CN106316918A - 氨基酸修饰的双吲哚,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用 - Google Patents
氨基酸修饰的双吲哚,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了通式I的氨基酸修饰的双吲哚衍生物，即2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷，公开了它们的合成，公开了它们的抗血栓活性，因而本发明公开了它们作为抗血栓抑制剂的临床应用前景。
Description
发明领域
本发明涉及氨基酸修饰的双吲哚衍生物，即2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷，涉及它们的合成，涉及它们的抗血栓活性，因而本发明涉及它们作为抗血栓抑制剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解热镇痛作用外，还可以通过抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我们的前期发明披露，通式II的双吲哚衍生物(式中AA为氨基酸残基)在1nml/kg口服剂量下具有抗血栓活性。在急性毒性研究中，发明人发现剂量通式II的双吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的双吲哚衍生物的代谢研究中，发明人发现大鼠的粪便中含较高量通式II的双吲哚衍生物。这些发现使发明人认识到，提高双吲哚衍生物的生物利用度至关重要。经过3年摸索，终于发现将通式II的乙基用3-羟基-4-甲氧基苯基代替，可改善生物利用度。于是，发明人提出来本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I的氨基酸修饰的双吲哚衍生物，即2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(式中AA为L-Leu，L-Pro，Gly，L-Phe，L-Ser，L-Val，L-Thr，L-Glu，L-Lys，L-Ile，L-Asp，L-Trp，L-Ala和L-Tyr残基)。
本发明的第二个内容是提供2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(其中AA为L-Leu，L-Pro，Gly，L-Phe，L-Ser，L-Val，L-Thr，L-Glu，L-Lys，L-Ile，L-Asp，L-Trp，L-Ala和L-Tyr残基)的合成方法，该方法包括：
(1)吲哚乙酸在乙醇中经浓硫酸催化，与异香草醛进行Pictet-Spengler缩合，生成2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷；
(2)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷在NaOH溶液(4N)中皂化反应生成2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷；
(3)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷与AA-OBzl偶联得到2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷；
(4)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷在甲醇溶液中Pd/C催化氢解生成2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷。
本发明的第三个内容是评价2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(其中AA选自L-Leu，L-Pro，Gly，L-Phe，L-Ser，L-Val，L-Thr，L-Glu，L-Lys，L-Ile，L-Asp，L-Trp，L-Ala和L-Tyr残基)的抗栓活性。
附图说明
图1、2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷的合成路线.i)异香草醛，浓H2SO4，98％乙醇；ii)4N NaOH，丙酮；iii)AA-OBzl，DCC，HOBt，无水THF；iv)Pd/C，甲醇；v)AA-OBzl，DCC，HOBt，无水THF；vi)Pd/c，甲醇。在3a中AA＝Leu；3b中AA＝Phe；3c中AA＝Asp；3d中AA＝Ser；3e中AA＝Val；3f中AA＝Thr；3g中AA＝Trp；3h中AA＝Ile；3i中AA＝Asp；3j中AA＝Trp；3k中AA＝Ala；3l中AA＝Tyr.在4a中AA＝Leu；4b中AA＝Phe；4c中AA＝Asp；4d中AA＝Ser；4e中AA＝Val；4f中AA＝Thr；4g中AA＝Trp；4h中AA＝Ile；4i中AA＝Asp；4j中AA＝Trp；4k中AA＝Ala；4l中AA＝Tyr。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(1)
1g(5.71mmol)吲哚-3-乙酸溶于40ml无水乙醇，滴加1ml浓硫酸，活化20min。加500mg(3.29mmol)3-羟基4-甲氧基苯基醛，室温反应6h，减压浓缩至干。柱层析纯化(石油醚/丙酮＝9/1-5/1)，得到870mg(57％)标题化合物，为淡黄色糖浆。ESI/MS(m/e)：541[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.40(s，2H)，7.55(m，2H)，7.34(m，2H)，7.13(m，4H)，6.78(m，3H)，6.15(m，1H)，4.18(m，4H)，3.83(s，3H)，3.56(m，4H)，1.30(m，6H)。
实施例2制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)
200mg(0.37mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(1)溶于5ml丙酮，4N NaOH调pH＝12。室温反应6h。冰浴下用饱和KHSO4调pH＝7，减压浓缩除去丙酮后，用饱和KHSO4调pH＝2，水层用50ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl洗至中性，无水Na2SO4干燥。减压过滤，滤液减压浓缩至干，得到172mg(98％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：483[M-H]-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.40(s，2H)，7.55(m，2H)，7.34(m，2H)，7.13(m，4H)，6.78(m，3H)，6.15(m，1H)，3.83(s，3H)，3.56(m，4H)。
实施例3制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3a)
冰浴下将968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)用无水THF溶解，先加入567mg(4.20mmol)HOBt，然后加入906mg(4.40mmol)DCC，搅拌0.5h后加入1729mg(4.40mmol)Leu-OBzl，用NMM调节pH到9，反应8h，TLC板监测(石油醚∶丙酮＝1.5∶1)反应完全。滤除DCU，反应混合液减压浓缩至干，残留物用150mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液，5％KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤3次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干得到的淡黄色油状物通过硅胶柱柱层析(石油醚∶丙酮＝1.5∶1)纯化，得到650mg(36％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：891[M+H]+；Mp 112-113℃；(c＝0.14，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.90(s，1H)，9.89(s，1H)，7.49(m，2H)，7.38(m，11H)，7.11(m，5H)，6.75(m，2H)，6.61(m，1H)，6.19(m，2H)，5.98(s，1H)，5.62(s，1H)，5.27(q，J＝12.3Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.75(m，2H)，3.88(s，3H)，3.58(q，J＝17.7Hz，2H)，3.48(d，J＝16.2Hz，1H)，3.15(d，J＝16.2Hz，1H)，1.60(m，4H)，1.29(m，2H)，0.85(m，12H)。
实施例4制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Pro-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3b)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1062mg(4.40mmol)HCl·Pro-OBzl得到573mg(33％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：859[M+H]+，881[M+Na]+；Mp 116-117℃；(c＝0.14，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.52(s，1H)，10.27(s，1H)，7.38(m，10H)，7.01(m，5H)，6.82(m，6H)，6.19(s，1H)，5.19(m，4H)，4.61(m，1H)，4.56(m，1H)，3.88(s，3H)，3.50(m，8H)，2.11(m，8H)。
实施例5制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Gly-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3c)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1483mg(4.40mmol)Tos·Gly-OBzl得到467mg(30％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：779[M+H]+，801[M+Na]+，817[M+K]+；Mp118-119℃； (c＝0.15，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.93(s，2H)，7.51(m，2H)，7.38(m，10H)，7.11(m，4H)，6.83(m，2H)，6.74(m，2H)，6.62(m，1H)，6.38(m，2H)，5.99(s，1H)，5.70(s，1H)，5.19(s，4H)，4.25(dd，J＝6.3，18.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.81(dd，J＝4.8，18.3Hz，2H)，3.51(m，4H)。
实施例6制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Phe-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3d)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1866mg(4.40mmol)Tos·Phe-OBzl得到537mg(28％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：959[M+H]+，981[M+Na]+，997[M+K]+；Mp 115-116℃； (c＝0.08，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.57(s，1H)，9.66(s，1H)，7.46(m，2H)，7.43(m，10H)，7.16(m，10H)，6.87(m，4H)，6.70(m，2H)，6.53(m，3H)，6.33(m，2H)，5.88(s，1H)，5.22(q，J＝12Hz，2H)，5.15(q，J＝12Hz，2H)，4.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.61(d，J＝17.7Hz，1H)，3.51(d，J＝17.7Hz，1H)，3.42(d，J＝16.2Hz，1H)，3.15(m，3H)，2.92(d，J＝6.3Hz，2H)。
实施例7制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ser-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3e)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1018mg(4.40mmol)HCl·Ser-OBzl得到387mg(23％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：839[M+H]+，861[M+Na]+；Mp 111-112℃；(c＝0.10，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.96(d，J＝15.0Hz，2H)，8.90(s，1H)，8.62(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，10H)，7.23(m，2H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，6.78(m，1H)，6.59(s，1H)，6.45(m，1H)，6.17(s，1H)，5.12(m，4H)，4.48(m，2H)，3.72(s，3H)，3.61(m，4H)，3.45(m，2H)，3.34(m，2H)。
实施例8制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Val-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3f)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1667mg(4.40mmol)Tos·Val-OBzl得到178mg(21％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：863[M+H]+，885[M+Na]+；Mp 117-118℃； (c＝0.11，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝11.16(s，1H)，10.87(s，1H)，8.89(s，1H)，8.51(m，2H)，7.59(m，2H)，7.35(m，10H)，7.22(m，2H)，6.99(m，4H)，6.78(m，1H)，6.61(s，1H)，6.47(m，1H)，6.18(s，1H)，5.12(d，J＝9.0Hz，4H)，4.27(m，2H)，3.71(s，3H)，3.63(m，2H)，3.35(m，2H)，2.05(m，2H)，0.81(m，12H)。
实施例9制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Thr-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲(3g)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1080mg(4.40mmol)HCl·Thr-OBzl得到334mg(39％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：867[M+H]+，889[M+Na]+，905[M+K]+；Mp 119-121℃；(c＝0.11，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.73(s，1H)，9.38(s，1H)，7.53(m，2H)，7.35(m，12H)，7.21(m，1H)，7.11(m，4H)，6.70(m，5H)，6.08(s，1H)，5.75(s，1H)，5.21(d，J＝12.0Hz，2H)，5.05(d，J＝12.0Hz，2H)，4.62(m，2H)，4.28(m，2H)，3.79(s，3H)，3.61(m，2H)，3.45(m，2H)，1.15(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例10制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Glu(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3h)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1599mg(4.40mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得到538mg(24％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：1103[M+H]+；Mp 97-99℃；(c＝0.08，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.43(s，1H)，9.71(s，1H)，7.49(d，2H)，7.31(m，20H)，7.22(m，2H)，7.09(m，4H)，6.68(m，5H)，5.98(s，1H)，5.79(s，1H)，5.20(q，J＝12.0Hz，2H)，5.09(s，2H)，5.01(q，J＝12.0Hz，2H)，4.87(q，J＝12.0Hz，2H)，4.72(m，1H)，4.62(m，1H)，3.83(s，3H)，3.6(q，J＝15.0Hz，2H)，3.48(d，J＝15.0Hz，1H)，3.22(d，J＝15.0Hz，1H)，2.25(m，6H)，1.90(m，2H)。
实施例11制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Lys(Fmoc)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3i)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和2189mg(4.40mmol)Lys(Fmoc)-OBzl得到629mg(22％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：1355[M+Na]+，1371[M+K]+；Mp 106-107℃；(c 0.08，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.64(s，1H)，9.79(s，1H)，7.75(m，4H)，7.55(m，6H)，7.35(m，14H)，7.20(m，2H)，7.09(m，4H)，6.71(m，3H)，6.44(m，1H)，6.30(m，1H)，6.00(s，1H)，5.19(m，4H)，4.68(m，4H)，4.39(m，4H)，3.82(m，3H)，3.62(m，2H)，3.51(m，1H)，3.21(m，1H)，2.95(m，4H)，1.68(m，6H)，1.25(m，4H)，1.02(m，2H)。
实施例12制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ile-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3j)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1133mg(4.40mmol)HCl·Ile-OBzl得到314mg(35％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：891[M+H]+，931[M+Na]+，929[M+K]+；mp 118-119℃；(c＝0.10，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.97(s，1H)，9.98(s，1H)，7.49(m，2H)，7.38(m，11H)，7.12(m，5H)，6.79(m，1H)，6.72(m，1H)，6.61(m，1H)，6.29(m，2H)，5.61(s，1H)，5.25(m，4H)，4.72(m，2H)，3.88(s，3H)，3.66(q，J＝18.0Hz，2H)，3.49(d，J＝15.0Hz，1H)，3.12(d，J＝15.0Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.63(s，1H)，1.35(m，1H)，1.05(m，2H)，0.87(m，6H)，0.73(d，J＝6.0Hz，3H)，0.61(m，3H)。
实施例13制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3k)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1377mg(4.40mmol)Asp(OBzl)-OBzl得到659mg(31％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：1075[M+H]+；Mp 95-96℃；(c＝0.13，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.29(s，1H)，9.89(s，1H)，7.45(m，2H)，7.28(m，20H)，7.09(m，6H)，6.85(m，2H)，6.73(m，2H)，6.62(m，1H)，6.00(s，1H)，5.62(s，1H)，5.13(s，2H)，5.10(s，2H)，4.99(m，3H)，4.89(m，1H)，4.78(q，J＝12.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.54(s，2H)，3.49(d，J＝18.0Hz，1H)，3.24(d，J＝18.0Hz，1H)，3.00(m，4H)。
实施例14制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Trp-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3l)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1377mg(4.40mmol)HCl·Trp-OBzl得到613mg(30％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：1037[M+H]+；Mp 120-121℃；(c＝0.08，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.55(s，1H)，9.49(s，1H)，7.49(m，2H)，7.39(m，10H)，7.30(m，7H)，7.10(m，9H)，6.71(m，1H)，6.62(m，1H)，6.51(m，2H)，6.39(m，3H)，5.79(s，1H)，5.58(s，1H)，5.15(m，4H)，5.02(m，1H)，4.91(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(q，J＝15.0Hz，2H)，3.32(m，3H)，3.09(m，3H)。
实施例15制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ala-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3m)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和948mg(4.40mmol)HCl·Ala-OBzl得到591mg(37％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：807[M+H]+；Mp 113-115℃；(c＝0.15，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.57(s，1H)，9.76(s，1H)，7.51(m，2H)，7.38(m，11H)，7.12(m，5H)，6.75(m，2H)，6.61(m，1H)，6.35(m，2H)，5.99(s，1H)，5.64(s，1H)，5.25(q，J＝12.0Hz，2H)，5.15(m，2H)，4.68(m，2H)，3.89(s，3H)，3.65(q，J＝15.0Hz，2H)，3.49(d，J＝15.0Hz，1H)，3.21(d，J＝15.0Hz，1H)，1.39(d，J＝9.0Hz，3H)，1.35(d，J＝9.0Hz，3H)。
实施例16制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Tyr-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3n)
采用实施例3的方法从968mg(2mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酸-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(2)和1353mg(4.40mmol)HCl·Tyr-OBzl得到722mg(37％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI/MS(m/e)：991[M+H]+；mp 110-111℃；(c＝0.09，CH3OH).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.07(s，1H)，9.18(s，1H)，7.45(m，6H)，7.38(m，7H)，7.15(m，5H)，6.70(m，2H)，6.66(m，1H)，6.59(m，2H)，6.49(m，1H)，6.35(m，2H)，6.22(m，1H)，5.99(m，4H)，5.61(s，1H)，5.25(m，4H)，4.87(m，2H)，3.82(s，3H)，3.58(m，2H)，3.20(m，3H)，2.85(m，3H)。
实施例17制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4a)
取100mg(0.11mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3a)溶于10ml甲醇中，加20mg Pd/C，通入氢气。待TLC检测(石油醚∶丙酮＝1.5∶1)原料点消失，减压过滤，滤液减压浓缩得到72mg(90％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：709[M-H]-；Mp 176-178℃；(c＝0.09，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.61(s，1H)，11.22(s，1H)，10.87(s，1H)，8.99(s，1H)，8.41(m，2H)，7.59(m，2H)，7.24(m，2H)，6.99(m，4H)，6.80(m，1H)，6.61(s，1H)，6.48(m，1H)，6.70(s，1H)，4.50(s，1H)，4.25(m，2H)，3.73(s，3H)，3.41(m，4H)，1.51(m，6H)，0.80(m，12H)。
实施例18制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Pro-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4b)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Pro-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3b)得到65mg(82％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：677[M-H]-；Mp 170-172℃；(c＝0.12，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.50(s，1H)，10.73(m，2H)，8.99(s，1H)，7.49(m，2H)，7.25(m，2H)，6.99(m，4H)，6.88(m，2H)，6.51(s，2H)，6.02(s，1H)，4.22(m，2H)，3.72(s，3H)，3.39(m，8H)，2.05(m，2H)，1.80(m，6H)。
实施例19制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Gly-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4c)
采用实施例17的方法从100mg(0.13mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Gly-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3c)得到68mg(89％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：597[M-H]-；Mp 155-157℃；(c 0.14，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.10(s，1H)，10.89(s，2H)，8.99(s，1H)，8.58(m，2H)，7.51(m，2H)，7.25(m，2H)，6.95(m，4H)，6.71(m，1H)，6.68(m，1H)，6.60(m，1H)，6.00(s，1H)，4.45(m，4H)，3.72(s，3H)，3.44(m，4H)。
实施例20制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Phe-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4d)
采用实施例17的方法从100mg(0.10mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Phe-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3d)得到70mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：777[M-H]-；Mp 165-167℃；(c＝0.11，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.73(s，1H)，11.05(s，1H)，10.78(s，1H)，8.91(s，1H)，8.43(m，2H)，7.42(m，1H)，7.20(m，13H)，6.99(m，2H)，6.88(m，2H)，6.76(m，1H)，6.58(s，1H)，6.40(m，1H)，6.08(s，1H)，4.46(m，2H)，3.71(s，3H)，3.28(m，4H)，3.02(m，2H)，2.86(m，2H)。
实施例21制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ser-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4e)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ser-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3e)得到68mg(87％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：657[M-H]-；Mp 176-178℃；(c＝0.08，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.05(d，J＝4.8Hz，2H)，8.91(s，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.25(m，2H)，5.99(m，4H)，6.81(m，1H)，6.59(s，1H)，6.46(m，1H)，6.19(s，1H)，4.33(m，2H)，3.72(s，3H)，3.60(m，4H)，3.41(m，4H)。
实施例22制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Val-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4f)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Val-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3f)得到60mg(76％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：681[M-H]-；Mp 168-169℃；(c＝0.09，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.33(s，1H)，10.90(s，1H)，8.98(s，1H)，8.39(m，2H)，7.61(m，2H)，7.25(m，2H)，6.98(m，4H)，6.80(m，1H)，6.61(s，1H)，6.49(m，1H)，6.19(s，1H)，4.21(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38(m，4H)，2.03(m，2H)，0.83(m，12H)。
实施例23制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Thr-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4g)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Thr-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3g)得到66mg(83％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：685[M-H]-；Mp178-179℃；(c 0.07，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.33(s，1H)，11.02(s，1H)，8.93(s，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.25(m，2H)，6.99(m，4H)，6.80(m，1H)，6.61(s，1H)，6.45(m，1H)，6.20(s，1H)，4.28(m，2H)，4.15(m，2H)，3.72(s，3H)，3.61(m，2H)，3.32(m，2H)，0.99(m，6H)。
实施例24制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Glu-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4h)
采用实施例17的方法从100mg(0.09mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Glu(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3h)得到58mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：741[M-H]-；Mp 176-178℃；(c＝0.10，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.50(s，2H)，11.18(s，1H)，10.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.50(m，2H)，7.58(m，2H)，7.23(m，2H)，5.99(m，4H)，6.80(m，1H)，6.61(s，1H)，6.48(m，1H)，6.15(s，1H)，4.25(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38(m，4H)，2.26(m，4H)，1.95(m，2H)，1.79(m，2H)。
实施例25制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Lys-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4i)
采用实施例17的方法从100mg(0.07mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Lys(Fmoc)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3i)得到45mg(87％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：739[M-H]-；Mp 176-178℃；(c＝0.16，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.24(s，1H)，10.91(s，1H)，8.90(s，1H)，8.49(m，1H)，7.61(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，2H)，6.99(m，4H)，6.82(m，1H)，6.59(s，1H)，6.48(m，1H)，6.12(s，1H)，4.23(m，2H)，3.74(s，3H)，3.38(m，4H)，2.69(m，4H)，1.62(m，6H)，1.45(m，4H)，1.02(m，2H)。
实施例26制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ile-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4j)
采用实施例17的方法从100mg(0.11mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ile-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3j)得到71mg(89％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：709[M-H]-；Mp 166-168℃；(c＝0.09，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.69(s，1H)，11.31(s，1H)，10.90(s，1H)，8.89(s，1H)，8.36(m，2H)，7.59(m，2H)，7.23(m，2H)，6.98(m，4H)，6.80(m，1H)，6.60(s，1H)，6.45(m，1H)，6.19(s，1H)，4.23(m，2H)，3.72(s，3H)，3.61(m，2H)，3.31(m，2H)，1.74(m，2H)，1.38(m，2H)，1.14(m，2H)，0.80(s，12H)。
实施例27制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Asp-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4k)
采用实施例17的方法从100mg(0.09mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3k)得到55mg(83％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：713[M-H]-；Mp 176-178℃；(c＝0.09，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.71(s，3H)，11.08(s，1H)，10.95(s，1H)，8.92(s，1H)，8.56(m，2H)，7.53(m，2H)，7.25(m，2H)，6.99(m，4H)，6.80(m，1H)，6.59(s，1H)，6.45(m，1H)，6.12(s，1H)，4.57(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38(m，2H)，3.17(s，2H)，2.59(m，4H)。
实施例28制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Trp-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4l)
采用实施例17的方法从100mg(0.10mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Trp-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3l)得到70mg(85％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：855[M-H]-；Mp 165-168℃；(c＝0.09，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.71(s，1H)，11.11(s，1H)，10.89(m，3H)，8.93(s，1H)，8.50(m，2H)，7.53(m，2H)，7.41(m，1H)，7.34(m，2H)，7.19(m，4H)，7.01(m，7H)，6.84(m，2H)，6.71(m，1H)，6.59(s，1H)，6.39(m，1H)，6.08(s，1H)，4.51(m，2H)，3.67(s，3H)，3.38(m，4H)，3.17(s，2H)，3.04(m，2H)。
实施例29制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ala-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(4m)
采用实施例17的方法从100mg(0.12mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Ala-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3m)得到66mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：625[M-H]-；Mp 167-169℃；(c＝0.07，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.09(s，1H)，10.91(s，1H)，8.95(s，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，8.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.25(m，2H)，6.98(m，4H)，6.81(m，1H)，6.59(s，1H)，6.47(m，1H)，6.13(s，1H)，4.21(m，2H)，3.72(s，3H)，3.41(m，4H)，1.22(m，6H)。
实施例30制备2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Tyr-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3n)
采用实施例17的方法从100mg(0.10mmol)2，2’-双(1H-吲哚-3-乙酰-Tyr-OBzl-2-基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-甲烷(3n)得到70mg(86％)标题化合物，为紫色粉末。ESI/MS(m/e)：809[M-H]-；Mp 173-175℃；(c＝0.07，CH3OH).1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.75(s，1H)，10.95(s，1H)，10.80(m，1H)，9.10(m，2H)，8.41(m，2H)，7.41(m，1H)，7.21(m，3H)，6.95(m，8H)，6.78(m，1H)，6.61(m，5H)，6.41(m，1H)，6.08(s，1H)，4.36(m，2H)，3.71(s，3H)，3.38(m，4H)，2.92(m，2H)，2.75(m，2H)。
实施例31评价4a-n的抗血栓活性
1)聚乙烯管的组装：将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管，定长为10.0cm，分别为右经静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm，血栓线压在颈动脉插管方向，插管前需在管中充满肝素。
2)SD大鼠以0.1nmol/kg剂量4a-n灌胃，30分钟后腹腔注射20％的乌拉坦进行麻醉。仰卧位将大鼠固定于鼠板上，剪开颈部皮肤，分离右颈总动脉及左颈静脉，血管下压线，结扎远心端，静脉靠远心端处剪一小口，进行静脉端插管，注射肝素，系线固定，再用动脉夹夹住动脉近心端，靠近远心端方向剪一小口，进行动脉端结扎，系线固定后松开动脉夹，建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常，若正常从动脉端取出血栓线，在纸上沾干浮血后称量并记录其湿重，大鼠断颈处死。每组大鼠10只，最后进行数据统计并评价化合物活性。以栓重表示化合物的活性。表1的数据表明，4a-n具有优秀的抗血栓活性，有效剂量低达0.1nmol/kg，比发明人先前公开的双吲哚化合物的有效剂量低10倍，获得了显著的技术效果。在这些化合物中，4a-e，h-l，n的有效剂量是阿司匹林的1/1670000。
表1化合物4a-n对SD大鼠栓重的影响
n＝10；a)与生理盐水比p＜0.01，与阿司匹林比p＞0.05；b)与生理盐水比p＜0.01。
Claims (3)
1.通式I的氨基酸修饰的双吲哚衍生物，即2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷，式中AA为L-Leu，L-Pro，Gly，L-Phe，L-Ser，L-Val，L-Thr，L-Glu，L-Lys，L-Ile，L-Asp，L-Trp，L-Ala和L-Tyr残基
2.权利要求1的2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷的制备方法，该方法包括：
(1)吲哚乙酸在乙醇中经浓硫酸催化，与异香草醛进行Pictet-Spengler缩合，生成2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷；
(2)2，2’双-1H-吲哚-3-乙酸乙酯-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷在4NNaOH溶液中皂化反应生成2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷；
(3)2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酸-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷与AA-OBzl偶联得到2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-OBzl-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷；
(4)2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-Leu-OBzl-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷在甲醇溶液中Pd/C催化氢解生成2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷。
3.权利要求1的2，2’-双-1H-吲哚-3-乙酰-AA-2-基-3-羟基-4-甲氧基苯基-甲烷在制备抗血栓药物中的应用。
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