CN104610425A - Lys(Pro-Ala-Lys)姜黄素衍生物、其合成及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式的伪肽。本发明进一步公开了它们的制备方法和用途。本发明的伪肽具有优秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及纳米结构。
Description
本申请是2011年12月14日申请的申请号为：201110415171.7，发明名称为“Lys及Lys(Pro-Ala-Lys)修饰的姜黄素衍生物、其合成及在医学中的应用”的专利的分案申请。
技术领域
本发明涉及了下式伪肽，本发明进一步涉及了它们的制备方法和用途。本发明的化合物除具有优秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及纳米结构。本发明属于生物医药领域。
背景技术
姜黄素是姜黄的有效成分之一，具有抗血栓、抗炎及清除自由基活性，是安全低毒的天然产物。炎症反应促进凝血因子的释放与血小板活化，同时下调天然抗凝物与抑制纤溶活性，血栓形成过程伴着急性炎症向漫性炎症转化的过程。适度的炎症有利于遭受各种损伤的机体维持自身内环境的稳定，有利于机体维护自身结构的完整和功能的恢复。然而，过强的炎症反应可能加剧机体的损伤，产生一序列的连锁反应，造成恶性循环。在溶栓治疗中给与抗炎药物，有助于提高溶栓率，减轻组织损伤。缺血再灌注损伤是造成溶栓后组织损伤的一个原因，自由基是造成再灌注损伤的一个重要因素。在溶栓治疗中给与自由基清除剂，对于缺血再灌注损伤具有保护作用。虽然姜黄素在体外抗血小板聚集模型、体外自由基清除模型、大鼠动静脉旁路插管抗血栓模型和小鼠耳肿胀抗炎模型上均表现出期待的活性，而且这些活性对脑缺血再灌注损伤、心肌缺血再灌注损伤、肺再灌注损伤均有保护作用，但是姜黄素没有溶血栓活性，即产生缺血再灌注的前提不存在。发明人认识到，只有往姜黄素中引入溶血栓寡肽才能实现它的所述保护作用。
P6A(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。发明人在P6A的代谢研究中发现了代谢产物PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。
按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式伪肽，
本发明的第二个内容是提供通式I伪肽的制备方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下Boc-Pro在无水THF中与HOSu缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与L-Ala反应生成Boc-Pro-Ala；
(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Boc)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl；
(3)在NaOH存在下在甲醇中将Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl水解为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)；
(4)在无水K2CO3存在下在无水THF中香草醛与溴乙酸乙酯反应生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；
(5)在B2O3、(nBuo)3B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中香草醛与乙酰丙酮缩合为6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；
(6)在B2O3、(nBuo)3B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(7)在NaOH存在下，在丙酮中将1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(8)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Lys(Boc)-OBzl缩合为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(9)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(10)在DCC和HOBt存在下在无水THF中Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)与1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮缩合为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(11)在NaOH存在下在甲醇中将1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(12)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮。
所述步骤可以用图1的合成路线进一步描述。
本发明的第三个内容是评价通式I的伪肽的溶血栓活性。
本发明的第四个内容是评价通式I的伪肽的抗血栓活性。
本发明的第五个内容是评价通式I的伪肽的抗炎活性。
本发明的第六个内容是评价通式I的伪肽的OH自由基清除活性。
本发明的第七个内容是表征通式I的伪肽的纳米结构。
附图说明
图1合成路线.3a-7a R＝H，3b-7b R＝CH3。
图2化合物5a纳米环的透射电镜照片。
图3化合物5b纳米管的透射电镜照片。
图4化合物7a的纳米球透射电镜照片。
图5化合物7b的纳米棒透射电镜照片。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)
1)Boc-Pro-Ala的制备
将1.075g(5.0mmol)Boc-Pro溶于20mL无水THF，冰浴下向溶液中加入0.637g(5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，并使完全溶解。冰浴下，把已溶于少量无水THF的二环己基羰二亚胺(DCC)1.236g(6.0mmol)加入反应液中。室温搅拌7h，TLC(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)监测Boc-Pro消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩除去THF。残留物用乙酸乙酯溶解，溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗，然后将乙酸乙酯层减压浓缩至干、残留物加入适量THF溶解之后再加入0.489g(5.5mmol)Ala的水溶液。混合物用NaHCO3固体调pH 9，室温反应12h，反应混合物减压浓缩除去THF，残留物加5mL水溶解，水溶液用饱和KHSO4水溶液调pH 2，用30mL乙酸乙酯萃取5次，合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得1.35g(94％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：285[M-H]-。
2)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl的制备
将1.202g(4.2mmol)Boc-Pro-Ala溶于20mL无水THF，冰浴下向溶液中加入0.544g(4mmol)HOBt，完全溶解之后加入1.030g(5mmol)DCC，得到反应液(I)，搅拌30分钟。把2.168g(4.0mmol)Lys(Boc)-OBzl悬浮于20mL无水THF中，然后加入1mLN-甲基吗啉(NMM)，调pH 9，得到反应液(II)。冰浴下将反应液(II)加入反应液(I)中搅拌1h之后，室温搅拌4h，TLC(氯仿/甲醇，15∶1)显示Lys(Boc)-OBzl消失。滤除DCU，滤液减压浓缩除去THF。残留物用50mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5％KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到1.915g(75％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：604[M+H]+。
3)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)的制备
将1.585g(3.0mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl溶于15mL甲醇。冰浴下将得到的溶液用NaOH(2N)水溶液调pH12并搅拌2h，TLC(二氯/甲醇，15∶1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl消失。反应混合物用2N稀盐酸调pH 2，减压浓缩除甲醇。残留物用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得1.397g(85％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：514[M-H]-。
实施例2制备1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[(4-氧乙酸基)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮
1)6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮的制备
31mL(0.3mol)乙酰丙酮置于250mL三颈瓶中，加入14.5g(0.21mol)三氧化二硼和70mL乙酸乙酯、70℃反应一小时使变为白色悬浊液，然后加入29.5mL(0.11mol)硼酸三正丁酯和15.2g(0.1mol)3-甲氧-4-羟基苯甲醛，85℃反应0.5小时使溶液变浅黄色悬浊液、通过恒压漏斗滴加10.88mL(0.11mol)正丁胺的乙酸乙酯溶液，反应1小时使溶液变为红色，降温至50℃、加入200mL 1N盐酸、反应0.5小时、停止反应。分出水层，用40mL乙酸乙酯萃取三次、合并乙酸乙酯、用无水硫酸钠干燥、滤出硫酸钠、滤液减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化、得到8.2g(34.6％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：235[M+H]+。
2)3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛的制备
将7.6g(50mmol)香草醛置于250mL茄瓶内用无水THF溶解，然后加入9.66g(70mmol)无水碳酸钾，反应30min使混合物变为白色浑浊液。滴加5.93mL(55mmol)溴乙酸乙酯、反应48h、TLC显示香草醛消失。滤除不溶物、减压除去溶剂、残留物用200mL乙酸乙酯溶解、用饱和碳酸氢钠水溶液洗三次、加入无水硫酸钠干燥。除去溶剂后得到11.316g(95.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：239[M+H]+。
3)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例2中1)项的制备方法由1.097g(4.42mmol)6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮和1.088g(4.87mmol)3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛反应，经硅胶柱层析纯化后得到0.435g(21.0％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：455[M+H]+。
4)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
将454mg(1mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮置于100mL茄瓶内、加入丙酮使溶解，溶液黄色透明。然后滴加1mL4N的氢氧化钠水溶液、溶液逐渐由红变为红黑色。5min后，有黄色固体析出。10min后，TLC显示1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮消失。滴加2N HC1水溶液，调节pH值到中性，减压除去丙酮，残留物过滤、用自来水洗涤沉淀、得到424mg(96.4％)标题化合物，为橙色粉末。ESI-MS(m/e)：439[M-H]-。
实施例3制备1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酸基)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮
1)6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮的制备
按实施例2中1)项的制备方法由16.6g(0.1mol)3，4-二-甲氧基苯甲醛和31mL(0.3mol)乙酰丙酮反应，经柱层析纯化得到8.6g(34.6％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：235[M+H]+。
2)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例2中1)项的制备方法由1.097g(4.42mmol)6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮和1.088g(4.87mmol)3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛反应，经硅胶柱层析纯化后得到0.435g(21.0％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：469.6[M+H]+。
3)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例2中4)项的制备方法由454mg(1mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解得447mg(98％)标题化合物，为橙色粉末。ESI-MS(m/e)：454[M-H]-。
实施例4制备1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮(5a)
1)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-{[4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中2)项的制备方法由4.4g(10mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮和5.08g(10mmol)Lys(Boc)-OBzl反应，得7.02g(94％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：745[M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ/ppm＝7.65-7.58(m，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.33(m，5H)，7.16-7.07(m，4H)，6.97-6.90(m，2H)，6.57-6.48(m，2H)，5.84(s，1H)，5.24-5.15(m，2H)，4.77-4.73(m，1H)，4.71-4.56(m，2H)，4.50(bs，0.91H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H)，3.06-3.04(m，2H)，1.96-1.66(m，2H)，1.45(s，11H)，1.33(m，2H)。
2)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys-OBzl)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
将3.72g(5mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-{[4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮溶解在40mL 4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中，冰浴搅拌2小时，TLC(二氯/甲醇，15/1)显示1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮消失。减压浓缩除去乙酸乙酯、残留物反复加少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢气，最后得3.32g(98％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：645[M+H]+。
3)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中3)项的制备方法由2.57g(4mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys-OBzl)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解得2.15g(93％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：555[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.42-8.40(m，1H)，8.19(bs，0.7H)，7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，7.39-7.14(m，4H)，6.97-6.76(m，4H)，6.12(s，1H)，4.64(s，2H)，4.25(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，2.73-2.71(m，2H)，1.74(m，2H)，1.54(m，2H)，1.33(m，2H)。
实施例5制备1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮(5b)
1)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-{[4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中2)项的制备方法由4.6g(10mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酸基)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮和5.08g(10mmol)Lys(Boc)-OBzl反应，得7.24g(94％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：759[M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ/ppm＝7.66-7.580(m，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.33(m，5H)，7.17-7.10(m，4H)，6.92-6.88(m，2H)，6.56-6.50(m，2H)，5.85(s，1H)，5.23-5.14(m，2H)，4.74-4.72(m，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.55(bs，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.03(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.46(s，11H)，1.30(m，2H)。
2)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys-OBzl)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例4中2)项的制备方法由3.81g(5mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-{[(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱除Boc得3.45g(98％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：660[M+H]+。
3)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中3)项的制备方法由261mg(0.4mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys-OBzl)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解得223mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：569[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.34-8.31(m，0.4H)，7.97(bs，0.7H)，7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.28(m，4H)，7.03-6.82(m，4H)，6.13(s，1H)，4.64(s，2H)，4.25(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.76-2.71(m，2H)，1.74(m，2H)，1.54(m，2H)，1.33(m，2H)。
实施例6制备1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮(7a)
1)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-OBzl-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中2)项的制备方法由5.08g(10mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)和4.4g(10mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys-Obzl)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮反应，得7.02g(94％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1141[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.63-7.53(m，3H)，7.35(s，5H)，7.25(bs，0.5H)，7.14-7.07(m，4H)，6.96-6.90(m，2H)，6.79(m，1H)，6.60-6.48(m，3H)，5.84(s，1H)，5.18(s，2H)，4.68-4.57(m，4H)，4.36-4.18(m，3H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.50-3.48(m，2H)，3.17(m，2H)，3.08(m，2H)，2.19-1.25(m，42H)。
2)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-{{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中3)项的制备方法由456mg(0.4mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解得371mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1051[M+H]+。
3)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例4中2)的制备方法由371mg(0.36mmol)1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱除Boc得315mg(98％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：851[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.74-8.72(m，2H)，8.02-7.96(m，5H)，8.00-6.66(m，12H)，6.10(s，1H)，4.60(s，2H)，4.35(m，1H)，4.33-4.08(m，3H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)，3.20(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.33-2.22(m，1H)，1.86(m，6H)，1.76-1.54(m，7H)，1.52-1.19(m，9H)。
实施例7制备1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮(7b)
1)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中2)项的制备方法由4.6g(10mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)和5.08g(10mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[(4-氧乙酰-Lys-OBzl)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮反应，得7.24g(94％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1155[M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3-d1)：δ/ppm＝7.66-7.52(m，3H)，7.36(m，5H)，7.17-7.10(m，4H)，6.95-6.89(m，2H)，6.74(m，1H)，6.57-6.51(m，3H)，5.87(s，1H)，5.19(m，2H)，4.68-4.56(m，3H)，4.37-4.16(m，3H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.49(m，2H)，3.17-3.07(m，4H)，2.23(m，2H)，2.08(m，2H)，1.92-1.77(m，5H)，1.48-1.35(m，30H)。
2)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例1中3)项的制备方法由465mg(0.4mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解得401mg(93％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1065[M+H]+。
3)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮的制备
按实施例4中2)项的制备方法由213mg(0.2mmol)1-(3，4-二-甲氧苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱除Boc得152mg(88％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：865[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.74-8.72(m，2H)，8.02-7.96(m，5H)，8.00-6.66(m，12H)，6.10(s，1H)，4.60(s，2H)，4.35(m，1H)，4.33-4.08(m，3H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)，3.20(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.33-2.22(m，1H)，1.86(m，6H)，1.76-1.54(m，7H)，1.52-1.19(m，9H)。
实施例8通式1的化合物静脉注射的溶血栓活性
1)评价方法
将200-220g雄性SD大鼠用20％乌拉坦溶液(6mL/kg，i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，在远心端插管，松开动脉夹，放出约1mL动脉血并装在1mL的EP管中。往垂直固定的玻璃管(长15mm，内径2.5mm，外径5.0mm，管底用胶塞密封)中注入0.1mL大鼠动脉血液，往管内迅速插入一支不锈钢质料的血栓固定螺栓。该血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成，螺旋部分长12mm，含15个螺圈，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长7.0mm，呈问号型。血液凝固15min后，打开玻璃管底部的胶塞，用镊子固定血栓固定螺旋的托柄，从玻璃管中取出被血栓包裹的血栓固定螺旋，精确称重。
旁路插管由3段构成，中段为聚乙烯胶管，长60mm，内径3.5mm，两端为相同的聚乙烯管，长100mm，内径1mm，外径2mm，该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径1mm，另一端的外部套一段长7mm，外径3.5mm的聚乙烯管(加粗，用于插入中段的聚乙烯胶管内)。3段管的内壁均硅烷化。将血栓包裹的血栓固定螺旋放入中段聚乙烯胶管内，胶管的两端分别与两根聚乙烯的加粗端相套。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
分离大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，同时远离旁路管中段(含精确称重的血栓固定螺旋)内血栓固定螺旋的托柄。用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg)，此时注射器不撤离聚乙烯管，用止血钳夹住注射器与聚乙烯管之间的软管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。
用头皮针将生理盐水，尿激酶的生理盐水溶液或不同浓度化合物的生理盐水溶液通过旁路管的中段(含精确称重的血栓固定螺旋)，刺入远离血栓固定螺旋的近静脉处，打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路溶栓模型，缓慢将注射器中的液体注入到血液中(约6min)，使生理盐水，尿激酶或本发明的化合物通过血液循环，按静脉-心脏-动脉的顺序作用到血栓上。从开始注射时计时，1h后从旁路管道中取出血栓固定螺旋，精确称重。计算每只大鼠旁路管道中血栓固定螺旋给药前后的质量差，统计并评价化合物的体内溶栓活性。血栓减重用均值和标准差表示。
2)给药剂量
生理盐水(空白对照)剂量为3mL/kg，尿激酶(阳性对照)剂量为20000U/kg相当于1.68mg/kg，通式I的化合物5a和5b的剂量为10nmol/kg，通式I的化合物7a和7b的剂量为1.0nmol/kg。
3)评价结果见表1。结果表明通式I的化合物5a，5b，7a和7b都有优秀的溶血栓活性。
表1化合物经静脉注射给药的溶血栓活性a
a)n＝10；b)与生理盐水组比，P＜0.01.
实施例9静脉注射不同剂量通式1的化合物5a和7a的溶血栓活性
1)评价方法同实验例1中1)项。
2)剂量
选取100nmol/kg、10nmol/kg、1nmol/kg三个剂量考察5a的剂量效应依赖关系。选取10nmol/kg、1nmol/kg、0.1nmol/kg三个剂量考察7a的剂量效应依赖关系。
3)5a的剂量效应依赖关系评价结果见表2。结果表明5a的溶血栓活性与剂量呈现相关关系。
表2静脉注射5a的量效关系a
a)n＝10；b)与10nmol/kg组比，p＜0.05；c)与1nmol/kg组比，p＜0.01；d)与生理盐水组比，p＞0.05。
4)7a的剂量效应依赖关系评价结果见表3。结果表明7a的溶血栓活性与剂量呈现相关关系。
表3静脉注射7a的量效关系a
a)n＝10；b)与1nmol/kg组比，p＜0.05；c)与0.1nmol/kg组比，p＜0.01；d)与生理盐水组比，p＞0.05。
实施例10通式1的化合物的体外溶血栓活性
1)评价方法
雄性SD大鼠，250±10g，称重，腹腔注射20％乌拉坦麻醉，仰卧位固定。分离出大鼠的右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口，插入已硅烷化的一端拉成尖管的聚乙烯管，松开动脉夹，每次放出约5mL动脉血并装在5mL的已硅烷化的EP管中，大约可放3次。用已硅烷化的5mL注射器往每个垂直固定的玻璃管(长18mm，内径4mm，外径5.5mm，管底用胶塞密封)中注入0.1mL大鼠动脉血液，往管内迅速插入一支不锈钢质料的血栓固定螺栓。该血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成，螺旋部分长20mm，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长7.0mm，呈问号型。血液凝固40min后，打开玻璃管底部的胶塞，用镊子固定血栓固定螺旋的托柄，从玻璃管中取出被血栓包裹的血栓固定螺旋，悬挂浸入盛有8mL高纯水的西林瓶中，浸泡1h，除去浮血，取出蘸干，精确称重，记录。再将血栓固定螺旋悬挂浸入盛有8mL一定浓度的化合物溶液的西林瓶中，37℃摇床孵育2h，取出蘸干，再精确称重，记录。血栓固定螺旋前后的质量差即为血栓减重，统计并评价化合物的体内溶栓活性。血栓减重用均值和标准差表示。
2)给药方法和浓度
根据体内溶血栓给药剂量换算相应血药浓度。空白对照为生理盐水，阳性对照为UK(浓度为254μg/1ml)，通过式I的化合物5a和5b的浓度为100nM，7a和7b的浓度为10nM。
3)评价结果见表4。结果表明通式I的化合物在体外显示优秀的溶血栓活性。
表45a、5b、7a和7b的体外溶血栓活性a
a)n＝6；b)与生理盐水组比，P＜0.01。
实施例11通式1的化合物静脉注射的抗血栓活性
1)评价方法
插管由3段构成，中段长80mm，内径3.5mm，两端为相同的聚乙烯管，长100mm，内径1mm，外径2mm，该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，3段管的内壁均硅烷化。将提前称重的长60mm的丝线放入中段聚乙烯粗管内，粗管的两端分别与两根聚乙烯细管的未拉细端相套(其中一段将丝线压住0.5mm固定)。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
将200-220g雄性SD大鼠用20％乌拉坦溶液(6mL/kg，i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离出大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的未压线端尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg)，拔下注射器，再将吸有生理盐水，尿激酶的生理盐水溶液或不同浓度化合物的生理盐水溶液的注射器插入聚乙烯管的尖端，通过聚乙烯管的尖端推入药液，此时注射器不撤离聚乙烯管，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路抗栓模型。从开始循环时计时，15min后从旁路管道中取出挂有血栓的丝线，精确称重，丝线前后的质量差即为血栓湿重，统计并评价化合物的体内抗栓活性。血栓湿重用均值和标准差表示。
2)剂量
生理盐水(空白对照)剂量为1mL·kg-1，阿司匹林(阳性对照)剂量为9mg/kg，通式I的化合物5a和5b的剂量为10nmol/kg，7a化7b的剂量为1.0nmol/kg。
3)评价结果见表5。结果表明通式I的化合物经静脉注射给药可显示优秀的抗血栓活性。
表5化合物经静脉注射给药的抗血栓活性
a)n＝10；b)与生理盐水组比，P＜0.01。
实施例12通式1的化合物口服给药的抗炎活性
1)评价方法
18-22g ICR雄性小鼠随机分为空白对照组，阳性用药组及给药组，小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠10只。实验开始时分别灌胃给药，一次给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL)，2小时后将小白鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左，右耳剪下，用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置，取圆形耳片，分别称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。肿胀度＝左耳原片重量-右耳原片重量。
2)剂量
生理盐水(空白对照)剂量为10mL/kg，阿司匹林(阳性对照)剂量为200mg/kg，通式I的化合物5a和5b的剂量为10nmol/kg，7a和7b的给药剂量为1.0nmol/kg。
3)评价结果见表6。结果表明通式I的化合物经口服给药显示优秀的抗炎活性。
表6化合物口服的抗炎活性a
a)n＝10，阿司匹林剂量为200mg/kg；b)与生理盐水组比，P＜0.01。
实验例13通式1的化合物清除羟自由基的活性
1)评价方法
根据体内溶血栓给药剂量换算相应的血药浓度。通式I的化合物5a和5b加蒸馏水配成浓度为100nM的溶液，化合物7a和7b加蒸馏水配成浓度为10nM的溶液，在顺磁共振仪上测定。
按照标准方法将FeSO4·7H2O加蒸馏水配成浓度为10nM的溶液A、将30％H2O2加蒸馏水配成浓度为1％H2O2的溶液B、将DMPO加蒸馏水配成浓度为1.1316mg/100mL的溶液C。
空白对照组依次加2.5μL溶液A、5μL溶液C、5μL蒸馏水和2.5μL溶液B，剧烈混合后吸入石英毛细管，1min后测定羟自由基信号并记录谱图。
通式1的化合物组依次加2.5μL溶液A、5μL溶液C、5μL通式1的化合物的通式1的化合物和2.5μL溶液B，剧烈混合后吸入石英毛细管，1min后测定羟自由基信号并记录谱图。
1个样品在1个浓度下测5次、记录各次的谱图峰高、计算羟自由基清除率。计算公式为：清除率＝(空白对照组峰高-通式1的化合物组峰高)/空白对照组峰高。
2.评价结果见表7。结果表明通式I的化合物是优秀的羟自由基清除剂。
表7化合物清除羟自由基的百分率
实施例14通式1的化合物的纳米结构
1)在激光散射粒度仪上观察了25℃和37℃时通式I的化合物的水溶液和pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液的粒径。化合物的浓度根据体内溶血栓给药剂量换算，5a和5b的浓度为100nM，结果见表8。7a和7b的浓度为10nM.，结果见表9。数据表明，通式I的化合物在水和磷酸盐缓冲溶液具有适宜的纳米球结构。
表8化合物在水溶液中形成的纳米球的球径
| 化合物 | 纳米球径(nm，25℃) | 纳米球径(nm，37℃) |
| 5a | 236.5 | 137.8 |
| 5b | 217.6 | 148.0 |
| 7a | 206.4 | 121.7 |
| 7b | 317.2 | 122.6 |
表9化合物在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中形成的纳米球的球径
| 化合物 | 纳米球径(nm，25℃) | 纳米球径(nm，37℃) |
| 5a | 208.8 | 176.4 |
| 5b | 228.8 | 178.7 |
| 7a | 241.8 | 190.0 |
| 7b | 311.3 | 261.4 |
2)在透射电镜下对测定了通式I的4个化合物浓度为10-7mg/mL的水溶液的透射电镜照片。7b作为代表，还测定了10-6、10-7、10-8mg/mL三个浓度的水溶液的透射电镜照片。结果表明，通式I的4个化合物在透射电镜下均可观察到纳米球、纳米棒、纳米环、纳米管等不同的纳米结构。7b在不同浓度和pH条件下可观察到不同的纳米结构。5a、5b、7a和7b的透射电镜照片分别见图2、图3、图4和图5。
Claims (8)
1.下式的伪肽
2.权利要求1的伪肽的方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下Boc-Pro在无水THF中与HOSu缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与L-Ala反应生成Boc-Pro-Ala；
(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Boc)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl；
(3)在NaOH存在下在甲醇中将Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl水解为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)；
(4)在无水K2CO3存在下在无水THF中香草醛与溴乙酸乙酯反应生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；
(5)在B2O3、(nBuo)3B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中香草醛与乙酰丙酮缩合为6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；
(6)在B2O3、(nBuo)3B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中6-(3-甲氧基-4-羟苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(7)在NaOH存在下，在丙酮中将1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(8)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Lys(Boc)-OBzl缩合为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(9)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(10)在DCC和HOBt存在下在无水THF中Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)与1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮缩合为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(11)在NaOH存在下在甲醇中将1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮；
(12)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-{4-氧乙酰-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)]-3-甲氧基苯基}-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-[4-氧乙酰-Lys(Pro-Ala-Lys)-3-甲氧基苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮。
3.权利要求1的伪肽制备抗炎药物的应用。
4.权利要求1的伪肽制备OH自由基清除药物的应用。
5.权利要求1的伪肽制备溶血栓药物的应用。
6.权利要求1的伪肽制备溶血栓和抗血栓药物的应用。
7.权利要求1的伪肽制备溶血栓、抗血栓和抗炎药物的应用。
8.权利要求1的伪肽制备溶血栓、抗血栓、抗炎和OH自由基清除药物的应用。
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