CN106316918B - 氨基酸修饰的双吲哚,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用 - Google Patents

氨基酸修饰的双吲哚,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式I的氨基酸修饰的双吲哚衍生物，即2，2’‑双(1H‑吲哚‑3‑乙酰‑AA‑2‑基)‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)‑甲烷，公开了它们的合成，公开了它们的抗血栓活性，因而本发明公开了它们作为抗血栓抑制剂的临床应用前景。

Description

氨基酸修饰的双吲哚,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的 应用
发明领域
本发明涉及氨基酸修饰的双吲哚衍生物,即2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3- 羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷,涉及它们的合成,涉及它们的抗血栓活性,因而本发明涉及它们作为抗血栓抑制剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解热镇痛作用外，还可以通过抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我们的前期发明披露，通式II的双吲哚衍生物(式中AA为氨基酸残基)在1nml/kg口服剂量下具有抗血栓活性。在急性毒性研究中，发明人发现剂量通式II的双吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的双吲哚衍生物的代谢研究中，发明人发现大鼠的粪便中含较高量通式II的双吲哚衍生物。这些发现使发明人认识到，提高双吲哚衍生物的生物利用度至关重要。经过3年摸索，终于发现将通式II的乙基用3-羟基-4-甲氧基苯基代替，可改善生物利用度。于是，发明人提出来本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I的氨基酸修饰的双吲哚衍生物,即2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(式中AA为L-Leu,L-Pro,Gly,L-Phe, L-Ser,L-Val,L-Thr,L-Glu,L-Lys,L-Ile,L-Asp,L-Trp,L-Ala和L-Tyr残基)。
本发明的第二个内容是提供2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(其中AA为L-Leu,L-Pro,Gly,L-Phe,L-Ser,L-Val,L-Thr,L-Glu,L-Lys,L-Ile, L-Asp,L-Trp,L-Ala和L-Tyr残基)的合成方法，该方法包括：
(1)吲哚乙酸在乙醇中经浓硫酸催化，与异香草醛进行Pictet-Spengler缩合，生成 2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷；
(2)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷在NaOH溶液(4 N)中皂化反应生成2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷；
(3)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷与AA-OBzl偶联得到 2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷；
(4)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷在甲醇溶液中Pd/C催化氢解生成2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷。
本发明的第三个内容是评价2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(其中AA选自L-Leu,L-Pro,Gly,L-Phe,L-Ser,L-Val,L-Thr,L-Glu,L-Lys,L-Ile, L-Asp,L-Trp,L-Ala和L-Tyr残基)的抗栓活性。
附图说明
图1、2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷的合成路线.i) 异香草醛,浓H2SO4,98％乙醇；ii)4N NaOH,丙酮；iii)AA-OBzl,DCC,HOBt,无水THF；iv)Pd/C,甲醇。在3a中AA＝Leu；3b中AA＝Pro；3c中AA＝Gly；3d中AA＝Phe；3e 中AA＝Ser；3f中AA＝Val；3g中AA＝Thr；3h中AA＝Glu；3i中AA＝Lys；3j中AA＝ Ile；3k中AA＝Asp；3l中AA＝Trp；3m中AA＝Ala；3n中AA＝Tyr.在4a中AA＝Leu；4b中AA ＝Pro；4c中AA＝Gly；4d中AA＝Phe；4e中AA＝Ser；4f中AA＝Val；4g中AA＝Thr；4h中 AA＝Glu；4i中AA＝Lys；4j中AA＝Ile；4k中AA＝Asp；4l中AA＝Trp；4m中AA＝Ala；4n中 AA＝Tyr。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(1)
1g(5.71mmol)吲哚-3-乙酸溶于40ml无水乙醇，滴加1ml浓硫酸，活化20min。加500mg(3.29mmol)3-羟基4-甲氧基苯基醛，室温反应6h，减压浓缩至干。柱层析纯化(石油醚/丙酮＝9/1-5/1)，得到870mg(57％)标题化合物，为淡黄色糖浆。ESI/MS (m/e):541[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.40(s,2H),7.55(m,2H),7.34(m, 2H),7.13(m,4H),6.78(m,3H),6.15(m,1H),4.18(m,4H),3.83(s,3H),3.56(m,4H), 1.30(m,6H)。
实施例2制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)
200mg(0.37mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(1)溶于5ml丙酮，4N NaOH调pH＝12。室温反应6h。冰浴下用饱和KHSO4调pH＝7，减压浓缩除去丙酮后，用饱和KHSO4调pH＝2，水层用50ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl洗至中性，无水Na2SO4干燥。减压过滤，滤液减压浓缩至干，得到172mg(98％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e):483[M-H]-；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6):δ＝8.40(s,2H),7.55(m,2H),7.34(m,2H),7.13(m,4H),6.78(m,3H), 6.15(m,1H),3.83(s,3H),3.56(m,4H)。
实施例3制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷 (3a)
冰浴下将968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)用无水THF溶解,先加入567mg(4.20mmol)HOBt,然后加入906mg(4.40 mmol)DCC,搅拌0.5h后加入1729mg(4.40mmol)Leu-OBzl,用NMM调节pH到9，反应8h，TLC板监测(石油醚:丙酮＝1.5:1)反应完全。滤除DCU，反应混合液减压浓缩至干，残留物用150mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，得到的溶液依次用5％ NaHCO3水溶液,饱和NaCl水溶液,5％KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干得到的淡黄色油状物通过硅胶柱柱层析(石油醚:丙酮＝1.5:1)纯化，得到650mg(36％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):891[M+H]+；Mp 112-113℃； δ＝10.90(s,1H),9.89(s,1H),7.49(m,2H),7.38(m,11H),7.11(m,5H),6.75(m,2H),6.61(m,1H),6.19(m,2H),5.98(s,1H),5.62(s,1H),5.27(q, J＝12.3Hz,2H),5.15(s,2H),4.75(m,2H),3.88(s,3H),3.58(q,J＝17.7Hz,2H),3.48 (d,J＝16.2Hz,1H),3.15(d,J＝16.2Hz,1H),1.60(m,4H),1.29(m,2H),0.85(m,12H)。
实施例4制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Pro-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3b)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1062mg(4.40mmol)HCl·Pro-OBzl得到573mg(33％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):859[M+H]+,881[M+Na]+；Mp 116-117℃； δ＝10.52(s,1H),10.27(s,1H),7.38(m,10H),7.01(m, 5H),6.82(m,6H),6.19(s,1H),5.19(m,4H),4.61(m,1H),4.56(m,1H),3.88(s,3H),3.50(m, 8H),2.11(m,8H)。
实施例5制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Gly-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3c)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1483mg(4.40mmol)Tos·Gly-OBzl得到467mg(30％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):779[M+H]+,801[M+Na]+,817[M+K]+；Mp 118-119℃； δ＝9.93(s,2H),7.51(m,2H),7.38(m, 10H),7.11(m,4H),6.83(m,2H),6.74(m,2H),6.62(m,1H),6.38(m,2H),5.99(s,1H),5.70(s, 1H),5.19(s,4H),4.25(dd,J＝6.3,18.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.81(dd,J＝4.8,18.3Hz,2H), 3.51(m,4H)。
实施例6制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Phe-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3d)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1866mg(4.40mmol)Tos·Phe-OBzl得到537mg(28％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):959[M+H]+,981[M+Na]+,997[M+K]+；Mp 115-116℃； δ＝10.57(s,1H),9.66(s,1H),7.46(m, 2H),7.43(m,10H),7.16(m,10H),6.87(m,4H),6.70(m,2H),6.53(m,3H),6.33(m,2H),5.88 (s,1H),5.22(q,J＝12Hz,2H),5.15(q,J＝12Hz,2H),4.98(m,2H),3.88(s,3H),3.61(d,J ＝17.7Hz,1H),3.51(d,J＝17.7Hz,1H),3.42(d,J＝16.2Hz,1H),3.15(m,3H),2.92(d,J＝ 6.3Hz,2H)。
实施例7制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ser-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3e)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1018mg(4.40mmol)HCl·Ser-OBzl得到387mg(23％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):839[M+H]+,861[M+Na]+；Mp 111-112℃； δ＝10.96(d,J＝15.0Hz,2H),8.90(s,1H),8.62(d,J＝9.0Hz,1H),8.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(m,2H),7.34(m,10H),7.23(m,2H),7.01(m,2H),6.92(m,2H),6.78(m,1H),6.59(s,1H),6.45(m,1H),6.17(s,1H),5.12(m,4H),4.48(m,2H),3.72(s,3H),3.61(m,4H),3.45(m,2H),3.34(m,2H)。
实施例8制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Val-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3f)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4- 甲氧基苯基)-甲烷(2)和1667mg(4.40mmol)Tos·Val-OBzl得到178mg(21％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):863[M+H]+,885[M+Na]+；Mp 117-118℃； δ＝11.16(s,1H),10.87(s,1H),8.89(s,1H),8.51(m,2H),7.59(m,2H),7.35(m,10H),7.22(m,2H),6.99(m,4H),6.78(m, 1H),6.61(s,1H),6.47(m,1H),6.18(s,1H),5.12(d,J＝9.0Hz,4H),4.27(m,2H),3.71 (s,3H),3.63(m,2H),3.35(m,2H),2.05(m,2H),0.81(m,12H)。
实施例9制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Thr-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲(3g)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4- 甲氧基苯基)-甲烷(2)和1080mg(4.40mmol)HCl·Thr-OBzl得到334mg(39％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):867[M+H]+,889[M+Na]+,905[M+K]+；Mp 119- 121℃；δ＝9.73(s,1H),9.38 (s,1H),7.53(m,2H),7.35(m,12H),7.21(m,1H),7.11(m,4H),6.70(m,5H),6.08(s, 1H),5.75(s,1H),5.21(d,J＝12.0Hz,2H),5.05(d,J＝12.0Hz,2H),4.62(m,2H),4.28 (m,2H),3.79(s,3H),3.61(m,2H),3.45(m,2H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(d,J＝6.0 Hz,3H)。
实施例10制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Glu(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3h)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1599mg(4.40mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得到538mg(24％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):1103[M+H]+；Mp 97-99℃； δ＝10.43(s,1H),9.71(s,1H),7.49(d,2H),7.31(m,20H),7.22(m,2H),7.09(m,4H),6.68(m,5H),5.98(s,1H),5.79(s,1H),5.20(q, J＝12.0Hz,2H),5.09(s,2H),5.01(q,J＝12.0Hz,2H),4.87(q,J＝12.0Hz,2H),4.72 (m,1H),4.62(m,1H),3.83(s,3H),3.6(q,J＝15.0Hz,2H),3.48(d,J＝15.0Hz,1H), 3.22(d,J＝15.0Hz,1H),2.25(m,6H),1.90(m,2H)。
实施例11制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Lys(Fmoc)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3i)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和2189mg(4.40mmol)Lys(Fmoc)-OBzl得到629mg(22％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):1355[M+Na]+,1371[M+K]+；Mp 106-107℃；δ＝10.64(s,1H),9.79(s,1H),7.75(m,4H),7.55(m,6H),7.35(m,14H),7.20(m,2H),7.09(m,4H),6.71(m,3H),6.44 (m,1H),6.30(m,1H),6.00(s,1H),5.19(m,4H),4.68(m,4H),4.39(m,4H),3.82(m, 3H),3.62(m,2H),3.51(m,1H),3.21(m,1H),2.95(m,4H),1.68(m,6H),1.25(m,4H), 1.02(m,2H)。
实施例12制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ile-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3j)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1133mg(4.40mmol)HCl·Ile-OBzl得到314mg(35％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):891[M+H]+,931[M+Na]+,929[M+K]+；mp 118- 119℃；δ＝10.97(s,1H),9.98 (s,1H),7.49(m,2H),7.38(m,11H),7.12(m,5H),6.79(m,1H),6.72(m,1H),6.61(m, 1H),6.29(m,2H),5.61(s,1H),5.25(m,4H),4.72(m,2H),3.88(s,3H),3.66(q,J＝18.0 Hz,2H),3.49(d,J＝15.0Hz,1H),3.12(d,J＝15.0Hz,1H),1.85(m,2H),1.63(s,1H), 1.35(m,1H),1.05(m,2H),0.87(m,6H),0.73(d,J＝6.0Hz,3H),0.61(m,3H)。
实施例13制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3k)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1377mg(4.40mmol)Asp(OBzl)-OBzl得到659mg(31％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):1075[M+H]+；Mp 95-96℃； δ＝10.29(s,1H),9.89(s,1H),7.45(m,2H),7.28(m,20H),7.09(m,6H),6.85(m,2H),6.73(m,2H),6.62(m,1H),6.00(s,1H),5.62(s,1H),5.13(s,2H),5.10(s,2H),4.99(m,3H),4.89(m,1H),4.78(q,J＝12.0Hz,2H),3.87(s, 3H),3.54(s,2H),3.49(d,J＝18.0Hz,1H),3.24(d,J＝18.0Hz,1H),3.00(m,4H)。
实施例14制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Trp-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷 (3l)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1377mg(4.40mmol)HCl·Trp-OBzl得到613mg(30％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):1037[M+H]+；Mp 120-121℃； δ＝10.55(s,1H),9.49(s,1H),7.49(m,2H),7.39(m,10H),7.30(m,7H),7.10(m,9H),6.71(m,1H),6.62(m,1H),6.51(m,2H),6.39(m, 3H),5.79(s,1H),5.58(s,1H),5.15(m,4H),5.02(m,1H),4.91(m,1H),3.81(s,3H),3.55 (q,J＝15.0Hz,2H),3.32(m,3H),3.09(m,3H)。
实施例15制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ala-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3m)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和948mg(4.40mmol)HCl·Ala-OBzl得到591mg(37％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):807[M+H]+；Mp 113-115℃； δ＝10.57(s,1H),9.76(s,1H),7.51(m,2H),7.38(m,11H),7.12(m,5H),6.75(m,2H),6.61(m,1H),6.35(m,2H),5.99(s,1H),5.64(s,1H),5.25(q,J＝12.0Hz,2H),5.15(m,2H),4.68(m,2H),3.89(s,3H),3.65(q,J＝15.0Hz, 2H),3.49(d,J＝15.0Hz,1H),3.21(d,J＝15.0Hz,1H),1.39(d,J＝9.0Hz,3H),1.35(d, J＝9.0Hz,3H)。
实施例16制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Tyr-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3n)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1353mg(4.40mmol)HCl·Tyr-OBzl得到722mg(37％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e):991[M+H]+；mp 110-111℃； δ＝10.07(s,1H),9.18(s,1H),7.45(m,6H),7.38(m,7H),7.15(m,5H),6.70(m,2H),6.66(m,1H),6.59(m,2H),6.49(m,1H),6.35(m, 2H),6.22(m,1H),5.99(m,4H),5.61(s,1H),5.25(m,4H),4.87(m,2H),3.82(s,3H), 3.58(m,2H),3.20(m,3H),2.85(m,3H)。
实施例17制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4a)
取100mg(0.11mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3a)溶于10ml甲醇中，加20mg Pd/C，通入氢气。待TLC检测(石油醚:丙酮＝1.5:1)原料点消失，减压过滤，滤液减压浓缩得到72mg(90％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e):709[M-H]-；Mp 176-178℃； δ＝12.61(s,1H),11.22(s,1H),10.87(s,1H),8.99(s, 1H),8.41(m,2H),7.59(m,2H),7.24(m,2H),6.99(m,4H),6.80(m,1H),6.61(s,1H), 6.48(m,1H),6.70(s,1H),4.50(s,1H),4.25(m,2H),3.73(s,3H),3.41(m,4H),1.51(m, 6H),0.80(m,12H)。
实施例18制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Pro-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4b)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Pro-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3b)得到65mg(82％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):677[M-H]-；Mp 170-172℃； δ＝12.50(s,1H),10.73(m,2H),8.99(s,1H),7.49(m,2H),7.25 (m,2H),6.99(m,4H),6.88(m,2H),6.51(s,2H),6.02(s,1H),4.22(m,2H),3.72(s,3H), 3.39(m,8H),2.05(m,2H),1.80(m,6H)。
实施例19制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Gly-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4c)
采用实施例17的方法从100mg(0.13mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Gly-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3c)得到68mg(89％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):597[M-H]-；Mp 155-157℃； δ＝11.10(s,1H),10.89(s,2H),8.99(s,1H),8.58(m,2H),7.51(m, 2H),7.25(m,2H),6.95(m,4H),6.71(m,1H),6.68(m,1H),6.60(m,1H),6.00(s,1H), 4.45(m,4H),3.72(s,3H),3.44(m,4H)。
实施例20制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Phe-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4d)
采用实施例17的方法从100mg(0.10mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Phe-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3d)得到70mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):777[M-H]-；Mp 165-167℃； δ＝12.73(s,1H),11.05(s,1H),10.78(s,1H),8.91(s,1H),8.43 (m,2H),7.42(m,1H),7.20(m,13H),6.99(m,2H),6.88(m,2H),6.76(m,1H),6.58(s, 1H),6.40(m,1H),6.08(s,1H),4.46(m,2H),3.71(s,3H),3.28(m,4H),3.02(m,2H), 2.86(m,2H)。
实施例21制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ser-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4e)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ser-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3e)得到68mg(87％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):657[M-H]-；Mp 176-178℃； δ＝11.05(d,J＝4.8Hz,2H),8.91(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H), 8.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(m,2H),7.25(m,2H),5.99(m,4H),6.81(m,1H),6.59(s, 1H),6.46(m,1H),6.19(s,1H),4.33(m,2H),3.72(s,3H),3.60(m,4H),3.41(m,4H)。
实施例22制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Val-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4f)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Val-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3f)得到60mg(76％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):681[M-H]-；Mp 168-169℃； δ＝11.33(s,1H),10.90(s,1H),8.98(s,1H),8.39(m,2H),7.61 (m,2H),7.25(m,2H),6.98(m,4H),6.80(m,1H),6.61(s,1H),6.49(m,1H),6.19(s,1H), 4.21(m,2H),3.72(s,3H),3.38(m,4H),2.03(m,2H),0.83(m,12H)。
实施例23制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Thr-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4g)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Thr-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3g)得到66mg(83％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):685[M-H]-；Mp178-179℃； δ＝11.33(s,1H),11.02(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,2H), 7.65(m,2H),7.25(m,2H),6.99(m,4H),6.80(m,1H),6.61(s,1H),6.45(m,1H),6.20(s, 1H),4.28(m,2H),4.15(m,2H),3.72(s,3H),3.61(m,2H),3.32(m,2H),0.99(m,6H)。
实施例24制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Glu-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4h)
采用实施例17的方法从100mg(0.09mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰- Glu(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3h)得到58mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e):741[M-H]-；Mp 176-178℃； δ＝12.50(s,2H),11.18(s,1H),10.90(s,1H), 8.93(s,1H),8.50(m,2H),7.58(m,2H),7.23(m,2H),5.99(m,4H),6.80(m,1H),6.61(s, 1H),6.48(m,1H),6.15(s,1H),4.25(m,2H),3.72(s,3H),3.38(m,4H),2.26(m,4H), 1.95(m,2H),1.79(m,2H)。
实施例25制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Lys-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4i)
采用实施例17的方法从100mg(0.07mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰- Lys(Fmoc)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3i)得到45mg(87％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e):739[M-H]-；Mp 176-178℃； δ＝12.24(s,1H),10.91(s,1H),8.90(s,1H), 8.49(m,1H),7.61(m,1H),7.39(m,1H),7.26(m,2H),6.99(m,4H),6.82(m,1H),6.59 (s,1H),6.48(m,1H),6.12(s,1H),4.23(m,2H),3.74(s,3H),3.38(m,4H),2.69(m,4H), 1.62(m,6H),1.45(m,4H),1.02(m,2H)。
实施例26制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ile-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4j)
采用实施例17的方法从100mg(0.11mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ile-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3j)得到71mg(89％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):709[M-H]-；Mp 166-168℃； δ＝12.69(s,1H),11.31(s,1H),10.90(s,1H),8.89(s,1H),8.36 (m,2H),7.59(m,2H),7.23(m,2H),6.98(m,4H),6.80(m,1H),6.60(s,1H),6.45(m, 1H),6.19(s,1H),4.23(m,2H),3.72(s,3H),3.61(m,2H),3.31(m,2H),1.74(m,2H), 1.38(m,2H),1.14(m,2H),0.80(s,12H)。
实施例27制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Asp-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4k)
采用实施例17的方法从100mg(0.09mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰 -Asp(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3k)得到55mg(83％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e):713[M-H]-；Mp 176-178℃； δ＝12.71(s,3H),11.08(s,1H),10.95(s,1H), 8.92(s,1H),8.56(m,2H),7.53(m,2H),7.25(m,2H),6.99(m,4H),6.80(m,1H),6.59(s, 1H),6.45(m,1H),6.12(s,1H),4.57(m,2H),3.72(s,3H),3.38(m,2H),3.17(s,2H),2.59 (m,4H)。
实施例28制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Trp-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4l)
采用实施例17的方法从100mg(0.10mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Trp-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3l)得到70mg(85％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):855[M-H]-；Mp 165-168℃； δ＝12.71(s,1H),11.11(s,1H),10.89(m,3H),8.93(s,1H),8.50 (m,2H),7.53(m,2H),7.41(m,1H),7.34(m,2H),7.19(m,4H),7.01(m,7H),6.84(m, 2H),6.71(m,1H),6.59(s,1H),6.39(m,1H),6.08(s,1H),4.51(m,2H),3.67(s,3H),3.38 (m,4H),3.17(s,2H),3.04(m,2H)。
实施例29制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ala-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4m)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ala-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3m)得到66mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):625[M-H]-；Mp 167-169℃； δ＝11.09(s,1H),10.91(s,1H),8.95(s,1H),8.44(d,J＝7.5Hz, 1H),8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(m,2H),7.25(m,2H),6.98(m,4H),6.81(m,1H),6.59 (s,1H),6.47(m,1H),6.13(s,1H),4.21(m,2H),3.72(s,3H),3.41(m,4H),1.22(m,6H)。
实施例30制备2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Tyr-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4n)
采用实施例17的方法从100mg(0.10mmol)2,2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Tyr-OBzl-2- 基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3n)得到70mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。 ESI/MS(m/e):809[M-H]-；Mp 173-175℃； δ＝12.75(s,1H),10.95(s,1H),10.80(m,1H),9.10(m,2H),8.41 (m,2H),7.41(m,1H),7.21(m,3H),6.95(m,8H),6.78(m,1H),6.61(m,5H),6.41(m, 1H),6.08(s,1H),4.36(m,2H),3.71(s,3H),3.38(m,4H),2.92(m,2H),2.75(m,2H)。
实施例31评价4a-n的抗血栓活性
1)聚乙烯管的组装：将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管，定长为10.0cm，分别为右经静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm，血栓线压在颈动脉插管方向，插管前需在管中充满肝素。
2)SD大鼠以0.1nmol/kg剂量4a-n灌胃，30分钟后腹腔注射20％的乌拉坦进行麻醉。仰卧位将大鼠固定于鼠板上，剪开颈部皮肤，分离右颈总动脉及左颈静脉，血管下压线，结扎远心端，静脉靠远心端处剪一小口，进行静脉端插管，注射肝素，系线固定，再用动脉夹夹住动脉近心端，靠近远心端方向剪一小口，进行动脉端结扎，系线固定后松开动脉夹，建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常，若正常从动脉端取出血栓线，在纸上沾干浮血后称量并记录其湿重，大鼠断颈处死。每组大鼠10只，最后进行数据统计并评价化合物活性。以栓重表示化合物的活性。表1的数据表明，4a-n具有优秀的抗血栓活性，有效剂量低达0.1nmol/kg，比发明人先前公开的双吲哚化合物的有效剂量低10倍，获得了显著的技术效果。在这些化合物中，4a-e,h-l,n的有效剂量是阿司匹林的1/1670000。
表1化合物4a-n对SD大鼠栓重的影响
n＝10；a)与生理盐水比p<0.01,与阿司匹林比p>0.05；b)与生理盐水比p<0.01。

Claims (3)

1.通式I的氨基酸修饰的双吲哚衍生物，即2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷，
式中AA为L-Leu，L-Pro，Gly，L-Phe，L-Ser，L-Val，L-Thr，L-Glu，L-Lys，L-Ile，L-Asp，L-Trp，L-Ala和L-Tyr残基。
2.权利要求1的2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷的制备方法，该方法包括：
(1)吲哚乙酸在乙醇中经浓硫酸催化，与异香草醛进行Pictet-Spengler缩合，生成2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷；
(2)2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷在4 NNaOH溶液中皂化反应生成2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷；
(3)2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷与AA-OBzl偶联得到2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-OBzl-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷；
(4)2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-OBzl-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷在甲醇溶液中Pd/C催化氢解生成2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷。
3.权利要求1的2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷在制备抗血栓药物中的应用。
CN201510351797.4A 2015-06-23 2015-06-23 氨基酸修饰的双吲哚,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用 Active CN106316918B (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103450067A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 首都医科大学 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用
CN103539722A (zh) * 2012-07-10 2014-01-29 永光制药有限公司 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用

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