CN105622486A - 一类双吲哚甲烷化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

一类双吲哚甲烷化合物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类双吲哚甲烷化合物及其合成方法,属于有机化合物合成技术领域。所述的一类双吲哚甲烷化合物具有如下所示的结构：

Description

一类双吲哚甲烷化合物及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体属于一类双吲哚甲烷化合物及其合成方法与应用。
背景技术
在自然界中，特别是在生物体内，含有吲哚环的生物碱约占生物碱总数的1/5，这类化合物具有很好的药理活性和生物活性，其抗菌、抗氧化等活性被应用于抗生素药物中。作为诸多陆地和海洋生物代谢产物的双吲哚甲烷类衍生物具有更为丰富的生理活性，主要用于抗菌、治疗纤维肌痛、长期疲劳、急性肠炎、促进人体内的雌性激素的代谢、能有效的抑制癌细胞的增长，尤其对乳腺细胞的增长具有很好的抑制活性。彭师奇等人公布了一类芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物，具有如下结构：其具有抑制肿瘤细胞功效且毒副作用弱，可作为临床用的抗肿瘤药物。
近年来，对于新型磁共振靶向造影剂的研究成为研究热点，倪以成、张继东等人公布了一类新型磁共振靶向造影剂，具有如下结构：
其共同特征是均含有双吲哚甲烷结构连接体，该连接体的前体化合物均为芳基取代甲基连接的双吲哚甲酸乙酯结构：本发明化合物是其类似结构化合物，能够起到相同的合成效果。
根据公开出版的文献记载(参见Chem.Eur.J.,2005,11,3077；CN201280025088.1；CN201310278480.3)，该类化合物的合成基本采用取代苯甲醛与吲哚酯类的常规加热回流方式，所用催化剂为浓硫酸或浓盐酸，具有反应时间长、收率不高、腐蚀性强等缺点。
为了克服该不足，本发明采用三氟甲基磺酸铋催化下的微波辐射反应，具有反应迅速、选择性好、收率高、环境友好等特点，是合成该类双吲哚甲烷衍生物的高效合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一类双吲哚甲烷化合物。
本发明的另一个目的是提供一类双吲哚甲烷化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一类双吲哚甲烷化合物在合成一类新型磁共振靶向对比剂中的应用以及其作为潜在抗肿瘤药物中的应用。
一类双吲哚甲烷化合物，其特征在于，所述的化合物具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，R为烷基、烷氧基、硝基、氨基和卤素中的任一种；
所述的一类双吲哚甲烷化合物优选为下述化合物中的任意一种：
一类双吲哚甲烷化合物的制备方法，其操作步骤如下：
将吲哚-2-甲酸甲酯、取代苯甲醛用乙腈溶解置于圆底烧瓶中，加入催化剂，放入微波反应器内在一定功率下回流反应一段时间，反应结束后静置有固体析出，过滤，固体用溶剂重结晶得产品，收率大于90％；
所述催化剂为三氟甲基磺酸铋；
吲哚-2-甲酸甲酯、取代苯甲醛和三氟甲基磺酸铋的摩尔比为2:1:0.1；
所述的反应功率为300W～500W；
所述的反应时间为8～15min；
所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇或乙腈；
一类双吲哚甲烷化合物在制备新型磁共振靶向对比剂中的应用，其特征在于可以作为制备新型磁共振靶向对比剂的前体化合物；
一类双吲哚甲烷化合物在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于可以作为一类潜在的抗肿瘤药物。
本发明的有益效果为：
本发明提出了一类新结构的双吲哚甲烷化合物，该类化合物可以作为制备新型磁共振靶向对比剂的前体化合物，还可作为潜在的抗肿瘤药物，具有很高的市场应用价值。本发明提供的合成方法合理易行，克服了传统方案反应时间长、收率不高、腐蚀性强等缺点，具有反应迅速、选择性好、收率高、环境友好等特点，是合成该类双吲哚甲烷衍生物的高效合成方法。
附图1-11为本发明的实施例化合物1～11的核磁共振谱图数据。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明：
下面的实施例将更好的说明本发明，但需强调的是本发明决不仅限于以下实施例所表示内容。
以下实施例所给出的数据，包括具体操作和反应条件及产物，产物结构通过质谱、核磁等确定。
实施例1
3,3’-苯亚甲基双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.11g苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，400W功率下反应10min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得白色固体0.40g，收率91.3％。m.p.239.3～240.2℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.79(s,2H),7.58–7.35(m,3H),7.26(d,J＝6.4Hz,3H),7.14(t,J＝6.9Hz,4H),6.75–6.56(m,4H),3.78(s,6H)；MSm/z:438.16,461.2(M+Na)+。
实施例2
3,3’-(3-硝基苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.15g间硝基苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，300W功率下反应10min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得黄色固体0.45g，收率93.1％。m.p.249.5～250.6℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.93(s,2H),8.14(td,J＝4.7,2.6Hz,2H),7.86(s,2H),7.58(d,J＝6.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,2H),6.72(t,J＝7.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),3.78(s,6H)；MSm/z:483.14,506.1(M+Na)+。
实施例3
3,3’-(4-甲基苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.12g对甲基苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，500W功率下反应12min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙腈重结晶得白色固体0.41g，收率91.1％。m.p.239.6～241.3℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.74(s,2H),7.52–7.34(m,3H),7.20–7.09(m,2H),7.03(dd,J＝23.8,7.9Hz,4H),6.76–6.59(m,4H),3.76(s,6H),2.29(s,3H)；MSm/z:452.17,475.2(M+Na)+。
实施例4
3,3’-(4-硝基苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.15g对硝基苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，400W功率下反应8min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得黄绿色固体0.46g，收率95.2％。m.p.263.1～264.2℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.93(s,2H),8.16(d,J＝7.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,2H),6.72(t,J＝7.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.3Hz,2H),3.78(s,6H)；MSm/z:483.14,506.1(M+Na)+。
实施例5
3,3’-(4-氯苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.14g对氯苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，400W功率下反应12min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水甲醇重结晶得白色固体0.43g，收率90.9％。m.p.275.5～276.8℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.81(s,2H),7.50–7.37(m,3H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.20–7.02(m,4H),6.71(t,J＝7.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,2H),3.76(s,6H)；MSm/z:472.92,496.1(M+Na)+。
实施例6
3,3’-(2,4-二氯苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.18g2,4-二氯苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，300W功率下反应10min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得白色固体0.47g，收率92.7％。m.p.272.3～273.6℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.85(s,2H),7.55(d,J＝15.4Hz,2H),7.46(s,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝28.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.61(d,J＝10.7Hz,2H),6.50(d,J＝6.9Hz,1H),3.76(d,J＝45.6Hz,6H)；MSm/z:506.08,529.1(M+Na)+。
实施例7
3,3’-(4-氟苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.13g对氟苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，400W功率下反应10min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得白色固体0.42g，收率92.1％。m.p.274.5～275.7℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.81(s,2H),7.59–7.36(m,3H),7.13(dd,J＝15.1,7.2Hz,6H),6.71(t,J＝7.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),3.77(s,6H)；MSm/z:456.15,479.2(M+Na)+。
实施例8
3,3’-(3-氟苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.13g间氟苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，400W功率下反应10min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得浅灰色固体0.42g，收率92.1％。m.p.214.5～215.7℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.83(s,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,3H),7.31(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝10.2Hz,1H),6.71(t,J＝7.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.3Hz,2H),3.77(s,6H)；MSm/z:456.15,479.2(M+Na)+。
实施例9
3,3’-(2-氟苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.13g临氟苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，400W功率下反应10min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得白色固体0.43g，收率94.3％。m.p.131.6～132.9℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.83(s,2H),7.46(s,3H),7.31(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝10.1Hz,1H),6.71(t,J＝7.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.3Hz,2H),3.77(s,6H)；MSm/z:456.15,479.2(M+Na)+。
实施例10
3,3’-(3,4-二氟苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.14g3,4-二氟苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，300W功率下反应8min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水乙醇重结晶得白色固体0.44g，收率93.0％。m.p.238.6～240.2℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.87(s,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.33(dd,J＝19.1,8.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,2H),7.11–7.00(m,1H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),6.74(t,J＝7.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.3Hz,2H),3.78(s,6H)；MSm/z:474.14,497.1(M+Na)+。
实施例11
3,3’-(4-甲氧基苯亚甲基)双吲哚-2-甲酸甲酯的合成
在50mL单口烧瓶中将0.35g吲哚-2-甲酸甲酯溶于15mL的无水乙腈，再加入0.14g对甲氧基苯甲醛和0.06g三氟甲基磺酸铋，将三口烧瓶置于微波反应器中，500W功率下反应15min，TLC(20％乙酸乙酯-石油醚)检测反应完成。冷却静置，有晶体析出，过滤、洗涤、无水甲醇重结晶得淡紫色固体0.43g，收率91.9％。m.p.266.4～267.7℃；1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.72(s,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(s,1H),7.12(t,J＝7.1Hz,2H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(dt,J＝15.8,7.8Hz,4H),3.78(t,J＝22.4Hz,9H)；MSm/z:468.17,491.1(M+Na)+。

Claims (9)

1.一类双吲哚甲烷化合物，其特征在于，所述的化合物具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，R为烷基、烷氧基、硝基、氨基和卤素中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一类双吲哚甲烷化合物，其特征在于，所述的一类双吲哚甲烷化合物包含下述化合物中的任一种：
。
3.根据权利要求1所述的一类双吲哚甲烷化合物的制备方法，其特征在于，其反应式如下：
将吲哚-2-甲酸甲酯和取代苯甲醛用乙腈溶解，加入催化剂三氟甲基磺酸铋，放入微波反应器内回流反应，反应结束，静置，至有固体析出，过滤，所滤固体进行重结晶后，得到如通式Ⅰ所示双吲哚甲烷化合物。
4.根据权利要求3所述的一类双吲哚甲烷化合物的制备方法，其特征在于：吲哚-2-甲酸甲酯、取代苯甲醛和三氟甲基磺酸铋的摩尔比为2:1:0.1。
5.根据权利要求3所述的一类双吲哚甲烷化合物的制备方法，其特征在于，所述的回流反应的功率为300W～500W。
6.根据权利要求3所述的一类双吲哚甲烷化合物的制备方法，其特征在于，所述的回流反应的时间为8～15min。
7.根据权利要求3所述的一类双吲哚甲烷化合物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种。
8.权利要求1所述的一类双吲哚甲烷化合物，其特征在于：该类化合物用于制备新型磁共振靶向对比剂的前体化合物。
9.权利要求1所述的一类双吲哚甲烷化合物在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物可以作为一类潜在的抗肿瘤药物。
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