TW411337B - Hexahydronaphthalene ester derivatives - Google Patents

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TW411337B
TW411337B TW083100729A TW83100729A TW411337B TW 411337 B TW411337 B TW 411337B TW 083100729 A TW083100729 A TW 083100729A TW 83100729 A TW83100729 A TW 83100729A TW 411337 B TW411337 B TW 411337B
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naphthyl
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hexahydro
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Sadao Ishihara
Eiichi Kitazawa
Teiichiro Koga
Hiroshi Kogen
Nobufusa Serizawa
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Sankyo Co
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Description

41133 服 M 3D4:::二 年月口補充 Α6 Β6 五、發明訛明（Ιβ R〆
(lb) 式中R1同前，可由水解酵素轉變成如下式（la)化合物 或其中反應性基為被保護之對應化合物：
(la) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} CH, 式中R1 此水解酵素可得自下列屬微生物 _ ,諾卡氏 ®(H〇cardia),共頭番（Syncepha1astrua ), z o p u s),接番(Zygorynchus), 毛番(Actinomucor),球拽霉 ycoinyces),梨頭霉(A b s i d i a ) m e ί I a ),被抱霉(Hortierella) 毛霉（Mu c or)，根霉(Rh i 卷霉(Circinella)，放射 (G ο n g r ο n e 1 i a ),鬚羅（P h ^.......................耵.....................#-
經濟部中央標準局员工消费合作社印^ ，小克銀漢霉(Cunningha ，密孑L 菌(Pychnoporus) 鍵徵菌(Streptomyces)及 水解可以下列任一方法 方法1 :將化合物（I b )於 液而繼續培養。 方法2 :將化合物（lb)與由該徹生物之培養液收集之細 (话靥名：桂菌(Trametes)， 絲核 0 (Rh izocton ia) 〇 進行： — 轉變微生物之培養中加至培養 -12 7-
本紙張尺度逍用中國11家櫺芈（CNS)甲4規格（210X297公* I 41ui ㈤ 7 A6 __B6 _ 五、發明説明（/ ) 本發明偽關於一糸列之相關於化合物"M L - 2 8 6 B ”之新 氫萘酯衍生物，其具有抑制臛固醇合成之能力，而此 可用於治療和預防高膽固醇症和各種心臓疾病。本發明 亦提供使用這些化合物之方法和組成物之方法和組成物 及其製法。 體内過蛋之膽固醇産生許多致命疾病且因此需要具有 降低血膽固醇高度功效之藥物。以藥物達成此目的之 方法為抑制瞻固醇之生物合成·^ 已知通常被稱為7-〔被取代1,2,3 ,5,6,7,8,8a -八氫 -卜萘基]-3, 5 -二羥基庚酸酯之一糸列化合物，尤其 歐洲專利公報No.314435對這些類型化合物之開發及先 驅的描述更為詳細。然而，本發明化合物之最接近化 合物為掲示於英國專利說明害No.2077264和日本專利 申請公開No.昭59-175450之化合物，此化合物可分別 以式（A)和（B)表示： {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁} 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（·巧Γ) "" 酸亞鐵，硫酸銅；維生素，如雒生素BU生物素；及細 菌生長促進因子，如碕胺素。 至於消泡劑，如矽酮油，聚烷撐乙二醇醚，植物油， 或適當之界面活性劑可加至培養基中。當微生物為以液 體培養發酵時，此類添加持佳。 對所用撤生物種類並無特別限制，只要能於化合物（lb) 之6位引入羥基之徹生物，此撤生物包括： 接合菌網Zygomycetes^真菌：共頭番靥Syncephalastrum ，毛霉屬 M u c 〇 r，根霉屬 Rhizopus.接霉 ffi Zysorynchus. 卷蓉屬C i r c i n e I I a »放射毛霉屬Actinoaucor，球掩霉颶 Gongrone 1 ia，_ 番屬 Ph ycomyces ,犁頭番屬 Abs i d i a ♦ 小克銀漢番CunninghameHa和被抱霉屬Hortierel la。 接合菌網以外之真菌：密孔菌靥（先前靥名：栓菌)和 絲核菌屬，放射菌：粉頸菌屬，諾卡氏菌和鏟徽菌；較佳 為屬於其頭蓉屬之菌株，包括： 總狀共頭蓉 Syncephalastrum racemosum (Chon)Schroeter SANK 41872(FERM BP-4107),變黑共頭蓉 Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814(FERM BP-4106);變黑共頭霉.S y n c e p ha 1 a s t r u η n i g r i c a n s SANK 42172 (FERM P-604 1 );變黒共頭番 S y n C e P h a U s t r u id n.,i g r i c a n §. SANK 42272(FERM P-6042);和總狀共頭霉 Syjicephalastrum racentosum IFO 4828;屬於毛番屬之 菌株，包括：
Mucor hiemalis凍土毛番Wehmer SAHK 36372, IFO 5834 (FERM BP- 4 1 ϋ 8 ).:凍 土毛盈 f . h i e π a 1 i. s I F fl 5 3 0 3 ,凍 土毛寄 f . .h i.g.1? a 】1 s„ 1 F 〇 8 5 6 7 ,凍 土毛基 f . h 1 e m a. 1 is i f〇 8 4 4 9 , 凍 土毛薄 f . h i e m a ] i s IFO 8448,凍 土毛霉 f. .h i e m a I i. s I F 0 8 5 fi 5，凍 土毛筲 f · h j e m it ].丨 s C B S Π 7 . β 8 ' 凍 土毛霉 3 Γ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2】0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r
A6 B6 五、發明説明（Α )
(請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又在此組先前技術化合物中六氳赛酯衍生物乃掲示於 同一申請之美國專利，139 3年12月28日之編號0 8/ 1 7 4 , 6 6 U 這些先前技藝化合物類似本發明化合物，且有抑制膽 固醇生物合成之能力，且因此可用於治療和預防各種由 高膽固醇症所引起之疾病，如動脈硬化和各種心臓疾病。 務朗：> 簡Μ摘沭 因此，本發明之目的為提供一糸列之六氫萘酯衍生物。 本發明之又一及更特別之目的為提供此類具有抑制膽 固醇生物合成能力之化合物β 本發明之其他目的和優點將隨以下描述而顯明β 因此，本發明提供式（I)化合物及其製藥容許鹽類和 酯類： -4 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） -裝 -訂. 經濟部中央標準局β工消費合作社印31
Benuoir 補充I B6 五、發明説明（)
f: h i ema1i s CBS 109. 19,凍 土毛莪 f. h i ema 1 i s CBS 200.28,凍 土毛蓉 f. h i ema 1 i s CBS 242.35;凍 土毛基 f. .h i e «1 a 1 i s CBS 110. 19;凍 土毛番 f. h i e ma 1 i s CBS 201.65 ;桿狀毛 W Wucor baci 1 1 iformis NRRL 2346;卷枝毛霉 W u c o r circinel ioides f , circinel loides IF 0 4 5 5 4; 卷枝毛霉 f . cireinelioides IFO 5775;凍 土毛霉 f· corticolus. SANK 34572(FERM P-5913);兩型孢毛蓉 H u c o r dimorphosporus IF0 4556;易脆毛霉 u c o r f rag i Ills CBS 23635;易腊毛窖 CBS 23635;日内瓦毛 霉 Wucor genevesis IFO 4585;球孢毛霉 M u c o r g 1 o b o s u s SANK 35472(ΡΕ!?Μ P-5915);和卷枝毛霉 f. gr iseocyanus IFO 4563 : 屬於根霉屬之_菌株，包括：華根霉R h i 2 〇 p u s ch i nens i s IFG 4772;卷柄根羅 Rh i zop us c i r c i n a n s ATCC 1225;少 根根霉 Rh i zop us ar r h i z u s ATCC 11145； 屬於接霉之菌株包括：卵孢接霉Zygor ynchus noe 1 1 er i IFO 4833 ； 屬於卷霉屬之菌株，包括；蠅卷霉Circinel la muscae IFO 4557,缴形卷密 Circinella urobellata IFO 4452； 卷霉 Circinella umbel 1 ft a IFO 5842 ； 靥於放射毛番屬之菌包括：雅致放射毛霉 Actinomucor e1e g a n s ATCC 6476 ； 靥於球托番展之菌株，包括：卵形孢球托霉Gongronella but 1er i IFO 8 08 0 ； 屬於鬚霉屬之菌株，包括：布拉克鬚番Phycoipyces blakesleeanus SANK 45172(FERM P-5914); 屬於犁頭蓉屬之菌株，包括：藍色犁頭霉屬Absidi c 〇 e r u 1 e a IFO .4423;灰綠頭番怪異變種 A b s i d i a g l a u c a IFO 443 1 ; 屬於小克銀漢蓉屬之菌株，包括：剌孢小克銀漢霉 Cunninghaaella echinulata IFO 4445；剌孢小克銀漢 -1 3 1 - 本紙張尺度逋用中國困家標準（CNS)甲4规格〔210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 五、發明説明（3
A6 B6 'ch3 ⑴(I) [式中R1為式（II)或（III)之基：
(Π) (IH) {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 β 2為氫或-0B 3 ; R3,R3 3及1£3 6各選自氫，羥基保護基，Ci- e 烷基，Ci- s烷磺醯基，Ci _ 6鹵化烷磺醯基及 員芳磺醯基而未取代或有至少一個下逑取代基£ϊ , Κ4為氫或羧基保護基； Ε5為Cl - 6院基；C2 - S蹄基；C2 - 6炔基， c 6 ^ 14員環芳基，Ce- 1_4員環芳烷基而有至少一個下 逑取代基α ;芳6烷基而各芳基為c6 - 14員環； 芳（^— 6烷基而各芳基為Ce_ 14員環且有至少一個下 述取代基α ;或C 8 - μ員樋合多璟|經基： 訂. .絲. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 86.10. 30 修正Λ « - A6 B6 五、發明説明) 霉 Cunninghamel la echinulata IFΟ 4444 ;和剌孢小克 銀漢霉 Cunninghamella echinulata ATCC 9244; 屬於被孢霉靥之菌株；包括：深黃被孢霉Mort iere 1 la isabel1ina IFO 6739 ； 屬於粉頸菌靥之菌株，包括： 自營粉頸菌 Aaycolata autotroph ica SANK 62981 (FERM ΒΡ-41Θ5)； 自營粉頚菌 SANK 62781(FERM BP-6181); 自營粉頸®亞種canberrica亞種nov SANK 62881 (FEEM P-6182);和自營粉頸菌 IFO 12743 ; 靥於諾卡氏菌屬之菌株，包括：呈狀諾卡氏菌 Η 〇 c a r d ΐ a asteroides IFO 3424;箅疽諾卡氏菌 Hocard ia f a r 〇 i ni π a ATCC 3318;和空腔諾卡氏菌 N o c a r d i a c o e 1 i a c a ATCC 170 40 ； 屬於諾卡氏菌屬之菌株，包括：排紅密孔菌 Pycnoporus coccineus SANK 11280(FERM P-5916)； 屣於鏈徽薗屬之菌株，包括：嗜磺鍵擞菌Streptomyces carbophi ius SANK 62585 (FERM BP-4128)； 玟瑪産色鍵徽菌 Streptomyces roseochromogenus IFO 3363；玫瑰産色鏤徽菌 Streptomyces roseochromogenus IFO 3411:和赫斯泰德鏈徽菌 Streptomyces ha 1 s t ed i i IFO 3199 ； 屬於絲核菌屬之菌株，包括；立枯絲核菌Rhizoctonia solani SANK 22972(FERM) P-5917)。其中，最佳之微生 物為： 自營粉頚蘭 S A N K 6 2 9 8 1 ( F E R Μ B P - 4 1 0 5 ); 總狀共頭霉（C 〇 hn)Schroeter SANK 41872(FERM BP- (請先s讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 •訂· € f 經濟部t央標準局員工消费合作社印《 霉we 頭萏 ;共毛 } 黑土 07變凍 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格U10X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4·) 祕為^- s伸烷基，或Ci - e伸烷基而有至少一痼 下述取代基卢； 取代基《乃選自Ci - e烷基，C2 - s烯基，C2 - 6 炔基，Ci- 6院氣基，Cl - 6伸院二氣基，Cl - 6 烷氣羰基，羧基，_素，胺基，Ci - s烷胺基，二 c 1 - S烷胺基，Cl· - S烷氣胺基，Ci - e烷氣Ci - e 烷氧胺基，羥Ci - e烷胺基，鹵Ci- 8烷氣胺基， 芳Ci- 6烷氣胺基而各芳基為Ce_ 14員環，羥胺基， 胺Ci- 6烷胺基，Cs_ 14芳胺基，Ce_ w員環芳基， 氚基，硝基，Ci_ 6齒烷基及醯基， 取代基泠乃遘自Ci - e烷基，C2 一 s烯基，C 2 一 6 決基，Cl - 6院氧基，Cl - 6院氣Ci - 6院基，Cs« 員環芳基，cs- 14員環芳基而有至少一個取代基cr, Cs-i4員稠合多環烴基；及鹵Cj_ - β烷基。 本發明亦提供一種藥學紐成物，其包括一種抑制膽固 醇生物合成之_劑摻混以製藥容許載體或稀釋劑，其中 該藥劑為選自如上定義之式（I)化合物和其製藥容許鹽 和酯類。 本發明再又提供一種冶療罹患由血瞻固醇失衡引起疾 病之哺乳動物之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量 之抑制膽固醇藥劑，其中該藥劑為選自如上定義之式（1} 化合物和其特效藥容許鹽和酯類。 本發明再又提供式（Ϊ)化合物和其製藥容許鹽和酯類 -6 - 本紙張尺度逍用中國g家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 .裝. .訂. .線'
A6 B6 411337 五、發明説明（Θ7) D -木糖 ：+ D-杲糖 ：+ L -鼠李糖 ：± 肌糖 ：+ 蔗糖 ：一 棉籽糖 ：_ D-甘露糖醇 ：+ 對照 ：— (5 )細_.|达.成―份„ 依據 β, Becker等人之方法〔Microbiology, 12,236( 1 9 6 5 )〕，和 M . P . L e c h v a 1 i e r 等人之方法〔T h e Actinomycetales by Η · P i? a u s e r，第 3 1 1 頁( 1 9 7 0 )]， 以紙層析分析此些菌株細胞之酸水解物。於細胞壁中， 發現消旋-2，6 -二胺基庚二酸，旦阿拉伯糖和半乳糖為 細®細胞之糖成份，由此，細胞成份被確定為IV-A型。 細胞之磷脂質成分發現傺PII.型，不含徽菌酸，而肽 聚酵為乙_型。 基於此呰結果，閡株S A N K 6 2 9 8 1被定為屬於自營粉頸 菌 f A m y c ο 1 a t. a autotrophica) 〇 然而，由於S A N K 6 2 3 8 1 _株之營養生長顯示出類紫色 之色調，可推論其為自營粉頸®之亞種。 此閡株已依布達佩斯條約之條件，寄存於曰本通産省 部，T:業科學技術院，醱酵研究所之永久培養收集，以 -13 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1 r c = ? ·；1ύ〇 A6 B6 五、發明説明（r ) 後 於 逑 詳 其 法 製 之連 式 括 包 物 合 化 之 明 發 本 物 合 化 R5
H3 c )/ !a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 馨 -裝
R
π3 C g 訂· W 及 位 分 部 5 β 之 ，環 4r # ，氫 3 R 六 ，用 2 CM R 段 '示 R1表 中亦 其式 二 上 淆 混 免 為 前 同 數 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 若 物 合 化 明 直 發 基 4 本 丁 ΪΕ1-， C 基 基 烷 枝 分 或 基 C1丙 為 ， 可基 ，乙 時 ， 基基 烷甲 為如 B 例 基 戊 基 丁 三 第 基 丁二 第 基 異 宜㊅戊 ’異員 6 ► 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 41i33f 段抑修f 年月 曰ί二._· J-丄一· A6 B6 — …^一 一 f 五、發明説明（ί々9 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印11 -於金部表面上形成許多柱抱子囊。孢囊梗於形狀上為 單桿或指狀，且於一直線上常形成5至10個孢子。 孢子幾乎為平滑無色，單一細胞且形狀為半球狀至卵 狀，直徑3·5// m至6.5# m未觀察到接合孢子。 此些性質與已知者比較，則此®株之性質與變黒共頭 番Vu i 1 1 e in i η (述於由椿計輔及宇田川俊一，講談社編輯 之「真菌圔譜j第303-304(1973)非常一致。 此菌株已依布逹佩斯條約之條件，寄存於通産省工業 科學技術院醱酵研究所，以登錄號碼F Ε β Μ Β Ρ - 4 1 0 6 ^ M ± ^ ^ W ft h m p. r SANK .1¾ fi .-¾ 7 2 > ^ g ^ g 此菌株為由寄存於IFO以登錄號碼IFO 5834之菌株轉 移所得。其已再寄存於該醱酵研究所且被编為登錄號碼 FERH BP-4 103〇 瀲遥_SANK 衷蘭髮桦皙 { 1 ) )1¾態恃勒 此«株之形態為於國際鍵霉g計割（International Streptoisyces Project ISP)規定之培養基上，28°C 下 培養14天後於顯微鏡T所觀察者。 下層a絲延伸良好並分枝，而氣生菌絲體則簡單分枝 。孢囊梗為直或彎曲或有時形成螺旋且孢子表面光滑。 未觀察到特別之構造，如輪生成，菌核，下層菌絲之 η段或抱子獲。 (2 > [各„星_分.显Jg.....養._1_上._之.1.質_ -1 4 1 - 本紙張尺度適用中囷國家標-f-(CNS)甲4规格（210X297公釐） © .....................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（fe ) 基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，己基，4-甲基 戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二 甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1，2-二 甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基及2-乙基 丁基，宜甲基或乙基。 若R5為烯基時，可為C2_ e，宜C2_ 4,更宜 C3 - 4直或分枝烯基。例如乙烯基，1-丙烯基，烯丙 基（2-丙烯基），卜甲基烯丙基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基烯丙基，2-乙基烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基， 1- 乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，卜甲基-3-丁烯基，2-甲 基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基 ,1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基 -4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，卜己烯基，2-己烯基， 3-己烯基，4-己烯基及5-己烯基，其中宜乙烯基，1-丙 烯基及烯丙基〇 若R5為炔基時，可為C2 - B,宜C2 - 4，更宜 C3- 4直或分枝炔基β例如乙炔基，2-丙炔基，1-甲 基-2-丙炔基，2 -甲基-2-丙炔基，2 -乙基-2-丙炔基， 2- 丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-丁炔基，卜乙 基-2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1 -乙基-3 - 丁炔基，2 -戊快基，卜甲基-2 -戊炔 -8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ .裝. I 'ΤΓ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 411337 .............. --.. 年月 日ί ’一 一 86. ia 30¾.¾ 五、發明説明（) 取得其後此萃耽物為與式（I b )化合物接觸。 無細胞萃取物與式（lb)化合物接觸作用之條件為同於 方法之中所逑〇 依上逑方法，乃將一適當受質（羥基酸或内酯化合物） 與轉變徹'生物或與其内含酵素之無細胞萃取物接觸，以 將理基立_選擇性地導入受質之第6位置。具有6尽-羥 基之所欲化合物可被立體選擇性地製備，藉由使用一適 當組合，例如： ① 内酯化合物和凍土毛羅Wehmer菌株； ② 羥基酸化合物和嗦碩鏈徽闇菌株；或 ③ 羥基酸化合物和自營粉頸菌。 具有羥基之所欲化合物可被製備，藉由使用一以 適當組合，例如： ① 内醏化合物和變黑共頭霉Vui Hemingi株，或 ② 内酯化合物和總狀共頭蓉（Cohn) Schroeter菌株。 由本發明上逑方法所製得之産物，為於醱酵終了時被 發現於培養液過濾物和顔絲體中《本發明化合物為以羥 基酸或内酯之任一種型式存在旦此些型式彼此可亙變。 羥基酸化合物之一重要優點在於其可形成一安定鹽。 依此.所欲産物由f部醱酵培養液中之萃取和冋收， 例如，可依下列方法】或方法2進行。 方.法1 將ΐ部之醱酵培養液離心或使用肋滹劑如讷藻土過滹 - - I 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4規格（210X297公釐） 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 _B6_ 五、發明説明（r ) 基，3-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基， 4 -戊快基，1-甲基-4-戊快基，2 -甲基-4-戊快基，2 -己 炔基，3-己炔基，4-己炔基及5-己炔基，其中宜2-丙炔 基。 若E5為芳基時，可為c6_ i4,尤宜Csi ίο,更宜 C6或Ci0員環芳族烴基，例如苯基，茚基，卜萘基，2-赛基，菲基及蒽基，宜苯基及萘基〇 若R5為稠合多環烴基時，可為C8- 14員環，包括上 逑芳基稠合c3> 10環烷基β例如1-茚滿基，2-茚滿基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 » 2 - 茚 滿 基 及 四 Μ 萘 基 尤 宜 2 - .茚 滿 基 〇 若 R 5為有至少- -値前逑取代基《之芳基時， 可為有 1〜4 個 相 同 或 相 異 前 述 取 代 基 a 之 C e - 14員環芳基， 例 如 2 - 甲 苯 基 9 3 " 甲 苯 基 » ^ "V* 甲 苯 基 9 2 - 乙 苯 基 ，3 - 丙 苯 基 ? 4 - .乙 苯 基 9 2 - 丁 苯 基 9 3 - 戊 苯 基 4 - 戊 苯 基， 3 , 5- 二 甲 苯 基 2， 5- 二 甲 苯 基 9 2， δ - 二 甲 苯 基 9 2， 4 -二 甲 苯 基 9 3， 5~ 二 丁 苯 基 9 2 , 5 - 二 戊 苯 基 2， 6- 二 丙 基甲 苯 基 ， 2， 4 - —L 丙 苯 基 9 2， 3， 6 ™ 二 甲 苯 基 > 2 , 3， 4 - 二 甲苯 基 3 , 4 , 5 - 二 甲 苯 基 » 2， 4， 6 - 三 甲 苯 基 2 , 3， 6 ~ 二 丁 苯基 2 , 3， 4 - 戊 苯 基 9 3， 4， 5- 二 丁 苯 基 > 2 , 3， 6- 二 丙 苯基 9 2 , 4 , 6- 三 丙 苯 基 1 - 甲 基 _ 2 -黎基， 2 _甲基- 1- 萘 基， 3 ™ 甲 基 -1-萘基， 1 _乙基- 2 - 基 9 2 - 丙 基 -1 -桊基， 3-丁 基 -1 -#基， 3 ，8 -二甲基- 1 - 第 基 9 2 , 3 - 二 甲 基 -1 -Ft»*- -Μ- -束垂》 4 , 8 m 二 甲 基 -1 -桊基， 5 ,6 -二甲基- 1 ~ 蔡 基 » 3， 8 ™ 二乙 基 -9 - -裝 -、SJ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公嫠) 411337 A6 B6
夢- * Μ- i "Τ > t JZ 經濟部肀央標準局員工消费合作社印製i諳委員明示，本.^.^_.4^是否較更尼.*了*^朽 五、發明説明卜7°) fi . 9 G ( 2 Η，雙線，J = 3 . 4 fi z ); 8·15(2Η，雙線，J = 9.G Hz). 例 1 δ e L3U)二 _3 . 5 -二羥-基-7- { f 1 S , 2S , 6S , 8S . 8aR) -ΐ 2_ 二古._氣_二1 二&二 2_.二 A:.敗垄_Λ>_.基 _L:2二乙_. 基..M H.基_ 丄二 2..二里.基.二 1二1.蓋上 航 (化合物1 - 3 7 3 ) 仿例3,惟用20.Dng例185之産物，得22.4tng目的物， 無色吸濕性粉末。 例 187 ( 4R . 6 R) -6 - (「1S.2S.fiS.8S.8aRl i 1.2.R.7 S_ ,JLa ：：.去-麗—--Ι-.丄」—2_R· h2·.」：主二I蓋氣-蓋丄丁藍氣—基〕-2 -I基二丄二S..蓋丄乙―基丄凰1氣二1二羥—基_..二ZiLJiJld.二亂— (化合物2 - 7 1)1 S 7 - ( 1 ) (AB..,5 δ^Χ..7…Ha—二六.氫二8_二.Γ一.C2.i?J—二.2.—: (A：：一甲—装..ft—.基—J—..Τ—ϋ蓋 _1 .二2二 用.基-..1二萘蓋.}.....乙.基」.且.复二4二第_三.工蓋.土_.Μ蓋败..烷...氯_蓋_ -2.,Η:.Λ 酿：.2.:亂將 1.97 克 U.68misoI)UR,6R)-6- { 2 - Γ f 1 S , 2S , 8S , 8aR) -1,2 ,6, 7,8, 8a-六氫-8-羥基-2 -甲基-1-桊基1乙基} 四氫-4 -第三丁基二甲基矽烷氣棊-2 Η -哌喃-2 -嗣f依日 本特開昭59-.17545G製造〕，2·〗5πι1Π5·4ιηΒΐο1)三乙胺 及觸媒量4 -(]-附」咯啶基）咄啶溶在5 0 m I無水苯，而在冰 冷攪袢下滴加1-0克（5.15mrao])(q)-2- (4 -甲笨氧基）丁 酸及]·76πι1(20.ί3[ηπιο1)草醯氣在lflml無水二氣甲烷之溶 -2 7 2 - 本紙張尺度適用中@囯家標準<CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 訂. C 丨線； 明 説 明 發 、 五 基 萘 Α6 Β6 基 萘 一 I 基 戊二 - 8 4 基 萘 I ti - 基 丙 二 基 萘 I I 基 丁二 2 基 黎 一 I 基 甲 三 三 基 f 1 1 基 甲 基萘- li i 基 甲 三 基 甲 三 基2-甲 , 三基 8 苯 4 0 2 乙 一 f 基 ， 萘基 基 萘 基 苯 烯 乙 基 苯 乙 苯 基 苯 烯 戊 苯 烯 ，基 基笨 苯烯 烯丙 乙二1一4-1 ， 5 2 3 ， ，基 基苯 甲三 稀4- 丙3’ 二 2’- 6 r 2 基 ,苯 基烯 苯乙 烯三 乙 6 二 3’ ，基 2萘 *, I 2 基| 苯基 烯烯 丁乙 三1- 5 ， 4’基 3 苯 ，烯 基丙 苯三 烯6-戊4’ 2 » ，基 基桊 苯1-烯-丙 三 基 丙 烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ 基 烯 乙 基 基 赛 乙 二基 8-烯 3’戊 ，二 基 8 萘4, 基 烯 基 萘 - 1 烯-丙-1 二基 3-烯 2 丁 ,二 基 β 蔡 5 -裝_ 基基 炔苯 乙炔 2-戊 I ， 3 基 ， 萘基 基基 苯苯 炔炔 丙戊 苯 5 块 2 丁 ， 2-基 ，苯 基炔 苯 丁 炔二 乙5- 基基基2, 苯苯苯 ， 炔氧氣基 丙乙戊苯 二 2 3 氣 4 ， ， 甲 2’基基二 ,苯苯5-基氣氣2, 苯甲丁 ， 甲 4 2 基 炔，，.苯 丙基基氣 二苯苯甲 6-氣氣二 » J I J 2 甲 乙 5 4 11 J * 5 ， 3 4 3 2 2 > i ϊ ϊ Ϊ 苯基基基基基 炔苯苯苯苯苯 戊氣氧氣氧氣 二甲丙戊甲戊 3 基 ,苯 基氣 苯甲 氧氣 甲丙 二二 2 基 ，苯 基氧 苯丙 氣二 丁 4 二二 2’ -訂. © 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 苯三 氣4- 甲3, 三 2-5 ! 4，基 3 苯 ，氣 基丁 苯三 氣6-甲3, 三 2 I 4 ， 3 基 2 苯 ，氣 基甲 苯三 氧6- 甲4’ 三2, - 6 > 3 基 ，基 2萘 基-2 苯基 氣氣 丁甲 三1- 濕 5 ， 4，基 3 苯 ，氣 基丙 苯三 氣 6 戊4’ 氣 丙 三 基 氣 甲 2’基 ，萘 基1-笨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 41133? 85. 8. 16 Α6 Β6 &濟部中夹標準局员Η消费合作社印tt 五、發明説明（Ρ*) N M R(2 7 Ο Η H z, C D CI 3 ) δ ppe: 1.07(3Η,Ξ^,,Τ = 7.3 Hz); 2 . 2 5 ( 3 li ,單線）： 4 . i 7 ( 1 H ,寬單線）； 4,40-4.60(111,多線）； 1.57UH,三線，J = 6.0 Hz)； 5 . 5 2 ( 2 U，寛單绵）： ' 5.77(1H,雙線之雙線，J = 6.6 & 9,9 Hz); 6.0fl(lH,雙線，J = 3.2 Hz); .6.77(2H,雙線，J = 8.6 Hz ); 7.03(2丨丨，雙線，』=8.6 1^). M 188 (/jR.5R)-.^.5-zi^»-7-{ (IS, 2S , 8S, 8aR) _ 1 , 2,6, 7,8, 8a-六氫-8-〔（28)-2-(4-甲苯氧基）丁醛氧基〕 -2-甲基-卜萘基}庚酸鈉鹽 (化合物2 - 7 1) 彷例3,惟用500nji例187之産物及10.36mg目的物0.1N N a Ο Η ,得5 3 7 πι g目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 8 9 ( 3.K，..5_R..L二 3_，.—經.基.二7 :—丄 J_l.岌，2.S. j. 6.S丄S.S」.a.a R.). ：： 1 . 2,6,7,8,83-六氫-6-羥基-8-〔（21?)-2-(4-甲苯氣基）丁 Μ氣基〕-2-甲基-1-萘基）庚酸納鹽 (化合物1 - 7 1 ) 將喃碳_微閉SA Μ Κ 6 2 ϋ 8 5接揮在含2 0 m 1如下組成之S (Τ 培養苺之I.【丨f) m I三角瓶，而在2 8 °C以毎‘' 分2 0 0轉速冋鞞 (靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ^ -線- 本紙依尺度適用+Ή Η家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 4U337 A6 B6 經濟部"央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) > 3 - 甲 氧 基 -1-萘基，1-乙氣基- 2 _ 萘 基 9 2 - 丙 氣 基 -1 - 第 基 ， 3- 丁 氣 基 - 1 - # 基， 2 , 3 二甲氣基- 1 » 察 基 9 4， 8 _ 二 甲 氣 基 -1 -萘基， 5 , 6-二甲氧基- 1 - 萘 基 > 3， 8 - 二 乙 氧 基 -1 -萘基， 2 ,3 -二丙氣基-1- 萊 基 > 4， 8 " 二 戊 氣 基 -1 - 諸 基 9 5， 6- 二 丁 氣 基-1-萘基， 2 ,3 ,6 -三甲氧基- 1 - 基 » 2 , 3， 4， 三 甲 氧 基 -1 -萘基，3 ,4 ，5 -三甲氣基- 1 - 策 基 » 4， 5 , 6 - .=r 甲 氣 基 -1 -S：， 2 , 4 ,8 1甲氧基- 1 » 萘 基 y 2- 氣 恭 基 9 3 - 氣 苯 基 ，4 - _ 苯基 9 2 - 氛 苯 基 » 3- 氣 苯 基 9 4- 氛 苯 基 ί 2 - 溴 基，3 - 溴苯 基 9 4 - 溴 苯 基 > 3， 5 - 二 氣 苯 基 9 2， 5- 二 m 苯 基，2 , 6 -二 氣 苯 基 > 2 , ^ mm 二 氟 φ 基 9 3， 5- 二 溴 苯 基 * 2， 5-二溴 苯基 ， 2， 6 - 二 氯 苯 基 2， 4 - __« 氣 苯 基 > 2 , 3 , 6- 二 氟苯基 ,2 , 3 , 4 - 二 氟 苯 基 > 3， 4 , 5- η 氟 苯 J-l·. 碁 9 2 , 4 , 6- 二 氟苯基 ,2 , 3 , 6- 三 溴 苯 基 9 2， 3 , 4 - 二 溴 苯 基 » 3， 4 , 5- 三 溴苯基 ,2 , 3， 6 - 三 氣 苯 基 3 2， 4， 6 - — 氛 基 9 1 - 氟 -2 -萘基，2 -氣- 1 _ 萘 基 * 3 - 氟 -1 -黎基， 1 - 氣 -2 _蔡基， 2 -氛-1-恭 基， 3 - 溴 -1-萘基， 3 ，8 :氟 -1 基， 2 ,3 -—親-I -帝 基， 4 , 8 " 二 氟 -1 -萘基， 5 ,6 - 二 -1 -萘基， 3 ，8 -二氣- 1-萘 基 S 2， 3- 氣 -1 **束垂， 4， 8 - 二 溴 -1 -萘基， 5，6 -二漠- 1 - 黎 基 9 2， 3， 6 - rr 结 概 -1 - -**· W 基 » 2 , 3 , 4- 二 氣 -1-萘基，3 ，4 ，5 _三氟- 卜 赛 基 ， 4 s δ , 6- 氟 -1 -萘基， 2 ,4，8 -三氟- 1 - 菜 基 > 2 - 胺 苯 基 » 3 - 胺 苯 基 > 胺 苯 基 9 3 , 5 -二 胺苯 基 * 2， 5 - 二 胺 苯 基 7 2， 6- 二 胺 苯 基 1 2 , 4- 二 胺苯基 ，2， 3， 6 - 胺 苯 基 9 2， 3 , 4 - -11- 本紙張尺度適用辛國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝 訂
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經濟部t央標準局員工消費合作社印i. 五、發明説明（>? 7) 分之部分〇 這®部分之純度在高速液相層析柱（0DS-262, 4種科 學公司）以70% ν/ν甲醇水為動相，以1.0ml /分之流速 溶離，並以2 3 6 η πι紫外線吸收追蹤^住留時間1〗分之郜分 呈現單峰之特擻性紫外線吸收。 將逆相柱層析3 0〜3 6分住留時間之部分用回轉式蒸發 機減壓蒸除乙睛來濃縮後，以其一半容量之乙酸乙酯萃 取2次，而合併減壓蒸乾，得3 0克油狀殘渣。 將此油以乙醇與水之混液碾製使起結晶，得1 7克目的 物，無色針狀晶。 其理化性質與日本待公昭5 6 - 1 2 1 1 4 (二英國專利1 4 5 3 4 2 5 >及其他文獻者一致。 製備例2 Pravastatin之鈉鹽之製造 於含如下組成之酵母MY培養基之50(tral三角瓶從 自營粉長蘭(Amycolata a u t o t r o p h i c a ) SANK 6 2 9 8 1 ( F E R M B P - 4 1 0 5 )之斜面用白金鈎接種，而在毎分2㈣轉速之回 轉式振盪器保溫2 8 °C ,得菌種培養。30後，於2〇支 5 0 0 m ]三角瓶中如下組成之酵母Μ Y培養基之各1 0 0 m】.接重 蘭種培養之燒瓶内容量之0.5% ,而在每分20轉速之回 轉式振盪器保湍2 8 2曰後，加M L - 2 3 6 之鈉鹽之水 溶液至納髒最後濃度為ϋ .丨％，而在每分2 (1 Q轉速之回轉 式振嶺器保溫2 8 5日。 - 2 7 9 - * 中W S家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） .....................................................................................^.......................TT.....................# t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 41133^ A6 B6 五、發明説明（i 〇 ) 胺苯基，3,4,5-三胺苯基，2,4,6-三胺苯基，卜胺基-2-萘基，2-胺基-1-桊基，3-胺基-1-策基，3,8-二胺基-1 -萘基，2,3-二胺基-1-萘基，4, 8-二胺基-卜#基，5,6-二胺基-1-萘基，2, 3,6-三胺基-1-赛基，2,3,4-三胺基 -1-萘基，3,4,5-三胺基-1-萘基，4^,6-三胺基-1-萘 基，2,4,8 -三胺基-1-蔡基，2 -甲胺苯基，3 -甲胺苯基 ,4-甲胺苯基，2-乙胺苯基，3-乙胺苯基，4-乙胺苯基 ，2-丙胺苯基，3-丙胺苯基，4-丙胺苯基，2-二甲胺苯 基，3-二甲胺苯基，4-二甲胺苯基，2-二乙胺苯基，3-二乙胺苯基，4-二乙胺苯基，3,5-雙（甲胺基）苯基，2, 5- 雙（甲胺基）苯基，2, 6-雙（甲胺基）苯基，2,4-雙（申 胺基）苯基，3,5-雙（二甲胺基）苯基，2,5-雙（二甲胺基} 苯基，2,6-雙（二甲胺基）苯基，2,4-雙（二甲胺基）苯基， 1-甲胺基-2-萦基，2-甲胺基-2-#基，3-甲胺基-2-萘 基，1-二甲胺基-2-轎基，2-二甲胺基-2-萦基，3-二甲 胺基-2-镔基，2-氰苯基，3-氰苯基，4-氡苯基，3,5-二氰苯基，2,5-二氣苯基，2, 6-二氣苯基，2,4-二氣苯 基，2,3, 6-三氣苯基，2, 3,4-三氟苯基，3,4, 5-三氣苯 基，2,4,6-三氰苯基，1-氣基-2-萘基，2-氡基-2-萘基 ，3-氮基-2-萦基，3, 8-二氛基-2-萘基，2,3-二氰基-2-赛基，4,8-二氣基-2-萘基，5, 6-二氰基-2-萘基，2,3, 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. .鎵. 6- 三氮基-2-萘基，2,3,4-三氡基-2-萘基，3,4,5-三氰 基-2-萘基，4,5,6-三氣基-2-葉基，2,4,8-三氰基-2-萘 -1 2 - 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)曱4规格（210x297公釐） 411337 A6 _B6_ 五、發明説明（"） 基，2-硝苯基，3-硝苯基，4-硝苯基，3,5-二硝苯基， 2,5-二硝苯基，2,6-二硝苯基，2,4-二硝苯基，2,3,6-三硝笨基，2,3,4-三硝苯基，3,4,5-三硝苯基，2,4,6-三硝苯基，1-硝基-2-萘基，2 -硝基-2-葉基，3 -硝基- 2-禁基，3,8-二硝基-2-萘基，2,3-二硝基-2-#基，4,8-二硝基-2-赛基，5，S -二硝基-2 -萦基，2, 3, 6 -三硝基- 2-萘基，2, 3,4-三硝基-2-萘基，3,4, 5-三硝基-2-莢基， 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4, 5,6 -三硝基-2-萘基，2,4, 8-三硝基-2-萘基，2 -三氟 甲苯基，3-三_甲苯基，4-三氟甲苯基，2-三氯甲苯基 ，3-二氣甲苯基，4-三氮甲苯基，2-三溴甲苯基，3-二 溴甲苯基，4 -二溴甲苯基，3,5 -雙（三氟甲基）苯基，2, 5-雙（三氟甲基）苯基，2,6-雙（三氟甲基）苯基，2,4-雙 (三氟甲基）苯基，3,5-雙（三溴甲基）苯基，2,5-雙（二 溴甲基）苯基，2,6-雙（二氯甲基）苯基，2,4-雙（二氯甲 基）笨基，2,3,6-參（三氟甲基）笨基，2,3,4-參（三氟甲 基）苯基，3,4,5-參（三氟甲基）苯基，2,4,6-參（三氟甲 基）苯基，2,3,6 -參（三溴甲基）苯基，2 ,3,4 -參（二溴甲 基）苯基，3, 4,5-參（三溴甲基）苯基，2，3, 6-參（二氯甲 基）笨基，2,4,6-參（二氨甲基）苯基，1-三氟甲基-2-萘 基，2-三氟甲基-1-萦基，3-三氟甲基-1-萘基，1-三氣 甲基-2-萘基，2-二氮甲基-1-萘基，3-三溴甲基-1-萘 基，3,8-雙（三氟甲基）-1-萘基，2, 3-雙（三氟甲基）-1-第基，4 ,8 -雙（三氟甲基>-1-萘基，5, 6 -雙（三氟甲基） -1 3- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 1133 Α6 Β6 五、發明説明（ι. 基 甲 氣 三 XIV 雙 - 8 3 基 築 基 赛 甲 氣1 一 雙 基 基 蔡 基 甲 溴二 雙 溴 三 /1- 雙 1 6 5 基 萘 基 甲 基 萘 基 甲 氟 三 I \7 基 甲 氟參 三5-^iv ， 參,4 1 3 6 3’基 2 # 基 萘 基 甲 氟 三 基 萘 基 甲 氟 三 /1 參 基 萘 參 基 2 ， 苯，基 醯基苯 乙笨醯 3-醯丙 , 乙三 基二6-苯5-3’ 0 2’ 2, 乙 ，， 2-基基 ，苯苯 基醯醯 醯醯三 乙乙4-4-二 3’
黎乙乙4, 1-二二 3’ - - _ ). 5 4 > 基 3 2 基 甲，，苯 溴基基醯 三苯苯丙 /V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嚳 基 苯0 丙 三 基 苯0 丁 三 基 苯0 丁 三 基 萘 I 2 J 基0 乙 基 萘 1 11- 基 醯 乙 基 醯 乙 基 萘 基 萘 I- 基 醯 乙二 基 萘 I - 基 醯 丙二 .裝 基 萘 I I 基0 丁二 基 # I 1 1 基 0 丁 二 基 禁 " I 基 醯 乙 三 基 萘 I 1- 罷 基 醯 乙 三 三 少 -至 1 C 有 自 宜 選尤 -1値， 基一者 醯少基 丁至代 三有取 to 含之 5 宜基 4’中烷 ，其 6 基 Ο 1 萦基 1 _ € l^tm - - 鹵 基-1, 酸基素 丙醯鹵 及 基 # 丁 三 基 烷 個 訂. 基 芳 之 基 烷 基 苯 乙 基 苯 乙 苯 乙 .線': 基 基 苯 丁 三 第 基 苯 丁 三 第 基 苯 基基 苯苯 丙甲 異氟 二三 ，氟 基2-苯 ， 氰基 2 ί本 ，氛 基4-苯 ， 氣基 甲苯 2-氣 I 9 3 基 ， 苯基 芮苯 烯氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 基 3 ， 苯 2 基氣， 苯二基 碘5-苯 【 9 3 2 氣 ，，二 基基5-苯苯3, 碘氣， 2-二基 > 4 苯 基2,氯 苯，二 氟基4-4-苯 3’ ，氣 ， 基二基 苯 CO 苯 氟2,氯 3 > 二 *基 6 基苯2, 苯碘 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 二氟苯基，2,4-二氟苯基，2,5-二氟苯基，2,6-二®苯 基，3,4 -二氟苯基，3 ,5 -二氟苯基，2,3 -二溴苯基，2, 4 -二溴苯基，2 ,5 -二溴苯基，2,6 -二溴苯基，3,4 -二溴 苯基，3, 6 -二溴苯基，2, 8 -二碘苯基，4 -硝苯基，2 -甲 苯基，3 -甲苯基，4 -甲苯基，2,3-二甲苯基，2 ,4-二甲 苯基，5-二甲苯基，2 ,6-二甲苯基，3,4-二甲苯基， 3, 5-二甲苯基，2,4,6-三甲苯基，2-異丙苯基，3-異丙 苯基，4-異丙苯基，3-二胺甲苯基及2-甲基-1-蔡基。 若R5為芳烷基，其中烷基為Ci - e，宜Ci — 4, 最好Ci— 2 ,而各芳基為C6_ 14員環芳基，可有至少 一傾前述取代基α ;可有1，2或3値這種芳基在該烷基 ，這種芳烷基包括苄基，萘甲基，茚甲基，菲甲基，恝 甲基，二苯甲基，三苯甲基，1-苯乙基，2-苯乙基，1-萘乙基，2-桊乙基，1-笨丙基，2-笨丙基，3-苯丙基， 1-築丙基，2-萘丙基，3-萘丙基，1-苯丁基，2-苯丁基 ,3-苯丁基，4-苯丁基，1-萘丁基，2-萦丁基，3-萘丁 基，4-萘丁基，1-苯戊基，2-苯戊基，3-苯戊基，4-苯 戊基，5-苯戊基，1-萘戊基，2-萘戊基，3-萊戊基，4-赛戊基，5-萦戊基，1-苯己基，2-苯己基，3-苯己基， 4-苯己基，5-苯己基，6-苯己基，1-萘己基，2-萦己基 ,3-萦己基，4-萘己基，5-萦己基，6-萘己基，4-甲苄 基，2,4, 6-三甲苄基，2-三氟甲苄基，3-二氯甲苄基， 3, 4,5-三甲苄基，4-甲氧苄基，4~甲氣苯基，二苯甲基 -1 5- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -<ΤΓ- .線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 41133^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（14·) ,2-硝苄基，4-硝苄基，3-硝苄基，4-氯苄基，4-溴苄 基，4 -银苄基，4-氤苯基二苯甲基及雙（鄰硝苯基）甲基 。苄基為最佳之未取代之芳烷基，齒素及鹵Ci- e烷基 ,最好為鹵素及e烷基，如4 -氬苄基，4 -三氟甲 苄基。 若W為Ci_ s伸烷基時，宜為亞甲基或C2 + e ,宜 C 2 - 4,最好Cl - 2線狀伸烷基，包括亞甲基，伸乙 基，三亞甲基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基及六亞 甲基。最好W為亞甲基。 若秘為^- s伸烷基時，宜為至少一値前逑取代基B 之Ci- 4線狀伸烷基，包括：有Ci_ e烷基取代之線 狀伸烷基，如甲基亞甲基，甲基亞甲基，乙基亞甲基， 丙基亞甲基，異丙基亞甲基，丁基亞甲基，異丁基亞甲 基，第三丁基亞甲基，二甲基亞甲基，二乙基亞甲基， 二丙基亞甲基，二異丙基亞甲基，二丁基亞甲基，二異 丁基亞甲基，二第三丁基亞甲基，1-甲基-1-乙基-亞甲 基，1-甲基-1-丙基-亞甲基，1-甲基-1-丁基-亞甲基， 伸丙基，卜乙基伸乙基，卜丙基伸乙基，1-異丙基伸乙 基，卜丁基伸乙基，1-異丁基伸乙基，1-第三丁基伸乙 基，1,1-二異丙基伸乙基，ι,ζ -二丁基伸乙基，1,1-二 異丁基伸乙基，1,2 -二第三丁基伸乙基，卜乙基-1-甲 基伸乙基，1-甲基-1-丙基伸乙基，1-丁基-1-甲基伸乙 基，1-甲基-2-乙基伸乙基，1-甲基-2-丙基伸乙基，1- "16- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 參 .裝 訂 9 本紙張尺度適用中國画家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 41133^ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) 甲基-2-丁基伸乙基，1-甲基三亞甲基，1-乙基三亞甲基 ，卜丙基三亞甲基，1-異丙基三亞甲基，1-丁基三亞甲 基，1-異丁基三亞甲基，1-第三丁基三亞甲基，1-甲基 四亞甲基，1-乙基四亞甲基，1-丙基四亞甲基，1-異丙 基四亞甲基，1-丁基四亞甲基，1-異丁基四亞甲基及1-第三丁基四亞甲基；有C2 - 6烯基取代之線狀伸烷基， 乙烯亞甲基，1-丙烯亞甲基，二乙烯亞甲基，二-U-丙 烯基}亞甲基，1-乙烯伸乙基，1-(1-丙烯基）伸乙基， 1-乙烯基三亞甲基，1-U-丙烯基）三亞甲基，1-乙烯基 四亞甲基，及1-(1-丙烯基}四亞甲基；有c2- e炔基 取代之線狀伸烷基，如乙炔亞甲基，1-丙炔亞甲基，二 乙炔亞甲基，二（1-丙炔基）亞甲基，二乙炔亞甲基，二 (卜丙炔基）亞甲基，1-乙炔伸乙基，1-(1-丙炔基）伸乙 基，1-乙炔基三亞甲基，1-U-丙炔基）三亞甲基，卜乙 炔基四亞甲基及1-(1-丙炔基）四亞甲基；有Ci - e烷 氣基取代之線狀伸烷基，如甲氣亞甲基，乙氣亞甲基， 丙氣®甲基，異丙氧亞甲基，丁氣亞甲基，異丁氣亞甲 基，第三丁氣亞甲基，二甲氣亞甲基，二乙氣亞甲基， 二丙氣亞甲基，二異丙氣亞甲基，二丁氣亞甲基，二異 丁氣亞甲基，二-第三丁氣亞甲基，1-甲氣基-1-乙氣亞 甲基，1-甲氣基-1-丙氣亞甲基，1-甲氧基-1-丁氫亞甲 基，1-甲氣伸乙基，1-乙氣伸乙基，1-丙氣伸乙基，1-異丙氣伸乙基，1-丁氣伸乙基，卜異丁氧伸乙基，1-第 -17" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "Muii -裝 -訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（卟） 三丁氣伸乙基，1，卜二甲氧伸乙基，1,1-二乙氧伸乙基 ，1,卜二丙氧伸乙基，1,卜二異丙氧伸乙基，1,2 -二丁 氣伸乙基，1,1-二異丁氣伸乙基，1,2 -二第三丁氣伸乙 基，1-乙氣基-卜甲氣伸乙基，1-甲氣基-卜丙氧伸乙基 ,1-丁氣基-1-甲氣伸乙基，1-甲氣基-2-乙氣伸乙基， 1-甲氣基-2-丙氣伸乙基，1-甲氣基-2-丁氣伸乙基，1-甲氣基三亞甲基，1-乙氧基三亞甲基，卜丙氣基三亞甲 基，卜異丙氣基三亞甲基，卜丁氧基三亞甲基，1-異丁 氣基三亞甲基，1-第三丁氣基三亞甲基，1-甲氧基四亞 甲基，1 -乙氧基四亞甲基，1-丙氣基四亞甲基，卜異丙 氣基四亞甲基，丁氣基四亞甲基，1-異丁氧基西亞甲 基及1-第三丁氣基四亞甲基；有{：1- S烷基及Ci- e 烷氣基取代之線狀伸烷基，如1-甲氣基-卜乙基亞甲基， 1-甲氣基-1-甲基亞甲基及1-乙氣基-1-乙基亞甲基； C 1 - e烷氣Ci- s烷基取代之線狀伸烷基，如甲氣甲 基亞甲基，乙氣甲基亞甲基，丙氣甲基亞甲基，異丙氣 乙基亞甲基，丁氣甲基亞甲基，異丁氣甲基亞甲基，第 三丁氣甲基亞甲基，二（甲氣甲基）亞甲基，二（乙氧甲 基）亞甲基，二（丙氣甲基）亞甲基，二（異丙氣甲基）亞 甲基，二（丁氧甲基）亞甲基，二（異丁氣甲基）亞甲基， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 二（第三丁氣甲基）亞甲基，1-(甲氧甲基）-1-(乙氧甲基> 亞甲基，1-(甲氣甲基）-1-(丙氧甲基）亞甲基，1-(甲氧 甲基）-1-( 丁氣甲基）亞甲基，1-(甲氣甲基）伸乙基，1- ~ 1 8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（《 7 ) (乙氣甲基）伸乙基，1-(丙氣甲基）伸乙基，1-(異丙氧 甲基）伸乙基，1-( 丁氣甲基）伸乙基，1-(異丁氧甲基） 伸乙基，1-(第三丁氣甲基）伸乙基，1,1-二（甲氧甲基） 伸乙基，1,1-二（乙氣甲基）伸乙基，卜二（丙氣甲基） 伸乙基，1,1-二（異丙氣甲基）伸乙基，1,1-二（丁氧甲 基）伸乙基，1，卜二（異丁氣甲基）伸乙基，1,2-(二-第 三丁氧甲基）伸乙基，1-(甲氣甲基）-1-(乙氣甲基）伸乙 基，1-(甲氣甲基>-卜（丙氣甲基）伸乙基，1-(甲氣甲基） -1-( 丁氧甲基）伸乙基，1-(甲氧乙基）-1-(乙氣甲基）伸 乙基，1-(甲氣丙基）-1-(丙氣甲基）伸乙基，1-(甲氣乙 基>-1-( 丁氣甲基）伸乙基，1-(甲氣甲基）三亞甲基，1-(乙氣乙基）三亞甲基，1-(丙氣甲基）三亞甲基，1-異丙 氣甲基三亞甲基，1-丁氣甲基三亞甲基，1-異丁氧甲基 三亞甲基，1-第三丁氧甲基三亞甲基，1-甲氣甲基四亞 甲基，1-乙氧甲基四亞甲基，1-丙氧甲基四距甲基，1-異丙氣甲基四亞甲基，1-丁氣甲基四亞甲基，1-異丁氣 甲基四亞甲基及1-第三丁氣甲基四亞甲基；有Ce- 14 員環芳基取代之線狀伸烷基，其中芳基為未取代或有至 少一値，宜1〜4個相同或相異選自前逑取代基α,例 如苯亞甲基，1-棊亞甲基，2 -甲苯亞甲基，3 -甲苯亞甲 基，4-甲苯亞甲基，2-乙苯亞甲基，3-丙苯亞甲基，4-乙苯亞甲基，2-丁苯亞甲基，3-戊笨亞甲基，4-戊苯亞 甲基^ 3, 5-二甲苯亞甲基，2,5-二甲苯亞甲基，2, 6-二 "19- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、ΤΓ· -韓. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公嫠） 411337 a6 _B6_ 五、發明説明（) 甲苯亞甲基，2, 4-二甲苯亞甲基，3,5-二丁苯亞甲基， 2.5- 二戊苯亞甲基，2,6-二丙基甲苯亞甲基，2,4-二丙 笨亞甲基，2 ,3, 6-三申苯亞甲基，2, 3, 4-三甲苯盌甲基 ，3,4,5-三甲苯亞甲基，2,4,6-三甲苯亞甲基，2,3,6-三丁苯亞甲基，2,3,4-三戊苯亞甲基，3,4,5-三丁苯亞 甲基，2,3,6-三丙基甲苯盌甲基，2,4,6-三丙苯亞甲基 ，1-甲基-2-萘亞甲基，2-甲基-1-黎亞甲基，3-甲基-1 -萊亞甲基，1-乙基-2-萘亞甲基，2-丙基-1-萘亞甲基， 3-丁基12-萘亞甲基，2-氟苯搿甲基，3-氟苯亞甲基，4-氟苯亞甲基，2-氣苯亞甲基，3-氣苯亞甲基，4-氛苯亞 甲基，2 -溴苯亞甲基，3 -溴苯亞甲基，4 -溴苯亞甲基， 3.5- 二氟笨亞甲基，2, 5-二氟苯亞甲基，2,6-二氟苯亞 甲基，2,4 -二氟苯亞甲基，3 ,5 -二溴苯亞甲基，2,5 -二 溴苯亞甲基，2,6 -二氣苯亞甲基，2 ,4 -二氣苯亞甲基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 2, 3, 6 -三氟苯亞甲基，2 ,3,4 -三氟苯亞甲基，3,4 ,5 -三 氩苯亞甲基，2, 4, 6 -三氟苯亞甲基，2, 3,6-三溴苯亞甲 基，2, 3 ,4 -三溴苯亞甲基，3 ,4, 5 -三溴苯亞甲基，2, 3， 6-三氮苯亞甲基，2,4,6-三氛苯亞甲基，1-氟-2-桊亞 甲基，萘距甲基，3-氟-1-萘亞甲基，1-氮-2-萘亞甲基，2 -氮-1-萘亞甲基，3 -溴-1-萘亞甲基，3,8-二氟-1 -萘亞甲基，2，3 -二氟-1 -赛亞甲基，4 , 8 -二氟-1 -蔡亞甲基，5,6 -二氟-1-萘亞甲基，3,8 -二氨-卜萘亞甲 基，2,3 -二氣-1-萘亞甲基，4,8 -二溴-1-萘亞甲基，5， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 411337 A6 B6 五、發明説明（》9 ) 6 -二溴-1-萘亞甲基，2 -三氟甲苯亞甲基.，3 -三氟甲苯 亞甲基，4-三氟甲苯亞甲基，2-三氣甲苯亞甲基，3-二 氮甲苯亞甲基，4 -三氣甲苯亞甲基，2 -三溴甲苯亞甲基 ,3 -二溴甲苯亞甲基，4-二溴甲苯亞甲基，3, 5-雙（三 氟甲基）苯亞甲基，2,5-雙（三氟甲基）苯亞甲基，2,6-雙（三氟甲基）苯亞甲基，2,4-雙（三氟甲基）苯亞甲基， 3 ,5-雙（三溴甲基}苯亞甲基，2,5-雙（二溴甲基）苯亞甲 基，2,6-雙（二氮甲基）苯盘甲基，2, 4-雙（二氣甲基）苯 亞甲基，2,3,6-參（三氟甲基）苯匪甲基，2,3,4-參（三 氟甲基）苯亞甲基，3，4, 5-參（三氟甲基）苯亞甲基，2，4 ，6 -參（三氟甲基）苯盌甲基，2, 3 ,6-參{三溴甲基）苯亞 甲基，2, 3,4-參（二溴甲基）苯亞甲基，3,4, 5-參（三溴 甲基）苯亞甲基，2, 3,6-參（二氮甲基）苯亞甲基及2,4, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -參（二氣甲基）苯亞甲基；有齒化Ci - e烷基取代之 線狀伸烷基，如三氟甲基亞甲基，三氣甲基亞甲基，二 氟甲基亞甲基，二氣甲基蔸甲基，三溴甲基亞甲基，雙 (三氟甲基）亞甲基，雙（三氣甲基）盘甲基，雙（二氟甲 基）亞甲基，雙（二氯甲基）亞甲基，雙（三溴甲基）亞甲 基，卜三氟甲基-1-三氮甲基亞甲基，1-三氟甲基-卜二 氨甲基亞甲基，1-三氟甲基二亞甲基，1-三氮甲基伸乙 基，1-二氟甲基伸乙基，1-二氣甲基伸乙基，卜三溴甲 基伸乙基，1,1-雙<三氟甲基Μ申乙基，卜雙（三氯甲 基）伸乙基，1,1-雙（二氟甲基）伸乙基，1,卜雙（二氣甲 -21-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（>〇 ) 基）伸乙基，1,2-雙（三溴甲基）伸乙基，1-三氟甲基-1-三溴甲基伸乙基，1-三氟甲基-2-三氣甲基伸乙基，1-三氟甲基三亞甲基，1-三氛甲基三亞甲基，1-二氟甲基 三亞甲基，1-二氛甲基三亞甲基，卜三溴甲基三亞甲基 ,1-三氟甲基四亞甲基，卜三氯甲基四亞甲基，1-二氟 甲基四亞甲基，1-二氣甲基四亞甲基及1-三溴甲基四亞 甲基。其中宜為Ci- S烷基或cs-14芳基取代之伸烷 基，尤宜Ci- 6烷基取代之線狀伸烷基。 用於R4之定義之「羧基保護基」乃指能以化學方法（ 如氫解，水解，電解或光解）裂解之保護基而産生游離 羧基，或能在活體内以如水解等生物學方法裂解之保護 基。 可以化學方法裂解之羧基保護基之例包括酯及其他基 ,如： C 1 - 20 ,宜C i - (3烷基，如前在R s等例示者及晋 知高烷基，如庚基，辛基，士基，癸基，十二基，十三 ，十五基，十八基，十九基及二十基，最好為甲基，乙 基及第三丁基； C 1 - e,宜^ - 4囱化烷基，其中烷基如前例示者 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，虛素為氮，氟，溴或碘，如2, 2, 2 -三氱乙基，2 -盧乙 基（如2~氣乙基，2~氟乙基，2 -溴乙基或2 -碘乙基），2, 2-二溴乙基及2, 2,2, 2'-三溴乙基； C 3 — 7琛烷基，如環丙基，璟丁基，環戊基，環己 -2 2-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（Η ) 基及環庚基； 芳烷基，其中烷基為Ci- 3,各芳基為可有至少一 個前逑取代基α之c6- 14員環芳基，可為在烷基有1, 2或36値芳基取代者，如苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯乙基，2-笨乙基，萘甲基，召-萘甲基，2-{α-萘 基）乙基，2-(2-赛基）乙基，二苯甲基，三苯甲基，α-萦二笨甲基，4-甲苄基，2 ,4,6-三甲苄基，3,4,5-三甲 苄基，4-甲氣苄基，4-甲氣苯二苯甲基，2-硝苄基，4-硝苄基，3 -硝苄基，4 -溴苄基，4 -氰苄基，4 -氡苄二苯 甲基，雙（鄰硝苯基）甲基，9-Μ甲基及向日藥基； C2_ e烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲烯丙基，1-丙烯基，異丙烯，1-丁烯基，2 -丁烯基，3 -丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基， 2 -己烯基，3 -己烯基，4 -己烯基及5 -己烯基，其中宜乙 烯基，烯丙基，2 -甲烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基及丁 烯基，最好烯丙基及2-甲烯丙基。 取代矽烷基烷基，其中烷基如前逑，矽烷基有1〜3個 取代基選自Ci- s烷基及未取代或有至少一個前逑取 代基α之苯基，例如2 -三甲基矽烷基乙基；C6_ i4芳 基而任意有一以上前述取代基α,如苯基，cr-萘基， 萘基，茚滿基及憩基，宜苯基或茚満基，尤宜苯基： 任何這些芳基可未取代或取代箸宜至少一痼Cl - 4烷 基或醯胺基，這種取代芳基包括甲苯基及苄醯胺苯基； -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（^ ) 可未取代或有至少一個前逑取代基α之节醱甲基’如 节醯甲基或對溴苄醯甲基； 環狀及非環狀萜烯基，如香葉草基，橙花基，沈番基 ，植基，芏基（尤其間荃基及對s基），§基，1基，苹 基，萡基，正i基，正苹基，正宿基，s烯基，蓓烯基 及正®烯基。 能由如水解等生物學方法在生物内裂解之羧基保護基 之例包括酯及其他基，如： Cl - B烷氣Ci— s烷基，尤宜各為Ci — 4者，如 烷氧甲基，而各有至少一個，宜1〜5锢，更宜1〜3個， 最好1铜取代基，宜：低烷氣甲基及其他烷氧烷基（如 甲氧甲基，乙氣甲基，丙氣甲基，異丙氧甲基，丁氣甲 基及第三丁氣甲基）；低烷氣基取代低烷氧甲基（如2 -甲 氣乙氣甲基）；鹵化低烷氣甲基〔如2, 2, 2 -三氯乙氧甲 基及雙（2 -氛乙氧基）甲基]及低烷氣基取代乙基及高烷 基（如1-乙氣乙基，1-甲基-1-甲氣乙基及1-異丙氧乙基）； 其他取代乙基，宜鹵化乙基（如2 ,2,2 -三氛乙基）；及 芳氳砸基取代乙基，其中芳基同前，宜苯基，[如2-( 苯氫砸基）乙基〕； 脂族醯氣烷基，其中醯基宜為烷醯基（此可未取代或 有至少一個取代基選自胺基，烷胺基及二烷胺基），尤 宜C2_ 6烷醯基，而烷基為Ci - s,宜^ - 4者， 如乙醯氣基，二甲胺乙醯氣甲基，丙醯氣甲基，丁醯氣 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) _裝 訂. " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（“） 甲基，異丁醯氣甲基，特戊醯氣甲基，1-特戊醯氧乙基 ,1-乙醯氧乙基，1-異丁醯氣乙基，1-特戊醯氣丙基， 甲基-1-待戊醏氣丙基，2-特戊醯氣丙基，1-異丁醯 氣乙基，1-異丁醯氣丙基，1-乙醯氧丙基，1-乙醯氣基 -2-甲基丙基，1-丙醯氧乙基，1-丙醯氧丙基，2-乙醯 氣丙基，及1-丁醯氣乙基； 烷氣羰氣烷基，尤其1-(烷氣羰氣基）乙基，其中烷氣 基為Cl — 10,宜^ — 6 ,尤宜Ci - 4 ,而烷基為 Ci - 6,宜（^ - 4，如甲氣羰氧甲基，乙氣羰氣甲基 ,丙氧羰氧甲基，異丙氣羰氧甲基，丁氣羰氧甲基，異 丁氣羰氣甲基，1-甲氣羰氣乙基，1-乙氧羰氣乙基，1-丙氣羰氣乙基，1-異丙氧羰氧乙基，1-丁氣羰氧乙基， 卜異丁氣羰氧乙基，卜第二丁氣羰氣乙基，1-第三丁氧 羰氣乙基，1-U-乙基丙氣羰氣基）乙基及1-(1,1-二丙 基丁氣羰氣基）乙基及其他烷氣羰烷基，其中烷氣基及 烷基為Ci- 宜Ci — 4,如2 -甲基-1-(異丙氣羰氣 基）丙基，2-<異丙氣羰氧基）丙基，異丙氣羧氣甲基， 第三丁氣羰氣甲基，甲氧羰氣甲基及乙氣羰氧甲基； 環院鑛氣院基及榻院氧坡氣院基，其中環院基為C3- 10 ，宜C3- 7之單或多環而任意有至少一個（宜只一値） C 1 - 4烷基（如選自前述烷基）而烷基部分為Cl· - B , 尤宜Cl - 4 (如前述烷基），最好為甲基，乙基或丙基 ,例如環己氧羰氣甲基，1-甲環己羰氣甲基，1-甲環己 -25- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂. .J,0r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 經濟部t央棋準局員工消費合作社印製 A6B6 五、發明説明（K ) 氧羰氣甲基，璟戊氧緩氣甲基，環戊羰氧甲基，1-環己 氣羰氣乙基，1-環己羰氣乙基，1-環戊氣羧氣乙基，1-環戊羰氣乙基，卜環庚氣羰氣乙基，1-環庚羰氣乙基， 1-甲環戊羰氣甲基，1-甲環戊氧羰氣甲基，2-甲基-1-( 卜甲環己羰氣基）丙基，1-(1-甲環己羰氣基）丙基，2-(1-甲環己羰氧基）丙基，1-(璟己羰氣基）丙基，2-(環 己羰氣基}丙基，2-甲基-1-(1-甲環戊羰氧基）丙基，1-U-甲環戊羰氣基）丙基，2-U-甲環戊羰氧基）丙基，1-(環戊餿氧基）丙基，2-(環戊羰氣基）丙基，1-(1-甲環 戊羰氣基）乙基，1-(1-甲環戊羰氣基}丙基，金剛烷氣 羰氣甲基，金剛烷羰氧甲基，1-金剛烷氣羰氣乙基，1-金剛烷羰氣乙基，及環己氣羧氣基（璟己基）甲基； 環烷基取代脂族醯氧烷基，其中醯基宜為烷醯基，尤 宜C2 - S烧醯基，環院基為C3 - 7，院基為Cl - S ，宜Ci - 4，如（環己基乙醯氣基）甲基，i-(環己基乙 醯氣基）乙基，1-(琿己基乙醯氣基）丙基，2-甲基-卜（ 環己基乙醯氣基）丙基，（環戊基乙醱氧基）甲基，1-(環 戊基乙醯氣基）乙基，1-(環戊基乙醯氧基）丙基及2 -甲 基-1-(環戊基乙醯氧基）丙基； 璟烷基烷氧羧氣烷基，其中烷氣基有單一環烷基取代 ,環烷基為C 3 — i0，宜C 3 — 7之單或多環者，例如環 丙基甲氣羰氣甲基，環丁基甲氣羰氧甲基，環戊基甲氧 羰氣甲基，環己基甲氧羰氧甲基，1-(環丙基甲氣羰氣 -2 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .訂.. -線. 本纸張尺度適用中國画家標準（CNS)甲4蜆格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（) 基）乙基，1-(環丁基甲氣羰氧基）乙基，1-(環戊基甲氣 羰氣基）乙基及1-(環己基甲氣羰氣基）乙基； 萜烯羧氣烷基及萜烯氧羰氧烷基，其中萜烯基同前， 宜為環狀萜烯基，例如氣羰氣基）乙基，1-(蓳羰 氣基}乙基，芏氣羰氣甲基，蓋羰氣甲基，1-(3-苹氣羰 氣基）乙基，1-(3-苹羰氧基）乙基，3-苹氧羰氧甲基及 3-苹羰氣甲基； 5 -烷基或5 -苯基〔此可有至少一個前逑取代基α〕（ 2 -氣-1,3-二Hi®烯-4-基）烷基，其中各烷基（可相同或 相異）為Ci - 6，宜Ci - 4 ,例如（5 -甲基-2-氧-1,3- 二鸣茂烯-4 -基）甲基，（5 -第三丁基-2-氣-1,3 -二卩i茂 烯-4-基）甲基及1-(5 -甲基-2-氣-ί，3 -二噚®烯-4-基） 乙基； 酞基，可未取代或有至少一値前述取代基宜烷基 或烷氣基者，如酞基，二甲基酞基及二甲氣基酞基； 任何前逑烷基； C2 _v羰烷基，如羰甲基； 胺基酸之醯胺形成殘基，如苯丙胺酸β 前述取代基α之例包括： 如前在Rs所舉之烷基，烯基及炔基； C 1 - e,宜Ci — 4直或分枝烷氣基，如甲氧基，乙 氣基，丙氣基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁 氣基，第三丁氣基，戊氣基，異戊氣基，2-甲基丁氣基 -27- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂. .線!- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411837 A6 _B6_ 五、發明説明（) ，新戊氣基，己氧基，4 -甲基戊氧基，3 -甲基戊氣基， 2- 甲基戊氣基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氣基 1,1-二甲基丁氣基，1,2-二甲基丁氣基，1,3-二甲基丁 氣基及2, 3-二甲基丁氣基； 齒素，如氟、氣、溴或碘，宜氟，氮或溴； C 1 - 4伸烷二氧基，如亞甲二氧基； 醯胺基，包括對應於後逑羥基保護基例示之脂族及芳 族醯基，宜乙醯胺基或苄醯胺基； c 2 - 7,宜C2 - 5烷氣羰基，如甲氧羰基，乙氣羰 基，丙氣羰基，異丙氣餿基，丁氣羰基，異丁氧羰基及 第三丁氧羰基； c 1 ^ S烷胺基或二Ci- 6烷胺基，如甲胺基，乙胺 基，二甲胺基，丁胺基，二乙胺基及丙胺基； C 1 ^ S烷氣胺基，如甲氣胺基，乙氧胺基，丁氣胺 基及己氣胺基； c 1 - e烷氣Cl - 6烷氧胺篇，如2 -甲氣乙氣胺基， 3- 甲氣丙氣胺基及2-乙氣丁氣胺基； 鹵〇1-15烷氣胺基，如2,2,2-三氣乙氣胺基及3,3- 二溴甲氣胺基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 芳烷氧胺基，其中芳烷基為取代或未取代而幾同前Rs ，如苄氣胺基，苯乙氧胺基，3 -苯丙氣胺基，1-萘甲氣 胺基，2-萘甲氣胺基，二苯甲氣胺基，三苯甲氧胺基， 1-萘基二苯甲氧胺基，9-饈甲氧胺基，4-甲苄氣胺基， 一 2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) ΐ4规格（210x297公嫠) 411337 A6 B6 五、發明説明（>7 ) 2,4,6-三甲苄氣胺基，3,4,5-三甲苄氣胺基，4-甲氣苄 氣胺基，4 -甲氣苯基二苯甲氣胺基，2 -硝苄氣胺基，4-硝苄氣胺基，I氣苄氣胺基，4-溴苄氣胺基，4-氣苄氣 胺基，4-氟苄基二苯甲氣胺基，雙<2-硝苯基）甲氣胺基 及向日葵氧胺基； 羥胺基，気基，硝基，羧基及胺基； 羥C i - s烷胺基，如羥甲胺基，2-羥乙胺基及3-羥 丙胺基； 胺Ci- s烷胺基，如2-胺乙胺基及3-胺丙胺基； 芳胺基，其中芳基為CS14,幾同前R5所述者； 鹵化Ci— s烷基，如三氟甲基，三氣甲基，二氟甲 基，二氣甲基，二漠甲基，氟甲基，2,2,2-三氯乙基， 2 ,2,2 -三氟乙基，2 -溴乙基，2 -氯乙基，2 -氟乙基及2, 2 ,2 -二溴乙基，宜氟化烷基，尤宜三氟甲基； 芳基，如前例示者，但包括在取代基《者不再被芳基 取代。 脂族醱基，宜C i — 25 ,尤宜C ! - 20，更宜C i - 6 , 最好Ci - 4烷醯基，（如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 醯基，異丁醯基，特戊醯基，戊醯基，異戊醯基，己醛 基，庚醯基，辛醯基，十二醯基，十四醢基，十三醯基 ,+六醛基及十八醱基）；鹵化c2- S烷醯基，尤宜鹵 化乙醯基，（如氣乙酵基，二氯乙醯基，三氣乙醯基及 三氟乙醯基）；低烷氣烷醯基，其中烷氣基gCi- 6 , -2 9 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（ ） 宜^- 3,烷醯基為C2_ e,宜乙醯基（如氣乙醯基） ;及這種基之不飽和者，尤其C3_ 6烯醱基或炔醯基 ,〔如丙烯醯基，甲基丙烯醯基，丙炔醯基，巴豆醯基 ,異巴豆醯基及（E)-2-甲基-2-丁烯酷基]及； 芳族醯基，宜芳羰基，其中芳基為C6 — 14，宜ίο ,更宜或C10最好Ce磺環基，未取代或有1〜5舾， 宜1〜3個前述取代基a,例如：未取代基（如苄醯基， or-萘甲醯基及彡~#甲醯基）；鹵化芳羰基（如2 -溴苄醯 基及4 -氣苄醯基低烷基取代芳羰基，其中各烷基為 〇：1-6,宜（：1-4(如2,4,6-三甲基节醯基及4-甲苄 醯基）；低烷氯基取代芳羰基，其中各烷氣基為Cl - 6 ，宜Ci- 4 (如4 -甲氣苄醯基）；羧基取代芳羰基（如2-羧苄醱基，3 -羧苄醯基及4 -羧苄醯基）；硝基取代芳羰 基（如4-硝苄驗基及2-硝苄醯基）；低烷氣羰基取代芳羰 基，其中烷氧羰基宜C2- e 〔如2-(甲氣羰基）苄醯基] ;及芳基取代芳羰基，其中芳基取代基同前，惟若更由 芳基取代基時，此芳基本身不被芳基取代（如4-苯基苄 醇基）； 若取代基〆為院基，烯基，炔基，烷氣基或鹵化烷基 時，此可同前在取代基α例示者。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若取代基β為烷氣烷基時，此可同前在羧基保護基例 承之院氣院基。 若取代基/3為未取代或取代芳基或稠合多璟或雜環基 -30- 本紙張尺度適用中國®家標準（CiiS)甲4規格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>9 ) 時，此可為如前在R5例示之芳基β 為決定保護基能否以生物學方式裂解，將含這種基之 化合物或其製藥容許鹽靜脈注射至如老鼠或小白鼠等實 驗動物，檢査由其體液回收之代謝産物來決定此基是否 裂解。上述保護基中宜能以水解等生物學方法在生體内 裂解者。當然這些基至少有些也能以化學方式裂解。 用於R3 3及！（3 ^之「羥基保護基」一詞乃指保 護基能由化學方法（如氫解，水解，電解）來裂解成游離 羥基者，或能以如水解等生物學方法在生體内裂解之保 護基。 可由化學方式裂解之羥基保護基之例包括： 脂族酵基，宜Cl - 25,尤宜Cl - 20,最好Cl - 4 ，(如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基， 特戊醯基，戊醯基，異戊醯基，己醯基，庚醯基，辛醯 基，十二醱基，十三醯基，十六醯基及十八醯基，最好 為乙醯基）；鹵化c2- e烷醯基，尤其鹵化乙醱基（如 氣乙蜷基，二氣乙醯基三氯乙醢基及三氟乙醯基）；
Cl - 6(宜 Cl - 3)院氧 Cl - 6(宜〇2)院氣〇2- e 烷醯基，（如甲氧乙醯基）；這種基之不飽和者，尤其 c 3 - e烯醯基或炔醯基〔如丙烯醯基，甲基丙烯醯基 ，丙炔醯基，巴豆醯基，異巴豆醯基及（E)-2-甲基- 2-丁烯醯基〕； 芳族醯基，宜芳羰基，其中芳基為C6i 14，尤宜 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 裝 411337 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（W ) C 6 _ !〇 ,更宜06或〇1〇，最好Cs環基，可未取代或有 1〜5値，宜1~3値前Μ取代基α，例如：未取代基（如 节醯基，萘甲醯基及/3-萘甲醯基）；齒化芳羰基（如 2 -溴苄醯基及4 -氣苄醯基）；低烷基取代芳羰基，其中 各烷基為（：1-6,宜{：1-4(如2,4,6-三甲苄醯基及 4 -甲苄醯基）；低烷氣基取代芳羰基，其中各烷氣基為 C 1 - e,宜Ci- 4 (如4 -甲氧苄醯基）；羧基取代芳羰 基（如2-羧苄醯基，3-羧苄醯基及4-羧苄醯基）；硝基取 代基羰基（如4 -硝节醯基及2 -硝苄醯基 >;低烷氧羰基 取代芳羰基，其中各烷氣羰基或C2_ e 〔如2-(甲氣羰 基）苄醯基];及芳基取代芳羰基，其中芳基取代基同 前，惟若其又以芳基取代時，此芳基本身不再有芳基取 代（如4 -苯基苄醯基）； 5或6員雜環基，其中1或2値雜原子為選自0，S及N ，宜0或S,此基可為未取代或有至少一個取代基α及 氧，宜鹵素及烷氣基，包括：有取代或未取代之四氫吡 喃基，如四氫吡喃-2 -基，3 -溴四氫咄喃-2 -基及4 -甲氧 基四氩毗喃-4-基；取代或未取代四氫硫毗喃基，如四 氳硫吡喃-2-基及4 -甲氣基四氫硫毗喃-4-基；取代或未 取代四氫呋喃基及四氮瞎盼基，如四氫呋喃-2-基及四 氫瞎盼-2-基； 三取代矽烷基，其中所有3或2或1個取代基為Ci-,宜Cl - 4烷基，而〇或1或2個取代基為前逑芳基， -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公澄） 411337 A6 B6 五、發明説明（〜） 宜苯基或取代苯基，宜三低烷基矽烷基，如三甲基矽烷 基，三乙基矽烷基，異丙基二甲基矽烷基，第三丁基二 甲基矽烷基，甲基二異丙基矽烷基，甲基二第三丁基矽 烷基及三異丙基矽烷基；及三（低烷基）矽烷基，其中1 或2傾烷基以芳基置換，如二苯基甲基矽烷基，二苯基 丁基矽烷基，二苯基第三丁基矽烷基，二苯基異丙基矽 烷基及苯基二異丙基矽烷基； 烷氣烷基，其中烷氣基及烷基各為Cl - e，宜Ci- 4 ,尤其烷氣甲基，而有至少1斤，宜1〜5锢，尤宜1〜3 痼，最好1锢取代基，宜低烷氣甲基及其他烷氣烷基< 如甲氣甲基，乙氣甲基，丙氣甲基，異丙氣甲基，丁氣 甲基及第三丁氣甲基）；低烷氧取代低烷氧甲基（如2 -甲 氣乙氣甲基）；齒化嵌烷氣甲基〔如2, 2 ,2 -三氣乙氧甲 基及雙（2 -氣乙氣基）甲基〕及低烷氣取代乙基（如1-乙氣 乙基，1-甲基-1-甲氣乙基及1-異丙氧乙基）； 其他取代乙基，宜鹵化乙基（如2, 2 -三氛乙基）；及 芳基氫硒基取代乙基，其中芳基同前〔如2-(苯基氫硒 基）乙基]; 芳烷基，宜有1〜3個前逑芳基之Ci — 4,宜^ — 3 ，最奸Cl - 2烷基而可未取代（如苄基，苯乙基，1~苯 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 J -線: 乙基，3-苯丙基，α-桊甲基，召-萘甲基，二苯甲基， 三苯甲基，a-葉基二苯甲基及9 -憩甲基）或在芳基取代 著低烷基，低烷氧基，硝基，齒素，氰基，或Ci - 3 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210x297公楚) 411337 A6 B6 五、發明説明) 伸烷二氣基，宜亞甲二氣基，如4 -甲苄基，2,4 ,6 -三甲 苄基，3,4, 5-三甲苄基，4-甲氧苄基，4-甲氣苯基二苯 甲基，2-硝苄基，4-硝苄基，4-氣苄醯基，4-溴苄基， 4-氣苄基，4-氡苄基二苯甲基，雙（2-硝苯基）甲基及向 日葵基； 烷氣羰基，尤其C2_ 7，更宜C2_ s者，此可未取 代（如甲或三取代矽烷基，如三（低烷矽烷基）取代者（如 2, 2 ,2 -三氯乙氣羰基及2 -三甲基矽烷基乙氣羰基）； 烯氣羰基，其中烯基為C2 - 6,宜- 4者（如乙 烯氣羰基及烯丙氣羰基）； 磺酸基；及 芳烷氣羰基，其中芳烷基同前，芳琛有取代時至少一 個前述取代基or, 1或2個低烷氧基或硝基，如苄氣羰 基，4-甲氣苄氣羰基，3,4-二甲氣苄氣羧基，2-硝苄氣 羰基及4-硝苄氣羰基。 可由如水解等生物學方法在生體内裂解之羥基保護基 之例包括： 醯氧e烷基.，如乙醯氣甲基，二甲胺乙醯氣甲 基，丙醯氣甲基，丁醯氣甲基，特戊醯氣甲基及1-乙醯 氣甲基； 1-<烷氣羰氣基）烷基，其中各烷氣基及烷基為Cl - 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ，如甲氣羰氣甲基，乙氧羰氣甲基，丙氣羰氣甲基，異 丙氣羰氣甲基，丁氣羰氣甲基，異丁氣羰氣甲基，環己 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐) 411337 A6 B6 五、發明説明（ 基基 甲乙 己氧 環羰 氧氧 親丙 氣卜 己， 環基 ，乙 基氣 甲羰 氧氣 鑛乙 氣1- ，基 基乙 乙氣 氣羰 羰氣 氣丙 甲異 羰 氣 丁 三 第基 1 丙 ，氣 基羰 乙氣 氣乙 羰1-氣及 丁基 異乙 1-氧 , 羰 基氣 乙己 氣環 羰卜 氣 ， 丁基 1 乙 ，氣 基 甲 烯 茂 咢二 氣 括基 包苯 I ? 4 基 ’ 烷基 氣甲 羰烯 茂 基 甲 墨 4 如 基 二甲 氧烯 m5 D-二 氣 及 基 甲 烯 茂 咢 P二 氣 護 保 基 羧 在 前 如 基 醯 族 芳 及 族 脂 基 烷 基 烯 *， 茂者 愕示 二例 基 基 .殘 之 鹽 之 酯 半 之 酸基 羧殘 二之 等鹽 酸之 二酯 丁酸 如磷 成成 形形 酯氣 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為二 酸烷1下 基氣R1如 胺羰若個 式 C 及 基 a 羰 3 氣ΐ 甲 氧 0 戊 及特 ;如 基 ， 殘基II 之羰f 基二 此 時 基 之 基 護 保 價 -裝 成 形 共 基 丙 異 亞 或 基 乙 亞 基 甲 亞 如 基 烷 亞 為 基 烷 亞 而 前 同 基· 芳 中 其 基 院 .’ 亞基 芳苄 亞 如 宜 或 基 乙 亞 氣 甲 如 基 乙 亞 基 氣 烷 及 基基 乙甲 亞亞 氣氧 乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 護 保 基 羧 逑 前 彷 可 解 裂 法 方 學 物 生 以 否 能 。基 基護 甲保 。 亞逑定 硫上測 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 這些羥基保護基中，宜矽烷基及能在生體内以生物學 方法裂解之保護基。 若R3，R3 a&R3 b為烷基時，此可為任何前在Rs 等例示之烷基。 若R3 ,R3 3及丑3 院磺醯氣基時，此可為Ci- e 直或分枝，如甲磺醯氣基，乙礙.醯氣基及丙磺醯氣基〇 若R3 ,R3 b為齒化烷横醯氣基時，此可為任 何前逑未取代烷磺醯氣基，宜氣烷磺醯氣基，如三氟甲 磺醯氧基或五氟乙磺醯氣基。 這些基中宜烷基。 含游離羧基之本發明化合物，如R1為式（II)基而R4 為氳者可形成鹽這種鹽之例包括：與如鈉，鉀，鋰等 鹼金屬之鹽；與如鋇，鈣等鹸土金屬之鹽；與如鎂，鋁 ，鐵，鋅，銅，鎳，鈷等其他金屬之鹽；銨鹽；有機驗 鹽，尤其與如三乙胺，二異丙胺，環己胺，第三辛胺， 二苄胺，嗎啉，Μ糖胺，苯基甘胺酸烷酯，乙二胺，N-甲基葡聚糖胺，胍，二乙胺，三乙胺，二環己胺，Ν，ίΓ -二苄基乙二胺，氣普羅卡因，普羅卡因，二乙醇胺， 苄基苯乙胺，哌阱，四甲銨或參（羥甲基）胺甲烷等有 機胺之鹽；及與如組胺酸，《,7 -二胺基丁酸，離胺 酸，精胺酸，鳥胺酸，麩胺酸，天冬胺酸等鹼性胺基酸 之鹽。 若本發明化合物之分子中含鹼性基時，可形成酸加成 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁} # .裝 .'ΤΓ. 411337 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 鹽。例如與礦酸，尤其氫_酸（如氫氟酸，氫溴酸，氫 碘酸，鹽酸），硝酸，磺酸，硫酸，磷酸之鹽；與低烷 磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸之鹽；與芳磺酸 ,如苯磺酸或對甲苯磺酸之鹽，與有機羧酸，如乙酸， 富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，丁二酸，1苯 甲酸，苦杏仁酸，抗壞血酸，乳酸，Μ萄糖酸或檸檬酸之 鹽；與胺基酸，如麩胺酸或天冬胺酸之鹽。 本發明化合物之分子中可含一以上不對搏碳原子，此 時可形成光學異構物，雖均以單一分子式表示，但本發 明包括各單離異構物及混合物，包括其消旋體。若用立 體合成技術或以光學活性化合物為原料時，可直接製造 各別異構物；另若製成混合異構物時，可依習用解析技 術製得各異構物。 本發明化合物之適宜組為式（I), (la)及（lb)化合物 及其製藥容許鹽及酷，其中： U) R 1為式（11 )之基； (B) R1為式（II)之基而R4為氫； (C) R1為式（II)之基而P為氫之化合物之製藥容許鹽; (D) R3 ,R3 3及5^ b可相同或相異，各為氫或羥基 保護基； (E> R3，β3 3及^3 b可相同或相異，各為氳或能在 生體内以生物學方法裂解之保護基； (F) R3，R3 a 及 R3 b 為氫； -37- 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嚳 .裝 411337 A6 B6 五、發明説明（) (G) R4為氫或能在生體内以生物學方法裂解之保護 基； (H> R 4為氫； (I) 1?5為（；1- e院基，C2 - 6稀基，^2 - s块基 ，Cs - Μ員環芳基，或有前逑取代基α之cs - 14員環 芳基； U) RS為前逑芳基或有取代基c(之芳基； (K) R5為前逑有取代基α之芳基； (L) 1^為有前逑取代基ct之苯基； (K> RS為有下逑取代基^ _之芳基； (Ν) [^為有下逑取代基之苯基； (O) ¥為（^ — 4線狀伸烷基，或有前逑取代基/8之 C i - 4線狀伸烷基； (P) W為Ci- 2線狀伸烷基，或有前逑取代基泠之 C 1 - 2線狀伸烷基； (Q) W為亞甲基或有前逑取代基疗之亞甲基； (R) W為有低烷基取代之亞甲基。 取代·基—α—1_·— Ci- e 院基，C2 - 6 嫌基，C2 - e 炔基及鹵素。 本發明之各化合物之特別呈下式（I - 1 )， （ I - 1 a l (卜2 ) 及（I-2a),其中所用種種符號對應表1及2，卽表1為有 關式（1-1)及（I-la),表2為有關式Π-2)及（I-2a),, 表中用下列簡寫： "38- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 B6 明説明（々7 ) 乙 願 基 All 烯 丙 基 Bu 丁 基 t Β υ 第 丁基 Bz 苄 基 C U 01 異 丙 苯基 E t 乙 基 Hx 1 ^ 基 Me 甲 基 M e s 二 甲 苯基 N p 萘 基 Ph 苯 基 P π 戊 基 Pr 丙 基 iPr 異 丙 基 To 1 甲 苯 基 Xy 二 甲 苯基
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ -裝 .、ΤΓ. 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 ™ 3 9 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明0 if)
R 41133^ A6 B6
〇 CI-la) (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(1-2) *訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /0、
(I-2a) —40 — 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 411337 A6B6 五、發明説明（）9)
表 1 化合物 編號 R5 -W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-1 Ph -MeCH- 1-2 Bz -MeCH- 1-3 1-Np -MeCH- 1-4 2-Np -MeCH- 1-5 2-Tol -MeCH- 1-6 3-Tol -MeCH- 1-7 4-Tol -MeCH- 1-8 2-EtPh -MeCH- 1-9 3-EtPh -MeCH- 1-10 4-EtPh -MeCH- 1-11 2,3-Xy -MeCH- 1-12 2,4-Xy -MeCH- 1-13 2,5-Xy -MeCH- 1-14 2,6-Xy -MeCH- 1-15 3,4-Xy -MeCH- 1-16 3,5-Xy -MeCH- 1-17 Mes -MeCH- 1-18 2 - Cum -MeCH- 1-19 3 - Cum -MeCH- 1-20 4 - Cum -MeCH- 1-21 2-tBuPh -MeCH- 1-22 3-tBuPh -MeCH- 1-23 4 -tBuPh -MeCH- 1-24 2,6-diiPrPh -MeCH- 1-25 2-AllPh -MeCH· 1-26 2-MeOPh -MeCH- ..............*................·..................裝...............*..............訂….0·一諳先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) ________-41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格(210x297公釐） 411337 A6 — B6 五、發明說明（) 表 1 (鑛）
化合物編號 R5 W 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1-27 2 -CNPh -MeCH- 1-28 3-CF3Ph -MeCH- 1-29 3-diMeNPh -MeCH- 1-30 2-ClPh -MeCH- 1-31 3-ClPh -MeCH- 1-32 4-ClPh -MeCH- 1-33 2-FPh -MeCH- 1-34 3-FPh -MeCH- 1-35 4-FPh -MeCH- 1-36 2-BrPh -MeCH- 1-37 3-BrPh -MeCH- 1<38 4-BrPh -MeCH- 1-39 2-IPh -MeCH- 1-40 3-IPh. -MeCH- 1-41 4-XPh -MeCH- 1-42 2,3-diClPh -MeCH- 1-43 2,4-diClPh -MeCH- 1-44 2,5-diClPh -MeCH- 1-45 2,6-diClPh -MeCH- 1-46 3,4-diClPh -MeCH- 1-47 3,5-diClPh -MeCH- 1-48 2,3-diFPh -MeCH- 1-49 2,4-diFPh -MeCH- 1-50 2,5-diFPh -MeCH- 1-51 2,6-diFPh -MeCH- 1-52 3,4-diFPh -MeCH-
本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装- •線_ 411337 A6 五、發明說明（本f )
表 1 (續） 化合物 編號 R5 W 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1-53 3,5-diFPh -MeCK- 1-54 2t3-diBrPh -MeCH- 1-55 2f4-diBrPh -MeCH- 1-56 2,5-diBrPh -MeCH- 1-57 2 f 6-diBrPh -MeCH- 1-58 3,4 -diBrPh -MeCH- 1-59 3,5-diBrPh -，MeCH- 1-60 2,6-diIPh -MeCH- 1-61 4-N〇2Ph -MeCH- 1-62 Me -MeCH- 1-63 Et -MeCH· 1-64 4-FBz -MeCH- 1-65 Ph -EtCH- 1-66 Bz -EtCH- 1-67 1-Np -EtCH- 1-68 2-Np -EtCH- 1-69 2-T〇l -EtCH- 1-70 3-Tol -EtCH- 1-71 4-Tol -EtCH- 1-72 2-EtPh -EtCH- 1-73 3-EtPh -EtCH- 1-74 4-EtPh -EtCH- 1-75 2,3-Xy -EtCH- 1-76 2,4-Xy -EtCH- 1-77 2,5-Xy -EtCH- 1-78 2,6-Xy -EtCH- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 411337 A6
Re ___________________—..............—.~ —-........-. ·--.严 五、發明説明Ui)
表 1 (镰） 化合物 編號 5 rd W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-79 3,4-Xy -EtCH~ 1-80 3 r 5-Xy -EtCH- 1-81 Mes -EtCH- 1-82 2-Cum -EtCH- 1-83 3 - Cum -EtCH- 1-84 4-Cum -EtCH- 1-85 2-tBuPh -EtCH- 1-86 3-tBuPh -EtCH- 1-87 4-tBuPh -EtCH- 1-Θ8 2,6-diiPrPh -EtCH- 1-Θ9 2-AllPh -EtCH- 1-90 2-MeOPh -EtCH- 1-91 2 -CNPh '-EtCH- 1-92 3-CF3Ph -EtCH- 1-93 3-diMeNPh -EtCH« 1-94 2-ClPh -EtCH- 1-95 3-ClPh -EtCH- 1-96 4-ClPh -EtCH- 1-97 2-FPh -EtCH， 1-9Θ 3-FPh -EtCH- 1-99 4-FPh -EtCH- 1-100 2-BrPh -EtCH- 1-101 3-BrPh -EtCH· 1-102 4-BrPh -EtCH- 1-103 2-IPh -EtCH- 1-104 3-IPh -EtCH- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 411337 A6 — --B6 五、發明説明_u各）表_1 (鑣） 化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-105 4-IPh -EtCH- 1-106 2,3-diClPh -EtCH- 1-107 2,4-diClPh -EtCH- 1-108 2,5-diClPh -EtCH- 1-109 2,6-diClPh -EtCH- 1-110 3,4-diClPh -EtCH- 1-111 3,5-diClPh -EtCH- 1-112 2,3-diFPh -EtCH- 1-113 2,4-diFPh -EtCH- 1-114 2,5-diFPh -EtCH- 1-115 2,6-diFPh -EtCH- 1-116 3,4-diFPh -EtCH- 1-117 3,5-diFPh -EtCH- 1-118 2,3-diBrPh -EtCH- 1-119 2,4-diBrPh -EtCH- 1-120 2,5-diBrPh -EtCH- 1-121 2,6-diBrPh -EtCH- 1-122 3,4-diBrPh -EtCH- 1-123 3,5-diBrPh -EtCH- 1-124 2,6-diIPh -EtCH- 1-125 4-N〇2Ph -EtCH- 1-126 Me -EtCH- 1-127 Et -EtCH- 1-128 4-FBz •EtCH， 1-129 Ph -PrCH- 1-130 Bz -PrCH« ^45 — Φ -裝 -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 411337
化合物編號 R' (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 1-131 1-132 1-133 1-134 1-135 1-136 1-137 1-138 1-139 1-140 1-141 1-142 1-143 1-144 1-145 1.-146 1-147 1-148 1-149 1-150 1-151 1-152 1-153 1-154 1-155 1-156 I 2
NpNP 2- Tol 3- Tol 4- Tol 2- EtPh 3- EtPh 4- EtPh 2.3- Xy 2.4- Xy 2.5- Xy2.6- Xy 3.4- Xy 3.5- Xy Mes 2-Cum 3 _Cum 4-Cum 2-tBuPh 3 -£BuPh 4-£BuPh 2.6- diiPrPh 2-AllPh 2-MeOPh 2- CNPh 3- CF3Ph -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH_ -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH· -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- -PrCH- —46 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 Λ6 ——B6 五、發明説明（4·_£γ ) 表 1 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
化合物 編號 R5 ， w 1-157 3-diMeNPh -PrCH- 1-158 2-ClPh -PrCH, 1-159 3-ClPh -PrCH- 1-160 4-ClPh -PrCH- 1-161 2-FPh -PrCH- 1-162 3-FPh -PrCH· 1-163 » 4-FPh -PrCH. 1-164 2-BrPh PrCH. 1-165 3-BrPh -PrCH- 1-166 4-BrPh -PrCH 1-167 2-IPh -PrCH 1-168 3-IPh -PrCH 1-169 4-IPh -PrCH 1-170 2,3-diClPh -PrCH 1*171 2,4-diClPh -PrCH- 1-172 2,5-diClPh -PrCH· 1-173 2,6-diClPh -PrCH 1-174 3,4-diClPh -PrCH 1-175 3,5-diClPh -PrCH 1-176 2,3-diFPh -PrCH 1-177 2,4-diFPh -PrCH 1-178 2,5-diFPh -PrCH 1-179 2,6-diFPh -PrCH 1-180 3,4-diFPh -PrCH 1-181 3,5-diFPh -PrCH 1-182 2,3-diBrPh -PrCH —47_ (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝 -訂 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 - -- - 一- - -·_—Β6· 五、發明説明Ufc ) 表 1 (鑛） 化合物編號 R5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-183 2#4-diBrPh -PrCH- 1-184 2,5-diBrPh -PrCH- 1-185 2,6-diBrPh -PrCH« 1-186 3,4-diBrPh -PrCH- 1-187 3,5-diBrPh -PrCH- 1-188 2,6-diIPh -PrCH- 1-189 4-N〇2Ph -PrCH- 1-190 Me -PrCH- 1-191 Et -PrCH- 1-192 4-FBz -PrCH- 1-193 Ph -BuCH- 1-194 Bz -BuCH- 1-195 1-Np -BuCH- 1-196 2-Np -BuCH- 1-197 2-Tol -BuCH- 1-198 3-T〇l 二BuCH- 1-199 4-T〇l -BUCH- 1-200 2-EtPh -BuCH- 1-201 3-EtPh -BuCH- 1-202 4-EtPh -BuCH- 1-203 2,3-Xy -BuCH- 1-204 HXy -BuCH- 1-205 2,5-Xy -BuCH- 1-206 2#6-Xy -BuCH™ 1-207 3,4-Xy -BuOL· 1-208 3,5-Xy -BuCH- 裝 訂 線- -48- 本紙張尺度適用中國國家^準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 411337 A6 B6 五、發明説明U7 )
表 1 (續h 化合物 編號 R5 W {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-209 Ph ^diMeC- 1-210 Bz -diMeC- 1-2X1 1-Np -diMeC- 1-212 2-Np -diMeC- 1-213 2-Tol -diMeC- 1-214 3-Tol -diMeC- 1-215 4-Tol -diMeC- 1-216 2-EtPh -diMeC- 1-217 3-EtPh -diMeC- 1-218 4-EtPh -diMeC- 1-219 2,3-Xy -diMeC* 1-220 2,4-Xy -diMeC- 1-221 2,5-Xy -diMeC- 1-222 2,6-Xy -diMeC- 1-223 3,4-Xy -diMeC- 1-224 3,5-Xy -diMeC- 1-225 Mes -diMeG* 1-226 2-Cum -diMeC- 1-227 3-Cum -diMeC- 1-228 4-Cum -diMeC- 1-229 2-£,BuPh -diMeC- 1-230 3-tBuPh -diMeC- 1-231 4-£BuPh -diMeC- 1-232 2,6-diiPrPh -diMeC- 1-233 2-AllPh -diMeC- 1-234 2-MeOPh -diMeC- .裝 .線- _49_ 本紙張尺度適用中國國家標準[CNS)甲4規格（210X297公釐) 411337 a6 B6 五、發明説明（以） 表 1 (鑛） 化合物 R5 編號 W 1-235 2 -CNPh -diMeC- 1-236 3-CF3Ph -diMeC- 1-237 3-diMeNPh -diMeC- 1-238 2-ClPh -diMeC- 1-239 3-ClPh -diMeC- 1-240 4-ClPh -diMeC- 1-241 2-FPh -diMeC- 1-242 3-FPh -diMeC- 1-243 4-FPh -diMeC- 1-244 2-BrPh -diMeC- 1-245 3-BrPh -diMeC- 1-246 4-BrPh -diMeC- 1-247 2-IPh -diMeC- 1-248 3-IPh -diMeC- 1-249 4-IPh -diMeC- 1-250 2,3-diClPh -diMeC- 1-251 2,4-diClPh '-diMeC- 1-252 2,5-diClPh -diMeC- 1-253 2,6-diClPh -diMeC- 1-254 3,4-diClPh -diMeC- 1-255 3,5-diClPh -diMeC- 1-256 2,3-diFPh -diMeC- 1-257 2,4-diFPh -diMeC- 1-25Θ 2,5-diFPh -diMeC- 1-259 2,6-diFPh -diMeC- 1-260 3,4-diFPh —50** -diMeC- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6B6 五、發明説明U9 ) 表 1 (續） 化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-261 3,5-diFPh -diMeC- 1-262 2,3-diBrPh -diMeC- 1-263 2,4-diBrPh -diMeC- 1-264 2,5-diBrPh -diMeC- 1-265 2,6-diBrPh -dίMeC- 1-266 3,4-diBrPh -diMeC- 1-267 3,5-diBrPh -diMeC- 1-268 2,6-diIPh -diMeC- 1-269 4，N〇2Ph diMeC- 1-270 Me -diMeC- 1-271 Et -diMeC^ 1-272 4-FBz -diMeC- 1-273 Ph -Me <Et)C- 1-274 BZ -Me(Et)C- 1-275 1-Np -Me(Et)C- 1-276 2-Np -Me(Et)C- 1-277 2-Tol -Me(Et)C- 1-278 3-Tol -Me(Et)C- 1-279 4-T〇l -Me(Et)C- 1-280 2-EtPh -Me(Et)C- 1-281 3-EtPh -Me(Et)C- 1-282 4-EtPh -Me(Et)c- 1-283 2,3-Xy -Me(Et)C- 1-284 2,4 -Xy -Me(Et)C- 1-285 2,5-Xy -Me(它t)C- 1-286 2,6-Xy -Me(Et)C- .裝 .訂 4 —5l· — βίΐ張尺度適用中國國家標準（CNS)甲趙^(210X297公釐) 表 1 (鑛） 化合物編號 A6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-287 3,4-Xy -Me{Et)C- 1-288 3,5-Xy -Me(Et)C- 1-289 Me s -Me(Et)C- 1-290 2 - Cum -Me(Et)C- 1-291 3-Cum -Me(Et)C- 1-292 4 - Cum -Me(Et)C- 1-293 2-tBuPh -^!e(Et) C- 1-294 3 -tBuPh -Me(Et)C- 1-295 4-tBuPh -Me(Et)C- 1-296 2,6-diiPrPh -Me(Et)C- 1-297 2-AllPh -Me(Et)C- 1-298 2-MeOPh -Me(Et)C- 1-299 2 -CNPh -Me(Et)C- 1-300 3-CF3Ph -Me(Et)C- 1-301 3-diMeNPh -Me(Et)C- 1-302 2-ClPh -Me (Et) C- 1-303 3-ClPh -Me(Et)C- 1-304 4-ClPh -Me(Et) C- 1-305 2-FPh -Me(Et)C- 1-306 3-FPh -Me{Et}C- 1-307 4-FPh -Me(Et)C- 1-308 2-BrPh -Me(Et)C- 1-309 3-BrPh -Me(Et)C- 1-310 4-BrPh -Me(Et)C- 1-311 2-IPh -Me(Et)C- 1-312 3-IPh -Me(Et)C- 一52_ ‘Αϋϊ適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) ® ..裝 、^1· -線· 411337 A6 B6 五、發明説明（β ) 表 1 (績） 化合物 *
編號 R5 W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-313 4-IPh -Me(Et)C- 1-314 2,3-diClPh ^Me(Et)C- 1-315 2,4-diClPh -Me(Et)C- 1-316 2,5-diClPh -Me (Et) CS 1-317 2,6-diClPh -Me(Et)C- 1-318 3,4-diClPh -Me(Et)C- 1-319 3,5-diClPh -Me(Et)Ο- 1-320 2,3-diFPh 'Μθ (Et) C- 1-321 2,4-diFPh -Me(Et)C- 1-322 2,5-diFPh -Me(Et)C- 1-323 2,6-diFPh -Me(Et)C- 1-324 3,4-diFPh -Me(Et)C- 1-325 3,5-diFPh -Me(Et)C- 1-326 2,3-diBrPh -Me(Et)C- 1-327 2,4-diBrPh -Me(Et)C- 1-328 2,5-diBrPh -Me(Et)C- 1-329 2,6-diBrPh -Me{Et)C- 1-330 3,4-diBrPh -Me(Et)C- 1-331 3,5-diBrPh -Me(Et)C- 1-332 2,6-diIPh -Me(Et)Ο- 1-333 4-N〇2Ph 'Μβ (Et) C- 1-334 Me -Me(Et)C- 1-335 Et -Me(Et)C- 1-336 4-FBz -Me(Et)C- 1-337 Ph -Me(Pr)C- 1-338 Bz -Me(Pr)C- -53— -裝 ,訂- 參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（.i-J ) 化合物 411337 A6B6 表 1 (鑛） 經濟部中央標準局員工消費合作杜即製 1-339 1-Np -Me ( Pr'? C- 1-340 2-Np ™Me(Pr；C- 1-341 2-Tol -Me(Pr)C- 1-342 3-Tol -Me(Pr)C- 1-343 4-Tol -Me(Pr)C- 1-344 Ph -Me(Bu)C- 1-345 Bz -Me{Bu)C- 1-346 1-Np -Me{Bu)C- 1-347 2-Np -Me(Bu)C- 1-348 2-Tol -Me(Bu)C- 1-349 3-Tol -Me(Bu)C- 1-350 4-Tol -Me{Bu)C- 1-351 Ph -PhCH- 1-352 Bz -PhCH- 1-353 1-Np -PhCH- 1-354 2-Np -PhCH- 1-355 2-Tol -PhCH- 1-356 3-Toi -PhCH- 1-357 4-Tol -PhCH- 1-358 Ph -Me(Ph)C- 1-359 Bz -Me(Ph)C- 1-360 1-Np -Me(Ph)C- 1-361 2-Np -Me{Ph)C- 1-362 2-Tol -Me(Ph)C- 1-363 3-Tol -Me(Pi，）C- 1-364 2-AcPh -EtCH- ...............................#..................蘇..............................#r…t.....................步(諳先閎讀背面之注意事項再填疼本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) A6B6 五、發明説明（Ο )
表 1 (鑛） 化合物 編號， R5 W 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1-365 2-AcPh -lMe(Et)C- 1-366 Me ^diEtC- 1-367 Et -diEtC- 1-368 Me -CH2Me(CH2〇Me)C- 1-369 2-Me-l-Np -EtCH- 1-370 Ph -iPrCH- 1-371 4-CF3Bz -diMeC- 1-372 Me -CH2diMeC- 1-373 4-N〇2Ph -diMeC- 1-374 Ph -PnCH- 1-375 Bz -PnCH- 1-376 1-Np -PnCH- 1-377 2-Np -PnCH- 1-378 2，Tol -PnCH- 1-379 3-Tol -PnCH- 1-380 4-Tol -PnCH- 1-381 2-EtPh -PnCH- 1-382 3-EtPh -PnCH- 1-383 4-EtPh -PnCH- 1-384 2,3-Xy -PnCH- 1-385 2,4-Xy -PnCH- 1-386 2,5-Xy -PnCH- 1-387 2f6-Xy -PnCH- 1-338 3,4-Xy -PnCH， 1-389 3,5-Xy -PnCH- 1-390 2-ClPh -PnCH- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ，裝· •線， ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明（料） 化合物 編號 411337A6B6 表 1 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-391 3-ClPh -PnCH- 1-392 4-ClPh -PnCH- 1-393 2-FPh -PnCH， 1-394 3 - FPh -PnCH- 1-395 4- FPh. -PnCH- 1-396 2,6-diClPh -PnCH- 1-397 Ph -HxCH- 1-398 Bz -HxCH- 1-399 1-Np -HxCH- 1-400 2-Np -HxCK- 1-401 2-T〇l -HxCH- 1-402 3-T〇l -HxGH- 1-403 4-Tol -HxCH' 1-404 2-EtPh -HxCH- 1-405 3-EtPh -HxCH- 1-406 4-EtPh -HxCH- 1-407 2,3-Xy --HxCH- 1-408 2,4-Xy -HxCH- 1-409 2,5-Xy -HxCH* 1-410 2,6 -Xy -HxCH- 1-411 3,4-Xy -HxCH- 1-412 3,5-Xy ，HxCH- 1-413 2-ClPh -HxCH- 1-414 3-ClPh -HxCH- 1-415 4-ClPh -HxCH- 1-416 2-FPh -HxCH- ................................e.................择..............................#:…0.....................痒(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —56" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6
1-417 3-FPh -HxCH- 1-418 4-FPh -HxCH- 1-419 2,6-diClPh 1-420 Ph -CH2EtCH- 1-421 Bz -CH2EtCH- 1-422 1-Np -CH2Er.CH- 1-423 2-Np -CH2EtCH- 1-424 2，Tol -CH2EtCH- 1-425 3，T〇1 -CH2EtCH- 1-426 4-Tol -CH2EtCH- 1-427 2-EtPh -CH2EtCH- 1-428 3-EtPh -CH2EtCH- 1-429 4-EtPh -CH2EtCH- 1-430 2,3-Xy -CH EtCH- 1-431 2,4-Xy -CH2EtCH- 1-432 2,5-Xy -CH2EtCH- 1-433 2,6-Xy -CH2EtCH- 1-434 3,4-Xy -ch2e^ch- 1-435 3,5，Xy -CH2EcCH- 1-436 2-ClPh -CH2EtCH- 1-437 3-ClPh -CH2EtCH- 1-438 4-ClPh -CH2EtCH- 1-439 2-FPh …CH2EtCH- 1-440 3-FPh -CH2EtCH- 1-441 4-FPh -CH2EtCH- 1-442 2,6-diClPh -CH2EtCH- -57· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 馨 '裝. .訂. .線. 本紙張尺度適用中_國家標準（CNS)甲4規格〔210x297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（上) 表 1 (缠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) -裝 .訂. 線.
.J 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 —58— 化合物 編號 R5 w 1-443 2-BrPh -CH2EtCH- 1-444 3-BrPh -CH2EtCH- 1-445 4-BrPh -CH2EtCH， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 五、發明説明（太7 ) A6 B6 表 2 化合物 編號 R-
W (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-1 Ph -MeCH- 2-2 Bz -MeCH- 2-3 1-Np -MeCH- 2-4 2-Np -MeCH- 2-5 2-Tol -MeCH- 2-6 3-Tol -MeCH- 2-7 4-Tol -MeCH- 2-a 2-EtPh ，MeCH- 2-9 3-EtPh -MeCH- 2-10 4-EtPh -MeCH- 2-11 2,3-Xy -MeCH- 2-12 2,4-Xy -MeCH- 2Ί3 2,5-Xy -MeCH- 2-14 2,6-Xy -MeCK- 2-15 3,4-Xy -MeCH- 2-16 3,5-Xy -MeCH- 2-17 Mes -MeCH， 2-1Θ 2-Cum -MeCH- 2-19 3 - Cum -MeCH- 2-20 4 - Cum -MeCH- 2-21 2-tBuPh -MeCH- 2-22 3-tBuPh -MeCH- 2-23 4-tBuPh -MeCH- 2-24 2,6-diiPrPh -MeCH- 2*25 2-AllPh -MeCIl· 2-26 2-MeOPh -MeCH- *5 9* Φ -裝 ，訂 -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（) 表2 (續 A6 B6 化合物 編號
W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2-27 2 -CNPh -MeCH- 2-28 3-CF3Ph -MeCH- 2-29 3-diMeNPh -MeCH- 2-30 2-ClPh -MeCH- 2-31 3-ClPh -MeCH- 2-32 4-ClPh -MeCH- 2-33 2-FPh -MeCH- 2-34 3-FPh -MeCH- 2-35 4-FPh -MeCH- 2-36 2-BrPh -MeCH- 2-37 3-BrPh -MeCH- 2-38 4-BrPh -MeCH- 2-39 2-IPh -MeCH- 2-40 3-IPh -MeCH- 2-41 4-IPh -MeCH- 2-42 2,3-diClPh -MeCH- 2-43 2,4-diClPh -MeCH- 2-44 2,5-diClPh -MeCK- 2-45 2,6-diClPh -MeCH- 2-46 3,4-diClPh -MeCK- 2-47 3,5-diClPh -MeCH- 2-48 2,3-diFPh -MeCH- 2-49 2,4-diFPh •MeCH- 2-50 2,5-diFPh -MeCH- 2-51 2,6-diFPh -MeCH- 2-52 3,4-diFPh -MeCH- -60* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）
411337 a6 — —— _ '"B6. · 五、發明説明（) 表2 (續）
化合物 5編號 R (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-53 3,5-diFPh -MeCH- 2-54 2,3-diBrPh -MeCH- 2-55 2,4-diBrPh -MeCH- 2-56 2,5-diBrPh -MeCH- 2-57 2,6-diBrPh -MeCH- 2-58 3,4-diBrPh -MeCH- 2-59 3 # 5-diBrPh -MeCH- 2^60 2,6-diIPh -MeCH- 2-61 4-N〇2Ph -MeCH- 2-62 Me -MeCH- 2-63 Et -MeCH' 2-64 4-FBz -MeCH- 2-65 Ph -EtCH- 2-66 Bz -EtCH- 2-67 1-Np 胃EtCH- 2-68 2-Np •EtCH- 2-69 2-Tol -EtCH- 2-70 3-T〇l -EtCH- 2-71 4 -Tol -EtCH- 2-72 2-EtPh -EtCH- 2-73 3-EtPh -EtCH- 2-74 4-EtPh -EtCH- 2-75 2,3-Xy -EtCH- 2-76 2,4-Xy -EtCH- 2-77 2,5-Xy •EtCH- 2-78 2,6-Xy -EtCH~ ，裝 :訂· 線+ _61_ i紙ϋ度適用中國國家—準iCNS)甲4規格（210X297公釐> 411337 A6 B6 五、發明説明（办p )
表2 (的 化合物 编號 R5 W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-79 3,4 -Xy -EtCH- 2-80 3,5-Xy -EtCH- 2-81 Mes *EtCH- 2-82 2-Cum -EtCH- 2-83 3 - Cum -EtCH- 2-84 4-Cum 、EtCH· 2-85 2-tBuPh -EtCH- 2-86 3*tBuPh -EtCH- 2-87 4 -£.BuPh -EtCH- 2-88 2,6-diiPrPh -EtCH- 2-89 2-AllPh -EtCH- 2-90 2-MeOPh -EtCH- 2-91 2-CNPh -EtCH- 2-92 3-CF3Ph -EtCH- 2-93 3-diMeNPh -EtCH* 2-94 2-ClPh -EtCH- 2-95 3-ClPh -EtCH- 2-96 4-ClPh -EtCH- 2-97 2-FPh -EtCH- 2-98 3-FPh -EtCH- 2-99 4-FPh -EtCH- 2-100 2-BrPh -EtCH- 2-101 3-BrPh -EtCH- 2-102 4-BrPh -EtCH- 2-103 2-IPh -EtCH- 2-104 3-IPh -EtCH- -62- © -裝 .訂. -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蚬格（2i〇x 297公釐） 1 411337 A6 -B6 五、發明説明（Μ ) 化合物 表2 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-105 4- IPh -EtCH- 2-106 2, 3-diClPh -EtCH- 2-107 2,4-diClPh -EtCH- 2-10Θ 2,5-diClPh -EtCH- 2-109 2,6-diClPh -EtCH- 2-110 3(4-diClPh -EtCH- 2-111 3,5-diClPh -EtCH- 2-112 2,3-diFPh -EtCH- 2-113 2,4-diFPh -EtCH- 2-114 2,5-diFPh -EtCH- 2-115 2,6-diFPh -EtCH- 2-116 3,4-diFPh -EtCH- 2-117 3,5-diFPh -EtCH- 2-118 2,3-diBrPh -EtCH- 2-119 2,4-diBrPh -EtCH- 2-120 2,5-diBrPh -EtCH- 2-121 2 r 6-diBrPh -EtCH- 2-122 3,4-diBrPh -EtCH- 2-123 3,5-diBrPh -EtCH- 2-124 2,6-diIPh -EtCH- 2-125 4-N〇2Ph •EtCH- 2-126 Me -EtCH- 2-127 Et -EtCH- 2-128 4-FBz 二EtCH- 2-129 Ph -PrCH- 2-130 Bz -PrCH- —6 3_ (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) ·-* •裝· *訂· .3 -·- .線. 1 本紙張尺度適用中國國家標準.(CNS)甲4規格(210x297公釐) 五、發明説明) 化合物 编號 411337 A6B6 表2 (績） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2-131 l-Np -PrCH- 2-132 2-Np -PrCH- 2-133 2-Tol -PrCH- 2-134 3-Tol -PrCH- 2-135 4 -Tol -PrCH- 2-136 2-EtPh -PrCH- 2-137 3-EtPh -PrCH- 2-138 4-EtPh -PrCH- 2-139 2,3-Xy -PrCH- 2-140 2,4-Xy -PrCH- 2Ί41 2,5-Xy -PrCH- 2-142 2,6-xy -PrCH- 2-143 3,4-Xy -PrCH- 2-144 3,5-Xy -PrCH- 2-145 Me a -PrCH- 2-146 2-Cum -PrCH- 2-147 3-Cum -PrCH- 2-148 4 - Cum -PrCH- 2-149 2 -tBuPh -PrCH- 2-150 3-t.BuPh -PrCH- 2-151 4-t.BuPh -PrCH- 2-152 2,6-diiPrPh -PrCH- 2-153 2-AllPh -PrCH- 2-154 2 -MeOPh -PrCH- 2-155 2-CNPh -PrCH- 2-156 3-CF^Ph i -PrCH- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •AW· •裝· .線. -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210父远7公^ 五、發明説明（μ ) 411337
A B 表2 (續）
濟 部 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2-157 3-diMeNPh -PrCH- 2-158 2-ClPh -PrCH- 2-159 3-ClPh -PrCH- 2-160 4-ClPh * -PrCH- 2-161 2-FPh -PrCH- 2-162 3-FPh -PrCH- 2-163 4-FPh -PrCH- 2-164 2-BrPh -PrCH- 2-165 3-BrPh -PrCH- 2-166 4-BrPh -PrCH- 2-167 2-IPh -PrCH- 2-168 3-IPh -PrCH- 2-169 4-IPh -PrCH- 2-170 2,3-diClPh -PrCH- 2-171 2,4-diClPh -PrCH- 2-172 2,5-diClPh -PrCH- 2-173 2,6-diClPh -PrCH- 2-174 3,4-diClPh -PrCH- 2-175 3,5-diClPh -PrCH- 2-176 2,3-diFPh -PrCH- 2-177 2,4-diFPh -PrCH- 2-178 2,5-diFPh -PrCH- 2-179 2,6-diFPh -PrCH- 2-180 3,4-diFPh -PrCH- 2-181 3,5-diFPh -PrCH- 2-182 2, 3-diBrPh -PrCH- **6 ·5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） ...............................·..................装..............................，：-U.....................碟‘ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（) A6 --B6
表2 (績） 化合物 5 W 編號 R 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2-183 2,4-diBrPh -PrCH- 2-184 2,5-diBrPh -PrCH- 2-185 2,6-diBrPh -PrCH- 2-186 3,4-diBrPh -PrCH- 2-187 3,5-diBrPh -PrCH- 2-188 2,6-diIPh -PrCH- 2-189 4-N〇2Ph -PrCH- 2-190 Me -PrCH- 2-191 Et -PrCII- 2-192 4 - FBz -PrCH- 2-193 Ph -BuCH- 2-194 Bz -BuCH- 2-195 1-Np -BuCH- 2-196 2-Np -BuCH- 2-197 2-T〇l -BuCH- 2.-198 3-Tol -BuCH- 2-199 4-T〇l -BuCH- 2-200 2-EtPh -BuCH- 2-201 3-EtPh -BuCH- 2-202 4-EtPh -BUCH- 2-203 2,3-Xy -BuCH- 2-204 2,4-Xy -BuCH- 2-205 2,5-Xy -BuCH- 2-206 2,6-Xy -BuCH- 2-207 3,4-Xy -BuCH- 2-208 3,5-Xy -BuCH- —66 — 本紙張尺度適用中國@T^^—i^CNS)甲4規格（2l〇x297公釐) ~ 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 ^Βϋ— 411337 五、發明説明（丄，） 表2 (續） 化合物 S 編號 W 2-209 Ph -diMeC- 2-210 Bz -diMeC- 2-211 1-Np -diMeC- 2-212 2 -Np -diMeC- 2-213 2 -Tol -diMeC- 2-214 3-Tol -diMeC- 2-215 4-Tol -diMeC- 2-216 2-EtPh -diMeC- 2-217 3-EtPh -diMeC- 2-218 4-EtPh -diMeC- 2-219 2,3-Xy -diMeC- 2-220 2,4-Xy -diMeC- 2-221 2,5-Xy -diMeC- 2-222 2,6*Xy -diMeC- 2-223 3,4-Xy -diMeC- 2-224 3,5-Xy -diMeC- 2-225 Mes 'diMeC- 2-226 ( 2-Cum -diMeC- 2-227 3 - Cum -diMeC- 2-228 4 - Cum 'diMeC- 2-229 2-tBuPh -diMeC- 2-230 3 -tBuPh -diMeC- 2-231 4 - tBuPh -diMeC- 2-232 2,6-diiPrPh -diMeC- 2-233 2-AllPh -diMt'C- 2-234 2-MeOPh -diMeC- (諳先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —67 — 本紙張尺度適用中i國家標單（cNS)flM格βιοχ 297公釐） 411337 A6 -B6 五、發明説明（) 表2 (續） 化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2-235 2-CNPh -diMeC- 2-236 3-CF3Ph -diMeC- 2-237 3-diMeNPh -diMeC- 2-238 2-ClPh -diMeC- 2-239 3-ClPh -diMeC- 2-240 4-ClPh -diMeC- 2-241 2-FPh -diMeC- 2-242 3-FPh -diMeC- 2-243 4-FPh -diMeC- 2-244 2 -BrPh -diMeC- 2-245 3-BrPh -diMeC- 2-246 4-BrPh -diMeC- 2-247 2-IPh -diMeC- 2-248 3-IPJl -diMeC- 2-249 4-IPh -diMeC- 2-250 2,3-diClPh -diMeC- 2-251 2,4-diClPh -diMeC- 2-252 2,5-diClPh -diMeC- 2-253 2,6-diClPh -diMeC- 2-254 3,4-diClPh -diMeC- 2-255 3,5-diClPh -diMeC- 2-256 2,3-diFPh ^diMeC- 2-257 2,4-diFPh -diMeC- 2-258 2,5-diFPh -diMeC- 2-259 2,6-diFPh -diMeC- 2-260 3,4-diFPh -diMeC- 粵 -裝. 「訂 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) ψ 4规格（210X297公釐） 五、發明説明（b'7 ) 表2 (績） A6B6 化合物 编號 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2-261 3,5-diFPh -diMeC- 2-262 2,3-diBrPh -diMeC- 2-263 2,4-diBrPh -diMeC- 2-264 2,5-diBrPh -diMeC- 2-265 2,6-diBrPh -diMeC- 2-266 3,4-diBrPh -diMeC- 2-267 3,5-diBrPh -diMeC- 2-268 2,6-diIPh -diMeC- 2-269 4-N〇2Ph -diMeC- 2-270 Me -diMeC- 2-271 Et -diMeC- 2-272 4-FBz -diMeC- 2-273 Ph -Me(Et)C- 2-274 Bz -Me(Et)C- 2-275 1-Np -Me(Et) C- 2-276 2-Np -Me(Et)C- 2-277 2-Tol -Me(Et)C- 2-278 3-Tol -Me(Et)C- 2-279 4-T〇l -Me(Et)C- 2-280 2-EtPh -Me(Et)C- 2-281 3-EtPh -Me(Et)C- 2-282 4-EtPh -Me(Et)C- 2-283 2,3-Xy -Me(Et)C- 2-284 2,4-Xy -Me (Et) C- 2-285 2,5-Xy -Me(Et)C- 2-286 2,6-Xy -Me(Et)C- ................................#.................裝..............................訂.....D....................線(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -69-" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 411337 A6 ............... -.B6 五、發明説明（)表2 (續） 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2-287 3,4-Xy -Me(3t)C- 2-288 3,5-Xy -Me(Et)C- 2-299 Mes -Me(Et)C- 2-290 2 - Cum -Me(Et)C- 2-291 3 - Cum -Me(Et)C- 2-292 4 - Cum -Me(Et)C- 2-293 2-tBuPh -Me(Et)C- 2-294 3-tBuPh -Me(Et)C- 2-295 4 -tBuPh --Me(Et)C- 2-296 2,6-diiPrPh -Me(Et)C- 2-297 2-AllPh -Me(Et)C- 2-298 2-MeOPh -Me(St)C- 2-299 2 -CNPh -Me(Et)C- 2-300 3-CF3Ph -Me(Et)C- 2-301 3-diMeNPh -Me{Et) C- 2-302 2-ClPh -Me(Et)C- 2-303 3-ClPh -Me(Et)C- 2-304 4-ClPh -Me(Et)C- 2-305 2-FPh -Me(Et)C- 2-306 3-FPh -Me(Et)C- 2-307 4-FPh -Me(Et)C- 2-308 2-BrPh -Me{Et)C- 2-309 3-BrPh -Me(Et)C- 2-310 4-BrPh -Me:Et)C- 2-311 2-IPh -Me(3t)C- 2-312 3-IPh -Me(Et)C- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •訂· .線- -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） 411337
6 6 A B 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（办夕） I表2 (續） 化合物 2-313 4-IPh -Me(Et)C- 2-314 2,3-diClPh -Me(Et)C- 2-315 2,4-diClPh -Me (Et> C- 2-316 2,5-diClPh -Me(Et)C- 2-317 2,6-diClPh -Me (Et) C- 2-318 3,4-diClPh -Me(Et)C- 2-319 3,5-diClPh -Me(Et)C- 2-320 2,3-diFPh -Me(Et)C- 2-321 2,4-diFPh -Me(Et)C- 2-322 2,5-diFPh -Me(Et)C- 2-323 2,6-diFPh -Me(Et)C- 2-324 3,4-diFPh -Me(Et)C- 2-325 3,5-diFPh -Me{Et)C- 2-326 2,3-diBrPh -Me(Et)Ο- 2-327 2,4-diBrPh 'ΜΘ (Et) C- 2-328 2,5-diBrPh -Me(Et)C- 2-329 2,6-diBrPh -Me(Et)C- 2-330 3,4-diBrPh -Me(Et)C- 2-331 3,5-diBrPh -Me{Et)C- 2-332 2,6-diIPh -Me(Et)C- 2-333 4-N〇2Ph -Me(Et)C- 2-334 Me -Me(Et)C- 2-335 Et -Me(Et)C- 2-336 4*FBz -Me(Et)C- 2-337 Ph -Me(Pr)C- 2-338 Bz -Me(Pr)C- _;__-71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) ...............................參..................^..............................訂：:」.....................疼· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411337 A6 B6 五 '發明説明（) 表2 (續〕 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2^339 1 -Np -Me(Pr)C- 2-340 2-Np -Me(Pr)C- 2-341 2-Tol -Me (Pr) C- 2-342 3-Tol -Me(Pr)C- 2-343 4-Tol -Me(Pr)C- 2-344 Ph -Me(Bu)C- 2-345 Bz -Me(Bu)C- 2-346 1 - Np -Me (Bu) C- 2-347 2-Np -Me (Bu)C- 2-348 2-Tol -Me(Bu)C- 2-349 3-Tol -Me(Bu)C- 2-350 4-T〇l -Me(Bu)C- 2-351 Ph -PhCH- 2-352 Bz -PhCH- 2-353 1-Np -PhCH- 2-354 2-Np -PhCH- 2-355 2-Tol -PhCH- 2-356 3-Tol -PhCH- 2-357 4-T〇l -PhCH- 2*358 Ph -Me(Ph)C- 2-359 Bz -Me(Ph)C- 2-360 1-Np -Me(Ph)C- 2-361 2-Np -Me(Ph)C- 2-362 2-Tol -Me(Ph)C- 2-363 3-Tol -Me{Ph)C- 2-364 2-AcPh -EtCH- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ •裝* •線. _-72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） B6 五、發明説明（7，） 表2 (績） 化合物 編號 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 2-365 2-AcPh -Me(Et)C- 2-366 Me -diEtC- 2-367 Et -diEtC- 2-368 Me -CH2Me(CH2〇Me)C- 2-369 2-Me-1-Np -EtCH- 2-370 Ph -CH(iPr)- 2-371 4-CF3Bz -diMeC- 2-372 Me -CH2diMeC- 2-373 4-N〇2Ph -diMeC- 2-374 Ph -PnCH- 2-375 Bz -PnCH- 2-376 1-Np -PnCH- 2-377 2-Np , (>nCH· 2-378 2-T〇l -PnCH- 2-379 3-Tol -PnCH- 2-380 4-T〇l -PnCH- 2-381 2-EtPh -PnCH- 2-382 3-EtPh -PnCH- 2-3Θ3 4-EtPh -PnCH- 2-384 2,3-Xy -PnCH- 2-385 2,4-Xy -PnCH- 2-386 2,5-Xy -PnCH- 2-387 2,6 -Xy -PnCH- 2-388 3,4-Xy -PnCH- 2-389 3,5 -xy -PnCH- 2-390 2-ClPh -PnCH' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 • · B6 五、發明説明（.) 表2 (續） 化合物 编號 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 2-391 3-ClPh -PnCH- 2-392 4-ClPh -PnCH- 2-393 2-FPh -PnCH- 2-394 3-FPh -PnCH- 2-395 4-FPh -PnCH- 2-396 2,6-diGlPh -PnCH- 2-397 Ph -HxCH- 2-398 Bz -HxCH- 2-399 1-Np -HxCH- 2-400 2-Np -HxCH- 2-401 2-Tol -HxCH- 2-402 3-Tol -HxCH- 2-403 4-T〇l . -HxCH- 2-404 2-EtPh -HxCH- 2-405 3-EtPh -HxCH- 2-406 4-EtPh -HxCH- 2-407 2,3-Xy -HxCH- 2-408 2,4，Xy -HxCH- 2-409 2,5-Xy -HxCH- 2-410 2,6-Xy -HxCH- 2-411 3,4-Xy -HxCH- 2-412 3,5-Xy -HxCH- 2-413 2-CXPh -HxCH- 2-414 3-ClPh -HxCH- 2-415 4-ClPh -HxCH- 2-416 2-FPh -HxCH- 拳 .裝 .訂. -線. 本紙張尺度^用中國國家標H^NsTf 4規格(210X297公釐) —74— 411337 A6 B6 五、發明説明（7;) 表2 (續） 化合物 編號l
IT w 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-417 2-418 2-419 2-420 2-421 2*422 2-423 2-424 2-425 2-426 2-427 2-428 2-429 2-430 2-431 2-432 2-433 2-434 2-435 2-436 2-437 2-438 2-439 2-440 2-441 2-442 3- FPh 4- FPh 2,6-diClPh Ph Bz 1 -Np 2 -Hp 2- T〇l 3- Tol 4- Tol 2- EtPh 3- EtPh 4- EtPh 2,3™X〆 2.4- Xy 2.5- Xy 2,6 -Xy 3.4- Xy 3.5- Xy 2- ClPh 3- ClPh 4- ClPh 2- FPh 3- FPh 4，FPh 2.6- diClPh -HxCH- -HxCH- -HxCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtCH- -CH2EtC!i- -CH2EtCH- -CH2EtCH- ΘQ.....................................................................................裝 I.;;訂 — .....線： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 五、發明説明（74 ) 表2 (續） A6B6
化合物 編號I R'
W
2-443 2-BrPh -CH2EtCH 2-444 3-BrPh -CH2HtCH 2-445 4-BrPh CH2EtiCH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂. -線' 經濟部令央標毕局員工消費合作社印製 76· 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（) 其中，宜化合物 1-5, 1-14, 1-30 ,1-65，卜 67,卜68， 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-81, 1-82, 1-84, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-100, 1-102, 1-105, 1-113, 1-121, 1-129, 1-209, 1-224, 1-240, 1-243, 1-270, 1-271, 1-27·；·：, 1-279, 1-337, 1-341, 1-364, 1-367, 1-368, 1-369, 1- 370, 1-372, 2-5, 2-14, 2-30, 2-65, 2-67, 2-68, 2-69, 2- 70, 2-71, 2-72, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-84, 2-88, 2-Θ9, 2-90, 2-91, 2-92, 2-94, 2-96, 2-97, 2-99, 2-100, 2-102, 2-109, 2-113, 2-121, 2-129, 2-209, 2-224, 2-240, 2-243, 2-270, 2-271, 2-272, 2-279, 2-337, 2-341, 2-364, 2-367, 2-368, 2-369, 2^370 及 2 - 3 7 2 «> 尤宜化合物 1-65 ,1-67 ,1-69 ,1-70, 1-71 ,0-74 ,1-75, I 匕 1-76 , 1-77, 1-78, 1-79, 1-81，1-82,卜89, 1-90, 1-91， 1-94,1-96,1-97,1-99,1-100,1-102,1-109,1-113, 1-121,1-129,1-203,1-240,1-243,1-271,1-279,1-337, 1- 341,1-347,1-369,1-372,2-65,2-67,2-70,2-71,2-72 ,2-74 ,2-75 ,2-76,2-77, 2-78 ,2-79 ,2-31,2-82,2-89, 2- 90,2-91,2-94,2-96,2-97,2-99,2-100,2-102,2-109, 2-113 ,2-121，2-129, 2-209,2-240,2-243,2-271 ,2-279， 2-337 ,2-341, 2-367,2-369及 2-372, 最好為化合物： 1-65 3, 5-二羥基-7-〔 1,2,6 ,7,8,8a-六氫-6-羥基- 8-(2 -苯氣丁醯氣基）-2 -甲基-1-萘基〕庚酸，· 1-67 3,5-二羥基-7- {1,2, 6,7,8 ,8a-六氫-6-羥基- 8- -7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 裝.......................^.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（作） 〔2-(卜萘氧基）丁醯氧基）-2-甲基-1-赛基）庚酸； 卜69 3,5-二羥基-7-{1，2，0，7,8,83-六氳-6-羥基-8-甲苯氧基）丁醯氧基）-2-甲基-1-萘基}庚酸； ].-70 3,5 -二羥基-7- {l，2,6,7,8,8a -六氫-6-羥基- 8- 〔2-(3-甲苯氧基）丁醅氧基>-2-甲基-1-萘基}庚酸； 1-713,5-二羥基-7-{1，2,6,7,8,8&~六氳-6-羟基-8-〔2-(4-甲苯氧基）丁醯氣基）-2-甲基-1-葉基}庚酸； 卜 74 3 ,5-二羥基-7- { 1,2,6 ,7, 8, 8a-六氫-6-羥基-8-〔2 - ( 4 -乙苯氣基）丁醱氣基）-2 -甲基-1 -萘基}庚酸； 1-75 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫-6-羥基- 8-〔2-(2,3-二甲苯氣基）丁醯氧基）-2-甲基-1-萘基}庚酸； 1-7? 3,5-二羥基-7- [ U2, 6, 7,8, 8a-六氫-6-羥基- 8- 〔2-(2,5-二甲苯氧基）丁醛氣基）-2-甲基-1-萘基}庚酸; 卜 78 3, 5-二羥基-7- { 1,2, 6, 7,8,8a-六氫-6-羥基- 8-〔2-(2,6-二甲苯氧基）丁醯氣基）-2-甲基-卜萘基}庚酸； 1-79 3,5-二羥基-7-{1,2,6,7,8,8&-六氫-6-羥基-8-〔2 -(3, 4-二甲苯氧基）丁醯氧基）-2-甲基-卜#基}庚酸； 1-81 3，5-二經基-7- { 1，2,6,7,8,8a-六氣-6-經基-8- 〔2-(2,4 ,6-三甲苯氣基）丁醯氧基）-2-甲基-1-萘基} 庚酸； 1-82 3,5-二羥基-7- { 1,2 ,6,7,8,8a-六氫-6-羥基- 8- 〔2-(2-異丙苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-赛基}庚酸； 卜 89 3 ,5-二羥基-7- {1,2,6, 7,8, 8a-六氫-6-羥基- 8- -7 8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ .装. J -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（了了） 〔2-(2-烯丙苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-#基}庚酸； 1-96 3 ,5-二羥基-7- {1,2,6, 7, 8,8a-六氫-6-羥基-8- [2-(4-氣苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基}庚酸； 1-97 3 ,5-二羥基-7-【1,2，6, 7,8,8a-六氫-6-羥基- 8- 〔2-(2-氟苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-卜萘基}庚酸； 卜 39 3,5-二羥基-7- {1,2,6,7,8,8a-六氫-6-羥基-8-[2-(4-氟苯氧基）丁醯氧基>-2-甲基-1-萦基}庚酸； 1-100 3, 5-二羥基-7- {1,2，6, 7,8,8a-六氫-6-羥基- 8-〔2-(2 -溴苯氧基）丁醯氧基）-2 -甲基-1-萘基}庚酸； 1-109 3,5-二羥基-7- {1，2,6, 7,8,8a-六氫-6-羥基-8-〔2-<2, 6--二氛苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-赛基}庚酸； 卜 113 3, 5-二羥基-7- {1,2,6,7,8, 8a-六氫-6-羥基- 8-〔2-(2,4--二氟苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基}庚 酸； 1-121 3,5-二羥基{1，2,6,7,8,8a-六氫-6-羥基-8-〔2-(2,6- -二溴苯氣基）丁醯氣基）-2 -甲基-卜菊基}庚 酸； 卜129 3,5-二羥基-7-〔1，2,6,7,8,83-六氳-6-羥基-8-(2-苯氣戊醯氣基）-2-甲基-1-萘基〕庚酸； 1-209 3,5-二羥基-7- [ l,Z,6,7,8,8a-7N M ^ -8- (2-苯氣基-2-甲基丙醯氣基）-2-甲基-1-#基]庚酸； 1-243 3,5-二羥基-7- ( 1，2，8,7,8,8a-六氫-6-羥基-8-〔2-(4-氟苯氣基）-2-甲基丙醯氣基）-2-甲基-1-萘基} -79- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本買) # .裝 .訂. ，線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210x297公釐) 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（) 庚酸； 1-2713,5-二羥基-7-〔1,2,6,?，8,83-六簠-6-羥基-8-(2-乙氧基-2-甲基丙醯氣基）-2-甲基-1-萦基〕庚酸； 1-279 3,5 -二羥基-7- {l，2,6,7,8,8a -六氫-6 -羥基-8 -〔2-(4-甲苯氣基）-2-甲基丁醛氣基）-2-甲基-卜萘基} 庚酸； 1- 369 3,5 -二羥基-7- {l，2,6,7,8,8a -六氳-6-羥基- 8-〔2-(2-甲基-1-萘氣基）丁醯氧基）-2-甲基-1-萘基}庚 酸； 2- 65 3,5-二羥基-7-〔 1,2, 6,7,8, 8a-六氫- 8-(2-苯氣丁 醯氧基）-2-甲基-1-#基〕庚酸； 2-67 3, 5-二羥基-7- { 1,2,6,7，8,8a-六氫-8- [ 2-(1-萘氧基）丁醯氣基）-2-甲基-1-桊基}庚酸； 2-69 3,5-二羥基-7- { 1,2,6,7,8，8a-六氫-8-〔 2-(2-甲苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-703,5-二羥基-7-[1，2,6,7,8,83-六氫-8-〔2-(3-甲苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-71 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫-8- [ 2-(4-甲苯氣基）丁酸氣基）-2-甲基_卜萦基）庚酸； 2-74 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫-8- [ 2-(4-乙苯氣基）丁鹺氣基）-2-甲基-卜蓀基}庚酸； 2- 75 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫〔 2-(2, 3- 二甲苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基}庚酸； 一 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格{210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 拳 .裝. --IJ, .線 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7免） 2-77 3,5-二羥基-7- i l，2,6,7,8,8a-六氩-8-〔 2-(2, 5- 二甲笨氣基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基}庚酸； 2-78 3, 5-二羥基-7- { 1,2,6, 7,8,8a-六氫-8- [ 2-(2, 6- 二甲苯氣基）丁醯氧基）-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-79 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫-8- [ 2-(3, 4 -二甲苯氣基）丁醯氣基）-2 -甲基-1-萘基}庚酸，· 2-81 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫-8-〔 2-(2, 4, 6 -三甲苯氣基）丁醯氣基）-2 -甲基-1-萘基）庚酸； 2-82 3,5-二羥基-7- { 1,2,6,7,8,8a-六氫-8-〔 2-(2-異丙苯氣基）丁醯氧基）-2-甲基-1-赛基}庚酸； 2-893,5-二羥基-7-{1，2,6,7,8,8&-六氫-8-〔2-<2-烯丙苯氣基）丁醯氣基）-2 -甲基-卜禁基}庚酸； 2-96 3,5-二羥基-7- { 1,2,6,7,8,8a-六氫-8-〔 2-(4-氨苯氧基）丁醯氣基）-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-97 3,5-二羥基-7- { 1，2,6,7,8,8a-六氫-8-〔 2-(2- 氟苯氧基）丁醯氧基）-2_甲基-1-穿基}庚酸； ' V 2-993,5-二羥基-7-{1，2,6,7,8,83-六氫-8-〔2-(4-氟笨氣基）丁鹺氣基）-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-1G0 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氳-8-〔 2-(2 -溴笨氧基）丁醯氧基）-2 -甲基-1-萘基}庚酸； 2-1093,5-二羥基-7-〖1,2,6,7,8,8&-六氫-8-[2-(2, 6--二氣苯氧基）丁醯氣基>-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-113 3,5-二羥基-7- {l，2,6,7,8,8a-六氫-8-〔2-(2, -81- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .#, .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6_ 五、發明説明（名。） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 4--二氟苯氣基）丁醯氣基）-2-甲基-卜萘基}庚酸； 2-1213,5-二羥基-7-{1，2,6,7,8,83-六氫-8-〔2-(2, 6--二溴苯氣基）丁醯氣基）-2 -甲基-1-赛基}庚酸，-2-129 3,5-二羥基-7-〔 l，2,6,7,8,8a-六氫- 8-(2-苯氣 戊醯氣基）-2-甲基-1-#基〕庚酸； 2-209 3 ,5-二羥基-7-〔 1,2,6,7，8, 8a-六氫-8-(2-苯氧 基-2-甲基丙醯氣基）-2-甲基-1-萘基〕庚酸； 2-243 3,5-二羥基-7- { l，2,6,7,8,8a-六氫-8-〔 2-<4-氟苯氧基）-2-甲基丙醯氣基）-2-甲基-1-萘基）庚酸； 2-271 3,5-二羥基-7-〔 1,2 ,6,7，8,8a-六氫- 8-(2-乙氣 基-2-甲基丙醯氣基）-2-甲基-卜萊基〕庚酸； 2-279 3, 5-二羥基-7- { 1，2,6,7,8,8a-六氫-8-〔 2-(4-甲苯氣基）-2-甲基丁醱氣基）-2-甲基-1-#基）庚酸； 2-369 3,5-二羥基-7- { 1,2,6,7，8,8a-六氫-8-〔 2-(2-甲基-1-萘氣基）丁醯氧基）-2-甲基-1-萊基}庚酸； 及對應上列羥基酸之閉璟内酯； 及其製藥容許鹽及酯。 本發明化合物可依此型化合物種種習知製法製造。例 如一般可製自令如下式（XX)化合物： 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（分I ) (式中E2'為氫或y 〇 -而R3'為任何R3但不為氫）， 與含R5 -0-W-C0 -之反應性化合物，宜與醏化劑反應， 得如下式（X X I )化合物：
{請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Φ .裝 (式中R5, R3' ，RP及W同前），必要時令化合物（XXI) 予以開環水解或溶劑分解，若R 2為氫，則必要時引入 R 3 0、
詳言之，本發明化合物可由下列皮應圖A，Β及C製造^ 砭瞧薩 A 化合物（I a )可依如下反應圖A製造。. 原料化合物（VI)可為已知化合物pravastatin,其6位 羥基呈彡-組態。6位對應基之立體化學在金反應流程 保持办-紐態。另於pravastatin 6位之表異構物可當作 製程A1之原料來製造6位為α組態之式（VIII), (IX)及 (X)化合物，雖於下式未示6位及其他位置之立體化學， 但本發明簧含各單離異構物，如pravastatin或其表異 構物，或其混合物。 _ 8 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ，SJ- 一J ,/v -線… 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41135' A6 B6
五、發明説明{ )吳應圖 A
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210X297公釐）
411337 A6 B6 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（W ) 式中R3’為羥基保護基，烷基，烷磺醯基，鹵化烷磺醋 基或芳磺醯基，均如前在R3等所逑者； R4*為氫，如R4所逑之羧基保護基，或鹽之陽離子 部分； Z為如下式基： R 5 -0-W-C0-(式中R 5及W同前）； Μ為氫或鹽之陽離子部分。 靱稈A 1 化合物（V)乃將化合物（IV)或其製藥容許鹽予以水解 來製造。水解可依常法進行，例如在溶劑中用鹼，使8 位酯側鏈轉變為羥基。 反應一般較佳於溶劑存在下進行。對所使用之溶劑性 質並無特別限制，只要其對反應或所使用之試劑並無不 良影饗且可溶解試劑至少至某些程度。適當溶劑例包括 水和有機溶劑，如醚類，例如四氫呋喃，二嗒烷，二甲 氧乙烷或二乙二醇，二甲醚；醇類，例如甲醇，乙醇， 丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，第三丁醇，異戊醇，二 乙二醇或2 -甲氣乙醇，和水與這些有機溶劑之一種以上 之Μ合液。 對所使用鹼之性質上並無特別限制，且一般被用於傳 統反應中做為鹼之任何鹼均可使用。較佳鹼例包括：無 機鹸類，如鹼金屬磺酸鹽（例如碳酸鈉，磺酸鉀或磺酸 -8 5 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝. _訂 線· 本紙張尺度適用卞國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
氫鉀或磺酸 氣化辨1，氫 如甲醇鈉， 醇鋰）。 鹸金屬氫氣 之鹼/每莫 醇化物做為 應。 並無嚴定精 更佳於8 0 °C Α6 Β6 五、發明説明（) 鋰），鹼金屬磺酸氫鹽（例如磺酸氫鈉，磺酸 氬鋰），鹼金屬氫氣化物（例如氫氣化鈉，氫 氯化鉗或氫氣化鋰），和鹼金屬烷醇化物（例 乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，第三丁醇鉀或甲 於使用鹼金靨磺酸鹽，驗金屬磺酸氳鹽或 化物做為鹼之情形中，較佳使用一當量以上 耳式（1\〇化合物進行反應。於使用鹼金屬烷 鹼之情形中，於使用髙於觸媒之鹼時迤行反 反應可於廣範圍之溫度下進行，旦本發明 確的反應溫度，一般，便於-20 °C〜150 °C, 〜121TC,或於所使用溶劑之沸點溫度下進行反應。反應 所需畤間亦可為廣泛不同，視許多因素，主要視反應溫 度和所使用試劑，鹼和溶劑之性質而定。然而，只要於 上述較佳條件下進行反應，則3〜1 0 Q小時，更佳2 4〜6 0 小時通常即足夠。 度應完成後，可以傳統方式由反應混液單離所欲之式 (V)産物。例如，於一適當之回收步驟中：將反應混液 適當地中和；若存在不溶物質，則可以過濾移除；於反 應混液或過濾物中加入水和水難溶性有機溶劑如乙酸乙 酯；並將産物萃取至溶劑中；萃取物以水清洗並例如以 無水硫酸鎂乾燥；且其後蒸除溶劑，留下殘渣之所欲産 物。 由此所得之式（V)化合物為羥基酸之鹽，必要時，其 -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） ........................裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411337 A6 B6 五、發明説明（) rT X 術 e 技ad 析ph Θ 層 S 種如 各劑 或收 殿吸 沈成 再合 , 由 晶經 結： 再括 以包 如例 例之 ，術 或技 方析 統層 傳。 以化 可純 司 公 S a 和層 htn配 RO分 1(之 1 \ly β-司 ΧΑ公 ™ 成 te化 1 赛 er三 .3 ^(\ W ο 析析 層後 柱隨 之 ， 柱合 目 ηα 逆之 或術 正技 之些 顧瑄 矽或 化 ·’ 基丨 烷 或 膠 矽 以 填 裝 由 經 析 層 體 液 能 效 高 為 佳 較 提 洗 0 溶 提 洗 當 適稈 以製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於此製程中，式（VI)内酯化合物為令式（V)羥基酸化 合物之鹽與一値當量以上之酸反應，以産生游離羧酸且 其後令産物進行閉環反應。 反應一般較佳於溶劑存在下進行。對所使用之溶劑性 質並無特別限制，只要其對反應或所使用之試劑並無不 良影響且可溶解試劑至少至某些程度。適當溶劑例包括 水和有機溶劑，如_類，（例如四氫呋喃，二喟烷，二 甲氣乙烷或二乙二醇，二甲醚）；醇類，（例如甲醇，乙 醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，第三丁醇，二乙二 醇或環己醇，及2 -甲氣乙醇；和水與這些有機溶劑之一 種以上之混合液^ 對此製程第一部分所使用酸之性質亦無特別限制，且 於此處可使用此型反應傳統使用之任何觸媒。較佳酸之 例包括無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，過氛酸或磷酸<> 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無嚴定精 一 8 7 - 搴 C.....................................................................................裝......................訂.....................氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（ -2 0 °C ~ 需時間亦 和所使用 逑較佳條 可令反應 式由反應 步驟中： 可以過濾 性有機溶 物以水清 ，留下殘 産物可藉 濾除不溶 用之有機 英或石油 如二氣甲 苯；酯類 酯和碩酸 5 0 °C，更佳於0 °C 可為廣泛不同，視 試劑，酸和溶劑之 件下進行反應，則 進行髙達2小時， 確的反 至溫度 許多因 性質而 於加入 更佳高 反應 物。例 中和； 或過濾 將産物 酸鎂乾 另， 劑；以 回收。 烴類， ,甲苯 磺，二 酸乙酯 應溫度 下進行 素，主 定。然 酸後立 達30分 完成後 如，於 右存在 物中加 翠取至 燥；且 於反應 有機溶 於此回 如己烷 和二甲 氯乙烷 ，乙酸 ，一般 反應。 要視反 而，只 即完成 鐘之時 ,可以 一適當 不溶物 入水和 溶劑中 其後蒸 完成後 劑混合 收步驟 ,庚烷 苯，_ ,氮苯 丙酯， ，便於 反應所 應溫度 要於上 1另τ 段。 傳統方 之画收 質，則 水難溶 :萃取 除溶劑 ,所欲 殘渣； 中可使 ,石油 化烴， 及二氮 乙酸丁 混液單 將反應 移除； 劑如乙 洗並例 渣之所 於反應 物；並 溶劑例 W ;芳 烷，氣 ,如甲 二乙酯 離所欲之産 混液適當地 於反應混液 酸乙酷；並 如以無水硫 欲産物〇 混液蒸除溶 蒸除溶劑而 包括：脂族 香烴，如苯 仿，四氣化 酸乙酯，乙 :醚類，如 (諳先BS讀背面之注意事項再填寫本頁) 9rr -裝 訂 -線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙二醇二甲醇類f如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇， 丁醇，異丁醇，第三丁醇，二乙二醇，環己醇或2-甲氧 乙醇；和酮類，如丙酮及丁酮。 -88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 41133^ 五、發明説明（) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由此所得之所欲化合物，必要時，其可以傳統方式， 例如以再結晶，再沈澱或各種層析技術純化。適當層析 技術之例包括：經由合成趿收劑如Sephadex™ LH-20 (Pharmacia 公苛），Amberli1:eTMXAD-ll(Rohin和 Haas公 司）或Diaion™ HP-20(三菱化成公司）之分配層析；經 由裝填以矽瘳或烷基化矽膠之正或逆相柱之柱靥析（較 佳為高效能液體層析）；或這些技術之組合，隨後以適 當洗提溶劑洗提。 於此製程第二部分之閉環内酯化作用，使得羥基酸轉 變成内酯環。 .裝. 度應可以各種方法進行，例如： 方法1,其包括於溶劑中簡單加熱對應之羥基酸； 方法2,其包括於溶劑中令對應之羥基酸以酯化劑處 理。 方法1 : 反應於溶劑存在下進行，對所使用之溶劑性質並無特 別限制，只要其對反應或所使用之試劑並無不良影響且 可溶解試劑至少某些程度。 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 適當溶劑例包括：脂族烴類，如己烷或庚烷；芳香烴 類，如苯，甲苯或二甲苯；鹵化烴類，如二氦甲烷，氯 仿，四氣化碳，二氣乙烷，氛苯或二氛苯；酯類，如甲 酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或磺酸二乙酯 ;_類，如乙醚，異丙醚，四氫峡喃，二鸣烷，二甲氣 -8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（38 ) 乙烷或二乙二醇二甲醚；酮類，如丙酬，丁 甲基戊 酮，異佛爾酮或環己酮；腈類，如乙腈或異丁腈^ 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要， 但一般宜在D°C〜回流溫度，尤宜約室溫〜1Q(TC進行》 反應時間也可廣泛變化〇取決於許多因子，尤其反應溫 度及所用反應劑及溶劑之性質。但若在上逑適宜條件反 應，一般以10分〜6小時，尤宜3G分〜3小時卽足。 反應可以酸為觸媒來加速。所用酸無恃定，任何可當 作酸觸媒之酸均可採用，例如：有機酸，如乙酸，甲酸 ，草酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸； 及劉易士酸，如三氮化硼，三氟化硼，三溴化硼。宜有 機酸，尤宜強有機酸^ 方法2 方法2之反應一般且在溶劑中進行，所用溶劑無特定 只要對反應及反應劑無不良影響而至少溶解某些程度卽 可。但溶劑須無水。溶劑之適例包括：脂族烴，如己烷 ,庚烷；芳族烴，如苯，甲苯，二甲苯，鹵化烴，如二 氯甲烷，氛仿，四氯化磺，二氯乙烷，氣笨，二氣苯； 醚類，如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二噚烷，二甲氣乙 烷，二乙二醇二甲_;酮類，如丙酮，丁酮，甲基戊酮 ，異佛爾酮，環己酮；睛類，如乙腈，異丁腈；及醯胺 類，如甲醯胺，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，S-甲基 -2 -吡咯啶酮，N -甲基咄咯啶二_或六甲基磷醯三胺。 — 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A6 B6 411337 五、發明説明（) 方法2中可使用酯化劑之例包括：如下列縮合劑；_ 甲酸烷酯類，如氯甲酸甲酷或氣甲酸乙酯；和匍磷酸二 酯類，如氣磷酸二乙酯。縮合劑之例包括：8 -羥基衍生 物類，如N -羥基丁二醯亞胺，1-羥基苯並三唑和二硫化 物化合物，如2，2 '-二毗啶二硫化物；丁二酸化合物， 如碳酸N，tT -丁二醯亞胺酯；次勝醯氣化合物，如Ν,Ν’-雙（2 -氣-3-嗒唑啶基）次瞵醯氣；草酸酯衍生物，如草 酸Ν , ΡΓ -二丁二醯亞胺酯（D S 0 )，草酸Ν , Ν _ -二能醯亞胺 酯（DPO)，草酸Ν,Ν’-雙（原冰Η烯基丁二醯亞胺）酯（ΒΝΟ) ，草酸1,；Τ-雙（苯並三唑）酯（Β8Τ0),草酸1，1’-雙（6-氣苯並三唑）酯（BCTO)或草酸1，1'-雙（6 -三氟甲基苯通 三唑）酯（BTBO);三芳基鹧，如三苯瞵；偶氮二羧酸二 (低烷）酯和三芳基膦之組合，如偶氤二羧酸二乙酯和三 苯基膦之組合；Ν-(低烷基）-5 -芳基異卩i唑鎰- 3_ -磺酸 鹽，如Ν -乙基-5-苯基異愕唑鎌- 3’-磺酸鹽；硪化二盟 胺衍生物包括Ν’，Ν'-二環烷基碳化二亞胺，如Ν',Ν’-二 環己基碳化二亞胺（D C C )或1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺芮基）磺 化二亞胺（EDAPC);二雜芳基二硒化物，如二-2-毗啶基 二硒化物；芳磺醯三唑化物，如對硝苯磺醯三唑化物； 2 -鹵-1 -(低烷基}吡啶__化物，如2 -氣-1-甲基吡啶錨 碘；二芳基磷醯疊氮化物，如二苯磷醯壘氮化物（DPPA) ;咪唑衍生物，如1,1〜草醯基二眯唑或Ν，ίΓ -羰基二眯 唑，苯並三唑衍生物，如1-羥基苯並三唑（HOBT);和二 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再堪寫本頁) 裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（90 ) 酸醯亞胺衍生物，如N -羥基-5-原冰片烯-2 ,3 -二羧醯亞 胺（HOB)。其中，較佳為二芳基磷醛®氮化物，及氣礎 酸二酯。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無嚴定精 確的反應溫度，一般，便於- 20°C〜100°C,更佳於0°C 至室溫下進行反應。反應所需畤間亦可為廣泛不同，視 許多因素，主要視反應溫度和所使用試劑，酸和溶劑之 性質而定。然而，只要於上逑較佳條件下進行反應，則 10分鐘至8小時，更佳30分鐘至4小時通常即足夠。 反腠完成後，可以傳統方式由反應混液單離所欲之式 (VI)化合物。例如，於一適當之回收步驟中：將反應混 液適當地中和；若存在不溶物質，則可以過濾移除；於 反應混液或過濾物中加入水和水難溶性有機溶劑如乙酸 乙酯；並將産物萃取至溶劑中；萃取物以水清洗並例如 以無水硫酸镁乾燥；且其後蒸除溶劑，留下殘渣之所欲 産物。 由此所得之目的物s必要時，其可丙以傳統方式，例 如以再結晶，再沈澱或各種層析技術純化。適當層析技 術之例包括：經由載體，如矽膠，鋁或Florisil<内含 砂騷）之吸收層析；經由合成吸收劑如Sephadex™ LH-20(Pharraacia 公司），Affiberlite™XAD-ll(iiohffi和 Haas公司）或Diaion™ HP-2M三箋化成公司）之分配層 析；經由裝填以矽膠或烷基化砂腠之正或逆相柱之柱層 -9 2 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e .裝 -訂. 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 l ) 析（較佳為高效能液體層析）；或這些技術之適當組合， 隨後以適當洗提溶劑洗提。 製稈A3 於此製程中，式（VII)化合物為藉由以P ’基選擇性 地保護式（VI)化合物第8位羥基以外之兩個羥基而製得。 此保護作用可藉各種方法，部分視所選擇之保護基性 質而定，例如以下列方法1至3進行、 方法1 : 其包括令式（VI)化合物與滴當量，例如1至4當量（ 尤宜2〜3當量）之式E3 |-X化合物或式B3 '-0-R3 ’化 合物（其中R3 ^同上定義，但較佳為醢基，而X為離去 基）於溶劑，鹸存在或不存在下皮應。於上式中，’ 同上定義，但較佳為羥基保護基，更佳為矽烷基，且最 佳為第三丁基二甲基矽烷基。 對離基之性質並無特别限制，只要其可如親核性殘基 離去即可，如此技藝所熟知者。較佳離基之例包括：鹵 原子，如氮，溴和碘原子；低烷氣羰氣基，如甲氣羰氣 基及乙氧羰氧基，_化烷羰氣基，如氮乙醯氣基，二氣 乙醯氣基，三氯乙醱氧基及三氟乙醯氣基；低烷磺醯 氧基，如甲烷磺醯氧基及乙烷磺醯氧基；低齒烷磺醯氧 基，如三氟甲磺醯氣基及五氟乙磺醯氣基；和芳磺醯氣 基，如苯磺醯氣基，對-甲苯磺醯氣基及對-硝苯磺醯氣 基。其中較佳為鹵原子，低鹵烷磺醯氣基和芳磺醯氣基。 ™93™ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 -裝 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 反應一般較佳於溶劑存在下進行。對所使用之溶劑佳 質並無特別限制，只要其對反應或所使用之試劑並無不 良影響且可溶解試驗至少至某些程度。適當溶劑例包括： 脂族烴類，如己烷和庚烷；芳香烴類，如苯，甲苯及二 甲苯；a化烴類，如二氯甲烷，氯仿，四氯化磺，二氣 乙烷，氣苯及二氣苯；酯類，如甲酸乙酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸丁酯或磺酸二乙酯；醚類，如乙醚，異 丙醚，四氩呋喃，二鸣烷，二甲氣乙烷或二乙二醇二甲 醚；腈類，如乙腈及異丁睛；和醯胺類，如甲醯胺，二 甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，H -甲基-2-吡咯啶N-甲基吡咯聢酮及六甲基磷醯三胺。 對方法1中所使用之鹼性質並無特別限制，且於此處 可使用此型反應傳統使用之任何鹼。較佳鹼之例包括： 有機鹸，如N -甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙 胺，二環己胺，N -甲基六氫毗啶，吡啶，4-(1-吼咯啶 基）毗啶，皮考林，4-(11)-二甲胺基）吡啶，2,6-二-第 三丁基-4-甲基吡啶，0奎啉，Κ,Ν -二甲基苯胺及N，S -二 乙基苯胺。若必要，可使用觸媒量之4-(N，N -二甲胺基） 吡啶，4-(1-批咯啶基）吡啶或與其他鹼之組合。為提高 反應之效率，可於反應条統中加入四级銨鹽（如苄基三 乙基氯化銨）或冠化醚（如二苯並-18 -冠- 6)。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無嚴定精 確的度應溫度，一般，便於- 2(TC至所使用溶劑之迴流 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝. .訂. 本紙張尺度適用中國画家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（94 ) 溫度，更佳於0 °C至所使用溶劑迴流溫度下進行反應。 反應所需時間亦可為廣泛不同，視許多因素，主要視反 應溫度和所使用試劑，鹺和溶劑之性質而定。然而，只 要於上逑較佳條件下進行度應，則10分鐘至3天，更佳 1〜6小時之時段通常卽足夠。 __2_ 此方法包括令式（VI)化合物與式化合物（其中 R3i同上定義而較佳為酷基）於溶劑中酯化劑{如步驟Α2 之方法2所列舉者）和觸媒量鹼存在下進行反應。 反應一般較佳於溶劑存在T進行。對所使用之溶劑性 質並無特別限制，只要其對反應或所使用之試劑並無不 良影繼且可溶解試驗至少至某些程度。適當溶劑例包括： 脂族烴類，如己烷和庚烷；芳香烴類，如苯，甲笨及二 甲苯；_化烴類，如二氣甲烷，氯仿，四氛化磺，二氯 乙烷，氣苯及二氯苯；酯類，如甲酸乙酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酷，乙酸丁酯或碩酸二乙酯；_類，如乙酵，異 丙_，四氫玦喃，二噚烷，二甲氣乙烷或二乙二醇二甲 魅；腈類，如乙腈及異丁腈；和醗胺類，如甲醱胺，二 甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N -甲基-2-吡咯啶N-甲基毗咯啶酮及六甲基磷醯三胺。 方法2中可使用之鹼例同於前逑方法1中所使用者。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無駸定精 確的反應溫度，一般，便於- 2Q°C〜8G°C,更佳於G°C至 -9 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ 裝. 訂 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（9斗） 室溫下進行反應。反應所需時間亦可為廣泛不同，視許 多因素，主要視反應溫度和所使用試劑，和溶劑之性質 而定。然而，只要於上逑較佳條件下進行反應，則10分 鐘至3天，更佳3G分鐘至1天通常即足夠。 方法 3 此方法包括令式（VI)化合物與式R3 ’-OH化合物（其中 R 3 '同上定義而較佳為醯基）於溶劑中鹵化碟酸二烷酯 如氣磷酸二烷酯，和鹼存在下進行貶應。 反應一般較佳於溶劑存在下進行。對所使用之溶劑性 質並無特別限制，只要其對反應或所使用之試劑並無不 良影饑且可溶解試驗至少至某些程度。適當溶劑例包括： 脂族烴類，如己烷和庚烷；芳香烴類，如苯，甲苯及二 甲苯；鹵化烴類，如二氛甲烷，氛仿，四氛化磺，二氮 乙烷，氮笨及二氣苯；醋類，如甲酸乙酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙酯；醚類，如乙醚，異 丙_，四氫呋喃，二鸣烷，二甲氧乙烷或二乙二醇二甲 醚；腈類，如乙腈及異丁睛；和醯胺類，如甲醯胺，二 甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，Ν -甲基-2-毗咯啶國，Ν-甲基毗咯啶_及六甲基磷醯三胺。 方法3中可使用之鹼例茼於前述方法1中所使用者。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無駸定精 確的反應溫度，一般，便於（TC至所使用溶劑之迴流溫 度，更佳於室溫至5G°C下進行反應。反應所需時間亦可 -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝
,-5J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（V ) 為廣泛不同，視許多因素，主要視反應溫度和所使用試 劑，和溶劑之性質而定。然而，只要於上述較佳條件下 進行反應，刖10分鐘至3天，更佳30分鐘〜1天通常即 足夠。 於RV為低烷基，其可以傳統方式，例如，令式（VI) 化合物與硫酸二烷酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反應而 被導入式（VI)化合物中。 藉由利用具有不同反應性之保護試劑，可製備具有兩 値羥基被不同R3 '保護之化合物 反應完成後，可以傳統方式由反應混液單離所欲之式 (VII)化合物。例如，於一適當之回收步驟中：將反應 混液適當地中和；若存在不溶物質，則可以過濾移除； 於反應混液或過濾物中加入水和水難溶性有機溶劑如乙 酸乙酯；並將産物萃取至溶劑中；萃取物以水清洗並例 如以無水硫酸賴乾燥；且其後蒸除溶劑，留下殘渣之所 欲産物。 由此所得之所欲化合物，必要時，其可以傳統方式， 例如以再結晶，再沈澱或各種層析技術純化。適當靥析 技術之例包括：經由載體，如矽膠Florisil(内含鎂-砂 膠）之吸收層析；經由合成吸牧劑如Sephadex™LH-20 (Pharmacia 公司），Amberlite™XAD-ll(Rohm和 Haas公 司）或Diaion™ HP-20(三褰化成公司）之分配柱層析； 經由裝填以矽膠或烷基化矽膠之正或逆相柱之柱層析（ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁)
411337 A6 B6 五、發明説明（穸匕） 較佳為高效能液體層析）；或這些技術之適當組合，隨 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 後 Μ 以 適 Λ A 當 1 洗 提 溶劑 洗提。 於 此 製 程 中 ,式 (V I I I )酯化合物為 藉 由以 Z 基 醛化 式 Oi 〖I I :)化合物第8位置之羥基而製得。 此反應依製程A3 中 進 行 使 用 下述 之任一種方法： 方 法 1 其 包 括 式 (VII )化合物與適當量， 例如1 4當量（ 更 佳 為 2 - -3 當量）之 式Z-X或Ζ-0-Ζ化合 物 (其中Z及 X同上 定 義 )於溶劑中鹼之存在或不存在下 進 行反 晦 腿 〇 方 法 1 令 式 {V I I )化合物與式Ζ-0Η化合物（ 其 中Z 同 上 定義 ) 於 溶 劑 中 酯 化 劑， 如上述製程A2之方 法 2所 列 舉 者， 與 觸 媒 量 之 鹼 存 在下 進行度應。 方 法 3 其 包 括 令 式 (VII )化合物與式Z-0H化合物（其 中 Z同 上 定 義 )於溶劑中_化磷酸二乙酯，如氣磷酸二乙酯，和 鹼 存 在 下 進 行 反應 〇 製 稈 於 此 製 程 中 >式 (I X )化合物之製備 為 藉自 式 (VIII) 化 合 物 移 除 R Ξ 1 f 所代 表之羥基保護基， 且 若需 要 9 其後 將 部 分 或 所 有 之 所得 的游離羥基以相同 或 不同 之 保 護基 ( 較佳為可被生物方法，如水解作用生體内切除者）予以 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂. -線· A6 B6 411337 五、發明説明（97 ) 保護。 用於移除R3 ’所代表之羥基保護基之反應條件將視保 護基之性質而定，而通常反應為依如下列之習知方式進 行。 以Μ陰離平或有機酴務除 若羥基保護基為矽烷基，其一般令被倮護化合物以能 産生氟陰離子之化合物，如四丁基氟化銨或氫氟酸處理 ，或以有機酸，如甲磺酸，對甲苯磺酸，三氟甲磺酸處 理來去除。若用氟陰離子為脫保護劑，有時可加入有機 酸，如甲酸，乙酸或丙酸來加速反應，如此可抑制副反 瞧ϋ 反應一般宜在溶_中進行，所用溶劑無特別限制，只 要對反應或反應劑無不良影響且可溶解至少某些程度即 可，適當之溶劑包括：醚類，如乙醚，異丙醚，四氫陕 喃，二愕烷，二甲氧乙烷，二乙醇二甲醚；及腈類，如 乙腈及異丁腈。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，一般宜在（TC〜50 °C,尤宜室溫反應，反應所需時 間也可廣泛變化。取決於許多因子，尤其反應溫度及所 用反應劑及溶劑之性質。但若在上逑適宜條件反應，則 一般以2〜2 4小時即足。 以澴鹿氲化作用夾移除 若羥基保護基為芳烷基或芳烷氣羰基時，宜令被保護 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .、ΤΓ 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 411337 五、發明説明（92 ) 化合物與還原劑（宜有觸媒存在下用氫於如約室溫觸媒 還原）。於溶劑中接觸或用氧化劑來移除。 還原反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制 ，只要對反應或度應劑無不良影響且可溶解至少某些程 度即可，適當之溶劑包括：醇類，如乙醇，異丙醇；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二噚烷；芳族烴，如苯，甲苯 ，二甲苯，脂族烴，如己烷，環己烷；酯類，如乙酸乙 醋，乙酸丙酯；醯胺類，如甲醯胺，二甲基甲醯胺，二 甲基乙醯胺，Ν -甲基-2-吡啶酮，六甲基磷醢三胺；脂 肪酸，如甲酸，乙酸；或水。這些溶_可用一種或二種 以上混液，其中宜醇類，脂肪酸，醇與醏之混液，醇與 水之混液，或脂肪酸與水之混液》 所用觸媒無特定，可用觸媒還原所用之任何觸媒，宜 Pd/C,钯黑，阮來鎳，氣化鉑，鉗黑，鍩/氣化鋁， 三苯隣與氛化鍩之組合，钯/硫酸鋇。 所用氫壓無嚴定，一般於周圍壓力〜10氣壓反應。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，適溫取決於Μ應劑及觸媒，一般宜在〇°C〜lOG-C, 尤宜20〜70 °C反應，反藤所需時間也可廣泛變化。取決 於許多因子，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之性質 。若在上述適宜條件反應，則一般以5分〜48小時，尤 其1〜2 4小時即足。 氧化反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制 -1 0 0 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 罄 -裝. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 alJ337 A6 B6 五、發明説明（99 ) ，只要對反應或反應劑無不良影響且可溶解至少某些程 度即可，適當之溶劑包括：水性有機溶劑，例如銅類， 如丙酮；鹵化烴，如二氣甲烷，氮仿，四氣化碳；睛類 ，如乙睛；醚類，如乙醚，異丙酿，四氫呋喃，二鸣院 ;醯胺類，如二甲基甲鹾胺，二甲基乙醯胺，六甲基碟 醅三胺；及亞碩類，如二甲亞硪。 所用氣化劑無待定，可用一般氣化反應之任何氣化劑 ，包括過硫酸鉀，過硫酸鈉，硝酸鉸鈽（CAN)及2,3-二 氨-5，6-二氡基-對苯_ (DDQ)。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，但一般宜在D°C〜1 5 G°C進行，反應時間也廣泛變化 。取決於許多因子，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑 之性質。但若在上逑適宜條件反應，一般以10分〜24小 時即足。 以鹺舍賵處理柊除 保護基可以鹸金屬，如鋰或納，於氨水或醇，如甲醇 ，乙醇中，適溫如-78〜-20°C處理來移除。 以氣化鈉處理柊除 也可令被保護化合物以氣化鋁與碘化鈉或烷基矽烷基 鹵（如三甲基矽烷基碘）之混合物接觸來移除保護基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制，只 要對度應或反應劑無不良影纖且可溶解至少某些程度即 可，適當之溶劑包括：睛類，如乙腈；及_化烴，如二 -1 0 1 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4规格（210X297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（t w ) 氯甲烷，氣仿。可用這些溶劑之一種或2種以上混液。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，一般宜在〇 °C〜5 G °C，反應所需時間也可廣泛變化。 取決於許多因子，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之 性質。但若在上述適宜條件反應，刖一般以5分〜3天 卽足。 若反應基質含硫時，宜用氣化鋁及碘化鈉之混合物。 以鹾處揮称除 若羥基保護基為腊族醛基，芳族醯基或烷氣羰基，此 可令被保護化合物於溶劑中以鹼處理來去除。 所用鹼無特定，只要不影響化合物之其他部分卽可。 其適例包括：烷醇金屬，如甲醇鈉，鹸金膈磺酸鹽，如 碳酸鈉，碳酸鉀，磺酸鋰；鹼金屬氫氣化物，如NaOH， KOH, LiOH, Ba(0H)2，及氨，如氨水或濃氨水與甲醇 之混液。 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無持別限制，只 要對反應或反應劑無不良影響且可溶解至少某些程度即 可，適當之溶劑包括：水；有機溶劑，例如醇類，如乙 醇及丙醇；醚類，如四氫呋喃，二喟烷；或水與這些有 機溶劑之任何一種以之混液。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，一般宜在〇°C〜150 °C,反應所需時間&可廣泛變化 。取決於許多因子，尤其反應溫度及所用度應劑及溶劑 -1 0 2 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） .............................................................!©................^.......................玎....................Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 a6 _B6_ 五、發明説明（βί ) 之性質。若在上逑適宜條件度應，則一般以1〜1 〇小時 即足 若羥基保護基為烯氣羰基，脫保護也可以鹼處理來逹 成，反應條件類似羥基保護基為脂族醯基，芳族醯基或 烷氣羰基時所用者。 以酚慮理移除 .若羥基保護基為烷氧甲基，四氫吡喃基，四氫硫吡喃 基，四氫呋喃基，四氫瞎盼基或被取代乙基時，一般令 被保護化合物以酸處理來移除。 所用酸無特定，一般用於此目的之酸，包括Bronsted 酸及劉易士酸均可採用，例如：無機酸，妬氣化氫，鹽 酸，硫酸，硝酸，Bronsted酸，包括有機酸，如乙酸， 三氣乙酸，甲磺酸，對甲苯磺酸；劉易士酸，如三氟化 硼；及強酸性陽離子樹脂，如D 〇 w e X - 5 0 W™。 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制，只 要對反應或反應劑無不良影響且可溶解至少某呰程度即 可，適當之溶_包括：脂族烴，如己烷，庚烷；芳族烴 ，如苯，甲苯，二甲苯；鹵化烴，如二氮甲烷，氮仿， 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -鎵. 四氮化磺，二氣乙烷，氣苯，二氣苯；酯類，如甲酸乙 酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯；醚 類，如乙醚，異丙_，四氫呋喃，二鸣烷，二甲氣乙烷 ，二乙二醇二甲醚；醇類，如乙醇，丙醇，異丙醇，丁 醇，異丁醇，第三丁醇，異戊醇，二乙二醇，環己醇， -1 0 3 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 _B6_ 五、發明説明l·& ) 2 -甲氣乙醇；_類，如丙酮，丁酮，甲基戊酬，異彿爾 環己酮，或水。這些溶劑可用一種或二種以上之混 液，其中宜鹵化烴，酯及醚類。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，但一般宜在- l〇°C〜100°C，尤宜-5〜50°C進行。皮 應時簡也可廣泛變化。取決於許多因子，尤其反應溫度 及所用反應劑及溶劑之性質。但若在上逑適宜條件反應 ,一般以5分〜4 8小時，尤宜3 G分〜1 0小時即足。 以iF!及三茱膦或四羰甚鎳菘除 若羥基保護基為芳氣羰基時，可用钯及三苯隣或四羰 基鏍之組合簡單地移除，且有抑制副反應之優點》 铧甚侄謀甚：> 引入 必要時所得游離羥基，可接保護基，尤其以生物方 法如水解來裂解之保護基保護，可用含所望倮護基之對 應度應劑依製程A3來保護，若有二個以上羥基待保護時 ，可用相同或相異保護基來保護，例如： (1)若兩個羥基被不同之各以R3 ’保護基保護時，這 些基各可被選擇移除，所得游離羥基可毎次一値以適當 保護劑來保護，以産生具有羥基被不同R3保護之化合 物。 (2 ) 2値羥基可如習知利用保護劑反應性間之差異， 以不同保護基R3來保護。 -10 4- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂. 411337 A6 B6 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π多） 反應完成後，可以傳統方式由反應混液單離所欲之式 (IX)産物。例如，於一適當之回收步驟中：將反應混液 適當地中和；若存在不溶物質，則可以過濾移除；於反 應混液或過濾物中加入水和水難溶性有機溶劑如乙酸乙 酯；竝將産物窣取至溶劑中；萃取物以水清洗並例如以 無水硫酸鎂乾燥；且其後蒸除溶劑，留下殘渣之所欲産 物。 由此所得之化合物，必要時，可以傳統方式，例如以 再結晶，再沈澱或各種層析技術純化。層析技術之例包 括：經載體如矽膠，氧化鋁，F 1 〇 r i s i 1 (含鎂及矽膠）之 吸收柱層析，經由合成吸收劑如Sephadex™LH-20( Pharmacia 公司），Aiberlite™ XAD-ll(RohiniP Haas& 司）或Diaion™ HP-20(三菱化成公司 > 之分配層析；經 由裝填以矽膠或烷基化矽瞟之正或逆相柱之柱層析（較 佳為高效能液體層析）；或這些技術之組合，隨後以適 當洗提溶劑洗提。 製薛A 6 本發明化合物式（X)化合物之製備為藉由式（IX)化合物 之内酯環水解或溶劑分解作用，以産生羧酸之鹽或羧酸 酯》必要時，此反應之進行珂藉由： (1 }産生游離羧酸； (2)將部分或所有之游離羥基以相同或不同之保護基， 較佳為可生物方法如水解作用生體内切割者，予以保護； -10 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) -裝. 訂. 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明) (3)將所得之錢基以一保護基，較佳為可被生物方法 如水解作用生體内切割者，予以保護，或産生羧酸之另 一鹽；和/或 (4 )必要時，令羧酸化合物再進行閉環作用以産生一 内酯化合物。 羧酸鹽之製備可使用鹼，較佳1〜2莫耳鹼，以傳統 之水解反應進行。 反瞎一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制，只 要對反應或度應劑無不良影響且可溶解至少某些程度即 可，適當之溶劑包括：醚類，如四氫呋喃，二iff烷或二 乙醇二甲醚；如乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇； 酮類，如丙酮或丁酮；腈類，如乙腈及異丁睛；和醛胺 類，如甲鹾胺，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N -甲基 -2 -吡咯啶酮，N -甲基毗咯啶二酮或六甲基磷醒三胺之 混合物。 對所使用鹼之性質上並無特別限制，且一般被用於傳 統反應中做為鹼之任何鹼均可使用。較佳鹸例包括：如 鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉，硕酸鉀或磺酸鋰），鹸金屬 碳酸氫鹽（例如磺酸氫鈉，硕酸氫钾或硪酸氫鋰），鹼金 屬氫氣化物（例如氫氧化銷，氫氧化鉀，氫氣化鈣，氫 氧化鋇或氫氧化鋰），和鹼金屬烷醇化物（例如甲醇鈉， 乙醇銷，甲酵鉀，乙醇鉀，第三丁醇鉀或甲醇鋰）。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 -10 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再頌寫本頁) .裝 訂. A6 _ B6___ 五、發明説明） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 要，一般宜在-1 〇°C〜1 G(TC，尤宜（TC至約室溫下進行 反應，反應所需時間也可廣泛變化。取決於許多因子， 尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之性質。若在上述適 宜條件反應，則一般以3 0分〜1 Q小時，尤其1〜5小時即 足。 製備羧酸酯之反應可藉由於酸觸媒和内含一醇之溶劑 存在下以溶劑分解作用進行^ 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制，只 要對反應或反應劑無不良影響且可溶解至少某些程度即 可，適當之溶劑包括：脂族烴類，如己烷或庚烷；芳香 烴類，如苯，甲苯或二甲苯；齒化烴類，如二氮甲烷， 氯仿，四氯化碳，二氣乙烷，氣苯或二氛苯；_類，如 乙_，異丙_，四氳呋喃，二枵烷，二甲氧乙烷或二乙 二醇二甲醚；酮類，如丙酮，丁酮，戊酮，異佛爾_， 環己睛類，如乙睛及異丁腈；和醯胺類，如甲醯胺 ，二甲基甲_胺，二甲基乙醯胺，N -甲基-2-吡咯啶酮 ,N -甲基吡咯啶二_和六甲基磷醯三胺β然而，較佳單 獨使用對應於所欲導入酯殘基之醇做為溶劑。 對所使用之酸觸媒性質並無恃別限制，且於此處可使 用於傳統反應中一般被用做為觸媒之任何酸。較佳酸觸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 酸 氣 過 對 酸酸 ， 硫羧酸 ，括磺 酸包甲 漠 ，g 氫酸ί ，機 酸有 鹽如 如例酸 , , 乙 酸酸氟 機ed三 無 S 及 R -on酸 括Br甲 包 *’ T 例酸酸 媒磷草 酸 磺 L... i ，磺 酸苯 乙甲 I 如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)规格（210X297公發） A6 B6 五、發明説明（wfc ) 酸和三氟甲磺酸）；劉易士酸，如三氣硼，三氟硼或三 溴硼；有酸性離子交換樹脂其中較佳為有機酸，且更 佳為強有機酸。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無駸定精 確的反應溫度，一般，便於〇 °c至所使用溶劑之沸點下， 更佳於5 0 °C至所使用溶劑之沸點溫度下進行皮應。皮應 所需時間亦可為廣泛不同，視許多因素，主要視反應溫 度和所使用試劑，和溶劑之性質而定。然而，於大多數 之情形中，以10分〜6天，更佳以30分〜3天通常即足 夠。 反應完成後，可以傳統方式由度應混液單離所欲之化 合物。例如，於使用酸性離子交換樹脂做為酸，觸媒進 行反應之方向，適當的回收製程包括：過濾反應混液， 其後以蒸餾作用將溶劑由過濾液移除，留下為殘渣之所 欲産物。於使用另一酸做為酸觸媒進行反應之方向，適 當的回收製程包括：中和反應混液，若存在不溶物，則 以過濾移除；於反應混液或過濾液中加入水和水難溶性 溶_如乙酸乙酷，並將副産物萃取至溶劑中；萃取物以 水清洗並例如以無水硫酸鎂乾燥；且其後蒸除溶劑，留 下為殘渣之産物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由此所得之所欲産物，必要時，其可以傳統方式，例 如以再結晶，再沈鎩或各種層析技術純化。層析技術之 例包括：經由合成吸收劑如Sephadex™LH-2Q(Phar*macia -1 0 8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（π?) .公司），Amberlite™XAD-ll(Ro h—m 和 Haas公司）或 Diaion™ HP-2M三菱化成公司）之分配層析經由裝镇以矽膠或 烷基化矽_之正或逆相柱之柱層析（較佳為高效能液體 層析）；或這些技術之組合，隨後以適當洗提溶劑洗提。 較佳地，游離羧酸為藉由加入適當酸，將上述所得内 含羧酸鹽分割之PH調整至低於PH5，更佳為pH3〜4而製 得。 對所使用酸之種類並特別限制，且可使用任何有機酸 或礦酸，只要其對所欲化合物無不良影響。較佳酸例包 括：無機酸，如鹽酸，氳溴酸，硫酸，過氮酸或磷酸； Bronsted酸包括有機酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸 ，對-甲苯磺酸，三氟乙酸或三氟甲磺酸；和酸性離子 交換樹脂。 由此所得之游離羧酸化合物可藉傳統方式，例如以萃 取，清洗，乾燥等予回收和精製，其後可用於下列反應。 所得化合物（其分子中内含羧酸鹽基，羧酸酯基或游 離羧酸基）之羥基可被保護，較佳以可被生物方法，如 水解作用生體内切割之保護基予以葆護。用於導入此保 護基之反應條件為類似於製程A5中所使用者。 若産物為内含二個羥基之式（II)化合物，此些羥基可 同時以二醇保護基，如異亞丙基，亞节基或亞乙基予以 保護，其傜藉由令化合物以適當試劑，於酸觸媒存在下 進行反應。 -10 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂. A6 B6 411337
五、發明説明（I 對用於將二醇基導入之試劑性質並無特別限制且此處 可使用一般用於二醇基保護之任何此類試劑。較佳試劑 例包括：醛衍生物，如苯甲醛；酮衍生物，如丙和 二甲氧基化合物，如2, 2 -二甲氣基丙烷或二甲氣基苄基。 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制，只 要對反應或反應劑無不良影罂且可溶解至少某些程度卽 可，適當之溶劑包括：齒化烴類，如二氨甲烷或氛仿； 醚類，如二喟烷或四氫呋喃；烴類，如己烷或戊烷；芳 番烴類，如苯或甲苯；酯類，如乙酸乙酯；和極性溶劑 ，如二甲基甲醯胺或丙酮。 對所使用之酸觸媒性質並無特別隈制，且此處可使用 此型傳統Μ應中一般所使用做為觸媒之任柯酸。較佳酸 觸媒例包括：如對-甲苯磺酸，樟腦磺酸，吡啶-對甲苯 磺酸鹽；和無機酸，如鹽酸。 反應坷在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，惟適宜反應溫度視酸觸媒及起始化合物之性質而異 ，但一般宜在0〜1G(TC，反應時間也可廣泛變化。取決 於許多因子，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之性質 。但若則一般以0 . 1〜2 4小時即足。 若被用做為羧基保護基之可被生物亦方法生體内切割 之保護基為一烷基或類似基時，内含羧酸鹽基或游離羧 酸基之化合物可以下列方法予以保護。
方法L -1 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} # 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（) 合 化 之 護 保 被 應 反 於原 括或 包基 -X，之 4'1*基 一護殘 式保性 與之核 物割襯 切一 内為 體做 生去 法離 方可 將物為 ， 生 X 中被而 法可 ， 方為中 比”義 n--W* 於R4定 中之 其 子 子和 原基 氧 :0 括磺 包甲 例如 子 ， 原基 或氧 基醯 之磺 基烷 殘低 性 * ’ 核子 親原 一 碘 為和 做溴 去 ， 離氣 可» 基 氧對 醯 * 磺基 甲氣 氟醯 三磺 如苯 ，如 基 ， 氧基 醯氣 磺醯 烷磺 齒芳 基基 氣氣 醯酴 磺磺 乙乙 氟 五 和 磋 苯 甲 脂 括 包 例 之 物 合 化 類 此 〇 基 氣0 磺 苯 硝 ’ 對基 和甲 基氣 氧醯 醯族 特 和 溴 基 甲 氧0 戊 特 氯 基 甲 氣 醯 乙 如 氣 羰1-氧 ， 烷氯 低基 y-- ττΐΐ ; 甲 氮氣 基羰 甲氣基 氣丙氣 醯異羰 原 ，氣 基 乙 在 4 ~ 宜 烯般 茂 一 愕應 二反 碘基 溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵 基 烷 基 氣 羰 氣 乙 基 甲 I 5 ίν 和0 基 酞 氯 基 甲1-基 氣及甲 幾氣 一〇 氧基· 乙乙 如丨 氣 乙 只 H4JU* 限 HU 另 特 無 劑 溶 用 所 c 行 鹵進 基中 甲劑 無括 劑包 應劑 反溶 ， 或之苯 應當如 反適.， 對，類 要可烴 不 或 苯 甲 二 即香 ， 度芳烷 程 *， 甲 些烷氮 某庚二 少或如 至烷 ， 解己類. 溶如烴 可，化 且類齒 鑾烴 ； 影族笨 良脂甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如乙和胺 ，二酮醯 類和爾甲 _ 烷佛如 ;乙異， 苯氣 ， 氮甲酮 二二戊 或 ，， 苯烷酮 氣ί5丁 ，二 ， 烷，酮 乙喃丙 氯呋如 二氬 ， ，四類 碳，酮 化醚； 氮丙酿 四異甲 ,,二 彷醚醇 氛乙二 1¾ ΠΚ- ? I 2 類-胺基 。 醢甲胺 和N-三 ;，醯 腈胺磷 丁醯基 異乙甲 和基六 腈甲和 乙二獅 如，二 ，胺啶 類醯咯 腈甲吡 ;基基 _ 甲甲 己一一N-環 ，， 酮 啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（” c_ ) 反應亦可於鹼存在下進行。對所使用鹼之性質並無特 別限制，且於此處可使用於此型傳統反應中一般使用之 任何鹸。較佳鹼例包括：鹼金屬磺酸鹽，如碳酸納，硕 酸鉀和磺酸鋰，鹼金屬碳酸氫鹽，如磺酸氫納，碳酸氫 鉀和碳酸氫鋰；驗金靨氫化物，如氮化鋰，氣化鈉和氫 化鉀；鹼金屬氫氣化物，如氫氧化鈉，氫氣化鉀，氫氣 化鋇和氳氣化鋰；鹸金屬《化物，如氟化鈉和氟化鉀； 鹼金屬烷醇化物，如甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀 ，第三丁醇钾和甲醇鋰；鹼金屬烷硫醇鹽，如甲硫醇納 和乙硫醇鈉；有機鹼，如Ν -甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺 ，二異丙基乙胺，二環己胺，Ν -甲基哌啶，吡啶，4-(卜 吡咯啶基}吡啶，皮考林，4 - ( ίί , Ν -二甲胺基）吡聢，2，6 -二（第三丁基）-4 -甲基吡啶，Ρ奎啉，-二甲基苯胺， Ν,Ν-二乙基苯陵，1,5-二吖雙環〔4.3.0]壬-5-烯，1， 4 -二吖雙環〔2 . 2 · 2〕辛烷（D A B C G )和1 , 8 -二卩丫雙環 〔5.4.0〕十一 -7-烯UBU)，及有機金屬鹼，如丁基鋰 ，二異丙基胺鋰和雙（三甲基矽烷基）胺鋰。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無嚴定精 確的度應溫度，一般，便於-2 0 °C〜1 2 0 °C ,更佳於0 °C 〜8 (TC ,之溫度下進行反應。反應所需時間亦可為廣泛 不同，視許多因素，主要視反應溫度和所使用試劑性質 而定。然而，於大多數之情形中，以0.5〜10小時之時 段通常即足夠。 -112" <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 Φ -裝 _訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6五、發明説明（ul )方法 Ί 此方法包括令未保護之化合物與式R 4 - G Η化合物〔其 中R4 ”同上定義）於溶劑中酯化_和觸媒量鹼存在下進 行反應。此反應為依方法2之製程A3進行β 方法 3 此方法包括令未保護之化合物與式R 4 ” - 〇 Η化合物（其 中R 4 ”同上定義）於溶劑中_化磷酸二乙酷，如氮磷酸 二乙酯，和鹼存在下進行反應。度應可仿製程A3之方法 3 〇方法 4 此方法可被使用於保護基為低烷基，包括令未保護化 合物與做為試劑之對應醇，如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇 ，於溶劑中進行反應。對所使用之溶劑性質並無待別限 制。只要其對反應並無不良影響且可溶解起始物質至少 至某些程度。適當溶劑例包括：與做為試劑柑同之醇類 ;脂族烴類，如己烷或庚烷；芳香烴類，如苯，甲苯和 二甲苯；_化烴類，如二氣甲烷，氛仿，四氛化磺，二 氮乙烷，氮苯和二氮苯；酿類，如乙醚，異丙酸，四氫 呋喃，二鸣烷，二甲氧乙烷和二乙二醇二甲類， 如丙銅，丁酮，戊酮，異佛爾酮和環己酮；腈類，如乙 睛及異丁腈；和酴胺類，如甲醯胺，二甲基甲醯胺，二 甲基乙醯瞭，Ν -甲基-2-毗咯啶酮，Ν -甲基吡咯啶二酮 和六甲基磔醯三胺。其中，較佳使用與做為試劑相同之 -113- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 馨 .裝 ". 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發日月説明（) 醇類。此反應為於酸觸媒存在下進行。對所使用之酸觸 媒性質並無特別限制，且於此處可使用於傳統反應中一 般被用做為觸媒之任何酸。較佳酸觸媒例包括：無機酸 ，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，過氣酸或磷酸；Bronsted酸 包括有機酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，對-甲苯 磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸；劉易士酸，如三氯硼， 三氟硼或三溴硼；有酸性離子交換樹脂。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無嚴定精 確的反應溫度，一般，便於〇°C〜100°C，更佳於2G〜60°C 之溫度下進行反應。反應所需時間亦可為廣泛不同，視 許多因素，主要視反應溫度和試劑之性質而定。然而， 於大多數之情形中，以1〜24小時，通常即足夠。 方法 5 此方法包括令未保護羧酸化合糨與下列任一進行反應： (i )齒化劑，例如五氣化隣，S磺醯氮或草醯氮，於適 當溫度下，例如約室溫，進行適當時段，例如3 Q分至 5小時，以産生對應之醯基或 (ii)氛甲酸酯，如氛甲酸甲酯或氣甲酸乙酯，於有機胺 (如三乙胺）存在下，可於上逑（i )之類似溫度進行類似 時間，以産生對應之酸酐；其後令所得之酸酐或醯基 ®與適當醇或鹼金屬烷醇化物反應，可得所欲之酯。 為製備第三基酯，則第三丁醇鉀之使用為較佳。 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑無特別限制，只 "1 1 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝； .'ΤΓ.
C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6__ 五、發明説明（<· 4 ) 要對反應或反應劑無不良影響且可溶解至少某些程度卽 可，適當之溶劑包括：芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯 ;鹵化烴類，如二氨甲烷和氛仿，酯類，如乙酸乙酯和 乙酸丙酯；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二噚烷及二甲氧 基乙烷；和腈類，如乙腈。其亦可於鹼（其性質並無嚴 定，例如三乙胺）存在下進行。 反應可於廣範圍之溫度下進行，且本發明並無嚴定精 確的反應溫度，一般，便於-10°c〜151TC,更佳於約室 溫下進行度應。反應所需時間亦可為廣泛不同，視許多 因素，主要視反應溫度和試劑之性質而定。然而，只要 於上述較佳條件下進行反應，則1 0分〜1 5小時，更佳3 0 分〜1 0小時通常即足夠。 此方法包括令未保護之游離羧酸化合物與重氤烷，如 重氮甲烷或重氮乙烷（一般為重氮烷之醚溶液）於適當溫 度，例如約室溫下進行反應，但，若需要，此反應可以 加熱進行。 另外，可使用羧酸酷做為起始化合物，於此情形中， 所欲之化合物可以傳統方式製備，即以式R 4 ” 〇 η，化 合物（其中R 4 ”為同上定義）進行轉酯化作用。 於可被生物方法生體内切割之羧基保護基為一醯胺型 基之方面，此保護作用可以下方式完成。 方法7. -115- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 訂. -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（，*斗） 此方法包括將羧酸之鹽或游離羧酸（其可如上述製備） ,依方法5中所逑步驟，轉變成一醯基鹵或酸酐，且其 後令醯基鹵或酸酐與對應之鹼，例如氣態氨或二甲胺反 應。 方法 8 此方法包括令羧酸酯（其可如上逑方法1〜6製備）進行 傳統之酯-醯胺互換反應。 鹽類之製備 産生羧酸鹽之反應可依下列進行： U )羧酸之金屬鹽 所欲之鹽可籍由令游離羧酸與適當之金屬化合物，例 如金屬氫氧化物或金屬磺酸鹽，於令水溶劑中接觸而製 得。 較佳含水溶劑例包括水或水和有機溶劑如：醇，例如 甲醇或乙醇；或_，例如丙酮之混合液。較佳使用水和 親水性有機溶劑之混合液。 一般，此反應較佳於室溫下進行，或，若需要，其可 任意以加熱進行ο (2)羧酸之胺鹽 所欲之鹽可藉由令游離羧酸與一適當胺於含水溶劑中 接觸而製得〇 較佳含水溶劑例包括水或水與有機溶劑如：醇，例如 甲醇或乙醇；醚，例如四氫呋喃；或腈，例如乙睛之混 ~116~ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # .裝 .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210Χ 297公發) 411337 A6 B6 五、發明説明（'ι Γ )合物，尤宜丙_水溶液。一般，反應較佳於PH7.0至8. 5至室溫以下，特別是於 5 °C至1 0 °C下進行。其立即度應完成。 另外，所欲之鹽可藉由一鹽一胺互換反應而製得，即 ,藉由將羧酸之金屣鹽（其可如上述（1)製備 >溶入含水 溶劑中且其後加入所欲胺之礦酸鹽（例如氣_酸鹽，例 如鹽酸鹽此反應可於上逑相同條件下進行。(3)羧酸之胺基酸鹽 溶 水 含 於 酸 基 胺 之 欲 所 與 酸 羧 離 游 令 由 。 藉得 可製 鹽而 之觸 欲接 所中 劑 D $ 例 醇 如 〇 劑液 溶合 機混 有之 和 ， 水喃 或呋 水氫 括四 包如 例 _ 劑或 溶 ， 水醇 含乙 佳或 較醇 甲 進 下 度 溫 之P ο 6 至P ο 5 於 佳 較 下 熱 加 於 般 一 應 反 此 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ .裝. 行 與 物 合 化 酸 羧 之 備 製 述 上 令 由 藉. 可 0 物得 合製 化而 酯觸 備内接 製之.酸 之欲量 酯所媒 内 觸 只即 ， 度 制程 限些 別某 特少 無至 劑解 溶溶 用可 所且 ，響 行影 進良 中不 劑無 溶劑 在應 宜反 般或 一 應 應反 度對 要 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 院丁 枵和 二 _ , 丙 喃如 呋 ， 氫類 四酮 如 ； ，醚 類甲 醚二 ;醇 水二 : 乙 括二 包和 劑烷 溶乙 之基 當氣 適甲 ，二 可 ， 類- 胺基 醯甲- 睛 * 丁胺 異醯 及乙 腈基 乙甲 如二 類_ίδ 腈醯 ; 甲 酮基 甲二 胺 醢 甲 如 甲 六 口 啶 咯 ff 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（"^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基磷醯三胺；亞賊類，如二甲基亞ft®和四亞甲基51;或 這些有機溶劑之一種以上與水混合液。 對所使用之酸觸媒之性質並無持別限制，且於此處可 使用此型傳統反應中一般所使用之任何酸觸媒。較佳酸 觸媒例包括：無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，過氣酸 或磷酸；Bronsted酸包括有機酸，如乙酸，甲酸，草酸 ，甲磺酸，對-甲苯磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸；劉 易士酸，如氮化鋅，四氣化錫，三氣化硼，三氟化硼和 三溴化硼；和酸性離子交換樹脂。其中，較佳為無機酸。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要，一般宜在- 2(]°C〜170°C，尤宜0〜5d°C反應，反應 所需時間也可廣泛變化。取決於許多因子，尤其Μ應溫 度及所用反應劑及溶劑之性質。但若在上逑適宜條件度 應，則一般以1 0分至1天通常即足夠。 由此所得之式（X)化合物可由各種上逑回收及精製法， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 主要為各種層技術純化。層析技術之例包括.·經由合成 吸收劑如 Sephadex™ LH-20(Piiarmacia 公司}， Amberlite™ XAD-ll(Rohm和 Haas公司）或 Diaion™ Η P- 2 0 (三菱化成公司）之分配柱層析；離子交換層析，經 Sephadex柱層過濾，經由裝填以矽膠或烷基化矽膠之正 或逆相柱之柱層析（較佳為高效能液體層析）；或這些技 術之組合，隨後以適當洗提溶劑洗提。此産物可以有機 溶劑，如乙醚，乙酸乙酷或氣份，有效地萃取。 -1 1 8-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 411337 A6 B6 五、發明説明（"7 ) 於上逑步驟中所得之所欲化合物為立體異構物之混合 物且需要各別異構物之解析作用時，各異構物可藉由於 各反應終了或於各反應完成後之任何所欲時間，以上述 之傳統方法將其分離和精製。
反應圖B 製備本發明化合物之S —方法示於反應圖B中： (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（)
反應圖 B
本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)肀4规格{210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
411337 五、發明説明） 於上述式中，Z，R3 s ，R3 b ，R3 ，，jj4 同 刖o 反應圖B提供一種製備本發明化合物式（X V I )和（X V II ) 化合物之方法，和另一製備亦為本發明化合物式（IJO及 (X )化合物之方法。 製程B 1 式（X I I )化合物為藉由於溶劑中使用一鹼水解式（X I ) 起始化合物第8位置之酯側_而製得。此度應基本上同 於反應圖A之製程A 1所逑且可使用相同試劑和反應條件 進行。 製程B2 式（XIII)内酯化合物為藉由中和式（XII)羥基酸之鹽 ，較佳於溶劑中以一個當量以上之酸，且其後將所得之 游離酸閉環而製得，此反應基本上同於反應圖A之製程 A 2所述者，且可使用相同試劑和反應條件進行。 製程B3 式（XIV)化合物為藉由以R3 ^基選擇性地保護式UIII} 化合物第S位置羥基以外之羥基而製得。此反應基本上 同於反應圖A之製程A3所述者，且可使用相同試劑和度 應條件進行。 製程B4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 .線. 式（XV)化合物為藉由以Z基醯化式（XIV)化合物於第 3位置之羥基而製得β此反應基本上同於反應圖A之製 -1 2 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 411337 五、發明説明（) 程A 4，且可使用柑同試劑和反應條件進行。 製程B5 本發明化合物之式（X V I }化合物為藉由移除式（X V )化 合物R 3 ^所代表之羥基保護基，且其後若意欲，將所得 之羥基以其他之保護基，較佳以可被生物方法如水解作 用生體内切割者，予以保護β此反應基本上同於反應圖 Α之製程Α5，且可使用相同試劑和反應條件進行。 製程B 6 . 製備式（XVII)化合物為藉由水解或溶劑分解式（XVI) 化合物中之内酯環以産生羧酸之鹽或羧酸酯，且其後必 要時，令産物進行下列任一反應： (1 )産生游離羧酸； (2)以保護基，較佳以可被生物方法如水解作用生體内 切割者，保護部分或所有之游離羥基； (3 >以保護基，較佳以可被生物方法如水解作甩生體内 切割者，保護所得之羧基或産生羧酸之其他鹽類；和 /或 (4 )必要時，以閉環作用再度産生内酯化合物。此反應 依製程6中所逑步驟進行。 製程B7, B8及B9 式（IX)及U)化合物為藉由以酵素水解作用於式（XVII) 羧酸化合物，其製藥容許鹽或酯，或式（XVI)内酯化合物 之第6位置立體專一性地導入羥基。此反應可以其後「 -1 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明l·，1 ) 以生物方法製備」標是所逑之步驟進行。 製程B10 本發明之化合物（X)可令化合物（IX)之内酯環之水解 或溶劑分解來産生羧酸之鹽，或羧酸酯而得。此反應必 要時可進行如下： (1 )産生游離羧酸； (2) 以保護基，較佳以可被生物方法如水解作用生體内 切割者，此些基可彼此相同或不同，保護部分或全部 之游離羥基； (3) 以保護基，較佳以可被生物方法如水解作用在生體 内切割者，保護所得之羧基或産生羧酸之其他鹽類； 和/或 (4 )必要時再度閉璟以産生内酯化合物。 此些反應基本上同於反應圖A之製程A6,且可使用相 同試劑和度應條件進行。
反應圔C 此提供製備於反應圖A中被用做為中間産物之式<IX) 化合物及於反應圖B中被用做為中間産物之式（XVI)化 合物之S —製法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑤 -裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210X297公釐） 411337 Α6Β6 五、發明説明ο») 反應 圖 ry
(VI) (XVIII) (!X)
(XVI) ..................................φ................^....................................................痒 t請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 411337 Λ Αο __Β6_ 革ρ、發明説明（) 於上逑式中，ϋ 3 ，R 3 s及z如同前。 被用做為中間産物之式UX)和（XVI)化合物可藉由以 Z基醯化式（V I )或（X I I I )化合物中所有羥基，分別産生 式（XVIII)或（XIX)化合物而製得。此反應基本上同於反 應圖A之製法A4所逑者，且可使用相同試劑和反應條件 進行。第8位置醯化羥基以.外之一或二橱保護基以英國 專利説明書N0.2255974A中所逑之步驟，立體選擇性地移 除，且其後必要時，將去保護基之二者之一或二者以保 護基，較佳以可被生物方法如水解作用生體内切割者， 此些其可被此相同或不同，予以保護。此反鼷基本上同 於皮應圖A之製程A 5所示者，且可使用試劑和反應條件 進行。 於反應圖B中當作原料之式（X I )化合物可依下列任一 文獻化學製得： ⑴ D. J. Clive ex. al., J. Am. Chem. Soc., 112 _ 3018 (1990); ⑵ C. T. Hsu at al., j. Am. Chem. Soc., 105. 593 (1983); < 3) N. N： Girotra e£ 'al., Tetrahedron Lett., 23 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 5501 (1982); ibid. 24, 3687(1983) and ibid.. 5371 {1984); (4) M. Hirama et al., J. Am, Chem. Soc. , 104. 4251 (1982); -1 2 5 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6_ 五、發明説明l· 4) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) (5) P. A. Grieco et al.· , J. Ara. Cheirs. Soc., ί·&旦， 5908 (1986); (6) τ. Rosen at al., J. Am. Chem. Soc., i〇7, 3731 (1985); (7} G· E. Keck et, al -, j. 〇rg. Chem.公，2487 (19Θ6); (8) A. P. Kozikowaki gt J· Org. Chem., 52, 3541 (1987); (9) S. J. Danishefsky et al.# J- Am. Chem. Soc., 111. 259Θ 《1989}; 依日本特公昭56-12114及特開昭51-136885依微生物 製造反應圖B及C中起始化合物（XI)及（XIII)。 原料pravastatin可依日本特公昭61-13699或製程B7, B8及B9,於式（XI)化合物之6位由酵素立體選擇進行羥 基作用産生具有_6yS-羥基之化合物。 在本發明製法中當作原料之Z-0H羧酸可由己知方法， 如 Bettoni等 Chirality, vol4，No.3, (1992)193製得 β 以..生物方法製」 本發明之一些化合物也可依生物方法製造如下。 化合物（Ib>至化合物（la)之羥基化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如下式（lb)化合物或其中反應性基為被保護之對應化 合物： -1 2 6 -本紙張尺度逋用t國11家標準（CNS)甲4蜆格（210X297公釐) 41133 服 M 3D4:::二 年月口補充 Α6 Β6 五、發明訛明（Ιβ R〆
(lb) 式中R1同前，可由水解酵素轉變成如下式（la)化合物 或其中反應性基為被保護之對應化合物：
(la) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} CH, 式中R1 此水解酵素可得自下列屬微生物 _ ,諾卡氏 ®(H〇cardia),共頭番（Syncepha1astrua ), z o p u s),接番(Zygorynchus), 毛番(Actinomucor),球拽霉 ycoinyces),梨頭霉(A b s i d i a ) m e ί I a ),被抱霉(Hortierella) 毛霉（Mu c or)，根霉(Rh i 卷霉(Circinella)，放射 (G ο n g r ο n e 1 i a ),鬚羅（P h ^.......................耵.....................#-
經濟部中央標準局员工消费合作社印^ ，小克銀漢霉(Cunningha ，密孑L 菌(Pychnoporus) 鍵徵菌(Streptomyces)及 水解可以下列任一方法 方法1 :將化合物（I b )於 液而繼續培養。 方法2 :將化合物（lb)與由該徹生物之培養液收集之細 (话靥名：桂菌(Trametes)， 絲核 0 (Rh izocton ia) 〇 進行： — 轉變微生物之培養中加至培養 -12 7-
本紙張尺度逍用中國11家櫺芈（CNS)甲4規格（210X297公* I 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明) 胞接觸，或 方法3:將化合物（lb)與由該微生物製得之無細胞萃取 物接觸。 於任一方法中，微生物在適合使類推之産生效率最高 之條件下，於適當之培養基中培養，例如天然或合成培 養基1 一般，培養基必須包括可被微生物冏化之碳源，氮源 及一種以上無機鹽之組合。培養基最低要求為含微生物 生長所須之成分β 適當之硝源包括可被徹生拗利用之任何含碩物質，如 碳水化合物，如葡萄糖，果耱，麥芽耱，乳糖，蔗糖， 澱粉，甘露醇，糊精，甘油，濃麥芽糖漿，糖蜜，黑條 糖蜜，燕麥粉，黑麥粉，玉米澱粉，馬鈐薯，玉米粉， 大豆粉，麥芽萃；油酯，如大豆油，棉子油，橄欖油， 魚肝油，豬油；有機酸，如檸樣酸，抗壞血酸鈉，蘋果 酸，乙酸，反丁烯二酸，酒石酸，丁二酸或葡萄糖酸； 醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇， 第三丁醇；及胺基酸，如麩胺酸。這些可單獨或混合二 種以上使用。用量雖所欲結果而異，但一般為培養基量之 約 1〜10% w/ V。 適當之氮源包括可被微生物利用之任何含氮物質，如 任何含蛋白質或其他易利用者，代表例為來自動植物之 有機氮源，可為萃自此類天然源，如米粉，大豆粉，小 -1 2 8 本紙張尺度適用中國國家標準規格（210X297公釐) <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
A6 B6_ 五、發明説明（ ） 麥糠，小麥胚芽，花生粉，棉子粉，棉子油，大豆酪素 ，大豆蛋白單離物，卡斯胺基酸，酪素水解物，弗馬明， 角粉，玉米汁，蛋白腺，肉汁，酵母，酵母自溶物，酵 母萃，麥芽萃及尿素；胺基酸，如天冬胺酸，麩胺酸， 胱胺酸，丙胺酸；銨鹽，如硫酸銨，硝酸銨，氮化銨， 磷酸銨；及無機氮化合物，如硝酸鈉，硝酸鉀。與磺源 一樣，可單獨或以任何組合使用。適量為培養基量之約 0.2 〜6% w/ V。 適當之營養無機鹽為可提供撤量元素及鹽之主要成分 〇鹽宜提供離子，如鈉，鉀，鎂，銨，鈣，磷酸鹽，硫 酸鹽，氯化物，碳酸鹽，呈可利甩之型，適宜徹量元素 ，如鉬，硼，銅，鈷，錳，鐵。適當之化合物包括：氣化 鈉，氣化錳，氣化鈷，氣化錚，氯化鈣，磺酸鈣，硫酸 鉀鋁，硫酸錳，硫酸銅，硫酸鈷，硫酸鋅，硫酸亞鐵， 硫酸》，璘酸二氫鉀，磷酸氫二鉀，磷酸氩二鈉，或銪 酸銨。此外，任何其他之微生物生長所需及促進本發明 化合物形成之添加物可以任何適當之組合使用。 於培養基加入徹生物可利用之硫化合物，有時可增加 目的物之生産。適當之硫化合物包括硫酸鋅，硫酸鐵， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝： 硫酸亞鐵，硫酸銨；硫代硫酸鹽，如硫代硫酸銨；及亞 硫酸鹽，如亞硫酸銨，或有機硫化合物，包括含硫胺基 酸，如胱胺酸，半晄胺酸，L -瞎唑啉-4-羧酸；含硫胜 妝，如低牛膽素，麩胱甘肽；重金屬硫酸鹽化合物，如硫 -1 2 9 -本紙張尺度逋用t圉國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（·巧Γ) "" 酸亞鐵，硫酸銅；維生素，如雒生素BU生物素；及細 菌生長促進因子，如碕胺素。 至於消泡劑，如矽酮油，聚烷撐乙二醇醚，植物油， 或適當之界面活性劑可加至培養基中。當微生物為以液 體培養發酵時，此類添加持佳。 對所用撤生物種類並無特別限制，只要能於化合物（lb) 之6位引入羥基之徹生物，此撤生物包括： 接合菌網Zygomycetes^真菌：共頭番靥Syncephalastrum ，毛霉屬 M u c 〇 r，根霉屬 Rhizopus.接霉 ffi Zysorynchus. 卷蓉屬C i r c i n e I I a »放射毛霉屬Actinoaucor，球掩霉颶 Gongrone 1 ia，_ 番屬 Ph ycomyces ,犁頭番屬 Abs i d i a ♦ 小克銀漢番CunninghameHa和被抱霉屬Hortierel la。 接合菌網以外之真菌：密孔菌靥（先前靥名：栓菌)和 絲核菌屬，放射菌：粉頸菌屬，諾卡氏菌和鏟徽菌；較佳 為屬於其頭蓉屬之菌株，包括： 總狀共頭蓉 Syncephalastrum racemosum (Chon)Schroeter SANK 41872(FERM BP-4107),變黑共頭蓉 Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814(FERM BP-4106);變黑共頭霉.S y n c e p ha 1 a s t r u η n i g r i c a n s SANK 42172 (FERM P-604 1 );變黒共頭番 S y n C e P h a U s t r u id n.,i g r i c a n §. SANK 42272(FERM P-6042);和總狀共頭霉 Syjicephalastrum racentosum IFO 4828;屬於毛番屬之 菌株，包括：
Mucor hiemalis凍土毛番Wehmer SAHK 36372, IFO 5834 (FERM BP- 4 1 ϋ 8 ).:凍 土毛盈 f . h i e π a 1 i. s I F fl 5 3 0 3 ,凍 土毛寄 f . .h i.g.1? a 】1 s„ 1 F 〇 8 5 6 7 ,凍 土毛基 f . h 1 e m a. 1 is i f〇 8 4 4 9 , 凍 土毛薄 f . h i e m a ] i s IFO 8448,凍 土毛霉 f. .h i e m a I i. s I F 0 8 5 fi 5，凍 土毛筲 f · h j e m it ].丨 s C B S Π 7 . β 8 ' 凍 土毛霉 3 Γ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2】0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部中央標準局β工消費合作社印31
Benuoir 補充I B6 五、發明説明（)
f: h i ema1i s CBS 109. 19,凍 土毛莪 f. h i ema 1 i s CBS 200.28,凍 土毛蓉 f. h i ema 1 i s CBS 242.35;凍 土毛基 f. .h i e «1 a 1 i s CBS 110. 19;凍 土毛番 f. h i e ma 1 i s CBS 201.65 ;桿狀毛 W Wucor baci 1 1 iformis NRRL 2346;卷枝毛霉 W u c o r circinel ioides f , circinel loides IF 0 4 5 5 4; 卷枝毛霉 f . cireinelioides IFO 5775;凍 土毛霉 f· corticolus. SANK 34572(FERM P-5913);兩型孢毛蓉 H u c o r dimorphosporus IF0 4556;易脆毛霉 u c o r f rag i Ills CBS 23635;易腊毛窖 CBS 23635;日内瓦毛 霉 Wucor genevesis IFO 4585;球孢毛霉 M u c o r g 1 o b o s u s SANK 35472(ΡΕ!?Μ P-5915);和卷枝毛霉 f. gr iseocyanus IFO 4563 : 屬於根霉屬之_菌株，包括：華根霉R h i 2 〇 p u s ch i nens i s IFG 4772;卷柄根羅 Rh i zop us c i r c i n a n s ATCC 1225;少 根根霉 Rh i zop us ar r h i z u s ATCC 11145； 屬於接霉之菌株包括：卵孢接霉Zygor ynchus noe 1 1 er i IFO 4833 ； 屬於卷霉屬之菌株，包括；蠅卷霉Circinel la muscae IFO 4557,缴形卷密 Circinella urobellata IFO 4452； 卷霉 Circinella umbel 1 ft a IFO 5842 ； 靥於放射毛番屬之菌包括：雅致放射毛霉 Actinomucor e1e g a n s ATCC 6476 ； 靥於球托番展之菌株，包括：卵形孢球托霉Gongronella but 1er i IFO 8 08 0 ； 屬於鬚霉屬之菌株，包括：布拉克鬚番Phycoipyces blakesleeanus SANK 45172(FERM P-5914); 屬於犁頭蓉屬之菌株，包括：藍色犁頭霉屬Absidi c 〇 e r u 1 e a IFO .4423;灰綠頭番怪異變種 A b s i d i a g l a u c a IFO 443 1 ; 屬於小克銀漢蓉屬之菌株，包括：剌孢小克銀漢霉 Cunninghaaella echinulata IFO 4445；剌孢小克銀漢 -1 3 1 - 本紙張尺度逋用中國困家標準（CNS)甲4规格〔210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 86.10. 30 修正Λ « - A6 B6 五、發明説明) 霉 Cunninghamel la echinulata IFΟ 4444 ;和剌孢小克 銀漢霉 Cunninghamella echinulata ATCC 9244; 屬於被孢霉靥之菌株；包括：深黃被孢霉Mort iere 1 la isabel1ina IFO 6739 ； 屬於粉頸菌靥之菌株，包括： 自營粉頸菌 Aaycolata autotroph ica SANK 62981 (FERM ΒΡ-41Θ5)； 自營粉頚菌 SANK 62781(FERM BP-6181); 自營粉頸®亞種canberrica亞種nov SANK 62881 (FEEM P-6182);和自營粉頸菌 IFO 12743 ; 靥於諾卡氏菌屬之菌株，包括：呈狀諾卡氏菌 Η 〇 c a r d ΐ a asteroides IFO 3424;箅疽諾卡氏菌 Hocard ia f a r 〇 i ni π a ATCC 3318;和空腔諾卡氏菌 N o c a r d i a c o e 1 i a c a ATCC 170 40 ； 屬於諾卡氏菌屬之菌株，包括：排紅密孔菌 Pycnoporus coccineus SANK 11280(FERM P-5916)； 屣於鏈徽薗屬之菌株，包括：嗜磺鍵擞菌Streptomyces carbophi ius SANK 62585 (FERM BP-4128)； 玟瑪産色鍵徽菌 Streptomyces roseochromogenus IFO 3363；玫瑰産色鏤徽菌 Streptomyces roseochromogenus IFO 3411:和赫斯泰德鏈徽菌 Streptomyces ha 1 s t ed i i IFO 3199 ； 屬於絲核菌屬之菌株，包括；立枯絲核菌Rhizoctonia solani SANK 22972(FERM) P-5917)。其中，最佳之微生 物為： 自營粉頚蘭 S A N K 6 2 9 8 1 ( F E R Μ B P - 4 1 0 5 ); 總狀共頭霉（C 〇 hn)Schroeter SANK 41872(FERM BP- (請先s讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 •訂· € f 經濟部t央標準局員工消费合作社印《 霉we 頭萏 ;共毛 } 黑土 07變凍 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格U10X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明) 幢碳鏈徽菌 SANK 62585(FERM BP-4128) 上逑撒生物已寄存於通産省科學技術院，醱酵研究所 之菌種牧集中，或為對其利用性無限制，可由官方單位 (I F 0，C B S，N R R L和A T C C >取得者β提供下列使用上述更 佳真_之實施例，以使本發明可被更完全地明瞭。 需知上逑菌株，或任何其他具類似活性之闇株，可被 次培養或生物技術地改變或修飾，以産生一具有不同待 性之生物體。其唯一之要求為此所得之生物體可産生所 欲之化合物。可藉由誘導作用天然地或人工地發生改變 作用。 此類改變作用和修飾作用可以任何所欲型式，或為此 類考慮之結果，例如培養條件。_株可被以培養修飾且 被選擇展現出如生長加強，或於較低/較高溫度下生長 之此類特擻者。 生物技術地修飾作用通常為有企圖的，且可導入可選 擇性特性，如抑菌耐性或敏感性，或其組合，以使其時 常保持純度，或允許培養物，特別是種培養物之純化作 用。 其他可以基因操作導入之特性，為任何上逑菌種所容 許者。例如，可併入編碼造成耐性之質體，或可移除任 何天然存在之質體。有利之質體包括賦予自營性者。質 體可由任何適當源取得，或可被設計為單離自天然存在 之質體嵌人來自另一來源之所欲基因或基因群。天然質 -1 3 3- (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝 -訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 五、發明説明（fW ) 體亦可以任何其他所欲方式修飾。 任俩此類修飾之菌株可使用於本發明製法中，僅規定 此Μ株為其所欲活性，此為可輕易地以簡單和慣行之試 驗確定者。 此些菌株之真菌學性質如下： aULII-鱼8 1 之崖-Μ 性質 „ 依據 Shirling 和 Gottlieb ( International Journal of Systematic Bacteriology 16,313-340(1968)]和 S.A.Waksman [ The Actinoraycetes]之方法，在 28°C 觀察此M株1 4天。 (1 )聪熊恃激 氣生蘭絲頂端之形態：直角彎曲 菌絲分枝型式：簡單分枝 菌絲分組：可察見 節孢子之表面構造：平滑 其他構造：無 (2 )於各種分類摈泰某卜_夕件暫 此菌株於任何之測試塔養基上生長良好， 菌株SANK 62981之生長顯示出淡褐色至蒼黃橘色^於 培養過程，觀察到淡褐色至紫色之斑點。 於酵母萃取物，麥芽萃取物洋菜培養基以外之培養基 上，觀察到淡褐灰色氣生菌絲之形成。 無可溶色素形成。 -1 34 - 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂. 411337 A6 B6 五、發明説明（}ma 於各種培養基中28 °C下培養14天後之性質 培養基 項目 SANK 62 98 1之性質 酵 母 萃取 物—— G 非 常 良 好 ，褐白（ 2 - 9 - 8) 麥 芽 萃取 物徉菜 至 灰 紅 褐 色（4 " 3 - 5) (I S P 2 ) AM 撤 量 5 白 色 R 褐 白 (2 -9 -8)至灰 紅f' 白 (4 -3 -5 ) S P 未 生 産 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蔬 />>v 麥 粉洋菜 G 非 常 良 好 > 深 紅 褐 色 (I SP 3 ) (4 -3 -4 ) AM 普 通 » 蒼 粉 紅 色 (2 -8 · -4 ) R 褐 紫 色 (3 _ 3 -2 ) SP 未 生 産 無 機 鹽-澱粉洋 G 非 常 良 好 9 褐 紫 色 (3- -3- 2 ) 菜 (I S P 4 ) AM 良 好 淡 褐 灰 色 (2 -8- -2) R 深 紅 褐 色 (4 -3 -4 ) SP 未生産 -13 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） *可· 41133? A6 B6 五、發明説明（) 甘 油 —-天 門冬醯 β 非 常 良 好 1 蒼褐色 (2 - 9- 9 ) 胺 洋 菜（I S P 5 ) 至 褐 紫 色 (3 -3-2 ) AM 很 多 9 白 色 R 蒼 黃 橘 (2 -9 -9)至莎 ί紅 褐 色 (4 -3 -6 ) S P 未 生 産 酪 胺 酸洋 菜 G 良 好 5 灰 褐 色（4-6 -6 ) (I S P 7) AM 微 量 y 白 色 R 蒼 黃 橘 (2 -9 -3 )至福紫 色 (3 »3 -2 ) S P 未 生 産 請 先 閱 背 之 注 & 事 项 再 窝 本 頁 裝 訂 鹽 酸 硝 糖菜 藤洋
G MR 橘 } 黃-9 蒼.-9 ， 色(2 好}白色 很-9，橘産 是-9通異生 不(2普蒼未 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) ί 337 Α6 Β6 五、發明説明（Η，） 葡 萄 糖-天 G 非 常 良 好 遒黃橘1 門 冬 _胺洋菜 至 褐 紫 色 (3 -3- 2 ) AM 普 通 白 色 R 嘗 黃 橘 (2 -9 -9)至灰 紅 褐 色 (4 "3 -6) SP 未 生 産 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ❿ 營養洋菜
G AM E S P 良好，蒼黃橘色（2-3-9) 微量，白色 蒼黃橘色（2 - 9 - 9 ) 未生産 水洋菜
G AM E S P 不是很好，普黃橘色（2-9-9) 普通，白色 蒼黃橘色（2-9-9) 未生産 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物物 取取 萃萃 薯葡 鈴蘿菜 馬胡洋 色 橘 黃 蒼 好 艮 ill 是 不
R Ϊ 2 色 /.—、 β 色 ，橘産 通黃生 普a未 本紙張尺度適用中國國家稱準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Mt·) 於表中，G，AM, R和SP分別意旨生長^氣生菌絲體 ,#面和可游性色素。 色調為依日本色彩研究所發行之標準色表〔Standard Color Table〕中所逑之色指數（Color Tip Numbers)顯 示於上表中。 (3)生珅件質： 硝酸鹽還原作用：陽性 澱粉水解作用 ：陰性 黑色素之形成 ：陰性 於下列3培養基上潮定： 培養基1:胰蛋白赚，酵母萃取物培養液（ISP 1) 培養基2:蛋白陳，酵母萃取物，鐵洋菜（ISP 6} 培養基3 :酪胺酸洋菜（I S P 7 ) (4 )客種碳源夕ΐ?Τ刺用件 藉由使用P r i d h a m - G 〇 t ΐ b i e b洋菜培養基（I S Ρ 9 ),於 2 8 °C下培養1 4天後檢測並判定碳源之可利用性。 於下表中： + 表示可利用， 士 表示些徹利用， — 表示不利用， D-葡萄糖 ：+ L-阿拉伯糖 ：+ -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) (諳先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 參 .裝.
A6 B6 411337 五、發明説明（Θ7) D -木糖 ：+ D-杲糖 ：+ L -鼠李糖 ：± 肌糖 ：+ 蔗糖 ：一 棉籽糖 ：_ D-甘露糖醇 ：+ 對照 ：— (5 )細_.|达.成―份„ 依據 β, Becker等人之方法〔Microbiology, 12,236( 1 9 6 5 )〕，和 M . P . L e c h v a 1 i e r 等人之方法〔T h e Actinomycetales by Η · P i? a u s e r，第 3 1 1 頁( 1 9 7 0 )]， 以紙層析分析此些菌株細胞之酸水解物。於細胞壁中， 發現消旋-2，6 -二胺基庚二酸，旦阿拉伯糖和半乳糖為 細®細胞之糖成份，由此，細胞成份被確定為IV-A型。 細胞之磷脂質成分發現傺PII.型，不含徽菌酸，而肽 聚酵為乙_型。 基於此呰結果，閡株S A N K 6 2 9 8 1被定為屬於自營粉頸 菌 f A m y c ο 1 a t. a autotrophica) 〇 然而，由於S A N K 6 2 3 8 1 _株之營養生長顯示出類紫色 之色調，可推論其為自營粉頸®之亞種。 此閡株已依布達佩斯條約之條件，寄存於曰本通産省 部，T:業科學技術院，醱酵研究所之永久培養收集，以 -13 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 ___ B6__ 五、發明説明（4只） 登錄號碼FERM ΒΡ-4105β 此菌株已被依國際鏈徽ϋ計劃（Internati 〇 njl Streptorayces Prefect; [Bepgey's Manual of Determinative Bacteril ogy 第 8 販〕S.A.Waksiaan; 〔The Actinoiycetes,第2冊],和近來有關放射菌報 導之標準鑑定。Aaiyeolata屬迄今被分類為諾卡氏菌（ Nocardia)屬之一部分。然而因為細菌細胞成份之不同 ，現今認為Amycolata為與諾卡菌無關之獨立臈，且成 為一個新屬[International Journal of Systematic
Bacteriology 36,29(1986)] 0 總狀.共頭薄.（Cohn)Schroetf?r SANK 41872 之真 W 學. 此請株為由寄存於IFO以登錄號碼IFO 4 814之菌株轉移 所得。其此再寄存於醱酵研究所且被编為登錄號碼FERM B P - 4 1 0 7 〇 曼1_.共頭翟^丨14|^^5為付!（42 3 72之真' 營養生長菌絲發育良好並快速生長。 抱囊梗垂直立於_絲，為蒼褐色，具有假根和不規貝 分枝，且彤成横隔。側分枝有時突然變曲。 於主軸和側分枝頂端，形成小囊，小囊形狀為半球狀 或卵狀，有時為橢圓形，且於主軸頂端所形成者直徑為 2 8 # 81至5 0 # m，而於側分枝頂端所形成者直徑為1 5知B 至 2 5 >u m 0 -1 4 0 - 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)甲4规格(210X297公釐） (請先g讀背面之注意事項再填窝本頁)
41i33f 段抑修f 年月 曰ί二._· J-丄一· A6 B6 — …^一 一 f 五、發明説明（ί々9 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印11 -於金部表面上形成許多柱抱子囊。孢囊梗於形狀上為 單桿或指狀，且於一直線上常形成5至10個孢子。 孢子幾乎為平滑無色，單一細胞且形狀為半球狀至卵 狀，直徑3·5// m至6.5# m未觀察到接合孢子。 此些性質與已知者比較，則此®株之性質與變黒共頭 番Vu i 1 1 e in i η (述於由椿計輔及宇田川俊一，講談社編輯 之「真菌圔譜j第303-304(1973)非常一致。 此菌株已依布逹佩斯條約之條件，寄存於通産省工業 科學技術院醱酵研究所，以登錄號碼F Ε β Μ Β Ρ - 4 1 0 6 ^ M ± ^ ^ W ft h m p. r SANK .1¾ fi .-¾ 7 2 > ^ g ^ g 此菌株為由寄存於IFO以登錄號碼IFO 5834之菌株轉 移所得。其已再寄存於該醱酵研究所且被编為登錄號碼 FERH BP-4 103〇 瀲遥_SANK 衷蘭髮桦皙 { 1 ) )1¾態恃勒 此«株之形態為於國際鍵霉g計割（International Streptoisyces Project ISP)規定之培養基上，28°C 下 培養14天後於顯微鏡T所觀察者。 下層a絲延伸良好並分枝，而氣生菌絲體則簡單分枝 。孢囊梗為直或彎曲或有時形成螺旋且孢子表面光滑。 未觀察到特別之構造，如輪生成，菌核，下層菌絲之 η段或抱子獲。 (2 > [各„星_分.显Jg.....養._1_上._之.1.質_ -1 4 1 - 本紙張尺度適用中囷國家標-f-(CNS)甲4规格（210X297公釐） © .....................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（丨抑） 菌株SANK 62585之性質於各種塔養基上28 °C下培養14 天後觀察。結果示於表4。 表 4 培養基 項目 SANK 6 2 5 8 5之性質 酵母萃取物一 麥芽萃取物洋菜 (I S P 2 } 非常良好，黃褐色（6-7-g) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
AM R S P 非常多，粉狀，淡橄欖灰 色(2-8-11) 黃褐色（6-5-9) 未生産 -裝
_、-3J 經濟部令央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -線· 411337 A6 B6 五、發明説明（，〜） 無機鹽澱粉洋 菜（ISP 4)
AM
S P 非常良好，褐灰色（2-6-S) 很多，粉狀，黃灰（1 - 9 - 1 0 ) 至淡橄欖油灰色（2 - 8 - 1 2 ) 蒼褐色（2-8-9)至褐灰色 (2-4 - 9 ) 未生産 甘油——天門冬醯 胺洋菜（I S P 5 )
AM E S P 不是很好，蒼黃褐色（2-7-9) 中等，粉狀，灰色色（N-9) 餐黃橘色（4 - 8 - 9 ) 未生産
酪胺酸洋菜 G (I S P 7 ) A Η R S P 良好，日黃褐色（4-4-9) 非常好，粉狀，黃褐（1-9-10 至淡橄欖油灰色（m 1 ) 深褐灰色（2-3-9) 未生産 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
411337 a6 B6
裝 訂
411337 A6 B6 五、發明説明（⑷3 蛋白賺-酵母萃 取物一鐵洋菜 { I SP 6 ) 良好，黃褐色（4-6-9)
AH R S P 無 黃褐'色（4-6-9) 未生産 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 馬鈴馨举取物— 胡蘿葡素萃取物 洋菜
AM R S P 差，黃灰（1 - 9 - 1 0)至深橘 色(6-8-6) 中等，粉狀，蒼黃橘色 (2-9- 9 ) 黃橘色（3-8-6} 未生産 -裝. _，0J. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於上表中，所使用之縮寫如表3中之定義。 色調為依日本色彩研究所發行之標準色表〔S t a n d a r d Color Table〕中所逑之色指數（Color Tip Number s)顯 示於上表中。 (3)生__理性質： 澱粉水解作用 明_液化作用 :陽性 :陰性 14 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明） 硝酸鹽還原作用 ：陽性 牛乳凝固作用 ：陽性 牛乳之蛋白腺化作用 ：陽性
生長溫度範圍（培養基） ：4-45 °C
最適生産溫度範圍（培養基1) : 1 5 - 3 5 °C 黑色素之産生 (培養基2 ) :陰性 (培養基3 ) :偽陰性 (黒色素有時於培養之較後時段中産生） (培養基4 ) :陰性 上逑試驗中所使用之培養基為； 培養基1:酵母麥芽洋菜（ISP 2) 掊養基2:胰蛋白腺-酵母萃取物培養液（ISP1) 培養基3 :蛋白腺-酵母：萃取物-鐵样菜（I S P 6 ) 塔養基4 :酪蛋白徉菜（I S P 7 ) (4 j :碳豳之可利用件
Pridhara-Gottieb基礎洋菜（ISP 9>培養基中所使用之 磺源的可利用性、藉由加入D -葡萄糖，L -阿拉伯糖， D-木糖，肌糖，D-甘露糖醇，D-果糖，L-鼠李糖， 蔗糖，棉耔糖，纖雒二糖或繭蜜糖，予以檢測^使用 此微生物之醱酵作用為於2 8 °C下進行1 4天，雖菌株於未 加入任何碩源之對照培養基中生産良好，仍需潮定碩源 之可利用性，然而，此菌株於内含D-葡萄糖，D-木糖 -14 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4规格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
411337 A6 B6 五、發明説明（κί*) ，肌糖，棉籽糖，纖維二耱或_蜜糖之培養基上之營養 生長為遠優於對照培養基中生長者β (5)細朐成分 菌株SANK 62585之細胞壁成分依B.Becker等人所逑方 法分析[Applied Microbiology，i2,421-423(1964)]。 偵測到L，L-二胺基庚二酸和甘胺酸。由此確定此菌株 之細胞壁為細胞壁類型1。金部細胞之糖成份依M.P. Lecheralier等人所逑方法分析〔Journal of Laboratory and Clinical Medicine,7：l ,934(1968)],但未發現有 恃別型式。 基於前述資料，顯然SANK 62585為屬於鍵徽菌屬，為 放射_之一屬。
Si 株 SANK 62585之鑑定為砍據 isp (The International Strep tofli yces Project) ,Berge.y's Manuna 1 of Determinative Bacteriology(第 8 販），S.A.Waksfflan: 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝
The AcUnoiiiycetes和近來之放射菌文獻之標準e將前 逑資料與已發表之已知撤生物的描述仔細比較，顯示出 顯著之不同，其意指SANK 62585應分類成一颶於鐽徽菌 屬之新種。基此，將其定為嚙碳鍵徽薗。此菌株已寄存 於通産省科學技術院醱酵研究所之永久培養收集中，且 被編為登錄號碼FERM BP-4128。 對於此轉變微生物生長所使用之培養方法並無特別限 制，且此處可使用一般用於培養微生物之任何方法。此 -1 4 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 411337 a6 __B6_ 五、發明説明l·仙） 類方法之例包括：固體培養，靜態培養，振翘培養，攪 拌培養和通氣培養。其中，較佳為好氣培養方法，卽， Μ拌培養，振盪培養或通氣培養，更佳為振盪培養。 工業目的之醱酵作用較佳以強力通氣之攪拌培養進行。 此轉變微生物生長作用之營養培養基的ΡΗ—般為ρΗ5·0 至8.0，較佳於PH6.G至7.0。 使用轉變微生物之醱酵作用較佳於1 5 °至3 5 °C ,更佳 於2 6 °至3 0°C ,且最佳於2 8 °C之溫度下進行。 方法1 進行此使用酵素水解作用之方法，為藉由培養一株轉 變微生物並藉由於醱酵過程中加入式（lb)化合物。 加入化合物之時間可視所使用之轉變撒生物的最適培 養條件而定，特別是視培養裝置，培養基之組成份，培 養溫度和其他條件而定，較佳為於當轉變徹生物之羥基 化能力開始提高時，加入式（I b )化合物。一般，於開始 培養此轉變檝生物後之，至3天為較佳。 所加入之式（I b)化合物量一般為0 . 0 1至5 . 0 %，更佳 為0.G5至2.0%，以培養基之體積為基準。 培養所需之時間可為廣泛不同，視許多因素，包括培 養條件和徹生物性質而定，但一般，以加入式（I b )化合 物後3至5天之時段為適當。 方法 2 此方法之進行為藉由將轉變微生物於少量依方法1步 -148- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ，訂 I 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（丨+ 7 ) 驟之受質存在下培養，直至微生物之羥基化作用逹到最 髙生産力。 此羥基化作用之能力視培養基種類，醱酵溫度和其他 條件而定，但其通常於培養開始後之4至5天間達到最 髙。一般於此時間終止培養。 其後將培養液令以離心，過濾等以收集細胞。較佳為 應將由此所得之細.胞於使用前，以生理食鹽水或通常之 緩衝溶液清洗。 式（I b)化合物通常與由此所得細胞於含水溶劑，例 如P K 5至9之磷酸鹽緩衝液中接觸。 水解作用較佳於2 0°〜4 5 °C，更佳為2 5 °〜3 5 °C溫度 下進行。 式（I b )化合物之濃度較佳為0 . D 1〜5 . 0 %，以培養體積 為基準。 反應所需時間視許多因素，如式（I b )化合物濃度，反 應溫度和其他條件而定，然而反應一般於1至5天之時 段内完成。 於此方法中，無細胞萃取物（cell-free extract)為 藉由以物理或化學方式，例如以研磨或超音波處理，弄 碎細胞，以作成一内含細胞之成分（包括酵素）之懸浮液 而製得。另外，其可令細胞以一有機溶劑，界面活性劑 或酵素以作成一無細胞萃物。此細胞可如方法2中所逑 -14 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 9 .裝 -"· 本紙張尺度適用中國國家標準{CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 411337 .............. --.. 年月 日ί ’一 一 86. ia 30¾.¾ 五、發明説明（) 取得其後此萃耽物為與式（I b )化合物接觸。 無細胞萃取物與式（lb)化合物接觸作用之條件為同於 方法之中所逑〇 依上逑方法，乃將一適當受質（羥基酸或内酯化合物） 與轉變徹'生物或與其内含酵素之無細胞萃取物接觸，以 將理基立_選擇性地導入受質之第6位置。具有6尽-羥 基之所欲化合物可被立體選擇性地製備，藉由使用一適 當組合，例如： ① 内酯化合物和凍土毛羅Wehmer菌株； ② 羥基酸化合物和嗦碩鏈徽闇菌株；或 ③ 羥基酸化合物和自營粉頸菌。 具有羥基之所欲化合物可被製備，藉由使用一以 適當組合，例如： ① 内醏化合物和變黑共頭霉Vui Hemingi株，或 ② 内酯化合物和總狀共頭蓉（Cohn) Schroeter菌株。 由本發明上逑方法所製得之産物，為於醱酵終了時被 發現於培養液過濾物和顔絲體中《本發明化合物為以羥 基酸或内酯之任一種型式存在旦此些型式彼此可亙變。 羥基酸化合物之一重要優點在於其可形成一安定鹽。 依此.所欲産物由f部醱酵培養液中之萃取和冋收， 例如，可依下列方法】或方法2進行。 方.法1 將ΐ部之醱酵培養液離心或使用肋滹劑如讷藻土過滹 - - I 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4規格（210X297公釐） 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 411337 五、發明説明（⑷9 ). ，以由_ Μ體和其他固體物質分離上清液。其後處理如 下： ① 上清液 當上清液内含一内酯化合物時，令其於鹼性條件（較 佳於Ρ Η1 2以上）進行水解，以打開其内酯環。其後將水 解物小心地酸化，以産生一游離羥基酸^將此酸化水解 物或内含游離羥基酸之上清液以水難溶性有機溶劑萃取 ，並由萃取物移除溶劑，例如以減壓蒸餾。適當之水難 溶性有機溶劑之例包括：脂族烴類，如己烷或庚烷，芳 香烴類，如苯，甲苯或二甲苯，齒化烴類，如二氨甲烷 ，氛仿，四氣化碩，二氛乙烷，氮苯或二氛苯；醚類， 如二乙醚或二異丙酿類，如甲酸乙醋，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙酯，和上述溶劑之任二 種以上之混合液。 ② 撒生物 將微生物餅（c a k e )與水難溶性有機溶劑混合，使得此 餅之終濃度為估混合物體積比之50至9.0% ^所得混物其 後以類似上述上清液之處理方式處理。適當之水難溶性 有機溶劑之例包括：醇類，如甲醇或乙醇；_類，如丙 酮，腈類，如乙睛或異丁腈；和醯胺類，如甲醯胺，二 甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N -甲基-2-吼咯啶酮，N- 甲基咄咯啶二酮或六甲基華礎醇三胺。 方法 2 -1 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再攝寫本頁) .裝 . 經濟部t央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 411337 五、發明説明) 將醱酵培養液於鹼性條件（較佳於Ρ Η 1 2以上），加熱或 室溫下進行水解作用，以將内酯環於破壤菌絲體之同時 被打開。培養液中之所有活性化合物被令以轉變成羥基 酸化合物之鹽，且所欲之游離羥基酸可依上逑上清液類 似處理而由混合物中被回收。 若需要，由此所得之游離羥基酸化合物可被溶於鹼金 屬鹽或鹸金屬氫氣化物水溶液中，以形成對應之鹽，其 偽依製程6中所逑步驟，將由此所得之游離羥基酸化合 物於有機溶劑中加熱脫水，以産生一具有内酯環之化合 物。 由包括游離羥基酸，一種以上之羥基酸鹽和内酯化合 物所組成之混合物，一般可以有機化學中所使用之傳統 方式分離並回收。例如，其可以各種層析技術分離並回 收，包括：經由一合成吸收劑如Sephadex LH-20™( Pharmacia 公司），A!nbei'lite™XAD-ll(Roiini 和 Haas 公 司）或Diaion™HP~20(三菱化成公司）之分配柱層析；經 由裝镇以矽膠或烷基矽膠之正式逆相柱之液體層析（較 佳為高效能液體層析）；或這些技術之適當紐合，其後 可以適當之洗提溶劑洗提以取得此化合物。 内酯化合物亦可以經由一載體如矽膠，鋁或F 1 〇 r i s i 1 (内含鎂和矽膠之吸附性柱層析精製）。 用於洗提之較佳溶劑例包括：脂族烴類，如己烷，庚 烷，石油英或石油醚，芳香烴類，如苯，甲苯或二甲苯 -1 5 2 - 本紙張尺度逋用中國國家標毕（CNS)甲4规格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ -裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（π丨） ，鹵化烴類，如二氣甲烷，氛彷，四氮化碳，二氛乙烷 ,氣苯或二氯苯，醋類，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸 丙酯，乙酸丁酯或磺酸二乙酯，和醚類，如二乙醚，二 異丙四氩呋喃，二愕烷二甲氣基乙烷或二乙二醇二 另外，此萃取物 可藉由吸附性柱層析精製，以移 除不經物。所欲之羥基酸化合物可藉由令其趿收於一吸 收性柱上且其後以一洗提溶劑，例如：含水醇，如含水 甲醇，含水乙醇，含水丙醇或含水異丙醇，或含水酮f 如含水丙酮將其洗提而取得。此類吸收劑之例包括：活 性炭，或吸收性樹脂，如A m b e r 1 i t e ™ X A D - 2或X A D - 4 (Rohm和 Haas公司），或 Diaion™ HP-10, HP-20, CHP-20 或HP-5M三菱化成公司）。 於精製作用之目的，此所欲化合物可被使用以游離羥 基酸或羥基酸鹽之任一型式，因為此兩種型式可依製程 6中所逑步驟互相轉變。 生一m 本發明化合物具有一降低血清膽固醇濃度之顯著能力 。特別地，此化合物抑制酵素条統中或由實驗動物分離 之培養細胞集統中之膽固醇的生物合成作用，其偽藉由 與3 -羥基-3-甲基戊二醯基- CoA蘧原酶（HMG-CoA)競爭而 抑制画醇生物合成之速率限制酵素，證明此化合物當被 用於人類和其他動物之治療中時，將展現出一強力的（ -1 5 3 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 —訂 411337 A6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I h ) 降低血清膽固醇功效。 測定HMG-Coft擐原_之抑.JLJSA 較佳試驗化合物抑制Η M G - C ο A還葭酶活性之能力，以 古賀等人〔Eur.J.Biochejn.2G9 ,315-3190992)〕之方 法，黑田等人〔Biocheii.Biophys，Acta，485,70~81( 1 9 7 7 ) J (其為 Shapiro 等人〔Anal.Biocheni.31,383-3S0 ,(1 9 6 9 )〕之修飾方法）之改良步驟測定。 將5 # 1之較佳試驗化合物溶於蒸餾水中之溶液，加至 4 5 # 1 内含 1 〇 〇 nt Μ 磷酸鉀緩衝液（p Η 7 4 )，0，2 m Μ〔 14 C〕 HMG-CoA, lOmM乙二胺四乙酸二鈉鹽，HUM二硫蘇糖醇 ,lOisM之NADPH f還原之菸醢胺腺甘二核甘酸磷酸鹽） 和酵素溶液（鼠肝撤粒體分割）之度應混液中《濃度為以 最終5 (3 // 1之分析混液表示。此所得混液於3 7 °C下培養 15分鐘。皮應以加入IOaI之2N鹽酸水溶液終止，以内 酯化所産生之〔14 C〕甲羟戊酸鹽。於培養2 5分鐘後， 加入1毫升〗.：1體積比之B i 〇 r e X - S含懸浮液並使用V 〇 r t e X 混合器劇烈温合此試管。其後將混合液於4°C下3Π00Χ 6 離心1G分鐘。將上清液（4G0# 1)與4.5毫升之（^1:1〇[^™ 胺閃爍作用小管（Scintillation vials)中混合並以液 體閃爍計數器测定〔14 C ]甲羥戊酸内酯。 結果示於下表5 -15 4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # .裝 訂‘ -fo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 五、發明説明（） A6 B6 試驗化合物 還原酶抑制活性（nM) 例 3 例 6 先前技術化合物 3 0.6 3 3.5 4 4.9 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所使用之先行技術化合物為如下式（X X111)日本特公 平3 - 3 3 6 9 8實施例4中所述化合物。
(XXIII) .裝 •訂. -.tv-線. 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 如由上逑結果可顯然看出，本發明化合物與3 -羥基- 3-甲基戊二醯基-CoA(其為負責膽固醇生物合成之速率決 定步驟）於由實驗動物分離之酵素条統中和於鼠肝礙条 統中競爭。因此，3~羥基-3-甲基戊二醯基-Co A之活性 受到抑制且防止膽固醇之生物合成。 本發明化合物於動物血流中展現出強力的降低膽固醇 15 5- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 ___ B6_ 五、發明説明（_上本） 之活性。此外，其毒性非常低。因此，其為可用於做為 療高脂血症和預防動脈硬化之翳藥，旦亦可做為抗真_ 劑或抗腫瘤劑。 於此目的中，式Π )和（I V )化合物可以錠劑，膠囊， 頼粒，粉末或糖漿之型式經口投予，或以靜脈注射，栓 劑等非經腸投予。 此些製藥配方之製備可藉由將本發明化合物與一種以 上佐劑混合，如賦形劑（如有機賦形劑包括糖衍生物， 如乳糖，餺糖，葡萄糖，甘露糖醇，或山梨糖醇；澱粉 衍生物，如玉米澱粉，馬鈴薯泥，α -澱粉，糊精或羧 甲基澱粉，纖維素衍生物，結晶狀纖維素，低羥丙基取 代之纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲 基纖維素鈣或内部橋連菝甲基纖維素納；阿拉伯膠，葡 聚糖和支鍵澱粉；無機賦形劑包括矽酸鹽；如輕矽酸酐 ，合成之矽酸鋁或偏矽酸鋁酸鎂；磷酸鹽，如磷酸鈣； 碳酸鹽，如碳酸鈣：和硫酸鹽，如硫酸鈣）；潤滑劑（如 硬脂酸金屬鹽，如硬脂酸，硬脂酸鈣或硬脂酸纟I ;滑石 ;矽膠體；蠟，如蜜蟠或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽 ，如硫酸鈉；乙二醇；反丁烯二酸；笨甲酸鈉；DL -離 胺酸；脂族酸鈉鹽；月桂基硫酸鹽；如月桂基硫酸鈉或 月桂基硫酸錶；5$酸鹽，如輕矽酸酐或矽酸水合物·，和 前逑之澱粉衍生物）；結合劑（如聚乙烯咄啶酮，聚乙二 醇；和類似上逑賦形劑之化合物）；崩散劑（如類似上逑 -1 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) e .....................................................................................装....................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 411337 A6 B6 五、發明説明) 賦形劑之化合物；和化學修飾澱粉纖維素，如交連洋紅 糖鈉，羧甲基澱粉鈉或橋連聚乙烯吡咯啶酮），安定劑（ 如對-羥基苯甲酸酯，如對-羥基苯甲酸甲酯或對-羥基 笨甲酸丙酯；醇類，如氣丁醇，〒醇或苯乙基醇氣节 烷銨；酚類，如酚或甲酚；硫柳汞；脱氫乙酸；和山梨 酸）；矯味劑（如增甜劑，醋或香料，如傳統使用者）； 稀釋劑等。 雖然劑量梘患者狀況和年齡及投予途徑和類型而定， 然而，例如，本發明化合物可被經口投予以0 . 0 1〜1 G 0 0 mg/kg體重（較佳G.05〜20Gmg/kg體重）之每天劑量， 以一單劑或分開數劑。 本發明某些化合物之製備以下列實施例進一步說明。 後續之製備例，及實施例A和B説明實施例中所使用之 某些起始物質之製法。其餘原料一般可購得，記載於J C S Perkin 1(1977)1200-1203，或易依如 Bull.Chem. Soc. Japan, 36,No. 3,( 1963)290-295 ® Chirality,4 No.3， (1 3 9 2 ) 1 S 3之方法製锝e 此呰實施例包括直接由衍生物單離之本發明代表性化 學物之製法。實施例所述之步驟為純粹用於説明，且其 可例如依所欲化合物之性質予以修飾，以回收所欲化合 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂. 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 -15 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 411337 A6 B6_ 五、發明説明（，吐） 例 A (4R . fiR) -fi- f P- f Π S . 2 S . fi S . S . 8 n R) - 1 . 2.fi. 7.8. -六二锊某-2 -田某-1-赛甚VZ某1 四氤 -4-弊甚-2Η-哌嘀-2-酮
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 -6.8-二禅某-2-甲基-1 .2.6.7.8.8a -六氣-1-赛甚 1 ·~ 南酪鈉 將 lflO克（0.31莫耳）（3g,5技）-3,5-二羥基-7-〔（1§,2S ,6_S,85,8ag)-6 -羥基-2-甲基-8-〔（§)-2 -甲基丁轆氣基〕 -1,2,6,7,8,8a-六氫-1-赛基]庚酸酯（pravastatin : 美國專利4，3 4 6，2 2 7製造）活在9 G Ο !B I甲醇，而加5 G hi 1 ( G . 2 4 莫耳）2 8 % w / v甲醇鈉/甲醇，加熱回流6 0小時後，冷 卻至室溫而減壓蒸除甲醇，以200ml己烷洗淨後，真空 乾燥，得1 2 (]克目的物。 A -⑴(3R.RR)-3.5-HP»-7- f i1S.2S.6S,8S.8aR) 二S, 8-二烴基-2-甲基-1,2, 6,7,8, 8a-六氣-卜萦基〕~ 南醏 以上A - ( 1 )産物全部不再精製直接溶在3 G 0 m 1水，而以 -15 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -裝 •ΤΓ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 3 5 % w / v H C 1 /水諏整為p Η 4 . 0後，減壓蒸除水。殘渣 真空乾燥後，溶在3 0 G m 1乙醇，濾除反應中生成之氮化 納。將濾液減壓濃縮而乾燥，得94克目的物。 A ( 3 ) i R)-6- f2- i (lS,2S,6S,8S,8aR)"1.2 §..a.二：^氳二基—二2二里—.星二：Li基—L乙—垄—1-.固——氮..' 將上A - ( 2 )之粗産物全部與1 G 0 m 1四氫呋喃混合，而 在冰冷攪拌下先後加38ml(0.27莫耳）三乙胺及38ml(0.25 莫耳）氣瞵酸二乙酯。在室溫攪伴1 . 5小時後，減壓蒸除 四氫呋喃，而以乙醚與乙醇之混液碾製來刺激結晶。濾 集結晶，得4 7 . 7克目的物，經由乙酸乙酯及乙醇之混液 再結晶，得無色板晶，熔點1 6 1〜1 6 3 °C ^ N MR ( 2 7 OMH z , DMSO-d β ) S p p tit ： 0 . 82 (3H，雙線，J = 6 .8 Hz); 4 . 0 7 - 4 . 1 5 ( 2 H，多線）； 4 . 2 9 ( 1 H ,雙線，J = 4 . 4 H z，可與 D 2 0 交換）； 4,23-4.35(111,多線）； 4·52(1Η,雙線，J= 6.4 Hz,可與 D2 0 交換）； 4.51-4.62(111,多線）； 5.15UH,雙線，J= 2.S Hz,可與 D2D 交換）； 5 . 4 0 ( 1 Η，寬單線）； 5·84(1Η，雙線之雙線，J = 6.2 & 9.8 Hz：); 5.90(1H，雙線，J=9.8 Hz). -1 5 9 - {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ❿ -裝. .訂. -綠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 411337 A6 B6 五、發明説明（d ) 元 素 分析：c 18 Η 26 0 . 計 算值： C : 6 7 .0 6 % ;Η ： 8 . 1 3 % 7 實 測值： c: 6 6 .8 1 % ；Η ： 8 . 3 7 % • I R (κ B r) ^ max c m _ί . 3 4 36,3339 ，3 2 2 2 ,1 7 3 0 ,12 60 ,1 2 17, 1 0 4 2 . 質 譜 (hi / e )： 3 2 2( Μ + ), 3 0 4 ，286 ，268 - c a ]较 + 1 8 8 . 6° (C =0 . 5 9 , 乙 醇 )ο 例 B (4 R · 6 R ) -6 -f ?,- Γ ( 1 s t 2 S 8_S——[ai)—二 6 -1」丄 -六氫-fi -第三 丁 基二 :甲 棊 的 烷氤 棊 -?ϊ-禪甚- 2- 甲基 -1 -萘基〕 乙 基] 四氫 -4^ 第 丁基 二 甲基矽烷 氧 基 二二瞰_酿二2二醞
{請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標竿局員工消費合作社印製 TBS =第三丁基二甲基砂烷基 將9.65克（30.0莫耳）例A所得_及6. 12克（90.Ommol) 咪唑溶在45ml二甲基甲醯胺，而在冰冷攪拌下滴加9.04 克（60.0»iffi〇l}第三丁基二甲基矽烷基氣與35ml二甲基甲 醯胺之溶液。在室溫攪拌5小時後，減壓蒸除溶劑。殘 渣涪在5 O m 1乙酸乙酯，而先後以水及飽和食鹽水洗淨 -1 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（π?) 後 ) 以無水硫酸鎂乾燥 而 過擴：， 減 壓 濃縮， 在矽膠柱驟 層 析 (己烷 :乙酸乙 SI = 2 1 ;1 ), 得1.3 .3克目的物， 無 色 固體， 經由異丙醚 再 結晶， 得 -frn· 撕 色針晶 ，熔點1 32 f^r 1 3 4。。。 元 素 分析： C 彐ο Η 5 4 〇 5 Si 2 計 算值： C : 6 5 . 4 0 % ; Η : 9 .88 % 實 測值： C : 8 5. 2 9 % ； Η : 9 ,96 % - N MR ( 2 7 0 ΜΗ z， DMSO- d 6 )ό 1 ppm ： 0 . 7 9-0. 9 2 < 2 1 Β ,多線 )； 4 . 0 7-4. 1 5 ( 1 Η，多 線） 9 4 . 2 7-4. 34 (1 Η，多 線） - 4 . 3 8 ( 1 Η ，雙線，J = 3 . 9 Hz，可 與D 2 〇交換 )； 4 . 48-4 . 6 0 ( 2H，多 線）； 5 . 3 3 { 1 Η ，寬單線） » 5 . 8 2 { 1Η ，雙線之雙線 ,j = 6.2 & 9 .8 Hz); (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) e .裝 -" 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5.92(111,雙線，』=9,0“）· I R ( K B r ) v max cm"1 : 3497,2956,2929,2857,1736,1711,1361,1257,1071, 8 3 7 . 質譜（w/e}r550(M+ ),532,493,475,343,275, 〔α ]释 + 8 9 7° ( c = (K 5 0，丙 _ )。 例 I (4R，6R)-6-([lS，2S，6S,8S,8aR] - 2—二」—丄^_2_^1 8、83〜六氣-6-第__二丁基_二_串.....基_.5夕_..院_.氣_ 蓋二8二—L....(.2.B„S_i- -1 6 1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（) -2-(4 -甲甚荣Μ基）丁醅Μ甚Ί -2 -申某-1-繁甚）7. 基）-四氩-4-第三丁甚二甲某W烷氬甚- 2Η -峨喃-2-酿！ (化合物1-71) 將0.84克（2U}-2-<4 -甲苯氣基）丁酸溶在20ml苯，而 加l.Qlml三乙胺及0.78克氣磷酸二乙酯酸，加過量4-(1-吡咯啶基）吡啶。在室溫攪拌3Q分鐘，加1.G克上例B之 産物〇更攪拌3G分後，加150ml乙酸乙酯，而依序以CH1 /水，水，飽和重硝酸鈉水及食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。分取油而在矽膠柱層析（己烷： 乙酸乙酯=4: 1 V/V),得1.31克目的物，無色泡沫。 NHR ( 2 7 0 HHZ, CDC1 3 ) δ ppm: 1.12(3H，三線，J=7.3 Hz); 2.3i(3H,單線）； 4.16-4.26(111，多線）； 4.45-4.65(211,多線）； 5.46(1H,寬單線）； 5 . 5 2 ( 1 Η，寬單線）； 5.83-5.93UH，多線）； 6.00(1Η,雙線，J=9.2 Hz); 6.81(2H，雙線，J=8.6 Hz); 7.07(2H，雙線，J=8.6 Hz). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 2 (4R . 6R) -6- f「1S.2S.H8am -2- f 1 . 2 . R . 7 . 8. 8a-六氩- fl-掷某-8-「甲栄氩甚V丁鹼 -1 8 2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 氤某Ί 甚-1-蓥某1 乙甚）四氫-4-薛某- 2H -哌喃 -2-S (化合物 1-71) 將1 . 3 1克例1之産物溶在1 G m 1四氳呋喃，而在冰冷下 加2.6ml乙酸及27,2ml Ι,ΟΜ氟化四丁基銨/四氫呋喃。 在室溫攪拌1 4小時後，減壓蒸除溶劑，加1 0 0 in 1乙酸乙 酯，依序以飽和重碳酸鈉水及食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸除溶劑β分取油而在矽腰柱層析（乙_ : 己烷= 3:1，乙酸乙酯：己烷= 3:1 ν/ν),得白色結晶 ，經從二氛甲烷與異丙醚之混液再結晶，得0.235克目 的物，熔點1 2 8 ~ 1 3 fl°C。 NMR ( 2 7 0 MHz , CD C 1 3 ) <S p p nt : 0 . 8 5 ( 3 Η ,雙線，J = 7 · 3 Η ζ ); 1·06(3Β，三線，J=7.3 Hz); 2 - 26 (3Η，單線）； 4·27-4·6ΰ(3Η，多線）； 5 . 4 5 ( 1 Η，寬單線）； 5 . 5 7 ( 1 Η ,寬單線）； 5.83-5.33(111,多線）； 5.98UH，雙線，J = 9.9 Hz); _6·77(2Η,雙線，J = 8.6 Hz); 7.04(2H，雙線,J = 8 . 6 Hz ). 例 3 (m) -3. 二禪某-7- f (1S.2S.fiS.8S.8sR) -1,2,(?，7,8,83-六氣-6-羥基-8-「（21?5)-2-(4-甲苯 -1 6 3 - f請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) a -裝 -*5J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（<k> ) 氩甚）丁轆氧某Ί -2 -申甚-1-棻甚ΐ 庠酪納鹽 (化合物1 - 71 ) 將30.0nig例2之産物溶在lml二鸣烷與Q.5tnl蒸餾水之 混液，而加0.60ml 0·1Ν NaOH,並以冰冷卻，在室溫放 置3 0分後，凍乾而得3 6 . 0 m g目的物，白色泡沫。 例 4 UR.fiR)-R-(「1S.2S.6S.8S.8ain - ί> - ί 1 . ^ . β . 7 . 8.83-六氩-6-筮三丁某二甲甚讷烷氤甚-8-「（21^)-2-1(2 ν6-二用.基苯氬基）丁醢氫基1 -2-甲基-1-萘基}乙 某）四氣-4-筮三丁基二甲甚砧烷氤某- 2Η -哌喃-(化合物 1 - 7 8 ) 仿例1,惟用0.76克（2^_§)-2-(2,6 -二甲苯氧基} 丁酸 及1 . 0克例B之産物，得1 . 2 2克目的物，無色泡沫。 S M R ( 2 7 0 Μ H z, CDC1 3 ) S ppm: 1.03(3H,三線，J=7.3 Hz); 2 · 2 7 ( 6 H ,單線）； 4 . 2 3 - 4 . 4 5 ( 2 H，多線）； 4,47-4·65(2Η，多線）； 5 . 4 4 ( 1 H ,寛單線）； 5.47(1Η,寛單線）； 5.73-5.92(111,多線）； 5. 97(1Η，雙線，J = 9. 2 Hz); 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 6·82-7.05(3Η,多線）· 例 5 (4R,6R)-6-(「1S.2S.6S.8S.8ain -2- ί 1 .2.R . 7 . -16 4~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格{210x297公釐） 411337 A6B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 8.8a -六氣- fi -輝某 ~ 8 ~ Γ f2RS)^2~(2.6~ —甲本氣甚).... 丁醯氣基]___-2-1__基二L二篆基ΐ乙基）四氣-4-羥基-2』二 m m -2-m (化合物 ι-?8) 仿例2，惟用1 . 1 7克例4之産物及2 3 . 7 IB 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得Ο . 4 8克目的物，熔點1 2 5〜1 2 7 °C。 N M R ( 2 7 Ο Μ H z , CDC 1 3 ) δ ρ ρ βι : l.Q0(3H，三線，J=7.3 Hz); 2 . 2 7 ( 6 H ,單線）； 3.38(1H，寬單線）； 4.34(1H，寛單線）； 4.47(1H,三線，J=5.9 Hz); 4.50-4.65(1H,多線）； 5.49(2H,單線）； 5 . 8 1 - 5 . 9 4 ( 1 H，多線）； 5·97(1Η,雙線，J=9.9 H2); 6 . 8 5 - 7 . 0 2 ( 2 H，多線） 例 6 f 3 R 5 R ) U -二揮某-7 - L f LS .^S.BS.SS.SaR] -1.2 .6.7.8.83-六氩-6-越某-8-「-二甲茱氫甚） 丁醯氫基Ί -2 -甲基-1.-繁甚ΐ 康酞納鹽 (化合物 1 - 7 S ) 仿例3，惟用3 0 . 0 m g例5之産物及0 . 5 8 m 1 D . 1 N N a Ο Η ，得33. 9ng目的物，無色吸濕性粉末。 例？ (4R . 6R) -fi- f riS.2S.6H8ain -1?.- ( 1 . ί> . fi . 7 . -1 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _訂 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 411337 A6 B6五、發明説明hn) 8.?^ -六氣- fi -筮三丁某二甲甚趵烷氫某-8- Γ (2RS)-2-(2 -異丙苯氣基）丁醯氧基]-2 -甲某-1-菊基V乙―基） 四氣-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-2 Η二哌喃-2-酮. (化合物 1 - 8 2 )仿例1 ,惟甩Q . 9 2克（2以）-2 -(異丙苯氣基）丁酸及1 . 0 克例Β之産物，得0 . 7 6克目的物，無色泡沫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MR (2 7 ΟΜΗ ζ , CD C1三 丨） δ ppm： 1 ,15 (3H 1 ——- 線 ,J = 7 . 3 Hz ); 1 .2 0 -1 . 2 8 ( 6H ”多 線 )； 3 .3 0 - 3 - 4 8 ( 1 Η ，多 線 ); 4 .34 (1 H，多線）； 4 .40 -4 . 6 1 ( 2ΙΪ ，多 線 )； 4 .68 (1 Η a —- 線 ，J = 5 . 9 Hz ); 5 .43 (1 Η ，寬 tdt* 線） * * 5 > 4 9 (1 Η 宙 y C3E3 単 線）； 5 _ 76 -5 . 88( ia ，多 線 )； 5 .9 7 ( 1 Η 雜 »又 線 s J = 9 . 9 Hz ); 6 71 (1 Η 錐 1 _3ζ. 線 ,J = 7 . 9 Hz ); 6 *93 (1 Η ，三 線 ，J = 7 . 9 Hz ); 7 09 (1 Ιί ，-> 線 ，J = 7 . 9 Hz); 7 -23 (1 Η 槪 » J5?L 線 ，J = 7 . 9 Hz). 例 8 , 8S , 8aR ] . 7., 8」—8 a -六氣-6-羥基-8-「（2RS)-2- (2 -異丙笨氣基）T -1 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -裝. -訂. η -轉,' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（fW ) 醯氣基1 -2-甲基-1-赛基ΐ乙基）四氣-4-羥基-2H- 喔:-酿二2二胤..（化合物卜8 2 ) 仿例2，惟用700mg例7之産物及14·0ηι1 1.0Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得470nig目的橄，無色泡沫。 M MR(2 7 OMHz, CD C1 3 ) δ ppm: 1. 08 (3H，三線,J= 7 . 3 Hz); 1.14-1.2]. (6H，多線）； 3.20-3.40(111，多線）； 4 · 3 0 - 4 _ 5 0 ( 3 Η，多線）； 4.δ2(1ίί，三線，J=5.9 Hz); 5 . 3 9 Π H ,寬單線）； 5 . 5 3 ( 1 H，寬單線）； 5.75-5.85(111,多線）； 5 . 9 3 ( 1 Η，雙線，J = 9 . 9 Η z ); 6 . 6 9 Π Η ,雙線，J = 7 · 9 fi ζ ); 6.89( ]Η,三線，J = 7.9 Hz); 7.07(1H，三線，J = 7.3 Hz ); 7.18(1H，雙線，J=7.9 Hz). 例 9 —(—31」——5—1—)—- 3，5 -二羥-基-7- ( (1 S , 2 S , 6 S , 8 S , 8 a R 1 -U2 .β.7. 8. 8a-六氣-6-锊甚-8-「（2im-2-(2-·丙某茏 氣,蓋.1_..工.氯—...基JL.二—2—二见..基—二 1 二養—基）_庚..酸.....鈉鹽 (化合物 1 - 8 2 ) 彷例3，惟用3 0 . 0 m g例8之産物及0 , 5 7 m 1 0 . 1 N H a 0 Η -1 6 7 - 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝 訂 411837 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（以） ，得2 8 . 6 in g目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 〇 < 4 R . 6 R ) - 6 - ( Γ 1 S . 2 S . 6 S , g S . 8 a R Ί - 2.- ( 1 , 2 . 6 , 7 , 8.8a -六鐘；- ft -筮三丁某二甲某职？烷氣某-8-「（2RS)-2-(2 -甲茉氤甚）T鹼氬基1 -2 -甲基-1-窓甚1 7.某） 四氩-4-筮三丁甚二甲甚讷烷葡某- 2H -哌喃-2-醐 (化合物 1 - 6 9 ) 將6fl0mg(21iS)-2-(2·"甲苯氣基）丁酸溶在5ml無水二氣 甲烷後，在攪拌冰冷下加0.53ml草醯氯及數滴二甲基甲 醱胺。在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除所有多餘之草醯 氛及溶劑。 將油狀醯氣産物溶在5 m 1二氯甲烷，而在冰冷下滴加 8 5 0 m g例B之産物輿5 m ].吡碇之溶液。冰冷下攪拌3 ί)分後 ，倒入5 0 m 1冰水中。次以2 0 0 m ]乙酸乙酯萃取而依序以 H C 1水，飽和重硪酸納水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸ΙΜ乾燥，減壓蒸除溶劑，在砂膠柱層析（己烷：乙酸 乙酯=6 : 1 ν/ ν )，得6 71 m g目的糨，無色泡沫。 NMR(270MHz, CDC 1 3 ) ppm: 1·13(3Η,三線，J=7.3Hz); 2.25&2.28(共311，各單線}; 4 · 1 0 - 4 . 6 0 ( 3 Η，多線）； 4.G?(1H，三線，J=5.9 Hz); 5 . 4 ί ( 1 L寬單線}; 5.50&5.53(共111，各寬單線）； -1 6 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（士？） 5 . 7 8 - 6 0 5 ( 2 Η，多線}; 6 . 6 5 - 6 . 7 8 ( 1 U ,多線）； 6.80-6·93(ίΗ，多線）； 7.03-7.2(1(211，多線）.例 1 1 β二 i—丄之.乙』_S_，—S_S」—二—2 二—丄丄 12i__t 二6.二羥.蓋二;二丄丄2iSl 二2_二(_2 二蓋 1_基__)_工一 酸氯—.基，—1—.—:― 2_.:.串—.基二 1二惹—...U—.乙_畫）S..氫._ 二 4二.瘦—二 _211—二_ 敝败二2二胤.（化合物 1-69) 仿例2，惟用5 9 0i«g例1G之産檢及ll.fiml 1.GM氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得2 2 0 m g目的物，熔點1 5 2 - 1 5 5 °C。 N M R(2 7 Ο Η H z, C D C1 3 ) S ppm: 2.20&2.23(共3(1，各單線）； 4.20-4.6〇(311,多線）； 4 . 6 2 - 4 . 7 5 ( 1 H ,多線）； 5 . 4 U 1 Η ,寬單線）； 5 . 5 1 & 5 . 5 6 (共1 Η ，各寬單線）； 5·8〇-6·05(2Η,多線）； 0.63*·6·93(2Η,多線）； 7,02-7.20(21多線）. 例 1 2 ( 3 R，5—R丄-3 , 5 -二羥基-7 - ί Π S . 2 S , 6 S，8 S . 8 a R 1 -1,2 ,6，7 -六氣-6 -羥基-8 - Γ ( 2 R S ) - 2 - ( 2 -甲苯氧基).工—皇1 蓋.1—二2二里1二1—:替J」—i—Sl-鈉—1_ (化合物 1 - 6 9 ) -1 6 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ -裝 .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部t央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（48 ) 仿例3,惟用3Q.E3mg例11之産物及0.6 0ml ϋ.ΙΝ NaOH ，得33.6mg目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 3 (4R .fiR) -β- ( Γ 1S.2S.fiS.8S.8»Rl -2 - f 1.2.6.7. 8. 8a -六氤-fl -镇三丁基二甲基石々烷窗基-8-「（2RS)-2-(2,6 -二氛苯氣基）丁醯氣，基Ί -2 -甲基-卜菊基ΐ乙基」_ 四氤-4-镇三丁甚二甲某的烷氩甚- 2Η-_喃-2- _ (化合犓 1 - 1 〇 9 ) 仿例1 ,惟用〇 . 7 8克（2 U ) - 2 - ( 2，6 -二氣苯氣基）丁酸 及1.0克例Β之産物，得1.56克目的物，無色油。 NMR(270MHz, C I) C 1 3 ) δ ppm: 1.02-1.12(3H,多線）； 4.23-4·33(1Η,多線）； 4.35~4.50(111，多線）； 4.50-4.66(11{,多線）； 5·00(1Η，三線，J=5.3 Hz); 5.40-5·70(2Η，多線）； 5.76-5.9fl(lH,多線）； 5. 96(1 Η,雙線，J = 9. 9 Hz); 6.90-7.05(111，多線）； 7·20-7·35(2Η，多線）. 例 1 4 ζ2.-. ,L·_7..,.-
8丄§__3_二_^_氮二_—6__ 羥—基二8_:— _丄—C2XS丄二】二 m:.二_氣—荒.氮―基」一工. 驗_...氨_蓋._.1....二2二里..基_ r.丄：：.萘...蓋..1._.....乙.基_丄M _Ml ~ 4 -羥.基-2.H -17 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ❿ 裝. 1 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1M ) 掀喃-2 -酮 (化合物 1 - 1 0 9 > 彷例2，惟用1 . 4 1克例1 3之産物及4 3 . 3 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0 . 2 9克目的物，熔點1 0 7 - 1 (1 9 °C。 NMR(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm: l. 0?(3H，三線，J = 7.3 Hz ); 4.26-4.43(211，多線）； 4 . 5 3 - 4 · 6 5 ( 1 Η，多線）； 4.91(1H,=^ ,J=5.3 Hz); 5.54(2H，寬單線）； 5.80-6.02C2H，多線); 6.91-7. 03(1H,多線）； 7. 2 5 - 7 . 3 2 ( 2 H,多線）. 例 1 5 , 5 R )复l」L—-l^Z. j 左氫二£L_ 羥良二二1U.二二氛產1」 工ϋ盖丄二用.….基-：ι -赛基ΐ庚酸納鹽 (化合物 1- 1 G 9 ) 仿例3 ,惟用3 0 · G m g例1 4之産物及0 , 5 4 m 1 0 . ] J N a Ο Η ，得3 3 . 2 m g目的物，無色吸濕性粉末β
例 1 6 (ig—，_ Si)二 6.二丄丄丄S_ 一』；』j」——8^i—L 去氫.二6.:_第二_工_盖..二.里，基砂—览....复蓋.L2_R.S丄二^ .〔..3.二甲—蓋..氨.，基..）..."1"....酸_..氯__基_.....1....: 2.二用...基二丄二―惹..羞..1.......乙—基_丄 m. .M. ζΑ.ζΜ. Η..Χ. a_, ^ 5^_ SL.M. (化合物]-7 0 ) -1 7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ，訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 仿例1，惟用1 . 〇克例B之産物及0 . 7 1克（2 E ) - 2 - ( 3 -甲苯氣基）丁酸，得1.30克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 1.07(311，三線，J = 7.3 Hz); 2 . 2 9 ( 3 Η ,單線）； 4 . 2 6 ( 1 丨ί，多線）； 4.37-4.55(2!1，多線）； 4.5 8(111,三線，11 = 5.3 112); 5.39(iH，寬單線）； 5·47(1Η,寬單線）； 5 . 8 1丨〖，雙線之雙線，J = 5 . 9 & 9 . 2 H ζ ); 5 96 ( 1Η，雙線，J = 9 . 2 Hz ); 6 . 6 2 (1. H ,多線）； 8 . 7 4 ( 2 Η，多線）： ?.10(1Η，三線，J=8.6 Hz). 例 1 ? —dm...L...m_S」_5_S· .8S,8an -2-il，2,6, 7 , &_，. 8 a -六氣.-6 -羥基-S -「（ 2 I? S ) - 2 - ( 3 -甲来氫基）T 齔蓋蓋丄二2二里.基—二1二篕蓋_}...乙基）四氣-4-羥基- 2H-哌喃__二2_二酮_.(化合物 1-70) 仿例2，惟用1.15克例16之産物及38.Qral 1.0M氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得（K46克目的物，熔點147-149 °C。 N H R(2 7 Ο Η H z, C D C1 3 ) δ ppm: 1.07(3H,三線，J=7.3 Hz); 2 . 3 0 ( 3 H，輩線）； -1 7 2 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明) 4.25-4.53(3H，多線）； 4.56(1H，三線，J=5.9 Hz); 5.43UH，寬單線）； 5 . 58 ( 1H ,寬單線）； 5.87(1H，雙線之雙線，J=5.9 & 9.9 Uz); 5.99(1H,雙線，J = 9.9 Hz); 6.60-6.80(3H，多線）； 7·13(1Η，三線，J=7.3Hz); ，—6 —, 7,8,8a -六氣-6-锊基-8- Γ (2RS)-2-(3-甲茱氬甚） HJT氳—基丄二2；二租.蓋^1二審_.基.丄.....庚.11盟 (化合物 1 - 7 0 ) 仿例3，惟用3 0 . 0 m g例1 7之産物f及0 . 6 0 m 1 fl . 1 N N a Ο Η ，得3 3 . 1 m g目的物，無色趿濕性粉末β 例1 9 (篮』1)二g—二1丄_ 2 丄」」—，』」—，— -六氣-6-第三T基二甲甚砘烷氬甚-8- Γ (2RS)-2-(2 -淖茉氳甚）丁醯氫某1 -2 -甲甚-1-棼甚）7,甚）四 氫簋_1工_基Hi氣基：2JL:l喃二2—-酮 (化合物 1-100) 仿例1,惟用1.0克例B之産物及0,94克（2^J)-2-(2-溴苯氣基）丁酸，得1 . 4 2克目的物，無色泡沫。 N M R { 2 7 0 Μ H z , C D C1 3 ) δ ρρι: 1.12(3H，三線，J=7.3 Hz); -17 3- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲁 -裝 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（) 4 . 2 9 U Η ,多線）； 4 . 4 3 - 4 . 6 0 ( 2 Η，多線）； 4.73UH，三線,J = 5 . 3 Hz); 5 . 4 3 ( 2 Η，寛單線）； 5.77(1H,雙線之雙線，J=5.9 & 9.2 Hz); 5.93UH,雙線，J = 9.9 Hz); 6.75-6.85(211,多線）； 7.10-7.22(1H,多線）； 7.50(1Η，雙線，J=7.9 Hz). 例 2 0 二S二S , SLAaJ丄二2二」.」丄2」1，丄，—
Lis二 羥i士 皇-蓋丄工_见 M_蓋…1—二2_二.里基—_基」一乙―基」—里—直二JL·：—經.基—'2—R:—贩…喃—., 二2.二胤_ (化合物 1-100) 仿例3，惟用1 . 3 3克例1 9之産物及4 0 . 3 ra 1 1 . 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0 . 5 7克目的物，熔點1 6 0 - 1 6 2 °C。 NMR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 +DHS0-d 6 ) 3 ppm: 1 11 (3H，三線，J = 7 . 3 Hz ); 4.27UH，多線）； 4.35-4.60(211,多線）； 4.68UH,三線，J = 5.9 Hz); 5 . 4 3 Π Η，寬單線}; 5 . 5 7 ( 1 Η ,寬單線）； 5.SU1H，雙線之雙線，J = 5.i) & 9.9 Hz); -1 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 -裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（「衫） 5.95UH，雙線，J = 9.9 Hz>; 6.76-6.90(21!，多線）； 7 . 1 7 - 7 . 2 8 ( 1 Η ,多線）； 7.51UH,雙線，J = 6.6 Hz). 例 2 1 (3R.5R)-3,5-二羥基- 7-{ (1S.2S.6S.8S.SaRl -1.2 ，8 a 二六—— 氬_ ~ 6 -羥基-8- Γ (2RS)-2-(2-溴采氬基） Ίϋ氧基蓋二1^__基__1庚酸鈉鹽 (化合物 1 - 1 0 0 ) 仿例1,惟用30.0mg例20之産物及G.53jnl 0.1N NaOH ，得34.1ntg目的物，無色吸濕性粉末。 例 2 2 Lm-Ll - 6 - , 2 S , 6 S , 8 S , 8 a R 1 -2- i 1.2,6,7, 8,8a -六氣-6-第三丁某二甲甚碑烷氩某-8-「QRS ) --ίΑ.二氣1靈_氬_基_) 丁醯氣基]-2 -甲基-1-蓥某1乙基）四氤 二生第.三：Π.二 _SL 基 二败_籃„二1二祖_. (化合物 1 - 9 9 ) 彷例1 ,惟用0 . 7 2克（2 y ) - 2 - ( 4 -氣苯氣基〉丁酸及1 . 0 克例B之産拗，得1 . 3 0克目的物，無色泡沫。 Ν Ηβ ( 2 7 0 Η H z , C D C1 3 ) δ ppm : 1 . 1 3 ( 3 U，三線，J = 7 . 3 Η Z ); 4.34 (1H，多線）； 4 . 4 3 - 4 . 6 5 ( 3 H ,多線）； 5.44(1H,寬單線）； 5 . 5 1 Π. H ,寬單線）； -1 7 5 - 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) e -裝 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（〇 ) 5.87UH,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5.96-6.07(111,多線）； 6.83-7.05(4{1，多線）. 例 23 ljLE_^6_RJ_-..6 - ( Γ lS.2S.6S.8S.8aRl -2- ί ΐ.2,6.7. S」—8—a -六氣-6 -萍基-8-「（2RS)-2-U-S茉氫某）丁鹼 氣.蓋J„-2-申基-1 -葳甚17：甚}四g - 4-禪甚- -腑喃 二2_二風_ (化合物 1 - 9 9 ) 仿例1,惟用1.20克例22之産物及24,6ml 1.0M氟化四 丁基銨/四氫眹喃，得.0.30克目的物，熔點149-150。〇。 N H R ( 2 7 0 Μ H z , C D C 1 3 ) 3 p p m ： 1.07(3H，三線，J = 7.3 Hz); 4 . 3 E3 - 4 . 5 2 ( 3 H，多線）； 4.50(1H，三線，J=5.9 Hz); 5 . 4 2 ( 1 H，寬單線 > ; 5 . 5 6 U H ,寬單線）； 5.36UH,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5 - 9 7 ( 1 H，雙線，，丨=9 . 9 H z ); 6.75-7.0M4H，多線）. 例 2 4 - 3,5 -二羥基-7 - { (1 S , 2 S . fi S · 8 S · 8 a R Ί - 1 . ，_.β..，1」—U』二.SL蓋二ϋ蓋二.8—二.....〔（2RS) -2- U-氟笨氧基） 工—m丄二2.:.里..盖__-丄二策—废—酸..Ml. (化合物 1 - 9 9 ) 彷例3 ,惟用3 0 . fl hi g例2 3之産物及0 . 5 9 m 1 0 1 N N a 0 Η -1 7 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} e 裝 .、ΤΓ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（·>.Γ) ，得35. lmg目的物，無色趿濕性粉末。 例 2 5 (4R . 6 R ) - β - (「1S.2S.6 5；.SS.?^R~I -2- f 1.2.6.7. 左 _氬_二6 二第三 31 蓋—二―二丄 ims..jil 氮 -.2 -甲基-1-萘基 1 乙基） S..氬.二.4.二第_三_ 工―蓋.二.里―基.抱—H—1:2J二 1.___二2_ (化合物 1 - 7 5 ) 仿例1 ,惟用7 0 8 m g ( 2 ) - 2 - ( 2 , 3 -二甲苯氣基）丁酸 及1.0克例B之産物，得1.25克目的物，無色泡沫β N M R ( 2 7 0 Μ H z , C D C1 3 ) δ ppm: 1.14(3H，三線，J=7.3 Hz); 2.17&2.20(共311,各單線）； 2,26&2.28(共311，各單線）； 4 . 00-4 . 8M4H，多線）； 5.41(1H,寬單線 5.50(1H,寛單線）； 5.78-6 · 05(2H,多線 > ; 6 , 6 0 ( 1 H ,多線）； 6.77 (1H,多線}; 6 · 9 6 ( 1 Η ,多線）. 例 2 6 ( 4 R , 6 R) - 6 - ( - Γ 1.2,6.7. §_—,_§_3_二^—氳二i 二經^二ji_ 二( 2 RS)-2-(2,3-二甲茱氳某）丁 醯氣基1 -2 -甲基-1-禁某1 某）四氣-4-撣甚- 2H- (化合物 1 - 7 5 ) _ 17 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 請 先 閲 背 面. 之 注 意 事 項 填 寫 本. 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（) 仿例2 ,惟用1 . 2 5克例2 5之産物及3 3 . 8 m 1 1 · Ο Μ氟化四 丁基鞍/四氫呋喃，得187tng目的物，熔點148~150°CP N M R(2 7 Ο Η Η Z , C D C 1 3 ) δ ppm: 1.09(30，三線，J=7.3 Hz); 2.12&2.15(共38，各單線）； 2.22 & 2.2M 共 3H ，各單線）； 4.30-4.55(38，多線）； 4·67(1Η，三線，J = 5.9 Hz ); 5 . 4 G ( 1 Η，寛單線）； 5 . 5 5 ( 1 Η，寬單線）； 5.83UH,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.2 Hz); 5. 96(1H,雙線，J = 9 . 9 flz); 6.60(1H,雙線，J=7.9 Hz); 6. ?3(1H,雙線，J = 7.3 Hz); 6·95(1Η,三線，J=7.3 Hz). 例 2 ? (.^R.SR^-^.5-^ W m - 7- f MS.2S.fiS.8S. 8 ^ R 1 - Ί . P. .6.7.8.83-六氤-6-輝甚-8-「（21?；；)-2-(2.6-二甲茏氫甚） 丁醣氬某1 -2-φ基-1-棻基）康酚納鹽 (化合物 1 - 7 5 ) 仿例3，惟用2G.6mg例26之産物及0.4Gml 0.1Ν NaOH ，得25.Oing目的物，無色吸藏性粉末。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事项再蜞寫本頁) 例 28 ( 4R . R R) -6 - (「1S.2S.6S.8S.8ain -2- f 1 . 2 . β.7. 8,83-六氣-6~第三丁基二甲基讷烷氬某-8-「（2尺；；）-2- -178-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） Α6 Β6 五、發明説明（ί?7 ) (4 -氣茱氣甚）丁醱氩甚Ί -2-甲某-1-赛甚ΐ Z.甚）四 氣-4 -筮三丁甚二甲甚矽烷氬甚-2Η -哌喃-2-酮 (化合物 1 - S 6 ) 仿例1，惟用730mg (2RS卜2-(4 -氯苯氣基）丁酸及1.0 克例B之産物，得1.42克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz , C D C1 3 ) δ ppm: 1·12(3Η，三線，J = 7.3 Hz); 4.12-4.66UH，多線）； 5.44UH，寬單線）； 5.43UH,寬單線）； 5·82-6·06(2Η，多線); 6.85(2Η,雙線，J=9.2 Hz); 7·22(2Η,雙線，J=9.2 Hz). 例 29 f 4R . BR) -fi- f Γ 1S.2S -2 - f T .fi . 7 . 8. 8a -六氩-β-揮某-8-「（2RS)-2-(4U 氩甚）丁醯 氩某Ί -2 -申某-1-赛某ΐ 乙某）四氩-4-撣基- 2Η -哌喃 -2 -圈 (化合物 1 - 3 6 ) 仿例2 ,惟用1 . 4 2克例2 8之産物及3 8 , 0 in 1 1 . 0 Η氟化四 丁基銨/四氮呋喃，得653mg目的物，熔點14fl-142°C。 Ν Μ β ( 2 7 Ο Μ H z , C D C1 3 ) ά ppm: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 1 . 0 6 ( 3 Η，雙線，J = 7 . 3 H ζ ); 4 . 3 0 - 4 . 5 0 ( 3 Η，多線）； 4.53UH,三線，J = 5.9 Hz); -1 7 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（丨73 ) 5.41UH，寬單線）； 5 . 56 ( 1H，寛單線 > ; 5.86(1H，雙線之雙線，J = 5.9 & 9.fl Hz); 5.97(iH,雙線，J=S.9 Hz); 6.83(211，雙線，3 = 9.2 Hz); 7. 21(2 II,,J=9.2 Hz ). 例 30 (3R.!5Rm-二辉基-7- ( Π S , 2S , 6S , 8S , 8aR 1 - K 2 .6.7.8.83-六氣-6-輝某-8- Γ (2RS)-2-(4-氣篆氣某） 丁轆氳某1 -2 -坩某-1-_甚）庠酴鈉鹽 (化合物 1 - 9 6 ) 彷例3，惟用21,7mg例29之産物及0.42ml 0.1N NaOH ，得2 fi . 3 m g目的物，無色吸濕性粉末。例 3 1 (4R . 6R ) -6- (「1S.2S.fiS.8S.fUm -2 - f 1 . 2 . 6 . 7 .Ur -六氩- ft -笛= 丁某二甲某碑烷氬基-8-「（2RS)-2-(4-甲荣氬甚）丁醅氫甚Ί -2-甲某-1-彗甚ί 甚）四 氣- 4- ¾三丁某二申甚矽烷氬某-2Η -脈喃-2- _ (化合物 1 - 2 7 9 ) 仿例10,惟用600mg (2^_§)-2-(4 -甲苯氧基）-2 -甲基 丁酸及1.32克例B之産物，得1.51克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z, C D C1 3 ) δ ppm : 1 · 45 (3H，單線）； 4 . 2 5 - 4 . 5 0 ( 2 H，多線）； 4.52-4.72(1!{,多線）； ~ 1 8 0 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e -裝 .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（* ) 5.47(1H,寬單線）； 5 . 53 (1H，寬單線）； 5.82-5.^}5(111,多線）； 5.99(1H,雙線，J=9.2 Hz); 6·83(2Η，雙線，J=8.6 Hz); 7 . 04(2H,雙線，J = 8 . 6 Hz) · 例 32 (4R . RR ) -β- ( MS.2S.6S.8S.8aRl -2- f 1.2.6.7. 8.8a -六氤- -揮甚-8- Γ -甲某氫甚）-2 -甲 甚丁鹼氩甚Ί -2 -甲基-1-棻甚ΐ 某）四氩-4-藓甚-2Η-脈喃-2-酮 (化合物 1 - 2 7 9 ) 仿例2，惟用1 . 5 0克例3 1之産物及3 0 . 4 m 1 1 · 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得840mg目的物，無色泡沫。 NHR(270MHz, CDCla ) S ppm: 1.40 & 1.46(共 3H ，各單線）； 3.93-4.20(1Ιί,多線）； 4.35 (1H，多線）； 4. 50-4.65( 1H ,多線）； 5.51(2H,寬單線）； 5.80-5.92(1H,多線）； 5 ·98( 1H ,雙線，J = 9. 9 Hz); 6 . 78(2H,雙線，J = 8 . 6 Hz); 7.03(2H,雙線，J=8.6 Hz). 例 33 二輝某-7- f (1S.PS.fiS.8S.8al?1 -1.2 ~ 1 8 1 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝 -訂. ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明) .6.7.8.8a -六氣-6-辉基-8-「（2RS)-2-(4 -甲笨氣某） -2-甲某丁醅氬某Ί -2-甲某-1 -棻基）_酿納鹽 (化合物 1 - 2 7 9 ) 仿例3，惟用30.1mg例32之産物及0.53ml 0.1N NaOH ，得29.7rag目的物，無色趿濕性粉末。 例 34 f 4R . 6R ) - 6 - f Γ TS.2S.fiS.8S.«aR] -2- ί 1.2.6.7. 8,8a -六氣-6-第三丁某二甲甚矽烷氩甚-S-「eRS)-?.-(2 -甲甚-1-蓥氩某）下醅氩某1 -2-φ甚-1-键甚ΐ π 基）四氤- 4-¾三丁甚二田某讷烷氣某- 2Η-脈喃-2-丽 (化合物 1 - 3 6 9 ) 仿例1,惟用830mg(2U)-2-(2 -甲基-1-萘氣基）丁酸 及1.0克例B之産物，得1.52克目的物，無色泡沫。 fj HR ( 2 7 0 MHz , CD C 1 3 ) δ ppm： 1.05(3 Η，三線，J = 7. 3 Hz); 2 . 4 8 ( 3 Η ,單線）； 4 . 2 3 ( 1 Η ,多線）； 4 · 3 7 ( 1 Η，多線）； 4.57 (1H,多線）； 4.72 (1H，多線）； 5.45(1H，寬單線）； 5 . 5 1 ( 1 H，寬單線）； 5.85(1H，雙線之雙線，J=5.9 & 9.9 Hz); 5.98(1H，雙線，J=9.9 Hz);-182- (請先閒讀背面之注意事項再填窝本頁) Ο -裝 .、Tr. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部_央標準局員工消费合作社印製 4U 邮_^_五、發明説明l·8»') 7.20-7.33UH,多線）； 7.37-7. 60(3 Η,多線）； 7.75-7.82(lH,多線）； 8.10-8·23(1Η,多線）. 例 35 UR . 6R ) -6 - ( Γ 1S.2S.6S.8S.8aRl -2 - (1,2, -六 g-fi -镩甚-8-「（2RS)-2-(2 -甲基-ΐ-赛氣基） 丁醅氩某1 -2 -珥某-1-蔟甚1 某）四氣-4-鄉某-2Η- 哌喃-2-_ (化合物 1 - 3 6 9 ) 仿例2，惟用1 · 5 2克例3 4之産物及3 6 . 0 m 1 1 · 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0.79克目的物，泡沫。 N MR { 2 7 0 Μ fl z, CDC1 3 ) δ ppm: 1,01(3Η，三線，J=?.3 Hz); 2 . 44 (3H，單線）； 3 . 53 ( 1H，多線）； 4.27(1H,多線）； 4 · 4 6 - 4 . 6 4 ( 2 H ,多線）； 5.36(1H，寬單線）； 5.4U1H，寬單線）； 5·76-6·03(2Η，多線）； 7.25(1Η，多線）； 7 .3 6 - 7 . 6 0 ( 1 Η,多線）； 7 77 (1Η，雙線，J=9_ 3 Hz); 8.16(1H，雙線，J=7.9 Hz). 例 36 (3R.5n-3.5-二輝某-7- f MS./!S.RS.8S.8aRl -1.2 -1 8 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) e -裝. ,、ej, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ .6.7.8.8a-^ M - M -R- f (2RS)-2-(2 -申基- l- _ 氬基）丁酿氩某1 -2 -申某-1-赛甚）庠酿納鹽 ί化合物 1 - 3 6 9 ) 仿例3,惟用25.3ntg例35之産物及0.46ml 0·1Ν NaOH ，得29.8mg目的物，無色吸濕性粉末。 例 3 7 iJLUjj—士丄丄 8—S，8 a R 1 -2- ( 1.2.6,7, 8,83-六氣-6-镇三丁某二申某码烷氩基-8-「（21^)-2-m一..童基」_.2...-.甲基-ΐ-赛基）乙基）四氩-4-第三 丁基二申某种„院氣某- 2Η -脈喃-2~~獅 (化合物 1 - 6 5 ) 彷例惟用0.66克（2^_§)-2 -苯氣基丁酸及1.0克例Β 之産物（，得1 . 2 0克目的物，無色泡沫。 N M R { 2 7 0 M Hz , CD C 1 3 )4 ppnt: 1.12(3H，三線，J = 7.3 Hz ); 4 · 1 5 - 4 7 0 ( 4 H，多線）； 5.44(1H，寬單線）； 5.48-5.60(111，多線）； 5 . 8 0 - 6 · G 5 ( 1 Η，多線）； 6.85-7.05(3H,多線）； ?·27(2Η，三線，J=7.3 Hz). 例 3 8 ( 4 R . R ) - fi - i 「1S.2S.6S.8S.8?iRl ί T . ^ . fi . 7 . Ha..-.六氣-β-羥基- 8-「（2RS)-2 -荣氬甚丁醯S某1 -2 -甲基-1-禁某}乙基）四氤-4-羥某- ?H -哌喃- 2- _ -18 4- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) # -裝 訂· 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） UJLXOO i A6 B6 五、發明説明（） (化合物 1 - 6 5 ) 仿例2，惟用1 . 1 0克例3 7之産物及3 7 · 7 m 1 1 · 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得〇 . 2 9克目的物，白色結晶， 熔點 1 2 Q - 1 2 2 °C。 NMR(270MHz, C D C1 3 + D H S 0 - d 8 ) S ppm: 3.85-4. 65(4 Η,多線）； 5.35-5.63(2Η，多線); 5.78-6.03UH，多線）； 6.87(2H,雙線，J=7.3 Hz); 6.95(1H,三線，J = 7. 3 Hz); 7.26(1H，三線，J=7.3 Hz). 例 33 nR.-ΗΙΠυ-二镩某-7- f (1S.2S.fiS.8S.8ain -1.2 .6.7.8.8a -六氣-β-挥某-8-「（2RS)-2-(2-^ 氤丁醱 S 某1 -2-申甚-1 -茺甚1 审酸納鹽(化合物 1 - 6 Μ 仿例3，惟用30.Gmg例38之産物及fl.62ml 0.1Ν NaOH ，得3 2 . 5 m g目的物，無色級濕性粉末β 例 40 ( 4 R . 8 R) - 6 - f Γ 1S.2S.6S.8S.8aR] -2 - (1.2.6.7. -六氣- fi -第三丁甚二申某讷烷氬某-8-「（2RS)-2-(3.4 -二甲茱Μ某）丁醅S甚1 -2-申甚-1-瑟甚）乙基） 經濟部"央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 四Μ -4 -第三丁某二甲基狗烷氳基- 2Η -脈喃-2-酮 (化合物 1 - 7 9 ) 仿例1 ，惟用1 . 3 8克（2以）-2 - ( 3，4 -二甲苯氧基）丁酸 及1.G克例Β之産物，得1.38克目的物，無色泡沫。 - 1 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（i 84 ) N M R ( 2 7 Ο Μ H z, C D C1 3 ) δ ppm : 1.06(3H，三線，J=7.3 Hz); 2 . 16 (3H，單線）； 2.17(3H，單線）； 4 . 2 ? ( 1 H，多線）； 4.40-4.62(2{]，多線）； 5.40(1S，寬單線 5. 47 (1H,寬單線）； 5.82(1H，雙線之雙線，J=5.9 & 9.9 Hz); 5.3 6(111，雙線，]=9.9 112); 6.55(1H，雙線之雙線，J = 2.6 & 7.9 Hz); 6 . 73 ( 1H，雙線，J = 2 . 6 Hz); 6.95(1H，雙線，J=7.9 Hz). 例 4 1 ( 4 R . β R ) - 6 - f「~IS.2S.flS.8S.8aRl -2 - f 1 . 2 . Π . 7 . 8.8a -六氩-6-輝某-S- Γ (2RS)-2-(3,4 -二甲茏氫某）丁 酿氣基Ί ~2 -甲某策基ΐ ,·甚）四氣_4· -辉某-2Η_ 脈喃-2-酮 (化合物卜7 9 > 仿例2，惟用0.94克例40之産物及31.0ml 1.0Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0 , 2 6克目的物，白色結晶，熔點： 13 7-139。。 N M R ( 2 7 0 Η H z , CD C 1 3 ) <5* ppm : 1.0 6 (3H，三線，J = 7 . 3 Hz ); 2.16(3H，單線）； -18 6- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) © -裝 _訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） 4iiS37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（) 2. 19(3H，單線）； 4.33UH，多線）； ^ 4.38 -4.63(211，多線）； 4,54(1H,三線，J=5.9 Hz); 5 . 4 5 ( 1 Η ,寬單線）； 5 . 58(1H,寬單線）； 5. 86 ( 1H ,雙線之雙線，J = 5.9 & 9 . 9 Hz ); ' 5.98(1H，雙線，J=9.9 Hz); 6.59(1H,雙線之雙線，J = 2.6 & 7.9 Hz); 6 . 7 0 ( 1 H，雙線，J = 2 . 6 H z ); 6.98(1H，雙線，J = 7.9 Hz)。 例 4 2 (—3151)-3,5-二羥基-7-{(15,28.68.88.8；31；1-1.2 fi.7.8.8a~~ 六氣-6-挥基-8~「（2RS)~~2-(3.4 -二甲笨氣 基」工醯氣基〕-2 -甲基-1-養基）康酸納鹽 (化合物 1 - 7 3 ) 仿例3，惟用：JG.Omg例41之産物及0.59ml 0.1N MaOH ，得3 4 . 9 m g目的物，無色吸濕性粉末β 例 4 3 (4R, 6R)-6-( Γ lS.2S.6S.8S.8aRl -2- fT.2.B.7. Ha二左二上^^工―基二.电_基矽烷氣基-8-「（2}；$)-2-(2 ,6 -二溴苯氣基）丁醱氬基1 -2 -甲甚-1-棼甚ΐ 乙甚） I.氫二_4二第^_工^^__里基矽烷氣基-2 Η -哌喃-2 - _ (化合物 1 - 1 2 1 ) 彷例].，惟用1 . 2 3克（2 - 2 - (2 , 6 -二溴苯氣基）丁酸 -18 7- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝. 訂. .緣Λ 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 _B6_ 五、發明説明（ ） 及1.0克例B之産物，得1.46克目的物，無色泡沫。 N Η R ( 2 7 0 Μ H z, CDC1 3 ) δ ppm : 1.08(3 Η,三線，J = 7. 3 Hz); -4 · 2 8 ( 1 H ,多線 > ; 4.40-4.65(2!1，多線）； 5.08(1H,三線，J=5.3 Hz); 5.45(1H，寬單線）； 5.49(1H,寛單線）； 5.82ΠΗ,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5.96(1H,雙線，J=9.9 Hz); 6.82(18，三線，』=7.9 1^); 7·47(2Η，雙線，J=7.S Hz). 例 4 4 (4R . 6R ) -6 - ( -2- ( 1.2.6.7. 8.8a-六氣-6-揮基-8- f (2RS)-2-f2.6-二邋荣氣甚 >丁 廳^簋_基...丄_..-2 -甲基-1-赛基1 7,基）四氣-4-揮某- 2H- 哌JI ,二—2二酮—（化合物 1-121) 仿例2，惟用i . 3 6克例4 3之産物及3 7 . 5 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0.37克目的物，白色結晶， 熔點 1 1 4 - 1 1 6 °C。 NHS(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 1.13(3H,三線，J=7.3 Hz); 4 . 4 3 ( 2 H，多線）； 4 . 6 0 - 4 . 7 5 ( 1 H ,多線）； -188- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .訂. -繚，-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210x297公浼） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ι »7 ) 5.05(1H，三線，J=5.3 Hz); 5 . 6 1 ( 2 if ,寬單線）； 5.93(11 雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 6. 04(1 Η,雙線，J = 9.9 Hz); 6.90(111，三線，<1 = 7.9!12); 7.55(2H，雙線，J=7.9 Hz). 例 4 5 (3R.5R)-3.5~二餺某-7- { (1S.2S.6S.SS.8aRl -1,2mi.基」. ..'2 -.甲基-1 -萘基.i庚酸鈉鹽 (化合物 1-121) 彷例3， 惟用30.0mg例44之産物及0.47ml 0.1N NaOH ，得目的物3 4 .】m g ,無色趿濕性粉末。 例 46 (4R . BR) -fi- (「IS.mSaRl -2- ί 1 . . 6 . 7 . 8.83-六氣-6-第三丁某二甲某砍烷氬某-8-「（21^)-2-Μ -笨氳基）Τ鹼氛基1 -2 -甲基-1-赛某ΐ Ζ,某）四氤 -4-第三丁甚二甲某砖烷氬甚- 2Η-脈喃-2-酮 (化合物1 - 6 7 ) 彷例1，惟用829mg(2U)-2-(l -萘氣基}丁酸及1.0克 例B之産物，得719mg目的物，無色泡沫^ NMR ( 2 7 0 MHz, CDC1 g ) δ ppm： 1.26(3H,三線，J = 7.3 Hz); 3.90-4.65(311，多線）； 4 . S4 ( 1H，三線，J = 5 9 Hz); -1 S 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ -裝 .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 a6 B6 五、發明説明（I发斤） 5.45(2H,寬單線）； 5.70~6.06(211，多線）； 6 . 8 1 ( 1 Η ,雙線，J = 7 . 3 Η z ); 7.3Q~7.63(4H,多線}; 7.83 ( 1 Η，雙線，J = ?. 9 Hz); 8. 37(1 Η,雙線，J = 9. 2 Hz). 例 U (4R , 6 R ) - 6 ~ (-?- ( 1.2.6.7. Ha.-六氣 _6 -辉某-8- f (2RS)-2-n-縈 g 某 1丁鹼 M某1 -2 -申某-Ί-窓甚ΐ 7，某）四氩-4-揮甚- 2Η-Ι»喃 -2 - _ (化合物 1 - 6 ?) 彷例2,惟用719mg例46之産物及18.8ml 1.QM氟化四 丁基銨/四氳呋喃，得2 7 2 ra g目的物，白色結晶， 熔點 1 3 8 - 1 4 0 °C。 N KR ( 2 7 Ο Μ Η z , C D C1 a )3 ppm : 1.2H3H，三線，J = 7.3 Hz); 4.31(2H,多線）； 4 . 4 9 ( 1 H ,多線）； 4.89(111,三線，]=5.9(^); 5.43(1H，寬單線）； 5 . 5 2 ( 1 Η，寬單線 > ; 5 . 7 6 ( 1 Η，雙線之雙線，，1 = 5 . 9 & 9 . 9 Η ζ ); 5.87UH，雙線，J=3.9 Hz); 6.83UH，雙線，J = 7.3 Hz); -19 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（) 7.25-7.60(411，多線）； 7.80(1H,雙線，J=7.3 Hz); 8.33(1H，雙線，J=9.2 Hz). 例 4 8 二释基-7- f (1S.2S.BS.8S.8aRl -1.2 ,6.7.8,8a~ 六氣 -辉甚-8-_Γ (2RS)-2-(1-存氣甚） 丁醅氬某1 -2-甲甚-1 -養基1庠酴納鹽 (化合物 1 - 6 7 ) 仿例3,惟用30.1mg例47之産物及0.58 ml 0·1Μ NaOH ，得3 3 . 1 m g目的物，無色吸濕性粉末β 例 49 (4.R , 6R ) - 6- ( C 1 S , 2 S . R S . 8 S . 8 a R Ί -2 - f 1.2.6.7. 8,83-六氣-6-第三丁某二甲基碑烷氬甚-8-「（21??；)-2-m二基」ji„醯...氣.基]-2 -甲基-卜萘基ΐ乙基） 歷^氳.二ϋ三丁_..1.二__.里...基矽烷氣基-2Η -哌喃-2-酬 (化合物 1 - 11 3 ) 仿例1,惟用0.79克（2RS)-2-(2,4 -二氟苯氣基）丁酸 及1 . 0克例B之産物，得]..2 6克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z , C D C 1 =, ) S ppm : 1.14UH,三線，J = 7.3 Kz>; 4. 10-4.73(0,多線）； 5.40-5·55(2Η,多線）； 5.80-6.05UH,多線）； 6·70-7·05(3Η，多線） 例 δ 0 1AJI』1>二6二ί—XJ——2_S—,. 6 S，8 .S，8 a R ] - 2 - ( 1. , 2 , 6 , 7 , -19 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装： 、-aJ·
I 411337 A6 B6 五、發明説明（190 ) 8， 8a -六 氣- 6- 羥基- 8- Γ (2 R S ) - (?. ,4- — 氣 苯 氣甚）丁 驗 氣 華1 -甲基-1 基） 革） 四 氣·™ /| m 華 -2 Η -脈 喃 -2 -綱 _ (化 合物 1 - 113) 仿 例 2， 惟用1 24克 例 4 9之 産物及 2 4 ,8m 1 1 . 0M 氟化四 丁 基 m /四氫 呋 喃，得1 6 3 m g 百 的物， 白 色 結 晶 9 熔 點 15 3-1 5 5°C 0 〇 R ( 27 0ΜΗ 2 , CD C I 3 ) ppm： 1 . 0 9 (3 Η 9 —~ 線 ,J = 7 . 3 Hz ); 4 . 38 (2 Η ，多 線 ); 4 . 4 5 -4 . 60 { 1H ，多線 )； 4 . 6 1 { 1 H 3 -- 線 ,J = 5 . 3 Hz ); 5 · 48 (1 Η ，寬 caa 早 線）； 5 . 5 6 { 1 Η 1寬 卓 線）； 5 . 8 6 (1 Η ，雙 線 之雙線， J = 5 . 9 & 9 , 9 Hz ) ； 5 . 97 ( 1 Η ，雙 線 ，J = 9 . 2 Hz ); 6 , 7 0 -7 . 0 3 ( 3 Η ，多線 ). 例 5 1 η 5R ) -3 .5 -二 萍 甚-7 -{ (1 ί> ,2 S , 6 S , .8 aR 1 -1.2 ,6 ,7 8a- Γ - fi - 6 - 羥 -Γ (2R S) —2- (2 ^4 -二Μ荣氬 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ❹ ‘裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）T醢氬某1 -2-申甚-1-荖甚ΐ 南酗納驗 (化合物 1 - 1 1 3 ) 仿例3,惟用30.0aig例50之産物及G.58ml 0.1Ν NaOH ，得3 5 . 2 jb g目的物，無色趿濕性粉末β 例 δ 2 ί 並丄 JIBJL士丄上丄S一2_S」』_S，8 S , 8 a R] -2- ( 1,2,6.7, -1 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明h) 8,83-六氣-6-餡三丁基二甲甚趵烷氬甚-8-「（21^)-2-(2,5 -二甲苯氲某）丁醯氣基Ί -2 -甲基-1-赛基）乙基） 四氣-4-第三丁基二甲基矽烷氩基-2H -哌喃-2-酮 (化合物 1 - 7 7 ) 仿例1,惟用0.76克（2£_^)~2-(2,5 -二甲苯氣基）丁酸 及1 . 0克例B之産物，得1 . 3 G克目的物，無色泡抹c N M R{2 7 Ο Μ H z, CDC1 3 ) δ ppm: 1.08(3H，三線，J=7.3 Hz); 2.1M3H,單線）； 2 . 25 (3H,單線）； 4 . 2 6 ( 1 Η ,多線）； 4 . 4 5 ( 2 Η，多線）； 4 . 69 (1H，三線，J = 5 · 3 Hz); 5 . 3 8 ( 1 Η，寬簞線）； 5.44(1H，寬單線）； 5.·80(1Η，雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5 · 9 4 ( 1 Η，雙線，J = 9 9 H z ); 6.56(1H，單線）； 6 . 64 ( 1H，雙線，J = 7 ·3 Hz ); 6 . 9 6 ( 1 H，雙線，J = 7 . 3 H z ). 例 5 3 i—4JL，jS_!LL 二 _6_: .ί [」...S.. j 2 S.6St8S.8aRl -2- { 1.2.6,7, S——,立3二氫—:i:乳蓋二.〔」2_0丄.：12_二12_」二二..一电」1_氮盖丄 工...酸氣...基.~~2 -甲基-ΐ -養基1乙基）四氣-4-禪基- 2H- -1 9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.
15J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 411337 五、發明説明) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 脈喃-2-酮 (化合物 1-77) 仿例2 ,惟用1 . 3 2克例5 2之産物及4 3 · 0 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得.0 . 2 0克目的物，白色結晶， 熔點 1 33 - 1 4 CTC。 NM R( 2 7 0 MHz , C D C1 3 ) δ ppm: 1·07{3Η,三線，J=7.3 Hz ); 2 . 1 6 ( 3 Η，單線）； 2.26(3H，單線）； 4.3G-4.52(3H,多線）； 4.63(1H，三線，J=5.9 Hz); 5 . 42 ( 1H，寬單線）； 5 . 5 6 U Η，寬單線）； 5.85(1H,雙線之雙線，·Ι = 5·9 & 9.9 HZ); 5 . 97 (1H，雙線，J = 9 9 Hz); β·56(1Η，單線）； 6.65(1H，雙線，J=7.9 Hz); 6.97(1H，雙線，J=7.9 Hz). 例 54 ( 3 R· 5 mu -二镩甚-7- ( MS.2S.6S.8S.8aRl -1.2 7.8.8a-六氣-β-郵基-8- f (2tm-2-(2.5-二甲宏氬 基丄工廳氣_基1 -2 -甲基M -棠基ΐ庚酸鈉鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (化合物卜7 7 )
仿例3，惟用30.0mg例53之産鞠及0.59ml 0.1Ν NaOH ，得3 4 . 4 ra g目的物，無色吸濕性粉末^ -1 9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 _B6_ 五、發明説明（〖Μ ) 例 55 (4R . 6R ) -6- (「1S.2S.m8aRl -2- ( T . 2 6 . 7 , 六氣-第二丁某申基肿院氛某「（2RS)~2~~ (2 -氩荣Μ某）丁轆舊，某1 -2 -甲某-1-惹甚ΐ 7,甚）四 氤-4-第三丁某二甲某讷烷氬某- 喃- (化合物卜9 7 ) 仿例1,惟用0.72克 （2U)-2-(2 -氟苯氣基）丁酸及1.0 克例B之産物，得1 . 3 0克目的物，無色泡沫。 N HR ( 2 7 0 Μ H z, C D C1 3 ) d ppm: 1.10UH,三線，J = 7.3 Hz); 4 . 1 5 - 4 . 6 0 ( 3 H，多線）； 4·66(1Η，三線，J = 5.9 Hz); 5.35-5.55(211，多線）； 5.76-8.03(2H,^ ^ )； 6.85-7.12(411，多線）· 例 56 (4R . fiR ) -f>- ( Γ 1 S . 2 S . R S . 8 S . 8 R 1 -2- i 1 . 2 . fi . 7 . 8. 8a -六氩- fl-铧甚-8-「（2RS )-2-(2-氩茱氬甚）丁鹼 藍_基_丄.._.二2二里._基_二1.二萘..蓋.1乙基）四氣-4-禅基- 2Η-_喃 二2二亂_ (化合物 1 - 9 7 ) 仿例2，惟用1·26克例55之産物及25.Sml 1.0M氟化四 丁基銨/四氳呋喃，得6 3 5 m g目的物，白色結晶， 熔點 1 3 6 - 1 3 8 °C。 N H R { 2 7 0 KH z , CDC 1 3 ) S ρ ρ βι : 1·03(3Η,三線，J = 7.3 Hz); -1 9 5 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐_j ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 .寶 A6 B6 411337 五、發明説明（<94·) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 4.30-4·60(3Η，多線 4.64UH,三線，J = 5.9 Hz); 5.47(1H,寬單線）； 5 . 5 6 (1 Η ,寬單線）； 5.80-5·93(1Η，多線）； 5.97UH，雙線，J = 9.9 Hz); 6.85-7.15(4H，多線）. 例 57 (3R.5R)-3.5-二镡某-7- { nS.2S.RS.8S.8aRl -1,2 .β. 7.8. m -e>-m a -8- r 工—藍._.氫.蓋丄基二基1庚酸納鹽..., (化合物 1 - 9 7 ) 仿例3,惟用3G.〇Hig例56之産物及0.1N NaOH ，得3 3 . G in g目的物，無色吸濕性粉末》 例 δ δ (4R .6R) -6- ( Γ 1S . 2S . RS . 8S , 8aR 1 -2 - ( 1.2.6,7. 8，8 a-六氣-6-第三丁基二甲基矽烷氯基-S-〔（2 RS.)二2二 丄1., 6..二.三—电...羞—氳一基一 1-工一藍.氲„蓋丄—二—2:1—羞_ ：1 _蔡—蓋.」—乙— 基）四氣-4 -筮三丁基二申某拈烷氬某- 2H -脈喃-2-酮 <化合物1 - 8 1) 彷例1,惟用SOOlBg (2U)-2-(2,4，S -三甲苯氣基）丁 酸及1.G克例B之産物，得1.44克目的物，無色泡沫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N M R ( 2 7 0 Μ H z , CD C 1 3 ) δ p p tn : 1.02(3H,三線，J = 7.3 Hz); 2.20&2.23(共911，各單線）； -1 9 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ι9Χ ) 4 . 2 8 ( 1 Η ,多線）； 4 · 3 0 - 4 . 4 1 ( 1 Η ,多線）； 4. 49(1 Η，三線，J = 5. 9 Hz); 4.5G-4.63<1H，多線）； 5.40-5.52(2H,多線）； 5.84(1Η,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5 . 9 7 U Η，雙線，J = ί) . 2 Η z ); 6 . 7 5 ( 2 Η ,單線）· 例 5 9 ίΑΚ」...Μ ) '6 - (「1 S，2S , 6 S，8 S , 8 a R ] -2- ( 1,2,6,7, 8a -六氣-fl-揮甚-8- 「 -三甲笼氣某） 丁鹼氫甚Ί -2 -甲基-1-赛甚ΐ Z某）四氤-4 -镡甚- 2H-脈赌-2-_ (化合物 1-81〉 彷例2 ,惟用1 . 4 4克例5 8之産物及3 8 . 0 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氬呋喃，得694mg目的物，白色結晶， 熔點 1 3 4 - 1 3 6 °C。 NMR(270MHz， CD C1 3 ) S ppm: Ο 99(3H，三線，J = 7 . 3 Hz); 2 . 2 2 ( 9 if，單線）； 4 . 05 (1H，寬單線）； 4 . 3.4 ( 1 H ,寬單線）； 4·44(1Η，三線，J=5.S Hz); 5 . 5 0 - 5 6 2 ( 1 H，多線）； 5 , 5 0 ( 2 H，寬單線）； -1 9 7 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ® 裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4规格（210X297公釐) A6 B6 411337 五、發明説明（釦） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5·87(1Η，雙線之雙線，J=5.3 & 9.9 Hz); 5.97UH，雙線，J = 9.9 Hz); 6.77(2H，單線）. 例 ( 3 R , 5 m - 3 , 5 -二羥基-7 - ί (l.S._t__2_S , 6 S，8 .6.7.8.?^-六氪-6-镡某-8-「（21；^-2-(2.4.6-三甲苯 氯基）Tlf氣基]-2 -甲基M.-赛基ΐ_ j..酸:._紅_1 {化合物 1 - 8 1 ) 仿例3,惟用3〇.〇0^例5 9之産物及〇.571«1〇.11^^〇11 ，得3 3 . 3 in g目的物，無色趿濕性粉末β 例 61 (4R . fiR ) -6- f「lS.2S』S.8S,8alH -2- f 1,2.6.7, 8.?^-六氤-6-第三丁某二甲某矽烷氫某-8-「（2}?5)-2-茱氬戊轆氣基]-2-甲基萘基1乙基）四氣_4-.第_ a—工―基一二―里....某讷烷簏某mi喃-2-酮 (化合物 1- 1 2 9 ) 仿例10,惟用〇.7fl克 （2y)-2-苯氣基戊酸及1.0克例 B之産物，得1.34克目的物，無色泡沫。 SMR ( 2 7 0 MHz , CD C 1 3 ) 3 ppnt : 4 1 5 - 4 . 3 3 ( 1 Η，多線）； 4.35- 4.55(2Η，多線）； 4 . 6 0 - 4 . 7 0 ( 1 H，多線）； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 5.35- 5-60(2Η，多線）； 5 · 86-6 05(2Η，多線）； 6·85-7·02(3Η，多線）； -1 98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） ^11337 A6 B6 五、發明説明（07 ) 7·25(2Η，雙線，J=8.6 Bz). 例 62 —(―4 R . 6 R ΐ - 6..- ( Γ 1S，2S，6S，8S，8 a R] - 2 - Η，2.丄 6，7， -六氩- fi -谉甚Γ (2RS)-2-苯氣戊醯.Μ—基〕2二—甲 某-1-_甚）Z,基）四氤-4-掷甚-2H -赌喃-2 -酮 (化合物 1 - 1 2 9 ) 仿例2，惟用1 , 2 0克例6 1之産物及9 . 7 m i 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0.27克目的物，白色結晶， 熔點134〜136 °C。 N M R{ 2 7 0 Μ H z, CE C1 g ) ί ppm : 3.80-4. 70(4H,多線）； 5 . 3 5 - 5 . 6 5 ( 2 H，多線）； 5 ?8-6 . 04 ( 2H,多線）； 6.85(2H，雙線，J=7.3 Hz); 6.95(1H，三線，J=7. 3 Hz); 7.26(2H，三線，J=7.3 Hz ). 例 63 ( 3 R Fi R) - 3 . Π -二辉甚-7 - ( Π S . 2 S . fi S . 8 S . 8 a R Ί - 1 .； -六氣-fi -禪甚-8-「氬戍轆氤某 1 -2-φ甚-1-赛某）庠醅納鹽 (化合物 1-129) 仿例3，惟用3(K0mg例62之産物及0·60βι1 fl.lN NaOH ，得34.3tag目的物，無色吸濕性粉末。 例 6 4 二 llu一2 s, e S」盤ϋΐ_ _ 2 _ ( 1，. m一 8 , 8.a -六氣-β -第三丁基二甲基的烷氩基-8 -〔（ 2 R S ) - 2 - .蓋.氮蓋...1工 jStIU—蓋.二JJLl -19 9- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 袭 訂 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣- 4- ¾三丁某二φ甚碑烷氬某- 2H -哌喃- 2- _ (化合物1 - 8 9 ) 仿例1，惟用0.80克（2£J)-2-(2 -烯丙苯氧基} 丁酸及 1 . 〇克例B之産物，得1 . 3 0克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z, C D C1 3 } ά ppm : 3 . 44 (2H，多線）； 4 . 3 3 ( 1 H，多線）； 4. 4 0 - 4 . 6 0 ( 2 H ,多線）； 4.70(1丨1，三線，』=5.9 1^); 5.00-5. 15(2H,多線）； .裝 5 . 4 2 ( ]. Η ,寬單線）； 5, 51 (1H，寬單線）； 5 · 7 8 - 6 . 1 0 ( 3 Η，多線）； .訂. 6 . 7 5 ( 1 Η，雙線，J = 7 . 9 Η z ); 6·91(1Η，三線，J=7.3 Hz ); 7.08-7.22(211，多線）· 例 65 - f LIS . 2S,6S.8$,8aRl -2 - ( 1.2,6,7,
Ha—〜六氣-6-羥基-8-「（21^)-2，（2-烯丙荣氬某） 丁醯氩甚1 -2 -申某-1-絜某ΐ Z某）四M-4 -揮某-?.H- 瞰—_酿二.2二酮....（化合物 1-89) 經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 例銨 ： 仿基點 丁 熔 用 惟 例 克 及 物 産 之 四 化 氟 得 喃 呋 氫 四 物 的 0 克 晶 結 色 白 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（〖99 ) NMR(270MHz, CD C1 3 ) δ ppm: 3 . 37 ( 2H，多線）； 4.30-4·50(3Η，多線）； 4·65(1Η，三線，J=5.9 Hz); 4.95-5.12(211，多線）； 5 . 4 Ο ( 1 Η，寬單線）； 5 . 5 6 ( 1 Η，寬單線）； 5 · 7 8 - 6 . Ο 5 ( 3 Η ,多線）； 6.74(1Η，雙線，J=7.9 Hz); 6·δ7(1Η，三線，J=7.9 Hz); 7.05-7.16(211,多線）· 例 66 ( 3 R . 5 m - 3 . 5 -二辉甚 ~ 7 - ( ( 1 S . 2 S . R S . 8 S . 8 a R Ί - 1 . P. .6.7.8.8?}-六氣-6-镩某-8-「（21?5)-2-(2-烯丙茉氩 _蓋丄丄__二2二里基-1 -赛基）康醅鈉彌 <化合物1-89) 仿例3,惟用30.0mg例65之産物及0.57ml 0.1N NaOH ，得3 3 . 0 m g目的物，無色吸濕性粉末。 例 6 7 二 J3.二.(...C 1$ . 2S , 6S , 8S , 8aR 1 -2..-.. (1 , .2 .6,7, 三工一基-二.甲—基皇烷—氣基-8 - Γ (2 R S ) - 2 ~ 1A二乙羞氯基.]-2 -甲基-卜萘基}乙基）四 戴二 4.二.第—U—基.二....里基..1 燈—氳 UJL-l—隨―二2_二齓._ (化合物 1 - 7 4 ) 仿例1 ,惟用416mg (20)-2-(4 -乙苯氣基）丁酸及551"201- 本紙張尺度逋用中國國家標毕（CNS)甲4规格（210x297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂. η 綠… A6 B6 411337 五、發明説明) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) in g例B之産物，得8 5 0 m g目的物，無色泡抹。 N M R ( 2 7 0 Μ H z, C D C1 3 ) δ ppm: l.G7(3H,三綿，J=7.3 Hz); 1.19(3H,三線，J=7.3 Hz); 4 . 27(1H，多線）； 4,45-4.60(2({，多線）； 4.56(1H，三線，J=5.9 Hz); 5.42(1H,寬單線）； 5 . 4 7 ( 1 H，寬單線）； 5.82(1H,雙線之雙線，J = 5.9 ,9.2 Hz); 5.97ΠΗ,雙線，J=9.9 Hz); 6 · 7 7 ( 2 H ,雙線，J = 8 . 6 H z ); 7.05(2H,雙線，J = 8.6 Hz ). 例 68 f 4 R. 6 R) -R- (「lS.2S.6S.8S.8ain -2- f 1 .2. β . 7 . 8a -六氤-6 -揮某-8-「（2RS )-2-(4 -荣氩甚 1丁鹼 氩基1 -2 -甲甚-1-赛某ΐ 又某1四氩-4 -摔某-2H -哌喃 -酮 (化合物 1-74) 仿例2 ,惟用8 5 0 m g例6 7之産物及2 0 . 0 m 1 1 · G Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得8 4 m g目的犓，白色結晶， 熔點1 3 9〜1 4 4 °C。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 NMR ( Z 70MHz, CDC1 3 ) 3 P P m： 1.07(3H，三線，Jf = 7.3 Hz ); 1.19(3 Η,三線，J = 7. 3 Hz); -2 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明卜d) 4 . 3 4 ( 1 Η，多線）； 4 40-4 60 (2Η，多線）； 4·55(1Η，三線，J=5.9 Hz); 5 . 47 (1Η，寬單線）； 5.57(1H,寬單線）； 5.86(1H,雙線之雙線，J = 5.3 & 9.2 Hz); 5·98(1Η,雙線，J = 9.2 Hz); 6 . 79(2H,雙線,J = 8 . 6 Hz); 7.07(2H,雙線，J=8.6 Hz). 例 69 m M - 7- f MS.P.S.fiS.8S.S^Rl -1.2 ,6.7.8.8a -六氤-R-郵甚-8- Γ (2RS)-2-(4-7i 荣氩某） 丁鹼氩某1 - 申甚-1-棻某）庳酪納鹽 (化合物f 1 - 7 4 ) 仿例3,惟用20.7mg例68之産物及0.40ml 0.1N NaOH ，得2 2 . 7 m g目的物，無色趿濕性粉末。 例 7 〇 (4R . BR) -6- f「1S.2S.fiS.8S.8aRl -2- ( 1.2.5.7. 8.8只-六氣-6-滾三丁甚二甲基讷烷氫基-8-「（21??；)-2-(2.4 -二珥茉氩甚）丁醅氫某Ί -2 -珥甚-Ί-赛某ΐ 7，某） 四氣-4-箪三丁基二甲甚趵烷氩甚-2Η -脈喃-2-酮 <化合物1 - 7 6 ) 彷例1，惟用〇 . 4 6克（2 5J ) - 2 - ( 2 , 4 -二甲苯氧基）丁酸 及0.81克例Β之産物，得].16克目的物，無色泡沫。 NMR(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm: -2 0 3 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲁 .裝 訂· .有--: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4规格（210x297公釐） 411837 A6 B6 五、發明説明) 1.08(3H，三線，J=7,3 Hz); 2.18(3H,單線）； 2.21(3H,單線 4 . 2 8 ( 1 Η ,多線）； 4 . 4 5 - 4 . S 0 ( 2 Η ,多線）； 4·64(1Η，三線，J=5.9 Hz); 5 · 39 (1H，寬單線 > ; 5 . 4 6 ( 1 Η，寬單線）； 5.80(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9.2 Hz); 5.34 ( 1H,雙綿，J = 9 9 Hz); 6.57 (1H,雙線，J = 8 . 6 Hz ); 6.81UH，雙線，J = 8.6 Hz); 6 . 9M 1H，單線）. 例 *7 1 (4R,6R)-6-( [1S.2S.6S.BS.8^R1 8,83-六氣-6-辉基-8-「（2以）-2-(?.4-二甲来氫基） 工l氣基1 -2 -甲基-1-棻某ΐ 7.某）四氩-4 -镩甚-?.H- R.酿二.2—1.(化合物卜7 6 > 仿例2 ,惟用1 · 1 6克例7 0之産物及3 7 . 6 m 1 1 · Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得1 8 G m g目的物，白色結晶， 熔點 1 5 9 - 1 6 G°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) © -裝 、Tr· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 線線三單 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)肀4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 2 . 2 2 ( 3H，單線）； 4 . 3 5 ( 1 Η，多線）； 4 . 4 4 ( 2 Η，多線 > ; 4.62UH，三線，J = Hz); 5.43(1H,寬單線）； 5.55(1H，寬單線）； 5.84(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5 . 96( 1H ,雙線，J= 9. 2 Hz); 6.60(1H,雙線，J=8.6 Hz); 6.85(1H，雙線，J=8.6Hz); 6 . 9 0 ( 1 H，單線）· 例 7 2 (3R 5 R > U -二萍基-7 - f <1S. P.S.liS.HS.SaRl -1.2 .6, 7.8.8 a- 7^ & - Ci-m ^ - 8- 「 (2.4 —二审呆 M 某）丁醅氫甚Ί -2 -甲某-1-塞甚）座酿納瞵 (化合物 1 - 7 6 ) 仿例 3，惟 3 0 , 0 m g 例 7 1 之産物及 0 . 5 9 nt 1 0 · 1 N N a Ο Η , 得3 3 . 6 m g目的物，無色吸濕性粉末。 例” f4R.ΒΒ)-β-( Γ 1S.2S.BS.8S.8aR1 -2- (1.2.R.7. 8.8?»-六氣-^-策三丁某二申甚砍烷氬甚-只-「（2[^)-2-(2 - 荣氫甚）丁醅氬某〕-2 -用某-1-_基）八某）四氤 -4 -筮三丁某二申甚肿烷氲某- 2Η -脈晡-2-_ (化合物 1 - ? 2 ) 仿例1,惟用416“（2 5_3)-2-(2-乙苯氣基）丁酸及55 11«只 -2 0 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ '裝. -% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210X297公釐) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（）叫） 例B之産物，得9 (J 0 in g目的物，無色泡沫。 NMR(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 1.1M3H，三線，J = 7.3 Hz ); 1.1?(3H,三線，J = 7.3 Hz); 4 . 2 8 ( 1 Η ,多線）； 4 · 4 5 - 4 . 6 Ο (2. Η，多線）； 4.65UH,三線，J = 5.9 Hz); 5 . 3 8 ( 1 Η，寬單線）； 5.44(1H,寬單線）； 4. 76(1H,雙線之雙線，《1 = 5. 9 & 9.2 Hz}; 5.92(1H，雙線，J=9.9 Hz); 6.68(1H，雙線，J=8.6 Hz}; 6.84(1H，三線，J=7.9 Hz); 7 · 0 2 - 7 . 1 5 ( 2 H，多線） 例？4 (4 R . 6 R) - 6 - ( Γ TS.2S.6S.8S.8aRl -2- f 1 .2. fi.7. 8.^-六氩-6-禪某-8-「（2RS)-2-i2-n 氩基 >丁醯 氣基]-2 -甲基-1-赛基）乙基）四氣-4-辉基- 2H -瞰喃 r_2_-fi_ (化合物 1 - 7 2 ) 彷例2，惟用900«^例73之産物及2[].011111.0«氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得3 Ο 4 m g目的物，白色結晶， 燈點i 08〜1 1 0 。 N M R ( 2 7 Ο Μ H z, C D C1 9 ) δ ppm : 1.08(3H,三線，Hz); -2 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210X297公釐) {請先閭讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 411337 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明卜β) 1.16(3Η,三線，J = 7.3 Hz ); 4.30-4.5fl(3H，多線）； 4.66(1H，三線，J = 5.9 Hz ); 5.40(1 Η，寛單線）； 5.54UH,寬單線）； 5.81(ίΗ,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.2 Hz); 594( 1H,雙線，J = 9 . 2 Hz ); 6.72(1H，雙線，J=7.9 Hz); 6.87(1H，三線，J=8.6 Hz); 7.00-7.20(211，多線）· 例 7 5 i R . 5 R ) 8 . 5 - Π m M - 7 - f MS,?. S.fiS.SS.SaBl -1.2 UUa-六M-ft-镩甚-ft-「〜（2-乙茏氣基） 丁鹼氬甚1 -2 -甲基-1-繁甚）康酿鈉鹽 (化合鞠 1-72 ) 仿例3，惟用27.8ing例74之産物及（K54ml 0·1Ν NaOH ，得2 8 . 6 m g目的物，無色趿濕性粉末β #1| 7 6 f 4 R . fi R ) - β - (「1S.2S.fiS.8S.8aRl - 2 - f 1.2,6.7, 8 . 8 a -六氣-6 -销三丁基二甲基矽烷氣基-S - f ( 2J； S ) - 2.-.. L2二里—基.）-.2·.二甲―基戊醯Μ基1- 2 -甲某-1 -玆其1 甚） 四氤- 4- ¾三丁某二甲甚柄烷氲甚-2Η -哌喃-2 -圈 (化合物 1 - 3 4 1 ) 仿例10，惟用0.35克（2^_§)-2-(2 -甲苯氣基）-2 -甲基 戊酸及〇 . 4 6克例B之産物，得G . 3 6克目的物，無色泡沫。 -2 0 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 A6 B6 明説 明發五
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.8G-5.90<1H,多線）； 5.96(1H,雙線，J=9.9 Hz) S . 7 2 ( 1 H，雙線，J = 7 · 9 H z )
A 6.84(1H,三線，J = 7.3 Hz) 7.00(1H，三線，J=5.9 Hz) 7.11(1珏，雙線，』=7.3 112). 訂 例” UR . RR) ( 「lS.2.S.RS.8S.8aRl f 1.2.6,7. 8.83-六氩-6-經甚-8-「（2!^)-2-(2-甲茏氩某）-2-甲 基rfe藤氣甚 Ί 甲某赛甚1 7*.甚）四氣·~4··~掷某~ 2H -哌喃-2-_ (化合物 1-341) 仿例2 ,惟用0 . 3 5克例7 6之産物及1 1 . 1 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫炔喃，得0 . 1 6克目的鞠，白色結晶， 熔點 1 6 1 - 1 6 3 °C。 NMR ( 2 7 0 MHz, CD C1 a ) δ ppm : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . 1 3 < 3 Η，單線）； 4 · 0 7 ( 1 Η，多線）； - 2 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐）
A 4 B6 五、發明説明（) 4.35(1H,多線）； 4 . 5 3 ( 1 Η ,多線）； 5 . 49 (2Η,寬單線）； 5.86(1Η,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5·97(1Η,雙線，J=9.9 Hz); 6.73(1H，雙線，J=7.9 Hz); 6.87(1U,三線，J=8.6 Hz); 7.04(1H，三線,J = 9 . 2 Hz); 7.12(1H,雙線，J=6.6 Hz). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鬱 -裝 例？8 (3R.!mU -二輝某-7- f MS.2S.BS.8S.8aRl -1.2 ,6.7.8.8a-^ m. » - 8-「（2RS)-2-(2-田荣氫甚） ~ 2 — 1醯氣基〕-2- 苯 -1 -棻某1 庠酸 鈉豳 (化合物 1 - 3 4 U 仿 例3， 惟用3 0 . 0 m g例2 8 b之 産物及〇. 5 7ml 0 . 1 N N aOH ,得 32 . img目的物，無色 吸 濕 性粉末。 例79 UR . ββ ) -fi- ί Γ 1S.2S . 6S .8S . 8a R 1 -2- f 1.2.6 ,7 , 8 a -六 氩- fi-筮Η 丁甚 一 甲 某砘烷氫 某-8- ί - U -氣 甚）-? -申甚而鹼氩甚 1 -甲基-1 - 策基） 7,甚） 四 氤 "4 -第 三丁甚二甲甚碑烷氩甚- 2Η-ΙΜ_ - 2 -獅 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (化合物 1 - 2 4 Ο ) 彷例10,惟用0.78克（20)-2-(4~氣苯氧基）~2 -甲基 丙酸及1.0克例B之産物，得0.18克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz，C D C 1 3 ) <? P P ih : -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公漦） A6 B6 411337 五、發明説明卜4) 1.56(3tf,單線）； 1 . 59 (3H ,單線）； 4 , 2 0 - 4 · 3 8 ( 2 Η，多線）； 4 . 5 5 - 4 . S 8 ( 1 fl，多線）； 5 . 4 3 ( 1 Η ,寬單線）； 5.43(1Η,寬單線）； 5.84UH,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.3 Hz); 5.97(1Η，雙線，J=9.9 Hz); 6.84(211，雙線，<1 = 8.6 112); 7·19(2Η,雙線，J=8.6 Hz). 例 fif) U R . fi R ) - R - ( Γ 1 S . . 6S . 8S . SaR 1 -2- ( 1.2.6.7. 8a -六氣-β-撣甚-S-「2-(4-¾架氬某）-2 -申基丙醅 氣某1__-2 -甲甚-1-¾甚ΐ 7.甚}四氩-4-趣某-2 Η -醋H南 -2-111 (化合物 1 - 2 4 0 ) 仿例3 ,惟用0 · 9 8克例7 9之産物及3 1 . 5 m 1 1 ·0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0 . 4 6克目的物，白色結晶品， 熔點 1 4 0 - 1 4 2 °C。 N Η R ( 2 7 Ο Μ H z , CDC 1 3 ) ό ρριπ : 1 , 53 (3Η，單線）； 1.55(3Η，單線）； 4.G0-4.13UH，多線）； 4 . 3 Ο ( 1 Η ,多線）； 4.55-4. 70(1Η，多線）； -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) (請先閲讀背面之..¾意事項再填寫本頁) -裝 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明卜β) 5 · 4 7 ( 1 Η，寬單線）； 5.52UH,寬單線 5·85(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9.9 Hz); 5.9?(1H,雙線，J = 9.3 Hz); 6·82(2Η，雙線，J=9.2 Hz); 7.21(2H,雙線，J=9.2 Hz}. 例 8 1 ( 3 R n - 3 . Fi -二辉甚-7 - f -1.2 fi.7.8.8a -六氣- fi -镡甚-S-「荣氬甚）-2 -甲 某丙醅氣某]-2 -甲甚-1-繁甚）療酪納鹽 (化合物 1 - 2 4 0 )
仿例3,惟用30.0ffig例80之産物及0.58ml 0.1N NaOH ，得3(K7ing目的物，無色趿濕性粉末。 例 82 < 4 R . f> R ) - fi - ( Γ 1 S . ^ S . fi S . 8 S . 8 a R 1 -2 - ( 1.2.6.7. 8.8a-六値- ft -笛三丁甚二甲甚碑烷氣甚-8-「 (4 -逋荣氩甚）丁醅Μ某1 -2 -申某-1-赛某）7,甚）四氤 -4 -第三丁某二甲甚讷烷氫某- 2H -赚喃-2-酮 (化合物卜1 0 2 ) 仿例1 ,惟用0 . 94克（2 U ) - 2 - ( 4 -溴苯氧基）丁酸及1 . 0 克例B之産物，得1·38克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 M Hz , C D C 1 3 ) δ ppm: 1.07(3H,三線，J = [3 Hz); 4.29(1H,多線）； 4 . 40-4 · 68(2H，多線）； -211" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο -裝. 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 411337411337 b6 五、發明説明（^叫 4.58(1H，三線，J=5.9 Hz); 5 . 4 Ο ( 1 Η ,寬單線）； 5 . 4 4( 1 Η ,寬單線）； 5.82UH,雙線之雙線，J=5.9 & 9.2 Hz); 5·94(ΙΗ，雙線，J=9,9 Hz); 6.76(2H,雙線，J=8.6 Hz); 7.31(2H，雙線，J = 8.(5 Hz). 例 83 Γ 1S.2S.fiS.8S.8aRl ,?. 8.83-六氩-6-禪某-8-「（21^)-2-(4-逍荣氳甚）丁醅 氩甚1 -2 -甲某-1-棻甚ΐ 某）四氣-4-揮基-2H -隨喃 二2二醒L—(化合物 1-102) 仿例2 ,惟用1 . 3 4克例8 2之産物及4 0 . 6 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫眹喃，得.0 . 4 9克目的物，白色結晶， 熔點 1 1 8 - 1 2 0 °C。 f) MR ( 2 7 0 MHz , C D C 1 3 ) S ppm: 1 . 0 6 ( 3 H，三線，J = 7 . 3 H z ); 4 . 3 G - 4 . 5 0 ( 3 H，多線）； 4·54(1Η，三線，J=5.9 Hz); 5.41UH,寬單線）； 5.55(1H,寬單線）； 5.36(1 H,雙線之雙線，& 9.9 Hz); 5.9 6(111，雙線，11=9.9 1}2); 6.78(2H,雙線，J=8.6 Hz); 2 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ .装 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（> 11 ) 7 · 3 4 ( 2 Η，雙線，J = 8 _ 6 Η z ). 例 84 f^R.5R)-3.5-n m m - 7- ί (1S . 2S . fiS . 8S . SaR 1 -1.2 6.7.8.8a-^ S -β-^ ^ -R- 「 （2RS)~2~(4 — ?tg£M 基） 丁醗氩基Ί -2-φ甚-1-_甚）鹿酿納鹽 (化合物 1 - 1 0 2 )
仿例3，惟用30.0mg例83之産物及0.53ml 0.1Ν NaOH ，得3 3 . 4 m g目的物，無色趿濕性粉末„ 例 8 5 f 4 R.R R) -Β- f「1S.2S.fiS.SS.Satn -2 - ( 1 . ^ . . 7 . 8.8a -六氤镇三丁基二申甚砧烷氩某-8-「（？,RS)-2-(2 -氣..棄...氣基）丁鹼氣基1 - 2 -甲基-卜萘基1乙基）四 氫一二生二第—盖 (化合物 1 - 9 4 ) 仿例1,惟用0.78克（2[S)-2-(2 -氛苯氣基）丁酸及1.0 克例B之産物，得1 . 3 4克目的物，無色泡抹。 S M R( 2 7 0 MH z, CD C1 3 ) δ ppm: 1·12(3Η，三線，J = 7.3 Hz ); 4·29(1Η,多線 Η 4 42-4 58(2Η，多線); 4.72(1H，三線，J=5.S Hz); 5 . 4 4 ( 2 H，寬單線）； 5. 76(1 H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.2 Hz}; 5.93(1H，雙線，J=9.2 Hz); 6 . 8 6 ( 2 Η ,多線）； -2 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
A6 B6 411337 五、發明説明A ) 7.06-7.15(111,多線）； 7.33UH,雙線，J = 8.6 Hz). 例 86 ( 4 R . β R ) - 6 - ( riS.2S.rH8aRl -2- i 1.2.6.7. 8. 8a-六氩-6-揮甚-8-「（2RS)-2-(2 -氣荣氚某）丁醚氩 某1 -2 -申某-1-赛甚ΐ 芦.甚）四氣-4 -镩甚- ?Η -暖喃 -2-酮 (化合物 1-94) 仿例2,惟用1.27克例85之産物及40.8ml 1.GH氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0 . 5 4克目的物，白色結晶， 熔點 1 4 5 - 1 4 7 °C。 NMR(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm : 1.11(3H,三線，J = 7.3 Hz); 4.30-4.55(3H，多線); 4.69(1H,三線，J=5.9 Hz); 5 . 4 6 ( 1 H，寬單線）； 5 · 5 5 ( 1 H，寬單線）； 5.83(1(1,雙線之雙線，]=5.9&9.9 1{2); 5·96(1Η,雙線，J = 9.2 Hz); 6.89(2K,多線）； 7·16(1Η,多線）； 7.33UH,雙線，J = 7.9 Hz). 例 8 7 二藓甚-7- f MS.2S.R S.SS.SaRl -1.2 ，6—,7,8,83-六氣-6-羥基-8-〔（21^)-2-(2-氛茉氫基） 丁鹼氬某Ί 甚-1-赛甚ΐ 崭酪鈉鹽 -2 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（） (化合物 1 - 9 4 ) 仿 例3， 惟用30.0fflg例 86之産物及0 . 58 ml (K 1 N NaO Η Ϊ 得 3 3.8m g目的物，無色吸濕性 粉 末〇 例 88 f 4R . 6_R ) -6-( CIS, 2S .fiS . RS . 8a R 1 -2- ( 1.2.6. 7 , 8 , fi a -六 氣第三二基二甲基 烷氣基-s Γ f2RS) "2 - 苯 S某- 2 -申某戊轆氬 華 I -2- 甲 碁- 1 - 蔡基] 甚） 四 氣 -4-第 三丁基二田甚 Ψ9 院氣基.~ 2 H - 哌 喃- (化合物卜3 3 7 ) 仿 例1 0 , 惟用0 · 30克（ 2 RS ) - 2 ~ 苯 氣基- 2-甲基戊酸及 0 . 6 4 克例B 之産物，得0 .3 4克目 的 物， 無色 泡 沫。 N Μ R ( 2 7 0 MH 2，C D C ]. 3 ) δ Ρ Ρ πι ： 1 . 4 6 ( 3 Η ，單線）； 4 . 2 0 - 4 _ 65 (3Η ,多線）； 5 , 4 0-5. 6 5 ( 2 H ,多線）； 5 . 8 5 ( 1 Η ，雙線之雙線， J = 5.3 & 9 ,2 Hz ); 5 . 9 7 ( 1 Η ，雙線，J = 9 . 2 Hz )； 6 . 80-7 . 0 3 ( 3 Η ,多線）； 7 . 18- 7 . 30 (2Η ,多線）. 例 89 UR . fi R ) - R - ί「1 S . z% .R S . 8 S . 8a R 1 -2 - ί 1丄fi , 7 , Ά , 8 a -六 氣一 6 -經基-8 - { (?. R S ) -2 -苯 氣 華- ?r - 甲甚re 願 氧 某1 - Z甚 )四氣 -4 -浑 棊 - 2 Η -脈 喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -'5J. 線. 經濟部中央標準局員Η消费合作社印製 二之二JL.(化合物 1 - 3 3 7 ) 仿例2，惟用G . 3 2克例8 8之産物及6 . 4 8 m 1 1 . Ο Μ氟化四 -215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部"央標準局員工消費合作社印製
411337 Z 五、發明説明（) 丁基銨/四氫呋喃，得G . 1 1克目的物，白色結晶， 熔點 1 5 1 - 1 5 3 °C。 NHR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ) δ ppm : 1.45(3H，單線）； 3.83&4.07(共111,各寛單線）； 4 . 3 5 ( 1 Η，寬單線）； 4.56(1Η，多線）； 5 . 50 ( 2fl ,寬單線）； 5.86(1H，雙線之雙線，J=5.3 & 9.3 Hz); 5.37(1H，雙線，J=9.9 Hz); 6·88(2Η,雙線，J=7.9 Hz); 6.99UH，三線，J = 7_9 flz); 7.24(2 1三線，<1 = 8.6{^). 例 90 (31?.!^)-3.5-二辉某-7-{(1；；‘？3.6；^.?^.8以1-1.2 B.7.8.8a-^ M M - S- 「 （2RS)-2-笨 g 某-2-甲 基戍醯氤某1 -2 -甲甚-1-箸某ΐ 唐醗納鹽 (化合物 1 - 3 3 7 ) 彷例3,惟用3G.0mg例89之産物及0.58ml G.1N NaOH ，得3 2 . G m g目的物，無色趿濕性粉末。 例 91 Ί(1Ι_15,2 S，6 S——&S丄 S—a R ] - 2 - ί 1 , 2 .., 6，7，
Ha -六氣-6-第三丁基二甲基矽烷氣基-8- Γ (2RS)-2 — L2_二里™Μ..蓋,_.氯_...蓋丄基」__.Ί-甲_....基.-.1..-..蕃基} 乙.基）四
氫_二1:第-三一工―基二里玉蓋I皇^二2J二直_腹二_2二I -2 1 6 - 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
411337 A6 B6 經濟部t央標準局員工消费合作社印m 五、發明説明（>iJr ) (化合物 1 - 9 0 ) 仿例1 ,惟用0.42克 （2RS)-2-(4 -甲氣苯氧基）丁酸 及1.0克例B之産物，得K3G克目的物，無色泡抹。 NM8(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm : 1·10(3Η,三線，J = 7.3 Hz); 3 . 8 2 ( 3 Η ,單線）； 4 18-4 . 35 ( 1H ,多線）； 4.42-4.58(211，多線）； 4.62UH,三線，J = 5.9 Hz ); 5.40-5.55UH,多線）； 5 . 8 0 - 6 . 0 5 ( 2 Η ,多線）； 6.30-7.00(4}?，多線）. 例 9 2 ( 4 R . fi R ) - fi - f「1S.HRS.SS.8aRl - - ( 1 . . . 7 . 8.8h -六氩-β-藓某-8-「（2RS)-2-(? -甲茱氬某）丁鹼 氬甚1 -2 -甲甚-1-赛甚} 7，甚）四氤-4-揮甚- 2H -哌嘀 -2-圈 (化合犓 1 - 9 0 ) 仿例2,惟用1. 30克例91之産物及36.Oral 1.0M氟化四 丁基銨/四氳呋喃，得G. 25克目的物，Θ色結晶， 熔點：116 〜117°Ca NMR(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 1，08(3H，三線，J=7.3 Hz); 3.81(3H,單線}; 3.92-4.70(〇,多線）； -2 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e -裝 I '-吞. 111332 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>'b ) 5 . 4 4 ( i Η，寬單線）； 5 . 5 4 ( 1 Η，寛單線）； 5.84UH，雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5.9M1H,雙線，J = 9.9 Hz); 6·78-7.00(4Η，多線）. 例 Θ3 二辉甚-7- ( (TS.2S.6S.8S.8aRl -1.2 .8.7. 8. 8aM g -8- 「 （2RS)-2-(2-^ 窗.隶置，某） 丁鹼氩某1 -2 -甲某-1-赛某）庠醅鈉鹽 (化合物 1 - 9 0 ) 仿例3 ,惟用2 3 . 2 n g例9 2之産物及0 . 4 5 m 1 0 . 1 N N a Ο Η ，得2 3 . 8 m g目的物，無色吸濕性粉末。 Μ 9 4 U R .B R)-fi- ( 「 1S.2S.fiS.8S.8aRl -2- ( 1.2.6,7. 8.8a -六氩-β -第三丁甚二申基码烷氬甚-S- Γ (2RS)-2-(2-氤荣舊，甚）丁鹼氩甚1 -2 -甲甚-1-惹甚）乃甚）四 氩- 4- ¾三丁某二申某讷烷氬甚- -酮 (化合物 1 - 9 1 ) 仿例1 ,惟用7 3 9 m g ( 2 U ) - 2 - ( 2 -氡苯氧基）丁酸及1 . 0 克例β之産物，得i.OS克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ) δ ppm : 1.14(3H,三線，J = 7.3 Hz ); 4·32(1Η，多線）； 4 . 4 5 - 4 · 7 Μ 2 Η，多線）； 4·89(1Η，三線，J=5.9 Hz); -2 18- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) @ .裝 % 411337 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（) 5 . 47 ( 2H ,寛單線）； 5.73(1H，雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz);' 5.91UH，雙線，J = 9.9 Hz); 6.97(2H，多線）； 7.4G-7.60(2H,多線）. 例 95 f 4 R . fi R ) - R - r「1S.2S.fiS.8S.8am ( 1 . 2 . R . 7 . 8 丄-六氤-6-揮某-8-「（2RS)-2-i2-ig£ 氲某）丁醯 氩甚1 -2 -申某-1-锭某ΐ Γ,甚）四氳-4-掷甚- 2H- 哌喃醐 (化合物 1-91) 仿例2,惟用1.0 8克例9 4之産物及29.4 ml 1.0 Μ氟化昀 丁基銨/四氫呋喃，得0 . 4 0克目的物，白色結晶， 熔點9 5〜S 7 °C。 NHR(270MHz, CDC1 3 ) δ ppm : 4.40(1H，多線）； 4.45-4.65(1?1，多線）； 4.87(1H，三線，J=5.3 Hz); 5.5M1H，寬單線）； 5 . 5 7 ( 1 Η ,寬單線）； 5.79(1Η,雙線之雙線，J = 5.3 & 9·2 Hz); 5.93(1H，雙線，J = 9.2 Hz); 6·95-7·05(2Η,多線); 7.43-7.60(211，多線）· 例 9 6 (3R , 5R)-3 · 5~二羥基-7- ( (1 S , 2S , 6S , 8S , 8ain - 1 , 2 -219" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A6 B6 411337 五、發明説明) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .6.7.8.83-六氣-6-辉基-8-「（21^)-2-(2-瓴荣氫某） 丁鹼氫某1 -审甚-1-棻某ΐ 庠酷納鹽 (化合物1 - 9 1 ) 仿例3,惟用29.9iHg例95之産物及0,59ml O.lil NaOH ，得34. lmg目的物，無色吸濕性粉末。 例 9 7 ( 4R . fi R) -6 - ( Γ 1S.2S.6S.8S.8aR1 -2- ( 1 .? . fi . 7 . «.83-六氩-6-筮三丁某二审甚碑烷氩甚-8-「（？.[?以-；?-(2 -乃轆荣氣某）丁轆氩某1 -2 -甲某-1-赛某ΐ ....7.甚） 四.„1,二.丄簠三....丁基二甲基矽烷氯基- 2Η-哌喃-2-_ (化合物 1-364) -裝 仿例1 ，惟用G.81克（2^1)-2-(2 -乙醯苯氣基）丁酸及 1.0克例β之産物，得1.22克目的物，無色泡沫。 N H R { 2 7 0 H H z , CD C 1 3 p P m : 訂 1 . 11 (3H，三線，J = 7 . 3 Hz ); 2.63(3H,單線）； 4.30(1H，多線）； 4 · Ο - 4 . 5 5 ( 2 Η，多線）； 4,83(1Η,三線，J = 5.9 Hz); 5.42(2H，寬單線）； 5 , 7 ? ( 1 H ,雙線之雙線，J = 5 . S & 9 . 2 H z ); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 線線線 雙雙三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 a6 B6 五、發明説明（9 ) 7 . 3 δ ( 1 Η ，~— 線 ,J = 8 .6 Hz); 7 , 7 3 { 1Η 碰 5 線 ? J - 7 .9 Hz ). 98 (4. L· R ) -β -( Γ 1 f?, .8 S . 8 ^ R 1 - ?f - { 1 , 2. f>. 7， 8 , 8 a -六 氣- 6 - 猙基 -8 - Γ f2 RS)-2- (?, -乙 醯 苯 氣 某）Ί Γ 願 氣甚1 -宙甚 1 -禁基} 7,甚） 四 氩- 4- 萍 革 -9.H- 哌 -2 - isl (化合 物 1 - 3 6 4 ) 仿 例2 ’ 惟用1 11 克例 97之産物及 3 5 .3m 1 1 . fl Μ 氣化 四 基 銨/四氫 呋 喃， 得0 .34克 目的物， 白 色 結 晶 > 點 148-1 5 0°C 0 R ( 2 7 0 Μ Η CD C 1 s ϊ ) P P Ώϊ ： 1 . 1 0 ( 3H ，三 線 ,J = 7 .3 Hz); 2 . 6 2 ( 3 Η tdB ，军 線 ); 4 . 32-4 . 5 2 ( 3H ，多 線）； 4 , 8 1 ( 1 Η ，三 線 ，J = 5 .9 Hz); 5 . 4 4 ( 1 Η ，寬 单 線） j 5 . δ 2 ( 1 Η ，寬 Ι3Β 車 線） * 5 . 8 2 ( 1 Η 碰 3又 線 之雙 線， J = 5 . 9 & 9 . 9 Hz ) 5 . 9 3 ( 1 Η m ,又 線 ,J = 9 .9 Hz); 6 . 88 { 1 Η m j又 線 s J = 7 .9 Hz); 7 . 0 0 ( 1 Η i -- 線 ,J = 8 .6 Hz); 7 . 4 1 ( 1 Η 線 ,J = 8 .6 Hz ); 7 . 7 2 ( 1 Η m 1又 線 ,J = 7 .S Hz). 例 9 9 (3R.5m-3.5-二辉基-7- f MS,2S,RS.8S.8aRl -Ί . 2 -221- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂. .%· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210X297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .6.7.8,8a-T^ Μ - ^ g - 8- Γ 隨笨 g 某）丁醅氬某1 -2 -申某-1-赛基1 庠醱鈉鹽 (化合物 1 - 3 6 4 ) 仿例3,惟用30.0iag例98之産物及0.57ml G.1N NaOH ，得3 3 . 8 m g目的物，無色吸濕性粉末β 例 100 ,6,5,),.-6.-...(. ί IS ,2S,6S,8S,8aR) -2- i 1.2,6,7, ,._8__a-.六氣-6-第三丁基二甲基矽烷氯基-8-「（2RS)-2-(2 -萦氩基）丁醯氫某Ί -2-甲甚棻某）7,甚）四氣 -4 -第三丁基二甲甚碑烷氣某- 2Η-_瞒-2-酮 (化合物 1 - 6 8 ) 仿例1，惟用1 . 0克例Β之産物及0 . 8 4克（2 U) - 2 - ( 2 -萘氣基）丁酸，得1.31克目的物，無色泡沫。 K MR ( 2 7 0 MHz , CD C1 3 ) ό ppm: 4 · 0 3 - 4 · 7 0 ( 3 Η，多線）； 4.93(1H，三線，J=6,6 Hz>; 5 . 45-5 76 (2H，多線）； 5.85-5.95UH,多線）； 6·01~6.20(1Η,多線）； 7·00-7·32(7Η,多線）. 例 101 (4R,6R)-6-( Γ lS,2S.6S.8S.8aR1 -2- ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g_,_. Si二二g——二麗—！ _ - 8 -「f 2 R S ) - 2 - ( 2 -赛氛基）丁醯氣 基」_二2二里__U二蓋_蓋丄一乙基）em二瘦二2儿二ffiit腩… 二.2二駆L.(化合物 1-68) -2 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公嫠） A6 B6 411337 五、發明説明（) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例2 ,惟用1 . 2 5克例1 G 0之産物及2 4 . 6 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0.25克目的物，白色結晶， 熔點 1 2 4 - 1 2 7 °C。 N M R(2 7 Ο Μ H z , C D C1 3 ) S ppm: 1.11(3H，三線，J=7.3 Hz); 3.72(1H,多線）； 4.13(1H,多線）； 4.26-4.56(2H，多線）； 4·75(1Η，三線，J=5.9 Hz); 5.4M1H,寬單線）； 5 . 6 1 ( 1 Η，寬單線）； 5.78(1Η,雙線之雙線，J = & 9.9 Hz); 5.96(1H,雙線，J = 9.9 Hz); 7.05-7.20(211，多線}; 7. 26-7. 58 (2H，多線); 7·65-7·80(3Η，多線） 例 1 fl 2 (3R'5R)-3,5-~M^-7- f nS,2S,6S,8S.8aRl -1,2 .R . 7 . 8, 8a -六氣-6-輝甚-8 -___[___(2RS>-2-(2-案氣某）_ 工__廳.氣基]-2-甲基-1-萘基ΐ庚酚納鹽 (化合物 1 - 6 8 )
仿例3,惟用3Q.0atg例1Q1之産物及0.56ml 0.1Ν NaOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，得34. 2mg目的物，無色吸濕性粉末。 例 103 (4R , 6R) -6- ( Γ ΐ S, 2S . 6S , 8S, 8 aR 1 -2- i 1.2.6,7, -2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f 4规格（210X297公釐) A6 B6 411337 五、發明説明（>>v) 8__，_8_9_-_方氫-6-第三丁基二甲基砂烷氬甚-8- Γ (2RS)-2-1^,.1二二...甲__..1^1述.1皇羞丄-2_1[^1.二蓋一._基_丄—乙_—基丄 Ξ__Μ_.二H三丁基二甲基矽烷氣某- 2H -哌喃-2- _ (化合物1-14) 仿例10，惟用0.8].克（2U)-2-(2,6 -二甲苯氣基）丙酸 及1.0克例B之産物，得1J5克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, CDC1 3 ppm: 2 . 2 6 ( 6 Η，單線）； 4·22-4·32(1Η，多線）； 4.32-4·川 1Η，多線）； 4.4 7-4. 68(2H,多線）； 5 . 4 6 ( 2 Η，寬單線）； 5.84(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5·97(1Η,雙線，J=9.9 Hz); 6.85-7.05(3H，多線）. 例 1 (H (4R . BR) -fi- f f 1S.^S.6S.8S,8aRl - 2 - f 1.2.6.7.
Ha二^_复_:』二經—蓋二gif (2 RS )-2-(2,6 -二甲苯氫基）丙 酿氫某1…„-2 -甲某-1-棻甚）_某）四氤-4-廊甚-睡(化合物 1-14) 彷例2,惟用1.21克例103之産物及23.8ml 1.0M氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得0 . 5 0克目的物，白色結晶， 熔點 85 - 88°C。 N M R ( 2 7 0 Η H z , C D C 1 3 ) S p p hi ： -2 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公楚：) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（) 1·46(3Η,雙線，J=6.6 Hz); 2 . 26 (6H，單線）； 4 . Ο 8 - 4 . 4 Ο ( 2 Η ,多線）； 4 . 5 Ο - 4 . 7 Ο ( 2 Η，多線）； 5 . 50 (1Η,寬單線）； 5 . 5 5 U Η，寬單線）； 5 . 8 2 - 5 9 Ο ( 1 H，多線); 5.98(1H,雙線，J=9.9 Hz); 6.86~7.03(3H，多線）. 例 1。Θ (3R,5R)-3.5-^^»-7- ί (1S.2S.BS.8S.aaRl - 1 . [—5，7 , 8 ,8a-六氣-6-羥基-8-「（2RS)-2-(2.6-二甲荣 Μ 基丄适JT氫1」___〜2 -甲基…1-棊基1庚酸納鹽 (化合物卜1 4 ) 仿例3,惟用30.0mg例1Q4之産物及0.60ml 0.1M NaOH ，得3 5 . 5 m g目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 D e (4R , 6R) -6- (「1S.2S.fiS.8S.?Uin i m7. H -六i二·6二第—.三工基二甲基矽烷氫基+「（2im + (3-三氩甲茱氬基）丁釅氬某1 -2 -甲基-1-惹甚1 7.甚） 四氩-4-筚三丁基二甲甚趵烷氩甚-2 H -腑喃 (化合物 1 - 9 2 ) 彷例1 ,惟用0 . 3 0克（2 ) - 2 - ( 3 -三氟甲苯氧基）丁酸 及1.G克例B之産物，得1,51克目的物，無色泡沫。 HM R ( 2 7 0 M Hz , C D C1 3 ppm: -2 2 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) @ 裝 訂, 本紙張尺度適用中國画家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 411337 五、發明説明（0心） ].·08(3Η，三線，J = 7.3 Hz ); 4.15-4.65(3}{，多線）； 4 . 7 2 - 4 . 8 6 ( 1 ii ,多線）； 5.48(2H,寛單線）； 5 .80-6.08(2H ,多線）； 7.03-7.45(4H,多線）. 例 1 (Π (4R，6R) + (「lS，2S，6S，8S,8ain -2- Η,2,6,7, S—a_—六— 氫—二6 -經基-8-「（2RS)-2-(3 -三氟甲苯氣基 醯氣基]-2-甲基-l-萘基ΐ乙基）四氣-4-羥基-2Η-耐LJI二U—(化合物 1 - 3 2 ) 仿例2，惟用1 . 4 fl克例1 0 6之産物及4 3 . 0 m 1 1 . 0 Μ氟化 四丁基銨/四氫呋喃，得0.37克目的物，白色結晶， 熔點 1 3 5 - 1 3 7 °C。 Ν Μ E( 2 7 0 M Hz , CD C1 3 ) S ppm ： 1·09(3Η,三線，J = 7.3 Hz ); 4.30-4.58(31}，多線）； 4.67(1Η，三線，J=5.9 Hz); 5 . 4 6 ( 1 H ,寬單線）； 5.55UH，寬單線）； 5 8 5 ( 1 Η ,雙線之雙線，J = 5 . S & 9 . 9 Η z ); 5 ·96(1 Η,雙線，J = 9 9 Hz); 7.02-7.44(4H，多線） 例 1 〇 8 丄二二二羥基-7 - .8..S.,..8 a R .〕-1,2 - 2 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 .訂. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印Μ A6 B6 411337 五、發明説明（ 六 Μ - β-镩甚-8- Γ f2RS)-2-(3-三氩甲茏 Μ甚）丁鹼氬某1 -2 -甲某-1-赛甚）唐酴納鹽 (化合物 1 - 9 2 ) 彷例3 ,惟用3 G . 0 m g例1 0 7之産物及0 . 5 4 m 1 0 . 1 N N a Ο Η ，得3 3 . 9 m g目的物，無色趿濕性粉末。 例 1 〇 9 (4R . fi R ) -fi - ( Γ 1S.2S.RS.KS.?Um - - ί 1 . ^ . R . 7 . 8,Sa -六氣-6 -第三丁基二甲基的烷氬基-8-「（2RS)-3-甲基-2 -茉MT醅氩甚Ί 田甚-1-笨甚1 乙基）四氤-4- 第三丁基二甲甚碑烷氫某-2 Η -毈喃-2 -酮 (化合物 1 - 3 7 0 ) 仿例1,惟用0.71克（2Μ)-3 -甲基-2-苯氣基丁酸及1.0 克例Β之産物，得]..3 3克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z , CDC 1 3 ) ά ρ ρ ϊπ : 1 0 7 ( 3 R，三線，J = 7.3 Η ζ ); 4 . 2 6 ( 1 Η，多線）； 4.41(1 Η,雙線，J = 5.9 Hz); 4 . 3 0 - 4 . 5 0 ( 2 Η，多線）； 5.41UH，寬單線）； 5.46(1Η，寬單線）； 5·81(1Η,雙線之雙線，J=5.9 & 9.9 Hz); 5.95(1H，雙線，J=9.9 Hz); 6.82-6. 95(3H,多線）； 7 · 15-7 _ 28 (2H，多線）. - 2 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>4) 例 110 (4R,6R)-6-( Γ 1S.2S.6S.8S,8aRl -2- i 1.2.6.7. n二古―二 氳—. 某1 -2 -甲基-1-_某1 Z.甚）四氣~4~揮某- 2H -哌喃-2-酮 (化合物 1 - 3 7 0 ) 仿例2 ,惟用1 . 2 G克例1 0 9之産物及3 9 · 6 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氬呋喃，得0.62克目的物，由色結晶， 熔點 1 4 3 - 1 4 5 °C。 N Η R ( 2 7 0 Η H z, CD C1 3 ) δ ppm: 1 . fl 6 ( 6 Η，雙線之雙線，J = 4 . Q & 6 , 6 Η z ); 2 · 2 6 ( 1 Ii，多線）； 4.34(1H，雙線，J = 5.S Hz); 4.35-4.50(2H,多線）； 5.42(1H，寬單線）； 5 . 5 8 ( 1 H ,寬單線）； 5.83(1H，雙線之雙線，J=5.9 & 9.9 Hz); 5,97(1H，雙線，J = 9.9 Hz); 6.80-7.00(31}，多線）； 7 . 25(2H，三線，J = 8 . 6 Hz). 例 1 1 1 (g R > - 3 , 5 - zl m a - 7 - { (1S.2S.fiS.8S.8fiRl -1.2 ，—6—_,7,8,83-六氣-6-羥革-8-「（2!^)-3-甲基-2-茉氬 工…i 氫羞 ___i ——二―2—:里 1:1 — 蓋…)mi. (化合物 1 - 3 7 0 ) 彷例3,惟用30.〇1^例].10之産物及（].60«!] (1.^1^011 - 2 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .訂. 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（>>?) ，得3 3 . 8 m g目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 1 2 ( 4 R . 6 R ) - fi - (「1S.2S.6S.8S.8am -2- f 1.2,6,7. 六氣第二丁基—甲某肿接氣某「（2RS)~~2~ (2. R -二禺丙茉氬甚）丁醯氬甚1 -2 -申甚-1-恝甚）7. 某）四氣-4-第三丁某二甲某阽烷Μ某- 2Η -哌喃-2-剛 (化合物卜8 8 ) 仿例U惟用0.36克（2 [_S )-2-(2 ,6 -二異丙苯氣基）丁 酸及0 . 5克例B之産物，得0 . 1 2克目的物，無色泡沫。 NHR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 4.3G-4.53(3H,多線）； 4.62-4.75(1H,多線）； 5 . 54 ( lfl，寬單線）； 5 . 5 8 ( 1 Η ,寬單線）； 5 · 90-600( 1Η ,多線）； 6·08(1Η，雙線，J=3.3 Hz); 7. 17 (3H,單線）. 例]1 3 m ) _e二.LLJL£」_2_S—6—S—」—S_,—S—a_RU二」 8, 8a -六氣-6-弊基-8-「-2-(2.6 -二畕丙茉氫某） 丁鹼氬某Ί -2 -甲某-1-赛甚1 Λ甚）四M-4 -揮某-2H-隨:―腩——HL (化合物 1-88) 仿例2，惟用0 · 1 1克例1 1 2之産物及7 . 0 7 πι 1 1 . 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得2 8 IB g目的物，白色結晶， 熔點 1 1 9 - 1 2 ] °C。 -2 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) © .裝 '5JΗ 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（) Η H R ( 2 7 OMHz , C D C1 3 ) S ppm : G.95(3H，三線，J=7.3 Hz); 1 . 1 8 ( 6 H ,多線）； 3.33(2H,多線）； 3.65(1H,多線）； 4.30-4.42(2}1,多線）； 4 . 5 3 - 4 . 6 8 ( 1 Η ,多線）； 5.4M2H，寬單線）； 5.85(1H,多線）； 5.96(1H，雙線，J=9.9 Hz); 7 · 0 9 ( 3 Η，單線 > . 例].1 4 (3R.P；R)-：K5-二禪某-7- ( MS.2S.BS.8S.8hR1 -ΐ.2 .6.7. 8.8a -六氩-6-镩甚-8-「（2RS)U2.6 -二里丙 茱氬某）下鹼氬某1 申某-ΐ -棻甚）廃酪納鹽 (化合物 1 - 8 8 ) 彷例3，惟用11.4n!g例U3之産物及0.20ml 0.1Ν NaOH ，得1 2 . 7 nt g目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 1 5 (4R.RR) -β- ( Γ 1S.2S.6S.SS,8aRl -2- f 1,2.6.7. 8.83-六氩-6-笛三丁甚二甲某讷烷氬甚-8-「（；^5；)-?.-U-異丙苯氣基）丁醯氣基]-2-甲基-1-萘基）乙基） 西氫二4二第__Ξ...工...¾二里某讷烷氲某- 2Η -脈喃-2-讎1 (化合物f 1 - 8 4 ) 仿例1，惟用7 5 6 m g ( 2 ) - 2 - ( 4 -異丙苯氧基} 丁酸及 -2 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) © -裝 •、町 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ v>；9 ) 1.0克例B之産物，得1.42克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, CD C 1 3 ) S ppm·· 1.07(3H,三線，J=7.3 Hz); 1.20(6H,雙線，J=5.9 Hz); 2 . 8 3 ( 1 H，多線）； 4 2 8 ( 1 H，多線）； 4 48-4 66 (3H，多線）； 5.44(1H，寬單線）； 5 . 8 2 ( 1 Η，雙線之雙線，J = 5 . 9 & 9 . 2 Η z ); 5 . 9 7 ( 1 H，雙線，J : S , 2 B z ); 6 · 7 8 ( 2 H ,雙線，J = 9 , 2 H z ); 7.08(2H,雙線，J=8.6 Hz). 例 1 16 (4R , 6R) -6-(「lS.2S.fiS.8S.8ain -2- f 1.2.3.7. 8,8a-六氣-6-羥基-8-「（2RS)-?.-(4-異丙荣氩甚）丁 醆氯基1 -2 -甲某-1-棻甚ΐ 甚）四氩-4-镡甚- 2H- 脈喃-2-麵 (化合物 1-84) 仿例2,惟用1·42克例115之産物及38·0εϊ1 1.0Μ氟化四 丁基銨/四氩呋喃，得8 0 m g目的樹，淡黃色粉末。 NME(270MHz, CDCla )ά ppm: 1·06(3Η,三線，J = ?.3 Hz); 1 . 20 ( 6H ,雙線，J = 5 9 Hz ); 2 . δ 3 ( 1 H，多線）； 4 · 3 3 ( 1 H，多線）； -2 3 1- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（>w) 4 . 4 0 - 4 . 6 2 ( 3 Η，多線）； 5.48UH,寬單線）； 5.57UH,寬單線）； 5.S5(1H,雙線之雙線，J=5.S & 9.2 Hz); 5.98(1H,雙線，Hz); 6.?8(2H,雙線，J=9.2 Hz); 7.10UH,雙線，J = 8,6 Hz)· 例 1 " (R . B R ) - .1 . H - ^ m » ~ 7 - { (TS.2S.fiS. 8 S.8aRl -1.2 .6.7.8.83-^ m - M - 8-「-禺丙楽氬 某）丁醅氩某1 -2-甲甚-1 -棻某）唐鹼鈉鹽 (化合物 1 - 8 4 ) 仿例3，惟用24,5mg例116之産物及0·47ηι1 0.1N NaOH ，得2 6 . 3 m g目的物，黃色吸濕性粉末。 例 1 1 8 (4R . 6R)-R- ( Γ 1S.2S.fiS.8S上R1 -2- (1.2.6.7. 8.8a -六Μ-β -铯三丁甚二甲基砂烷S某-8-「（21? S )-2-(2 -氣茉氩甚）丙轆氬甚1 -2 -申甚-1-赛甚ΐ Z.某）四 Μ - 4-篥三丁甚二甲某碑烷氬基- 2H -脈喃-2-酮 (化合物 1 - 3 0 ) 仿例1 ,惟用0 . 7 2克（2 U ) - 2 - ( 2 -氣苯氣基）丁酸及1 · 0 克例B之産物，得1 . 2 9克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z, C D C1 3 ) δ ppm : 4 · 1 0 - 4 . 3 5 ( 1 H，多線）； 4.42-4. 65(2H,多線）； -2 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 鑤 .裝 、'§J. ♦ 411337 A6B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明卜N) 4 . 8 7 ( 1 Η ,多線）； 5.35-5.55 (2Η，寬單線）； 5·75-6,02(2Η，多線）； 6 . 3 0 ( 2 H，多線）； 7 . 1 5 ( 1 Η ,多線）； 7 . 3 7 ( 1 Η，多線）.例 1 1 9 ( 4 R . 6 R ) - fi - ( Γ IS.P.S.RS.SS.SfiRl - - f 1 . 2 . fi . 7 .8.83-六氫邻-禪某-8-「（21^)-2-(2-氣茱氬甚）而鹼 氤某1 -2 -甲甚-1-赛某ΐ 甚）四氩-4-揮甚-2H -腑嘀(化合物 1-30)仿例2 ,惟用1 . 0克例1 1 8之産物及2 9 . 4 in 1 1 . 0 Μ氟化四丁基銨/四氳呋喃，得〇 . 1 4克目的物，甶色結晶， 熔點 1 5 2 - 1 5 5 °C。N M R( 2 7 0 Μ H z, C DC 1 3 ) δ ppm : 3 · 8 5 ( 1 Η，多線）； 4.20-4.58(2H,多線）； 4·80(1Η，四線，J=6_S Hz); 5·32-5·52(2Η,多線）； 5.72- 5.3Μ2Η，多線）； 6.72- 6.92(2H，多線); 7 . 1 0 (1 Η，多線）； 7 . 2 9 ( 1 Η，多線）.例 ί 2 0 C 3 ί； · 5 f； ) - · 5 -二镩甚-7 - f Η S . 2 S . 6 S . 8 S . h R Ί -2 3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ® -裝 •、δΊ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（ -ι.^.β.7.8.8«-^ m m - 8- r ㈧;m-2-(2-氣笨 氣甚）丁醅氬甚1 -2 -甲甚-1-赛甚）庠酴納鹽 (化合物 1 - 3 0 ) 仿例3，惟用21.3mg例119之産物及0.42ral 0_1N NaOH ，得22.Omg目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 2 1 f 4R . fi R ) - fi - (「1S.2H8S.8alM f 1.2.6.7. 8.83-六氤-6-镜三丁甚二申甚碑烷氳甚-8-「（21^)-2-(2-申荣氛甚）丙醯氫甚1 -2 -申甚-1-赛某）7，甚）四 氣-4 -笛三丁某二申甚碑烷氣某-2H -哳贿-2- _ (化合物 1 - 5 ) 彷例1 ，惟用0.65克 （2以）-2-(2 -甲苯氧基）丙酸及 1.0克例B之産物，得1.04克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z , C D C 1 3 ) ¢5 ppm: 2 .24 (3H,單線）； 4. 05-4. 60(3H,多線）； 4·85(1Η，四線，J=6.6 Hz); 5.40(1H,寬單線）； 5.5M1H，寬單線）； 5.80-6.05(211,多線）； 6.68-6·73(1Η,多線）； 6.81-6.91(1H,多線）； 7·03-7.20(2Η,多線）· 例 122 (4R . 6R) -6- ( 「1S.2S.H8fjin -2- f 本紙張尺度適用中画國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂. 411337 A6 B6 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>〇 ) 7.8.Sa -六氣-ft-镡某-S-「（？1??；)-2-(2-甲茱氣甚）丙 瘢氬某Ί -2 -用甚-1-蒙某} ?^某）四M-4 -禪某- 2H -腑 贿(化合物 1 - 5 ) 仿例2，惟用1·03克例121之産物及30.9ml 1.0M氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得434mg目的物，白色結晶， 熔點 S 5〜8 7 °C。 N M R ( 2 7 Ο Μ H z , C D C1 3 ) δ ppm: 2 . 20 (3H,輩線）； 4 3 0 - 4 . 5 5 ( 3 H ,多線）； 4.83(1H，四線，J = 6.6 Hz); 5.4M1H,寛單線）； 5,56(1H，寬單線）； 5. 84(1 H,雙線之雙線，J = 5. 9 & 9.9 Hz); 5.97UH,雙綿，J = 9.9 Hz); 6 7 4 ( 1 Η，雙線，J = 7 · 9 Η z ); 6 . 84 ( 1Η，多線）； 7.03-7·20(2Η，多線）. 例 1 2 3 (3R,5R)-3.「卜二揮甚-7- f MS.gS.fi S.8S.8aRl -Ί.2.ft. 7.8.8a -六氩-β-越甚Γ (Pi? S)— 氣__基__)丙醯氤基]-2 -甲基-1 -萘基1庚酸鈉鹽 (化合物 1 - 5 ) 仿例3，惟用25.6mg例122之産物及G.58ml 0.1N NaOH ，得2 9 · 4 m g目的赖，無色吸濕性粉末。 -2 3 5 - {諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ❿ .装 '訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 411387 五、發明説明（ ） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 例 1 2 4 f 4R . R R ) -fi - (「1S.2S.fiS.mn -2 - ( 1.2.6. 7.8.8»-六氳-6-笛三丁甚二珥甚5々烷氩甚-8-「（2!?5；) -2-荣氬己醅氬某1 -2 -申甚-1-棻某1 7*.某）四氤-4- 第三丁甚二甲甚讷烷氫基喃-2-圈 (化合物1 - 1 9 3 ) 仿例10，惟用0.71克（2[§}-2 -苯氧基己酸及1.0克例B 之産物，得1.1H克目的物，無色泡沫。 N M R( 2 7 0 M Hz , C D C1 3 ) δ ppm: 4.14-4.70(4 H',多線）； 5 . 3 5 - 5 . 6 0 ( 2 H，寬單線）； 5.80-6.05(211,多線）； 6.84-7. 00(3H，多線); 7.20-7.34(2H,多線）. 例 125 (4R . 6R ) -6- (「m.6S.8S.8ain -2- ί 1.2.6. 7.8.8a -六氣- fi -镡某-8-〔（？.1^)-?.-茱氬户，鹼氬基1 -2 -甲甚-1-棼甚1 7.甚）四氤-4-掷某- 2Η-ίί成喃-2-酮 (化合物 1 - 1 9 3 ) 仿例2 ,惟用1 . 0 3克例1 2 4之産物及2 0 . 8 m 1 1 . 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得G.7克目的物，白色結晶， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 熔點 1 3 9〜1 4 1 °C β NHR(270 MRz, C D C 1 3 ) <? ppm: 0.91(3H，三線，J=7.3 Hz ); 3 . 8 5 - 4 . 7 0 ( 4 H，多線）； -2 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 _ B6_ 五、發明説明（>#) 5·35-5·65(2Η,多線）； 5.78-6.04(11多線）； 6.85(2Η,雙線，J = ?.9 Hz); 6.S5UH，三線，J = 7·：} Hz); 7.26(2H,三線，J = 7.3 Hz ). 例 126 ( 3 l? · 5 3 . 5 -二藓某-7 - ( f 1 S ‘ 2 S . ft S 8 S · 8 a m - 1 .2.6.7.8.8a -六氣-β-輝甚-8- Γ (2RS)-2-^ 氣 P.醱氣 基1 -2 -甲甚-1-瑟甚ΐ 庠酴納鹽 (化合物 1 _ 1 Θ 3 ) 仿例3，惟用3 0 · 2 in g例1 2 5之産物及0 · 6 2 m 1 0 . 1 N N a Ο Η ，得33. 9iog目的物，無色吸擺性粉末。 例 12Ϊ ( 4 R , -6-( Γ 1 S , 2 $ , AS..,.A.S , 8 a R 1 -2- f 1 , 2 .,6,. 7,8,8a -六氣-6-第三T基二甲基碑烷氲基-8- [ .(.2JLS ) -2-¾氩丙醅氤甚Ί -2 -甲某-1-器甚ΐ ，甚）四氩-I镔 三丁基二申某砧烷氬某-2H -脈喃-2-酾 (化合物 1 - 1 ) 彷例1 ,惟用5 9 8 m g ( 2互！）-2 -苯氣基丙酸及1.0克例B 之産物，得944iug目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, CDC13 ) δ ppm : 4 . 1 5 - 4 · 6 0 ( 3 Η ,多線 Κ- ί· 8 1 (1 Η ，.四線， J= 6 6 Η z ) ; 5.42UH，寛單線）； 5 . 5 1 ( 1 Η，寬單線）； 5.80-5.93<1[{,多線）； -2 3 7 - 本紙張尺度適用t國國家標準（©^)肀4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) θ -裝 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明卜4) 6.0M1H，雙線，J = 9.2 Hz); 6.88(2H，雙線，J=7.9 Hz); 6.36(1H,三線，J = 7 ...3 Η z ); 7.20-7·35(2Ιί，多線） 例 128 UR . 6R) -R- ( riS.2S.ftS.8S.hRl -2- ί 1 . . β . 7.8.8^-7^ Μ - β-W S -8-「（2RSm 氫丙醅 g 某 Ί -明甚-1-棻某1 7·甚}四舊，-4-镩甚~2Η -腑赔-2 -酾 (化合物 1 - 1 ) 仿例2,惟用8C0mg例127之産物及24.7ml 1.0Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得3 2 4 in g目的物，白色粉末。 N M R( 2 7 0 Μ H z, CD C1 3 ) δ ppm: 4 . 3 5 ( 1 Η，多線 ί,-ΐ . 4 4 ( 2 Η , 多線 ） ； 4.78UH,四線，J = 6.6 Hz); 5 . 4 3 ( Uf ,寛單線）； 5.5?(1H,寬單線）； 5.86(1H,雙線之雙線，J=5.9 & 9,9 Hz); 5.38(1H,雙線，J=9.9 Hz); 6.87(211,雙線，(]=8.6 1^); 6.95(1H，三線，J=7.3 Hz); 7 . 2 0 - 7 . 3 2 ( 2 H，多線）.例 129 i3R.5R)-.^.S-Zl m » - 7- f M S . . BS . SS . 8a R 1 - 1 m, -6-m m -8- r M - 2 3 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 鬱 -裝 .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（A?) 某1 -2-甲基-1 -赛甚ΐ康酿鈉鹽(化合物 1 _ 1 ) 仿例3,惟用30.Gmg例128之産物及0.69ml 0.1Ν NaOH ，得33.Omg目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 3 0 (4R . fiR) (「1S.2S.flS,8S.8aM -2- f 1 . 2 , β , 7 . 8.8?1-六氤-6-筚三丁甚二申甚讷烷氩甚-8-「（？1^)-?.-(2 -里丙茱氬甚）芮醅Μ甚1 -2 -申某-1-赛某）Ζ某） 四氣-4~筮三丁甚二甲甚砂烷氩甚-2Η -哌喃-2-酮 (化合物 1 - 1 8 ) 仿例1，惟用749mg (2 y )-2-(2 -異丙苯氣基）丙酸及 1 . 〇克例B之産物，得1 . 3 1克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 3.25-3.45(1珏，多線）； 4.28(1H,多線）； 4.42-4.6M2H，多線）； 4.80-4.90(111，多線）； 5.42(1H,寬單線）； 5 . 5 0( 1 K，寬單線）； 5.83(1Η,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz);5 97 (1H，雙線，J = 9 . 9 Hz ); 6.71(1H，雙線，J=7.S Hz); 6·93(1Η，雙線，J=7.9 Hz); 7.10(1H，三線，J=7.9 Hz); 7.24(1H，雙線，J=6.6 Hz). - 2 3 9 - {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) © 裝. .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公楚：) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41183 A6 B6 五、發明説明（>4) 例 1 3 1 (4R . RR) -6- ( Γ 1S.2S.6S.8S.8aRl -2- ί 1.2.6. 7.S.h -六 M-fl -禪某-8- Γ - 黑丙茱氬某）丙 醅氬某Ί -2 -甲某-1-棻甚ΐ Ζ甚）四氣-4-镩甚-2Η-哌喃-2-酮 (化合物 1 - 1 8 ) 仿例2,惟用1.31克例130之産物及35.4ml 1.0Μ氟化四 丁基銨/四氫蚨喃，得488mg目的物，白色結晶， 熔點：1 3 8 - 1 4 1 °C。 N M R { 2 7 0 H Hz , C D C1 3 ) δ ppm: 1 . 6 0 ( 6H ，雙線 J = 6 . 6 Hz); 3 , 2 0-3· 4 0 ( 1 Η ，多 線 ); 4 . 20-4 . 6 0 ( 3Η 多 線 )； 4 . 7 9 ( 1 Η ，四線 » J = 6 . 6 Hz ); 5 . 3 2-5. 5 7 ( 2 Η 多 線 )； 5 . 7 7-5. 98 ( 2 Η 多 線 )； 6 , 7 0 { 1 Η ，雙線 J = 8 . 6 Hz); 6 . 9 0 { 1 Η ，三線 J = 7 . 9 HZ); 7 . 0 7 ( 1 Η ，三線. J = Ί · 3 Hz ); 7 . 18 ( ΙΗ ，雙線 J = Ί · 9 Hz). 13 2d B R ) - 3 . 5- 二 珲 甚-7- C M f； ?, RS . 8S 8 a R 1 - 1 ,2 .fi . 7 . 8 . 8 a ™ ffi - R - M 基 ~ 8 -〔 (2R S>) -2-(2- *異丙某 氣 棊 )丙觸 S某1 -2 -甲某-1 -茺某1 庚 酹 鈉鹽 (化合物 1 - 1 8 )
仿例3,惟用29.9mg例13 1之産物及0.59ml 0.1M NaOH - 2 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明卜β) ，得3 4 , 1 m g目的物，無色吸濕性粉末。 例 133 (4R,6R)-6- (「1S 2S 6S 8S. 8a Μ -2- f 1 . 2 . fi . 7 . 8.8a -六氳-6-第三丁甚二甲某碑烷氩甚-8-「 U -镜三丁荣親甚）丁醅氤甚Ί -2 -申基-1-蓥甚ΐ 乙某） 四氤-4-第三丁某二甲甚碑烷S甚-2Η -昵喃-2-酮 (化合物 1 - 8 5 ) 仿例1,惟用0.86克（2以）~2-(2 -第三丁苯氣基）丁酸 及1.0克例B之産物s得1.46克目的物，無色泡沫。 Ν Η R( 2 7 0 Μ H z, C D C1 3 ) δ ppm : 1.13(3H，三線，J=7.3 Hz); ' 4 . 2 9 ( 1 H，多線）； 4. 35-4.54(2 H,多線）； 4.6?(1H,雙線，J=5.9 Hz); 5 · 4 1 ( 2 H ,寬單線）； 5 . 7 5 ( 1 H ,雙線之雙線，J = 5 . 9 & 9 · 2 H z ); 5.89(1H，雙線，J=9.2 Hz); 6 · 6 5 ( 1 H ,雙線，J = 7 . 3 H z ); 6.86(1H，三線，J=7.3 Hz); 7.G5(1H，三線，J=7.9 Hz); 7 . 2 7 ( 1 H ,雙線，J = 7 . 9 H z ). 例 1 3 4 (4R , 6R) -6- f「1 S . 2 S β S . 8 S 上 ί?Ί -2- ( 1.2.^.7. 8·丄 Aa -六氣-6-經棊-8-「（2RS)-2-(2 -第二丁茉氫某）丁 醯氣某1 -2 -甲甚-1-筮甚1 Γ.某）四氩-4-揮甚-2H- -241- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210X297公釐） {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 裝 411337 A6 B6 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>〇 ) 峨喃-2 -酮 (化合物 1-85) 仿例2，惟用1 . 4 0克例1 3 3之産物及4 3 · 7 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氳呋喃，得0 . 4 0克目的物，白色結晶， 熔點 1 7 6 - 1 7 8 °C。 NMR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ) δ ppm： 1.12(3H,三線，J=7.3 Hz); 4 . 3 0 - 4 · 5 0 ( 3 Η，多線）； 4.65(1H，三線，J = 5.9 Hz ); 5.41(1H,寬單線）； 5.51UH，寬單線）； 5 . 7 9 ( i Η，雙線之雙線，J = 5 . 9 & 9 . 9 H z ); 5·91(1Η，雙線，J=3.9 Hz); 6 · 6 9(1H,雙線，J = 7 . 3 Hz ); 6.87(1H,三線，J=7.3 Hz); 7.08(1H,三線，J = 6.6 H2 ); 7.27(1H,雙線，J=7,9 Hz). 例 1 3 5 ( 3 R . 5 R ) - .S . Ώ - — m ft - 7 - f 8 S.SrRI - l 2.6,7,8.8a~~ 六氣辉某-8- Γ (2RS)~2~(2 -笛一 丁 苤農ILXl氬i. ] -2 :甲基二 1—览 (化合物 1 - 8 5 ) 仿例3 ,惟用3 0 . Q m g例]3 4之産物及0 · 5 5 m 1 0 . 1 N N a 0 Η ，得3 2 . 9 in g目的物，無色趿濕性粉末。 例 1 3 6 (4R . 6 R ) - β - (「tS.2S.flS.aS.hin - - { 1,2.6.7. - 2 4 2 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ® -裝 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CHS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 ^11337 a6 B6 五、發明説明卜41 ) 8,8a~六氣~~6~*第二丁基二甲基砂院氨基-8_ Γ f2RS)_2_ η-二甲胺茉氬基）丁醯氬甚1 -2 -甲甚-1-赛甚1 _，，甚） 四氣-4-第三丁甚二甲基碑烷璧：甚-2Η-哌酿-2 -酬 (化合物 1-93) 仿例1,惟用766mg(2_y)-2-(3 -二甲胺苯氣基）丁酸及 1.0克例B之産敉，得1.26克目的物，淡黃色泡沫。 N M R { 2 7 0 Μ H z , CD C 1 3 ) δ p p tn : 1·08(3Η，三線，J=7.3 Hz); 2 . 90(6H,單線）； 4. 10-4 . 65 (4H，多線）； 5 · 3 7 - 5 · 6 3 ( 2 Η，多線）； 5.80-6.04(211，多線）； 6 . 1 5 ( 1 Η ,雙線，J = 9 . 2 Η z ); 6 . 3 1 ( 2 Η ,多線）； 7 . 0 4 ( 1 Η，三線,J = 9 . 2 Hz ). 例 1 3 7 ( 4 R . 6 R) - 6 - f「1S.2S.6S.8S.8aRl -2 - i 1.2.6.7. 8,8a -六 g-ft —辉某-8- Γ 二 胺荣氬某} T醯氩基Ί -2 -甲某-1-器基ΐ 某）四氩-4 -輝甚- 2H-脈喃-2-酮 (化合物 1-93) 彷例2 ,惟用1 . 2 6克例1 3 6之産拗及3 3 . 4 m 1 1 . 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫蚨喃，得1 5 6 m g目的物，黃色結晶， 熔點1 2 4〜1 2 6 °C。 N M R ( 2 7 0 Η H z, CD C1 3 ) δ ppm: '5' -2 4 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ 1·〇6(3Η,三線，J=7,3 Hz); 2.90(6H，單線）； 4.24-4.48(3}1，多線）； 4 . 56 (1 Η，三線，J = 5. 9 Hz); 5 . 4 1 ( 1 Ιί ,寛單線）； 5 . 5 7 ( 1 Η ,寬單線）； 5.85(1Η，雙線之雙線，J=5.S & 9.2 Hz); 5-98UH，雙線，J = 9.2 Hz); 6 · 24 (1H,雙線，J = 7 . 9 Hz ); 6.30(1H，單線）； 6.37(1H,雙線之雙線，J = 2.0 & 7,9 Hz); 7.09(1H，三線，J=7.9 Hz). 例 1 3 8 ( 3 R Γι m - J5 -二羥某-7 - f (1S.2S.6S.8S.8aRl - 1 2.fi.7.8.8a-^ M .¾ - 8-「茱氬 某）丁醣氬甚1 -2 -甲某-1-寨甚】庠酪納鹽 (化合物 1- 9 3 ) 仿例3,惟用25.0 mg例13 7之産物及0.47 ml 0.1 N NaOH ，得2 7 . 5 in g目的物，黃色吸濕性粉末。 例 139 (4R . 6R) ( Γ 1S . 2S . fiS . 8S . 8^R 1 -2- ί 8.?^-六氣-6-筚三丁基二甲基矽烷舊，某-8-「（21^)-2-14二第一三——工—苯—' 氣基)丁醯氣基Ί -2 -甲基-1-赛基·}乙基） 四Μ-4 -筚三丁甚二甲基的烷氬甚- 2Η -哌赔-2-酮 (化合物 1 - 8 7 ) -2 4 4 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .訂. -% 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 a6 B6 五、發明説明卜〇) 仿例1，惟用8t)3mg (2RS)-2-(4 -第三丁苯氣基）丁酸 及1 . Q克例B之産物，得1 . 4 1克目的物，無色泡沫β NMR ( 2 7 0 MHz , CDC1 3 ) S p p hi : 1 . 07 (3H，三線，J = 7 · 3 Hz); 4.13-4.34(1115多線>; 4.45- 4.62(311,多線）； 5.37-5.58(211,多線）； 5.?6-6.02(21!,多線）； 6·78(2Η，雙線，J=9.2 Hz>; 7.24(2H,^^ ,J = 9.2 Hz ). 例 1 4 0 iA_LjLB」二 _6_:XXJLS^_2._S_J1_S—丄_8__SjiiLl.—二2_ 二 _』_1 丄 2上_6_ 丄 8. 8a -六氣-6-挥某-8- Γ i2RS卜2-(4-¾三丁楽氩某）丁 醅氬甚Ί -2 -申某-1-棻甚ΐ 7.某）四氣-4-撣甚Η -腑 m -2-m (化合物 1 -87 > 彷例2 ,惟用1 . 3 3克例1 3 9之産物及3 6 . 0 HI 1 1 . 0 Μ氟化 四丁基銨/四氫呋喃，得647mg目的物，白色粉末β N M R ( 2 7 0 Η H z , C D C1 3 ) S ppm : 3.90-4.70(4H,多線}; 5.45- 5·70(2Η,多線）； 5 . 82-6 . lfl (2Η ,多線）； 6.78(2Η,雙線，J=8.6 Hz); 7.25(2H，雙線，J=8.6 Hz). 例 1 4 1 (3R,5R)-^.5-n m m - 7- f (1S. 2S . RS . 8S . 8 aBl -1 -2 4 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) e -裝. ，訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) A6 B6 411337 五、發明説明（工4牛） {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .2.6.7.8.83-7^ m - fi-P m -8- f (2RS)-?.- (4-1¾ Η T 茱氫甚）丁鹼氫基1 -申基-1-赛甚）庠酪納鹽 (化合物 1 - 8 7 ) 仿例3,惟用24.711^例140之産物及0.4611110.11^^011 ，得2 7 . 0 m g目的物，無色趿濕性粉末。 ^114 2 (4R . 6 R ) -fi - (「-2- f 1 . 2 . β . 7 . 8.8a -六氤- ft-筚三丁甚二甲某石今烷頷甚-S- Γ (2RS)-?.-(4 -甲荣氲甚）-2-¾¾^鹼氩甚1 -2-甲甚-1-繁某）Ζ 基）四氣Ί第三丁基二甲基砂烷氣基-2Η-哌喃-2-酮 (化合鞠 1 - 3 5 7 ) 彷例10,惟用0.32克（2U)-2-(4 -甲苯氣基）-2~苯基 丁酸及{). 6 1克例B之産物，得0 . 4 2克目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz , C D C 1 3 ) δ p p jn : 2 2 0 ( 3 Η ,單線）； _ 3.85-4. 40(3Η,多線）； 5 . 3 6 ( 1 Η，寬單線）； 5 . 4 6 ( 1 Η ,寛單線）； 5.60(1Η，單線）； 5.82-5.92(111，多線）； 6 02 (1 Η，雙線，J = 9 2 Hz > ; 6.86(2H，雙線，J=8.6 Hz); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.10(2H,雙線，J=8.6 U2); ?.52(3H，多線）； -2 4 6 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CHS)甲4規格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>紅） 7.7M2H，雙線，J = 6.6 HZ). 例 1 4 3 (4-R . 6R) -Ci- ( 「 1 S . 2S RS . 8S . 8a R 〕.....-2- i 1 . 2 . fi . 7 . -六 S - ft -禪某-S-「（2RS )-2-(4-甲茉 S 甚）-甚7.醅氩甚Ί -2 -申甚-1-赛甚ΐ 7，甚）四氤-4-揮某-2H -哌_ -2-酮 (化合物 1 - 3 5 7 > 仿例惟用0.42克例142之産物及8.1ml 1.0Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得220mg目的物，白色粉末， 熔點1 3 0〜1 3 3 °C。 Ν Μ E( 2 7 0 H Hz , C D C1 3 ) S ppm : 2·3(3(3Η，單線）； 4 . 1 0 H . 5 0 ( 3 H ,多線 > ; 5 . 4 0 - 5 . 7 5 U H ,多線 > ; 5.85-6.10UH，多線 6 . 8 8 ( 2 Η，多線）； 7.10(2H,多線}; 7.39(3H,多線）； 7.61(2H,多線）. 例 144 二锊某-7- f nS.2S.RS.SS.8aR) -1 .2.6.7.8.83-六氣-6-辉基-8-「（2!^)-2-(4-甲茏氫 甚）-2-宏甚7~, _氳基1 -甲某-1-棻甚）睁酚納鹽 (化合物 1 - 3 5 7 ) 彷例3 ,惟用；ί 0 . 0 μ g例1 4 3之産物及0 . 5 5 m 1 G . 1 N N a 0 H ，得3 3 . 7 hi g目的物，無色吸濕性粉末。 - 2 4 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e 裝. •訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) ¢11 1 4 5 (4R . fiR ) -6- ( Γ 1S.2S.RS.8S.8^R1 -1- ί 1 . 2 . β . 7 . 8. 8a -六氩-fi -缜三丁甚二甲某讷烷氬某-8-「2-U -三 氣甲苄氣基）-2 ~甲基丙醯氬基Ί - 2 -甲基二」.-萃基1乙 甚）四氣- 4·-筮三丁某二甲某碑烷氬甚- 2H-旅喃-2-酮 (化合物 1 - 3 7 1 ) 仿例1，惟用786mg 2-(4 -三氟甲苄氧基）-2~甲基丙酸 及1 . 1 0克例B之産物，得1 . 2 8克目的物，無色泡沫。 N HR( 2 7 0 MHz , CDC1 3 ) δ ppm : 1 . 5 3 ( 3 Η，單線）； 1 5 1 ( 3 Η ,單線）； 4.25-4.27(111,多線）； 4 · 3 3 - 4 . 3 8 ( 1 H，多線）； 4.54(2H，寬單線）； 4.58-4.63(111,多線）； 5.42(2H,寬單線）； 5.85(1丨丨，雙線之雙線，>1 = 6.4&3.8«2); 5. 99 ( 1H，雙線，J=9 .8 Hz); 7 . 50 (2H ,雙線，J = 8 . 3 Hz}; 7 . 5 6 ( 2 Η，雙線，J = 8 · 3 Η z ). 例 1 4 6 S., 2. S. ,...6 S , δ S , 8 a R 1 -2- ( 1.2,6, 7 H-六氩.二..ϋ 蓋..二_§..二丄上二乂. 4二.三..氳—1.—i 氬基）-2 二„甲„,. 1西_廳氣基]-2-甲基-Ί.-萘基}乙基）四氣-4-羥基 二2_H.二败―喃―二2 二 _酮_._ (化合物 1-371) -2 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標竿（CNS)肀4规格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) e .裝 ，訂 A6 B6 五、發明説明（4?) 仿例2 ,惟用1 . 1. 6克例1 4 5之産物及2 0 . 4 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得Q .? 5克目的物，無色泡抹。 NMR ( 2 7 0 MHz， DMSO-d 8 ) ί PPm : 0.84(3H，雙線，J=6.8 Hz); 1.41(3H，單線）； 1.42(3H,單線）； 4.08-4, 1M2H,多線）； 4 . 47-4 . 5 1 (1 Η τ 多線）； 4.52UH,單線）； 4.79(1Η,雙線，J = 6.4 Hz); 5.17ΠΗ，雙線，J = 3.4 Hz); 5.23UH,寬單線）； 5.48(1H，寬單線）； 5 . 8 2 U H，雙線之雙線，《I = 5 . S & 9 . 5 H z ); 5.97(1H，雙線，J=9.5 Hz); 7.55(2H，雙線，J=8.3 Hz); 7.66(2H，雙線，J=8-3 Hz). 例 14? (3R.5R)U-二揮基-7- ( -1 2.6.7.8.8a -六氤-6 -镡某-8- Γ 2- (4-三氩苄蕾.甚） -2 -甲基丙轆氬基1 -2 -申某-1-惹甚1 康酪鈉鹽 (化合物 1-371) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 {諸先閎讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 仿例3，惟用2 4 . 0 m g例1 4 6之産犓，得2 6 . 0 m g目的物， 無色吸濕性粉末。 -2 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明) 例 1 4 8 二X.丄丄儿L1 二2二」」丄 7_」—.3—j.—la—:—古...麗..二6.二第三_工_.蓋.二..、也蓋反蓋羞二S二丄』二里„氮_ u二里..蓋.適_篮..麗.„基„1._二2二用_..,基二丄二萘_ 丄E_.麗_. :„4„二第....U...基..二...甲..基砂院氣基-2H-W!喃-2-酮 (化合物 1 - 2 7 0 ) 仿例10,惟用860mg 2 -甲氧基-2-甲基丙酸及1.0克例 B之産物，得836mg目的物，無色泡沫。 NMR(270MHz, C D C 1 ^ ) ό p p tn : 3 . 2 8 ( 3 H，單線）； 4.26-4·30(1Η,多線）； 4 . 4 1 - 4 . 4 1 Η，多線）； 4.5 8- 4.63(111,多線）； 5. 40 (1H,寬單線）； 5 . 4 8 ( 1 Η，寬單線）； 5·84(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9·8 Hz); 5. 98(1 Η,雙線，J = 9.8 Hz). 例 14 9 (4R , 6R ) -6- ( MS.2S.6S.8S.8ain f 1.2.6. 六_氬二A-羥基-8-「2-甲氣基-2-甲基丙鹼氬 基_丄二2二ΐ乙基）四氣_ 4 -羥基 二塑L (化合物 1 - 2 7 0 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閬讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 仿例2，惟用8 1 4 m g例1 4 8之産物及1 7 . 5 m 1 1 . 0 H氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得5 1 8 ta g目的物，無色針狀晶， 燈點 1 5 0 - 1 5 2 °C。 -2 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 41138? A6 B6 五、發明説明（>钟） NMR( 4 0 0 MHz, DM S 0 -d 8 ) δ pPffl: 0·85(3Η，雙線，J=7.3 Hz); 3.13(3H,單線）； 4.07-4.16(211，多線）； 4.45-4.52(111,多線）； 4.80UH,雙線，J = 5,9 Hz); 5.15(1H,雙線，J=2.9 Hz); 5.26(1H,寬簞線）； 5.51(iH,寛單線）； 5.85UH,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.8 Hz); 5·98(ίΗ,雙線，J=3.8 Hz). 例 15C 二禪甚-7- f (1S.2S.fiS.8S.8aRl -1.2 .fi.7-8.8a -六麓-6-辉某-8-「？.-甲氧基-2 -申某丙醅 氣甚]-2 -甲甚-1-赛甚ΐ 療酴鈉鹽(化合物 1 _ 2 7 fl ) 仿例3 ,惟用2 1 . 9 ffl g例1 4 9之産物得2 5 . G m g目的物，無 色吸濕性粉末。 例 1 5 1 (4R'6R)-6- i i1S.2S.6S,8S'SaR)-2- Γ 1,2,..6,7, 8.8a -六氣-fi -筮三丁某二申某的烷S基-8-(2 -7.氩某 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三丁基二甲基的烷氬基-2Η-哌喃-2-酮(化合物1 - 2 ? 1 ) 仿例i 0，惟用1 . 1 5克2 -乙氧基-2 -甲基丙酸及1 . 0克例 B之産物，得4 1 4 ni g含目的物之部分。此不再精製而供 下一製程。 -251-本紙張尺度適用中國@1家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明卜h ) 例 15 2 (4R,6R)-6- f n$.2S.6S.8S,8aR] -2- ίΊ. ,2,6,7, 8.83-t^m - -8- (2-ζ. m m -?.-m & m m m ά ) 甲基-1 -赛基ΐ乙基）四氣-4-辉基-2H-哌喃-2-酮 (化合物 1 - 2 7 1 ) 仿例2 ,惟用含例1 5 1産物之全部部份（4 1 4 hi g )及6 . 2 ml 1 . Ο Μ氟化四丁基銨/四氫呋喃，得2 5 in g目的物，無色 針狀晶，熔點1 3 2 °C。 N HR( 2 7 0 MHz , C D C1 3 ) δ ppm : 〇.91(3H,雙線，J = 6.8 Hz); 1.18(3H,三線，J=6.8 Hz); 3.38-3.48(211,多線）； 4 · 3 3 - 4 · 4 2 ( 2 H，多線}; 4 . 5 7 - 4 . 6 4 ( 1 H ,多線）； 5.44(1H,寬單線 5 · 5 7 ( 1 Η，寬單線）； 5.89(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.8 Hz); 6 0 G ( 1 Η ,雙線，J = 9 . 8 Η z ). 例 1 5 3 < 3 R . Ώ R ) - ,-¾ , S - Π m m - 7 - f f1S.H8S.8aRl -1.2.R. 7.8.8只一六氫-6-鮮甚一8— 「2 -Z.氩某-2-甲甚 丙醯氬甚1 -2 -甲甚-1-棻某）療醅鈉鹽 (化合物 1 - 2 7 1 ) 仿例3，惟用1 G . 0 m g例1 5 2之産物，得U . β m g目的物， 無色吸濕性粉末。 -2 5 2 - 本紙張尺度適用中國ϋ家標準（CNS)f 4规格（210x297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· A6 B6 411337 五、發明説明（wi ) 例 1 5 4 二6.二丄二之二 8 , 8a-六氣-6二第_._三_工„基·甲基矽烷氣丄2.二H 二2_二甲_._氬.基J1.蔽簋基」_二2_:甲基二X-萘基〕直二i二 策三丁基二甲某碑烷氩甚-2H-雜喃-2-酮 (化合物1 - 3 6 6 ) 仿例1 0 ,惟用1 . 2 8克2 -乙基-2 -甲氧基丁酸及1 . 0克例 B之産物，得5 5 8 m g目的物，無色泡沫β NMR ( 2 7 0 MHz , CD C 1 3 ) J ρριη : 3 . 2 2 ( 3 Η，單線）； 4 · 2 4 - 4 · 2 9 ( 1 Η ,多線）； 4 . 4 G - 4 . 4 6 ( 1 Η ,多線）； Γι . 4 6 ( 2 Η，寬單線）； 5·85(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9.8 Hz); 5·98(1Η，雙線，J = 9.8 Hz). 例 15 5 (4R.fiR)-R- ( (1S.2S.6S.8S.8aRl -2- Γ 1.2.6,7. 8.8a -六氤-ft -輝某-8-(2-7,某-2-申甚甚丁鹼氩某）-2-φ甚-1 -窓某1 ZL基四氚-4-禪甚-2Η-哌喃-2-_ (化合物 1 - 3 6 6 ) 彷例2，惟用548mg之産物及11.3ml 1.0Μ氟化四丁基 銨/四氫呋喃，得288mg目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Η H z , C D C ]. 3 ) <5 ppm: 3，2 2 ( 3 H ,單線）； 4.33-4.47(211，多線）； -2 5 3 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) ~ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>夂>) 4 , 55-4 · 65 ( 1H，多線）； 5 . 5 2 ( 1 Η，寬單線）； 5.57(1Η，寬單線}; 5.38(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9.8 Hz); 5 . 9 9 ( 1 Η，雙線，J = 9 . 8 if z }a 例 1 5 6 二撣甚-7- f M S . 2S . RS . 8S . 1 -1 , 2, 6 , 7,8.8a-六氣-6-羥基-8-〔2-乙基-2-兩氣基 丁醯氣基1 -2 -甲基-卜桊基ΐ庚酸納鹽 (化合物 1 - 3 6 6 ) 彷例3 ,惟用2 1 · 9 m g例1 5 5之産物，得2 4 . 0 m g目的物， 無色吸濕性粉末。 例 1 5 7 (4R . 6R ) -6 - f ( T S . S . B S . 8 S . 8 π R ) - 2 - Γ 1 . 2 . R . 7 . 8.8a -六氤- fi -第三丁甚二申甚讷烷気甚- 8- (2-7.氤某 -2 -甚丁醅氣某）-2 -甲某-1-棻甚Ί 尸甚1 四氤- 4-第三丁基二甲基矽烷氣基H哌喃-2-酮 (化合物卜3 6 7 } 彷例lfl,惟用875mg2 -乙氧基-2-乙基丁酸及1.Q克例B 之産物，得271mg目的物，無色泡沫。 SMR(400MHz, C D C1 3 ) δ ppffl : 3.36(2Η,四線，J=6.8 Hz); 4.25-4. 30(1H，多線）； 4.39-4.45(111，多線）； 4.54-4.59(11!，多線）； -2 5 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ❿ -裝. .*ΤΓ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） :.KL奸與 5 f 1 ® 對弥恭 < CNSw^F-^sfiNlox 2(0-7 令 ίΛΓΓ咏 f 1 丨 3fflT> ί ί ω , 'S 通 2 1 * S m g ^ .3^1^-^3(211,¾ 難 > ^-^5 1^.6^(13,¾ i ) ^-^9(111,¾ 難)JI 餘)4< ul,a9ilH,1l^ 雜 w β 雜 σϊ-οοίιϋ,赠 i ,J=3,S 1 15 3 rPJR ,3¾ > ILJI B 丨 T— ,κι^ΰί.ΏΟα—：^:」 H ^ p μ .. * Ml w h: il— z s s c^ioc M¾2；, 3 - 305C 2 H ,旧 f
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S - S 1 Η N κβ — 2 — 「 !^ip l· 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_五、發明説明（>·^ )無色吸濕性粉末。 例 16 0 (4R .6R) -6- f (1S.2S.6S.8S.8aR)-?- Γ簋二_ϋ蓋..之且.盖-破—烷氣盖二^二m二雙〔甲氬申某Ί 丙轆氣某）-2 -申某-1-赛某1 Γ.某ΐ 四M-4-筮三不某二甲某砧烷氬某-2Η -脈喃-2-酮 (化合物1 - 3 6 8 ) 仿例1 0 ,惟用7 6 0 si g 2，2 -雙（甲氣甲基）丙酸及1 . 0克例 B之産物，得2 0 1 m g目的物，無色泡沫。 NMR ( 2 7 0 MHz, C D C1 3 ppm: 3 . 30 ( 6H ,單線）； 4. 27-4. 30(18,多線）； 4·40-4·50(1Η,多線）； 4.52-4.63UH,多線）； 5.38(1Η,寬單線）； 5 . 47( 1Η ,寬單線）； 5.84(1Η,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.9 Hz); 5.38(1 Η,雙線，J = 9. 9 Hz).例 1 6 1 ( 4 R . 6 R ) - 6 - ( (1S.2S.RS.8S.8aR)-?·- f 1.2.ft. 7.8.Ra-^ g -e,-m & - Ά- m 「甲氬申甚ί 丙醯氬某）-2 -甲甚-1-#某Ί Ζ甚ΐ 四氤-4 -揮甚-?Η -脈喃-2 -酮 (化合物1 - 3 6 8 ) 仿例2 ,惟用2 0 0 m g例1 6 0之産物及4 . G m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得1 0 5 m g目的物，無色針狀晶， -2 5 6 - {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) θ -裝 -訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 411337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（ ） 熔點：1 2 2 〜1 2 3 °C。 N MR (400 MHz, CDC13 ) δ ppm: 0 . 93 (3Η，雙線,J = 6 . 8 Hz); 1 . 23 (3H，單線）； 3.29(3H，單線）； 3 . 3 0 ( 3 Η，簞線）； 4 · 3 1 - 4 . 4 5 < 2 Η，多線）； 4.58-4.63仏11，多線）； 5.43(1H,寬單線）； 5 . 5 8 ( 1 Η，寬單線）； 5.89UH,雙線之雙線，J = 5.3 & 9,8 Hz); 6·00(1Η,雙線，J = 3.8 Hz ). 例 16 2 m mu -二揮基-7- f ns.2s.es. 2.fi.7,8,8a-A & - fi-W X - 8-「甲氩甲甚 Ί n .氣基.丄 羞.. (化合物1 - 3 6 8 ) 仿例3，惟用1 7 · 8 si g例ί . 6 1之産物，得2 1 . 0 m g目的物， 無色趿濕性粉末。 例 1 6 3 (4R . R R) -R - f 「1.2.fi.7.
Uii二古^氣..二 S二第.„ 二._ _工_.蓋..二 __用„ _蓋„败..昆...氯^蓋二 i8_=L2二JL.氳__ M u蓋... 二2 -甲基两._ϋ_..氯―基 第_三_工_基_二里蓋I烷_.農盖二2』.二厭二2.二1 (化合物1 - 3 7 2 ) - 2 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .
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Ur 411B37 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（^?) 4 · 3 4 - 4 . 4 0 ( 2 Η ,多線）； 4 . 5 8 - 4 . 6 5 ( 1 Η，多線）； 5 . 3 9 ( 1 Η，寬單線）； 5.57(1Η，寬單線）； 5.89(1Η,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.3 Hz); 5.9S(1H,雙線，J = 9.3 Hz)· 例 165 (3!?，51?)-3,5-二猙某-7-((15.22.(^‘83.831；1 -1.2. R.7.8.8a -六億-ft -揮甚-8- 「2-申氫甲基-2-甲甚 丙醅氯某1 -2 -审甚-1-赛某〗庚酪納鹽 (化合物ί - 3 7 2 ) 仿例3,惟用2G.0tng例164之産物，得23.5mg目的物， 無色吸濕性粉末。 例 166 . fi R ) -fi - (「1S.HfiS.8S.SaM -2- f 1 . 2 . β . 7 . 8、83-六氣-6-第三丁甚二甲甚讷烷_某-8-「2-(4-氩 苄氣甚申某丙醅g甚Ί -2-申甚-1-銶某ΐ乙某ΐ 四氣-4-笛三丁甚二甲甚矽烷氳甚- 2Η -脈喃- 2- _ (化合樹1 - 2 7 2 ) 仿例10，惟用770iiig 2-(4 -氟苄氧基）-2 -甲基丙酸及 1 . 〇克例B之産物，得1 . 1 7克目的物，無色泡沫。 N HR ( 2 7 0 Η H z, CD C1 3 } δ ppm: 1 . 4 7 ( 6 Η ,雙線，J = 3 · 9 Η z ); 4 2 ]. - 4 · 2 4 U Η，多線）； 4.33-4.37(111,多線）； -2 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝 :町· 411S37 A6 _B6_ 五、發明説明) 4.41(20,雙線，J = 3. 4 Hz); 4·54-4·58(1Η,多線）； 5 . 4 2 ( 2 Η ,寬單錬）； 5.83( ]Η,雙線之雙線，J = 5. 9 & 9.8 Hz); 5·96(1Η，雙線，J=9.8 Hz); 6.33-6.99(211，多線）； 7.31-7.35(2H,多線）. 例 1 6 ΐ (4R ,6R) -6- f「1S.2S.6H8aR)-2- f 1 . 2 . β . 7 . 8, 8a -六氣-6-挥某-8- f 2-(4 -氣节氣基）-2~~申某而藤 氤某Ί -2 -申某-1-赛基} 7.甚）四氩-4 -锊甚- 2H -脈喃 -2-m (化合物 1 - 2 7 2 ) 仿例2 ,惟用1 . G 3克例1 6 6之産物及1 9 . 4 m 1 1 . Ο Μ氟化 四丁基銨/四氫呋喃，得6 6 6 m g目的物，無色泡沫。 NHR ( 2 7 0 MHz , C D C1 3 ) ^ ρρι: 0·88(3Η,雙線，J=7.3 Hz); 1.48(6H,單線）； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ .裝 線線 3 多多J= Η Η (1(1線 9 8 雙 線 多 經濟部中央標準局員Η消费合作社印製 線 ););雙 線線之 1R單單線 2{寬寛雙 & 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41133^ 五、發明説明（) 6.02(1H，雙線，J = 9.8Hz); 6.95-7.03(211，多線）； 7 3 1 - 7 . 3 7 ( 2 H，多線）· 例 1 6 δ ( 3 R·』.R—) - 3, 5 -二羥基—-7- { (lS，2S，6S,8S.8aR)-：t， 2_丄&.a.r:—古....氣.二_6—二.徑―1.二 8.二__Γ 2-(4 -氟节氣基）-2~ 甲 基__.二西__^__氳_.基....1.,..二.2.二觅·_ 基_二1 二蓥基,1—_庚·遞·鹽 _ (化合物1 - 2 7 2 ) 仿例3，惟用2 G . 0 m g例1 6 7之産物，得2 1 . 6 in g目的物， 無色吸濕性粉末。 例 (4R,6R)-6- ( (!S,2S,6S.8S.8aR)-2- f 1,2.6.7. 8.8a -六S-fi -筚三丁某二甲甚讷烷氩甚-8- (2 -窄氬基 二2二_甲__基__適：醯氯基）-.2 -闬基-1 -萘基]乙基}....四氣-4-第三丁基二甲基砂烷氣基- 2H -哌喃-2-Μ (化合物1 - 2 1 0 ) 彷例1 〇 ,惟用7 0 5 m g 2 -苄氣基-2 -甲基丙酸及1 . 0克例Β 之産物，得1 . 0 4克目的物，白色結晶，熔點1 3 5〜1 3 6 °C。 NMR(270MHz, C D C1 3 ) δ ppm: 1 · 50 (6fl，雙線，J = 2. 9 Hz); 4 · 2 2 - 4 · 2 7 ( 1 Η ,多線）； 4 · 3 8 - 4 _ 4 4 ( 1 Η，多線）； 4 . 4 7 ( 2 Η ,雙線，J = 3 . 4 Η z ); 4 · 5 2 - 4 , 6 1 ( ]. Η，多線）； 5·46(2Η,寬單線）； -2 6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 裝..................-:訂....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 5.86(1 Η,雙線之雙線，J = 5.9 & 9,8 Hz); 6.00(1H，雙線，J=9.8 Hz); 7 · 2 3 - 7 . 4 Ο ( 5 Η，多線）. 例 1 " (4R . 6R ) -fi - ( (1S.H8S.?UR1 -2- Γ 1 丄 6 . 7 . S.Ka-六氫- ft-镡甚- M某甲某丙醅氩某）-2- 甲基荔甚1 乙基）四氩-4-谉某- 2H-腑喃-2 -酮 (化合物 1 - 2 1 0 ) 仿例2 ,惟用4 1 3 m g例1 6 9之産物及δ . 1 m 1 1 · 0 Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得263tng目的物，無色泡沫。 S MR( 2 7 0 MHz , CDC1 3 } δ ppm : 0.91(3H，雙線，J=6.8 Hz); 1 4 9 ( 6 H，單線）； 4 . 2 】，4 . 2 9 ( 1 H ,多線）； 4.35-4·42(1Η，多線）； 4.48(2H，雙線，J=5.4 Hz); 4.51-4.59(1H，多線）； 5 . 4 6 ( 1 H ,寛單線）； 5 . 5G ( 1H，寛單線）； 5.89(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.8 Hz); 6.00(1H，雙線，J = i}.8 Hz); 7.22-7. 38(5H，多線）.例 i Ή (31,.5.1〇.-3.,..5.二_.二_—經基-7-((1$,2；^6 5.,8?；，8；^1 -.丄.Hi, Z. ..氣-藉基 _8-___L_„2_r_$ —Ml .基—二 二―里-基 -2 6 2 - {諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 Φ .裝 -訂. 本紙張尺度適用t國國家標準〖CNS)肀4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明卜Η ) 丙醯氬甚1 -2 -申甚-〗-_某）唐酪納鹽 (化合物 1 - 2 1 G) 仿例3，惟用2 0 . 0 m g例1 7 0之産物，得2 1 . 0 ffl g目的物， 無色吸濕性粉末。 例 1 H (4R , 6R) "6- ( (IS , 2S . 6S , 8S,8aR)-2- Γ 1.2.6,7, Si二A...氲二』.二.第..三..工 m ^ φ - 8- (2-^ S-2" 棄__蓋.蓋_.西醯氣基>-2-甲基-1-赛基1乙基1四氣-4-1_三_]二基二甲基矽烷氩基-2H-W!喃-2 -酮 (化合物1 - 2 0 9 ) 仿例10,惟用654mg 2 -甲基-2-苯氧基丙酸及1.0克例 B之産物，得1 . 1 3克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 M Hz , C D C 1 3 ) <5* ppm： 4 . 22-4 ·23(2H,多線）； 4 . 5 1 - 4 . 5 8 ( 1 H，多線）； 5.47(1H，寛單線）； 5 . 4 8 ( 1 Η，寛單線）； 5 . 7 3-5 . 85 ( 1H ,多線）； 5·94(1Η，雙線，J=9.8 Hz); 6.83-6.88(2H，多線）； fi.S3-6.98UH，多線); 7.05-7·33(2Η,多線）· 例 1 ? 3 ίS, S.3.R.1-.Z-....[.. 1,2,6,7, Ha_-六氣-6-羥基- 8- (2 -甲基- 2- ¾氣丙醯氣甚）-2- -2 8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) e .裝 ，訂. j ,':.v -線： 411337 經濟部"央標準局員Η消費合作社印裝 A6 B6 五、發明説明（ 申甚-1-赛甚1 ?·,甚）四氤-4 -禪基- 2H -哌嘀-2-麵 (化合物1 - 2 0 9 ) 仿例2 ,惟用1 · 0克例1 7 2之産物及1 9 , 6 m 1 1 . Ο Μ氟化四 丁基銨/四氫呋喃，得52Qmg目的物，無色結晶， 熔點155〜158 °C。 N MR ( 2 7 0 MHz , C D C 1 3 ) δ p p πι : 〇.89(3H,雙線，J = 6.6 Hz); 3.85-3.89(111，多線）； 4.31-4.36(111,多線）； 4 · 5 5 - 4 6 Ο ( 1 Η，多線）； 5 . 4 5 ( 1 Η，寬單線）； 5 . 4 9 ( 1 Κ，寬單線）； 5.83-5.87(11!，多線）； 5 9 4 ( 1 Η，雙線，J = 9 . 5 Η z ); 6. 78-6 . 88(2Η，多線）； 6 · 9 4 - 6 . 9 9 ( 1 Η，多線）； 7 . Ο 4 - 7 _ 2 9 ( 2 Η，多線）. 例 1 7 4 L3U」.二 1.，_5二基-7- HlS,2S,6S.8S，8aR)-l, 2_, Γ) , 7 , 8 , 8 a -六氣-6-羥基-8- Γ2 -甲基-2-茏氣丙醯氳 基]-2 -甲基-1-萘基ΐ庚酹鈉髒(化合物1 - 2 0 9 ) 仿例3，惟用2 0 . fl m g例1 7 3之産物，得2 2 . 7 m g目的犓， 無色趿濕性粉末。 -2 6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) Θ © .................................................................................裝 .........町.............線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337 A6 B6 五、發明説明（) 8 . 8 a -六氣- fi-第三T某二申甚讷烷氩甚-8-「2-(4-氩 苯氣_..基—）_ 2.-.甲.,_基_....西..藍氯基..丄_—2—-—租—基 _ 1 ~ _基._J 乙基） 二第,...三.工—盖...二—里盖逊羞羞U:.脈—HJL (化合物1 - 2 4 3 ) 彷例1 ,惟用719mg 2-(4 -氟苯氧基）-2 -甲基丙酸及 1 . 〇克例B之産物，得1 . 2 6克目的物，無色泡沫。 N Η R ( 2 7 Ο Μ H z , C D C 1 3 ) δ p p hi : 1 . 4 9 ( 6 H ,單線）； 4.21-4.30(211，多線）； 4.51-4.61(111,多線）； 5 · 4 1 - 5 . 4 5 ( 2 H ,多線）； 5.84(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9,8 Hz); 5·94(1Η,雙線，J=9.8 Hz); 6.83-6.93<4H，多線）. 例 1 7 6 (4R . fiR) -6- ( Γ 1 S . 2S . iSS . 8S . 8aR) -2- i 1 . . R . 7 . 8. 8a -六Ml-揮某-8- Γ2-(4 -氬荣M基）-2 -甲某丙鹼 氳 > 蓋丄> -2 -申_基-1.-.蔡基}乙基）四氣-4 -藓基-2H -哌喃 二2_二__.._ (化合物〗.-2 4 3 ) 仿例2 ,惟用1 , 0 8克例1 7 5之産物及2 0 · 8 m 1 1 . Q Μ氟化 四丁基銨/四氫咲喃，得5 6 5 m g目的物，白色結晶， 熔點：1 4 2 〜1 4 5 °C。 NMR(270 MHz, C D G1 3 ) ^ ppm: 0·88(3Η，雙線，J=6.8 Hz); -2 6 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 © .裝 .訂' -fo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 經濟部令央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（) 1·52(6Η，雙線，J=4.4 Hz); 4 . 1 Ο - 4 1 5 ( 1 Η，多線）； 4.33-4. 39(1Η,多線）； 4 . 5 2 - 4 . 6 1 U Η ,多線）； 5 . 4Μ1Η,寬單線）； 5 . 5 1 ( 1 Η，寬單線）； 5.89(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.3 Hz); 5 . 9 8 ( 1 Η，雙線，J = 9 . 3 Η z ); 6 . 8 3 - 6 . 9 7 ( 4 Η，多線）. 例 1 7 7 二揮某-7- ( Π S . 2 S . β S . 8 S . 8 a R ί - 1 . 2.6.7.8,8?1-六氩-6-锊某-8-「2-(4-氩茉氬基>-2-甲 基 蓋盖 1—二.2二用—基―二丄二菱_1L.I JTJ1I. (化合物1 - 2 4 3 ) - 仿例3，惟用2 0 . 0 m g例1 7 6之産物，得2 2 . 0 in g目的物， 無色吸濕性粉末。 例 ” 8 U1丄 β..ί〇—二6二_(._丄_.1炙U_S._.，ja.l〕—二 2_二丄 _τ, 8..,. 8』二左.氳.二 β—-I.三——工蓋.二.里..基_ J$— 氬基.二 i 二 __.ί—2二 13」._—5—二 二甲茱氬基）-? -甲某丙鹼氬基1 -2 -申某-1-棻某）7, 基1 默.1 二生二I Ε_Τ__ 蓋.二.里 1..歷二2J二iLft二2二I1L (化合物1 - 2 2 4 ) 仿例1 ,惟用755®g 2-(3,5 -二甲苯氣基）-2 -甲基丙 酸及1.0克例B之産物，得1.1Q克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 0 Μ H z , C D C I. 3 ) S p p in : -2 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 裝.............—：：：訂.............-線 (諝先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明卜1^ ) 1·52(6Η,雙線，J = 3.4 Hz); 2 . 2 3 ( 6 Η ,單線）； 4.22-4.2M2H，多線）； 4.54-4.59(111，多線）； 5.42(1H,多線）； 5.5M1H，多線）； 5.83(1H,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.8 flz); 5·96(1Η,雙線，J=9.8 Hz); 6.51(2H，單線）； 8.62(lfi,單線）. m 17 9 f 4R . fi R ) -β- ( r 1 S , 2 S . 6 S . 8 S . 8 R R ) - f 1.^.6.7, 古—复二β二霞.蓋.二丄二二J¥L蓋羞羞丄:J_:l羞、 酸蓋蓋....1......二..U.基二L 二董...基 J_乙基.）四氣-4-揮基-2 H.-. 暖一喃一-.2二fi_. (化合物 1 - 2 2 4 ) 仿例2，惟用978mg例178之産物及18.5ml l.0M氟化 四丁基銨/四氣呋喃，得464nig目的物，白色結晶， 熔點1 2 9〜1 3 1 aC。 Ν Μ E( 2 7 0 Μ H z, CD C1 3 ) ί ppm : 0.88(3H，雙線，J = 6.8 Hz); 1 · 5 2 ( 3 H，單線）； 1 . 5 8 ( 3 H，單線）； 2 . 2 5 ( 6 H，單線）； 3 . 8 4 - 3 . 9 1 ( 1 H ,多線）； -2 6 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) θ -裝. .訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（>»^) 4 · 3 卜 4 . 3 7 ( 1 H ,多線）； 4.51-4.61UH，多線）； 5.45UH,寬單線）； 5.43(iH，寬單線}; 5 · 8 6 ( 1 Η，雙線之雙線，J = 5 . 9 & 9 . 8 Η z ); 5.96(1Η，雙線，J=9.8 Hz); 6 . 49 ( 2H，單線）； (5 . (5 fi U Η，單線）， 例 1 8 ϋ (31?，51?)-3,5-二羥基-7-{(1.5,25,65，以，83|?)-1, 2.fi.7.8.fU -六氩-6-揮基-S- Γ 2-(3.5-二甲茉気某） 二2_.二甲_..基..西醯氣基]-2 -甲基-卜茺基1庚酸鈉鹽 (化合物1 - 2 2 4 ) 仿例3，惟用2 0 . 0 m g例1 7 9之産物，得2 1 . 9 m g目的物， 無色吸濕性粉末。 例 1 3 1 ( 4 R . fi R ) - 6 - (「1S.2S.Hhin ί 1 . . β . 7 . 8.8a -六氤-β-筮三丁某二甲甚枘烷氬甚-8- —_「2- (4-第 三_工__复_氫_基」二上二里_蓋且皇__氳基]-2 -甲基-1-萘基}乙 基—i里.复_二_4 -第三丁基二甲基砂烷氬基- 2H -哌喃-2-酮 (化合物1 - 2 3 1 ) 仿例1 ，惟用858mg 2-(4 -第三丁苯氧基）-2 -甲基丙 酸及1 .(]克例B之産物，得1 . 1 2克目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 Ο Μ H z , C D C 1 ^ ) δ p p nt : 1 . 2 7 ( 9 H，單線）； -2 6 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) © .裝 JJ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部肀央標準局員工消費合作社印製 411337 A6 _B6 五、發明説明卜θ) 1 . ΪΠ ( 6 Η，雙線，J = 5 . 3 Η z ); .4.27-4.29UH，多線）； 4 . 3 6 - 4 . 3 9 ( 1 Η ,多線）； 4.58-4.64(111，多線）； 5.44(1H,單線）； 5 . 5 1 ( 1 fl，單線）； 5.δ4(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9.8 Hz); 5·96(1Η，雙線，J=9.8 Hz); 6.78(2H，雙線，J=8.7 Hz); 7.22(2H，雙線 7J=8.7 Hz). 例 m ( d R . fi K ) - β - ({ 1.2.6.7, U—9_二左...氣„.:β二.羥—基.1 二.....Liz·丄丁苯氣基丄二2·二里..羞 既_篮,.氯一基二2_::„®·.,.基丄二蔡.._蓋..丄......乙基）四氣-4 -揮基- 2Η- SS_ 2..",Μ._ (化合物 1 - 2 3 1 ) 仿例2 ,惟用1 , (H克例1 fi 1之産物及1 8 . 6 ra 1 1 . Ο Μ氟化 四丁基銨/四氫呋喃，得5 4 7 tn g目的物，白色結晶， 熔點1 6 0〜】6 3 °C。 NMR(270MH2：, C D C ] 3 ) δ ppm: 0.89(3H,雙線，J = 6.3 Hz); 1 . 28 ( 9H，單線）； 1 . 5 3 ( ίϊ Η，單線）； ].5 Μ 3 Η，單線）； 3 . S 9 ( 1 Η，寬單線）； -2 6 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 '5J. -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411337—— 五、發明説明卜α) 4.34-4.36(111，多線）； 4.59-4.64(111,多線）； 5 . 4 5 ( 1 Η ,單線）； 5.52(1Η,單線）； 5.86(1Η,雙線之雙線，J=5.S & 9.7 Hz); 5·96(1Η,雙線，J = 9.7 Hz); 6·78(2Η，雙線，J=8.8 Hz); 7 · 2 3 ( 1 Η ,雙線，J = 8 . 8 Η z ). 例 1 8 3 ( 3 R，5 R) - 3 , 5 -二經基-7- { (lS，2S,6S,8S,8an-l. 2—J—」—ma-六氣-6-羥基-8-「2-(4-第三丁茉氩基） 二.2二_¥—_.基_...適_廬—氯_基二2.二丑基-1 -蔡基）—庶'—既鈉鹽 (化合鞠1 - 2 3 1 ) 仿例3 ,惟用2 0 . 0 m g例1 8 2之産物，得2 3 . 0 m g目的物， 無色吸濕性粉末。 fj 1S4 6 - ( C_1 S S , θ S , 8 S , 8 a R 1 - 2 - ( 1,2,6.7. 8，—六氣_6_第三τ基二：甲.基的烷氬基-8 -「2 - ( 4 -硝 苤篇二么-_电_基卫_盤蓋_基_ 1 -2 -甲基-卜赛基ΐ乙基） c.y .三_T_.蓋._二_里_基彼_ 烷氣基隨 (化合物1 - 3 7 3 ) 仿例1 ,惟用597mg 2-(4 -硝苯氧基）-2 -甲基丙酸及 731mg例B之産物，得88Gmg目的物，無色泡沫。 N M R ( 2 7 Ο Η H z , C D C1 3 ) δ ppm： 1 . S 5 ( 6 H，單線）； -2 7 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
411337 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ） 4.16-4.20(111,多線）； 4.3(]-4.32(lH，多線）； 4 . 6 2 - 4 6 8 ( 1 Η，多線）； 5 . 3 S ( 1 Η，單線）； 5.83(1Η，雙線之雙線，J=5.9 & 9.6 Hz); 5. 9 4 ( 1H，雙線，J = 9 . 6 Η z ); 6 . 9 0 ( 2 fi ,雙線，J = 9 Η ζ ); 8.14(2H，雙線，J=9 Hz). 例 1 8 5 (4R,6R)-6-( f 1. S,2S,6S,8S,8aR)-2- ( 1,2,6,7, 8.8a -六氩-fi -辉某-8- f 2-(4 -硪荣氤甚）-2 -申甚丙醅 i..基..1—二里—盖J—二蓋―基—1厶_蓋丄既氩二生：獲.蓋 二之r..胤.__ (化合物1 - 3 7 3 ) 仿例2，惟用8 G 1 in g例1 8 4之産物及1 4 . 8 m 1 1 . Ο Μ氟化 四丁基銨/四氫呋喃，得5 4 8 m g目的物，無色泡沫。 N M R( 2 7 0 M H z, CD C1 3 ) δ ppm : 0.87(3Η,雙線，J = 7.0 Hz); 1 . 6 5 ( 6 H，輩線）； 4.04-4.09(1[1，多線）； 4.38-4.40UH,多線）； 4.57-4. 62(iH，多線）； 5 . 4 8 ( 2 Η，單線）； 5.87UH,雙線之雙線，J = 5.9 & 9.7 Hz); 5 . 9 6 ( 1 Η，雙線，J = 9 . ? Η z ); -2 7 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Θ -裝. .訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 411337 A6 B6
夢- * Μ- i "Τ > t JZ 經濟部肀央標準局員工消费合作社印製i諳委員明示，本.^.^_.4^是否較更尼.*了*^朽 五、發明説明卜7°) fi . 9 G ( 2 Η，雙線，J = 3 . 4 fi z ); 8·15(2Η，雙線，J = 9.G Hz). 例 1 δ e L3U)二 _3 . 5 -二羥-基-7- { f 1 S , 2S , 6S , 8S . 8aR) -ΐ 2_ 二古._氣_二1 二&二 2_.二 A:.敗垄_Λ>_.基 _L:2二乙_. 基..M H.基_ 丄二 2..二里.基.二 1二1.蓋上 航 (化合物1 - 3 7 3 ) 仿例3,惟用20.Dng例185之産物，得22.4tng目的物， 無色吸濕性粉末。 例 187 ( 4R . 6 R) -6 - (「1S.2S.fiS.8S.8aRl i 1.2.R.7 S_ ,JLa ：：.去-麗—--Ι-.丄」—2_R· h2·.」：主二I蓋氣-蓋丄丁藍氣—基〕-2 -I基二丄二S..蓋丄乙―基丄凰1氣二1二羥—基_..二ZiLJiJld.二亂— (化合物2 - 7 1)1 S 7 - ( 1 ) (AB..,5 δ^Χ..7…Ha—二六.氫二8_二.Γ一.C2.i?J—二.2.—: (A：：一甲—装..ft—.基—J—..Τ—ϋ蓋 _1 .二2二 用.基-..1二萘蓋.}.....乙.基」.且.复二4二第_三.工蓋.土_.Μ蓋败..烷...氯_蓋_ -2.,Η:.Λ 酿：.2.:亂將 1.97 克 U.68misoI)UR,6R)-6- { 2 - Γ f 1 S , 2S , 8S , 8aR) -1,2 ,6, 7,8, 8a-六氫-8-羥基-2 -甲基-1-桊基1乙基} 四氫-4 -第三丁基二甲基矽烷氣棊-2 Η -哌喃-2 -嗣f依日 本特開昭59-.17545G製造〕，2·〗5πι1Π5·4ιηΒΐο1)三乙胺 及觸媒量4 -(]-附」咯啶基）咄啶溶在5 0 m I無水苯，而在冰 冷攪袢下滴加1-0克（5.15mrao])(q)-2- (4 -甲笨氧基）丁 酸及]·76πι1(20.ί3[ηπιο1)草醯氣在lflml無水二氣甲烷之溶 -2 7 2 - 本紙張尺度適用中@囯家標準<CNS)甲4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 訂. C 丨線； A6 B6 411337 五、發明説明卜W) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 液。在室溫攪拌]小時後，加1 0 0 m ].乙酸乙酷，依序以 檸檬酸水，重碳酸鈉水及食鹽水洗濯，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓蒸除溶劑，在矽瞟柱層析（己烷：乙酸乙酯= 5: 1 v/v),得2.57克目的物，無色油。 NMR(270MHz, C E C1 3 ) δ ppm : 1 06 (3H，三線，J=7 . 3 Hz); 2.25(3fl,單線）； 4.16-4.18(111,多線）； 4.42-4·62(2Η，多線）； 5.40-4. 58(2Η,多線); -裝 5. 75(11 雙線之雙線，J = 6 & 10 Hz); 5 . 9 7 ( ί Η，雙線，J= 1 0 Hz ); 6.76(2H，雙線，J=8.6 Hz); 7.02(2H，雙線，J=8.6 Hz), 187-(2) (4R,6R)-6-( Γ lS.2S.6S.8S.8aRl -2- f 1.2.6. mi二古氧L—二g—丄丄211-2 - ( 4 -甲苯氧基）丁醯氣基1 二2——二1.基..二1.二蓥_羞」乙__盖.).盤氣-4 -羥基-2 Η -暖喃-2 - _ 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 將2. 57克上（1)之産物溶在48% v/v HF水與乙腈與 5 : 9 5 ν / ν混液3 0 m 1中而在室溫攪拌2小時後，以重 磺酸鈉水中和，減壓蒸除乙腈。殘渣以1 Ο πι 1乙酸乙酯 萃取而以飽和重碳酸鈉水及食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，所得之油在砂膠柱層析（己烷： 乙酸乙酷=]:】v / v ),得1 . 2 2克目的物，無色泡沫。 -2 7 3 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 41133? 85. 8. 16 Α6 Β6 &濟部中夹標準局员Η消费合作社印tt 五、發明説明（Ρ*) N M R(2 7 Ο Η H z, C D CI 3 ) δ ppe: 1.07(3Η,Ξ^,,Τ = 7.3 Hz); 2 . 2 5 ( 3 li ,單線）： 4 . i 7 ( 1 H ,寬單線）； 4,40-4.60(111,多線）； 1.57UH,三線，J = 6.0 Hz)； 5 . 5 2 ( 2 U，寛單绵）： ' 5.77(1H,雙線之雙線，J = 6.6 & 9,9 Hz); 6.0fl(lH,雙線，J = 3.2 Hz); .6.77(2H,雙線，J = 8.6 Hz ); 7.03(2丨丨，雙線，』=8.6 1^). M 188 (/jR.5R)-.^.5-zi^»-7-{ (IS, 2S , 8S, 8aR) _ 1 , 2,6, 7,8, 8a-六氫-8-〔（28)-2-(4-甲苯氧基）丁醛氧基〕 -2-甲基-卜萘基}庚酸鈉鹽 (化合物2 - 7 1) 彷例3,惟用500nji例187之産物及10.36mg目的物0.1N N a Ο Η ,得5 3 7 πι g目的物，無色吸濕性粉末。 例 1 8 9 ( 3.K，..5_R..L二 3_，.—經.基.二7 :—丄 J_l.岌，2.S. j. 6.S丄S.S」.a.a R.). ：： 1 . 2,6,7,8,83-六氫-6-羥基-8-〔（21?)-2-(4-甲苯氣基）丁 Μ氣基〕-2-甲基-1-萘基）庚酸納鹽 (化合物1 - 7 1 ) 將喃碳_微閉SA Μ Κ 6 2 ϋ 8 5接揮在含2 0 m 1如下組成之S (Τ 培養苺之I.【丨f) m I三角瓶，而在2 8 °C以毎‘' 分2 0 0轉速冋鞞 (靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ^ -線- 本紙依尺度適用+Ή Η家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明（〇令） 振盪器培養3日後，取出β . 5 in 1培養液接種在含1 0 m 1新 SC培養基之ΙΟΟίΗΐ三刀瓶，再於28°C以毎分2㈣轉速回轉 振盪器培養1 8小時後，加例1 8S之産物之水溶液（1 mg/ in 1 ) 1 0 0 # 1及2 5 % w / v葡萄糖水溶液5 0 > 1，再於2 8 °C每分 2 0 0轉速回轉振盪器培養2 4小時後，以每分10 , 0 d 0轉離 心 1 0 分。將上清倒人 N 〇 v a p a c fc C a r t r i & g e C 1 8 ™ 柱（1 8 Bi m 直徑xlOmm, Millipore),而用乙腈及0.1% w/v磷酸 鹽緩衝液之含0.1% w/v三乙胺之温液（pH 3. 2)作為動 層以1 . 5 m 1 /分之流速分析^以2 3 7 in m紫外線趿收追蹤來 偵測。目的物在7 . 7 0分溶離。培養液之髙速液體層析 (HPLC)顯示嚙碩鏈黴_ SANK 62585在培養液中生産23.5 A g目的物。 S C培養基 酵母汁（Difco) 多腺（曰本製藥公司） «萄糖 自來水 清毒前之PH 製備例 1 M L - 2 2 6 B之製造 ΗΟ. 0.1% (w/V) 1.0% (w/v} 2.0% ( w/ v ) 至 1 0 0 %
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
葡萄糖 20克 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）_275_ 411337 A6 B6 五、發明説明卜？4) 大 r—t 、/ 粉 20克 國 -陳 (三 國化 學 公 司 ) 8克 硝 酸 鈉 2克 硫 酸 鎂 1克 白 來 水 至 1 0 0 0 m 1 (pH 6 . D -6 .5 | ) 將 5 0 it! 1 如 上 組成 之 m 種 培養 基 加入50flml三角瓶而在 12 〇°c壓熱： 3 〇分後， 從檸檬青黴giThom SANK 1 3 3 8 0 (FERM BP -4 1 2 9 )之 斜 商培 養 以 白 金鈎 無 闇地接 種， 而在2 4 °C以 2 1 0轉/分轉振盪器培養3 曰。 將 含 崮種 培 養70 0 m 1在2 0 0 0 m 1三角對壓熱1 2 0 °C 3 0分後 y 將 如 上所 得 發酵 液 全 部 (約5 0 tn 1 )接種 ，而 2 4 "C 每分 2 1 0 ϋ 速 回 轉振 湯 O.J1 器培 養 2 曰 ,得 第 2代培 養液 〇 下 列 培養 基 用於 其 次 生 産目 的 物〇 經濟部4-央標準局員工消費合作杜印製 生産培養基 甘油（添加前另外消毒） 液體三和麥芽（三和澱粉公司） (添加前另外消毒） 大豆粉 三國觫（三國化學工業公司） 豐年C S L (豐年公司） 麩酚（日本食品加工公司） 硫酸» -2 7 6 - 150克 600克 3 0 0克 1 5 0克 3 0 0克 1 5 0克 15克 裝.......................玎....................線 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6_
五、發明説明（VO 添加自來水（？116.[1〜6.5)作成15公升。 飼餵液A : 將自來水加入1 6 Q 0克甘油及6 4 0 0克三和麥芽S (三和澱 粉公司）之混合物，而加熱至9 (TC以上使三和麥芽S完 全溶解後，加自來水使共1 Q公升，次在1 2 (TC壓熱3 (]分。 飼餵液B : 將6 0 0 m 1 S a η η i. c k s P P 2㈣(3 (三洋化Z：公司）培養基在 1 2 0 °C壓熱3 0分。 將1 5公升如上組成之生産培養基裝入不锈鋼3 (3公升發 酵槽，而在120°C壓熱30分。 將含如前製備第二代塔養液之三角瓶全内容物（約7 0 0 ml)接種在發酵槽中壓壓生産培養基，而在自動控制為 每分2 6 0〜5 0 0轉之攪拌下保溫2 4 °C，同時通入空氣7 . 5 公升/分，並加在0.5公升/ cm2以雒持溶氧濃度為3〜 5 P P m 〇 開始培養第3〜6天之當中每日一次（共4次）添加150 ® 1飼餵液8。俟估計還原鐵糖濃度不多於1%後，繼鑛加 飼餵液A以確保培養液之p Η約4。 1 4日後，將所得培養液收成。 (2 )分離 培養液（40公升）之pH以800ml f5N MaO Η調整為12，而 在室溫攪拌6 0分後，與1 . 5公斤 C e 1 i t e助濾劑（C e 1 i t e #545，Johns -Manville Prod ucts公司之産生品之商標） -2 7 7 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ..................................................................................I:裝.....................*訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印& 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 411337_B6_ 五、發明説明卜 混合而摄拌，濾經濾壓機而得濾液。 於此濾液小心添加8 5 Ο Η) 1 6 Ν鹽酸，而調節至ρ Η 5 . 0 後，加80公升乙酸乙酯，而攪拌萃取目的物，分離有機 靥，水層以4 Q公升乙酸乙酿處理而攪拌萃取目的物。合 併乙酸乙酯層而以1 Q公升3 % w / ν重碳酸鈉水萃取。分 離水層，有機層再以3 % w/ ν重碳酸鈉水萃取。 合併水層而小心添加1 6 0 () m 1 6 Ν鹽酸後，調整為p H 5 . 0 ，而加2G公升乙酸乙酯，擬伴萃取目的物。分離有機層 ，水層以10公升乙酸乙酯處理而搜拌萃取目的物。合併 萃出物而以1 5公升1 0 % w/ v食鹽水洗淨後，以3 0 0 0克無 水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑（用回轉式蒸發機），得油 狀殘渣。 將此油溶在1 0 0 0 IH 1乙酸乙酯而加G . 5 011三氟乙酸，在 裝有回流冷凝器之容器内加熱回流3 0分後，冷卻至1 0 °C ,依序以3 % w / v重碳酸鈉水（5 0 0 mi X 2 )及1 (] % w / v食 鹽水（5 0 0 ra 1 X 2 )及 1 (3 % w./ v 食鹽水（5 0 (3 m 1 X 2 > 洗淨。有 機層以1 Q 〇克無水硫酸鈉乾燥而過濾後，闬回轉式蒸發 機減壓蒸發溶劑，得5 0克油狀殘渣。 將此油全部溶在5 Q G m 1乙腈而分為5份。各份在0 13 S逆 相柱〔ODS-1G50-20SE, lGcm(內徑）X50cra， 15〜30#® (粒徑）；粟田水工業公司]層析，以70%v/v乙腈水為 動相，以2 0 0 m 1 /分之流速溶離。從此柱回收之部分以 紫外線趿收追跡，據此偵測之峰，收集住留時間：i G3 6 -2 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 装.......................可.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部t央標準局員工消費合作社印i. 五、發明説明（>? 7) 分之部分〇 這®部分之純度在高速液相層析柱（0DS-262, 4種科 學公司）以70% ν/ν甲醇水為動相，以1.0ml /分之流速 溶離，並以2 3 6 η πι紫外線吸收追蹤^住留時間1〗分之郜分 呈現單峰之特擻性紫外線吸收。 將逆相柱層析3 0〜3 6分住留時間之部分用回轉式蒸發 機減壓蒸除乙睛來濃縮後，以其一半容量之乙酸乙酯萃 取2次，而合併減壓蒸乾，得3 0克油狀殘渣。 將此油以乙醇與水之混液碾製使起結晶，得1 7克目的 物，無色針狀晶。 其理化性質與日本待公昭5 6 - 1 2 1 1 4 (二英國專利1 4 5 3 4 2 5 >及其他文獻者一致。 製備例2 Pravastatin之鈉鹽之製造 於含如下組成之酵母MY培養基之50(tral三角瓶從 自營粉長蘭(Amycolata a u t o t r o p h i c a ) SANK 6 2 9 8 1 ( F E R M B P - 4 1 0 5 )之斜面用白金鈎接種，而在毎分2㈣轉速之回 轉式振盪器保溫2 8 °C ,得菌種培養。30後，於2〇支 5 0 0 m ]三角瓶中如下組成之酵母Μ Y培養基之各1 0 0 m】.接重 蘭種培養之燒瓶内容量之0.5% ,而在每分20轉速之回 轉式振盪器保湍2 8 2曰後，加M L - 2 3 6 之鈉鹽之水 溶液至納髒最後濃度為ϋ .丨％，而在每分2 (1 Q轉速之回轉 式振嶺器保溫2 8 5日。 - 2 7 9 - * 中W S家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） .....................................................................................^.......................TT.....................# t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 411337 A6 B6 五、發明説明 酵母M Y培養基 酵母：汁（Difeo) 0.3% (w/v) 麥穿汁（Difco) 0.3% {w/ v ) 多腺（Daigo營養化學公司） 0.5% (w/v) 葡萄糖 l.(l%(w/v) 自來水 至1 〇 〇 % p Η不調整 終了時，將發酵液過濾而吸附在2㈣hi 1非離子樹脂 D i a i ο η Η Ρ - 2 0 (商標）。樹脂以3 G 0 m ].蒸餾水洗淨後，以 800ml 50%v/v丙酮水溶離含目的物之部分。 將溶離液減壓蒸乾，.而在製備0DS柱（0DS-H-5251)層 析（乙腈：水：乙酸=4 8 0 : 5 2 0 : 1容量比），並以2 3 7 n m紫 外線吸收追蹤。收集所逑部分而以N a 0 Η水溶液調整為p Η 8 . 0。減壓濃縮而溶在5 Cl m 1水後，以5 G m 1 D i a i ο η Η Ρ ~ 2 0 處理，以100ml蒸餾水洗淨，以2G0ral 5ΰ%v/v丙_水 溶離，得6 1 8 κι g目的物β 其理化性質為已知，而與日本恃公昭6 1 - 1 3 6 9 9 (=英 國專利2 0 7 7 2 6 4 )及其他文獻一致。 處方1硬_囊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %7 裝. 線. 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 後 囊 _ 位 單 備 製 來 囊 膠 碩 Η 2 準 0 入 裝。 分燥 成乾 列淨 下洗 將以 予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 411337 A6 B6 五、發明説明卜79) 例 3 之 化 合 物 5 m g 羥 丙 基 纖 維 素 (低取代） 1 0 Mg 羥 丙 基 纖 維 素 3 ΠΙ g 硬 脂 酸 鎭 1 m g 乳 糖 8 1 mg 共 10 0 mg 處方 1 粉 末 處 方 依 常 法 製 造 含 如下成分之 粉末處方 例 6 之 化 合 物 5 mg 羥 丙 基 纖 維 素 (低取代） 2 0 mg 羥 丙 基 纖 維 素 4 0 mg 硬 脂 酸 鎂 5 m g 乳 糖 9 3 0 mg 共 1 0 0 0 mg ΙΓ 3 JT. V」、 ...................裝.......................可.....................線.… (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 -2 S 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 411S37 五、發明説明（>w) 劑 錠. 之 分 成 下 如 方含 處造 劑製 錠法 3 常 方依 處 代 取 低 /«V 犓素素 合維維 化纖纖II 之基基酸 3 丙丙脂糖 例羥羥硬乳 g m 0 01 s s ffl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 覆 被 可 時 要 必 劑 錠 共此 ο ο 成 及 序 程 覆 被 me分 知 習 為
C .裝. 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第83 1 00729號「六氫萘酯衍生物」專利案 (89年7月21日修正） 六申請專利範圍 公告本 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽：
    CH- ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 °'vv/^v'C〇〇R4 ,OR3a R3b〇
    (H) m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2爲氫或-OR3 : R3，R3a及R3b各選自氫 R4爲氫： Rs爲C6.1()員環芳基，C 述取代基α ; 員環芳基而有至少一個下 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公嫠）
    A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第83 1 00729號「六氫萘酯衍生物」專利案 (89年7月21日修正） 六申請專利範圍 公告本 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽：
    CH- ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 °'vv/^v'C〇〇R4 ,OR3a R3b〇
    (H) m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2爲氫或-OR3 : R3，R3a及R3b各選自氫 R4爲氫： Rs爲C6.1()員環芳基，C 述取代基α ; 員環芳基而有至少一個下 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公嫠） / A8 B8 C8 D8 411337、申請專利範圍 W爲Cm伸烷基，或Ci_6伸烷基而有至少一個下述取 -代基卢； '取代基α乃選自烷基： 取代基乃選自C , _ 6烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，呈如 下式（la): R1
    (la) 3.如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，呈如 下式（lb): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R〆
    ,CH, 〇b) -2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B8 C8 D8 411337 、申請專利範圍 4·如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，其中 R·爲式（II)之基。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，其中 Rs爲Cm員環芳基，有選自如申請專利範圍第1項所 定義之取代基£*之（^-|4員環芳基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，其中 Rs爲有選自如申請專利範圍第1項定義之取代基α取代 之Cn。員環芳基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，其中 R5爲有選自如申請專利範圍第1項所定義之取代基α取 代之苯基》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，其中 W爲線狀伸烷基或有選自如申請專利範圍第1項 所定義之取代基/3之C,_4線狀伸烷基。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，其中 W爲c,_2線狀伸烷基或有選自如申請專利範圍第1項 所定義之取代基/S之C, _ 4線狀伸烷基。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 7 0〇 3 1 1 4 ABCD 六、申請專利範圍 (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 10. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽’其 中W爲亞甲基或有選自如申請專利範圍第1項所定義 之取代基yS之亞甲基。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽’其 中W爲 烷基取代之亞甲基。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽’乃 選自： 3.5- 二羥基-7-〔 l，2,6,7,8,8a-六氫-6-羥基- 8-(2-笨氣丁醯氣.基）-2 -甲基-萘基]庚酸； 3 ,5-二羥基-7- [ 1,2,6, 7 ,8, 8a -六氫-6-羥基-8-〔 2-(卜萘氣基）丁醯氧基）-2_甲基-1-萘基}庚酸； 3, 5-二經基-7- {], 2，6，7,8, 8a -六氫-6-經基-8-〔 2-(2 -甲苯氧基）丁醯氣基〕-2 -甲基-1-萘基）庚酸； 3.5 -二羥基-7- ( 1,2, 6,7，8,8a -六氫-6-羥基〜8- [ 2-(3 -甲苯氧基）丁醯氣基〕-2 -甲基-1 -萘基）庚酸； 3.5 -二羥基-7- i l，2，fi,7,8,8a-六氫-6-羥基-8-「2-U-甲苯氣基）丁醯氣基〕-2-甲基-1-萘基1庚酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.5- 二羥基-7-{1，2，（3，.7,8,8&-六氫-6-羥基-8-[2-U-乙苯氣基）丁醯氣基〕-2 -甲棊-3-萘基}庚酸； 3 , 5 -二挥基-7 - f 1 , 2 , 6 , 7 , 8 , S a -六氫.〇 -羥基-8-「2-(2、3 -二甲苯氣基）丁醯氯蕋〕-2〜甲基-卜萘基}庚酸； 3，5 -二羥基-7 - ί 1，2，G，7 . 8 . 8 a -六氣-ϋ -羟基-8 -〔 2 -(I 5 -二甲笨氣棊）丁醱氣基〕-2 -甲盛-卜萘基]庚醅； 3.5- 二羥基-7-(1，2、6,7,8,81六氮1-羥基-8-「2- \2, 6-二甲苯氣基）丁醯氣基〕-2-甲基-1-萘基）庚酸； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公蝥） 8 88 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 411337 六、申請專利範圍 3.5- 二經基-7-(1，2,6,7，8，83-六氣_6-翔基-8_〔2-('3., 4-二甲苯氧基）丁酵氧基〕-2-甲基萘基）庚酸； 3, 5-二羥基-7- (.1 ,2,6,7,8，8a-六氫-6-羥基-8-〔 2-(2,彳.6-三甲苯氣基）丁醯氧基〕-2-甲基-卜萘基1庚酸； 3，5-二經基-7- ( l，2，6，7，8，8a-六氫.經基-8- [ 2-(2-異丙苯氣基）丁醯氧基〕-2-甲基-1-萘基1庚酸： _3,5-二羥基-7-〔 l，2,6,7，S,8a-六氮-6-羥基- 8-(2-苯氣戊醯氣基）-2 -甲基-1 -萦基]庚酸； 3.5 -二羥基-7〜，2, 6, 7,8, 8a -六氫-6-羥基- 8- (2-苯氣蕋-2-甲基丙醇氣基）-2 -甲基-1-萦基]庚酸； 3，5-二徑基-7-(1，2,6，7，8，8&-六氫-6-藉基-8-〔2-(4-甲苯氧基）-2 -甲基丁醯氣基〕-2-甲基-1-萘基}庚 酸； 3.5- 二徑基-7-(]，2,6,7,8,83-六氮-6-羥基-8-〔2-(2-甲基-1-萘氧基）丁醯氣基〕-2-甲基-1-萘基}庚醅； 3.5 -二羥基-7- ( l，2,fi,7,8，Sa-六氫- 8- (2 -苯氣丁醇 氣基）-2 -甲基-1-萘基〕庚酸； 3，5-二辣基-7'_{'1，2，6，7，8，8&-六氣_8-〔2-(1-奈氧 基）丁醅氣基〕-2-甲基-1-萘基}庚8¾ ; 3 , 5 -二羥基-7 - ί 1 , 2 , 6 , 7 , 8 , 8 a -六氫-8 -「2 - ( 2 -甲笨 氛基）丁醯氯基]-2 -甲 - 1 -萘基]庚酷； 3 , 5 -二羥基-?-丨 1 , 2，6 , 7 , S，S a -六氫-8 - ί 2 - ( 3 -甲苯 氣基）氣邀〕-2 -甲蕋-1-萘基}庾酷： 3，ϋ -二羥搖-7 - ί i , Ζ，6 , 7，8，S a -六氣-8 - Γ 2 - ( 4 -甲笨 ‘氧基）丁醯氣基〕-2-甲基-卜篛基）庚酸； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） (諳先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
    411S37 C8 D8 六、申請專利範圍 3.5 -二羥基-7- i l，2,6,7,8,8a -六氫-8-〔 2-(4 -乙苯 氣基）丁醯氣基〕-2_甲基-卜萘基}庚酸； (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，5 -二羥基-?-〖i，2，6，7，8，8 a -六氫-8 -〔 2 - ( 2 , 3 -二 甲苯氣基）丁醯氧基〕-甲基-1-萘基）庚醅： 3'5-二羥基-7- i i，2,6,7,8,8a-六氫- f>- f 2-(2,5-二 甲苯氯基）丁騷氣基〕-2-甲基-1-萘基}庚酸； 3.5 -二羥基-7- ( l，2,6,7,8,8a -六氫-8-〔 2-(2,6 -二 甲苯氣基）丁鹺氣基〕-2 -甲基-1 -萘基1庚酸； 3.5- 二羥基-7-(1，2.6,7,8,83-六氫-8-〔2-(3,4-二 甲苯氣基）丁藏氧基〕-2 -甲基-1 -萘基}庚酸； 3.5- 二羥基-7- i.l，2,6/7,8,Sa -六氫-8-〔2-(2,4,6-三甲苯氣基）丁驗氣基〕-2-甲基-1-萘基）庚酸； 3.5 -二羥基-7- ί 1，2, 6,7' 8, 8a -六氳-8-〔 2-(2-異丙 苯氣蕋）丁醛氣基〕-2 -甲基-1 -萘基}庚酸； 3.5- 二羥基-?-〔1,2,6,7,8,8&-六氫-8-(2-苯氧基-2-甲基丙醅氧基）-2 -甲基-1-萘基]庚酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.5- 二羥基-7-(1，2，（；.7.8,83-六氫-8-〔2-(4-甲苯 氧碁）-2 -甲基丁醯氧基]-2 -甲基-卜萘基）庚酸； 3，5-二羯基-7-{1,2，（:1，7,8，83-六氯-8-〔2-(2-甲基 -卜萘氣基）丁醯氣基〕-2-甲基-1.-萘基}庚酸。 -6 - 本紙張;^適用中國國家標準（CNS ) A杉m ( 21〇X297公釐） ABCD 411337 六、申請專利範圍 13.—種六氫萘酯衍生物，係選自： 6-{2-〔1，2,6,7,8,8&-六氫-6-羥基-8-(2-苯氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基丁醯氧基）-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四氫-4-羥基-2H -哌喃-2 -酮 6-{2-〔1，2,6,7,8,83-六氫-6-羥基-8-(2-(1- 萘氧基）丁醯氧基）-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四氫- 4-羥基-2H-哌喃-2-酮 6- { 2 -〔 l，2,6,7,8,8a_ 六氨-6-經基- 8- (2-(2-甲苯氧基）丁醯氧基）-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四氫-4 -羥基- 2H -哌喃-2-酮 6- { 2 -〔 1，2,6,7,8,8a -六氣-6 -經基- 8- (2-(3- 甲苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四氫_ 4 -羥基-2H-哌喃-2-酮 6-{ 2 -〔 1,2,6,7，8,8a -六氫-6-經基-8-〔 2-(4-甲苯氧基）-丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四 氫-4-羥基-2H-哌喃-2-酮 6,-{2-〔1，2,6,7,8,83-六氮-6-經基_8-〔2-(4-乙苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基丨四 氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{ 2 -〔 l，2,6,7,8,8a -六氫-6-經基-8-〔 2-(2,3-二甲苯氧基）丁醯氧基〕-2_甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2 -酮 6-{ 2-〔 l，2,6,7,8,8a -六氫-6-經基- 8-〔 2-(2,5-二甲苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 -7-本紙張尺度適用中國國家操準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 411337 «I D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-{ 2-〔 l，2,6,7,8,8a -六氮-6-經基 ~8-〔 2-(2,6-二甲苯氧基）丁醯氧基〕-2-甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基-2H-哌喃-2-酮 6-{ 2-〔 l，2,6,7,8,8a -六氫-6-經基- 8-〔 2-(3,4-二甲苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6-{2-〔1，2,6,7,8,88-六氨-6-經基-8-〔2-(2,4,6_三甲苯氧基）丁醯氧基〕-2-甲基-1-萘基〕 乙基}四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6-{2-〔1,2,6,7,8,88-六氫-6-經基-8-〔2-(2-異丙苯氧基）丁醯氧基〕-2-甲基-1-萘基〕乙基} 四氫- 4 -羥基- 2H -哌喃- 2 -酮 6-{ 2 -〔 l，2,6,7,8,8a -六氫-6-經基-8-〔 2 -（2-烯丙苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2 -酮 6-{2-〔1,2,6,7,8,83-六氫-6-蔑基-8-〔2-（4-氯苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四 氫-4-羥基-2H_哌喃-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{ 2 -〔 l，2,6,7,8,8a_ 六氮-6-經基 ~8 -〔 2-(2-氟苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四 氫-4-羥基-2H-哌喃-2-酮 6-{2-〔1，2,6,7,8,83-六氫-6-經基~8-〔2-(4-氟苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四 氫-4-羥基-2H-哌喃-2-酮 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ab,cd 411337 六、申請專利範圍 6-{ 2 -〔 l，2,6,7,8,8a -六氮- 6 -翔基-8-〔 2-(2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溴苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基~1-萘基〕乙基}四 氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6-{ 2-〔 l，2,6,7,8,8a -六氫-6™ 經基- 8-〔 2-(2,6-二氯苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6-{ 2-〔 l，2,6,7,8,8a -六氮-6-經基- 2-(2,4- 二氟苯氧基）丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4 -羥基- 2H -哌喃-2-酮 6-{2-〔1,2,6,7,8,8&-六氮-6-徑基-8-〔2~(2,6-二溴苯氧基）丁醯氧基〕-2-甲基-1-萘基〕乙基} 四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6- { 2 -〔 1，2,6,7,8,8阻-六氯-6-翔基 - 8 -〔 2 -苯 氧戊醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基丨四氫-4-羥 基- 2H -哌喃- 2 -酮 6-{ 2-〔 l，2,6,7,8,8a -六氫-6-經基- 8- (2 -甲基- 2 -苯氧丙醯氧基）-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四氫- 4-羥基-2H -哌喃-2-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{ 2 -〔 l，2,6,7,8,8a -六氮-6-經基-8-〔 2- (4- 氟苯氧基）-2 -甲基丙醯氧基〕-2 -甲基-1 -萘基〕 乙基}四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6- { 2 -〔 l，2,6,7,8,8a -六氫| - 6-翔基- 8- (2 -乙氧 基-2 -甲基丙醯氧基）-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四 氫-4-羥基- 2H -哌喃-2 -酮 -9-本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格{ 210X29?公釐） ABCD 411337 申請專利範圍 6-{2-〔1，2,6,7,8,83-六氮-6-經基-8-〔2-（4-甲苯氧基）-2 -甲基丁醯氧基〕_2_甲基-1-萘基〕 乙基}四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2-酮 6-{2-〔1，2,6,7,8,8&-六氯-6-經基-8-〔2-（2-甲基-1-萘氧基）丁醯氧基〕〜2 -甲基-1-萘基〕乙 基}四氫-4-羥基- 2H -哌喃-2 -酮 6-{2-〔1，2,6,7,8,8过-六氯-8-〔2-(4-甲苯氧基） 丁醯氧基〕-2 -甲基-1-萘基〕乙基}四氫- 2H -哌 喃-2 -酮。 請 先 閱 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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