CN102260259A - 四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法和应用。本发明四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的结构式为通式I或通式II所示，其中，R选自丙氨酸残基、天冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、色氨酸残基、赖氨酸残基、丝氨酸残基、甘氨酸残基或亮氨酸残基。本发明采用体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明化合物作为抗血栓剂的应用，试验结果表明，本发明化合物具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓药物应用。
Description
技术领域
本发明涉及四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法，本发明还涉及四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]作为抗血栓剂潜在的临床应用，本发明属于生物医药领域。
背景技术
血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。在四氢-β-咔啉-3-S-羧酸类抗血栓药物设计中，本发明人认识到四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉是一种优秀的抗血栓药效团。本发明人曾经披露，在四氢-β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。本发明人还披露，氨基酸修饰的四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关(Jiawang Liu，Xueyun Jiang，Ming Zhao，Xiaoyi Zhang，MeiqingZheng，Li Peng and Shiqi Peng，A class of 3S-2-aminoacyltetrahydro-β-carboline-3-carboxylicacids：Their facile synthesis，inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thromboticpotency)。发明人认识到，在四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉的1位引入N-乙基氨基酸有利于形成伸展构象，可以提高生物活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有抗血栓活性的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]；
本发明的目的之二是提供一种合成上述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的方法；
本发明的目的之三是将上述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]应用于制备成抗血栓药物；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
具有抗血栓活性的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]，其结构式为通式I或通式II所示：
其中，R选自CH3，CH2CO2H，CH2C6H5，indole-3-ylmethyl，4-氨基正丁基，羟甲基，H和2-甲基丙基。
本发明目的之二是提供一种上述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的方法，包括：
(1)、将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧基丙烷缩合制备得到3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(2)、将(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉；
(3)、将步骤(2)所得到的一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉分别与L-Ala-OMe、L-Asp(OMe)-OMe、L-Phe-OMe、L-Trp-OMe、L-Lys-OMe、L-Ser-OMe、Gly-OMe或L-Leu-OMe反应；可以这样222234567890共同；鸽群上述
(4)、将步骤(3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
其中，步骤(1)中所述的L-色氨酸甲酯可参考以下方法制备得到：在氯化亚砜和甲醇存在下将L-色氨酸转化为L-色氨酸甲酯；
优选的，步骤(1)中在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合制备得到3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
优选的，步骤(2)中在氯化亚砜和二异丙胺存在下将(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉；
优选的，步骤(3)中在丙酮中在对甲苯磺酸和三乙胺存在下，将一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉分别与L-Ala-OMe、L-Asp(OMe)-OMe、L-Phe-OMe、L-Trp-OMe、L-Lys-OMe、L-Ser-OMe、Gly-OMe或L-Leu-OMe反应；
优选的，步骤(4)中在2N NaOH水溶液中将步骤(3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
本发明依据血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因、依据四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物质、依据在四氢-β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度、依据氨基酸修饰的四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关、依据四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉是一种优秀的抗血栓药效团的认识、依据在四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉的1位引入N-乙基氨基酸有利于形成伸展构象的设想，本发明建立了制备四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的通用方法、制备了16种新四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]。
本发明采用体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明化合物作为抗血栓剂的应用，试验结果表明，本发明化合物具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓药物应用。
本发明的又一目的是提供一种抗血栓的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式Ⅰ或通式Ⅱ化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式Ⅰ化合物或通式Ⅱ化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
附图说明
图1本发明通式Ⅰ和通式Ⅱ化合物的结构式。
图2本发明通式Ⅰ和通式Ⅱ化合物的合成路线图；.i)氯化亚砜、甲醇；ii)浓盐酸、1，1，3，3-四甲氧基丙烷；iii)Fmoc-Pro、氯化亚砜、二异丙胺；iv)丙酮、对甲苯磺酸、三乙胺、L-Ala-OMe或L-Asp(OMe)-OMe或L-Phe-OMe或L-Trp-OMe或L-Lys-OMe或L-Ser-OMe或Gly-OMe或L-Leu-OMe、硼氢化钾；v)NaOH(2N).在3a，3’a，4a和4’a中R＝CH3；在3b和3’b中R＝CH2CO2CH3；在4b和4’b中R＝CH2CO2H；在3c，3’c，4c和4’c中R＝CH2C6H5；在3d，3’d，4d和4’d中R＝indole-3-ylmethyl；在3e，3’e，4e和4’e中R＝4-氨基正丁基；在3f，3’f，4f和4’f中R＝羟甲基；在3g，3’g，4g和4’g中R＝H；在3h，3’h，4h和4’h中R＝2-甲基丙基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(1)
由5.0g(24.5mmol)of色氨酸甲酯、50ml甲醇和6.0ml(23.6mmol)1，1，3，3-四甲氧基丙烷组成的悬浮液用盐酸(5N)调节pH 1-2，并在45℃搅拌48小时。反应混合物冷却之后减压浓缩除去溶剂。残留物用水稀释之后再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。分出的乙酸乙酯层依次用10％碳酸氢钠水溶液洗和饱和氯化钠水溶液洗。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12小时、过滤、滤液减压浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(CHCl3∶MeOH，30∶1洗脱)，得到4.8g(89％)3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，为一对非对映异构体的混合物。FAB-MS(m/e)319[M+H]+.
实施例2 制备非对映异构的四氢吡咯并吡嗪二酮并[1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2和2’)
往10.0g(29.7mmol)Fmoc-L-Pro中滴加50ml氯化亚砜。反应混合物回流5小时之后减压浓缩除去过量的氯化亚砜。残留物用乙醚处理，得到无色固态Fmoc-L-Pro酰氯。该固体与6.3g(20mmol)3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(1)一块用溶于0℃的二氯甲烷，得到的溶液用二异丙胺调pH 9。反应混合物室温搅拌24小时，TLC(chloroform∶methanol，20∶1)显示1完全消失。反应混合物减压浓缩除去溶剂、残留物用硅胶柱层析分离(CHCl3∶MeOH，40∶1洗脱)，得到2.61g(40％)四氢吡咯并吡嗪二酮并[1R-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2)和1.30g(20％)四氢吡咯并吡嗪二酮并[1S-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2’)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[1R-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2)
Mp.205-207℃，EI-MS(m/z)：383[M]+，[α]D 20＝-51(c＝0.35，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。四氢吡咯并吡嗪二酮并[1S-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2’)
Mp.180-183℃，EI-MS(m/z)：383[M]+，[α]D 20＝-176(c＝0.33，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。
实施例3 制备非对映异构的四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3a-h)和四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’a-h)的通法
往200mg(0.52mmol)四氢吡咯并吡嗪二酮并[1R-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2)或四氢吡咯并吡嗪二酮并[1S-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2’)与15ml丙酮的溶液中加入20mg对甲苯磺酸。反应混合物45℃搅拌1小时之后先用0.5ml三乙胺处理，然后与0.52mmol氨基酸甲酯(L-Ala-OMe或L-Asp(OMe)-OMe或L-Phe-OMe或L-Trp-OMe或L-Lys-OMe或L-Ser-OMe或Gly-OMe或L-Leu-OMe)、0.5ml三乙胺及3g无水硫酸钠混合。反应混合物室温搅拌3小时，然后加100mg(1.85mmol)硼氢化钾与5ml甲醇的溶液。反应混合物室温搅拌1小时，TLC(chloroform∶methanol，20∶1)显示四氢吡咯并吡嗪二酮并[1R-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2)或四氢吡咯并吡嗪二酮并[1S-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢咔啉](2’)完全消失。反应混合物减压浓缩除去溶剂。残留物与10ml氯仿和10ml去离子水混合、用1ml盐酸(5N)处理以便耗尽过量的硼氢化钾。之后，反应混合物用氨水调pH 9。分出的水层层用氯仿萃取(5ml×3)。分出的氯仿层用20ml饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸钠干燥12小时、过滤、滤液减压浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(CHCl3∶MeOH，30∶1洗脱)，得到非对映异构的四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3a-h)或四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’a-h)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基丙氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3a)212mg(96％)，ESI-MS(m/z)：425[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基丙氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’a)207mg(94％)，ESI-MS(m/z)：425[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基天冬氨酸二甲酯)-四氢-β-咔啉](3b)227mg(88％)，ESI-MS(m/z)：497[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基天冬氨酸二甲酯)-四氢-β-咔啉](3’b)224mg(87％)，ESI-MS(m/z)：497[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基苯丙氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3c)247mg(95％)，ESI-MS(m/z)：501[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基苯丙氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’c)242mg(93％)，ESI-MS(m/z)：501[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基色氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3d)263mg(94％)，ESI-MS(m/z)：540[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基色氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’d)261mg(93％)，ESI-MS(m/z)：540[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基赖氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3e)80mg(32％)，ESI-MS(m/z)：481[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基赖氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’e)82mg(32％)，ESI-MS(m/z)：481[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基丝氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3f)213mg(93％)，ESI-MS(m/z)：441[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基丝氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’f)218mg(95％)，ESI-MS(m/z)：441[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基甘氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3g)192mg(90％)，ESI-MS(m/z)：411[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基甘氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’g)196mg(92％)，ESI-MS(m/z)：411[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基亮氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3h)228mg(94％)，ESI-MS(m/z)：467[M+H]+。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基亮氨酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’h)221mg(91％)，ESI-MS(m/z)：467[M+H]+。
实施例4 制备非对映异构的四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉](4a-h)和四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉](4’a-h)的通法
0℃下往300mg(7.5mmol)氢氧化钠与5ml甲醇的溶液(2N)中加入0.5mmol非对映异构的四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3a-h)或四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’a-h)。反应混合物室温搅拌2小时，TLC(chloroform∶methanol，20∶1)显示四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3a-h)或四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基氨基酸甲酯)-四氢-β-咔啉](3’a-h)完全消失。反应混合物用盐酸(2N)调pH 3并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(CHCl3∶MeOH，30∶1洗脱)，得到四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉](4a-h)或四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉](4’a-h)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基丙氨酸)-四氢-β-咔啉](4a)
195mg(95％)，Mp.231-235℃，ESI-MS(m/z)：411[M+H]+，[α]D 20＝109(c＝0.35，CHCl3∶CH3OH 1∶1)。1H-NMR：δ＝11.81(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，5.72(d，J＝10.3Hz，1H)，4.31(m，3H)，3.61(q，J＝8.6Hz，1H)，3.44(dt，J＝2.2Hz，10.1Hz，1H)，3.23(q，J＝6.3Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.1Hz，3.96Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.77(s，1H)，2.37(s，1H)，2.05(m，1H)，1.97(m，2H)，1.84(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基丙氨酸)-四氢-β-咔啉](4’a)
195mg(95％)，Mp.224-228℃，ESI-MS(m/z)：411[M+H]+，[α]D 20＝-67(c＝0.45，CHCl3∶CH3OH 1∶1)。1H-NMR：δ＝12.00(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，5.83(d，J＝10.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.7Hz，4.3Hz，3H)，3.64(q，J＝6.3Hz，2H)，3.43(dt，J＝2.6Hz，9.0Hz，1H)，3.26(q，J＝6.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝15.0Hz，3.8Hz，1H)，2.96(t，J＝12.6Hz，1H)，2.88(s，1H)，2.28(t，J＝5.2Hz，1H)，2.08(s，1H)，1.97(m，1H)，1.87(s，4H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基天冬氨酸)-四氢-β-咔啉](4b)
227mg(96％)，Mp.218-222℃，ESI-MS(m/z)：469[M+H]+，[α]D 20＝77(c＝0.47，CHCl3∶CH3OH 1∶1)。1H-NMR：δ＝11.2(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.32(m，2H)，3.65(m，2H)，3.44(t，J＝9.7Hz，2H)，3.11(dd，J＝4Hz，15.2Hz，2H)，2.98(m，1H)，2.69(dd，J＝9.1Hz，16.3Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.08(m，1H)，1.91(m，4H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基天冬氨酸)-四氢-β-咔啉](4’b)
222mg(95％)，218-222℃，ESI-MS(m/z)：469[M+H]+，[α]D 20＝-75(c＝0.56，CHCl3∶CH3OH1∶1)。1H-NMR：δ＝11.6(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.32(m，2H)，3.62(q，J＝10.4Hz，2H)，3.43(t，J＝8.8Hz，2H)，3.09(dd，J＝4Hz，15.2Hz，2H)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.26(m，2H)，2.08(m，1H)，1.91(m，4H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基苯丙氨酸)-四氢-β-咔啉](4c)
231mg(95％)，Mp.186-189℃，ESI-MS(m/z)：487[M+H]+，[α]D 20＝75(c＝0.53，CHCl3∶CH3OH 1∶1)。1H-NMR：δ＝11.06(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.11(t，J＝7.5Hz，2H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，5.63(dd，J＝3.1Hz，11.2Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝3.6Hz，11.5Hz，1H)，3.61(m，3H)，3.12(m，3H)，2.98(m，2H)，2.37(m，1H)，2.28(m，1H)，2.18(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(m，2H)，1.25(m，2H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基苯丙氨酸)-四氢-β-咔啉](4’c)
232mg(96％)，Mp.180-183℃，ESI-MS(m/z)：487[M+H]+，[α]D 20＝-24(c＝0.33，CHCl3∶CH3OH 1∶1)。1H-NMR：δ＝11.32(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.20(m，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，2H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，5.67(dd，J＝2.9Hz，10.5Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，3.09(m，2H)，2.97(m，2H)，2.83(m，1H)，2.75(m，1H)，2.26(m，2H)，2.04(m，1H)，1.92(m，2H)，1.85(m，2H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基色氨酸)-四氢-β-咔啉](4d)
250mg(95％)，Mp.230-235℃，ESI-MS(m/z)：526[M+H]+，[α]D 20＝62(c＝0.39，CHCl3∶CH3OH 1∶1)。1H-NMR：δ＝11.55(s，1H)，10.89(s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.04(m，2H)，6.97(m，2H)，5.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(m，2H)，3.57(m，2H)，3.41(m，1H)，3.23(dd，J＝5.3Hz，15.1Hz，1H)，3.08(m，2H)，2.93(m，2H)，2.69(m，1H)，2.27(m，2H)，2.01(m，1H)，1.88(m，5H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基色氨酸)-四氢-β-咔啉](4’d)
250mg(93％)，Mp.148-152℃，ESI-MS(m/z)：526[M+H]+，[α]D 20＝-50(c＝0.52，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.51(s，1H)，10.90(s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.7Hz，8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，5.70(dd，J＝3.2Hz，10.6Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.69(t，J＝6.1Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.41(m，1H)，3.25(dd，J＝5.6Hz，J＝15.3Hz，1H)，3.17(dd，J＝6.8Hz，J＝15.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝3.95Hz，15.1Hz，1H)，2.94(m，2H)，2.86(m，1H)，2.32(m，1H)，2.23(m，1H)，2.07(m，1H)，1.92(s，3H)，1.81(m，2H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基赖氨酸)-四氢-β-咔啉](4e)
110mg(90％)，Mp.220-225℃，ESI-MS(m/z)：468[M+H]+，[α]D 20＝36(c＝0.39，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：1H-NMR：δ＝11.03(s，1H)，10.59(s，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.10(t，J＝7.5Hz，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，5.73(dd，J＝3.0Hz，J＝11.1Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.31(dd，J＝3.6Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.12(m，2H)，2.98(m，2H)，2.37(m，2H)，2.28(m，2H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，1.25(m，2H).
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基赖氨酸)-四氢-β-咔啉](4’e)
112mg(90％)，Mp.150-154℃，ESI-MS(m/z)：468[M+H]+，[α]D 20＝-79(c＝0.33，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。δ＝10.97(s，1H)，10.55(s，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.09(t，J＝7.5Hz，2H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，5.72(dd，J＝3.0Hz，J＝11.1Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.32(dd，J＝3.6Hz，J＝11.5Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.11(m，2H)，2.96(m，2H)，2.37(m，2H)，2.26(m，2H)，2.14(m，2H)，1.98(m，2H)，1.87(m，2H)，1.62(m，2H)，1.53(m，2H)，1.24(m，2H).
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基丝氨酸)-四氢-β-咔啉](4f)
186mg(87％)。Mp.230-235℃，ESI-MS(m/z)：427[M+H]+，[α]D 20＝83(c＝0.29，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.67(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，5.71(dd，J＝3.5Hz，10.2Hz，1H)，4.32(m，2H)，3.71(m，1H)，3.61(m，2H)，3.44(m，1H)，3.12(m，2H)，2.95(m，1H)，2.75(s，1H)，2.28(m，2H)，2.04(m，1H)，1.97(m，1H)，1.85(m，5H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基丝氨酸)-四氢-β-咔啉](4’f)
183mg(86％)。Mp.224-230℃，ESI-MS(m/z)：427[M+H]+，[α]D 20＝-67(c＝0.36，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.87(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.1Hz，1H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，5.84(dd，J＝3.6Hz，10.2Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.69(dd，J＝4.8Hz，11.0Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.44(m，1H)，3.12(m，2H)，2.95(m，1H)，2.82(m，1H)，2.28(m，2H)，2.03(m，1H)，1.97(m，1H)，1.87(m，5H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基甘氨酸)-四氢-β-咔啉](4g)
176mg(89％)。Mp.233-237℃，ESI-MS(m/z)：397[M+H]+，[α]D 20＝59(c＝0.37，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.85(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H)，5.78(dd，J＝4.3Hz，J＝9.9Hz，1H)，4.32(m，2H)，3.62(q，J＝14.8Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.21(m，2H)，3.10(dd，J＝4.0Hz，J＝15.1Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.85(m，2H)，2.26(m，2H)，2.05(m，1H)，1.91(m，5H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基甘氨酸)-四氢-β-咔啉](4’g)
174mg(88％)。Mp.223-227℃，ESI-MS(m/z)：397[M+H]+，[α]D 20＝-72(c＝0.36，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.82(s，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，5.74(dd，J＝4.3Hz，J＝9.9Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.62(q，J＝8.6Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.23(m，1H)，3.12(dd，J＝4.0Hz，J＝15.1Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.87(m，2H)，2.27(m，2H)，2.05(m，1H)，1.90(m，5H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1R-N-乙基亮氨酸)-四氢-β-咔啉](4h)
199mg(88％)。Mp.127-130℃，ESI-MS(m/z)：453[M+H]+，[α]D 20＝83(c＝0.36，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.40(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.66(dd，J＝11.0Hz，2.8Hz，1H)，4.34(t，J＝5.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝12.5Hz，8.2Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.44(dt，J＝2.6Hz，7.2Hz，1H)，3.32(t，J＝6.9Hz，1H)，3.11(dd，J＝15.1Hz，4.1Hz，1H)，2.96(t，J＝12.1Hz，1H)，2.82(t，J＝9.9Hz，1H)，2.35(s，1H)，2.29(m，1H)，2.18(dq，J＝10.7Hz，2.8Hz，1H)，1.90(m，4H)，1.53(m，2H)，0.90(dd，J＝12.4Hz，6.5Hz，6H)。
四氢吡咯并吡嗪二酮并[(1S-N-乙基亮氨酸)-四氢-β-咔啉](4’h)
201mg(89％)。Mp.188-191℃，ESI-MS(m/z)：453[M+H]+，[α]D 20＝-85(c＝0.52，CHCl3∶CH3OH，1∶1)。1H-NMR：δ＝11.4(d，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，5.74(d，J＝9.3Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.60(q，J＝8.6Hz，2H)，3.43(dt，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，3.28(q，J＝6.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝3.9Hz，15.2Hz，1H)，2.96(t，J＝17.1Hz，1H)，2.83(t，J＝9.7Hz，1H)，2.34(s，1H)，2.26(m，1H)，2.11(s，1H)，1.90(m，4H)，1.52(m，2H)，0.90(dd，J＝12.5Hz，6.5Hz，6H)。
试验例1 本发明化合物体内抗血栓活性实验
1、供试化合物：本发明实施例4所制备的化合物，分别编号为4a-4h、4’a-h；
2、试验方法
测定前将供试化合物分别溶于生理盐水。雄性SD大鼠(200-250g)用生理盐水(0.2ml/只)、阿司匹林的生理盐水悬浮液(剂量为110×5μmol/kg)、4a-h或4’a-h的生理盐水溶液(剂量为100nmol/kg)灌胃，30分钟之后用乌拉坦(5.0mg/ml，3ml/kg)麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出附有血栓的丝线并记录湿重。
3、试验结果
试验结果见表1。
试验结果表明，在100nmol/kg剂量下，本发明化合物4e，4f，4g，4h和4’b，4c，4e，4g均有优秀的口服抗血栓活性。
表1 口服4a-h或4’a-h的体内抗血栓活性a
a)n＝12，血栓重用均值±SD mg表示；b)与生理盐水比较p＜0.05；c)与生理盐水比较p＜0.01。
Claims (9)
1.四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]，其结构式为通式I或通式II所示：
其中，R选自CH3，CH2CO2H，CH2C6H5，indole-3-ylmethyl，4-氨基正丁基，羟甲基，H和2-甲基丙基。
2.一种合成权利要求1所述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的方法，包括：
(1)、将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧基丙烷缩合制备得到3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(2)、将(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉；
(3)、将步骤(2)所得到的一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉分别与L-Ala-OMe、L-Asp(OMe)-OMe、L-Phe-OMe、L-Trp-OMe、L-Lys-OMe、L-Ser-OMe、Gly-OMe或L-Leu-OMe反应；
(4)、将步骤(3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的L-色氨酸甲酯按照以下方法制备得到：在氯化亚砜和甲醇存在下将L-色氨酸转化为L-色氨酸甲酯。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合制备得到3S-1-(2’，2’-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中在氯化亚砜和二异丙胺存在下将(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中在丙酮中在对甲苯磺酸和三乙胺存在下，将一对非对映异构的1-(2’，2’-二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉分别与L-Ala-OMe、L-Asp(OMe)-OMe、L-Phe-OMe、L-Trp-OMe、L-Lys-OMe、L-Ser-OMe、Gly-OMe或L-Leu-OMe反应；
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中在2N NaOH水溶液中将步骤(3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
8.权利要求1所述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]在制备抗血栓药物中的用途。
9.一种抗血栓的药物组合物，其特征在于：由治疗上有效量的权利要求1所述的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]和药学上可接受的载体或辅料组成。
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