CN106279357A - 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷。涉及它们的制备方法，涉及它们对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解热镇痛作用外，还可以通过抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我们的前期发明披露，通式II的双吲哚衍生物(式中AA为氨基酸残基)在1nmol/kg口服剂量下具有抗血栓活性。
在急性毒性研究中，发明人发现剂量通式II的双吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的双吲哚衍生物的代谢研究中，发明人发现大鼠的粪便中含较高量通式II的双吲哚衍生物。这些发现激起了发明人提高双吲哚衍生物的生物利用度和改变双吲哚衍生物作用模式的兴趣。经过3年摸索，终于发现将通式II的3-乙酰-AA改变为3-乙酰-Lys-AA-OBzl不仅可改善生物利用度，还可由抗血栓作用转变为抗肿瘤作用。于是，发明人提出来本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。
本发明的第二个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷 的制备方法，该方法包括：
(1)将吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴条件下加入浓硫酸，反应后，加入40％乙醛溶液，得到双吲哚-3-乙酸甲酯；
(2)将双吲哚-3-乙酸甲酯将用丙酮溶解，加入6N NaOH进行皂化，得到双吲哚-3-乙酸；
(3)将双吲哚-3-乙酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl偶联，得到双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；
(4)将双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；
(5)将双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷与Boc-AA偶联，得到双[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)；
(6)将双[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。
本发明的第三个内容是评价通式I代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷的抑制S180肿瘤小鼠的肿瘤生长作用。
附图说明
图1化合物a-q的合成路线图。i)CH3OH，CH3CHO，浓H2SO4；ii)CH3OH，2N NaOH；iii)DCC，HOBt，NMM，THF；iV)TFA.a中AA＝Gly，b中AA＝Ala，c中AA＝Asp，d中AA＝Glu，e中AA＝Phe，f中AA＝Ile，g中AA＝Met，h中AA＝Gln，i中AA＝Pro，j中AA＝Asn，k中AA＝Arg，I中AA＝Ser，m中AA＝Tyr，n中AA＝Val，o中AA＝Trp，p中AA＝Thr，q中AA＝The残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷
将吲哚乙酸40g(0.228mol)溶于250mL甲醇中，冰浴下加入5mL浓硫酸，反应20min后，加5mL 40％乙醛溶液。72h后反应完全，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(梯度洗脱，石油醚∶丙酮，10∶1-3∶1)，得到10g(22％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)： 427[M+Na]+。
实施例2制备双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷
向4g(1mmol)双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷和20ml丙酮的溶液中加4ml NaOH水溶液(2N)，水解24h之后调节pH至7，减压浓缩除去丙酮，残留物用25mL蒸馏水稀释，用稀盐酸调节pH至2，析出的沉淀过滤，得到3.5g(95％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：377[M+H]+。
实施例3制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
冰浴下将3.8g(10.2mmol)双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷用25mL四氢呋喃溶解，再加入3.5g(25.9mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和5g(24.3mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化半小时后，加10g(26.7mmol)L-Lys-OBzl盐酸盐与25mL四氢呋喃的溶液。反应液用N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，12小时后反应完全，滤除DCU，反应混合液减压浓缩至干，残留物用150mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次，5％KHSO4水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状液体经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，二氯甲烷∶甲醇＝250∶1-100∶1)，得到8g(78％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e)：1013[M+H]+；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，6.75(s，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.65(m，3H)，2.85(m，4H)，2.05(s，4H)，1.65(m，6H)，1.35(m，29H)。
实施例4制备双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
冰浴搅拌下向8g(7.9mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷与50ml无水二氯甲烷的溶液中加5mL三氟乙酸，2小时后反应完全。向反应液加无水乙醚使析出固体。过滤得到6g(94％)标题化合物，为黄色粉末。Mp：110-111℃；(c＝0.1，CH3OH)；IR(KBr)：3267.41，3061.03，2943.37，1737.86，1678.07，1525.69，1458.18，1195.87，1138.00，738.74；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(m，12H)，7.00(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(m，2H)，5.10(m，4H)，4.80(q，J＝7.2Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，4H)，3.40(m，4H)，2.70(s，4H)，1.75(m，7H)，1.50(s，4H)，1.30(m，4H)。
实施例5制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(7.9mmol)Boc-Gly与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(m，2H)，7.68(s，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，11H)，7.25 (m，2H)，6.95(m，5H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，3H)，3.45(m，4H)，2.95(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。
实施例6制备双[3-(乙酰-Lys(Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(a)
冰浴下将300mg(0.27mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷用20ml无水二氯甲烷溶解，加入2mL TFA，2h后反应完成。向反应液加乙醚使析出固体，过滤得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：928[M+H]+；Mp 105-107℃；(c＝0.11，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.56(m，1H)，8.26(s，2H)，7.55(m，1H)，7.34(m，14H)，6.92(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.28(m，2H)，3.69(m，4H)，3.50(m，4H)，3.05(m，4H)，1.90(m，2H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例7制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ala)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(7.9mmol)Boc-Ala与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.45(s，2H)，7.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，4H)，6.75(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)，1.10(m，7H)。
实施例8制备双吲哚-3-乙酰-Lys(Ala)-OBzl(b)
按照实施例6的方法从300mg(0.26mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ala)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(83％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：955[M+H]+；Mp122-123℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，14H)，6.93(m，4H)，5，10(s，4H)，4.90(m，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，14H)。
实施例9制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.8g(5.6mmol)Boc-Asp(OBzl)与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(12％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，20H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，6.80(m，2H)，5.10(m，8H)，4.90(m，1H)，4.25(m，4H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)。
实施例10制备双[3-(乙酰-Lys(Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(c)
按照实施例6的方法从300mg(0.21mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(77％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1226[M+4H]+；Mp 106-107℃；(c＝0.14，CH3OH)；1H NMR：(300MHz， DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.32(m，24H)，6.95(m，4H)，5.08(m，8H)，4.90(m，1H)，4.30(m，2H)，4.10(m，4H)，3.70(m，6H)，2.98(m，8H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例11制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从2g(5.9mmol)Boc-Glu(OBzl))-OBzl与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，20H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，6.80(m，2H)，5.10(m，8H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)。
实施例12制备双[3-(乙酰-Lys(Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(d)
按照实施例6的方法从300mg(0.21mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(88％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1254[M+4H]+；Mp 102-103℃；(c＝0.09，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，24H)，6.95(m，4H)，5.10(s，8H)，4.90(m，1H)，4.30(m，4H)，3.70(m，6H)，3.03(m，4H)，2.42(m，4H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例13制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从0.69g(5.5mmol)Boc-Phe与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(21％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，10H)，7.20(m，14H)，6.90(m，4H)，6.70(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，5H)，3.20(m，4H)，3.00(m，8H)，2.70(m，8H)，2.85(m，10H)，1.90(m，4H)，1.75(m，3H)，1.65(m，5H)，1.35(m，31H)。
实施例14制备双[3-(乙酰-Lys(Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(e)
按照实施例6的方法从300mg(0.23mmol)双[3-(乙酰-Lys(Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1108[M+2H]+；Mp 116-118℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，22H)，6.95(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.22(m，2H)，3.86(m，2H)，3.69(m，2H)，3.09(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，4H)，2.80(m，2H)，1.90(s，2H)，1.50(m，7H)，1.20(m，8H)。
实施例15制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.3g(5.6mmol)Boc-Ile与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰 -Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(18％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.55(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，5H)，3.00(m，4H)，1.70(m，9H)，1.50(m，4H)，1.30(m，28H)，1.10(m，2H)，0.75(m，12H)。
实施例16制备双[3-(乙酰-Lys(Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(f)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1039[M+H]+；Mp114-115℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，1H)，8.40(m，3H)，7.55(m，1H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，5.09(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.75(m，4H)，3.52(m，2H)，3.15(m，2H)，2.94(m，2H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)，0.80(m，12H)。
实施例17制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(6mmol)Boc-Met与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17.4％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(s，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，6H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，1H)，3.00(m，4H)，2.40(m，4H)，1.75(m，11H)，1.35(m，26H)。
实施例18制备双[3-(乙酰-Lys(Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(g)
按照实施例6的方法从400mg(0.31mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(88％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1076[M+2H]+；Mp111-112℃；(c＝0.17，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.45(s，2H)，7.55(m，1H)，7.33(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.69(m，6H)，2.96(m，4H)，2.45(m，4H)，2.05(m，10H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例19制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(6.5mmol)Boc-Gln与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.65(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，14H)，6.85(m，7H)，5.10(m，4H)，5.05(m，2H)，4.90(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。
实施例20制备双[3-(乙酰-Lys(Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(h)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1041[M+H]+；Mp110-112℃；(c＝0.10，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H)，8.30(s，2H)，7.55(m，2H)，7.46(m，2H)，7.30(m，10H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.28(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，2.15(m，4H)，1.89(m，4H)，1.74(m，7H)，1.28(m，8H)。
实施例21制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从0.69g(5.5mmol)Boc-Pro与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，13H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，3H)，3.00(m，5H)，2.10(m，5H)，1.75(m，12H)，1.35(m，28H)。
实施例22制备双[3-(乙酰-Lys(Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(i)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1007[M+H]+；Mp 110-112℃；(c＝0.10，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，9.28(m，2H)，8.32(m，1H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.36(m，8H)，3.68(m，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，6H)，2.21(m，2H)，1.80(m，15H)，1.40(m，8H)。
实施例23制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(6.1mmol)Boc-Asn与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17.4％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，14H)，6.90(m，4H)，6.70(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，2.10(m，4H)，1.75(m，11H)，1.35(m，28H)。
实施例24制备双[3-(乙酰-Lys(Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(j)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1070[M+2H]+；Mp118-119℃；(c＝0.1O，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.64(s，2H)，7.55(m，2H)，7.25(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.95(m，2H)，3.74(m，4H)，3.03(m，4H)，2.60(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例25制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Arg(NO2))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.8g(5.6mmol)Boc-Arg(NO2)与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(8％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(s，2H)，8.50(m，3H)，7.70(m，5H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，4H)，6.75(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，6H)，3.10(m，11H)，1.60(m，15H)，1.30(m，28H)。
实施例26制备双[3-(乙酰-Lys(Arg(NO2))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(k)
按照实施例6的方法从200mg(0.14mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Arg(NO2))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到150mg(88％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1218[M+4H]+；Mp 125-127℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.61(m，2H)，8.41(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.30(m，4H)，3.69(m，4H)，3.15(m，4H)，3.02(m，4H)，1.74(m，11H)，1.37(m，12H)。
实施例27制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.2g(5.9mmol)Boc-Ser与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.50(m，2H)，5.10(m，4H)，5.05(m，2H)，4.90(m，1H)，4.75(m，2H)，4.25(m，2H)，3.80(m，6H)，3.50(s，4H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。
实施例28制备双[3-(乙酰-Lys(Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(l)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：987[M+H]+；Mp108-109℃；(c＝0.15，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.60(m，2H)，8.35(m，2H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，8H)，3.02(m，4H)，1.80(m，7H)，1.40(m，8H)。
实施例29制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.6g(5.7mmol)Boc-Tyr与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(16.7％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，9.10(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.75(s，2H)，7.55(m，1H)，7.30(m，14H)，6.90(m，8H)，6.65(m，6H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.25(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，2H)，3.00(s，5H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80(m，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，29H)。
实施例30制备双[3-(乙酰-Lys(Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(m)
按照实施例6的方法从300mg(0.22mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1139[M+H]+；Mp：127-128℃；(c＝0.17，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.61(m，2H)，8.30(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32(m，14H)，6.97(m，8H)，6.71(m，4H)，5.00(m，4H)，4.88(m，1H)，4.25(m，2H)，3.69(m，4H)，2.93(m，8H)，1.89(s，2H)，1.66(m，7H)，1.25(m，8H)。
实施例31制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.2g(5.5mmol)Boc-Val与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.50(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，5H)，3.00(m，4H)，1.85(m，4H)，1.70(m，6H)，1.30(m，27H)，0.75(m，12H)。
实施例32制备双[3-(乙酰-Lys(Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(n)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1011[M+H]+；Mp131-132℃；(c＝0.14，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，1H)，8.40(s，2H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.88(m，1H)，4.26(m，2H)，3.70(m，4H)，3.39(m，2H)，3.15(m，2H)，2.93(m，2H)，2.02(m，2H)，1.70(m，7H)，1.27(m，8H)，0.90(m，12H)。
实施例33制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.7g(5.6mmol)Boc-Trp与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(12％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，4H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，4H)，7.10(m，24H)，6.65(m，2H)，5.00(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(m，4H)，2.80(m，8H)，1.70(m，7H)，1.35(m，28H)。
实施例34制备双[3-(乙酰-Lys(Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(o)
按照实施例6的方法从300mg(0.22mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(77％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1185[M+H]+；Mp133-134℃；(c＝0.10，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，4H)，8.60(m，2H)，840(s，2H)，7.58(m，4H)，7.30(m，10H)，7.20(m，4H)，7.00(m，8H)，5.10(m， 4H)，4.90(m，1H)，4.24(m，2H)，3.85(m，2H)，3.70(m，4H)，3.10(m，4H)，2.92(m，2H)，1.65(m，7H)，1.22(m，8H)。
实施例35制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.2g(5.5mmol)Boc-Thr与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(13.6％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(s，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，13H)，6.90(m，4H)，6.20(m，1H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.70(m，2H)，4.20(m，2H)，3.75(m，6H)，3.35(m，2H)，3.00(m，4H)，2.80(m，4H)，1.90(m，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，29H)，1.10(m，7H)。
实施例36制备双[3-(乙酰-Lys(Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(p)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1015[M+H]+；Mp107-108℃；(c＝0.16，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.5(m，4H)，7.33(m，14H)，6.92(m，4H)，5.09(m，4H)，4.90(m，1H)，4.22(m，2H)，3.75(m，4H)，3.41(m，4H)，3.00(m，4H)，1.90(m，4H)，1.65(m，7H)，1.30(m，8H)，1.11(m，6H)。
实施例37制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(5.5mmol)Boc-The与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到250mg(8％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，4H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.70(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，9H)，2.75(s，1H)，2.05(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)，0.95(m，7H)。
实施例38制备双[3-(乙酰-Lys(The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(q)
按照实施例6的方法从250mg(0.19mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到150mg(71％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1125[M+H]+；Mp112-114℃；(c＝0.17，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.61(m，2H)，8.42(m，2H)，7.98(m，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，5.10(s，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.65(m，6H)，3.02(m，8H)，2.12(m，4H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)，1.00(m，8H)。
实验例1评价化合物a-q的抗肿瘤作用
化合物a-q用吐温80助溶于生理盐水；阿霉素用生理盐水溶解。无菌条件下取接种于ICR小鼠7天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为1×107个/mL， 接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日口服0.2mL化合物a-q的生理盐水溶液，剂量为0.1μmol/kg，每天1次，连续给药10天。空白组小鼠每口服0.2mL生理盐水。阳性对照小鼠每天腹腔注射阿霉素(剂量为2μmol/kg)每天1次，连续给10天。实验进行至第11天，称小鼠体重，用乙醚将小鼠麻醉后将其断颈处死，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，以瘤重表示化合物的活性。结果列入表1。瘤重表明，0.1μmol/kg化合物a-q治疗小鼠的瘤重显著小于生理盐水治疗小鼠的瘤重，说明化合物具有良好的抗肿活性。其中0.1μmol/kg化合物a，k，m，n，q治疗小鼠的瘤重与2μmol/kg阿霉素治疗小鼠的瘤重相当，说明它们的抗肿瘤活性比阿霉素强20倍。可见，本发明具有意想不到的技术效果。
表1化合物a-q对S180荷瘤小鼠肿瘤重量的影响
n＝10；a)与生埋盐水比p＜0.01；b)与生理盐水比p＜0.01，与阿霉素比p＞0.05。
Claims (3)
1.通式I代表的双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基
2.权利要求1的通式I的制备方法，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基，该方法包括：
(1)将吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴条件下加入浓硫酸，反应后，加入40％乙醛溶液，得到双吲哚-3-乙酸甲酯；
(2)将双吲哚-3-乙酸甲酯将用丙酮溶解，加入6N NaOH进行皂化，得到双吲哚-3-乙酸；
(3)将双吲哚-3-乙酸与HCl·Nω-Boc-Lys-OBzl偶联，得到双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷；
(4)将双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双-3-乙酰-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷；
(5)将双-3-乙酰-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷与Boc-AA偶联，得到双-3-乙酰-Nω-Boc-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基；
6)将双-3-乙酰-Nω-Boc-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基；
3.权利要求通式I代表的双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108976159A (zh) * | 2017-05-30 | 2018-12-11 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN108976159B (zh) * | 2017-05-30 | 2020-07-28 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081803A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081802A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081801A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081802B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
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| CN109111390A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109111390B (zh) * | 2017-06-23 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
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