MX2011002903A - 1h-bencimidazola-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

1h-bencimidazola-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios.

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MX2011002903A
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benzimidazole
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MX2011002903A
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Dirk Stenkamp
Kirsten Arndt
Henri Doods
Norbert Hauel
Roland Pfau
Juergen Mack
Klaus Klinder
Raimund Kuelzer
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se proveen compuestos de la fórmula I (Ver fórmula (I)), en donde R1, R6 R8, Q2, Q3a, Q4, L y A tienen los significados dados en la descripción y sus sales farmacéuticamente aceptables, compuestos que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que se desea y/o requiere la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG, y en particular en el tratamiento de inflamación y/o cáncer.

Description

1 H-BENCIMIDAZOLA-5-CARBOXAMIDAS COMO AGENTES ANTI- INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de utilidad farmacéutica, compuestos que son de utilidad como inhibidores de enzimas que pertenecen a las proteínas asociadas a membrana en el metabolismo de la familia de eicosanoides y glutatión (MAPEG). Los miembros de la familia de MAPEG incluyen la prostaglandina E sintasa-1 (mPGES-1) microsomal, proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP), leucotrieno C4 sintasa y glutatión S-transferasas (MGST1 , MGST2 y MGST3) microsomales. Los compuestos tienen una utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades respiratorias. La invención también se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas de síntesis para su producción.
Antecedentes de la invención Hay muchas enfermedades/trastornos que son inflamatorios por naturaleza. Uno de los principales problemas asociados con los tratamientos existentes de las afecciones inflamatorias es una falta de eficacia y/o la prevalencia de efectos colaterales (reales o percibidos).
Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen asma, enfermedad de intestino inflamatorio, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis.
La inflamación es también una causa común de dolor. El dolor inflamatorio puede surgir por numerosas razones, tales como infección, cirugía u otro trauma. Más aún, se conoce que diversas enfermedades que incluyen malignidades y enfermedades cardiovasculares tienen componentes inflamatorios que se añaden a la sintomatología de los pacientes.
El asma es una enfermedad de las vías aéreas que contiene elementos tanto de inflamación como broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma se basan en la gravedad de la condición. Los casos moderados no se tratan o sólo se tratan con ß-agonistas inhalados que afectan el elemento de broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más severa se tratan típicamente con regularidad con corticosteroides inhalados que, en gran medida, son antiinflamatorios por naturaleza.
Otra enfermedad común de las vías aéreas con componentes inflamatorios y broncoconstrictores es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La enfermedad es potencialmente letal, y la morbididad y mortalidad de la condición es considerable. En el presente, no hay un tratamiento farmacológico conocido capaz de cambiar el curso de la enfermedad.
La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas; una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y una que es inducida en la mayoría de las células y tejidos por estímulos proinflamatorios tales como las citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2).
Las COXs metabolizan el ácido araquidónico en el intermediario inestable prostaglandina H2 (PGH2). PGH2 también se metaboliza en otras prostaglandinas que incluyen PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos de ácido araquidónico tienen una pronunciada actividad fisiológica y patofisiológica que incluye efectos proinflamatorios.
Se conoce la PGE2 en particular por ser un fuerte mediador proinflamatorio y también se sabe que induce fiebre y dolor. En consecuencia, se han desarrollado numerosos fármacos con vistas a inhibir la formación de PGE2, incluyendo "NSAIDs" (fármacos antiinflamatorias no esferoides) y "coxibs" (inhibidores selectivos de COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de COX-1 y/o COX-2, reduciendo asi la formación de PGE2.
Sin embargo, la inhibición de COXs tiene la desventaja de que da como resultado la reducción de la formación de todos los metabolitos corriente abajo de PGH2, de los cuales se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vistas a ello, se sabe o se sospecha que los fármacos que actúan inhibiendo COXs causan efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COXs por NSAIDs puede producir efectos colaterales gastrointestinales y puede afectar la función plaquetaria y renal. Incluso se cree que la inhibición selectiva de COX-2 por coxibs, mientras que reduce tales efectos colaterales gastrointestinales, da lugar a problemas cardiovasculares.
Un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no da lugar a los efectos colaterales antes mencionado sería así un beneficio real en clínica. En particular, se puede esperar que un fármaco que inhibe (con preferencia, selectivamente) la transformación de PGH2 en el mediador proinflamatorio PGE2 reduzca la respuesta inflamatoria en ausencia de una correspondiente reducción de la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico beneficiosos.
Se espera que esta inhibición alivie correspondientemente los efectos colaterales no deseables mencionados con anterioridad.
PGH2 se pueden transformar en PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas microsomales (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).
Los leucotrienos (LTs) se forman a partir de ácido araquidónico por medio de un grupo de enzimas distintas de aquellas en la ruta de COX / PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un potente mediador proinflamatorio, mientras que los leucotrienos que contienen cisteinilo C4, D4 y E4 (CysLTs) son principalmente muy potentes broncoconstrictores y se implicaron así en la patobiología del asma. Las actividades biológicas de CysLTs están mediadas a través de dos receptores designados CysLTi y CysLT2. Como una alternativa de esteroides, se han desarrollado antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRas) en el tratamiento de asma. Estos fármacos se pueden administran por vía oral, pero no controlan la inflamación de forma satisfactoria. LTRas usadas en la actualidad son altamente selectivas de CysLTi. Es una hipótesis que se puede lograr un mejor control del asma y posiblemente también de EPOC si se pudiera reducir la actividad de ambos receptores CysLT. Esto se puede lograr desarrollando LTRas no selectivas, pero también inhibiendo la actividad de las proteínas, por ejemplo, enzimas, implicadas en la síntesis de CysLTs. Entre estas proteínas, se pueden mencionar 5-lipoxigenasa, proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), y leucotrieno C4 sintasa. Un inhibidor de FLAP también reduciría la formación de la LTB4 proinflamatoria. mPGES-1, FLAP y leucotrieno C4 sintasa pertenecen a las proteínas asociadas a la membrana en la familia de metabolismo de eicosanoides y glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las glutatión S-transferasas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3). Para una reseña, comp. P.-J. Jacobsson et al en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161 , S20 (2000). Se sabe que los compuestos preparados como antagonistas de una de las MAPEGs también pueden exhibir una actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, comp. J. H Hutchinson et al en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al en J. Immunol. 170, 4738 (2003). El anterior escrito también describe que estos compuestos también pueden desplegar una notable reactividad cruzada con proteínas en la cascada de ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo, 5-lipoxigenasa.
Así, probablemente los agentes que son capaces de inhibir la acción de mPGES-1 , y así de reducir la formación del metabolito específico de ácido araquidónico PGE2, sean beneficiosos en el tratamiento de inflamación. Por otra parte, los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos también sean probablemente beneficiosos en el tratamiento de asma y EPOC.
Además de su efecto antiinflamatorio, se sabe también que los inhibidores de mPGES-1 tienen un uso potencial en el tratamiento o la prevención de neoplasia, por ejemplo, tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/124589. La razón proviene del hecho de que se cree que la producción de PGE2 promueve la formación, el crecimiento y/o la metástasis de neoplasias. Como mPGES-1 se expresa a menudo con COX-2 en neoplasias benignas y cancerosas, la inhibición de mPGES-1 (más que COX-2) puede causar la reducción de PGE2 y, en consecuencia, los inhibidores de mPGES-1 pueden ser útiles en el tratamiento de neoplasias benignas o malignas.
La enumeración o la discusión de un documento aparentemente publicado con anterioridad en esta memoria descriptiva no se deben tomar necesariamente como una confirmación de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento común general.
La síntesis de diversos bencimidazoles fue descrita por Carpenter er al en te Journal of Combinatonal Chemistry (2006), 8(6), 907-914. Sin embargo, no se atribuye ningún uso médico aparente a tales compuestos^ DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se provee un compuesto de la fórmula I, en el que cualquiera de uno o dos de Q2 Q3, Q3a y Q4 representan, de modo independiente, -N=; y los otros tres o dos de Q2 Q3, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C(R2)=, - C(R3)= -C(R3a)= y -C(R )=, R representa halo, -CN, -ORy1°, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy?, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry1 1. -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15); R2, R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, halo, -CN, - N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m- Ry1\ -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15; alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -0(0)?(??8^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) se puede ligar para formar, junto con los átomos de carbono esenciales del anillo que contiene Q2 a Q4 al que necesariamente están unidos, otro anillo de 5 a 7 miembros, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos, anillo que puede contener una o dos insaturaciones más y que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci-3 y/u =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo (cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9); o alquilo d-s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2 -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)2N(Ry 3)Ry14, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9), cada R8 representa, de modo independiente, hidrógeno, halo, -N(Ry1)Ry2, -ORy1°, -S(O)2-Ry11, alquilo d-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo Ci-6, -O-alquenilo C2-6, -o-alquinilo C2-6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [cuyos últimos nueve grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9)], heterocicloalquilo o heteroarilo (cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9), A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo Ci.i2l alquenilo C2-i2 o alquinilo C2-12, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9, R9 representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15, alquilo Ci-7l alquenilo C2-7, alquinilo C2-7l cicloalquilo, heterocicloalquilo [cuyos cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o arilo o heteroarilo [cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, -CN, alquilo C-i. 7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro y -OR*2), -O-alquilo Ci-7, -O-alquenilo C2-7, -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de fluoro)], o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a los átomos adyacentes del grupo A; y, en el caso en que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, se puede ligar para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A al que los sustituyentes relevantes R9 están necesariamente unidos, otro anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente otros uno o dos heteroátomos, y cuyo otro anillo opcionalmente contiene una o dos insatu raciones y que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci_3 y/u =0, m representa 0, 1 ó 2, cada Ry4, Ry6, Ry 1 y Ry15: representan, de modo independiente, alquilo Ci.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de fluoro; cada R*2, Ry1, R* Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, R*9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14: representan, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro y -Oalquilo Ci_3; o dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9, y Ry13 y Ry14), se pueden unir junto con aquel átomo de nitrógeno al que necesariamente están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente que contiene uno o dos otros heteroátomos y cuyo anillo opcionalmente contiene una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo C1.3 y/u =o, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyos compuestos se mencionan en la presente como 'los compuestos de la invención'.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos y sales por adición de bases. Tales sales se pueden formar por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de una forma ácida libre o básica libre de un compuesto de la fórmula I con uno o varios equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal sea insoluble, seguido de eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo, al vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo, usando una resina de intercambio iónico apropiado.
Los compuestos de la invención pueden contener enlaces dobles y así pueden existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) respecto de cualquier enlacen doble individual. Todos esos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y sus mezclas están incluidas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, un compuesto que contiene el resto '??-bencimidazot' se puede considerar idéntico a un correspondiente compuesto que contiene un resto "3H-bencimidazof.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y, en consecuencia, pueden exhibir isomerismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización por fraccionamiento. Los diversos estereoisómeros se pueden aislar por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización por fraccionamiento o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden preparar por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no producirán racemización o epimerización (es decir, un método 'chiral pool'), por reacción del material de partida apropiado con un 'auxiliar quiral' que luego se puede eliminar en una etapa apropiada, por derivación (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo, con un ácido homoquiral seguido de separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales como cromatografía o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado, todas en condiciones conocidas por el experto en la técnica. Todos los estereoisómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención.
Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alquilo C^, y alquileno Ci-q (donde q es el límite superior del rango), definidos en la presente pueden ser de cadena lineal o, cuando hay una cantidad suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, de ser apropiado) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada. Para evitar dudas, estos grupos están totalmente saturados.
Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alquenilo C2-q, y alquenileno C2-q (donde q es el límite superior del rango) se refieren a una cadena hidrocarbonada (en el caso de alquenileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o varios enlaces dobles. Estos grupos tal como se definen en la presente pueden ser de cadena lineal o, cuando hay una cantidad suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, de ser apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alquinilo C2-q, y alquinileno C2-q (donde q es el límite superior del rango) se refieren a una cadena hidrocarbonada (en el caso de alquinileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o varios enlaces triples. Estos grupos tal como se definen en la presente pueden ser de cadena lineal o, cuando hay una cantidad suficiente (es decir, un mínimo de tres o cuatro, de ser apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
En la instancia en que un grupo 'cicloalquilo' (por ejemplo, cicloalquilo C3-q) se menciona específicamente, tales grupos pueden ser grupos alquilo no aromáticos monocíclicos o bicíclicos que también pueden estar en puente (formando así, por ejemplo, sistemas de anillos fusionados). Estos grupos cicloalquilo pueden ser saturados o insaturados, por ejemplo, contienen uno o varios enlaces dobles (formando, por ejemplo, un cicloalquenilo Cs-q). Los sustituyentes opcionales pueden estar unidos en cualquier punto del grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo que se pueden mencionar incluyen, con preferencia, cicloalquilo C3-i2, por ejemplo, un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, un grupo cicloalquilo bicíclico C7- (por ejemplo, Ce- ) o un grupo cicloalquilo tricíclico C8-12 (por ejemplo, Cg- ). Como se estableció con anterioridad, los grupos cicloalquilo también pueden estar en puente, formando así, por ejemplo, un grupo adamantilo (por ejemplo, cuando un grupo cicloalquilo bicíclico está en puente). El término alquilo 'acíclico', cuando se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que no es cíclico, pero que puede tener cadena ramificada o, de preferencia, cadena lineal.
Para evitar dudas, el término "bicíclico", cuando se emplea en el contexto de cicloalquilo, se refiere a los grupos en los que el segundo anillo se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo (es decir, sistemas de dos anillos comparten un enlace formado con dos átomos de carbono adyacentes). El término "en puente", cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilo se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes están ligados por una cadena de alquileno.
El término "halo", cuando se usa en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los grupos arilo que se pueden mencionar incluyen grupos arilo Ce-14 (por ejemplo, Ce-??)· Estos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tienen entre 6 y 14 átomos de carbono del anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo C^- incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. El punto de unión de los grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo del sistema de anillos, por ejemplo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, están ligados con el resto de la molécula a través de un átomo de un anillo aromático o no aromático.
Los grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen aquellos que tienen entre 5 y 14 (por ejemplo, 10) miembros. Estos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromático y en donde al menos uno (por ejemplo, uno de cuatro) de los átomos en el sistema de anillos sea distinto de carbono (es decir, un heteroátomo). Los grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluyendo 1 ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoselenadiazolilo), benzotiadiazolilo (incluyendo 2,1,3-benzotiadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridilo (incluyendo imidazo[4,5-b]pirid¡lo, imidazo[5,4-b]piridilo e imidazo[1 ,2-a]piridilo), indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluyendo 1 ,6-naftiridinilo o, con preferencia, 1 ,5-naftiridinilo y 1,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (incluyendo 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluyendo 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, oxazolopiridilo (incluyendo oxazolo[4,5- 5]piridilo, oxazolo[5,4-jb]piridilo y, en particular, oxazolo[4,5-c]piridilo y oxazolo[5,4-c]piridilo), tiazolopiridilo (incluyendo tiazolo[4,5-b]piridilo, tiazolo[5,4- b]piridilo y, en particular, tiazolo[4,5-c]piridilo y tiazolo[5,4-c]pir¡dilo), tiocromanilo, tienilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo y 1 ,2,4-triazolil) y similares. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden ubicarse, de ser apropiados, en cualquier átomo en el sistema de anillos que incluye un heteroátomo. El punto de unión de grupos heteroarilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo (de ser apropiado) un heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillos. Cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, pueden estar ligados con el resto de la molécula a través de un átomo de un anillo aromático o no aromático. Los grupos heteroarilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada (formando así, por ejemplo, un N-óxido de piridina).
Los grupos heterocicloalquilo que se pueden mencionar incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos (cuyos grupos también pueden estar en puente) en donde al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillos es distinto de carbono (es decir, un heteroátomo), y en donde la cantidad total de átomos en el sistema de anillos es de entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez). Además, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o insaturados, que contienen uno o varios enlaces dobles y/o triples, formando, por ejemplo, un heterocicloalquenilo C2-q (donde q es el límite superior del rango) o un grupo heterocicloalquinilo C7-q. Los grupos heterocicloalquilo C2-q que se pueden mencionar incluyen 7-azabiciclo-[2,2,1]heptanilo, 6-azabiciclo[3,1 ,1]heptanilo, 6-azabiciclo[3,2,1]-octanilo, 8-azabiciclo[3,2,1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1 ,3-dioxanilo y 1 ,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1 ,4-ditianilo), ditiolanilo (incluyendo 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3,2,1]-octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tales como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden ubicarse, de ser apropiados, en cualquier átomo en el sistema de anillos que incluye un heteroátomo. Además, en el caso en que el sustituyente sea otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico se puede unir a través de un átomo individual en el grupo heterocicloalquilo, formando un así llamado compuesto "espiro". El punto de unión de grupos heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo (de ser apropiado) un heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar también en la forma N- o S-oxidada.
Los heteroátomos que se pueden mencionar incluyen fósforo, silicio, boro, telutio, selenio y, con preferencia, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Para evitar dudas, en casos en los que la identidad de dos o varios sustituyentes en un compuesto de la fórmula I pueda ser igual, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son independientes de modo alguno. Por ejemplo, en la situación en la que tanto Z1 como Z2 representen -C (R8)-, entonces los respectivos grupos -C (R8)- en cuestión pueden ser iguales o diferentes. De modo similar, cuando los grupos se sustituyen por más de un sustituyente tal como se define en la presente, las identidades de tales sustituyentes individuales no se consideran interdependientes. Por ejemplo, cuando un grupo A está sustituido con dos sustituyentes R9, en los que, en ambos casos, R9 representa alquilo C1-7 sustituido con -N (Ry )Ry2, entonces las identidades de los dos grupos -N(Ry1)Ry2 no se consideran interdependientes, es decir, los dos restos -N(Ry1)Ry2 pueden ser iguales o diferentes, es decir, en cada aparición, Ry1 y Ry2 también pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar dudas, cuando se emplea en la presente un término tal como "Ry1 a Ry15", el experto en la técnica lo entenderá como Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5 Ry6 Ry7 Ry8 Ry9 Ry10 RyH Ry!2 Ry13 R14 y Ry15 jnc|usjvamente. Por otra parte, cuando se usa en la presente un término como "R1 a R5", el experto en la técnica lo entenderá como R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 inclusivamente. De modo similar, cuando se emplea el término "Q2 a Q4", se entenderá que significa Q2, Q3, Q3a y Q4 inclusivamente.
Para evitar dudas, cuando el compuesto de la fórmula I está sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, por ejemplo, cuando R o R8 representan tales sustituyentes, entonces el punto de unión puede ser a través de un átomo de carbono un heteroátomo (por ejemplo, heteroátomo de nitrógeno), asumiendo que lo permite la valencia del heteroátomo. De modo similar, cuando los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo están sustituidos con otros sustituyentes, entonces tales sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición incluyendo un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, un heteroátomo de nitrógeno), nuevamente asumiendo que lo permite la valencia.
Para evitar dudas, cuando en la presente se menciona que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno 0 varios átomos de halógeno, estos átomos de halógeno son, con preferencia, átomos de flúor.
El experto en la técnica apreciará que puede haber una rotación libre alrededor del enlace nitrógeno-carbono al que el anillo fenilo requerido que lleva los sustituyentes R1 a R4 está pendiente. En vista de ello (cuando Q2, Q3 y Q3a representan, respectivamente, -C (R2)=, -C (R3)=, -C (R3a)= y Q4 representa -N=), las posiciones de R1 y R2 son 'idénticas' (porque son las posiciones R3 y R3a) respecto del punto de unión de tal anillo fenilo. Así, las definiciones de R1 y R2 se pueden intercambiar (en cuyo caso las definiciones de R3 y R3a también están 'intercambiadas', respecto de las definiciones de R1 y R2), en vistas al hecho de que tanto R1 como R2 representen sustituyentes de orto fenilo. El aspecto importante en relación con los sustituyentes de R1 a R4 es, en consecuencia, sus posiciones entre sí, más que sus posiciones respecto del punto de unión de tal anillo fenilo con el resto del compuesto de la fórmula I.
Para evitar dudas, cuando se mencionan en la presente características preferidas, entonces tales características se pueden tomar independientemente de otras características preferidas o en conjunto con otras características preferidas.
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la fórmula 1 que son objeto de esta invención incluyan aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son suficientemente robustos para sobrevivir a un aislamiento de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado de pureza útil.
En una forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I tal como se describió con anterioridad y en el que Q2 representa -C(R2)=; y dos cualesquiera de Q3, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C(R3)=, C(R3a)= y -C(R )=; y el resto de Q3, Q3a y Q4 representa -N=.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R1 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), cicloalquilo C^, halo.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R2 representa hidrógeno, alquilo C1-3 [opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-R -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9,-ORy °, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], cicloalquilo C3-6, halo u -O-alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor).
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor) o halo.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R9 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CíOJNÍR^R5'9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o arilo, heteroarilo (cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de -O-alquilo Ci-3, -CN, halo y alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor); o dos grupos R9 cualesquiera pueden estar ligados entre sí tal como se definió con anterioridad.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R8 representa hidrógeno, halo, alquilo Ci-3 [opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -ORy1°, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -C(0)N(Ry8)Ry9] u -ORy1°.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R6 representa hidrógeno o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, - NÍR^-SÍOk-R^, -C(0)ORy7, -CíOJNÍR^Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno).
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que R*2, Ry , Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, R Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14 representan, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1- opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos -Oalquilo C1-2; cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9 y/o Ry13 y Ry14 están ligados entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de nitrógeno u oxígeno, uno o dos otros enlaces dobles, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci-2 u =0.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que Ry4, R5'6, Ry1 1 y Ry15 representan, de modo independiente, alquilo C14.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que A representa alquilo C1.12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo 03.10, todos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que Q2, Q3 y Q3a representan, respectivamente, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R3a)=; y Q4 representa -N=.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores y en el que Q2, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C(R2)= -C(R3a)= y -C(R )=; y Q3 representa -N=; o Q2, Q3 y Q4 representan, respectivamente, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; y Q3a representa -N=.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores, a saber, compuestos de la fórmula la, Ib o le en el que R1 representa alquilo Ci_3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), cicloalquilo C^g, fluoro, cloro, bromo, R2 representa hidrógeno, alquilo Ci_3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, fluoro, cloro, bromo, R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo 01-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Rye, -C(0)ORy7, -0(?)?^?8^, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno), R8 representa, de modo independiente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, -ORy1° o alquilo d-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), A representa fenilo, 2-piridilo, cicloalquilo C3-io, alquilo CM2 lineal o ramificado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9, R9 representa en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -0Ry1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry 5,alquilo d-e opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, - CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N^-SíO^-R5'6, -C(0)ORy7, -0(0)?(??8^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15, arilo o heteroarilo [cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro y -OR*2), halo, -CN y/u -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor)]; o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a los átomos adyacentes del grupo A y en el caso en que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, se puede ligar para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A al que los sustituyentes relevantes R9 están necesariamente unidos, otro anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente otros uno o dos heteroátomos, y cuyo otro anillo opcionalmente contiene una o dos insaturaciones y que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo C1.3 y/u =0, y los sustituyentes R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las formas de realización anteriores.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización anteriores, a saber, compuestos de la fórmula Id, le o If: en la que R1 representa cloro, bromo, fluoro, alquilo Ci-3 (cuyo último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro), R2 representa hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo Ci-3 (cuyo último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro), R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo Ci.3 (está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro); R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor; R8 representa hidrógeno, fluoro, cloro, -O-alquilo Ci-4 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor); A representa fenilo, 2-piridilo, cicloalquilo C3-10, alquilo C1.12, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9; R9 representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -ORy1°; alquilo C1-7, cicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de flúor); o arilo, heteroarilo [cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, alquilo cicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de flúor), -O-alquilo Ci-3 (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro)], y Ry1° tiene el significado definido en las formas de realización anteriores.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos, a saber, aquellos de los ejemplos que se describen a continuación en la presente.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la presente más adelante.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que comprende: (i) para los compuestos de la fórmula I, reacción de un compuesto de la fórmula en la que: en cada caso, R6, R8 y A son como se definen presente con anterioridad, con un compuesto de la fórmula III, en donde R1, Q2, Q3, Q3a y Q4 son como se definen en la presente con anterioridad, en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, en presencia de un disolvente apropiado (como éter dietílico, o, con preferencia, dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo y/o tetrahidrofurano) y con preferencia, en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado (reactivo que, con preferencia, se añade durante el curso de la reacción, por ejemplo, cuando no hay más material de partida presente y/o se formó un intermediario de tiourea) que pueda mejorar la reactividad de cualquier intermediario que se pueda formar (por ejemplo, un intermediario de tiourea tales como las fórmulas MIA, IIIB, IIIC y/o I II D descritas después en la presente) entre la reacción del compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula III, por ejemplo, un compuesto a base de carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (o su sal, por ejemplo, hidrocloruro) o, con preferencia, A/./V-diisopropilcarbodiimida (DIC), reacción que puede proceder a cualquier temperatura apropiada (por ejemplo, una entre aprox.O °C a aprox. 200 °C), y que también se puede llevar a cabo en presencia de un aditivo (como 2,2,2-trifluoro-/V,0-bis-(trimetilsilil)-acetamida). De modo alternativo, esta reacción se pueden llevar a cabo en presencia de una base apropiada o mezcla de bases, tales como las descritas en la presente más adelante (etapa de proceso (ii)), por ejemplo, por reacción en presencia de trietilamina y/o DMAP (opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado como diclorometano), después de lo cual se puede proteger cualquier intermediario así formado, opcionalmente aislar y hacerlo reaccionar en presencia de una solución básica acuosa (por ejemplo, NaOH acuoso; opcionalmente se mezcla con otro disolvente apropiado como un disolvente alcohólico), reacción que puede tener lugar a temperatura ambiente o hasta reflujo. El experto en la técnica apreciará que la reacción entre compuestos de las fórmulas II y III puede proceder por medio de los intermediarios de las fórmulas MIA o IIIB (de ser apropiado), MIA IIIB en donde R ,R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 y A son como se definen en la presente con anterioridad. Estos intermediarios se pueden aislar o se pueden producir in situ en la reacción para formar un compuesto de la fórmula I. Cuando estos intermediarios se producen por separado, entonces se pueden hacer reaccionar en presencia de disolvente (por ejemplo, acetonitrilo y/o metanol) y el intermediario así formado se puede hacer reaccionar luego en las condiciones fijadas con anterioridad, (ii) para los compuestos de la fórmula I, reacción de un compuesto de la fórmula IV, o uno de sus derivados (por ejemplo, un derivado de éster, como un éster metílico), en donde R1 , Q2, Q3, Q3a, Q4, R6 y R8 son como se definen en la presente con anterioridad, con un compuesto de la fórmula V, A-NH2 V en donde A es como se definió en la presente con anterioridad, en condiciones de reacción de acoplamiento, por ejemplo, a aprox. temperatura ambiente o superior (por ejemplo, hasta 40-180 °C), opcionalmente en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, düsopropilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, hidróxido de sodio, /V-etildiisopropilamina, A/-(metilpoliestiren)-4-(metilamino)piridina, butil-litio (por ejemplo, /?-, s- o f-butil-litio) o mezclas de ellos), un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, trifluorometilbenceno, trietilamina o agua) y un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, 1 ,1'-carbonildiimidazol, A/./V-dicicIohexilcarbodiimida, N,N-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (o su sal, por ejemplo, hidrocloruro), ?/,/V-disuccinimidil carbonato, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosponio, tetrafluorocarbonato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, 1-ciclohexil-carbodiimida-3-propiloximetilpoliestireno, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-N,N,N',N'-tetra-metiluronio, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio o mezclas de ellos). Alternativamente, los compuestos de la fórmula III se pueden primero activar por tratamiento con un reactivo apropiado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina o similares, o mezclas de ellos) opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o benceno) y un catalizador apropiado (por ejemplo, DMF), dando como resultado la formación del respectivo cloruro de acilo. Este intermediario activado se puede hacer reaccionar luego con un compuesto de la fórmula V en condiciones estándar, tales como las descritas con anterioridad. Una vía alternativa de realizar esta etapa incluye la reacción de un derivado de éster de un compuesto de la fórmula IV (por ejemplo, un éster etílico o, con preferencia, un éster metílico) con un compuesto de la fórmula V, en presencia de, por ejemplo, trimetilaluminio, opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) bajo una atmósfera inerte.
Los compuestos de la fórmula II en los que tanto B como E representan -C=, uno de Y1 y X1 representa -N (H)-, y el otro representa -O-, -S- o -N(R6)-, se pueden preparar por reducción de un compuesto de la fórmula XX, en donde Y1a representa -N02 (o un grupo azido), y X1a representa -N(R6)H o, en el caso en que el compuesto de la fórmula II por formarse sea uno en el que tanto X1 como Y1 representan -N(H)-, entonces tanto X1a como Y1 a pueden representar -NO2 (o un grupo azido), y R8 y A son como se definen en la presente con anterioridad, en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, en condiciones de reacción de hidrogenación, incluyendo condiciones de reacción de hidrogenación catalítica (por ejemplo, empleando un catalizador de metal precioso como un catalizador del grupo de platino, por ejemplo, platino o preferentemente paladio, que se puede emplear como Pd/C al 10%-20%, o emplear un catalizador de metal no precioso como uno a base de níquel, por ejemplo, níquel Raney), por ejemplo, en presencia de un disolvente apropiado como éter dietílico o, con preferencia, acetato de etilo, tetrahidrofurano o un disolvente alcohólico (por ejemplo, EtOH o MeOH), o mezclas de ellos. De modo alternativo, la reducción se puede llevar a cabo en presencia de otras condiciones apropiadas tales como empleando una mezcla de Sn/HCI o Fe en polvo en EtOH y/o ácido acético y NH4CI.
Los compuestos de la fórmula IIIA y IIIB (los últimos con R6 = H) se pueden preparar por reducción de un correspondiente compuesto de la fórmula XXA o XXB, XXA XXB en donde R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 y A son como se definen en la presente con anterioridad, en condiciones de reacción de reducción, por ejemplo, tales como los descritos en la presente con anterioridad respecto de la preparación de los compuestos de la fórmula II. El experto en la técnica apreciará que una reacción similar se puede llevar a cabo en compuestos en los que el grupo nitro está reemplazado con un grupo azido.
Los compuestos de la fórmula XX se pueden preparar por nitración de un compuesto de la fórmula XXIII, XXIII en donde X1b representa -N(R6)H e Y1b representa hidrógeno, o X1b representa hidrógeno e Y1b representa -NH2, y R8 y A son como se definen en la presente con anterioridad, en condiciones de reacción de nitración estándar, por ejemplo, en presencia de una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico conc.) que se puede mezclar a bajas temperaturas (por ejemplo, a aprox.OX), formando así un ion nitronio in situ, que luego puede reaccionar con el compuesto de la fórmula XXIII.
De modo alternativo, los compuestos de la fórmula XX en los que uno de X1a e Y1a representa -N02 y el otro representa -NH2 o -N(R6)H se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula XXIIIA, XXI HA en donde uno de X1b1 e Y1b1 representa -NO2 y el otro representa un grupo saliente apropiado como se definió en la presente con anterioridad con respecto a Lyb (y, con preferencia, representa un grupo halo, como cloro), y A y R8 son como se definen en la presente con anterioridad, con: amoníaco (o una fuente de ellos apropiada; por ejemplo, amoníaco metanólico, o similares); o, para la introducción del -N(R6)H apropiado (por ejemplo, cuando R6 es hidrógeno), la correspondiente amina R6-NH2, en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleofílica estándar.
Los compuestos de la fórmula XXA y XXB en los que X1 e Y1 con preferencia, representan -N(H)- se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula XXIIIB o XXIIIC, XXIIIB xxinc respectivamente, en donde R8 y A son como se definen en la presente con anterioridad, con un compuesto de la fórmula X tal como se definió con anterioridad en la presente, en condiciones de reacción estándar, por ejemplo, tales como las descritas en la presente con anterioridad, con respecto a la preparación de los compuestos de la fórmula I (etapa de proceso (iv) anterior).
Los compuestos de las fórmulas III, MIA, IIIB, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXIIB, XXIIC, XXIII, XXIIIB, XXIIIC, XXIIIA, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII y XXVIII son asequibles en comercios, se conocen en la literatura, o se pueden obtener ya sea por analogía con los procesos descritos en la presente, o por procedimientos de síntesis convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiados. En este sentido, el experto en la técnica puede referirse ínter alia a "Comprehensive Organic Synthesis" de B. . Trost y I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los sustituyentes R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6, R8 y A en los compuestos finales de la fórmula I o los intermediarios relevantes se pueden modificar una o varias veces, después o durante los procesos descritos con anterioridad por medio de métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales métodos incluyen sustituciones, reducciones (por ejemplo, de enlaces dobles a enlaces simples por hidrogenación), oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones y nitraciones. Los grupos precursores se pueden cambiar a tal grupo diferente o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. En este sentido, la persona experta en la técnica también puede mencionar "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" de A. R. Katritzky, O. Met-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Por ejemplo, en el caso en que R1 o R2 represente un grupo halo, tales grupos se pueden interconvertir una o varias veces, después o durante los procesos descritos con anterioridad para la preparación de compuestos de la fórmula I. Los reactivos apropiados incluyen NiC (para la conversión a un grupo cloro). Por otra parte, las oxidaciones que se pueden mencionar incluyen oxidaciones de grupos sulfanilo a grupos sulfóxido y sulfonilo, por ejemplo, empleando reactivos estándar (por ejemplo, ácido meía-cloroperbenzoico, KMn04 o una solución de Oxone® en ácido etilendiamintetraacético).
Otras transformaciones que se pueden mencionar incluyen la conversión de un grupo halo (con preferencia, yodo o bromo) a un grupo -CN o 1-alquinilo (por ejemplo, por reacción con un compuesto que es una fuente de aniones ciano (por ejemplo, cianuro de sodio, de potasio, de cobre (I) o de zinc) o con un 1-alquino, de ser apropiado). La última reacción se puede realizar en presencia de un catalizador de acoplamiento apropiado (por ejemplo, un catalizador a base de paladio y/o cobre) y una base apropiada (por ejemplo, una tri-(alqui) C1-6) amina tales como trietilamina, tributilamina o etildiisopropilamina). Además, los grupos amino e hidroxi se pueden introducir de acuerdo con condiciones estándar usando reactivos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Se apreciará por parte de los expertos en la técnica que, en los procesos descritos más arriba y más abajo, puedan necesitarse los grupos funcionales de los compuestos intermediarios para ser protegidos por grupos protectores.
La protección y la desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes y después de una reacción en los esquemas antes mencionados.
Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica y tal como se describe más adelante en la presente. Por ejemplo, los compuestos/intermediarios protegidos descritos en la presente se pueden convertir químicamente en compuestos no protegidos usando técnicas de desprotección.
El tipo de química implicada dictaminarán la necesidad y el tipo de grupos protectores, así como la secuencia para realizar la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe por completo en "Protective Groups in Organic Chemistty, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
USOS MÉDICOS Y FARMACÉUTICOS Los compuestos de la invención se indican como productos farmacéuticos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la invención, tal como se definió en la presente con anterioridad, pero sin las condiciones para usar como un producto farmacéutico.
A pesar de que los compuestos de la invención pueden poseer una actividad farmacológica como tal, pueden existir o se pueden preparar ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de compuestos de la invención que pueden no poseer tal actividad, pero se pueden administrar por vía parenteral u oral y, después de ello, se pueden metabolizar en el organismo para formar compuestos de la invención. Estos compuestos (que pueden poseer cierta actividad farmacológica, siempre que tal actividad sea apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" a la que metabolizan) se pueden describir, en consecuencia, como "profármacos" de los compuestos de la invención.
Por "profármaco de un compuesto de la invención", incluimos compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable de forma experimental, dentro de un lapso predeterminado (por ejemplo, aprox. 1 hora), después de una administración oral o parenteral. Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención.
Por otra parte, ciertos compuestos de la invención pueden no poseer o pueden poseer una actividad farmacológica como tales, pero se pueden administrar por vía parenteral u oral y, después de ello, metabolizar en el organismo para formar compuestos (por ejemplo, compuestos de la invención) que poseen una actividad farmacológica como tal. Estos compuestos (que incluyen también compuestos que pueden poseer cierta actividad farmacológica, pero tal actividad es apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" de la invención a la que metabolizan) también se pueden describir como "profármacos".
Así, los compuestos de la invención son de utilidad porque poseen una actividad farmacológica, y/o se metabolizan en el organismo después de la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen una actividad farmacológica (por ejemplo, actividad farmacológica similar o pronunciada en comparación con los compuestos de la invención a partir de los cuales se forman).
Los compuestos de la invención son de utilidad en particular porque pueden inhibir la actividad de un miembro de la familia MAPEG.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo, selectivamente) la actividad de las prostaglandina E sintasas (y en particular prostaglandina E sintasa-1 microsomal (mPGES-1)), es decir, previenen la acción de mPGES-1 o un complejo del cual la enzima mPGES-1 forma parte, y/o pueden producir un efecto de modulación de mPGES-1 , por ejemplo, tal como se puede demostrar en el ensayo descrito más abajo.
Los compuestos de la invención pueden ser así de utilidad en el tratamiento de aquellas condiciones en las que se requiere la inhibición de PGES, y en particular mPGES-1.
Se espera así que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de inflamación.
Además, como los compuestos de la invención pueden ser de utilidad como inhibidores de mPGES (por ejemplo, inhibidores de mPGES-1), también se pueden usar en la prevención o el tratamiento de neoplasias benignas o malignas (porque reducen la producción de PGE2). Así, los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de cánceres.
El término "inflamación" se entenderá por los expertos en la técnica que incluye cualquier condición caracterizada por una respuesta de protección localizada o sistémica que se puede producir por trauma físico, infección, enfermedades crónicas, tales como las mencionadas en la presente con anterioridad y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquier respuesta que pueda servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente lesionador como el tejido lesionado, se puede manifestar, por ejemplo, por calor, transpiración, dolor, rubor, dilatación de los vasos sanguíneos y/o mayor flujo sanguíneo, invasión del área afectada por leucocitos, pérdida de la función y/o cualquier otro síntoma conocido por estar asociado con condiciones inflamatorias.
El término "inflamación" también se entenderá por incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición inflamatoria per se, cualquier condición que tiene un componente inflamatorio asociado con ello y/o cualquier condición caracterizada por inflamación como un síntoma, incluyendo inter alia inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la técnica. El término también incluye, así, a los fines de esta invención, dolor inflamatorio, dolor generalizado y/o fiebre.
Cuando una condición tiene un componente asociado con ella, o una condición caracterizada por inflamación como un síntoma, el experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención puedan ser de utilidad en el tratamiento de síntomas inflamatorios y/o la inflamación asociada con la condición patológica.
Conforme a ello, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, cefalea, dolor lumbar, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales (por ejemplo, influenza, resfrío común, herpes zoster, hepatitis C y sida), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, intervenciones quirúrgicas o dentales, malignidades (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome clásico de Bartter, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, curación de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, accidente cerebrovascular, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio.
Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están ligados a mecanismos inflamatorios, tales como en la reducción de pérdida ósea en un sujeto. Las condiciones que se pueden mencionar en este sentido incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales. Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el aumento de la densidad mineral ósea, así como la reducción de la incidencia y/o la curación de fracturas, en sujetos.
Los compuestos de la invención se indican tanto en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las condiciones antes mencionados.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un método de tratamiento de una enfermedad que está asociada y/o que se puede modular por inhibición de un miembro de la familia MAPEG como PGES (por ejemplo, mPGES-1), LTC4 sintasa y/o FLAP y/o un método de tratamiento de una enfermedad en el que se desea y/o requiere la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG como PGES (y en particular mPGES-1), LTC4 sintasa y/o FLAP (por ejemplo, inflamación), método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, tal como se definió con anterioridad en la presente pero sin los requisitos a un paciente que padece o que es susceptible a tal condición.
"Pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluso humanos).
La expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, mensurable por medio de algún ensayo ó marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de un efecto o que siente un efecto).
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero, con preferencia, se administran por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares.
Tales formulaciones se pueden preparar de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee así una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se definió en la presente con anterioridad, pero con la condición de mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Según, por ejemplo, las características físicas y de potencia del compuesto de la invención (es decir, ingrediente activo), las formulaciones farmacéuticas que se pueden mencionar incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos el 1 % (o al menos el 10%, al menos el 30% o al menos el 50%) en peso. Es decir, la relación de ingrediente activo a otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y portador) de la composición farmacéutica es de al menos 1 :99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La invención también provee un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica tal como se definió en la presente con anterioridad, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de la invención, tal como se definió en la presente con anterioridad pero sin las condiciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que son de utilidad en el tratamiento de inflamación (por ejemplo, NSAID y coxibs).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un producto combinado que comprende: (A) un compuesto de la invención, tal como se definió en la presente con anterioridad, pero sin las condiciones; y (B) otro agente terapéutico que es de utilidad en el tratamiento de inflamación, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Estos productos combinados proveen la administración de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéutico y, así, se pueden presentar como formulaciones separadas, en donde al menos una de estas formulaciones comprende un compuesto de la invención, y al menos una comprende el otro agente terapéutico o se pueden presentar (es decir, formular) como una preparación combinada (es decir, presentada como una formulación individual que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Así, también se provee: (1 ) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se definió en la presente con anterioridad, pero con las condiciones, otro agente terapéutico que es de utilidad en el tratamiento de inflamación, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (2) un kit de partes que comprenden componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se definió en la presente con anterioridad pero con las condiciones, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es de utilidad en el tratamiento de inflamación en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) se proveen cada uno en una forma que es apropiada para administrar junto con la otra.
La invención también provee un proceso para la preparación de un producto combinado, tal como se definió en la presente con anterioridad, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de la invención tal como se definió en la presente con anterioridad, pero sin las condiciones con otro agente terapéutico que es de utilidad en el tratamiento de inflamación y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Por "poner en asociación", indicamos que los dos componentes son apropiados para administrar en conjunto con otro.
Así, en relación al proceso para la preparación de un kit de partes tal como se definió en la presente con anterioridad, poniendo los dos componentes "en asociación con" el otro, incluimos que los dos componentes del kit de partes pueden ser: (i) provistos como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que luego se ponen juntas entre sí en la terapia combinada; o (ii) envasadas y presentadas juntas como componentes separados de un "pack combinado" para usar juntas en la terapia combinada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis varias. Las dosis oral, pulmonares y tópicas pueden variar de entre aprox. 0.01 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aprox. 100 mg/kg/día, con preferencia, de aprox. 0.01 a aprox. 100 mg/kg/día, y con mayor preferencia, de aprox. 0.1 a aprox. 25 mg/kg/día. Por ejemplo, las composiciones de administración oral contienen típicamente de entre aprox. 0.01 mg a aprox. 5000 rng, y con preferencia de entre aprox. 1 mg a aprox. 2000 mg de ingrediente activo. De modo intravenoso, las dosis de máxima preferencia variarán de aprox. 0.001 a aprox. 10 mg/kg/hora durante infusión de velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos se pueden administrar en una dosis diaria única, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
En cualquier evento, el médico o el experto en la técnica serán capaces de determinar la dosis real que será más apropiada para un paciente individual que probablemente variará con la vía de administración, el tipo y la gravedad de la condición que se ha de tratar, así como la especie, la edad, el peso, el sexo, la función renal, la función hepática y la respuesta del paciente particular por tratar. Las dosis antes mencionadas son ejemplos del caso promedio; puede haber, de hecho, instancias individuales en que se ameritan rangos de dosis más elevadas o más bajas, y estas están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son efectivos, y con preferencia, selectivos inhibidores de un miembro de la familia MAPEG, por ejemplo, inhibidores de las prostaglandina E sintasas (PGES) y en particular, la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabolito de ácido araquidónico específico PGE2 son reducir la formación de los otros metabolitos de ácido araquidónico generados por COX, y, así, no producen los efectos colaterales asociados mencionados en la presente con anterioridad.
Los compuestos de la invención también tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de mayor acción, más potentes, producir menos efectos colaterales, más fácilmente absorbidos y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menos clearance) y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para usar en las indicaciones antes establecidas o para usar de otra manera.
ENSAYO BIOLÓGICO Se disuelven microsomas de la bacteria Rosetta E.coli que expresa mPGES-1 humana recombinante, en tampón KPi 0.1 a pH 7.4 que contiene GSH 2.5 mM. Posteriormente, se dispensan 50 µ? de la enzima en una placa de 384 pocilios. Después se añaden 0.5 µ? del inhibidor disuelto en DMSO a cada pocilio y se incuban durante 25 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añaden a cada pocilio 2 µ? de PGH2 disuelta en un disolvente apropiado y tras un minuto se añade la disolución de parada acidificada que contiene FeC . Se transfieren 4 µ? del volumen total a una placa separada y se diluye 750 veces en dos etapas separadas antes de la detección HTRF de PGE2.
La detección HTRF se lleva a cabo mediante el uso de un kit disponible comercialmente en CisBio, esencialmente según el protocolo del fabricante. En pocas palabras, se transfieren 10 µ? de de la muestra diluida a una placa blanca de 384 pocilios. Se añaden 5 µ? de d2 y 5 µ? de criptato de Eu+3 etiquetado anti-PGE2 a cada pocilio que contiene las muestras por el uso de un sistema multigota. La placa se cubre con una película de plástico autoadhesiva, se centrifuga a 1200 rpm durante 1 minuto y posteriormente se almacena a +4°C durante la noche.
Tras incubar durante la noche se mide la fluorescencia por el uso de un lector de microplaca apropiado. Se mide la fluorescencia de criptato de europio y d2, usando la siguiente longitud de onda de emisión y excitación, criptato de europio: maxex =307 nm, maxem =620 nm y d2: maxex =620 nm, maxem =665 nm, respectivamente. El grado de FRET específico se mide como una razón de la intensidad de emisión a 665 nm frente a la de 620 nm. Se usa una curva estándar usando PGE2 sintética para cuantificar la cantidad de PGE2 en muestras desconocidas.
EJEMPLOS QUÍMICOS Salvo que se establezca otra cosa, se pueden preparar una o varias formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos a continuación en situ y/o aislados. Se deben considerar reveladas todas las formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos a continuación.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos en los que se pueden emplear las siguientes abreviaturas: AIBN Azo-bis-isobutironitrilo ac. solución acuosa BOC terc-butoxicarbonilo DIC diisopropil-carbodiimida DIPEA /V-etil-diisopropilamina DMSO dimetilsulfóxido DMF ?,?-dimetilformamida sat. saturado h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/\/' /\/ tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 - \-N,N,N',N -tetrametiluronio DPPA Difenilfosforilazida HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución; i. vac. al vacío conc. concentrado min minuto(s) EM espectrometría de masas NBS /V-bromo-succinimida NMM /V-metil-morfolina NMP /V-metil-pirrolidin-2-ona 0 otro PfTU hexafluorofosfato de 0-pentafluorofenil-/V,/V,/S/',/\/ -tetrametiluronio PPA cicloanhídrido de ácido propanfosfónico cuant. cuantitativo f factor de retención Rt tiempo de retención P- f punto de fusión rae. racémico M mol / L TBME tere, -butil-metil-éter TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tere. terciario TLC: cromatografía en capa fina. ? rendimiento en todas las etapas realizadas análogamente a lo descrito KHCO3 hidrógeno-carbonato de potasio K2C03 carbonato de potasio Na2S04 sulfato de sodio NaOH hidróxido de sodio HCI ácido clorhídrico DCC ?/, /'-Diciclohexilcarbodiimida DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio D AP 4-Dimetilaminopiridina EDC 3-(3-Dimetilaminopropil)-1 -etil-carbodiimida EDCI Hidrocloruro de 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etil- carbodiimida Los datos de HPLC/MS, donde se especifiquen, se obtuvieron en las siguientes condiciones: Agilent 1 100 con bomba cuaternaria, automuestreador Gilson G215, detector de haces de diodos HP.
Se usó lo siguiente como la fase móvil: E1 : agua con 0.15% de ácido fórmico E2: acetonitrilo E3: agua con 0.1% de ácido acético Gradiente de eluyente A (polar): Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal 0.0 95 5 1.6 4.00 50 50 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de eluyente B (estándar): Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal 0.0 95 5 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de eluyente C (apolar): Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal 0.0 95 5 1.6 2.00 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de eluyente D (ultracorto-polar): Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal 0.0 95 5 1.6 2.00 50 50 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de eluyente E (ultracorto-estándar): Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de eluyente F (ultacorto-apolar): Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 1.00 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de eluyente G: Tiempo en min % de E3 % de E2 Caudal en ml/min 0.0 95 5 3 0.3 95 5 3 2 2 98 3 2.4 2 98 3 2.45 95 5 3 2.8 95 5 3 Se usó lo siguiente como la fase estacionaria: (temperatura de la columna: constante a 25 °C) 1 : Zorbax StableBond C18, 3.5 pm, 4.6x75 mm 2: Waters Symmetry C18, 3.5 pm, 4.6x75 mm 3: Zorbax Bonus-RP C18, 3.5 pm, 4.6x75 mm 4: YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 4.6x75 mm 5: XBridge C18, 3.5 pm, 4.6x75 mm 7: Zobrax Stable Bond C18, 1.8 pm, 3.0x30 mm 8: Sunfire C18, 2.5 pm, 3.0x30 mm 9: Xbridge C1 , 2.5pm, 3.0x30 mm 12: Zobrax Stable Bond C18, 3.5 pm, 4.6x30 mm Se usó lo siguiente como la fase estacionaria: (temperatura de la columna: constante a 20 °C) 10: Interchim Strategy C18, 5 pm, 4.6x50 mm 11 : XRS C18, 5 pm, 4.6x50 mm El método se abrevia usando las descripciones anteriores (por ejemplo, A1 para gradiente de eluyente A con fase estacionaria 1).
La detección de haces de diodos tuvo lugar en un intervalo de longitud de onda de 210-550 nm Intervalo de detección de espectrometría de masa: m/z 120 a m/z 1000 De modo alternativo, se usó el siguiente método, abreviado CC: HP1100 HPLC + DAD (intervalo de longitud de onda: 210 nm a 500 nm), y automuestreador Gilson 215 Los análisis de RP-HPLC MS se llevaron a cabo en un espectrómetro de masa Waters ZQ2000 Se usó lo siguiente como la fase móvil: E1 : agua con 0.1% de ácido trifluoroacético E2: acetonitrilo con 0.1% de ácido trifluoroacético Gradiente de eluyente: Tiempo en min % de E1 % de E2 Caudal en ml/min 0.0 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.5 Se usó lo siguiente como la fase estacionaria: Sunfire C18 4.6x50 mm, 3.5 pm (temperatura de la columna: constante a 40 °C) La detección de haces de diodos tuvo lugar en un intervalo de longitud de onda de 210-500 nm Intervalo de detección de espectrometría de masa: m/z 120 a m/z 820 De modo alternativo, se usó el siguiente método, abreviado EX1 : Columna: Atlantis dC18 5 mm, 2.1x50 mm.
Fase móvil: 10-95% de MeCN en 0.01% de TFA.
Caudal: 0.2 ml/min Detección de UV: UV 254 nm, De modo alternativo, se usó el siguiente método, abreviado EX2: Columna: Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7 mm, 2.1x100 mm.
Fase móvil: 5-100% de MeCN en 0.1% de HCOOH.
Caudal: 0.2 ml/min Detección de UV: UV 254 nm / 211 nm.
Los siguientes compuestos se acompañan por medio de los dibujos estructurales. El experto en la técnica apreciará que las reglas de valencia se deben adjuntar y, por ello, debe haber una cierta cantidad de enlaces unidos a cada átomo que no necesariamente deben estar representados en los dibujos. Por ejemplo, en el caso en que un heteroátomo de nitrógeno se represente sólo con uno o dos enlaces unidos a él, el experto se dará cuenta de que se debe unir a uno o dos enlaces adicionales (un total de tres), en donde tales enlaces se unen normalmente a uno o dos átomos de hidrógeno (formando así un resto de -NH2 o -N(H)-).
Ejemplo 434 N-(3-Clorofenil)-2-(3.5-dicloropiridin-4-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (434a) 4-Amino-3-nitro-benzoilcloruro Una mezcla de ácido 4-amino-3-nitro-benzoico (12.0 g, 65.9 mmol) en 300 mL de diclorometano con 12 mL de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 2.5 h, y se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo luego se hizo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 14.7 g (cuant.) ligeramente contaminado (434b) (3-cloro-fen¡l)-amida del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico Una mezcla del producto obtenido en 434a (1 1.6 g, 52.0 mmol) en 150 mL de THF se añadió a una mezcla agitada de 3-cloro-anilina (5.8 mL, 54.6 mmol) y TEA (10 mL, 72 mmol) en 100 mL de THF bajo nitrógeno. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se filtró, se lavó con THF y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con metanol, se filtró y se secó a 55 °C.
Rendimiento: 9.43 g (62%) ligeramente contaminado C13HioCIN303 (291.69) Espectro de masas: (M+H)+ = 292/294 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 3:2) (434C) Ácido (3-cloro-fenil)-amida del ácido 3,4-diamino-benzoico Una solución del producto obtenido en (434b) (1.50 g, 4.78 mmol) en 7.5 mi de metanol con 7.5 mi de THF y 3.6 mi de HCI 4 M en dioxano se combinó con níquel Raney (250 mg) y se hidrogenó en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 18 h a 3,5 bar de presión de hidrógeno. Luego la mezcla se filtró, se lavó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó a temperatura ambiente.
Rendimiento: 1.67 g (cuant.), ligeramente contaminado C13H12CIN3O * 2 HCI (261.71/334.63) Espectro de masas: (M-H)" = 260/262 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0,31 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1+1% de NH3 conc.) (434d) (3-cloro-fenil)-amida del ácido 2-(3,5-dicloro-piridil-4-amino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en 434c (315 mg, 0.94 mmol) y TEA (0.39 mL, 2.82 mmol) en 1.0 mL de DMF se combinó con 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina (275 mg (70%), 0.94 mmol) en 2.0 mL de DMF y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió DIC (166 pL, 1.04 mmol) y la mezcla agitada se calentó hasta 75 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC (Symmetry C18, 8 µ?, gradiente de eluyente: (H2O+0.15% de HCOOH) / acetonitrilo = 90:10 -> 0:100).
Rendimiento: 66 mg (16%) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.93 min (E7) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se prepararon los Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre 567 1.93 ?: (M+H)+ = (C2) 23 % 436/38/40 \ (isótopos de cloro) N-(4-Bromofenil)-1 -metil-2-(3 -metilpiridin- l-ilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida Ejemplo 547 N-Ciclohexil-2-(3.5-dicloropiridin-4-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (547a) Ester metílico del ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il-amino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (360 mg, 2.0 mmol) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina (585 mg, 70%, 2.0 mmol) en 10 mL de acetato de etilo se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida * HCI (383 mg, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó durante lá noche. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se extrajo en DMF y se purificó por RP-HPLC.
Rendimiento: 250 mg (36%) C15H12Cl2N402 (351.19) Espectro de masas: (M+H)+ = 351/353/355 (isótopos de cloro) (547b) Ácido 2-(3,5-dicloro-pir¡din-4-il-amino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en (547a) (240 mg, 0.68 mmol) en 10 mL de metanol y 5 mL de NaOH 4 M (ac) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se añadieron los otros 5 mL de NaOH 4 M (ac) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó por adición de HCI 4 M (ac), el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 70 °C.
Rendimiento: 150 mg (65%) (547c) N-C¡clohexil-2-(3,5-d¡cloro-piridin-4-il-amino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Una mezcla del producto obtenido en (547b) (33.7 mg, 0.10 mmol) en 2.0 mL de DMF con TEA (28.1 pL, 0.2 mmol) y TBTU (32.1 mg, 0.10 mmol) se combinó con ciciohexilamina (9.9 mg, 0.10 mmol) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre ALOX B, se lavó con DMF/metanol 9:1 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC.
Rendimiento: 10 mg (24%) Valor Rt: 1.95 min (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 418/420/422 (isótopos de cloro) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se prepararon los siguientes compuestos: Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre N° Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre 493 1.69 min ?: (M+H)+ = (ce) 24 % 480/482/484 H (isótopos de cloro) 2-(3,5-D¡cloroDÍridin-4-¡lamino)-N-í2-trifluorometil-benc¡l)-1 H-benc¡m¡da2ol-5- carboxamida 553 1.64 min ?: (M+H)+ = (ce) 34 % 495/497/499 \ (isótopos de cloro) 2-(3.5-D¡cloroDÍridin-4-¡lam¡no)-1-met¡l-N-((3-trifluoromet¡l-p¡ridin-2-¡nmetin-1H- bencimidazol-5-carboxamida 565 1.53 min ?: (M+H)+ = (ce) 38 % 481/483/485 H (isótopos de cloro) 2-i3,5-Dicloropindin-4-ilamino)-N-(f3-trifluorometil-Diridin-2-il)metil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 655 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-etoxi-N-(5-fluoro-4-difluorometil-piridin-^ bencimidazol-5-carboxamida (655a) 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de etilo A ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (20.0 g, 98.5 mmol) en 450 mide etanol se añadieron 10 ml_ de ácido sulfúrico conc. y la mezcla se calentó a reflujo durante 28 h. Luego la mezcla se concentró al vacío, se añadió agua a 0 °C al residuo, se alcalinizó por adición de NaHC03 sat. (ac) y se agitó durante 15 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se coevaporó con tolueno.
Rendimiento: 21.0 g (88%) ligeramente contaminado Espectro de masas: M+ = 231 Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice; ciclohexano / acetato de etilo = 8:2) (655b) 4-bencilamino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo Se añadió bencilamina (4.9 mL, 44.4 mmol) a una mezcla del producto obtenido de (655a) y TEA (12.2 mL, 86.5 mmol) bajo agitación a -5 °C.
La mezcla se dejó calentar hasta 15 °C en un lapso de 1 ,5 h. Luego la mezcla se concentró al vacío, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI (ac), se secaron sobre MgS04 y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituró con etanol, se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó a 45 °C.
Rendimiento: 10.3 g (74%), ligeramente contaminado Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice; éter de petróleo / acetato de etilo = 7:3) C16H15FN204 (318.30) Espectro de masas: (M+H)+ = 319 (655c) 4-bencilamino-2-etoxi-5-nitro-benzoato de etilo El producto obtenido en (655b) (15.5 g, 2.97 mmol) se combinó con una mezcla de terc.-butilato de potasio (6.00 g, 53.5 mmol) y 400 mL de etanol, que se agitó a temperatura ambiente ya durante 15 min. Después de agitar durante 1 h, se añadieron 400 mL de etanol. Desp de otra hora de agitación, se añadió tere. -butilato de potasio (500 mg, 4.46 mmol). Tras 1.5 h, la mezcla se vertió en agua y se acidificó con KHS04 (ac). Después de agitar durante 20 min, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 55 °C.
Rendimiento: 16.7 g (cuant.) ligeramente contaminado Valor dé Rf. 0.50 (gel de sílice; éter de petróleo / acetato de etilo = 7:3) C18H2oN205 (344.36) Espectro de masas: (M+H)+ = 345 (655d) 4.5-diamino-2-etoxi-benzoato de etilo Se añadió paladio sobre carbón (3.50 g 10%) al producto obtenido en (655c) (16.7 g, 46.1 mmol) en 200 mL de THF con 200 mL de etanol y la mezcla se hidrogenó usando un aparato Parr a 60 psi de presión de H2 y 50 °C durante 3 h. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con diclorometano y se evaporó hasta sequedad. El producto se hizo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 10.5 g (97%) ligeramente contaminado Valor Rt: 1.73 min (C1) ????16?203 (224.26) Espectro de masas: (M+H)+ = 225 (655e) 4-amino-5-(3-(3.5-dicloro-piridin-4-il)-tioureido)-2-etoxi-benzoato de etilo Se añadió 3,4-dicloro-4-isotiocianato-piridina (10.1 g, 46.7 mmol) al producto obtenido de (655d) en 200 mL de acetonitrilo y se agitó durante 16.5 h a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y éter dietílico y se secó a 45 °C. El producto se hizo reaccionar sin ulterior purificación. Rendimiento: 15.5 g (77%).
Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice; acetato de etilo + 1 % de NH3 conc. (ac)) Ci7H18Cl2N403S (429.32) (655f) Ester etílico del ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il-amino)-6-etoxi-1H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido de (655e) (15.5 g, 36.1 mmol) y DIC (5.9 mL, 37.9 mmol) en 150 mL de abetonitrilo se agitó durante 2 h a reflujo, luego se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo y éter dietílico y se secó a 50 °C.
Rendimiento: 13.8 g (97%).
Valor Rt: 1.19 min (F8) C17H16CI2N403 (395.24) Espectro de masas: (M+H)+ = 395/397/399 (isótopos de cloro) (655g) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-etoxi-N-(5-fluoro-4-difluorometil-piridin- 2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida Se añadió trimetilaluminio (1 M en heptano, 0.66 mL, 0.66 mmol) a 2-amino-5-fluoro-4-difluorometil-piridina (0.09 g, 0.56 mmol) en 5.0 mL de THF por medio de una jeringa y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El producto obtenido de (655f) (0.20 g, 0.51 mmol) se añadió y se agitó durante 16 h a 55 °C. Luego se añadió una mezcla de trimetilaluminio (1 M en heptano, 0.66 mL, 0.66 mmol) y 2-amino-5-fluoro-4-difluorometil-piridina (0.09 g, 0.56 mmol) en 5.0 mL de THF y la mezcla se agitó durante 16 h a 55 °C. Luego se añadieron metanol y ácido acético a la mezcla y la mezcla se evaporó. El residuo se mezcló con agua, se filtró y se secó, se mezcló con DMF, se vertió en agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con metanol y DMF, se filtró y se lavó con metanol varias veces.
Rendimiento: 80 mg (31%) Valor Rt: 1.38 min (F8) C2iH15CI2F3N602 (511.28) Espectro de masas: (M+H)+ = 511/513/151 (isótopos de cloro) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: 2-(3,5-Didoro-piridin-4-il-amino)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(6-dimetilam trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (656a) 4-amino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-nitrobenzoato de etilo Se añadió tere. -butilato de potasio (0.97 g, 8.7 mmol) a 2,2,2-trifluoroetanol (0.63 mL, 8.8 mmol) en 20 mL de THF a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. Luego la mezcla se enfrió hasta 5 °C y se añadió 4-amino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo (1.80 g, 7.9 mmol) en 20 mL de THF y se agitó durante 1 h a 5 °C. Luego la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron hasta sequedad.
Rendimiento: 2.36 g (97%) ligeramente contaminado Espectro de masas: + = 309 (656b) Ácido 4-amino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-nitro-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido en 656a con NaOH (ac) en etanol.
Rendimiento: 93 % Espectro de masas: (M-H)" = 279 (656c) 4-Amino-N-(6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridin-2-il)-2-(2.2.2-trifluoroetoxi)-5-nitro-benzamida El producto obtenido en (656b) (15.5 g, 2.97 mmol) en 3 mL de THF se combinó con (1-cloro-2-metil-prop-1-en-1-il)-dimetilamina (0.14 mL, 1.1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió una mezcla de 2-amino-6-dimetilamino-4-tr¡fluorometil-p¡ridina (0.19 g, 0.94 mmol) con TEA (0.50 mL, 3.6 mmol) en 5 mL de THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró, se evaporó, el residuo se mezcló con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó.
Rendimiento: 0.27 g (58%) ligeramente contaminado Valor Rt: 1.57 min (F9) Espectro de masas: (M+H)+ = 468 (656d) 4.5-Diamino-N-(6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridin-2-il)-2-(2,2.2-trifluoroetoxfl-benzamida Preparado análogamente al ejemplo 655d por hidrogenación del producto obtenido en 656c con paladio sobre carbón en THF y etanol.
Rendimiento: cuant.
Valor Rt: 1.39 min (F8) (656e) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-¡l-amino)-N-(6-dimet¡lamino-4-trifluorometil-piridin-2-il)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxamida Preparado análogamente al ejemplo 434d a partir del producto obtenido en 656d y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con DIC en acetonitrilo. Rendimiento: 23 % Valor Rt: 1.54 min (F9) Espectro de masas: (M+H)+ = 608/610/612 (isótopos de cloro) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: N-(4-Bromofenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-2-il-amino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5- carboxamida (658a) Ácido 4-amino-2-metoxi-5-nitro-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir de 4-acetilamino-2-metoxi-5-nitro-benzoato de metilo con NaOH en etanol.
Rendimiento: 92 % Espectro dé masas: (M+H)+ = 213 Valor Rt: 1.99 min (C5) (658b) 4-Amino-N-(4-bromofenil)-2-metoxi-5-nitro-benzamida Se añadieron cloruro de tionilo (50 mL, 688 mmol) y DMF (500 µ?_, 6.2 mmol) al producto obtenido en (658a) en 600 mL de diclorometano y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se mezcló con 500 mL de THF. Se añadieron TEA (40 mL, 288 mmol) y 4-bromoanilina (34.0 g, 198 mmol) en 250 mL de THF, junto con 250 mL de diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se agregaron 10 mL de metanol y se concentró hasta aprox. la mitad del volumen al vacío. Se añadieron 750 mL de agua y luego se concentró al vacío. Se agregó amoníaco conc. al residuo acuoso y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido se trituró con metanol y se filtró, se lavó con metanol y se secó a 55 °C.
Rendimiento: 44.1 g (67%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 366/368 (isótopos de bromo) (658c) 4,5-Diamino-N-(4-bromofenil)-2-metoxi-benzamida Preparado análogamente al ejemplo 434c por hidrogenación del producto obtenido de (658b) con níquel Raney en THF.
Rendimiento: 99 % Espectro de masas: (M+H)+ = 336/338 (isótopos de bromo) Valor Rt: 1.75 min (E7) (658d) 4-Amino-N-(4-bromofenil)-5-(3-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-tioureido)-2-metoxi-benzamida Preparada análogamente al ejemplo 655e a partir del producto obtenido de (658c) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina en THF y metanol.
Rendimiento: 92 % Espectro de masas: (M+H)+ = 540/542/544/546 (isótopos de bromo y cloro) Valor Rt: 4.36 min (B2) (658e) N-(4-Bromofenil)-2-(3,5-dicloro-piridin-2-il-amino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 655f a partir del producto obtenido de (658d) con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 47 % Espectro de masas: (M+H)+ = 506/508/510/512 (isótopos de bromo y cloro) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: N° Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre 680 2.12 min (E7) ?: (M+H)+ = 46 % 497/499/501 (isótopos de cloro) Ejemplo 659 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-(4-bromo-fen bencimidazol-5-carboxamida (659a) 4-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de bencilo Se añadieron amoníaco 2 M (25.6 mL, 51.2 mmol) a 2,4-difluoro-5- nitro-benzoato de bencilo en 200 mL de THF a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Luego se añadieron 100 mL de agua, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 60 °C.
Rendimiento: 12.0 g (81%) ligeramente contaminado Espectro de masas: M+ = 291 (659b) 4-amino-5-nitro-2-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzoato de bencilo El producto obtenido en (659) (0.67 g, 2.31 mmol) en 5 mL de DMF se añadió a 3-hidroxi-tetrahidrofurano (186.6 pL, 2.31 mmol) en 10 mL de THF. Luego se añadió NaH (dispersión, 60% en parafina) (92.3 mg, 2.31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 5 mL de agua, se acidificó usando TFA y se purificó por RP-HPLC preparativa.
Rendimiento: 160 mg (19%), ligeramente contaminado Valor Rt: 2.15 (CC); Espectro de masas: (M+H)+ = 359 (659c) 4.5-diamino-2-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzoato de bencilo Se añadió platino sobre carbón (100 mg al 5%) al producto obtenido en (659b) (160 mg, 0.45 mmol) en 10 mL de metanol con 5 mL de THF y la mezcla se hidrogenó a 4 bar de presión de H2 a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El producto se hizo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 147 g (cuant.) ligeramente contaminado Valor Rt: 1.76 (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 329 (659d) Ester bencílico del ácido 2-(3.5-dicloro-piridin-4-il-amino)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 547a a partir del producto obtenido en (659c) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con EDC en acetonitrilo. Rendimiento: 92 % Valor Rt: 1.97 min (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 499/501/503 (isótopos de cloro) (659e) Ácido 2-(3,5-dicloro-pirid¡n-4-il-amino)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido en (659d) con NaOH en metanol.
Rendimiento: 32% Espectro de masas: (M+H)+ = 409/411/413 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.41 min (CC) (659f) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-(4-bromo- fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido en (659e) y 4-bromoanilina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 24 % Espectro de masas: (M+H)+ = 562/564/566 (isótopos de cloro) Valor Rt: 2.12 min (CC) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: N° Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre 668 CF, 0 Cl- 1.80 min (CC) Última (M+Hf = etapa: 539/541/543 42 % (isótopos de cloro) 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-metil)-6-etoxi-1- metil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida 669 1.85 min (CC) Última (M+H)+ = etapa: 476/478/480 14.9 % (isótopos de cloro) 2-(3,5-Diclorop¡r¡din-4-ilamino)-N-(4l4-d¡metil-c¡clohexil)-6-etox¡-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida 70 1.98 min (CC) Última (M+H)+ = etapa: 490/492/494 27 % (isótopos de cloro) 2-(3,5-D¡clorop¡ridin-4-ilam¡no)-N-(4,4-d¡met¡l-ciclohex¡l)-6-etox¡-1-met¡l-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 71 1.92 min (CC) Última (M+H)+ = etapa: 520/522/524 28 % (isótopos de cloro) 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1- metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 673 2-(3.5-Didoro-piridin-4-il-amino)-6-fluoro-N-(4.4-dimetil-ciclohex-1-il)-1H- bencimidazol-5-carboxamida (673a) 4,5-diamino-2-fluoro-benzoato de bencilo Preparado análogamente al ejemplo 659c a partir de 4-amino-2- fluoro-5-nitro-benzoato de bencilo por hidrogenación usando platino sobre carbón en THF y metanol.
Rendimiento: cuant., ligeramente contaminado Valor Rt: 1.76 min (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 261 (673b) Ester bencílico del ácido 2-(3,5-dicloro-pirid¡n-4-il-amino)-6-fluoro-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 547a a partir del producto obtenido en (673a) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato con EDC en acetonitrilo.
Rendimiento: 59 % Valor R,: 2.15 min (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434/436 (isótopos de cloro) (673c) Ácido 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-fluoro-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido en (673b) con NaOH (ac) en metanol.
Rendimiento: 92 % Valor Rt: 1.63 min (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 341 343/345 (isótopos de cloro) (673d) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-fluoro-N-(4.4-dimetil-ciclohex-1-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido en (673c) y 4,4-dimetil-ciclohexil-amina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 33% Valor Rt: 1.82 min (CC) Espectro de masas: (M+H)+ = 450/452/454 (isótopos de cloro) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: N° Fórmula estructural Rendimie Picos de masa Valor Rf o Rt nto Nombre N° Fórmula estructural Rendimie Picos de masa Valor Rf o Rt nto Nombre 674 H)+ = 1.96 min (CC) ?: (M+ 10.4 % 464/466/468/47 0 (isótopos de bromo y cloro) 2-(3,5-Dicloropiridin^-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohex-1-il)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 675 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (675a) 4-amino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo Preparado análogamente al ejemplo 659a a partir de 2,4-difluoro-5-n ¡tro-benzoato de etilo y amoníaco en THF.
Rendimiento: 97 % Valor Rt: 1.31 min (F7) Espectro de masas: (M+H)+ = 229 (675b) 4-amino-2-(2,2.2-trifluoroetoxi)-5-nitro-benzoato de etilo Preparado análogamente al ejemplo 656a a partir del producto obtenido en (675a) y 2,2,2-trifluoroetanol con KHMDS en THF.
Rendimiento: 78 % Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1) (675c) Ácido 4-amino-2-(2.2.2-trifluoroetoxi)-5-nitro-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido en (675b) con NaOH (ac) en metanol.
Rendimiento: 96 % Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1) (675d) Ácido 4.5-diamino-2-(2.2.2-trifluoroetoxi)-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 655d a partir del producto obtenido en (675c) por hidrogenación usando paladio sobre carbón en metanol. Rendimiento: 87 % (675e) Ácido 2-(3.5-dicloro-piridin-4-il-amino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadió 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina (1.15 g, 5.60 mmol) al producto obtenido en (675d) en 20 mL de acetonitrilo. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a reflujo, se añadió N.O-bis-(trimetilsilil)-trifluoro-acetamida (1.83 mL, 5.60 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante otros 10 min. Luego se añadió DIC (0.88 mL, 5.60 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante otros 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido acético, se agitó durante 10 min, luego se filtró. El sólido se trituró con acetonitrilo, se añadieron 2 mL de ácido acético, se agitó durante 10 min y luego se filtró. Tras triturar con acetonitrilo, el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó. El producto se hizo reaccionar sin ulterior purificación.
Rendimiento: 2.00 g (85%). (675f) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido en (675e) y trans-4-trifluorometil-ciclohexil-amina con TBTU y TEA en THF y D F.
Rendimiento: 65 % Valor R,: 2.62 min (B12) Espectro de masas: (M+H)+ = 570/572/574 (isótopos de cloro) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: Ejemplo 679 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-(4-bromofenil)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida (679a) Éster metílico del ácido 4-(acetil-metil-amino)-2-metoxi-5-n¡tro-benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-acetilamino-2-metoxi-5- nitro-benzoico (4.0 g, 14.9 mmol), éster metílico del ácido metansulfonico (1.3 mL, 15.4 mmol) y K2C03 (4.0 g, 28.9 mmol) en 40 mL de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. Rendimiento: 4.68 g (89%).
Valor R,: 2.53 min (C2) (679b) Ácido 2-metoxi-4-metilamino -5-nitro-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir de éster metílico del ácido 4-(acetil-metil-amino)-2-metoxi-5-nitro-benzoico y NaOH en etanol.
Rendimiento: 93 % Espectro de masas: (M+H)+ = 227 Valor R,: 2.26 min (B2) (679c) N-(4-Bromofenil)-2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-benzamida Preparada análogamente al ejemplo 656c a partir del producto obtenido de (679b) y 4-bromoan¡lina usando (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina y piridina en diclorometano.
Rendimiento: 85 % Valor Rt: 2.29 min (E7) (679d) N-(4-Bromofenil)-2-metoxi-4-metilamino-5-amino-benzamida Preparada análogamente al ejemplo 434c por hidrogenación del producto obtenido de (679c) usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 54 % Valor Rt: 1.94 min (E7) Espectro de masas: (M+H)+ = 350/352 (isótopos de bromo) (679e) Ácido 4-metilam¡no-5-f3-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-tioureido1-2-metoxi-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 655e a partir del producto obtenido en (679d) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina en THF.
Rendimiento: 82 % Valor Rt: 2.19 min (E7); espectro de masas: (M+H)+ = 554/556/558/560 (isótopos de bromo y cloro). (679f) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-(4-bromofenil)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 655f a partir del producto obtenido en (679e) con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 94 % Valor Rt: 2.41 min (E7) Espectro de masas: (M+H)+ = 520/522/524/526 (isótopos de bromo y cloro) Ejemplo 681 2-(3.5-D¡cloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-/V-(6-metil-4-trifluorometil-piridi bencimidazol-5-carboxamida (681a) 4-amino-2-metoxi-5-nitro-benzoato de etilo Preparado análogamente al ejemplo 655a a partir de ácido 4-amino-2-metoxi-5-nitro-benzoico con ácido sulfúrico concentrado en etanol.
Rendimiento: 91 % Espectro de masas: (M+H)+ = 241 Valor Rt: 1.76 min (E7) (681 b) 4,5-diamino-2-metoxi-benzoato de etilo Preparado análogamente al ejemplo 434c a partir del producto obtenido de (681a) por hidrogenación con níquel Raney en THF.
Rendimiento: 99 % Espectro de masas: (M+H)+ = 211 Valor Rt: 0.74 min (E7) (681c) Ester etílico del ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 434d a partir del producto obtenido de (681b) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con DIC en acetonitrilo. Rendimiento: 65 % Espectro de masas: (M+H)+ = 381/383/385 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.60 min (E7) (681 d) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilam¡no)-6-metoxi-A/-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 655g a partir del producto obtenido de (681c) y 2-amino-6-metil-4-trifluorometil-piridina con trimetilaluminio en heptano y THF.
Rendimiento: 23 % Espectro de masas: (M+H)+ = 511/513/515 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.37 min (F9) Por analogía al ejemplo descrito con anterioridad, se sintetizaron los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre Ejemplo 683 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-A/-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoro-pentil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida (683a) Ácido 2-(3,5-dicloro-p¡ridin-4-ilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5- carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido de (681c) con NaOH (ac) en etanol.
Rendimiento: 97 % Espectro de masas: (M+H)+ = 353/355/357 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.31 min (E7) (683b) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-A/-(2,2.3,3.4,4,5.5.5-nonafluoro- pentil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido de (683a) y 2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoro-pentilamina con TBTU y NMM en NMP.
Rendimiento: 68% Espectro de masas: (M+H)+ = 584/586/588 Valor Rt: 1.35 min (F9) Por analogía al ejemplo descrito con anterioridad, se sintetizó el siguiente compuesto: Ejemplo 685 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilaminoV6-(2-metoxi-etoxi)-/V-(4-bromo-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (685a) Ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-4-(bencil-amino)-5-nitro-benzoico Preparado análogamente ai ejemplo 659b a partir del producto obtenido de (655b) y 2-metoxi-etanol con NaH en THF.
Rendimiento: 36 % Espectro de masas: (M-H)" = 345 Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice; acetato de etilo / etanol = 9:1 + 1% de ácido acético) (685b) Ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-4.5-d¡amino-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 655d por hidrogenación del producto obtenido de (685a) usando paladio sobre carbón en THF y metanol. Rendimiento: cuant., ligeramente contaminado Espectro de masas: (M+H)+ = 227 Valor Rt: 0.22 min (F8) (685c) Ácido 2-(3.5-dicloro-piridin-4-ilam¡no)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 675e a partir del producto obtenido de (685b) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con N,0-bis-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 32% Espectro de masas: (M+H)+ = 397/399/401 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.07 min (E8) (685d) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-(2-metoxi-etoxi)-/\/-(4-bromo-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido de (685c) y 4-bromo-anilina con HATU y NMM en NMP.
Rendimiento: 27 % Espectro de masas: (M+H)+ = 550/552/554/556 (isótopos de bromo y cloro) Valor Rt: 1.36 min (F9) Por analogía al ejemplo descrito con anterioridad, se sintetizó el Ejemplo 687 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilam¡no)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-A/-(4-bromo-fenil)-1H- bencimidazol-5-carboxamida (687a) Ester etílico del ácido 2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-(bencil-amino)-5-nitro- benzoico Preparado análogamente al ejemplo 655c a partir del producto obtenido de (655b) y 2-dimetilamino-etanol con terc.-butilato de potasio en THF. Rendimiento: 78%, ligeramente contaminado Espectro de masas: (M-H)" = 388 Valor Rt: 1.11 min (F8) (687b) Ester etílico del ácido 2-(2-d¡metilamino-etoxi)-4.5-diamino-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 655d por hidrogenación del producto obtenido de (687a) usando paladio sobre carbón en THF y metanol. Rendimiento: 87%, ligeramente contaminado Espectro de masas: (M+H)+ = 268 Valor Rt: 0.14 min (D8) (687c) Ester etílico del ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 434d a partir del producto obtenido de (687b) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con DIC en acetonitrilo. Rendimiento: 47 % Espectro de masas: (M+H)+ = 438/440/442 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.21 min (D8) (687d) Ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido de (687c) con NaOH (ac) en etanol.
Rendimiento: 50 % Espectro de masas: (M-H)" = 408/410/412 (isótopos de cloro) Valor Rt: 0.63 min (E9) (687e) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-A/-(4-bromo-fenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido de (687d) y 4-bromo-anilina con HATU y NM en NMP.
Rendimiento: 15% Espectro de masas: (M+H)+ = 563/565/567/569 (isótopos de bromo y cloro) Valor Rt: 1.97 min (C5) Ejemplo 700 2-f3.5-Dicloro-piridin-2-il-amino)-N-(2.2.3.3.4.4.5.5.5-nonafluoro-pentil)-6- (dif1uorometoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (700a) 5-acetilamino-2-difluorometoxi-benzoato de metilo Se añadió cloruro de acetilo (1.8 mL, 25.3 mmol) en 25 mL de THF a una mezcla de 5-amino-2-difluorometoxi-benzoato de metilo (5.40 g, 24.9 mmol) con TEA (4.5 mL, 32.4 mmol) en 50 mL de THF y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se mezcló con acetonitrilo y agua, se concentró al vacío y el sólido se filtró. Se lavó con agua y se secó a 40 °C.
Rendimiento: 5.55 g (86%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 260 Valor Rt: 1.57 min (E9) (700b) 5-acetamino-2-difluorometox¡-4-n¡tro-benzoato de metilo Se añadió ácido nítrico conc. (10 mL, 143 mmol) al producto obtenido en (700a) en ácido sulfúrico concentrado (50 mL) bajo agitación y se enfrió para mantener la temperatura a menos de 15 °C. Luego la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 15 min, la mezcla se vertió en 300 mL de agua a 0 °C y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (ac), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente de eluyente: ciclohexano / acetato de etilo = 90:10 -> 80:20).
Rendimiento: 5.23 g (34%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 305 (700c) Ácido 5-amino-2-difluorometoxi-4-nitro-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 547b a partir del producto obtenido de (700b) con NaOH (ac) en metanol.
Rendimiento: 90 % Espectro de masas: (M-H) = 247; Valor R,: 1.53 min (E9). (700d) Ácido 4,5-diamino-2-difluorometoxi-benzoico Preparado análogamente al ejemplo 655d por hidrogenación del producto obtenido de (700c) usando paladio sobre carbón en metanol.
Rendimiento: 95 % Espectro de masas: (M-H)" = 217 Valor Rt: 2.70 min (E9) (700e) Ácido 2-(3,5-dicloro-pir¡din-2-il-amino)-6-difluorometoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Preparado análogamente al ejemplo 675e a partir del producto obtenido de (700d) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina en THF y metanol y posteriormente con N,0-bis-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 66 % Valor Rt: 1.36 min (E9) (700f) 2-(3.5-Dicloro-pir¡d¡n-2-il-amino)-N-(2.2.3.3.4.4.5,5.5-nonafluoro-Dentil)-6- (difluorometoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 547c a partir del producto obtenido de (700e) y 2,2, 3,3,4,4, 5,5, 5-nonafluoro-pentilamina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 42 % Espectro de masas: (M+H)+ = 620/622/624 (isótopos de cloro) Valor Rt: 2.05 min (E9) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente Ejemplo 702 2-(3,5-Dicloro-piridin-2-il-amino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-i 1 H-bencimidazol-5-carboxamida (702a) 5-Amino-2-difluorometoxi-4-nitro-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-benzamida Preparada análogamente al ejemplo 656c a partir del producto obtenido de (700c) y 2-amino-4-trifluorometil-piridina con (1-cloro-2-metil-prop-1-enil)-dimetilamina y piridina en diclorometano y THF.
Rendimiento: 79 % Valor Rt: 2.10 min (E9) (702b) 4,5-Diamino-2-difluorometoxi-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-benzamida Preparada análogamente al ejemplo 655d por hidrogenación del producto obtenido de (702a) usando paladio sobre carbón en metanol y THF. Rendimiento: 94 % Valor Rt: 1.82 min (E9) (702c) 2-(3,5-Dicloro-piridin-2-il-amino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-6-(difluorometoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Preparada análogamente al ejemplo 656e a partir del producto obtenido de (702b) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con DIC en acetonitrilo. Rendimiento: 84 % Espectro de masas: (M+H)+ = 533/535/537 (isótopos de cloro) Valor Rt: 1.98 min (E9) Por analogía al ejemplo descrito anterior, se preparó el siguiente compuesto: N° Fórmula estructural Rendimien Picos de masa Valor Rf o Rt to Nombre 703 1.99 min (E9) ? (M+H)+ = 72 % 542/544/546/548 F" X (isótopos de bromo y cloro) 2-(3,5-D¡cloropir¡din-4-ilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-difluorome oxi-I H- bencimidazol-5-carboxamida Datos Biológicos Los compuestos del título de los ejemplos se ensayaron en el ensayo biológico descrito con anterioridad y se halló que exhiben un 50% de inhibición de mPGES-1 a una concentración de 10 µ? o menos. Por ejemplo, los siguientes compuestos representativos de los ejemplos exhibieron el siguiente porcentaje de inhibición a 10 µ? (salvo que se especifique otra cosa): Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 388 100 662 99 686 99 710 98 409 100 663 96 687 96 711 98 410 100 664 99 688 100 712 93 434 98 665 99 689 100 435 100 666 100 690 100 446 100 667 99 691 97 467 96 668 100 692 95 493 100 669 100 693 97 520 97 670 100 694 98 521 95 671 100 695 94 531 93 672 100 696 100 532 98 673 100 697 100 547 96 674 100 698 99 553 53 675 100 699 100 565 84 676 100 700 98 566 77 677 100 701 100 567 80 678 100 702 95 655 100 679 100 703 98 656 96 680 100 704 100 657 94 681 100 705 94 658 100 682 99 706 100 659 98 683 100 707 100 660 99 684 98 708 100 661 100 685 98 709 100

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de la fórmula I, en el que cualquiera de uno o dos de Q2 Q3, Q3a y Q4 representan, de modo independiente, -N=; y los otros tres o dos de Q2 Q3, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C(R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= y -C(R )= R1 representa halo, -CN, -ORy1°, alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-SÍOJz-R^, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15), R2, R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, halo, -CN, -NfR^R^, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-R -C(0)ORy7, -CíOJNfR^R»9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -S(0)20-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o cualquier par adyacente de R1 , R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) se puede ligar para formar, junto con los átomos de carbono esenciales del anillo que contiene Q2 a Q4 al que necesariamente están unidos, otro anillo de 5 a 7 miembros, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos, anillo que puede contener una o dos insaturaciones más y que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci-3 y/u =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo (cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9); o alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9), cada R8 representa, de modo independiente, hidrógeno, halo, -N(Ry1)Ry2, -ORy1°, -S(0)2-Ry11, alquilo d-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo C1-6, -O-alquenilo C2-i .o-alquinilo c2-6> -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [cuyos últimos nueve grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N R^-SíOh-R5'6, -C(0)ORy7, -CÍOMR^R5 , -ORy1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)20-Ry12, S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9)], heterocicloalquilo o heteroarilo (cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9), A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo CM2, alquenilo C2-i2 o alquinilo C2-i2, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9, R9 representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -CN, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(O)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry 5, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo [cuyos cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-SíOJz-R^, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(O)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o arilo o heteroarilo [cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, -CN, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro y -OR*2), -O-alquilo C1-7, -O-alquenilo C2-7l -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de fluoro)]; o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a los átomos adyacentes del grupo A; y, en el caso en que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, se puede ligar para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A al que los sustituyentes relevantes R9 están necesariamente unidos, otro anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente otros uno o dos heteroátomos, y cuyo otro anillo opcionalmente contiene una o dos insaturaciones y que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci-3 y/u =0, m representa 0, 1 ó 2, cada Ry4, Ry6, Ry1 1 y Ry 5, representan, de modo independiente, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, cuyos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de fluoro, cada R*2, Ry1 , Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14, representan, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-7, alquenilo Ü2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cuyos últimos cinco grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro y -Oalquilo Ci-3; o dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y R*9, y Ry13 y Ry14), se pueden unir junto con aquel átomo de nitrógeno al que necesariamente están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente que contiene uno o dos otros heteroátomos y cuyo anillo opcionalmente contiene una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci-3 y/u =0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que Q2 representa -C (R2)=, y dos cualesquiera de Q3, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C (R3)= -C (R3a)= y -C (R4)=; y el resto de Q3, Q3a y Q4 representa -N=. 3. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R1 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), C3-6 cicloalquilo, halo. 4. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R2 representa hidrógeno, alquilo C1-3 [opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9,-ORy1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry 5], cicloalquilo C3-6, halo u -O-alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor). 5. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que: R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor) o halo. 6. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R9 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NKR^-SíOb-R^, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12. -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y/o -C(0)Ry15; o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y/o -C(0)Ry 5; o arilo, heteroarilo (cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de -O-alquilo Ci-3, -CN, halo y alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), o dos grupos R9 cualesquiera pueden estar unidos entre sí tal como se define en la reivindicación 1. 7. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R8 representa hidrógeno, halo, alquilo Ci-3 [opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -ORy1°, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -C(0)N(Ry8)Ry9] u -ORy1° 8. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-e opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno). 9. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry 4 representan, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos -Oalquilo Ci.2; cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y y/o Ry13 y Ry14 están ligados entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de nitrógeno u oxígeno, uno o dos otros enlaces dobles, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo Ci-2 u =0. 10. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Ry4, Ry6, Ry11 y Ry15 representan, de modo independiente, alquilo Ci_4. 11. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que A representa alquilo Ci-12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo C3-io, todos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9 12. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Q2 representa -C (R2)=, cualquiera de Q3 a Q4 representa -N=, los otros dos de Q3 a Q4 representan, respectivamente, -C (R3)= y/o -C (R3a)= y/o -C (R )=. 13. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Q2, Q3 y Q3arepresentan, respectivamente, -C (R2)=, -C (R3)= y -C (R3a)=, y Q4 representa -N=. 14. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que Q2, Q3a y Q4representan, respectivamente, -C (R2)=, -C (R3a)= y C (R )=, y Q3 representa -N=, o donde Q2, Q3 y Q4representan, respectivamente, -C (R2)=, -C (R3)= y -C (R4)=, y Q3a representa -N=. en la que R1 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, fluoro, cloro, bromo, R2 representa hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, fluoro, cloro, bromo, R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C -3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NÍR^-SíOJz-R*6, - C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R5'9, -ORy1°, -S(0)2Ry1 1 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno), R8 representa, de modo independiente, hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, -ORy1° o alquilo C'1-3 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), A representa fenilo, 2-piridilo, cicloalquilo C3-i0, alquilo C1-12 lineal o ramificado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9, R9 representa en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14 y/o -C(0)Ry15, Ci-6 alquil opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15, arilo o heteroarilo [cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de alquilo C1-7 (opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de fluoro y -OR*2), halo, -CN y/u -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor)]; o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a los átomos adyacentes del grupo A y en el caso en que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, se puede ligar para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A al que los sustituyentes relevantes R9 están necesariamente unidos, otro anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente otros uno o dos heteroátomos, y cuyo otro anillo opcionalmente contiene una o dos insaturaciones y que está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes de alquilo C1.3 y/u =0, y los sustituyentes R*2, Ry , Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R*\ Ry7, Ry8, R^, Ry1°, Ry 1, Ry12, Ry13, Ry1 y Ry15 tienen el significado definido en las reivindicaciones 1 , 9 0 10. 16.- Compuestos de la fórmula Id, le o If en el que R1 representa cloro, bromo, fluoro, alquilo Ci-3 (cuyo último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro), R2 representa hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo Ci_3 (cuyo último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro), R3, R3a y R4 representan, de modo independiente, hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo C1.3 (está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro), R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, R8 representa hidrógeno, fluoro, cloro, -O-alquilo C1.4 (opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor), A representa fenilo, 2-piridilo, cicloalquilo C3-10, alquilo Ci-12, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de R9, R9 representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -ORy1°, alquilo Ci-7, cicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de flúor), o arilo, heteroarilo [cuyos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-7, cicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de flúor), -O-alquilo Ci-3 (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de fluoro)], y Ry1° tiene el significado definido en las reivindicaciones 1, 9 6 10. 17.- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a saber, N-(4-Bromofenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-1H-bencimidazol-5- 388 carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1 H-bencimidazol-6- 409 carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- 410 carboxamida, N-(3-Clorofenil)-2-(3,5-dicloropirid¡n-4-ilamino)-1 H-bencimidazol-5- 434 carboxamida, 435 2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1 H-bencimidazol-5- 446 carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-1-metil-N-(2-trifluorometil-bencil)-1 H- 467 bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-'ilamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-1 H-bencimidazol-5- 493 carboxamida, 520 N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropiridin-4-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 52^ 2-(2-Cloro-4-metilpindin-3-ilamino)-N-(3-clorofenil)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 531 2-(2-Cloro-4-metilpiridin-3-ilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1 H-bencim 5-carboxamida, 532 N-(4-Brornofenil)-1 -metil-2-(3-trifluorometil-piridin-4-ilamino)-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida, N-Ciclohexil-2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 553 2-(3.5-Dicloropiridin-4-ilamino)-1-metil-N-((3-trifluorometil-piridin bencimidazol-5-carboxamida, 565 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)met^ bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropiridin-4-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida N-(4-Bromofenil)-1-metil-2-(3-metilpiridin-4-ilamino)-1 H-bencimidazol-5-^ carboxamida, 655 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-etoxi-N-(5-fluoro-4-difluorometil-piridin-2-il)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 656 2-(3.5-Dicloro-p¡ridin-4-il-amino)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(6-dimetilami trifluorometil-pirid¡n-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 5 657 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-me trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 658 N-(4-Bromofeni -2-(3,5-dicloro-piridin-2-¡l-am¡no)-6-metoxi-1 H-be 5-carboxamida, 659 2 3.5-Dicloro-piridin-4-¡l-amino)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-(4-bromo-fenil)-o 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, ggQ 2-(3,5-D¡cloropiridin-4-¡lamino)-N-(4-bromofen¡l)-6-propox¡-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-D¡cloropiridin^-ilamino)-N-(4-bromofen¡l)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-1- metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 5 662 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bro ¦ metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 663 2-(3,5-Diclorop¡ridin^-ilamino)-N-(4-brom metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da, 554 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bromofenil)-6-(2-(pirrolid¡n-2-on-1-il)-o etoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 665 2-(3.5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((2-trifluorometil-fen-1-il)-metil)-6- (tetrahidrofuran-3-il-oxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 666 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bromofenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 667 5 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-metil)-6-etoxi- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 668 2-(3,5-Dicloropiridin^-ilamino)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-m met¡l-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, ggg 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)-6-etoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, g7Q 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)-6-etoxi-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, g71 2-(3,5-Dic!oropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-1- metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, QJ2 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)-6-dimetilamino-1- metil-I H-bencimidazol-5-carboxamida, 673 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-fluoro-N-(4,4-dimetil-ciclohex-1-il)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohex-1-il)-6-fluoro-1-meW bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, Q Q 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bromofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H bencimidazol-5-carboxamida, QJJ 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-6-(2- fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 678 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bromofenil)-6-(2-fluoroetoxi)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, Q g 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-(4-bromofenil)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, ggg 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-6-metox^ bencimidazol-5-carboxamida, gg^ 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-(6-metil-4-trifluorometil-pirid^ 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-6-metoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 683 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoro- pentil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, gg4 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-N-(5-ciclopropil-piridin-2-il)-6-metoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 685 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-6-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 686 2-(3.5-Dicloro-piridin^-ilamino)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-m metoxi-etoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 687 2-(3,5 icloro-piridin^-ilamino)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-N-(4-bromo-fen H- bencimidazol-5-carboxamida, 688 2-(3,5-Dicloro-piridin^-ilamino)-N-((3-ciclobutil-piridin-2-il)-metil)-6-m bencimidazol-5-carboxamida, g g 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((2-trifluorometil-fen-1-il)-metil)-6-etoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, ggQ 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-6-etoxi- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, gg^ 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(2,2,3)3,4,4)5)5,5-nonafluoropentil)-6-etoxi- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 692 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(6-dimetilamino-4-trifluorometil-pindin-2-il)-6- metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 693 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((3-cloro-piridin-2-il)-metil)-6-etoxi-1H- bencim'idazol-5-carboxamida, 694 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-6-etox^ bencimidazol-6-carboxamida, 695 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-etoxi-1 H-bencimidazol-6- carboxamida, 696 2-(3.5-DicloroP'ridin-4-ilamino)-N-(6-dimetilamino-piridin-2-il^ bencimidazol-5-carboxamida, 6g7 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(6-dimetilamino-4-trifluorometil-^ etoxi-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, ggg 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(6-difluorometil-piridin-2-il)-6-etoxi-1 H- bencimidazol-6-carboxamida, 6gg 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-difluorometil-5-fluoro-piridin-2-i trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 70Q 2-(3,5-Dicloro-piridin-2-il-amino)-N-(2,2l3,3,4,4,5,5,5-nonafluoro-pentil)-6- (difluorometoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 701 2-(3,5-Dicloropiridin^-ilamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex- difluorometoxi-I H-bencimidazol-5-carboxamida, 702 2-(3,5-Dicloro-piridin-2-il-amino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-6- (difluorometoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 7Q2 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-difluorometoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 7Q4 2-(3,5-Dicloropindin-4-ilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-etoxi-1 -(2,2,2- trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin^-ilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-H 705 trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(6-(1 ,1-difluoroetil)-piridin-2-il)-6-(2,2,2- 706 trifluoroetoxi)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(6-difluor^^ 707 trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropindin-4-ilamino)-N-(6-difluorometil-piridin-2-il)-6-(2,2,2- 708 trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-2 709 1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(5-fluoro-6^ 710 1 H-bencimidazol-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-((3-difluorom 711 trifluoro-etoxi)- H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-N-(5-ciclopropil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-6- 712 (2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-bencimidazol-6-carboxamida. 18. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como un producto farmacéutico. 19. - Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, dolor, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, cefalea, dolor lumbar, fibromialgia, un trastorno miofascial, una infección viral, una infección bacteriana, una infección fúngica, dismenorrea, una quemadura, una intervención quirúrgica o dental, una malignidad, síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome clásico de Bartter, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, curación de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, accidente cerebrovascular, diabetes mellitus, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad autoinmune, un trastorno alérgico, rinitis, una úlcera, enfermedad cardíaca coronaria, sarcoidosis, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, una enfermedad periodontal o un cáncer.
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