JPWO2013157555A1 - 新規アプリシアトキシン誘導体及びそれを含有する抗がん剤 - Google Patents
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Abstract
Description
構造式(II)で示された10−Me−Aplog−1の全合成について、下記のスキームを参照して説明する。まず、既知のアルデヒド1に対し、Brownの不斉クロチル化反応を行いホモアリルアルコール2へと誘導した。1HNMRより、ジアステレオ選択性は90%以上であることを確認した。また、ホモアリルアルコール2の2級水酸基の絶対的立体はモッシャー法により確認し、エナンチオ選択性も90%以上であることを確認した。続いて、ホモアリルアルコール2の2級水酸基をBoc化し、Smithらの方法によりヨードカーボネートへと誘導した後、アルカリメタノール分解を行いエポキシド3とした。このエポキシド3について、NaOMe処理によりカーボネートを除去した後、2級水酸基をMPMで保護し、エポキシド4を得た。以上の工程を、次式スキーム1−1として示す。
構造式(III)で示されたDe−OMe−DATの合成について、下記のスキーム2を参照して説明する。De−OMe−DATは、全合成には複雑で多数の工程が必要であるため、天然物であるDATから1ステップで合成した。すなわち、DATを酢酸エチルに溶解し、撹拌しつつ水酸化パラジウム−炭素と水素雰囲気下で接触させ、減圧下で濾過し、HPLC(column: AM-323(YMC); solvent: 80% MeCN/H20; flow rate 3.0
mL/min; UV detector: 254nm; retention time: 17.1 min)にて分取することで、DATから15位のメトキシ基を除去したDe−OMe−DATを単離精製した。
10−Me−Aplog−1及びDe−OMe−DATについて、Bryo−1、DAT、Aplog−1及び4−Me−Aplog−1と比較して、矢守によって確立された39種類のヒトがん細胞パネルを用いた増殖抑制活性試験(Yamori,T. et al., Cancer.Res., 1999, 59, p.4042−4049)を行った。下記表3は、そのうち5種類のがん細胞(乳がん細胞2種類、結腸がん細胞1種類、肺がん細胞2種類)に対する結果について抜粋して示したものである。表中、GI50値は、コントロールと比べて細胞増殖を50%阻害する薬剤の濃度を示している。
10−Me−Aplog−1について、TPA、Bryo−1、DAT、Aplog−1及び4−Me−Aplog−1と比較して、発がんプロモーション活性及び抗発がんプロモーション活性を、in vitro評価系の1つであるEpstein−Barr virus早期抗原(EBV−EA)誘導試験を行い評価した(TPAについては発がんプロモーション活性試験のみにおいて比較のために用いた)。下記表4は、発がんプロモーション活性試験の結果を示し、下記表5は抗発がんプロモーション活性試験の結果を示している。
以上のような生理活性発現機構に関する知見を得るため、10−Me−Aplog−1及びDe−OMe−DATについて、DAT、Bryo−1、Aplog−1、4−Me−Aplog−1を比較対象として、PKC C1ドメインに対する結合能をPKC C1ペプチドに対する[3H]phorbol 12,13−butyrate(PDBu)結合阻害試験により、結合阻害定数Ki値を求めることで評価した。PKC C1ペプチドは、PKCアイソザイムのC1ドメインを化学合成し、亜鉛を用いてフォールディングさせたものである。これらのペプチドは全長のPKCと同様の強さで発がんプロモーターと結合することが既に確認されている。Ki値の算出には、実験により求めた[3H]PDBuの特異的結合を50%阻害する濃度(IC50)、並びに進藤らにより報告されている各PKC C1ペプチドに対する[3H]PDBuの解離定数(Kd)を用いた(Shindo,M. et al., Bioorg.Med.Chem., 2001, 9, p.2073−2081)。試験結果を下記表6に示す。
構造式(I)のATX誘導体、ATX、DAT、Aplog−1に共通のフェノール環部分の修飾による生理活性の変化を調べるため、Aplog−1のフェノール環部分について、下式のように17位、19位及び21位に様々な置換基を導入した。また、18位のフェノール性水酸基のメチル化は、下式のようにTMSジアゾメタンを用いて行った。
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- 請求項1乃至3に記載の新規アプリシアトキシン誘導体又はその医薬上許容される塩のうち何れか1種又は複数種を有効成分として含有する抗がん剤。
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ROBERT E. IRELAND ET AL: "An Approach to the Total Synthesis of Aplysiatoxin", J. AM. CHEM. SOC., vol. 110, no. 17, JPN6013028803, 1988, pages 5768 - 5779 * |
YU NAKAGAWA ET AL: "A Simple Analogue of Tumor-Promoting Aplysiatoxin Is an Antineoplastic Agent Rather Than a Tumor Pro", J. AM. CHEM. SOC., vol. 131, no. 22, JPN6013028800, 18 May 2009 (2009-05-18), pages 7573 - 7579 * |
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