CN107459553A - 左旋维c-2-氧乙酰-pak,其合成,活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式左旋维C‑2‑氧乙酰‑Pro‑Ala‑Lys。公开了它的制备方法、公开了它的溶血栓活性、脑血栓活性以及清除NO·自由基活性，因而本发明公开了它在制备溶血栓活性、脑血栓活性以及清除NO·自由基作用的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys，涉及它的制备方法，涉及它的溶血栓作用、涉及它治疗脑血栓的作用和涉及它清除NO·自由基的作用，因而本发明涉及它在制备溶血栓药物中的应用、在制备治疗脑血栓药物中的应用和在制备NO·自由基清除剂中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。发明对中风面4小时以上的患者有效的药物是临床的重要需求。本发明设定的基本目标之一就是为缺血性中风发明新型化合物，突破缺血性中风4小时黄金治疗时间窗口，帮助缺血性中风的临床治疗走出困境。为了达到这个目标，发明人经历了艰苦的发明过程。发明人的第一个发明是涉及P6A相关的溶血栓化合物，它们大约于1996年获得国家专利授权。因为溶血栓活性不等于治疗缺血性中风活性，所以这个专利中与P6A相关的溶血栓化合物没有评价出治疗缺血性中风功能。发明人的第二个发明涉及RGD-四肽与P6A相关的溶血栓化合物缀合形成抗血栓化合物。尽管在2.5μmol/kg剂量下RGDF具有抗血栓活性，但是在2.5μmol/kg剂量下P6A-RGDF和QP6A-RGDF却没有抗血栓活性。尽管在5μmol/kg剂量下没有抗血栓活性的RGDS和RGDV与P6A和QP6A的缀合物P6A-RGDS、P6A-RGDV、QP6A-RGDS和QP6A-RGDV在2.5μmol/kg剂量下却有抗血栓活性。尽管10μmol/kg P6A和QP6A都有溶血栓活性，但是P6A-RGDF、QP6A-RGDF、P6A-RGDS、P6A-RGDV、QP6A-RGDS和QP6A-RGDV实质上都没有溶血栓活性。可见，药效团组合并不是总能导致期望的发明。发明人的第三个发明是将PAK序列(ARPAK、GRPAK、QRPAK)与1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉缀合，创造具有清除自由基和溶血栓双重功能的缀合物。在10μmol/kg剂量下1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-ARPAK、1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-GRPAK和1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-QRPAK显示溶血栓活性。它们的活性明显低于剂量为20000IU/kg的UK的溶血栓活性，并只与ARPAK、GRPAK和QRPAK的活性相当。1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-ARPAK、1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-GRPAK和1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-QRPAK在ESR仪(即顺磁共 振仪)上可以测到清除O·自由基、·OH自由基和NO·自由基活性，但是在国际公认的评价模型(对乙酰胆碱舒张的大鼠主动脉条的抑制实验)上它们不能拮抗乙酰胆碱诱导的大鼠主动脉条舒张。1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-ARPAK、1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-GRPAK和1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-QRPAK最不理想的性质是没有治疗缺血性中风的作用。发明人曾经公开式II的咪唑啉化合物在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天式II的咪唑啉化合物，每天1次，首次剂量为5μmol/kg，后5次的剂量为2μmol/kg具有优秀疗效。式中aa1和aa2可为同时存在,aa1存在但aa2不存在,或同时不存在；当aa1和aa2同时存在时,aa1为R(Arg),且aa2为G(Gly),A(Ala)或Q(Gln)；当aa1存在但aa2不存在时,aa1为R(Arg)；aa3可为S(Ser),V(Val)或F(Phe)。由于式II的咪唑啉化合物的2-位是4-氧乙酰-Lys。而该Lys的侧链氨基和主链羧基分别与RGD抗血栓四肽及ARPAK溶栓肽相连接,所以结构比较复杂需要简化。
发明人又经过3年实验研究，发现在左旋维C的2位用氧乙酰-PAK取代可以获得治疗缺血性中风的有效药物，最低有效剂量为1μmol/kg，明显低于式II的咪唑啉化合物。对于左旋维C的结构修饰来说，这是意想不到的技术效果。按照这个发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys。
本发明的第二个内容是提供左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys的合成方法，该方法包括：
(1)左旋维C在NaH催化下与溴乙酸乙酯反应生成左旋维C-2-氧乙酸乙酯；
(2)左旋维C-2-氧乙酸乙酯在NaOH溶液(2N)中皂化成左旋维C-2-氧乙酸；
(3)Boc-Pro与活泼酯HOSu生成Boc-Pro-Osu；
(4)Boc-Pro-OSu与L-Ala在弱碱条件下缩合成Boc-Pro-Ala；
(5)Boc-Pro-Ala与Lys(Fmoc)-OBzl经DCC、HOBt缩合成Boc-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl；
(6)Boc-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl；
(7)Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl与左旋维C-2-氧乙酸经DCC、HOBt缩合成左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl；
(8)左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys。
本发明的第三个内容是评价左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys的溶血栓活性。
本发明的第四个内容是评价左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys治疗脑血栓的活性。
本发明的第五个内容是评价左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys清除NO·自由基活性。
附图说明
图1左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys的合成路线.a)DCC,THF；b)NaHCO3；c)DCC,HOBt,THF；d)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液；e)BrCH2COOC2H5,NaH,DMF；f)2N NaOH,CH3OH；g)DCC,HOBt,DMF；h)2N NaOH。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备左旋维C-2-氧乙酸乙酯(1)
0℃下向1.14g(28mmol)NaH(60％)与10mL无水二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，分批加5.00g(28mmol)左旋维C，有气泡冒出，待无气泡后，往里滴加5.42g(28mmol)溴乙酸乙酯，搅拌反应12小时，TLC显示将反应完成。反应混合物减压除去溶剂，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化，得到3.49g(49％)标题化合物，为无色糖浆状物。ESI-MS(m/e):261[M-H]-；Mp:177-179℃；[α]D 25＝-12.1(c＝0.1,MeOH)，IR(KBr,cm-1):3333,1761,1676,1269,1247；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝4.94(m,2H),4.85(s,1H),4.15(q,J＝0.6Hz,2H),3.83(m,1H),3.48(m,2H),1.20(t,J＝0.6Hz,3H)。
实施例2制备左旋维C-2-氧乙酸(2)
将3.49g(13.3mmol)左旋维C-2-氧乙酸乙酯(1)用10mL甲醇溶解，冰浴搅拌下加入1mL水，用2M的NaOH水溶液调节pH值12。冰浴搅拌12h，TLC监测反应完成。反应混合物用5％KHSO4水溶液调节pH值7，减压浓缩除去溶剂，得到2.52g(89％)标题化合物，为无色粉末。 ESI-MS(m/e):233[M-H]-。
实施例3制备Boc-Pro-OSu
将5.50g(25.6mmol)Boc-Pro溶于30mL无水四氢呋喃(THF)中，冰浴下加入6.32g(30.6mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌30min，加入3.24g(28.1mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，搅拌12h，TLC监测反应完成。减压过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩至干，得到的残留物用乙酸乙酯溶解，然后分别用饱和NaHCO3水溶液洗三次，用饱和NaCl水溶液洗洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥8h，减压过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到6.64g(83.2％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):313[M+H]+。
实施例4制备Boc-Pro-Ala
将6.64g(21.2mmol)Boc-Pro-OSu用100ml无水THF溶解，冰浴搅拌下加2.08g(23.3mmol)L-Ala与50mL水的溶液。反应混合物用固体NaHCO3调节pH值9，反应12h，TLC监测反应完成。反应混合物用5％KHSO4水溶液调节pH值7，减压浓缩除THF后用饱和KHSO4水溶液调节溶液pH值2，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，酯层用饱和NaCl水溶液洗三次(30mL×3)，得到的有机相用无水Na2SO4干燥8h，减压过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得5.22g(86％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):287[M+H]+。
实施例5制备Boc-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl
将2.60g(12.3mmol)Boc-Pro-Ala,1.23g(12.3mmol)HOBt，2.05g(13.4mmol)DCC和100mL无水THF的溶液冰浴搅拌30min之后，往里加4.40g(11.2mmol)HCl·Lys(Fmoc)-OBzl，用N-甲基吗啉(NMM)调节pH 9，室温下反应12小时，TLC监测反应完成。减压过滤除去DCU，滤液减压浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)，饱和NaCl水溶液(50mL)，饱和KHSO4水溶液(50mL)，饱和NaCl水溶液(50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)，饱和NaCl水溶液(50mL)各洗三次，用无水Na2SO4干燥8小时，减压过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物采用硅胶柱层析纯化，得1.78g(28％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):727[M+H]+。
实施例6制备HCl·Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl
冰浴下将1.78g(1.14mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl与10mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)搅拌2h，TLC监测反应完成。减压抽干乙酸乙酯，加入30mL干燥的乙酸乙酯，再抽干以带出氯化氢气体，此操作重复两次，再倒入20mL无水乙醚抽干，重复三次。得1.32g标题化合物，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/e):627[M+H]+。
实施例7制备左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl
采用实施例7的操作，由257mg(1.1mmol)左旋维C-2-氧乙酸(2)和663mg(1.0mmol) HCl.Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl81mg(产率为9.6％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/z):865[M+Na]+。
实施例8制备左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)
冰浴下将81mg(0.09mmol)左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl于100mL茄瓶中，加入10mL丙酮搅拌溶解，用2mol/L的NaOH水溶液调节pH值为12，TLC监测反应，原料消失后，用5％KHSO4水溶液调节pH值为7，减压浓缩蒸干溶剂，用5mL左右的甲醇磨洗，减压过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残留物再用2-3mL超纯水溶解，使用葡聚糖凝胶G10(Sephadex G10)除去溶剂中残存的盐，收集样品并进行冻干处理，利用制备液相纯化方法得13mg(产率为2.0％)标题化合物，为无色固体。制备条件：XBridge Prep HILIC OBD制备柱(19×100mm Column)，228nm检测波长，流动相：乙腈/水(pH值＝3.0，加千分之0.2甲酸，10mmol/L甲酸胺)＝73/27，保留时间：39min，流速9.0mL/min。ESI-MS(m/z):553[M+Na]+；Mp211-212℃；[α]D 25＝+45.6(c＝0.1,MeOH).IR(KBr,cm-1):3330,3481,2927,2920,2872,1762,1689,1685,1680,1720,1644,1269,1247,721；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.619(s,1H),8.349(s,1H),7.494(s,1H),7.431(s,1H),4.815(m,2H),4.746(m,1H),4.370(m,1H),4.136(m,1H),4.138(m,1H),,3.768(m,1H),3.465(m,2H),3.370(m,2H),2.703(m,2H),1.980(m,2H),1.879(m,2H),1.773(m,2H),1.631(m,2H),1.501(m,2H),1.226(m,3H)。
实验例1评价左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys的溶血栓活性
本发明的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys用生理盐水配制成所需浓度。
将SD大鼠(雄性，200±20g)按1200mg/kg的剂量腹腔注射乌拉坦水溶液进行麻醉。麻醉大鼠后将其仰卧位固定，分离其右颈总动脉，近心端处夹住动脉夹，用手术线结扎远心端，远心端插管取血，将动脉夹松开，取出约1mL动脉血。往垂直固定的橡胶管(长17mm，内径2.5mm，外径5.0mm，管底用托托住，para膜封紧)内注入大鼠的动脉血，随后在管内迅速放入一支不锈钢材质的血栓的固定螺栓(血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成,螺旋部分长10mm，内含15个螺圈，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长约7.0mm，呈问号型)。血液在室温凝固45min后，用针灸针从管中小心取出被血栓包裹的固定螺旋，精确称其重量并记录。
旁路插管由3部分构成，中间段为长60.0mm，内径3.5mm的聚乙烯胶管；两端均为长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm的相同的聚乙烯管，该管一端拉成尖管，长约10.0mm(用于插入大鼠颈动脉及静脉)，外径为1.0mm，其另一端的外部套一段长为7.0mm，外径为3.5mm的聚乙烯管(用于插入中段的聚乙烯胶管内)，3段管的内壁均要硅烷 化(1％的硅油的乙醚溶液)。将血栓包裹的固定螺旋置于中段的聚乙烯胶管内，胶管的另外两端分别与两根聚乙烯的加粗端相套，para膜封好，在循环的过程中不要出现露血的情况。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)，排除气泡以备用。
分离大鼠的左颈外静脉，用手术线结扎远心端的血管，在暴露的左颈外静脉上剪一小口，将上述制备好的旁路管道尖管由小口插入左颈外静脉开口处。用注射器通过另一端的尖管注入准确量的肝素钠的溶液(50IU/kg)，此时注射器不要撤离聚乙烯管，用动脉夹夹住注射器与聚乙烯管之间的软管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血，结扎远心端，在离动脉夹不远处将右颈总动脉剪一小口，从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端均用手术缝线将动静脉固定。
用头皮针将生理盐水(3ml/kg)，尿激酶(UK)生理盐水溶液(20000IU/kg)及左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys的生理盐水溶液(1μmol/kg)通过旁路管的中段，扎入远离血栓固定螺旋的近静脉端，松开动脉夹,使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，该模型为大鼠动静脉旁路溶栓模型，缓慢将注射器中的液体注入到血液中，用生理盐水(空白对照)，UK(阳性对照)及左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)通过血液循环通过血液循环。从开始注射时计时1h后，取出旁路管道中的固定螺旋，精确称量其重量。计算出每只大鼠旁路管道中固定螺旋给药前后的重量差，统计各组的血栓重量差值(均值±SD)，并做t检验。
表1化合物左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)对血栓减重的影响
a)与生理盐水比p<0.01,与UK比p>0.05.
实验例2评价左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys治疗脑血栓活性
SD雄性大鼠(300±20g)用10％水合氯醛的生理盐水溶液(400mg/kg)腹腔注射麻醉，从颈部正中稍偏右部竖直剪一小口，沿胸锁乳突肌内侧缘分离到右颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)及颈内动脉(ICA)。将事先准备好的血栓加入1mL生理盐水用钢铲把血液凝块捣成大小均一的细小血栓块，然后把细小血栓块混悬液转移至1mL注射器内备用。在松开大鼠颈内动脉夹的同时，将1mL注射器内的血栓块混悬液缓慢从大鼠颈外动脉向近心端途径颈内动脉注入到大鼠大脑，然后结扎颈外动脉的近心端，依次打开颈内动脉和颈总动脉处的动脉夹，恢复血流，缝合伤口。给予青霉素(40mg/10mL)1mL苏醒24h后，将大鼠进行神经生物学评分后分组，保证每组中有不同评分的大鼠，然后鼠尾静脉给左旋维C-2- 氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3,1μmol/kg)，连续给药六天。
所有实验用大鼠全部做脑缺血手术，24小时后将存活的大鼠评分，并进行分组。按照Zealonga方法评定神经功能缺损程度。0分表示无任何神经功能缺失体征，1分表示未损伤侧前肢不能伸展，2分表示向未损伤侧行走，3分表示向未损伤侧转圈成追尾状行走，4分表示意识障碍无自主行走，5分表示死亡。将不同评分的大鼠平均分配到各组中，构成缺血程度不同的样本组，每组至少10只，连续7天对各组大鼠进行评分，结果见表2和表3。
生理盐水组治疗前3分的大鼠有1只，占总比例的11.11％；治疗前2分的大鼠有3只，占总比例的33.33％；治疗前1分的大鼠有5只，占总比例的55.56％。连续治疗7天之后死亡的大鼠有1只评分为5分，占总比例的11.11％；侧转圈成追尾状行走的大鼠有1只评分为3分，占总比例的11.11％；侧行走的大鼠有2只评分为2分，占总比例的22.22％；自助行走恢复的大鼠有4只评分为1分，占总比例的44.44％。脑缺血整体状况变坏。
左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)治疗前4分的大鼠有2只，占总比例的20.00％；治疗前3分的大鼠有2只，占总比例的20.00％；治疗前2分的大鼠有2只，占总比例的20.00％；治疗前1分的大鼠有4只，占总比例的40.00％；连续治疗7天之后，100％的大鼠自助行走恢复，神经生物学评分为0分。脑缺血整体状况变好。获得了意想不到的技术效果。表2生理盐水连续治疗6天脑缺血24小时大鼠的神经生物学评分
n＝10,剂量3mL/kg
表3左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys连续治疗6天脑缺血24小时大鼠神经生物学评分
n＝10,剂量为1μmol/kg
按照Zealonga方法评定神经功能缺损程度之后，用乌拉坦麻醉后断头取脑，将脑组织置于-20℃冰箱2小时后，使大脑彻底冻结，从前额极开始行约2mm冠状连续切片，共6片，然后置于2％的2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液中于37℃避光孵育30min后，观察脑切片的颜色变化，正常组织会被TTC染成红色，而缺血部分组织呈白色。用数码相机照相，记录原始数据，经SPSS统计软件处理，计算冠状切片中梗死体积和正常组织体积，统计各组大鼠大脑的梗死体积百分比值，并做t检验。以脑梗死体积(％)表示活性，数据列入表3。结果表明，左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)治疗大鼠的脑梗死体积(％)明显小于生理盐水治疗大鼠的脑梗死体积(％)。脑梗死脑体积比显著下降。获得了意想不到的技术效果。
表4左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)治疗大鼠的脑梗死体积比
n＝10,a)与生理盐水比p<0.01.
实验例3评价左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys体外清除NO·自由基活性
配制N-甲基-葡萄糖胺二硫代甲酸(MGD)溶液:7.3mg MGD溶解在1mL蒸馏水中。配制FeSO4溶液:3.5mg FeSO4·7H2O溶解与1mL蒸馏水中。
配制亚硝基乙酰青霉胺(SNAP)溶液:2.5mg SNAP溶于1mL蒸馏水，稀释100倍。测定方法:5.0μL MGD+5.0μL FeSO4溶液+5μL左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)溶液或生理盐水+5.0μL SNAP溶液。先测定NO·自由基基础峰高度，作为空白高度，再测定加入左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)后的峰高度。
清除率＝(基础NO·信号峰高度-加入左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)后NO·信号峰高度)/基础NO·信号峰高度×100％。计算半数有效清除率(EC50)体外清除NO·自由基。结果表明，左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)可有效地清除NO·自由基，显示了意想不到的技术效果。
表5左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(3)清除NO·自由基活性
n＝4；a)与2比p<0.05。
Claims (5)
1.下式的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys，
2.权利要求1的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys的制备方法，该方法包括：
(1)左旋维C在NaH催化下与溴乙酸乙酯反应生成左旋维C-2-氧乙酸乙酯；
(2)左旋维C-2-氧乙酸乙酯在NaOH溶液(2N)中皂化成左旋维C-2-氧乙酸；
(3)Boc-Pro与活泼酯HOSu生成Boc-Pro-Osu；
(4)Boc-Pro-OSu与L-Ala在弱碱条件下缩合成Boc-Pro-Ala；
(5)Boc-Pro-Ala与Lys(Fmoc)-OBzl经DCC、HOBt缩合成Boc-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl；
(6)Boc-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl；
(7)Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl与左旋维C-2-氧乙酸经DCC、HOBt缩合成左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl；
(8)左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys(Fmoc)-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys。
3.权利要求1的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys在制备溶血栓药物中的应用。
4.权利要求1的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys在制备治疗脑血栓药物中的应用。
5.权利要求1的左旋维C-2-氧乙酰-Pro-Ala-Lys在制备NO·自由基清除剂中的应用。
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