CN113387992A - 奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法 - Google Patents

奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法，本发明在奥贝胆酸中间体和奥贝胆酸中，检测到了新杂质化合物I‑1和化合物II‑1，并提供了其制备方法和检测方法，为奥贝胆酸及其中间体中的杂质检测提供了新的对照品，更利于杂质的检出，进而有利于更好的控制奥贝胆酸的产品质量。

Description

奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明涉及药品质量控制领域，特别是涉及奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法。
背景技术
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
对药品而言，其品质与量不但决定防治疾病的效果，而且直接影响患者的安全，所以需对药物的纯度、稳定性、安全性等进行严格的质量控制，才能保证药物的安全性和有效性。对于奥贝胆酸的杂质的质量控制，目前已被报道的主要是奥贝胆酸杂质1～8，为了更好地对奥贝胆酸进行质量控制，对于奥贝胆酸中含有的杂质还需进一步研究和完善。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种奥贝胆酸杂质及其制备方法，提供奥贝胆酸新杂质，更好地对奥贝胆酸进行质量控制。
在药品的制备过程中，会产生较多的杂质，如果不对其中产生的杂质进行结构确定，将会给成品的质量控制带来较大的风险；只有通过确定杂质化学结构以及其产生的反应过程，进而对该步反应操作进行有效的控制，才能确保最终的药品符合质量要求。
本申请的发明人在制备奥贝胆酸的过程中，意外地发现了两个新杂质：化合物I-1和化合物II-1，这两个杂质化合物未曾被现有技术报道。
其中，化合物I-1主要是在合成奥贝胆酸的中间体化合物IV中发现，将化合物IV纯化后进行后续反应制备奥贝胆酸，在奥贝胆酸产品中仍然发现了杂质化合物II-1，这也说明在合成奥贝胆酸的过程中，杂质化合物I-1一旦产生，通过现有的制备工艺纯化后难以完全除去，会在后续的生产中继续转化为新的杂质化合物II-1，且其本身也可能在最终的产品中残留。
所述化合物I-1、化合物II-1、化合物IV的结构分别如式I-1、式II-1、式IV所示：
Figure BDA0002407904100000021
并且，发明人通过现有的检测手段还发现，通过药典中奥贝胆酸质量控制的色谱条件，并无法将化合物I-1、化合物II-1、其余杂质与奥贝胆酸或化合物IV有效分离，无法实现准确的检测。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种化合物，结构如式I或式II所示或其异构体或盐：
Figure BDA0002407904100000022
其中，R1、R2分别独立选自甲基、乙基；
进一步地，所述化合物I、化合物II结构如下：
Figure BDA0002407904100000023
本发明不仅提供了上述新化合物，还首次提供了上述新化合物的制备方法：
本发明提供化合物I的一种制备方法，包括如下内容：将化合物III、醇、碱混合；所述醇选自甲醇或乙醇，所述化合物III结构如式III所示：
Figure BDA0002407904100000031
本发明还提供了化合物I的另一种制备方法，包括如下内容：将化合物III、醇、碱混合，在微波条件下进行反应；所述醇选自甲醇或乙醇。
进一步地，所述碱选自醇钠和/或醇钾；进一步地，所述醇钠选自乙醇钠和/或叔丁醇钠，所述醇钾自乙醇钾和/或叔丁醇钾。
进一步地，所述化合物III：碱的摩尔用量比为1：(3～4)，优选1：3.5。
进一步地，当反应条件为直接混合反应时，所述化合物III：醇的料液比为1g：7～15mL，优选1g：10mL。
当反应条件为微波条件下反应时，所述化合物III：醇的料液比为1g：2～8mL，优选1g：5mL；进一步地，微波反应的温度为30～100℃，优选50～90℃。
本发明还提供化合物II的制备方法，包括如下内容：将化合物I、碱、溶剂混合后，在80～95℃下，再与还原剂混合；
进一步地，所述碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；进一步地，所述化合物I：碱的摩尔用量比为1：(5～6)，优选1：5.4。
进一步地，所述还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾；进一步地，所述化合物I：还原剂的摩尔用量比为1：(2～5)，优选1：3.3。
进一步地，所述溶剂选自水、C1～4的醇的一种或几种；进一步地，所述化合物III：溶剂的料液比为1g：7～15mL，优选1g：10mL。
本发明还提供了奥贝胆酸或其中间体中有关物质的检测方法，所述有关物质包括上述的化合物I和/或化合物II，采用高效液相色谱法进行定性或定量检测，检测条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：流动相A、流动相B；所述流动相A包括甲醇和水，所述流动相B包括乙腈，所述流动相A和/或流动相B中还含有甲酸；流动相采用如表1所示的梯度洗脱程序：
表1
时间 流动相A 流动相B
0min 50～65vol.％ 35～50vol.％
15～25min 50～65vol.％ 35～50vol.％
30～40min 30～40vol.％ 60～70vol.％
。
进一步地，所述中间体为化合物IV，其结构如下：
Figure BDA0002407904100000041
进一步地，所述流动相A为甲酸：甲醇：水体积比为(0.05～1.0)：(40～60)：(900～1000)的溶液，所述流动相B为甲酸：乙腈体积比为(0.1～1.0)：(900～1100)的溶液；流动相采用如表2所示梯度洗脱程序：
表2
时间 流动相A 流动相B
0min 55～60vol.％ 40～45vol.％
15～25min 55～60vol.％ 40～45vol.％
30～40min 33～38vol.％ 63～68vol.％
。
在本发明的具体实施方式中，所述流动相A中甲酸：甲醇：水体积比为0.1：50：950，所述流动相B中甲酸：乙腈体积比为0.5：1000；
在本发明的具体实施方式中，流动相采用如表3所示梯度洗脱程序：
表3
Figure BDA0002407904100000042
Figure BDA0002407904100000051
。
进一步地，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iii中的一项或多项：
i色谱柱规格：4.6×(150～250)mm，2～5μm；
ii柱温：25～40℃；
iii流速：0.2～1.0mL/min；
进一步地，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iii中的一项或多项：
i色谱柱规格：4.6×150mm，2.7μm；
ii柱温：30℃；
iii流速：0.5mL/min；
进一步地，采用电喷雾检测器进行检测，雾化温度为30～80℃，优选70℃。
更进一步地，进样量为20～100μL，在本发明的具体实施方式中，进样量为50μL。
本发明中定性检测，可以使用常规方法进行，例如选用对照品通过外标法进行对应分析，又或者通过HPLC将各成分分开以后，通过常规鉴定手段进行定性分析，如质谱、薄层、紫外等等。
本发明中定量检测，可以使用自身对照法、外标法、面积归一法等常规方法进行含量计算。
本发明的有益效果是：
本发明提供了化合物I和化合物II这两个奥贝胆酸及其中间体中的新杂质，并提供了化合物I和化合物II的制备方法，为奥贝胆酸及其中间体中的杂质检测提供了新的对照品，同时还提供了化合物I和化合物II的检测方法，更利于杂质的检出，进而有利于更好地控制奥贝胆酸的产品质量。
附图说明
图1是化合物IV的检测谱图；
图2是本发明化合物I-1的质谱图；
图3是奥贝胆酸的检测谱图；
图4是本发明化合物II-1的质谱图；
图5是本发明化合物I-1做对照品的检测谱图；
图6是本发明化合物II-1做对照品的检测谱图；。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物I-1和化合物II-1的检测
分别取制备奥贝胆酸的过程中合成的化合物IV、以及最终合成的奥贝胆酸约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加甲醇适量使溶解，用稀释剂[水-乙腈(50：50)]稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密量取供试品溶液适量，用稀释剂定量稀释至指定浓度，作为对照溶液，其中，主化合物为化合物IV的对照液浓度为10μg/mL，主化合物为奥贝胆酸的对照液浓度为1μg/mL。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Poroshell 120EC-C18柱，4.6mm×150mm，2.7μm或效能相当的色谱柱)；流动相A为甲酸-甲醇-水(0.1：50：950)，流动相B为甲酸-乙腈(0.5：1000)，按表4进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.5mL；柱温为30℃；用电喷雾检测器(CAD)检测(雾化温度70℃)。精密量取供试品溶液与对照溶液各50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
表4
Figure BDA0002407904100000061
Figure BDA0002407904100000071
化合物IV的检测结果见图1及表5，表5中0.4027为供试品溶液稀释500倍后的自身对照品中主峰的峰面积，通过下式计算其中化合物I的含量：
化合物I-1含量＝[25.1096/(0.4027×500)]×100％
计算得出化合物IV中含有12.47％的杂质化合物I-1，且化合物I-1与化合物IV、以及其他杂质化合物的峰能够有效分离。
表5
自身对照品 保留时间(min) 峰面积 含量(％) 杂质归属
0.4027 29.746 25.1096 12.47 化合物I-1
将分离出的化合物I-1进行结构表征，数据如下：
质谱：-ESI m/z：461.3280[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ3.73-3.69(m,2H)3.67-3.59(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.85-2.82(dd,1H),2.39-2.25(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.82-1.77(m,3H),1.71-1.68(m,2H),1.49-1.43(m,4H),1.36-1.04(m,16H),0.99-0.81(m,5H),0.65(s,3H).
推断出化合物I-1结构为：
Figure BDA0002407904100000072
奥贝胆酸的检测结果见图3及表6，表6中0.3445为供试品溶液稀释1000倍后的自身对照品中主峰的峰面积，通过下式计算其中化合物II的含量：
化合物II-1含量＝[15.4265/(0.3445×1000)]×100％
计算得出奥贝胆酸中含有4.48％的杂质化合物II-1，且化合物II-1与奥贝胆酸、以及其他杂质化合物的峰能够有效分离。
表6
Figure BDA0002407904100000081
将分离出的化合物II-1进行结构表征，数据如下：
质谱：-ESI m/z：463.3436[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ3.89(s,1H)3.82-3.79(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.34-3.30(m,1H),2.40(m,1H),2.20(m,1H),2.04-1.82(m,8H),1.70-1.63(m,4H),1.48-1.39(m,4H),1.37-1.18(m,16H),0.95-0.93(d,J＝6.4Hz,2H),0.87(s,3H),0.65(s,3H).
推断出化合物II-1结构为：
Figure BDA0002407904100000082
实施例2～4化合物I-1的制备
氮气置换三次后，向250mL三口瓶中加入化合物III(1.5g，1equiv)、乙醇(15mL，10vol)、碱(3.5equiv)，20～30℃搅拌反应28h，停止反应，然后减压浓缩(50℃、-0.08MPa)至无馏分，得到黄色固体。最后用200～300目硅胶柱层析纯化，将洗脱液浓缩至无馏分，获得670mg化合物I-1的黄色固体。碱可选自乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，反应情况详见表7。将制备得到的最终化合物进行结构表征，表征结果与实施例1分离得到的化合物I-1的结构表征数据一致。
表7
碱/3.5equiv 收率(％) 纯度(％)
实施例2 NaOC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> 40.1 96.1
实施例3 <sup>t</sup>BuONa 37.3 96
实施例4 <sup>t</sup>BuOK 36.1 96.4
实施例5～9化合物I-1的制备(微波)
氮气置换三次后，向10mL微波反应器中加入化合物III(1.00g，1.0eq)、乙醇(5mL，5vol)、碱(3.5eq)，50～90℃微波反应1～12小时，停止反应，用18％盐酸调pH＝7～8，50～55℃、-0.08MPa下减压浓缩至无馏分，向得到的油状物中加入9mL水，升温至40～45℃搅拌溶解，降温至20～30℃，用18％盐酸调pH＝1～2，有大量黄色固体析出，20～30℃保温析晶0.5h后过滤，滤饼用2mL水洗涤，得到滤饼用200～300目硅胶柱层析纯化，得到化合物I-1黄色固体；碱可选自乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，反应情况详见表8。将制备得到的最终化合物进行结构表征，表征结果与实施例1分离得到的化合物I-1的结构表征数据一致。
表8
碱/3.5equiv 反应温度 反应时间 收率(％) 纯度(％)
实施例5 NaOC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> 50℃ 1h 71.2 97.1
实施例6 <sup>t</sup>BuONa 50℃ 1h 67.6 96.8
实施例7 <sup>t</sup>BuOK 50℃ 1h 69.4 96.1
实施例8 NaOC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> 90℃ 1h 47.7 90.8
实施例9 NaOC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> 50℃ 12h 71.2 97.0
可以看出，通过微波的反应条件，大大提高了制备化合物I-1的反应的收率，还极大的缩短了反应时间。
实施例10化合物II-1的制备
向25mL三口瓶中加入化合物I-1(880mg，1eq)、氢氧化钠(414mg，5.4eq)、水(9mL，10vol)，升温至85～90℃后加入硼氢化钠(238mg，3.3eq)，85～90℃反应3小时，取样TLC(反应液处理方式：反应液1mL+lmL饮用水+5滴18％盐酸+2m乙酸乙酯；展开条件：石油醚：乙酸乙酯＝3:2+3滴冰醋酸，高锰酸钾显色，化合物I-1反应完全为反应终点)，反应完毕，降温至0～10℃，用18％盐酸调pH＝2～3，加入10mL水和60mL(*2)甲基叔丁基醚萃取水层2次，合并有机相，用20mL水洗涤一次，得有机相用20.0g无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色固体，用200～300目硅胶柱层析纯化，得到620mg化合物II-1浅黄色固体(收率：70％，纯度：96.3％)。将制备得到的最终化合物进行结构表征，表征结果与实施例1分离得到的化合物II-1的结构表征数据一致。
实施例11
将本发明合成的化合物I-1、化合物II-1通过实施例1的检测方法进行检测，结果分别见图5、图6，说明其确能作为检测杂质化合物I-1、化合物II-1的对照品使用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，其结构如式I或式II所示或其异构体或盐：
Figure FDA0002407904090000011
其中，R1、R2分别独立选自甲基、乙基；
进一步地，所述化合物I、化合物II结构如下：
Figure FDA0002407904090000012
2.权利要求1所示的化合物I的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将化合物III、醇、碱混合；所述醇选自甲醇或乙醇，所述化合物III结构如式III所示：
Figure FDA0002407904090000013
3.权利要求1所示的化合物I的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将化合物III、醇、碱混合，在微波条件下进行反应；所述醇选自甲醇或乙醇，所述化合物III结构如式III所示：
Figure FDA0002407904090000014
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自醇钠和/或醇钾；进一步地，所述醇钠选自乙醇钠和/或叔丁醇钠，所述醇钾自乙醇钾和/或叔丁醇钾；
进一步地，所述化合物III：碱的摩尔用量比为1：(3～4)，优选1：3.5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III：醇的料液比为1g：7～15mL，优选1g：10mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III：醇的料液比为1g：2～8mL，优选1g：5mL；进一步地，微波反应的温度为30～100℃，优选50～90℃。
7.权利要求1所示的化合物II的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将化合物I、碱、溶剂混合后，在80～95℃下，再与还原剂混合；
进一步地，所述碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；进一步地，所述化合物I：碱的摩尔用量比为1：(5～6)，优选1：5.4；
进一步地，所述还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾；进一步地，所述化合物I：还原剂的摩尔用量比为1：(2～5)，优选1：3.3；
进一步地，所述溶剂选自水、C1～4的醇的一种或几种；进一步地，所述化合物I：溶剂的料液比为1g：7～15mL，优选1g：10mL。
8.奥贝胆酸或其中间体中有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质包括权利要求1所述的化合物，采用高效液相色谱法进行定性或定量检测，检测条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；
流动相：流动相A、流动相B；所述流动相A包括甲醇和水，所述流动相B包括乙腈，所述流动相A和/或流动相B中还含有甲酸；流动相采用如下梯度洗脱程序：
时间 流动相A 流动相B 0min 50～65vol.％ 35～50vol.％ 15～25min 50～65vol.％ 35～50vol.％ 30～40min 30～40vol.％ 60～70vol.％
；
进一步地，所述中间体为化合物IV，其结构如下：
Figure FDA0002407904090000031
9.根据权利要求8所述的检测方法，所述流动相A为甲酸：甲醇：水体积比为(0.05～1.0)：(40～60)：(900～1000)的溶液，所述流动相B为甲酸：乙腈体积比为(0.1～1.0)：(900～1100)的溶液；流动相采用如下梯度洗脱程序：
时间 流动相A 流动相B 0min 55～60vol.％ 40～45vol.％ 15～25min 55～60vol.％ 40～45vol.％ 30～40min 33～38vol.％ 63～68vol.％
；进一步地，所述流动相A中甲酸：甲醇：水体积比为0.1：50：950，所述流动相B中甲酸：乙腈体积比为0.5：1000；
更进一步地，流动相采用如下梯度洗脱程序：
时间 流动相A 流动相B 0min 58vol.％ 42vol.％ 15～25min 58vol.％ 42vol.％ 30～40min 35vol.％ 65vol.％
。
10.根据权利要求8或9所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iii中的一项或多项：
i色谱柱规格：4.6×(150～250)mm，2～5μm；
ii柱温：25～40℃；
iii流速：0.2～1.0mL/min；
进一步地，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iii中的一项或多项：
i色谱柱规格：4.6×150mm，2.7μm；
ii柱温：30℃；
iii流速：0.5mL/min；
进一步地，采用电喷雾检测器进行检测，雾化温度为30～80℃，优选70℃。
更进一步地，进样量为20～100μL，优选为50μL。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114236027A (zh) * 2021-12-22 2022-03-25 中山百灵生物技术股份有限公司 一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105585603A (zh) * 2014-10-21 2016-05-18 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备奥贝胆酸中间体的方法
CN106645497A (zh) * 2017-01-03 2017-05-10 山东省药学科学院 一种奥贝胆酸及其制剂中有关物质的检测方法
CN109069517A (zh) * 2016-04-19 2018-12-21 英特塞普特医药品公司 制备奥贝胆酸及其衍生物的方法
CN109212044A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 南京济群医药科技股份有限公司 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法
CN109879924A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 上海科胜药物研发有限公司 一种奥贝胆酸纯化方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105585603A (zh) * 2014-10-21 2016-05-18 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备奥贝胆酸中间体的方法
CN109069517A (zh) * 2016-04-19 2018-12-21 英特塞普特医药品公司 制备奥贝胆酸及其衍生物的方法
CN106645497A (zh) * 2017-01-03 2017-05-10 山东省药学科学院 一种奥贝胆酸及其制剂中有关物质的检测方法
CN109212044A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 南京济群医药科技股份有限公司 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法
CN109879924A (zh) * 2017-12-06 2019-06-14 上海科胜药物研发有限公司 一种奥贝胆酸纯化方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAL DOUSA等: "HPLC/UV/MS method application for the separation of obeticholic acid and its related compounds in development process and quality control", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
WEI-DONG FENG 等: "Process Research and Impurity Control Strategy for Obeticholic Acid, a Farnesoid X Receptor Agonist", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 *
WEI-DONG FENG 等: "Synthesis and characterization of new impurities in obeticholic acid", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114236027A (zh) * 2021-12-22 2022-03-25 中山百灵生物技术股份有限公司 一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法
CN114236027B (zh) * 2021-12-22 2024-01-12 中山百灵生物技术股份有限公司 一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法

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