CN102757427A - 2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法 - Google Patents

2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法 Download PDF

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元方
尹大伟
苏宝君
王捷
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本发明公开2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法，2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑的结构式为：

Description

2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法
【技术领域】
本发明属于化学合成领域，特别涉及2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法。
【背景技术】
1,3,4-噻二唑类化合物作为药物中间体，具有很高的生物活性和药理活性，是一类高效低毒抗菌药物，被用于治疗青光眼、结核、癫痫、炎症等疾病，它可用来制备抗菌药、消炎药、驱虫药等，此外这类化合物还具有抗惊厥、防止抑郁、抑制紧张和降低血压等活性。噻二唑环上的N-3、N-4和C-5位原子上的部分电荷、化合物的空间效应和脂水分配系数影响着抗癌药物的活性，改变1,3,4-噻二唑杂环上的取代基或取代基的位置，都可能对改善药效，降低毒副作用具有显著的影响。近几年，科学工作者把研究的焦点放在噻二唑及其衍生物具有抗结核、抗真菌、止痛及抑制HIV的活性上,合成大量的新的化合物并进行抗癌活性测试。近年来，1,3,4-噻二唑类化合物已成为研究的重点课题。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法，该方法操作简单，副产物少，产率高。
为了实现上述目的，本发明2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑采用如下技术方案：
2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑，其结构式为：
Figure BDA00001867642800011
为了实现上述目的，本发明2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑的制备方法采用如下技术方案：
如权利要求1所述的2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑的制备方法，包括以下步骤：
于干燥的三口烧瓶中加入C mol邻苯二甲酰甘氨酸和D mol硫代氨基脲，再加入E ml三氯氧磷，升温至80℃，搅拌回流至反应完全；然后将反应体系冷却至室温，然后将冷却至室温的反应体系放置于0℃冷水浴中，然后向反应体系中逐滴加入Fml去离子水并搅拌均匀，再将三口烧瓶在油浴下升温至110℃，搅拌回流反应5h，然后将反应体系冷却至室温后，在0℃冷水浴搅拌下用40%氢氧化钠溶液调节反应体系pH值为8，保持反应30min；减压抽滤，用无水乙醇重结晶得到白色固体，即为2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑；其中，C：D：E：F=1:(1.1~1.4)：350：500。
优选的，所述三口烧瓶为带有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶。
优选的，所述回流冷凝管装有尾气接收管。
优选的，邻苯二甲酰甘氨酸、硫代氨基脲和三氯氧磷在80℃搅拌回流反应，通过薄层色谱法进行监测直至原料点消失停止反应。
优选的，所述邻苯二甲酰甘氨酸采用如下方法制备：于干燥的三口烧瓶中加入A mol甘氨酸，B mol邻苯二甲酸酐，升温至140℃，搅拌回流反应30min；反应结束后，将反应混合物趁热倒入100℃热水中，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶，得到邻苯二甲酰甘氨酸；其中A:B=1:(1.1~1.5)。
优选的，C：D：E=1:1.2：350。
优选的，邻苯二甲酰甘氨酸、硫代氨基脲和三氯氧磷在80℃搅拌回流反应3h反应完全。
相对于现有技术，本发明至少具有以下几个优点：该方法操作简单，副产物少，产率高。
【具体实施方式】
本发明2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑的制备方法的反应方程式为：
Figure BDA00001867642800031
下面结合本发明较佳的具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入0.03mol甘氨酸，0.033mol邻苯二甲酸酐，升温至140℃，搅拌回流反应30min。反应结束后，将反应混合物趁热倒入100℃热水中，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶，得到邻苯二甲酰甘氨酸。
第二步：于干燥的三口烧瓶中加入0.02mol邻苯二甲酰甘氨酸和0.022mol硫代氨基脲，再加入7ml三氯氧磷，升温至80℃，搅拌回流反应，反应3h后将反应体系冷却至室温，然后将冷却至室温的反应体系放置于0℃冷水浴中，然后向反应体系中逐滴加入10ml去离子水，边加边搅拌，加完后再将三口烧瓶在油浴下升温至110℃，搅拌回流反应5h，然后将反应体系冷却至室温后，在0℃冷水浴中搅拌下用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节体系pH值为8，保持反应30min；然后减压抽滤，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.56g，即为2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑，产率为80.6%。m.p.:184.5~185.7℃.IR(KBr),v/cm-1:3257,~3077,1671,~1640,1505,~1454,1132,618。
实施例2
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入0.03mol甘氨酸，0.036mol邻苯二甲酸酐，升温至140℃，搅拌回流反应30min。反应结束后，将反应混合物趁热倒入100℃热水中，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶，得到邻苯二甲酰甘氨酸。
第二步：于干燥的三口烧瓶中加入0.02mol邻苯二甲酰甘氨酸和0.024mol硫代氨基脲，再加入7ml三氯氧磷，升温至80℃，搅拌回流反应，反应3h后将反应体系冷却至室温，然后将冷却至室温的反应体系放置于0℃凉水浴中，然后向反应体系中逐滴加入10ml去离子水，边加边搅拌，加完后再将三口烧瓶在油浴下升温至110℃，搅拌回流反应5h，然后将反应体系冷却至室温后，在0℃冷水浴中搅拌下用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节体系pH值为8，保持反应30min；然后减压抽滤，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.75g，即为2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑，产率为85%。
实施例3
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入0.03mol甘氨酸，0.039mol邻苯二甲酸酐，升温至140℃，搅拌回流反应，反应过程需30min。反应结束后，将反应混合物趁热倒入100℃热水中，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶，得到邻苯二甲酰甘氨酸。
第二步：于干燥的三口烧瓶中加入0.02mol邻苯二甲酰甘氨酸和0.026mol硫代氨基脲，再加入7ml三氯氧磷，升温至80℃，搅拌回流反应，反应3h后将反应体系冷却至室温，然后将冷却至室温的反应体系放置于0℃冷水浴中，然后向反应体系中逐滴加入10ml去离子水，边加边搅拌，加完后再将三口烧瓶在油浴下升温至110℃，搅拌回流反应5h，然后将反应体系冷却至室温后，在0℃冷水浴中搅拌下用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节体系pH值为8，保持反应30min；减压抽滤，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.71g，即为2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑，产率为84.2%。
实施例4
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入0.03mol甘氨酸，0.045mol邻苯二甲酸酐，升温至140℃，搅拌回流反应，反应过程需30min。反应结束后，将反应混合物趁热倒入100℃热水中，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶，得到邻苯二甲酰甘氨酸。
第二步：于干燥的三口烧瓶中加入0.02mol邻苯二甲酰甘氨酸和0.028mol硫代氨基脲，再加入7ml三氯氧磷，升温至80℃，搅拌回流反应，反应3h后将反应体系冷却至室温，然后将冷却至室温的反应体系放置于0℃冷水浴中，然后向反应体系中逐滴加入10ml去离子水，边加边搅拌，加完后再将三口烧瓶在油浴下升温至110℃，搅拌回流反应5h，然后将反应体系冷却至室温后，在0℃冷水浴中搅拌下用质量浓度为40%的氢氧化钠溶液调节体系pH值为8，保持反应30min；减压抽滤，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.66g，即为2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑，产率为83%。
本发明提供一种2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法，利用邻苯二甲酸酐、甘氨酸、氨基硫脲为原料，经酯化、酰化、缩合得到目标产物。该制备方法操作简单，副产物少，产率高。目标产物作为1,3,4-噻二唑衍生物，具有潜在的生物活性和药理活性，并且可能用作滑油添加剂。

Claims (8)

1.2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑，其特征在于，其结构式为：
Figure FDA00001867642700011
2.如权利要求1所述的2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
于干燥的三口烧瓶中加入C mol邻苯二甲酰甘氨酸和D mol硫代氨基脲，再加入E ml三氯氧磷，升温至80℃，搅拌回流至反应完全；然后将反应体系冷却至室温，然后将冷却至室温的反应体系放置于0℃冷水浴中，然后向反应体系中逐滴加入Fml去离子水并搅拌均匀，再将三口烧瓶在油浴下升温至110℃，搅拌回流反应5h，然后将反应体系冷却至室温后，在0℃冷水浴搅拌下用40%氢氧化钠溶液调节反应体系pH值为8，保持反应30min；减压抽滤，用无水乙醇重结晶得到白色固体，即为2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑；其中，C：D：E：F=1:(1.1~1.4)：350：500。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三口烧瓶为带有电动搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述回流冷凝管装有尾气接收管。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，邻苯二甲酰甘氨酸、硫代氨基脲和三氯氧磷在80℃搅拌回流反应，通过薄层色谱法进行监测直至原料点消失停止反应。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述邻苯二甲酰甘氨酸采用如下方法制备：于干燥的三口烧瓶中加入A mol甘氨酸，B mol邻苯二甲酸酐，升温至140℃，搅拌回流反应30min；反应结束后，将反应混合物趁热倒入100℃热水中，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶，即得到邻苯二甲酰甘氨酸；其中A:B=1:(1.1~1.5)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，C：D：E=1:1.2：350。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，邻苯二甲酰甘氨酸、硫代氨基脲和三氯氧磷在80℃搅拌回流反应3h反应完全。
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