CN110105238B - 16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-o-(4-氯苄基)醚合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种16‑甲基‑2，6，6，8‑四甲基三环‑8‑烯酮肟‑O‑(4‑氯苄基)醚的合成法，属于有机化合物合成技术领域。以甲基柏木酮肟和4‑氯苄基氯为原料，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，以有机溶剂为反应溶剂，在碱性条件下恒温搅拌反应，反应结束后对目标产物进行洗涤纯化即可。本发明16‑甲基‑2，6，6，8‑四甲基三环‑8‑烯酮肟‑O‑(4‑氯苄基)醚为一种新的化合物，是一种典型的肟醚衍生物，在制备农药、杀虫剂或杀菌剂中具有很好的应用前景。合成方法中采用四丁基溴化铵为相转移催化剂，廉价易得，反应选择性强，目标产物得率高：操作简单，反应条件温和，具有很好的实用性。

Description

16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚合 成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的合成方法。
背景技术
肟醚衍生物是一类具有优良生物活性的化合物，不仅在医药上有着广泛的应用，在农药上也是一类重要的活性化合物。该类化合物具有很好的杀虫、杀螨、杀菌、除草、解毒、增效等生物活性，且具有高效、低残留以及低毒等优点，因此肟醚结构常作为有效基团应用于农药创制。
肟醚衍生物的合成方法一般有两类：一类是醛或酮直接或间接合成肟醚类化合物，直接制备法为醛或酮直接与烷氧基胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐反应制得。间接制备法为利用醛或酮与盐酸羟胺进行亲核加成反应生成肟类化合物，NaOH或NaH将肟转化成钠盐，再与卤代物发生双分子亲核取代反应得到肟醚衍生物。另一类方法是自由基阳离子盐诱导制备肟醚类化合物，该方法以自由基阳离子芳胺盐诱导醛(酮)肟氧化合成肟醚。但是以上制备方法存在操作复杂，成本高，产物得率低的问题。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的合成方法，具有得率高，操作简单，制备成本低等优点。
技术方案：为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，以甲基柏木酮肟和4-氯苄基氯为原料，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，以有机溶剂为反应溶剂，在碱性溶液下恒温搅拌反应，反应结束后纯化得到新的化合物16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚，其结构式为：
Figure BDA0002086026830000011
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入甲基柏木酮肟、4-氯苄基氯、四丁基溴化铵、碱性溶液和有机溶剂，恒温搅拌反应；反应温度为40-80℃，反应时间为18-28h；甲基柏木酮肟、4-氯苄基氯和四丁基溴化铵的摩尔比为1∶(1.0-2.0)∶(0.06-0.16)；
(2)反应结束后分液除去水相，依次用15％-20％氨水、饱和氯化钠溶液洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，通过旋转蒸发除去溶剂得到粗产品；用柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂，得到的目标组分经过真空干燥，得到淡黄色油状产物。
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，有机溶剂为DMF、乙腈、DMSO、甲苯或丙酮中任意一种。
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，碱性溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液或三水合乙酸钠溶液中任意一种。
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，碱性溶液的浓度为25％，甲基柏木酮肟与碱性溶液的摩尔比为1∶2。
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，反应温度为70℃，反应时间为24h。
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，甲基柏木酮肟与四丁基溴化铵的摩尔比为1∶0.12。
所述的合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，其特征在于，甲基柏木酮肟与4-氯苄基氯的摩尔用量比为1∶1.4。
上述合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法制备得到的化合物16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚。
上述16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚在制备农药、杀虫剂或杀菌剂中的应用。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
(1)本发明合成16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的方法，最高得率达到78.1％，采用廉价的四丁基溴化铵为相转移催化剂，操作简单，制备成本低。
(2)本发明合成的16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚是一种新的化合物，是一种典型的肟醚衍生物，在制备抗肿瘤药物、农药、杀虫剂或杀菌剂方面有非常好的应用前景，具有很好的实用性，能产生较好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1为16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的红外谱图；
图2为16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的质谱图；
图3为16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的主要离子碎片和碎裂过程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
以下实施例所使用的仪器为：层析硅胶(200-300目)，硅胶板(GF-254)，美国安捷伦公司7890A气相色谱仪；安捷伦7890-A-5975C质谱仪；Nicolet380FT-IR红外光谱仪；WNMR-1-500MHz核磁共振波谱仪。
采用气相色谱仪进行分析，分析条件为：RTX-5毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，初温70℃，保留3min，10℃/min升温至310℃，保留2min。进样量0.4μL，分流比20：1，前进样口温度250℃，后检测器温度250℃。采用面积归一法定量分析。采用气质联用仪对16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚进行分析，分析条件为：HP-5型色谱柱(30m×0.32mm×0.25μm)，初温70℃，保留2min，10℃/min升温至310℃，保留3min。载气为氦气，流速1mL/min，进样口温度为270℃，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为250℃。进样量0.4μL。1H NMR分析条件为：四甲基硅(TMS)为内标，氘代三氯甲烷(CDCl3)为溶剂，质子共振频率500MHz。13C NMR分析条件为：采用CDCl3作溶剂，质子共振频率125MHz。
转化率、选择性、得率计算都是根据气相测试数据计算得到，先测试反应原料得到原料气相数据记为w反应前，反应结束后测试反应产物的气相数据，其中原料气相数据记为w反应末，产物气相数据记为w产物。M原料、M产物为原料和产物的相对分子质量，选择性计算公式如下：
Figure BDA0002086026830000031
实施例1
在装有磁力搅拌的50mL的圆底烧瓶中加入甲基柏木酮肟1mmol，2mmol 25％NaOH溶液和20mL甲苯，并加入1.6mmol的4-氯苄基氯和0.1mmol的四丁基溴化铵，70℃下油浴反应22h。反应结束后，将反应液冷却至室温倒入分液漏斗，除去水相，依次用15％氨水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得到粗产品，经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(体积比15∶1)为淋洗剂，再经真空干燥得到淡黄色油状液体化合物。
反应过程如下：
Figure BDA0002086026830000041
使用Nicolet380红外光谱仪采用液膜法对产物进行红外分析鉴定，分析结果如图1所示，由图1可知，2942.56cm-1和2870.09cm-1为-CH3的C-H伸缩振动峰；1598.58cm-1为C＝N伸缩振动峰；1491.43cm-1和1466.72cm-1为苯环的骨架振动；1362.39cm-1为-CH3的C-H面外弯曲振动；1013.70cm-1为醚键的伸缩振动峰；854.06cm-1和802.52cm-1为单取代苯环的C-H面外弯曲振动峰。
对产物进行GC-MS分析，结果如图2所示，其中分子离子峰为m/z＝385。
样品分子在气相质谱中受到高速电子流或强电场作用，失去外层电子后发生化学键断裂生成各种碎片离子，通过质谱图中主要离子碎片峰可推断被测物质的主要结构。进一步对产物MS进行分析，结果如图3所示，可见质谱图中主要离子碎片峰符合被测物质的主要结构。
为进一步确证实验产物的结构，采用核磁共振分析手段，得到了实验产物的1HNMR数据如下：1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)：δ7.35(s，4H，H20，21，23，24)，5.14(s，2H，H18)，2.32(d，J＝16.4Hz，1H，H7)，1.99(s，3H，H17)，1.94-1.89(m，2H，H10)，1.80(dt，J＝22.0，6.0Hz，2H，H3)，1.74-1.65(m，5H，H4，15)，1.55(d，J＝10.9Hz，1H，H2)，1.45(dt，J＝13.9，6.0Hz，2H，H12)，1.33(d，J＝14.3Hz，1H，H5)，1.08(s，3H，H14)，1.02(s，3H，H13)，0.91(d，J＝7.1Hz，3H，H1)；13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)：δ159.05，138.70，137.15，133.30，129.31，128.39，127.20，74.53，59.25，55.95，53.92，48.35，41.73，41.54，40.21，36.16，27.74，25.76，24.84，21.94，15.39，15.17。
最终确定，产物的结构式如下：
Figure BDA0002086026830000042
实施例2
制备方法同实施例1，有机溶剂选择DMF、乙腈、DMSO、甲苯或丙酮，反应的转化率及选择性如表1所示。
由表1可以看出，不同溶剂对反应影响很大，以DMF为溶剂时，甲基柏木酮肟的转化率较低。其他溶剂反应转化率相近，其中丙酮为溶剂时反应转化率最高，但其反应选择性较低，从而产物得率较低。以DMSO和甲苯为溶剂时，反应转化率和产物得率相当，但DMSO的沸点为189℃，其为溶剂时，反应后续处理中旋转蒸发除去DMSO步骤难以进行，所以选择甲苯为反应溶剂较为适宜。
表1不同有机溶剂条件反应转化率和产物得率的结果
溶剂种类 反应转化率/％ 反应选择性/％ 得率/％
DMF 53.3 81.5 43.4
乙腈 95.4 64.6 61.6
DMSO 92.6 72.9 67.5
甲苯 96.3 73.9 71.2
丙酮 99.1 65.2 64.6
实施例3
制备方法同实施例1，碱性溶液选择氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液或三水合乙酸钠溶液，反应的转化率及选择性如表2所示。
由表2可以看出，在相同的反应条件下，不同的碱对反应转化率影响很大，其中碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、三水合乙酸钠溶液的反应转化率较低，反应效果较差。氢氧化钾溶液和氢氧化钠溶液对反应的影响差异不大，甲基柏木酮肟的转化率都较高，氢氧化钾溶液使目标产物选择性略低于氢氧化钠溶液，可能是氢氧化钾溶液的碱性强于氢氧化钠溶液，反应比氢氧化钠溶液反应剧烈，副产物增多，所以碱性溶液选择氢氧化钠溶液较为适宜。
表2不同碱性溶液条件下反应产物得率的结果
碱性溶液种类 反应转化率/％ 反应选择性/％ 得率/％
氢氧化钾 95.9 70.4 67.5
氢氧化钠 96.3 73.9 71.2
碳酸钠 63.3 50.0 31.7
碳酸氢钠 47.7 38.1 18.2
三水合乙酸钠 56.4 38.8 21.9
实施例4
制备方法同实施例1，其中四丁基溴化铵用量为0.06-0.16mmol，反应的转化率及选择性如表3所示。
由表3可知，随着四丁基溴化铵的增加，反应转化率逐渐升高，目标产物选择性呈上升趋势，在0.12mmol时目标产物得率达到最高为77.0％，之后再继续增加四丁基溴化铵目标产物选择性和得率逐渐下降。因此，四丁基溴化铵用量选择n(甲基柏木酮肟)：n(四丁基溴化铵)＝1∶0.12较为适宜。
表3不同四丁基溴化铵用量条件下产物得率的结果
Figure BDA0002086026830000051
Figure BDA0002086026830000061
实施例5
制备方法同实施例1，其中4-氯苄基氯用量为1.0-2.0mmol，反应结果如表4所示。
从表4可知，4-氯苄基氯用量的增加至1.4mmol后，甲基柏木酮肟的转化率变化趋于平稳，继续增加4-氯苄基氯用量至1.6mmol时，目标产物得率达到最高为77.0％，之后继续增加4-氯苄基氯，目标产物得率略微下降，可见物料比选择n(甲基柏木酮肟)：n(4-氯苄基氯)＝1∶1.6较为适宜。
表4不同4-氯苄基氯用量条件下产物得率的结果
n(酮肟)：n(4-氯苄基氯) 反应转化率/％ 反应选择性/％ 得率/％
1.0∶1.0 70.8 63.6 45.0
1.0∶1.2 84.6 70.5 59.6
1.0∶1.4 95.9 75.4 72.3
1.0∶1.6 97.8 78.7 77.0
1.0∶1.8 98.2 77.6 76.2
1.0∶2.0 97.5 76.3 74.4
实施例6
制备方法同实施例1，反应条件参数为：甲基柏木酮肟1mmol，n(甲基柏木酮肟)：n(4-氯苄基氯)＝1.0∶1.6，2mmol 25％NaOH溶液，四丁基溴化铵0.12mmol，反应时间22h，加入20mL甲苯，反应温度为40-80℃，在不同反应温度下反应的转化率及选择性如表5所示。
由表5可见，随着反应温度的升高，甲基柏木酮肟的转化率和目标产物的选择性不断提高，当温度升到60℃时，目标产物得率达到75.3％。继续升温，甲基柏木酮肟的转化率和目标产物的选择性的变化都不明显，继续升温到80℃，目标产物选择性下降。可能是温度升高引起大量副反应，副产物增多，因此选择60℃为反应温度较为适宜。
表5不同反应温度条件下产物得率的结果
Figure BDA0002086026830000062
Figure BDA0002086026830000071
实施例7
制备方法同实施例1，反应条件参数为：甲基柏木酮肟1mmol，n(甲基柏木酮肟)：n(4-氯苄基氯)＝1.0∶1.6，2mmol 25％NaOH溶液，四丁基溴化铵0.12mmol，反应温度60℃，加入20mL甲苯，反应时间为18-28h，在不同反应时间下反应的转化率及选择性如表6所示。
由表6所示，随着反应时间的增长，甲基柏木酮肟的转化率在22h后几乎不变，在一定时间内，目标产物的选择性随反应时间增长而增加，直至24h时，产物选择性达到78.1％和得率达到最高76.1％。之后反应时间延长，目标产物得率反而下降，这可能是因为时间加长，目标反应停止，而副反应继续，副产物增多。因此，反应时间定为24h较适宜。
表6不同反应时间条件下产物得率的结果
反应时间/h 反应转化率/％ 反应选择性/％ 得率/％
18 82.3 64.7 53.2
20 94.6 73.2 69.2
22 97.3 77.4 75.3
24 97.5 78.1 76.1
26 98.5 75.2 74.1
28 97.1 74.9 72.7
实施例8
本实施例在以上实施例的基础上，对影响16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚的合成过程中的关键因素反应时间、反应温度、四丁基溴化铵用量和4-氯苄基氯用量进行测定。本实施例制备方法同实施例1，对表7中的反应参数进行改变，产物得率如表7所示。从表7可知，当反应参数为甲基柏木酮肟1mmol、四丁基溴化铵的用量0.12mmol、4-氯苄基氯1.4mmol、反应温度70℃、反应时间24h，目标产物得率可达78.1％。
表7实施例8测定结果
Figure BDA0002086026830000072
实施例9
本实施例以通用的MTT法测试所合成化合物16-甲基-2，6，6，8-四甲基三环-8-烯酮肟-O-(4-氯苄基)醚对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和人肝癌细胞株HepG2的体外抗肿瘤活性。抗肿瘤活性测试结果如表8所示。从表8可知，目标化合物对人乳腺癌细胞株的抗肿瘤活性较好，其IC50值为31.86μM；目标化合物对人肝癌细胞的IC50值为58.75μM。
表8实施例9测定结果
Figure BDA0002086026830000081

Claims (10)

1.一种合成化合物1的方法，其特征在于，以化合物2和4-氯苄基氯为原料，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，以有机溶剂为反应溶剂，在碱性溶液下恒温搅拌反应，反应结束后纯化得到化合物1，反应过程如下：
Figure 407142DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的合成化合物1的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）向反应容器中加入化合物2、4-氯苄基氯、四丁基溴化铵、碱性溶液和有机溶剂，恒温搅拌反应；反应温度为40-80 ℃，反应时间为18-28 h；化合物2、4-氯苄基氯和四丁基溴化铵的摩尔比为1:(1.0-2.0):(0.06-0.16)；
（2）反应结束后分液除去水相，依次用15%-20%氨水、饱和氯化钠溶液洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，通过旋转蒸发除去溶剂得到粗产品；用柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂，得到的目标组分经过真空干燥，得到淡黄色油状产物。
3.根据权利要求1或2所述的合成化合物1的方法，其特征在于，有机溶剂为DMF、乙腈、DMSO、甲苯或丙酮中任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的合成化合物1的方法，其特征在于，碱性溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液或三水合乙酸钠溶液中任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的合成化合物1的方法，其特征在于，碱性溶液的浓度为25%，化合物2与碱性溶液的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1或2所述的合成化合物1的方法，其特征在于，反应温度为70 ℃，反应时间为24 h。
7.根据权利要求1或2所述的合成化合物1的方法，其特征在于，化合物2与四丁基溴化铵的摩尔比为1:0.12。
8.根据权利要求1或2所述的合成化合物1的方法，其特征在于，化合物2与4-氯苄基氯的摩尔用量比为1:1.4。
9.权利要求1-8任一所述方法制备得到的化合物1。
10.权利要求9所述的化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。
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