CN114236027B - 一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(E)‑6‑亚乙基‑3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的检测方法，采用乙腈：甲醇：水＝30～37：40～50：20～25的混合液流动相稀释鹅去氧胆酸供试品溶液和6‑亚乙基‑3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸供试品溶液进行液相色谱分析，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸调节pH为2.2；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID。本发明能有效快速实现两者的分离，从而监控6‑亚乙基‑3α‑羟基‑7‑酮基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的合成纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法，尤其是鹅去氧胆酸与(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的分析检测方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸在有自然光搅拌的反应条件下，会发生6-亚乙基的异构成为(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸，会影响到后一步工艺反应进程。在化学合成反应中，要利用有限的色谱条件监控(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的生成；而(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸与杂质之一的鹅去氧胆酸极性相近，现有的通用性检测器RID中不能设置梯度有效的将极性相近的两个物质分离。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的分析检测方法，可以将(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸与反应中同时生成的杂质之一的鹅去氧胆酸分离从而进行准确检测。
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：
一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法，其特征在于采用以下仪器和色谱条件对流动相稀释的鹅去氧胆酸供试品溶液和流动相稀释的6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液进行分析：
岛津LC-15C；thermo Syncronis色谱柱，250ⅹ4.6，5μm：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：乙腈：甲醇：水＝30～37：40～50：20～25的混合液，用磷酸调节pH为2.2；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID。
如上所述的(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法，其特征在于所述供试品溶液通过以下方法制备：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液。
如上所述的(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法，其特征在于按照《中国药典》2020年版录0512高效液相色谱法测定：
精密量取鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图并分析。
本发明相对于现有技术而言，有益效果如下：
本方法能实现两者的分离，在6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸合成奥贝胆酸的过程中，监控反应过程生成的(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸与已知杂质鹅去氧胆酸(简称CDCA)的纯度，较好的监控6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的合成纯度。
本发明在提高时间效率的前提下，有效地监控到化学合成反应过程产生的杂质情况，给下一步工艺反应提供数据支持，提高下一步反应中间产物的纯度，定下合适的反应合成时间。
本发明在贴合实际的化合反应生成的杂质情况，达到了分离度均在1.5以上。
附图说明
图1为实施例1的色谱图；
图2为实施例2的色谱图；
图3为实施例3的色谱图；
图4为实施例4的色谱图；
图5为对比例1的色谱图；
图6为对比例2的色谱图。
具体实施方式
一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法，包括以下步骤：
(1)仪器和色谱条件：岛津LC-15C；thermo Syncronis色谱柱，250ⅹ4.6，5μm：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：乙腈：甲醇：水＝30～37：40～50：20～25的混合液，用磷酸调节pH为2.2；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID；
(2)制备供试品溶液：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液。
(3)照《中国药典》2020年版录0512高效液相色谱法测定：
精密量取鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图并分析。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1：
(1)仪器和色谱条件，仪器：岛津LC-15C；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(thermo Syncronis)(250ⅹ4.6，5μm)，流动相：乙腈：甲醇：水(磷酸调pH＝2.2)＝30:50:20的混合液；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID检测步骤：
(2)制备供试品溶液：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液；
(3)照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版录0512)测定：
精密量取添加了鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图1所示，具体测试数据见表1。
表1：
| 化合物名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 14.459 | - |
| (E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 15.838 | 2.218 |
| 鹅去氧胆酸 | 17.638 | 2.907 |
实施例2：
(1)仪器和色谱条件，仪器：岛津LC-15C；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(thermo Syncronis)(250ⅹ4.6，5μm)，流动相：乙腈：甲醇：水(磷酸调pH＝2.2)＝35:45:20的混合液；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID检测步骤：
(2)制备供试品溶液：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液；
(3)照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版录0512)测定：
精密量取添加了鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图2所示，具体测试数据见表2。
表2：
实施例3：
(1)仪器和色谱条件，仪器：岛津LC-15C；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(thermo Syncronis)(250ⅹ4.6，5μm)，流动相：乙腈：甲醇：水(磷酸调pH＝2.2)＝35:40:25的混合液；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID检测步骤：
(2)制备供试品溶液：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液；
(3)照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版录0512)测定：
精密量取添加了鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图3所示，具体测试数据见表3。
表3：
| 化合物名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 21.044 | - |
| (E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 23.302 | 2.704 |
| 鹅去氧胆酸 | 24.788 | 1.809 |
实施例4：
(1)仪器和色谱条件，仪器：岛津LC-15C；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(thermo Syncronis)(250ⅹ4.6，5μm)，流动相：乙腈：甲醇：水(磷酸调pH＝2.2)＝37:40:23的混合液；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID检测步骤：
(2)制备供试品溶液：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液；
(3)照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版录0512)测定：
精密量取添加了鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图4所示，具体测试数据见表4。
表4：
| 化合物名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 17.076 | - |
| (E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 18.835 | 2.595 |
| 鹅去氧胆酸 | 20.100 | 1.896 |
由表1-表4可以知道，在贴合实际的化合反应生成的杂质情况，鹅去氧胆酸和(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的分离度均达1.8以上。可见，本发明方法能够使得极性相近的化合物分离得开，且极性大基团的化合物能在较好峰型下出峰，且出峰时间控制在80min内，可以直观监控工艺中生成6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的纯度，为后续工艺提供数据支持。
相对比地，改变流动相，对比例1：流动相的乙腈：甲醇：水的比例为40：30：30的混合液，按照实施例1的步骤检测，其结果也不理想，如图5所示，鹅去氧胆酸和(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸分离不开，出峰时间重合，具体数据见表5。
表5：
| 化合物名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 18.428 | - |
| (E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 20.334 | 2.842 |
| 鹅去氧胆酸 | 20.334 | 2.842 |
对比例2：当流动相的乙腈：甲醇：水的比例为20：50：30的混合液，按照实施例1的步骤检测，其结果也不理想，如图6所示，鹅去氧胆酸和(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸虽然能够分离开，分离度也达到要求，但是分析时间过长，不利于快速的监控中间反应过程，及时的反馈反应进展，具体数据见表6。
表6：
| 化合物名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 32.371 | - |
| (E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸 | 36.222 | 3.125 |
| 鹅去氧胆酸 | 40.760 | 3.678 |
Claims (1)
1.一种6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸中(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）仪器和色谱条件：
岛津LC-15C；thermo Syncronis色谱柱，250ⅹ4.6，5μm：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：乙腈：甲醇：水=30：50：20或35：45：20或35：40：25或37：40：23的混合液，用磷酸调节pH为2.2；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测器：RID；
（2）制备供试品溶液：
a、取鹅去氧胆酸25mg置于50ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，定容，得0.5mg/ml浓度的鹅去氧胆酸储备溶液；取鹅去氧胆酸储备溶液1ml到10ml容量瓶，加入流动相稀释至刻度，摇匀定容，得0.05mg/ml浓度的鹅去氧胆酸供试品溶液；
b、另取6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸30mg，置于10ml容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，得含3mg/ml的供试品溶液；
（3）按照《中国药典》2020年版录0512高效液相色谱法测定：
精密量取添加了鹅去氧胆酸和6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图并分析。
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