CN1660824A - 2－取代－5－(3,4,5－三烷氧基苯基)－1,3,4－噻二唑类衍生物及制备方法和生物活性 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物——2－取代－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噻二唑类衍生物及制备方法和生物活性，是由上列通式表示的化合物及其制备方法。通式中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。本发明介绍了以3，4，5－三烷氧基苯甲酰肼、二硫化碳、碱、RX为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N－二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、二甲亚砜为溶剂，以三乙胺、吡啶、吗啉、哌啶、4－(N，N－二甲胺基)吡啶等胺类，及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等无机碱为催化剂，经三步合成2－取代－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噻二唑类衍生物。同时，采用绿色合成工艺，在水溶液中，金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌做催化剂，经三步合成2－取代－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噻二唑类衍生物，仍可保持原有的产率或更高。本发明部分化合物对人体前列腺癌细胞PC3、胃癌细胞BGC－823二种癌细胞有较好的抑制活性，在实验用药浓度为1μmol/L时，药剂处理72h，化合物对PC3细胞的抑制率可达50％。
Description
技术领域
本发明是具有抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑类衍生物及其制备方法。
背景技术
前人已经报道噻二唑类衍生物具有广泛生理活性，这类化合物具有抗癌、抗细菌、抗病毒、抗痉挛、抗真菌等活性(如文献1.Invidiata，F.R.；Grimaudo，S.；Giamman，P.；Giammanco，L.Farmaco.1996，51，793；文献2.Holla，B.S.；Poojary，K.N.；Kallaraya，B.；Gowda，P.V.Farmaco，1996，51，793；文献3.Pandeya，S.N.；Sriram，D.；Nath，G.；De Clercy，E.Arzneim.-Forsch.-Drug Res，2000，50，55；文献4 Todoulou，O.G.；Papadaki-Valiraki，A.；Filippatos，E.C.；Ikeda，S.；De-Clercq，Eur.J.Med.Chem.1994，29，127；文献5.Zou，X.-J.；Jin，G.-Y.；J.Heterocyclic Chem.2001，38，1993)。
没食子酸或焦性没食子酸是从塔拉或五倍子天然产物产生的一类精细化学品，以没食子酸或焦性没食子酸为原料，合成出的异黄酮类衍生物已有一些用作抗癌、抗氧化剂的报道(如文献1.Sopulvcda-Boza，S.；Walizei，G.H.；Rezendo，M.C.；Vasquez，Y.；Mascayano，C.；Mejias，L.SyntheticCommun.2001，31，1933；文献2.Wu，F.-Li.；Wang，J.-Y.；Yan，X.；Hu，W.-X.；Xu，M.Chin.J.Org.Chem.2003，23(sup.pl)，417)，因而受到了人们的广泛关注。
1，3，4-噻二唑及其取代衍生物是一类重要的生理活性物质，具有独特抗真菌、抗病毒、杀虫、除草、植物生长调节、防治水稻白叶枯病、柑橘溃疡病、番茄青枯病等活性，还具有消炎、抗菌、抗肿瘤、驱虫、抗血小板凝聚等功能。例如拜尔公司研究开发的Fluthiamide，先正达公司开发的Fluthiacet-methyl，尤其是后者，药后4-15g/ha的施用期，能完全控制玉米和马铃薯中的阔叶杂草，在杀虫剂方面如用于防治卫生害虫的几噻唑，0.5ppm下，7天内100％杀死亚热带粘虫的幼虫。因此，对具有杀菌活性1，3，4-噻二唑化合物的分子设计、合成方法及其生物活性成为绿色新农药及药物研究的一个热点。
2000年Patil等(Patil R D，Biradar J S.Indian J.Chem.2000，3913，929-935.)报道了32个含吲哚取代基1，2，4-三唑的1，3，4-噻二唑稠双杂环新化合物。采用平板试验法，药液浓度为100μg/mL，供试细菌S.aureus，B.subtilis，S.species，E.coli，供试真菌为A.niger和C.albicans，这些化合物抑菌活性结果表明：部分化合物对S.aureus具有较高抑制活性，而对E.coli均无抑制活性。
2002年张艳等(张艳，刘东，戴朝峰.高等学校化学学报，2002，23(10)：1882-1886.)报道ω-溴-ω-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮与2-取代-5-氨基-1，3，4-噻二唑反应，一步合成得到2-烷基/芳基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-6-苯基-咪唑[2，1-h]-1，3，4-噻二唑，用杯盘培养法测定了所有目标化合物在质量浓度为100μg/mL时对大肠杆菌、枯草杆菌和金黄葡萄杆菌的抑制活性。初步抑菌结果表明，大部分化合物都有一定的抑菌活性，特别是对大肠杆菌和金黄葡萄杆菌表现出明显的活性。同年，张艳等(Zhang Y，Su X W，HuiX P，et.al.Chin.J.Chem.，2002，20：168-173.)报道取代苯胺经七步反应合成2-氨基-5-(1-芳基-5-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑与醋酸酐反应得到目标物。在药剂浓度为100μg/mL，部分化合物表现出抑制B.subhtilis，S.aureus和E.coli活性。
2002年曹克广等(曹克广，王忠卫，赵信岐.北京理工大学学报，2002，22(6)：761-764)报道以葡萄糖基团对三唑并噻二唑的6-位取代基进行结构修饰，设计合成了8个新化合物3-烷基/芳基-6-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)氨基均三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑。用离体平皿法对目标物进行抑菌实验，结果表明部分化合物对黄瓜赤霉、棉花立枯、玉米大斑、苹果黑斑、花生褐斑和小麦赤霉六种植物病害均有不同程度抑制。其中部分化合物在50mg/L药剂浓度下对小麦赤霉病的防效达85％。
2003年Jaquith等(Jaquith J B，Villeneure G， Bendreault A，et al.，WO03051890，2003)报道了一类1，3，4-噻二唑稠杂环类化合物，生物活性测试结果表明，其中两个新化合物对由紫杉醇引起的神经损伤保护作用的IC50分别为7μM和5μM，而对碳酸酐酶CA II抑制的IC50则分别为0.25μM和0.217μM。
2000年陈寒松等(Chen H S，Li Z M，Chin J.Chem.，2000，18(4)：596-602)采用活性拼接法，将吡唑杂环基团引入1，3，4-噻二唑分子中，合成了一系列1，3，4-噻二唑杂环衍生物。在室温下，药剂浓度500mg/L，合成新化合物分别经对黄瓜灰霉病(Botrytis cinere(B.c)、Puccinia tritinia(P.t.)、Sclerstinia sclertioram(S.s))进行杀菌活性测定，其中两个化合物对P.t.，S.s.分别有中等活性抑制活性。
2003年Forooumadi等(Forumadi A，Ashraf-AsKari R，Moshaft M H，Emami S.Pharmazie，2003，58，432-433.)在原有研究工作基础上，合成了N-[5-(5-硝基-2-噻吩)-1，3，4-噻二唑基]-哌嗪基喹啉新化合物。体外抑菌生物活性测试结果表明，目标化合物相比喹啉类化合物对革兰氏阳性菌(Gram-positive)微生物有很强和良好生物活性。部分化合物最低抑制的浓度为0.017g/mL，对Staphylococous aureus和Staphylococius epidermidor有较高的生物活性。所有化合物对革兰氏阴性菌(Gram-negative)无活性。
2000年毛春晖等(毛春晖，卢艳芬，刘伟鹏等.浙江化工，2000，增刊，18-19.)报道以2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑为原料合成了一类新的(取代)芳氧乙酰胺类化合物。对所合成化合物进行了杀虫、除草、杀菌等活性测试，结果发现，新化合物对小麦白粉病菌有不同程度的抑制，其中一个化合物的抑制率达95％以上。
2003年Zamani等(Zamani K，Faghihi K，Mehranjani M S.Pol.J.Pharmacol.，2003，55，1111-1117.)报道了5-吡啶基-1，3，4-噻二唑类化合物合成，最小抑制浓度测试结果表明大部分化合物对革兰氏阳性菌(Gram-positive)和革兰氏阴性菌(Gram-negative)抑制浓度低于3.6mg/ml。当5-位取代基为3-吡啶基的化合物时对Straphylococcus AFIP-p-5283、Escherichia coli、Proteus Vulgaris等17种细菌抑制活性最高，优于2-或4-吡啶基的化合物。
2004年Tijen等(Tijen O，Bilge C M，Fethi S.Turk.J.Chem.，2004，28，461-468.)报道了2-氨基衍生物取代-1，3，4-噻二唑类化合物的合成，生物活性测试结果表明，化合物具有一定的抗伤害活性，在热板法、击尾法、夹尾法等抗伤害试验中，部分新化合物的抗伤害活性均优于对照药剂二吡喃酮和阿斯匹林。
近年来发明者研究小组曾以焦性没食子酸为原料，经傅克酰基化、溴化、1，2，4-三唑或咪唑取代反应、肟化、肟脂化合成了一系列新化合物，结果发现部分化合物有一定杀菌活性。为了拓宽没食子酸衍生物的研究领域，开发新型抗癌药物，利用没食子酸为先导物，衍生设计和合成一类新型含3，4，5-三烷氧基苯基的1，3，4-噻二唑类新化合物，进行抗癌药物和新农药创制研究。
发明内容
以没食子酸为先导物，衍生设计和合成一类新型含3，4，5-三烷氧基苯基1，3，4-噻二唑类化合物，进行新农药和抗癌药物创制研究。其结构通式如下：
式中
R1、R2、R3分别为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基；
R4为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C2-10链烯基亚磺酰基、C2-10链炔基亚磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基、苯基、C1-10苯烷基、C1-10苯氧烷基、苯亚磺酰基、C1-10苯烷基亚磺酰基、苯磺酰基、C1-10苯烷基磺酰基、苯羰基、C1-10苯烷基羰基、C1-10苯羰基烷基、C5-14芳香环基、C5-14芳香环的C1-10烷基、C5-14芳香环的C1-10氧烷基、C5-14芳香环的C1-10亚磺酰基、C5-14芳香环的C1-10磺酰基、C5-14芳香环的C1-10羰烷基、C5-14芳香环的C1-10烷羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10氧烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基亚磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10羰基烷基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基，(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R4为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C2-10链烯基亚磺酰基、C2-10链炔基亚磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R4为苯基、C1-10苯烷基、C1-10苯氧烷基、苯亚磺酰基、C1-10苯烷基亚磺酰基、苯磺酰基、C1-10苯烷基磺酰基、苯羰基、C1-10苯烷基羰基、C1-10苯羰基烷基、C5-14芳香环基、C5-14芳香环的C1-10烷基、C5-14芳香环的C1-10氧烷基、C5-14芳香环的C1-10亚磺酰基、C5-14芳香环的C1-10磺酰基、C5-14芳香环的C1-10羰烷基、C5-14芳香环的C1-10烷羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10氧烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基亚磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10羰基烷基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(5)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R1、R2、R3可分别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R4为苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，或者上述基团的芳烷基、芳氧烷基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳羰烷基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)羟基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基，(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。
以上所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R4为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、2-氯吡啶-5-亚甲基、2，3，4-三甲氧基苯乙酮基、苄基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、乙酰基、丙酰基、肉桂酸酰基、富马酸酰基、马来酸酰基、草酰基、苯甲酰基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基。。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位、本发明内容中，C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘。
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是作为治疗和预防各种良性或恶性肿瘤。其中所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特别是指前列腺癌。
所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
本发明化合物作为活性成分也可用于防治出现在农牧业、林业上的植物病毒、杂草、害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生上的动物害虫。本发明化合物作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂。特别是在作为抗植物病毒剂时本发明化合物对烟草花叶病(TMV)有较好活性。
本发明是以3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、二硫化碳、碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、R4X为原料，经三步合成，合成路线如下：
其中M为碱金属离子(如：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+)、碱土金属离子(如：Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+)、NH4 +离子，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、二甲亚砜，催化剂包括三乙胺、吡啶、吗啉、哌啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠碱性催化剂，或包括金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌的金属催化剂，X为离去基团(如：Cl-、Br-、I-、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基)。
第一步：N-(3，4，5-三烷氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸金属盐的合成
在三口瓶中加入3，4，5-三烷氧基苯甲酰肼、醇、碱，搅拌溶解后，控制温度0-50℃，滴加二硫化碳，升温回流0.5-10h，反应结束后，冷却到室温，抽滤，用甲醇洗涤，重结晶得无色晶体，即为产物N-(3，4，5-三烷氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸金属盐。
本步骤适用于所有上述N-(3，4，5-三烷氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸金属盐的合成。
第二步：2-巯基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
在冰盐浴下，加入酸于三口瓶中，搅拌下分批加入N-(3，4，5-三烷氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸金属盐，控制温度在-10-30℃，待固体全部溶解后，慢慢倒入碎冰中，析出晶体，抽滤，水洗，固体用碱溶液溶解，滤去不溶物，滤液酸化，抽滤，重结晶，得无色针状晶体，即为产物2-巯基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑。
本步骤适用于所有上述2-巯基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成。
第三步：2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取2-巯基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑和R4X分别加入到三口烧瓶中，随后加入丙酮和吡啶，搅拌，在冰浴下滴加三乙胺和丙酮混合液，滴加完毕后，控制温度0-50℃下反应0.5-24h后(用TLC跟踪反应)，脱溶得白色固体，重结晶，抽滤，得产物2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑。
本步骤适用于所有上述2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成。
同时，本发明还考虑绿色化学环保工艺，在第三步，以水为溶剂，以金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌为催化剂，合成2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，仍可保持原有的产率或更高，合成方法如下：
称取2-巯基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑和R4X分别加入到三口烧瓶中，随后加入水，搅拌，然后加入碱的水溶液，最后加金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌催化，TLC跟踪反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(w/w)洗后，再用蒸馏水洗，重结晶得产物2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑。
本步骤适用于所有上述2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成。
通过使用金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌催化，使得在水相中合成了2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，仍可保持原有的产率或更高，对环境污染小，体现了绿色合成工艺的特点。
具体实施方式
实施例一、2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成(化合物编号为a)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成
在100mL三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼6.8g(30mmol)、甲醇80mL、氢氧化钾2g(36mmol)，搅拌溶解后，控制温度25-30℃，15min内，滴加二硫化碳2.3g(30mmol)，升温回流2h，反应结束后，冷却到室温，抽滤，用甲醇洗涤，用甲醇重结晶得无色晶体，即为N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾，产率66.5％，m.p.214-216℃。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
在冰盐浴下，加入10mL浓硫酸于50mL三口瓶中，搅拌下分批加入2g(5.9mmol)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾，控制温度在0-3℃，待固体全部溶解后，再搅拌90分钟，然后慢慢倒入200mL碎冰中，析出晶体，抽滤，水洗，固体用10％氢氧化钠溶液溶解，滤去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，抽滤，用乙醇和二氯甲烷混合溶剂(1∶1，V∶V)重结晶，得无色针状晶体，即为2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率51.2％，m.p.251-252℃。
实施例二、2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成(化合物编号为b)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(35mmol)和2-氯-5-氯甲基吡啶(40mmol)分别加入到100mL三口圆底烧瓶中，随后加入30mL丙酮(重蒸馏，用无水氯化钙干燥)和12mL吡啶，搅拌，在冰浴下滴加4mL三乙胺(重蒸，用氢氧化钾干燥)和20mL丙酮混合液，10分钟滴加完毕，继续反应0.5h，控制温度20-25℃下反应3h后(用TLC跟踪反应)，脱溶得白色固体，用无水乙醇和丙酮混合溶剂重结晶(1∶1，V∶V)，抽滤，得白色晶体，即为产物2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率89.1％，m.p.139-140℃。
实施例三、2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为c)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(35mmol)和2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮(40mmol)分别加入到100mL三口圆底烧瓶中，随后加入30mL丙酮(重蒸馏，用无水氯化钙干燥)和12mL吡啶，搅拌，在冰浴下滴加4mL三乙胺(重蒸，用氢氧化钾干燥)和20mL丙酮混合液，10分钟滴加完毕，继续反应0.5h，控制温度20-25℃下反应3h后(用TLC跟踪反应)，脱溶得白色固体，用无水乙醇和丙酮混合溶剂重结晶(1∶1，V∶V)，抽滤，得白色固体，即为产物2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率67.8％，m.p.183-185℃。
实施例四、2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成(化合物编号为d)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(35mmol)和苄基氯(40mmol)分别加入到100mL三口圆底烧瓶中，随后加入30mL丙酮(重蒸馏，用无水氯化钙干燥)和1 2mL吡啶，搅拌，在冰浴下滴加4mL三乙胺(重蒸，用氢氧化钾干燥)和20mL丙酮混合液，10分钟滴加完毕，继续反应0.5h，控制温度20-25℃下反应3h后(用TLC跟踪反应)，脱溶得白色固体，用无水乙醇和丙酮混合溶剂重结晶(1∶1，V∶V)，抽滤，得白色固体，即为产物2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率96.2％，m.p.100-101℃。
实施例五、2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成(化合物编号为e)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(35mmol)和烯丙基溴(40mmol)分别加入到100mL三口圆底烧瓶中，随后加入30mL丙酮(重蒸馏，用无水氯化钙干燥)和12mL吡啶，搅拌，在冰浴下滴加4mL三乙胺(重蒸，用氢氧化钾干燥)和20mL丙酮混合液，10分钟滴加完毕，继续反应0.5h，控制温度20-25℃下反应3h后(用TLC跟踪反应)，脱溶得白色固体，用无水乙醇和丙酮混合溶剂重结晶(1∶1，V∶V)，抽滤，得白色固体，即为产物2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率94.2％，m.p.52-54℃。
实施例六、2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成(化合物编号为f)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.5克2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(0.0018moL)，0.5克1-溴丙烷(0.0041moL)分别加入到100mL三口圆底烧瓶中，随后加入30mL丙酮(重蒸，用无水氯化钙干燥)和3mL吡啶，并开始搅拌。然后在冰水浴下，滴加1mL三乙胺(重蒸，用氢氧化钾干燥)和20mL丙酮的混合液，大约10分钟滴加完，继续反应2小时后撤去冰水浴，脱溶，用乙醚和无水乙醇混合溶剂(1∶1，V∶V)重结晶得0.1克白色固体，即为产物2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率17.4％，m.p.48-50℃。
实施例七、2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成(化合物编号为g)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.5g(0.0018moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑溶于30mL丙酮(重蒸)，加6mL吡啶，再加入0.25g(0.002moL)氯乙酸乙酯、20mL丙酮(重蒸)、4mL三乙胺(重蒸)。在冰水浴下搅拌反应2h，撤去冰水浴。在室温下继续反应8h，TLC跟踪至反应结束。脱溶得浅褐色固体，用无水乙醇进行重结晶得白色固体0.45g，即为产物2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，产率69.0％，m.p.99-100.5℃。
实施例八、水相中金属铟催化合成2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为b)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.568g(0.002moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑和0.324g(0.002moL)2-氯-5-氯甲基吡啶，加入20mL蒸馏水，室温下搅拌10min，然后加入3mL氢氧化钠水溶液(2.6％，W/W)，最后加2.3mg(0.02mmoL)铟。TLC跟踪至反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(W/W)洗后，再用蒸馏水洗，用无水乙醇进行重结晶得白色针状晶体0.75g，即为产物2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，收率91.6％，m.p.139-140℃。
实施例九、水相中金属铟催化合成2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为c)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.4g(0.0014moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑和0.41g(0.0014moL)2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮，加入20mL蒸馏水，室温下搅拌10min，然后加入3mL氢氧化钠水溶液(2.6％，W/W)，最后加1.6mg(0.014mmoL)铟。TLC跟踪至反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(W/W)洗后，再用蒸馏水洗，用无水乙醇进行重结晶得白色针状晶体，即为产物2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，收率75.2％，m.p.183-185℃。
实施例十、水相中金属铟催化合成2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为d)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.5g(0.0018moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑和0.23g(0.0018moL)氯苄，加入20mL蒸馏水，室温下搅拌10min，然后加入3mL氢氧化钠水溶液(2.6％，W/W)，最后加2.1mg(0.018mmoL)铟(将铟粒用镊子夹扁)。TLC跟踪至反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(W/W)洗后，再用蒸馏水洗，用无水乙醇+丙酮进行重结得白色针状晶体0.65g，即为产物2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，收率98.7％，熔点100-101℃。
实施例十一、水相中金属铟催化合成2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为e)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.4g(0.0014moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑和0.17g(0.0014moL)烯丙基溴，加入20mL蒸馏水，室温下搅拌10min，然后加入3mL氢氧化钠水溶液(2.6％，W/W)，最后加1.6mg(0.014mmoL)铟(将铟粒用镊子夹扁)。TLC跟踪至反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(W/W)洗后，再用蒸馏水洗，用无水乙醇+丙酮进行重结得白色针状晶体，即为产物2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，收率96.8％，熔点52-54℃。
实施例十二、水相中金属铟催化合成2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为f)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.4g(0.0014moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1，3，4-噻二唑和0.17g(0.0014moL)1-溴丙烷，加入20mL蒸馏水，室温下搅拌10min，然后加入3mL氢氧化钠水溶液(2.6％，W/W)，最后加1.6mg(0.014mmoL)铟(将铟粒用镊子夹扁)。TLC跟踪至反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(W/W)洗后，再用蒸馏水洗，用无水乙醇+丙酮进行重结得白色针状晶体，即为产物2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，收率35.9％，熔点48-50℃。
实施例十三、水相中金属铟催化合成2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑(化合物编号为g)
(1)N-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰基肼基二硫代甲酸钾的合成如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑的合成
称取0.4g(0.0014moL)2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，加入20mL蒸馏水，然后加入3mL氢氧化钠水溶液(2.6％，W/W)，室温下搅拌10min，最后加0.17g(0.0014moL)氯乙酸乙酯和20.5mg(0.18mmoL)铟(将铟粒用镊子夹扁)。TLC跟踪至反应结束，有白色固体生成，过滤，固体用5％饱和碳酸钠水溶液(W/W)洗后，再用蒸馏水洗，用无水乙醇进行重结晶得白色片状固体0.39g，即为产物2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑，收率74.8％，熔点99-100.5℃。
利用类似的合成方法，在第一、二步相同的情况下，在第三步选用不同的R4X，在胺类或金属铟等作催化剂的条件下合成的2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑类衍生物如表1所示。部分合成的2-取代-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噻二唑类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表1部分所合成化合物的核磁共振氢谱数据
表2部分所合成化合物的物化性质与元素分析
| Compd. | PhysicalState | m.p./℃ | Yield％ | Elemental analysis(Calcd.，％) | ||
| C | H | N | ||||
| abcdefg | ColorlesscrystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystalWhite crystal | 251-252139-140183-185100-10152-5448-5099-100.5 | 51.289.1(91.6*)67.8(75.2*)96.2(98.7*)94.2(96.8*)17.4(35.9*)69.0(74.8*) | 46.53(46.46)49.88(49.81)53.50(53.60)57.86(57.73)51.64(51.83)51.32(51.51)48.55(48.63) | 4.30(4.25)3.66(3.93)4.88(4.91)4.56(4.84)5.15(4.97)5.45(5.56)4.98(4.90) | 9.61(9.85)9.91(10.25)5.46(5.69)7.45(7.48)8.54(8.63)8.55(8.58)7.38(7.56) |
*为用金属铟催化下得到的产率。
表3部分所合成化合物的IR数据
| Compd. | IR，vmax/cm-1 |
| abcdefg | 3068.75(s，苯环上的6H)，3000.00(s，CH3)，2953.02，1338.60(s，CH2)，1587.42，1506.41，1560.00，1433.11(苯环和噻二唑的弯曲振动)，1242.16，1030.00(CH3O)，1047.00，648.08(SH)，833.25(1，2，3，5-四取代苯)3000.0(CH3)，2937.59，1375(CH2)，1581.63，1560.00，1500.33，1433.11(C＝C+C＝N)，1234.44，1030.00(O-C)，1047.00，650.00(C-S)，837.11(苯环1，2，3，4-取代基)2960.0(CH3)，2937.5，2800.0(CH2)，1654.9(C＝O)，1591.2，1495.0(C＝C)，1236.3(O-CH3)，1047.0，650.0(S-C)，837.1(苯环1，2，3，4-四取代)，798(苯环1，2，3，4-四取代)3030.1(ArH)，1589.2(C＝N)，1505.1，1452.2(C＝C)，1238(N-N＝C)，694(C-S-C)3030.2(ArH)，1584.2(C＝N)，1439(C＝C)，1238.1(N-N＝C)，674(C-S-C)3030(ArH)，1584(C＝N)，1439(C＝C)，1238(N-N＝C)，674(C-S-C)2929(CH3)，1739(C＝C)，1585(C＝N)，1471(C＝C)，840(苯环1，2，3，4-四取代) |
表4部分所合成化合物的13C NMR数据
| Compd. | 13C NMR，δ(CDCl3) |
| abcdeg | 56.180，60.217，103.948，123.947，140.170，153.455，159.948，187.72433.686，56.165，60.217，104.932，124.237，124.504，132.768，140.391，149.311，150.235，153.409，163.695，168.365191.810，168.455，164.111，158.479，154.519，153.596，141.987，140.048，126.492，125.164，123.066，107.286，104.836，60.999，56.321168.338，164.347，153.550，135.840，129.163，128.674，127.850，125.088，104.814，60.938，56.260，38.153168.338，164.347，153.550，135.840，129.163，128.674，127.850，125.088，104.814，60.938，56.260，38.153168.8，167.8，163.6，153.6，140.5，124.9，104.8，62.3，60.9，56.2，35.4，14.0 |
实施例十四、采用MTT方法测定化合物d对前列腺癌细胞株PC3的增殖抑制活性
试验方法
将PC3细胞接种于96孔细胞培养板中，每孔2200个细胞，在37℃、5％CO2、饱和湿度的条件下培养24h，加入含处理因子的1640培养基(200μl/孔)，设空白对照和溶媒对照，每组4个平行，继续培养72h，加入5mg/mLMTT20μL培养4h，于酶标仪上测定OD570值，最后以溶媒对照组作参比计算抑制率。
试验结果
经测试，化合物d在药剂浓度为1μmol/L时对PC3细胞增殖抑制率达到53.30％，表现出较好的抗癌活性。
实施例十五、采用MTT方法测定化合物f对前列腺癌细胞株PC3的增殖抑制活性
试验方法同实施例十四。
试验结果
经测试，化合物f在药剂浓度为1μmol/L时对PC3细胞增殖抑制率达到55.17％，表现出较好的抗癌活性。
实施例十六、采用MTT方法测定化合物d对BGC-823胃癌细胞株的增殖抑制活性
试验方法同实施例十四，仅细胞为BGC-823胃癌细胞株。
试验结果
经测试，化合物d在药剂浓度为10μmol/L时对BGC-823细胞增殖抑制率达到42.06％，表现出较好的抗癌活性。
实施例十七、采用MTT方法测定化合物f对BGC-823胃癌细胞株的增殖抑制测定
试验方法同实施例十四，仅细胞为BGC-823胃癌细胞株。
试验结果
经测试，化合物f在药剂浓度为10μmol/L时对BGC-823细胞增殖抑制率达到46.97％，表现出较好的抗癌活性。
实施例十八、化合物c对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
试验方法
将500mg/L的药剂与等体积的病毒TMV汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，溶剂与病毒TMV汁液混合接种右半叶。3天后记录枯斑数。抑制率的计算公式如下：
试验结果
经测试，化合物c药剂浓度为500ppm时对TMV抑制率为20.9％，表现出一定的抗植物病毒活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (10)
1、通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3分别为C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基；
R4为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10链烯基磺酰基、C2-10链炔基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C2-10链烯基亚磺酰基、C2-10链炔基亚磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10链烯基羰基、C2-10链炔基羰基、苯基、C1-10苯烷基、C1-10苯氧烷基、苯亚磺酰基、C1-10苯烷基亚磺酰基、苯磺酰基、C1-10苯烷基磺酰基、苯羰基、C1-10苯烷基羰基、C1-10苯羰基烷基、C5-14芳香环基、C5-14芳香环的C1-10烷基、C5-14芳香环的C1-10氧烷基、C5-14芳香环的C1-10亚磺酰基、C5-14芳香环的C1-10磺酰基、C5-14芳香环的C1-10羰烷基、C5-14芳香环的C1-10烷羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10氧烷基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基亚磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基磺酰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10烷基羰基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2杂原子的C5-14杂芳环的C1-10羰基烷基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基，(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。
2、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1、R2、R3分别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基。
3、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R4为苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，或者上述基团的芳烷基、芳氧烷基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基磺酰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳羰烷基，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)羟基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基，(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。
4、根据权利要求1-3中的任意一项所述的式(I)化合物通式中R4为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、2-氯吡啶-5-亚甲基、2，3，4-三甲氧基苯乙酮基、苄基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、乙酰基、丙酰基、肉桂酸酰基、富马酸酰基、马来酸酰基、草酰基、苯甲酰基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基。
5、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征是部分合成的化合物如下：
a.2-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
b.2-(2-氯-5-吡啶基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
c.2-[1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮-2-基]硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
d.2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
e.2-烯丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
f.2-丙基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
g.2-(乙氧羰基亚甲基)硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑
6、根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物用作抗肿瘤作用的药物或作为植物抗病毒剂的药物。
7、根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于
其中M为碱金属离子、碱土金属离子、NH4 +离子，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、二甲亚砜，催化剂包括三乙胺、吡啶、吗啉、哌啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠的碱性催化剂，或包括金属镓、铟、铊、镁、铝、锡或锌的金属催化剂，X为离去基团。
8、权利要求7的方法，其中第一步的反应条件为碱金属氢氧化物的醇溶液中控制温度0-50℃，滴加二硫化碳，升温回流0.5-10h；第二步的反应条件为在酸中控制温度在-10-30℃进行反应。
9、权利要求7的方法，其中第三步的反应条件为在冰浴下滴加三乙胺或吡啶，控制温度0-50℃下反应0.5-24h。
10、权利要求7的方法，其中第三步的反应条件为使用金属铟进行催化，控制温度0-50℃下反应0.5-12h。
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