CN102164922A

CN102164922A - 作为抗炎药的3h-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

Info

Publication number: CN102164922A
Application number: CN2009801371627A
Authority: CN
Inventors: 罗兰·普福; 柯尔斯滕·阿恩特; 亨利·杜兹; 诺伯特·豪伊尔; 克劳斯·克林德; 雷蒙德·库尔泽
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-09-25
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2011-08-24
Also published as: NZ591846A; IL211138A0; TW201016696A; WO2010034797A1; EP2334664A1; ZA201101042B; CA2737384A1; IL211148A0; BRPI0919738A2; JP5591807B2; NZ591847A; MX2011003152A; AU2009295816A1; CN102164924A; KR20110065478A; JP5342646B2; CA2737552A1; US8703796B2; EP2361252A1; IL211137A0

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁶、R⁸、Q²、Q³、Q^3a、Q⁴、L和A均如说明书中所定义，该化合物可用于治疗其中需要和/或必须抑制MAPEG家族成员的活性的疾病，且特别用于治疗炎症和/或癌症。

Description

作为抗炎药的3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-甲酰胺

技术领域

本发明涉及新的药学上有用的化合物，该化合物可用作属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白质(MAPEG)家族的酶抑制剂。MAPEG家族的成员包括微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)、5-脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)、白三烯C4合成酶及微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在炎性疾病(包括呼吸道疾病)的治疗上具有潜在利用性。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及涉及制备它们的合成方法。

发明背景

存在许多本质上为炎症的疾病/病症。与炎症症状的现有疗法相关的主要问题之一，是缺乏功效和/或普遍存在副作用(真实的或察觉的)。

影响人群的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎及皮炎。炎症也是疼痛的常见原因。炎性疼痛可由多种原因引发，如感染、手术或其它创伤。再者，已知数种疾病，包括恶性肿瘤与心血管疾病，具有加入患者症状学的炎性成份。

哮喘为气道疾病，其含有炎症与支气管收缩两种因素。关于哮喘的治疗方案是基于症状的严重性。轻微病例为不经治疗或仅以影响支气管收缩因素的可吸入β-激动剂治疗，然而患有较严重哮喘的患者一般以规则地吸入皮质类固醇进行治疗，其本质上在很大程度上为消炎。

具有炎性与支气管收缩成份的另一种常见气道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。该疾病具有潜在的致命性，且该症状的发病率与死亡率相当可观。目前，没有能改变此疾病过程的已知药理学治疗。

环氧化酶(COX)酶以两种形式存在，一种是在构成上表达于许多细胞与组织中(COX-1)，而另一种是在炎症响应期间，在大部份细胞与组织中通过促炎症刺激(如细胞因子)所诱导(COX-2)。COX使花生四烯酸生物成不稳定的中间体前列腺素H₂(PGH₂)。PGH₂进一步代谢成其它前列腺素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、前列环素及血栓素A₂。已知这些花生四烯酸代谢产物具有显著的生理学与病理生理学活性，包括促炎症作用。特别地，已知PGE₂是强促炎症介体，并且也会诱发发热与疼痛。因此，已开发出许多药物，其目的是抑制PGE₂的形成，包括“NSAID”(非甾体消炎药物)与“昔布类(coxibs)”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2而发生作用，以降低PGE₂的形成。

但是，抑制COX具有缺点，其会造成降低PGH₂下游所有代谢产物的形成，已知其中部份具有有益性质。鉴于此，通过抑制COX而发生作用的药物因此已知/怀疑会造成不利的生物学作用。例如，通过NSAIDs的非选择性抑制COX可引起胃肠副作用，且影响血小板与肾功能。即使通过昔布类(coxibs)的选择性抑制COX-2会降低这种胃肠副作用，但会导致心血管问题。因此，不会导致上文所提及副作用的炎症疾病的替代治疗在临床上具有实际作用。尤其，会抑制(优选选择性地)PGH₂转变为促炎症介体PGE₂的药物，可预期在不存在其它有利的花生四烯酸代谢产物形成减少的条件下，降低炎症响应。因此，预期这种抑制会减轻上文所提及的不需要的副作用。

PGH₂可通过前列腺素E合成酶(PGES)转变成PGE₂。已经公开两种微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-1与mPGES-2)，及一种细胞溶质性前列腺素E合成酶(cPGES)。

白三烯(LTs)通过一组不同于COX/PGES途径中的酶，形成自花生四烯酸。已知白三烯B₄为强促炎症介体，然而含有半胱氨酰基的白三烯C₄、D₄及E₄(CysLTs)是主要的极有效的支气管收缩剂，且因此涉及哮喘的病理生物学。CysLTs的生物学活性是通过称为CysLT₁与CysLT₂的两种受体介导。作为类固醇的替代物，在哮喘的治疗上已开发出白三烯受体拮抗剂(LTRas)。这些药物可以口服给予，但并未令人满意地控制炎症。目前使用的LTRas对CysLT₁具有高度选择性。可假设的是，若可降低两种CysLT受体的活性，则可更好地控制哮喘，或者COPD。这可通过开发非选择性LTRas，以及通过抑制涉及CysLTs合成的蛋白质(如酶)的活性而达成。在这些蛋白质中，涉及到5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)及白三烯C₄合成酶。FLAP抑制剂也会降低促炎症LTB₄的形成。

mPGES-1、FLAP及白三烯C₄合成酶属于类花生酸与谷胱甘肽代谢中的膜关联蛋白质(MAPEG)家族。该家族的其它成员包括微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2及MGST3)。作为参考，参见P.-J.Jacobsson等Am.J.Respir.Crit.Care Med.161，S20(2000)。熟知被制备MAPEG之一的拮抗剂化合物也对其它家族成员显示抑制活性，参阅J.H Hutchinson等J.Med.Chem.38，4538(1995)，与D.Claveau等J.Immunol.170，4738(2003)。前述论文也描述了这些化合物也可显示与花生四烯酸级联反应中蛋白质的显著交叉反应活性，该蛋白质不属于MAPEG家族，如5-脂肪氧化酶。

因此，能够抑制mPGES-1的作用，且因此降低形成特定花生四烯酸代谢产物PGE2的药物，可能在炎症的治疗上具有作用。再者，能够抑制涉及白三烯合成的蛋白质作用的药物，也可能在哮喘与COPD的治疗上具有作用。

除了消炎作用外，也已知mPGES-1抑制剂在治疗或预防肿瘤形成上具有潜在用途，如在国际专利申请WO 2007/124589中所述。其背后的理论基础来自以下事实，认为PGE2的生成会促进肿瘤的形成、生长和/或转移。因mPGES-1经常与COX-2在良性与癌性肿瘤形成中表达，故mPGES-1(而非COX-2)的抑制可造成PGE2的降低，因此mPGES-1抑制剂可用以治疗良性或恶性肿瘤形成。

在说明书中列举或讨论的明显先前已发表文件不应必然地被视为承认所述文件为本领域的一部份，或为一般公知常识。

各种苯并咪唑类的合成已公开在Carpenter等Journal of CombinatorialChemistry(2006)，8(6)，907-914中。但是，对于这些化合物并没有描述它们具有明显的医疗用途。

发明内容

本发明提供了式I化合物，

其中

Q²、Q³、Q^3a和Q⁴ 分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝、-C(R^3a)＝和-C(R⁴)＝；或

Q²、Q³、Q^3a和Q⁴ 中的任意一个或两个可替代性地且独立地表示-N＝；

R¹ 表示卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15；C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基[其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15]；或

杂环烷基或杂芳基(其中后两种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代)；

R²、R³、R^3a和R⁴

独立地表示氢、卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15；C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基[其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15]，其条件是，若R³或R^3a为取代的C₁烷基，则取代基不能为-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6；

或R¹、R²、R³、R^3a和R4的任意相邻两个(即R¹与R^3a、R²与R³、R³与R⁴、及R⁴与R^3a)可与它们必须连接的含Q²至Q⁴环的必要碳原子连结在一起形成其它5-至7-员环，任选地包含一至三个杂原子，该环可含有一个或两个其它不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代；

R⁶ 表示氢；

杂环烷基、芳基、杂芳基(其中后三种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代)；或

C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环烷基，后述四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基(后述四种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代)；

每个R⁸ 独立地表示氢、卤素、-N(R^y1)R^y2、-OR^y10、-S(O)²-R^y11；C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_2-6烯基、-O-C_2-6炔基、-O-环烷基、-O-杂环烷基[后述九种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(其中后四种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基取代)]；

杂环烷基或杂芳基(后述两种基团任选被一个或多个选自R9的取代基所取代)；

A 表示芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、C_1-12烷基、C_2-12烯基或C^2-12炔基，所有基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；

R⁹ 当于本文中使用时，每次出现时表示：卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15；

C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基、杂环烷基[后述五种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R_y15]；或

芳基或杂芳基[后述两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素、-CN、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基(后述四种基团任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代)、-O-C_1-7烷基、-O-C_2-7烯基、-O-C_2-7炔基和-O-环烷基(后述四种基团任选被一个或多个氟基原子取代)]；或任两个R⁹取代基：

当连接至A基团的相邻原子时；和

在R⁹取代基连接至非芳香A基团的情形时，

当连接至相同原子时，

它们可与相关的R⁹取代基所必须连接的A基团的必要原子连结在一起形成其它3-至8-员环，所述环任选地包含另外的一个或两个杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代；

m 表示0、1或2；

各R^y4、R^y6、R^y11和R^y15：

独立地表示C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基，后述四种基团任选被一个或多个氟原子取代；

各R^x2、R^y1、R^y2、R^y3、R^y5、R^y7、R^y8、R^y9、R^y10、R^y12、R^y13和R^y14：

独立地表示氢或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基、杂环烷基，后述五种基团任选被一个或多个选自氟与-OC_1-3烷基的取代基所取代；或

当连接至相同氮原子时，任两个基团(即R^y1与R^y2，R^y8与R^y9，及R^y13与R^y14)可与它们必须连接的氮原子连结在一起形成3-至8-员环，任选地含有一个或两个另外的杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代，

或其药学上可接受的盐。

该化合物于下文称为“本发明化合物”。

药学上可接受的盐包括酸加成盐与碱加成盐。这些盐可通过常规方法形成，例如经由式I化合物的游离酸或游离碱形式与一或多当量的适当碱或酸反应，任选在溶剂中，或在其中盐为不可溶的介质中反应，然后移除该溶剂或该介质，使用标准技术(如在真空中，通过冷冻干燥或过滤)。也可以通过交换本发明化合物的抗衡离子制备盐(例如使用适当离子交换树脂)，其中所述本发明化合物以与另一种抗衡离子形成的盐形式。

本发明化合物可包含双键，因此每个单独双键可以E(entgegen)和Z(zusammen)构型异构体存在。所有这些异构体和及其混合物包含于本发明的范围内。

本发明的化合物也显示互变异构性。所有互变异构形式及其混合物包含于本发明的范围之内。例如，含“1H-苯并咪唑”部分的化合物可认为与“3H-苯并咪唑”部分的相应化合物等同。

本发明化合物也可包含一个或多个不对称碳原子，因此可显示光学和/或非对映异构性。非对映异构体可使用常规技术分离，如色谱法或分步结晶。不同的立体异构体可利用常规技术如分步结晶或HPLC对化合物的消旋体或其它混合物进行分离。可选地，所需光学异构体可通过适合光学活性起始原料在不引起消旋或差向异构化的条件下进行反应(即“手性池方法”)，通过适合的具有“手性助剂”(后续可在适当阶段除去)的起始原料进行反应，例如利用纯手性酸(homochiral acid)，然后通过常规方法如色谱法分离非对映衍生物，或通过与适合的手性试剂或手性催化剂皆在本领域技术人员已知的条件下反应。所有立体异构体及其混合物包含于本发明范围之内。

除非另有指明，此处C_1-q烷基与C_1-q亚烷基(其中q为范围的上限)定义为直链，或当有充足数量(即适当时最低2个或3个)碳原子时，定义为支链。为避免歧义，这些基团是全饱和的。

除非另有指明，否则C_2-q烯基与C_2-q亚烯基(其中q为范围的上限)指含有一个或多个双键的烃链(在亚烯基的情形时，此链连结两部分)。如本文定义的这些基团可为直链，或当有足够数目(即适当时最少为二或三个)的碳原子时，为支链。

除非另有指明，否则C_2-q炔基与C_2-q亚炔基(其中q为范围之上限)指含有一个或多个叁键的烃链(在亚炔基的情形时，此链连结两部分)。如本文定义的这些基团可为直链，或当有足够数目(即适当时最少为三或四个)的碳原子时，为支链。

在其中特别指出“环烷基”(例如C_3-q环烷基)的情形时，这些基团可为单环或双环非芳香烷基，其可进一步桥连(因此形成如稠环体系)。这种环烷基可为饱和或不饱和的，如含有一个或多个双键(形成如C_5-q环烯基)。任选取代基可连接在环烷基上的任何位置。提及的环烷基优选包括C_3-12环烷基，如3-至7-员单环环烷基、C_7-11(如C_8-11)双环环烷基或C_8-12(如C_9-11)三环环烷基。如上文所述，环烷基可进一步桥连，因此形成如金刚烷基(如当双环环烷基桥连时)。当于本文中使用时，“非环状”烷基一词指烷基，其不为环状，但可为支链，或优选为直链。

为避免歧义歧义，“双环”一词，当用于环烷基中时，是指其中第二个环在第一个环的两个相邻原子之间形成的这种基团(即两个环的体系共享两个相邻碳原子所形成的一个键)。“桥连”一词，当用于环烷基中时，是指单环或双环基团，其中两个非相邻原子通过亚烷基链连结。

“卤素”一词，当于本文中使用时，包括氟、氯、溴及碘。

提及的芳基包括C_6-14(如C_6-10)芳基。这些基团可为单环、双环或三环，且具有6与14个的环碳原子，其中至少一个环为芳香性的。C_6-14芳基包括苯基、萘基等，如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可通过此环体系的任何原子，如当芳基为双环或三环时，其通过芳香或非芳香环的原子连结至分子的其余部份。

提及的杂芳基包括具有5到14(如10)员的基团。这种基团可为单环、双环或三环，其条件是，至少一个环为芳香的，且其中在此环体系中的至少一个(如一至四个)原子不为碳(即杂原子)。涉及的杂芳基包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并

二唑基(包括2，1，3-苯并

二唑基)、苯并

嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并

嗪基)、苯并

唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(benzoselenadiazolyl)(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基及咪唑并[1，2-a]吡啶基)、吲唑基、吲哚满基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫色满基(isothiochromanyl)、异

唑基、二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基，或优选为1，5-二氮杂萘基与1，8-二氮杂萘基)、二唑基(包括1，3，4-

二唑基)、

唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基与5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基与5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、唑并吡啶基(包括唑并[4，5-b]吡啶基、

唑并[5，4-b]吡啶基，且特别是唑并[4，5-c]吡啶基与

唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基，且特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基与噻唑并[5，4-c]吡啶基)、硫色满基(thiochromanyl)、噻吩基、三唑基(包括1，2，3-三唑基与1，2，4-三唑基)等。杂芳基的取代基在适当情况下，位于此环系中的任何原子，包括杂原子上。杂芳基的连接点可经由此环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(如氮原子)，或可存在于作为此环系一部份的任何稠合碳环的原子上。当杂芳基为双环或三环时，其可经由芳香或非芳香环的原子连结至分子的其余部份。杂芳基也可呈N-或S-氧化形式(因此形成如吡啶N-氧化物)。

提及的杂环烷基包括非芳香单环与双环杂环烷基(该基团可进一步桥连)，其中在此环系中的至少一个(如一至四个)原子不为碳(即杂原子)，且其中在此环系中的原子总数在三与十二之间(如在五与十之间)。而且，这种杂环烷基可为饱和或不饱和，含有一个或多个双键和/或叁键，形成如C_2-q杂环烯基(其中q为范围的上限)或C_7-q杂环炔基。提及的C_2-q杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1，3-二氧杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1，3-二氧杂环己烷基与1，4-二氧杂环己烷基)、二硫杂环己烷基(包括1，4-二硫杂环己烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1，3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛烷基、环氧丙烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基(3-sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1，2，3，4-四氢吡啶基与1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三硫杂环己烷基(包括1，3，5-三硫杂环己烷基)、托品烷基等。杂环烷基上的取代基可在适当情况下，位于此环系中的任何原子，包括杂原子上。

另外，当取代基为另一种环状化合物的情形时，则此环状化合物可经过杂环烷基上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基的连接点可通过此环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(如氮原子)，或在可作为此环系之一部份的任何稠合碳环的原子上。杂环烷基亦可为N-或S-氧化形式。

提及的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，且优选为氧、氮及硫。

为避免歧义，在式I化合物中的两个或多个取代基为相同的情形时，个别取代基的实际含义并不以任何方式相互依赖。例如，对于R⁸，讨论中的个别-C(R⁸)-基团可为相同或不同。同样地，当基团被超过一个如本文定义的取代基所取代时，这些个别取代基含义不会被认为是相互依赖的。例如，当A基团被两个R⁹取代基所取代时，其中在两种情况中，R⁹表示被-N(R^y1)R^y2取代的C_1-7烷基，则两个-N(R^y1)R^y2基团的含义不会被认为是相互依赖的，即两个-N(R^y1)R^y2部份基团可为相同或不同，即在每种情况下，R^y1与R^y2也可为相同或不同。

为避免歧义，当如“R^y1至R^y15”一词用于本文时，本领域技术人员将明了其内在含义为R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5、R^y6、R^y7、R^y8、R^y9、R^y10、R^y11、R^y12、R^y13、R¹⁴及R^y15。再者，当如“R¹至R⁵”一词用于本文时，本领域技术人员将明了其内在含义为R¹、R²、R³、R^3a、R⁴及R⁵。同样地，当采用“Q²至Q⁴”一词时，应明了其内在含义为Q²、Q³、Q^3a和Q⁴。

为避免歧义，当式I化合物被杂环烷基或杂芳基取代时，如当R¹或R⁸表示这种取代基时，则连接点可经由碳原子或杂原子(如氮杂原子)，假定杂原子的价键是允许的。同样地，当杂环烷基或杂芳基被其它取代基所取代时，则这些取代基可于任何位置上被连接，包括在碳原子或杂原子(如氮杂原子)上，再一次假定价键是允许的。

为避免歧义，在本文中指出烷基、烯基、炔基或环烷基可被一个或多个卤素原子取代的情况下，则这些卤素原子优选为氟原子。

本领域技术人员将明了的是，环绕带有R¹至R⁴取代基的必要苯环的氮-碳键可自由旋转。鉴于此(当Q²至Q⁴分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝、-C(R^3a)＝及-C(R⁴)＝时)，相对于该苯环的连接点，R¹与R²位置为“相同的”(R³与R^3a位置亦然)。因此，鉴于R¹与R²两者均表示邻位苯基取代基的事实，可互换R¹与R²的定义(在这种情况中，R³与R^3a的定义也可“互换”，相对于R¹与R²的定义)。因此，关于R¹至R⁴取代基的重要方面为其相对于彼此的位置，而非其相对于该苯环对式I化合物其余部份连接点的位置。

为避免歧义，当于本文中提及优选特征时，则这种特征可无关其它优选特征或与其它优选特征结合使用。

本领域技术人员将明了的是，作为本发明主题的式I化合物包括稳定的化合物。即本发明化合物包括足够稳定以经历从反应混合物中分离至有用纯度的化合物。

在一个具体实施方案中，本发明提供了如上述的式I化合物，且其中

Q² 表示-C(R²)＝；且

Q³、Q^3a和Q⁴ 分别表示-C(R³)＝、-C(R^3a)＝和-C(R⁴)＝；或

任一Q³、Q^3a和Q⁴可替代性地且独立地表示-N＝；

在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据上述具体实施方案中任一项的式I化合物，且

其中

Q²、Q³及Q^3a 分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝和-C(R^3a)＝；且

Q⁴ 表示-N＝。

其中

Q²、Q^3a和Q⁴ 分别表示-C(R²)＝、-C(R^3a)＝和-C(R⁴)＝；且

Q³ 表示-N＝；

或

Q²、Q³及Q⁴ 分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝和-C(R⁴)＝；且

Q^3a 表示-N＝。

其中

R¹ 表示C_1-4烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C_3-6环烷基

或卤素。

其中

R¹ 表示C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C_3-6环烷基或卤素。

其中

R² 表示氢、C_1-4烷基[任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15的原子取代]、C_3-6环烷基、卤素或-O-C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)。

其中

R² 表示氢、C_1-3烷基[任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、S(O)₂N(R^y13)R^y14及-C(O)R^y15的原子取代]、C_3-6环烷基、卤素或-O-C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)。

其中

R³、R^3a和R⁴ 独立地表示氢、C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)

或卤素。

其中

R⁹ 表示卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和/或-C(O)R^y15；或

C_1-7烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和/或-C(O)R^y15；或

芳基、杂芳基(其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自-O-C_1-3烷基、-CN、卤素及任选被一个或多个氟原子取代的C_1-2烷基)；或

任两个R⁹基团可如上文所定义连结在一起。

其中

R⁸ 表示氢、卤素、C_1-3烷基[任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-OR^y10、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4及-C(O)N(R^y8)R^y9]或-OR^y10。

其中

R⁶ 表示氢，或C_1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)₂R^y11及4-至6-员杂环烷基(含有两个或一个选自氧与氮的杂原子)。

其中

R^x2、R^y1、R^y2、R^y3、R^y5、R^y7、R^y8、R^y9、R^y10、R^y12、R^y13及R^y14独立表示氢，或任选被一个或多个氟原子或-OC_1-2烷基取代的C_1-4烷基；或R^y1与R^y2，R^y8与R^y9，和/或R^y13与R^y14的任一对连结在一起，形成3-至7-员环，任选含有一个另外的氮或氧杂原子，一个或两个其它双键，且该环任选被一个或多个C_1-2烷基或＝O取代基所取代。

其中

R^y4、R^y6、R^y11及R^y15独立地表示C_1-4烷基。

其中

A 表示C_1-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C_3-10环烷基，所有该基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代。

其中

A 表示C_4-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C_3-7环烷基(所有该基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代)；或

芳基亚甲基、杂芳基亚甲基[其中后两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自C_1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基取代)、卤素、-CN和/或-O-C_1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]。

在另一个具体实施方案中，本发明提供了根据上述具体实施方案中任一项的化合物，即式Ia、Ib、Ic或Id化合物

其中

R¹ 表示C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C_3-6环烷基、氟、氯、溴；

R² 表示氢、C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、C_3-6环烷基、氟、氯、溴；

R³、R^3a和R⁴ 独立地表示氢、氟、氯、溴、C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；

R⁶ 表示氢，或C_1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)₂R^y11及4-至6-员杂环烷基(含有两个或一个选自氧与氮的杂原子)；

R⁸ 独立地表示氢、氟、氯、溴、-OR^y10或C_1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；

A 表示苯基、吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C_3-7环烷基、C_5-8直链或支链烷基(所有该基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代)，或

苄基、吡啶基亚甲基[其中后两种基团任选被一个或多个取代基取代，取代基选自C_1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代)、卤素、-CN和/或-O-C_1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]；

R⁹ 当于本文中使用时，每次出现时表示：卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和/或-C(O)R^y15，C_1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和/或-C(O)R^y15；或

任两个R⁹取代基，

当连接至A基团的相邻原子时，和

在R⁹取代基连接至非芳香A基团的情形时，

当连接至相同原子时，

它们可与相关的的R⁹取代基必须连接的A基团的必要原子连结在一起形成另一个3-至8-员环，任选地含有其它一个或两个杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代；且

取代基R^x2、R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5、R^y6、R^y7、R^y8、R^y9、R^y10、R^y11、R^y12、R^y13、R^y14及R^y15均具有如上文具体实施方案中所定义的意义。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及根据上述具体实施方案中任一项的化合物，即式Ie、If、Ig或Ih化合物

其中

R¹ 表示氯、溴、氟、C_1-3烷基(其中后述烷基任选被一个或多个氟-原子取代)；

R² 表示氢、氯、溴、氟、C_1-3烷基(其中后述烷基任选被一个或多个氟原子取代)；

R³、R^3a和R⁴ 独立地表示氢、氯、溴、氟、C_1-3烷基(其中后述烷基任选被一个或多个氟原子取代)；

R⁶ 表示氢；C_1-4烷基，其任选被一个或多个氟原子取代；

A 表示苯基、2-吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C_3-7环烷基、C_5-8直链或支链烷基(所有该基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代)；或

苄基、吡啶-2-基-亚甲基[其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自C_1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代)、卤素、-CN和/或-O-C_1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]；

R⁹ 表示卤素、-O-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-5环烷基(其中后三种基团任选被一个或多个氟原子取代。

在另一具体实施方案中，本发明提供了下文所述实施例的化合物。

本发明化合物可根据本领域技术人员已知的技术，如按下文所述制备。

根据本发明的另一方面，提供了一种制备式I化合物的方法，此方法包括：

(i)对于式I化合物，将式II化合物，

与式III化合物反应，

在式II中：在各情况下，R⁶、R⁸及A均如前文定义；在式III中R¹、Q²、Q³、Q^3a和Q⁴均如前文定义。在本领域技术人员已知的标准条件下进行，如在适当溶剂(如乙醚，或优选为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈和/或四氢呋喃)存在下，且优选在适当“偶合”试剂(该试剂优选在反应过程期间添加，如当没有更多起始物质存在和/或已形成硫脲中间体时)存在下进行，所述“偶合”试剂可增强式II化合物与式III化合物反应之间形成的任何中间体(例如这种具有下文所述式IIIA、IIIB、IIIC和/或IIID的硫脲中间体)的反应活性，例如碳二亚胺为基础的化合物，如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(或盐如其盐酸盐)，或优选为N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，该反应可在任何适当温度(如在约0℃至约200℃之间)下进行，且其也可在添加剂(如2，2，2-三氟-N，O-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺)存在下进行。

或者，此反应可在适当碱或碱的混合物存在下进行，如下文(步骤(ii))所述者，例如通过三乙胺和/或DMAP存在下反应(任选在适当溶剂如二氯甲烷存在下)，然后可保护任何形成的中间体，任选分离，及在碱性水溶液存在下反应(例如NaOH水溶液；任选与另一种适当溶剂如醇性溶剂混合)，该反应可在环境温度或至直到回流条件下进行。本领域技术人员将明了的是，在式II与III化合物间的反应可经由式IIIA或IIIB中间体(视需要)进行，

其中R¹、R⁶、R⁸、Q²、Q³、Q^3a、Q⁴及A均如前文定义。这种中间体可被分离或可在反应过程中制备，以形成式I化合物。当这种中间体单独制备时，则其可于溶剂(例如乙腈和/或甲醇)存在下反应，且形成的中间体可接着在上文所陈述的条件下反应；

(ii)对于式I化合物，将式IV化合物，

或其衍生物(例如酯衍生物如甲酯)，其中R¹、Q²、Q³、Q^3a、Q⁴、R⁶及R⁸均如前文定义，与式V化合物反应，

A-NH₂ V

其中A如前文定义，在偶合反应条件下，如在约室温或较高(例如至高达40-180℃)温度下，任选在适当碱(如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙基胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲氨基)吡啶、丁基锂(如正-、仲-或叔丁基锂)或其混合物)、适当溶剂(如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、三氟甲基苯、三乙胺或水)及适当偶合剂(如1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或盐如其盐酸盐)、碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酰酯(N，N’-disuccinimidyl carbonate)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷

六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷磷

六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

四氟碳酸盐、1-环己基-碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲

六氟磷酸盐、O-五氟苯基-N，N，N′，N′-四-甲基脲

六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲

四氟硼酸盐或其混合物)存在下。或者，式III化合物可首先经由以适当试剂(如草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺等，或其混合物)，任选在适当溶剂(如二氯甲烷、THF、甲苯或苯)与适当催化剂(如DMF)存在下处理而被活化，形成各自的酰氯。然后，活化的中间体与式V化合物，在如上文所述的标准条件下反应。进行此步骤的一种替代方式，包括式IV化合物的酯衍生物(例如乙酯，或优选为甲酯)与式V化合物，在如三甲基铝存在下，任选在适当溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)存在下，在惰性气氛下反应；

式II化合物可通过还原式XX化合物制备，

其中Y^1a表示-NO₂(或叠氮基)，且X^1a表示-N(R⁶)H，或在欲形成的式II化合物中X¹与Y¹两者均表示-N(H)-的情形时，则X^1a与Y^1a两者均可表示-NO₂(或叠氮基)，且R⁸与A均如前文定义，在本领域技术人员已知的标准条件下，如在氢化反应条件下，包括催化氢化反应条件(如采用贵金属催化剂，如铂催化剂，如铂，或优选为钯，后者可以10％-20％ Pd/C使用，或采用非贵金属催化剂，如镍，例如阮内镍(Raney nickel))，如在适当溶剂存在下，如乙醚，或优选为乙酸乙酯、四氢呋喃或醇性溶剂(如EtOH或MeOH)或其混合物中进行。或者，该还原可在其它适当条件存在下进行，如采用Sn/HCl或Fe粉在EtOH和/或乙酸与NH₄Cl中的混合物。

式IIIA与IIIB化合物(后者R⁶＝H)可由还原相应的式XXA或XXB化合物制备，

其中R¹、R⁶、R⁸、Q²、Q³、Q^3a、Q⁴及A均如前文定义，在还原反应条件下，如前文关于制备式II化合物所述。本领域技术人员将明了的是，类似反应可在其中硝基被叠氮基置换的化合物上进行。

式XX化合物可通过硝化式XXIII化合物制备，

其中X^1b表示-N(R⁶)H，且Y^1b表示氢，或X^1b表示氢，且Y^1b表示-NH₂，及R⁸与A均如前文定义，在标准硝化反应条件下，如在硝酸与硫酸(例如浓硫酸)的混合物存在下进行。可将该酸混合物在低温下混合(例如约0℃)，于是反应过程中形成硝基离子，然后，可使其与式XXIII化合物反应。

或者，式XX化合物，其中X^1a与Y^1a之一表示-NO₂，而另一个表示-NH₂或-N(R⁶)H，可通过将式XXIIIA化合物与氨(或其适当来源；如氨的甲醇溶液等)；或用于引入适当-N(R⁶)H(如当R⁶为氢时)的相应胺R⁶-NH₂，在标准亲核芳香性取代反应条件下反应而制备，

其中X^1b1与Y^1b1之一表示-NO₂，而另一个表示适当的离去基团，如前文关于L^yb所定义(且优选表示卤素，如氯)，且A与R⁸均如前文定义。

其中X¹与Y¹优选表示-N(H)-的式XXA与XXB化合物，可以下述方式制备，将式XXIIIB或XXIIIC化合物，

其中R⁸与A均如前文定义，分别与如前文定义的式X化合物反应，在标准反应条件下，如前文关于式I化合物的制备(上文步骤(iv))条件下进行。

式III、IIIA、IIIB、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XXIIB、XXIIC、XXIII、XXIIIB、XXIIIC、XXIIIA、XXV、XXVI、XXVIA、XXVII及XXVIII化合物为市售获得，且为文献已知，或可通过类似本文中所述的方法，或通过常规合成方法，根据标准技术，由可获得的起始材料，利用适当试剂与反应条件而获得。在此方面，本领域技术人员可尤其参考“Comprehensive Organic Synthesis”by B.M.Trost and I.Fleming，Pergamon Press，1991。

在最终式I化合物或有关中间体中的取代基R¹、Q²、Q³、Q^3a、Q⁴、R⁵、Z¹、Z²、Z³、B、E、X、Y、L及A，可在上述操作之后或期间，通过本领域技术人员已知的方法修改一次或多次。这种方法的实施例包括取代、还原(如双键通过氢化还原成单键)、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化及硝化。前体基团可变成不同的这种基团，或成为式I中所定义的基团，在反应顺序期间的任何时间下。这方面，本领域技术人员也可参考“ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations”by A.R.Katritzky，O.Meth-Cohnand C.W.Rees，Pergamon Press，1995。

例如，在R¹或R²表示卤素的情形时，这种基团可在上文关于制备式I化合物所述操作之后或期间，相互转化一次或多次。适当试剂包括NiCl₂(转化成氯)。另外，提及的氧化包括硫基氧化成亚砜与砜，如采用标准试剂(如间-氯过氧苯甲酸、KMnO₄或

在乙二胺四乙酸中的溶液)进行。提及的其它转变包括卤素(优选为碘或溴)转化成-CN或1-炔基(如通过与恰当的具有氰基阴离子来源的化合物(如氰化钠、氰化钾、氰化亚铜(I)或氰化锌)或与1-炔烃反应)。后述反应可在适当偶合催化剂(如钯和/或铜为基础的催化剂)与适当碱(如三-(C_1-6烷基)胺，如三乙胺、三丁胺或乙基二异丙基胺)存在下进行。再者，氨基与羟基可根据标准条件，使用本领域技术人员所已知的试剂引入。

可使用常规技术将式I化合物自其反应混合物中分离。

本领域技术人员应明了的是，在上文与下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过保护基保护。

官能团的保护与去保护可在上文所提及图式中的反应前后进行。

可根据本领域技术人员所已知及如下文所述的技术移除保护基。例如，本文中所述经保护的化合物/中间体可使用标准去除保护技术，以化学方式被转化成未经保护的化合物。

所涉及化学物质的类型，将主导保护基的需求与类型，以及完成合成的顺序。

保护基的使用完整地描述于，“Protective Groups in Organic Chemistry”edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)，and“Protective Groups inOrganic Chemistry”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。

医学与药学用途

显示本发明化合物可作为药物。根据本发明另一方面，提供如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物用作药物。

虽然本发明化合物本身可具有药理学活性，但可存在或制备本发明化合物的一些药学上可接受(如“经保护”)的衍生物，其可能不具有这种活性，但可以肠胃外或口服方式给药，且接着在身体中代谢，以形成本发明化合物。这种化合物(其可具有一些药理学活性，其条件是，这种活性稍低于其所代谢的“活性”化合物)，因此被描述为本发明化合物的“前药”。

“本发明化合物的前药”，包括会以实验上可测得的量，在预定时间(如约1小时)内，于口腔或肠胃外给药后形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药包含于本发明范围内。

而且，本发明的一些化合物其本身可不具有或具有最低药理学活性，但可以肠胃外或口服方式给药，且接着在身体中代谢，以形成其本身具有药理学活性的化合物(例如本发明化合物)。这种化合物(其也包括以下的化合物，其可具有一些药理学活性，但该活性稍低于其所代谢的本发明“活性”化合物)，可描述为“前药”。

因此，本发明化合物是有用的，因其具有药理学活性，和/或在口腔或肠胃外给药之后在身体中代谢，形成具有药理学活性(例如当与它们来源的本发明化合物比较时，类似或显著药理学活性)的化合物。

本发明化合物特别有用，因为其可抑制MAPEG家族成员的活性。

本发明化合物特别有用，因为其可抑制(例如选择性地)前列腺素E合成酶(且特别是微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1))的活性，即其防止mPGES-1或其中mPGES-1酶形成一部份的复合物的作用，和/或可诱发mPGES-1调制作用，如其可在下述试验中证实。

本发明化合物可因此用于治疗其中抑制PGES且特别是mPGES-1所需要的症状。

因此预期本发明化合物可用于治疗炎症。而且，因本发明化合物可具有作为mPGES抑制剂(例如mPGES-1抑制剂)的用途，故其也可用于预防或治疗良性或恶性肿瘤的形成(因其可降低PGE2的生成)。因此，本发明化合物也可用于治疗癌症。

本领域技术人员将明了术语“炎症”包括其特征为局部或系统保护性反应的任何症状，其可通过如前文所指出的身体外伤、感染、慢性疾病，和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(如作为过敏性反应的一部份)而诱发。任何这种反应，其可用以破坏、稀释或多价螯合有害因子与受伤组织两者，可通过以下显现，例如热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加、受感染区域被白血球侵入、功能丧失和/或已知与炎性症状有关的任何其它病征。

因此，也应明了术语“炎症”包括任何炎性疾病、病症或症状本身，具有与其有关的炎性成份的任何症状，和/或其特征为炎症作为病征的任何症状，包括尤其是急性、慢性、溃疡、特殊、过敏性及坏死炎症，及本领域技术人员已知的其它形式炎症。对本发明目的而言，此术语因此也包括炎性疼痛、一般疼痛和/或发热。

当一种症状具有与其有关的炎性成份或一种症状的特征为炎症病征时，本领域技术人员将明了的是，本发明化合物可用于治疗与该症状有关的炎性病征和/或炎症。

因此，本发明化合物可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维变性、炎性肠病、刺激性肠综合征、炎性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染(如流行性感冒、普通感冒、带状疱疹、C型肝炎及AIDS)、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤(例如乳癌、结肠癌及前列腺癌)、前列腺素E过多综合征、典型Bartter综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病，神经变性病症，如阿尔茨海默氏病与多发性硬化，自身免疫性疾病、过敏性病症、鼻炎、溃疡、冠心病、肉状瘤病及具有炎性成份的任何其它疾病。

本发明化合物也可具有与炎性机制无关的作用，如在患者中降低骨质耗损。关于此点可指出的症状，包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病(Paget’sdisease)和/或牙周病。本发明化合物也可因此在患者中用于增加骨矿物质密度，以及在降低发生率和/或愈合骨折中。表明本发明化合物可治疗和/或预防治疗上文所提及的症状。

根据本发明的另一方面，提供了一种治疗与MAPEG家族的成员如PGES(如mPGES-1)、LTC₄合成酶和/或FLAP有关和/或可通过抑制其而调制的疾病的方法，和/或一种治疗其中抑制MAPEG家族成员如PGES(且特别是mPGES-1)、LTC₄合成酶和/或FLAP的活性为需要和/或必须的疾病(如炎症)的方法，此方法包括对患有或容易感染这种症状的病人给予治疗上有效量的如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物。

“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。

术语“有效量”指对经治疗的患者给予治疗作用的化合物量。该作用可为客观的(即可通过某种试验或标记物测量)或主观的(即患者对该作用的指征(indication)或感觉)。

本发明化合物通常以口服方式、静脉内方式、皮下方式、口含方式、直肠方式、皮肤方式、经鼻方式、气管方式、支气管方式、舌下方式，任何其它肠胃外途径或经由吸入，以药学上可接受的剂型给予。本发明化合物可单独给药，但优选通过已知药物制剂给药，包括供口服给药的片剂、胶囊或酏剂，供直肠给药的栓剂，供肠胃外或肌内给药的无菌溶液或悬浮液等。

这种制剂可根据标准和/或所接受的药学实践制备。

因此，根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，其包含如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。

取决于如本发明化合物(即活性成份)的功效与物理特性，提及的药物制剂包括其中活性成份以至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)重量比存在。即，药物组合物的活性成份对其它成份(即添加助剂、稀释剂或载体)的比例为至少1∶99(或至少10∶90、至少30∶70或至少50∶50)重量比。

本发明进一步提供一种制备如前文定义的药物制剂的方法，此方法包括使如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。本发明化合物也可与其它用于治疗炎症的治疗剂(如NSAID与昔布类(coxibs))组合。

根据本发明的另一方面，提供一种组合物，其包含：

(A)如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物；与

(B)可用于治疗炎症的另一种治疗剂，

其中每种成份(A)与(B)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合配制。

这种组合物涉及本发明化合物联合另一种治疗剂给药，且可因此以个别制剂呈现，其中这些制剂的至少一种包含本发明化合物，且至少一种包含另一种治疗剂，或可(即配制)作为组合制剂(即以包含本发明化合物与另一种治疗剂的单一制剂呈现)。

因此，其进一步提供：

(1)一种药物制剂，其包含如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物、可用于治疗炎症的另一种治疗剂及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；与

(2)试剂盒，其包含以下成份：

(a)一种药物制剂，其包含如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合；与

(b)一种药物制剂，其包含可用于治疗炎症的另一种治疗剂，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合，

该成份(a)与(b)各以适用于联合另一种给药的形式提供。

本发明进一步提供一种制备如前文定义组合物的方法，此方法包括使如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物，与可用于治疗炎症的另一种治疗剂及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。

“结合”是指使两种成份适合联合彼此给药。

因此，关于制备如前文定义的试剂盒的方法，使两种成份彼此“结合”是指包括该试剂盒的两种成份可：

(i)以个别制剂(即互相独立地)提供，接着使其组合在一起，以彼此联合用于组合疗法中；

或

(ii)一起以“组合包装”的个别成份包装及呈现，以彼此联合用于组合疗法中。

本发明化合物可在不同剂量下给药。口腔、肺及局部剂量可涵盖范围从每天约0.01mg/千克体重(mg/千克/天)至约100mg/千克/天之间，优选为约0.01至约100mg/千克/天，而更优选为约0.1至约25mg/千克/天。对于如口服给药，组合物典型上含有约0.01mg至约5000mg之间，且优选为约1mg至约2000mg间的活性成份。以静脉内方式，在恒定速率灌注期间，最优选剂量涵盖范围从约0.001至约10mg/千克/小时。有利地，化合物可以单一日服剂量给药，或总日服剂量可以每日二、三或四次的分别剂量给药。无论如何，医师或熟练技术人员将能够测定出实际剂量，将最适合个别患者，其可能会随着给药途径、治疗症状的类型与严重性以及治疗的特定患者物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能及响应而改变。上文所指出的剂量为一般情况的举例；当然可以有个别情况，其中需要较高或较低剂量范围，且其在本发明的范围内。

本发明化合物可具有的优点是，其为MAPEG家族个成员如前列腺素E合成酶(PGES)的有效且优选的选择性抑制剂，且特别是微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)的抑制剂。本发明化合物可降低特定花生四烯酸代谢产物PGE2的形成，而不会降低其它COX所产生的花生四烯酸代谢产物的形成，且因此可能不会导致前文所述有关的副作用。

本发明化合物还具有的优点是，其可比现有技术中已知的化合物更有功效、具较低毒性、具较久作用、更有效用、产生较少副作用、更易于被吸收和/或具有更良好药物动力学作用形态(如较高口服生物利用度和/或较低清除率)和/或具有其它有用的药理学、理化性质，无论是供使用于上述适应征还是其它方面。

生物学试验

将来自表达重组人mPGES-1的Rosetta大肠杆菌的微粒体溶于含有2.5mM GSH的0.1M KP_i pH 7.4缓冲剂中。随后分配50μL酶至384-孔板中。然后，将已溶于DMSO中的0.5μL抑制剂添加至各孔中，并在室温下培养25分钟。

接着，将已溶在适当溶剂中的2μLPGH2添加至各孔中，且于一分钟之后，添加含有FeCl₂的酸化终止溶液。将总体积中的4μL转移至独立板中，且在PGE2的HTRF检测之前，以两个独立步骤稀释750倍。

利用由CisBio的商购试剂盒，基本上根据制造者的方案进行HTRf检测。简言之，将10μL经稀释的样本转移至白色384-孔板。使用多重滴器(multidrop)，将5μL d2与5μL Eu3+-穴化合物(Eu3+-Cryptate)标记的抗-PGE₂添加至含有样品的各孔中。将板用塑胶自粘性薄膜覆盖，在1200rpm下离心1分钟，随后在+4℃储存过夜。

过夜培养之后，使用适当微板读取器测量荧光。分别使用下列激发与发射波长测量铕穴状化合物与d2的荧光，铕穴状化合物：λ_max ^ex＝307nm，λ_max ^em＝620nm，且d2：λ_max ^ex＝620nm，λ_max ^em＝665nm)。比FRET值(extent of thespecific FRET)测量为在665nm下与在620nm下的发射强度的比值。使用合成PGE2的标准曲线用于定量PGE2在未知样品中的量。

化学实施例

除非另有说明，否则下文所述实施例的化合物的一种或多种互变异构形式可在反应过程中制备和/或分离。应认为公开了下文所述实施例的所有化合物互变异构形式。

通过下述实施例说明本发明，其中可采用下列缩写：

AIBN 偶氮二异丁腈

aq. 水溶液

Boc 叔-丁氧羰基

DIC 二异丙基-碳二亚胺

DIPEA N-乙基-二异丙基胺

DMSO 二甲亚砜

DMF N，N-二甲基甲酰胺

sat. 饱和

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐

HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐

DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)

HPLC 高效液相色谱

i.vac. 在真空中

conc. 浓宿

min 分钟

MS 质谱

NBS N-溴-琥珀酰亚胺

NMM N-甲基-吗啉

NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮

o 邻位

PfRU O-五氟苯基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

PPA 丙烷磷酸环酐(propanephosphonic acid cycloanhydride)

quant. 定量

Rf 保留因子

Rt 保留时间

mp 熔点

rac. 外消旋

M 摩尔/L

sat. 饱和

TBME 叔丁基-甲基-醚

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

tert. 叔

TLC 薄层色谱

∑ 类似上述进行的所有步骤的产率

KHCO₃ 碳酸氢钾

K₂CO₃ 碳酸钾

Na₂SO₄ 硫酸钠

NaOH 氢氧化钠

HCl 盐酸

DCC N，N′-二环己基碳二亚胺

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DMAP 4-二甲氨基吡啶

EDC 3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基-碳二亚胺

EDCI 3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基-碳二亚胺盐酸盐

其中在下列条件下获得所指定的HPLC/MS数据：

具有四级泵、Gilson G215自动取样器、HP二极管阵列检测器的Agilent 1100。

使用下列作为流动相：

E1：含0.15％甲酸的水

E2：乙腈

E3：含0.1％乙酸的水

洗脱梯度A(极性)：

洗脱梯度B(标准)：

洗脱梯度C(非极性)：

洗脱梯度D(ultrakurz-极性)：

洗脱梯度E(ultrakurz-标准)：

洗脱梯度F(ultakurz-非极性)：

洗脱梯度G：

使用下列作为固定相：(柱温：固定于25℃)

1：Zorbax StableBond C18，3.5μm，4.6x75mm

2：Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6x75mm

3：Zorbax Bonus-RP C18，3.5μm，4.6x75mm

4：YMC-PackODS-AQ，3μm，4.6x75mm

5：XBridge C18，3.5μm，4.6x75mm

7：Zobrax Stable Bond C18，1.8μm，3.0x30mm

8：Sunfire C18，2.5μm，3.0x30mm

9：Xbridge C1，2.5μm，3.0x30mm

12：Zorbax Stable Bond C18，3.5μm，4.6x75mm

使用下列作为固定相：(柱温：固定于20℃)

10：Interchim Strategy C18，5μm，4.6x50mm

11：XRS C18，5μm，4.6x50mm

该方法使用上文所述缩写(如A1为使用固定相1的洗脱液梯度A)。

二极管阵列检测在210-550nm的波长范围中进行

质谱检测范围：m/z 120至m/z 1000

或者，使用下述方法，缩写为CC：

HP1100 HPLC+DAD(波长范围：210nm至500nm)，且Gilson 215自动取样器RP-HPLC MS分析在Waters ZQ2000质谱仪上进行。

使用下列作为流动相：

E1：含0.1％三氟乙酸的水

E2：含0.1％三氟乙酸的乙腈

洗脱梯度：

使用下列作为固定相：

Sunfire C18 4.6x50mm，3.5μm(柱温：固定于40℃)

二极管阵列检测系在210-500nm的波长范围中进行

质谱检测范围：m/z 120至m/z 820。

或者，使用下述方法，缩写为EX1：

柱子：Atlantis dC18 5mm，2.1x50mm。

流动相：在0.01％TFA中的10-95％ MeCN。

流速：0.2mL/分钟。

检测：UV 254nm。

或者，使用下述方法，缩写为EX2：

柱子：Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7mm，2.1x100mm。

流动相：在0.1％ HCOOH中的5-100％ MeCN。

流速：0.2mL/分钟。

检测：UV 254nm/211nm。

下列化合物伴随结构图。本领域技术人员将明了的是，必须按照价键规则，因此必须有特定数目的键连接至各原子，其可能未必一定描绘于附图上。例如，在氮杂原子被描绘具有仅一个或两个键结连接至其上的情形时，本领域技术人员明白其应被连接至另外一个或两个键(总共三个)，其中这种键在正常情况下连接至一个或两个氢原子(因此形成-NH₂或-N(H)-部份)。

实施例83

2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸(4，4-二甲基-环己基)-酰胺

(83a)4-氨基-吡啶-2-甲酸(4，4-二甲基-环己基)-酰胺

在4-氨基-吡啶-6-甲酸(250mg，1.81mmol)和TBTU(600mg，1.87mmol)及TEA(1mL，7.2mmol)在4mL DMF中的混合物中，添加4，4-二甲基-环己胺(300mg，1.83mmol)，并将混合物于环境温度下搅拌1小时。然后在0℃，将混合物倒入水中，且搅拌5分钟。滤出沉淀物，以水洗涤，及在55℃干燥。

产率：340mg(76％)

R_t值：2.38分钟(B2)

质谱：(M+H)⁺＝248

(83b)4-硝氨基(nitramino)-吡啶-2-甲酸(4，4-二甲基-环己基)-酰胺

于0℃冷却下，将发烟硝酸(2.0mL)添加至83a中所得的产物(340mg，1.38mmol)与浓硫酸(4mL)的混合物中，并在0℃搅拌30分钟。于0℃，将混合物倒入水中，且通过添加浓氨调整至pH 2。过滤混合物，并以水洗涤固体，及在环境温度下干燥过夜。

产率：360mg(90％)；

R_t值：4.20分钟(B2)；

质谱：(M+H)⁺＝293

(83c)4-氨基-5-硝基-吡啶-2-甲酸(4，4-二甲基-环己基)-酰胺

将83b中所得的产物(360mg，1.23mmol)于85℃，在浓硫酸(5mL)中搅拌5分钟。0℃，将混合物倒入水中，且通过添加浓氨调整至pH 3-4。将混合物以二氯甲烷萃取，有机层以MgSO₄干燥，真空中浓缩。残留物由HPLC纯化(C-18 Symmetry，洗脱液-梯度：(水+0.15％ HCOOH)/乙腈＝90∶10→0∶100)。

产率：100mg(28％)

R_t值：4.46分钟(B2)

C₁₄H₂₀N₄O₃(292.33)

质谱：(M+H)⁺＝293

(83d)4，5-二氨基-吡啶-2-甲酸(4，4-二甲基-环己基)-酰胺

将溶于10mL甲醇中的83c中所得产物(100mg，0.34mmol)与阮内镍(25mg)混合，并于Parr装置中，在3.4巴下氢化2.5小时。过滤混合物，且使滤液在真空中浓缩。

产率：80mg(89％)

Rt值：2.47分钟(B2)

质谱：(M+H)⁺＝263

(83e)2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸(4，4-二甲基-环己基)-酰胺

向溶于4mL DMF的83d所得产物(75mg，0.29mmol)中，添加1，3-二氯-2-异氰酸酯基(isocyanato)-苯，并将混合物于环境温度下搅拌16小时。然后添加DIC(55μL，0.35mmol)，将混合物于环境温度下搅拌20小时。添加1mL甲醇，经RP-HPLC(C-18 symmetry；洗脱液-梯度：水+HCOOH/乙腈＝90∶10→0∶100)纯化产物。

产率：28％

R_t值：3.58分钟(C2)

质谱：(M+H)⁺＝432/434/436(氯同位素)

类似上述实施例，制备下列化合物：

实施例360

2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

(360a)2-溴-5-氟-吡啶1-氧化物

将2-溴-5-氟吡啶(15g，85.6mmol)、三氟乙酸(70mL，908mmol)及过氧化氢(35％，在水中)(9mL，105mmol)在70℃搅拌过夜。将混合物倒入水中，并以二氯甲烷萃取。有机层以NaHCO₃(水溶液)洗涤，MgSO₄干燥，在真空中移除溶剂。

产率：15.2g(93％)

(360b)2-溴-5-氟-4-硝基吡啶1-氧化物

类似实施例83b，制自2-溴-5-氟吡啶1-氧化物、浓硫酸及浓硝酸。

产率：11g(60％)

(360c)2-溴-5-(甲氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物

将150mL THF中的2-溴-5-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(11.2g，47mmol)与2N甲胺(在THF中的溶液)(48mL，96mmol)，于环境温度下搅拌5分钟。将水倒入混合物中，真空中移除THF。将固体过滤，以水洗涤，在真空中于50℃干燥。

产率：10g(86％)

(360d)6-溴-N-甲基-4-硝基吡啶-3-胺

10℃，将200mL二氯甲烷中的2-溴-5-(甲氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(10.0g，40.4mmol)与50mL二氯甲烷中的三溴化磷(10mL，106mmol)混合，并于环境温度下搅拌10分钟。添加水与甲醇，且以二氯甲烷萃取混合物。将有机层以Na₂CO₃(水溶液)洗涤，MgSO₄干燥。将残留物以乙醇研磨，过滤，在真空中于50℃干燥。

产率：7.7g(83％)

(360e)6-溴-N³-甲基吡啶-3，4-二胺

类似实施例83d，通过6-溴-N-甲基-4-硝基吡啶-3-胺，使用阮内镍，在THF中的氢化而制备。

产率：定量

质谱：(M+H)⁺＝202/204(溴同位素)

(360f)1-(4-氨基-6-溴吡啶-3-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-硫脲

向20mL THF与10mL甲醇中的(360e)所得产物(2.61g，12.9mmol)中，添加1-氯-3-氟-2-异硫氰酸酯基苯(2.42g，12.9mmol)，并将混合物于环境温度下搅拌16小时。添加25mL甲醇与75mL水，且使混合物超声振荡10分钟。滤出沉淀物，以混合物水/甲醇＝2∶1洗涤，在60℃干燥。

产率：4.23g(84％)

质谱：(M+H)⁺＝389/391/393(氯与溴同位素)

R_t值：1.72分钟(E7)

(360g)6-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺

向25mL DMF中的(360f)所得产物(4.23g，10.9mmol)中，添加DIC(3.5mL，22.4mmol)，并将混合物在100℃搅拌3天。添加甲醇与浓氨，且通过RP-HPLC(C-18 X-Bridge；洗脱液-梯度：水+0.15％浓氨/乙腈＝90∶10→0∶100)纯化产物。使产物级份在真空中浓缩，滤出沉淀物，以水洗涤，60℃干燥。

产率：1.36g(35％)

质谱：(M+H)⁺＝355/357/359(氯与溴同位素)

R_t值：1.59分钟(E7)

(360h)2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯

在80℃，向25mL甲醇与5mL DMF中的6-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺(1.36g，3.8mmol)中，添加1，1′-双-(二苯基膦基)-二茂铁(150mg，0.27mmol)与乙酸钯-(II)(60mg，0.27mmol)，并于一氧化碳下在6.5巴下搅拌14小时。过滤混合物，真空中移除溶剂。通过HPLC(C18StableBond，8μm，洗脱液：H₂O+0.15％ HCOOH+10-100％乙腈)纯化残留物。

产率：1g(80％)

质谱：(M+H)+＝335/337/339(氯同位素)

R_t值：1.23分钟(E9)

(360i)2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

向3mL THF中的2-氨基-4-三氟甲基-吡啶(60mg，0.37mmol)中，添加三甲基铝(1N，在己烷中，400μL，0.40mmol)，并于环境温度下搅拌10分钟。然后，添加2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)，于40℃搅拌16小时。添加甲醇与浓乙酸，通过RP-HPLC(C-18 StableBond；洗脱液-梯度：水+0.15％ HCOOH/乙腈＝90∶10→0∶100)纯化产物。产物级份在真空中浓缩，用氨使其呈碱性，滤出沉淀物，以水洗涤，在60℃干燥。

产率：67mg(48％)

质谱：(M+H)⁺＝465/467/469(氯同位素)；R_t值：2.17分钟(E7)

类似上述实施例，制备下列化合物：

实施例366

2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

(366a)4-氨基吡啶-2-甲酸(picolinate)甲酯

使4-氨基吡啶-2-甲酸(2.50g，18.1mmol)与浓硫酸(2mL，37.3mmol)在50mL甲醇中的混合物回流20小时。使混合物在真空中浓缩，然后添加50mL二氯甲烷，并通过添加浓氨(水溶液)使呈碱性。接着，添加水与NaCl(水溶液，饱和)，且将水层以二氯甲烷/甲醇＝9∶1萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，然后蒸发至干燥。

产率：2.05g(74％)

质谱：(M+H)⁺＝153

(366b)4-氨基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯

类似实施例83b，制自4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯、浓硫酸及硝酸钾。

产率：55％；质谱：(M+H)⁺＝198；R_t值：1.05分钟(E7)

(366c)4-氨基-5-硝基吡啶-2-甲酸

将4-氨基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.01mmol)与NaOH(水溶液，1M，2.0mL，2.0mmol)在甲醇中的混合物，于环境温度下搅拌10分钟。通过添加HCl(水溶液，1M，2.1mL，2.1mmol)使混合物酸化，真空浓缩，且过滤含水残留混合物。将固体以水洗涤，真空中干燥。

产率：180mg(97％)

(366d)4-氨基-5-硝基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺(picolinamide)

使4-氨基-5-硝基吡啶-2-甲酸(180mg，1.0mmol)在10mL二氯甲烷与280μL亚硫酰氯中的混合物回流1小时，冷却至环境温度，并在真空中浓缩至干燥。将残留物与10mL THF及10mL二氯甲烷以及吡啶(100μL，1.3mmol)混合，且将4-三氟甲基-吡啶-2-胺(160mg，1.0mmol)添加至混合物中。在搅拌45分钟后，将混合物与甲醇一起搅动，真空浓缩。在HPLC(C18 StableBond，洗脱液：H₂O+0.15％ HCOOH+10-100％乙腈)上色谱纯化残留物。

产率：160mg(50％)

质谱：(M+H)⁺＝328

R_t值：2.15分钟(E7)

(366e)4，5-二氨基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺

类似实施例83d，通过4-氨基-5-硝基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺，使用钯/炭10％，在甲醇与THF中的氢化而制备。

产率：96％

质谱：(M+H)⁺＝298

R_t值：1.42分钟(E7)

(366f)5-氨基-4-(3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺

类似实施例360f，自4，5-二氨基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺与3，5-二氯-4-异硫氰酸酯基吡啶，在THF与乙腈中制备。

产率：76％

质谱：(M+H)⁺＝502

R_t值：1.97分钟(E7)

(366e)2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

类似实施例360g，自5-氨基-4-(3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺与DIC，在乙腈中制备。

产率：89％

质谱：(M+H)⁺＝468/470/472(氯同位素)

R_t值：2.02分钟(E7)

类似上述实施例，制备下列化合物：

实施例396

N-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

(396a)4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯

类似实施例366a，自4-氨基吡啶-2-甲酸与硫酸，在甲醇中制备。

产率：74％

质谱：(M+H)⁺＝153

(396b)4-氨基-5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯

类似实施例83b，制自4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯、浓硫酸及硝酸钾。产率：55％

质谱：(M+H)⁺＝198

Rt值：1.05分钟(E7)

(396c)4，5-二氨基-吡啶-2-甲酸甲酯

类似实施例83d，通过4-氨基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯，使用钯/炭10％，在THF中的氢化而制备。

产率：98％

(396d)5-氨基-4-(3-(2，6-二氯苯基)硫脲基)吡啶-2-甲酸甲酯

类似实施例360f，自4，5-二氨基-吡啶-2-甲酸甲酯与1，3-二氯-2-异硫氰酸酯基(isothiocyanato)-苯，在THF与甲醇中制备。

产率：90％

(396e)2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯

类似实施例360g，自5-氨基-4-(3-(2，6-二氯苯基)硫脲基)-吡啶-2-甲酸甲酯与DIC，在乙腈中制备。

产率：94％

质谱：(M+H)⁺＝337/39/41(氯同位素)

(396f)N-(4-叔丁基吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺

类似实施例360i，自2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯、2M三甲基铝(在己烷中的溶液)及4-叔丁基吡啶-2-胺，在THF中制备。

产率：37％

质谱：(M+H)⁺＝455/57/59(氯同位素)

R_t值：1.8分钟(E9)

类似上述实施例，制备下列化合物：

生物学数据

在上述生物学试验中测试实施例中的标题化合物，发现在10μM或更低低浓度下显示50％的mPGES-1抑制作用。例如，实施例的下列代表性化合物在10μM下显示下列抑制百分比(除非另有指明)：

实施例	抑制％	实施例	抑制％	实施例	抑制％	实施例	抑制％
								83	100	440	100	515	100	726	100
137	100	444	100	522	100	727	99
								360	100	445	98	528	96	728	98
361	100	451	99	550	95	729	100
								364	100	462	94	716	100	730	100
365	100	463	97	717	100	731	100
								366	100	472	96	718	100	732	100
389	100	477	97	719	100	733	99
								396	100	478	100	720	100	734	99
406	100	481	98	721	100	735	99
								414	100	482	98	722	100	736	98
417	100	487	100	723	100	737	97

424	100	495	86	724	100	738	100
								425	100	504	100	725	100	739	100
427	98	509	97	515	100	740	100
								431	100	440	100	522	100	731	100

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Q²、Q³、Q^3a和Q⁴ 分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝、-C(R^3a)＝及-C(R⁴)＝；

或

Q²、Q³、Q^3a和Q⁴中的任意一个或两个可替代性地且独立地表示-N＝；

R¹ 表示卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15；

C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15；

或

杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；

R²、R³、R^3a和R⁴：

独立地表示氢、卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15；

C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15，条件是，若R³或R^3a为

取代的C₁烷基，则取代基不能为-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6；

或R¹、R²、R³、R^3a和R⁴的任何相邻两个，即R¹与R^3a、R²与R³、R³与R⁴、R⁴与R^3a，可与其所必须连接的含Q²至Q⁴环的必要碳原子连结在一起，形成另一个5-至7-员环，任选含有一至三个杂原子，该环可含有一个或两个其它不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代；

R⁶ 表示氢；

杂环烷基、芳基、杂芳基，其中后三种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；或

C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；

每个R⁸独立地表示氢、卤素、-N(R^y1)R^y2、-OR^y10、-S(O)₂-R^y11；C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、环烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_2-6烯基、-O-C_2-6炔基、-O-环烷基、-O-杂环烷基，其中后九种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14、-C(O)R^y15、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；

A 表示芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、C_1-12烷基、C_2-12烯基或C_2-12炔基，其全部均任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；

R⁹ 当于本文中使用时，在各种情况下表示：

卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15；

C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基、杂环烷基，其中后五种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15；或

芳基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素、-CN、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代，-O-C_1-7烷基、-O-C_2-7烯基、-O-C_2-7炔基和-O-环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个氟原子取代；或

任意两个R⁹取代基：

当连接至A基团的相邻原子时；和

在R⁹取代基连接至非芳香A基团的情形时，

当连接至相同原子时，

可与相关的R⁹取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成其它3-至8-员环，任选地包含另外的一个或两个杂原子，且该环任选地包含一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代；

m 表示0、1或2；

各R^y4、R^y6、R^y11和R^y15：

独立地表示C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个氟原子取代；

独立地表示氢或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、环烷基、杂环烷基，

其中后五种基团任选被一个或多个选自氟与-OC_1-3烷基的取代基所取代；或

当连接至相同氮原子时，任意两个基团，即R^y1与R^y2、R^y8与R^y9及R^y13与R^y14，可与它们必须连接的氮原子一起形成3-至8-员环，任选地含有一个或两个另外的杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

Q² 表示-C(R²)＝；且

Q³、Q^3a和Q⁴ 中的任意两个分别表示-C(R³)＝、-C(R^3a)＝和-C(R⁴)＝；且

Q³、Q^3a和Q⁴ 中的其余一个表示-N＝。

3.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

Q²、Q³和Q^3a 分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝和-C(R^3a)＝；且

Q⁴ 表示-N＝。

4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中

Q²、Q^3a和Q⁴ 分别表示-C(R²)＝、-C(R^3a)＝和-C(R⁴)＝；且

Q³ 表示-N＝；

或其中

Q²、Q³和Q⁴ 分别表示-C(R²)＝、-C(R³)＝和-C(R⁴)＝；且

Q^3a 表示-N＝。

5.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R¹ 表示C_1-4烷基、C_3-6环烷基或卤素，其中该C_1-4烷基任选被一个或多个氟原子取代。

6.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R² 表示氢、C_1-4烷基，其任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和-C(O)R^y15的基团取代，

或C_3-6环烷基、卤素或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C_1-3烷基。

7.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：

R³、R^3a和R⁴ 独立地表示氢、任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基或卤素。

8.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

芳基、杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自-O-C_1-3烷基、-CN、卤素和任选被一个或多个氟原子取代的C_1-2烷基；或

任意两个R⁹基团可如权利要求1中所定义而连结在一起。

9.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R⁸ 表示氢、卤素、C_1-3烷基，其任选被一个或多个选自氟、-OR^y10、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4和-C(O)N(R^y8)R^y9的取代基所取代，或-OR^y10。

10.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R⁶ 表示氢，或C_1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)₂R^y11，和包含二个或一个选自氧与氮杂原子的4-至6-员杂环烷基。

11.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R^x2、R^y1、R^y2、R^y3、R^y5、R^y7、R^y8、R^y9、R^y10、R^y12、R^y13和R^y14独立表示氢，或任选被一个或多个氟原子或-OC_1-2烷基取代的C_1-4烷基；或R^y1与R^y2、R^y8与R^y9和/或R^y13与R^y14中的任意一对连结在一起形成3-至7-员环，任选地包含一个其它的氮或氧杂原子，一个或两个其它的双键，且该环任选被一个或多个C_1-2烷基或＝O取代基所取代。

12.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

R^y4、R^y6、R^y11及R^y15独立地表示C_1-4烷基。

13.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

A 表示C_1-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C_3-10环烷基，所有基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代。

14.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中

A 表示C_4-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C_3-7环烷基，所有基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；或

芳基亚甲基、杂芳基亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代的C_1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C_1-7烷基。

15.式Ia、Ib、Ic或Id化合物

其中

R¹ 表示C_3-6环烷基、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

R² 表示氢、C_3-6环烷基、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

R³、R^3a和R⁴ 独立地表示氢、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

R⁶ 表示氢，或C_1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)₂R^y11、和包含二个或一个选自氧与氮杂原子的4-至6-员杂环烷基；

R⁸ 独立地表示氢、氟、氯、溴、-OR^y10或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

A 表示苯基、吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C_3-7环烷基、C_5-8直链或支链烷基，所有基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；或

苄基、吡啶基亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基取代，取代基选自任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代的C_1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C_1-7烷基；

R⁹ 当于本文中使用时，每次出现时表示：卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂O-R^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和/或-C(O)R^y15，C_1-6烷基，其任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-N(R^y1)R^y2、-N(R^y3)-C(O)-R^y4、-N(R^y5)-S(O)₂-R^y6、-C(O)OR^y7、-C(O)N(R^y8)R^y9、-OR^y10、-S(O)_m-R^y11、-S(O)₂OR^y12、-S(O)₂N(R^y13)R^y14和/或-C(O)R^y15；或

任意两个R⁹取代基，

当连接至A基团的相邻原子时，和

在R⁹取代基连接至非芳香A基团的情形时，

当连接至相同原子时，

它们可与相关的R⁹取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成其它的3-至8-员环，任选地包含其它一个或两个杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C_1-3烷基和/或＝O取代基所取代；

且

取代基R^x2、R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5、R^y6、R^y7、R^y8、R^y9、R^y10、R^y11、R^y12、R^y13、R^y14和R^y15如权利要求1、11或12中所定义。

16.式Ie、If、Ig或Ih化合物：

其中

R¹ 表示氯、溴、氟、烷基任选被一个或多个氟原子取代C_1-3烷基；

R² 表示氢、氯、溴、氟、烷基任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

R³、R^3a和R⁴ 独立地表示氢、氯、溴、氟、任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

R⁶ 表示氢；任选被一个或多个氟原子取代的C_1-4烷基；

A 表示苯基、2-吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C_3-7环烷基、C_5-8直链或支链烷基，所有基团任选被一个或多个选自R⁹的取代基所取代；或

苄基、吡啶-2-基-亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自任选被一个或多个选自氟与-OR^x2的取代基所取代的C_1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C_1-7烷基；

R⁹ 表示卤素、-O-C_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-5环烷基，其中后三种基团任选被一个或多个氟原子取代。

17.上述权利要求中任一项所述的化合物，即

2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸(4，4-二甲基-环己83 基)-酰胺；

137 2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸环己基酰胺；

2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并360 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

N-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-361 甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并364 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

N-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-365 甲酰胺；

2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并366 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3-甲基-3H-咪唑并389 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

N-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶396 -6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]406 吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡414 啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-3-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡417 啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-3H-咪唑424 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡425 啶-6-甲酰胺；

N-(4-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡427 啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-3H-咪唑431 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

N-(4-(环戊基氧基)吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]440 吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-N-环己基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰444 胺；

N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶445 -6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(螺[2.5]辛-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲451 酰胺；

N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并462 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

N-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-463 甲酰胺；

472 N-(4-溴苯基)-2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-477 甲酰胺；

2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3-甲基-3H-咪唑并478 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-1H-咪唑并[4，5-c]481 吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑482 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

N-环己基-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰487 胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4-(四氢呋喃-3-基-氧基)-吡啶-2-基)-1H-咪唑495 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3H-504 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并509 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-3H-515 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)-甲基)-3-甲基-3H-咪唑522 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3H-咪528 唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲550 基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶716 -6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，5-二甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶717 -6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡718 啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡719 啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡720 啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛基)-1H-721 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

722 2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4-溴苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并723 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(4，5-二甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并724 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-环丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶725 -6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并726 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并727 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并728 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡729 啶-6-甲酰胺；

2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并730 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(2-氯-4，6-二氟-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并731 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(4-溴-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-732 甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪733 唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-734 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(4-环丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑735 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑736 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(5-异丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并737 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(4-环丁基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并738 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-二甲氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-739 基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；

2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-环丙基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-740 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺。

18.根据上述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

19.根据上述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维变性、炎性肠病、刺激性肠综合征、疼痛、炎性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤、前列腺素E过多综合征、典型Bartter综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性病症、自身免疫性疾病、过敏性病症、鼻炎、溃疡、冠心病、肉状瘤病、具有炎性成份的任何其它疾病、骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病、牙周病或癌症。