CN116217541A - 用于靶向抑制gpx4的醌类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN116217541A CN202211439020.XA CN202211439020A CN116217541A CN 116217541 A CN116217541 A CN 116217541A CN 202211439020 A CN202211439020 A CN 202211439020A CN 116217541 A CN116217541 A CN 116217541A
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Abstract

本发明公开了一种用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明基于药物化学拼合的药物设计原理和利用化学手段，合成了一系列能够对GPX4高表达细胞株具有明显杀伤效应的醌类化合物，对肿瘤靶向治疗具有重要的意义。

Description

用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类具有GPX4抑制活性的醌类化合物及其制备方法以及其在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
程序性细胞死亡有多种方式，包括细胞凋亡、细胞坏死及细胞焦亡等。铁死亡，又称铁依赖程序性坏死，由大量脂质过氧化介导的膜损伤引起的，是一种新型非凋亡型细胞程序性死亡方式。它的特征是铁积累和脂质过氧化。其中，谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4，GPX4)活性降低，使得细胞抗氧化能力降低，从而引起脂质过氧化水平增加，活性氧增加，最终导致铁死亡。因此GPX4是铁死亡的核心调控蛋白。GPX4催化活性中心为硒代半胱氨酸，以GSH作为辅因子，GPX4能够将细胞内的脂质氢过氧化物还原成为无毒性的脂醇类化合物，同时也能催化过氧化氢等其他有机过氧化物的还原，因而具有保护细胞免受氧化应激、抑制铁死亡发生的作用。因此，抑制GPX4的活性，会影响GPX4清除脂质过氧化物的能力，最终导致细胞铁死亡的发生。此外，抑制GPX4的功能会触发细胞持续性的铁死亡和阻止肿瘤复发，因此是解决耐药的策略之一。
目前对于GPX4靶向的小分子抑制剂仍然存在着一定的挑战性，且未见有进入临床研究阶段的GPX4抑制剂的报道。主要原因在于：由于GPX4蛋白缺少传统的成药口袋，因此靶向GPX4的化合物设计具有一定的难度，然而小分子共价抑制剂仍可通过与GPX4活性中心的硒代半胱氨酸残基产生不可逆的结合，破坏其酶活性。因此目前GPX4抑制剂主要以共价抑制剂为主，该共价抑制剂与GPX4的活性部位硒代半胱氨酸的结合发挥作用，但存在选择性低等问题。因此寻找新的靶向GPX4的活性小分子具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，
本发明的目的在于提供一种用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用，本发明的醌类化合物能够有效诱导GPX4蛋白高表达的肿瘤细胞发生死亡，从而发挥抗肿瘤效应。
为实现以上发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种式(I)和(II)所示抑制GPX4蛋白的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐：
Figure SMS_1
其中：
R为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素或稠合苯环等取代基中的任意一种；
R1为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素等取代基中的任意一种；
Linker为连接基团，表示-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或哌啶基，所述-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或哌啶基选自以下基团中任一个或它们的任意组合，其中m和n表示1至20的自然数:
-(CH2CH2O)m-(CH2)nNH-或-(CH2CH2O)m-(CH2)nNH-或-(CH2)nNH-或-(CH2)nS-或
Figure SMS_2
进一步的，本发明提供的醌类化合物，其为如下所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上或生理学可接受的盐或前药；
Figure SMS_3
Figure SMS_4
本发明所述药理或生理上可接受的盐是指，本发明所述的醌类化合物与药理或生理上可接受的酸或碱生成的盐。
本发明还提出一种药物组合物，所述的药物组合物包括所述的醌类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
所述药物组合物为注射剂、口服剂、黏膜给药剂。
所述的药物组合物进一步包括其它具有治疗或预防肿瘤效果的药物。
本发明还提供用于靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的药物组合物的应用。具体如下：
所述的靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的药物组合物在制备降解GPX4药物中的应用。
所述的靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的的药物组合物在制备治疗GPX4相关性疾病药物中的应用。所述GPX4相关疾病为肿瘤、神经退行性疾病如阿尔茨海默病病，帕金森氏病，亨廷顿病。
所述的靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤为，所述肿瘤为胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠腺癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肺腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌。进一步的，所述肿瘤为GPX4高表达的肿瘤。
本发明还提出了通式I或通式II所示的靶向抑制GPX4的醌类化合物合成路线，具体包括如下步骤：
通式I或通式II所示的化合物主要由两部分化学官能团通过click反应或酰胺缩合反应连接而成。一端为ML-162的类似物，其通过Ugi Reaction制备；另一端通过取代反应制备醌单元；酰胺缩合反应需要用到常见的缩合剂HATU和TCFH。
与现有技术比，本发明有益效果主要体现在：
本发明基于GPX4已报道的抑制剂ML-162的母核结构基础上进行化学修饰，合成了一种结构新颖多样的GPX4抑制剂。发明人通过CCK-8实验证实本发明的醌类化合物能够有效杀死GPX4高表达的胃癌细胞株MGC-803和纤维肉瘤HT1080细胞株。
附图说明
图1为脂质过氧化物测定结果图；
图2代表性化合物GI-C-11与GPX4分子对接模拟；
图3为具有GPX4抑制活性的醌类化合物GI-C-1～GI-C-20的合成路线图；
图4为具有GPX4抑制活性的醌类化合物GI-C-21～GI-C-22的合成路线图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明做详细的说明，以下实施例中所使用的技术和科学术语具有于本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。基础原料试剂从商业途径获得，纯度均在97％及以上。本发明所述室温为25-30℃。本发明对实验中所用到的材料以及实验方法进行一般性和具体性的描述。虽然为实现本发明的目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能的描述。
实施例1GPX4醌类抑制剂的合成与结构确认
终产物GI-C-1～GI-C-20的合成路线，见图3所示。
中间体1的合成
将对苯二胺(2.97g,27.44mmol)和2-噻吩甲醛(3.08g,27.44mmol)溶解在甲醇(25mL)中，在25℃活化1h后，加入(2-异氰乙基)苯(3g,22.87mmol)、氯乙酸(2.16g,22.87mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后将反应液减压浓缩至干，取浓缩物通过硅胶柱层析纯化(体积比1:1的乙酸乙酯:石油醚)，25℃干燥，得到中间体1(白色固体,2g,产率为20％)。
中间体2a的合成
将3-氨基丙酸(890mg,10mmol)溶于水溶液(20mL)中，1,4-萘醌(3.84g,20mmol)溶于乙醇(150mL)热溶液中，溶液混合并在室温下搅拌24小时。加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，在水层中加入3N的HCl溶液，调节pH值达到酸性(pH 1-2)并出现红色固体。抽滤得到中间体2a(红色固体，0.92g，产率为38％)。
中间体2b～2t的合成方法同上，起始反应物为萘醌或者蒽醌类化合物，根据反应物的性质，R2取代基为氢原子或者氯原子。
终产物GI-C-1的合成
将1(100mg,0.24mmol)溶于乙腈(3mL)与化合物2a(60mg,0.24mmol)中，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(82.38mg,0.29mmol)，N-甲基咪唑(70.37mg,0.85mmol)，室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释后，依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次，再用硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋转蒸发至干，获得浓缩物，将浓缩物通过硅胶柱层析纯化(体积比1:3的乙酸乙酯:石油醚),得到GI-C-1(红色固体,60mg,产率为37％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97–7.89(m,2H),7.67(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.21–7.00(m,7H),6.74–6.66(m,2H),6.10(s,1H),5.70(s,1H),3.81(d,J＝2.0Hz,2H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),3.42(dt,J＝13.3,7.2Hz,1H),3.33–3.24(m,1H),2.65(dt,J＝13.7,6.9Hz,4H).
终产物GI-C-2～GI-C-20的合成方法同上。
终产物GI-C-2(红色固体，30mg，产率为30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.96(ddd,J＝22.0,7.8,1.3Hz,2H),7.65(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.54(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.19–7.00(m,6H),6.83–6.71(m,2H),6.50(s,1H),6.17(t,J＝5.9Hz,1H),6.06(s,1H),5.70(s,1H),3.77–3.66(m,2H),3.54–3.42(m,2H),3.24(q,J＝6.4Hz,2H),2.75–2.66(m,2H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.03(p,J＝6.8Hz,2H).
终产物GI-C-3(红色固体，34mg，产率为31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(ddd,J＝15.6,7.8,1.3Hz,2H),7.75–7.32(m,5H),7.18–7.00(m,5H),6.91–6.69(m,3H),6.20–6.00(m,4H),5.70(s,1H),3.73(dd,J＝5.3,2.9Hz,2H),3.48(qd,J＝9.7,8.9,4.4Hz,3H),3.19(q,J＝6.3Hz,2H),2.72(q,J＝7.0Hz,1H),2.37(t,J＝6.8Hz,2H),1.74(q,J＝7.5Hz,5H).
终产物GI-C-4(红色固体，28mg，产率为27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14–8.01(m,2H),7.88(s,1H),7.78–7.69(m,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.07(m,6H),6.91–6.78(m,2H),6.21(dd,J＝13.2,7.4Hz,2H),6.11(s,1H),5.77(s,1H),3.85–3.73(m,2H),3.63–3.48(m,2H),3.24(s,2H),2.82(dp,J＝20.1,6.7Hz,2H),2.39(s,2H),1.75(s,4H),1.48(s,2H).
终产物GI-C-5(红色固体，50mg，产率为45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–7.81(m,3H),7.63–7.30(m,4H),7.20–7.01(m,5H),6.78(tt,J＝4.9,2.5Hz,2H),6.06(d,J＝11.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.0Hz,2H),3.79–3.66(m,2H),3.49(q,J＝6.2,5.7Hz,2H),2.87–2.69(m,2H),2.64(t,J＝6.1Hz,2H),2.14(s,3H).
终产物GI-C-6(红色固体，18mg，产率为15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),7.98(ddd,J＝7.1,5.3,1.3Hz,2H),7.79(dtd,J＝34.1,7.5,1.3Hz,2H),7.54–7.35(m,4H),7.32–7.08(m,5H),6.87–6.75(m,2H),6.23(s,1H),4.10–3.99(m,2H),3.45–3.37(m,1H),3.26(qd,J＝7.1,4.1Hz,1H),2.70(q,J＝6.7Hz,4H).
终产物GI-C-7(红色固体，22mg，产率为20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(ddd,J＝20.1,5.7,3.4Hz,2H),7.77–7.69(m,2H),7.51–7.35(m,6H),7.32–7.17(m,6H),7.11(dd,J＝6.6,5.3Hz,1H),3.92(d,J＝1.5Hz,2H),3.45(tdd,J＝5.7,4.9,1.6Hz,2H),3.30–3.18(m,2H),2.81(tdt,J＝5.6,2.0,1.0Hz,2H),2.65(td,J＝5.9,3.0Hz,2H).
终产物GI-C-8(红色固体，30mg，产率为30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17–7.94(m,3H),7.71(dtd,J＝34.1,7.5,1.4Hz,2H),7.51–7.38(m,2H),7.32–7.25(m,1H),7.21(tt,J＝6.9,1.2Hz,2H),7.14(tt,J＝8.1,1.5Hz,3H),6.84–6.77(m,2H),6.19(s,1H),3.95–3.86(m,4H),3.56–3.34(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.06(p,J＝7.0Hz,2H).
终产物GI-C-9(红色固体，43mg，产率为40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dt,J＝14.4,8.6Hz,1H),7.65–7.30(m,3H),7.18–6.52(m,11H),6.02(d,J＝6.7Hz,1H),5.60(d,J＝22.3Hz,1H),5.06(s,1H),3.84(s,4H),3.66(s,2H),3.55–2.96(m,5H),2.80–2.56(m,J＝6.0Hz,3H),1.99(t,J＝6.4Hz,2H).
终产物GI-C-10(红色固体，7mg，产率为5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.04–7.91(m,2H),7.70–7.40(m,4H),7.19–7.02(m,6H),6.83–6.73(m,2H),6.12(dt,J＝16.9,5.7Hz,2H),6.00(s,1H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),3.74–3.64(m,5H),3.48(ddt,J＝15.5,13.5,6.8Hz,2H),3.33(q,J＝5.3Hz,2H),2.79–2.68(m,2H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H).
终产物GI-C-11(红色固体，15mg，产率为14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.96–7.83(m,2H),7.61(dtd,J＝37.3,7.5,1.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.18–7.04(m,5H),6.83–6.74(m,2H),6.25(s,1H),6.02(d,J＝7.7Hz,2H),4.08–3.99(m,2H),3.84–3.67(m,6H),3.50(dq,J＝11.3,6.8Hz,2H),2.83–2.68(m,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H).
终产物GI-C-12(红色固体，13mg，产率为10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.10–8.03(m,2H),7.78–7.69(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.45(d,J＝1.3Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.32–7.17(m,6H),7.11(dd,J＝6.6,5.3Hz,1H),6.11(s,1H),3.92(d,J＝1.5Hz,2H),3.61–3.40(m,6H),2.81(tdt,J＝5.6,2.0,1.0Hz,2H),2.68(p,J＝5.1Hz,1H),1.96–1.83(m,4H).
终产物GI-C-13(红色固体，30mg，产率为27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.68–7.56(m,2H),7.49–7.37(m,2H),7.19–7.01(m,6H),6.84–6.71(m,2H),6.23–5.95(m,2H),3.85–3.68(m,4H),3.54–3.47(m,2H),3.27(ddd,J＝13.7,10.8,3.3Hz,2H),2.82–2.65(m,2H),2.50(tt,J＝10.4,4.5Hz,1H),1.98(qd,J＝12.7,11.6,3.7Hz,4H).
终产物GI-C-14(红色固体，22mg，产率为21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.89(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.50(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.19–7.03(m,5H),6.78(tt,J＝5.0,2.5Hz,2H),6.13–6.03(m,2H),3.80–3.67(m,2H),3.58(t,J＝6.7Hz,2H),3.49(ddd,J＝8.9,7.0,4.3Hz,2H),2.82–2.67(m,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.13(s,3H),2.03–1.95(m,2H).
终产物GI-C-15(红色固体，23mg，产率为22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.57(m,1H),7.53–7.38(m,5H),7.18–7.00(m,8H),6.86–6.75(m,4H),5.98(d,J＝7.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.77(t,J＝5.6Hz,2H),3.73–3.67(m,4H),3.53–3.44(m,2H),3.33(q,J＝5.3Hz,2H),2.79–2.69(m,2H),2.56(t,J＝5.7Hz,2H).
终产物GI-C-16(红色固体，30mg，产率为29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.9Hz,1H),7.92(dd,J＝19.8,8.6Hz,1H),7.52–7.36(m,3H),7.18–6.72(m,8H),6.25–5.95(m,3H),5.70(d,J＝5.2Hz,1H),3.86(d,J＝11.4Hz,3H),3.82–3.65(m,6H),3.48(dh,J＝13.3,6.7Hz,2H),3.33(q,J＝5.3Hz,2H),2.83–2.66(m,2H),2.57(t,J＝5.6Hz,2H).
终产物GI-C-17(红色固体，22mg，产率为19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝20.1Hz,2H),8.09(s,1H),7.90(ddd,J＝17.9,8.2,1.3Hz,2H),7.71–7.36(m,4H),7.18–6.99(m,5H),6.83–6.73(m,2H),6.27(t,J＝5.8Hz,1H),6.15–6.01(m,2H),5.77(s,1H),3.78–3.66(m,2H),3.49(qd,J＝6.7,3.2Hz,2H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.82–2.66(m,2H),2.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.07(p,J＝6.6Hz,2H).
终产物GI-C-18(红色固体，20mg，产率为18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.28(d,J＝28.0Hz,2H),7.82(t,J＝8.2Hz,2H),7.67–7.38(m,4H),7.18–6.64(m,12H),6.08(d,J＝19.6Hz,3H),3.90–3.61(m,4H),3.48(q,J＝6.6Hz,2H),2.86–2.69(m,4H).
终产物GI-C-19(红色固体，11mg，产率为8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.9Hz,1H),7.92(dd,J＝19.8,8.6Hz,1H),7.52–7.36(m,3H),7.18–6.72(m,8H),6.25–5.95(m,3H),5.70(d,J＝5.2Hz,1H),3.86(d,J＝11.4Hz,3H),3.82–3.65(m,6H),3.48(dh,J＝13.3,6.7Hz,2H),3.33(q,J＝5.3Hz,2H),2.83–2.66(m,2H),2.57(t,J＝5.6Hz,2H).
终产物GI-C-20(红色固体，10mg，产率为8％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.51–7.43(m,3H),7.42–7.35(m,3H),7.32–7.17(m,6H),7.17–7.08(m,2H),3.92(d,J＝1.4Hz,2H),3.79(s,2H),3.61–3.40(m,6H),2.81(tdt,J＝5.6,2.0,1.0Hz,2H),2.68(p,J＝5.1Hz,1H),1.95–1.83(m,4H).
终产物GI-C-21～GI-C-22的合成路线，见图4所示。
中间体4的合成
将3-氯-4-(丙-2-合-1-基氧基)苯胺(4.96g,27.44mmol)和2-噻吩甲醛(3.08g,27.44mmol)溶解在甲醇(25mL)中，25℃活化1h后，加入(2-异氰乙基)苯(3g,22.87mmol)、氯乙酸(2.16g，22.87mmol)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩至干，取浓缩物通过硅胶柱层析纯化(体积比1:1的乙酸乙酯:石油醚)，25℃干燥，得到中间体4(白色固体,2g,产率为20％)。
中间体5a的合成
将3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.72g,10mmol)与1,4-萘醌(1.12g,5mmol)溶于乙醇(20mL)中，溶液混合并在80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩至干，取浓缩物通过硅胶柱层析纯化(体积比3:1的乙酸乙酯:石油醚)，25℃干燥，得到红色固体。将红色固体溶于二氯甲烷(20ml)中，再加入三氟乙酸(4ml)，反应2小时后，溶液旋转蒸发至干，再40℃烘箱干燥，获得中间体5a(红色固体,830mg,产率为64％)。
中间体5b的合成方法同上。
中间体6a的合成
将中间体5a(307mg,1.17mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入叠氮乙酸(118mg,1.17mmol),四甲基氯代脲六氟磷酸酯(357.62mg,1.40mmol)，N-甲基咪唑(259.53mg,4.1mmol)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩至浓缩物，用体积比1:1的乙酸乙酯:石油醚为展开剂，采用薄层色谱跟踪监测，收集滤液，减压蒸馏，再25℃真空干燥，得到中间体6a(白色固体，300mg,产率74％)。
中间体6b的合成方法同上。
终产物GI-C-21的合成
将中间体4(145mg，0.289mmol)与化合物6a(100mg，0.289mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，将硫酸铜(22.97mg，0.145mmol)与抗坏血酸钠(143mg，0.723mmol)溶于水(3ml)中，两种溶液于氮气保护条件下混合，室温下搅拌12h。反应结束后，反应液用水(100ml)稀释后，用乙酸乙酯溶液萃取3次，再用硫酸钠干燥后，过滤，滤液旋转蒸发至干，获得浓缩物，用体积比1:1的乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂,采用薄层色谱跟踪检测，收集滤液，减压蒸馏，然后再25℃真空干燥，得到终产物GI-C-21(红色固体,50mg,产率为30％)。
终产物GI-C-22的合成方法同上。
终产物GI-C-21(红色固体，产率为63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–7.78(m,3H),7.65(dtd,J＝34.3,7.5,1.4Hz,2H),7.19(s,2H),7.19–6.98(m,4H),6.79(dt,J＝6.6,3.7Hz,2H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),6.00(d,J＝12.3Hz,2H),5.19(s,2H),5.13–5.04(m,1H),4.99(d,J＝3.5Hz,2H),4.58(t,J＝8.3Hz,1H),4.44(dd,J＝10.9,7.6Hz,1H),4.16(dd,J＝9.4,4.8Hz,1H),3.97(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.75(d,J＝1.7Hz,2H),3.56–3.41(m,J＝6.8Hz,2H),2.84–2.64(m,2H).
终产物GI-C-22(红色固体，产率为56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.98–7.83(m,2H),7.63(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.26–7.01(m,8H),6.99–6.75(m,3H),6.51(s,1H),6.02(d,J＝3.8Hz,2H),5.17(s,2H),5.08(s,2H),3.81–3.73(m,4H),3.47(dq,J＝15.7,6.8Hz,2H),3.35(q,J＝6.2Hz,2H),2.79–2.68(m,2H),1.82(p,J＝6.5Hz,2H).
实施例2验证合成的化合物对GPX4高表达肿瘤细胞株的杀伤效应
细胞活力测定：采用CCK8法评估所有目标化合物在HT1080细胞(DMEM培养基)和MGC803细胞(1640培养基)的细胞毒性和IC50。以ML162为阳性对照。将细胞以5×103个细胞/孔的细胞密度接种于96孔板中24小时。然后，用不同浓度的化合物(0.1μM、1μM、5μM、10μM、30μM)处理细胞48h。随后，在每孔中加入10μL CCK8溶液，培养1.5h后，使用酶标仪(TECAN)检测450nm处的吸光度。吸光度值转化为抑制率后，用Graphpad Prism 5计算IC50值。
合成的目标化合物对GPX4高表达细胞株的杀伤效应，如表1所示：
表1
Figure SMS_5
从上表的数据可以看出：合成的大多数的醌类化合物对GPX4高表达的HT1080和MGC803细胞株有较好的杀伤效应，IC50值均在10μM以下，代表性的化合物有GI-C-11和GD-C-16，具有与阳性对照ML162相当的杀伤胃癌细胞株MGC803的能力。
实施例3脂质过氧化物测定
培养HT1080细胞，种植于6孔板，每孔6×105个，药物(5μM)处理后收集细胞，悬浮于含有2μM C11-BODIPY(581/591)的500μL的PBS中，并在37度孵育10min，随后进行流式细胞仪分析。本实验随机选取了化合物GI-C-16作为代表，测试其对细胞内脂质过氧化物的影响。结果见图1。
图1脂质过氧化物测定
从图1不难看出在相同浓度下GI-C-16具有强于阳性对照ML162诱导脂质过氧化物的能力，过氧化物累积会触发铁死亡。
实施例4分子对接
利用Autodock Vina分子对接软件对代表性的化合物GI-C-11进行了分子模拟(如图2所示)。实验结果表明与ML162共价抑制剂不同，这类化合物可能通过非共价的形式与蛋白发生相互作用。GI-C-11牢牢占据了GPX4的活性催化口袋，并与W136、N137、G47和K48四个氨基酸残基形成了4个氢键，可能影响了GPX4的催化活性，从而诱导细胞发生铁死亡。

Claims (9)

1.用于靶向抑制GPX4的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，该醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐的通式为式I或式II所示：
Figure FDA0003947731190000011
所述式I或II中：
R为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素或稠合苯环取代基中的任意一种；
R1为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素取代基中的任意一种；
Linker为连接基团，表示-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或哌啶基，所述-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或哌啶基选自以下基团中任一个或它们的任意组合，其中m和n表示1至20的自然数:-(CH2CH2O)m-(CH2)nNH-或-(CH2CH2O)m-(CH2)nNH-或-(CH2)nNH-或-(CH2)nS-或
Figure FDA0003947731190000012
2.如权利要求1所述的用于靶向抑制GPX4的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述醌类化合物为以下化合物GI-C-1～GI-C-22中的任一种：
Figure FDA0003947731190000021
3.一种权利要求2所述的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于采用合成路线1和合成路线2制得：
合成路线1：
Figure FDA0003947731190000031
合成路线2：
Figure FDA0003947731190000032
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1-2任一项所述的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
5.一种权利要求1-2任一项所述的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备醌类GPX4抑制剂中的应用。
6.一种权利要求1-2任一项所述的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗GPX4相关性疾病药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述GPX4相关疾病为肿瘤、神经退行性疾病。
8.一种权利要求1-2任一项所述的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠腺癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肺腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为GPX4高表达的肿瘤。
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