CN105315325A - 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,其合成,活性和应用 - Google Patents

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赵明
彭师奇
吴建辉
王玉记
王佳楠
吴建民
刘程
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Abstract

本发明公开了下式3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-苄酯。公开了它的制备方法、公开了它的抗肿瘤作用,抗血栓活性,以及抗炎活性三重活性,因而本发明公开了它在制备抗肿瘤,抗血栓和抗炎三重作用的药物中的应用。

Description

咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,其合成,活性和应用
发明领域
本发明涉及3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,涉及它的制备方法、涉及它们对MCF-7、HL60、K562、U2OS、SH-Sy5y、HaCaT六株肿瘤细胞增殖的抑制作用,进一步涉及它对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用、抗血栓活性和抗炎活性,因而本发明涉及它作为抗肿瘤药物的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计,癌症是世界上的头号死因之一,尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升,到2030年将超过1310万。因此,开发新的高效,低毒,毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。
随着对肿瘤特性和发病本质的认识,发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到,将Met-Arg(NO2)-OBzl代替3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl中的AA-OBzl,不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的,而且可以增加抗血栓和抗炎症活性。血栓和炎症是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰,获得具有抗肿瘤,抗血栓和抗炎症三重活性的化合物,具有良好的临床应用前景。根据这些认识,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl。
本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl的合成方法,该方法包括:
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸;
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸;
(5)Boc-Met-OH与硝基精氨酸苄酯偶联得到Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl;
(6)Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到H-Met-Arg(NO2)-OBzl;
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与L-Met-Arg(NO2)-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl。
本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。
本发明的第五个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对SD大鼠的抗血栓作用。
本发明的第六个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对ICR小鼠炎症的抑制作用。
附图说明
图1.3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl的合成路线.i)HCHO,H2O,H2SO4,65℃;ii)MeOH,SOCl2,0℃;iii)DMF,三乙胺,KMnO4;iv)NaOH,H2O,0℃;v)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF);vi)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液;vii)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),DMF。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1化合物6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(1)的制备
10.00g(64.Smmol)L-组氨酸,30mL水混合于100mL茄瓶中,冰浴下,用恒压漏斗逐滴加入2mL浓硫酸,随浓硫酸的加入,原料逐渐溶解,待其完全溶解后,向反应液中加入40%的甲醛溶液10mL,在微波加速反应仪65℃下反应5小时。反应完毕后,冰浴下缓慢滴加浓氨水调溶液pH6-7,有大量白色沉淀析出,减压过滤,得到无色固体10.76g(99.2%)。ESI-MS(m/z):168[M+H]+
实施例2化合物6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加15.6mL甲醇,冰浴下,用恒压漏斗缓慢滴加1.56mL二氯亚砜,30min后加入1.00g(6mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(2),室温反应3天后,TLC监测反应完全,反应混合物减压浓缩,残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得白色泡状固体,再加乙醚抽干重复3次得无色粉末,最后用甲醇/乙醚重结晶得0.58g(53%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+
实施例3化合物3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加1.1g(6.1mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3),加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8,分三次加入1.2g(7.6mmol)高锰酸钾。反应6小时后,TLC监测反应完毕。反应物吹干,得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解,冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化,得0.68g(63.2%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+
实施例4化合物3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(4)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加40mLNaOH溶液(2N),10min后加入5.30g(29.9mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4),反应1小时后TLC显示反应完毕,冰浴下向反应液中滴加2NHCl溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化,得1.50g(30%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)162[M-H]-
实施例5化合物Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl的制备
称取1.280g(5mmol)Boc-Met于100mL茄形瓶中,加入40mL无水THF溶解。冰浴搅拌下依次加入0.675g(5mmol)HOBt及1.236g(6mmol)DCC,活化30min。称取2.887g(6mmol)Tos·Arg(NO2)-OBzl于50mL烧杯中,用无水THF溶解后,用NMM调pH至8,然后将该溶液滴加至反应液中,最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应48小时,TLC显示反应完毕后,反应液减压蒸干,剩余油状物用乙酸乙酯溶解,过滤除去二环己基脲(DCU),滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)、饱和NaCl溶液(20mL×3)、饱和KHSO4溶液(20mL×3)、饱和NaCl溶液(20mL×3)、饱和NaHCO3溶液(20mL×3)、饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤、滤液减压浓缩至干,得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂),得到1.904g(87.5%)标题化合物,为白色固体。
实施例6化合物HCl·H-Met-Arg(NO2)-OBzl的制备
称取1.080g(2mmol)Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl于100ml茄瓶中,加入20ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液,冰浴搅拌反应,6小时后TLC显示反应完毕后,减压抽干溶剂,加入乙酸乙酯分散瓶中固体后减压抽,重复两次,再用无水乙醚分散瓶中固体,减压抽干溶剂,重复三次,得到0.797(86.4%)标题化合物,为淡黄色固体。
实施例7化合物3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl(5)的制备
称取40mg(0.23mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中,加入30mLDMF。冰浴搅拌下依次加入31mg(0.23mmol)HOBt及62mg(0.3mmol)DCC,活化30min。称取123mg(0.26mmol)HCl·H-Met-Arg(NO2)-OBzl于50mL烧杯中,用DMF溶解后,用NMM调pH至8,然后将该溶液滴加至反应液中,最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应24小时,TLC显示反应完毕后,反应液转移至表面皿中晾干,皿中固体用乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶5混合溶液溶解,过滤除去二环己基脲(DCU),滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)、饱和NaCl溶液(20mL×3)、饱和KHSO4溶液(20mL×3)、饱和NaCl溶液(20mL×3)、饱和NaHCO3溶液(20mL×3)、饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤、滤液减压浓缩至干,得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂),得到的淡黄色固体,经薄层层析纯化(二氯甲烷/甲醇为展开剂)得到16mg(14.5%)标题化合物,为白色固体。ESI-MS(m/z):593[M+Na]+;;Mp:162~164℃;[α]D 25=-7.34(c=0.10,甲醇);IR(KBr):3383,3290,3120,2916,1732,1667,1639,1578,1543,1508,1454,1408,1377,1339,1300,1254,1211,1103,1092,941,907,894,675;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=8.87(s,1H),8.76(d,J=9.0Hz,1H),8.51(m,1H),8.34(m,1H),8.19(s,1H),7.35(m,5H),5.13(s,2H),4.70(dd,J1=6.0Hz,J2=12.0Hz,1H),4.35(d,J=6.0Hz,1H),2.47(m,2H),2.03(m,1H),2.00(s,3H),1.77(m,4H),1.68(m,2H),1.54(m,2H),1,24(s,1H)。
实验例1化合物5抗肿瘤细胞增殖活性评价
本发明的化合物5用含1%DMSO的PBS配制成所需浓度。共使用了MCF-7(人乳腺癌细胞),U2OS(人骨肉瘤细胞),SH-Sy5y(神经母细胞瘤细胞),HaCaT(人永生化表皮细胞),HL60(人早幼粒细胞白血病细胞),K562(人白血病慢性粒细胞)6株肿瘤细胞。
将生长状态良好,处于对数生长期的细胞按照5×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μl。在37℃、5%CO2培养箱中培养4小时,按预设的浓度梯度100μM,50μM,25μM,12.5μM,6.25μM,加入经灭菌处理的本发明的化合物,采用阿霉素作对照。继续培养48小时后,每孔加25μl浓度为5mg/mL的MTT溶液,置于37℃孵育4小时,小心除去上清液(悬浮细胞经离心后除去上清液)后每孔加入100μlDMSO(二甲基亚砜),振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上570nm波长下测定O.D.(吸光度)值。计算抑瘤率及ICs0。结果也列入表1。结果表明本发明的化合物对六种肿瘤细胞都没有明显的细胞毒作用。
表1化合物5的体外抗肿瘤细胞增殖活性(IC50,μM)
实验例2化合物5的体内抗肿瘤活性评价
测定前将本发明的化合物5加吐温80助溶,溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤,加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液,细胞数为2×107/mL,接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下,每只小鼠注射0.2ml。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日腹腔注射0.2ml化合物5的水溶液,连续给药7天,剂量分别为为100nmol/kg和20nmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2ml生理盐水。以阿霉素(剂量为2μmol/kg)作阳性对照。实验进行至第8天,称小鼠体重,并剖取各组小鼠的肿瘤称重,最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示,计算如下:瘤重抑制率%=(空白组瘤重-给药组瘤重/空白组瘤重)×100%。以瘤重或百分抑瘤率表示化合物的活性,数据列入表2。
由表2可以看出,在100nmol/kg和20nmol/kg的剂量下,化合物5治疗小鼠的瘤重明显小于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的瘤重,说明化合物5的有效剂量低达20nmol/kg。这个有效剂量比发明人曾经公开的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)的有效剂量1μmol/kg低50倍。
表2化合物5对S180荷瘤小鼠的瘤重的影响
瘤重表示为均值±SDg;a)与生理盐水组比较p<0.01。
实验例3化合物5的动静脉旁路循环抗血栓实验
1)聚乙烯管的组装:将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管,定长为10.0cm,分别为右经静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管;中段聚乙烯管定长为8.0cm,血栓线压在颈动脉插管方向,插管前需在管中充满肝素。
2)手术:以20nmol/kg的剂量进行灌胃给药,30分钟后腹腔注射20%的乌拉坦进行麻醉。仰卧位将大鼠固定于鼠板上,剪开颈部皮肤,分离右颈总动脉及左颈静脉,血管下压线,结扎远心端,静脉靠远心端处剪一小口,进行静脉端插管,注射肝素,系线固定,再用动脉夹夹住动脉近心端,靠近远心端方向剪一小口,进行动脉端结扎,系线固定后松开动脉夹,建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常,若正常从动脉端取出血栓线,在纸上沾干浮血后称量并记录其湿重,大鼠断颈处死。每组大鼠15只,最后进行数据统计并评价化合物活性。数据列入表3。从表3可以看出,化合物5治疗大鼠的血栓重量明显小于含吐温80的生理盐水治疗大鼠的血栓重量。表明化合物5在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下,还具有体内抗动脉血栓生成的活性。
表3.化合物抗栓活性评价
n=13;
a,与空白对照(NS)比较p<0.01;
b,与空白对照(NS)比较p<0.01,与阳性对照相比p>0.05;
实验例4化合物5的抗炎活性评价实验
1)实验方法
20±2gICR雄性小鼠随机分为空白对照组、阳性用药组及给药组,小鼠使用前静息1天,操作间保持室内温度22℃,每组小鼠10只。一次给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL),2小时后将小白鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左,右耳剪下,用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置,取圆形耳片,分别称重,求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。肿胀度=左耳原片重量-右耳原片重量。
2)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照:生理盐水,给药剂量为0.2mL/20g;阳性对照:阿司匹林,给药剂量为1.11mmol/kg;本发明化合物5的给药剂量为20nmol/kg.
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析,肿胀度以表示。
4)实验结果
从表4结果可以看出,化合物5治疗组的鼠耳肿胀度与生理盐水组相比具有显著性差异,表明化合物5在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下,还具有抗炎作用。
表4化合物5的体内抗炎活性评价
注:a)n=9;b)与生理盐水组比较,p<0.01。

Claims (9)

1.下式的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl。
2.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl的制备方法,该方法包括:
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸;
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸;
(5)Boc-Met-OH与硝基精氨酸苄酯偶联得到Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl;
(6)Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Met-Arg(NO2)-OBzl;
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与L-Met-Arg(NO2)-OBzl残基偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl。
3.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
4.权利要求1的通式I的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。
5.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl作为抗肿瘤药物的应用。
6.权利要求1的通式I的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对SD大鼠的抗血栓作用。
7.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl作为抗血栓药物的应用。
8.权利要求1的通式I的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl对ICR小鼠炎症的抑制作用。
9.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl作为抗炎药物的应用。
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