CN101497651A - 具有溶血栓活性的化合物、其制备方法、其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有溶血栓活性的化合物，其制备方法以及它们作为溶血栓剂的应用。将环化多巴的2位氮或3位羧基分别与H－Ala－Arg－Pro－Ala－Lys－OH、H－Pro－Ala－Lys－OH、H－Arg－Pro－Ala－Lys－OH、H－Gly－Arg－Pro－Ala－Lys－OH或H－Gln－Arg－Pro－Ala－Lys－OH进行偶联或缀合制备得到本发明化合物。采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价了本发明化合物的溶血栓活性，实验结果表明，本发明化合物具有优秀的溶血栓活性，临床上可作为溶血栓剂应用。采用大鼠脑血栓模型上进一步评价了本发明化合物对脑梗死的治疗作用，实验结果表明本发明化合物均具有优秀的脑组织保护作用，临床上可作为溶脑血栓剂应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类杂环化合物，尤其涉及由多巴环合后与P6A或其类似物进行缀合或偶联后所得到的具有溶血栓活性的化合物以及该化合物的制备方法，本方面还涉及该化合物作为溶血栓剂，尤其是作为脑血栓治疗剂的应用，属于药物化学领域。
背景技术
脑血栓以高发病、高致残和高死亡为特征。药物治疗，是临床治疗脑血栓的主要手段。针对脑血栓开发安全有效的药物，是新药研究与开发的热点之一。在脑血栓治疗药物中，溶血栓药物占有最重要的地位。在脑血栓治疗中，溶血栓药物降解血栓中的纤维蛋白成分，使血栓溶解实现血管再通。普遍认为，发病3h内应用组织型纤溶酶原激活剂可获得确切疗效。不过，目前治疗栓塞性疾病使用的链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂等药物普遍存在出血倾向和免疫原性反应，一直存在安全性问题。寻找安全有效的脑血栓溶栓药物是溶血栓新药研究的热点之一。
P6A(H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH)是纤维蛋白β链的一个降解产物具有良好的溶栓活性，不存在出血倾向和免疫原性反应。对P6A的结构进行修饰，得到H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH和H-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH两种类似物。它们也具有良好的溶栓活性，也不存在出血倾向和免疫原性反应。
左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)具有抗震颤麻痹作用，是人体内合成去甲肾上腺素及多巴胺等内源性物质的前体物质。左旋多巴经口服，首先到达胃，再排到十二指肠，然后到达小肠。在小肠上端左旋多巴进入血液，大约1％能通过“血脑屏障”进入中脑被黑质神经细胞或其他神经细胞摄取。在多巴脱羧酶的作用下，左旋多巴脱羧转变成多巴胺，发挥治疗帕金森病的功能。
发明人预计左旋多巴的跨“血脑屏障”能力不仅能够在S-3-羧酸-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(通式III，环化多巴)中体现，而且会因为分子的极性降低增强跨“血脑屏障”能力。
通式III
发明内容
本发明目的之一是提供一种具有溶血栓活性，尤其是一种具有溶脑血栓的化合物。
本发明目的之二是提供一种制备上述具有溶血栓活性化合物的方法。
本发明目的是通过以下技术方案来实现的：
一种具有溶血栓活性(尤其是具有溶脑血栓)的化合物，其结构为通式I或通式II所示：
其中，AA1和AA2共同为一根共价键；或者AA1和AA2共同为Arg；或者AA1选自Ala、Gly或Gln时，AA2为Arg。
将环化多巴的2位氮或3位羧基分别与P6A(H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH)或P6A的四种衍生物(即：H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH和H-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH)进行偶联或缀合，即可得到上述通式I或通式II化合物。
作为优选的：
一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：
(1)按照常规方法分别制备以下5种短肽：H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OHH-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH；将上述5种短肽对应的C-端和侧链分别用保护基保护肽；
(2)按照常规方法制备3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸，得到3S-2-Boc-6，7-二羟基四氢异喹啉-3-羧酸；
(3)按照常规方法将步骤(1)所制备的用保护基保护的5种短肽分别连接到3S-2-Boc-6，7-二羟基四氢异喹啉-3-羧酸的3-羧基上、脱去所有保护基，即得。
一种制备上述通式II化合物的方法，该方法包括：
(1)按照常规方法分别制备以下5种短肽：H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OHH-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH；将上述5种短肽对应的N-端和侧链分别用保护基保护肽；
(2)按照常规方法制备3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸，然后苄基化制备得到3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯；
(3)按照常规方法将步骤(1)所制备的N-端和侧链保护的5种短肽分别连接到3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯的2位氮上、脱去所有保护基，即得。
上述制备方法可以用图1和图2的路线概括。
本发明的又一目的是提供一种具有溶血栓活性或治疗脑血栓的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明化合物与药学上可接受的载体组成，即将有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。
该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
本发明采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价了通式I化合物和通式II化合物的溶血栓活性，试验结果表明，本发明通式I化合物和通式II化合物具有优秀的溶血栓活性；本发明进一步采用大鼠脑血栓模型上评价了通式I化合物和通式II化合物对脑梗死大鼠的治疗作用，试验结果表明，本发明的化合物具有优秀的脑血栓大鼠神经功能缺损保护作用和优秀的脑组织梗死预防作用。
附图说明
图1通式I化合物的合成路线图；在中间体通式中AA1和AA2共同为一根共价键，或者AA1和AA2共同为Arg(NO2)，或者AA1为Ala、Gly或Gln时AA2为Arg(NO2)在Ia中AA1和AA2共同为一根共价键，Ib中AA1和AA2共同为Arg，Ic中AA1为Ala，AA2为Arg，Id中AA1为Gly，AA2为Arg，Ie中AA1为Gln，AA2为Arg。
图2通式II化合物的合成路线图；在中间体通式中AA1和AA2共同为一根共价键，或者AA1和AA2共同为Arg(NO2)，或者AA1为Ala、Gly或Gln时AA2为Arg(NO2)；在II a中AA1和AA2共同为一根共价键，II b中AA1和AA2共同为Arg，II c中AA1为Ala，AA2为Arg，II d中AA1为Gly，AA2为Arg，II e中AA1为Gln，AA2为Arg。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应当指出，这些实施例仅仅是本发明的例证，不应理解为对本发明的限制。
实例施1 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
1)制备Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl
将473mg(2.5mmol)Boc-Ala-OH溶于10ml无水四氢呋喃(THF)，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和619mg(3mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将936mg(2.3mmol)HCl·Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝20:1)显示HCl·Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.204g(97％)标题化合物。为无色油状物。ESI-MS(m/e)565[M+Na]+。
2)制备HCl·Ala-Lys(Z)-OBzl
将1.354g(2.5mmol)Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
3)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将538mg(2.5mmol)Boc-Pro-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.099g(2.3mmol)HCl·Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝20:1)显示HCl·Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得2.847g(98％)标题化合物。为无色固体。ESI-MS(m/e)662[M+Na]+。
4)制备HCl·Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将1.596g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙酸乙酯，用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，再次用水泵将反应液抽干，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
实施例2 Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
1)制备HCl·Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将1.596g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入乙酸乙酯，用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，再次用水泵将反应液抽干，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
2)制备Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将798mg(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.322g(2.3mmol)HCl·Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.642g(85％)标题化合物。为无色固体。
3)制备HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将2.099g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
实施例3 Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
1)制备HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将2.099g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
2)制备Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将473mg(2.5mmol)Boc-Ala-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.785g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.863g(89％)标题化合物。为无色固体。
3)制备HCl·Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将2.275g(2.5mmol)Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
实施例4 Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
1)制备Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将2.025g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.9165g(93％)标题化合物。为无色固体。
2)制备HCl·Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将2.240g(2.5mmol)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
实施例5 Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
1)制备Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将615mg(2.5mmol)Boc-Gln-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将2.025g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.957g(88％)标题化合物。为无色固体。ESI-MS(m/e)968[M+H]+。
2)制备HCl·Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将2.4175g(2.5mmol)Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
实施例6 3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Pro-Ala-Lys-OH(Ia)的制备
1)3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸(cDa)的制备
将0.492g L-多巴置于25ml圆底烧瓶中，加入0.5ml30％的甲醛溶液，搅拌均匀，加入5ml 1mol/L的盐酸溶液，室温反应4小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示L-多巴消失，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠，当PH约5时，有大量白色沉淀析出，过滤，得0.449g(86％)。Mp 145.1-147.8℃，[α]D 20＝-56.1，ESI-MS(m/z)210[M+H]+。
2)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸的制备
将0.522gcDa置于25mll圆底烧瓶中，加入10ml THF溶解，冰浴下滴加2N NaOH使反应液PH＝10。混合物室温搅拌10小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸基本消失。冰浴下滴加饱和硫酸氢钾至反应液中性，将THF旋去，用10ml乙酸乙酯萃洗水层，重复3次，合并乙酸乙酯层用5ml饱和硫酸氢钾f反洗，重复2次。乙酸乙酯层旋干。硅胶柱纯化，得淡黄色粉末0.664g(86％)Mp 189.1-190.8℃，[α]D 20＝-24.1，ESI-MS(m/z)311[M+H]+。
3)制备HCl·Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将1.596g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将772.5mg(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.323g(2.3mmol)HCl·Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.811g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp 89.1-90.8℃，[α]D 20＝-35.1，ESI-MS(m/z)830[M+H]+，852[M+Na]+。
5)制备3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Pro-Ala-Lys-OH
先将2.073g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-cDa-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.44g(95％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.515g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Pro-Ala-Lys-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示Boc-cD-Pro-Ala-Lys-OH消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.225g(97％)。Mp 156.9-158.1℃，[α]D 20＝-73.3，ESI-MS(m/z)506[M+H]+。
实施例7 3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(Ib)的制备
1)制备HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将2.099g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
2)制备3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将772.5mg(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.785g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.93g(75％)标题化合物，为无色固体。Mp 115.2-116.9℃，[α]D 20＝-20.4，ESI-MS(m/z)1031[M+H]+，1054[M+Na]+。
3)制备3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg-Pro-Ala-Lys-OH
将2.575g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.73g(91％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.903g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg-Pro-Ala-Lys-OH与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Arg-Pro-Ala-Lys-OH消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.603g(97％)Mp 174.1-177.3℃，[α]D 20＝-31.1，ESI-MS(m/z)662[M+H]+。
实施例8 3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(Ic)的制备
1)制备3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将772.5mg(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.948g(2.3mmol)HCl·Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.76g(64％)标题化合物，为无色固体。Mp 124.3-126.1℃，[α]D 20＝-34.0，ESI-MS(m/z)1103[M+H]+，1125[M+Na]+
2)制备3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH
将2.752g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.851g(89％)标题化合物，为淡黄色固体。
将2g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.603g(97％)Mp 151.9-155.1℃，[α]D 20＝-25.4，ESI-MS(m/z)733[M+H]+755[M+Na]+。
实施例9 3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(Id)的制备
1)制备3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将772.5mg(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.916g(2.3mmol)HCl·Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Gla-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.72g(72％)标题化合物，为无色固体。Mp 204.0-206.1℃，[α]D 20＝-65.7，ESI-MS(m/z)1088[M]+，1088[M+H]+。
2)制备3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH
将2.717(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.95g(95％)标题化合物，为淡黄色固体。
将2.05g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH＝1:1)显示Boc-cDa-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.73g(96％)Mp 178.2-181.3℃，[α]D 20＝-29.4，ESI-MS(m/z)719.2[M+H]+，742[M+Na]+。
实施例10 3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH(Ie)的制备
1)制备3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl
将772.5mg(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将2.079g(2.3mmol)HCl·Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示HCl·Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.41g(53％)标题化合物，为无色固体。Mp 120.3-122.9℃，[α]D 20＝-39.5，ESI-MS(m/z)1159[M+H]+，1180[M+Na]+。
2)制备3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH
将2.90g(2.5mmol)Boc-cDa-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.89g(85％)标题化合物，为淡黄色固体。
将2.22g(2.5mmol)3S-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-酰基-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3:MeOH＝1:1)显示Boc-cDa-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.94g(99％)Mp 178.3-180.9℃，[α]D 20＝-14.3，ESI-MS(m/z)788[M+H]+。
实施例11 3S-2-[Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸(IIa)的制备
1)制备3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯
将0.492g L-多巴(2.5mmol)置50ml圆底烧瓶中，加入0.575g多聚磷酸和10ml苄醇。油浴85℃，反应8小时后，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示L-多巴消失，反应液室问温冷却，加入50ml乙醚，有大量白色沉淀析出。乙醚层倾去，反复3次，加入10ml饱和碳酸氢钠和30ml乙酸乙酯，白色沉淀溶解，分离乙酸乙酯层，水层用10ml乙酸乙酯萃洗，反复3次，合并乙酸乙酯层，用30ml饱和NaHCO3反洗一次。乙酸乙酯旋干，硅胶柱纯化。得627.9mg(84％)Mp 82.1-84.8℃，[α]D 20＝-72.6，ESI-MS(m/z)289[M]+。
将0.717g多巴苄酯置于25ml圆底烧瓶中，加入0.5ml30％的甲醛溶液，搅拌均匀，加入5ml 1mol/L的盐酸溶液，室温反应4小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示多巴苄酯消失，冰浴下滴加饱和碳酸氢钠，当PH约5时，有大量白色沉淀析出，过滤，得657mg(88％)。Mp 145.1-147.8℃，[α]D 20＝-32.1，ESI-MS(m/z)299[M+H]+。
2)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH制备
将1.595g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl置于50ml圆底烧瓶中，加入15ml甲醇溶解，冰浴下加入10ml2NNaOH，搅拌2小时TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失
3)制备2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯
将1.37g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-COOH溶于15ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将687.7mg(2.3mmol)3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.6g(67％)标题化合物，为无色固体。Mp 89.1-90.8℃，[α]D 20＝-50.6，ESI-MS(m/z)830[M+H]+，852[M+Na]+。
4)制备3S-2-[Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸
将2.0725g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.56g(92％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.625g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示3S-2-[Boc-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.18g(94％)。Mp 89.1-90.8，[α]D 20＝-46.6，ESI-MS(m/z)506[M+H]+。
实施例12 3S-2-[Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸(IIb)的制备
1)制备Boc-Arg(NO)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH
将2.097g(2.5mmol)Boc-Arg(NO)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl置于50ml圆底烧瓶中，加入15ml甲醇溶解，冰浴下加入10ml 2N NaOH，搅拌2小时TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Arg(NO)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失，冰浴下加入饱和硫酸氢钾中和至中性，将甲醇蒸干，水层用乙酸乙酯萃洗4遍，合并乙酸乙酯，旋干。得1.49g(80％)
2)制备3S-2-[Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯
将1.873g(2.5mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于15ml无水THF，冰浴下往里加10ml338mg(2.5mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和619mg(3.0mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将687.7mg(2.3mmol)3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.6g(67％)标题化合物，为无色固体。Mp 115.2-116.9，[α]D 20＝-17.7，ESI-MS(m/z)1032[M+H]+。
3)制备3S-2-[Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸
将2.575g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示Boc-cDa-Arg-Gly-Asp-Val-OH消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.731g(91％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.903g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Arg-Pro-Ala-Lys-]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝1:1)显示(3S)2-[Boc-Arg-Pro-Ala-Lys-]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.55g(94％)Mp 199.8-201.5，[α]D 20＝-46.3，ESI-MS(m/z)661[M]+，662[M+H]+。
实施例13 3S-2-[Ala-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸(IIc)的制备
1)制备3S-2-[Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯
将2.275g(2.5mmol)Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl置于50ml圆底烧瓶中，加入15ml甲醇溶解，冰浴下加入10ml 2N NaOH，搅拌2小时TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失，冰浴下加入饱和硫酸氢钾中和至中性，将甲醇蒸干，水层用乙酸乙酯萃洗4遍，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干。
将2.05g(2.5mmol)Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于15ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将687.7mg(2.3mmol)3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.52g(51％)标题化合物，为无色固体。Mp 124.1-126.0℃，[α]D 20＝-34.6，ESI-MS(m/z)1102[M+H]+。
2)制备3S-2-[Ala-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸
将2.7175g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-[Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.807g(87％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.828g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-[Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.590g(87％)，Mp 198.2-199.9℃，[α]D 20＝-29.4，ESI-MS(m/z)731[M+H]+。
实施例14 3S-2-[Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸(IId)的制备
1)制备3S-2-[Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯
将2.015g(2.5mmol)Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于15ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将687.7mg(2.3mmol)3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得1.27g(51％)标题化合物，为无色固体。Mp 110.9-112.5℃，[α]D 20＝-117.7，ESI-MS(m/z)1101[M+H]+。
2)制备3S-2-[Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸
将2.7175g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.807g(87％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.828g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-[Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.590g(87％)Mp 178.2-180.0℃，[α]D 20＝-65.7，ESI-MS(m/z)717[M+H]+。
实施例15 3S-2-[Gln-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸(IIe)的制备
1)制备3S-2-[Boc-Gln-Arg(NO2)-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯
将2.192g(2.5mmol)Boc-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)-OH溶于15ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将687.7mg(2.3mmol)3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用氯仿溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的氯仿层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，硅胶柱纯化，得g(51％)标题化合物，为无色固体。Mp 134.1-137.3℃，[α]D 20＝-36.1，ESI-MS(m/z)1158[M+H]+。
2)制备3S-2-[Gln-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸
将2.895g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg(NO2)-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯溶于20ml水和乙醇的混合液，再加入300mg Pd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-[Boc-Gln-Arg(NO2)-Arg-Pro-Ala-Lys(Z)]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸苄酯消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。得1.928g(87％)标题化合物，为淡黄色固体。
将1.828g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Gln-Arg-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂氯仿:甲醇＝10:1)显示3S-2-[Boc-Gln-Arg-Arg-Pro-Ala-Lys]-1，2，3，4-四氢-6，7-二羟基-异喹啉-3-羧酸消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得1.65g(84％)Mp 201.5-204.6℃，[α]D 20＝-13.3，ESI-MS(m/z)787[M+H]+。
试验例1 采用大鼠溶血栓模型评价本发明化合物的溶血栓活性试验
受试化合物：本发明实施例6-15所制备的化合物(Ia-e、IIa-e)。
1)大鼠手术与器械
SD大鼠(雄性，220～230g)按1200mg/kg剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，在远心端插管，松开动脉夹，放出约1ml动脉血，装在1ml子弹头中。往垂直固定的玻璃管(长15mm，内径2.5mm，外径5.0mm，管底用胶塞密封)中注入0.1ml大鼠动脉血液，往管内迅速插入一支不锈钢质料的血栓固定螺栓。该血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成，螺旋部分长12mm，含15个螺圈，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长7.0mm，呈问号型。血液凝固15min后，打开玻璃管底部的胶塞，用镊子固定血栓固定螺旋的托柄，从玻璃管中小心地取出被血栓包裹的血栓固定螺旋。精确称重。
2)大鼠颈动静脉旁路插管
旁路插管由3段构成，中段为聚乙烯胶管，长60.0mm，内径3.5mm；两端为相同的聚乙烯管，管长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1.0mm，另一端的外部套一段长7.0mm，外径为3.5mm的聚乙烯管(加粗，用于插入中段的聚乙烯胶管内)3段管的内壁均硅烷化。将血栓包裹的血栓固定螺旋放入中段聚乙烯胶管内，胶管的两端分别与两根聚乙烯的加粗端相套。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1)，备用。
继续分离麻醉大鼠的气管，并做气管插管。分离大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，同时远离旁路管中段(含精确称重的血栓固定螺旋)内血栓固定螺旋的托柄。用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU·kg-1)，此时注射器不要撤离聚乙烯管，用止血钳夹住注射器与聚乙烯管之间的软管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。
3)给药
用头皮针将生理盐水(3ml·kg-1)，尿激酶的生理盐水溶液(20000IU/kg)或本发明化合物的生理盐水溶液(10nmol/kg)通过旁路管的中段(含精确称重的血栓固定螺旋)，刺入远离血栓固定螺旋的近静脉处，打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路溶栓模型，缓慢将注射器中的液体注入到血液中，使生理盐水(空白对照)，尿激酶(阳性对照)或线性肽(治疗剂)通过血液循环，按静脉-心脏-动脉的顺序作用到血栓上。从开始注射时计时，1h后从旁路管道中取出血栓固定螺旋，精确称重。求每只大鼠旁路管道中血栓固定螺旋给药前后的重量差即血栓减重，统计各组的血栓减重(X±SDmg)，并做t检验。
4)结果
血栓减重列入表1。
表1 本发明化合物Ia-e、IIa-e治疗引起的血栓减重试验结果
| 组别(剂量) | 血栓减重(X SD mg) | 组别(剂量) | 血栓减重(X SDmg) |
| NS | 6.71±1.32 | UK(20000IU/kg) | 24.12±1.61 |
| Ia(10nmol/kg) | 14.34±2.25 | IIa(10nmol/kg) | 17.79±1.49 |
| Ib(10nmol/kg) | 18.71±2.71 | IIb(10nmol/kg) | 15.45±1.64 |
| Ic(10nmol/kg) | 15.05±1.30 | IIc(10nmol/kg) | 14.05±1.02 |
| Id(10nmol/kg) | 15.04±2.16 | IId(10nmol/kg) | 15.42±2.45 |
| Ie(10nmol/kg) | 14.88±2.32 | IIe(10nmol/kg) | 15.03±2.14 |
实验结果显示NS组血栓减重6.7mg，UK组血栓减重稳定在24.1mg，10种目标化合物血栓减重14.3至18.7mg，所有目标化合物与NS比P<0.001都具有确切的血栓溶解活性。其中Ib活性最好，选取Ib进一步观察效关系。当给剂量为10nmol/kg时，血栓减重为18.7mg，给药剂量降到1nmol/kg时，血栓减重为13.8mg，给药剂量为下降到0.1nmol/kg时血栓减重为7.9mg(与生理盐水6.71mg)三个剂量之间有显著差异。说明Ib剂量依赖地溶栓。
表2 不同剂量Ib治疗引起的血栓减重
| 剂量 | 10nmol/kg | 1nmol/kg | 0.1nmol/kg |
| 血栓减重(X±SD)mg | 18.71±2.71 | 14.01±2.11 | 7.91±1.66 |
试验例2 本发明化合物脑血栓治疗作用测定试验
受试化合物：本发明实施例6-15所制备的化合物(Ia-e、IIa-e)。
SD雄性大鼠(220～230g)用10％水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉，从颈部正中略偏右侧竖直开约2cm长切口，沿胸锁乳突肌内侧缘分离出右侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。用无创动脉夹分别夹闭颈内动脉开口处和颈总动脉近心端，在颈外动脉剪一小口，结扎颈外动脉远心端，松开颈总动脉处的动脉夹，取10微升血。取血之后再用无创动脉夹夹闭颈总动脉近心端。将取得的10微升血装入1ml EP管中并置-20度冰箱放1小时使血凝固，取出EP管加0.5毫升NS用钢铲捣成均匀细小血栓。松开颈内动脉夹的同时用1ml注射器将血栓混合液缓慢从大鼠颈外动脉向近心端注入颈内动脉，结扎颈外动脉近心端，松开颈内动脉和颈总动脉，恢复血流。
将手术大鼠随机分为假手术组、阳性对照组、生理盐水组和受试化合物组。分离静脉，假手术组直接结扎，伤口处滴加3滴青霉素注射液，缝合。阳性对照组注入UK(20000IU/kg)或tPA，，生理盐水组注入生理盐水，受试化合物组注入本发明化合物(Ia-e和IIa-e，剂量10nmol/kg)，结扎静脉，伤口处滴加3滴青霉素注射液，缝合。大鼠苏醒后3、6、10和18h按ZeaLonga方法评定神经功能缺损程度。0分表示无任何神经功能缺失体征、1分表示未损伤侧前肢不能伸展、2分表示向未损伤侧行走、3分表示向未损伤侧转圈成追尾状行走、4分表示意识障碍无自主行走、5分表示死亡。将以上各组评分结果进行统计学比较，结果列入表3。结果表明：本发明的化合物具有优秀的脑血栓大鼠神经功能缺损保护作用。
表3 受试化合物Ia-e和IIa-e对脑血栓大鼠神经功能缺损的保护作用
a)0分表示无任何神经功能缺失体征、1分表示未损伤侧前肢不能伸展、2分表示向未损伤侧行走、3分表示向未损伤侧转圈或追尾状行走、4分表示意识障碍无自主行走；I’a＝PIQ；I”a＝PIQP；n＝6.
大鼠苏醒后24h各组大鼠用乌拉坦麻醉后迅速断头取脑，将脑组织置于-20度冰箱20min后，从前额极开始行约2mm冠状切片并置2％ TTC溶液中37℃避光孵育30min，然后用眼科镊取出冠状切片照相，经SPSS统计软件处理，计算冠状切片中梗死组织(白色)和正常组织(红色)的面积。结果列入表4。试验结果表明：本发明的化合物具有优秀的脑组织梗死预防作用。
表4 受试化合物Ia-e和IIa-e对脑血栓大鼠脑组织梗死的保护作用
| 组别(剂量) | X±SD mm3 | 组别(剂量) | X±SD mm3 |
| NS | 433.20±65.82 | UK(20000IU/kg) | 151.82±20.18 |
| tPA | 187.46±4.70 | ||
| cDa | 525.68±74.48 | Da | 375.10±26.55 |
| Ia(10nmol/kg) | 173.79±19.97 | IIa(10nmol/kg) | 132.13±22.76 |
| Ib(10nmol/kg) | 259.23±25.04 | IIb(10nmol/kg) | 345.06±41.91 |
| Ic(10nmol/kg) | 127.00±17.26 | IIc(10nmol/kg) | 173.19±22.49 |
| Id(10nmol/kg) | 374.31±77.02 | IId(10nmol/kg) | 620.63±93.16 |
| Ie(10nmol/kg) | 118.18±12.00 | IIe(10nmol/kg) | 171.39±12.65 |
Claims (9)
1、具有溶血栓活性的化合物，其结构为通式I或通式II所示：
其中，AA1和AA2共同为一根共价键；或者AA1和AA2共同为Arg；或者AA1选自Ala、Gly或Gln时，AA2为Arg。
2、一种制备权利要求1的具有溶血栓活性的化合物的方法，包括：将环化多巴的2位氮或3位羧基分别与H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH进行偶联或缀合，即得。
3、一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括：
(1)按照常规方法分别制备以下5种短肽：H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OHH-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH；将上述5种短肽对应的C-端和侧链分别用保护基保护肽；
(2)按照常规方法制备3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸，得到3S-2-Boc-6，7-二羟基四氢异喹啉-3-羧酸；
(3)按照常规方法将步骤(1)所制备的用保护基保护的5种短肽分别连接到3S-2-Boc-6，7-二羟基四氢异喹啉-3-羧酸的3-羧基上、脱去所有保护基，即得。
4、一种制备权利要求1所述通式II化合物的方法，包括：
(1)按照常规方法分别制备以下5种短肽：H-Pro-Ala-Lys-OH、H-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-OH、H-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-OHH-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-OH；将上述5种短肽对应的N-端和侧链分别用保护基保护肽；
(2)按照常规方法制备3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸，然后苄基化制备得到3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯；
(3)按照常规方法将步骤(1)所制备的N-端和侧链保护的5种短肽分别连接到3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯的2位氮上、脱去所有保护基，即得。
5、按照权利要求3或4的方法，其特征在于：所述的3S-6，7-二羟基-四氢异喹啉-3-羧酸由左旋多巴与甲醛缩合制备得到。
6、一种具有溶血栓活性的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
7、一种治疗脑血栓的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
8、权利要求1所述的化合物在制备溶血栓药物中的用途。
9、权利要求1所述的化合物在制备治疗脑血栓或脑梗死药物中的用途。
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