TW201402114A - 芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了通式I代表的新穎的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物及其製備方法和應用。本發明的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物具有抑制腫瘤細胞功效且毒副作用弱，可作為臨床用的抗腫瘤藥物。□

Description

芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物及其製備方法和應用
本發明涉及雙吲哚乙酸衍生物，特別是具抗腫瘤活性的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物。本發明還涉及該芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物的製備方法，及其作為抗腫瘤藥物的應用。
惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，僅次於心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。最近，抗腫瘤藥物的開發已經從常規的細胞毒性化療劑轉移至更基於機理的靶向阻止腫瘤生長。腫瘤細胞的DNA是抗腫瘤藥物最重要的作用靶點之一。作用於腫瘤細胞DNA的抗腫瘤藥物既可以通過直接作用於DNA來破 壞腫瘤細胞DNA的結構和功能，也可以通過與DNA相互作用抑制DNA的合成。藥物嵌入DNA的溝區，是一種重要的抗腫瘤機制。在發明人先前的研究中發現，僅由甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物(如以下結構3b(1-(3-羧基甲基吲哚-1-基-甲基)-吲哚-3-乙酸)和4b(2-(3-羧基甲基吲哚-2-基-甲基)-吲哚-3-乙酸)，或是脂肪烴基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物(如以下結構6b([2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸))能夠嵌插到腫瘤的DNA中，且沒有明顯的神經毒性，然而其抗腫瘤活性未盡理想。
為了進一步提高甲基連接的或脂肪烴基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物的抗腫瘤活性，且進一步降低神經毒性，需要一種確實具有抑制腫瘤細胞功效且毒副作用弱的新穎的雙吲哚乙酸衍生物。
為了達成提高雙吲哚乙酸衍生物的抗腫瘤活性且進一步降低毒副作用的目的，本發明提供了一種式I化合物： 其中R為氫或C1-C6烷基；Ar為未取代、或被一個或多個相同或不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基所構成的群組。發明人經由以該取代芳基(Ar)代替脂肪烴基對習知的脂肪烴基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物(如前述6b化合物)進行結構修飾而得到新穎的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物，其不僅大大提高了抗腫瘤活性，且顯著降低了神經毒性與毒副作用。
根據本發明的一個實施例，本發明所述的化合物，其中該C1-C6烷基為甲基、或乙基。
根據本發明的一個實施例，本發明所述的化合物，其中該鹵素為氟、氯、或溴。
根據本發明的一個實施例，本發明所述的化合物，其中該C1-C6烷氧基為甲氧基、或乙氧基。
根據本發明的一個實施例，本發明所述的化合物，其中Ar為被一個至三個相同或不同的取代基取代的芳基。
根據本發明的一個實施例，本發明所述的化合物，其中該芳基為苯基。
根據本發明的一個實施例，本發明所述的化合物， 其中R為氫、甲基或乙基，且Ar選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
本發明還提供了上述式I化合物的製備方法， 其中R為氫或C1-C6烷基；Ar為未取代、或被一個或多個相同或不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基所構成的群組；該製備方法包括：在催化劑存在下的溶劑系統中縮合吲哚乙酸和具有以下通式P的經取代醛， 而得到該式I化合物；其中當R為氫時，該溶劑系統為惰性溶劑，而當R為C1-C6烷基時，該溶劑系統為相應的C1-C6烷醇。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其 中該鹵素為氟、氯、或溴。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其中該C1-C6烷氧基為甲氧基、或乙氧基。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其中Ar為攜帶一個至三個相同或不同的該取代基的苯基。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其中Ar選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其中該催化劑為濃硫酸或濃鹽酸。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其中R為甲基或乙基，且該C1-C6烷醇為甲醇或乙醇。
根據本發明的一個實施例，本發明的製備方法，其中該惰性溶劑選自乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)構成的群組。
本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含：如本發明所述的化合物，及藥學上可接受的載劑。本發明還提供了所述的化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
如上所述，本發明提供了一種式I化合物： 其中R為氫或C1-C6烷基；Ar為未取代、或被一個或多個相同或不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基所構成的群組。
當用於本文，C1-C6烷基意謂具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈無環烴。代表性飽和直鏈烷基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；而飽和支鏈烷基包括：異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。在本發明的一個實施例中，式I化合物中的C1-C6烷基可優選為C1-C4烷基，更可優選為甲基或乙基。
當用於本文，鹵素意謂氟、氯或溴，優選為氯。
當用於本文，C1-C6烷氧基為經由氧連接基與另一部分附接的如上定義的C1-C6烷基，可優選為C1-C4烷氧基，更可優選為甲氧基、或乙氧基，最佳為甲氧基。
式I化合物中的Ar代表未取代或取代芳基，優選為被一個至三個相同或不同的取代基取代的芳基。也就是 說，Ar可為一至五取代的芳基，優選為單取代、雙取代或三取代的芳基，而各個取代基的位置可與附接於雙吲哚乙酸基團的碳成鄰位、間位或對位取代。當用於本文，芳基是指從C5-C8芳香環衍生出的官能團或取代基。在本發明的一個實施例中，芳基可優選為苯基，即Ar可為單取代、雙取代或三取代苯基。
單取代苯基的取代基可優選自氯、羥基、硝基、甲氧基所構成的群組，取代基的位置可與附接於雙吲哚乙酸基團的碳成鄰位、間位或對位取代，例如鄰、間或對羥基苯基；鄰、間或對氯苯基；鄰、間或對硝基苯基；鄰、間或對甲氧基苯基；鄰、間或對羥基苯基。
雙取代苯基的取代基可優選自氯、羥基、硝基、甲氧基、亞甲二氧基所構成的群組。除亞甲二氧基取代以外，雙取代苯基可有相同或不同的兩個取代基，而各取代基的位置可與附接於雙吲哚乙酸基團的碳成鄰位、間位或對位取代。兩個取代基彼此之間可為相鄰、相間或相對。以兩個羥基取代為例，雙取代苯基可為2,3-二羥基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、3,4-二羥基苯基、或3,5-二羥基苯基。以一個甲氧基和一個羥基取代為例，雙取代苯基可為2-甲氧基3-羥基苯基、2-甲氧基-4羥基苯基、2-甲氧基-5羥基苯基、2-甲氧基-6羥基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3-甲氧基-5-羥基苯基、3-甲氧基-6-羥基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、或3-羥基-4-甲氧基苯基。以亞甲二氧基取代為例，雙取代 苯基可為2,3-亞甲二氧基苯基、或3,4-亞甲二氧基苯基。
三取代苯基的取代基可優選自氯、羥基、硝基、甲氧基、亞甲二氧基所構成的群組。三取代苯基的取代基可為三個相同或互不相同的取代基、或可為兩個相同和一個不同的取代基；當有亞甲二氧基取代時，則另一個取代基可為氯、羥基、硝基、或甲氧基。各取代基的位置可與附接於雙吲哚乙酸基團的碳成鄰位、間位或對位取代。兩個取代基彼此之間可為相鄰、相間或相對。如同雙取代苯基所例示的，當有三個取代基時，其取代位置可選自苯環上可供取代的五個碳中的任三個。以兩個甲氧基和一個羥基取代為例，三個取代基可為連續相鄰(如3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、2,4-二甲氧基-3-羥基苯基、3,4-二甲氧基-5-羥基苯基、或2,3-二甲氧基-4-羥基苯基)、兩個相鄰而一個不相鄰(如2,3-二甲氧基-5-羥基苯基、3,4-二甲氧基-6-羥基苯基、2,5-二甲氧基-3-羥基苯基、或3,6-二甲氧基-4-羥基苯基)、或是三個取代基皆不相鄰(如2,4-二甲氧基-6-羥基苯基、或2,6-二甲氧基-4-羥基苯基)。當有亞甲二氧基取代時，其可任選為2,3-、或3,4-位置的取代，而另一取代基可位在苯環上可供取代的三個碳中的任一個。
在一實施例中，本發明式I化合物中的單取代、雙取代或三取代苯基可優選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構 成的群組。
本發明所述經取代苯基的取代基組合和取代位置包括熟習本技藝者依據本發明所能思及的各種排列組合，以上例示說明不應視為對本發明的限制。
在本發明的又一實施例中，式I化合物中的R可為甲基或乙基，而得到分別如以下通式Ia或Ib所示的化合物： Ar定義同上，並可優選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
在本發明化合物的再一實施例中，式I化合物中的R可為氫，而得到如以下通式Ic所示的化合物： Ar定義同上，並可優選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、 3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
本發明的另一方面提供了一種藥物組合物，包含前述本發明化合物，及藥學上可接受的載劑。在一實施例中，本發明藥物組合物中的化合物，優選為以上通式Ia、Ib和Ic所示的化合物。本發明藥物組合物可作為抗腫瘤藥物。也就是說，本發明還提供了所述的化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，包含本發明化合物的所述藥物組合物，可用於抑制腫瘤生長。藥學上可接受的載劑是指藥學領域常規的藥物載體，例如：稀釋劑、賦形劑(如水等)、填充劑(如澱粉、蔗糖等)、粘合劑(如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯毗咯垸酮等)、濕潤劑(如甘油)、崩解劑(如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉)、吸收促進劑(如季按化合物等)、表面活性劑(如十六垸醇)、吸附載體(如高嶺土和皂粘土)、潤滑劑(如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、和聚乙二醇等)。本發明藥物組合物可通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用於需要這種治療的患者。用於口服時，可將其製成常規的固體製劑如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，製成液體製劑如水或油懸浮劑或其它液體製劑如糖漿劑等；用於腸胃外給藥時，可將其製成注射用的溶液、水或油性懸浮劑等。優選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑和注射劑。本發明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規生產方法製備。例如使活性成分與一種或多種載體混 合，然後將其製成所需的劑型。
本發明的又一方面是提供本發明式I化合物的製備方法，包括：在催化劑存在下的溶劑系統中縮合吲哚乙酸和具有以下通式P的經取代醛， 而得到所述式I化合物，當式I化合物的R為氫時，所述溶劑系統為惰性溶劑，而當R為C1-C6烷基時，所述溶劑系統為相應的C1-C6烷醇。本發明製備方法中式I化合物的各取代基定義與前述相同。
本發明製備方法中所述催化劑可為濃硫酸或濃鹽酸，優選為濃硫酸。
當用於本文，C1-C6烷醇意謂含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷醇。代表性飽和直鏈烷醇包括：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇；而飽和支鏈烷醇包括：異丙醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、2-甲基丁醇、3-甲基丁醇、2-甲基戊醇、3-甲基戊醇及4-甲基戊醇。
在本發明製備方法的一實施例中，溶劑系統為C1-C6烷醇，優選為C1-C4烷醇，更優選為甲醇或乙醇。C1-C6烷醇可作為修飾劑以修飾吲哚乙酸上的乙酸基，並可同時做為縮合反應的溶劑。因此，當溶劑系統為C1-C6烷醇，則R為C1-C6烷基。例如，當溶劑系統為甲醇或乙 醇時，所製得的式I化合物中的R為甲基或乙基(如前述通式Ia或Ib的化合物)，其合成路線圖可優選如下： Ar定義同上，並可優選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
在本發明製備方法的另一實施例中，溶劑系統為惰性溶劑，所述惰性溶劑可優選自乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)構成的群組。所述惰性溶劑更可優選為無水四氫呋喃。當用於本文，惰性溶劑是泛指不會與吲哚乙酸或具有通式P的經取代醛產生反應的溶劑。當溶劑系統為惰性溶劑時，所製得的式I化合物其R為氫(如前述通式Ic的化合物)，其合成路線圖可優選如下： Ar定義同上，並可優選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
本發明的製備方法包括在催化劑的存在下將吲哚乙酸和經芳基取代的醛縮合，並可選擇性的加入C1-C6烷醇以修飾吲哚乙酸上的乙酸基。利用本發明的製備方法可在一鍋反應下製得本發明的芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物，可簡化製備工藝，有利於大規模工業量產。C1-C6烷醇可同時作為溶劑以及修飾劑(修飾吲哚乙酸上的乙酸基)，在工業生產上有利於進一步降低成本。
申請人藉由腫瘤細胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型，評價了本發明芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物的體外和體內抗腫瘤活性，及觀察其致命性毒性和神經毒性，由此確認了本發明芳基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物確實具有顯著的抗腫瘤療效，並且沒有明顯的細胞毒性或毒副作用。
為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。 這些實施例完全是範例性的，它們僅用來對本發明進行更具體描述，並不對本發明的範圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和範圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換應視為落入本發明的保護範圍內。
本發明通式Ia化合物(M1-M11)的製備方法 實施例1製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(4-羥基苯基)-甲烷(M1)
將1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸溶於30 ml甲醇，往裡滴加1 ml濃硫酸和320 mg(2.7 mmol)對羥基苯甲醛，室溫反應48 h，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經柱層析分離得到1.2 g(91%)標題化合物，為粉紅色固體。IR(KBr)3388,3056,2951,1719,1615,1512,1457,1437,1341,1307,1221,1170,1103,1018,833,745,553,472。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.62(s 2H),9.38(s 1H),7.44(d J=8.1Hz 2H),7.34(d J=8.1Hz 2H),7.04(m 6H),6.72(d J=8.7Hz 2H),6.00(s 1H),3.68(s 4H),3.48(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.4,156.5,136.6,136.0,131.1,129.7,128.3,121.4,119.2,118.5,115.5,111.6,105.3,51.9,29.8。FAB-MS(m/e)：505[M+Na]+,Mp 95℃。
實施例2製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(4-氯苯基)-甲烷(M2)
將1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸溶於30 ml甲醇， 往裡滴加1 ml濃硫酸和380 mg(2.7 mmol)對氯苯甲醛，室溫反應48 h，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，得到的溶液先用飽和NaHCO3洗3次，再用和飽和NaCl水溶液洗3次，乙酸乙酯層用無水Na2SO4乾燥過夜，過濾，減壓濃縮除去溶劑。通過乙酸乙酯-石油醚體系再結晶，得到1 g(77%)標題化合物，為無色針狀晶體。IR(KBr)3854,3385,3058,2951,2284,1723,1622,1510,1489,1458,1435,1406,1642,1313,1207,1240,1167,1108,1016,852,816,745,658,489。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.67(s 2H),7.43(m 4H),7.35(d J=7.8Hz 2H),7.05(t J=6.9Hz J=7.5Hz 2H),6.98(t J=6.9Hz J=7.5Hz 2H),6.14(s 1H),3.76(s 4H),3.47(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.3,140.1,136.1,135.5,131.9,130.7,128.8,128.2,121.7,119.3,118.6,111.7,105.7,51.9,29.7。FAB-MS(m/e)523[M+Na]+,Mp 55℃。
實施例3製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(4-硝基苯基)-甲烷(M3)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和410 mg(2.7 mmol)對硝基苯甲醛得到820 mg(66%)標題化合物，為淡黃色固體。IR(KBr)3386,3058,2952,1725,1599,1520,1491,1459,1437,1348,1271,1239,1167,1108,1016,852,816,745,658,489。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.73(s 2H),8.24(d J=8.4Hz 2H),7.57(d J=8.1Hz 2H),7.48(d J=7.5Hz 2H),7.42(d J=8.4Hz 2H),7.10(t J=6.9Hz J=7.8Hz 2H),7.10(t J=6.9Hz J=7.8Hz 2H),6.33(s 1H),3.76(s 4H),3.47(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.2,149.0,146.9,136.2,134.8,136.2,134.8,130.2,128.2,124.1,121.8,119.4,118.7,111.8,106.1,51.9,29.7。FAB-MS(m/e)534[M+Na]+,Mp 81℃。
實施例4製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(3-硝基苯基)-甲烷(M4)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和410 mg(2.7 mmol)間硝基苯甲醛得到1.2 g(87%)標題化合物，為淡黃色固體。IR(KBr)3381,3058,2951,1727,1617,1583,1530,1488,1459,1435,1270,1239,1167,1100,1018,928,848,806,745,673,590,541,502,435。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.76(s 2H),8.19(m 1H),8.05(s 1H),7.67(d J=4.8Hz 2H),7.50(d J=7.8Hz 2H),7.38(t J=8.1Hz J=7.8Hz 2H),7.11(t J=7.2Hz J=7.8Hz 2H),7.03(t J=7.2Hz J=7.8Hz 2H),6.37(s 1H),3.76(s 4H),3.46(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.2,148.4,143.5,136.3,135.7,134.9,130.4,128.3,123.5,122.4,121.8,119.5,118.8,111.9,106.1,51.9,29.7。FAB-MS(m/e)534[M+Na]+。Mp 81℃。
實施例5製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-甲烷(M5)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和410 mg(2.7 mmol)3-甲氧基-4-羥基苯 甲醛得到1.0 g(72%)標題化合物，為粉紫色固體。IR(KBr)3386,3056,2950,2844,1724,1607,1514,1459,1435,1342,1273,1237,1168,1028,933,850,797,744,597,550,475。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.60(s 2H),8.93(s 1H),7.43(d J=7.8Hz 2H),7.35(d J=8.1Hz 2H),7.06(t J=6.9Hz J=7.2Hz 2H),6.98(t J=6.9Hz J=7.2Hz 2H),6.84(d J=1.5Hz 1H),6.74(d J=8.1Hz 1H),6.59(dd J=1.5Hz J=8.1Hz 1H),5.99(s 1H),3.66(s 3H),3.64(s 4H),3.43(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.4,148.0,145.9,136.5,136.0,131.6,128.4,121.4,121.3,119.2,118.5,115.7,113.4,111.7,105.1,60.2,51.8,29.7。FAB-MS(m/e)535[M+Na]+。Mp 58℃。
實施例6製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-甲烷(M6)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和490 mg(2.7 mmol)3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛得到1.25 g(85%)目標化合物，為無色顆粒狀固體。IR(KBr)3743,3386,2950,2842,2361,1726,1615,1516,1458,1326,1274,1214,1167,1112,1023,917,839,806,743,662,593,548,474。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.61(s 2H),8.32(s 1H),7.44(d J=7.5Hz 2H),7.37(d J=7.5Hz 2H),7.07(t J=6.6Hz J=7.8Hz 2H),6.99(t J=6.6Hz J=7.8Hz 2H),6.59(s 2H),5.99(s 1H),3.68(s 6H),3.63(s 4H),3.48(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.4, 148.4,136.4,135.9,135.1,130.7,128.5,121.4,119.2,118.5,111.8,107.0,101.1,59.5,51.8,29.7。FAB-MS(m/e)565[M+Na]+。Mp 85℃。
實施例7製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(3,4-二羥基苯基)-甲烷(M7)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和370 mg(2.7 mmol)3,4-二羥基苯甲醛得到1.1 g(82%)目標化合物，為紫紅色固體。IR(KBr)3387,3056,2952,1718,1611,1521,1489,1459,1438,1342,1279,1171,1110,1019,853,745,588,437。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.63(s 2H),8.89(d J=3.9Hz 1H),8.82(d J=3.6Hz 1H),7.46(d J=7.5Hz 2H),7.35(d J=7.8Hz 2H),7.06(t J=6.9Hz J=7.2Hz 2H),7.00(t J=7.2Hz J=7.2Hz 2H),6.69(d J=7.1Hz 1H),6.54(S 1H),6.39(d J=7.8Hz 1H),5.97(S 1H),3.71(s 4H),3.51(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.4,145.6,145.5,136.5,135.9,131.7,128.2121.4,119.2,118.5,111.6,105.2,60.3,51.9,29.8。FAB-MS(m/e)521[M+Na]+。Mp 70℃。
實施例8製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(4-甲氧基苯基)-甲烷(M8)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和410 mg(3.0 mmol)4-甲氧基苯基甲醛得到1.3 g(94%)標題化合物，為淡藍色固體。IR(KBr)3742,3388,3056,2951,2841,2362,1724,1618,1592,1510,1459, 1437,1341,1274,1241,1214,1169,1130,1024,849,744,592。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.65(s 2H),8.97(s 1H),7.45(d J=7.5Hz 2H),7.35(d J=7.8Hz 2H),7.07(t J=7.2Hz J=7.2Hz 2H),6.98(t J=7.2Hz J=7.2Hz 2H),6.87(d J=7.4Hz 1H),6.59(d J=1.5Hz 1H),6.50(d J=7.4Hz 1H),6.00(s 1H),3.74(s 4H),3.71(s 4H),3.50(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.4,146.9,146.8,136.4,136.0,133.4,128.3,121.5,119.4,119.2,118.6,116.1,112.7,111.7,105.3,56.1,51.9,29.8。FAB-MS(m/e)535[M+Na]+。Mp 81℃。
實施例9製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(3,4-二甲氧基苯基)-甲烷(M9)
按照實施例1的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和450 mg(2.7 mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛得到1.4 g(99%)目標化合物，為無色粉末。IR(KBr)3624,3355,3054,3002,2951,2835,2712,2591,2363,2033,1921,1888,1719,1591,1513,1493,1456,1270,1026,935,851,807,742,726,676,592,549,479。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.65(s 2H),7.45(d J=7.8Hz 2H),7.36(d J=7.1Hz 2H),7.08(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),7.00(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),6.90(m 2H),6.74(dd J=7.4Hz J=1.8Hz 1H),6.05(s 1H),3.77(s 3H),3.67(s 3H),3.66(s 3H),3.48(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.4,149.2,148.3,136.4,136.2,136.0,135.8,133.3,128.4,121.5,121.0,119.2,118.5,113.0, 112.2,111.7,105.2,56.0,51.9,29.7。FAB-MS(m/e)549[M+Na]+。Mp 173℃。
實施例10製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(3,4-亞甲二氧基苯基)-甲烷(M10)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和405 mg(2.7 mmol)3,4-亞甲二氧基苯甲醛得到1.0 g(73%)目標化合物，為微黃色固體。IR(KBr)3742,3386,3056,2950,2898,2361,1726,1618,1558,1502,1487,1459,1437,1340,1310,1237,1167,1036,928,851,810,744,590,547,479。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.63(s 2H),7.44(d J=7.8Hz 2H),7.35(d J=7.8Hz 2H),7.07(t J=6.9Hz J=7.5Hz 2H),6.99(t J=7.5Hz J=7.2Hz 2H),6.88(d J=7.8Hz 1H),6.74(s 1H),6.67(d J=7.8Hz 1H),6.03(s 1H),5.99(s 1H),3.67(s 4H),3.48(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.3,147.9,146.5,136.1,136.0,135.9,134.8,128.3,122.0,121.5,119.2,118.6,111.7,109.3,108.6,105.4,101.4。FAB-MS(m/e)523[M+Na]+。Mp 72℃。
實施例11製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯]-2-基}-(2-羥基-4-羧基苯基)-甲烷(M11)
按照實施例1的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml甲醇和450 mg(2.7 mmol)2-羥基-4-羧基苯甲醛得到1.0 g(70%)目標化合物，為淡紫色固體。IR(KBr)3858,3742,3672,3391,3058,2953,2361,1718,1617,1558, 1489,1458,1437,1342,1273,1206,1083,1018,928,840,803,744,672,547。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.63(s 2H),9.90(s 1H),8.39(s 1H),7.59(d J=1.8Hz 1H),7.45(d J=7.8Hz 2H),7.34(d J=7.1Hz 2H),7.29(d J=2.1Hz 1H),7.05(t J=6.9Hz J=8.7Hz 2H),6.99(t J=8.7Hz J=6.9Hz 2H),6.93(s 1H),6.09(s 1H),3.68(s 4H),3.46(s 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=191.5,172.2,172.1,160.3,136.2,136.1,135.9,135.7,130.2,128.3,121.6,119.3,118.6,117.7,113.0,111.7,105.5,51.9,29.7。FAB-MS(m/e)549[M+Na]+。Mp 72℃。
本發明通式Ib化合物(E1-E11)的製備方法 實施例12製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(4-羥基苯基)-甲烷(E1)
將1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸溶於30 ml乙醇，往裡滴加1 ml濃硫酸和320 mg(2.7 mmol)對羥基苯甲醛，室溫反應48 h，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經柱層析分離得到1.3 g(94%)標題化合物，為淡紫紅色固體。IR(KBr)3742,3388,3057,2981,2362,1889,1714,1614,1595,1559,1513,1489,1459,1370,1338,1307,1267,1223,1175,1011,1029,932,833,744,676,602,517。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.6(s 2H),9.73(s 1H),7.45(d J=7.5Hz 2H),7.34(d J=7.8Hz 2H),7.01(m 6H),6.72(d J=8.4Hz 2H),6.02(s 1H),4.03(qJ=7.2Hz J=7.4Hz 4H),3.72(s 4H),1.07(t J=7.2Hz J=7.2Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm= 171.9,156.5,136.4,135.8,131.1,129.7,128.3,121.4,119.2,118.6,115.5,111.6,105.3,60.5,65.39,30.1,14.4。FAB-MS(m/e)533[M+Na]+。Mp 69℃。
實施例13製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(4-氯苯基)-甲烷(E2)
將1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸溶於30 ml乙醇，往裡滴加1 ml濃硫酸和380 mg(2.7 mmol)對氯苯甲醛，室溫反應48 h，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，得到的溶液先用飽和NaHCO3洗3次，再用和飽和NaCl水溶液洗3次，合併的乙酸乙酯層用無水Na2SO4乾燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘留物通過乙酸乙酯-石油醚體系再結晶，得到1.4 g(98%)標題化合物，為無色針狀晶體。IR(KBr)3859,3742,3672,3649,3354,3057,2981,2935,2361,1714,1653,1620,1558,1506,1489,1459,1402,1369,1309,1274,1162,1095,1031,1015,930,848,806,744,665,548,499,474。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.7(s 2H),7.46(d J=7.5Hz 2H),7.40(d J=8.4Hz 2H),7.34(d J=7.8Hz 2H),7.16(d J=8.4Hz 2H),7.07(t J=6.9Hz J=8.4Hz 2H),7.02(t J=6.9Hz J=8.4Hz 2H),6.14(s 1H),3.93(q J=6.6Hz J=6.9Hz J=8.4Hz 4H),3.68(s 4H),1.05(t J=7.2Hz J=7.4Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.8,140.1,136.1,136.0,135.5,135.3,131.1,130.7,128.8,128.2,121.7,119.3,118.7,111.7,105.8。FAB-MS(m/e)551[M+Na]+。
實施例14製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(4-硝基苯基)-甲烷(E3)
按照實施例12的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和410 mg(2.7 mmol)對硝基苯甲醛得到1.2 g(83%)標題化合物，為淡黃色固體。IR(KBr)3858,3741,3672,3649,3384,3058,2981,2361,1718,1653,1599,1558,1520,1490,1458,1369,1347,1268,1240,1177,1104,1029,932,851,817,744,660,492。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.7(s 2H),8.23(d J=8.7Hz 2H),7.51(d J=6.9Hz 2H),7.46(d J=8.7Hz 2H),7.36(d J=7.8Hz 2H),7.10(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),7.02(t J=7.5Hz J=7.2Hz 2H),6.34(s 1H),3.94(qJ=6.9Hz J=7.2Hz J=7.2Hz 4H),3.78(s 4H),1.05(t J=7.2Hz J=6.9Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.7,149.0,146.9,136.2,134.7,130.2,128.2,124.0,121.8,119.4,118.8,111.8,106.2,60.5,30.1,14.5。FAB-MS(m/e)562[M+Na]+,Mp 49℃。
實施例15製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(3-硝基苯基)-甲烷(E4)
按照實施例12的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和410 mg(2.7 mmol)間硝基苯甲醛得到1.2 g(83%)標題化合物，為淡黃色固體。IR(KBr)3860,3742,3673,3650,3380,3060,2982,2362,1717,1653,1619,1558,1530,1507,1458,1351,1268,1239,1177,1098,1029,931,848,805,744,674,546。1HNMR(300M DMSO-d6)： δ/ppm=10.72(s 2H),8.17(m 1H),7.99(s 1H),7.65(d J=4.4Hz 2H),7.47(d J=7.8Hz 2H),7.34(d J=7.8Hz 2H),7.07(t J=6.9Hz J=7.8Hz 2H),7.01(t J=6.9Hz J=7.8Hz 2H),6.33(s 1H),3.92(q J=7.2Hz J=7.2Hz J=7.2Hz 4H),3.70(s 4H),1.02(t J=7.2Hz J=7.2Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.7,148.4,143.5,136.1,135.7,134.7,130.4,128.2,123.4,122.4,121.8,119.4,118.8,111.8,106.1,60.5,30.0,14.34。FAB-MS(m/e)562[M+Na]+。Mp 62℃。
實施例16製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-甲烷(E5)
按照實施例12的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和410 mg(2.7 mmol)3-甲氧基-4-羥基苯甲醛得到1.1 g(76%)標題化合物，為紫紅色固體。IR(KBr)3859,3742,3673,3649,3624,3372,3057,2979,2361,1716,1653,1606,1558,1514,1458,1370,1272,1234,1176,1030,935,743,624,552。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.60(s 2H),9.78(s 1H),8.94(s 1H),7.43(d J=7.8Hz 2H),7.34(d J=7.8Hz 2H),7.05(t J=6.9Hz J=6.9Hz 2H)6.98(t J=7.2Hz J=7.2Hz 2H),6.83(d J=1.8Hz 2H),6.73(d J=8.1Hz 1H),6.59(dd J=1.5Hz,J=8.1Hz),5.99(s 1H),4.04(q J=7.2Hz J=7.2Hz J=7.2Hz 4H),3.65(s 4H),3.61(s 3H),1.06(t J=7.2Hz J=7.2Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=192.0,171.9,148.5,149.2,136.5,135.9,132.5,128.5,122.4,119.6,118.5,116.2,116.0,114.2,113.0,105.2,60.5,56.1, 30.0,14.4。FAB-MS(m/e)563[M+Na]+。Mp 58℃。
實施例17製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-甲烷(E6)
將1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸溶於30 ml乙醇，往裡滴加1 ml濃硫酸和490 mg(2.7 mmol)3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛室溫反應48 h，反應液中析出大量固體，過濾得到1.3 g(85%)標題化合物，為淡粉色顆粒。IR(KBr)3859,3742,3672,3335,3056,2980,2937,2841,2361,1708,1615,1517,1458,1426,1370,1319,1217,1166,1117,1028,921,835,808,740,703,660,589,466。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.61(s 2H),8.32(s 1H),7.42(d J=7.5Hz 2H),7.35(d J=7.8Hz 2H),7.05(t J=6.9Hz J=8.4Hz 2H),6.98(t J=7.5Hz J=7.5Hz 2H),6.58(s 2Hz),5.98(s 1H),3.93(q J=6.9Hz J=7.2Hz J=7.2Hz 4H),3.66(s 6H),3.59(s 4H),1.06(t J=6.9Hz J=7.2Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.9,148.4,136.5,135.9,135.8,130.7,128.5,121.3,119.1,118.5,111.7,106.9,105.2,60.6,56.5,30.0,14.4。FAB-MS(m/e)593[M+Na]+。
實施例18製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(3,4-二羥基苯基)-甲烷(E7)
按照實施例12的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和370 mg(2.7 mmol)3,4-二羥基苯甲醛得到1.1 g(78%)標題化合物，為磚紅色固體。IR(KBr)3859,3742,3672,3649,3382,3057,2981,2361,1712,1653,1613, 1558,1519,1459,1370,1338,1279,1183,1110,1029,951,743,586。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.61(s 2H),8.86(s 1H),8.80(s 1H),7.57(d J=9.0Hz 2H),7.24(d J=10.5Hz 2H),7.18(t J=8.1Hz J=7.2Hz 2H),7.01(t J=8.1Hz J=7.2Hz 2H),6.67(d J=7.1Hz 1H),6.54(s 1H),6.38(d J=7.1Hz 1H),5.98(s 1H),4.03(qJ=6.9Hz J=7.2Hz J=7.2Hz 4H),3.73(s 4H),1.06(t J=6.9Hz J=7.2Hz 6H)。FAB-MS(m/e)549[M+Na]+。Mp 64℃。
實施例19製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(4-甲氧基苯基)-甲烷(E8)
按照實施例12的方法，從1g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和410 mg(3.0 mmol)4-甲氧基苯基甲醛得到1.3 g(89%)標題化合物，為淡藍色固體。IR(KBr)：3859,3742,3672,3649,3375,3057,2980,2934,2804,2361,1717,1653,1619,1591,1551,1510,1459,1370,1306,1273,1240,1176,1130,1029,956,847,743,679,600。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.67(s 2H),8.98(s 1H),7.49(d J=7.8Hz 2H),7.38(d J=7.8Hz 2H),7.09(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),7.02(t J=7.5Hz J=7.2Hz 2H),6.88(d J=8.4Hz 1H),6.62(d J=1.5Hz 1H),6.54(dd J=8.4Hz,J=1.5Hz 1H),6.05(s 1H),4.04(q J=6.6Hz J=6.9Hz J=7.2Hz 4H),3.75(s 4H),3.72(s 3H),1.10(t J=7.2Hz J=7.2Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.9,147.0,146.9,146.8,136.4,136.0,133.5,128.3,121.5,119.5,119.2,118.6,116.1,112.6,111.7, 105.4,60.5,56.2,27.3,14.5。FAB-MS(m/e)563[M+Na]+。Mp 101℃。
實施例20製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(3,4-二甲氧基苯基)-甲烷(E9)
按照實施例12的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和450 mg(2.7 mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛得到1.2 g(80%)標題化合物，為無色粉末。IR(KBr)：3742,3361,3057,2978,2933,2905,2836,2362,1887,1719,1592,1550,1514,1458,1414,1369,1313,1267,1146,1100,1030,938,848,743,678,600,551,477,437。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.64(s 2H),7.45(d J=7.8Hz 2H),7.36(d J=7.1Hz 2H),7.09(t J=7.2Hz J=7.2Hz 2H),6.99(t J=7.5Hz J=7.4Hz 2H),6.90(s 2H),6.74(d J=7.4Hz 1H),6.06(s 1H),3.95(q J=7.2Hz J=7.2Hz J=7.2Hz 4H),3.74(s 4H),3.65(s 3H),3.63(s 3H),1.07(t J=7.2Hz J=7.2Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.9,149.2,148.3,136.4,136.0,133.3,128.5,121.4,121.1,119.1,118.6,113.1,112.2,111.7,105.3,60.5,56.0,30.0,14.4。FAB-MS(m/e)577[M+Na]+。Mp 79℃。
實施例21製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(3,4-亞甲二氧基苯基)-甲烷(E10)
按照實施例12的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和405 mg(2.7 mmol)3,4-亞甲二氧基苯甲醛得到800 mg(55%)標題化合物，為無色粉末。IR(KBr)： 3742,3649,3357,3060,2982,2934,2897,2778,2362,1867,1715,1619,1558,1502,1448,1458,1447,1367,1343,1309,1250,1154,1098,1035,930,863,815,789,744,666,627,592,551,481。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.68(s 2H),7.47(d J=7.5Hz 2H),7.37(d J=7.8Hz 2H),7.09(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),6.90(d J=7.1Hz 1H),6.76(s 1H),6.68(d J=7.8Hz 1H),6.07(s 1H),6.00(s 2H),3.96(q J=6.9Hz J=7.2Hz J=6.9Hz 4H),3.68(s 4H),1.08(t J=7.2Hz J=6.9Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=171.9,147.9,146.5,136.1,136.0,135.9,134.9,128.3,122.0,121.5,119.2,118.6,111.7,111.7,109.4,108.6,105.5,105.5,101.560.6,30.0,14.5,14.4。FAB-MS(m/e)561[M+Na]+。Mp 129℃。
實施例22製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯]-2-基}-(2-羥基-4-羧基苯基)-甲烷(E11)
按照實施例12的方法，從1 g(5.3 mmol)吲哚-3-乙酸，30 ml乙醇和450 mg(2.7 mmol)2-羥基-4-羧基苯甲醛得到1.0 g(67%)標題化合物，為藍紫色固體。IR(KBr)：3859,3742,3673,3650,3370,3059,2982,2362,1713,1616,1558,1489,1458,1370,1338,1304,1272,1182,1099,1029,929,840,803,743,673,592,548,437。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.64(s 2H),7.58(d J=2.1Hz 1H),7.45(d J=7.8Hz 2H),7.33(d J=7.8Hz 2H),7.28(dd J=7.8Hz J=2.1Hz 1H),7.06(t J=6.6Hz J=6.9Hz 2H),6.99(t J=6.6Hz J=6.9Hz 2H),6.92(d J=7.8Hz 1H),6.09(s 1H),3.94(q J=4.2Hz J=5.1J=4.2HHz 4H),3.66(s 4H),1.04(t J=6.9Hz J=5.1Hz 6H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=172.1,171.8,160.4,136.1,135.9,131.6,130.2,128.3,121.5,119.2,118.6,117.6,113.4,111.7,105.5,65.4,60.5,30.1,14.4。FAB-MS(m/e)577[M+Na]+。Mp 103℃。
本發明通式Ic化合物(C1-C11)的製備方法 實施例23製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(4-羥基苯基)-甲烷(C1)
348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和122 mg(1 mmol)對羥基苯甲醛溶於10 ml無水四氫呋喃，滴加0.1 ml濃硫酸，室溫反應12 h，減壓濃縮至乾，殘留物用30 ml乙酸乙酯溶解，得到的溶液用飽和NaHCO3水溶液洗至乙酸乙酯層為中性，水層用飽和KHSO4調節pH值為2，用乙酸乙酯萃取3次，每次用30 ml乙酸乙酯。合併的乙酸乙酯層用無水Na2SO4乾燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮至乾，得到300 mg(58%)標題化合物。IR(KBr)：3389,3054,1707,1611,1512,1458,1341,1230,1174,1103,1043,835,745,604,517,438。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=12.15(s 2H),10.61(s 2H),9.31(s 1H),7.45(d J=7.5Hz 2H),7.32(d J=7.8Hz 2H),7.03(m 6H),6.69(d J=8.7Hz 2H),6.02(s 1H),3.59(s 4H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.8,156.6,136.5,136.0,131.3,129.6,128.4,121.4,119.1,118.7,115.5,111.5,106.0,30.3。FAB-MS(m/e)453[M-H]-,Mp 100℃。
實施例24製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(4-氯苯基)-甲烷(C2)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和140 mg(1 mmol)對氯苯甲醛得到350 mg(94%)標題化合物。IR(KBr)：3427,2924,2361,1706,1627,1489,1458,1225,1094,1014,744。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=11.06(s 2H),7.48(d J=7.8Hz 2H),7.34(m 4H),7.13(J=7.8Hz 2H),6.98(m 4H),6.15(s 1H),3.57(s 4H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=174.1,140.5,136.1,135.5,131.7,130.5,128.6,128.5,121.4,119.0,118.9,111.5,106.8,31.0。FAB-MS(m/e)471[M-H]-,Mp 106℃。
實施例25製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(4-硝基苯基)-甲烷(C3)
348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和151 mg(1 mmol)對硝基苯甲醛溶於10 ml無水四氫呋喃，滴加0.1 ml濃硫酸，室溫反應12 h，減壓濃縮至乾，殘留物用30 ml乙酸乙酯溶解，得到的溶液用飽和NaHCO3水溶液洗至乙酸乙酯層為中性，水層用飽和KHSO4調節pH值為2，用乙酸乙酯萃取3次，每次用30 ml乙酸乙酯。合併的乙酸乙酯層用無水Na2SO4乾燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮至乾，得到300 mg(60%)標題化合物。IR(KBr)：3402,3058,2361,1708,1600,1519,1457,1411,1346,1239,1174,1043,1015,852,745,607,430。1HNMR(500M DMSO-d6)：δ/ppm=10.72(s 2H),8.2(d J=20.0Hz 2H),7.45(d J=25.0Hz 2H), 7.40(d J=25.0Hz 2H),7.34(d J=25.0Hz 2H),7.09(t J=5.0Hz J=10.0Hz 2H),7.01(t J=5.0Hz J=10.0Hz 2H),6.32(s 1H),3.65(s 4H)。13C NMR(125M DMSO-d6)：δ/ppm=173.5,149.2,146.8,136.2,134.7,130.1,128.3,123.9,121.8,119.3,118.9,111.7,106.8,30.2。FAB-MS(m/e)497[M-H]-,Mp 73℃。
實施例26製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(3-硝基苯基)-甲烷(C4)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和151 mg(1 mmol)間硝基苯甲醛得到300 mg(60%)標題化合物。IR(KBr)：3403,3058,2361,1707,1529,1458,1349,1236,1098,1043,926,805,743,605,438。1HNMR(500M DMSO-d6)：δ/ppm=12.2(s 2H),10.73(s 2H),8.17(d J=5.0Hz 1H),8.15(s 1H),7.64(s 2H),7.51(d J=10.0Hz 2H),7.3(d J=10.0Hz 2H),7.08(t J=5.0Hz J=10.0Hz 2H),7.02(t J=5.0Hz J=10.0Hz 2H),6.48(s 1H),3.68(s 4H)。13C NMR(125M DMSO-d6)：δ/ppm=173.6,148.4,143.7,136.3,135.6,134.8,130.3,128.4,123.5,122.3,121.8,121.5,119.3,111.8,106.8,30.2。FAB-MS(m/e)497[M-H]-,Mp 74℃。
實施例27製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-甲烷(C5)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和152 mg(1 mmol)3-甲氧基-4-羥基苯甲醛得到 200 mg(40%)標題化合物。IR(KBr)：3420,2932,2361,1708,1617,1514,1459,1272,1030,744,598,440。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=12.11(s 2H),10.60(s 2H),8.6(s 1H),7.43(d J=7.5Hz 4H),7.39(d J=7.5Hz 4H),7.05(t J=6.9Hz J=7.8Hz 2H),6.97(t J=7.2Hz J=7.2Hz 2H),6.83(s 1H),6.21(d J=7.8Hz 1H),6.58(d J=8.4Hz 1H),6.01(s 1H),3.65(s 4H),3.56(s 3H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.8,148.0,136.5,136.0,128.5,121.3,119.0,118.7,115.7,111.5,105.7,56.1,30.2。FAB-MS(m/e)496[M-H]-,Mp 110℃。
實施例28製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-甲烷(C6)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和181 mg(1 mmol)3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛得到300 mg(57%)標題化合物。IR(KBr)：3400,2939,2360,1707,1618,1515,1458,1328,1215,1111,838,743,603,440。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.61(s 2H),7.43(d J=7.8Hz 2H),7.33(d J=7.8Hz 2H),7.07(t J=7.8Hz J=6.9Hz 2H),6.97(t J=7.8Hz J=6.9Hz 2H),6.56(s 2H),5.98(s 1H),3.63(s 6H),3.53(s 4H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.7,148.4,136.4,136.0,135.0,130.9,128.5,121.3,119.0,118.6,111.6,106.9,105.8,56.5,30.2。FAB-MS(m/e)527[M-H]-,Mp 104℃。
實施例29製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2- 基}-(3,4-二羥基苯基)-甲烷(C7)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和167 mg(1.2 mmol)3,4-二羥基苯甲醛得到200 mg(40%)標題化合物。IR(KBr)：3421,2361,1706,1621,1519,1457,1189,745,440。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.60(S 2H),8.81(S 1H),8.74(S 1H),7.45(d J=7.5Hz 2H),7.32(d J=7.8Hz 2H),7.06(t J=7.9Hz J=6.5Hz 2H),6.98(t J=7.5Hz J=7.2Hz 2H),6.65(d J=8.1Hz 1H),6.34(S 1H),6.21(S 1H),5.98(S 1H),3.61(S 1H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.8,145.5,144.5,136.6,136.0,131.9,128.4,121.4,119.5,119.0,118.7,116.2,115.8,111.5,105.9,30.3。FAB-MS(m/e)496[M-H]-,Mp 79℃。
實施例30製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(4-甲氧基苯基)-甲烷(C8)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和152 mg(1.1 mmol)4-甲氧基苯甲醛得到200 mg(40%)標題化合物，IR(KBr)：3399,3057,2973,2361,1708,1618,1511,1457,1272,1130,1022,878,745,605,439。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.60(s 2H),7.45(d J=7.8Hz 2H),7.32(d J=7.1Hz 2H),7.05(t J=7.1Hz J=7.2Hz 2H),6.97(t J=7.1Hz J=7.2Hz 2H),6.83(d J=8.4Hz 1H),6.57(s 1H),6.48(dd J=1.5Hz J=7.2Hz 1H),6.01(s 1H),3.73(s 3H),3.61(s 4H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.7,146.9,136.4,136.0,133.7,128.3,121.4,119.3,119.1,118.7,112.8, 111.5,106.0,56.2,30.3。FAB-MS(m/e)496[M-H]-,Mp 103℃。
實施例31製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(3,4-二甲氧基苯基)-甲烷(C9)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和179 mg(1.1 mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛得到200 mg(38%)標題化合物。IR(KBr)：3413,2935,2360,1709,1621,1513,1459,1414,1264,1142,1023,744,601,439。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=12.19(s 2H),10.67(s 2H),7.47(d J=7.2Hz 2H),7.32(d J=7.2Hz 2H),7.06(t J=6.9Hz J=7.2Hz 2H),6.99(t J=7.2Hz J=6.9Hz 2H),6.91(m 2H),6.71(d J=7.2Hz 1H),6.15(s 1H),5.81(s 1H),3.79(s 4H),3.68(s 3H),3.53(S 3H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.8,149.2,148.2,136.3,136.0,133.5,128.5,121.4,120.8,110.1,118.7,113.0,112.1,111.6,106.0,56.0,30.2。FAB-MS(m/e)508[M-H]-,Mp 81℃。
實施例32製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(3,4-亞甲二氧基苯基)-甲烷(C10)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和151 mg(1 mmol)3,4-亞甲二氧基苯甲醛得到200 mg(40%)標題化合物。IR(KBr)：3406,2902,2360,1707,1489,1456,1242,1038,927,810,744,600,427。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=12.07(s 2H),10.64(s 2H),7.45(d J=7.8Hz 2H),7.33(d J=7.8Hz 2H),7.06(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),6.98(t J=7.2Hz J=7.5Hz 2H),6.84(d J=7.8Hz 1H),6.71(s 1H),6.63(d J=7.8Hz 1H),6.05(s 1H),5.98(s 1H),3.59(s 4H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=173.7,147.8,146.4,136.0,135.0,128.4,121.8,121.5,119.1,118.7,111.6,109.3,108.5,106.1,101.4,30.2。FAB-MS(m/e)497[M-H]-,Mp 81℃。
實施例33製備雙{[(1H-吲哚-3-基)-乙酸]-2-基}-(2-羥基-4-羧基苯基)-甲烷(C11)
按照實施例23的方法，從348 mg(2 mmol)吲哚-3-乙酸和166 mg(1 mmol)2-羥基-4-羧基苯甲醛得到200 mg(40%)標題化合物。IR(KBr)：3416,3056,2360,1701,1491,1457,1299,1210,745,672,601,420。1HNMR(300M DMSO-d6)：δ/ppm=10.52(s 2H),7.52(d J=1.8Hz 1H),7.42(d J=7.8Hz 2H),7.29(d J=7.8Hz 2H),7.23(dd J=7.1Hz J=1.81Hz 1H),7.03(m 4H),6.87(d J=7.8Hz 1H),6.05(s 1H),3.54(s 4H)。13C NMR(75M DMSO-d6)：δ/ppm=174.0,172.1,160.3,135.9,135.7,131.6,129.9,128.2,121.9,119.5,118.7,117.7,113.3,111.6,106.0,30.1。FAB-MS(m/e)495[M-H]-,Mp 109℃。
實驗例1 本發明化合物M1-M11,E1-E11,C1-C11的體外細胞毒性
本發明的M1-M11,E1-E11或C1-C11之一的化合物均分別用含0.1% DMSO的細胞培養液配製。共使用了S180(小鼠肉瘤細胞)、C6(大鼠腦膠質瘤細胞)、K562(慢性 粒細胞白血病細胞)、HepG2(肝細胞癌細胞)和MCF-7(人乳腺癌細胞)5株腫瘤細胞。
分別將生長狀態良好處於對數生長期的HepG2、MCF-7、S180、C6和K562細胞按照5×104個/mL的密度接種於96孔板，每孔100 μl。在37℃、5% CO2培養箱中培養4小時，按預設的濃度梯度400μM、40μM、10μM、5μM、1μM、100 nM、5 nM和1 nM分別加入經滅菌處理的本發明的化合物，採用阿黴素作對照。繼續培養48小時後，每孔加25 μl濃度為5 mg/mL的MTT溶液，置於37℃孵育4小時，小心除去上清液(懸浮細胞經離心後除去上清液)後每孔加入100 μl DMSO(二甲亞碸)，振盪約15 min溶解沉澱。立即於酶標儀上570 nm波長下測定O.D.(吸亮度)值。計算抑瘤率及IC50。結果列入表1。結果表明本發明的M1-M11，E1-E11或C1-C11之一的化合物對五種腫瘤細胞都沒有明顯的細胞毒作用。
n=6。
實驗例2 本發明M1-M11，E1-E11，C1-C11化合物的體內抗腫瘤活性
測定前將本發明的M1-M11，E1-E11或C1-C11之一的化合物分別加吐溫80助溶，溶於生理鹽水。無菌條件下取接種於ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入適量生理鹽水配製成瘤細胞懸液，細胞數為2×107/mL，接種於健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每隻小鼠注射0.2 ml。腫瘤接種24 h後，治療組小鼠每日腹腔注射0.2 ml M1-M11,E1-E11或C1-C11之一的化合物水溶液，連續給藥7天，劑量為0.25 μmol/kg。空白組小鼠每日腹腔注射0.2 ml生理鹽水。以阿黴素(劑量為2 μmol/kg)作陽性對照。實驗進行至第8天，稱小鼠體重，並剖取各組小鼠的腫瘤稱重，最後統計各組動物的抑瘤率。實體瘤的療效以瘤重抑制百分率表示，計算如下：瘤重抑制率%=(1-給藥組瘤重/空白 組瘤重)×100%。以瘤重或百分抑瘤率表示化合物的活性，資料列入表2。
實驗觀察到，在低於2 μmol/kg劑量下，阿黴素不顯示抗腫瘤作用。在2 μmol/kg劑量下，阿黴素雖然顯示抗腫瘤作用，但是在治療的第四天小鼠即開始死亡，第五天沒有小鼠存活，顯示致命性毒性。在存活的4-5天內，小鼠顯示躁動和不安等神經毒性症狀。相反，0.25 μmol/kg劑量下M1-M11,E1-E11和C1-C11化合物全部顯示有效的抗腫瘤作用。其中E6,E7,E8,C1,C2,C8,C10和C11有明顯優於阿黴素的抗腫瘤作用，也就是說這8個化合物的抗腫瘤活性比阿黴素強8倍以上(阿黴素使用劑量為本發明化合物劑量的8倍)。其中M1,M6,E1,E2,E5,E9,E11,C4,C5,C6和C9的活性與阿黴素沒有顯著性差異，也就是說這11個化合物的抗腫瘤活性是阿黴素的8倍左右。在治療的8天內，M1-M11,E1-E11或C1-C11之一的化合物既沒有引起任何小鼠死亡，即沒有致命性毒性，也沒有引起小鼠出現躁動和不安等神經毒性症狀。因而在體內抗腫瘤方面，本發明化合物在阿黴素劑量八分之一的用量下即可有效抑制腫瘤生成，在致命性毒性和神經毒性方面，本發明化合物也比阿黴素低很多。
n=12。a)與生理鹽水組比p<0.01。b)與生理鹽水組比p<0.01，與阿黴素組比p>0.05。
實驗例3 發明人先前研究發現的3b,4b和6b化合物的體內抗腫瘤活性
為了比較本發明化合物與背景技術中提到的3b, 4b和6b化合物的抗腫瘤活性，發明人按照實驗例2的方法測定了先前的研究中發現的3b,4b和6b化合物的體內抗腫瘤活性。測定表明，在本發明M1-M11,E1-E11或C1-C11之一的化合物所用的0.25 μmol/kg劑量下，3b,4b和6b化合物皆沒有抗腫瘤作用。在8.9 μmol/kg的高劑量下，3b,4b和6b化合物也只顯示比較弱的抗腫瘤活性(結果見表3)。
n=12。a)與生理鹽水組及阿黴素組比p<0.01。
本發明化合物與習知的僅由甲基連接的或脂肪烴基取代甲基連接的雙吲哚乙酸衍生物或類似物相比，不但大大提高抗腫瘤活性，同時顯著降低神經毒性與毒副作用。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物： 其中R為氫或C1-C6烷基；Ar為未取代、或被一個或多個相同或不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基所構成的群組。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中該C1-C6烷基為甲基、或乙基。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中該鹵素為氟、氯、或溴。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中該C1-C6烷氧基為甲氧基、或乙氧基。
  5. 如請求項1所述的化合物，其中Ar為被一個至三個相同或不同的取代基取代的芳基。
  6. 如請求項1所述的化合物，其中該芳基為苯基。
  7. 如請求項1所述的化合物，其中R為氫、甲基或乙基，且Ar選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
  8. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含：請求項1至7任一項所述的化合物，及藥學上可接受的載劑。
  9. 一種請求項1至7任一項所述的化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
  10. 一種請求項1所述式I化合物的製備方法， 其中R為氫或C1-C6烷基；Ar為未取代、或被一個或多個相同或不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素、羥基、硝基、C1-C6烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基所構成的群組；該製備方法包括：在催化劑存在下的溶劑系統中縮合吲哚乙酸和具有以下通式P的經取代醛， 而得到該式I化合物；其中當R為氫時，該溶劑系統為惰性溶劑，而當R為C1-C6烷基時，該溶劑系統為相應的C1-C6烷醇。
  11. 如請求項10所述的製備方法，其中該鹵素為氟、氯、或溴。
  12. 如請求項10所述的製備方法，其中該C1-C6烷氧基為甲氧基、或乙氧基。
  13. 如請求項10所述的製備方法，其中Ar為攜帶一個至三個相同或不同的該取代基的苯基。
  14. 如請求項13所述的製備方法，其中Ar選自對羥基苯基、對氯苯基、間硝基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、2-羥基-4-羧基苯基、和2-羥基苯基所構成的群組。
  15. 如請求項10所述的製備方法，其中該催化劑為濃硫酸或濃鹽酸。
  16. 如請求項10所述的製備方法，其中R為甲基或乙基，且該C1-C6烷醇為甲醇或乙醇。
  17. 如請求項10所述的製備方法，其中該惰性溶劑選自乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲亞碸、二甲基甲醯胺構成的群組。
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