CN103787976A - 1-芳基-3-芳基-1h-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用 - Google Patents

1-芳基-3-芳基-1h-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用，其中，所述衍生物结构通式如式（I）所示，式中R1、R2分别为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基；X为C或者N。本发明还公开了所述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物在制备抑制肺癌A549细胞增殖药物中的应用。实验结果表明，本发明所述的化合物对肺癌A549细胞增殖具有显著地抑制效果，具有良好的抗肿瘤药开发前景。

Description

1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种吡唑羟肟酸类衍生物，尤其涉及一种1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用。
背景技术
肟类化合物具有广泛的生物活性，具有多方面的用途。专利US6391908中报道吲哚肟类衍生物可用于治疗败血性休克；专利US5703096中制备的一系列肟醚化合物可用于预防和治疗高血糖、脂肪肝、高血脂及其他糖尿病并发症；专利CN101250136中报道的肟类化合物可用于非甾体雄性激素受体调节剂，专利US7279600中报道的肟类化合物可用做雌激素受体调节剂；专利CN1763005中描述的肟基靛玉红衍生物可有效地抑制小鼠体内Lewis肺癌细胞生长；专利CN103554080A中制备的一系列肟酯类化合物对烟草花叶病毒（TMV）具有较高的防治效果；专利CN103539768A中描述的苯并呋喃取代的肟醚类化合物是一种有效的杀菌剂，可用作叶面和土壤杀菌剂等。
吡唑类衍生物具有广谱生物活性。抗菌消炎、抗肿瘤、抗病毒、止痛镇静等。吡唑羟肟酸类衍生物整合了具有高效生物活性的肟基团和吡唑环结构，使其具有更广泛的生物活性。1987年，欧洲专利EP0234045报道了一系列具有显著的杀虫杀螨效果的吡唑肟醚类衍生物后，吡唑肟类衍生物的设计及合成成为热点。目前已知的有关吡唑肟类衍生物的专利有FR2737085,US5462961,JP1013086,US4843068,JP3240775,W002494360,EP0390498等，对其活性的研究主要集中在杀菌、杀螨、杀虫、除草等方面。然而，经检索目前尚未见有关1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物及其应用。
本发明所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，其结构通式如式（I）所示：
Figure BDA0000469414530000011
其中，R1、R2分别为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基；X为C或者N。
上述结构式中，所述R1优选氢、4-氯或4-甲氧基；R2优选氢、4-氯、4-硝基或4-叔丁基；X为C或N。
上述结构式中，进一步优选的方式是：R1代表氢、4-氯或4-甲氧基；R2代表氢或4-叔丁基；X为C。
本发明所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，最优选是1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸、1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸或1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸。
上述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物的制备方法是：
将苄基氯与3-取代苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为1:1～1.5的比例加入到极性溶剂中，以2～5摩尔比加入缚酸剂，在回流条件下，反应0.5～5小时；TLC检测终点。反应后的混合液减压浓缩，除去溶剂。加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物。中间产物的合成方法如下述反应式所示：
Figure BDA0000469414530000021
上述得到的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物与盐酸羟胺以摩尔比为1：3～5的比例加入到甲醇/甲醇钠溶剂中，盐酸羟胺与甲醇钠摩尔比为1:10～15。加热回流反应0.5～3小时；反应完毕后，静置冷却，减压抽滤，浓缩，除去溶剂。向浓缩物中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，脱除溶剂，粗品用乙酸乙酯与石油醚重结晶得到目标化合物。合成方法反应式如下：
Figure BDA0000469414530000022
在上述化合物的制备方法中所述的极性溶剂是：乙腈，丙酮，甲醇，乙醇或正丁醇。其中：极性溶剂优选乙腈或乙醇。
在上述化合物的制备方法中所述的缚酸剂是：碳酸钠，碳酸钾，碳酸絶，醋酸钠或吡啶。
其中：缚酸剂优选碳酸钾或醋酸钠。
本发明所述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物在制备抑制肺癌A549细胞增殖药物中的应用。其中，所述衍生物优选是1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸、1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸或1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸。
本发明合成了一系列的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，生物活性测试证实本发明公开的化合物对人肺癌A549细胞具有显著的抑制作用。
具体的，用SRB法测试了所合成的系列化合物对肺癌A549细胞增殖的抑制作用，计算半致死量。
实验结果表明，本发明所述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸衍生物在抑制人肺癌A549细胞增殖中有显著的效果，具备临床应用开发前景。
具体实施方式
实施例1：1-苄基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸（化合物1）的合成
将0.83g盐酸羟胺（6mmol）加入到溶有0.46g钠（20mmol）的15mL甲醇中，氮气保护下室温搅拌1h，而后向体系内加入2mmol的1-苄基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，混合物体系回流反应30min，TLC检测反应进程，反应完全后，旋干溶剂，加入50mL乙酸乙酯与50mL水，分液，有机相用3g无水硫酸钠干燥后，旋干，粗品用10mL乙酸乙酯与20mL石油醚重结晶，得到白色固体0.45g，产品收率为76.7%，熔点为：145-146℃.
红外光谱数据如下：
IR(KBr)ν:3450(OH)cm-1,3332(NH)cm-1,1650(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=5.76(s,2H,-CH2-),7.17-7.21(m,3H,pyrazole-H+ArH),7.26-7.27(m,1H,ArH),7.30-7.35(m,3H,ArH),7.43(t,J=7.54,2H,ArH),7.76(dd,J1=7.16,J2=1.2,2H,ArH),9.31(s,1H,-OH),11.36(s,1H,-NH).
高分辨质谱如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C17H16N3O2:294.1243,测量值294.1260。
实施例2：1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸（化合物2）的合成
Figure BDA0000469414530000041
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得化合物2，产品外观为白色粉末，收率为76.8%，熔点128-129℃。
红外数据如下
IR(KBr)ν:3602(OH)cm-1,3210(NH)cm-1,1661(C=O)cm-1.
核磁数据如下
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=1.24(s,9H,-CH3),5.71(s,2H,-CH2-),7.14-7.16(m,3H,ArH+pyrazole-H),7.32-7.35(m,3H,ArH),7.43(t,J=7.58,2H,ArH),7.75(d,J=7.32,2H,ArH),9.30(s,1H,-OH),11.34(s,1H,-NH).
高分辨质谱如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C21H24N3O2:350.1869,测量值350.1862。
实施例3：1-（4-硝基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸（化合物3）的合成
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-硝基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品3，产品外观为淡黄色粉末，产品收率为43%，熔点为167-168℃。
红外数据如下
IR(KBr)ν:3346(OH)cm-1,3157(NH)cm-1，1665(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=5.90(s,2H,-CH2-),7.24(s,1H,pyrazole-H),7.35(t,J=7.32,1H,ArH),7.40-7.46(m,4H,ArH),7.77(d,J=7.32,2H,ArH),8.20(d,J=8.68,2H,ArH),9.32(s,1H,-OH),11.41(s,1H,-NH).
高分辨数据如下：
HRMS m/z[M+H]+理论值C17H15N4O4:339.1093,测量值339.1082。
实施例:4：1-（(6-氯吡啶-3-基)甲基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸化合物4的合成
Figure BDA0000469414530000051
合成方法参照化合物1的合成，1-（(6-氯吡啶-3-基)甲基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品4，产品外观为白色粉末，收率为49.1%，熔点为185-186℃。
红外数据如下：
IR(KBr)ν:3149(OH+NH)cm-1,1657(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=5.78(s,2H,-CH2-),7.20(s,1H,pyrazole-H),7.35(t,1H,J=7.32,ArH),7.44(t,2H,J=7.58,ArH),7.50(d,1H,J=8.28,pyridine-H),7.69(dd,1H,J1=8.28,J2=2.44,pyridine-H),7.76(d,2H,J=7.52,ArH),8.34(d,1H,J=2.28,pyridine-H),9.34(s,1H,-OH),11.40(s,1H,-NH).
高分辨数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C16H14ClN4O2:329.0805,测量值329.0820。
实施例:5：1-苄基-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物5)的合成
Figure BDA0000469414530000052
合成方法参照化合物1的合成，1-苄基-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品5，产品外观为白色粉末，收率为82%，熔点为174-175℃。
红外数据如下：.
IR(KBr)ν:3250(OH+NH)cm-1,1642(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=5.75(s,2H,-CH2-),7.18-7.21(m,3H,ArH+pyrazole-H),7.26(t,J=7.22,1H,ArH),7.32(t,J=7.18,2H,ArH),7.49(d,J=8.48,2H,ArH),7.77(d,J=8.52,2H,ArH),9.33(s,1H,-OH),11.33(s,1H,-NH).
高分辨数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C17H15ClN3O2:328.0853,测量值328.0854。
实施例6：1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物6)的合成
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品6，产品外观为白色粉末，收率为75%，熔点为101-103℃；
红外数据如下：.
IR(KBr)ν:3623(OH)cm-1,3451(NH)cm-1,1671(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=1.24(s,9H,-CH3),5.70(s,2H,-CH2-),7.15(m,3H,ArH+pyrazole-H),7.33(d,J=8.32,2H,ArH),7.49(d,J=8.52,2H,ArH),7.77(d,J=8.52,2H,ArH),9.33(s,1H,-OH),11.34(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C21H23ClN3O2:384.1479,测量值384.1473。
实施例7：1-（4-硝基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物7)的合成
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-硝基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品7，产品外观为白色粉末，收率为68%，熔点为207-208℃；
红外数据如下：
IR(KBr)ν:3334(OH)cm-1,3147(NH)cm-1,1631(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=5.90(s,2H,-CH2-),7.26(s,1H,pyrazole-H),7.41(d,J=8.80,2H,ArH),7.50(dt,J1=10.88,J2=1.76,2H,ArH),7.78(d,J=8.52,2H,ArH),8.20(dt,J1=8.76,J2=2.08,2H,ArH),9.36(s,1H,-OH),11.44(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C17H14ClN4O4:373.0704,测量值373.0692。
实施例8：1-（(6-氯吡啶-3-基)甲基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物8)的合成
Figure BDA0000469414530000071
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-氯苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品8，产品外观为白色粉末，收率为67%，熔点为218-219℃；
红外数据如下：.
IR(KBr)ν:3155(OH+NH)cm-1,1655(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=5.77(s,2H,-CH2-),7.21(s,1H,pyrazole-H),7.49-7.51(m,3H,ArH+pyridine-H),7.69(dd,J1=8.28,J2=2.48,1H,pyridine-H),7.78(d,J=8.52,2H,ArH),8.34(d,J=2.28,1H,pyridine-H),9.38(s,1H,-OH),11.43(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C16H13Cl2N4O2:363.0416,测量值363.0422。
实施例9：1-苄基-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物9)的合成
Figure BDA0000469414530000072
合成方法参照化合物1的合成，1-苄基-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品9，产品外观为白色粉末，收率为55%，熔点为133-135℃。
红外数据如下：
IR(KBr)ν:3609(OH)cm-1,3302(NH)cm-1,1661(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=3.78(s,3H,-CH3),5.73(s,2H,-CH2-),6.99(d,J=8.8,2H,ArH),7.08(s,1H,pyrazole-H),7.19(d,J=7.00,2H,ArH),7.25(t,J=7.12,1H,ArH),7.31(t,J=7.20,2H,ArH),7.68(d,J=8.76,2H,ArH),9.28(s,1H,-OH),11.31(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C18H18N3O3:324.1348,测量值324.1342。
实施例10：1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物10)的合成
Figure BDA0000469414530000081
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品10，产品外观为白色粉末，收率为81%，熔点为88-89℃。
红外数据如下：
IR(KBr)ν:3312(OH)cm-1,3145(NH)cm-1,1668(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=1.24(s,9H,-CH3),3.78(s,3H,-OCH3),5.68(s,2H,-CH2-),6.97-6.98(m,2H,ArH),6.99-7.00(m,1H,ArH),7.06(s,1H,pyrazole-H),7.14(d,J=8.32,2H,ArH),7.32-7.34(m,2H,ArH),7.66-7.69(m,2H,ArH),9.28(s,1H,-OH),11.31(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C22H26N3O3:380.1974,测量值380.1974。
实施例11：1-（4-硝基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物11)的合成
Figure BDA0000469414530000091
合成方法参照化合物1的合成，1-（4-硝基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品11，产品外观为白色粉末，收率为51%，熔点为173-174℃。
红外数据如下：
IR(KBr)ν:3371(OH)cm-1,3137(NH)cm-1,1683(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=3.78(s,3H,-OCH3),5.88(s,2H,-CH2-),7.00(dt,J1=8.84,J2=2.44,2H,ArH),7.15(s,1H,pyrazole-H),7.39(d,J=8.72,2H,ArH),7.69(dt,J1=8.76,J2=1.60,2H,ArH),8.20(dt,J1=11.08,J2=1.80,2H,ArH),9.31(s,1H,-OH),11.39(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C18H17N4O5:369.1199,测量值369.1212。
实施例12：1-（(6-氯吡啶-3-基)甲基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸(化合物12)的合成
Figure BDA0000469414530000092
合成方法参照化合物1的合成，1-（(6-氯吡啶-3-基)甲基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应制得产品12，产品外观为白色粉末，收率为73%，熔点为209-210℃。
红外数据如下：
IR(KBr)ν:3449(OH)cm-1,3167(NH)cm-1,1649(C=O)cm-1.
核磁数据如下：
1H NMR(DMSO,400M Hz)δ=3.78(s,3H,-OCH3),7.00(d,J=8.8,2H,ArH),7.10(s,1H,pyrazole-H),7.50(d,J=8.24,1H,pyridine-H),7.66-7.69(m,3H,ArH+pyridine-H),8.32(d,J=2.28,1H,pyridine-H),9.33(s,1H,-OH),11.38(s,1H,-NH).
高分辨质谱数据如下：
HRMS:m/z[M+H]+理论值C17H16ClN4O3:359.0911,测量值359.0893。
实施例13：抑制肿瘤细胞A549增殖实验
在30℃和5%CO2和95%空气条件下，以常规方法将肺癌A549细胞在加入10%的牛血清和80U/mL青霉素/链霉素的培养液RPMI-1640中培养，然后植入96孔培养板培养24h，细胞密度为6250个/cm2。应用本发明所述化合物1-12分别以1,5和10μM的浓度处理肺癌A549细胞48h。
测定SRB，计算半致死量。
结果见表1。
表1：化合物1-12抑制肺癌A549细胞的增殖的半致死量（48h）
Figure BDA0000469414530000101

Claims (6)

1.一种1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述衍生物结构通式如式（I）所示：
其中，
R1、R2分别为氢、卤素、烷基、烷氧基或硝基；X为C或N。
2.根据权利要求1所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述R1代表氢、4-氯或4-甲氧基；R2代表氢、4-氯、4-硝基或4-叔丁基；X为C或N。
3.根据权利要求2所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述R1代表氢、4-氯或4-甲氧基；R2代表氢或4-叔丁基；X为C。
4.根据权利要求1所述的1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述衍生物是1-（4-叔丁基苄基）-3-苯基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸、1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸或1-（4-叔丁基苄基）-3-（4-甲氧基苯基）-1H-吡唑-5-甲羟肟酸。
5.权利要求1～4中任意一个1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物在制备抑制肺癌A549细胞增殖药物中的应用。
6.权利要求4所述1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羟肟酸类衍生物在制备抑制肺癌A549细胞增殖药物中的应用。
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