KR100293335B1 - 헥사히드로나프탈렌에스테르유도체.그의제조방법및그의치료적용도 - Google Patents

Abstract

하기 구조식(Ⅰ)의 화합물물과 그의 염 및 에스테르는 콜레스테롤의 합성을 저해할 수 있으며 고콜레스테롤혈증 및 여러 심상 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

[상기식에서, R¹은 하기 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)

의기를 나타내며 : R²수소원자 또는 구조식 -OR³의 기를 나타내고 ; R³, R^3a및 R^3b는 각각 수소, 히드록시보호기, 알킬, 알칸술포닐, 할로겐화 알칸술포닐 또는 아릴술포닐기이며 ; R⁴는 수소 또는 카르복시보호기이고 ; R⁵는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 융합 다환이며 ; W는 알킬렌이다.]

Description

[발명의 명칭]

헥사히드로나프탈렌 에스테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 콜레스테롤 합성을 저해하는 활성을 가져서 고콜레스테롤혈 증 및 여러 심장 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 "ML-236B" 라고 공지된 화합물의 부류에 관련된 일련의 신규 헥사히드로나프탈렌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 사용하는 방법 및 조성물 뿐만이 아니라 이들의 제조 방법을 제공한다.

체내의 높은 콜레스테롤 수준은 많은 생명을 위협하는 질병에 관련되어 있어서, 혈액 콜레스테롤 양을 감소시키는 효과를 갖는 약품이 요구되고 있다. 약제가 이를 달성할 수 있는 방법중 하나는 콜레스테롤 생합성을 저해하는 것이다.

7 - [치환 1, 2, 3, 5, 6. 7, 8, 8a - 옥타히드로 - 1 - 나프틸] - 3,5 - 디히드록시헵타노에이트로 일반적으로 기재될 수 있는 다수의 화합물이 공지되어 있으며, 특히, 유럽 특허 공고 제 314,435 호는 이런 유형 화합물의 개발 및 선행기술을 보다 상세히 기술하고 있다. 그러나, 본 발명의 화합물과 가장 가까운 화합물은 영국 특허 명세서 제 2 077 264 호 및 일본국 특허 출원 공개 제 소. 59 - 175450 에 공개된 화합물인 것으로 여겨지며, 이들 화합물은 구조식 (A) 및 (B)로 각각 표시될 수 있다 ;

이런 부류의 선행기술 화합물 중에서 또다른 헥사히드로나프탈렌 유도체가 1993년 12월 28일 출원된 동시 계류 미합중국 특허 출원 제 08/174,661 호 (임시 부여 번호)에 공개되어 있다.

본 발명의 화합물과 유사한 선행기술화합물은 콜레스테롤의 생합성을 저해할 수 있으므로 고콜레스테롤혈증에 의해 야기되는 여러 질병, 예컨대 죽상동맥경화증 및 각종 심장 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 일련의 신규 헥사히드로나프탈렌 유도체를 제공하는 것이다.

또한, 보다 구체적으로는, 본 발명의 목적은 콜레스테로 생합성을 저해하는 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 기타 목적 및 잇점은 하기 설명에서 명백해질 것이다.

그러므로, 본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다 ;

[상기식에서, R¹은 하기 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ) ;

의 기를 나타내고 ;

R²는 수소원자 또는 구조식 - OR³의 기를 나타내며 ;

R³, R^3a및 R^3b는 독립적으로 수소원자, 히드록시보호기, C₁∼₆알킬기, C₁∼₆알칸술포닐기, C₁∼₆할로겐화 알칸술포닐기 및 아릴 부분이 C₆∼₁₄의 방향족 탄화 수소 고리 이며 비치환되거나 하기 정의되는 치환기α로 구성된 군으로 부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 아릴술포닐기로 구성된 군으로부터 선택되고 ;

R⁴는 수소원자 또는 카르복시보호기를 나타내며 ;

R⁵는 C₁∼₆알킬 ; C₂∼₆알케닐기 ; C₂∼₆알키닐기 ; C₆∼_l4아릴기 ; C₆∼₁₄이며 하기 정의되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 아릴기 ; 아릴부분 또는 각각의 아릴부분이 C₆∼₁₄이며, 알킬부분이 C₁∼₆인 아르알킬기 ; 아릴부분 또는 각각의 아릴부분이 C₆∼₁₄이며, 알킬부분이 C_l∼₆이고, 고리는 하기 정의되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환되는 아르알킬기 ; 또는 C₈∼₁₄의 융합 다환 탄화수소를 나타내며 ;

W 는 C₁∼₆알킬렌기 또는 C₁∼₆이며 하기정의되는 치환기 β 로 구성된 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된 알킬렌기를 나타내고 ;

상기 치환기 α 는 C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기, C₁∼₆알콕시기, C_l∼₆알킬렌디옥시기, C₁∼₆알콕시카르보닐기, 카르복시기, 할로겐원자, 아미노기, 알킬부분이 C_l∼₆인 알킬아미노기. 각각의 알킬부분이 C₁∼₆인 디알킬아미노기, 알콕시부분이 C₁∼₆인 알콕시아미노기, 각각의 알콕시부분이 C₁∼₆인 알콕시알콕시아미노기, 알킬부분이 C₁∼₆인 히드록시알킬아미노기, 알콕시부분이 C₁∼₆인 할로알콕시아미노기, 알킬 부분이 C₁∼₆이고 아릴부분 또는 각각의 아릴 부분이 C₆∼₁₄인 아르알킬옥시아미노기, 히드록시아미노기, 알킬부분이 C_l∼₆인 아미노알킬아미노기, 아릴부분이 C₆∼₁₄인 아릴아미노기, C₆∼_l4인 아릴기, 시아노기, 니트로기, C₁∼₆할로겐화알킬기 및 아실기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;

상기 치환기 β 는 C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기, C₁∼₆알콕시기, 각각의 알콕시 및 알킬부분이 C₁∼₆인 알콕시알킬기, C₅∼₁₄아릴기, C₅∼₁₄이며 상기 치환기 α 로 구성틴 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 아릴기, C₈∼₁₄융합 다환 탄화수소기 ; 및 C₁∼₆할로겐화 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된다.

본 발명은 또한 상기 구조식 (l) 의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 콜레스테롤 생합성 저해제와 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 혈액 콜레스테롤 불균형으로 부터 발생되는 질병에 걸린 포유동물에게 상기 구조식 (I) 의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 구성된 군으로 부터 선택된 콜레스테롤 생합성 저해제의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 상기 포유동물의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 또한 하기에 상세히 설명되는 구조식 (I) 의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기 구조식 (la) 및 (lb) 의 화합물을 포함한다 ;

[상기식들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 W 는 상기한 바와 같다.] 의심의 여지를 없애기위해, 상기 두개의 구조식은 또한 여기에 사용되는 헥사히드로나프탈렌 고리의 부분적인 넘버링 시스템을 보여준다.

본 발명의 화합물에서, R⁵가 알킬기를 나타낼때. 이는 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다.

상기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2 - 메틸부틸, 네오펜틸, 1 - 에틸프로필, 헥실, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸 및 2 - 에틸부틸기이며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.

R⁵가 알케닐기를 나타낼때, 이는 직쇄 또는 분지쇄 C₂∼₆, 바람직하게는 C₂∼₄, 보다 바람직하게는 C₃또는 C₄알케닐기일 수 있다. 이 기의 예는 비닐, 1 - 프로페닐, 알릴 (즉, 2 - 프로페닐), 1 - 메틸알릴, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 2 - 메틸알릴, 2 - 에틸알릴, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 부테닐, 2 - 메틸 - 2 - 부테닐, 3 - 메틸 - 2 - 부테닐, 1 - 에틸 - 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 메틸 - 3 - 부테닐, 2 - 메틸 - 3 - 부테닐, 1 - 에틸 - 3 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 2 - 펜테닐, 2 - 메틸 - 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 3 - 펜테닐, 2 - 메틸 - 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 4 - 펜테닐, 2 - 메틸 - 4 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 - 헥세닐, 3 - 헥세닐, 4 - 헥세닐 및 5 - 헥세닐기를 포함하며, 바람직하게는 비닐, 1 - 프로페닐 및 알릴기이다.

R⁵가 알키닐기를 나타낼때, 이는 직쇄 또는 분지쇄 C₂∼₆, 바람직하게는 C₂∼₄, 보다 바람직하게는 C₃또는 C₄알키닐기일 수 있다. 상기 기의 예는 에티닐, 2 - 프로피닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로피닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로피닐, 2 - 에틸 - 2 - 프로피닐, 2 - 부티닐, 1 - 메틸 - 2 - 부티닐, 2 - 메틸 - 2 - 부티닐, 1 - 에틸 - 2 - 부티닐, 3 - 부티닐, 1 - 메틸 - 3 - 부티닐, 2 - 메틸 - 3 - 부티닐, 1 - 에틸 - 3 - 부티닐, 2 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 2 - 펜티닐, 3 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 3 - 펜티닐, 2 - 메틸 - 3 - 펜티닐, 4 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 4 - 펜티닐, 2 - 메틸 - 4 - 펜티닐, 2 - 헥시닐, 3 - 헥시닐, 4 - 헥시닐 및 5 - 헥시닐기를 포함하며, 바람직하게는 2 - 프로피닐기이다.

R⁵가 아릴기를 나타낼때, 이는 C₆∼₁₄, 바람직하게는 C_6-10, 보다 바람직하게는 C₆또는 C₁₀의 방향족 탄화수소기일 수 있다. 상기기의 예는 페닐, 인데닐, 1 - 나프틸, 2 - 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐기를 포함하며, 바람직하게는 페닐기 및 나프틸기이다.

R⁵가 융합 다환 탄화수소기를 나타낼때, 이는 C₈∼₁₄일 수 있으며 C_3-10시클로알킬기에 융합된 아릴기를 포함한다. 이들기의 예는 1 - 인다닐, 2 - 인다닐 및 테트라히드로나프탈렌기를 포함하며, 바람직하게는 2 - 인다닐기이다.

R⁵가 상기 정의되고 하기 예시되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 아릴기를 나타낼때, 이는 상기 정의되고 하기 예시되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 고리상에서 치환된 C₆∼₁₄아릴기일 수 있다. 상기 기의 예는 2 - 메틸페닐, 3 - 메틸페닐, 4 - 메틸페닐, 2 - 에틸페닐, 3 - 프로필페닐, 4 - 에틸페닐, 2 - 부틸페닐, 3 - 펜틸페닐, 4 - 펜틸페닐, 3,5 - 디메틸페닐, 2,5 - 디메틸페닐, 2,6 - 디메틸페닐 2,4 - 디메틸페닐, 3,5 - 디부틸페닐, 2,5 - 디펜틸페닐, 2,6 - 디프로필메틸페닐, 2,4 - 디프로필페닐, 2,3,6 - 트리메틸페닐, 2,3,4 - 트리메틸페닐, 3,4,5 - 트리메틸페닐, 2,4,6 - 트리메틸페닐, 2,3,6 - 트리부틸페닐, 2,3,4 - 트리펜틸페닐, 3,4,5 - 트리부틸페닐, 2,3,6 - 트리프로필페닐, 2,4,6 - 트리프로필페닐, 1 - 메틸 - 2 - 나프틸, 2 - 메틸 - 1 - 나프틸, 3 - 메틸 - 1 - 나프틸, 1 - 에틸 - 2 - 나프틸, 2 - 프로필 - 1 - 나프틸, 3 - 부틸 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 4,8 - 대메틸 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디메틸 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디에틸 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디프로필 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디펜틸 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디부틸 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리에틸 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리메틸 - 1 - 나프틸, 2 - 비닐페닐, 3 - 비닐페닐, 4 - 비닐페닐, 2 - 부테닐페닐, 3 - 펜테닐페닐, 4 - 펜테닐페닐, 3,5 - 디비닐페닐, 2,5 - 디비닐페닐, 2,6 - 디프로페닐메틸페닐, 2,4 - 디프로페닐페닐, 2,3,6 - 트리비닐페닐, 2,3,4 - 트리펜테닐페닐, 3,4,5 - 트리부테닐페닐, 2,3,6 - 트리프로페닐페닐, 2,4,6 - 트리프로페닐페닐, 1 - 비닐 - 2 - 나프틸, 알릴 - 1 - 나프틸, 3 - 비닐 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디비닐 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디프로페닐 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디펜테닐 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디부테닐 - 1 - 나프틸, 2 - 에티닐페닐, 3 - 프로피닐페닐, 4 - 에티닐페닐, 2 - 부티닐페닐, 3 - 펜티닐페닐, 4 - 펜티닐페닐, 3,5 - 디부티닐페닐, 2,5 - 디펜티닐페닐, 2,6 - 디프로피닐메틸 페닐, 2,4 - 디프로피닐페닐, 2 - 메톡시페닐, 3 - 메톡시페닐, 4 - 메톡시페닐, 2 - 에톡시페닐, 3 - 프로폭시페닐, 4 - 에톡시페닐, 2 - 부톡시페닐, 3 - 펜톡시페닐, 4 - 펜톡시페닐, 3,5 - 디메톡시페닐, 2,5 - 디메톡시페닐, 2,6 - 디메톡시페닐, 2,4 - 디메톡시페닐, 3,5 - 디부톡시페닐, 2,5 - 디펜톡시페닐, 2,6 - 디프로폭시메톡시페닐, 2,4 - 디프로폭시페닐, 2,3,6 - 트리메톡시페닐, 2,3,4 - 트리메톡시페닐, 3,4,5 -트리메톡시페닐, 2,4,6 - 트리메톡시페닐, 2,3,6 - 트리부톡시페닐, 2,3,4 - 트리펜톡시페닐, 3,4,5 - 트리부톡시페닐, 2,5,6 - 트리프로폭시페닐, 2,4,6 - 트리프로폭시페닐, 1 - 메톡시 - 2 - 나프틸, 2 - 메톡시 - 1 - 나프틸, 3 - 메톡시 - 1 - 나프틸, 1 - 에 톡 시 - 2 - 나프틸, 2 - 프로폭시 - 1 - 나프틸, 3 - 부톡시 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디메톡시 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디에톡시 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디프로폭시 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디펜톡시 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디부톡시 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리메톡시 - 1 - 나프틸, 2 - 플루오로페닐, 3 - 플루오로페닐, 4 - 플루오로페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 2 - 브로모페닐, 3 - 브로모페닐, 4 - 브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,5 - 디플루오로페닐, 2,6 - 디플루오로페닐, 2,4 - 디플루오로페닐, 3,5 - 디브로모페닐, 2,5 - 디브로모페닐, 2,6 - 디클로로페닐, 2,4 - 디클로로페닐, 2,3,6 - 트리플루오로페닐, 2,3,4 - 트리플루오로페닐, 3,4,5 - 트리플루오로페닐, 2,4,6 - 트리플루오로페닐, 2,3,6 - 트리브로모페닐, 2,3,4 - 트리브로모페닐, 3,4,5 - 트리브로모페닐, 2,3,6 - 트리클로로페닐, 2,4,6 - 트리클로로페닐, 1 - 플루오로 - 2 - 나프틸, 2 - 플루오로 - 1 - 나프틸, 3 - 플루오로 - 1 - 나프틸, 1 - 클로로 - 2 - 나프틸, 2 - 클로로 - 1 - 나프틸, 3 - 브로모 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디플루오로 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디플루오로 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디플루오로 - 1 나프틸, 5,6 - 디플루오로 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디클로로 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디클로로 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디브로모 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디브로모 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리플루오로 - 1 - 나프틸, 2 - 아미노페닐, 3 - 아미노페닐, 4 - 아미노페닐, 3,5 - 디아미노페닐, 2,5 - 디아미노페닐, 2,6 - 디아미노페닐, 2,4 - 디아미노페닐, 2,3,6 - 트리아미노페닐, 2,3,4 - 트리아미노페닐, 3,4,5 - 트리아미노페닐, 2,4,6 - 트리아미노페닐, 1 - 아미노 - 2 - 나프틸, 2 - 아미노 - 1 - 나프틸, 3 - 아미노 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디아미노 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리아미노 - 1 - 나프틸, 2 - 메틸아미노페닐, 3 - 메틸아미노페닐, 4 - 메틸아미노페닐, 2 - 에틸아미노페닐, 3 - 에틸아미노페닐, 4 - 에틸아미노페닐, 2 - 프로필아미노페닐, 3 - 프로필아미노페닐, 4 - 프로필아미노페닐, 2 - 디메틸아미노페닐, 3 - 디메틸아미노페닐, 4 - 디메틸아미노페닐, 2 - 디에틸아미노페닐, 3 - 디에틸아미노페닐, 4 - 디에틸아미노페닐, 3,5 - 비스 (메틸아미노) 페닐, 2,5 - 비스 (메틸아미노) 페닐, 2,6 - 비스 (메틸아미노) 페닐, 2,4 - 비스 (메틸아미노) 페닐, 3,5 - 비스 (디메틸아미노) 페닐, 2,5 - 비스 (디메틸아미노) 페닐, 2,6 - 비스 (메틸아미노) 페닐, 2,4 - 비스 (디메틸아미노) 페닐, 1 - 메틸아미노 - 2 - 나프틸, 2 - 메틸아미노 - 1 - 나프틸, 3 - 메틸아미노 - 1 - 나프틸, 1 - 디메틸아미노 - 2 - 나프틸, 2 - 디메틸아미노 - 1 - 나프틸, 3 - 디메틸아미노 - 1 - 나프틸, 2 - 시아노페닐, 3 - 시아노페닐, 4 - 시아노페닐, 3,5 - 디시아노페닐, 2,5 - 디시아노페닐, 2,6 - 디시아노페닐, 2,4 - 디시아노페닐, 2,3,6 - 트리시아노페닐, 2,3,4 - 트리시아노페닐, 3,4,5 - 트리시아노페닐, 2,4,6 - 트리시아노페닐, 1 - 시아노 - 2 - 나프틸, 2 - 시아노 - 1 - 나프틸, 3 - 시아노 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디시아노 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리시아노 - 1 - 나프틸, 2 - 니트로페닐, 3 - 니트로페닐, 4 - 니트로페닐, 3,5 - 디니트로페닐, 2,5 - 디니트로페닐, 2,6 - 디니트로페닐, 2,4 - 디니트로페닐, 2,3,6 - 트리니트로페닐, 2,3,4 - 트리니트로페닐, 3,4,5 - 트리니트로페닐, 2,4,6 - 트리니트로페닐, 1 - 니트로 - 2 - 나프틸, 2 - 니트로 - 1 - 나프틸, 3 - 니트로 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디니트로 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디니트로 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디니트로 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디니트로 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리니트로 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리니트로 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리니트로 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리니트로 - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리니트로 - 1 - 나프틸, 2 - 트리플루오로메틸페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 4 - 트리플루오로메틸페닐, 2 - 트리클로로메틸페닐, 3 - 디클로로메틸페닐, 4 - 트리클로로메틸페닐, 2 - 트리브로모메틸페닐, 3 - 디브로모메틸페닐, 4 - 디브로모메틸페닐, 3,5 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 2,5 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 2,6 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 2,4 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 3,5 - 비스 (트리브로모메틸) 페닐, 2,5 - 비스 (디브로모메틸) 페닐, 2,6 - 비스 (디클로로메틸) 페닐, 2,4 - 비스 (디클로로메틸) 페닐, 2,3,6 - 트리스 (트리플로오로메틸) 페닐, 2,3,4 - 트리스 (트리플로오로메틸) 페닐, 3,4,5 - 트리스 (트리플로오로메틸) 페닐, 2,4,6 - 트리스 (트리플로오로메틸) 페닐, 2,3,6 - 트리스 (트리브로모메틸) 페닐, 2,3,4 - 트리스 (디브로모메틸) 페닐, 3,4,5 - 트리스 (트리브로모메틸) 페닐, 2,3,6 - 트리스 (디클로로메틸) 페닐, 2,4,6 - 트리스 (디클로로메틸) 페닐, 1 - 트리플루오로메틸 - 2 - 나프틸, 2 - 트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 3 - 트리플루오로메틸 - 1 - 나프틸, 1 - 트리클로로메틸 - 2 - 나프틸, 2 - 디클로로메틸 - 1 - 나프틸, 3 - 트리브로모메틸 - 1 - 나프틸, 3,8 - 비스(트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 2,3 - 비스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 4,8 - 비스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 5,6 - 비스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 3,8 - 비스 (트리클로로메틸) - 1 - 나프틸, 2,3 - 비스 (디클로로메틸) - 1 - 나프틸, 4,8 - 비스 (디브로모메틸) - 1 - 나프틸, 5,6 - 비스 (트리브로모메틸) - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 2,4,8 - 트리스 (트리플루오로메틸) - 1 - 나프틸, 2 - 아세틸페닐, 3 - 아세틸페닐, 4 - 아세틸페닐, 3,5 - 디아세틸페닐, 2,5 - 디아세틸페닐, 2,6 - 디아세틸페닐, 2,4 - 디아세틸페닐, 2,3,6 - 트리프로피오닐페닐, 2,3,4 - 트리프로피오닐페닐, 3,4,5 -트리프로피오닐페닐, 2,3,6 - 트리부티릴페닐, 2,4,6 - 트리부티릴페닐, 1 - 아세틸 - 2 - 나프틸, 2 - 아세틸 - 1 - 나프틸, 3 - 아세틸 - 1 - 나프틸, 3,8 - 디아세틸 - 1 - 나프틸, 2,3 - 디프로피오닐 - 1 - 나프틸, 4,8 - 디부티릴 - 1 - 나프틸, 5,6 - 디부티릴 - 1 - 나프틸, 2,3,6 - 트리아세틸 - 1 - 나프틸, 2,3,4 - 트리아세틸 - 1 - 나프틸, 3,4,5 - 트리프로피오닐 - 1 - 나프틸, 4,5,6 - 트리부티릴 - 1 - 나프틸기 및 2,4,8 - 트리부티릴 1 - 나프틸기를 포함한다. 바람직하게는, C₁∼₆알킬기, 할로겐원자, C₁∼₆할로알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는 기이며, 보다 바람직하게는 하나이상의 C_l∼₆알킬기에 의해 치환된 아릴기, 예를들면 2 - 에틸페닐, 3 - 에틸페닐, 4 - 에틸페닐, 2 - t - 부틸페닐, 3 - t - 부틸페닐, 4 - t - 부틸페닐, 2,6 - 디이소프로필페닐, 2 - 알릴페닐, 2 - 메톡시페닐, 2 - 시아노페닐, 3 - 트리플루오로메틸페닐, 2 - 클로로페닐, 3 - 클로로페닐, 4 - 클로로페닐, 2 - 플루오로페닐, 3 - 플루오로페닐, 4 - 플루오로페닐, 2 - 요오도페닐, 3 - 요오도페닐, 4 - 요오도페닐, 2,3 - 디클로로페닐, 2,4 - 디클로로페닐, 2,5 - 디클로로페닐, 2,6 - 디클로로페닐, 3,4 - 디클로로페닐, 3,5 - 디클로로페닐, 2,3 - 디플루오로페닐, 2,4 - 디플루오로페닐, 2,5 - 디플루오로페닐, 2,6 - 디플루오로페닐, 3,4 - 디플루오로페닐, 3,5 - 디플루오로페닐, 2,3 - 디브로모페닐, 2,4 - 디브로모페닐, 2,5 - 디브로모페닐, 2,6 - 디브로모페닐, 3,4 - 디브로모페닐, 3,5 - 디브로모페닐, 2,6 - 디요오도페닐, 4 - 니트로페닐, 2 - 메틸페닐, 3 - 메틸페닐, 4 - 메틸페닐, 2,3 - 디메틸페닐, 2,4 - 디메틸페닐, 2,5 - 디메틸페닐, 2,6 - 디메틸페닐, 3,4 - 디메틸페닐, 3,5 - 디메틸페닐, 2,4,6 - 트리메티페닐, 2 - 이소프로필페닐, 3 - 이소프로필페닐, 4 - 이소프로필페닐, 3 - 디아미노메틸페닐 및 2 - 메틸 - 1 - 나프틸기이다.

R⁵가 알킬기가 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄, 가장 바람직하게는 C₁또는 C₂이며 아릴부분 또는 각각의 아릴 부분이 비치환되거나 치환된다면 상기 정의되고 하기 예시되는 하나이상의 치환기 α 로 치환된 카르보시클릭 방향족기인 아르알킬기를 나타낼때; 알킬기상에 1,2, 또는 3 개의 상기 아릴 치환기가 존재할 수 있으며 ; 상기 아르알킬기는 벤질, 나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸 (즉, 벤즈히드릴), 트리페닐메틸(즉, 트리틸), 1 - 페네틸, 2 - 페네틸, 1 - 나프틸에틸, 2 - 나프틸에틸, 1 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 3 - 페닐프로필, 1 - 나프틸프로필, 2 - 나프틸프로필, 3 - 나프틸프로필, 1 - 페닐부틸, 2 - 페닐부틸, 3 - 페닐부틸, 4 - 페닐부틸, 1 - 나프틸부틸, 2 - 나프틸부틸, 3 - 나프틸부틸, 4 - 나프틸부틸, 1 - 페닐펜틸, 2 - 페닐펜틸, 3 - 페닐펜틸, 4 - 페닐펜틸, 5 - 페닐펜틸, 1 - 나프틸펜틸, 2 - 나프틸펜틸, 3 - 나프틸펜틸, 4 - 나프틸펜틸, 5 - 나프틸펜틸, 1 - 페닐헥실, 2 - 페닐헥실, 3 - 페닐헥실, 4 - 페닐헥실, 5 - 페닐헥실, 6 - 페닐헥실, 1 - 나프틸헥실, 2 - 나프틸헥실, 3 - 나프틸헥실, 4 - 나프틸헥실, 5 - 나프틸헥실, 6 - 나프틸헥실, 4 - 메틸벤질, 2,4,6 - 트리메틸벤질, 2 - 트리플로오로메틸벤질, 3 - 디클로로메틸벤질, 3,4,5 - 트리메틸벤질, 4 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시페닐디페닐메틸, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 3 - 니트로벤질, 4 - 클로로벤질, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, 4 - 시아노페닐디페닐메틸 및 비스 (o - 니트로페닐) 메틸기를 포함한다. 벤질이 가장 바람직한 비치환 아르알킬기이다. 아르알킬기상의 가장 바람직한 치환기는 C₁∼₆알킬기, 할로겐 원자 및 C₁∼₆할로알킬기이며, 가장 바람직하게 할로겐원자 및 C₁∼₆할로알킬기, 예를들면 4 - 플루오로벤질 및 4 - 트리플루오로메틸벤질기이다.

W가 C₁∼₆알킬렌기를 나타낼때, 이는 바람직하게는 메틸렌기 또는 직쇄 C₂∼₆알킬렌기, 바람직하게는 메틸렌기 또는 직쇄 C₂∼₄알킬렌기, 가장 바람직하게는 C₁또는 C₂알킬렌기이며, 이는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기를 포함한다. 가장 바람직하게는 W는 메틸렌기이다.

W 가 C₁∼₆알킬렌기를 나타낼때, 이는 바람직하게는 직쇄 알킬렌기, 바람직하게는 상기 정의되고 하기 예시되는 치환기 β 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 C_l∼₄알킬렌기이며 이는 : C₁∼₆알킬기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 프로필메틸렌, 이소프로필메틸렌, 부틸메틸렌, 이소부틸메틸렌, t - 부틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 디에틸메틸렌, 디프로필메틸렌, 디이소프로필메틸렌, 디부틸메틸렌, 디이소부틸메틸렌, 디 - t - 부틸메틸렌, 1 - 메틸 - 1 - 에틸메틸렌, 1 - 메틸 - 1 - 프로필메틸렌, 1 - 메틸 - 1 - 부틸메틸렌, 프로필렌, 1 - 에틸에틸렌, 1 - 프로필에틸렌, 1 - 이소프로필에틸렌, 1 - 부틸에틸렌, 1 - 이소부틸에틸렌, 1 - t - 부틸에틸렌, 1,1 - 디메틸에틸렌, 1,1 - 디에틸에틸렌, 1,1 - 디프로필에틸렌, 1,1 - 디이소프로필 에틸렌, 1,2 - 디부틸에틸렌, 1,1 - 디이소부틸에틸렌, 1,2 - 디 - t - 부틸에틸렌, l - 에틸 - 1 - 메틸에틸렌, 1 - 메틸 - 1 - 프로필에틸렌, 1 - 부틸 - 1 - 메틸에틸렌, 1 - 메틸 - 2 - 에틸에틸렌, 1 - 메틸 - 2 - 프로필에틸렌, 1 - 메틸 - 2 - 부틸에틸렌, 1 - 메틸트리메틸렌, 1 - 에틸트리메틸렌, 1 - 프로필트리메틸렌, 1 - 이소프로필트리메틸렌, 1 - 부틸트리메틸렌, 1 - 이소부틸트리메틸렌, 1 - t - 부틸트리메틸렌, 1 - 메틸테트라메틸렌, 1 - 에틸테트라메틸렌, 1 - 프로필테트라메틸렌, 1 - 이소프로필테트라메틸렌, 1 - 부틸테트라메틸렌, 1 - 이소부틸테트라메틸렌 및 1 - t - 부틸테트라메틸렌기 : C₂∼₆알케닐기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 비닐메틸렌, 1 - 프로페닐메틸렌, 디비닐메틸렌, 디 - (1 - 프로페닐) 메틸렌, 1 - 비닐에틸렌, 1 - (1 - 프로페닐) 에틸렌, 1 - 비닐트리메틸렌, 1 - (1 - 프로페닐) 트리메틸렌, 1 - 비닐테트라메틸렌 및 1 - (1 - 프로페닐) 테트라메틸렌기 : C₂∼₆알키닐기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 에티닐메틸렌, 1 - 프로피닐메틸렌, 디에티닐메틸렌, 디 (1 - 프로피닐) 메틸렌, 1 - 에티닐에틸렌, 1 - (1 - 프로피닐) 에틸렌, 1 - 에티닐트리메틸렌, 1 - (1 - 프로피닐) 트리메틸렌, 1 - 에티닐테트라메틸렌 및 1 - (1 - 프로피닐) 테트라메틸렌기 ; C₁∼₆알콕시기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 프로폭시메틸렌, 이소프로폭시메틸렌, 부톡시메틸렌, 이소부톡시메틸렌 t - 부톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 디에톡시메틸렌, 디프로폭시메틸렌, 디이소프로폭시메틸렌, 디부톡시메틸렌, 디이소부톡시메틸렌, 디 - t - 부톡시메틸렌, 1 - 메톡시 - 1 - 에톡시메틸렌, 1 - 메톡시 - 1 - 프로폭시메틸렌, 1 - 메톡시 - 1 - 부톡시메틸렌, 1 - 메톡시에틸렌, 1 - 에톡시에틸렌, 1 - 프로폭시에틸렌, 1 - 이소프로폭시에틸렌, 1 - 부톡시에틸렌, 1 - 이소부톡시에틸렌, 1 - t - 부톡시에틸렌, 1,1 - 디메톡시에틸렌, 1,1 - 디에톡시에틸렌, 1,1 - 디프로폭시에틸렌, 1,1 - 디이소프로폭시에틸렌, 1,2 - 디부톡시에틸렌, 1,1 - 디이소부톡시에틸렌, 1,2 - 디 - t - 부톡시에틸렌, 1 - 에톡시 - 1 - 메톡시에틸렌, 1 - 메톡시 - 1 - 프로폭시에틸렌, 1 - 부톡시 - 1 - 메톡시에틸렌, 1 - 메톡시 - 2 - 에톡시에틸렌, 1 - 메톡시 - 2 - 프로폭시에틸렌, 1 - 메톡시 - 2 - 부톡시에틸렌, 1 - 메톡시트리메틸렌, l - 에톡시트리메틸렌, 1 - 프로폭시트리메틸렌, 1 - 이소프로폭시트리메틸렌, 1 - 부톡시트리메틸렌, 1 - 이소부톡시트리메틸렌, 1 - t - 부톡시트리메틸렌, 1 - 메톡시테트라메틸렌, 1 - 에톡시테트라메틸렌, 1 - 프로폭시테트라메틸렌, 1 - 이소프로폭시테트라메틸렌, 1 - 부톡시테트라메틸렌, 1 - 이소부톡시테트라메틸렌 및 1 - t - 부톡시테트라메틸렌기 ; C₁∼₆알킬기 및 C₁∼₆알콕시기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 1 - 메톡시 - 1 - 에틸메틸렌, 1 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 메틸렌 및 1 - 에톡시 - 1 - 에틸메틸렌기 ; 각각의 알콕시 및 알킬부분이 C₁∼₆인 알콕시알킬기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 메톡시메틸메틸렌, 에톡시메틸메틸렌, 프로폭시메틸메틸렌, 이소프로폭시에틸메틸렌, 부톡시메틸메틸렌, 이소부톡시메틸메틸렌, t - 부톡시메틸메틸렌, 디 (메톡시메틸) 메틸렌, 디 (에톡시메틸) 메틸렌, 디 (프로폭시메틸) 메틸렌, 디 (이소프로폭시메틸) 메틸렌, 디 (부톡시메틸) 메틸렌, 디 (이소부톡시메틸) 메틸렌, 디 - (t - 부톡시메틸) 메틸렌, 1 - (메톡시메틸) - 1 - (에톡시메틸) 메틸렌, 1 - (메톡시메틸) - 1 - (프로폭시메틸) 메틸렌, 1 - (메톡시에틸) - 1 - (부톡시메틸) 메틸렌, 1 - (메톡시메틸) 에틸렌, 1 - (에톡시메틸) 에틸렌, 1 - (프로폭시메틸) 에틸렌, 1 - (이소프로폭시메틸) 에틸렌, 1 - (부톡시메틸) 에틸렌, l - (이소부톡시메틸) 에틸렌, 1 - (t - 부톡시메틸) 에틸렌, 1,1 - 디 (메톡시메틸) 에틸렌, 1,1 - 디 (에톡시메틸) 에틸렌, 1,1 - 디 (프로폭시메틸) 에틸렌, 1.1 - 디 (이소프로폭시메틸) 에틸렌, 1,2 - 디 (부톡시메틸) 에틸렌, 1,1 - 디 (이소부톡시메틸) 에틸렌, 1,2 - (디 - t - 부톡시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시메틸) - 1 - (에톡시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시메틸) - 1 - (프로폭시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시메틸) - 1 - (부톡시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시에틸) - 2 - (에톡시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시프로필) - 2 - (프로폭시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시에틸) - 2 - (부톡시메틸) 에틸렌, 1 - (메톡시메틸) 트리메틸렌, 1 - (에톡시에틸) 트리메틸렌, 1 - (프로폭시메틸) 트리메틸렌, 1 - 이소프로폭시메틸 트리메틸렌, 1 - 부톡시메틸 트리메틸렌, 1 - 이소부톡시메틸트리메틸렌, 1 - t - 부톡시메틸트리메틸렌, 1 - 메톡시메틸테트라메틸렌, 1 - 에톡시메틸테트라메틸렌, 1 -프로폭시메틸테트라메틸렌, 1 - 이소프로폭시에틸테트라메틸렌, 1 - 부톡시메틸테트라메틸렌, l - 이소부톡시메틸테트라메틸렌 및 1 - t - 부톡시메틸테트라메틸렌기 ; 비치환되거나 하나이상의, 바람직하게는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한, 상기 정의되고 하기 예시되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 C₆∼₁₄아릴기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 페닐메틸렌, 1 - 나프틸메틸렌, 2 - 메틸페닐메틸렌, 3 - 메틸페닐메틸렌, 4 - 메틸페닐메틸렌, 2 - 에틸페닐메틸렌, 3 - 프로필페닐메틸렌, 4 - 에텔페닐메틸렌, 2 - 부틸페닐메틸렌, 3 - 펜틸페닐메틸렌, 4 - 펜틸페닐메틸렌, 3,5 - 디메틸페닐메틸렌, 2,5 - 디메틸페닐메틸렌, 2,6 - 디메틸페닐메틸렌, 2,4 - 디메틸페닐메틸렌, 3,5 - 디부틸페닐메틸렌, 2,5 - 디펜틸페닐메틸렌, 2,6 - 디프로필메틸페닐메틸렌, 2,4 - 디프로필페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리메틸페닐메틸렌, 2,3,4 - 트리메틸페닐메틸렌, 3,4,5 - 트리메틸페닐메틸렌, 2,4,6 - 트리메틸페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리부틸페닐메틸렌, 2,3,4,- 트리펜틸페닐메틸렌, 3,4,5 - 트리부틸페닐메틸렌, 2,36 - 트리프로필메틸페닐메틸렌, 2,4,6 - 트리프로필페닐메틸렌, 1 - 메틸 - 2 - 나프틸메틸렌, 2 - 메틸 - 1 - 나프틸메틸렌, 3 - 메틸 - 1 - 나프틸메틸렌, 1 - 에틸- 2 - 나프틸메틸렌, 2 - 프로필 - 1 - 나프틸메틸렌, 3 - 부틸 - 1 - 나프틸메틸렌, 2 - 플루오로페닐메틸렌, 3 - 플루오로페닐메틸렌, 4 - 플루오로페닐메틸렌, 2 - 클로로페닐메틸렌, 3 - 클로로페닐메틸렌, 4 - 클로로페닐메틸렌, 2 - 브로모페닐메틸렌, 3 - 브로모페닐메틸렌, 4 - 브로모페닐메틸렌, 3,5 - 디플루오로페닐메틸렌, 2,5 - 디플루오로페닐메틸렌, 2,6 - 디플루오로페닐메틸렌, 2,4 - 디플루오로페닐메틸렌, 3,5 - 디브로모페닐메틸렌, 2,5 - 디브로모페닐메틸렌, 2,6 - 디클로로페닐메틸렌, 2,4 - 디클로로페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리플루오로페닐메틸렌, 2,3,4 - 트리플루오로페닐메틸렌, 3,4,5 - 트리플루오로페닐메틸렌, 2,4,6 - 트리플루오로페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리브로모페닐메틸렌, 2,3,4 - 트리브로모페닐메틸렌, 3,4,5 - 트리브로모페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리클로로페닐메틸렌, 2,4,6 - 트리클로로페닐메틸렌, 1 - 플루오로 - 2 -나프틸메틸렌, 2 - 플루오로 - 1 - 나프틸메틸렌, 3 - 플루오로 - 1 - 나프틸메틸렌, 1 - 클로로 - 2 - 나프틸메틸렌, 2 - 클로로 - 1 - 나프틸메틸렌, 3 - 브로모 - 1 - 나프틸메틸렌, 3,8 - 디플루오로 - 1 - 나프틸메틸렌, 2,3 - 디플루오로 - 1 - 나프틸메틸렌, 4,8 - 디플루오로 - 1 - 나프틸메틸렌, 5,6 - 디플루오로 - 1 - 나프틸메틸렌, 3,8 - 디클로로 - 1 - 나프틸메틸렌, 2,3 - 디클로로 - 1 - 나프틸메틸렌, 4,8 - 디브로모 - 1 - 나프틸메틸렌, 5,6 - 디브로모 - 1 - 나프틸메틸렌, 2 - 트리플루오로메틸페닐메틸렌, 3 - 트리플루오로메틸페닐메틸렌, 4 - 트리플루오로메틸페닐메틸렌, 2 - 트리클로로메틸페닐메틸렌, 3 - 디클로로메틸페닐메틸렌, 4 - 트리클로로메틸페닐메틸렌, 2 - 트리브로모메틸페닐메틸렌, 3 - 디브로모메틸페닐메틸렌, 4 - 디브로모메틸페닐메틸렌, 3,5 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 2,5 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 2,6 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 2,4 - 비스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 3,5 - 비스 ( 트리브로모메틸) 페닐메틸렌, 2,5 - 비스 (디브로모메틸) 페닐메틸렌, 2,6 - 비스 (디클로로메틸) 페닐메틸렌, 2,4 - 비스 (디클로로메틸) 페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 2,3,4 - 트리스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 3,4,5 - 트리스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 2,4,6 - 트리스 (트리플루오로메틸) 페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리스 (트리브로모메틸) 페닐메틸렌, 2,3,4 - 트리스 (디브로모메틸) 페닐메틸렌, 3,4,5 - 트리스 (트리브로모메틸) 페닐메틸렌, 2,3,6 - 트리스 (디클로로메틸) 페닐메틸렌 및 2,4,6 - 트리스 (디클로로메틸) 페닐메틸렌기 ; 및 할로겐화 C₁∼₆알킬기로 치환된 직쇄 알킬렌기, 예컨대 트리플루오로메틸메틸렌, 트리클로로메틸메틸렌, 디플루오로메틸메틸렌, 디클로로메틸메틸렌, 트리브로모메틸메틸렌, 비스 (트리플루오로메틸) 메틸렌, 비스 (트리클로로메틸) 메틸렌, 비스 (디플루오로메틸) 메틸렌, 비스 (디클로로메틸) 메틸렌, 비스 (트리브로모메틸) 메틸렌, 1 - 트리플루오로메틸 - 1 - 트리클로로메틸메틸렌, 1 - 트리플루오로메틸 - 1 - 디클로로메틸메틸렌, 1 - 트리플루오로메틸디메틸렌, 1 - 트리클로로메틸에틸렌, 1 - 디플루오로메틸에틸렌, 1 - 디클로로메틸에틸렌, 1 - 트리브로모메틸에틸렌, 1,1 - 비스 (트리플루오로메틸) 에틸렌, 1,1 - 비스 (트리클로로메틸) 에틸렌, 1,1 - 비스 (디플루오로메틸) 에틸렌, 1,1 - 비스 (디클로로메틸) 에틸렌, 1,2 - 비스 (트리브로모메틸) 에틸렌, 1 - 트리플루오로메틸 - 1 - 트리브로모메틸에틸렌, 1 - 트리플루오로메틸 - 2 - 트리클로로메틸에틸렌, 1 - 트리플루오로메틸트리메틸렌, 1 - 트리클로로메틸트리메틸렌, 1 - 디플루오로메틸트리메틸렌, 1 - 디클로로메틸트리메틸렌, 1 - 트리브로모메틸트리메틸렌, 1 - 트리플루오로메틸테트라메틸렌, 1 - 트리클로로메틸테트라메틸렌, 1 - 디플루오로메틸테트라메틸렌, 1 - 디클로로메틸테트라메틸렌 및 1 - 트리브로모메틸테트라메틸렌기를 포함한다.

바람직하게는, C₁∼₆알킬기로 치환된 직쇄 알킬렌기 또는 C_5-14아릴기로 치환된 알킬렌기, 보다 바람직하게는 C₁∼₆알킬기로 치환된 직쇄 알킬렌기이다.

R⁴의 정의에서 사용되는 용어 "카르복시 - 보호기" 는 화학적 방법 (예컨대, 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해) 에의해 분해되어, 유리카르복시기를 발생시키는 보호기 또는 가수분해와 같은 생물학적인 방법에 의해 생체내 분해되는 기를 가르킨다.

화학적 방법에 의해 분해될 수 있는 카르복시 보호기는 에스테르 및 기타기, 예컨대 ;

C_1-20, 보다 바람직하게는 C₁∼₆알킬기, 예컨대 R⁵등에 관련하여 예시한 것들 및 당분야에 공지되어 있는 고급 알킬기, 예를들면 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실 및 아이코실기, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t - 부틸기 ;

알킬부분은 상기 알킬기와 관련하여 정의 및 예시한 바와 같으며 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드인 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄할로겐화 알킬기, 예컨대 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2 - 할로에틸 (예를들면 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 브로모에틸 또는 2 - 요오도에틸), 2,2 - 디브로모에틸 및 2,2,2 - 트리브로모에틸기 ;

C_3-7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기 ;

알킬부분이 C_1-3이고 아릴부분 또는 각각의 아릴 부분이 비치환이거나 치환된다면 상기 정의하고 하기 예시되는 하나이상의 치환기 α 로 치환된 C_6-14카르보시클릭 방향족기이며 ; 1,2 또는 3 개의 상기 아릴 치환기가 알킬기상에 존재할 수 있는 아르알킬기 ; 예컨대 벤질, 페네틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, α - 나프틸메틸, β - 나프틸메틸, 2 - (α - 나프틸) 에틸, 2 - (2 - 나프틸) 에틸, 벤즈히드릴 (즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸 (즉, 트리틸), α - 나프틸디페닐메틸, 4 - 메틸벤질, 2,4,6 - 트리메틸벤질, 3,4,5 - 트리메틸벤질, 4 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시페닐디페닐메틸, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 3 - 니트로벤질, 4 - 클로로벤질, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, 4 - 시아노페닐디페닐메틸, 비스 (o - 니트로페닐) 메틸, 9 - 안트릴메틸 및 피페로닐기 ;

C₁∼₆알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴 2 - 메틸알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 - 헥세닐, 3 - 헥시닐, 4 - 헥세닐및 5 - 헥세닐기, 바람직하게는 비닐, 알릴, 2 - 메틸알릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기, 가장 바람직하게는 알릴 및 2 - 메틸알릴기,

알킬부분이 상기 정의 및 예시된 바와 같으며 실릴기는 C₁∼₆알킬기 및 상기정의되고 하기 예시되는 치환기 α 로부터 선택된 1 개이상의 치환기를 갖거나 비치환된 페닐기로 부터 선택된 3 개이하의 치환기를 갖는 치환된 실릴알킬기, 예를들면 2 - 트리메틸실릴에틸기;

C_6-14이며 상기 정의되고 하기 예시되는 하나이상의 치환기 α 로 임의로 치환된 아릴기, 예를들면 페닐, α - 나프틸, β - 나프닐, 인다닐 및 안트레닐기, 바람직하게는 페닐 또는 인다닐기, 보다 바람직하게는 페닐기 ; 임의의 이들 아릴기는 비치환거나 치환될 수 있으며, 치환된다면 바람직하게는 하나이상의 C₁∼₄알킬기 또는 아실아미노기를 가지며 ; 치환된기의 예는 톨릴 및 벤즈아미도페닐기;

비치환되거나 상기 정의되고 하기 예시되는 하나이상의 치환기 α 를 가질 수 있는 페나실기, 예를들면 페나실기 자체 또는 P - 브로모페나실기 ; 및

환 및 비환 테르페닐기, 예를들면 제라닐, 네릴, 리나릴, 피틸, 멘틸 (특히 m - 및 p - 멘틸), 투질, 카릴, 피나닐, 브로닐, 노르카릴, 노르피나닐, 노르보르닐, 멘테닐, 캄페닐 및 노르보르네닐기를 포함한다.

생물학적 방법 예컨대 가수분해에 의해 생체내 분해될 수 있는 카르복시 보호기의 예는 에스테르 및 기타기, 예컨대;

알콕시 및 알킬 부분이 C_1-5, 바람직하게는 C₁∼₄인 알콕시알킬기, 특히 알콕시메틸기, 및 1 개이상, 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게 l 내지 3, 가장 바람직하게는 1 개의 치환기를 갖는 상기기, 바람직하게는 ; 저급 알콕시메틸기 및 기타알콕시알킬기 (예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t - 부톡시메틸기) ; 저급 알콕시 - 치환 저급 알콕시메틸기 (예컨대 2 - 메톡시에톡시메틸기) ; 할로겐화 저급알콕시메틸기 [예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시메틸 및 비스 (2 - 클로로에톡시) 메톡시기] 및 저급 알콕시 치환 에틸 및 고급 알킬기 (예컨대 1 - 에톡시에틸, 1 - 메틸 - 1 - 메톡시에틸 및 1 - 이소프로폭시에틸기) ;

기타 치환된 에틸기, 바람직하게는 할로겐화 에틸기 (예컨대, 2,2,2 - 트리클로로에틸기) ; 및 아릴부분이 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 페닐기인 아릴셀레닐 치환 에틸기 [예컨대 2 - (페닐셀레닐) 에틸기] ;

아실기가 바람직하게는 알카노일기 (아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환 될 수 있다), 및 보다 바람직하게는 C₂∼₆알카노일기이며, 알킬부분은 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 지방족 아실옥시알킬기, 예컨대, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1 - 피발로일옥시에틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 메틸 - 1 - 피발로일옥시프로필, 2 - 피발로일옥시프로필, 1 - 이소부티릴옥시에틸, 1 - 이소부티릴옥시프로필, 1 - 아세톡시프로필, 1 - 아세톡시 - 2 - 메틸프로필, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 프로피오닐옥시프로필, 2 - 아세톡시프로필 및 1 - 부티릴옥시에틸기;

알콕시부분이 C_1-10이고, 바람직하게는 C_1-6이고, 보다 바람직하게는 C₁∼₄이고, 알킬부분은 C₁∼₆, 바람직하게는 C_l∼₄인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1 - (알콕시카르보닐옥시) 에틸기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - sec - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - t - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - (1 - 에틸프로폭시카르보닐옥시) 에틸 및 1 - (1,1 - 디프로필부톡시카르보닐옥시) 에틸기 및 알콕시 및 알킬기 모두가 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 알콕시카르보닐알킬기, 예컨대 2 - 메틸 - 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 프로필, 2 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t - 부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 에톡시카르보닐옥시메틸기 ;

시클로알킬기가 C₃∼₁₀, 바람직하게는 C₃∼₇이며 1 환 또는 다환이고 하나이상 (바람직하게는 단지하나) 의 C₁∼₄알킬기 (상기예시한 것들로부터 선택) 로 임의 치환되며 알킬부분은 C_l∼₆, 보다 바람직하게는 C₁∼₄(상기 예시된 알킬기로부터 선택) 이며, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필인 시클로알킬 카르보닐옥시알킬기 및 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, 예를들면 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헵틸카르보닐옥시에틸, 1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1 - 메틸시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 2 - 메틸 - 1 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - (1 - 메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 1 - (시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - (시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 2 - 메틸 - 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1 - (시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2 - (시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1 - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 에틸, l - (1 - 메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1 - 아다만틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 아다만틸카르보닐옥시에틸 및 시클로헥실옥시카르보닐옥시 (시클로헥실) 메틸기 ;

아실기가 바람직하게는 알카노일기이고 보다 바람직하게는 C₂∼₆알카노일기이며, 시클로알킬 치환기가 C₃∼₇이며, 알킬부분은 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 시클로알킬 치환 지방족 아실옥시알킬기, 예컨대 (시클로헥실아세톡시) 메틸, 1 - (시클로헥실아세톡시) 에틸, 1 - (시클로헥실아세톡시) 프로필, 2 - 메틸 - 1 - (시클로헥실아세톡시) 프로필, (시클로펜틸아세톡시) 메틸, 1 - (시클로펜틸아세톡시) 에틸, 1 - (시클로펜틸아세톡시) 프로필 및 2 - 메틸 - 1 - (시클로펜틸아세톡시) 프로필기 ;

알콕시가 C₃∼₁₀, 바람직하게는 C₃∼₇이며 단환 또는 다환인 단일시클로알킬 치환기를 가지는 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를들면 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1 - (시클로프로필메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (시클로부틸메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (시클로펜틸메톡시카르보닐옥시) 에틸 및 1 - (시클로헥실메톡시카르보닐옥시) 에틸기 ;

테르페닐기가 상기예시한 바와 같은, 바람직하게는 시클릭 테르페닐기인테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기, 예를들면 1 - (메틸옥시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (메틸카르보닐옥시) 에틸, 메틸옥시카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐옥시메틸, 1 - (3 - 피나닐옥시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (3 - 피나닐카르보닐옥시) 에틸, 3 - 피나닐옥시카르보닐옥시메틸 및 3 - 피나닐카르보닐옥시메틸기 ;

각각의 알킬기 (동일하거나 상이할 수 있다) 가 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 5 - 알킬 또는 5 - 페닐 [상기 정의되고 하기 예시되는 하나이상의 치환기 α 로 치환될 수 있다.] (2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 알킬기, 예를들면 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 이소프로필 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - t - 부틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 및 1 - (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 에틸기 ; 및

비치환되거나 상기 정의되고 하기 예시되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기, 바람직하게는 알킬 또는 알콕시기로 치환될 수 있는 프탈리딜기, 예를들면 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜기 ;

상기 예시한 임의의 알킬기 ;

C₂∼₇카르복시알킬기, 예컨대 카르복시메틸기 ; 및

아미노산의 아미드-형성 잔기, 예컨대 페닐아민을 포함한다.

상기 치환기 α 의 예는 ;

R⁵에 대하여 상기 예시한 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기 ;

C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 2 - 메틸부톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 4 - 메틸펜톡시, 3 - 메틸펜톡시, 2 - 메틸펜톡시, 3,3 - 디메틸부톡시, 2,2 - 디메틸부톡시, 1,1 - 디메틸부톡시, 1,2 - 디메틸부톡시, 1,3 - 디메틸부톡시 및 2,3 - 디메틸부톡시기 ;

할로겐원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자 ;

C₁∼₄알킬렌디옥시기, 예컨대 메틸렌디옥시기 ;

히드록시 - 보호기에 관련하여 하기에 예시하는 지방족 및 방향족 아실기에 상응하는 아실아미노기를 포함하는 아실아미노기, 바람직하게는 아세트 아미도 또는 벤즈아미노기 ;

C₂∼₇, 바람직하게는 C₂∼₅알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 t - 부톡시카르보닐기 ; 및

알킬부분 또는 각각의 알킬 부분이 C₁∼₆인 알킬아미노 또는 디알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 부틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노기 ;

알콕시부분이 C₁∼₆인 알콕시아미노기, 예컨대 메톡시아미노, 에톡시아미노, 부톡시아미노 및 헥실옥시아미노기 ;

각각의 알콕시 부분이 C₁∼₆인 알콕시알콕시아미노, 예컨대 2 - 메톡시에톡시아미노, 3 - 메톡시프로폭시아미노 및 2 - 에톡시부톡시아미노기 ;

알콕시부분이 C₁∼₆인 할로알콕시아미노기, 예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시아미노기 및 3,3 - 디브로모메톡시아미노기 ;

아르알킬부분이 비치환되거나 치환되며 상기 R⁵와 관련하여 상기한 바와 실질적으로 동일한 아르알킬옥시아미노기, 예컨대 벤질옥시아미노, 페네틸옥시아미노, 3 - 페닐프로폭시아미노, 1 - 나프틸메톡시아미노, 2 - 나프틸메톡시아미노, 디페닐메톡시아미노, 트리페닐메톡시아미노, 1 - 나프틸디페닐메톡시아미노, 9 - 안트릴메톡시아미노, 4 - 메틸벤질옥시아미노, 2,4,6 - 트리메틸벤질옥시아미노, 3,4,5 - 트리메틸벤질옥시아미노, 4 - 메톡시벤질옥시아미노, 4 - 메톡시페닐디페닐메톡시아미노, 2 - 니트로벤질옥시아미노, 4 - 니트로벤질옥시아미노, 4 - 클로로벤질옥시아미노, 4 - 브로모벤질옥시아미노, 4 - 시아노벤질옥시아미노, 4 - 시아노벤질디페닐메톡시아미노, 비스 (2 - 니트로페닐) 메톡시아미노 및 피페로닐옥시아미노기 ;

히드록시아미노기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기 및 아미노기 ;

알킬부분이 C₁∼₆인 히드록시알킬아미노기, 예컨대 히드록시메틸아미노, 2 - 히드록시에틸아미노 및 3 - 히드록시프로필아미노기 ;

알킬부분이 C₁∼₆인 아미노알킬아미노기, 예컨대 2 - 아미노에틸아미노 및 3 - 아미노프로필아미노기 ;

아릴 부분이 C₆∼₁₄이며 실질적으로 상기 R⁵에 대해 정의하고 예시한 바와 같은 아릴아미노기 ;

알킬부분이 C₁∼₆인 할로겐화 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2 - 브로모에틸, 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸 및 2,2 - 디브로모에틸기, 바람직하게는 플루오르화 알킬기, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기 ; 및

상기 예시한 바와 같으나, 단 치환기 α 에 포함되는 아릴기는 더이상 아릴기로 치환되지 않는 아릴기 ;

지방족 아실기, 바람직하게는 ; C₁∼₂₅, 보다 바람직하게는 C₁∼₆, 가장 바람직하게는 C₁∼₄인 알카노일기, (예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기) ; 할로겐화 C₂∼₆알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기 (예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기) ; 알콕시부분이 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₃이며알카노일 부분이 C₂∼₆, 바람직하게는 아세틸기인 저급 알콕시알카노일기 (예컨대 메톡시아세틸기) ; 및 상기기의 불포화 동족체, 특히 C₃∼₆알케노일 또는 알카노일기 [예컨대, 아크릴로일, 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 () - 2 - 메틸 - 2 - 부테노일기] 및 ;

방향족 아실기, 바람직하게는 아릴부분이 C₆∼₁₄, 보다 바람직하게는 C₆∼₁₀, 보다 더 바람직하게는 C₆또는 C₁₀, 가장 바람직하게는 C₆이며 비치환되거나 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 의 상기 정의 및 예시된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기를 갖는 카르보시클릭기인 아릴카르보닐기, 예를들면 ; 비치환기 (예컨대 벤조일, α - 나프토일 및 β - 나프토일기) ; 할로겐화 아릴카르보닐기 (예컨대 2 - 브로모벤조일 및 4 - 클로로벤조일기) ; 알킬치환기 또는 각각의 알킬 치환기가 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 저급 알킬 치환 아릴카르보닐기 (예컨대 2,4,6 - 트리메틸벤조일 및 4 - 톨루오일기) ; 알콕시 치환기 또는 각각의 알콕시 치환기가 바람직하게는 C₁∼₆, 보다 바람직하게는 C₁∼₄인 저급 알콕시 - 치환 아릴카르보닐기 (예컨대, 4 - 아니소일기) ; 카르복시 - 치환 아릴카르보닐기 (예컨대 2 - 카르복시벤조일, 3 - 카르복시벤조일 및 4 - 카르복시벤조일기) ; 니트로치환 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 니트로벤조일 및 2 - 니트로벤조일기) ; 알콕시카르보닐 치환기 또는 각각의 알콕시카르보닐치환기가 바람직하게는 C₂∼₆인 저급 알콕시카르보닐 - 치환 아릴카르보닐기 [예컨대 2 - (메톡시카르보닐) 벤조일기] ; 및 아릴 치환기가 상기한 바와 같으며, 단, 또다른 아릴치환기에 의해 치환된다면 아릴기 자체는 아릴기에 의해 치환되지 않는 아릴 치환 아릴 카르보닐기 (예컨대 4 - 페닐벤조일기) 를 포함한다.

치환기 β 가 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 할로겐화 알킬기일 때, 이는 상기 치환기 α 에 예시한 바와 같을 수 있다.

치환기 β 가 알콕시알킬기라면, 카르복시 - 보호기에 대하여 상기 예시한 알콕시알킬기일 수 있다.

치환기 β 가 비치환되거나 치환된 아릴기 또는 융합 다환 복소환기라면, 이는 상기 R⁵에 대하여 예시한 아릴기와 같을 수 있다.

보호기가 생물학적 방법에 의해 분해가능한가를 결정하기 위하여, 상기기를 함유하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 시험동물, 예컨대 쥐 또는 생쥐에 정맥주사하고, 사용된 동물의 체액으로부터 회수한대사 생성물을 시험하여 기가 분해되었는지를 결정한다. 상기 보호기중에서, 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 것들이 바람직하다. 물론 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 이들 기 일부이상이 화학적 방법에 의해서도 분해될 수 있다.

R³,R^3a및 R^3b의 정의에서 사용되는 용어 "히드록시보호기"는 화학적방법 (예컨대, 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해) 에 의해 분해되어 유리 히드록시기를 발생시키는 보호기 또는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 보호기를 의미한다.

화학적 방법에 의해 보호될 수 있는 히드록시보호기의 예는 ;

지방족 아실기 : 바람직하게는 C_l∼₂₅, 보다 바람직하게는 C₁∼₂₀, 보다 더 바람직하게는 C₁∼₆, 가장 바람직하게는 C₁∼₄인 알카노일기, (예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 라우로일 ,미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기, 가장바람직하게는 아세틸기) ; 할로겐화 C₂∼₆알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기 (예컨대, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기) ; 알콕시 부분이 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₃이고 알카노일부분이 C₂∼₆, 바람직하게는 아세틸기인 저급 알콕시알카노일기 (예컨대 메톡시아세틸기) ; 및 상기기의, 특히 C₃∼₆알케노일 또는 알키노일기의 불포화 동족체 [예컨대, 아크릴로일, 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 () - 2 - 메틸 - 2 - 부테노일기] ;

방향족 아실기, 바람직하게는 아릴 부분이 C₆∼₁₄, 보다 바람직하게는 C₆∼₁₀, 보다더 바람직하게는 C₆또는 C₁₀, 가장 바람직하게는 C₆이며 카르보시클릭기인 비치환되거나 상기 정의 및 예시된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 치환기를 갖는 아릴카르보닐기, 예를들면 ; 비치환기 (예컨대, 벤조일, α - 나프토일 및 β - 나프토일기) ; 할로겐화 아릴카르보닐기 (예컨대 2 - 브로모벤조일 및 4 - 클로로벤조일기) ; 알킬 치환기 또는 각각의 알킬 치환기가 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 저급 알킬 치환 아릴카르보닐기 (예컨대 2,4,6 - 트리메틸벤조일 및 4 - 톨루오일기) ; 알콕시치환기 또는 각각의 알콕시 치환기가 C₁∼₆, 보다 바람직하게는 C₁∼₄인 저급 알콕시 치환 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 아니소일기) ;카르복시 - 치환 아릴카르보닐기 (예컨대, 2 - 카르복시벤조일, 3 - 카르복시벤조일 및 4 - 카르복시벤조일기) ; 니트로 치환 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 니트로벤조일 및 2 - 니트로벤조일기) ; 알콕시카르보닐 치환기 또는 각각의 알콕시카르보닐 치환기가 바람직하게는 C₂∼₆인 저급 알콕시카르보닐 - 치환 아릴카르보닐기 [예컨대 2 - (메톡시 카르보닐) 벤조일기] ; 및 아릴치환기가 상기한 바와 같으나, 단 또다른 아릴기에 의해 치환된다면, 아릴기 자체는 아릴기에 의해 치환되지 않는 아릴치환 아릴카르보닐기 (예컨대 4 - 페닐벤조일기) ;

5 또는 6 고리원자를 가지며 그중 1 또는 2 개는 산소, 황 및 질소원자, 바람직하게는 산소 또는 황원자로부터 선택되며, 비치환되거나, 치환기 α 및 산소원자, 바람직하게는 할로겐 원자 및 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기를 가질 수 있는 복소환기 ; 예를들면 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로피라닐기, 예컨대 테트라히드로피란 - 2 - 일, 3 - 브로모테트라히드로피란 - 2 - 일 및 4 - 메톡시테트라히드로피란 - 4 - 일기 ; 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로티오피라닐기, 예컨대 테트라히드로티오피란 - 2 - 일 및 4 - 메톡시테트라히드로티오피란 - 4 - 일기 ; 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라히드로푸라닐기 및 테트라히드로티에닐기, 예컨대 태트라히드로푸란 - 2 - 일기 및 테트라히드로티엔 - 2 - 일기 ;

세개 모두 또는 2 개 또는 1 개의 치환기가 C_l∼₅, 바람직하게는 C₁∼₄인 알킬기이며 0,1 또는 2 개의 치환기가 상기한 바와 같은 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐기인 3 - 치환 실릴기, 바람직하게는 ; 트리 (저급알킬) 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t - 부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디 - t - 부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기 ; 및 1 또는 2 개의 알킬기가 아릴기로 치환된 트리 (저급 알킬) 실릴기, 예컨대 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐 - t - 부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기 ;

알콕시 및 알킬부분이 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 알콕시알킬기, 특히 알콕시메틸기, 및 하나이상, 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 개의 치환기를 가질 수 있는 상기기, 바람직하게는 ; 저급 알콕시메틸기 및 기타 알콕시알킬기 (예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t - 부톡시메틸기) : 저급 알콕시 치환 저급 알콕시메틸기 (예컨데 2 - 메톡시에톡시메틸기), 할로겐화 저급 알콕시메틸기 [예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시메틸 및 비스 (2 - 클로로에톡시) 메틸기] 및 저급 알콕시 치환 에틸기 (예컨대 1 - 에톡시에틸, 1 - 메틸 - 1 - 메톡시에틸 및 1 - 이소프로폭시에틸기) ;

기타 치환된 에틸기, 바람직하게는 : 할로겐화 에틸기 (예컨대 2,2,2 - 트리클로로에틸기) ; 및 아릴 부분이 상기 정의한 바와 같은 아릴셀레닐 치환 에틸기 [예컨대, 2 - (페닐셀레닐) 에틸기]

아르알킬기, 바람직하게는 C₁∼₄, 보다 바람직하게는 C₁∼₃, 가장 바람직하게는 C₁또는 C₂이며 상기정의 및 예시되고 비치환될 수 있는 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 알킬기 (예컨대 벤질, 페네틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, α - 나프틸메틸, β - 나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α - 나프틸디페닐메틸 및 9 - 안트릴메틸기) 또는 아릴부분이 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, C₁∼₃알킬렌디옥시기, 바람직하게는 메틸렌디옥시기로 치환된 것들, 예컨대 4 - 메틸벤질, 2,4,6 - 트리메틸벤질, 3,4.5 - 트리메틸벤질, 4 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시페닐디페닐메틸, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 4 - 클로로벤조일, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, 4 - 시아노벤질디페닐메틸, 비스 (2 - 니트로페닐)메틸 및 피페로릴기 ;

알콕시카르보닐기, 특히 C₂∼₇, 보다 바람직하게는 C₂∼₅이며 비치환된 것들 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기) 또는 할로겐 원자 또는 3 치환 실릴기로 치환된 것, 예를들면 트리 (저급 알킬실릴) 기 (예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시카르보닐기 및 2 - 트리메틸실릴에톡시카르보닐기) ;

알케닐 부분이 C₂∼₆, 바람직하게는 C₂∼₄인 알케닐옥시카르보닐기 (예컨대 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기) ;

술포기 ; 및

아르알킬부분이 상기 정의 및 예시한 바와같은 아르알킬옥시카르보닐기이며 아릴고리에서 치환된다면 상기 정의 및 예시된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기 또는 하나 또는 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로 치환기로 치환된 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4 - 메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4 - 디메톡시벤질옥시카르보닐, 2 - 니트로벤질옥시카르보닐 및 4 - 니트로벤질옥시카르보닐기를 포함한다.

가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 히드록시 보호기의 예는 ;

알킬부분이 C₁∼₆인 아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 1 - 아세톡시에틸기 ;

각각의 알콕시 및 알킬부분이 C₁∼₆인 1 - (알콕시카르보닐옥시) 알킬기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시시클로헥실메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - t -부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 및 1 - 에톡시카르보닐옥시프로필기 ;

옥소디옥솔레닐메틸기를 포함하는 카르보닐옥시알킬기, 예컨대 4 - 메틸 - 옥소디옥솔레닐메틸, 4 - 옥소디옥솔레닐메틸 및 옥소디옥솔레닐메닐기 ;

디옥솔레닐알킬기, 지방족 아실기 및 방향족 아실기, 예컨대 카르복시 보호기와 관련하여 상기 예시한 것들 ;

디카르복실산의 반 - 에스테르의 염을 형성하는 잔기, 예컨대 숙신산 ;

인산염의 염을 형성하는 잔기 ;

아미노산의 에스테르의 잔기 ; 및

카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기, 예컨대 피발로일옥시메틸카르보닐기를 포함한다.

R¹이 구조식(II)의 기를 나타낼때, R^3a및 R^3b로 나타낸 두개의 기는 함께 하기 2 축합 보호기중 하나를 형성할 수 있다 ;

C₁∼₄저급 알킬리덴기, 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴 또는 이소프로필 리덴기 ;

아릴부분이 상기 정의한 바와 같을 수 있고 알킬리덴 부분이 C₁∼₄인 아르알킬리덴기, 예컨대 벤질리덴기 ;

알콕시부분이 C₁∼₆, 바람직하게는 C₁∼₄인 알콕시에틸리덴기, 예컨대 메톡시에틸리덴 또는 에톡시에틸리덴기 ;

옥소메틸렌기 ; 및

티옥소메틸렌기.

상기 보호기가 생물학적 방법에 의해 분해되느냐 아니냐의 여부는 카르복시 보호기에 연관하여 상기한 바와 동일한 방법으로 결정할 수 있다.

이들 보호기 중에서, 실릴기 및 생물학적 방법에 의해서 생체내에서 분해될 수 있는 보호기가 바람직하다.

R³, R^3a또는 R^3b가 알킬기를 나타낼때, 이는 R⁵등에 상기 예시한 임의의 알킬기일 수 있다.

R³, R^3a또는 R^3b가 알칸술포닐옥시기를 나타낼때, 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C₁∼₆기, 예를들면 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 및 프로판술포닐옥시기일 수 있다.

R³, R^3a또는 R^3b가 할로겐화 알칸술포닐옥시기를 나타낼때, 이는 임의의 상기한 비치환 알칼술포닐옥시기일수 있으며 바람직하게는 플루오르화 알칸술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로 에탄술포닐옥시기일 수 있다.

R³, R^3a또는 R^3b가 아릴술포닐옥시기를 나타낼때, 아릴부분은 상기 정의 및 예시한 바와같을 수 있으며, 상기 기의 예는 벤젠술포닐옥시 및- 톨루엔술포닐옥시기를 포함한다.

이들 기중에서, 알킬기가 바람직하다.

유리카르복시기를 함유하는, 본 발명의 화합물 예를들면 R¹이 구조식(Ⅱ)의 기를 나타내며 R⁴가 수소원자를 나타내는 본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다.

이러한 염의 예로는, 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속과의 염 ; 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속과의 염 ; 마그네슘, 알루미늄, 철, 아연, 구리, 니켈 또는 코발트와 같은 기타 금속과의 염 ; 암모늄염 ; 유기 염기염, 특히 유기 아민과의 염, 예컨대 트리에틸아미, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민, t - 옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신 알킬에스테르, 에틸렌디아민,- 메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민,,- 디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민,- 벤질펜에틸아민, 피페라진, 테트라메틸암모늄 또는 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄과의 염; 및 염기성 아미노산, 예컨대 히스티딘, α, γ - 디아미노부티르산, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산 또는 아스파르트산과의 염이 예시된다.

또한, 본 발명의 화합물이 그 분자내에 염기성기를 함유하는 경우, 이 것은 산부가염을 형성할 수 있다.

이러한 산 부가염의 예로는, 광물산, 특히 할로겐화 수소산 (예컨대 플루오르화수소산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산 또는 염산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염 ; 저급 알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로 메탄술폰산 또는 에탄술폰산과의 염 ; 아릴술폰산, 예컨대 벤젠 술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산과의 염 ; 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과의 염 ; 및 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트 산과의 염이 예시된다.

본 발명의 화합물은 분자내에 1 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하며, 이러한 경우, 광학 이성체를 형성할 수 있다. 이들을 모두 하나의 분자식으로 나타내지만 본 발명은 각각의 분리된 이성체 및 라세미체를 포함한 혼합물을 포함한다. 입체특이성 합성법이 사용되거나 광학적 활성 화합물이 출발 물질로서 사용되는 경우, 각각의 이성체는 직접 제조될 수 있으며 ; 한편 이성체의 혼합물이 제조된다면, 각 이성체는 통상적인 분리법으로 수득할 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물군은 하기와 같은 구조식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다 ;

(A) R¹이 구조식(II)의 기를 나타내고 ;

(B) R¹이 구조식(II)의 기를 나타내고 R⁴가 수소원자를 나타내며 ;

(C) R¹이 구조식(II)의 기를 나타내고 R⁴가 수소원자를 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용가능함 염 ;

(D) R³, R^3a및 R^3b가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 히드록시 보호기를 나타내며 ;

(E) R³, R^3a및 R^3b가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 생물학적 방법으로 생체내에서 분해될 수 있는 보호기를 나타내고 ;

(F) R³, R^3a및 R^3b가 수소원자를 나타내며 ;

(G) R⁴는 수소원자 또는 생체내에서 생물학적 방법에 의해 분해될 수 있는 보호기를 나타내며;

(H) R⁴는 수소원자를 나타내며 ;

(I) R⁵는 C_1∼6알킬기, C_2∼6알케닐기, C_2∼6알키닐기, C_6∼14아릴기 또는 C_6∼14이며 상기에 정의 및 예시된 치환기 α 로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 아릴기를 나타내며 ;

(J) R⁵는 아릴기 또는 상기에 정의 및 예시된 치환기α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 아릴기를 나타내며 ;

(K) R⁵는 상기에 정의 및 예시된 치환기 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기로 치환되는 아릴기를 나타내며 ;

(L) R⁵는 상기에 정의 및 예시된 치환기를 α 로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐기를 나타내며 ;

(M) R⁵는 는 하기의 치환기 α'로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기로 치환되는 아릴기를 나타내며 ;

(N) R⁵는 하기의 치환기 α'로 구성된 군으로 부터 선택된 치환되는 페닐기를 나타내며 ;

(O) W는 C₁∼₄직쇄 알킬렌기 또는 C₁∼₄이며 상기에 정의 및 예시된 치환기 β 로 구성된 군으로 부터 선택되는 치환기로 치환되는 직쇄 알킬렌기를 나타내며 ;

(P) W는 C₁또는 C₂의 직쇄 알킬렌기 또는 C₁또는 C₂이며 상기에 정의 및 예시된 치환기 β 로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기로 치환되는 직쇄 알킬렌기를 나타내며 ;

(Q) W는 메틸렌기 또는 상기에 정의 및 예시된 치환기 β 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 메틸렌기를 나타내며 ; 및

(R) W는 저급 알킬기로 치환되는 메틸렌기를 나타낸다.

치환체 α' :

C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기 및 할로겐원자.

본 발명의 각 화합물들의 특정예는 하기 구조식 (Ⅰ-1), (Ⅰ-1a), (Ⅰ-2) 및 (Ⅰ-2a) 에 의해 주어지는데, 여기서 사용된 여러 기호들은 표 1 및 표 2 중 상응하는 것에서 정의한 바와 같으며, 표 1은 구조식 (Ⅰ-1) 및 (Ⅰ-1a)에 관한 것이고, 표 2는 구조식 (Ⅰ-2) 및 (Ⅰ-2a)에 관한 것이다. 이 표에서, 일부기에 대해서 사용하는 약어는 하기와 같다.

상기한 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 화합물 번호 1 - 5, 1 - 14, 1 - 30, 1 - 65, 1 - 67, 1 - 68, 1 - 69, 1 - 70, 1 - 71, 1 - 72, 1 - 74, 1 - 75, 1 - 76, 1 - 77, 1 - 78, 1 - 79, 1 - 81, 1 - 82, 1 - 84, 1 - 88, 1 - 89, 1 - 90, 1 - 9l, 1 - 92, 1 - 94, 1 - 96, 1 - 97, 1 - 99, 1 - 100, 1 - 102, 1 - 109, 1 - 113, 1 - 121, 1 - 129, 1 - 209, 1 - 224, 1 - 240, 1 - 243, 1 - 270, 1 - 271, 1 - 272, 1 - 279 1 - 337, 1 - 341, 1 - 364, 1 - 367, 1 - 368, 1 - 369, 1 - 370, 1 - 372, 2 - 5, 2 - 14, 2 - 30, 2 - 65, 2 - 67, 2 - 68, 2 - 69, 2 - 70, 2 - 71, 2 - 72, 2 - 74, 2 - 75, 2 - 76, 2 - 77, 2 - 78, 2 - 79, 2 - 81, 2 - 82, 2 - 84, 2 - 88, 2 - 89, 2 - 90, 2 - 91, 2 - 92, 2 - 94, 2 - 96, 2 - 97, 2 - 99, 2 - 100, 2 - 102, 2 - 109, 2 - 113, 2 - 121, 2 - 129, 2 - 209, 2 - 224, 2 - 240, 2 - 243, 2 - 270, 2 - 271, 2 - 272, 2 - 279, 2 - 337, 2 - 341, 2 - 364, 2 - 367, 2 - 368, 2 - 369, 2 - 370 및 2 - 372이다.

더욱 바람직한 화합물은 화합물 번호 1 - 65, 1 - 67, 1 - 69, 1 - 70, 1 - 71, 1 - 72, 1 - 74, 1 - 75, 1 - 76, 1 - 77, 1 - 78, 1 - 79, 1 - 81, 1 - 82, 1 - 89, 1 - 90, 1 - 91, 1 - 94, 1 - 96, 1 - 97, 1 - 99, 1 - 100, 1 - 102, 1 - 109, 1 - 112, 1 - 121, 1 - 129, 1 - 209, 1 - 240, 1 - 243, 1 - 271, 1 - 337, 1 - 341, 1 - 341, 1 - 347, 1 - 369, 1 - 372, 2 - 65, 2 - 67, 2 - 69, 2 - 70, 2 - 71, 2 - 72, 2 - 74, 2 -75, 2 - 76, 2 - 77, 2 - 78, 2 - 79, 2 - 81, 2 - 82, 2 - 89, 2 - 90, 2 - 9l, 2 - 94, 2 - 96, 2 - 97, 2 - 99, 2 - 100, 2 - 102, 2 - 109, 2 - 113, 2 - 121, 2 - 129, 2 - 209, 2 - 240, 2 - 243, 2 - 271, 2 - 279, 2 - 337, 2 - 341, 2 - 367, 2 - 369 및 2 - 372 이다.

가장 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 번호인 것이다 ;

1 - 65. 3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 페녹시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

1 - 67. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 69. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 70. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 71. 3,5 - 디히드록시 - 7 { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸}헵탄산 ;

1 - 74. 3,5 - 디히드록시 - 7 { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸}헵탄산 ;

1 - 75. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 77. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6- 히드록시 - 8 - [2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 78. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 79. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 81. 3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 82. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

[표 1]

[표 2]

1 - 89. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 96. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 97. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄

산 ;

1 - 99. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 100. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 109. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 113. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸}헵탄산 ;

1 - 121. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2.6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 129. 3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 페녹시발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

1 - 209. 3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 페녹시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

1 - 243. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 271. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

1 - 279. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

1 - 369. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸- 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 65. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 페녹실- 6 - 부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

2 - 67. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 69. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 70. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 71. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 74. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 75. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틱 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 77. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 78. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 79. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 81. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,4,6 - 트리메틸페닐옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 82. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸- 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 89. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 96. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 97. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 99. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 100. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 109. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 113. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 121. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2.6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 129. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 페녹시발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 209. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 페녹시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

2 - 243. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 271. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

2 - 279. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

2 - 369. 3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

및 상기의 히드록시 - 산에 상응하는 폐환 락톤 ;

및 이의 제약학적으로 허용 가능한염 및 에스테르.

본 발명의 화합물은 이러만 형태의 화합물의 제조를 위하여 공지된 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대, 일반적으로는, 이들은 하기 구조식(ⅩⅩ) :

[상기식에서, R^2'는 수소원자 또는 식 R^3'O - 의 기를 나타내며, 기호 R^3'

는 각각 수소원자를 제외한 R³로 나타내는 기들중의 어느 하나를 나타낸다]

의 화합물을 기 R⁵- 0 - W - CO - 를 함유하는 반응성 화합물, 바람직하게는

아실화제와 반응시켜 하기 구조식(XXI) ;

[상기식에서, R⁵, R³, R^2'및 W 는 상기한 바와 같다]

의 화합물을 얻고, 필요에 따라 상기식 (XXI) 의 화합물에 개환 가수분해 또는 가용매분해 (solvolysis) 를 행하고, 필요하면, R2 가 수소원자일 경우에 식 R³O - 의 기를 도입하여 제조될 수 있다.

더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기의 반응도식 A, B 및 C 에 예시한 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응도식 A]

일반식 (Ⅰa) 의 화합물은 하기 반응도식 A 에 예시한 바와 같이 제조될 수 있다.

이러한 방법에서, 출발 물질인 일반식 (Ⅵ) 의 화합물은 공지된 화합물 프라바스타틴일 수 있으며, 여기서 6 - 위치에서 히드록시기는 β - 배열을 이룬다. 6 - 위치에서 상응하는 기들의 입체화학은 전체의 반응도식을 통하여 β - 배열로서 존속된다. 다른 것으로는, 프라바스타틴의 6 - 위치에서 에피머 이성체는 단계 A1 에서 출발 물질로서 사용될 수 있으며, 이 경우에 6 - 위치에서 치환체가 α - 배열을 이루는 구조식(VIII), (IX) 및 (X)의 원하는 화합물을 제조할 수 있다. 비록 6 - 및 다른 위치에서 입체화학이 다음 일반식에 나타나 있지 않지만, 본 발명은 분리된 개별적인 이성체, 예컨대 프라바스타틴 또는 이의 에피머이거나, 이들 이성체의 혼합물의 사용을 상상할 수 있다.

[반응도식 A]

[상기 식들에서 :

R^3'는 히드록시 - 보호기, 알킬기, 알칸술포닐기, 할로겐화 알칸술포닐기 또는 아릴술포닐기를 나타내며, 모두 R³등에서 정의하고 상기 예시한 바와 같으며 ;

R^4'는 수소원자, R⁴에서 정의한 바와 같은 카르복시기 - 보호기, 또는 염의 양이온 부분을 나타내고 ;

Z 는 구조식 R⁵- 0 - W - C0 - (식중, R⁵및 W 는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내며 ;

M은 수소원자 또는 염의 양이온 부분을 나타낸다.]

[단계 A1]

이 반응도식의 단계 A1 에서, 일반식 (V) 의 화합물은 일반식 (lV) 의 화합물 또는 그의 제약학적 허용가능염을 가수분해함으로써 제조된다. 가수분해는 통상적인 방법에 의해, 예를들면 8 - 위치의 에스테르측쇄를 히드록시기로 전환시키기 위해 용매중에서 염기를 사용함으로써 수행할 수 있다.

반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 반응 또는 사용되는 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물 및 유기용매, 예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 이소아밀 알콜, 디에틸렌 글리콜 또는 메틸 셀로솔브와같은 알콜 ; 및 물과 1이상의 이들 유기용매와의 혼합물이 있다.

사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없으며, 통상적인 반응에 염기로서 일반적으로 사용되는 어떠한 염기도 여기서 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염 (예를들면 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 리튬), 알칼리금속 탄산수소염 (예를들면 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 또는 탄산수소 리튬), 알칼리 금속 수산화물 (예를들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 또는 수산화 리튬), 및 알칼리 금속 알콕시화물 (예를들면 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 칼륨, t - 부톡시화 칼륨 또는 메톡시화 리튬) 이 있다.

염기로서 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 경우, 반응은 구조식 (lV) 의 화합물 1 몰당 1 당량 이상의 염기를 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 염기로서 알칼리 금속 알콕시화물이 사용되는 경우, 촉매량 이상의 염기가 사용될때 반응이 진행한다.

반응은 넓은 온도 범위에서 행할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, -20 ∼ 150℃, 더욱 바람직하게는 80 ∼ 120℃, 또는 사용되는 용매의 비점에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 여러가지요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약, 염기 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 3 ∼ 100 시간, 더욱 바람직하게는 24 ∼ 60 시간이면 일반적으로 충분하다.

반응을 종결한 후, 목적하는 구조식(Ⅴ)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 적당한 회수방법 중의 하나로서, 반응 혼합물을 적당히 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재한다면, 이들을 여과에 의해 제거하고 ; 물 및 에틸 아세테이트와 같은 물과 불혼화성인 유기용매를 반응 혼합물 또는 여과액에 가하고, 용매에 생성물을 추출시키고 ; 추출물을 물로 세척하고 예를들면 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 ; 이어서, 용매를 중류 제거하고 목적하는 생성물을 잔류물로서 남게 한다.

이렇게 수득된 구조식 (V) 의 화합물은 히드록시산의 염이며 필요하다면, 재결정, 재침전 또는 여러가지 크로마토그래피법과 같은 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있다. 크로마토그래피법의 예로는 Sephadex^TMLH-20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm and Hass Co.) 또는 Diaion^TMHP-20(Mitsubishi Kasei Corporation)과 같은 합성 흡수제를 통한 분해 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화 시실카겔을 채운 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 이러한 방법의 결합이 있으며, 이어서 적당한 용출 용매로 용출시킨다.

[단계 A2]

이 단계에서는, 구조식 (Ⅵ) 의 락톤 화합물은 구조식 (Ⅴ) 의 히드록시산 화합물의 염을 1 당량 이상의 산과 반응시켜 유리 카르복실산을 제조한 후 생성물을 폐환 반응을 행함으로써 제조된다.

반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 반응 또는 사용되는 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물 및 유기용매, 예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 디에틸렌글리콜, 시클로헥산올 및 메틸 셀로솔브와 같은 알콜 ; 및 물과 1 이상의 이들 유기용매와의 혼합물이 있다.

이 단계의 첫번째 부분에 사용되는 산의 성질에 특별한 제한은 없으며 이러한 종류의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 염기도 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 행할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, -20 ∼ 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ ∼ 약 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약, 산 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 산을 첨가한 후 즉시 종결될 것이며 ; 또는 반응에 2 시간 이하, 더욱 바람직하게는 30 분 이하의 시간이 걸릴 것이다.

반응을 종결한 후, 이 반응의 목적하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 적당한 회수방법 중의 하나로서, 반응 혼합물을 적당히 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재한다면, 이들을 여과에 의해 제거하고 ; 물 및 에틸아세테이트와 같은 물과 불혼화성인 유기용매를 반응 혼합물 또는 여과액에 가하고 ; 용매에 생성물을 추출시키고 ; 추출물을 물로 세척하고 예를들면 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 ; 이어서, 용매를 증류 제거하고 목적하는 생성물을 잔류물로서 남게 한다. 또는 반응을 종결한후, 반응 혼합물로부터 용매를 증류제거하고 ; 잔류물을 유기 용매와 혼합하고 ; 불용성 물질을 여과 제거하고 ; 용매를 증류제거함으로써 목적하는 화합물을 회수할 수 있다. 이러한 회수 방법에 사용될 수 있는 유기 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 디에틸렌 글리콜, 시클로헥산올 또는 메틸 셀로솔브와 같은 알콜 ; 및 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤이 있다.

이렇게 수득된 목적하는 화합물은 필요하다면 통상적인 방법에 의해, 예를들면, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피법과 같은 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있다. 적당한 크로마토그래피법의 예로는 Sephadex^TMLH-20(Pharmacia lnc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm and Hass Co.) 또는 Diaion^TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) 과 같은 합성 흡수제를 통한 분배 크로마토그래피, 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔을 채운 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그리패), 또는 이러한 방법의 결합이 있으며, 이어서 적당한 용출 용매로 용출시킨다

이 단계의 2 번째 부분의 페환 락톤화 반응은 히드록시기를 락톤 고리로 전환시킨다. 반응은 하기와 같은 여러가지 방법으로 행할 수 있다 ; 상응하는 히드록시산을 용매중에서 단순히 가열하는 방법1 ; 상응하는 히드록시산을 용매 중에서 에스테르화제로 처리하는 방법 2.

방법 1 :

반응은 무수 용매의 존재하에 수행한다. 반응 또는 관련된 시약에 역영향을 미치지않고 적어도 어느정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 및 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴이 있다.

반응은 넓은 온도 범위에서 행할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 0℃ ∼ 사용된 용매의 환류온도, 더욱 바람직하게는 약 실온 ∼ 100℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 광범위하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10 분 ∼ 6 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 ∼ 3 시간이면 충분하다.

반응은 촉매로서 산을 사용함으로써 가속화될 수 있다. 사용되는 산의 성질에 특별한 제한은 없으며 통상적인 반응에 산 촉매로서 사용될 수 있는 어떠한 산도 여기서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 ; 및 삼염화붕소, 삼플루오로붕소 또는 삼브롬화붕소와 같은 루이스산이 있다. 이들 중에서, 유기산이 바람직하며 더욱 바람직한 것은 강유기산이다.

방법 2 :

방법 2 의 반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행한다. 반응 또는 사용되는 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 그러나, 용매는 무수형이어야 한다. 적당한 용매의 예로는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드가 있다.

방법 2 에 사용될 수 있는 에스테르화제의 예로는 하기에 예시한 바와같은 메틸 클로로포르메이트 및 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 할로포르메이트 ; 및 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 시아노인산 디에스테르와 같은 축합제가 있다. 축합제의 예로는 N - 히드록시숙신이미드 및 1 - 히드록시벤조트리아졸과 같은 N - 히드록시 유도체 ; 2,2' - 디피리딜 디술피드와 같은 디술피드 화합물 ; N,N' - 디숙신이미딜 카르보네이트와 같은 숙신산 화합물 ; N,N' - 비스 (2 - 옥소 - 3 - 옥사졸리디닐) 포스핀산 클로라이드와 같은 포스핀산 클로라이드 ; N,N' - 디숙신이미딜 옥살레이트 (DSO), N,N' - 디프탈이미드 옥살레이트 (DPO), N,N' - 비스 (노르보르네닐숙신이미딜) 옥살레이트 (DNO), 1,1' - 비스 (벤조트리아졸릴) 옥살레이트 (BBTO), 1,1' - 비스 (6 - 클로로벤조트리아졸릴) 옥살레이트 (BCTO) 또는 1,l' - 비스 (6 - 트리플루오로메틸벤조트리아졸릴) 옥살레이트 (BTBO) 와 같은 옥살레이트 유도체 ; 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 ; 디에틸 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀의 배합물과 같은 디 (저급 알킬) 아조디카르복실레이트와 트리아릴포스핀과의 배합물 ; N - 에틸 - 5 - 페닐이소옥사졸륨 - 3' - 술포네이트와 같은 N - (저급 알킬) - 5 - 아릴이소옥사졸륨 - 3' - 술포네이트 ; N',N' - 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1 - 에틸 - 3 - (3 - 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDAPC) 와 같은 N', N' - 디시클로알킬카르보디이미드를 함유하는 카르보디이미드 유도체 ; 디 - 2 - 피리딜 디셀레니드와 같은 디헤테로아릴 디셀레니드 ; p - 니트로벤젠술포닐 트리아졸리드와 같은 아릴술포닐 트리아졸리드 ; 2 - 클로로 - 1 - 메틸 피리디늄 요오다이드와 같은 2 - 할로 - 1 - (저급 알킬) 피리디늄 할라이드 ; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴 아지드 ; 1,1' - 옥살릴디이미다졸 또는 N, N' - 카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸 유도체 ; 1 - 히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 과 같은 벤조트리아졸 유도체 ; 및 N - 히드록시 - 5 - 노르보르넨 - 2,3 - 디카르복스이미드 (HONB) 와 같은 디카르복스이미드 유도체가 있다. 이들 중에서, 디아릴포스포릴 아지드 및 시아노인산 디에스테르가 바람직하다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 -20 ∼ 100℃, 보다 바람직하게는 0℃ ∼ 실온에서 반응을 수행하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 반응에 소요되는 시간 역시 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응을 수행한다면 통상 10 분 ∼ 8 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 4 시간이면 충분하다.

반응 종료후, 구조식 (Ⅵ) 의 목적 화합물은 반응 혼합물로 부터 상법으로 회수할 수 있다. 예를들면, 한 적당한 회수법에 있어서는, 반응 혼합물을 중화하고 ; 불용물이 존재하면 여거하고 ; 물 및 에틸 아세테이트등의 수 - 불혼화성 유기용매를 여액 또는 중화된 반응 혼합물에 가하고 생성물을 용매로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하여 예컨대 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 ; 용매를 유거하여 목적 생성물을 잔류물로 수거한다.

이렇게 수득된 목적 화합물은 필요에 따라 상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피법으로 더 정제할 수 있다. 적당한 크로마토그래피법의 예로는 담체, 예컨대 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 - 실리카겔 함유) 을 통한 흡수 크로마토그래피 ; 합성 흡수제, 예컨대 Sephadex^TMLH-20 (Pharmacia lnc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm & Haas Co.) 또는 Diaion^TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) 을 통한 분배 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화된 실리카겔로 패킹된 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고속액체 크로마토그래피) ; 또는 이들 기술의 적절한 조합이 포함되며 ; 이어서 적당한 용출 용매로 용출된다.

[단계 A3]

이 단계에서는 구조식 (Ⅵ) 의 화합물의 8 - 위치에서 히드록시기 이외의 2 개 히드록시기를 기 R^3'로 선택적으로 보호하여 구조식 (Ⅶ) 의 화합물을 제조한다.

보호는 부분적으로는 선택된 보호기의 종류에 따라 각종 방법, 예컨대 하기 방법 1 ∼ 3 으로 실시할 수 있다.

방법 1 :

구조식 (Ⅵ) 의 화합물을 염기 존재 또는 부재하에 용매중에서 적당량, 예컨대 1 ∼ 4 당량 (보다 바람직하게는 2 ∼ 3 당량) 의 식 R^3'- X 의 화합물 또는 식 R^3'- 0 - R^3'의 화합물 (식중, R^3'은 상기 정의된 바와 같으나 바람직하게는 아실기를 나타내고, X 은 이탈기를 나타낸다) 과 반응시킨다. 상기식에서, R^3'은 상기 정의된 바와 같으나 바람직하게는 히드록시 - 보호기, 보다 바람직하게는 실릴기, 가장 바람직하게는 t - 부틸디메틸실릴기를 나타낸다.

이탈기의 종류는 친핵성 잔기로 이탈할 수 있는 기이면 특별히 제한되지 않으며 그 자체로 당분야에 공지된다. 바람직한 이탈기의 예로는 염소, 브롬 및 요오드 원자등의 할로겐 원자 ; 메톡시카르보닐옥시 및 에톡시카르보닐옥시기 등의 저급 알콕시카르보닐옥시기 ; 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시 및 트리플루오로아세톡시기 등의 할로겐화 알킬카르보닐옥시기 ; 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시기 등의 저급 알칼술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시기 등의 저급 할로알칸술포닐옥시기 ; 및 벤젠술포닐옥시, p - 톨루엔술포닐옥시 및 p - 니트로벤젠술포닐옥시기 등의 아릴술포닐옥시기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 할로겐 원자, 저급 할로알칸술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기이다.

반응은 용매 존재하에 실시하는 것이 통상적이며 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 헥산및 헵탄 등의 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트 등의 에스테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 ; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등의 아미드가 포함된다.

방법 1 에 사용된 염기의 종류는 특별히 제한되지 않으며 이런 유형의 통상적인 반응에 사용될 수 있는 염기는 모두 여기서도 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 염기의 예로는 N - 메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N - 메틸피페리딘, 피리딘, 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘, 피콜린, 4 - (N,N' - 디메틸아미노) 피리딘, 2,6 - 디 - t - 부틸 - 4 - 메틸피리딘, 퀴놀린, N,N - 디메틸아닐린 및 N,N - 디에틸아닐린이 포함된다. 필요에따라 촉매량의 4 - (N,N - 디메틸아미노) 피리딘, 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘을 기타 염기와 조합하여 사용할 수 있다. 반응을 효과적으로 촉진시키기 위해서는 4 차 암모늄 염 (예컨대 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드) 또는 크라운에테르 (예컨대 디벤조 - 18 - 크라온 - 6) 를 반응계에 가할 수 있다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 -20℃ ∼ 사용된 용매의 환류온도, 보다 바람직하게는 0℃ ∼ 사용된 용매의 환류온도에서 반응을 수행하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 반응에 소요되는 시간 역시 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약, 염기 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기 바람직한 조건하에 반응을 수행한다면 통상 10분 ∼ 3 일, 보다 바람직하게는 1 ∼ 6 시간이면 충분하다.

방법 2 :

구조식(Ⅵ)의 화합물을 촉매량의 염기 및 상기 단계 A2 의 방법 2 에서 예시한 바와 같이 에스테르화제 존재하에 용매중에서 식 R^3'- OH (식중, R^3'은 상기 정의된 바와 같으며 바람직하게는 아실기를 나타낸다) 의 화합물과 반응시킨다.

반응은 용매 존재하에 실시하는 것이 통상적이며 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 헥산및 헵탄 등의 지방족탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트 등의 에스테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등의 아미드가 포함된다.

방법 2 에서 사용될 수 있는 염기의 예는 상기 방법 1 에서 기재한 바와 동일하다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 -20 ∼ 80℃, 보다 바람직하게는 0℃ ∼ 약 실온에서 반응을 수행하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 반응에 소요되는 시간 역시 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응을 수행한다면 통상 10 분 ∼ 3 일간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 1일이면 충분하다.

방법 3 :

구조식 (Ⅵ) 의 화합물을 디에틸 클로로포스페이트 등의 할로겐화 인산 디알킬 에스테르 및 염기 존재하에 용매중에서 식 R^3'- OH (식중, R^3'은 상기 정의된 바와 같으며 바람직하게는 아실기를 나타낸다) 의 화합물과 반응시킨다.

반응은 용매 존재하에 실시하는 것이 통상적이며 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 헥산 및 헵탄 등의 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트 등의 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산,디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 ; 아세토니트릴 및이소부티로니트릴 등의 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 아미드가 포함된다.

방법 3 에서 사용될 수 있는 염기의 예는 상기 방법 1 에서 기재한 것과 동일하다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 0℃ ∼ 사용된 용매의 환류온도, 보다 바람직하게는 약 실온 ∼ 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 반응에 소요되는 시간 역시 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응을 수행한다면 통상 10 분 ∼ 3 일간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 1 일이면 충분하다.

R^3'가 저급 알킬기를 나타내는 경우 이것은 상법에 의해, 예컨대 식(Ⅵ) 의 화합물을 디메틸 술페이트 또는 디에틸 술페이트 등의 디알킬 술페이트와 반응시켜 식 (Vl) 의 화합물로 도입할 수 있다.

상이한 반응성을 갖는 보호시약을 이용함으로써 상이한 기 R^3'로 보호된 2 개 히드록시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.

반응 종료후, 구조식 (Ⅶ) 의 목적 화합물은 반응 혼합물로 부터 상법으로 회수할 수 있다. 예를들면, 한 적당한 회수법에 있어서는, 반응 혼합물을 중화하고 ; 불용물이 존재하면 여거하고 ; 물 및 에틸 아세테이트등의 수 - 불혼화성 유기용매를 반응 혼합물 또는 중화된 반응 혼합물에 가하고 생성물을 용매로 추출하고 ; 추출물을 물로 세척하여 예컨대 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 유거하여 목적 생성물을 잔류물로 수거한다.

이렇게 수득된 목적 화합물은 필요에 따라 상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피법으로 더 정제할 수 있다. 적당한 크로마토그래피법의 예로는 담체, 예컨대 실리카겔, 알루미나 또는 플로리실 (마그네슘 - 실리카겔 함유) 을 통한 흡수 칼럼 크로마토그래피 ; 합성 흡수제, 예컨대 Sephadex^TMLH-20 (Pharmcia lnc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm & Haas Co.) 또는 Diaion^TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) 을 통한 분배 칼럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화된 실리카겔로 패킹된 정상 또는 역상 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 이들 기술의 적절한 조합이 포함되며, 이어서 적당한 용출 용매로 용출된다.

[단계 A4]

이 단계에서는 식 (VIl) 의 화합물의 8 - 위치에서 히드록시기를 기 Z 로 아실화하여 식 (Ⅷ) 의 에스테르 화합물을 제조한다. 반응은 하기 방법의 어느 하나를 사용하여 단계 A3 에 기재된 공정에 따라 수행한다.

방법 1

식 (Ⅶ) 의 화합물을 염기 존재 또는 부재하에 용매중에서 적당량, 예컨대 1 ∼ 4 당량 (보다 바람직하게는 2 ∼ 3 당량) 의 식 Z - X 또는 Z - 0 - Z (식중, Z및 X는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물과 반응시킨다.

방법 2

식 (Ⅶ) 의 화합물을 촉매량의 염기 및 상기 단계 A2 의 방법 2 에서 예시한 바와 같은 에스테르화제 존재하에 용매중에서 식 Z - OH (식중, Z 는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물과 반응시킨다.

방법 3

식 (Ⅶ) 의 화합물을 염기 및 디에틸 클로로포스페이트 등의 할로겐화 인산디에틸 에스테르 존재하에 용매중에서 식 Z-OH (식중, Z는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물과 반응시킨다.

[단계 A5]

이 단계에서는 식 (VlII) 의 화합물로부터 R^3'로 표시되는 히드록시 - 보호기를 제거하고, 필요에 따라, 생성되는 유리 히드록시기의 일부 또는 전부를 동일하거나 상이한 보호기, 바람직하게는 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해될 수 있는 것으로 보호하여 식 (Ⅸ) 의 화합물을 제조한다.

R^3'로 표시되는 히드록시 - 보호기를 제거하는데 사용되는 반응 조건은 보호기의 종류에 따라 달라지나, 일반적으로는 다음과 같이 당분야에 공지인 수단으로 반응을 수행한다.

플루오라이드 음이온 또는 유기산에 의한 제거

히드록시 - 보호기가 실릴기일 경우는 통상 보호된 화합물을 플루오라이드 음이온을 생성할 수 있는 화합물, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불화수소산으로 처리하거나 유기산, 예컨대 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산으로 처리하여 제거할 수 있다. 플루오라이드 음이온이 탈보호제로 사용된 경우는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산 또는 프로피온산을 가함으로써 반응을 촉진할 수도 있다. 이 제거반응은 부반응을 억제하는 이점이 있다.

반응은 용매 존재하에 실시하는 것이 통상적이며 바람직하다. 사용되는 용매의 종류는 반응 또는 사용된 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있기만 하면 특별히 제한되지않는다. 적당한 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 ; 및 아세트니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 니트릴이 포함된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 0 ∼ 50℃ 보다, 바람직하게는 실온 부근에서 반응을 수행하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌다. 반응에 소요되는 시간 역시 다수의 인자, 특히 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직만 조건하에 반응을 수행한다면 통상 2 ∼ 24 시간이면 충분하다.

환원 또는 산화에 의한 제거

히드록시 - 보호기가 아르알킬 또는 아르알킬옥시카르보닐기 일때, 용매중에서 보호되는 화합물과 환원제를 접촉시키거나 (바람직하게는 예를들면 약 실온에서 촉매존재하에 수소를 사용하는 촉매환원에 의해), 산화제를 사용하여 바람직하게 제거할 수 있다.

환원 반응은 통상적이고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단, 그것은 반응이나, 또는 반응에 포함된 시약에 역영향을 끼치지 않고, 적어도 어느정도 까지는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 ; 에탄올 및 이소프로판올 등의 알콜 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르 ; 톨루엔, 벤젠 및 크실렌등의 방향족 탄화수소 ; 헥산 및 시클로헥산등의 지방족 탄화수소, 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트등의 에스테르 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드등의 아미드 ; 포름산 및 아세트산 등의 지방족산 ; 또는 물을 포함한다.

이러한 용매 단독 또는, 둘 또는 그 이상의 혼합용매가 사용될 수 있다. 이러한 것들중 알콜, 지방산, 알콜 및 에테르의 혼합물, 알콜 및 물의 혼합물, 또는, 지방산 및 물의 혼합물이 보다 바람직하다.

사용되는 촉매의 성질에는 특별한 제한이 없고 촉매환원에 일반적으로 사용되는 임의의 촉매가 여기서 동등하게 사용될 수 있다. 바람직한 촉매의 예로는 ; 목탄상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 라니 니켈, 산화백금, 플라티늄 블랙, 알루미늄상 로듐, 트리페닐포스핀 및 로듐 클로라이드의조합물 및 황산바륨상 팔라듐을 포함한다.

반응에 사용되는 수소압력이 결정적이지는 않지만, 반응은 상압내지 10대기압의 압력에서 통상적으로 수행된다.

반응은 넓은 온도범위에 걸쳐서 발생할 수 있고, 정확한 반응 온도가 발명에 결정적이지는 않지만 바람직한 온도는, 시약 및 촉매의 성질같은 요소들에 의해서 변할 수 있다. 일반적으로 반응을 0 ∼ 100℃ 사이의 온도, 더욱 바람직하게는 20 ∼ 70℃ 사이의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질등에 따라 널리 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상기한 바람직한 조건에서 수행한다면, 5 분 ∼ 48 시간, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 24 시간이면 충분하다.

산화반응의 경우, 이 반응 또한 통상적이고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에도 또한 특별한 제한이 있지는 않지만, 단, 반응이나 또는 사용되는 시약에 악영향을 주지는 말아야 하고 시약을 적어도 어느정도까지는 용해시켜야 한다. 적당한 용매의 예로는 수용성 유기용매들을 포함한다. 이러만 유기용매의 예로는 아세톤등의 케톤 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소등의 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴등의 니트릴 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르 ; 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드등의 아미드 ; 및 디메틸 술폭시드등의 술폭시드를 포함한다.

사용되는 산화제의 성질은 특별한 제한이 없으며, 이러한 종류의 통상의 산화반응에서 일반적으로 사용되는 어떤 산화제라도 여기서 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 산화제의 예로는 ; 과황화 칼륨, 과황화 나트륨, 질산암모늄 세륨 (CAN) 및 2,3 - 디클로로 - 5,6 - 디시아노 - p - 벤조퀴논 (DDQ) 를 포함한다.

반응이 넓은 온도범위에 걸쳐 진행되고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 반응을 0℃ ∼ 150℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상기한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 10 분에서 24 시간이면 충분하다.

알칼리 금속 처리에 의한 제거

메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 액체 암모니아중에서, 적절한 온도, 예를들면 -78℃ 내지 -20℃ 에서 리튬 금속 또는 나트륨 금속같은 알칼리 금속처리를 하여 보호기를 제거할 수 있다.

염화 알루미늄 처리에 의한 제거

보호된 화합물을 염화 알루미늄과 요오드화 나트륨, 또는 트리메틸실릴 요오다이드 같은 알킬실릴 할라이드와의 혼합물과 접촉시켜서 보호기를 제거하는 것 또한 가능하다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단, 그것은 반응이나 또는 반응에 포함된 시약에 역영향을 끼치지 않고, 적어도 어느정도까지는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 ; 아세토니트릴같은 니트릴 및 메틸렌클로라이드 및 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류를 포함한다. 이러한 용매중의 단독용매 또는 둘 또는 그 이상의 혼합 용매가 사용될 수 있다.

반응이 넓은 온도범위에 걸쳐 진행되고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 반응을 0℃ ∼ 50℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상기한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 5분에서 3일이면 충분하다.

반응물질이 황원자를 포함한 경우는, 요오드화 알루미늄과 염화 나트륨의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

염기처리에 의한 제거

히드록시 - 보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우, 보호되는 화합물을 용매중에서 염기로 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.

사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 단 보호기를 제거할때 화합물의 다른 부분들이 영향을 받지 말아야 한다. 바람직한 염기류의 예로는 ; 나트륨 메톡시드등의 금속 알콕시드 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 리튬등의 알칼리 금속 탄산염 ; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 및 수산화 바륨등의 알칼리 금속 수산화물 ; 및 예를들면 수용성 암모니아 또는 진한 암모니아 및 메탄올의 혼합물 형태의 암모니아를 포함한다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에특별한 제한은 없지만, 단, 그것은 반응이나, 또는 반응에 포함된 시약에 역영향을 끼치지 않고, 적어도 어느정도 까지는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 ; 물 ; 유기용매, 예를들자면 에탄올 및 프로판올등의 알콜 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르 ; 또는 물 및 이러한 유기용매 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함한다.

반응이 넓은 온도범위에 걸쳐 진행되고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 반응을 0℃ ∼ 150℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상기한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 1 ∼ 10 시간이면 충분하다.

히드록시 - 보호기가 알케닐옥시카르보닐기인 경우, 히드록시 - 보호기가 지방족 아실, 방향족 아실 또는 알콕시카르보닐기 일때 사용되는 것과 비슷한 반응 조건에서 염기로의 처리에 의해 탈보호가 수행될 수 있다.

산처리에 의한 제거

히드록시 - 보호기가 알콕시메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐 또는 치환된 에틸기인 경우, 보호되는 화합물은 산으로 처리하여 대부분 제거할 수 있다.

사용되는 산의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 브뢴스테드산 및 루이스산을 포함해서 이러한 목적에 일반적으로 쓰이는 임의의 산을 여기에서 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 산의 예로는 ; 염화수소, 염산, 황산 또는 질산 등의 무기산 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 P - 톨루엔술폰산 등의 유기산을 포함한 브뢴스테드산류 ; 삼불화붕소등의 루이스산류 ; 및 Dowex - 50W^TM등의 강산성 양이온 수지를 포함한다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단, 그것은 반응이나, 또는 반응에 포함된 시약에 악영향을 끼치지 않고, 적어도 어느정도 까지는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 ; 헥산 및 헵탄등의 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌등의 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠등의 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포름산염, 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 부틸 아세트산염 및 디에틸 탄산염등의 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르등의 에테르 ; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t - 부탄올, 이소아밀알콜, 디에틸렌 글리콜, 시클로헥산올 및 메틸 셀로솔브 등의 알콜류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논등의 케톤류 및 물을 포함한다. 이러한 용매를 단독으로 또는, 둘 또는 그 이상 혼합용매로 사용할 수 있다. 이들중에서, 할로겐화 탄화수소류, 에스테르류 및 에테르류가 바람직하다.

반응이 넓은 온도범위에 걸쳐 진행되고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 반응을 -10℃ ∼ 10O℃, 보다 바람직하게는 -5℃ ∼ 50℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 면할 수 있다. 그러나, 반응을 상기한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 5분 에서 48시간, 보다 바람직하게는 30분에서 10시간이면 충분하다.

팔라듐과 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐에 의한 제거

히드록시 - 보호기가 아릴옥시 카르보닐기인 경우, 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐의 조합을 사용하여 쉽게 제거할 수 있는데, 이것은 부반응이 억제된다는 장점을 가지고 있다.

히드록시 - 보호기의 도입

필요시에는, 생성된 자유 히드록시기는 이어서 보호기로, 특히 가수분해 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해될 수 있는 보호기로 보호될 수 있다. 이것은 단계 A3 에 기재된 방법에 따라서 목적하는 보호기를 함유한 상응하는 시약을 사용하여 수행될 수 있다.

보호되는 히드록시기가 하나 이상 있는경우 그것을 동일한 보호기 또는 상이한 보호기로 보호할 수 있는데 예를들면,

(1) 두개의 히드록시기가 각각 R^3'로 표시되는 상이한 보호기에 의해 보호되는 경우, 이러한 기들은 각각 선택적으로 제거될 수 있고, 생성된 자유 히드록시기는 그때 적당한 보호시약으로 보호되어서 다른 R^3'기에 의해 보호된 히드록시기를 갖는 화합물을 생성하거나 ;

(2) 두개의 히드록시기가, 당 분야에서 공지된 보호시약의 반응성의 차이를 이용하여, R³로 표시되는 상이한 보호기로 보호된다.

반응의 완성후에, 구조식 (IX) 의 목적하는 화합물을 상법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 하나의 적당한 회수법으로 ; 반응 혼합물을 중화시키고 ; 불용성 물질이 존재할때, 여과로 제거하며 ; 물 및 에틸아세테이트 같은 물 - 불온화성 용매를 여액 또는 중화된 반응 혼합물에 첨가하여 생성물을 용매로 추출시키고 ; 추출물을 물로 세척하고 예를들면 무수 황산 마그네슘 등으로 건조시키며 ; 그리고 용매를 추출물에서 증류하여 잔류물로서 목적하는 생성물을 남긴다.

이렇게 수득한 목적 화합물은, 필요에 따라 예를들면 재결정, 재침전 또는 여러가지 크로마토그래피법 등의 상법으로 정제할 수 있다. 적절한 크로마토그래피법으로는 실리카겔, 알루미나 또는 Florisil (마그네슘과 실리카겔을 함유) 등의 담체를 통한 흡착 칼럼크로마토그래피 ; Sephadex^TMLH-20 (PHarmacia lnc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm and Hass Co.) 또는 Diaion^TMHp-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) 등의 흡착제를 통한 분배컬럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화된 실리카겔로 충진된 정상또는 역상 칼럼을 통한 액체크로마토 그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피); 또는 이러한 기술들의 조합등을 포함하며, 이어서 적당한 용출 용매로 용출시킨다.

[단계 A6]

이 단계에서는, 본 발명의 화합물인 구조식 (X) 의 화합물을 구조식 (IX) 화합물의 락톤환의 가수분해 또는 가용매분해로 카르복실산염 또는 카르복실산 에스테르를 생성함으로써 제조한다. 반응은, 필요한 경우,

(1) 자유카르복실산을 생성하며 ;

(2) 자유히드록시기의 일부 또는 전부를 동일하거나 상이한 보호기로, 바람직하게는 가수분해 같은 생물학적 방법으로 생체내에서 분해될 수 있는 보호기로 보호하며,

(3) 생성되는 카르복실기를 보호기로, 바람직하게는, 가수분해 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해될 수 있는 보호기로 보호하거나, 또는 카르복실산의 다른 염을 생산하며 ; 및 / 또는

(4) 필요할 경우, 카르복실산 화합물을 다시 폐환반응 시켜서 락톤 화합물을 생산함으로써 수행될 수 있다.

카르복실산의 염 제조는 염기, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰 염기를 사용하여 전통적 가수분해 반응으로 수행할 수 있다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단, 그것은 반응이나, 또는 반응에 포함된 시약에 역영향을 끼치지 않고, 적어도 어느정도 까지는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 ; 물 또는 물과 하나 이상의 유기용매와의 혼합물을 포함하는데, 예를들면 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 ; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올 등의 알콜 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 등의 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드등의 아미드류등이 있을 수 있다.

사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없으며, 통상의 반응에서 사용되는 일반적인 염기의 어느 것이나 여기서 동등하게 사용할 수 있다. 바람직한 염기의 예로는 ; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 리튬등의 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 또는 탄산수소 리튬 등의 알칼리금속 탄산수소염 ; 수산화 나트륨, 수산과 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 또는 수산화 리튬등의 알칼리 금속 수산화물 ; 및 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t - 부톡시드 또는 리튬 메톡시드등의 알칼리금속 알콕시드를 포함한다.

반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 일어나며, 본 발명에서 정확한 반응 온도 선택은 필수적이지 않다. 일반적으로, -10℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 약 실온인 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아내었다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 특히 반응 온도, 사용된 염기 및 시약의 특성등 여러요소에 의하여 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 보통 30 분 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 5시간이면 충분하다.

산 촉매 및 알콜함유용매 존재하의 가용매 분해에 의해 카르복실산 에스테르 제조 반응을 수행한다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에 실시된다. 반응 또는 사용되는 시약에 대한 역영향이 없고 시약을 어느정도 이상 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 ; 헥산또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸- 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드와 같은 아미드를 포함한다. 그러나, 용매로서 도입하고자 하는 에스테르 잔기에 상응하는 알콜을 그 자체로서 사용하는 것이 바람직하다.

또한 사용되는 산 촉매의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 통상적 반응에서 일반적으로 촉매로 사용되는 어떠한 산도 이 반응에서 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예는 ; 염산, 브롬화 수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산 ; 브뢴스테트산, 예를들어 아세트산, 옥살산, 포름산 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산 및 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 술폰산을 포함하는 유기산 ; 보론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드 또는 보론 트리브로마이드와 같은 루이스 산 ; 및 산성이온 교환수지를 포함한다. 이들 중에서 바람직하게는 유기산, 보다 바람직하게는 강 유기산이다.

반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 일어나며, 본 발명에서 정확한 반응 온도가 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 사용된 용매의 비점인 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아내었다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 특히 반응온도, 시약 및 사용된 용매의 특성 등 여러요소에 의존하여 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 보통 10 분 내지 6 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 3 일의 기간이면 충분하다.

반응 완결후, 반응 혼합물로부터 원하는 화합물을 통상적 방법으로 회수할 수 있다. 예를들면, 산 촉매로서 산성 이온 - 교환 수지를 사용하여 수행하는 반응인 경우, 적절한 회수 절차 는 ; 반응 혼합물을 여과한 다음 증류에 의해 여액으로부터 용매를 제거한 후, 잔류물로서 원하는 생성물을 남기는 것으로 구성된다. 산 촉매로서 다른산을 사용하여 반응을 수행하는 경우, 적절한 회수 절차는 ; 반응 혼합물을 중화하고 ; 불용성 물질이 존재하면, 여과에 의해 제거한 후 ; 중화된 반응 혼합물 또는 여액에 물 또는 에틸 아세테이트와 같은 물과 섞이지 않는 용매를 가하고, 용매로 생성물을 추출하고 ; 물로 추출액을 세척한 후 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 ; 증류에 의해 용매를 제거하고, 잔류물로서 생성물을 남기는 것으로 구성된다.

필요하다면, 수득된 원하는 생성물을 예를들어, 재결정, 재침점 또는 다양한 크로마토그래피 방법등 통상적 방법으로 정제한다. 크로마토그래피 방법의 예로는 ; Sephadex^TMLH-20 (PHarmacia Inc.), Amberlite^TMXAD-l1 (Rohm and Hass Co.) 또는 Diaion^TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) 같은 합성 흡수제를 통한 분배칼럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화된 실리카겔로 충진한 정상 또는 역상 칼럼을 통한 액체 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 상기 방법들의 적절한 조합 후 ; 적절한 용출용매로 용출하는 것을 포함한다.

유리 카르복실산은 상기 수득된 카르복실산 염을 포함하는 여액의 pH 를 적절한 산을 가하여 pH 5 이하로, 바람직하게는 pH3내지 4로 조정하여 제조하는 것이 바람직하다.

사용하는 산의 종류에는 특별한 제한은 없으나 원하는 화합물에 불리한 효과가 없다면 어떤 유기산이나 무기산도 사용할 수 있다. 바람직한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 포함하는 브륀스테드산 ; 및 산성이온 - 교환 수지를 포함한다.

수득된 유리 카르복신산 화합물은 예를들어 추출, 세척, 건조등의 통상적 방법으로 회수하고 정제한 후 하기 반응에 사용한다.

생성된 화합물의 히드록시기 (그 분자내 카르복실산염기, 카르복실산 에스테르기 또는 유리 카르복실산기를 포함한다) 를 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 생체내에서 분해 가능한 보호기로 보호하는 것이 바람직하다. 이 보호기를 도입하는데 사용하는 반응 조건은 AS 단계에서 사용한 반응 조건과 유사하다.

생성물이 2 개의 유리 히드록시기를 함유하는 일반식 (ll) 의 기를 포함하는경우, 화합물을 적절안 시약과 산촉매 존재하에 반응시킴에 의해 히드록시기를 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 에틸리덴기와 같은 디올 - 보호기에 의해 보호한다.

디올 보호기를 도입하는데 사용되는 시약의 특성에는 특별한 제한은 없으며 디올기 보호에 일반적으로 사용되는 어떤 시약이라도 여기서 동일하게 사용할 수 있다. 바람직안 시약의 예는 벤즈알데히드와 같은 알데히드 유도체 ; 아세톤과 같은 케톤 유도체 ; 2,2 - 디메톡시프로판 또는 디메톡시벤질과 같은 디메톡시 화합물을 포함한다

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에 수행된다. 반응 또는 사용되는 시약에 대한 역영향이 없고 시약을 어느정도 이상 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 ; 메틸렌클로라이드또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 헥산 또는 펜탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 에틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 및 디메틸포름아미드 또는 아세톤과 같은 극성 용매를 포함한다.

또한 사용되는 산 촉매의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 통상적 반응에서 일반적으로 촉매로 사용되는 어떠한 산도 이 반응에서 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예는 ; p - 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 및 피리디늄 p - 톨루엔 술폰산염과 같은 유기산 ; 및 염산과 같은 무기산을 포함한다.

반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 일어나며, 산 촉매의 특성 및 사용되는 출발 화합물등에 의존하여 바람직한 온도는 변화될 수 있으나, 본 발명에서 정확한 반응 온도가 중요한 것은 아니다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 100℃ 범위내의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 또한 반응에 요구되는 시간도 특히 반응 온도 및 시약의 특성 등 여러 요인에 의존하여 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 보통 O.1 내지 24 시간의 기간이면 충분하다.

카르복시 - 보호기로 사용되는 생물학적 방법으로 생체내 조건에서 분해 가능한 보호기가 알킬 또는 동족기인 경우, 하기 방법으로 카르복실산염 또는 유리 카르복실산기를 함유하는 화합물을 보호할 수 있다 ;

방법 1

이 방법에서 보호되는 화합물은 구조식 R^4"- X'의 화합물과 반응시킨다 (상기식에서 R^4"는 생물학적 방법으로 생체내 조건에서 분해되며, R⁴의 정의내에 포함되는 보호기를 나타내며, X'는 친핵성 잔기로서 이탈 가능한 원자 또는 기를 나타낸다). 친핵성 잔기로서 이탈 가능한 원자 및 기의 예는 ; 염소, 브롬, 요오드원자와 같은 할로겐원자 ; 메탄술포닐옥시기 및 에탄술포닐옥시기와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시기와 같은 할로알칸술포닐옥시기 ; 및 벤젠술포닐옥시, p - 톨루엔술포닐옥시 및 p - 니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기를 포함한다. 상기 화합물의 예로는, 아세톡시메틸클로라이드, 피발로일옥시메틸 브로마이드 및 피발로일옥시메틸 클로라이드와 같은 지방족 아실옥시메틸 할라이드 ; 에톡시카르보닐옥시메틸 클로라이드, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 클로라이드, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸 클로라이드 및 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸 요오다이드 같은 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 할라이드 ; 프탈리딜 할라이드 ; 및 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 5 - 메틸 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 할라이드를 포함한다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에 수행된다. 반응 또는 사용되는 시약에 대한 역영향이 없고 시약을 어느정도 이상 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 ; 헥산또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸- 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드를 포함한다.

반응은 또한 염기 존재하에서도 실시된다. 사용하는 염기의 특성에 특별한 제한은 없으며, 이 종류의 통상적 반응에 일반적으로 사용되는 어떠한 염기라도 동일하게 사용할 수 있다. 바람직한 염기의 예는 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 및 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 불소화나트륨 및 불소화칼륨과 같은 알칼리 금속 불소화물 ; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t - 부톡시드 및 리튬 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 나트륨 메틸티올레이트 및 나트륨 에틸티올레이트와 같은 알칼리 금속 알킬티올레이트 ; N - 메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N - 메틸피페리딘, 피리딘, 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘, 피콜린, 4 - (N,N - 디메틸아미노) 피리딘, 2,6 - 디 (t - 부틸) - 4 - 메틸피리딘, 퀴놀린, N,N - 디메틸아닐린, N,N - 디에틸아닐린, 1,5 - 디아자비시클로 [4.3.0] 노나 - 5 - 엔, 1,4 - 디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄 (DABCO) 및 1,8 - 디아자비시클로 [5.4.0] 운데크 - 7 - 엔 (DBU) 와 같은 유기염기 ; 및 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 및 리튬비스 (트리메틸실릴) 아미드와 같은 유기 금속 염기를 포함한다.

반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 일어나며, 본 발명에서 정확한 반응 온도 선택은 필수적이지 않다. 일반적으로, -20℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 인 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아내었다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 특히 반응온도, 시약의 특성 등 여러요소에 의존하여 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 보통 0.5 시간 내지 10 시간이면 충분하다.

방법 2

이 방법은 비보호 화합물을 촉매량 염기 및 에스테르화제의 존재하의 용매내에서 구조식 R^4"- OH (식중 R^4"는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다. 단계 A3 의 방법 2 에 기재된 방법에 따라서 반응을 수행한다.

방법 3

이 방법은 비보호 화합물을 디에틸 클로로포스페이트와 같은 할로겐화 인산디에틸 에스테르 및 염기 존재하의 용매에서 구조식 R^4"- OH (식중 R^4"는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다. 단계 A3 의 방법 3 에 기재된 절차대로 반응을 수행한다.

방법 4

이 방법은 보호기가 저급 알킬기인 경우 사용하며 비보호 화합물과 용매내에서 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올과 같은 시약으로 사용되는 상응하는 알콜과 반응시키는 것을 특징으로 한다. 반응에 불리한 효과가 없고 어느정도 이상의 초기물질을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 ; 시약으로서 사용되는 것과 같은 알콜 ; 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸- 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드를 포함한다. 이들중 시약으로 사용한 것과 동일한 알콜을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 산 촉매 존재하에서 실시한다. 사용되는 산 촉매의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 종류의 통상적 반응에서 일반적으로 촉매로 사용되는 어떠한 산도 이 반응에서 동일하게 사용될 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예는 ; 염산, 브로모수소산, 황산, 과염소산 및 인산과같은 무기산 ; 브륀스테트산, 예를들어 아세트산, 옥살산, 포름산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 ; 보론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드 및 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산 및 산성 이온 - 교환 수지를 포함한다.

반응은 광범위한 온도범위에 걸쳐 일어나며, 본 발명에서 정확한 반응 온도 선택은 필수적이지 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 10O℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 인 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아내었다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 특히 반응온도, 시약의 특성 등 여러요소에 의존하여 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 1 시간 내지 24 시간의 기간이면 충분하다.

방법 5

이 방법은 비보호 카르복실산 화합물과 :

(i) 예를들어 약 실온인 적절한 온도에서, 예를들어 30 분 내지 5 시간의 적절한 시간동안 예를들어 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드등의 할로겐화제를 반응시켜 상응하는 산 할로겐화물을 제조하거나, 또는

(ii) 트리에틸아민과 같은 유기아민 존재하에 상기 (i) 과 유사한 온도에서 유사한 시간동안 메틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트를 반응시켜 상응하는 산 무수물을 제조한 후 ; 수득된 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 적절한 알콜 또는 알칼리 금속 알콕시드로 처리하여 원하는 에스테르를 제조한다. t - 부틸 에스테르를 제조하기 위해서는, 칼륨 t - 부톡시드의 사용이 바람직하다.

반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에 수행된다. 반응 또는 사용되는 시약에 대한 악영향이 없고 시약을 어느정도 이상 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트와 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴을 포함한다. 반응은 또한 예를들어 트리에틸아민과 같은, 그 특성이 필수적이지 않은 염기존재하에서 실시된다.

반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 일어나며, 본 발명에서 정확한 반응 온도 선택은 중요하지 않다. 일반적으로, -10℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 약 실온인 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아내었다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 특히 반응온도, 사용된 용매 및 시약의 특성 등 여러요소에 의하여 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 상기 정해진 바람직한 조건하에서 반응이 실시된다면, 통상 10 분 내지 15 시간, 더욱 바람직하게는 30 분내지 10 시간의 기간이면 충분하다.

방법 6

이 방법은 비보호 유리 카르복실산 화합물을 디아조메탄 또는 디아조에탄과 같은 디아조알칸 (일반적으로 디아조알칸의 에테르 용액) 과 적절한 온도, 예를들어 약 실온에서 반응시킴을 특징으로하며, 필요한 경우 반응은 가열하에 수행된다.

그렇지 않을 경우, 카르복실산 에스테르를 출발 화합물로서 사용할 수 있으며, 이 경우 목적 화합물은 통상적인 방법, 즉 일반식 R^4"- OH (식중 R^4"는 상기 정의한 바와 같다) 의 화합물로 트랜스에스테르화 함으로써 제조될 수 있다.

생체내에서 생물학적 방법에 의해 분해될 수 있는 카르복시 - 보호기가 아미드계 기일 경우, 보호 반응은 하기 방법에의해 달성될 수 있다 ;

방법 7

이 방법은 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 카르복실산 또는 유리 카르복실산의 염을 방법 5 에 기재된 방법에 따라 산 할로겐화물 또는 산 무수물로 변환시킨 다음, 산 할로겐화물 또는 산 무수물을 상응하는 염기, 예를들어 기체상 암모니아 또는 디메틸아민과 반응시킴을 특징으로 한다.

방법 8

이 방법은 방법 1 ∼ 6 에 상술한 대로 제조될 수 있는 카르복실산 에스테르에 통상적인 에스테르 - 아미드 교환 반응을 수행함을 특징으로 한다.

[염의 제조]

카르복실산의 염을 제조하는 반응은 하기와 같이 수행될 수 있다 ;

(1) 카르복실산의 금속염

수성 용매내에서 유리 카르복실산을 적절한 금속 화합물, 예를들어 금속 수산화물 또는 금속 탄산염과 접촉시킴으로써 목적하는 염을 제조할 수 있다.

바람직한 수성 용매의 예에는 물 자체 또는 물, 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 또는 아세톤과 같은 케톤과 같은 유기용매의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직하게는 물 및 친수성 유기용매의 혼합물을 사용한다.

일반적으로, 반응은 바람직하게는 약 실온에서 수행되거나, 필요한 경우 임의로 가열하에 수행될 수 있다.

(2) 카르복실산의 아민염

수성 용매내에서 유리 카르복실산을 적절한 아민과 접촉시킴으로써 목적하는 염을 제조할 수 있다.

바람직한 수성용매의 예에는 물 그 자체, 또는 물, 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴과 같은 유기용매의 혼합물이 포함된다. 이중, 특히 바람직한 것은 수성 아세톤이다.

일반적으로, 반응은 실온이하, 특히 5 ∼ 10℃ 의 온도로 7.0 ∼ 8.5 의 pH 범위에서 수행된다. 이는 즉시 완결된다.

그렇지 않을경우, 염 - 아민 상호교환 반응에 의해, 즉 상기 (1) 에 기재된대로 제조될 수 있는 카르복실산의 금속염을 수성 용매에 용해시킨 다음 목적하는 아민의 광물산염 (예 : 염화수소와 같은 히드로할산의 염) 을 첨가함으로써 목적하는 염을 제조할 수 있다. 반응은 상술한 것과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.

(3) 카르복실산의 아미노산염

수성 용매내에서 유리 카르복실산을 목적하는 아미노산과 접촉시킴으로써 목적하는 염을 제조할 수 있다.

바람직한 수성용매의 예에는 물 자체, 또는 물, 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 ; 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 혼합물이 포함된다.

반응은 통상적으로 가열하에, 바람직하게는 50 ∼ 60℃ 의 온도에서 수행된다.

[락톤의 제조]

상술한 대로 제조된 카르복실산 화합물을 촉매량의 산과 접촉시킴으로써 목적하는 화합물을 제조할 수 있다.

반응은 통상적으로 및 바람직하게 용매의 존재하에서 수행된다. 반응 또는 사용되는 시약에 역영향을 끼치지 않고 시약을 일부이상 용해시킬 수 있기만 하면, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예에는 ; 물 ; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드 ; 또는 상기 유기용매 1 종 이상 및 물의 혼합물이 포함된다.

사용된 산 촉매의 종류에는 특별한 제한이 없으며 상기 형태의 통상적인 반응에 일반적으로 사용되는 모든 산촉매를 여기서도 동일하게 사용할 수 있다. 바람직한 산 촉매의 예에는 ; 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산을 포함하는 브뢴스테드산 ; 염화아연, 사염화 주석, 삼염화 붕소, 삼불화 붕소 및 삼브롬화 붕소와 같은 루이스산 ; 및 산성 이온교환수지가 포함된다. 이중, 무기산이 바람직하다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 반응에 중요하지는 않다. 일반적으로, 반응을 -20 ∼ 170℃, 더 바람직하게는 0 ∼ 50℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간도 또한 많은 요인, 주로 반응 온도, 및 사용된 시약 및 용매의 종류에따라 광범위하게 변화할 수 있다. 하지만, 반응이 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행될 경우, 10 분 ∼ l 일의 기간이면 통상적으로 충분할 것이다.

반응 완료 후, 생성된 일반식 (X) 의 화합물을 상기 기재 및 예시한 것과 같은 각종 회수법 및 정제법, 주로 각종크로마토그래피법의 적절한 조합에 의해 회수 및 정제할 수 있다. 그러한 기술의 예에는 ; Sephadex^TMLH-20 (Pharmacia lnc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm and Hass Co.) 또는 Diaion^TMHP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) 과 같은 합성 흡수제를 통한 분배 칼럼 크로마토그래피 ; 이온교환 크로마토그래피 ; 세파덱스컬럼을 통한 겔 여과 ; 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔로 충진된 정상 또는 역상 컬럼을 통한 액체 크로마토그래피 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 상기 크로마토그래피법의 적절한 조합이 포함된다. 다음, 목적 화합물을 적절한 용출용매로 용출할 수 있다. 그렇지 않을 경우 생성물을 디에틸에테르, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 유기 용매로 효과적으로 추출할 수 있다.

상술한 단계들에서 수득된 목적 화합물이 입체이성질체의 혼합물로서 제조되고 각각의 이성질체의 분리가 요구될 경우, 각각의 이성질체는 각 반응의 말기에 또는 각 반응의 완료후 목적하는 시간에 상술한 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

반응도식 B

본 발명의 화합물을 제조하는 대체방법을 반응도식 B 에 나타낸다 ;

반응도식 B

[상기식중, Z, R³, R^3a, R^3b, R^3', R^4'및 M은 상기 정의한 바와 같다.]

반응도식 B 는, 본 발명의 화합물인 구조식 (XVI) 및 (XVII) 의 화합물의 제조방법, 및 본 발명의 화합물인 구조식(IX) 및 (X)의 화합물의 대체 제조방법으 제공한다.

단계 B1

이 단계에서는, 용매내에서 염기를 이용하여 일반식 (XI) 의 출발 화합물의 8 - 위치의 에스테르 측쇄를 가수분해 시킴으로써 일반식 (XII) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 반응도식 A 의 단계 A1 에 기재된 것과 본질적으로 동일하며 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B2

이 단계에서는, 일반식 (XII) 의 히드록시산의 염을 바람직하게는 용매내에서 1 당량이상의 산으로 중화한 다음, 생성된 유리산을 폐환함으로써, 일반식 (XIII) 의 락톤 화합물을 제조한다. 이 반응은 반응도식 A 의 단계 A2 에 기재된 것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B3

이 단계에서는, 일반식 (XIII) 의 화합물의 8 - 위치 히드록시기를 제외한 히드록시기를 R^3'기로 선택적으로 보호함으로써 일반식 (XlV) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 반응도식 A 의 단계 A3 에 기재된 것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B4

이 단계에서는, 일반식 (XIV) 의 화합물의 8 - 위치의 히드록시기를 Z 기로 아실화함으로써 일반식 (XV) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 반응도식 A의 단계 A4 에 기재된것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B5

이 단계에서는, R₃'로 나타내는 일반식 (XV) 의 화합물의 히드록시 - 보호기를 제거한 다음, 필요한 경우 생성된 히드록시기를 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 그외의 보호기로 보호함으로써, 본 발명의 화합물인 일반식 (XVI) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 반응도식 A 의 단계 A5 에 기재된 것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B6

이 단계에서는, 일반식 (XVI) 의 화합물내의 락톤 고리를 가수분해 또는 가용매 분해하여 카르복실산의 염 또는 카르복실산 에스테르를 제조한 다음, 필요한 경우 생성물에 하기 반응을 수행함으로써, 일반식 (XVII) 의 화합물을 제조한다 :

(1) 유리 카르복실산을 생성하는 반응 ;

(2) 유리 히드록시기의 일부 또는 전부를 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 보호기로 보호하는 반응 ;

(3) 생성된 카르복시기를 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있는 보호기로 보호하거나, 카르복실산의 그 외의 염을 생성하는 반응 ; 및 / 또는

(4) 필요할 경우, 폐환에 의해 락톤 화합물을 다시 생성하는 반응.

이 반응은 단계 6 에 기재된 방법에 따라 수행된다.

단계 B7, B8 및 B9

이 단계에서는, 히드록시기를 구조식 (XVII) 의 카르복실산 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르, 또는 구조식 (XVI) 의 락톤 화합물의 6 - 위치로 효소분해에 의해 입체특이적으로 도입함으로써 구조식 (lX) 및 (X) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 표제 "생물학적 방법에 의한 제조" 하에 이후에 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 B10

이 단계에서는, 일반식 (IX) 의 화합물의 락톤 고리를 가수분해 또는 가용매분해 함으로써 카르복실산의 염 또는 카르복실산 에스테르를 제조함으로씨, 본 발명의 화합물인 일반식 (X) 의 화합물을 제조한다. 반응은, 필요한 경우 하기 반응에 의해 수행될 수 있다 ;

(1) 유리 카르복실산을 생성하는 반응 ;

(2) 유리 히드록시기의 일부 또는 전부를, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 분해될 수 있으며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 보호기로 보호하는 반응 ;

(3) 생성된 카르복시기를, 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내 절단될 수 있는 보호기로 보호하거나, 카르복실산의 그외의 염을 생성하는 반응 ; 및 / 또는

(4) 필요한 경우, 카르복실산 화합물을 다시 폐환하여 락톤 화합물을 생성하는 반응.

상기 반응들은 반응도식 A 의 단계 A6 에 기재된것과 본질적으로 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.

반응도식 C

이는 반응도식 A 에서 중간체로서 사용되는 구조식 (1X) 의 화합물 및 반응도식 B 에서 중간체로서 사용되는 구조식 (XVI) 의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 제공한다.

반응도식 C

[상기식들 중에서, R³, R^3a및 Z는 상기 정의한 바와 동일하다]

중간물질로 사용된 구조식 (Ⅸ) 및 (XVI) 의 화합물들은 구조식 (Ⅵ) 또는 (XIII) 의 화합물의 모든 히드록시기를 Z 기로 아실화시켜 각각 구조식 (XVIII) 또는 (XIX) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 본질적으로는 반응도식 A 의 A4 단계에 기재된 바와 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 8 - 위치의 아살화된 히드록시기 이외의 1 또는 2 개의 보호기를 영국 특허 명세서 제 2,255,974 A 호에 기재된 방법에 따라 선택적으로 제거한 후에 필요한 경우에는 하나 또는 두개의 탈 보호된 기들을 바람직하게는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해시킬 수 있는 보호기에 의해 보호하는데, 이때 각 기들은 상호 동일하거나 상이할 수 있다. 이 반응은 본질적으로는 반응도식 A 의 단계 A5 에 기재된 바와 동일하며, 동일한 시약 및 반응조건을 사용하여 수행할 수 있다.

반응도식 B 의 출발물질로 사용된 구조식 (XI) 의 화합물은 하기의 참고 문헌중 어느 하나에 기재된 방법에 따라 화학적 방법으로 제조할 수 있다.

일본 특허출원 공고 제 소 56 - 12114 호 및 일본 특허출원 공개 제 소 51 - 136885 호에 기재된 방법에 따라 반응도식 B 및 C 에서 사용된 구조식 (XI) 및 (XIII)의 출발 화합물은 미생물학적 방법으로 제조할 수 있다.

출발 물질로 사용할 수 있는 프라바스타틴은 일본 특허출원 공고 제 61 - 13699 호에 또는 단계 B7, B8 및 B9 에 개시된 과정에 따라 구조식 (XI) 의 화합물의 6 위치에서의 입체 선택적 히드록시화에 의해 6β - 히드록시기를 갖는 화합물을 제조 함으로써 효소학적으로 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용된 구조식 Z-OH 의 카르복실산은 공지된 방법, 예컨대,193 에 기재된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

생물학적 방법에 의한 제법

본 발명의 화합물중 일부는, 하기에 보다 상세히 설명되었듯이, 생물학적 방법에 의해서도 또한 제조할 수 있다.

식 (Ib) 화합물의 식 (Ia) 화합물로의 히드록시화

하기식 (Ib) 의 화합물 :

[상기 식에서, R^l은 상기 정의한 바와같다]또는 반응기가 보호된 그에 상응하는 화합물은 하기 식 (la) 의 화합물 또는 반응기가 가수분해효소에 의해 보호된 그에 상응하는 혼합물로 전환될 수 있다 ;

[상기식에서, R¹은 상기 정의한바와 같다]

가수분해효소는 아미콜라타 (Amycolata), 노카르디아 (Nocardia), 신세팔라스트룸 (Syncephalastrum), 무코르 (Mucor), 리조푸스 (Rhizopus), 지고린쿠스 (Zygorynchus), 시르시넬라 (Circinella), 악티노무코르(Actinomucor), 곤그로넬 라 (Gongronella), 피코마이세스 (Phycomyces), 아브시디아 (Absidia), 쿤닝하멜 라 (Conninghamella), 모르티에렐라 (Mortierella), 피크노포러스(Pychnoporus) [옛 이름 ; 트라메테스 (Trametes)]. 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 리조크토니아 (Rhizoctonia 로 구성된 군에서 선택한 미생물속 (genus) 으로 부터 유도해 낼 수 있다.

상기 가수분해는 하기 방법들중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다.

방법 1 : 구조식 (lb) 의 화합물을 전환 미생물의 배양과정중 브로쓰에 첨가한후, 계속 배양시키는 방법 ;

방법 2 : 구조식 (lb) 의 화합물을 상기 미생물의 배양 브로쓰로부터 수거한 배양세포와 접촉시키는 방법 ;

방법 3 : 구조식 (lb) 의 화합물을 상기 미생물로부터 제조한 무세포 추출물과 접촉시키는 방법.

상기 방법 중 어느 하나에서, 미생물은 적절한 배지, 예컨대, 자연 배지 또는 합성배지에서 효소의 생산 및 효율을 최대화시키기에 적절한 조건하에 배양한다. 이런 배지는 통상 당 분야에서 공지되었으며, 기타 발효 생성물 생산에 통상적으로 자주 사용된 형태가 될 것이다.

전형적으로 배지는 탄소원, 질소원 및 관련 미생물에 의해 동화될 수 있는 하나 이상의 무기염들의 임의의 조합물을 함유하는 것이 필요하다. 배지를 위한 최소 요구조건은 미생물의 성장에 필수적인 성분들을 함유하는 것이 될 것이다.

적절한 탄소원은 미생물에 의해 동화될 수 있는 임의 탄소 - 함유 물질, 예컨대 ; 글루코오스, 과당, 맥아당, 젖당, 설탕, 전분, 만니톨, 덱스트린, 글리세린, 진한 맥아시럽, 당밀, 블랙 - 스트랩 당밀, 귀리 분말, 호밀 분말, 옥수수 전분, 감자, 옥수수 분말, 콩 분말 또는 맥아 추출물과 같은 탄수화물 ; 콩기름, 면실유, 올리브유, 간유 또는 라드유와 같은 기름이나 유지 ; 구연산, 아스코르브산 나트륨, 말산, 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 글루콘산과 같은 유기산 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 t - 부탄올과 같은 알콜 ; 및 글루탐산과 같은 아미노산을 포함한다. 상기 물질들은 단독으로 사용되거나 둘 이상의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 비록 그 양이 의도와 목적한 결과에 따라 달라질 수 있으나 통상의 사용량은 배지양의 1 ∼ 10% w/v 범위가 될 것이다.

적절한 질소원은 미생물에 의해 동화될 수 있는 임의의 질소 - 함유 - 물질, 예컨대 단백질을 함유하는 물질 또는 쉽게 동화될 수 있는 질소원을 포함한다. 질소원의 대표적인 예를들면 ; 동식물로부터 및 쌀가루 (ricemeal), 콩가루, 밀 기울, 맥아, 땅콩가루, 면실박, 면실유, 콩 카제인, 콩 단백질 분리물, 카사미노산, 카제인 가수분해물, 페름아민, 어분, 옥수수 침출액, 펩톤, 고기 추출물, 효모, 효모 자가분해물, 효모 추출물, 맥아즙 및 요소와 같은 천연 소스로부터 추출가능한 유기질소원 ; 아스파르트산, 글루타민, 시스틴 또는 알라닌과 같은 아미노산 ; 황산 암모늄, 질산 암모늄, 염화 암모늄 또는 인산 암모늄과 같은 암모늄염 ; 및 질산 나트륨 또는 질산 칼륨과 같은 무기질소 화합물들이다. 탄소원과 마찬가지로 이들도 단독으로 또는 배합물 형태로 사용할 수 있다. 적정양은 통상 배지의 양의 약 0.2 ∼ 6% w/v 범위내이다.

적절한 영양원의 무기염은 염의 주성분 뿐만 아니라 미량원소도 제공한다. 바람직하게는, 염은 동화될 수 있는 형태의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 칼슘, 인산염, 황산염, 염화물 또는 탄산염 같은 이온 및 바람직하게는 몰리브덴, 붕소, 구리, 코발트, 망간과 철 같은 미량원소들을 제공해야 한다. 적절한 화합물들의 예를들면, 염화 나트륨, 염과 망간, 염화 코발트, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 탄산 칼슘, 황산 알루미늄 칼륨, 황산 망간, 황산 구리 (II), 황산 코발트, 황산 아연, 황산 제 1 철, 황산 마그네슘, 인산 모노 칼륨, 인산 디칼륨, 인산 디 나트륨 또는 몰리브덴산 암모늄들이다. 이 외에도, 미생물의 생장 및 본 발명의 화합물의 생성에 필요한 임의의 첨가물들을 적절한 조합물 형태로 하여 사용할 수 있다.

배지로 부터 미생물에 의해 동화될 수 있는 황산 화합물의 첨가는 때때로 목적 화합물 생성을 증가시킬 수 있다. 적절한 황산 화합물의 예를들면, 황산아연, 황산 구리, 황산 제 일철 또는 황산 암모늄과 같은 황산염 ; 티오황산 암모늄과 같은 티오 황산염 ; 및 아황산 암모늄과 같은 아황산염 등의 무기 황산 화합물 또는 시스틴, 시스테인이나 L - 티아졸린 - 4 - 카르복실산과 같은 황산 - 함유 아미노산 ; 히포타우린 및 글루타티온과 같은 황산 - 함유 펩티드 ; 황산 제일철이나 황산 구리와 같은 중금속 황산 화합물 ; 비타민 B₁또는 비오틴과 같은 비타민 ; 및 티아민과 같은 세균생장 촉진인자 등의 유기 황산 화합물을 들 수 있다.

실리콘유, 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 식물성 유지, 동물성 유지 또는 적절한 계면 활성제 같은 항기포제를 배지에 첨가할 수 있다. 이러한 첨가는 특히 미생물을 액체 배양으로 발효시킬 때 적절하다.

구조식 (Ib) 의 화합물중 6 - 위치에 히드록시기를 도입시킬 수 있는 미생물이라면, 사용되는 미생물 종류에 어떠한 특별한 제한도 없다.

상기 미생물의 예는 하기를 포함한다

지고미세테스 (Zygomycetes) 강의 진균류 ; 신세팔라스트룸 (Syncephalastrum), 무코르 (Mucor), 리조푸스 (Rhizopus), 지고린쿠스 (Zygorynchus), 시르시넬라 (Circinella), 악티노무코르 (Actinomucor), 곤그로넬라 (Gongronella), 피코미세스 (phycomyces), 아브시디아 (Absidia), 쿤닝하멜라 (Cunninghamella) 및 모르티에렐라 (Mortierella) 속 ;

지고미세테스 (Zygomycetes) 강 이외의 진균류 ; 피크노포러스 [Pychnoporus[이전이름 : 트라메테스 (Trametes)]] 및 리조크토니아 (Rhizoctonia) 속 ;

악티노미세테스 (Actinomycetes) ; 아미콜라타 (Amycolata), 노카르디아 (Nocardia) 및 스트렙토미세스 (Streptomyces) 속 ;

바람직하게는 신세팔라스트룸 (Syncephalastrum) 속에 속하는 하기의 균주 ; 신세팔라스트룸 라세모숨 (Syncephalastrum racemosum) (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP - 4107) ; 신세팔라스트룸 니그리칸스 (Syncephalastrum nigricans) Vuillemin SANK 42372, IF0 4814 (FERM BP - 4106) ; 신세팔라스트룸 니그리칸스 SANK 42172 (FERM P - 6041) ; 신세팔라스트룸 니그리칸스 SANK 42272 (FERM P - 6042) ; 및 신세팔라스트룸 라세모숨 (S. racemosum) IFO 4828 ; 무코르(Mucor) 속에 속하는 하기의 균주 ; 무코르 히에말리스 (Mucor hiemalis) Wehmer SANK 36372, lFO 5834 (FERM BP - 4108) ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 IF0 5303 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 IF0 8567 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 IFO 8449 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 lFO 8448 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 IFO 8565 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 CBS 117.08 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 CBS 109.19 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 CBS 200.28 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 CBS 242.35 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 CBS l10.19 ; 무코르 히에말리스 f. 히에말리스 CBS 201.65 ; 무코르 바실리포르미스 (Mucor Bocilliformis) NRRL 2346 ; 무코르 시르시넬로이데스 (Mucor circinelloides) f. 시르시넬로이데스 IFO 4554 ; 무코르 시르시넬로이데스 f. 시르시넬로이데스 IF0 5775 ; 무코르 히에말리스 f. 코르티콜러스 (corticolus) SANK 34572 (FERM P - 59l3) ; 무코르 디모르포스포러스 (Mucor diamorphosporus) IFO 4556 ; 무코르 프라질리스 (Mueor fragillis) CBS 23635 ; 무코르 제네베시스(Mucor genevesis) IF0 4585 ; 무코르 글로보수스 (Mucor globosus) SANK 35472 (FERM P - 5915) ; 및 무코르 시르시넬로이데스 f. 그리세오시아누스 (Griseocyanus) lFO 4563 ; 리조푸스 (Rhizopus) 속에 속하는 균주 ; 리조푸스 키넨시스 (Rhizopus chinensis) IF0 4772 ; 리조푸스 시르시난스 (Rhizopus circinans) ATTC 1225 ; 및 리조푸스 아르히주스 (Rhizopus arrhizus) ATCC 11145 ; 지고린쿠스 (Zygorynchus) 속에 속하는 균주 ; 지고린쿠스 모엘레리 (Zygorynchus moelleri) IFO 4833 ; 시르시넬라 (Circinella) 속에 속하는 균주 ;르시넬라 무스카에 (Circinella muscae) IF0 4457 ; 시르시넬라 움벨라타(Circinella umbellata) IF0 4452 ; 및 시르시넬라 움벨라타 IF0 5842 ; 악티노무코르 (Actinomucor) 속에 속하는 균주, 악티노무코르 엘레간스 (Actinomucor elegans) ATCC 6476 ; 곤그로넬라 (Gongronella) 속에 속하는 균주 ; 곤그로넬라 부트레리 (Gongronella butleri) IF0 8080 ; 피코미세스 (Phycomyces) 속에 속하는 균주 ; 피코미세스 블라케스레에아누스 (Phycomyces blakesleeanus) SANK 45172 (FERN1 P - 5914) ; 아브시디아 (Absidia) 속에 속하는 균주, 아브시디아 코에룰레아 (Absidia coerulea) IFO 4423 ; 및 아브시디아 글라우카 (Absidia glauca) var. 파라독사 (Paradoxa) IF0 4431 ; 쿤닝하멜라 (Cunninghamella) 속에 속하는 균주 ; 쿤닝하멜라 에키눌라타 (Cunninghamella echinulata) IF0 4445 ; 쿤닝하멜라 에키눌라타 IF0 4444 ; 및 쿤닝하멜라 에키눌라타 ATCC 9244 ; 모르티에렐라 (Mortierella) 속에 속하는 균주 ; 모르티에렐라 이사벨리나 (Mortierella isabellina) IFO 6739 ; 아미콜라타 (Amycolata) 속에 속하는 균주 : 아미콜라타 아우토트로피카 (Amycolata autotrophica) SANK 62981 (FREM BP - 4105) ; 아미콜라타 아우토트로피카 SANK 62781 (FERM P - 6181) ; 아미콜라타 아우토트로피카 subsp. 칸베리카 (Canberrlca) subsp. 노브 (Nov) SANK 62881 (FERM P 6182) ; 및 아미콜라타 아우토트로피카 IFO 12743 , 노카르디아 (Nocardia) 속에 속하는 균주 ; 노카르디아 아스테로이데스 (Nocardia asteroides) IF0 3424 ; 노카르디아 파르시니카 (Nocardia farcinica) ATCC 3318 ; 및 노카르디아 코엘리아카 (Nocardia coeliaca) ATCC 17040 ; 피크노포러스 (Pychnoporus) 속 균주, 예컨대 ; 피크노포러스코시네우스 (Pychnoporus coccineus) SANK 11280 (FERM P - 5916) ; 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속 균주, 예컨대 ; 스트렙토마이세스 카르보필루스 (Streptomyces carbophilus) SANK 62585 (FERM BP - 4128) ; 스트렙토마이세스 로세오크로모게누스 (Streptomyces roseochromogenus) lFO 3363 ; 스트렙토마이세스 로세오크로모게누스 lFO 3411 ; 및 스트렙토마이세스 할스테디이 (Streptomyces ha1Stedii) IFO 3199 ; 리조크토니아 (Rhizoctonia) 속 균주, 예컨대 ; 리조크토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani) SANK 22972 (FERM P - 5917)

이들 중에서 가장 바람직한 미생물은 다음과 같다.

① 아미콜라타 아우토트로피카 SANK 62981 (FERM BP - 4105) ;

② 신세팔라스트룸 라세모숨 (Cohn) Schrceter SANK 41872 (FERM BP - 4107) ;

③ 신세팔라스트룸 니그리칸스 Vuillemin SANK 42372 (FERM BP - 4106) ;

④ 무코르 히에말리스 Wehmer SANK 36372 (FERM BP - 4108) ; 및

⑤ 스트렙토마이세스 카르보필루스 SANK 62585 (FERM BP - 4128).

상기 기재된 미생물은 일본국 통상산업성 공업기술원 미생물 공업 기술연구소에 기탁되어 있거나 기탁기관 (lFO, CBS, NRRL 및 ATCC) 으로부터 어떠한 제한도 없이 용이하게 입수할 수 있다. 본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록, 상기의 더욱 바람직한 진균류를 사용하는 실시예를 이하에 제공한다.

상기 언급된 균주 또는 유사한 활성을 나타낼 수 있는 다른 균주를 계대 배양하거나 생물공학적으로 개조 또는 변성시켜, 상이한 특성을 가진 미생물을 생산할 수 있음을 인정하게 될 것이다. 이때의 유일한 요건은, 생성된 미생물이 목적하는 화합물을 생산할 수 있어야 한다는 것이다. 개조는 유도에 의해 자연적으로 인공적으로 일어날 수도 있다.

이러한 개조 및 변성은 임의의 원하는 형태를 취할 수도 있고, 또는 예를 들어 배양 조건과 같은 사항에 따른 결과일 수도 있다. 균주를 배양에 의해 향상된 생육 또는 저온 / 고온에서의 생육과 같은 특성을 나타내도록 선택적으로 변성시킬 수도 있다.

생물공학적 변성은 일반적으로 고의적이며, 때때로 순도를 유지시키거나 배양액, 특히 종 배양액을 정제하기 위하여, 제균제 내성 또는 감수성과 같은 선택가능한 특성 또는 이들의 조합을 미생물에 도입할 수도 있다.

유전자 조작에 의해 도입될 수도 있는 다른 특성은 상기 나타낸 균주의 종에서 허용가능한 것이다. 예를들면, 플라스미드 코딩 내성을 도입시킬 수도 있고, 또는 임의의 천연 플라스미드를 제거할 수도 있다. 유리한 플라스미드는 영양요구성을 부여하는 것을 포함한다. 플라스미드는 임의의 적절한 원천으로부터 수득될 수도 있고, 또는 천연 플라스미드를 단리하고 목적하는 유전자 또는 다른 원천으로부터의 유전자를 삽입함으로써 만들어질 수도 있다. 또한 천연 플라스미드를 바람직하다고 생각될 수 있는 임의의 다른 방법으로 변성시킬 수도 있다.

이렇게 변성된 균주를, 단 균주가 필요한 활성을 나타낼 수 있는 한, 본 발명의 방법에서 사용할 수 있으며, 이는 단순하고 일상적인 실험에 의해 쉽게 확인될 수 있다.

이 균주들의 균학적 성질은 다음과 같다.

아미콜라타 아우토트로피카 SANK 62981 의 균학적 성질

쉴링 및 고트리브 (Shirling and Gottlieb) 의 방법 [lnternationa1 Journal of Systematic Bacteriolgy 16, 313 - 340 (1968) 및 S. A. 왁스만(Waksman) 의 방법 [The Actinomycetes] 에 따르면, 28℃ 의 온도에서 14 동안에 균주가 관찰된다.

(1) 행태학적 특성

기균사의 상부형태 : 직근 - 유연성

균사 분지 방식 : 단순분지식

균사 분열 : 관찰가능

균사체의 표면구조 : 매끄러움

(균체 - 분절형 분생자)

기타 기관 : 없음

(2) 분류를 위한 각종 배지상에서의 성질

균주는 시험되는 어떠한 배지에서도 잘 생육한다.

균주 SANK 62981 은 밝은 갈색이 도는 백색 내지 담황색을 띤 오렌지 색을 나타내면서 생육한다. 배양이 진행됨에 따라, 밝은 갈색 내지 자색의 점이 관찰된다.

효모 추출물 - 맥아 추출물 한천 배지이외의 다른 배지에서는, 밝은 갈색을 띤 회색의 기균사의 형성이 관찰된다.

가용성 색소의 형성은 관찰되지 않는다.

[표 3]

각종 배지에서 28℃ 에서 14 일간 배양후의 성질

표에서, G, AM, R 및 SP 는 각각 생육, 기 균사체, 리버어스 (Reverse) 및 가용성 색소를 나타낸다.

상기 표에서, 색조는 니혼시까사이겡뀨조에 의해 발행된 [표준 색상 표]에 기재되어 있는 컬러 팁 번호 (Color Tip Number) 에 따라 나타낸 것이다.

(3) 생리적 성질

질산염 환원 : 양성

전분 가수분해 : 음성

멜라노이드 색소의 형성 : 음성

하기 3 종류의 배지상에서 결정됨 :

배지 1 : 트립톤·효모 추출물 브로쓰 (ISP 1)

배지 2 : 펩톤·효모 추출물·철 한천 (ISP 6)

배지 3 : 티로신 한천 (ISP 7)

(4) 각종 탄소원의 동화성

프리드햄 - 고트리브 (Pridham-Gottlieb) 한천 배지 (1SP 9) 를 사용함으로써, 28℃ 에서 14 일간 배양한 후에 탄소원의 동화작용을 조사하고 판정한다.

하기 표에서 :

+ 는 동화작용을 의미하고,

± 는 약간의 동화작용을 의미하며,

- 는 동화작용이 일어나지 않음을 의미한다.

D - 글루코스 : +

L - 아라비노스 : +

D - 크실로스 : +

D - 프럭토스 : +

L - 람노스 : ±

이노시톨 : +

슈크로스 : -

라피노스 : -

D - 만니톨 : +

대조 : -

(5) 세포내 성분

B. 벡커 (Becker) 등의 방법 [Applied Microbiology 12, 236 (1965)] 및 M.P. 르쉐발리예 (Lechevalier) 등의 방법 [The Actinomycetales, H. Prauser 저, p311 (l970)] 에 따라서, 이들 균주의 세포의 산 가수분해물을 페이퍼 크로마토그래피에 의해 분석한다. 세포벽에서, 메조 - 2,6 - 디아미노피멜산이 발견되고, 세균 세포의 당 성분으로서 아라비노스 및 갈락토스가 관찰되며, 이로 부터 세균 성분이 IV-A 유형임을 확인할 수 있다.

세포의 인지질 성분은, 미콜산을 함유하지 않는 PII 유형임이 발견되며, 펩티도글리칸은 아세틸 유형임이 발견된다.

이 결과를 근거로 하여, 균주 SANK 62981 가 아미콜라타 아우토트로피카 종에 속하는 것임이 결정된다.

그러나, SANK 62981 균주의 중식성 생육이 자수정과 같은 색조를 나타내기 때문에, 이 종이 아미콜라타 아우토트로피카의 아종인 것으로 결정된다.

이 균주는 부다페스트 조약하에서 일본국 통상산업성 공업 기술원 미생물 공업기술 연구소의 영구적 컬쳐 콜렉션에 1992년 12월 8일자로 수탁번호 FERM BP-4105 으로 기탁되어 있다.

이 균주는 국제 스트렙토마이세스 프로젝트 ; [Bergey's Manua1 of Determinative Bacteriology, 8th Ed.] ; [The Actinomycetes, Vol. 2] S.A. 왁스만저 ; 및 액티노마이세테스에 관한 최근 보고서의 규격에 따라 동정된다. 종래, 아미콜라타 속은 노카르디아 속의 일부로 분류되었었다. 그러나, 세균세포의 성분의 차이 때문에, 이제 아밀콜라타는 노카르디아로 부터 독립된 속인 것으로 생각되며, 각각은 새로운 속을 형성한다 [lnternational Journal of Systemtic Bacteriology 36, 29 (l986)].

신세팔라스트룸 라세모숨 (Cohn) Schroeter SANK 41872 의 균학적 성질

이 균주는 수탁번호 IFO 48l4 로 IF0 에 기탁된 균주로 부터 이관하여 얻어진다. 이것은 통상산업성 공업기술원 미생물 공업기술연구소에 1992년 l2월 8일자로 재기탁되었으며 수탁번호 FERM BPㅡ4107을 배정받았다.

신세팔라스트룸 니그리칸스 Vrillemin SANK 42372 의 균학적 성질

영양성 균사가 잘 발달되며 급속히 생육한다.

포자낭병은 균사로 부터 직립으로 서 있으며, 색이 담갈색이고 가근 및 불규칙 분지를 가지며 격막을 형성한다.

때때로 측생 분지는 예리하게 구부러진다.

주축 및 측생 분지의 꼭대기에는 소포가 형성된다. 소포는 약간의 구형 또는 계란형이고, 때때로 타원형 형태이며, 주축의 꼭대기에 형성된 소포는 직경이 28μm 내지 50μm이고, 측생 분지의 꼭대기에 형성된 소포는 직경이 15μm 내지 25μm이다.

많은 분절 포자낭이 전체 표면상에 형성된다. 포자낭병은 단일 막대 또는 손가락과 같은 형태이며, 종종 라인상에 5 내지 10 개의 포자가 형성된다.

포자는 거의 무색이고 매끄러운 표면을 가지며, 단세포이고 약간의 구형 내지 계란형 형태이며 직경은 3.5 μm 내지 6.5 μm이다.

어떤 접합포자도 관찰되지 않는다.

공지 균주의 특성과 이들 특성을 비교해 볼때, 이 균주의 특성은 게이스께 쓰바끼 및 슈니찌 우다가와 (Keisuke Tsubaki & Shun-ichi Udagawa) 에 의해 Kodansha 에서 출판된 "An Illustrated Book of Fungi" ; p. 303 ∼ 304 (1978)에 기재된 신세팔라스트룸 니그리칸스 Vuillemin의 특성과 잘 일치한다.

이 균주는 부다페스트 조약하에서 일본국 통상산업성 공업기술원 미생물 공업기술연구소에 1992년 12월 8일자로 수탁번호 FERM BP-4106 으로 기탁되어 있다.

무코르 히에말리스 Wegmer SANK 36372 의 균학적 성질

이 균주는 수탁번호 IF0 5834로 IFO 에 기탁된 균주로 부터 이관하여 수득된다. 이 균주는 일본국 통상산업성 공업기술원 미생물공업기술연구소에 1992년 l2월 8일자로 수탁번호 FERM BP-4108로 재기탁되어 있다.

스트렙토미세스 카르보필루스 SANK 62585 의 균학적 성질

(1) 형태사의 특성

이 균주의 형태는 국제 스트렙토미세스 프로젝트 (ISP) 에 규정된 배지상에 28℃ 에서 14 일 배양 후에 현미경으로 관찰된다.

기질 균사는 매우 신장되고 분지되며 기 균사는 단순하게 분지한다. 포자낭병은 일직선이거나 굴곡되며 때때로 나선상을 형성하고 포자표면은 매끈하다.

윤생 분기, 균핵, 기질 균사의 단편화 또는 포자낭과 같은 어떤 특수 기관도 관찰되지 않는다.

(2) 분류를 위한 각종 배지상에서의 성질

균주 SANK 62585 의 성질은 28℃ 에서 14일 동안 배양 후에 다양한 배지상에서 결정된다. 결과는 표4와 같다.

[표 4]

상기표에서, 약자는 표 3 에 정의되어 있다.

색조는 니혼 시끼사이 겡뀨조에 의해 발행된 [표준 색상표」에 기재된 컬러 팁 번호 (Color Tip No.) 에 따라 상기표에 지시되어 있다.

(3) 생리적 성질

전분 가수 분해 : 양성

젤라틴 액화 : 음성

질산염의 환원 : 양성

우유의 응고 : 양성

우유의 펩톤화 : 양성

성장 온도 범위

(배지 1) : 4 ∼ 45℃

최적 성장 온도 범위

(배지 1) : 15 ∼ 35℃

멜라노이드 색소의 생성

(배지 2) : 음성

(배지 3) : 가 - 양성

(멜라노이드 색소는 종종 배양의 후기에 생성된다)

(배지 4) : 음성

상기 시험에서 사용된 배지는 다음과 같다 :

배지 1 : 효모 맥아 한천 (ISP 2)

배지 2 : 트립톤 - 효모 추출물 브로쓰 (1SP l)

배지 3 : 펩톤 - 효모 추출물 - 철 한천 (ISP 6)

배지 4 : 티로신 한천 (ISP 7)

(4) 탄소원의 동화성

프리드햄 - 고틀리브 (Pridham-Gottiieb) 기본 한천 (ISP 9) 배지에 이용되는 탄소원의 동화성을 D - 글루코스, L - 아라비노스, D - 크실로스, 이노시톨, D - 만니롤, D - 프럭토스, L - 람노스, 슈크로스, 라피노스, 셀로비오스 또는 트레할로스를 첨가함으로써 조사한다. 이 미생물을 이용하는 발효는 28℃ 에서 14 일 동안 수행된다. 균주가 어떤 탄소원의 첨가없이 대조 배지에서 잘 자랄 때 탄소원의 동화성이 결정된다. 그러나, D - 글루코스, D - 크실로스, 이노시톨, 라피노스, 셀로비오스 또는 트레할로스를 함유하는 배지에서 이 균주의 영양 증식은 대조 배지에서의 것 에 비해 월등하다.

(5) 세포내 성분

균주 SANK 62585 의 세포벽 성분은 B. Becker 등 [Applied Microbiology, 12, 421 ∼ 423 (1964)] 에 기재된 방법에 따라 분석되었다. L,L - 디아미노피멜산및 글리신이 검출되었다. 이 균주의 세포벽은 세포벽멱 형태 1 으로 확인되었다. 전체 세포의 당 성분은 M.P. 르쉐발리예 등 [Journal of Laboratory and Clinica1 Medicine, 71, 934 (1968)] 에 기재된 방법에 따라 분석되었으나, 어떤 특징적인 형태로 발견되지 않았다.

전기 자료에 근거하여, SANK 62585 는 액티노마이세테스 (Actinomycetes) 의 속 중 하나인 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하는 것이 분명하다.

균주 SANK 62585 의 동정은 ISP (국제 스트렙토마이세스 프로젝트) 의 표준, Bergey's Mannual of Determinative Bacteriology (제 8 판), S.A. Waksman : The Actinomycetes 및 액티노마이세테스에 관한 최근의 문헌에 따라 수행되었다. 공지 미생물에 관한 출판물의 기재와 전기 자료의 신중한 비교는 산크 62585는 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 속에 속하는 새로운 종으로 분류되어야 한다는 것을 나타내는 중요한 차이를 보인다. 이 근거로 SANK 62585 가 스트렙토마이세스 카르보필르스 (Streptomyces carbophilus) 로 명명되었다. 이 균주는 부다페스트 조약하에서 일본국 통상산업성 공업기술원 미생물공업기술연구소의 영구적 컬쳐 콜렉션에 1992년 12월 18일자로 수탁번호 FERM BP-4l28 으로 기탁되어 있다.

전환 미생물의 생육에 사용되는 배양 방법에 특별한 제한은 없고, 미생물을 배양하는데 보통 이용되는 어떤 방법도 여기서 동일하게 이용될 수 있다. 그러한 방법의 예는 고체 배양, 정치 배양, 진탕 배양, 교반 배양 및 통기 배양을 포함한다. 이들 중에 호기 배양법이 바람직하며, 즉, 교반 배양, 진탕 배양 또는 통기배양이 바람직하며, 진탕 배양이 더욱 더 바람직하다.

산업적 목적을 위한 발효는 강제 통기로 배양을 교반하면서 수행하는 것이 바람직하다.

전환 미생물의 생육에 대한 영양 배지의 pH는 보통 pH 5.0 내지 8.0의 범위이며, pH 6.0 내지 7.0이 바람직하다.

전환 미생물을 사용하는 발효는 15℃ 내지 35℃ 의 온도 범위에서 수행되는 것이 바람직하며, 26℃ 내지 30℃ 가 더 바람직하며, 28℃ 가 가장 바람직하다.

방법 1

효소적 가수분해를 수행하는 이 방법은 전환 미생물의 균주를 배양하고 발효의 과정 중에 식 (lb) 의 화합물을 첨가함으로써 수행된다.

화합물이 첨가되는 시간은 적용되는 전환 미생물에 대한 죄적 배양 조건, 특히 배양 장치, 배지 조성, 배양 시간 및 다른 조건에 따라 다양할 수도 있으며, 전환 미생물의 히드록시화 능이 생기기 시작할때 식 (lb) 의 화합물울 첨가하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 전환 미생물의 배양시작 후 1 내지 3 일의 시점이 바람직하다.

첨가되는 식 (Ib) 의 화합물의 양은 배지의 부피에 기준하여 보통 0.0l 내지 5.0 % 의 범위, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2.0 % 의 범위이다.

배양에 필요한 시간은 배양 조건 및 미생물의 성질을 포함하는 많은 요소에 따라 넓게 변할 수도 있으나 보통 화학식 (Ib) 의 화합물 첨가후 3 내지 5일의 기간이 적당하다.

방법 2

이 방법은 미생물에 의한 히드록시화가 최고 생산성에 도달할 때까지 방법 1 의 절차에 따라 소량의 기질의 존재하에 전환 미생물을 배양함으로써 수행된다.

히드록시화 능력은 배양 배지의 형태, 발효 온도 및 다른 조건에 따라 다양하나, 일반적으로 배양 개시후 4 및 5 일 사이에 최고점에 도달한다. 배양은 보통 이 시점에서 종결된다.

그 뒤 세포는 배양액을 원심분리, 여과등을 하여 수집된다. 그렇게 수집된 세포를 사용전에 생리 식염수로 또는 적당한 완충액으로 세척하는 것이 바람직하다.

식 (lb) 의 화합물은 보통 수용성 용매, 예컨대, pH 5 내지 9 의 인산 완충액 내에서 상기 수득된 세포와 접촉하게 된다.

가수 분해 반응은 바람직하게는 20℃ 내지 45℃ 온도, 더 바람직하게는 25℃ 내지 35℃ 온도에서 수행된다.

화학식 (Ib) 의 화합물의 농도는 배지의 부피에 기준하여 0.01 내지 5.0 %의 범위인 것이 바람직하다.

반응에 필요한 시간은 식 (Ib) 의 화합물의 농도, 반응 온도 및 다른 조건과 같은 많은 요소에 따라 다양하나, 반응은 보통 l 내지 5 일의 기간 안에 완료된다.

방법 3

이 방법에서, 물리적 또는 화학적 수단, 예컨대, 그라인딩 또는 초음파 처리에 의해서 세포를 파괴하여 효소를 포함한 세포성분을 함유하는 현탁액을 만듦으르써 세포 - 제거 추출물을 제조한다. 다른 방법으로는, 세포를 유기용매, 표면 활성제 또는 효소로 처리하여 세포 - 제거 추출물을 만듦으로써 수행될 수도 있다. 세포는 방법 2 에 기재된 것 처럼 얻을 수 있다. 그 뒤 추출물은 식 (Ib) 화합물과 접촉된다.

세포 - 제거 추출물을 식 (Ib) 화합물과 접촉시키는데 적용되는 조건은 방법 2 에 기재된 것과 유사하다.

전술한 방법에 따라, 적절한 기질 (히드록시산 또는 락톤 화합물) 을 전환 미생물 또는 그의 무세포 효소 함유 추출물과 반응시켜 입체 특이적으로 히드록실기를 기질의 6 - 위치에 도입한다. 6β - 히드록시기를 갖는 목적 화합물은 예를 들어 하기 화합물 및 균주와 적절한 조합을 사용하여 선택적으로 제조할 수 있다 ;

(1) 락튼 화합물 및 무코르 히에말리스 Wehmer 균주 ;

(2) 히드록시산 화합물 및 스트렙토마이세스 카르보필루스 균주 ; 또는

(3) 히드록시산 화합물 및 아이콜라타 아우토트로피카 균주.

6α - 히드록시기를 갖는 목적 화합물은 예를 들어 하기 화합물 및 균주의 적절한 조합을 사용하여 제조할 수 있다 ;

(1) 락톤 화합물 및 신세팔라스트룸 니그리칸스 Vuillemin 균주 ; 또는

(2) 락톤 화합물 및 신세팔라스트룸 라세모숨 (Cohn) Schroeter 균주.

본 발명의 상기 방법으로 제조된 생성물은 브로쓰 여액내 및 발효 말기의 균사에서 발견된다. 본 발명의 화합물은 히드록시산 또는 락톤의 형태로 존재하고 이 형태들은 각자 상호 전환 가능하다. 히드록시산 화합물의 잇점은 안정한 염을 형성할 수 있다는 점이다.

따라서, 전체 발효 브로쓰로 부터의 목적 화합물의 추출 및 회수는 예를 들어 하기 방법 1 또는 방법 2 에 의해 수행될 수 있다.

방법 1

전체 발효 브로쓰를 원심 분리하거나 규조토와 같은 여과 보조제를 사용하여 여과함으로써 균사 및 다른 고체 물질로 부터 상청액을 분리해 낸다.

이어서, 이들을 하기와 같이 처리한다 ;

(1) 상청액

상청액이 락톤 화합물을 함유하는 경우, 락톤 고리를 열기위해 알칼리 조건 (바람직하기로는 pH 12 이상) 하에서 가수분해시킨다. 이어서, 가수분해물을 조심스럽게 산성화하여 유리 히드록시산을 제조한다. 유리 히드록시산을 함유하는 이 산성화된 가수분해물 또는 상청액을 수불혼화성 유기 용매로 추출하고, 예를 들어 감압하에 증류시켜 용매를 추출물로 부터 제거한다. 적절한 수불혼화성 유기 용매의 예로는 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 디에틸에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르 ; 에틸 포르메이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트 또는 디에틸카르보네이트와 같은 에스테르 ; 및 상기 용매의 두개 이상의 혼합물을 포함한다.

(2) 미생물

수불혼화성 유기 용매를 미생물에 가하여 케이크의 최종 농도가 혼합물의 50 ∼ 90 부피 % 가 되게 한다. 이어서, 생성 혼합물을 전술한 상청액 처리에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 처리한다. 적절한 수불혼화성 유기 용매의 예로는 메탄올 또는 메탄올과 같은 알코올 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, N - 메틸피롤리디논 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드를 포함한다.

방법 2

발효 브로쓰를 가열하면서 또는 실온에서 알칼리 조건 (바람직하기로는 pH 12이상)하에서 가수분해하여 균사를 파괴함과 동시에 락톤 고리를 연다. 브로쓰 내의 총 활성 화합물을 히드록시산 화합물의 염으로 강제 전환시키고, 목적하는 유리히드록시산을 상청액에 대해 전술한 것과 동일한 처리로 혼합물로 부터 회수할 수도 있다.

상기 수득된 유리 히드록시산 화합물은 필요하다면 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속염 뜨는 알칼리 금속 히드록시드의 수용액에 용해시켜 단계 6 에서 기재된 방법에 따라 상응하는 염을 형성시킨다. 이어서, 히드록시산은 가장 안정한 염 형태로 편리하게 회수될 수 있다.

또는, 목적 화합물을 회수하기 위해, 상기 수득한 유리 히드록시산 화합물을 유기 용매내에서 가열 탈수시켜 단계 6 에 기재된 방법에 따라 락톤 고리를 갖는 화합물을 제조한다.

유리 히드록시산, 하나 이상의 히드록시산염 및 락톤 화합물을 함유하는 화합물로 구성된 혼합물을 유기 화학에서 사용되는 통상 수단에 의해 정상적으로 분리 회수할 수 있다. 예를 들어, Sephadex LH-20^TM(Pharmacia lnc.), Amberlite^TMXAD-11 (Rohm and Hass Co.) 또는 Diaion^TMHp-2O (Mistubishi Kasei Corporation) 과 같은 합성 흡수제를 통한 분별 컬럼 크로마토그래피 ; 실리카겔 또는 알킬화된 실리카겔로 충진된 정상 또는 역상 컬럼을 통한 액체 크로마토그래피 (바람직하기로는 고성능 액체 크로마토그래피) ; 또는 이들 기술의 적절한 조합을 포함하는 다양한 크로마토그래피 기술에 의해 이들을 분리 회수할 수 있고, 그후 이 화합물을 적절한 용리 용매로 용리시켜 수득할 수 있다.

또한, 락톤 화합물은 실리카겔, 알루미나 또는 F1orisil (마그네슘 및 실리카겔 함유) 과 같은 담체를 통한 흡수 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.

용출에 사용되는 바람직한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르를 포함한다.

또는, 흡수 컬럼 크로마토그래피로 추출물을 정제하여 불순물을 제거할 수 있다. 추출물을 흡수 컬럼에서 흡수시킨 다음, 용리 용매, 예를 들어 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 프로판올 또는 수성 이소프로판올과 같은 수성 알코올 ; 수성 아세톤과 같은 수성 케톤으로 용리시켜 목적하는 히드록시산 화합물을 수득할 수 있다. 상기 흡수제의 예로는 활성 목탄 ; 또는 Amberlite^TMXAD-2 또는 XAD-4 (Rohm and Haas Co.) 와 같은 흡수 수지 ; 또는 Diaion^TMHP-10, HP-20, CHP-20 또는 HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation) 과 같은 흡수 수지를 포함한다.

정제 목적을 위해 목적 화합물은 유리 히드록시산 또는 히드록시산의 염 형태로 이용 가능한데, 왜냐하면 두 형태는 단계 6 에 기재된 방법에 따라 상호전환 가능하기 때문이다.

생물학적 활성

본원 발명의 화합물은 혈청 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 현저한 능력을 갖고 있다. 특히, 이 화합물은 HMG-CoA 와 경쟁하여 스테롤 생합성의 속도 조절 효소인 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 - CoA (HMG-CoA) 환원 요소를 억제함으로써 실험 동물로 부터 분리해낸 효소계 또는 배양 세포계 내에서 콜레스테롤의 생합성을 억제한다. 이것은 이 화합물을 사람 또는 다른 동물의 치료에 사용하였을 때, 강력한 혈청 콜레스테롤 감소 효과를 나타낼 것이라는 것을 보여준다.

[실험예 1]

HMG-CoA 환원 효소 억제 활성의 측정

바람직한 시험 화합물의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 능력은 샤피로 등의 방법 [Anal. Biochem, 31, 383 ∼ 390 (1969)] 의 변형인 쿠로다 등의 방법 [Biochem Biophyw, Acta, 485, 70 ∼ 81 (1977)] 의 개선된 방법인 코가 등의 방법 [Eur. J. Biochem, 209, 315 ∼ 319 (1992)] 으로 결정한다.

증류수에 용해된 바람직한 시험 화합물 5㎕의 용액을 인산 칼륨 완충 용액 10O mM (pH 7.4), [¹⁴C] HMG-CoA O.2 mM, 에틸렌디아민 테트라아세트산 디소듐염 1O mM, 디티오트레이톨 1O mM, NADPH (환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트) 및 효소 용액 (쥐의 간 마이크로솜 분획) 을 함유하는 반응 혼합물 45㎕에 가한다. 농도는 분석 혼합물의 최종 50㎕에 대해 나타낸 값이다. 생성 혼합물을 37℃ 에서 15분간 배양한다. 이어서, 2N 염산 수용액 10㎕를 가하여 반응을 종결시켜 제조된 [¹⁴C] 메발로네이트를 락톤화시킨다. 15 분간 배양후, 1:1 부피비의 바이오렉스 - 5 의 수성 현탁액 1m1 을 가하고, 볼텍스 혼합기로 튜브를 격렬하게 진탕한다. 이어서, 혼합물을 4℃에서 10분간 3000 x g로 원심분리한다. 상청액 (400㎕)를 신틸 - 레이션 유리병 내의 Optiflow^TM4.5 ml 과 혼합하고, [¹⁴C] 메발로노락톤의 활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다.

결과는 하기 표 5 에 나타낸다.

[표 5]

사용된 선행 기술 화합물은 하기 식 (XXIII)을 갖고, 일본국 특허 공고 제 평성 3-33698 호에 기재된 실시예 4 의 화합물이다.

상기에 주어진 시험 결과로 부터 분명히 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 실험실 동물 또는 마우스의 간에서 분리된 효소계 내에서 콜레스테롤 생합성의 속도측정 단계에 작용하는 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 - CoA 와 경쟁한다. 따라서, 3 - 히드록시 - 3 - 메틸글루타릴 - CoA 환원 효소의 활성이 억제되고, 콜레스테롤 생합성이 방지된다.

본 발명의 화합물은 동물의 형액 혈청 내에서 강력한 콜레스테롤 저하 활성을 나타낸다. 또한, 그 독성은 매우 낮다. 결과적으로, 이들은 고콜레스테롤 혈중의 치료 및 동맥경화증의 예방용 의약으로서, 또찬 항진균제 또는 항종양제로서 유용하다.

이 목적을 위해, 일반식 (I) 의 화합물울 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽 형태로 경구 투여하거나, 정맥 주사, 좌제 등으로 비경구적으로 투여할 수 있다. 이들 약학적 제형 들은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 보조제, 예를 들어 부형제 (즉, 락토오스, 슈크르스, 글루코오스, 만니톨 또는 솔비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 으깬 감자, α - 전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정성 셀룰로오스, 저 히드록시프로필 - 치환된 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀루로오스 칼슘 또는 내부 가교 결합된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 및 풀루란을 포함하는 유기 부형제 ; 경 실릭산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트 또는 마그네슘 메타 - 실릭산 알루미네이트와 같은 실리케이트, 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트 ; 칼슘 카르보네이트와 같은 카르보네이트 ; 및 칼슘 술페이트와 같은 술페이트를 포함하는 무기 부형제) ; 윤활제 (즉, 스테마르산, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트 ; 탈크 ; 콜로이드성 실리카 ; 밀랍 또는 경랍과 같은 왁스 ; 봉산 ; 아디프산 ; 소듐 술페이트와 같은 술페이트 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 소듐 벤조에이트 ; DL - 류이신 ; 지방족 산의 나트륨 염 ; 소듐 라우릴 술페이트 또는 마그네슘 라우릴술페이트와 같은 라우릴 술페이트 ; 실릭산 무수물 또는 실릭산 수화물과 같은 실리케이트 ; 및 전술한 전분 유도체) ; 결합제 (즉, 폴리비닐 피리돈, 마크로골 ; 및 전술한 부형제와 유사한 화합물) ; 붕해제 (즉, 전술한 부형제와 유사한 화합물 ; 및 크로스카르멜로스 나트륨, 소듐 카르복시메틸 전분 또는 가교 폴리비닐 피롤리돈과 같은 화학적으로 변형된 전분 - 셀룰로오스) ; 안정화제 (즉, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 p - 히드록시벤조에이트 ; 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐에틸 알코올과 같은 알코올 ; 벤즈알코늄 클로라이드 ; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀 ; 티메로살 ; 데히드로 아세트산 ; 및 소르빈산) ; 교정약 (즉, 통상적으로 사용되는 감미제, 식초 또는 향료) ; 희석제 등과 혼합하여 제조할 수 있다.

투여량은 환자의 상태 및 연령 및 투어 경로 및 투여 형태에 따라 다양 하나, 예를 들어 본 발명의 화합물은 체중 1kg당 0.01내지 1000mg (바람직하기로는 체중 1kg당 0.05내지 200mg)의 일일투여량을 1회 또는 분할하여 여러번 경구 투여할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물의 제조를 하기에 더 기술한다. 다음의 제조예와 실시예 A 및 B 는 이들 실시예에서 사용된 특정 출발물질의 제조를 기술한다.

나머지 출발물질은 JCS Perkin I (1977) l200 ∼ 1203 에 공개된 통상적으르 구입 가능한 것이거나 예를 들면, Bull, Chem, Soc, Japan, 36, No.3, (1963) 290 ∼ 295 및 Chirality, 4 No. 3, (1992) l93 에 기술된 방법에 따라서 용이하게 수득할 수 있다.

이들 실시예는 미생물로 부터의 직접분리에 의한 대표적인 화압물의 제조를 포함한다. 이들 실시예에 기술된 방법은 명확하게 기술되어 있으며 이들은 목적 화합물의 회수를 위하여 목적 화합물의 특성을 기초로하여 변형될 수 있다.

[실시예 A]

(4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온

A-(1) 나트륨 (3R,5R) -3,5 - 디히드록시 - 7 [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵타노에이트

메탄올중의 나트륨 메톡시드의 28 % w/v 용액 50ml (0.24 몰) 을 900ml 의 메탄올중의 10O g (0.31 mol) 의 (3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 8 - [(S) - 2 - 메틸 - 부티릴옥시] - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵타노에이트 (프라바스타틴 ; 미합중국 특허 제 4,346,227호에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 60 시간 동안 가열 환류시킨다. 마지막에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올을 반응혼합물로부터 증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 200ml의 헥산으로 세척한 다음 진공건조시켜 120g의 표제화합물을 수득한다.

A-(2) (3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 나프틸] 헵탄산

상기 단계 1 에 기재된 바와 같이 제조한 나트륨 (3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵타노에이트 전부를 정제를 하지 않고 300 ml의 물에 직접 용해시킨다. 용액의 pH를 35 % w/v 염화수소 수용액을 첨가하여 pH 4.0으로 조정한다. 물을 혼합물로 부터 감압 증류에 의해 제거한다. 잔류물을 진공건조시킨 후에 건조 잔류물을 300ml의 에탄올에 용해시킨다. 반응시 형성된 염화나트륨을 여과에 의해 제거한 후에, 생성 여액을 감압 증발로 농축시킨다. 수득된 잔류물을 건조시켜 94g의 표제 화합물을 수득한다,

A-(3) (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸]에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온

상기 단계 2 에서 제조한 조 (3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - [(1S,2R,6S,8S,8aS) - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 1 - 나프틸] 헵탄산 전부를, 1000 ml 의 테트라히드로푸란과 혼합한다. 38 ml(0. 27 mol)의 트리에틸아민을 그 다음에 38 ml (0.25 mol) 의 디에틸 시아노포스포네이트를 혼합물에 빙냉 및 교반하면서 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 마지막에, 테트라히드로푸란을 반응 혼합물로 부터 감압증류에 의해 제거하고 잔류물을 디에틸에테르 및 에탄올을 혼합물과 함께 분쇄하여, 결정화를 촉진한다. 생성 결정을 여과에 의해 수거하여 47.7 g 의 표제 화합물을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물로 부터 재결정화하여 융점이 16l 내지 163℃ 인 무색판을 제조한다.

NMR 스펙트럼 (27O MHz, d₆DMSO) δppm ;

0.82 (3H, d, J=6.8Hz) ;

4.07 ∼ 4.15 (2H, m) ;

4.29 (1H, d, J=4.4Hz, D₂0 로 교환가능) ;

4.23 ∼ 4.35 (1H, m) ;

4.52 (1H, d, J=6.4Hz, D₂0 로 교환가능) ;

4.51 ∼ 4.62 (1H, m) ;

5 15 (1H, d, J=2.9Hz, D₂O 로 교환가능) ;

5.4O (1H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=6.2 & 9.8Hz) ;

5 90 (1H, d, J=9.8Hz)

원소분석 C₁₈H₂₆O₅;

계산치 : C : 67.06% ; H : 8.13% ;

실측치 : C : 66.81%, H : 8.37%.

IR 스펙트럼 (KBr)

3436, 3339, 3222, 1730, 1260, 1217, 1042.

질량 스펙트럼 (m/e) ;

322 (M+), 304, 286, 268.

+ 188.6。 (c=0.59, 에탄올)·

[실시예 B]

(4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온

35 ml 의 디메틸포름아미드중의 9.04 g (60 mmol) 의 t - 부틸디메틸실릴 클로라이드의 용액을 45ml 의 디메틸포름아미드 중의 9.65 g (30 mmol) 의 (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6,8 - 디히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드르 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 A 에 기재된 바와 같이 제조] 및 6.l2 g (90.0 mmol)의 이미다졸의 용액에 빙냉 및 교반하면서 적가한다. 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 후에, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 500 ml 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 먼저 물로 세척한 다음 염화 나트륨의 포화수용액으로 세척한다. 용액을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후에, 용액을 여과한다. 생성 여액을 감압 증발에 의해 농축한다.

농축물을 용출제로서 2:1 내지 1:1 부피범위의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로의 구배 용출법을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마로그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 13.3 g 의 표제 화합물을 수득한다. 이를 디이소프로필 에테르로 부터 재결정화 하여 융점이 132내지 134℃인 무색 침상을 수득한다.

원소분석 C₃₀H₅₄O₅Si₂:

계산치 : C : 65.40 ; H : 9.88 :

실측치 : C : 65.29 ; H : 9.96.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, d₆DMSO) δ ppm :

0.79 ∼ 0.92 (21H, m) ;

4.07 ∼ 4.15 (1H, m) ;

4.27 ∼ 4.34 (1H, m) ;

4.38 (1H, d, J=3.9Hz, D₂0 로 교환가능) ;

4.48 ∼ 4.60 (2H, m) ;

5.33 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=6.2 & 9.8Hz) ;

5.92 (1H, d, J=9.8Hz).

IR 스펙트럼 (KBr)

3497, 2956, 2929, 2857, 1736, 171l, 136l, 1257, 107l, 837.

질량 스펙트럼 (m/e) :

55O (M⁺), 532, 493, 475, 343, 275

+ 89.7。 (c=0.50, 아세톤).

[실시예 1]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온(화합물 번호 1 - 71)

0.84 g 의 (2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티르산을 20 ml의 벤젠에 용해시킨 후에, 1.01ml 의 트리에틸아민 및 0.78 g 의 디에틸 클로로포스페이트와 그후에 과량의 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘을 생성 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분간 더 교반한다. 마지막에 150ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 염화수소 수용액, 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 염화나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 오일을 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 무색 기포상으로서 1.31 g 의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.12 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.31 (3H, s) ;

4.16 ∼ 4.26 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.65 (2H, m) ;

5.46 (1H, br.s) ;

5.52 (1H, br.s) ;

5.83 ∼ 5.93 (1H, m) ;

6.00 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.81 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.07 (1H, s, J=8.6Hz).

[실시예 2]

(4R,6R) 6 - ([1S,2S,6S,8S,9aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온(화합물 번호 1-71)

1.31 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조] 를 10 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성용액을 2.6 ml 의 아세트산 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0몰 용액 27.2ml의 혼합물에 빙냉하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반한다. 마지막에, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 10O ml 의 에틸아세테이트를 생성 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 탄산수소 나트륨의 포화수용액 및 염화 나트륨의 수용액 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 오일을 분리하고 용출제로서 디에틸 에테르 및 헥산의 3:1 부피혼합물 및 그 다음에 에틸 아세테이트 및 헥산의 3:1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정을 수득한다. 이들 백색 결정을 메틸렌 클로라이드 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 128내지 130℃인 0.235g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) ㅎδ ppm :

0.85 (3H, d, J=7.3Hz) ;

1.06 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.26 (3H, s) ;

4.27 ∼ 4.60 (3H, m) ;

5.45 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.83 ∼ 5.93 (1H, m) ;

5.98 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.77 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.04 (2H. d, J=8.6Hz).

[실시예 3]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸]헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-71)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S.2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 2 에 기재된 바와 같이 제조] 을 1 ml 의 디옥산 및 0.5 ml 의 증류수의 혼합물에 용해시킨다. 0.60 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 방치한다. 마지막에 용매를 동결건조하여 36.0 mg의 표제 화합물을 백색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 4]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 [(2RS - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-78)

0.76 g 의 (2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.22 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CLC1₃) δ ppm :

1.03 (3H, t, J=7.3ㅐz) ;

2.27 (6H, s) ;

4.23 ∼ 4.45 (2H, m) ;

4.47 ∼ 4.65 (2H, m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.79 ∼ 5.92 (1H, m) ;

5.97 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.82 ∼ 7.05 (3H, m).

[실시예 5]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸}에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-78)

1.17 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 4 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로 푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 23.7 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 융점이 125 내지 127℃ 인 0.48 g 의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.0O (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.27 (6H, s) ;

3.98 (1H, br.s) ;

4.34 (1H, br.s) ;

4.47 (1H, t, J=5.9Hz) ;

4.50 ∼ 4.65 (1H, m) ;

5.49 (2H, s) ;

5.8l ∼ 5.94 (1H, m) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.85 ∼ 7.02 (2H, m).

[실시예 6]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-78)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 5 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.58ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.9 mg의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 7]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸}에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-82)

0.92g 의 (2RS) - 2 - (이소프로필페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R.6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조]을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 076g의 표제화합물을 무색기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (27O MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.15 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.20 ∼ 1.28 (6H, m) ;

3.30 ∼ 3.48 (1H, m) ;

4.34 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.61 (2H, m) ;

4.68 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.49 (1H, br.s) ;

5.76 ∼ 5.88 (1H, m) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.71 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.93 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.09 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.23 (1H, d, J=7 9Hz).

[실시예 8]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-82)

70O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 7 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 14.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 470 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.14 ∼ 1.21 (6H, m) ;

3.20 ∼ 3.40 (1H, m) ;

4.30 ∼ 4.50 (3H, m) ;

4.62 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.39 (1H, br.s) ;

5.53 (1H, br.s) ;

5.75 ∼ 5.85 (1H, m) ;

5.93 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.69 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.89 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.07 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.18 (1H, d, J=7.8Hz).

[실시예 9]

(3R,5R) - 3,5 -디히드록시 - 7 {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄 산의 나트륨염 (화합물 번호 1-82)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 8 에 기재된 바와 같이 제조] 및 O.57 ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 28.6 mg 의 표제화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 10]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부티디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-69)

60O mg 의 (2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 부티르산을 5 m1 의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후에, 0.53ml의 옥살릴 클로라이드 및 수방울의 디메틸포름아미드를 혼합물에 교반 및 빙냉하면서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후에, 임의의 과량의 옥살릴 클로라이드 및 용매를 감압증류에 의해 제거한다.

오일형태의 산 염화물 생성물을 5 ml 의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 생성 용액을 5 ml의 피리딘에 용해된 850mg (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 용액에 빙냉하면서 적가한다. 혼합물을 빙냉하면서 3O 분간 교반한 후에, 혼합물을 50ml의 빙수내로 붓는다. 생성 혼합물을 200ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화수소 수용액, 탄산수소 나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨의 포화수용액 순서로 세척한다. 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류에 의해 제거한다. 수득된 잔류물을 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 6:1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 671 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.l3 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.25 & 2.28 (총3H, 각각 s) ;

4.10 ∼ 4.6O (3H, m) ;

4.67 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.4l (1H, br.s) ;

5.50 & 5.53 (총 1H, 각각 br.s) ;

5 78 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.65 ∼ 6 78 (1H, m) ;

6.80 ∼ 6.93 (1H, m) ;

7.03 ∼ 7.20 (2H, m).

실ㅛ이-ㅗㅗ

[실시예 11]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - (1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페놀시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-69)

590 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 10 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 11.6 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 융점이 152 내지 155℃ 인 220 mg 의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC13) δ ppm :

2.20 & 2. 23 (총 3H, 각각 s) ;

4.20 ∼ 4.60 (3H, m) ;

4.62 ∼ 4.75 (1H, m) ;

5.4l (1H, br.s) ;

5.5l & 5.56 (총 lH, 각각 br.s) ;

5.80 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.63 ∼ 6.93 (2H, m) ;

7.02 ∼ 7.20 (2H, m).

[실시예 12]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 -히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-69)

30.0 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8a지 - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 1l 에 기재된 바와 같이 제조」및 0.60 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 33.6 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 13]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-109)

O.78 g 의 (2RS) - 2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조]를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.56 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.02 ∼ 1.12 (3H, m) ;

4.23 ∼ 4.33 (1H, m) ;

4.35 ∼ 4.5O (1H, m) ;

4.50 ∼ 4.66 (1H, m) ;

5.00 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.40 ∼ 5.70 (2H, m) ;

5.76 ∼ 5.90 (1H, m) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.90 ∼ 7.05 (1H, m) ;

7.20 ∼ 7.35 (2H, m).

[실시예 14]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-109)

1.41 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 13 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 43.3 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 107내지 109℃인 0.29g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (27O MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) :

4.26 ∼ 4.43 (2H, m) ;

4.53 ∼ 4.65 (1H, m) ;

4.91 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.54 (2H, br.s) ;

5.80 ∼ 6.02 (2H, m) ;

6.91 ∼ 7.03 (1H, m) ;

7.25 ∼ 7.32 (2H, m).

[실시예 15]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드로시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-109)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2.6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 14 에 기재된 바와 같이 제조] 및 O.54 ml 의 0.1N 수산화나트륨의 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3 에 기재된 방법와 유사한 방법에 따라서 33.2 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말을 수득한다.

[실시예 16]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-70)

0.71 g 의 (2RS) - 2 - (3 - 메틸페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 l 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.30 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.29 (3H, s) ;

4.26 (1H, m) ;

4.37 ∼ 4.55 (2H, m) ;

4.58 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.39 (1H, br.s) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.81 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.62 (1H, m) ;

6.74 (2H, m) ;

7.10 (1H, t, J=8.6Hz).

[실시예 17]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸)테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-70)

1.15 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 16 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 38.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 l47 내지 149℃ 인 0 46 g 의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.30 (3H, s) ;

4.25 ∼ 4.53 (3H, m) ;

4.56 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.58 (1H, br.s) ;

5.87 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.99 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.60 ∼ 6.80 (3H, m) ;

7.13 (1H, t, J=7.3Hz).

[실시예 18]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-70)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8,S8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 17 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.60 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 33.1 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 19]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-100)

O.94 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 브로모페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.42 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.12 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.29 (1H, m) ;

4.43 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.73 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.43 (2H, br.s) ;

5.77 (1H, dd, J=5.9 & 9.2 Hz) ;

5.93 (1H, d, J=9.9Hz)

6.75 ∼ 6.85 (2H, m) ;

7.10 ∼ 7.22 (1H, m) ;

7.50 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 20]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-100)

1.33 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 l9 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 40.3 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 융점이 160 내지 162℃인 0.57 g 의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (27O MHz, CDCl₃+ d₆DMSO) δ ppm :

1.11 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.27 (1H, m) ;

4.35 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.68 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.81 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.95 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.76 ∼ 6.90 (2H, m) ;

7.17 ∼ 7.28 (1H, m) ;

7.51 (1H, d, J=6.6Hz) ;

[실시예 21]

(3R, 5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸}헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-100)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 20 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.53 ml 의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 34.l mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 22]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6,S8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-99)

O.72 g 의 (2RS) - 2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티르산 및 1.Q g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조]를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.30 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.13 (3H, t, J=7.3Hz) :

4.34 (1H, m) ;

4.43 ∼ 4.65 (3H, m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.51 (1H, br.s) ;

5.87 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 ∼ 6.07 (1H, m) ;

6.83 ∼ 7.05 (4H, m).

[실시예 23]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6,S8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-99)

1.20 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8a지 - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0몰 용액 24.6 ml를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 l49내지 150℃인 0.30g의 표제화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (27O MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.30 ∼ 4.52 (3H, m) ;

4.5O (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.56 (1H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.75 ∼ 7.0O (4H, m).

[실시예 24]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-99)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 -2 - 온 [상기 실시예 23 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.59 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 35.1 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 25]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6,S8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 온 (화합물 번호 1-75

708 mg 의 (2RS) - 2 - (2,3 - 디메틸페톡시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.25 g 의 표제 화합물울 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.14 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.17 & 2.20 (총 3H, 각각 s) ;

2.26 & 2.28 (총 3H, 각각 s) ;

4.00 ∼ 4.80 (4H, m) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.50 (1H, br.s) ;

5.78 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.60 (1H, m) ;

6.77 (1H, m) ;

6.96 (1H, m).

[실시예 26]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-75)

1.25 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 25 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0몰 용액 33.8ml를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 융점이 148내지 150℃인 187 mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스팩트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.09 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.12 & 2.15 (총 3H, 각각 s) ;

2.22 & 2.26 (총 3H, 각각 s) ;

4.30 ∼ 4.55 (3H, m) ;

4.67 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.55 (1H, br.s) ;

5.83 (1H, dd, J=5,9 & 9.2Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.60 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.73 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.95 (1H, t, J=7.3Hz).

[실시예 27]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-75)

20.6 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 26 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.40 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 25.0 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 28]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-96)

730 mg 의 (2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에따라서, 1.42g의 표제화합물을 무색기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.12 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4,12 ∼ 4.66 (4H, m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.49 (1H. br.s) ;

5.82 ∼ 6.06 (2H, m) ;

6.85 (2H, d, J=9.2Hz) ;

7.22 (2H, d, J=9.2Hz).

[실시예 29]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-96)

1.42 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) - 4 - 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 28 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 38.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 140 내지 142℃ 인 653 mg 의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (27O MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.06 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.30 ∼ 4.50 (3H, m) ;

4.53 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.56 (1H. br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.83 (2H, d, J=9.2Hz) ;

7.21 (2H, d, J=9.2rHz).

[실시예 30]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-96)

21.7 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 29 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.42 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 25.3 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 31]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-279)

60O mg 의 (2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티르산 및 1.32 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.51g의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (27Q MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.45 (3H, s) ;

4.25 ∼ 4.50 (2H, m) ;

4.52 ∼ 4.72 (1H, m) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.53 (1H, br.s) ;

5.82 ∼ 5.95 (1H, m) ;

5.99 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.83 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.04 (2H, d, J=8.6Hz) ;

[실시예 32]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-279)

1.50 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 31 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 30.4 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 840 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.40 & 1.46 (총 3H, 각각 s) ;

3.93 ∼ 4.20 (1H, m) ;

4.35 (1H, m) ;

4.50 ∼ 4 65 (1H, m) ;

5.51 (2H, br.s) ;

5.80 ∼ 5.92 (1H, m) ;

5.98 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.78 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.03 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 33]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-279)

30.1 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.59ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 29.7 mg 의 표제화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 34]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-369)

830 mg 의 (2RS) - 2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1 52 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.05 (3H, t, J=7,3Hz) ;

2.48 (3H, s) ;

4.23 (1H, m) ;

4.37 (1H, m) ;

4.57 (1H, m) ;

4.72 (1H, m) ;

5.45 (1H, br.s) ;

5.51 (1H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.9Hz) ;

7.20 ∼ 7.33 (1H, m) ;

7.37 ∼ 7.60 (3H, m) ;

7.75 ∼ 7.82 (1H, m) ;

8.10 ∼ 8.23 (1H, m).

[실시예 35]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-369)

1.52 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온[상기 실시예 34 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 36.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.79 g 의 표제 화합물을 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.0l (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.44 (3H, s) ;

3.53 (1H, m) ;

4.27 (1H, m) ;

4.46 ∼ 4.64 (2H, m) ;

5.36 (1H, br.s) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.76 ∼ 6.03 (2H, m) ;

7.25 (1H, m) ;

7.36 ∼ 7.60 (1H, m) ;

7.77 (1H, d, J=9 3Hz) ;

8.16 (1H, d,J=7 9Hz).

[실시예 36]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-369)

25.3 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상시 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조]및 O.46ml의 0.1N수산화나트름 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 29. 8 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 37]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-65)

0.66 g 의 (2RS) - 2 - 페녹시부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.20g의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.12 (3H, t, J=7.3Hz1 ;

4.15 ∼ 4.70 (4H. m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.48 ∼ 5.50 (1H, m) ;

5,80 ∼ 6,05 (1H, m) ;

6,85 ∼ 7,05(3H, m) ;

7.27 (2=H, t, J=7.3ㅐz)

[실시예 38]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-65)

1.1O g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 37 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 37.7 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 0.29g의 표제 화합물을 융점이 120 내지 122℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃+ d₆DMSO) δ ppm :

3.85 ∼ 4.65 (4H, m) ;

5.35 ∼ 5.63 (2H, m) ;

5.78 ∼ 6.03 (2H, m) ;

6.87 (2H, d, J=7.3Hz) ;

6.95 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.26 (1H, t, J=7.3Hz).

[실시예 39]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-65)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S.8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 38 에 기재된 바와 같이 제조] 및 O.62 ml 의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 32.5 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 40]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-79)

O.76 g 의 (2RS) - 2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.38 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.06 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.16 (3H, s) ;

2.17 (3H, s) ;

4.27 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.62 (2H, m) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.55 (1H, dd, J=2.6 & 7.9Hz) ;

6.73 (1H, d, J=2.6Hz) ;

6.95 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 41]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-79)

0.94 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 40 에 기재된바와 같이 제조] 및 테트라 히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 31.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 0.26 g 의 표제 화합물을 융점이 137 내지 139℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.06 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.16 (3H, s) ;

2.19 (3H, s) ;

4.33 (1H, m) ;

4.38 ∼ 4.65 (2H, m) ;

4.54 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.45 (1H, br.s) ;

5.58 (1H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.59 (1H, dd, J=2.6 & 7.9Hz) ;

6.70 (1H, d, J=2.6Hz) ;

6.98 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 42]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-79)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8a뙤 - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 -1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 41에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.59 ml 의 O.1N수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라서, 34.9 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 43]

(4R,6R) - 6 ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-121)

1.23 g 의 (2RS) - 2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.46 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.28 (1H. m) ;

4.40 ∼ 4.65 (2H, m) ;

5.08 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.45 (1H, br.s) ;

5.49 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.82 (1H, tr, J=7.9Hz) ;

7.47 (2H, d, J=7.9Hz).

[발명의 명칭]

[실시예 44]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디브로모페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-121)

1.36 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 43 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 37.5 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라서, 0.37g의 표제화합물을 융점이 114 내지 116℃ 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.13 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.43 (2H, m) ;

4.60 ∼ 4.75 (1H, m) ;

5.05 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.6l (2H, br.s) ;

5.93 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

6.04 (1H, d, J=9;9Hz) ;

6.90 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.55 (2H, d, J=7 9Hz).

[실시예 45]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-121)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 44에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.47 ml의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 34.1 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 46]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - 나프틸옥시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-67)

829 mg 의 (2RS) - 2 - (1 - 나프틸옥시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라서, 719 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 NMz, CDCl₃) δ ppm :

1.26 (3H, t, J=7.3Hz) ;

3.90 ∼ 4.65 (3H, m) ;

4.94 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.45 (2H, br.s) ;

5.70 ∼ 6.06 (2H, m) ;

6.81 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.30 ∼ 7.63 (4H, m) ;

7.83 (1H, d, J=7.9Hz) ;

8.37 (1H, d, J=9.2Hz).

[실시예 47]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-67)

719 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 46 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 18.8 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 272mg의 표제 화합물을 융점이 138 내지 140℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 NHz, CDCl₃) δ ppm :

1.20 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.3l (2H, m) ;

4.49 (1H, m) ;

4.89 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.52 (1H, br.s) ;

5.76 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.87 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.83 (1H, d, J=7.3Hz) ;

7.25 ∼ 7.60 (4H, m) ;

7.80 (1H, d, J=7.3Hz) ;

8.33 (1H, d, J=9.2Hz).

[실시예 48]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-67)

30.1 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 47 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.58 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 33.1 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 49]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-113)

O.79 g 의 (2RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티르산 및 1.0 g (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.26 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.14 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.1O ∼ 4.73 (4H, m) ;

5.40 ∼ 5.55 (2H, m) ;

5.80 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.70 ∼ 7.05 (3H, m).

[실시예 50]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-113)

1.24 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 49 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 옹액 24.8 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 163mg의 표제화합물을 융점이 153 내지 155℃인 백색결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.09 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.38 (2H, m) ;

4.45 ∼ 4.60 (1H, m) ;

4.61 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.48 (1H, br.s) ;

5.56 (1H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.70 ∼ 7.03 (3H, m).

[실시예 51]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-113)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 [(2RS) - 2 - (2,4 - 디프루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 50 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.58 ml 의 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 35.2 mg의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 52]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-77)

0.76 g 의 (2RS) - 2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B에 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1 에 기재된 바와 같이 유사한 방법에 따라서, 1.38g의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.16 (3H, s) ;

2.25 (3H, s) ;

4.26 (1H, m) ;

4.45 (2H, m) ;

4.69 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.38 (1H, br.s) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.80 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.94 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.56 (1H, s) ;

6.64 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.96 (1H, d, J=7.3Hz).

[실시예 53]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5- 디메틸페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-77)

1.32 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 52 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 43.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 0.20g의 표제 화합물을 융점이 138 내지 140℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.16 (3H, s) ;

2.26 (3H, s) ;

4.30 ∼ 4.52 (3H, m) ;

4.63 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.56 (1H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.55 (1H, s) ;

6.65 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.97 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 54]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-77)

30.Omg의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a-헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 -1 - 나프틸 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 53 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.59 mg 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 34 4 mg 의 표제 학합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 55]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 플루오로페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-97

0.72 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 1.30 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.10 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.15 ∼ 4.60 (3H, m) ;

4.66 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.35 ∼ 5.55 (2H, m) ;

5.76 ∼ 6.03 (2H, m) ;

6.85 ∼ 7.12 (4H, m).

[실시예 56]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 플루오로페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-97)

1.26 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에밀) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 55 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 25.9 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 635 mg 의 표제화합물을 융점이 136내지 138℃인 백색결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.09 (3H, t, J=73Hz) ;

4.30 ∼ 4.60 (3H, m) ;

4.64 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.56 (1H, br.s) ;

5.80 ∼ 5.93 (1H, m) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.85 ∼ 7 15 (4H, m).

[실시예 57]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-97)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 -1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 56 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.60 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 33.0 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 58]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-81)

800 mg 의 (2RS) - 2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티르산 및 0.1 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴] 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.44 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.02 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.20 & 2.23 (총 9H, 각각 s) ;

4.28 (1H, m) ;

4.30 ∼ 4.4l (1H, m) ;

4.49 (1H, t, J=5.9Hz) ;

4.50 ∼ 4.63 (1H, m) ;

5.40 ∼ 5.52 (2H, m) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.75 (2H, s).

[실시예 59]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-81)

1.44 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 58 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 38.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 694 mg 의 목적하는 화합물을 융점이 134 ∼ 136℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

0.99 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.22 (9H, s) ;

4.O5 (1H, br.s) ;

4.34 (1H, br.s) ;

4.44 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.50 ∼ 5.62 (1H, m) ;

5.50 (2H, br.s) ;

5.87 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.77 (2H, s).

[실시예 60]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-81)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 59 에서와 같이 제조] 및 0.57 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.3mg의 표제 화합물을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 61]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-129)

0.70 g 의 (2RS) - 2 - 페녹시발레르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.34 g 의 표제 화합물을 무색의 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트림 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.15 ∼ 4.33 (1H, m) ;

4.35 ∼ 4.55 (2H, m) ;

4.60 ∼ 4.70 (1H, m) ;

5.35 ∼ 5.60 (2H, m) ;

5.86 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.85 ∼ 7.02 (3H, m) ;

7.25 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 62]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-129)

1.20 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 61 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라 부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 9.7 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 134 ∼ 136℃인 백색 결정으로서 0.27g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.80 ∼ 4.70 (4H, m) ;

5.35 ∼ 5.65 (2H, m) ;

5.78 ∼ 6.04 (2H, m) ;

6.85 (2H, d, J=7.3Hz) ;

6.95 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.26 (2H, t, J=7.3Hz).

[실시예 63]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-129)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 62 에서와 같이 제조] 및 O.60 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 34.3mg 의 표제 화합물을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 64]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 알릴페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-89)

0.80 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 알릴페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 괴란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.30g 의 표제 화합물을 무색의 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.44 (2H, m) ;

4.33 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4,70 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.00 ∼ 5.15 (2H, m) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.51 (1H, br.s) ;

5.78 ∼ 6.10 (3H, m) ;

6.75 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.91 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.08 ∼ 7.22 (2H, m).

[실시예 65]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 알릴페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 2 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-89)

1.12 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 24 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 22.3 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 바와 동일한 방법을 행하여 융점이 143 ∼ 145℃ 인 백색 결정으로서 0.27 g 의 목적하는 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 NMz, CDCl₃) δ ppm :

3.37 (2H, m) ;

4.30 ∼ 4.50 (3H, m) ;

4.65 (1H, t, J=5 9Hz) ;

4.95 ∼ 5.12 (2H, m) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.56 (1H, br.s) ;

5.78 ∼ 605 (3H, m) ;

6.74 (1H, d. J=7.9Hz) ;

6.87 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.05 ∼ 7.16 (2H, m).

[실시예 66]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-89)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 새 [상기의 실시예 65에서와 같이 제조] 및 O.57ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.0mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 67]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-74)

416 mg 의 (2RS) - 2 - (4 - 에틸페녹시) 부티르산 및 551 mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 850 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.19 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.27 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.56 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9,9.2Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.77 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.05 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 68]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 에틸페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-74)

850 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 67 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 20.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 139 ∼ 140℃ 인 백색 결정으로서 84 mg 의 목적하는 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.19 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.34 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.55 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.79 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.07 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 69]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-74)

20.7 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 68 에서와 같이 제조] 및 0.40 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 22.7 mg 의 표제 화합물을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 70]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디메틸페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-76)

0.46 g 의 (2RS) - 2 - (2,4 - 디메틸페녹시) 부티르산 및 0.81 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.19g 의 표제 화합물을 무색의 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.18 (3H, s) ;

2.21 (3H, s) ;

4.28 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.64 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.39 (1H, br.s) ;

5.46 (1H, br.s) ;

5.80 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.94 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.57 (1H, d, J=8.6Hz) ;

6.81 (1H, d, J=8.6Hz) ;

6.90 (1H, s).

[실시예 71]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디메틸페녹시)] 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-76)

1.16 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 70 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 37.6 ml 의 0.1 몰 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 180 mg 의 목적하는 화합물을 융점이 159 ∼ 160℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.16 (3H, s) ;

2.22 (3H, s) ;

4.35 (1H, m) ;

4.44 (2H, m) ;

4.62 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.55 (1H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.60 (1H, d, J=8.6Hz) ;

6.85 (1H, d, J=8.6Hz) ;

6.90 (1H, s).

[실시예 72]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-76)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 -1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 71 에서와 같이 제조] 및 0.59 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.6 mg 의 표제 화합물을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 73]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-73)

416 mg 의 (2RS) - 2 - (2 - 에틸페녹시) 부티르산 및 551 mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에서와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 900 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.10 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.17 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.28 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.65 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.38 (1H, br.s) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.76 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.92 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.68 (1H, d, J=8.6Hz) ;

6.84 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.02 ∼ 7.15 (2H, m).

[실시예 74]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-72)

90O mg의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 73 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 20.0 ml 의 1.0 몰 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 사용하는 것을 제의하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 304 mg 의 목적하는 화합물을 융점이 108 ∼ 110℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, L, J=7.3Hz) ;

1.16 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.30 ∼ 4.50 (3H, m) ;

4.66 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.54 (1H, br.s) ;

5.81 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.94 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.72 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.87 (1H, t, J=8.6Hz) ;

7.00 ∼ 7.20 (2H, m).

[실시예 75]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-72)

27.8 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 74 와 같이 제조] 및 0.54 ml 의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 28.6 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 76]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-341)

0.35 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸발레르산 및 0.46 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.36 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 HHz, CDCl₃) δ ppm :

2.20 (3H, s) ;

4.28 (1H, m) ;

4.35 ∼ 4.45 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.70 (1H, m) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.80 ∼ 5.90 (1H, m) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6,72 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.84 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.00 (1H, t, J=5.9Hz) ;

7.11 (1H, d, J=7.3Hz).

[실시예 77]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-341)

0.35 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 76 과 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 11.1 ml 의 1.O 몰 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.16 g 의 표제 화합물을 융점이 161 ∼ 163℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

2.19 (3H, s) ;

4.07 (1H, m) ;

4.35 (1H, m) ;

4.53 (1H, m) ;

5.49 (2H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5,9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.73 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.87 (1H, t, J=8.6Hz) ;

7.04 (1H, t, J=9.2Hz) ;

7.12 (1H, d, J=6.6Hz).

[실시예 78]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-341)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8.8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 28b와 같이 제조 및 O.57ml의 0.1N 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외의하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법을 행하여 무색의 흡습성 분말로서 32.1 mg 의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 79]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 클로로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-240)

0.78 g 의 2 - (4 - 클로로페녹시) - 2 - 메틸프로피온산 및 1.O g 의 (4R, 6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 바와 동일한 방법을 행하여 1.08 mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.56 (3H, s) ;

1.59 (3H, s) ;

4.20 ∼ 4.38 (2H, m) ;

4.55 ∼ 4.68 (1H, m) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.49 (1H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.84 (1H, d, J=8.6Hz) ;

7.19 (1H, J=8.6Hz).

[실시예 80]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-240)

0.98 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 79 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 31.5 ml 의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 사용하는 것을 제의하고는 상기 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.46g 의 표제 화합물을 융점이 140 ∼ 142℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.53 (3H, s) ;

1.55 (3H, s) ;

4.00 ∼ 4.13 (1H, m) ;

4.30 (1H, m) ;

4.55 ∼ 4.70 (1H, m) ;

5.47 (1H, br.s) ;

5.52 (1H, br s) ;

5.85 (1H, dd, J=5 9 & 9 9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.82 (2H, d, J=9.2Hz) ;

7.21 (2H, d, J=9.2Hz).

[실시예 81]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-240)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 80 과 같이 제조] 및 0.58 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 바와 동일한 방법을 행하여 30.7 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 82]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-102)

0.94 g 의 (2RS) - 2 - (4 - 브로모페녹시) 부티르산 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S.8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 파란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.38 g의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7,3Hz) ;

4.29 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.68 (2H, m) ;

4.58 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.94 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.76 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.31 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 83]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-102)

1.34 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 82 에서와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 40.6 ml 의 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.49 g 의 표제 화합물을 융점이 118 ∼ 120℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.06 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.30 ∼ 4.50 (3H, m) ;

4.54 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.55 (1H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5 9 & 9 2Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.78 (2H, d, J=8.6Hz) ;

7.34 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 84]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-102)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 83과 같이 제조] 및 0.53 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.4 mg 의 표제 화합물을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 85]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-94)

0.78 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티르산 및 1.0 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 B 에서와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.34 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.12 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.29 (1H, m) ;

4.42 ∼ 4.58 (2H, m) ;

4.72 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.44 (2H, br.s) ;

5.76 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.93 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.86 (2H, m) ;

7.06 ∼ 7.15 (1H, m) ;

7.33 (1H, d, J=8.6Hz).

[실시예 86]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-94)

1.27 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 85 와 같이 제조 및 테트라히드로푸란 중의 40.8 ml의 1.0 몰 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 융점이 145 ∼ l47℃인 백색 결정으로서 0.54g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.11 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.30 ∼ 4.55 (3H, m) ;

4.69 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.46 (1H, br.s) ;

5.55 (1H, br;s) ;

5.83 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.89 (2H, m) ;

7.16 (1H, m) ;

7.33 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 87]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-94)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기의 실시예 86 과 같이 제조 및 0.58 ml 의 0.1 N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 무색의 흡습성 분말로서 33.8 mg 의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 88]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-337)

0.30 g 의 (2RS) - 2 - 페녹시 - 2 - 메틸발레르산 및 O.64 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에서 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.34 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.46 (3H, s) ;

4.20 ∼ 4.65 (3H, m) ;

5.40 ∼ 5.65 (2H, m) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.80 ∼ 7.03 (3H, m) ;

7.18 ∼ 7.30 (2H, m).

[실시예 89]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-337)

0.32 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 88 에서 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 6.48 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 0.11g 의 표제 화합물을 융점이 151 내지 153℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.45 (3H, s) ;

3.83 & 4.07 (총 1H, 각각 br.s) ;

4.35 (1H, br.s) ;

4.56 (1H, m) ;

5.50 (2H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.3 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.88 (2H, d, J=7.9Hz) ;

6.99 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.24 (2H, t, J=8.6Hz).

[실시예 90]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-337)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시 - 2 - 메틸발레릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 89 에서 기재된 바와 같이 제조 및 0.58 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 32.0 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 91]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메톡시페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-90)

0.42 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 메톡시페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조]을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.30g의 표제 화합물을 무색 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.10 (3H, t, J=7.3Hz) ;

3.82 (3H, s) ;

4.18 ∼ 4.35 (1H, m) ;

4.42 ∼ 4.58 (2H, m) ;

4.62 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.40 ∼ 5.55 (1H, m) ;

5.80 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.80 ∼ 7.00 (4H, m).

[실시예 92]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메톡시페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-90)

1.30 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메톡시페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 91 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 36.0 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.25g의 표제 화합물을 융점이 116 ∼ 117℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3Hz) ;

3.81 (3H, s) ;

3.92 ∼ 4.70 (4H, m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.54 (1H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.78 ∼ 7.00 (4H, m).

[실시예 93]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메톡시페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-90)

23.2 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메톡시페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 3 에서 기재된 바와 같이 제조] 및 0.45 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 23.8 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 94]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 시아노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-91)

739 mg 의 (2RS) - 2 - (2 - 시아노페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.08 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm :

1.14 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.32 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.70 (2H, m) ;

4.89 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.47 (2H, br.s) ;

5.73 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.91 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.97 (2H, m) ;

7.40 ∼ 7.60 (2H, m).

[실시예 95]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 시아노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-91)

1.08 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 시아노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드르 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 94 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 29.4 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.40g의 표제 화합물을 융점이 95 ∼ 97℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm :

4.40 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.65 (2H, m) ;

4.87 (1H, t, J=5.3Hz) ;

5.50 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.79 (1H, dd, J=5.3 & 9.2Hz) ;

5.93 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.95 ∼ 7.05 (2H, m) ;

7.43 ∼ 7.60 (2H, m).

[실시예 96]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 시아노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-91)

29.9 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 시아노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 95 에서 기재된 바와 같이 제조] 및 0.59 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 34.1 mg 의 표제 화합물을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 97]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 아세틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-364)

O.81 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 아세틸페녹시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 122g의 표제 화합물을 무색 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm :

1.11 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.63 (3H, s) ;

4.30 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.55 (2H, m) ;

4.83 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.42 (2H, br.s) ;

5.77 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.91 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.84 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.98 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.36 (1H, t, J=8.6Hz) ;

7.73 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 98]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 아세틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸)테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-364)

1.11 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 아세딜페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 97 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 35.3 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.34g의 표제 화합물을 융점이 148 ∼ 150℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.10 (3H, t, J=7.3Hz) ;

2.62 (3H, s) ;

4.32 ∼ 4.52 (3H, m) ;

4.81 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.52 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.93 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.88 (1H, d, J=7.9Hz) ;

7.00 (1H, t, J=8.6Hz) ;

7.41 (1H, t, J=8.6Hz) ;

7.72 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 99]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 아세틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-364)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 아세틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 98에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.57 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.8 mg 의 표제화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 100]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-68)

0.84 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 나프틸옥시) 부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.31 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.03 ∼ 4.70 (3H, m) ;

4.93 (1H, t, J=6.6Hz) ;

5.45 ∼ 5.76 (2H, m) ;

5.85 ∼ 5.95 (1H, m) ;

6.01 ∼ 6.20 (1H, m) ;

7.00 ∼ 7.92 (7H, m).

[실시예 101]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-68)

1.25 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 100 에서 기재된 바와 같이 제크] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 24.6 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.25 g 표제 화합물을 융점이 124내지 127℃ 인 백색결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm :

1.11 (3H, t, J=7.3Hz) ;

3.72 (1H, m) ;

4.13 (1H, m) ;

4.26 ∼ 4.56 (2H, m) ;

4.75 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.61 (1H, br.s) ;

5.78 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

7.05 ∼ 7.20 (2H, m) ;

7,26 ∼ 7.58 (2H, m) ;

7.65 ∼ 7.80 (3H, m).

[실시예 102]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 나프틱옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-68)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 101 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.56 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 34.2 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 103]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-14)

O.81 g 의 (2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 프로피온산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.25 g 의 표제화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm :

2.26 (6H, s) ;

4.22 ∼ 4.32 (1H, m) ;

4.32 ∼ 4.47 (1H, m) ;

4.47 ∼ 4.68 (2H, m) ;

5.46 (2H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.85 ∼ 7.05 (3H, m).

[실시예 104]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 프피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-14)

1.21 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 103 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 23.8 ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.50g의 표제 화합물을 융점이 85내지 88℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm :

1.46 (3H, d, J=6.6Hz) ;

2.26 (6H, s) ;

4.08 ∼ 4.40 (2H, m) ;

4.5O ∼ 4.70 (2H, m) ;

5.50 (1H, br.s) ;

5.55 (1H, br.s) ;

5.82 ∼ 5.90 (1H, m) ;

5.98 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.86 ∼ 7.03 (3H, m).

[실시예 105]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-14)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 104 에 기재된 바와 같이 제조] 및 O.60 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 35.5 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 106]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 트리플루오로메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-92)

0.90 g 의 (2RS) - 2 - (3 - 트리플루오로메틸페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조됨] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.5lg의 표제화합물을 무색 기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.15 ∼ 4.65 (3H, m) ;

4.72 ∼ 4.86 (1H, m) ;

5.48 (2H, br.s) ;

5.80 ∼ 6.08 (2H, m) ;

7.03 ∼ 7.45 (4H, m).

[실시예 107]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 트리플루오로메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-92)

1.40 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 트리플루오로메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 106 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 43.0 ml 을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.37g의 표제 화합물을 융점이 135∼137℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.09 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.30 ∼ 4.58 (3H, m) ;

4.67 (1H, t, J=5.9Hz) ;

5.46 (1H, br.s) ;

5.55 (1H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

7.02 ∼ 7.44 (4H, m).

[실시예 108]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 트리플루오로메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-92)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2- (3 - 트리플루오로메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 107 에 기재된 바와 같이 제조] 및 O.54 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.9 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 109]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 3 - 메틸 - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-370)

O.71 g 의 (2RS) - 3 - 메틸 - 2 - 페녹시부티르산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.33 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

4.26 (1H, m) ;

4.41 (1H, d, J=5.9Hz) ;

4.30 ∼ 4.50 (2H, m) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.46 (1H, br.s) ;

5.81 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.95 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.82 ∼ 6.95 (3H, m) ;

7.15 ∼ 7.28 (2H, m).

[실시예 110]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 3 - 메틸 - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-370)

1.20 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 3 - 메틸 - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 109 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 39.6 ml 을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.62g의 표제 화합물을 융점이 143 ∼ 145℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.06 (6H, dd, J=4.0 & 6.6Hz) ;

2.26 (1H, m) ;

4.34 (1H, d, J=5.9Hz) ;

4.35 ∼ 4.50 (2H, m) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.58 (1H, br.s) ;

5.83 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.80 ∼ 7.00 (3H, m) ;

7.25 (2H, t, J=8.6Hz).

[실시예 111]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 3 - 메틸 - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-370)

30.0 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 3 - 메틸 - 2 - 페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 110에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 0.60ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것 이의는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.8 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 112]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-88)

0.36 g 의 (2RS) - 2 - (2,6 - 디이소프로필페녹시) 부티르산 및 0.5 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.12 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.30 ∼ 4.53 (3H, m) ;

4.62 ∼ 4.75 (1H, m) ;

5.54 (1H, br.s) ;

5.58 (1H, br.s) ;

5.90 ∼ 6.00 (1H, m) ;

6.08 (1H, d, J=9.9Hz) ;

7.17 (3H, s).

[실시예 113]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-88)

0.11 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 112 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 7.07 ml 을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 28mg 의 표제 화합물을 융점이 119 ∼ 121℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

0.95 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.18 (6H, m) ;

3.39 (2H, m) ;

3.65 (1H, m) ;

4.30 ∼ 4.42 (2H, m) ;

4.53 ∼ 4.68 (1H, m) ;

5.43 (2H, br.s) ;

5.85 (1H, m) ;

5.96 (1H, d, J=9.9Hz) ;

7.09 (3H, s).

[실시예 114]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-88)

11.4 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - 디이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 113 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.20 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 12.7 mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 115]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-84)

756 mg 의 (2RS) - 2 - (4 - 이소프로필페녹시) 부티르산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 1.42 g 을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.20 (6H, d, J=5.9Hz) ;

2.83 (1H, m) ;

4.28 (1H, m) ;

4.48 ∼ 4.66 (3H, m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.48 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.78 (2H, d, J=9.2Hz) ;

7.08 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 116]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 이소프로필페녹시부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-84)

1.42 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 115 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 38.0 ml 을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 80 mg 을 담황색 분말로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.06 (3H, t, J=7.3Hz) ;

1.20 (6H, d, J=5.9Hz) ;

2.83 (1H, m) ;

4.33 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.62 (3H, m) ;

5.48 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.78 (2H, d, J=9.2Hz) ;

7.10 (2H, d, J=8.6Hz).

[실시예 117]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-84)

24.5 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 116 에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 O.47 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것 이외는 상기 실시예 3 에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 26.3 mg 을 황색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 118]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-30)

O.72 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 프로피온산 및 1 O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것 이의는 상기 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 1.29 g 을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.10 ∼ 4.35 (1H, m) ;

4.42 ∼ 4.65 (2H, m)

4.87 (1H, m) ;

5.35 ∼ 5.55 (2H, br.s) ;

5.75 ∼ 6.02 (2H, m) ;

6.90 (2H, m) ;

7.15 (1H, m) ;

7.37 (1H, m).

[실시예 119]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-30)

1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 118 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 29.4 ml을 사용하는 것 이의외 상기 실시예 2 에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물 0.14 g 을 융점이 152 ∼ 155℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.85 (1H, m) ;

4.20 ∼ 4.58 (2H, m) ;

4.80 (1H, q, J=6.6Hz) ;

5.32 ∼ 5.52 (2H, m) ;

5.72 ∼ 5.96 (2H, m) ;

6.72 ∼ 6.92 (2H, m) ;

7.10 (1H, m) ;

7.29 (1H, m).

[실시예 120]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-30)

21.3 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8a] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 클로로페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 -1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 119에 기재된 대로 제조] 및 O.42 ml의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과, 유사한 방법에 따라서, 22.0 mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 121]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-5)

0.65 g 의 (2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 프로피온산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 1.04 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

2.24 (3H, s) ;

4.05 ∼ 4.60 (3H, m) ;

4.85 (1H, q, J=6.6Hz) ;

5.4O (1H, br.s) ;

5.50 (1H, br.s) ;

5.80 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.68 ∼ 6.73 (1H, m) ;

6.81 ∼ 6 91 (1H, m) ;

7.03 ∼ 7.20 (2H, m).

[실시예 122]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-5)

1.03 g 의 (4R,6R) - 6 - {[1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 121 에 기재된 대로 제조] 및 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 용액 30.9 ml 을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 434 mg 의 표제 화합물을 융점이 85 ∼ 87℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

2.20 (3H, s) ;

4.30 ∼ 4.55 (3H, m) ;

4.83 (1H, q, J=6.6Hz) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.56 (1H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9hz) ;

6.74 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.84 (1H, m) ;

7.03 ∼ 7.20 (2H, m).

[실시예 123]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-5)

25.6 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 메틸페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 122 에 기재된 대로 제조] 및 0.58 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 29.4 mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 124]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시헥사노일옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-193)

0.71 g 의 (2RS) - 2 - 페녹시헥산산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방범에 따라서 1.04 g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.14 ∼ 4.70 (4H, m) ;

5.35 ∼ 5.60 (2H, br.s) ;

5.80 ∼ 6.05 (2H, m) ;

6.84 ∼ 7.00 (3H, m) ;

7.20 ∼ 7.34 (2H, m).

[실시예 125]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시헥사노일옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-193)

1.03 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시헥사노일옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 124 에 기재된 대로 제조] 및 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 20.8 ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 0.7 g 의 표제 화합물을 융점이 138 ∼ 141℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

0.91 (3H, t, J=7.3Hz) ;

3.85 ∼ 4.70 (4H, m) ;

5.35 ∼ 5.65 (2H, m) .

5.78 ∼ 6.04 (2H, m) ;

6.85 (2H, d, J=7.9Hz) ;

6.95 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.26 (2H, t, J=7.3Hz).

[실시예 126]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시헥사노일옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-193)

30.2 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시헥사노일옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 125에 기재된 대로 제조] 및 O.62 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 33.9 mg 의표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 127]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-1)

598 mg 의 (2RS) - 2 - 페녹시프로피온 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조] 을 사용 하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 944 mg 을 무색 기포상으로서 수득찬다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.15 ∼ 4.60 (3H, m) ;

4.81 (1H, q, J=6.6Hz) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.51 (1H, br s) ,

5.80 ∼ 5.93 (1H, m) ;

6.0O (1H, d, J=9.2Hz) ;

6.88 (2H, d, J=7.9Hz) ;

6.96 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.20 ∼ 7.35 (2H, m).

[실시예 128]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-1)

80O mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 127 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 24.7 ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 324 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

4.35 (1H, m) ;

4.44 (2H, m) ;

4.78 (1H, q, J=6.6Hz) ;

5.43 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.86 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.87 (2H, d, J=8.6Hz) ;

6.95 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.20 ∼ 7.32 (2H, m).

[실시예 129]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-1)

30.O mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - 페녹시프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 128 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.69 ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 33.0 mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 130]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-18)

749 mg 의 (2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 프로피온산 및 1.0 g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방범에 따라서, 표제 화합물 1.31 g 을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.25 ∼ 3.45 (1H, m) ;

4.28 (1H, m) ;

4.42 ∼ 4.60 (2H, m) ;

4.80 ∼ 4.90 (1H, m) ;

5.42 (1H, br.s) ;

5.50 (1H, br.s) ;

5.83 (1H, dd, J=5.9 & 9.9Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.9Hz) ;

6.71 (1H, d, J=7.9Hz) ;

6.93 (1H, d, J=7.9Hz) ;

7.10 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.24 (1H, d, J=6.6Hz).

[실시예 131]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-18)

1.31 g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 130 에 기재된 대로 제조] 및 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플로라이드 1.0 몰 용액 35.4 ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 488mg 을 융점이 138∼141℃ 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.60 (6H, d, J=6.6Hz) ;

3.20 ∼ 3.40 (1H, m) ;

4.20 ∼ 4.60 (3H, m) ;

4.79 (1H, q, J=6.6Hz) ;

5.32 ∼ 5.57 (2H, m) ;

5.77 ∼ 5.98 (2H, m) ;

6.70 (1H, d, J=8.6Hz) ;

6.90 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.07 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.18 (1H, d, J=7.9Hz).

[실시예 132]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-18)

29.9 mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - 이소프로필페녹시) 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 131 에 기재된 대로 제조] 및 0.1N 수산화나트륨 수용액 0.59 ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 34.1 mg을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 133]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-85)

0.86g 의 (2RS) - 2 - (2 - t - 부틸페녹시) 부틸르산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에따라서, 표제 화합물 1.46g 을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.13 (3H, t, J=7.3 Hz) ;

4.29 (1H, m) ;

4.35 ∼ 4.54 (2H, m) ;

4.67 (1H, d, J=5.9 Hz) ;

5.41 (2H, br.s) ;

5.75 (1H, dd, J=5.9 & 9.2Hz) ;

5.89 (1H, d, J=9.2 Hz) ;

6.65 (1H, d, J=7.3Hz) ;

6.86 (1H, t, J=7.3Hz) ;

7.05 (1H, t, J=7.9Hz) ;

7.27 (1H, d, J=7.9H).

[실시예 134]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-85)

1.40 g 의 (4R,6R) - 6 {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 [(2RS) - 2 - (2 - t- 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸] 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 133에 기재된 대로 제조] 및 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 43.7 ml을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 0.40 g을 융점이 176 ∼ 178℃인 백색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.12 (3H, t, J=7.3 Hz) ;

4.3O ∼ 4.5O (3H, m) ;

4.65 (1H, t, J=5.9 Hz) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.51 (1H, br.s) ;

5.79 (1H, dd, J=5.9 & 9.9 Hz) ;

5.9l (1H, d, J=9.9 Hz) ;

6.69 (1H, d, J=7.3 Hz) ;

6.87 (1H, t, J=7.3 Hz) ;

7.08 (1H, t, J=6.6 Hz) ;

7.27 (1H, d, J=7.9 Hz).

[실시예 135]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-85)

30.Omg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 -[(2RS) - 2 - (2 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 134 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.55ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법 따라서, 표제 화합물 32.9mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 136]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 디메틸아미노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-93)

766 mg 의 (2RS) - 2 - (3 - 디메틸아미노페녹시) 부티르산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물 1.26g 을 담황색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.08 (3H, t, J=7.3 Hz) ;

2.90 (6H, s) ;

4.10 ∼ 4.65 (4H, m) ;

5.37 ∼ 5.63 (2H, m) ;

5.80 ∼ 6.04 (2H, m) ;

6.15 (1H, d, J=9.2 Hz) ;

6.31 (2H, m) ;

7.04 (1H, t, J=9.2 Hz).

[실시예 137]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 디메틸아미노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-93)

1.26g 의 (4R,6R) - 6 - {1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 디메틸아미노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸)] 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 온 [상기 실시예 136 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플로라이드 1.0몰 용액 33.4ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 156mg 의 표제 화합물을 융점이 124 ∼ 126℃ 인 황색 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.06 (3H, t, J=7.3 Hz) ;

2.90 (6H, s) ;

4.24 ∼ 4.48 (3H, m) ;

4.56 (1H, t, J=5.9 Hz) ;

5.41 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.2 Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.2 Hz) ;

6.24 (1H, d, J=7.9 Hz) ;

6.30 (1H, s) ;

6.37 (1H, dd, J=2.0 & 7.9 Hz) ;

7.09 (1H, t, J=7.9 Hz).

[실시예 138]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 디메틸아미노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-93)

25.0mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - 디메틸아미노페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 137 에서 기재된 바와 같이 제조] 및 0.47ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서 27.5mg 의 표제 화합물을 황색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 139]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-87)

803mg 의 (2RS) - 2 - (4 - t - 부틸페녹시) 부티르산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1 에서 기술한 것과 유사한 방법에 따라서 1.41g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

1.07 (3H, t, J=7.3 Hz) ;

4.13 ∼ 4.34 (1H, m) ;

4.45 ∼ 4.62 (3H, m) ;

5.37 ∼ 5.58 (2H, m) ;

5.76 ∼ 6.02 (2H, m) ;

6.78 (2H, d, J=9.2 Hz) ;

7.24 (2H, d, J=9.2 Hz).

[실시에 140]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-87)

1.39g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t -부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 139 에서 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 몰 36.0ml 를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 647mg 을 백색 분말로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.90 ∼ 4.70 (4H, m) ;

5.45 ∼ 5.70 (2H, m) ;

5.82 ∼ 6.10 (2H, m) ;

6.78 (2H, d, J=8.6 Hz) ;

7.25 (2H, d, J=8.6 Hz).

[실시예 141]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-87)

24.7mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - t - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 140 에서 기술된 바와 같이 제조 및 0.46ml 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3 에서 기술된 방법과 유사한 방법에 따라서 27.0mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 142]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 페닐아세톡시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-357)

0.32g 의 (2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 페닐아세트산 및 0.61g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10 에서 기술된 방법과 유사찬 방법에 따라서 0.42g의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

2.20 (3H, s);

3.85 ∼ 4.40 (3H, m) ;

5.36 (1H, br.s) ;

5.46 (1H, br.s) ;

5.60 (1H, s) ;

5.82 ∼ 5.92 (1H, m) ;

6.02 (1H, d, J=9.2 Hz) ;

6.86 (2H, d, J=8.6 Hz) ;

7.10 (2H, d, J=8.6 Hz) ;

7.52 (3H, m) ;

7.76 (2H, d, J=6.6 Hz).

[실시예 143]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 페닐아세톡시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-357)

0.42g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 2 - 페닐아세톡시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 142 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 8.1ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 220mg 을 융점이 130 ∼ 133℃ 인 백색 분말로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

2.30 (3H, s) ;

4.10 ∼ 4.50 (3H, m) ;

5.40 ∼ 5.75 (3H, m) ;

5.85 ∼ 6.10 (2H, m) ;

6.88 (2H, m) ;

7.10 (2H, m) ;

7.39 (3H, m) ;

7.6l (2H, m).

[실시예 144]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 페닐아세톡시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-357)

30.0mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 페닐아세톡시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 143 에 기재된 바와 같이 제조] 및 0.55ml 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 33.7mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 145]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 트리플루오로메틸벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-371)

786mg 의 2 - (4 - 트리플루오로메틸벤질옥시) - 2 - 메틸프로피온산 및 1.10g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 -[1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에서 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 1.28g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270MHz, CDC1₃) δ ppm :

1.53 (3H, s) ;

1.51 (3H, s) ;

4.25 ∼ 4.27 (1H, m) ;

4.33 ∼ 4.38 (1H, m) ;

4.54 (2H, br.s) ;

4.58 ∼ 4.63 (1H, m) ;

5.42 (2H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=6.4 & 9.8 Hz) ;

5.99 (1H, d, J=9.8 Hz) ;

7.50 (2H, d, J=8.3 Hz) ;

7.56 (2H, d, J=8.3 Hz).

[실시예 146]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 트리플루오로메틸벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-371)

1.61g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 트리플루오로메틸벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 145 에서 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늅 플루오라이드 1.0 몰용액 20.4ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 0.75g의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, d₆-DMSO) δ ppm :

0.84 (3H, d, J=6.8 Hz) ;

1.41 (3H, s) ;

1.42 (3H, s) ;

4.08 ∼ 4.15 (2H, m) ;

4.47 ∼ 4.51 (1H, m) ;

4.52 (2H, s) ;

4.79 (1H, d, J=6.4 Hz) ;

5.17 (1H, d, J=3.4 Hz) ;

5.29 (1H, br.s) ;

5.48 (1H, br.s) ;

5.82 (1H, dd, J=5.9 & 9.5 Hz) ;

5.97 (1H, d, J=9.5 Hz) ;

7.55 (2H, d, J=8.3 Hz) ;

7.66 (2H, d, J=8.3 Hz).

[실시예 147]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 트리플루오로메틸벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-371)

24.0mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6.7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 트리플루오로메틸벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 146 에서 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 26.0mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 148]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - 메톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-270)

860mg 의 2 - 메톡시 - 2 - 메틸프로피온산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 836mg 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.28 (3H, s) ;

4.26 ∼ 4.30 (1H, m) ;

4.41 ∼ 4.47 (1H, m) ;

4.58 ∼ 4.63 (1H, m) ;

5.40 (1H, br.s) ;

5.48 (1H, br.s) ;

5.84 (1H, dd, J=5.9 & 9.8 Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.8 Hz).

[실시예 149]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-270)

814mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 메톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 148 에서 기재된 바와 같이 제조 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 17.5ml 를 사용한다는 것만 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 518mg 표제 화합물을 융점이 150 ∼ 152℃ 인 무색 침상 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (400 MHz, d₆DMSO) δ ppm :

0.85 (3H, d, J=7.3 Hz) ;

3.13 (3H, s) ;

4.07 ∼ 4.16 (2H, m) ;

4.45 ∼ 4.52 (1H, m) ;

4.80 (1H, d, J=5.9 Hz) ;

5.15 (1H, d, J=2.9 Hz) ;

5.26 (1H, br.s) ;

5.51 (1H, br.s) ;

5.85 (1H, dd, J=5.9 & 9.8 Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.8 Hz).

[실시예 150]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 메톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-270)

21.9mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 149 에서 기재된 바와 같이 제조] 를 사용하는 것만을 제외하고는 상기 실시예 3 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 25.0mg의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 151]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-271)

1.15g 의 2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피온산 및 1.0g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에서 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에서 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 함유하는 분획 414mg 을 수득하였다. 이 분획은 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용된다.

[실시예 152]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-271)

(4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 151 에 기재된 바와 같이 제조] 을 함유하는 전체분획 (414mg) 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 6.2ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 25mg 을 융점이 132℃ 인 무색 침상 결정으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (40OMHz, CDCl₃) δ ppm :

0.91 (3H, d, J=6.8 Hz) ;

1.18 (3H, t, J=6.8 Hz) ;

3.38 ∼ 3.48 (2H, m) ;

4.33 ∼ 4.42 (2H, m) ;

4.57 ∼ 4.64 (1H, m) ;

5.44 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.89 (1H, dd, J=5.9 & 9.8 Hz) ;

6.00 (1H, d, J=9.8 Hz).

[실시예 153]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-271)

10.0mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 152 에서 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 11.0mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 154]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메톡시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-366)

1.28g 의 2 - 에틸 - 2 - 메톡시부티르산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} - 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 558mg을 무색기포상으로 수득한다.

NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.22 (3H, s) ;

4.24 ∼ 4.29 (1H, m) ;

4.40 ∼ 4.46 (1H, m) ;

5.46 (2H, br.s) ;

5.85 (1H, dd. J=5.9 & 9.8 Hz) ;

5.98 (1H, d, J=9.8 Hz) ;

[실시예 155]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메톡시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-366)

548mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메톡시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 154 에 기재된 대로 제조함] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 11.3ml 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 288mg 을 무색 기포상으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm :

3.22 (3H, s) ;

4.33 ∼ 4.47 (2H, m) ;

4.55 ∼ 4.65 (1H, m) ;

5.52 (1H, br.s) ;

5.57 (1H, br.s) ;

5.88 (1H, dd. J=5.9 & 9.8 Hz) ;

5.99 (1H, d, J=9.8 Hz) ;

[실시예 156]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 에틸 - 2 - 메톡시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-366)

21.9mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에틸 - 2 - 메톡시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 155 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 24.0mg을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 157]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-367)

875mg 의 2 - 에톡시 - 2 - 에틸부티르산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조함] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 271mg 을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 158]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-367)

263mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 157 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 5.3ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 149mg 을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 159]

(3R,5R) - 3,5 - 디히록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 에톡시 - 2 - 에틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-367)

21.9mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 에틸부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 158 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 25.0mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 160]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2,2 - 비스 [메톡시메틸] 프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-368)

786mg 의 2,2 - 비스 (메톡시메틸) 프로피온산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 과 유사한 방법을 수행하여 표제학합물 201mg을 무색기포상으로서 수득한다.

[실시예 161]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 비스 [메톡시메틸] 프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-368)

20Omg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2,2 - 비스 (메톡시메틸) 프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 160 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 4.0ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 105mg을 융점 122 ∼ 123℃인 무색 침상 결점으로서 수득한다.

NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δ ppm :

[실시예 162]

(3R,5R) - 3,5 - 디히록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2,2 - 비스 [메톡시메틸] 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-368)

17.8mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2,2 - 비스 [메톡시메틸] 프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 l61 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 21.0mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 163]

(4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 메톡시메틸 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-372)

960mg 의 2 - 메톡시메틸 - 2 - 메틸프로피온산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용한점을 제외하고는 상기 실시예 10과 유사한 방법을 수령하여 표제 화합물 423mg 을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 164]

(4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메톡시메틸 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-372)

360mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - 메톡시메틸 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 163 에 기재된 바와 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 7.6ml 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2 와 유시한 방법을 따라서 표제 화합물 177mg 을 융점 140 ∼ 142℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

[실시예 165]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 메톡시메틸 - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-372)

20.0mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메톡시메틸 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 164 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기실시예 3 과 유사한 방법을 따라서 표제 화합물 23.5mg을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 166]

(4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [(2 - (4 - 플루오로벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-272)

770mg 의 2 - (4 - 플루오로벤질옥시) - 2 - 메틸프로피온산 및 1.0g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10 와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.17g 을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 167]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-272)

1.03g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 166 에 기재된 대로 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 19.4ml 을 사용한 점을 제의하고는 상기 실시예 2 와 유사한 방법에 따라서 표제 화합물 666mg 을 무색 기포상으로 수득한다.

[실시예 168]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로벤질옥시) - 2 - 메틸 - 프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-272)

20.0mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로벤질옥시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 167 에 기재된 대로 제조] 을 사용한 점을 제외하고는 상기 실시예 3 과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 21.6mg 을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 169]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 벤질옥시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-210)

705mg 의 2 - 벤질옥시 - 2 - 메틸프로피온산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조함] 을 사용한 점을 제외하고는 상기 실시예 10 과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.04g 을 융점 135 ∼ 136℃ 인 백색 결정으로서 수득한다.

[실시예 170]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 벤질옥시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-210)

419mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 벤질옥시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 169 에 기재된 대로 제조함] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 8.1ml 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2 와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 263mg 을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 171]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 벤질옥시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-210)

20.Omg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 벤질옥시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 l70 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3 와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 21.0mg을 무색의 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 172]

(4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 페녹시프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-209)

654mg 의 2 - 메틸 - 2 - 페녹시프로피온산 및 1.0g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 대로 제조된] 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10 과 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 1.13g 을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 173]

(4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 페녹시프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-209)

1.0g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 페녹시프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 172 에 기재된 대로 제조함] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 19.6ml 을 사용한 것을 제외하고는 상시 실시에 2 와 유사한 방법을 수행하여, 융점이 155 내지 158℃인 무색 결정으로서의 표제 화합물 520mg을 수득한다.

[실시예 174]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - 메틸 - 2 - 페녹시프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-209)

20.Omg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR} - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 메틸 - 2 - 페녹시프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 173 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3 와 유사한 방법을 수행하여, 무색 흡습성 분말로서 표제 화합물 22.7mg 을 수득한다.

[실시예 175]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-243)

719mg 의 2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피온산 및 1.O g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 와 유사한 방법을 수행하여 무색 기포상으로서 표제 화합물 1.26g을 수득한다.

[실시예 176]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-243)

1.08g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 175에 기재된 것과 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 20.8ml 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2 와 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 142 내지 145℃ 인 백색 결정으로서의 표제 화합물 565mg을 수득한다.

[실시예 177]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플우오로페녹시)] - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-243)

20.Omg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR]- 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로 피닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 176 에 기재된 것과 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 무색 흡습성 분말로서의 표제 화합물 22.0mg을 수득한다.

[실시예 178]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (3,5 - 디메틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-224)

755mg 의 2 - (3,5 - 디메틸페녹시) - 2 - 메틸프로피온산 및 1.0g 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 것과 같이 제조됨] 을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행하여, 무색 기포상으로서의 표제 화합물 1.1Og 을 수득한다.

[실시예 179]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3,5 - 디메틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-224)

978mg (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (3,5 - 디메틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프딜} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 178 에 기재된 것과 같이 제조] 및 테트라히드로푸란증의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 18.5ml 을 사용한 것을 상기 실시예 2 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 융점이 129 내지 131℃ 인 백색 결정으로서의 표제 학합물 464mg 을 수득한다.

[실시예 180]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3,5 - 디메틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-224)

20.0mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3,5 - 디메틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 179 에 기재된 것과 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 무색 흡습성 분말로서의 표제 화합물 21.9mg 을 수득한다,

[실시예 181]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 부틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-231)

858mg 의 2 - (4 - t - 부틸페녹시) - 2 - 메틸프로피온산 및 1.Og 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 것과 같이 제조]을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 무색 기포상으로서의 표제 화합물 1.12g 을 수득한다.

[실시예 182]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - t - 부틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-231)

1.0lg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - t - 부틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 181 에 기재된 것과 같이 제조] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 18.6ml 를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 융점이 160 내지 163℃ 인 백색 결정으로서의 표제 화합물 547mg 을 수득한다.

[실시예 183]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - t - 부틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-231)

20.0mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - t - 부틸페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 182 에 기재된 것과 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 무색 흡습성 분말로서의 표제 화합물 23.0mg 을 수득한다.

[실시예 184]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 니트로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-373)

597mg 의 2 - (4 - 니트로페녹시) - 2 - 메틸프로피욘산 및 731mg 의 (4R,6R) - 6 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 2 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프릴] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 B 에 기재된 것과 같이 제조] 을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 방법을 따라서, 무색 기포상으로서의 표제 화합물 880mg 을 수득한다.

[실시예 185]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 니트로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-373)

80lmg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 8 - [2 - (4 - 니트로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 184 에 기재된 것과 같이 제조됨] 및 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 몰 용액 14.8ml 를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 2 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 무색 기포상으로서의 표제 화합물 548mg 을 수득한다.

[실시예 186]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 니트로페녹시) - 2 - 에틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-373)

20.0mg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 니트로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 185 에 기재된 것과 같이 제조] 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 무색 흡습성 분말로서의 표제 화합물 22.4mg 을 수득한다.

[실시예 187]

(4R,6R) - 6 - ([1S,2S,6S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(2R) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 (화합물 번호 1-71)

187 - (1) : (4R,6R) - 6 ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 [(2R) - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 -온

1.97g (4.68 밀릴몰) 의 (4R,6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - 히드록시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 에틸} 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [일본국 특허 공개 소제 59 - 175450 호에 기재된 것에 따라 제조됨], 2.15ml (15.4 밀리몰) 의 트리에틸아민 및 촉매량의 4 - (1 - 피롤리디닐) 피리딘을 50ml 의 무수벤젠에 용해시킨다. 이어서, 10ml 의 무수염화메틸렌중의 (2R) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티르산 1.0g (5.15 밀리몰) 및 염화옥살릴 1.76ml (20.6 밀리몰) 의 용액을, 빙냉하에 교반하면서, 혼합물에 적가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 1OOml 의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발 제거한다. 얻어진 잔류물을, 헥산과 에틸 아세테이트 (5:1 부피비율)의 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 분리 및 정제함으로써, 무색 오일로서의 표제 화합물 2.57g 을 수득한다.

187 - (2) : (4R,6R) - 6 ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(2R) - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 -나프틸} 에틸) 테트하디드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온

2.57g 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(2R) - (4 - 메틸페녹시) - 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 단계 (1) 에 기재된 바와 같이 제조] 를 30ml 의 48% v/v 수성불화수소 및 아세토니트릴의 5 : 95 부피 혼합물에 용해시키고, 용액을 실온에서 2 시간 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세토니트릴을 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 1OOml 의 에틸아세테이트를 첨가하여 추출한 후에 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 분리 및 세척한다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압증발에 의해 제거한다. 수득된 오일을 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.22g 의 표제 화합물을 무색 기포상으로서 수득한다.

[실시예 188]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(2R) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-71)

50Omg 의 (4R,6R) - 6 - ([1S,2S,8S,8aR] - 2 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [(2R) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 에틸) 테트라히드로 - 4 - 히드록시 - 2H - 피란 - 2 - 온 [상기 실시예 l87에 기재된 것과 같이 제조] 및 10.36ml 의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 537mg 의 표제 화합물을 무색 흡습성 분말로서 수득한다.

[실시예 189]

(3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [(2R) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 (화합물 번호 1-71)

스트렙토마이세스 카르보필러스 균쥬 SANK 62585 를 하기 조성을 갖는 20ml 의 SC 배지를 함유하는 1000ml Erlenmeyer 플라스크에 접종하고, 이 플라스크를 회전 진탕기 상에서 28℃ 의 온도 및 200 회전 / 분의 속도를 배양한다. 3일간의 배양후에, 0.5ml의 배양물을 10ml의 신선한 SC 배지를 함유하는 1000ml Erlenmeyer 플라스크에 접종한다. 이 플라스크를 회전 진탕기상에서 200 회전 / 분의 속도로 28℃에서 배양한다. 이들 조건하에서 18 시간 배양한 수에, 100㎕ 의 (3R,5R) - 3,5 - 디히드록시 - 7 - {(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 [(2R) - 2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산의 나트륨염 [상기 실시예 188 에 기재된 바와 같이 제조]의 수용액 (1mg/ml) 및 50㎕의 25% w/v 글루코오스 수용액을 배양액에 첨가하고, 혼합물을 회전진탕기를 사용하여 28℃에서 분당 200 회전의 속도를 24 시간 더 배양한다. 마지막에, 배양액을 분당 10,000 회전의 속도로 10 분간 원심분리한 후에, 상청액을 Novapack Cartridge C18^TM컬럼 (18mm 직경 × 100mm, Millipore)내로 붓는다. 이 액체를 이동층으로서 아세토니트릴 및 0.1% w/v 트리에틸아민을 함유하는 0.1% w/v 인산염 완충액 (pH 3.2)의 혼합물을 사용하여 1.5ml/분의 유속으로 분석한다. 237nm에서의 UV 흡수를 모니터 하여 검출을 실행한다. 표제 화합물을 7.70 분에서 용출한다. 배양액의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 는 스트렙토마이세스 카르보필러스 균주 SANK 62585가 배양액내에 23.5㎍의 표제 화합물을 생산해낼 수 있음을 나타낸다.

[제조예 1]

(1) 배지

50ml의 상기한 조성을 갖는 종균 배지를 500ml의 Erlenmeyer 플라스크에 충진하고 120℃ 에서 30 분 가압멸균한다. 페니실리움 시트리눔 Thom SANK 13380 (FERM BP - 4129) 의 사면 배지로부터 1 백금이를 이 배지를 함유하는 플라스크내로 무균 이동시킨다. 접종된 플라스크를 24℃ 에서 3 일간 회전 진탕기에서 210회전/분의 속도로 배양한다.

70Oml 의 종균 배지를 함유하는 200Oml Erlenmeyer 플라스크를 120℃ 에서 30 분간 가압 멸균한 후에, 여기에 상기 수득한 배양 브로쓰 (broth) 전부 (약 50ml) 를 접종한다. 이 플라스크를 회전 진탕기상에서 24℃, 210 회전 / 분의 속도로 2 일간 배양하여 2 세대 배양물을 제조한다.

하기 배지를 표제 화합물의 다음 제조에 이용한다.

생산 배양배지

공급액 A :

수돗물을 1600 g 의 글리세린 및 6400g 의 Sanmalt S (Sanwa Cornstarch lndustry, Ltd) 의 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 90℃ 이상까지 가열한다. Sanmalt S 가 완전히 용해된 후에, 수돗물을 용액에 첨가하여 총 1Oℓ 의 부피가 되도록 한다. 용액을 120℃ 에서 30 분간 가압 멸균한다.

공급액 B :

60Oml 의 Sannicks PP 2000 (Sanyo Chemcal Industries Ltd.) 배지를 120℃ 에서 30 분간 가압 멸균한다.

상기와 같은 조성을 갖는 생산 배양배지 15 ml를 스테인리스 스틸 30ℓ 배양 탱크내로 충진하고, 탱크를 120℃ 에서 30 분간 가압 멸균한다.

상기 제조된 2 세대 배양물을 함유하는 Erlenmeyer 플라스크의 전체 내용물을 (약 700ml) 을 자 (Jar) 발효기내의 가압 멸균된 생산 배양 배지에 접종한다. 발효기를 24℃ 에서 260 내지 500 회전 / 분의 자동 조절된 범위로 교반함과 동시에 3 내지 5ppm의 용해된 산소 농도를 유지하기 위하여 7.5ℓ/분의 공기 유속으로 통기하면서 0.5kg/㎠ 의 압력에서 배양한다.

배양 개시후 3 일부터 6 일까지, 150ml의 공급액 B 를 1 일 1 회 (총 4 회) 배양배지에 첨가한다.

당의 농도가 1% 이하인 것으로 추정된 후에, 공급액 A 를 브로쓰의 pH를 약 pH 4로 유지하기 위해 연속적으로 첨가한다.

14 일 후에, 생성 브로쓰를 회수한다.

(2) 분리

배양 브로쓰 (40 리터) 의 pH 를 80Oml 의 6N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 12 로 조정하고 생성 혼합물을 실온에서 60 분간 교반한다. 마지막에 브로쓰를 1.5kg 의 Celite 여과 보조제 (Celite #545, Johns - Manville Produscts Corp. 제품의 상표명) 와 혼합하고 혼합물을 교반한다. 생성 혼합물을 여과 프레스를 통하여 여과하여 여액을 제조한다.

850ml 의 6N 수성 염산을 여액에 조심스럽게 첨가하여, 혼합물의 pH 를 5.0으로 조정한다. 80ℓ 의 에틸 아세테이트를 생성용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 유기층을 분리하고 수성층을 40ℓ의 에틸 아세테이트로 처리하고 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 조합된 에틸아세테이트 추출물을 10ℓ 의 3% w/v 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다. 수성층을 분리하고 유기층을 다시 3% w/v 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다.

1600ml의 6N 수성 염산을 조심스럽게 조합된 수성 추출물에 첨가하고 혼합물의 pH를 5.0으로 조정한다. 20ℓ 의 에틸아세테이트를 생성 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 유기층을 분리하고 수성층을 10ℓ의 에틸 아세테이트로 처리하고 교반하여 목적 생성물을 추출한다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 15ℓ 의 10% w/v 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 추출물을 3000g 의 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 회전 증발기를 사용하는 감압 증발에 의해 건조할때까지 제거하여 오일상 잔류물을 수득한다.

이 오일상 잔류물을 1000ml 의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 0.5ml의 트리플루오로아세트산을 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 응축기가 장착된 용기내에서 30 분간 가열 환류한다. 내옹물을 10℃ 로 냉각한 다음, 각각 500ml 의 3% w/v 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회, 그 다음에 각각 500ml 의 l0% w/v 염화나트륨 수용액으로 2 회 세척한다. 유기층을 100g 의 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과시킨다. 여액에서 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압 증발에 의해 건조할때까지 증발시켜 50g의 오일상 잔류물을 수득한다.

이 오일상 잔류물 전체를 500ml 의 아세토니트릴에 용해시키고, 생성 용액을 5 개 부분으로 나눈다. 각 부분을 ODS 역상 컬럼 [ODS - 1050 - 20SR, 1Ocm (내경) × 50cm, 15 ∼ 30μm (입경) : Kurita Water lndustries Ltd.] 을 통한 크로마토그래피로 정제한다. 이 컬럼을 이동상으로 사용되는 70% v/v 수성 아세토니트릴로 200ml/분의 유속으로 용출한다. 컬럼으로부터 회수된 분획을 UV 흡수에 의해 모니터하고, 검출된 피이크를 기준으로하여 30 내지 36 분의 보유시간을 갖는 분획을 수거한다.

이들 분획의 순도를 이동상으로 70% v/v 수성 메탄올을 1.0ml/분의 유속으로 사용하는 컬럼 (ODS - 262, Senshu Sclentlflc Co., Ltd.) 을 통한 고성능 액체 크로마토크래피에 의해, 236nm UV 흡수를 통해 분획을 모니터 하면서 측정한다. 11 분의 보유시간을 갖는 분획은 특정적인 UV 흡수의 단일 피이크를 나타낸다.

역상 컬럼 크로마토그래피로부터의 보유시간 30 내지 36 분의 분획을 아세토니트릴을 증류시키는 회전 증발기를 사용하여 감압 증류에 의해 농축한다. 농축물을 그의 l/2 부피의 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 감압 증발에 의해 건조할때까지 농축하여 30g 의 오일상 잔류물을 수득한다.

오일을 에탄올 및 물의 혼합물로 분쇄하여 결정화를 유도한다. 17g의 표제 화합물을 무색 침상 결정으로서 수득한다.

이 화합물의 물리화학적 성질은 공지되어 있으며 일본국 특허 공보 제 소 56 - 12114 호 (= 영국 특허 제 1453425 호) 및 기타 문헌에 기재된 것들과 동일하다.

[제조예 2]

프라바스타틴 나트륨염의 제조

하기의 조성을 갖는 10Oml 의 효모 MY 배양 배지를 함유하는 50Oml Erlenmeyer 플라스크에 아미코라타 오토트로피카 SANK 62981 (FERM BP - 4l05) 의 사면 배지로부터의 1 백금이를 접종한다. 이 플라스크를 28℃ 에서 회전 진탕 기상에서 분당200 회전의 속도로 배양하여 종균을 형성한다.

3 일후에, 하기 조성을 갖는 10Oml 의 효모 MY 배양배지를 각각 함유하는 20 개의 50Oml Erlemneyer 플라스크에 O.5% 플라스크 내용물의 종균을 접종한다. 배양물을 28℃ 에서 회전 진탕기에서 분당 200 회전의 속도로 배양한다. 2 일후에, ML - 236B 의 나트륨염 수용액을 O.1% 의 나트륨염의 최종 농도로 첨가하여, 혼합물을 28℃ 에서 회전 진탕기에서 200 회전 / 분의 속도로 5 일간 배양한다.

마지막에, 배양 브로쓰를 여과하고, 여액을 200ml 의 비온성수지, Diaion HP-20 (상표명) 에 흡습시킨다. 수지를 30Oml 의 증류수로 세척하고 표제 화합물을 함유하는 분획을 800ml 의 50 % v/v 수성 아세톤으로 용출한다.

용출물을 감압 증발에 의해 건조할때까지 농축하고, 농축물을 용출제로서 아세토니트릴, 물 및 아세트산의 480 : 520 : 1 부피 혼합물을 사용하는 정제 0DS 컬럼 (ODS - H - 5251) 을 통한 크로마토그래피에 의해 분획을 237 nm 에서의 UV 흡수를 통해 모니터 하면서 정제한다. 목적 분획을 수거하고, 그의 pH 를 수산화나트륨의 수용액을 첨가하여 8.0으로 조정한다. 혼합물을 감압 증발에 의해 농축한다. 농축물을 50ml 의 물에 용해시키고 생성 수용액을 50ml 의 Diaion HP - 20 으로 처리한다. 수지를 10Oml 의 증류수로 세척한 다음 200ml 의 50% v/v 수성 아세톤으로 용출하여 618mg 의 표제 화합물을 수득한다.

물리화학적 특성은 공지되어 있으며 일본국 특허 공보 제 소 61 - 13699 호 (= 영국 특허 제 2077264 호) 및 기타 문헌에 기재되어 있는 것과 동일하다.

[제형예 1]

경질 캡슐

하기성분을 표준 2 조각 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 단위 캡슐을 제조하고, 이를 세척 및 건조한다.

[제형예 2]

분말 제제

하기 성분을 함유하는 분말제제를 통상적인 기술을 사용하여 제조한다.

[제형예 3]

정제 제제

하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 기술을 사용하여 제조한다.

원한다면, 이 정제는 코팅될 수 있다. 코팅 절차 및 코팅 성분은 당 분야에 공지되어 있다.

Claims (30)

1. 하기구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 :

   [상기식에서, R¹은 하기 구조식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) :

   의 기를 나타내고 ;

   R²는 수소원자 또는 구조식 - OR³의 기를 나타내며 :

   R³, R^3a및 R^3b는 독립적으로 수소원자, 히드록시보호기, C₁∼₆알킬기, C₁∼₆알칸술포닐기, C₁∼₆할로겐화 알칸술포닐기 및 아릴 부분이 C₆∼₁₄의 방향족 탄화 수소 고리이며 비치환되거나 하기 정의되는 치환기 α로 구성된 군으로 부터 선택된 하나이상의 치환기로 치된된 아릴술포닐기로 구성된 군으로부터 선택되고,

   R⁴는 수소원자 또는 카르복시보호기를 나타내며 ;

   R⁵는 C₁∼₆알킬기 ; C₂∼₆알케닐기 ; C₂∼₆알키닐기 ; C₆∼₁₄아릴기 ; C₆∼₁₄이며 하기 정의되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 아릴기 ; 아릴부분 또는 각각의 아릴부분이 C₆∼₁₄이며, 알킬부분이 C₁∼₆인 아르알킬기 ; 아릴부분 또는 각각의 아릴부분이 C₆∼₁₄이며, 알킬부분이 C₁∼₆이고, 고리는 하기 정의되는 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환되는 아르알킬기 ; 또는 C₈∼₁₄의 융합 다환 탄화수소를 나타내며 ;

   W 는 C₁∼₆알킬렌기 또는 C₁∼₆이며 하기정의되는 치환기 β 로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된 알킬렌기를 나타내고 ;

   상기 치환기 α 는 C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기, C₁∼₆알콕시기, C₁∼₆알킬렌디옥시기, C₁∼₆알콕시카르보닐기, 카르복시기, 할로겐원자, 아미노기, 알킬부분이 C₁∼₆인 알킬아미노기, 각각의 알킬부분이 C₁∼₆인 디알킬아미노기, 알콕시부분이 C₁∼₆인 알콕시아미노기, 각각의 알콕시부분이 C₁∼₆인 알콕시알콕시아미노기, 알킬부분이 C₁∼₆인 히드록시알킬아미노기, 알콕시부분이 C₁∼₆인 할로알콕시아미노기, 알킬 부분이 C₁∼₆이고 아릴부분 또는 각각의 아릴 부분이 C_6-14인 아르알킬옥시아미노기, 히드록시아미노기, 알킬부분이 C₁∼₆인 아미노알킬아미노기, 아릴부분이 C_6-14인 아릴아미노기, C_6-14인 아릴기, 시아노기, 니트로기. C₁∼₆할로겐화알킬기 및 아실기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;

   상기 치환기 β 는 C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기, C₁∼₆알콕시기, 각각의 알콕시 및 알킬부분이 C₁∼₆인 알콕시알킬기, C_5-14아릴기, C_5-14이며 상기 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 아릴기, C_8-14융합 다환 탄화수소기 ; 및 C_l∼6할로겐화 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된다.]
2. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식 (Ⅰa) 를 갖는 화합물 ;
3. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식 (Ⅰb) 를 갖는 화합물 ;
4. 제 1 항에 있어서, R¹이 구조식(Ⅱ)의 기를 나타내는 화합물.
5. 제 1 항에 있어서, R¹이 구조식(Ⅱ)의 기를 나타내고 R⁴는 수소원자를 나타내는 화합물.
6. 제 1 항에 있어서, R¹이 구조식(Ⅱ)의 기를 나타내고 R⁴는 수소원자를 나타내는 제약학적으로 허용가능한 염형태인 화합물.
7. 제 1 항에 있어서, R³, R^3a, 및 R^3b가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 히드록시보호기를 나타내는 화합물.
8. 제 1 항에 있어서, R³, R^3a, 및 R^3b가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 생물학적 방법에 있어 생체내에서 분해될 수 있는 보호기를 나타내는 화합물.
9. 제 1 항에 있어서, R³, R^3a, 및 R^3b가 각각 수소원자를 나타내는 화합물.
10. 제 1 항에 있어서, R⁴가 수소원자 또는 생물학적 방법에 의해 생체내에서 분해될 수 있는 보호기를 나타내는 화합물.
11. 제 1 항에 있어서, R⁴가 수소원자를 나타내는 화합물.
12. 제 1 항에 있어서, R⁵가 C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기, C₆∼₁₄아릴기, C₆∼₁₄이며, 제 1 항에 정의된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물.
13. 제 1 항에 있어서, R⁵가 아릴기 또는 제 1 항에 정의된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물.
14. 제 1 항에 있어서, R⁵가 제 1 항에 정의된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물.
15. 제 1 항에 있어서, R⁵가 제 1 항에 정의된 치환기 α 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치완된 페닐기를 나타내는 화합물.
16. 제1항에 있어서, R⁵가 C₁∼₆알킬기, C₂∼₆알케닐기, C₂∼₆알키닐기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기 α' 로부터 선택되는 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물.
17. 제 1 항에 있어서, R⁵가 제 16 항에 정의된 치환기 α' 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
18. 제 1 항에 있어서, W 가 C₁∼₄직쇄 알킬렌기 또는 C₁∼₄이며 제 1 항에 정의된 치환기 β 로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 직쇄 알킬렌기를 나타내는 화합물.
19. 제 1 항에 있어서, W가 C₁또는 C₂직쇄 알킬렌기 또는 C₁또는 C₂이며 제 l 항에 정의된 치환기 β 로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 직쇄 알킬렌기를 나타내는 화합물.
20. 제 1 항에 있어서, W가 메틸렌기 또는 제 1 항에 정의된 치환기 β 로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 메틸렌기를 나타내는 화합물.
21. 제 1 항에 있어서, W 가 C₁∼₆알킬기로 치환된 메틸렌기를 나타내는 화합물.
22. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 :

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 페녹시부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {l,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시 - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헴탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - { 1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,4,6 - 트리메틸페닐옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 페녹시발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] - 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 6 - 히드록시 - 8 - [2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - [1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 페녹실부티릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3.5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드르 - 8 - [2 - (3 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸- 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 에틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,3 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,5 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,6 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (3,4 - 디메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,4,6 - 트리메틸페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 이소프로필페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 알릴페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,6 - 디클로로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,4 - 디플루오로페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2,6 - 디브로모페녹시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 페녹시발레릴옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 페녹시 - 2 - 메틸프로피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 플루오로페녹시) - 2 - 메틸프로피오닐옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - (2 - 에톡시 - 2 - 메틸프르피오닐옥시) - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸] 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (4 - 메틸페녹시) - 2 - 메틸부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    3,5 - 디히드록시 - 7 - {1,2,6,7,8,8a - 헥사히드로 - 8 - [2 - (2 - 메틸 - 1 - 나프틸옥시) 부티릴옥시] - 2 - 메틸 - 1 - 나프틸} 헵탄산 ;

    및 상기의 히드록시 - 산에 상응하는 폐환 락톤 ;

    및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
23. 하기 구조식 (Ⅰb) 의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 아미콜라타, 노카르디아, 신세팔라스트룸, 무코르, 리조푸스, 지고린쿠스, 시르시넬라, 악티노무코르, 곤그르넬라, 피코마이세스, 아브시디아, 쿤닝하멜라, 모르티에렐라, 피크노포러스, 스트렙트마이세스 또는 리조그토니아 속 미생물에 의해 생산되는 히드록실화 효소에 의해 히드록실화시키는 것으로 구성되는 하기구조식(Ⅰa)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조방법 :

    [상기 구조식들에서, R¹은 구조식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) :

    의기를 나타낸다.].
24. 제 23 항에 있어서, 상기 미생물이, 아미콜라타, 신세팔라스트룸, 무코르 또는 스트렙토마이세스속인 방법.
25. 제 23 항에 있어서, 상기 미생물이 스트렙토마이세스속인 방법.
26. 제 23 항에 있어서, 히드록실화가 상기 미생믈을 구조식 (Ib) 의 상기 화합물을 함유하는 영양배지에서 배양시킴으로써 수행되는 방법.
27. 제 23 항에 있어서, 히드록실화가 구조식 (Ⅰb) 의 화합물을 상기 미생물의 배양 브로쓰로부터 수거된 배양 세포와 접촉시킴으로써 수행되는 방법.
28. 제 23 항에 있어서, 히드록실화가 구조식 (Ib) 의 화합물을 상기 미생물로부터 제조된 무세포 추출물과 접촉시킴으로써 수행되는 방법.
29. 제 1 항에 내지 제 22 항중 어느 한 항에 정의된 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 콜레스테롤 생합성 저해제와 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물.
30. 혈액 콜레스테롤 불균형으로부터 발생되는 질병에 걸린 인간을 제외한 포유동물에게 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 구조식(l) 의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 콜레스테 롤 생합성 저해제의 유효량을 투여하는 것으로 구성되는 상기 포유동물의 치료방법.