JPH06345642A - H3−レセプター刺激薬 - Google Patents
H3−レセプター刺激薬Info
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- JPH06345642A JPH06345642A JP13772993A JP13772993A JPH06345642A JP H06345642 A JPH06345642 A JP H06345642A JP 13772993 A JP13772993 A JP 13772993A JP 13772993 A JP13772993 A JP 13772993A JP H06345642 A JPH06345642 A JP H06345642A
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Abstract
3−レセプター刺激薬。 【効果】 ヒスタミンH3−レセプター刺激作用に基づ
く優れた気管支収縮抑制作用を有し、かつ安全性も高い
ので、気管支喘息の予防及び治療に有用である。
Description
ター刺激作用を有し、気道の過敏性を調節することによ
り気管支喘息の予防及び治療に有用な医薬に関する。
反応により、肥満細胞から遊離したヒスタミンが気管支
を収縮させ、気管支喘息の発作を引き起こすことは良く
知られている。これに対し、これらのヒスタミンの作用
がH1−レセプター及びH2−レセプターを介して伝達さ
れることが明らかにされ、H1−レセプター拮抗剤(従
来の抗ヒスタミン剤)及びH2−レセプター拮抗剤(胃
酸分泌抑制剤として開発)が数多く開発されている。
のH1−レセプター及びH2−レセプターを介した反応だ
けでは説明できなかったが、最近Schwartzらに
よりヒスタミンH3−レセプターの存在が報告されるに
至り、このH3−レセプターを介したヒスタミンの作用
が注目されている。かかるH3−レセプターを介した反
応は、気道の過敏性を調節し、気管支収縮を抑制する働
きをすることが明らかにされた〔代謝29/2,137
−147(1992)〕。
い気管支喘息治療剤として期待されているが、現在当該
H3−レセプター刺激薬としては、ヒスタミン誘導体で
ある(R)−α−メチルヒスタミン(特開昭62−12
3174号公報)やイミダゾール化合物(特開平3−5
8924号、特開平5−32635号公報)が知られて
いるのみである。
のヒスタミン誘導体やイミダゾール化合物は、安全性の
面で十分に満足できるものとは言えず、更に新たなH3
−レセプター刺激薬が望まれていた。従って、本発明の
目的はヒスタミン誘導体やイミダゾール系とは全く異な
る構造を有し、有効で、かつ安全性の高いH3−レセプ
ター刺激薬を提供することにある。
セスキテルペン類の薬理作用について種々検討してきた
ところ、後記一般式(1)で表わされるセスキテルペン
類が優れたH3−レセプター刺激作用に基づく強い平滑
筋収縮阻害作用を有し、かつ安全性も高いことを見出
し、本発明を完成するに至った。
成分とするH3−レセプター刺激薬を提供するものであ
る。
基を示すが、当該低級アルキル基としては炭素数1〜6
の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。この低級
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n
−ヘキシル基等が挙げられる。
(1)のうち、sec−セドレノールは公知の化合物で
あり、例えばセダー油中に存在するα−セドレンを次の
反応式に従い樹脂酸コバルトの存在下に酸化することに
よって製造することができる〔加藤、香料No.12
3,31,1978)。
セドレンにロドコッカス属に属する微生物を作用させる
ことによっても製造することができる。
て公知の化合物であり、香椿油より常法により分離精製
することができる。また、次の反応式のように、上記の
α−セドレンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化すること
によって製造できるが〔加藤、香料No.123,3
1,1978〕、sec−セドレノールを無水クロム酸
やピリジニウムクロロクロメート等を触媒として酸化す
ることによっても製造することができる。
ルは、次に示す反応式に従って製造される。
ンを反応させることによりセドレノンオキシムアルキル
エーテルが製造される。セドレノンとアルコキシルアミ
ンとの反応は、通常のオキシムの製法に従い、ピリジン
等の塩基の存在下に室温0〜100℃で、5〜100時
間行うのが好ましい。
(1)の単離は、常法、例えば再結晶、抽出、クロマト
グラフィー等によって行われる。
例に示すように優れたH3−レセプター刺激作用に基づ
く平滑筋収縮抑制作用を有し、かつ安全性も高いので気
管支喘息の予防及び治療剤として有用である。
のままあるいは種々の投与形態で投与することができ
る。本発明の気管支喘息治療剤の投与形態については特
に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、液剤等の経口剤や、注射剤、坐剤、吸入剤等の非経
口剤のいずれによっても投与することができる。
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等;崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等;界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート80等;滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等;流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。
経口により投与することができるが、例えば、大人一人
1日当りセスキテルペン誘導体(1)として10〜20
0mg/kgを1〜3回に分けて経口投与するのが好まし
い。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
747)を下記培地Aの斜面培地で、3日間、30℃で
培養した。これを500ml容坂口フラスコ中の0.5%
α−セドレンを含有する後記培地B 50mlに接種し
た。30℃で2日間培養を行い、これを前培養とした。
この前培養液0.5mlを0.5%α−セドレンを含有す
る培地B 50mlに接種し、30℃で4日間振盪培養を
行った。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘキ
サン可容画分をガスクロマトグラフィーで定量し、se
c−セドレノール25mgを得た。
7358株の菌学的性質は次の通りである。
菌で、多形性を有する。すなわち、培養初期には分枝し
た菌糸を作り、その後断裂し、短桿菌様となる。また、
本株は非運動性で、鞭毛はない。胞子は認められず、グ
ラム陽性で、抗酸性はない。
の、表面粗造で円錐型隆起のある集落を形成し、培養後
期には、肌色ないしは淡いオレンジ色を呈する。集落の
形状は円形縮毛状で周縁は波状である。 (b)肉汁寒天斜面培養;良好に生育し、乳白色を呈す
る。 (c)肉汁液体培養;生育は弱いが、培養液の表面上層
であっても下層であっても生育する。 (d)肉汁ゼラチン穿刺培養;良好に生育する。液化は
認められない。 (e)リトマスミルク;上層のみ液化する。リトマス色
素を紫色からピンク色に変化させ、一部脱色反応が認め
られる。
酸塩肉汁培地) (b)脱窒反応; 陰性 (c)MRテスト; 陰性 (d)VPテスト; 陰性 (e)インドール生成; 陰性 (f)硫化水素の生成; 弱い陽性 (g)澱粉加水分解; 陰性 (h)クエン酸の利用; コーサー培地: 陽性 クリステンセン培地: 陽性 (i)硝酸塩の利用; 陽性 (j)アンモニウム塩の利用; 陽性 (k)色素の生成; キングA培地: 陰性 キングB培地: 陰性 (l)ウレアーゼ; 陽性 (m)オキシダーゼ; 陰性 (n)カタラーゼ; 陽性 (o)生育pH範囲; 生育pH: 3〜10 生育至適pH: 5〜 9.0 (p)生育温度範囲; 生育温度: 10〜37℃ 至適生育温度: 25〜30℃ (q)酸素に対する態度;好気的であるが、静置条件下
でも充分生育できる。 (r)OFテスト;弱い酸化型(アンドレード指示薬で
は判別できるが、BTB指示薬を用いた場合は、7日培
養しても変化は認められない) (s)NaCl含有培地における生育;食塩濃度が、5
%及び7%のいずれにおいても生育する。
スは検出されない。 (d)メナキノンシステム MK−8(H2)
つ口フラスコに、1.95gのピリジニウムクロロクロ
メートと30ml容のジクロロメタンを入れ、25℃に保
持した。これに、1gのsec−セドレノールを溶解し
た30mlのジクロロメタン溶液を約10分間かけて撹拌
しながら滴下した。この反応液を25℃で1時間撹拌
後、50gのシリカゲルでクロマト濾過し、得られた濾
液を濃縮し、0.8gのセドレノンを得た。
と滴下ロートをつけた100ml丸底フラスコに窒素気流
下、塩酸メトキシアミン0.84g(10mmol)、セド
レノン1.20g(5.5mmol)及びメタノール30ml
を加え、室温にてピリジン1.0g(13mmol)を滴下
し、更に室温にて60時間攪拌した。反応混合物から減
圧でメタノールを留去後、カラムクロマトグラフィー
(シリカゲル60g,ヘキサン:酢酸エチル=98:
2)にて精製を行い、セドレノンオキシムメチルエーテ
ル1.24g(5.0mmol,収率91%)を得た。
58, 1281, 1374, 1464, 1629,2812, 2872, 2944, 3050c
m-1. NMR(200MHz,CDCl3); 1.00(s,3H), 1.05(s,3H), 1.30(d,
J=7Hz,3H),1.88(d,J=2Hz,3H), 1.3-2.2(m,9H), 3.81(s,
3H),6.39(br.s,1H)ppm. GC-MS(M+); 247 mp.; 68.5℃
って、ヒスタミンH3−レセプターに対する作働性を測
定した。モルモット(Hartley系,雄,250〜
400g)を出血致死させた後回腸を摘出し、37℃の
生理食塩水中で、1μM のメピラミン存在下で刺激(9
5%max.voltage,0.1Hz,0.5mse
c.)を加え、試験物質の添加効果を調べた。対照系
(0.3μM の(R)−α−メチルヒスタミン)での収
縮抑制反応に対する試験物質の収縮抑制反応の割合
(%)を求めた。その結果を表2に示す。
系と同等のヒスタミン受容体(H3)作働性を示した。
ン、sec−セドレノール及びセドレノンオキシムメチ
ルエーテルを1回投与し、急性毒性を調べた。1g/kg
の経口投与で、死亡例は認められなかった(観察7日
間)。
錠機により直径9mm:重さ約320mgの錠剤10,00
0錠を製造した。 *:デンプン50gを2リットルの容器に取り、精製水
900mlを加え、良く掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、1000mlとする。
mlとし、常法に従って注射剤とした。
た。
ヒスタミンH3−レセプター刺激作用に基づく気管支収
縮抑制作用を有し、かつ安全性も高いので気管支喘息の
予防及び治療に有用である。
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式(1) 【化1】 で表わされるセスキテルペン誘導体を有効成分とするH
3−レセプター刺激薬
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP13772993A JP3522790B2 (ja) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | H3−レセプター刺激薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13772993A JP3522790B2 (ja) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | H3−レセプター刺激薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06345642A true JPH06345642A (ja) | 1994-12-20 |
JP3522790B2 JP3522790B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=15205473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13772993A Expired - Fee Related JP3522790B2 (ja) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | H3−レセプター刺激薬 |
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---|---|
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004509076A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | ヒスタミン−3受容体リガンドとしての1,3−二置換ピロリジン及び1,3,3−三置換ピロリジン並びにそれらの治療的応用 |
JP2012527422A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ビオプロジェ | 4−(1h−イミダゾール−4−イルメチル)ピリジンの新規な医薬として許容される塩及びその治療上の使用 |
US8486947B2 (en) | 2005-04-01 | 2013-07-16 | Bioprojet | Treatment of Parkinson's disease, obstructive sleep apnea, dementia with Lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands |
US8796297B2 (en) | 2009-06-30 | 2014-08-05 | Abbvie Inc. | 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives |
CN110105238A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-09 | 南京林业大学 | 16-甲基-2,6,6,8-四甲基三环-8-烯酮肟-o-(4-氯苄基)醚合成方法 |
-
1993
- 1993-06-08 JP JP13772993A patent/JP3522790B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
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JP2012527422A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ビオプロジェ | 4−(1h−イミダゾール−4−イルメチル)ピリジンの新規な医薬として許容される塩及びその治療上の使用 |
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CN110105238B (zh) * | 2019-06-05 | 2021-11-05 | 南京林业大学 | 16-甲基-2,6,6,8-四甲基三环-8-烯酮肟-o-(4-氯苄基)醚合成方法 |
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---|---|
JP3522790B2 (ja) | 2004-04-26 |
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