38 (1H, bred singlett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,76 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,92 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,68 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
6,84 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,02-7,15 (2H, multiplett).
Eksempel 74
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2- f1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- r ( 2RS)- 2-( 2- etvlfenoksy ) butvrvloksvl - 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-72)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 900 mg (4R,6R)-6-([IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-etylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 73 ovenfor] og 20,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 304 mg av den ønskede forbindelse som hvite krystaller som smelter ved mellom 108 og 110°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,16 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,50 (3H, multiplett);
4,66 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,40 (1H, bred singlett);
5,54 (1H, bred singlett);
5,81 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,72 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,87 (1H, triplett, J = 8,6 Hz);
7,00-7,20 (2H, multiplett).
Eksempel 75
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- f ( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- etvlfenoksy)-butyryloksy1- 2- metyl- 1- nafty1} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-72)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 27,8 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-etylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 74 ovenfor] og 0,54 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 28,6 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 76
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- r( 2RS)- 2-( 2- metylfenoksy)- 2- metylvaleryloksy]- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-341)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,35 g (2RS)-2-(2-metylfenoksy)-2-metylvaleriansyre og 0,46 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 0,36 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,20 (3H, singlett);
4,28 (1H, multiplett);
4,35-4,45 (1H, multiplett);
4,45-4,70 (1H, multiplett);
5,43 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,80-5,90 (1H, multiplett);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6.72 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,84 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,00 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
7.11 (1H, dublett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 77
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S, 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f( 2RS)- 2-( 2- metylfenoksy)- 2- metylvaleryloksy]- 2-mety1- 1- nafty11etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-341)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,35 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,Sa-heksahydro-e-t-butyldimetylsilyloksy-S^^Rj^^-^-metylfenoksyJ^-metylvaleryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 76 ovenfor] og 11,1 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,16 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 161 og 163°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,19 (3H, singlett);
4,07 (1H, multiplett);
4,35 (1H, multiplett);
4,53 (1H, multiplett);
5,49 (2H, bred singlett);
5.86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6.73 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6.87 (1H, triplett, J = 8,6 Hz);
7,04 (1H, triplett, J = 9,2 Hz);
7.12 (1H, dublett, J = 6,6 Hz).
Eksempel 78
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f ( IS. 2S, 6S, 8S, 8aR)-1, 2. 6, 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- metylfen-oksy )- 2- metylvaleryloksy1 - 2- metyl- 1- naftyl} heptansvre
(Forbindelse nr. 1-341)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2 RS)-2-(2-metylfenoksy)-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 28b] og 0,57 ml av en 0,1 N vandig løs-ning av natriumhydroksid, under dannelse av 32,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 79
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksv- 8- T 2-( 4- klorfenoksy)- 2- metylpropionvl-oksvl- 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilvloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-240)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,78 g 2-(4-klorfen-oksy )-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,-8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,08 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,56 (3H, singlett);
1,59 (3H, singlett);
4,20-4,38 (2H, multiplett);
4,55-4,68 (1H, multiplett);
5,43 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6.84 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,19 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 80
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- r2-( 4- klorfenoksy)- 2- metvlpropionvloksv1-2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran- 2 -on
(Forbindelse nr. 1-240)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,98 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[2-(4-klorfenoksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimety1silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 79 ovenfor] og 31,5 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,46 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 140 og 142°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,53 (3H, singlett);
1,55 (3H, singlett);
4,00-4,13 (1H, multiplett);
4,30 (1H, multiplett);
4,55-4,70 (1H, multiplett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,52 (1H, bred singlett);
5.85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,82 (2H, dublett, J = 9,2 Hz);
7,21 (2H, dublett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 81
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T 2-( 4- klorfenoksy)- 2-metvlpropionyloksy]- 2- metyl- 1- nafty1Iheptansyre
(Forbindelse nr. 1-240)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R, 6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8- [ 2-(4-klorf enoksy) -2-metylpropionyloksy] -2-metyl-l-naf tyl }etyl) - tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 80 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 30,7 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 82
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- T ( 2RS) - 2- ( 4- bromf enoksy) butyryloksy] - 2- metyl - 1 - naf tyl 1 etyl) tetr ahydro- 4 - t- buty ldimetyl si lyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-102)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,94 g (2RS)-2-(4-bromfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2 -metyl -1 -naf ty 1 ] etyl} tetrahydro- 4- t-buty ldimetyl si lyloksy- 2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,38 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,29 (1H, multiplett);
4,40-4,68 (2H, multiplett);
4,58 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,40 (1H, bred singlett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,76 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,31 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 83
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-[( 2RS)- 2-( 4- bromfenoksy) butyryloksyl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-102)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,34 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(4-bromfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 82 ovenfor] og 40,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,49 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 118 og 120°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,50 (3H, multiplett);
4.54 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,41 (1H, bred singlett);
5.55 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,78 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,34 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 84
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 4- bromfenoksy)-butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftvi1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-102)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(4-bromfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 83 ovenfor] og 0,53 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,4 mg av tittelforbind-
eisen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 85
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksy- 8-\( 2RS)- 2-( 2- klorfenoksy) butyryloksy]-2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-94)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,78 g (2RS)-2-(2-klorfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{ (IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,34 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,29 (1H, multiplett);
4,42-4,58 (2H, multiplett);
4,72 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,44 (2H, bred singlett);
5,76 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,93 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,86 (2H, multiplett);
7,06-7,15 (1H, multiplett);
7,33 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
Eksempel 86
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- C1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- klorfenoksy) butyryloksy]- 2- metyl- 1- naftylletvl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-94)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,27 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-klorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1- naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 85 ovenfor] og 40,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,54 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 145 og 147°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,11 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,55 (3H, multiplett);
4,69 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,46 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,89 (2H, multiplett);
7,16 (1H, multiplett);
7,33 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 87
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- klorfenoksy)-butyryloksy 1 -2 - metyl - 1 - na f ty 1) hept ansy re
(Forbindelse nr. 1-94)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R, 6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-klorfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 86 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,8 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 88
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilvloksv- 8- [ ( 2RS) - 2- f enoksy- 2- me tyl valeryloksy 1 - 2- metvl- l- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-337)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,30 g (2RS)-2-fenoksy-2-metylvaleriansyre og 0,64 g (4R,6R)-6-{ (IS,2S,6S,8S,-8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 0,34 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,46 (3H, singlett);
4,20-4,65 (3H, multiplett);
5,40-5,65 (2H, multiplett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,80-7,03 (3H, multiplett);
7,18-7,30 (2H, multiplett).
Eksempel 89
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- r ( 2RS)- 2- f enoksv- 2- metvlvaleryloksyl - 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-337)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,32 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR] -2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS) -2-f enoksy-2-metylvaleryloksy] -2-metyl-1-nafty1}etyl)tetrahydro-4-1-butyldimetylsily loksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 88 ovenfor] og 6,48 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,11 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 151 og 153°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,45 (3H, singlett);
3,83 & 4,07 (total 1H, hver bred singlett);
4,35 (1H, bred singlett);
4,56 (1H, multiplett);
5,50 (2H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,3 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,88 (2H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,99 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,24 (2H, triplett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 90
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r ( 2RS)- 2- fenoksv- 2- metvl-valervloksv1- 2- metyl- 1- naftvi1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-337)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-fenoksy-2-metylvaleryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 89 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 32,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 91
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- f( 2RS)- 2-( 2- metoksvfenoksy1butyryloksy! - 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyl-oksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-90)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,42 g (2RS)-2-(2-metoksyfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimety1sily1-oksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,30 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
3,82 (3H, singlett);
4,18-4,35 (1H, multiplett);
4,42-4,58 (2H, multiplett);
4,62 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,40-5,55 (1H, multiplett);
5,80-6,05 (2H, multiplett);
6,80-7,00 (4H, multiplett).
Eksempel 92
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- r( 2RS) - 2-( 2- metoksvfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- 1-naftylletyl) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-90)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,30 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR] -2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS) - 2- (2-metoksy f enoksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 91 ovenfor] og 36,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,25 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 116 og 117°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
3,81 (3H, singlett);
3,92-4,70 (4H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,54 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,78-7,00 (4H, multiplett).
Eksempel 93
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-\( 2RS)- 2-( 2- metoksvfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftyl1heptansvre
(Forbindelse nr. 1-90)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 23,2 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-metoksyfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl) tet r ahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 92 ovenfor] og 0,45 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 23,8 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 94
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilvloksy- 8-[( 2RS)- 2-( 2- cyanofenoksy) butyryloksyl-2- metyl- 1- naftylletvl) tetrahydro- 4- t- butvldimetvlsilyloksv- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-91)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 739 mg (2RS)-2-(2-cyanofenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1, 2, 6, 7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,08 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,40 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,32 (1H, multiplett);
4,45-4,70 (2H, multiplett);
4,89 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,47 (2H, bred singlett);
5,73 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,91 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,97 (2H, multiplett);
7,40-7,60 (2H, multiplett).
Eksempel 95
( 4R. 6R)- 6-( r IS, 2S. 6S. 8S. 8aR1- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f( 2RS)- 2-( 2- cvanofenoksv) butvrvloksv1- 2- metvl- l-naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-91)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,08 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-cyanofenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftylletyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 94 ovenfor] og 29,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,40 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 95 og 97°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,40 (1H, multiplett);
4,45-4,65 (2H, multiplett);
4,87 (1H, triplett, J = 5,3 Hz);
5,50 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,79 (1H, dublett av dubletter, J = 5,3 & 9,2 Hz);
5,93 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,95-7,05 (2H, multiplett);
7,43-7,60 (2H, multiplett).
Eksempel 96
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2- cyanofen-oksy ) butyryloksy] - 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-91)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 29,9 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(2-cyanofenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 95 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 97
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8-[( 2RS)- 2-( 2- acetylfenoksy) butvrvl-oksyl- 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-364)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,81 g (2RS)-2-(2-acetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S, 8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,22 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,11 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,63 (3H, singlett);
4,30 (1H, multiplett);
4,40-4,55 (2H, multiplett);
4.83 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,42 (2H, bred singlett);
5,77 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,91 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6.84 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,98 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,36 (1H, triplett, J = 8,6 Hz);
7,73 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 98
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8-[( 2RS )- 2-( 2- acetylfenoksy) butyryloksy1- 2- metvl- l-naf tylletyl ) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-364)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,11 g (4R,6R)-6-( [IS,2S, 6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-acetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 97 ovenfor] og 35,3 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,34 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 148 og 150°C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,62 (3H, singlett);
4,32-4,52 (3H, multiplett);
4.81 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,44 (1H, bred singlett);
5,52 (1H, bred singlett);
5.82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,93 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,88 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
7,00 (1H, triplett, J = 8,6 Hz);
7,41 (1H, triplett, J = 8,6 Hz);
7,72 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 99
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-[ ( 2RS)- 2-( 2- acetylfen-oksy) butyryloksy 1 - 2- metyl- l- naftvllheptansvre
(Forbindelse nr. 1-364)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-acetylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 98 ovenfor] og 0,57 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,8 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 100
( 4R. 6R)- 6-( I" 1S. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6-t- butvldimetvlsilvloksv- 8- T ( 2RS) - 2- ( 2- naf tvloksv ) butvrvloksvl - 2- metvl- l- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-68)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,84 g (2RS)-2-(2-naftyloksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2 -metyl -1 -naf tyl ] etyl} tetr ahydro- 4 -1 -bu ty ldimetyl si ly loksy- 2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,31 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,03-4,70 (3H, multiplett);
4,93 (1H, triplett, J = 6,6 Hz);
5,45-5,76 (2H, multiplett);
5,85-5,95 (1H, multiplett);
6,01-6,20 (1H, multiplett);
7,00-7,92 (7H, multiplett).
Eksempel 101
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8 - \ ( 2RS) - 2 - ( 2 - naf ty loksy) butyryloksy 1 - 2- metyl - 1 - naftylletyl) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-68)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,25 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS) -2- (2-naf tyloksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 100 ovenfor] og 24,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,25 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 124 og 127°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,11 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
3,72 (1H, multiplett);
4,13 (1H, multiplett);
4,26-4,56 (2H, multiplett);
4,75 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,40 (1H, bred singlett);
5,61 (1H, bred singlett);
5,78 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
7,05-7,20 (2H, multiplett);
7,26-7,58 (2H, multiplett);
7,65-7,80 (3H, multiplett).
Eksempel 102
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- f( 2RS)- 2-( 2- naftvloksv)-butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftyl1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-68)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-naf tyloksy) butyryloksy] - 2-metyl - 1-naf tyl} etyl )-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 101 ovenfor] og 0,56 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,2 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 103
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- r( 2RS)- 2-( 2. 6- dimetylfenoksy) propionyloksvl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetyl-silvloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-14)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,81 g (2RS)-2-(2,6-dimetylfenoksy)propionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,-8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,25 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
2,26 (6H, singlett);
4,22-4,32 (1H, multiplett);
4,32-4,47 (1H, multiplett);
4,47-4,68 (2H, multiplett);
5,46 (2H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,85-7,05 (3H, multiplett).
Eksempel 104
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 6- dimetylfenoksy) propionyloksvl-2-metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-14)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,21 g (4R,6R)-6-([IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2,6-dimetylfenoksyJpropionyloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 103 ovenfor] og 23,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,50 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 85 og 88°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,46 (3H, dublett, J = 6,6 Hz);
2,26 (6H, singlett);
4,08-4,40 (2H, multiplett);
4,50-4,70 (2H, multiplett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,82-5,90 (1H, multiplett);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,86-7,03 (3H, multiplett).
Eksempel 105
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r( 2RS)- 2-( 2. 6- dimetylfen-oksy ) propionvloksv1- 2- metvl- l- naftyllheptansyre
(Forbindelse nr. 1-14)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-2-(2,6-dimetylfenoksy)propionyloksy]-2-metyl-l-naftylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 104 ovenfor] og 0,60 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 35,5 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 106
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl - 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- r( 2RS)- 2-( 3- trifluormetvlfenoksy)-butyryloksy]- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butvldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-92)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,90 g (2RS)-2-(3-trifluormetylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS, 2S, 6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,51 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,15-4,65 (3H, multiplett);
4,72-4,86 (1H, multiplett);
5,48 (2H, bred singlett);
5,80-6,08 (2H, multiplett);
7,03-7,45 (4H, multiplett).
Eksempel 107
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 3- trifluormetvlfenoksy) butyryloksy1- 2-metyl- 1- naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-92)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,40 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(3-trifluormety1fenoksy)butyry1-oksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 106 ovenfor] og 43,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,37 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 135 og_137°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,09 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,58 (3H, multiplett);
4,67 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,46 (1H, bred singlett);
5,55 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
7,02-7,44 (4H, multiplett).
Eksempel 108
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- hvdroksy- 8- f( 2RS)- 2-( 3- trifluor-mety 1 f enoksy ) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftyl> heptansvre
(Forbindelse nr. 1-92)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2 RS)-2-(3-tri fluormety1fenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 107 ovenfor] og 0,54 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,9 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 109
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8- f ( 2RS) - 3- metvl- 2- f enoksvbutvrvloksvl - 2- metvl- l- naf tylletyl) tetrahvdro- 4- t- butvldimetvlsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-370)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,71 g (2RS)-3-metyl-2-fenoksysmørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under anvendelse av 1,33 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,26 (1H, multiplett);
4,41 (1H, dublett, J = 5,9 Hz);
4,30-4,50 (2H, multiplett);
5,41 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,81 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,95 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,82-6,95 (3H, multiplett);
7,15-7,28 (2H, multiplett).
Eksempel 110
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f ( 2RS)- 3- metyl- 2- fenoksvbutyryloksvl -2-metvl-l-naf tvi 1etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on
(Forbindelse nr. 1-370)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,20 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-[(2 RS)-3-metyl-2-fenoksybutyryloksy]-2-metyl-1-nafty1}ety1)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 109 ovenfor] og 39,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,62 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 143 og 145°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (6H, dublett av dubletter, J = 4,0 & 6,6 Hz);
2,26 (1H, multiplett);
4,34 (1H, dublett, J = 5,9 Hz);
4,35-4,50 (2H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,58 (1H, bred singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,80-7,00 (3H, multiplett);
7,25 (2H, triplett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 111
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-[ l 2RS)- 3- metyl- 2- fenoksy-butvryloksv1- 2- metyl- 1- naftyl>heptansyre
(Forbindelse nr. 1-370)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[(2RS)-3-metyl-2-fenoksybutyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 110 ovenfor] og 0,60 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,8 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 112
( 4R . 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2-{ 1 . 2. 6, 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksv- 8-\( 2RS)- 2-( 2, 6- diisopropylfenoksy) - butyryloksy] - 2- metyl- l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- t- butyldimetvlsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-88)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,36 g (2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoksy)smørsyre og 0,5 g (4R, 6R)-6-{ (IS, 2S, 6S_, 8S, - 8aR)-2- [1, 2, 6,7, 8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy- 2 -metyl -1 -naf tyl ] etyl} tetr ahydro- 4 -1 -buty ldimetyl - silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 0,12 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,30-4,53 (3H, multiplett);
4,62-4,75 (1H, multiplett);
5,54 (1H, bred singlett);
5,58 (1H, bred singlett);
5,90-6,00 (1H, multiplett);
6,08 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
7,17 (3H, singlett).
Eksempel 113
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S, 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahydro- 6-hydroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 2. 6- diisopropylfenoksy) butyryloksy]-2-metyl- l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-88)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,11 g (4R,6R)-6-( [IS,2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS)-2-(2,6-diisopropylf enoksy )butyryloksy] -2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 112 ovenfor] og 7,07 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 28 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 119 og 121°C.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,18 (6H, multiplett);
3,39 (2H, multiplett);
3,65 (1H, multiplett);
4,30-4,42 (2H, multiplett);
4,53-4,68 (1H, multiplett);
5,43 (2H, bred singlett);
5,85 (1H, multiplett);
5,96 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
7,09 (3H, singlett).
Eksempel 114
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- f( 2RS)- 2-( 2. 6- diisopro-pylf enoksy ) butyryloksvl - 2- metvl- l- naftvllheptansvre
(Forbindelse nr. 1-88)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 11,4 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2,6-diisopropylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naf tyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 113 ovenfor] og 0,20 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 12,7 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 115
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksy- 8- T( 2RS)-2-( 4- isopropylfenoksy) butvryloksvl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilvl-oksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-84)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 756 mg (2RS)-2-(4-isopropylfenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,-8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimety1-silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,42 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1.07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,20 (6H, dublett, J = 5,9 Hz);
2,83 (1H, multiplett);
4,28 (1H, multiplett);
4,48-4,66 (3H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5.82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,78 (2H, dublett, J = 9,2 Hz);
7.08 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 116
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f( 2RS)-2-( 4- isopropylfenoksy) butyryloksy]- 2- metyl-l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-84)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,42 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(4-isopropylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 115 ovenfor] og 38,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 80 mg av tittelforbindelsen som et blekt gult pulver.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
1,20 (6H, dublett, J = 5,9 Hz);
2.83 (1H, multiplett);
4,33 (1H, multiplett);
4,40-4,62 (3H, multiplett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,78 (2H, dublett, J = 9,2 Hz);
7,10 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 117
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 4- isopropylfen-oksy ) butyryloksv1 - 2- metyl- l- naftvilneptansyre
(Forbindelse nr. 1-84)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 24,5 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(4-isopropylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 116 ovenfor] og 0,47 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 26,3 mg av tittelforbindelsen som et gult, hygroskopisk pulver.
Eksempel 118
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- r ( 2RS)- 2-( 2- klorf enoksy ) propionyloksvl - 2- metyl- l- naftvlletvl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetvlsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-30)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,72 g (2RS)-2-(2-klorfenoksy)propionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2- [1, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsily1-oksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,29 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,10-4,35 (1H, multiplett);
4,42-4,65 (2H, multiplett);
4,87 (1H, multiplett);
5,35-5,55 (2H, bred singlett);
5,75-6,02 (2H, multiplett);
6,90 (2H, multiplett);
7,15 (1H, multiplett);
7,37 (1H, multiplett).
Eksempel 119
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2-{ l. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- klorfenoksy) propionyloksy]-2-metvl-l-naf tyl > etyl)tetrahvdro-4-hvdroksv-2H-pyran-2-on
(Forbindelse nr. 1-30)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-klorfenoksy)propionyloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 118 ovenfor] og 29,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,14 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 152 og 155°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
3,85 (1H, multiplett);
4,20-4,58 (2H, multiplett);
4,80 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);
5,32-5,52 (2H, multiplett);
5,72-5,96 (2H, multiplett);
6,72-6,92 (2H, multiplett);
7,10 (1H, multiplett);
7,29 (1H, multiplett).
Eksempel 120
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f ( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8-[( 2RS)-2-( 2- klorfenoksy) - butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-30)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 21,3 mg (4R, 6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS) -2 - (2-klorf enoksy )propiony loksy ] -2-metyl-l-naf tyl }etyl )-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 119 ovenfor] og 0,42 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 22,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 121
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl, 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- T ( 2RS) - 2- ( 2- metylfenoksy) propionyl-oksyl - 2- metyl- l- naftylletyl ) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-5)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,65 g (2RS)-2-(2-metylfenoksy)propionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,-8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy- 2-metyl -1 -naf tyl ] etyl} tetrahydro-4 - t-butyldimety 1 - silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,04 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,24 (3H, singlett);
4,05-4,60 (3H, multiplett);
4,85 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);
5,40 (1H, bred singlett);
5,50 (1H, bred singlett);
5.80- 6,05 (2H, multiplett);
6,68-6,73 (1H, multiplett);
6.81- 6,91 (1H, multiplett);
7,03-7,20 (2H, multiplett).
Eksempel 122
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. Sa- heksahydro- S-hydroksv- S- r( 2RS)- 2-( 2- metylfenoksy) propionvloksy1- 2- metyl- l-na f ty 1} etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-5)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,03 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-metylfenoksy)propionyloksy]-2-me ty 1-1-nafty1}etyl)tetrahydro-4-1-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 121 ovenfor] og 30,9 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 434 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 85 og 87°C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
2,20 (3H, singlett);
4,30-4,55 (3H, multiplett);
4.83 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);
5,40 (1H, bred singlett);
5,56 (1H, bred singlett);
5.84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,74 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,84 (1H, multiplett);
7,03-7,20 (2H, multiplett).
Eksempel 123
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksy- 8-[( 2RS)- 2-( 2- metylfen-oksy ) propionyloksy1- 2- metyl- 1- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-5)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 25,6 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-metylfenoksy)propionyloksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 122 ovenfor] og 0,58 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 29,4 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 124
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8- T( 2RS)- 2- fenoksyheksanoyloksvl-2-metvl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetvlsilvloksv- 2H-pvran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-193)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,71 g (2RS)-2-fen-oksyheksansyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7, 8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl }tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,04 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,14-4,70 (4H, multiplett);
5,35-5,60 (2H, bred singlett);
5,80-6,05 (2H, multiplett);
6,84-7,00 (3H, multiplett);
7,20-7,34 (2H, multiplett).
Eksempel 125
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2- fenoksyheksanovloksvl- 2- metyl- l- naftylletyl ) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-193)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,03 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-[(2 RS)-2-fenoksyheksanoyloksy]-2-metyl-1-naf ty 1} etyl) tet r ahydro- 4 - t-bu ty ldimetyl si ly loksy- 2H-pyr an- 2 -on [fremstilt som beskrevet i eksempel 124 ovenfor] og 20,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,7 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 139 og 141°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
3,85-4,70 (4H, multiplett);
5,35-5,65 (2H, multiplett);
5,78-6,04 (2H, multiplett);
6,85 (2H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,95 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,26 (2H, triplett, J = 7,3 Hz).
Eksempel 126
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r( 2RS)- 2- fenoksvheksan-oyloksvl- 2- metvl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-193)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,2 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ ( 2RS)-2-fenoksyheksanoyloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 125 ovenfor] og 0,62 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,9 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 127
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksv- 8- T( 2RS)- 2- fenoksypropionyloksvl- 2-metvl- 1- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetvlsilvloksv- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-1)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 598 mg (2RS)-2-fen-oksypropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 944 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,15-4,60 (3H, multiplett);
4,81 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);
5.42 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,80-5,93 (1H, multiplett);
6,00 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,88 (2H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,96 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,20-7,35 (2H, multiplett).
Eksempel 128
( 4R. 6R) - 6- ( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl - 2- U. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2- fenoksypropionyloksvl- 2- metyl- l- naftylletyl ) tetrahvdro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-1)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 800 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-fenoksypropionyloksy]-2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 127 ovenfor] og 24,7 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 324 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
4,35 (1H, multiplett);
4,44 (2H, multiplett);
4,78 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);
5.43 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,87 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
6,95 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,20-7,32 (2H, multiplett).
Eksempel 129
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2- fenoksypropion-vloksvl- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-1)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS, 2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-fenoksypropionyloksy]-2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 128 ovenfor] og 0,69 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 130
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksy- 8-[( 2RS)- 2-( isopropylfenoksy) propionyloksvl- 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilvloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-18)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 749 mg (2RS)-2-(2-isopropylfenoksy)propionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS, 2S, 6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,31 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,25-3,45 (1H, multiplett);
4,28 (1H, multiplett);
4,42-4,60 (2H, multiplett);
4,80-4,90 (1H, multiplett);
5,42 (1H, bred singlett);
5,50 (1H, bred singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,71 (1H, dublett, J « 7,9 Hz);
6,93 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
7,10 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,24 (1H, dublett, J = 6,6 Hz).
Eksempel 131
( 4R. 6R)- 6-( riS, 2S. 6S, 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 2- isopropylfenoksy) propionyloksv1-2-metvl- 1- naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-18)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,31 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ (2RS) -2- (2-isopropylf enoksy) propiony loksy 1 -
2-metyl-1-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 130 ovenfor] og 35,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumf luorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 488 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 138 og 141°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,60 (6H, dublett, J = 6,6 Hz);
3,20-3,40 (1H, multiplett);
4,20-4,60 (3H, multiplett);
4,79 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);
5,32-5,57 (2H, multiplett);
5,77-5,98 (2H, multiplett);
6,70 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);
6,90 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,07 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,18 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 132
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T ( 2RS)- 2- ( 2- isopropylfen-oksy ) propionyloksvl- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-18)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 29,9 mg (4R,6R)-6-(C 1S_, 2S, 6S,8S,8aR] -2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-isopropylf enoksy )propionyloksy] -2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 131 ovenfor] og 0,59 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 34,1 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 133
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2- f1. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilvloksv- 8- F( 2RS)- 2-( 2- t- butylfenoksy) butvryloksvl - 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-85)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1
ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,86 g (2RS)-2-(2-t-butylf enoksy ) smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S, 6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor],
under dannelse av 1,46 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,29 (1H, multiplett);
4,35-4,54 (2H, multiplett);
4,67 (1H, dublett, J = 5,9 Hz);
5,41 (2H, bred singlett);
5,75 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,89 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
6.86 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,05 (1H, triplett, J = 7,9 Hz);
7,27 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 134
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S, 8aRl-2-f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- 1" ( 2RS) - 2 - ( 2- t- butylfenoksy) butyryloksy!- 2- metyl- 1-na f tyl1etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-85)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,40 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(2-t-butylfenoksy)butyryloksy1-2-mety1-1-nafty1}ety1)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 133 ovenfor] og 43,7 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,40 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 176 og 178°cr
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,12 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,30-4,50 (3H, multiplett);
4,65 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,41 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,79 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,91 (1H, dublett, J = 9,9 Hz);
6,69 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
6.87 (1H, triplett, J = 7,3 Hz);
7,08 (1H, triplett, J = 6,6 Hz);
7,27 (1H, dublett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 135
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3, 5- dihydroksy- 7- f ( IS, 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- hvdroksy- 8- r( 2RS)- 2-( 2- t- butvlfen-oksy ) butyryloksy1- 2- metvi- 1- naftyl1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-85)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(2-1-buty1fenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-nafty 1}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 134 ovenfor] og 0,55 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 32,9 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 136
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilvloksy- 8- T ( 2RS) - 2- ( 3- dimetylaminof enoksy ) butvryloksvl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-93)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 766 mg (2RS)-2-(3-dimetylaminofenoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,-8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-me tyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,26 g av tittelforbindelsen som et blekt gult skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,08 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,90 (6H, singlett);
4,10-4,65 (4H, multiplett);
5,37-5,63 (2H, multiplett);
5,80-6,04 (2H, multiplett);
6,15 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,31 (2H, multiplett);
7,04 (1H, triplett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 137
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- f( 2RS)-2-( 3- dimetylaminofenoksy) butyryloksy]- 2-metyl- 1- naftyl>etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-93)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,26 g (4R,6R)-6-(tIS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS)-2-(3-dimetylaminofenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 136 ovenfor] og 33,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 156 mg av tittelforbindelsen som gule krystaller som smelter ved mellom 124 og 126°C.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,90 (6H, singlett);
4,24-4,48 (3H, multiplett);
4.56 (1H, triplett, J = 5,9 Hz);
5,41 (1H, bred singlett);
5.57 (1H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,2 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,24 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);
6,30 (1H, singlett);
6,37 (1H, dublett av dubletter, J = 2,0 & 7,9 Hz);
7,09 (1H, triplett, J = 7,9 Hz).
Eksempel 138
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksy- 8- T( 2RS)- 2-( 3- dimetylamino-fenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- 1- nafty1) heptansvre
(Forbindelse nr. 1-93)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 25,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(3-dimetylaminofenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 137 ovenfor] og 0,47 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 27,5 mg av tittelforbindelsen som et gult, hygroskop!sk pulver.
Eksempel 139
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilvloksv- 8- [ ( 2RS )-2-( 4- t- butylfenoksy) butyryloksy] - 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyl-oksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-87)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1
ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 803 mg (2RS)-2-(4-t-butylf enoksy)smørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S, 6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor],
under dannelse av 1,41 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
4,13-4,34 (1H, multiplett);
4,45-4,62 (3H, multiplett);
5,37-5,58 (2H, multiplett);
5,76-6,02 (2H, multiplett);
6,78 (2H, dublett, J = 9,2 Hz);
7,24 (2H, dublett, J = 9,2 Hz).
Eksempel 140
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8- r( 2RS)- 2-( 4- t- butylfenoksy) butyryloksy 1 - 2- metyl- 1-naftyl} etvl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-87)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,39 g (4R, 6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[(2RS) -2-(4-t-butylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 139 ovenfor] og 36,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 647 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,90-4,70 (4H, multiplett);
5,45-5,70 (2H, multiplett);
5,82-6,10 (2H, multiplett);
6,78 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,25 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 141
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 4- t- butylfen-oksy ) butvrvloksvl- 2- metyl- 1- naftyl1heptansyre
(Forbindelse nr. 1-87)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 24,7 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(4-t-butylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftylletyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 140 ovenfor] og 0,46 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 27,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 142
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- f( 2RS)- 2-( 4- metvlfenoksy)- 2- fenylacet-oksyl- 2- metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyl-oksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-357)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,32 g (2RS)-2-(4-metylfenoksy)-2-fenyleddiksyre og 0,61 g (4R,6R)-6-{ (IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 0,42 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
2,20 (3H, singlett);
3,85-4,40 (3H, multiplett);
5,36 (1H, bred singlett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,60 (1H, singlett);
5,82-5,92 (1H, multiplett);
6,02 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,86 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,10 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,52 (3H, multiplett);
7,76 (2H, dublett, J = 6,6 Hz).
Eksempel 143
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- 11. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 4- metylfenoksy)- 2- fenylacetoksvl- 2- metyl-1- naftylletyl) tetrahvdro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-357)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 0,42 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-[(2 RS)-2-(4-mety1fenoksy)-2-feny1acetoksy]-2-metyl-l-naf tylletyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 142 ovenfor] og 8,1 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 220 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smelter ved mellom 130 og 133°C.
Kj ernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
2,30 (3H, singlett);
4,10-4,50 (3H, multiplett);
5,40-5,75 (3H, multiplett);
5,85-6,10 (2H, multiplett);
6,88 (2H, multiplett);
7,10 (2H, multiplett);
7,39 (3H, multiplett);
7,61 (2H, multiplett).
Eksempel 144
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksv- 7- f( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)-1, 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T( 2RS)- 2-( 4- metvlfen-oksy ) - 2 - f envlacetoksv1- 2- metyl- 1- naftyl} neptansvre
(Forbindelse nr. 1-357)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 30,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ (2RS)-2-(4-metylfenoksy)-2-fenylacetoksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 143 ovenfor] og 0,55 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 33,7 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 145
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S, 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilvloksy- 8- r2-( 4- trifluormetylbenzyloksv)- 2-metvlpropionyloksyl - 2- metyl- l- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t-butyldimetylsilvloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-371)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 786 mg 2-(4-tri-fluormetylbenzyloksy)-2-metylpropionsyre og 1,10 g (4R,6R)-6-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,28 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kj ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,53 (3H, singlett);
1,51 (3H, singlett);
4,25-4,27 (1H, multiplett);
4,33-4,38 (1H, multiplett);
4,54 (2H, bred singlett);
4,58-4,63 (1H, multiplett);
5,42 (2H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 6,4 & 9,8 Hz);
5,99 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
7,50 (2H, dublett, J = 8,3 Hz);
7,56 (2H, dublett, J = 8,3 Hz).
Eksempel 146
( 4R. 6R)- 6-( riS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- T2-( 4- trifluormetylbenzvloksv)- 2- metylpropionyl-oksvl- 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2-on
(Forbindelse nr. 1-371)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,16 g (4R,6R)-6-( [IS, 2S_, 6S, 8S, 8aR] -2-{l, 2, 6, 7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[2-(4-trifluormetylbenzyloksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 145 ovenfor] og 20,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumf luorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 0,75 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,84 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1.41 (3H, singlett);
1.42 (3H, singlett);
4,08-4,15 (2H, multiplett);
4,47-4,51 (1H, multiplett);
4,52 (2H, singlett);
4,79 (1H, dublett, J = 6,4 Hz);
5,17 (1H, dublett, J = 3,4 Hz);
5,29 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5,82 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,5 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 9,5 Hz);
7,55 (2H, dublett, J = 8,3 Hz);
7,66 (2H, dublett, J = 8,3 Hz).
Eksempel 147
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahydro- 6- hydroksy- 8- T2-( 4- trifluormetylben-zy loksy) - 2 - metvlpropionvloksv 1- 2 - metyl - 1 - naf tyl} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-371)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 24,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(4-trif luormetylbenzyloksy )-2-metylpropionyloksy] -2-metyl-l-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 146 ovenfor], under dannelse av 26,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 148
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8- r2- metoksv- 2- metylpropionyloksy1 - 2-metyl- 1- naf tylletyl ) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-270)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 860 mg 2-metoksy-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 836 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,28 (3H, singlett);
4,26-4,30 (1H, multiplett);
4,41-4,47 (1H, multiplett);
4,58-4,63 (1H, multiplett);
5,40 (1H, bred singlett);
5,48 (1H, bred singlett);
5.84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 149
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- r2- metoksv- 2- metvlpropionyloksv1- 2- metvl- l- naftylletyl ) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pvran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-270)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 814 mg (4R,6R)-6-( [IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[2-metoksy-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-l-naf ty 1 } etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 148 ovenfor] og 17,5 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 518 mg av tittelforbindelsen som fargeløse, nållignende krystaller som smelter ved mellom 150 og 152°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,85 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
3,13 (3H, singlett);
4,07-4,16 (2H, multiplett);
4,45-4,52 (1H, multiplett);
4,80 (1H, dublett, J = 5,9 Hz);
5,15 (1H, dublett, J = 2,9 Hz);
5,26 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5.85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 150
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksy- 8- T 2- metoksy- 2- metvlpropionyloksvl- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-270)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 21,9 mg (4R,6R)-6-
([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-metoksy-2-metylpropionyloksy] -2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 149 ovenfor], under dannelse av 25,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 151
( 4R. 6R)- 6-(( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksv- 8-( 2- etoksy- 2- metvlpropionvloksv)- 2-me tvl- 1- naftviletyl>tetrahvdro- 4- t- butvldimetvlsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-271)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,15 g 2-etoksy-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 414 mg av en fraksjon inneholdende tittelforbindelsen. Denne fraksjon ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 152
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 2- T1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8-( 2- etoksy- 2- metylpropionyloksv)- 2- metyl- 1- naftylletvl} tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-271)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av alt av fraksjonen (414 mg) inneholdende (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-etoksy- 2 -metylpropionyloksy) - 2 -metyl -1 -naf tyl ] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 151 ovenfor] og 6,2 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 25 mg av tittelforbindelsen som fargeløse, nållignende krystaller som smelter ved 132°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,91 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1,18 (3H, triplett, J = 6,8 Hz);
3,38-3,48 (2H, multiplett);
4,33-4,42 (2H, multiplett);
4,57-4,64 (1H, multiplett);
5,44 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 153
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f ( IS, 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7, 8, 8a- heksahydro- 6- hydroksv- 8- r2- etoksy- 2- metylpropion-yloksv 1 - 2 - metyl - 1 - naf tvi Iheptansvre
(Forbindelse nr. 1-271)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 10,0 mg (4R, 6R)-6-{(IS, 2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-etoksy- 2 -metylpropiony loksy) -2-metyl -1 -naf tyl ] etyl} tetr ahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 152 ovenfor], under dannelse av 11,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 154
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- ri. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-t- butyldimetylsilyloksv- 8-( 2- etyl- 2- metoksvbutvryloksv)- 2-metyl- 1- naftviletvlltetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilvloksv- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-366)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,28 g 2-etyl-2-met-oksysmørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8, 8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-me tyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 558 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagneti sk resonansspektrum
(400 MHz, CDCI3) 6 ppm:
3,22 (3H, singlett);
4,24-4,29 (1H, multiplett);
4,40-4,46 (1H, multiplett);
5,46 (2H, bred singlett);
5,85 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5.98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 155
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- ri. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2- etvl- l- metoksvbutvryloksy)- 2- metvl- l- naftyll-etyl> tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-366)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 548 mg (4R,6R)-6-{(IS, 2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-( 2-etyl-2-metoksybutyryloksy)-2-metyl-l-nafty 1 ] etyl} te tr ahydro- 4 -1 -bu ty ldime ty ls i lyloksy- 2H- py r an- 2 - on [fremstilt som beskrevet i eksempel 154 ovenfor] og 11,3 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 288 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDCI3) 6 ppm:
3,22 (3H, singlett);
4,33-4,47 (2H, multiplett);
4,55-4,65 (1H, multiplett);
5,52 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,88 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5.99 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 156
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r2- etvl- 2- metoksvbutvrvl-oksv1- 2- metyl- 1- naftyl>heptansvre
(Forbindelse nr. 1-366)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 21,9 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-etyl-2-metoksybutyryloksy)-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 155 ovenfor], under dannelse av 24,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 157
( 4R. 6R)- 6 -{( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- ri. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetylsilyloksv- 8-( 2- etoksv- 2- etvlbutvrvloksy)- 2- metvl-1- naftyl1etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy-2H- pyran- 2-on
(Forbindelse nr. 1-367)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 875 mg 2-etoksy-2-etylsmørsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(lS, 2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2- metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 271 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,36 (2H, kvartett, J = 6,8 Hz);
4,25-4,30 (1H, multiplett);
4,39-4,45 (1H, multiplett);
4,54-4,59 (1H, multiplett);
5,43 (1H, bred singlett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 158
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 2- T1. 2. 6, 7, 8, 8a- heksahvdro- 6-hvdroksy- 8 - ( 2 - etoksv- 2 - etvlbutvryloksv) - 2 - metyl - 1 - naf ty 11 - etyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-367)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 263 mg (4R,6R)-6-{ (IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-(2-etoksy-2-etylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 157 ovenfor] og 5,3 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 149 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,36 (2H, kvartett, J = 6,18 Hz);
4,34-4,43 (2H, multiplett);
4,55-4,64 (1H, multiplett);
5,49 (1H, multiplett);
5,57 (1H, multiplett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 159
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hydroksy- 8- r2- etoksy- 2- etylbutyrvl-oksy1- 2- metyl- 1- naftyl> heptansyre
(Forbindelse nr. 1-367)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men under anvendelse av 21,9 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR )-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-etoksy-2-etylbutyryloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 158 ovenfor], under dannelse av 25,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 160
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- ri. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksv- 8-( 2, 2- bls rmetoksymetvll propionyloksy)-2- metyl- l- naf tvil etyl } tetrahydro- 4- t- butyldimetylsiryloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-368)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 786 mg 2,2-bis(met-oksymetyl)propionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1, 2, 6, 7, 8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 201 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 p<p>m:
3,30 (6H, singlett);
4,27-4,30 (1H, multiplett);
4,40-4,50 (1H, multiplett);
4,52-4,63 (1H, multiplett);
5,38 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,9 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,9 Hz).
Eksempel 161
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- ri. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hvdroksv- 8-( 2. 2- bi s T metoksymetyl1propionyloksy)- 2- metyl-1-naftvi1etyl} tetrahydro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-368)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 200 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2,2-bis[metoksymetyl]propionyloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 160 ovenfor] og 4,0 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 105 mg av tittelforbindelsen som fargeløse, nållignende krystaller som smelter ved mellom 122 og 123°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(400 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,93 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1,23 (3H, singlett);
3.29 (3H, singlett);
3.30 (3H, singlett);
4,31-4,45 (2H, multiplett);
4,58-4,63 (1H, multiplett);
5,43 (1H, bred singlett);
5,58 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 162
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S, 8S. 8aR)-1. 2, 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hydroksv- 8- T 2. 2- bis I" metoksymetyl 1-propionyloksy1- 2- metyl- 1- naftyllneptansyre
(Forbindelse nr. 1-368)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 17,8 mg (4R, 6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2, 2-bis[metoksymetyl]propionyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 161 ovenfor], under dannelse av 21,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 163
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR)- 2- T1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksy- 8-( 2- metoksymetyl- 2- metylpropionvloksy)-2- metyl- 1- naf tyll etyl >tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-372)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 960 mg 2-metoksy-metyl-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,-8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimety1-silyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 423 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
3,28 (3H, singlett);
3,32 (2H, dublett, J = 2,4 Hz);
4,27-4,31 (1H, multiplett);
4,41-4,47 (1H, multiplett);
4,58-4,60 (1H, multiplett);
5,34 (1H, bred singlett);
5,47 (1H, bred singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz).
Eksempel 164
( 4R. 6R)- 6- f( lS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- ri. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8-( 2- metoksymetyl- 2- metvlpropionyloksv)- 2- metyl- 1-naftvil etyl} tetrahydro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-372)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 360 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S, 6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-metoksymetyl-2-metylpropionyloksy)-2-mety1-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 163 ovenfor] og 7,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 177 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 140 og 142°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,89 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
3,28 (3H, singlett);
3,32 (2H, singlett);
4,34-4,40 (2H, multiplett);
4,58-4,65 (1H, multiplett);
5,39 (1H, bred singlett);
5,57 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,3 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,3 Hz).
Eksempel 165
Natriumsalt av ( 3R. 5R) - 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r 2- metoksymetyl- 2- metyl-propionyloksvl - 2 - metyl - 1 - naf tyl } hept ansvre
(Forbindelse nr. 1-372)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-me toksymetyl - 2 -me tyl propionyloksy) -2-metyl -1 -naf tyl ] etyl} - tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 164 ovenfor], under dannelse av 23,5 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 166
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- 11. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksv- 8- f 2- ( 4- f luorbenzyloksy) - 2- metylpropion-vioksyl - 2- metvl- l- naftvllétvl ) tetrahydro- 4- t- butvldimetvlsil-vloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-272)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 770 mg 2-(4-fluor-benzyloksy)-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldi-me tylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,17 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,47 (6H, dublett, J = 3,9 Hz);
4,21-4,24 (1H, multiplett);
4,33-4,37 (1H, multiplett);
4.41 (2H, dublett, J = 3,4 Hz);
4,54-4,58 (1H, multiplett);
5.42 (2H, bred singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6,93-6,99 (2H, multiplett);
7,31-7,35 (2H, multiplett).
Eksempel 167
( 4R. 6R)- 6-( TIS, 2S. 6S, 8S, 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T2-( 4- fluorbenzvloksv)- 2- metvlpropionvloksvl-2-metvl- 1- naftylletyl) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-272)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,03 g (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8- [ 2- (4-f luorbenzyloksy) -2-metylpropionyloksy] - 2-metyl- 1-naf tyl }etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 166 ovenfor] og 19,4 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumf luorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 666 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,88 (3H, dublett, J = 7,3 Hz);
1,48 (6H, singlett);
4,26-4,29 (1H, multiplett);
4,34-4,38 (1H, multiplett);
4.43 (2H, dublett, J = 3,4 Hz);
4,53-4,62 (1H, multiplett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,54 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6,95-7,03 (2H, multiplett);
7,31-7,37 (2H, multiplett).
Eksempel 168
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6- hvdroksv- 8-[ 2 -( 4- fluorbenzyloksv)-2-metvlpropionyloksvl - 2- metvl- l- naf tyl Theptansvre
(Forbindelse nr. 1-272)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(4-fluorbenzyloksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 167 ovenfor], under dannelse av 21,6 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 169
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)- 2- n. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilvloksy- 8-( 2- benzyloksy- 2- metylpropionyloksy)- 2-metyl- l- naftylletyl! tetrahydro- 4- t- butvldimetylsilyloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-210)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 705 mg 2-benzyloksy-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1, 2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,04 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 135 og 136°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,50 (6H, dublett, J = 2,9 Hz) ;
4.22- 4,27 (1H, multiplett);
4,38-4,44 (1H, multiplett);
4,47 (2H, dublett, J = 3,4 Hz);
4,52-4,61 (1H, multiplett);
5,46 (2H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz) ;
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
7.23- 7,40 (5H, multiplett).
Eksempel 170
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 2- T1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahydro- 6-hydroksy- 8-( 2- benzvloksy- 2- metylpropionyloksy)- 2- metyl-1-naftyl1etyl} tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-210)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 419 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-(2-benzyloksy-2-metylpropionyloksy)-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 169 ovenfor] og 8,1 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 263 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,91 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1.49 (6H, singlett);
4.21- 4,29 (1H, multiplett);
4,35-4,42 (1H, multiplett);
4,48 (2H, dublett, J = 5,4 Hz);
4,51-4,59 (1H, multiplett);
5,46 (1H, bred singlett);
5.50 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
7.22- 7,38 (5H, multiplett).
Eksempel 171
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7, 8. 8a- heksahydro- 6- hydroksv- 8- r2- benzyloksy- 2- metylpropionyloksy 1 - 2- metvl- l- naftyl} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-210)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-{(IS, 2S,6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-benzyloksy-2-metylpropionyloksy)-2-metyl-1-nafty1]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 170 ovenfor], under dannelse av 21,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 172
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S. 6S. 8S, 8aR)- 2- T1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetylsilyloksy- 8-( 2- metyl- 2- fenoksypropionvloksy)- 2-metyl- 1- naf tyl] etyl} tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilvloksy- 2H-pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-209)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 10 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 654 mg av 2-metyl-2-fenoksypropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2, 6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,13 g av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
4,22-4,29 (2H, multiplett);
4,51-4,58 (1H, multiplett);
5.47 (1H, bred singlett);
5.48 (1H, bred singlett);
5,73-5,85 (1H, multiplett);
5,94 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6,83-6,88 (2H, multiplett);
6,93-6,98 (1H, multiplett);
7,05-7,33 (2H, multiplett).
Eksempel 173
( 4R. 6R)- 6- f( IS. 2S, 6S. 8S. 8aR)- 2- T1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8 - ( 2 - metyl - 2 - f enoksypropionyloksv) - 2 - metyl - 1 - naf tyl 1 - ety1} tetrahydro- 4- hydroksy-2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-209)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety 1silyloksy-8-(2-metyl-2-fenoksypropionyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 172 ovenfor] og 19,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 520 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smelter ved mellom 155 og 158"C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,89 (3H, dublett, J = 6,6 Hz);
3,85-3,89 (1H, multiplett);
4,31-4,36 (1H, multiplett);
4,55-4,60 (1H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,83-5,87 (1H, multiplett);
5,94 (1H, dublett, J = 9,5 Hz);
6,78-6,88 (2H, multiplett);
6,94-6,99 (1H, multiplett);
7,04-7,29 (2H, multiplett).
Eksempel 174
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hydroksv- 8- r2- metvl- 2- fenoksyprop-ionvloksyl- 2- metyl- l- naftvl} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-209)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-(2-mety1-2-fenoksypropionyloksy)-2-metyl-1-naftyl]etyl}tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 173 ovenfor], under dannelse av 22,7 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 175
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksy- 8- T2-( 4- fluorfenoksy)- 2- metylpropionyloksy] - 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilyloksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-243)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 719 mg av 2-(4-fluorfenoksy)-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS, 2S,6S,8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl} tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,26 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
K j ernemagnet i sk resonans spektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,49 (6H, singlett);
4,21-4,30 (2H, multiplett);
4,51-4,61 (1H, multiplett);
5,41-5,45 (2H, multiplett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6,83-6,93 (4H, multiplett).
Eksempel 176
( 4R. 6R)- 6-( f IS. 2S. 6S. 8S. 8aR]- 2- f1, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T 2-( 4- fluorfenoksy)- 2- metylpropionyloksy]- 2- metvl-l- naf tvlletvl) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pvran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-243)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,08 g (4R, 6R)-6-([IS, 2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[2-(4-fluorfenoksy)-2-metylpropionyloksy] -2-metyl-l-naf tyl}etyl )tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 175 ovenfor] og 20,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumf luorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 565 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 142 og 145°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDCI3) 6 ppm:
0,88 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1,52 (6H, dublett, J = 4,4 Hz);
4,10-4,15 (1H, multiplett);
4,33-4,39 (1H, multiplett);
4,52-4,61 (1H, multiplett);
5,46 (1H, bred singlett);
5,51 (1H, bred singlett);
5,89 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,3 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 9,3 Hz);
6,83-6,97 (4H, multiplett).
Eksempel 177
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- f 2-( 4- fluorfenoksy)- 2-metvlpropionyloksy1- 2- metyl- 1- nafty11 heptansyre
(Forbindelse nr. 1-243)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(4-fluorfenoksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-1-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 176 ovenfor], under dannelse av 22,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 178
( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 6S. 8S, 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- T 2- ( 3. 5- dimetyl f enoksy) - 2- metylprop-ionvloksy] - 2- metyl- l- naf tylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-224)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 755 mg 2-(3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,8S,8aR)-2-[l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldi-me ty 1 s i ly loksy- 8 - hydr oksy- 2 -metyl -1 -na f tyl ] etyl} tetrahydro-4 - t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,10 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,52 (6H, dublett, J = 3,4 Hz);
2,23 (6H, singlett);
4,22-4,29 (2H, multiplett);
4,54-4,59 (1H, multiplett);
5,42 (1H, multiplett);
5.50 (1H, multiplett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6.51 (2H, singlett);
6,62 (1H, singlett).
Eksempel 179
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksv- 8- T 2-( 3. 5- dimetylfenoksy)- 2- metvlpropionvloksvl-2-metyl- 1- naftyl1etyl) tetrahydro- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-224)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 978 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[2-(3,5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionyloksy] -2-metyl-l-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 178 ovenfor] og 18,5 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumf luorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 464 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 129 og 131°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,88 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
1.52 (3H, singlett);
1,58 (3H, singlett);
2,25 (6H, singlett);
3,84-3,91 (1H, multiplett);
4,31-4,37 (1H, multiplett);
4,51-4,61 (1H, multiplett);
5,45 (1H, bred singlett);
5,49 (1H, bred singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6,49 (2H, singlett);
6,66 (1H, singlett).
Eksempel 180
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- T 2-( 3, 5- dimetylfenoksv)-2- metylpropionyloksy1- 2- metyl- l- naftylIheptansyre
(Forbindelse nr. 1-224)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(3, 5-dimetylfenoksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-l-naftyl}-etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 179 ovenfor], under dannelse av 21,9 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 181
( 4R. 6R)- 6 -( rIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- t-butvldimetvlsilyloksy- 8- r 2-( 4- t- butylfenoksy)- 2- metylpropion-vloksvl- 2- metvl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- t- butyldimetvlsilyloksy- 2H- pvran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-231)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 858 mg 2-(4-t-butyl-fenoksy)-2-metylpropionsyre og 1,0 g (4R,6R)-6-{(IS,2S,6S,-8S,8aR)-2-[1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 1,12 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,27 (9H, singlett);
1,51 (6H, dublett, J = 5,3 Hz);
4,27-4,29 (1H, multiplett);
4,36-4,39 (1H, multiplett);
4,58-4,64 (1H, multiplett);
5.44 (1H, singlett);
5.51 (1H, singlett);
5,84 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,8 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,8 Hz);
6,78 (2H, dublett, J = 8,7 Hz);
7.22 (2H, dublett, J = 8,7 Hz).
Eksempel 182
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 6-hydroksv- 8- 4- t- butvlfenoksv)- 2- metvlpropionyloksv1- 2-metyl- l- naftylletyl) tetrahydro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-231)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 1,01 g (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimety1silyloksy-8-[2-(4-t-buty1fenoksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-l-naftylletyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 181 ovenfor] og 18,6 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 547 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smelter ved mellom 160 og 163°C.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,89 (3H, dublett, J = 6,9 Hz);
1,28 (9H, singlett);
1,53 (3H, singlett);
1,58 (3H, singlett);
3,89 (1H, bred singlett);
4,34-4,36 (1H, multiplett);
4,59-4,64 (1H, multiplett);
5.45 (1H, singlett);
5.52 (1H, singlett);
5,86 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,7 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,7 Hz);
6,78 (2H, dublett, J = 8,8 Hz);
7.23 (2H, dublett, J = 8,8 Hz).
Eksempel 183
Natriumsalt av ( 3R. 5R) - 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR) - 1. 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- hydroksv- 8- r2-( 4- t- butvlfenoksv)- 2-metvlpropionvloksvl- 2- metyl- 1- naftyl) heptansvre
(Forbindelse nr. 1-231)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(4 - t-butyl f enoksy) - 2 -metylpropionyloksy ] - 2-metyl -1 -naf ty 1} - etyl)tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 182 ovenfor], under dannelse av 23,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 184
( 4R. 6R)- 6-( r IS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1, 2. 6. 7. 8, 8a- heksahvdro- 6- t-butyldimetvlsilyloksv- 8- T 2- ( 4- nitrof enoksy) - 2- metylpropionyl-oksvl - 2- metyl- l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- t- butyldimetylsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-373)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 597 mg 2-(4-nitro-fenoksy)-2-metylpropionsyre og 731 mg (4R,6R)-6-{( IS,2S,6S,-8S, 8aR) -2- [1,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-hydroksy-2-metyl-l-naf tyl] etyl) tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel B ovenfor], under dannelse av 880 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,65 (6H, singlett);
4,16-4,20 (1H, multiplett);
4,30-4,32 (1H, multiplett);
4,62-4,68 (1H, multiplett);
5,38 (1H, singlett);
5,51 (1H, singlett);
5,83 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,6 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 9,6 Hz);
6,90 (2H, dublett, J = 9 Hz);
8.14 (2H, dublett, J = 9 Hz).
Eksempel 185
( 4R. 6R)- 6-( TIS. 2S. 6S. 8S. 8aRl- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6-hydroksy- 8- T2-( 4- nitrofenoksy)- 2- metylpropionvloksv1 - 2- metvl-l- naf tylletyl ) tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-373)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 2 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 801 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-t-butyldimetylsilyloksy-8-[2-(4-nitrofenoksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl -1-naf tyl} etyl) tetrahydro-4 -1 -bu ty ldimetyl si ly loksy- 2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 184 ovenfor] og 14,8 ml av en 1,0 molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, under dannelse av 548 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
0,87 (3H, dublett, J = 7,0 Hz);
1,65 (6H, singlett);
4,04-4,09 (1H, multiplett);
4,38-4,40 (1H, multiplett);
4,57-4,62 (1H, multiplett);
5,48 (2H, singlett);
5,87 (1H, dublett av dubletter, J = 5,9 & 9,7 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 9,7 Hz);
6,90 (2H, dublett, J = 9,4 Hz);
8.15 (2H, dublett, J = 9,0 Hz).
Eksempel 186
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihvdroksy- 7- f ( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksy- 8- r2-( 4- nitrofenoksy)- 2-etvlpropionyloksy]- 2- metyl- 1- nafty1Iheptansvre
(Forbindelse nr. 1-373)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 20,0 mg (4R,6R)-6-( [IS,2S, 6S,8S,8aR]-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-(4-nitrofenoksy)-2-metylpropionyloksy]-2-metyl-l-naftylletyl)-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 185 ovenfor], under dannelse av 22,4 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 187
( 4R. 6R)- 6-( rIS. 2S. 8S. 8aR1- 2- f1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 8- T ( 2R )-2 -( 4- metylfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- 1- naftyl> etyl) tetrahvdro- 4- hydroksv- 2H- pyran- 2- on
(Forbindelse nr. 1-71)
187-(1): ( 4R. 6R) - 6-( fIS. 2S. 8S. 8aRl- 2- fl. 2. 6, 7. 8. 8a- heksahvdro-8 - f ( 2R) - ( 4- metvl f enoksy) butyryloksy 1 - 2 - metvl - 1 - naf tvi 1 etvl) - tetrahydro- 4- t- butyldimetylsilvloksv- 2H- pyran- 2- on
1,97 g (4,68 mmol) (4R,6R)-6-{2-[(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-hydroksy-2-metyl-l-naftyl]etyl}-tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i japansk ugransket patentpublikasjon (Kokai) nr. Sho 59-175450], 2,15 ml (15,4 mmol) trietylamin og en katalytisk mengde 4-(1-pyrrolidinyl)pyridin ble oppløst i 50 ml vannfri benzen. En løsning av 1,0 g (5,15 mmol) (2R)-2-(4-metylfenoksy)smørsyre og 1,76 ml (20,6 mmol) oksalylklorid i 10 ml vannfritt metylenklorid ble deretter dråpevis tilsatt til blandingen under omrøring og isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter 100 ml etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter vasket med en vandig løsning av sitronsyre, med en løsning av vandig natriumhydrogenkarbonat og med
en løsning av vandig natriumklorid, i denne rekkefølge, og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende residuum ble fraskilt og renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1 volumblanding av
heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 2,57 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,25 (3H, singlett);
4,16-4,18 (1H, multiplett);
4,42-4,62 (2H, multiplett);
5,40-4,58 (2H, multiplett);
5.75 (1H, dublett av dubletter, J = 6 & 10 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 10 Hz);
6.76 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,02 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
187-(2): ( 4R. 6R)- 6-( fIS. 2S. 8S, 8aRl- 2- fl, 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro-8- r( 2R)- 2-( 4- metylfenoksy) butyryloksy1- 2- metyl- 1-naftylletyl) tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
2,57 g (4R,6R)-6-([lS,2S,8S,8aR)-2-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[(2R)-(4-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-1-naftyl}etyl)tetrahydro-4-t-butyldimetylsilyloksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel trinn (1) ovenfor] ble oppløst i 30 ml av en 5:95 volumblanding av 48% volum/volum vandig hydrogenfluorid og acetonitril, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av vandig natriumbikarbonat, og acetonitrilet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble deretter ekstrahert ved tilsetning av 100 ml etylacetat til residuet, hvoretter ekstrakten ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og med en vandig natriumkloridløsning. Blandingen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Den således erholdte olje ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 1,22 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
Kjernemagnetisk resonansspektrum
(270 MHz, CDC13) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,3 Hz);
2,25 (3H, singlett);
4,17 (1H, bred singlett);
4,40-4,60 (1H, multiplett);
4,57 (1H, triplett, J = 6,0 Hz);
5,52 (2H, bred singlett);
5,77 (1H, dublett av dubletter, J = 6,6 & 9,9 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 9,2 Hz);
6,77 (2H, dublett, J = 8,6 Hz);
7,03 (2H, dublett, J = 8,6 Hz).
Eksempel 188
Natriumsalt av ( 3R. 5R)- 3. 5- dihydroksy- 7- f( IS, 2S. 8S, 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahydro- 8- T( 2R)- 2-( 4- metylfenoksy butyryloksy " I - 2 - metyl- 1- nafty1> heptansyre
(Forbindelse nr. 1-71)
En prosedyre lik den som er beskrevet i eksempel 3 ovenfor, ble fulgt, men ved anvendelse av 500 mg (4R,6R)-6-([IS,2S,8S,8aR]-2-{1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[(2R)-2-(4-metylf enoksy) butyryloksy] -2-metyl-l-naf tyl }etyl) tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on [fremstilt som beskrevet i eksempel 187 ovenfor] og 10,36 ml av en 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksid, under dannelse av 537 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, hygroskopisk pulver.
Eksempel 189
Natriumsalt av ( 3R, 5R)- 3. 5- dihvdroksv- 7- f( IS. 2S. 6S. 8S. 8aR)-1. 2. 6. 7. 8. 8a- heksahvdro- 6- hvdroksv- 8- r( 2R)- 2-( 4- metylfenoksy)-butyryloksy1- 2- metyl- 1- nafty1} heptansyre
(Forbindelse nr. 1-71)
Streptomyces carbophilus stamme SANK 62585 ble anvendt for å inokulere en 100 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 20 ml SC-medium med den sammensetning som er vist nedenfor, og kolben ble dyrket på en rotasjonsrister ved 28°C og ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt. Ved slutten av 3 dagers dyrkning ble 0,5 ml av kulturen anvendt for å inokulere en 100 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 10 ml friskt SC-medium. Denne kolben ble deretter dyrket ved 28°C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt. Etter 18 timers dyrkning under disse betingelser ble 100 ul av en vandig løsning (1 mg/ml) av natriumsaltet av (3R,5R)-3,5-dihydroksy-7-{(IS,2S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[(2R)-2-(4-metylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}heptansyre
[fremstilt som beskrevet i eksempel 188 ovenfor] og 50 ul av en 25% vekt/volum vandig løsning av glukose tilsatt til kulturen, og blandingen ble ytterligere dyrket under anvendelse av en rotas jonsrister ved 28 °C og 200 omdreininger pr. minutt i 24 timer. Ved slutten av denne periode ble kulturvæsken sen-trifugert ved 10.000 omdreininger pr. minutt i 10 minutter, hvoretter supernatanten ble helt over i en "Novapack Cartridge C18"-kolonne (18 mm diameter x 100 mm, "Millipore"). Væsken ble analysert under anvendelse av en blanding av acetonitril og 0,1% vekt/volum fosfatbuffer inneholdende 0,1% vekt/volum trietylamin (pH 3,2) som et mobilt lag, ved en strømningshas-tighet på 1,5 ml/minutt. Påvisning ble utført ved overvåkning av den ultrafiolette absorpsjon ved 237 nm. Tittelforbindelsen ble eluert ved 7,70 minutter. Væskekromatografi med høy ytelse (HPLC) av kulturvæsken indikerte at Streptomyces carbophilus stamme SANK 62585 var ansvarlig for produksjonen av 23,5 ug av tittelforbindelsen i kulturvæsken.
Fremstilling 1 Fremstilling av ML- 236B
( 1) Kultur
Såkulturmedium: 50 ml av såkulturmediet med den ovenfor beskrevne sammensetning ble fylt i en 500 ml Erlenmeyerkolbe og autoklavert ved 120°C i 30 minutter. Én platinaslynge fra et skråstivnet Penicillixm citrinum Thorn SANK 13380 (FERM BP-4129) ble overført aseptisk i kolben inneholdende dette medium. Den inokulerte kolbe ble inkubert ved 24°C i 3 dager på en rotasjonsrister ved en hastighet på 210 omdreininger pr. minutt.
En 2000 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 700 ml av såkulturmediet, ble deretter autoklavert ved 120°C i 30 minutter, hvoretter den ble inokulert med hele (ca. 50 ml) fermen-teringskraf ten erholdt som beskrevet ovenfor. Denne kolbe ble inkubert i 2 dager ved 24 °C på en rotas jonsrister ved en hastighet på 210 omdreininger pr. minutt for å fremstille en andregenerasj onskultur.
Følgende medier ble anvendt i den etterfølgende produksjon av tittelforbindelsen.
Fremstilt til 15 liter ved tilsetning av kranvann (pH 6,0 til 6,5).
Matevæske At
Kranvann ble tilsatt til en blanding av 1600 g glyserol og 6400 g "Sanmalt S" (Sanwa Cornstarch Industry, Ltd.), og blandingen ble deretter oppvarmet til over 90°C. Etter at "Sanmalt S" var fullstendig oppløst, ble kranvann tilsatt til løsningen til et totalt volum på 10 liter. Løsnin-gen ble deretter autoklavert ved 120°C i 30 minutter.
Matevæske B:
600 ml "Sannicks PP 2000"- (Sanyo Chemical Industries Ltd.) medium ble autoklavert ved 120°C i 30 minutter. 15 liter av produksjonskulturmediet med den ovenfor viste sammensetning ble fylt i en rustfri 30-liters fermenter-ingstank, og tanken ble deretter autoklavert ved 120°C i 30 minutter.
Hele innholdet av en Erlenmeyerkolbe (ca. 700 ml) inneholdende den andregenerasjonskultur fremstilt som beskrevet ovenfor, ble deretter anvendt for å inokulere det autoklaverte produksjonskulturmedium i krukkefermentoren. Fer-mentoren ble inkubert ved 24 °C under omrøring ved et automat-isk regulert område på 260 til 500 omdreininger pr. minutt mens den ble gjennomluftet med en luftstrøm på 7,5 liter pr. minutt og ved et trykk på 0,5 kg/cm<2> for å opprettholde en oppløst oksygenkonsentrasjon på fra 3 til 5 ppm.
I løpet av perioden fra den tredje til sjette dag etter starten av inkuberingen ble 150 ml matevæske B tilsatt til kulturmediet én gang pr. dag (totalt 4 ganger). Etter at konsentrasjonen av reduserende sukker ble bedømt til å ikke være mer enn 1%, ble matevæske A kontinuerlig tilsatt for å sikre at pH på kraften ble holdt ved en verdi på ca. pH 4.
Etter 14 dager ble den resulterende kraft høstet.
( 2) Isolering
pH på kulturkraften (40 liter) ble justert til en verdi på 12 ved tilsetning av 800 ml av en 6 N vandig løsning av natriumhydroksid, og den resulterende blanding ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. Ved slutten av denne periode ble kraften blandet med 1,5 kg av et "Celite"-filterhjelpestoff ("Celite #545", et varemerke for et produkt fra Johns-Manville Products, Corp.), og blandingen ble omrørt. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en filterpresse under dannelse av et filtrat.
850 ml 6 N vandig saltsyre ble forsiktig tilsatt til filtratet, og pH på blandingen ble justert til en verdi på 5,0. 80 liter etylacetat ble tilsatt til den resulterende løs-ning, og blandingen ble omrørt for å ekstrahere det ønskede
produkt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble behandlet med 40 liter etylacetat og ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. De kombinerte etylacetatekstrakter ble deretter ekstrahert med 10 liter av en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige lag ble fraskilt, og det organiske lag ble igjen ekstrahert med en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat.
1600 ml 6 N vandig saltsyre ble forsiktig tilsatt til de kombinerte, vandige ekstrakter, og pH på blandingen ble justert til en verdi på 5,0. 20 liter etylacetat ble tilsatt til den resulterende blanding, og blandingen ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble behandlet med 10 liter etylacetat og ble omrørt for å ekstrahere det ønskede produkt. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 15 liter av en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumklorid. Ekstrakten ble deretter tørket over 3000 g vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved fordampning til tørrhet under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper under dannelse av et oljeaktig residuum.
Dette oljeaktige residuum ble oppløst i 1000 ml etylacetat. 0,5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter i et kar utstyrt med en tilbakeløpskjøler. Innholdet ble avkjølt til 10°C og ble deretter vasket to ganger, hver gang med 500 ml av en 3% vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og deretter ytterligere to ganger, hver gang med 500 ml av en 10% vekt/volum vandig løsning av natriumklorid, i denne rekkefølge. Det organiske lag ble tørket over 100 g vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble befridd for løsningsmiddel ved fordampning til tørrhet under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper, under dannelse av 50 g av et oljeaktig residuum.
Hele dette oljeaktige residuum ble oppløst i 500 ml acetonitril, og den resulterende løsning ble oppdelt i fem deler. Hver del ble renset ved kromatografi gjennom en ODS-reversfasekolonne [ODS-1050-20SR, 10 cm (indre diameter) x 50 cm, 15-30 pm (partikkelstørrelse); Kurita Water Industries Ltd.]. Kolonnen ble eluert med 70% volum/volum vandig acetonitril anvendt som den mobile fase, i en strømningshastighet på 200 ml/min. Fraksjonene gjenvunnet fra kolonnen, ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon, og på basis av de således påviste topper ble de fraksjoner som hadde retensjonstider på mellom 30 og 36 minutter, oppsamlet.
Renheten av disse fraksjoner ble bestemt ved væske-kromatograf! med høy ytelse gjennom en kolonne ("0DS-262", Senshu Scientific Co., Ltd.) under anvendelse av 70% volum/- volum vandig metanol som den mobile fase ved en strømningshas-tighet på 1,0 ml/min., mens fraksjonene ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 236 nm. En fraksjon med en retensjonstid på 11 minutter utviste en enkelt topp med karakteris-tisk ultrafiolett absorpsjon.
De fraksjoner med en retensjonstid på mellom 30 og 36 minutter fra reversfasekolonnekromatografien ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper for å avdestillere acetonitrilet. Konsentratet ble ekstrahert to ganger med halvparten av sitt volum av etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert og konsentrert ved fordampning til tørrhet under redusert trykk, under dannelse av 30 g oljeaktig residuum.
Oljen ble triturert med en blanding av etanol og vann for å fremkalle krystallisering. 17 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløse, nållignende krystaller.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper av denne forbindelse er kjente og er identiske med de som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 56-12114 (= GB patentskrift nr. 1453425) og annen litteratur.
Fremstilling 2
Fremstilling av natriumsaltet av Pravastatin
En 500 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 100 ml gjær-MY-kulturmedium med den nedenfor viste sammensetning, ble inokulert med en platinaslynge fra en skråstivnet Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105). Kolben ble inkubert ved 28°C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt for å danne en såkultur.
Etter 3 dager ble tyve 500 ml Erlenmeyerkolber hver inneholdende 100 ml av gjær-MY-kulturmediet med den nedenfor viste sammensetning, hver inokulert med 0,5% av kolbeinnholdet av såkulturen. Kulturene ble deretter inkubert ved 28"C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt. Etter 2 dager ble en vandig løsning av natriumsaltet av ML-236B tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 0,1% av natriumsaltet, og blandingen ble inkubert ved 28"C på en rotasjonsrister ved en hastighet på 200 omdreininger pr. minutt i 5 dager.
Giær- MY- medium:
Ved slutten av denne periode ble fermenteringskraften filtrert, og filtratet ble absorbert på 200 ml av en ikke-ion-isk harpiks, "Diaion HP-20" (varemerke). Harpiksen ble vasket med 300 ml destillert vann, og fraksjonene inneholdende tittelforbindelsen, ble eluert med 800 ml 50% volum/volum vandig aceton.
Eluatet ble konsentrert ved fordampning til tørrhet under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved kromatografi gjennom en preparativ ODS-kolonne ("ODS-H-5251") under anvendelse av en 480:520:1 volumblanding av acetonitril, vann og eddiksyre som elueringsmiddel mens fraksjonene ble overvåket ved ultrafiolett absorpsjon ved 237 nm. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og deres pH ble justert til en verdi på 8,0 ved tilsetning av en vandig løsning av natriumhydroksid. Blandingen ble deretter konsentrert ved fordampning under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 50 ml vann, og den resulterende, vandige løsning ble behandlet med 50 ml "Diaion HP-20". Harpiksen ble vasket med 100 ml destillert vann og ble deretter eluert med 200 ml 50% volum/volum vandig aceton, under dannelse av 618 mg av tittelforbindelsen.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper er kjent og er identiske med de som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. Sho 61-13699 (= GB patentskrift nr. 2077264) og annen litteratur.
Formulering 1
Harde kapsler
Følgende bestanddeler ble fylt i standard, todelte, harde gelatinkapsler for å fremstille en enhetskapsel som deretter ble vasket og tørket.
Formulering 2
Pulverformulering
En pulverformet formulering inneholdende de nedenfor angitte bestanddeler, ble fremstilt under anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Formulering 3
Tablettformulering
Tabletter inneholdende de nedenfor angitte bestanddeler, ble fremstilt under anvendelse av konvensjonelle teknikker.
Tablettene kan, om ønsket, belegges. Belegningsprose-dyrer og komponenter av beleggene er velkjente innen faget.
Claims (18)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (I):
hvori
R<1> betegner en gruppe av formel (II) eller (III):
R<2> betegner et hydrogenatom eller en gruppe av formel -OR<3>;
R3, R3<a> og R<3b> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogenatomer og trialkylsilylgrupper;
R<4> betegner et hydrogenatom;
R<5> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; en fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med minst-én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert nedenfor; en fenylalkylgruppe hvori alkyl-delen har fra 1 til 6 karbonatomer og fenylringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert nedenfor; og
W betegner en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert nedenfor;
hvilke substituenter a er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenylgrupper med fra 2 til 6 karbonatomer, alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkanoylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatomer, dialkylaminogrupper hvori hver alkyldel har fra 1 til 6 karbonatomer, cyangrupper, nitrogrupper og halogenerte alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvilke substituenter £ er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer og alkoksyalkyl-grupper hvori hver av alkoksy- og alkyldelene har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl og naftyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (Ia):
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (Ib):
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en gruppe av formel (II).
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en gruppe av formel (II), og R<*> betegner et hydrogenatom.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en gruppe av formel (II), og R4 betegner et hydrogenatom, i form av et far-masøytisk akseptabelt salt.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3>, R3a og R3b kan være like eller forskjellige, og hver betegner et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR3,R3aog R3<b> hver betegner et hydrogenatom.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> betegner en fenyl-eller naftylgruppe som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert i krav 1.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> betegner en fenylgruppe substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a, definert i krav 1.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> betegner en fenyl-eller naftylgruppe eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a': substituenter a' er valgt fra gruppen bestående av alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenylgrupper med fra 2 til 6 karbonatomer og halogenatomer.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> betegner en fenylgruppe substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter a', definert i krav 11.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W betegner en lineær alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en lineær alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituent p, definert ovenfor i krav 1.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W betegner en lineær alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer, eller en lineær alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert i krav 1.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W betegner en metylengruppe eller en metylengruppe substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av substituenter p, definert i krav 1.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W betegner en metylengruppe substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer .
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 3, 5-dihydroksy-7-{l, 2, 6, 7, 8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8 - [ 2 - (2 -metyl f enoksy) butyryloksy ] - 2 -metyl -1 - naf tyl} -hept an-syre ; 3, 5-dihydroksy-7-{l,2,6,7, 8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[ 2-(4-metylf enoksy )butyryloksy] -2-metyl-l-naf tyl}-heptansyre; 3, 5-dihydroksy-7-{l, 2, 6, 7,8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-( 2, 6-dimetylf enoksy )butyryloksy]-2-metyl-l-naf tyl}-heptansyre; 3, 5-dihydroksy-7-{l, 2, 6,7,8, 8a-heksahydro-6-hydroksy-8-[2-( 2-isopropylfenoksy)butyryloksy]-2-metyl-l-naftyl}-heptansyre; 3,5-dihydroksy-7-{l,2,6,7,8,8a-heksahydro-8-[2-(4-mety 1 f enoksy) butyryloksy ] -2-metyl -1 -naf tyl} -hept ansyre; og de ringlukkede laktoner svarende til hydroksy-syrene angitt ovenfor;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
18. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det som aktiv bestand-del inneholder en forbindelse ifølge kravene 1-17.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1306393 | 1993-01-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO940309D0 NO940309D0 (no) | 1994-01-28 |
NO940309L NO940309L (no) | 1994-08-01 |
NO300769B1 true NO300769B1 (no) | 1997-07-21 |
Family
ID=11822687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO940309A NO300769B1 (no) | 1993-01-29 | 1994-01-28 | Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5491167A (no) |
EP (1) | EP0609058B1 (no) |
JP (1) | JPH06279280A (no) |
KR (1) | KR100293335B1 (no) |
CN (1) | CN1070487C (no) |
AT (1) | ATE174324T1 (no) |
AU (1) | AU664323B2 (no) |
CA (1) | CA2114450A1 (no) |
CZ (1) | CZ285658B6 (no) |
DE (1) | DE69415050T2 (no) |
DK (1) | DK0609058T3 (no) |
ES (1) | ES2126057T3 (no) |
FI (1) | FI940424A (no) |
HK (1) | HK1011678A1 (no) |
HU (1) | HU221852B1 (no) |
IL (1) | IL108432A (no) |
NO (1) | NO300769B1 (no) |
NZ (1) | NZ250771A (no) |
PH (1) | PH31662A (no) |
RU (1) | RU2114101C1 (no) |
TW (1) | TW411337B (no) |
ZA (1) | ZA94548B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
US6043064A (en) * | 1993-10-22 | 2000-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof |
US5942423A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
CA2421575C (en) * | 2000-09-06 | 2011-07-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US8202885B2 (en) | 2007-04-27 | 2012-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bridged six-membered ring compounds |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
JPS57185275A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Sankyo Co Ltd | Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives |
US4668699A (en) * | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4937264A (en) * | 1986-05-05 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4937263A (en) * | 1986-05-05 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4876279A (en) * | 1986-05-05 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4902709A (en) * | 1987-03-17 | 1990-02-20 | Merck & Co., Inc. | Novel antihypercholesterolemic compounds |
US4885314A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
US4946864A (en) * | 1988-02-01 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US5021453A (en) * | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
US5180589A (en) * | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
US4963538A (en) * | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
US5130306A (en) * | 1989-03-13 | 1992-07-14 | Merck & Co., Inc. | 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
US5010105A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
DE69008277D1 (de) * | 1989-08-31 | 1994-05-26 | Merck & Co Inc | 7-Subsituierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. |
-
1994
- 1994-01-25 IL IL108432A patent/IL108432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-26 ZA ZA94548A patent/ZA94548B/xx unknown
- 1994-01-26 DE DE69415050T patent/DE69415050T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 AT AT94300557T patent/ATE174324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-26 ES ES94300557T patent/ES2126057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 EP EP94300557A patent/EP0609058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 DK DK94300557T patent/DK0609058T3/da active
- 1994-01-27 NZ NZ250771A patent/NZ250771A/en unknown
- 1994-01-27 CZ CZ94186A patent/CZ285658B6/cs unknown
- 1994-01-28 CA CA002114450A patent/CA2114450A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-28 NO NO940309A patent/NO300769B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 AU AU54728/94A patent/AU664323B2/en not_active Ceased
- 1994-01-28 TW TW083100729A patent/TW411337B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 RU RU94002313A patent/RU2114101C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 PH PH47685A patent/PH31662A/en unknown
- 1994-01-28 HU HU9400242A patent/HU221852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 FI FI940424A patent/FI940424A/fi unknown
- 1994-01-29 CN CN94102611A patent/CN1070487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-29 KR KR1019940001663A patent/KR100293335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-31 US US08/189,040 patent/US5491167A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 JP JP6009771A patent/JPH06279280A/ja not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112767A patent/HK1011678A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0609058A3 (en) | 1995-04-19 |
HU9400242D0 (en) | 1994-05-30 |
ES2126057T3 (es) | 1999-03-16 |
PH31662A (en) | 1999-01-12 |
IL108432A0 (en) | 1994-04-12 |
IL108432A (en) | 1997-09-30 |
CN1070487C (zh) | 2001-09-05 |
AU5472894A (en) | 1994-08-04 |
FI940424A0 (fi) | 1994-01-28 |
AU664323B2 (en) | 1995-11-09 |
FI940424A (fi) | 1994-11-07 |
CA2114450A1 (en) | 1994-07-30 |
CN1098099A (zh) | 1995-02-01 |
HUT67740A (en) | 1995-04-28 |
CZ285658B6 (cs) | 1999-10-13 |
JPH06279280A (ja) | 1994-10-04 |
EP0609058A2 (en) | 1994-08-03 |
NO940309D0 (no) | 1994-01-28 |
CZ18694A3 (en) | 1995-03-15 |
KR940018352A (ko) | 1994-08-16 |
KR100293335B1 (ko) | 2001-09-17 |
ATE174324T1 (de) | 1998-12-15 |
TW411337B (en) | 2000-11-11 |
DE69415050T2 (de) | 1999-08-12 |
US5491167A (en) | 1996-02-13 |
EP0609058B1 (en) | 1998-12-09 |
NO940309L (no) | 1994-08-01 |
ZA94548B (en) | 1994-08-29 |
DK0609058T3 (da) | 1999-08-16 |
DE69415050D1 (de) | 1999-01-21 |
HU221852B1 (hu) | 2003-02-28 |
HK1011678A1 (en) | 1999-07-16 |
NZ250771A (en) | 1995-07-26 |
RU2114101C1 (ru) | 1998-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5451688A (en) | Hexahydronaphthalene ester derivatives, their preparation and their therapeutic uses | |
US5187074A (en) | Method of hydroxylation with ATCC 55086 | |
US8404870B2 (en) | ((2S,4R)-4,6-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carboxylate and process for the production thereof | |
EP0099692A1 (en) | New furanone derivatives, process for the preparation thereof and use thereof | |
NO300769B1 (no) | Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse | |
US5260447A (en) | Polyhydroxycyclopentane derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
KR0177840B1 (ko) | 콜레스테롤 생합성 억제를 위한 옥타히드로나프탈렌 옥심 유도체 및 그의 제법 | |
EP1811037B1 (en) | Optically active cyclopentenones for use in the peparation of prostaglandins | |
EP0480624A1 (en) | Inhibitors of HIV protease | |
D’Antona et al. | A novel chemo-multienzymatic synthesis of bioactive cyclophellitol and epi-cyclophellitol in both enantiopure forms | |
WO2007097336A1 (ja) | (2r,3r)および(2s,3s)-3-フェニルイソセリン誘導体の製造法 | |
KR20070076549A (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
EP0480711A1 (en) | Inhibitors of HIV protease | |
MXPA01003776A (en) | Stereoselective process for producing antineoplastic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |