CN103450330B - 二羟基四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸、其合成、抗血栓作用和应用 - Google Patents
二羟基四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸、其合成、抗血栓作用和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸(式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Val，L-Leu，L-Ile，L-Trp，L-Ser，L-Thr，L-Tyr，L-Lys，L-Pro，L-Asp，L-Arg和L-Glu残基)，本发明提供了它们的制备方法，进一步提供了它们在大鼠颈动静脉旁路插管抗栓模型上的抗血栓作用。因而本发明提供的通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸具有作为临床抗血栓剂的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸(式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Val，L-Leu，L-Ile，L-Trp，L-Ser，L-Thr，L-Tyr，L-Lys，L-Pro，L-Asp，L-Arg和L-Glu残基)，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们在大鼠颈动静脉旁路插管抗栓模型上的抗血栓作用。因而本发明涉及通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸具有作为临床抗血栓剂的应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血栓性疾病的发病率居各种疾病之首，近年有渐增趋势，严重威胁人类健康。血栓性疾病的药物治疗是血栓治疗的重点和热点。目前临床应用的抗血栓药物存在许多局限性，寻找安全有效的抗血栓新药是药物研究的热点之一。
已有文献公开，将L-氨基酸引入3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的3位，能够增强四氢异喹啉的抗血小板聚集活性。去甲乌药碱是从番荔枝分离到的四氢异喹类似物。去甲乌药碱及类似物可以抑制肾上腺素和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集。去甲乌药碱及类似物的共有结构均是6位和7位含有酚羟基的四氢异喹。基于以上理论，发明人曾在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的6位和7位引入酚羟基，在3位引入氨基酸达到了增强抗血栓活性的目标。在后来的研究中，发明人发现，在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的6位和7位引入酚羟基，在3位引入氨基酸，再在1位引入两个甲基，可以进一步增强抗血栓活性。按照这种认识，本发明建立了6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的合成工艺、制备了新的6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸，并评价了它们的抗血栓活性。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸。
本发明的第二个内容是提供本通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的制备方法，该方法包括：
1)在三氟醋酸(TFA)和无水硫酸镁存在下3，4-二羟基-L-苯丙氨酸与丙酮发生Pictet-Spengler缩合，生成6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-羧酸；
2)在DCC和HOBt存在下6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-羧酸在无水DMF中与氨基酸苄酯Bzl缩合为6，7-羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯；
3)在甲醇中将6，7-羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯氢解为6，7-羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸。
本发明的第三个内容是评价通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的体外抗血小板聚集活性和体内抗血栓活性。
本发明的第四个内容是阐明通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸在制备抗血栓剂中的用途。
附图说明
图16，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的合成路线图.i)Acetone，TFA，MgSO4；ii)DCC，HOBt，NMM；iii)Pd/C，H2.
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
将5.0g(25mmol)3，4-二羟基-L-苯丙氨酸用250ml丙酮溶解。向得到的溶液中加入6.0g(30mmol)烘干过的无水硫酸镁。搅拌30分钟后，冰浴下加入25ml三氟醋酸。反应化合物然后室温搅拌96h，TLC(二氯甲烷/甲醇，1∶1)显示3，4-二羟基-L-苯丙氨酸消失。反应混合物过滤，滤除硫酸镁固体。滤液于水泵上减压浓缩，除去丙酮以及三氟醋酸，残留物为糖浆状液体后用丙酮溶解继续减压浓缩，反复3次。残留物加入200ml无水乙醚，大量无色固体析出，减压过滤得到5.8g(？？％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)238[M+H]+。
实施例2制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ala-OBzl(2a)
将616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸用3ml无水DMF溶解。向得到的溶液中加入324mg(2.4mmol)N-羟基苯并三氮唑。10分钟后，冰浴下加入500mg(2.2mmol)二环己基羰二亚胺与5ml无水DMF的溶液，得到反应液(I)。把702mg(2mmol)Tos·Ala-OBzl溶于5ml无水DMF并搅拌30分钟，得到反应液(II)。冰浴下将反应液(II)加入反应液(I)中，然后室温搅拌12h，TLC(二氯甲烷/甲醇，6∶1)示Tos·Ala-OBzl消失。反应混合物过滤，滤除二环己基脲。滤液室温吹除DMF。残留物用50ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，残留物经柱层析纯化，得到300mg(29％)标题合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：399[M+H]+。
实施例3制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Gly-OBzl(2b)
按照实施例2的方法，616mg(2.6mmol)3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和674mg(2mmol)Tos·Gly-OBzl制得250mg(25％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)85[M+H]+。
实施例4制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Phe-OBzl(2c)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和854mg(2mmol)Tos·Phe-OBzl制得310mg(25％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)75[M+H]+。
实施例5制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Val-OBzl(2d)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和760mg(2mmol)Tos·Val-OBzl制得340mg(31％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)427[M+H]+。
实施例6制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Leu-OBzl(2e)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和800mg(2mmol)Tos·Leu-OBzl制得330mg(28％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)441[M+H]+。
实施例7制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ile-OBzl(2f)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和795mg(2mmol)Tos·Ile-OBzl制得300mg(26％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)441[M+H]+。
实施例8制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Trp-OBzl(2g)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和661mg(2mmol)HCl·Trp-OBzl制得330mg(25％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)514[M+H]+。
实施例9制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ser(Bzl)-OBzl(2h)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和643mg(2mmol)HCl·Ser(Bzl)-OBzl制得310mg(31％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)505[M+H]+。
实施例10制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Thr-OBzl(2i)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和491mg(2mmol)HCl·Thr-OBzl制得210mg(19％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)429[M+H]+。
实施例11制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Tyr-OBzl(2j)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和886mg(2mmol)Tos·Tyr-OBzl制得4.94g(52％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)491[M+H]+。
实施例12制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Pro-OBzl(2l)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和786mg(2mmol)Tos·Pro-OBzl制得205mg(24％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)425[M+H]+。
实施例13制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Lys(Z)-OBzl(2k)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和813mg(2mmol)HCl·Lys(Z)-OBzl制得350mg(30％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)590[M+H]+。
实施例14制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Asp(OBzl)-OBzl(2m)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和970mg(2mmol)Tos·Asp(OBzl)-OBzl制得350mg(33％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)533[M+H]+。
实施例15制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Arg(NO2)-OBzl(2n)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和962mg(2mmol)Tos·Arg(NO2)-OBzl制得280mg(26％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)529[M+H]+。
实施例16制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Glu(OBzl)-OBzl(2o)
按照实施例2的方法由616mg(2.6mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和998mg(2mmol)Tos·Glu(OBzl)-OBzl制得360mg(33％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)547[M+H]+。
实施例17制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ala(3a)
将100mg(0.25mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ala-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ala-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得70mg(91％)标题化合物，为无色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.17(m，1H)，3.70(dd，J＝3.9，11.4Hz，1H)，2.76(dd，J＝11.7，15.3Hz，1H)，2.62(m，1H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)，1.29(d，J＝7.2，3H)；ESI-MS(m/e)：309[M+H]+.ChemicalFormula：C15H20N2O5，ExactMass：308.14，ElementalAnalysis：C，58.43；H，6.54；N，9.09；O，25.95。
实施例18制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Gly(3b)
将100mg(0.26mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Gly-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-Gly-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得65mg(88％)标题化合物，为无色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.13(d，J＝6.9Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.44(s，1H)，4.14(m，2H)，3.70(m，1H)，2.77(m，1H)，2.63(m，1H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)；ESI-MS(m/e)：295[M+H]+.ChemicalFormula：C14H18N2O5，ExactMass：294.12，ElementalAnalysis：C，57.13；H，6.16；N，9.52；O，27.18。
实施例19制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Phe(3c)
将100mg(0.22mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Phe-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Phe-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得75mg(88％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(m，5H)，6.54(s，1H)，6.37(s，1H)，4.43(m，2H)，3.66(dd，J＝3.9，11.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.1，13.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝7.5，13.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝3.9，15.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)；ESI-MS(m/e)：385[M+H]+.ChemicalFormula：C21H24N2O5，ExactMass：384.17，ElementalAnalysis：C，65.61；H，6.29；N，7.29；O，20.81。
实施例20制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Val(3d)
将100mg(0.23mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Val-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Val-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得70mg(89％)标题化合物，为无色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.05(d，J＝8，7Hz，1H)，7.20(m，5H)，6.62(s，1H)，6.46(s，1H)，4.14(d，J＝5.1Hz，1H)，3.84(dd，J＝3.9，11.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝3.9，15.9Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.09(m，1H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)，0.89(m，6H)；ESI-MS(m/e)：337[M+H]+.ChemicalFormula：C17H24N2O5，ExactMass：336.17，ElementalAnalysis：C，60.70；H，7.19；N，8.33；O，23.78。
实施例21制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Leu(3e)
将100mg(0.23mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Leu-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Leu-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得71mg(88％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.58(d，J＝7.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.54(s，1H)，4.16(m，2H)，3.72(m，1H)，2.78(m，1H)，2.63(m，1H)，1.70(m，3H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)，0.93(m，6H)；ESI-MS(m/e)：351[M+H]+.ChemicalFormula：C18H26N2O5，ExactMass：350.18，ElementalAnalysis：C，61.70；H，7.48；N，7.99；O，22.83。
实施例22制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ile(3f)
将100mg(0.25mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L--Ile-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ile-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得70mg(90.5％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.54(s，1H)，4.28(m，2H)，3.70(m，1H)，3.05(m，1H)，2.91(m，1H)，1.90(m，1H)，1.63(s，3H)，1.49(s，3H)，1.25(m，2H)，0.90(m，6H)；ESI-MS(m/e)：351[M+H]+.ChemicalFormula：C18H26N2O5，ExactMass：350.18，ElementalAnalysis：C，61.70；H，7.48；N，7.99；O，22.83。
实施例23制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Trp(3g)
将100mg(0.19mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Trp-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Trp-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得72mg(88％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)，657(s，1H)，6.42(s，1H)，4.49(m，1H)，3.58(dd，J＝3.6，11.4，1H)，3.05(m，3H)，2.73(m，1H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，2H)，0.90(m，6H)；ESI-MS(m/e)：424[M+H]+ChemicalFormula：C23H25N3O5，ExactMass：423.18，ElementalAnalysis：C，65.24；H，5.95；N，9.92；O，18.89。
实施例24制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ser(3h)
将100mg(0.20mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ser(Bzl)-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Ser(Bzl)-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得55mg(85％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.22(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60(dd，J＝4.2，10.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝3.6，15.9Hz，1H)，2.64(m，1H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)；ESI-MS(m/e)：325[M+H]+.ChemicalFormula：C15H20N2O5，ExactMass：324.13，ElementalAnalysis：C，55.55；H，6.22；N，8.64；O，29.60。
实施例25制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Thr(3i)
将100mg(0.23mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Thr-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Thr-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得70mg(89％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.46(s，1H)，4.09(d，J＝5.4，1H)，3.84(m，1H)，3.81(m，1H)，2.85(dd，J＝5.7，18Hz，1H)，2.66(m，1H)，1.45(s，3H)，1.35(s，3H)，1.03(d，J＝6Hz，3H)；ESI-MS(m/e)：339[M+H]+.ChemicalFormula：C16H22N2O5，ExactMass：338.15，ElementalAnalysis：C，56.80；H，6.55；N，8.28；O，28.37。
实施例26制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Tyr(3j)
将100mg(0.19mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Tyr-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Tyr-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得67mg(88％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.00(s，1H)，6.67(s，1H)，6.64(s，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.36(m，1H)，3.74(m，1H)，2.97(dd，J＝5.1，13.8Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.63(m，1H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)；ESI-MS(m/e)：401[M+H]+.ChemicalFormula：C21H24N2O6，ExactMass：400.16，ElementalAnalysis：C，62.99；H，6.04；N，7.00；O，23.97。
实施例27制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Lys(3k)
将100mg(0.17mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Lys(Z)-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Lys(Z)-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得51mg(80％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.42(s，1H)，3.93(m，1H)，3.50(m，1H)，2.71(m，3H)，2.52(m，1H)，2.63(m，1H)，1.54(m，7H)，1.36(s，3H)，1.26(s，3H)；ESI-MS(m/e)：401[M+H]+.ChemicalFormula：C18H27N3O6，ExactMass：365.26，ElementalAnalysis：C，59.16；H，7.45；N，11.50；O，21.89。
实施例28制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Pro(3l)
将100mg(0.23mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Pro-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Pro-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得70mg(91％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.46(s，1H)，4.25(m，1H)，3.91(m，1H)，3.45(m，2H)，3.05(m，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)；ESI-MS(m/e)：335[M+H]+.ChemicalFormula：C17H22N2O5，ExactMass：366.14，ElementalAnalysis：C，61.07；H，6.63；N，8.38；O，23.92。
实施例29制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Asp(3m)
将100mg(0.19mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Asp(OBzl)-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Asp(OBzl)-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得58mg(86％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.45(s，1H)，4.34(m，1H)，4.12(m，1H)，2.95(dd，J＝4.2，16.2Hz，1H)，2.64(m，1H)，1.55(s，3H)，1.44(s，3H)；ESI-MS(m/e)：353[M+H]+.ChemicalFormula：C16H20N2O7，ExactMass：352.13，ElementalAnalysis：C，54.54；H，5.72；N，7.95；O，31.79。
实施例30制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Arg(3n)
将100mg(0.19mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Arg(NO2)-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Arg(NO2)-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得60mg(81％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝9.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.66(s，1H)，4.23(m，1H)，3.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.40(m，2H)，1.80(m，4H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)；ESI-MS(m/e)：367[M+H]+.ChemicalFormula：C18H27N5O5，ExactMass393.20，ElementalAnalysis：C，54.95；H，6.92；N，17.80；O，20.33。
实施例31制备(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Glu(3o)
将100mg(0.18mmol)(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Glu(OBzl)-OBzl用25ml甲醇溶解。往溶液中加入20mgPd/C、通H2(0.02Mba)并室温搅拌至(3S)-6，7-二羟基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰-L-Glu(OBzl)-OBzl消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干。制得58mg(89％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(BHSC-300，DMSO-d6)δ/ppm＝8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.466(s，1H)，4.20(m，1H)，3.83(dd，J＝3.9，11.7Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.300(m，2H)，1.90(m，2H)，1.42(s，3H)，1.33(s，3H)；ESI-MS(m/e)：367[M+H]+.ChemicalFormula：C17H22N2O7，ExactMass：366.14，ElementalAnalysis：C，55.73；H，6.05；N，7.65；O，30.57.
实验例13a-o口服给药的体内抗血栓活性
1)评价方法
插管由3段构成，中段长80mm，内径3.5mm，两端为相同的聚乙烯管，长100mm，内径1mm，外径2mm，该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，3段管的内壁均硅烷化。将提前称重的长60mm的丝线放入中段聚乙烯粗管内，粗管的两端分别与两根聚乙烯细管的未拉细端相套(其中一段将丝线压住0.5mm固定)。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
灌胃30min后，将200-220g雄性SD大鼠用20％乌拉坦溶液(6ml/kg，i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离出大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的未压线端尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg)，此时注射器不撤离聚乙烯管，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路抗栓模型。从开始循环时计时，15min后从旁路管道中取出挂有血栓的丝线，精确称重，丝线前后的质量差即为血栓湿重，统计并评价化合物的体内抗栓活性。血栓湿重用均值和标准差 表示。
2)给药方法和剂量
灌胃给药；空白对照为生理盐水，给药剂量为1ml·kg-1。阳性对照为阿司匹林，给药剂量为167μmol/kg。3a-o的给药剂量为0.1nmol/kg。
3)评价结果
本发明化合物经口服给药的抗血栓活性列入表1。结果表明3a-o显示了优秀的抗血栓活性。与1位没有两个甲基取代的(3S)-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸相比较，有效剂量降低了100倍。
表1.3a-o经口服给药的抗血栓活性
n＝10；a)与生理盐水相比P＜0.01
实验例23m灌胃给药的体内抗血栓量效关系
1)评价方法
同实验例3中1)的方法。
2)给药方法和剂量
灌胃给药。选取高、中、低三个浓度考察化合物的剂量效应依赖关系，剂量分别为：0.1nmol·kg-1，0.01nmol·kg-1和0.001nmol·kg-1.
3)评价结果
本发明化合物经口服给药，结果列入表2。3m表现出明显的量效关系。
表2.口服给予化合物3m的量效关系
n＝10；a)与0.01nmol/Kg及0.001nmol/Kg组相比p＜0.01；b)与0.001nmol/Kg组相比p＜0.01；c)与生理盐水相比p＞0.05。
Claims (3)
1.通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸，式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Val，L-Leu，L-Ile，L-Trp，L-Ser，L-Thr，L-Tyr，L-Lys，L-Pro，L-Asp，L-Arg和L-Glu，
2.制备权利要求1的通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸的方法，该方法由以下步骤构成：
1)在三氟醋酸(TFA)和无水硫酸镁存在下3，4-二羟基-L-苯丙氨酸与丙酮发生Pictet-Spengler缩合，生成6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-羧酸；
2)在DCC和HOBt存在下6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-羧酸在无水DMF中与氨基酸苄酯缩合为6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯；
3)在甲醇中将6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯氢解为6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸。
3.权利要求1的通式I的15种6，7-二羟基-1，1-二甲基-四氢异喹啉-3-甲酰氨基酸在制备抗血栓药物中的应用。
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