TW201018684A - New compounds - Google Patents

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TW201018684A
TW201018684A TW098132581A TW98132581A TW201018684A TW 201018684 A TW201018684 A TW 201018684A TW 098132581 A TW098132581 A TW 098132581A TW 98132581 A TW98132581 A TW 98132581A TW 201018684 A TW201018684 A TW 201018684A
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Taiwan
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imidazolium
pyridine
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ethoxy
methyl
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TW098132581A
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Roland Pfau
Kirsten Arndt
Henri Doods
Norbert Hauel
Klaus Klinder
Raimund Kuelzer
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Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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201018684 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的醫藥學上適用之化合物，該等化合 物適用作屬於類廿坑酸（eicosan〇id)及麩胱甘肽代謝 (MAPEG)家族中之膜相關蛋白之酶的抑制劑。MAPEG家 族成員包括微粒鱧前列腺素E合成酶-l(mPGES-l)、5-脂肪 加氧酶活化蛋白（FLAP)、白三烯c4合成酶及微粒體麩胱甘 肽S-轉移酶（MGST1、MGST2及MGST3)。該等化合物在治 療包括呼吸道疾病之發炎疾病方面具有潛在效用。本發明 亦係關於該等化合物作為藥劑之用途，含有該等化合物之 醫藥組合物及製備該等化合物之合成途徑。 【先前技術】 存在許多本質上為炎性之疾病/病症。與現有發炎病況 治療相關之主要問題之一為功效缺乏及/或副作用普遍存 在（實際或感知的副作用）。 影響人群之發炎疾病包括哮喘、發炎性腸 關節炎、骨關節炎、鼻炎、結膜炎及皮炎。炎症亦= 之常見病因。發炎性疼痛可能源於眾多原0，諸如感染、 手術或其他創傷。此外’已知包括綠疾病及心血管疾病 之若干疾病具有使患者症狀加劇之發炎性組份。 哮喘為含有炎症與支氣管收縮兩種要素之氣管疾病。哮 喘之治療方㈣基於錢嚴重度不加治 以影響支氣管收縮H β I^ 1皇 嚴重Μ足效劑治療，而患有較 而心者通常以在很大程度上本質上具有消炎性之 142844.doc 201018684 吸入型皮質類固醇規律性地治療。 另一種具有發炎組份與支氣管收縮組份之常見氣管疾病 為慢性阻塞性肺病（COPD)。該疾病具潛在致命性，且該 病況之發病率及死亡率相當高。目前，能夠改變該疾病進 ，程之藥理學治療尚不得而知。 環加氧酶（COX)以兩種形式存在，一種在許多細胞及組 織中組成性地表現（COX-1)且一種在大多數細胞及組織中 籲 在發炎反應期間由促炎性刺激物（諸如細胞激素）誘導產生 (COX-2)。COX使花生四烯酸代謝成不穩定中間物前列腺 素H2(PGH2)。PGH2進一步代謝成其他前列腺素，包括 PGEZ、PGFu、PGD2、前列環素（prostacyciin)及血栓素 AWthromboxane Ad。已知此等花生四烯酸代謝物具有顯 著生理學及病理生理學活性，包括促炎性作用。詳言之， 已知PGE2為強促炎性介體，且亦已知其誘發發熱及疼痛。 因此，以抑制PGE2形成為目的已開發出眾多藥物，包括 Φ 「NSAID」（非類固醇消炎藥）及「考昔類（coxib)」（選擇性 COX-2抑制劑）。此等藥物主要藉由抑制⑺乂^及/或c〇x_2 起作用，藉此減少PGE2形成。 •然而，抑制COX之不利之處在於其導致PGH2下游所有 代謝物的形成減少，已知其令一些代謝物具有有益特性。 鑒於此，由此已知/懷疑藉由抑制cox起作用之藥物導致 不良生物效應。舉例而言，；^8八10對cox之非選擇性抑制 作用可能產生胃腸副作用且影響血小板及腎功能。即使考 昔類對COX-2之選擇性抑制作用減少該等胃腸副作用，但 142844.doc 201018684 仍咸信其產生心血管問題。由此，不產生上述副作用的發 炎疾病之替代性治療將在臨床上具有實際效益。詳言之， 可能預期抑制（較佳選擇性地抑制）pgh2轉化成促炎性介體 PGE2之藥物在不存在其他有益花生四烯酸代謝物形成相應 減少的情況下減少發炎反應。因此，預期該抑制作用將緩 解上述不良副作用。 PGH2可由前列腺素E合成酶（PGES)而轉化成PGE2。已描 述兩種微粒體前列腺素E合成酶（mPGES-1與mPGES-2)及一 種胞内前列腺素E合成酶（cPGES)。 白三烯（LT)係藉由一組與COX/PGES路徑中之酶不同的 酶自花生四烯酸形成。已知白三烯B4為強促炎性介體，而 含半胱胺醯基之白三稀C4、D4及E4(CysLT)主要為極有效 之支氣管收縮劑且因此牵涉於哮喘病理學中。
CysLT之生物活性係經由稱作CysLT!與CysLT2之兩種受 體介導。在哮喘治療方面已開發出白三烯受體拮抗劑 (LTRa)作為類固醇之替代物。此等藥物可經口給與，但在 控制炎症方面並不令人滿意。目前所用之LTRa對 有高度選擇性。可假設，若可降低兩種CysLT受體之活 性，則可獲得對哮喘及可能亦對COPD之較佳控制。此可 藉由開發非選擇性LTRa以及藉由抑制CysLT合成中所涉及 之蛋白質（例如酶）之活性而達成。在此等蛋白質中，可提 及5-脂肪加氧酶、5-脂肪加氧酶活化蛋白（FLAP)及白三烯 C4合成酶。FLAP抑制劑亦將減少促炎性LTB4形成。 mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶屬於類廿烷酸及麩 142844.doc 201018684 胱甘肽代謝（MAPEG)家族中之膜相關蛋白。此家族之其他 成員包括微粒韹麩胱甘肽S-轉移酶（MGST1、MGST2及 MGST3)。關於述評，參考 P.-J. Jacobsson 等人，』/«.·/· 及以夕卜.Oh. Care Med. 161，S20 (2000)。已熟知製備為針 對一種MAPEG之拮抗劑的化合物亦可能對其他家族成員 展現抑制活性，參考J. H Hutchinson等人，《/· Mei/· C/zew. 38，4538 (1995)及D. Claveau等人，《/· /wwwwo/. 170，4738 (2003)。前一文件亦描述該等化合物亦可能展示與花生四 烯酸級聯中不屬於MAPEG家族之蛋白質（例如5-脂肪加氧 酶）的顯著交叉反應性。 因此，能夠抑制mPGES-1作用且因此減少特定花生四稀 酸代謝物PGE2形成之藥劑可能有益於治療炎症。此外，能 夠抑制白三浠合成中所涉及之蛋白質作用之藥劑亦可能有 益於治療哮喘及COPD。 除mPGES-1抑制劑之消炎作用以外，亦已知mPGES-1抑 制劑在治療或預防贅瘤方面具有潛在用途，例如，如國際 專利申請案WO 2007/124589中所述。其基本原理可基於以 下事實：咸信PGE2之產生促進贅瘤形成、生長及/或轉 移。由於在良性及癌性贅瘤中mPGES-Ι常與c0X_2一起表 現，故對mPGES-Ι(而非COX-2)之抑制作用可使得pGE^$ 少且因此mPGES-Ι抑制劑可適用於治療良性或惡性資瘤。 本說明書中對顯然先前已公開之文獻的列舉或論述不應必 然地視為承認該文獻為當前技術狀況之一部分或為普通常 識。 142844.doc 201018684 各種苯并咪β坐之合成已由Carpenter等人，《/owrwa/ 〇/ Cowhwaiorza/ C/zembiry (2006)，8(6)，907-914揭示。然 而’尚未賦予該等化合物明顯醫學用途。 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物：
其中： Q2、Q3、Q3a&Q4 分別表示 _C(R2)=、-C(R3)=、-C(R3a)= 及-C(R4)=;或 Q2、Q3、Q3aAQ4中之任意一或兩者可替代地且獨立地表 示-N=; R1 表示 _ 基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)_Ry4、 -N(Ry5)_S(0)2-Ry6、-C(0)〇Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、 -ORyl°、-S(0)m-Ryl1、-S(0)2〇-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4、 _C(0)Ryl5 ;
Cu烷基、C2·7烯基、C2·7炔基、環烷基[該後四個 基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2、_N(Ry3)_c(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6 ' -C(0)〇Ry? . -C(0)N(Ry8)Ry9 > -ORyl° ' -S(0)m-Ryl1 ' -S(0)20-Ryl2 ^ -S(0)2N(Ryl3)Ry,4 142844.doc ·8- 201018684 及-C(0)Ryl5];或 雜環院基或雜芳基（該後兩個基團視情況經一或多 個選自R9之取代基取代）； R2、R3、R3a及 R4 獨立地表示氫、鹵基、_CN、_N(Ryl)Ry2、_N(Ry3)_c(0)_Ry4 ' -N(Ry5)-S(0)2-Ry6 > -C(0)〇Ry7 ' -C(0)N(Ry8)Ry9 ' ，ORy10、-S(0)m-Ryu、_s(0)20-Ryl2、-S(〇)2N(Ryl3)Ry14 、-C(0)Ryl5 ; C!-7烧基、C2·7烯基、c2_7炔基、環烷基[該後四個 基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟 基、-CN、-Ν(Κ^)Ι^2、_N(Ry5) s(〇)2_Ry6、_c(〇)〇Ry7 、-C(0)N(Ry8)Ry9、_0Ryi。、_s(〇)m_Ryii、s(〇)2〇_Ryl2 、-;或 R、R、R、R及R4之任何相鄰對（亦即，Rl與R3a、r2與 R3、R3與R4及R4與R3a)可連同其必然連接之含有Q2至Q4之 ❹ 環的基本碳原子一起鍵聯形成另一視情況含有一至三個雜 原子之5員至7員環，該環可含有一或兩個其他不飽和度且 視情況經一或多個Gy烷基及/或=〇取代基取代； • R6 表示氫； •雜環跋基、芳基、雜芳基（該後三個基團視情況經 一或多個選自R9之取代基取代）；或
Cu烷基、C2-6烯基、C26炔基、環烷基，該後四個 基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟 基、_Ν(Ι^)Ι^2、_N(Ry3) c(〇) Ry4、_N(Ry5) s(〇)2_Ry6 142844.doc -9- 201018684 、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(0)m-Ry" 、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4、-C(0)Ryl5、雜環烷基、環烷 基、芳基及雜芳基（後四個基團視情況經一或多個 選自R9之取代基取代）； 各R8 獨立地表示氫、鹵基' -N(Ryl)Ry2、-OR/丨0、 -S(〇)2.Ryn ； .
Ck6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、環烷基、-O-Cw烷 . 基、_0-C2.6稀基、-0-C2.6炔基、-〇_環烷基、-〇-雜 環烷基[該後九個基團視情況經一或多個選自以下 ® 之取代基取代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2 ' -N(；Ry3)-C(；0)-Ry4 、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)ORy7、-C(0)N(Ry8)Ry9 、-ORyl°、-S(0)m-Ryl1、_S(0)2〇-Ry12、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4 、-C(0)Ryl5、CN3烷基、環烷基、雜環烷基、芳基 及雜芳基（後四個基團視情況經一或多個選自R9之 取代基取代）]; 雜環烷基或雜芳基（該後兩個基團視情況經一或多 個選自R9之取代基取代）； ®
A 表示芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、Cll2烷 基、C^2烯基或(：2-12炔基’所有該等基團視情況經 一或多個選自R9之取代基取代； R9 在本文所用之各種情形下表示： 鹵基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6 、_c(o)〇Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、_〇Ryl0、_s(〇)m_Ryll 、-S(0)20-Ry12、-S(0)2N(Ryl3)RyU及-C(〇)Ry15 ; 142844.doc -10· 201018684 C!-7烷基、C2_7烯基、C2.7炔基、環烷基、雜環烷基 [該後五個基團視情況經一或多個選自以下之取代 基取代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(〇)，Ry4 、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9 、-ORy10、-S(0)m_Ryl1、-S(0)20-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4 及-C(0)R/15];或 芳基或雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多個選 自以下之取代基取代：鹵基、_CN、Ci_7烷基、C2_7 烯基、C2-7炔基、環烷基（後四個基團視情況經一或 多個選自氟基及-ORx2之取代基取代）、-0-C!·7烷 基、-〇-C2_7烯基、-〇-C2_7炔基及-〇_環烷基（後四個 基團視情況經一或多個氟原子取代）];或 任意兩個R9取代基： 當與A基團之相鄰原子連接時；且 在R取代基與非芳族A基團連接之情況下，當與相 同原子連接時， 可連同與相關R9取代基必然連接之A基團的基本原 子一起鍵聯形成另一視情況含有其他一或兩個雜 原子之3員至8員環，且該另一環視情況含有一或 兩個不飽和度且其視情況經一或多個^“烷基及/或 =〇取代基取代； m 表示0、1或2 ; 各尺丫4、Ry6、Ry"及 Ryl5 · 獨立地表示Ci·7烷基、C2-7烯基、c2_7炔基、環烷 142844.doc 201018684 基，該後四個基團視情況經一或多個氟原子取 代； 各Rx2、R"、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、❶、Ryn、 Ryl3 及 Ry14 : 獨立地表示氫4Cl·7烷基、烯基、c27炔基、環 烷基雜環烷基，後五個基團視情況經一或多個 選自氟基及-OC]·3烧基之取代基取代；或 任意兩個基團當與同一氮原子連接時（亦即，Ry1與R72、
Ry8與Ry9及^與^可連同其必然連接之氣原子一起鍵 聯形成視情況含有一或兩個其他雜原子之3員至8員環且 該環視情況含有一或兩個不飽和度且視情況經一或多個 Ci_3烷基及/或=〇取代基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽， 該等化合物於下文中稱作Γ本發明之化合物」。 醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。該等鹽 可由習知方式形成，例如藉由使游離酸或游離鹼形式之式 I化合物與一或多當量之適當酸或鹼視情況於溶劑中或於 鹽不可溶之介質中反應，繼而使用標準技術（例如於真空 中、藉由冷凍乾燥或藉由過濾）移除該溶劑或該介質而形 成。鹽亦可藉由例如使用適宜之離子交換樹脂使鹽形式之 本發明化合物的相對離子（c〇unter_i〇n)與另一相對離子六 換來製備。 又 本發明之化合物可含有雙鍵且因此可關於各個別雙鍵以 五（異侧及Z(同側（zwwm/we”））幾何異構體形 '存 142844.doc -12· 201018684 在所有為等異構體及其混合物皆包括於本發明之範脅 内。 本發明之化合物亦可展現互變異構性。所有互變異構形 =及其混合物皆包括於本發明之範疇内。舉例而言，含有 ， //ί $ #灰嗟」部分之化合物可視為與含有「紐茗系求 嗟」部分之相應化合物相同。 本發月之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且因此 ❹可展現光學異構性及/或非對映異構性。可使用習知技術 (例如層析或分步結晶)分離非對映異構體。各種立體異構 體可藉由使用習知（例如 > 步結晶或H p L c )技術分離該等化 合物之外消旋混合物或其他混合物而分離。或者，所要光 學異構體可由以下方法製備：在不引起外消旋化或差向異 構化之條件下使適當光學活性起始物質反應（亦即，『對掌 f生池（chiral pool)』彳法）；使適當起始物質與『對掌性助 劑』反應，該對掌性助劑隨後可於適宜階段移除；以例如 ❹肖勻對掌性酸進行衍生（料解析，包括動祕析），繼而 ㈣如層析之習知方式分離非對映異⑽生物；或與適當 對掌性試劑或對掌性催化劑反應，所有反應皆在熟習此項 ㈣者已知之條件下進行1有立體異構體及其混合物皆 包括於本發明之範疇内。 除非另外說明，否則本文所定義之Ci_q烷基及Ch伸烷 基（〃中q為範圍上限）可為直鏈或當存在足夠數目（亦即， 適當時最少兩個或三個）碳原子時可為分支冑。為避免疑 義，該等基團完全飽和。 142844.doc •13- 201018684 除非另外說明，否則C2.q稀基及C2q伸烤基（其中q為範圍 上限)係指含有-或多個雙鍵之烴鏈(在伸烯基之情形下， 該鏈連接兩個部分）。如本文所定義之該等基團可為直鍵 或當存在足夠數目（亦即，適當時最少兩個或三個）碳原子 時可為分支鍵。 除非另外說明’否則C2q炔基及C2q伸炔基(其中q為範圍 上限）係指含有-或多個參鍵之烴鏈（在伸炔基之情形下， 該鍵連接兩個部分）。如本文所定義之該等基團可為直鍵 或當存在足夠數目（亦即，適當時最少三個或四個）碳原子 時可為分支鏈。 在特定提及『環院基“例如〜環烧基)之情況下該 等基團可為單環或雙環非芳族貌基，其可進—步經橋接 (由此形成例如稠環系統)。該等環院基可飽和或不飽和， Γ含有—或多個雙鍵（形成例如^環烯基）。視情況存 之取代基可連接於環院基上之任—點。可提及之環烧基 佳包括C3.12環烧基，例如3員至7員單環環烧基、c、" (例如C8_n)雙環環炫基或C8i2(例如cw三環環烧基。如 述冑垸基可進一步經橋接，由此形成例如金剛烧基 例如當雙環環烧基經橋接時）。術語『非環』烧基當在本 ^中使㈣係指非環狀’但可為分线或較佳為直鍵之烧 ^避免疑義’術§吾「雙環」當在環烧基之情形中使用時 ，介第m在第一環之兩個相鄰原子之間形成的該等基團 (亦即，兩個環系統共用兩個相鄰碳原子所形成之一鍵 H2844.doc 201018684 術語：橋接」當在環烷基之情形中使用時係指兩個非相鄰 原子經由伸貌基鏈連接之單環或雙環基團。 術语「自基」當在本文中使用時包括氟基、氣基、溴基 及碘基。 ' • 之芳基包括C6_i4(例如C6.1())芳基。該等基團可為 . I f心晨或二環且具有6個與14個之間的環碳原子，其 中至少-個環為芳族。C6 i4芳基包括苯基、茶基及其類似 φ 基團諸如1，2,3,4-四氫萘基、節滿基、茚基及苐基。芳 基之連接點可為環系統之任何原子，例如當芳基為雙環或 三環時’其係經由芳族或非芳族環之原子與分子之其餘部 分連接。 可提及之雜芳基包括具有5個與14個之間的（例如1〇個） 成員之雜芳基。該等基團可為單環、雙環或三環，其限制 條件為至少一個環為芳族i其中冑系統中之至少-個（例 如一至四個）原子並非碳（亦即，雜原子）。可提及之雜芳基 # 包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并二 氧雜環庚烯基、苯并間二氧雜環戊烯基（包括丨，3-苯并間二 氧雜環戊烯基）、苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并噻唑 基、苯并噁二唑基（包括2，1，3-苯并噁二唑基）、苯并噁嗪基 (包括3,4_二氫-2//-1,4-苯并噁嗪基）、笨并噁唑基、笨并嗎 啉基、苯并硒二唑基（benz〇selenadiaz〇lyl)(包括213笨并 硒二唑基）、苯并噻二唑基（包括2，1，3-苯并噻二唑基）、笨 并嗟A基、咔唾基、咬烧基、吟琳基、呋喃基、咪唾基、 咪唑幷°比啶基（包括咪唑幷[4,5-6]吡啶基、咪唑幷[5,4_δ]吡 142844.doc -15- 201018684 啶基及咪唑幷[1，2-α]吡啶基）、吲唑基、吲哚啉基、,鳴 基、異苯并呋喃基、異咣烷基、異吲哚啉基、異吲哚基、 異嗜琳基、異嘆唾基、異硫代咬院基、異嚼唾基、哈唆基 (包括1,6-喑啶基或較佳為15_喑啶基及18喑啶基）、d惡二 咬基（包括1,3，4-°惡二唾基）、喔唾基、啡嗪基、钟嘆嗪基、 酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、n比嗪基、n比唑基、噠嗪基、吼 啶基、嘧啶基、吼咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹 喏啉基、四氫異喹啉基（包括〗，2,3,4四氫異喹啉基及
5,6,7,8-四氫異喹啉基）、四氫喹啉基（包括1，2,3,4_四氫喹 啉基及5,6,7,8-四氫喹啉基）、四唑基、噻二唑基（包括 l3,4-噻二唑基）、噻唑基、噁唑幷吡啶基（包括噁唑幷[4,5_ 小比啶基…惡唾幷[5,4^]nl；t咬基且尤其為鳴唾幷[4,5_小比 疋基及惡唑幷[5，4-c]吡啶基）、噻唑幷吡啶基（包括噻唑幷 [4,5-小比啶基、噻唑幷[54•小比啶基且尤其為噻唑幷[4心] 比啶基及噻唑幷[5,4_习吡啶基)、硫代咣烷基 、噻吩基、三
:基(包括1，2,3-三唑基及12,4_三唑基)及其類似基團。適 *時雜方基上之取代基可位於包括雜原子之環系統中之 "原子上雜芳基之連接點可為（適當時）包括雜原子（諸 如氮原子）之環系統中之任何原子或作為環线之一部分 子在之任何稠合&環上之原子。當雜芳基為雙環或三環 接其:丄由芳族或非芳族環之原子與分子之其餘部分連 雜方基亦可呈氧化或义氧化形式(由此形成例如吡啶 氧化物）。 °提及之雜環烧基包括非芳族單環及雙環雜環烧基（該 142844.doc -16 - 201018684 等基團可進一步經橋接），其中環系統中之至少一個（例如 一至四個）原子並非碳（亦即，雜原子），且其中環系統中之 原子總數在三個與十二個之間（例#，五個與十個卜 此外，該等雜環燒基可為飽和雜環烧基，或含有—或多個 . 魏及/或參鍵之不飽和雜我基，形錢如c2_q雜環稀基 . (其中q為範圍上限）或hi雜環炔基。可提及之C2-q雜環烷 基包括7-氮雜雙環^丄^庚烷基、6氮雜雙環[3丨丨]庚= ❿ 基6氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8_氮雜雙環[3 21]辛烷 基、氮丙絲、氮雜環丁烧基、：氫Μ基、二氣_ 基、二氫吼咯基（包括2,5-二氫„比咯基）、二氧戊環基（包括 1,3_二氧戊環基）、二氧雜環己院基（包括1，3·二氧雜環己烧 基及1，4-一氧雜環己烷基）、二噻烷基（包括I〆—二噻烷 基）、二硫味基（包括13_二硫味基）、咪唑啶基、咪唑啉 基、嗎啉基、7_氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、6_氧雜雙環 [3.2.1]辛烷基、氧雜環丁烷基、氧玩基、哌嗪基、哌啶 籲 基皮南基比唾咬基、0比洛唆嗣基、"比嘻咬基、n比洛琳 基、鳴咬基、環丁硬基、3_環丁烯石風基、四氫派脅基、四 氫=喃基、四氫吡啶基（諸如丨，2,3,4_四氫吡啶基及丨 四氫吡啶基）、硫雜環丁烷基、硫雜環丙烷基硫咪基、 硫代嗎啉基、三噻烷基（包括^，弘三噻烷基）、莨菪烷基 (tr〇Panyl)及其類似基團。適當時，雜環烷基上之取代基可 位於包括雜原子之環系統中之任何原子上。此外，在取代 基為另一環狀化合物之情況下，則該環狀化合物可經由雜 環院基上之單一原子連接，形成所謂的「螺」化合物。雜 142844.doc 17- 201018684 環院基之連接點可為（適當時）包括雜原子（諸如氮原子）之 環系統中之任何原子或作為環系統之—部分而存在之任何 稠合碳環上之原子。雜環烷基亦可呈尽氧化或义氧化形 可提及之雜原子包括磷、矽 氮及硫。 、硼、碲、硒且較佳為氧、 為避免疑義，在式1化合物中之兩個或兩個以上取代基 的特徵可相同之情況下’各別取代基之實際特徵不以任何 方式8相互依存。舉例而言，在R8之情況下，所述各別·❹ C(R )-基團可相同或不同。類似地’當基團經一個以上如 本文所疋義之取代基取代時，彼等個別取代基之特徵不應 視為相互依存的。舉例而言，當A基圏經兩個R9取代基取 弋夺其中，在兩種情況下R9均表示經_N(Ry〗）Ry2取代之 Ci-7烷基，則兩個·N(R’RyS基團之特徵不應視為相互依存 的2’亦即該兩個-Ν(ί^)ΐ^2部分可相同或不同，亦即Ryl及 Ry2在每次出現時亦可相同或不同。 為避免疑義，當本文中採用諸如「以】至Ry]5」之術語❹ 時’熟習此項技術者應將其理解為意謂包括、Ry2、
Ry、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、R>丨。、Ryii、Ryi2、 R R及Ry 15在内。此外，當本文中採用諸如「R1至 之術語時，熟習此項技術者應將其理解為意謂包括 R R、R、R3a、R4及R5在内。類似地，當採用術語 「Q至Q4」時，應將其理解為意謂包括q2、Q3、（^及q4 在内。 142844.doc • 18 · 201018684 為避免疑義，當式i化合物經雜環烷基或雜芳基取代 時，例如當R1或R8表示該等取代基時，則連接點可為碳原 子或雜原子（例如氮雜原子），假定在雜原子價數允許的情 況下類似地’當雜環烧基或雜芳基經其他取代基取代 . 時，則彼等取代基可連接於任何位置處，包括碳原子或雜 . 原子（例如氮雜原子）上，再次假定在價數允許的情況下。 為避免疑義，當本文中提及烷基、烯基、炔基或環烷基 可經一或多個鹵原子取代時，則彼等鹵原子較佳為氟原 ’ 子。 熟習此項技術者應瞭解，可繞帶有Ri至R4取代基之必要 苯環側接的氮-碳鍵自由旋轉。鑒於此（當Q2至Q4分別表 示-C(R2)=、_C(r3)=、_c(R3a)=& _c(R4)=時），…與“位置 相對於彼苯環之連接點「等同」（R3與R3a位置同樣如此）。 因此，R與R2之定義可互換（在此情況下，R3與R3a之定義 相對於R1與R2之定義亦「互換」），此係鑒於…與尺2均表 φ 示鄰位苯基取代基。因此，關於R1至R4取代基之重要態樣 為R1至R4相對於彼此之位置，而非其相對於彼苯環與式r 化合物之其餘部分之連接點的位置。為避免疑義，當本文 •中提及較佳特徵時，則該等特徵可獨立於其他較佳特徵而 採用或結合其他較佳特徵採用。 熟習此項技術者應瞭解，作為本發明標的物之式Σ化合 物包括穩定的式1化合物。亦即，本發明之化合物包括足 夠穩固以在自例如反應混合物以適用純度分離後仍存在之 彼等化合物。 142844.doc 201018684 在一實施例中，本發明提供如上所述之式i化合物，且 其中： Q2 表示-c(r2)=;且 Q3、卩3&及Q4中之任意兩者分別表示-C(R3)=、-C(R3a)= 及-C(R4)=;且 Q3 ' Q3aAQ4 中之其餘一者表示-N=。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： Q2、Q3及 Q3a 分別表示-C(R2)=、-C(R3)=及·c(R3a)=;且 Q4 表不。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： Q2 > Q3aAQ 分別表示 _C(R2)=、-C(R3a)=及-C(R4)=.且 Q3 表示-N=; 或 Q2、Q3及 Q4 分別表示 、_C(R3)=& _c(r4卜且 Q3a 表示-n=。 在另-實施例中，本發明提供根據卜前述實 I化合物，且 八 其中： R1 表示Cw烷基（視情況經一或多個氟原子 代）、c3_6環烧基或鹵基 、 142844.doc -20· 201018684 例中’本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： r2 表干知 不虱、烷基、C3_6環烷基（後兩個基團視情況 經―或多個選自氟之原子取代）、鹵基或_o_cl3烷 基（視情況經一或多個氟原子取代）。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且
其中： 表示氫、C1 -3院基（視情況經一或多個選自氟之原子 取代）C3·6環烧基、鹵基或烧基（視情況經 一或多個氟原子取代）。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： R3、R3a及R4獨立地表示氫、Cw烷基（視情況經一或多 個氟原子取代）或齒基。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： R、R及R 獨立地表示氫、Ci ·3烧基（視情況經一或多 個IL原子取代）或鹵基。 在另一實施例中’本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 142844.doc -21 - 201018684 其中： R9 表示 _ 基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)〇Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、 -ORy10、-S(0)m-Ryl1、-S(0)2〇_Ry12、_S(0)2N(Ryl3)Ryl4 及/或-C(0)Ryl5 ;或
Cw烷基，視情況經一或多個選自以下之取代基取 代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、 -ORy10、-S(0)m-Ryl1、-S(0)20-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4 及/或-C(0)Ryl5 ;或 芳基、雜芳基（該後兩個基團視情況經一或多個選 自以下之取代基取代.-O-C1-3烧基、-CN、鹵基及 視情況經一或多個氟原子取代之（^_2烷基）；或 任意兩個R9基團可如上所定義鍵聯在一起。 在另一實施例中’本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： R8 表示氫、鹵基、C!·3烷基[視情況經一或多個選自以 下之取代基取代：氣-基、_〇Ryi.0、_N(Ry丨）Ry2、 -N(Ry3)-C(0)-R” 及 _C(〇)N(Ry8)Ry9]、_〇 Ci 6 烷 基、-Ο-環烷基、_〇_雜環烷基[後三個基團視情況 經一或多個選自以下之取代基取代：氟基、ci 3烷 基、-N(Ry )Ry2、_N(Ry3)_c(〇)_Ry4、_N(Ry5)_s(〇)2_Ry6 、-c(0)0Ry7、-c(o)N(Ry8)Ry9、_0RyI。、_s(0)m_Ry" 142844.doc •22· 201018684 、-S(0)20-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)R”4、_C(〇)Ry15、 環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基（後四個基團視 情況經一或多個選自R9之取代基取代）]。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中： R 表示氫或視情況經一或多個選自以下之取代基取
代之（：丨_6烷基：-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)_c(〇)_Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(〇)〇Ry7、_c(〇)N(Ry8)Ry9、 -ORyl()、-S(0)2Ryn及4員至6員雜環烷基（含有兩個 或一個選自氧及氮之雜原子）。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之式 I化合物，且 其中：
Rx2、Ryl、R”、R”、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ryi。、r”2、 R及Ryl4獨立地表示氫或視情況經一或多個氟原子 或C〗-2燒基取代之C〗.4烧基；或Ryl與Ry2 ' Ry8與Ry9及/或 V與^"中之任—對—起鍵聯形成3員至7員環，其視情 況含有另-氮或氧雜原子、—或兩個其他雙鍵，且該環視 情況經一或多個Cl_2烷基或=〇取代基取代。 在另—實施例中，本發明提供根據任—前述實施例之式 I化合物，且 其中： 示CN4烷基
Ry4 ' Ry6 > Ryi &Ry15獨立地表 142844.doc -23- 201018684 本發明提供根據任一前述實施例之式 在另—實施例中 I化合物，且 其中： 表不C1-U直鏈或分支鏈烷基、芳基、雜芳基、5員 s員雜環烷基或C3_1()環烷基，所有該等基團視情 况Ί 一或多個選自R9之取代基取代。
I化合物，實施例中’本發明提供根據任—前述實施例之式 其中： 八C4.u直鏈或分支鏈烧基、芳基、雜芳基、5員 =6員雜環烷基或CM環烷基（所有該等基團視情況 經一或多個選自R9之取代基取代）；或 芳某 全 甲基、雜芳基亞曱基[該後兩個基團視情況 =一或多個選自以下之基團取代：CN7烷基（視情況 冱或多個選自氟基及-〇Rx2之取代基取代）、鹵
基'CN及/或-〇-C〗·7烷基（視情況經一或多個氟原 子取代）]。 入在另—實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之化 口物’亦即，式1a、lb、Ic或id之化合物：
142844.doc -24. 201018684
R4 lb
Μ
R6
Ic
Id • 其中’· R1 表示CN3烷基（視情況經一或多個氟原子取 代）、C3-6環烷基、氟基、氯基、溴基； R2 表示氫、Cw烷基（視情況經一或多個氟原 子取代）、C3_6環烷基、氟基、氣基、溴 基； R3、R3a&R4 獨立地表示氫、氟基、氯基、溴基、CN3烷 基（視情況經一或多個氟原子取代）； R6 表示氫、視情況經一或多個氟原子取代之 142844.doc -25- 201018684 C 1 ·4燒基； 獨立地表示氫、-O-Cu烷基、_0-環烷 基、雜環烷基[後三個基團視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：氟基、Cl.3 院基、（：3.6環烷基、_〇_Cl 3烷基、_N(Cl3烷 基）2、-NHCO-Cu 烷基、-NiCu 烷 基）CO-C!.3烷基，在後面所有該等基團中， 炫基視情況經一或多個氟原子取代]; 表示苯基、"比啶基、5員或6員雜環烷基、 C3.7環烧基、c5_8直鍵或分支鍵烧基（所有該 等基團視情況經一或多個選自R9之取代基 取代）；或 节基、"比啶基亞曱基[該後兩個基團視情況 經一或多個選自以下之基團取代：Cl_7烷基 (視情況經一或多個選自氟基及_〇RX2之取 代基取代）、鹵基、-CN及/或-O-Cw烷基 (視情況經一或多個氟原子取代）]; 在本文所用之各種情形下表示：齒基、 -N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、-C(〇)N(Ry8)Ry9 、-ORy 10及/或視情況經一或多個選自氟 基、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、-C(0)N(Ry8)Ry9 及/或-ORylG之取代基取代之c〗_6烷基；或 任意兩個R9取代基： 當與入基團之相鄰原子連接時，且 142844.doc -26- 201018684 在R9取代基與非芳族A基團連接之情況下， 當與相同原子連接時， 可連同與相關R9取代基必然連接之A基團的 基本原子一起鍵聯形成另一視情況含有其 他一或兩個雜原子之3員至8員環，且該另 一環視情況含有一或兩個不飽和度且其視 情況經一或多個C,·3烷基及/或=〇取代基取 代； 且 取代基Rx2、Ryl、Ry2、Ry3、Ry4、rM、K/6、、Ry8、 Ry9、Ryl〇、Ryu、Ryl2、Ryu、RyliRyl4有如上述實施 例中所定義之含義。 在另一實施例中，本發明提供根據任一前述實施例之化 合物，亦即，式Ie、If、Ig或Ih之化合物：
142844.doc -27- 201018684
其中：
Rl 表示氣基、溴基、氟基、Ci_3烷基（末尾烷 基視情況經一或多個氟原子取代）； r2 表示氫、氣基、溴基、氟基、Cu烷基（末 尾烷基視情況經一或多個氟原子取代）； R3、1133及114獨立地表示氫、氣基、溴基、氟基、cl3烷 基（末尾烧基視情況經一或多個敗原子取 代）； R6 表示氫、視情況經一或多個氟原子取代之 C 1_4烧基； r8 獨立地表示氫、-o-Cm烷基[視情況經一或 多個選自以下之取代基取代：氟基、Ci 3烷 基、-O-Ci-3烧基、烧基）2、-NHCO-Cu 烷基、-NKw 烷基）c〇_Ci 3烷基]、_〇C3 6 環院基 〇氧雜丨哀丁烧-3 -基、四氯0夫 142844.doc -28- 201018684 喃-3-基、-Ο-吡咯啶_3_基[後四個基團視情 況經一或多個選自氟基或Cl_3烷基之取代基 取代]; A 表示苯基、2-吡啶基、5員或6員雜環烷 基、C3_7環烧基、c：5_8直鍵或分支鏈烧基（所 有該等基團視情況經一或多個選自R9之取 代基取代）；或 0 苄基、吡啶-2-基-亞甲基[該後兩個基團視 情況經一或多個選自以下之基團取代：Cl_7 烧基（視情況經一或多個選自氟基及_〇Rx2 之取代基取代）、鹵基、-CN及/或-O-Cw烷 基（視情況經一或多個氟原子取代）]; R9 表示自基、-〇-Ci-4烷基、Cw烷基、c3_5環 烧基（後三個基團視情況經一或多個氟原子 取代）。 ❿ 在另一實施例中，本發明提供化合物，亦即，下文所述 實例中之彼等化合物。 本發明之化合物可根據熟習此項技術者所熟知之技術來 製備，例如，如下文所述之技術。 •根據本發明之另一態樣，提供一種製備式I化合物之方 法，該方法包含： (0對於式I化合物而言，使式II化合物， 142844.doc -29- 201018684 g r8
其中：在各種情況下，R6、R8及A如前文所定義，與式in 化合物， \
其中R1、Q、Q3、卩3&及Q4如前文所定義，在熟習此項技 術者已知之標準條件下反應，該標準條件為例如在適宜溶 劑（諸如乙醚，或較佳為二甲基甲醯胺、二氣甲烷、乙腈 及/或四氫呋喃）存在下且較佳在可增強在式π化合物與式 III化合物反應當中可能形成之任何中間物（例如，下文所 述之式ΙΙΙΑ、ΙΙΙΒ、IIIC及/或IIID之硫脲中間物）之反應性 的適宜『偶合』試劑（該試劑較佳在反應過程中添加，例 如當不再存在起始物質及/或已形成硫脲中間物時）存在 下，該偶合試劑為例如基於碳化二亞胺之化合物諸如二 環己基碳化二亞胺（DCC)、丨_乙基_3_(3_二甲胺基丙基）碳 化二亞胺（或其鹽，例如其鹽酸鹽）或較佳為愚沁二異丙基 碳化二亞胺（DIC) ’該反應可於任何適宜溫度（例如介於約 0°C至約200°C之間的溫度）下進行，且其亦可在添加劑（諸 如2’2,2-二氟雙（三甲基矽烷基）_乙醯胺）存在下進 142844.doc -30- 201018684 盯。或者，此反應可在適宜之鹼或鹼混合物（諸如下文所 述之彼等鹼）存在下進行（方法步驟（ii))，例如藉由在三乙 胺及/或DMAP(視情況在諸如二氯甲烷之適宜溶劑存在下） 存在下反應，其後可對由此形成之任何中間物加以保護， .視情況進行分離且在鹼性水溶液（例如Na〇H水溶液；視情 況與諸如酵性溶劑之另一適宜溶劑混合）存在下反應，該 反應可於周圍溫度或高至回流溫度下進行。熟習此項技術 0 者應瞭解’式11化合物與式m化合物之間的反應可經由式 ΙΠΑ中間物或式IIIB中間物（若適當）進行，
其中Rl、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、如前文所定義。該 等中間物可經分離或可於反應中就地產生以形成式i化合 ® 物。若獨立地產生該等中間物，則其可在溶劑（例如乙腈 及/或甲醇）存在下反應且由此形成之中間物隨後可於上文 所列條件下反應； (ii)對於式I化合物而言，使式IV化合物，
142844.doc •31- 201018684 或其衍生物（例如酯衍生物，諸如甲酯），其中R1、Q2、 Q3、Q3a、Q4、R6及R8如前文所定義，與式v化合物，
A-NH2 V 其中A如前文所定義，在偶合反應條件下反應，該等偶合 反應條件為例如在約室溫或高於室溫之溫度（例如高至4〇_ 1 80 C )下，視情況在適宜之驗（例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳 酸鉀、吡咯啶幷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、 二甲胺基吡啶、二異丙胺、1，8-二氮雜雙環[5 4…十一 _7_ 烯、氫氧化納、乙基二異丙胺、#_(甲基聚苯乙烯）_4_ (甲胺基）吡啶' 丁基鋰（例如正丁基鋰 '第二丁基鋰或第三 丁基鐘）或其混合物）、適當溶劑（例如四氫吱喃、。比咬、甲 苯、二氣曱烷、氣仿、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞砜、 二氟曱基苯、三乙胺或水）及適宜偶合劑（例如丨，丨，-羰基二 咪唑、恳iT-二環己基碳化二亞胺、坨廖二異丙基碳化二亞 胺、1-(3-二曱胺基-丙基）·3_乙基碳化二亞胺（或其鹽，例 如其鹽酸鹽）、ΛΓ,π-二丁二醯亞胺基碳酸酯、六氟磷酸苯 并三唑-1-基氧基參（二曱胺基）鱗、六氟磷酸2_(1付_苯并三 唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基錁、六氟磷酸苯并三唑基氧基 參（Ν-»比咯啶基）鱗、六氟磷酸溴-參（Ν_π比咯啶基）鱗、四氟 碳酸2-(1//-苯并三唑_1_基四曱基錁、丨環己基-碳 化二亞胺-3-丙氧基曱基聚苯乙烯、六氟磷酸〇_('氮雜-苯 并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基錁、六氟磷酸〇_五氟苯基_ N，N，N’，N'-四甲基錁、四氟硼酸〇_(苯并三唑某） n，n，n’，n’-四甲基錁或其混合物）存在下。或者，可首先藉 142844.doc -32- 201018684 由視情況在適當溶劑(例如二氣甲烷、卿、甲苯或苯)及 適宜催化劑（例如DMF)存在下用適宜試劑（例如乙二酿氯、 亞硫醯氣、iL氣化碟、氧氣化鱗、（1•氯_2_甲基丙稀基）_ 二甲胺或其類似物’或其混合物)處理來活化式爪化合 物’從而形成各㈣基氯化物。隨後可在標準條件（諸如 上文所述之彼等條件）下使此經活化之中間物與式v化合物 反應。進行此步驟之替代方式包括在例如三甲基銘存在 下，視情況在適宜溶劑（例如二氯甲烷或四氫呋喃）存在 下，於惰性氛圍下使式IV化合物之_衍生物（例如乙醋或 較佳為甲酯）與式V化合物反應； 式化口物可藉由在熟習此項技術者已知之標準條件下還 原式XX化合物來製備， Q R8
其中Y表示-N〇2(或疊氮基），且Xla表示·N(R6)H，或在待 形成之式II化合物為X1與γι均表示·N(H)之化合物的情況 下則x與Y均可表示-N〇2(或疊氮基），且尺8及A如前文 所定義’該等標準條件相如在氫化反應條件下，包括催 化氮化反應條件（例如採用貴金屬催化劑，諸如鉑族催化 劑（例如鉑或較佳為鈀，後者可以形式採 用）；或採用非貴金屬催化劑，諸如基於鎳之催化劑，例 如阮尼鎳（Raney ruckel))，例如在適宜溶劑（諸如乙醚或較 142844.doc .33- 201018684 佳為乙酸乙酯、四氫°夫喃或醇性溶劑（例如EtOH或MeOH) 或其混合物）存在下。或者，還原反應可在其他適宜條件 存在下，諸如採用Sn/HCl或鐵粉於EtOH及/或乙酸及 NH4C1中之混合物來進行。 式IIIA化合物及式IIIB化合物（後者中R6=H)可藉由在還 原反應條件（例如前文關於製備式II化合物所述之彼等條 件）下還原相應式XXA化合物或式XXB化合物來製備，
其中Rl、R6、R8、Q2、q3、Q3a、q4及a如前文所定義。熟 習此項技術者應瞭解，類似反應可對硝基經疊氮基置換之 化合物進行。 式XX化合物可藉由在標準硝化反應條件下，例如在可 於低溫下（例如約o°c下）混合之硝酸與硫酸（例如濃硫酸）之 混合物存在下硝化式XXIII化合物來製備，
XXIII 其中又11)表示-：^(116)11且Ylb表示氫，或乂113表示氫且丫1{)表 示-NH2，且R8及A如前文所定義，藉此就地形成硝鑌 (nitronium)離子，其隨後可與式XXIII化合物反應。 142844.doc -34- 201018684 或者，Xla及Yla中之一者表示-no2且另一者表示-nh2 或-N(R6)H)之式XX化合物可藉由使式XXIIIA化合物，
XXIIIA 其中Xlbl及Ylbl中之一者表示-N〇2且另一者表示適宜之離 去基，諸如前文關於Lyb所定義（且較佳表示鹵基，諸如氯 # 基），且A及R8如前文所定義，與以下任一者在標準親核性 芳族取代反應條件下反應來製備：氨（或其適宜之來源， 例如氨之甲醇溶液或其類似物）；或相應胺R6-NH2，用以 引入適當-N(R6)H(例如當R6為氫時）。 X1及Y1較佳表示-N(H)-之式χχΑ化合物及式XXB化合物 可藉由使式ΧΧΠΙΒ化合物或式XXIIIC化合物，
O R8
其中R8及A如前文所定義’分別與如前文所定義之式X化 合物在標準反應條件（例如前文關於製備式I化合物所述之 彼等條件（上述方法步驟（iv))下反應來製備。 式 III、ΠΙΑ、IIIB、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、 XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XXIIB、 XXIIC 、XXIII、XXIIIB、XXIIIC、XXIIIA、XXV、 142844.doc -35- 201018684 XXVI、XXVIA、XXVII及XXVIII之化合物可構得，獲知 於文獻中，或可類似於本文所述之方法獲得，或藉由習知 合成程序根據標準技術自可用起始物質使用適當試劑及反 應條件而獲得。就此而言’熟習此項技術者尤其可參考B. M. Trost 及 I· Fleming, 「Comprehensive Organic Synthesis ，Pergamon Press， 199 1 。 最終式I化合物或相關中間物中之取代基R1、q2、q3、 Q3a、Q4、R5、Z1、Z2、Z3、B、Ε χ γ 匕及 A可在上文 所述方法之後或期間經由熟習此項技術者所熟知之方法進 行一或多次修飾。該等方法之實例包括取代、還原（例 如，藉由氫化作用使雙鍵還原成單鍵）、氧化、烷基化、 醯化、水解、酯化、醚化及硝化。前驅體基團可在反應順 序中之任何時間改變為不同的此類基團，或改變為式I中 所定義之基團。就此而言，熟習此項技術者亦可參考A.R. Katritzky，0· Meth-Cohn及 C. W· Rees，r Comprehensive Organic Functional Group Transformations j ， Pergamon Press, 1995。 舉例而言’在R1或R2表示鹵基之情況下，該等基團可在 上文關於製備式I化合物所述之方法之後或期間進行一或 多次相互轉化。適當試劑包括NiCl2(對於轉化成氣基而 言）。此外，可提及之氧化包括例如採用標準試劑（例如間 氣過苯曱酸、KMn〇4或Oxone®於乙二胺四乙酸中之溶液） 使硫基氧化成亞颯基及磺醯基。 可提及之其他轉化包括齒基（較佳為碘基或溴基）轉化成_ 142844.doc -36 - 201018684 CN或1-炔基（例如，若適當，藉由與作為氰基陰離子來源 之化合物（例如氰化鈉、氰化鉀 '氰化銅⑴或氰化辞）或與 ^炔烴反應）。後一反應可在適宜偶合催化劑（例如基於鈀 及/或銅之催化劑）及適宜鹼（例如三（Cw烷基）胺，諸如三 乙胺、二丁胺或乙基二異丙胺）存在下進行。此外，可根 據標準條件使用熟習此項技術者已知之試劑引入胺基及羥 基。 可使用習知技術使式I化合物自其反應混合物中分離。 熟習此項技術者應瞭解，在上文及下文所述之方法中， 中間化合物之官能基可能需要由保護基保護。 官能基之保護及脫除可在上文所提及流程中之反應之前 或之後進行。 可根據熟習此項技術者所熟知且如下文所述之技術移除 保護基。舉例而言，可使用標準保護基脫除技術使本文所 述之經保護化合物/中間物以化學方式轉化成未經保護之 化合物。 所涉及之化學法類型將指定對保護基的需要及保護基類 型以及完成合成之順序。 保護基之使用完整地描述於「Grow/?·? iw Orgam’c C/zemiiio/」，J W F McOmie 編，Plenum Press r Protective Groups in Organic Synthesis Λ，第 3 版 ’ T.W. Greene及P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) 中。 醫學及醫藥學用途 142844.doc -37- 201018684 本發明之化合物指定為醫 樣，提供如前文所定義但無用 明化合物。 藥品。根據本發明之另一熊 作醫藥品之限制條件的本^ 儘管本發明之化合物按原樣可具有藥理學活性 在或製備本發明化合物之某些醫藥學上可接受（例如' =存 保護」)之衍生物’該等衍生物可能不具有該活性，二 非經腸或經口投與且其後於體内代謝形成本發明之：人 物。該等化合物（可具有—定藥理學活性，其限制條件 該活性明顯低於其代謝形成之「活性」化合物的活性）由 此可稱作本發明化合物之「前藥」。「本發明化合物之前 藥」包括在經口或非經腸投與之後在預定時間（例如約丄^ 時）内形成實驗可偵測量之本發明化合物的化合物。本發 明化合物之所有前藥皆包括於本發明之範疇内。 此外，某些本發明化合物按原樣可能不具有或可具有最 小藥理學活性，但可非經腸或經口投與，且其後於體内代 謝形成按原樣具有藥理學活性之化合物（例如本發明化合 物）。該等化合物（其亦包括可具有一定藥理學活性，但彼 活性明顯低於代謝形成之本發明「活性」化合物之活性的 化合物）亦可稱作「前藥」。 因此’本發明之化合物因其具有藥理學活性及/或在經 口或非經腸投與之後於體内代謝形成具有藥理學活性（例 如與开々成其之本發明化合物相比具有類似或顯著藥理學活 性）之化合物而適用。 本發明之化合物因其可抑制MAPEG家族成員之活性而 142844.doc -38- 201018684 尤其適用。 本發明之化合物因其可抑制（例如選擇性地抑制）前列腺 素E合成酶（且尤其為微粒體前列腺素e合成酶_恤⑽⑴) 之活性而尤其適用，亦 疋即，其阻止mPGES-1作用或 mPGES-Ι酶形成一部公夕并人,，， ' 丨刀之複合物作用，及/或可引發 mPGH調節效應’例如如下文所述測試中可證明。本發 明之化合物由此可適用於、么在Λ t 、/σ療需要抑制PGES及尤其抑制 mPGES-Ι之病況。 參 因此，預期本發明之化合物適用於治療炎症。此外，因 為本發明之化合物可用作mPGES抑制劑（例如㈣咖抑 制劑），故其亦可適用於預防或治療良性或惡性資瘤（因其 可減J PGE2產生）。因此，本發明之化合物亦可適用於治 療癌症。 熟習此項技術者應將術語「炎症」理解為包括特徵為局 部或全身保護性反應之任何病況，該反應可由身體創傷、 Φ 感染、慢性疾病（諸如前文所提及之彼等疾病）及/或對外部 刺激之化學及/或生理反應（例如作為過敏反應之一部分）引 發。可用以破壞、削弱或阻隔損傷劑與受損組織之任何此 類反應可表現為例如發熱、腫脹、疼痛、發紅、血管擴張 及/或血流量增加、白血球侵入受侵襲區域、功能喪失及/ 或已知與發炎病況相關之任何其他症狀。 因此，亦應將術語「炎症」理解為包括任何發炎疾病、 病症或病況本身，具有與之相關之發炎組份的任何病況及/ 或特徵為炎症症狀之任何病況，尤其包括急性、慢性、潰 142844.doc •39- 201018684 瘍性、特異性、過敏性及壞死性炎症及熟習此項技術者已 知之其他炎症形式。出於本發明之目的，該術語由此亦包 括發炎性疼痛、一般性疼痛及/或發熱。 若病況具有與之相關之發炎組份或病況之特徵為炎症症 狀’則熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物可適用於 治療發炎症狀及/或與該病況相關之炎症。 因此，本發明之化合物可適用於治療哮喘、慢性阻塞性 肺病、肺纖維化、發炎性腸病、大腸急躁症候群、發炎性 疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背痛、肌肉纖維疼痛、肌 筋膜病症、病毒感染（例如流感、普通感冒、帶狀范療、c 型肝炎及AIDS)、細菌感染、真菌感染、痛經、燒傷、手 術或牙科程序、惡性疾病（例如乳癌、結腸癌及前列腺 癌）、高前列腺素E症候群、典型巴特氏症候群（elassie Bamer syndrome)、動脈粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關 節炎、青少年關節炎、類風濕性關節炎、風濕熱、強直性 脊椎炎、霍奇金氏病（Hodgkin's disease)、全身性紅斑狼 瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、 鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癣、中 風、糖尿病、神經退化性病症（諸如阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease)及多發性硬化症;）、自體免疫疾病、 過敏性病症、鼻炎、潰瘍、冠狀動脈心臟病、類肉瘤病及 具有發炎組份之任何其他疾病。 本發明之化合物亦可具有與發炎機制無關之作用，諸如 減少個鱧體内骨質流失。就此而言，可提及之病況包括骨 I42844.doc •40· 201018684 質疏鬆症、骨關節炎、佩吉特氏病（Paget’s disease)及/或 牙周病。本發明之化合物由此亦可適用於增加個體體内之 骨礦密度以及減少個體之骨折發生率及/或使骨折癒合。 本發明之化合物經指定用於治療性及/或預防性處理上文 所提及之病況。 根據本發明之另一態樣，提供一種治療與抑制MAPEG 家族成員（諸如PGES(例如mPGES-1))、LTC4合成酶及/或 • FLAP相關及/或可藉由抑制MAPEG家族成員（諸如PGES(例 如mPGES-1))、LTC4合成酶及/或FLAP而調節之疾病的方 法，及/或一種治療意欲及/或需要抑制MAPEG家族成員 (諸如PGES(且尤其為mPGES-l))、LTC4合成酶及/或FLAP 之活性之疾病（例如炎症）的方法，該方法包含向罹患或易 患此類病況之患者投與治療有效量之本發明化合物（如前 文所定義但無限制條件）。 「患者」包括哺乳動物（包括人類）患者。 φ 術浯「有效量」係指賦予受治療患者以治療效果的化合 物量。效果可為客觀的（亦即，可由某種測試或標記物量 測）或主觀的（亦即，個體產生效果指征或感覺到效果）。本 •發明之化合物通常將以醫藥學上可接受之劑型經口、靜脈 Θ、皮下、經頰、經直腸、經真皮、經鼻、經氣管、經支 氣管、經舌下、經任何其他非經腸途徑或經由吸入來投 ”本發明之化合物可單獨投與，但較佳以已知醫藥調配 物形式投與，該等醫藥調配物包括供經口投與之鍵劑、膠 囊或驰劑，供經直腸投與之检劑，供非經腸或肌肉内投與 142844.doc -41 · 201018684 之無菌溶液或懸浮液，及其類似物。 該等調配物可根據標準及/或公認醫藥規範來製備。 根據本發明之另-態樣，由此提供__種醫藥調配物，其 =括本發明之化合物（如前文所定義但無限制條件）以及醫 樂學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。視例如本發明化合 物（亦即，活性成份）之效能及物理特徵而定可提及之醫 藥調配物包括活性成份以重量計佔至少1%(或至少跳、 至少30%或至少5〇%)之醫藥調配物。亦即，醫藥組合物中 活性成份與其他組份（亦即，佐劑、稀釋劑及載劑之加和） 之比率以重量計為i少1:99(或至少1〇:9()、i少3請或至 少 50:50) 〇 — 本發明進一步提供一種製備如前文所定義之醫藥調配物 方法該方法包含使本發明之化合物（如前文所定義但 無限制條件）或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受 之佐劑、稀釋劑或載劑締合。本發明之化合物亦可與適用 於治療炎症之其他治療劑（例如NSAID&考昔類）組合。 根據本發明之另一態樣，提供—種組合產物其包含： (A) 本發明之化合物（如前文所定義但無限制條件）；及 (B) 適用於治療炎症之另一治療劑， 其中組份（A)及（B)各與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或 載劑混合調配。 該等組合產物提供本發明化合物與另一治療劑之聯合投 藥，且因此可呈現為獨立調配物，其中彼等調配物_之至 少一者包含本發明之化合物，且至少一者包含另一治療 H2844.doc -42- 201018684 劑；或可呈現（亦即，'經調配）為址合製劑（亦即，呈 括本發明化合物及另一治療劑之單一調配物)。 為包 因此，進一步提供： ⑴-種醫藥調配物，其包括本發明之化合物(如 — • 義但無限制條件）、適用於治療炎症之另-治療劑，及= 藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑；及 ⑺-種分裝部分之套組⑽。fparts)，丨包含以下組份： ❹⑷醫藥調配物，其包括本發明之化合物（如前文所定”義但 無限制條件）以及醫藥學上可接受之佐劑、稀釋載 劑；及 (b)醫藥調配物，其包括適用於 人亚炙另一治療劑以 及醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑， 其中組份（a)及（b)各以適於彼此聯合投藥之形式提供。 本發明進-步提供-種製備如前文所定義之纽合產物的 方法，該方法包含使本發明之化合物（如前文所定義但無 ❿ 限制條件）與適用於治療炎症之另-治療劑及醫藥學上可 接受之佐劑、稀釋劑或載劑締合。 「使…締合」意謂促使兩種組份適於彼此聯合投藥。 ^ 因此，關於藉由使兩種組份彼此「締合」來製備如前文 戟義之分裝部分之套組的方法’分裝部分之套組的兩種 組份可包括： ⑴以獨立調配物形式（亦即，彼此獨立地）提供其隨後可 一起彼此聯合用於組合療法中； 或 142844.doc •43· 201018684 (ii) 一起封裝且呈現為「組合包裝」之獨立組份以彼此聯 合用於組合療法中。 本發明之化合物可以不同劑量投與。經口、經肺及局部 劑量範圍可介於約0.01毫克/公斤體重/日（毫克/公斤/日）至 約100毫克/公斤/日之間、較佳約0 01至約100毫克/公斤/日 之間且更佳約0.1至約25毫克/公斤/日之間。對於例如經口 投藥，組合物通常含有介於約0 〇1 mg至約5〇〇〇 之間且 較佳介於約1 mg至約2000 mg之間的活性成份❶對於靜脈 内投藥，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約〇 〇〇1至約 1〇毫克/公斤/小時之範圍内。有利地’化合物可以單次曰 劑量投與，或總日劑量可以每日兩次、三次或四次之分次 劑量投與。在任何情形下，醫師或熟f此項技術者應能夠 確定最適合個別患者之實際劑量，其可能隨投藥途徑、待 治療病況之類型及嚴重度以及待治療之特定患者的種類、 ^齡、體重、性別、腎功能、肝功能及反應而冑。上文所 提及之劑量為例示性的平均狀況；#然，可存在較高或較 低劑量範圍有益之個別情況，且料情況處於本發明之範 疇内。 本發明之化合物可具有以下優勢：其為MApEG家族成 員之有效且較佳具有選擇性之抑制劑，例如前列腺素心 酶（GES)之抑制劑且尤其為微粒體前列腺素e合成 酶-UmPGES-l)之抑制劑。本發明之化合物可減少特定花 生四稀酸代謝物PGE2形成而不減少其他經⑽產生之花生 四稀酸代謝物形成’且因此可能不產生前文所提及之相關 142844.doc 201018684 副作用。 本發明之化合物亦可具有以下優勢：其與先前技術中已 知之化合物相比可更加有效、毒性更小、作用時間更長、 效食b更強、產生更少副作用、更易於吸收及/或具有更佳 藥物動力學概況（例如口服生物可用性更高及/或清除率更 低）及/或具有其他優於已知化合物之適用藥理學、物理或 化學特性’不管用於上述適應症或用於其他方面。 生物測試 將來自表現重組人類mPGES_丨之Rosetta大腸桿菌的微粒 體溶解於含有2.5 mM GSH之0·1 M Kpi(pH 7.4)緩衝液中。 隨後將50 μΐ酶分配於384孔培養盤中。其後向各孔中添加 溶解於DMSO中之0.5 μΐ抑制劑且在室溫下培育25分鐘。隨 後向各孔中添加溶解於適當溶劑中之2 μι pGH2，且在1分 鐘後添加含有FeCh之經酸化停止溶液。將4 μ1總體積轉移 至獨立培養盤中且分兩個獨立步驟稀釋750倍，隨後進行 PGE2之HTRF偵測。 藉由使用購自CisBio之套組’基本上根據製造商之方案 進行HTRf偵測。簡言之，將1 〇 μι經稀釋樣品轉移至384孔 白色培養盤中。藉由使用Multidrop向含有樣品之各孔中添 加5 μΐ經d2標記之抗PGE2及5μ1經Eu3+穴狀化合物標記之抗 PGE2。用塑膠自黏膜覆蓋培養盤’以1200 rpm離心1分鐘 且隨後於+41下儲存隔夜。 培育隔夜後’藉由使用適當微定量盤讀取器量測螢光。 分別使用以下激發波長及發射波長量測銪穴狀化合物及d2 142844.doc -45- 201018684 之螢光：銪穴狀化合物：Xmaxex=307 nm，Xmaxem=620 nm， 且 d2 : Xmaxex=620 nm，Xmaxem=665 nm。特異性FRET 之程 度係以665 nm下之發射強度與620 nm下之發射強度的比率 來量度。使用合成PGE2之標準曲線用於定量未知樣品中 PGE2之量。 【實施方式】 化學實例 除非另外規定，否則下文所述實例中之化合物之一或多 種互變異構形式可就地製備及/或分離。下文所述實例中 之化合物之所有互變異構形式應視為所揭示之化合物。 經由以下實例說明本發明，其中可採用以下縮寫： AIBN 偶氮-雙-異丁腈 aq. 水溶液
Boc 第三丁氧羰基 DIC 二異丙基-碳化二亞胺 DIPEA 乙基-二異丙胺 DMSO 二甲亞砜 DMF 二甲基曱醯胺 sat. 飽和 h 小時 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）- 四甲基錁 HBTU 六氟磷酸0-苯并三唑-1-基- 四甲 基錄· 142844.doc -46- 201018684 DPPA HPLC i. vac. cone. min MS NBS NMM A w NMP o PfTU PPA quant. Rf Rt
mp rac. 二苯基磷醯基疊氮化物 高效液相層析 於真空中 濃 分鐘 質譜法 溴-丁二醯亞胺 ，曱基-嗎啉 曱基-。比嗜·- 2 -嗣 鄰 六氟磷酸Ο-五氟苯基四甲基錁 丙烷膦酸環酐 定量 滞留因子 滯留時間 熔點 外消旋
M mol/L sat. 飽和 TBME 第三丁基-甲基-醚 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）四甲 基錁 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 142844.doc -47- 201018684 THF 四氫吱喃 tert. 第三 TLC 薄層層析 Σ 類似於所述而進行之所有步驟的產率 KHC〇3 碳酸氫鉀 K2C〇3 碳酸鉀 N 3-2 S 〇4 硫酸鈉 NaOH 氫氧化鈉 HC1 鹽酸 DCC 二環己基碳化二亞胺 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DMAP 4-二甲胺基吡啶 EDC 3-(3-二甲胺基丙基）-1-乙基-碳化二亞胺 EDCI 3-(3-二曱胺基丙基）-1-乙基-碳化二亞胺鹽 酸鹽 HPLC/MS數據（若有說明）係於以下條件下獲得： 具有四元泵、Gilson G215自動取樣器、HP二極體陣列 偵測器之Agilent 1100。 以下用作移動相： E1 :具有0.15%甲酸之水 E2 :乙腈 E3 ··具有0.1%乙酸之水 142844.doc -48- 201018684
溶離劑梯度A(極性）： 時間(以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 1.6 4.00 50 50 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 溶離劑梯度B(標準）： 時間(以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6
溶離劑梯度C(非極性）： 時間(以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 1.6 2.00 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 溶離劑梯度D(ultrakurz極性）： 時間(以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 1.6 2.00 50 50 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 142844.doc -49- 201018684 溶離劑梯度E(ultrakurz標準）： 時間(以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計） 0.0 95 5 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 溶離劑梯度F(ultakurz非極性）： 時間（以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 1.6 1.00 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 溶離劑梯度G 時間(以min計） %E3 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 3 0.3 95 5 3 2 2 98 3 2.4 2 98 3 2.45 95 5 3 2.8 95 5 3 以下用作固定相： (管柱溫度： 怪定處於25°C ) 1 : Zorbax StableBond C18，3.5 um，/1 , η·1» 4.6x75 m] 2 : Waters Symmetry C18，3.5 μϊη，4_6χ75 mm 3 : Zorbax Bonus-RP C18，3.5 μπι，4.6x75 mm 4 : YMC-Pack ODS-AQ，3 μιη，4.6x7s • ' ^ Π1Π1 142844.doc •50- 201018684 5 : XBridge C18，3.5 μιη，4.6x75 mm 7 : Zobrax Stable Bond C18，1.8 μιη, 3.0x30 mm 8 : Sunfire C18，2.5 μηι，3.0x30 mm 9 : Xbridge Cl，2.5 μιη，3·〇χ30 mm 12 : Zorbax Stable Bond C18，3_5 μιη，4_6><75 mm 以下用作固定相：（管柱溫度：恆定處於20°C ) 10 : Interchim Strategy C18，5 μιη，4.6x50 mm 11 : XRS C18，5 μιη，4.6x50 mm 使用以上描述使方法簡略（例如A1表示具有固定相1之溶離 劑梯度A)。 二極體陣列偵測在210-5 50 nm範圍内之波長下進行 質譜偵測範圍：m/z 120至m/z 1000 或者，使用以下方法（縮寫為CC): HP1100 HPLC+DAD(波長範圍：210 nm 至 500 nm)及 Gilson 215自動取樣器 RP-HPLC MS分析於Waters ZQ2000質譜儀上進行 以下用作移動相： E1 :具有0.1%三氟乙酸之水 E2:具有0.1%三氟乙酸之乙腈 溶離劑梯度： 時間(以min計） %E1 %E2 流動速率(以mL/min計) 0.0 95 5 1.5 2.00 0 1⑻ 1.5 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.5 142844.doc -51 - 201018684 以下用作固定相：
Sunfire C18，4·6><50 mm，3_5 μιη(管柱溫度：恆定處於 40°C ) 二極體陣列偵測在210-500 nm範圍内之波長下進行 質譜偵測範圍：m/z 120至m/z 820 或者，使用以下方法（縮寫為EX1): 管柱：Atlantis dC18，5 mm，2.1><50 mm。 移動相：於 0.01% TFA 中之 10-95% MeCN。 流動速率：0.2 mL/min。 偵測：UV 254 nm。 或者，使用以下方法（縮寫為EX2): 管柱：Acquity UPLC BEH SHIELD RP18，1.7 mm， 2.1 χ 100 mm 〇 移動相：於0.1% HCOOH 中之 5-100% MeCN。 流動速率：0.2 mL/min。 偵測：UV 254 nm/211 nm。 以下化合物附有結構圖。熟習此項技術者應瞭解，必須 遵守價數規則且因此必須存在一定數目之鍵與各原子連 接，此可能未必描述於圖中。舉例而言，在氮雜原子描續' 為僅一或兩個鍵與其連接之情況下，熟習此項技術者將認 識到其應與其他一或兩個鍵（總共三個鍵）連接，其中該等 鍵通常與一或兩個氫原子連接（由此形成-NH2或-N(H)-部 分）。 實例154 142844.doc •52- 201018684
2-(2,6-.一 氣·苯基胺基丨 ask «A ft ϊ λ ^ J 咪唑并[4，S-b】-吡啶·6-甲酸（4- 氣-3 -氟-苯基）-¾胺 (154a) 6-胺基-5-硝基-终驗酸 將於1〇0虹濃氨水中之6_氯-5-硝基·於驗酸（3·〇〇 g, mm〇1)授拌16小時。濃縮混合物，將殘餘物與50 mL X w 〇以成酸酸化且搜拌j 〇分鐘。滤出沈殿物且以水洗 務。將si體乾燥且溶解於回流THF中。過濾混合物且濃 縮。殘餘物未經進一步純化即反應。 產量：1.90 g(70〇/〇) (154b) 6-胺基-5-硝基-菸鹼醢氣 將6-胺基-5-硝基-菸鹼酸（2 5〇 g，13 7^^亞 硫醯氣混合且回流2小時。濃縮混合物且殘餘物未經進一 步純化即反應。 ❹ 產量：2.75 g(定量） (154e) 6-胺基-iv_(4-氣·3_氟-笨基）_5-硝基·菸鹼醢胺 ' 將於5〇 mL THF中之6-胺基-5-硝基-終驗醯氣（2.7〇 g， 13.4 mm〇l)添加至 4-氣-3-氟-苯胺（1.95 g，13.4 mm〇1)與 TEA(2.80 g ’ 27.7 mmol)於50 mL THF中之混合物中，且於 周圍'/JBL度下授掉混合物1小時。將混合物傾入水中，授竹 所得混合物’濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥。於3〇 mL甲 醇中攪拌固體30分鐘，濾出，以甲醇及乙醚洗滌且乾燥。 142844.doc •53· 201018684 固體未經進一步純化即反應。 產量：2.00 g(48%) 質譜：（Μ-Η)·=309/311(氯同位素） (154d) 5,6-二胺基-_^-(4_氣-3 -氟-苯基）_於驗斑胺 將於100 mL THF中之6-胺基-ΛΚ4-氣_3_氟-苯基）_5_硝基_ 菸鹼醯胺（1.70 g，5.47 mmol)於周圍溫度及5〇卩以氫壓下使 用阮尼鎳氫化2日。過濾反應混合物且濃縮。於甲醇中濕 磨殘餘物，濾出，以甲醇及乙醚洗滌且乾燥。 產量：0.80 g(52%) 質譜：（M+H)+=281/283(氣同位素） (154e) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_3H_咪唑幷丨4 5_b】·哺啶·6甲 酸（4-氣-3-氟-苯基）-醢胺 將1，3-二氣-2-異硫氰基-笨（146 mg’ 〇·72 mmol)添加至 (154d)中獲得且於30 mL乙腈與5 mL DMF中之產物中且於 周圍溫度下攪拌40小時。將DIC(104 mg，〇 82 mm〇1)添加 至混合物中且於90〇C下攪拌16小時。濃縮混合物’將殘餘 物與水混合且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層以水及 飽和NaCl(水溶液）洗滌，乾燥且蒸發。藉由製備型Ηριχ 純化殘餘物。 產量：25 mg(7.8%) 質譜：（M+H)+=450/452/454/456(氣同位素） Rt值：2.91 min(C5) 實例174 142844.doc •54· 201018684
2-(2,6-二氣-苯基胺基）-3-甲基-3H-咪唾幷[4,5-b] "Λ咬-6-甲 酸（反·4-三氟甲基-環己基）-¾胺 (174a) 6-甲胺基端基-转·驗酸 類似於實例154a，自6-氯-5-硝基-菸鹼酸及於THF中之2 Μ甲胺溶液製備。 ® 產率：84%
Rt值：2.73 min(Bl) 質譜：（M+H)+=198 (174b) 6-曱胺基-5-硝基-菸驗酸乙酯 將40 mL乙醇添加至174a中獲得之產物（2.45 g，12.4 mmol)與濃硫酸（1.33 mL ’ 25.0 mmol)之混合物中。於回流 下攪拌混合物2日。於真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解 於稀氨水溶液及乙酸乙酯中。分離有機相，乾燥且於真空 9 中濃縮。藉由矽膠層析（溶離劑：石油醚/乙酸乙酯=1 : 1)純 化殘餘物。 * 產量：1.92 g(69%) .質譜：（M+H)+=226 Rt值：2.71 min(Cl) (174c) 5-胺基-6-甲胺基-菸鹼酸乙酯 將濃鹽酸（水溶液）（15.0 mL)添加至（174b)中獲得之產物 (0.80 g，3.6 mmol)與鐵粉（0.99 g，17.8 mmol)於 30 mL 乙 142844.doc -55- 201018684 醇中之經攪拌混合物中。攪拌3〇分鐘後，將混合物傾於飽 和K2C〇3水溶液上。以乙酸乙酯萃取含水相。分離有機 相’乾燥且於真空中濃縮。 產量：定量
Rt值：1.73 min(Cl) (174d) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）·3_甲基_3H咪唑幷【4 5_b】咣 啶-6-甲酸乙酯 類似於實例154e，自（174c)中獲得之產物、i，3-二氣-2-硫代異氰酸酯基-苯及DIC於乙腈中製借。 產率：84% 質譜：（M+H)+=365/367/369(氣同位素）
Rt值：2.71 min(Cl) (174e) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_3_曱基_3H_咪唑幷[4,5_b】吡 咬_6-甲酸 將1 M NaOH水溶液（15 mL ’ 15 mmol)添加至自（174d)獲 得且於15 mL乙醇中之產物（i.io g，3.01 mm〇1)中，且於 周圍溫度下攪拌混合物24小時。隨後濃縮混合物，添加2〇 mL水’以1 Μ鹽酸酸化且攪拌30分鐘。濾出沈澱物，以水 洗滌且乾燥。 產量：1.00 g(99%) 質譜：（M+H)+=337/339/341(氣同位素）
Rt值：2.18 min(Cl) (174f) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）·3-甲基-3H-咪唑幷 啶-6-甲酸（反-4-三氟甲基-環己基）-醮胺 142844.doc -56- 201018684 將TBTU(116 mg，0.3 6 mmol)添加至（174e)中獲得之產 物與 TEA(0.13 mL，0.90 mmol)於 7 mL THF 與 1 mL DMF 中 之混合物中且於周圍溫度下攪拌混合物30分鐘。添加反-4-三氟甲基-環己胺鹽酸鹽且於周圍溫度下攪拌混合物16小 時。濃縮混合物，將甲醇及曱酸添加至殘餘物中且隨後藉 由製備型HPLC純化。 產量：86 mg(59%)
質譜：（M+H)+=486 Rt值：2.76 min(C4)
類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 R准或Rt 名稱 523 c, Σ · 14.5% (Μ+Η)+=456/458/ 460(氣同位素） 3.00 min(C4) 3-( 丁-2-炔基)-N-環己基-2-(2,6-二氣苯基胺基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-曱醯胺 實例377 N-(4-溴苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-5-甲氧基-3-甲基-3H- 咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 (3 77a) 6-甲氧基-N·甲基-3-硝基吡啶-2-胺 142844.doc •57- 201018684 類似於實例154a，自2·氣_6_曱氧基_3_硝基吡啶及2 ^^曱 胺（THF溶液）於THF中製備。 產率：96% 質譜：（M+H)+=184 (377b) 5_溴-6-甲氧基甲基-3-硝基吡啶_2-胺 將於150 mL 一氣甲燒及50 mL曱醇中之6-曱氧基_n_甲 基-3-硝基吡啶-2-胺（7 g，38 mmol)與三溴化四丁基銨（2〇 3 g，42.0 mmol)組合。於周圍溫度下攪拌混合物2小時。將 混合物傾入水中’過濾且以水及乙醇洗滌且未經進一步純 化即反應。 產量：11 g(110%)，粗製物 質譜：（M+H)+=262 (377c) 1-(5-溴-6-甲氧基-2-(甲胺基）-nt 咬-3-基）-3-(2,6-二 氣-笨基）-硫脲 將於THF中之5-溴-6-曱氧基-N-甲基-3-硝基吡啶_2_胺 (0.5 g ’ 1.9 mmol)與阮尼鎳（70 mg)組合且在周圍溫度及 3.5巴（bar)氫壓下於Parr裝置中氫化10小時。隨後將混合物 直接過濾至1，3-二氣-2-異硫氰基苯（0.39 g，1.9 mmol)於 THF中之混合物中且於周圍溫度下攪拌隔夜。於真空中移 除溶劑且藉由HPLC(C 18 Symmetry，8 μιη，溶離劑： Η2Ο+0.15% HCOOH+15-lOO% 乙腈）純化殘餘物。 (377d) 6-漠-Ν-(2,6-二氣苯基）-5-甲氧基-3 -甲基-3Η-味嗅幷 [4,5-b】》it 咬-2-胺 將 DIC(0_23 mL，1.49 mmol)添加至（377c)中獲得且於 2〇 142844.doc 58· 201018684 mL乙腈中之產物中且於70°C下攪拌混合物2小時。隨後過 濾混合物，以乙腈洗滌且於周圍溫度下乾燥。 產量：0.547(91%) 質譜：（M+H)+=401 (377e) 2-(2,6-二氣苯基胺基）-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯 將6-溴-N-(2,6-二氣苯基）-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-2-胺（0.44 g，1.09 mmol)與 1，1，-雙（二苯基膦 基）-二茂鐵（40 mg，80 μΜ)、乙酸鈀（11)(20 mg，90 μΜ)及 TEA(0.5 mL，3.6 mmol)於 〇·5 mL DMF及 30 mL甲醇中之混 合物於80°C及5.2巴一氧化碳壓力下攪拌15小時。隨後過 濾混合物，濃縮濾液，將殘餘物與水混合，濾出，以水洗 滌且於周圍溫度下乾燥。隨後藉由製備型HPLC(RP Symmetry C18 ’ 8 μηι ;溶離劑梯度：（水+0.15%曱酸）/乙 腈=85:15—>·0:100)純化產物。 產量：0.43 g(定量） (377f) N-(4-溴苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_5_甲氧基-3-甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 將於己烷中之2 Μ三甲基鋁溶液（0.35 mL，0.35 mmol)添 加至於3 ·0 mL THF中之4-〉臭-苯胺（50 mg，0.31 mmol)中且 於周圍溫度下授拌混合物1小時。隨後添加2-(2,6-二氣苯 基胺基）-5 -甲氧基-3 -甲基-3H-咪唾幷[4,5-b]°比咬-6-甲酸甲 酯（0.10 g，0.26 mmol)且於60°C下攪拌混合物16小時。隨 後添加甲醇及乙酸’將混合物傾入水中。濾出沈殿物，以 142844.doc -59- 201018684 水洗滌且乾燥。隨後藉由製備型HPLC(RP Symmetry C18，8 μιη ;溶離劑梯度：（水+0.15%甲酸）/乙腈 = 85:15 —0:100)純化產物。 產量：62 mg(45°/〇) 質譜：（M+H)+=520/522/524/526(溴及氣同位素）
Rt值：3.28 min(C2) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 或 Rt 名稱 386 OCX” α Σ : 24% (M+H)+=511/513/ 515(氣同位素） 1.61 min (F8) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-5-甲氧基-3-曱基-Ν-(4-三氟曱基-η比啶-2-基)-3H-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺曱酸鹽 實例379
N-((lr，4r)-4-第三丁基環己基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-3H- 咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 (379a) 6-胺基-5-硝基-菸鹼酸 類似於實例154a，自6-氣-5-硝基-菸鹼酸及濃氨（水溶液） 製備。 I42844.doc -60- 201018684 產率：68% 質譜：（M+H)+=184 (379b) 6-胺基-5-硝基·菸鹼醢氯 類似於實例154b，自6-胺基-5·硝基-菸鹼酸及亞硫醯氣 製備。 產量：定量 (3 79c) 6-胺基-5-硝基-菸鹼酸乙酯 將6-胺基-5-瑞基-於驗醯氯（5.00 g，24.8 mmol)於100 mL乙醇中回流3小時。隨後濃縮混合物，添加濃氨水且攪 拌10分鐘。濾出沈澱物，以水洗滌，乾燥且未經進一步純 化即反應。 產量：4·60 g(88%)
Rf值：0.40(矽膠；溶離劑：二氣甲烷/甲醇=19:1)。 (379d) 5,6-二胺基-菸鹼睃乙酯 類似於實例154d，藉由使用鈀/木炭（1〇%)於THF中氫化 6-胺基-5-硝基-菸鹼酸乙酯來製備。 產率：96%
Rf值：0.50(石夕膠；溶離劑：二氣甲烷/甲醇=9:1)。 (3 79e) 6·胺基·5-(3-(2,6-二氱苯基）-硫脲基）-菸鹼酸乙酯 將5,6-二胺基-菸鹼酸乙酯〇 5〇 g，8.28 mmol)及1，3-二 氯-2-異硫氰基苯（1.7〇 g，8.33 mmol)於60 mL乙腈中之混 合物於周圍溫度下攪拌24小時。濾出沈澱物，以乙腈及乙 趟洗滌，乾燥且未經進一步純化即反應。 產量：1.90 g(6〇%) 142844.doc •61· 201018684 質譜：（M+H)+=385/387/389(氯同位素）
Rf值：0.18(矽膠；溶離劑：二氯曱烷/曱醇= 19:1)。 (3 79f) 2-(2,6-二氣苯基胺基）_3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲 酸乙酯 類似於實例377d，自6-胺基-5-(3-(2,6-二氯苯基）-硫脲 基）-菸鹼酸乙酯及DIC於乙腈中製備。 產率：92% 質譜：（M+H)+=351/353/355(氯同位素） (3 79g) 2-(2,6-二氣苯基胺基）-3H-咪唑幷[4,5-b]nb啶-6-甲酸 類似於實例174e，自2-(2,6-二氯苯基胺基）-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯及NaOH於乙醇及水中製備。 產率：82% 質譜··（M+H)+=323/325/327(氯同位素） (3 7911)]\-((11'，41*)-4-第三丁基環己基）-2-(2,6-二氣苯基胺 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醢胺 類似於實例174f，自2-(2,6-二氣苯基胺基）-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲酸、（lr,4r)-4-第三丁基環己胺鹽酸鹽、 TBTU及TEA於DMF及THF中製備。 產率：63% 質譜：（M+H)+=460/462/464(氯同位素）
Rt值：2.68 min(C4) 類似於上述實例，製備以下化合物： 142844.doc -62- 201018684
編 號 結構式 產率 質量峰 RfflL 或 Rt 名稱 393 Σι 8% (Μ+Η)+=474/476/ 478(氯同位素） 2.82 min (C4) ]^-(4-第三丁基環己基)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-3-曱基-311-咪唑幷[4,5七] π比咬-6-甲醯胺 394 W Η Σ: 1.5% (M+H)+=446/448/ 450(氯同位素） 2.64 min (C3) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-^[-(〇,41〇-4-異丙基環己基)-311-咪唑幷[4,5七]»比 唆-6-甲酿胺 400 CI-^Λ Σ· 13% (M+H)+=460/462/ 464(氯同位素） 3.06 min (C4) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-N-((lr,4r)-4-異丙基環己基)-3-曱基-3Η-咪唑幷 [4,5-b]"比啶-6-曱醯胺 401 NH H H CI Σ: 2.6% (M+H)+=447/449/ 451(氯同位素） 2.51 min (Cl) N-(4-溴苯基)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-3H-咪唑幷[4,5-b]。比啶-6-甲醯胺 403 Σι 3% (M+H)+=448/540/ 452(氯同位素） 3.14 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-3-曱基-N-辛基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 U2844.doc -63- 201018684 編 號 結構式 產率 質量峰 IMi 或 Rt 名稱 411 對掌性 一 Σ: 13.4% (Μ+Η)+=448/450/ 452(氯同位素） 3.03 min (C4) (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基)·3-曱基(辛-2-基)-311-°米 β坐幷[4,5-ΐ3]σιΐ*σ定-6_ 甲醯胺 429 kN^N H Σ: 2.8% (M+H)+=432/434/ 436(氣同位素） 2.274 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-：^-(4,4-二曱基環己基)-311-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲 酿胺 438 Σ: 8.2% (M+H)+=446/448/ 450(氯同位素） 2.92 min (C4) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-N-(4-乙基環己基)-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 439 Ο ^N Σι 5.3% (M+H)+=420/422/ 424(氣同位素） 2.83 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-己基-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 448 Ο N Σ: 14.8% (M+H)+=434/36/38 (氣同位素） 3.00 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-庚基-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 449 αχ 對掌性 Σ: 16.1% (M+H)+=434/436/ 438(氣同位素） 2.88 min (C4) (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-N-(庚-2-基)-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 142844.doc -64- 201018684
編 號 結構式 產率 質量峰 ίΜέ 或 Rt 名稱 453 Σ: 14.3% (M+H)+=432/434/ 436(氯同位素） 2.81 min (C4) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-3-曱基-N-((lr,4r)-4-曱基環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]°比咬-6-甲醯胺 454 Σ: 10.4% (M+H).=446/448/ 450(氯同位素） 2.86 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-Ν-(3,3-二曱基環己基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]»比 啶-6-曱醯胺 459 Σ·· 9.2% (M+H)+=472/474/ 476(氯同位素） 3.43 min (B4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-Ν-(( 1 r，4r)-4-三氟曱基-環己基)-3Η-咪唑幷[4,5-b] °比。定-6-甲醯胺 463 Σ: 3.2% (M+H)+=491/493/ 495(氯同位素） 2.9 min (C4) 化(4-溴苯基)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-3-曱基-311-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-曱 醯胺 466 Σ: 6.9% (M+H)+=416/418/ 420(氣同位素） 2.44 min (C4) 2-(2-氣-6-氟苯基胺基)-N-(4,4-二曱基環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡咬-6-曱醯胺 142844.doc -65- 201018684 編 號 結構式 產率 質量峰 RfA 或 Rt 名稱 468 Σ: 16% (Μ+Η)+=494/496/ 498(氯同位素） 2.77 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-3-曱基-Ν-(2-三氟曱基-节基)-3Η-咪唑幷[4,5-b]吼 啶-6-甲醯胺 469 Ο Σ: 11% (M+H)+=491/493/ 495(氣同位素） 3.54 min (B3) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-(3,3-二曱基環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲 醯胺 471 C· 對掌性 Σ: 9.5% (M+H)+=448/450/ 452(氯同位素） 3.03 min (C4) (S)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-3-曱基-N-(辛-2-基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲醯胺 473 ’ Ο Σ: 13.5% (M+H)+=434/436/ 438(氣同位素） 2.87 min (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-；^-(庚-4-基)-3-甲基-3沁咪唑幷[4,5七]吼啶-6-甲醯 胺 480 Σ·· 9% (M+H)+=474/476/ 478(氣同位素） 2.82 min (C4) Ν-(4->臭苯基)-2-(2-氯-6-氟》苯基胺基)-3-曱基-3Η-σ米°坐幷[4,5·1)]σΛσ_^-6-曱 醯胺 142844.doc -66- 201018684
編 號 結構式 產率 質量峰 R在或Rt 名稱 485 Σ· 7.2% (M+H)+=430/432/ 434(氣同位素） 3.43 min (B3) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-曱 酿胺 486 Σ : 13.2% (M+H)+=416/418/ 420(氯同位素） 2.73 min (C4) 2-(2-氯-6-氟苯基胺基)-3-曱基-N-((lr,4r)-4-甲基環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]n比定-6-甲醯胺 497 α 對掌性 Σ : 10.1% (M+H)+=434/436/ 438(氣同位素） 2.88 min (C4) (S)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-Ν-(庚-2-基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡咬-6-甲醯胺 506 Η Σ : 17.5% (M+H)+=430/432/ 434(氣同位素） 1.84 min (Gil) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-3-甲基-Ν-(螺[2.4]庚烷-5-基)-3Η-咪唑幷[4,5-b]吼 啶-6-曱醯胺 508 對掌性 Σ : 14.8% (M+H)+=420/422/ 424(氣同位素） 2.74 min (C4) (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-N-(己燒-2-基)-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]。比啶-6-甲醯胺 517 π對掌性 N Η Σ : 9.2% (M+H)+=406/408/ 410(氣同位素） 3.31 min (B3) (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-Ν-(己-2-基)-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 142844.doc -67- 201018684
編 號 結構式 產率 質量峰 RH4 或 Rt 名稱 527 α, 對掌性 --½ M-r-α Σ : 14.1% (M+H)+=420/422/ 424(氣同位素） 2.75 min (C4) (S)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-Ν-(己-2-基)-3-曱基-3Η-咪唑幷[4,5-b]°比啶-6-甲醯胺 535 F ^ΝΗ α_^Λ I JL ci Σ : 3.6% (M+H)+=454/456/ 458(氯同位素） 2.20 min (C3) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-((lr，4r)-4-(二氟甲基)環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b] 0比咬-6-曱酿胺 560 F ° iXVm « Σ ： 8.2% (M+H)+=468/470/ 472(氯同位素） 3.98 min (B3) (2-(2,6-二氣苯基胺基)-从((11^)-4-(二氟甲基)環己基)-3-曱基-311-咪唑 幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 實例413 3-苄基-2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(4,4-二甲基環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 (413a) 6-(苄基胺基）-5-硝基-菸鹼酸 142844.doc -68 - 201018684 將於250 mL THF中之6-氣·5_硝基_菸鹼酸（5 5 g ’ 27 mmol)與 TEA(8.5 mL，60 mm〇1)及节基胺（3 g，28 _〇1) 組合且於周圍溫度下攪拌7小時。於真空中移除一半溶 劑。使用HC1(水溶液）酸化殘餘物，過濾所形成之固體且 乾燥。 產量：5.7 g(77%) 質譜：（M+H)+=274
Rf值：0.5(矽膠；二氯甲烷/曱醇=9:1) (413b) 6-(苄基胺基）-N-(4,4-二甲基環己基)_5_硝基_菸鹼醮胺 類似於實例174f ’自6-(苄基胺基）_5_硝基菸鹼酸及4,4-二甲基環己胺鹽酸鹽與TBTU及TEA於DMF及THF中製備。 產率：52% 質譜：（M+H)+=483
Rf值：0.85(矽膠；二氯甲烷/甲醇=19:1) (413c) 5-胺基-6·(苄基胺基）-N-(4,4-二甲基環己基）-菸鹼醢胺 類似於實例154d，藉由使用阮尼鎳於THF中氫化6-(苄基 胺基）-N-(4,4-二曱基環己基）-5-硝基·終驗酿胺製備。 產率：99%
Rf值：0.25(矽膠；二氯甲烷/曱醇= 19:1) (413d) 3-苄基-2·(2,6-二氣苯基胺基）-N-(4,4-二甲基環己 基）-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 類似於實例154e，自5-胺基-6-(苄基胺基）-N-(4,4-二甲 基環己基）-菸鹼醯胺、1，3-二氣-2-異硫氰基苯及DIC於乙 腈中製備。 142S44.doc -69· 201018684 產率：21% ;質譜：（M+H)+=522/24/26(氣同位素）；Rt值： 3.31 min(C4) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 RHIL 或 Rt 名稱 505 Σ: 20% (M+H)+=474/476/ 478(氯同位素） 3.25 min (C4) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-N-(4,4-二曱基環己基)-3-異丙基-3H-咪唑幷 [4,5七]吡啶-6-曱醯胺 511 Σ: 18% (M+H)+=45 8/460/ 462(氣同位素） 3.10 min (C4) 2-(2-氣-6-氟苯基胺基)-N-(4,4_二曱基環己基)-3-異丙基-3H-咪唑幷 [4,5-b]0比咬-6-甲酿胺 541 H Cl H，C丨 Σ·· 23% (M+H)+=440/442/ 444(氣同位素） 3.14 min (C4) 2-(2-氯苯基胺基)-N-(4,4-_: 吡啶-6-曱醯胺鹽酸鹽 二曱基環己基)-3-異丙基-3H-咪唑幷[4,5-b] 實例771
142844.doc •70- 201018684 N-(‘溴苯基）-2-(2-氟-6-三氟甲基苯基胺基）_5_(2,2-二氟· 乙氧基）·3-甲基-3H-咪唑幷[4,5_b]吡啶-6-甲醢胺 (771a) 6-氣-2-(2,2·二氟-乙氧基兴菸鹼酸 在〇°C攪拌下’將於1〇〇 mL二氯甲烷中之2,2_二氟-乙醇 (20 mL ’ 316 mmol)添加至於3〇〇 mL二氣甲烷中之氫化鈉 (10 g ’ 55%，367 mmol)中。隨後添加2,6-二氣-菸鹼酸（15 g ’ 78 mmol) ’ 繼而添加 1〇〇 mL二氯甲烷及 100 mL THF， 且於周圍溫度下攪拌混合物1 6小時。添加1 〇〇 mL水，攪拌 5分鐘且於真空中濃縮。以乙醚萃取含水殘餘物，以水萃 取經合併之有機層。將3 0 mL甲酸添加至經合併之水層 中，濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥。 產量：15.3 g(83%) 質譜：（M+H)+=238/240(氣同位素） (771b) 6-氣-2-(2,2-二氟乙氧基）_菸鹼酸甲酯 將三甲基矽烷基-重氮甲烷溶液（2 N，於己烷中）（44.7 mL·’ 85.4 mmol)添加至自（771a)獲得且於200 mL二氣曱烷 與100 mL甲醇中之產物中且於周圍溫度下攪拌混合物5小 時。隨後添加50 mL水及1 mL乙酸，於真空中濃縮混合物 且在〇°C下將含水殘餘物傾入350 mL水中。濾出沈澱物， 以水洗滌且乾燥。 產量：15.5 g(96%) 質譜：（M+H)+=252/254(氣同位素）
Rf值：0.78(矽膠；溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=6:4) (771c) 6-氣-2-(2,2-二氟乙氧基）-5-硝基-菸鹼酸甲酯 142844.doc -71- 201018684 在10°C下將確睃（100%，45 mL，1.1 mol)添加至自 (771b)獲得之產物（14.5 g，57.6 mmol)於90 mL濃硫酸中之 混合物中且於周圍溫度下攪拌20分鐘。將混合物傾入水 中，濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥。 產量：17.0 g(定量） 質譜：（M+Na)+=319/321(氣同位素）
Rf值：0.40(矽膠；溶離劑：環己院/乙酸乙酯=8:2) (771d) 2-(2,2-二氟乙氧基）_6_甲胺基_5_硝基-菸撿酸甲酯 類似於實例l54a，自（771c)中獲得之產物及2 n甲胺 (THF溶液）於THF中製備。 產率：94% 質譜：（M+H)+=292
Rf值：0.21(石夕膠；溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=8:2) (771e) 2-(2,2-二氟乙氧基）_6·甲胺基_5_硝基_菸鹼酸
類似於實例174a，自（771d)中獲得之產物及1 n NaOH (水溶液）於水及THF中製備。 產率：62% 質譜：（M+H)+=278
Rf值：0.22(矽膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙酯=1:1) (771f) N-(4-溴·苯基）_2_(2,2_二氟乙氧基）_6_甲胺基_5硝 基-菸鹼醢胺 將（1·氣-2-甲基-丙稀基）·二曱胺（1 54机，5 6龍〇1)添 加至自（771e)獲得之產物與15 mL二氣甲烷及i5 THFt 混合物中《於周圍溫度下攪拌混合物3〇分鐘。隨後於周圍 142844.doc •72- 201018684 溫度下添加吡啶（6〇7 ，7 7 mm〇1)及4_溴-苯胺（752 mg， 5.6 mmol)，且將混合物攪拌1小時。隨後於真空中濃縮混 σ物且將水添加至殘餘物中。濃縮混合物，濾出沈澱物， 以水洗滌且乾燥。 產量：1.27 g(57%)
Rt值：1.58 min(F7) (771g) N-(4-溴-苯基）-2_(2,2_二氟乙氧基）_6_甲胺基_5_胺 基-菸鹼醢胺 類似於實例154d，藉由使用阮尼鎳於THF中氫化（771f) 中獲得之產物來製備。 產率：97%
Rt值：2·07 min(E9) (771h) N-(4-溴·苯基）-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2·二氟乙氧基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 類似於實例154e ’自（771g)中獲得之產物與1·氟_2_異硫 氰基-3-三氟甲基-苯且使用DIC於乙腈及THF中製備。 產率：60% 質譜：（M+H)+=588/590(溴同位素）
Rt值：2.44 min(E9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 142844.doc -73- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RfiiL 或 Rt 名稱 772 V 、 F Σι 8% (Μ+Η)+=570/572 (溴同位素） 2.36 min (E9) 1^-(4->臭-苯基)-2-(2-三敗甲基-苯基胺基)-5-(2,2-二氣乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 773 XXVrC^ Η〇ΧΧ” α V 、 F Σ: 15% (Μ+Η)+=554/556/ 558(溴及氣同位素） 2.30 min (E9) Ν-(4·^-苯基)_2·(2-敦-6-氣-苯基胺基)_5-(2,2·二氣乙氧基)-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 774 ο^ν^ν η V F Σ· 24% (M+H)+=574/576 (溴同位素） 2.22 min (E9) Ν·(4->臭-苯基)-2-(2-氣-6-二亂甲基-苯基胺基)-5-(2,2-二氣乙氧基)-3H-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺 775 &XInWQ hX^ CFa V F Σ: 21% (M+H)+=556/558 (溴同位素） 2.29 min (E9) N-(4-溴-苯基)-2-(2-三氟曱基-苯基胺基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-3H-咪唑 幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 776 H〇XX^ C， V F Σ: 24% (M+H)+=540/542/ 544(溴及氣同位素） 2.17 min (E9) Ν-(4Ά-苯基)-2-(2-氣-6-氣-苯基胺基)-5-(2,2-二氣乙氧基)-3H-味σ坐 幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 142844.doc -74- 201018684 實例777
2-(2-氣-6-二氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧基）_n-(反二氟*甲基-環己基）-3-甲基-3H-味峻幷【4,5-b] 咬-6· 甲醯胺 (777a) 2,6-一氣-N-(反-4-三象甲基-環己基）_终驗雄胺 類似於實例154b及154c之順序，自2,6·二氣-菸鹼酸與亞 硫醢氣及DMF，且自反-4-三氟曱基-環己胺及tea於THF 及二氣甲烷中製備。 產率：93% (777b) 6-氣-2-(2,2-二氟乙氧基）-N-(反_4·三氟甲基_環己 基）-菸鹼釀胺
❿ 將2,2-二氟乙醇（1.4 mL，22.2 mmol)添加至於75 mL THF中之第二丁醇卸（2.50 g，21.2 mmol)中且於周圍溫度 下攪拌混合物5分鐘。隨後添加（777a)中獲得且於75爪^二 氣甲垸中之產物（6.95 g，19.4 mmol)且於周圍溫度下授拌 15分鐘。添加水且於真空中濃縮混合物。用水濕磨殘餘物 且濾出。以水洗滌固體且乾燥。 產量：7.21 g(96%) 質譜：（M+H)+=387/389(氯同位素） (777c) 6·氣-2-(2,2·二氟乙氧基）靖基_N (反_4三氟甲基- 142844.doc -75- 201018684 環己基）-菸鹼醢胺 類似於實例771C，自（777b)中獲得之產物與硝酸（1 〇〇%) 及濃硫酸製備。 產量：7.74 g(96%) 質譜：（M+H)+=432/434(氣同位素） (777d) 2-(2,2·二氟乙氧基）·6-甲胺基_5_硝基_N-(反_4_三氟 甲基-環己基）-菸鯰醢胺 類似於實例154a，自（777c)中獲得之產物及2 N甲胺 (THF溶液）於THF中製備。 產率：92% 質譜：（M+H)+=427
Rf值：0.58(石夕膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙醋=1:1) (777e) 5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基）_6•甲胺基以（反_4_三氟 甲基-環己基）-菸鹼酸 類似於實例154d ’藉由使用阮尼鎳於thF及甲醇中氫化 (777d)中獲得之產物來製備。 產率：97%
Rf值：0_55(矽膠；溶離劑：二氣甲燒/甲醇=9:1) (777f) 2-(2-氣-6-三氟甲基-苯基胺基）5_(2,2二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吼 啶-6-甲醢胺 類似於實例154e，自（777e)中獲得之產物與卜氣^•異硫 氣基-3-二氣甲基-本且使用DIC於乙腈中製備。 產率：56% 142844.doc •76· 201018684 質譜：（M+H)+=600/602(氯同位素）
Rt值：2.40 min(E9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 RHiL 或 R* 名稱 778 Σ: 45% (Μ+Η)+=586/588 (氣同位素） 2.14 min (E9) 2-(2-氣-6-三氟甲基-苯基胺基)_5_(2,2·二氟_乙氧基)_Ν(反_4_三氟甲 基-環己基)-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 779 Ο入N入N Η V 、 Σ: 41% (Μ+Η)+=601/603/605/ 607(氣同位素） 2.49 min (E9) 基·胺基)_5_(2,2_ 二氣-乙氧基)-Ν-(反三氟甲 基-環己基)_3_甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b] 咬-6-甲醢胺 780 V \ F Σ: 36% (Μ+Η)+=584 1.55 min (F7) 4-三氣甲 781 Ο入Ν入a Η 3 V F Σ: 32% (Μ+Η)+=570 1.43 min (F7) 142844.doc • 77· 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 R在或Rt 名稱 782 "awP CFs V 、 F Σ: 50% (M+H)+=566 1.49 min (F8) 2-(2-三氟甲基-苯基胺基)-S-(2,2-二氟-乙氧基)-N_(反_4_三氟甲基-環 己基)-3-甲基-3H-味嗅幷[4,5-b] «^嚏冬甲班胺 783 "aw·^ ΗΧ^ c, V Σ: 56% (M+H)+=550/552 1.47 min (F8) 2-(2-氯-6-氟-苯基胺基)-5-(2,2_二氟·乙氧基)·ν-(反-4-三氟甲基-環己 基)-3-甲基-3Η-味唾幷[4,5-b】《it咬_6_甲酱胺 784 3 F Σ: 62% (M+H)+=552 1.49 min ㈣ 2-(2-三氟甲基-苯基胺基)-5·(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲基-環 己基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶>6·甲醢胺 785 8 . r Σ: 70% (M+H)+=536/538 1.42 min (F8) 2-(2-氣-6-氟-苯基胺基)-5-(2,2-二襄-乙氧基)具(反-4-三氟甲基-環己 基)-3Η-咪唑幷【4,5-*>】"*啶-6-甲醢胺 786 (Λ人N FV F Σ: 54% (M+H)+=591/593(溴同 位素） 2.03 min (E9) 2-(2-溴-4-甲基-吡啶-3_基胺基)-5-(2}二氟-乙氧基)-N-(反-4·三氟甲 基·環己基)-3-甲基JH-咪唆幷【4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 ❹ 142844.doc ·78· 201018684
編號 結構式 產率 質量峰 或 Rt 名稱 787 5 °^〇：承 V 、 F Σ: 54% (M+H)+=584/586/588 (氯同位素） 2.37 min (E9) 2-(3,6-二氣-2-氟-苯基胺基)_5_(2,2·二氟_乙氧基)_N_(反_4_三氟甲基-環 己基)-3-甲基-3H·咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醯胺 788 〇Ά H V 、 F Σ: 54% (M+H)+=547/549 (氣同位素） 2.01 min (E9) 2-(2·氣-4·甲基-吡咬-3-基胺基)-5·(2,2-二氟-乙氧基)-Ν·(反-4-三氟甲 基-環己基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 789 〇、入N Η V 、 F Σ: 58% (M+H)+=567 2.19 min (E9) 2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-Ν-(反-4-三氟甲 基-環己基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b】《tti啶-6-甲醮胺 793 FsC.n i 。八Μ入乜H V H F Σ· 41% (M+H)+=547/549 (氣同位素） 1.96 min (E9) 2-(2-氣-4,6-二甲基-®it咬_3-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反-4-三氟 甲基-環己基)-3H-咪唑幷[4^5-b】0*咬各甲醢胺 794 ο^ν^Ν η V F Σ: 40% (M+H)+=513 1.52 min (E8) 2-(2,4-二甲基-吡啶_3_基胺基)-5-(2,2-二H-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b】吡咬-6-甲醢胺 142844.doc -79- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RH& 或 Rt 名稱 795 V F Σ: 52% (M+H)+=577/579 (溴同位素） 1.94 min (E9) 2-(2-溴-4-甲基-吡啶_3_基胺基)_s_(2>2_二氣·乙氧基)_N_(反· 基-環己基)-3H-味唆幷【4,5七】咐咬_6-甲雄胺 -4-三氟甲 796 〇Ί h V F Σ: 26% (M+H)+=598/600/602 (氣同位素） 2.17 min (E9) 2-(3,6-二氣-2-氟-笨基胺基)_5_(2,2-二氟-乙氧基)_Ν-(反-4-三氟甲基-環 己基)-3Η-_峻幷[4,5-b] «Λ咬-6-甲速胺 797 cAn 人 a H V F Σ: 44% (M+H)+=533/535 (氣同位素） 1.93 min (E9) 2-(2-氯-4-甲基啶-3-基胺基)-5-(2}二氟-乙氧基)·Ν-(反-4-三氟甲 基-環己基)-3Η-咪唑幷【4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 798 F3C""aw^N V F Σ: 50% (M+H)+=553 2.09 min (E9) 2-(2-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲 基-環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡咬-6-甲醢胺 799 FsC'^vR Ο人N入K V F Σ: 47% (M+H)+=553 2.02 min (E9) 2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲 基-環己基)-3H-咪唑幷【4,5-b]吡啶-6-甲醢胺 142844.doc • 80- 201018684
編號 結構式 產率 質量峰 RHt 或 Rt 名稱 827 〇、人㈡H FSC」 Σ: 20% (Μ+Η)+=588/590/592 (氣同位素） 4.68 min (B5) 2-(2,6-二氣-4-敦-笨基胺基)-5-(2,2,2-三氣-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-3H-味唾幷[4,5-b】·*咬-6-甲斑胺 859 ;N 9 H f3c Σ: 31% (Μ+Η)+=571/573/575 (氣同位素） 2.12 min (E9) 2-(3,5_二氣-吡啶-4-基胺基)-5-(2,2^2-三氟-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-3H-咪唑幷【4,5-b】吡咬-6-甲醯胺 862 FiXVrr；il Ο^Ν^Ν η V F Σ: 43% (Μ+Η)+=553/555/557 (氯同位素） 2.03 min (E9) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)_N_(反_4-_ 己基)-3H-咪唑幷【4，S-b】吡啶-6-甲醮胺 ^氟甲基-環 863 ο^ν^ν η V F Σ· 60% (Μ+Η)+=584/586/588 (氣同位素） 2.33 min (E9) 二氟甲基-環 864 rfxVxySf^. Σ: 29% (Μ+Η)+=577/579/581 (氣同位素） 1.80 min (E9) 4-三氟甲 142844.doc • 81 - 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 865 Σ: 35% (M+H)+=591/593/595 (氣同位素） 1.82 min (E9) 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基)-5-(2-二甲胺基-乙氧基)-N-(反-4-三氟甲 基-環己基)-3-甲基_3Η·咪唑幷[4，S-b]吡啶-6-曱醢胺 866 Σ·· 12.0% (M+H)+=547/549/551 (氣同位素） 1.96 min (E9) 2-(3,5-二氯啶冬基胺基)-5-(2-甲氡基-己氧基)-N-(反-4-三氟甲基-環己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡咬-6-甲醮胺 867 FXVr)#: /〇 J H Σ: 8.8% (M+H)+=564/566/568 (氣同位素） 2.09 min (E9) 2-(2,6_二氣-冬氟-苯基联基)_5·(2·甲氧基-乙氧基)-N-(反·4·三氟甲基-環己基)-3Η·咪唑幷【4,5-b】吡啶_6_甲醢胺 868 F3XVnCft 入 N、Η Σ: 47% (M+H)+=561/563/565 (氯同位素） 2.27 min (E9) 2_(3,5-二氱-吡咬_4·基胺基)-5_(2_甲氧基-乙氧基)_Ν-(反-4-三氟甲基-環己基>3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5_b】吡啶-6-甲醢胺 869 Η〇ΧΛν^ C， Σ: 37% (M+H)+=578/5 80/582 (氯同位素） 2.27 min (E9) 2-(2,6-二氣-4·氟-苯基胺基)_5_(2_甲氧基_乙氧基)_N•(反·4·三氟甲基_ 環己基)-3·甲基-SH·咪唑幷【4,5-b】吡咬-6-甲醯胺 142844.doc -82- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 R准或Rt 名稱 870 H〇Vn^ Cl Σ: 39% (M+H)+=566/568/570 (氯同位素） 2.27 min (E9) 2-(2,6-二氣-4·氣_苯基胺基)_5_(2·氣-乙氧基)·Ν-(反_4·三氣甲基·環己 基)-3-甲基·3Η-咪唑幷[4,5-b】咕啶-6_甲醢胺 實例790
2-(3，5-二氣-β比咬-4 -基胺基）-5-(四氮咬味-3-基-氧基）-N -((2-三氟甲基·苯基）-甲基）_3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲醢胺 (790a) 2 -胺基-3-靖基- 6-(四氮咬喊-3-基-氧基）-咬 類似於實例777b，自2-胺基-6-氯-3-硝基-吡啶及3-羥基-四氫呋喃與第三丁醇鉀於THF中製備。 產率：56%
Rf值：0.23(矽膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙酯=7:3) (790b) 2-胺基-3-(3-(3,5-二氣-吼啶-4-基）-硫脲基）-6-(四氫 咬喃-3 -基-氧基）-*比咬 類似於實例377c，由以下順序製備：使用鈀/木炭於THF 及甲醇中氫化（790a)中獲得之產物，繼而與3,5-二氣-4-異 硫氰基-吡啶於THF中反應。 產量：定量 142844.doc -83- 201018684
Rf值：0.65(矽膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙醋=2:8) (790c) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）_5_(四氩呋喃_3基氧 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶 類似於實例377d，自（790b)中獲得之產物與DIC於乙腈 中製備。 產率：88% 質譜：（M+H)+=366/368/370(氣同位素）
Rf值.0.50(碎膠，溶離劑·石油謎/乙酸乙醋=2:8) (790d) 6-溴-2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）_5•(四氩呋喃_3_ 基-氧基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶 類似於實例377b ’自（790c)中獲得之產物與三溴D比錠於 二氣甲烷及甲醇中製備。 產率：72% 質譜：（M+H)+=444/446/448/450(溴及氣同位素）
Rf值：0.43(矽膠；溶離劑：二氣曱烷/乙醇=9:1) (79〇6)2-(3,5-二氣-吼咬-4-基胺基）-5-(四氩吱味-3-基-氧 基）·3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯 類似於實例377e，藉由使用1，Γ-雙（二苯基膦基）-二茂 鐵、乙酸鈀（II)及TEA於ΝΜΡ及甲醇中羰基化（790d)中獲得 之產物來製備。 產率：94%
Rf值：0.35(矽膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙酯=2:8) (790f) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）-5-(四氩呋喃_3_基-氧 基）-3H-味峻并[4,5-b]®rti咬-6-甲睃 142844.doc -84- 201018684 類似於實例174e，自（790e)中獲得之產物使用2 N NaOH(水溶液）於乙醇中製備。 產率：16%
Rt值：1.06(F9) (790g) 2·(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）-5-(四氫呋喃-3-基-氧 基）-N-((2-三氟甲基-苯基）-甲基）-3H-咪唑幷[4,5-b]啦啶-6-甲醯胺 類似於實例174f，自（790f)中獲得之產物及2-三氟甲基-胃 苄基胺與HATU及NMM於NMP中製備。 產率：14% 質譜：（M+H)+=567/569/571(氣同位素）
Rt值：1 ·33 min(F9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 RfA 或 Rt 名稱 791 B^NVrV^ ό ι〇 Σ: 1.2% (Μ+Η)+=563/565/567/ 569(溴及氣同位素） 1.38 min (F9) 2-(3,5-二氣比啶-4-基胺基)-5-(四氫呋喃-3-基-氧基)-Ν·(4-溴-苯基)-3H-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-曱醯胺 792 X 0 Σ: 0.75% (M+H)+=641/643/645 (氣同位素） 1.39 min (F9) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基)_5_(四氫呋喃-3-基-氧基)-]义 (2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基)-311-咪唑幷[4,5-1)]吡啶-6-曱醯胺 142844.doc -85- 201018684 實例800
2-(3,5-二氣-咕啶-4-基胺基）_5_(2-甲氧基·乙氧基）_N_((2三 氟甲基-苯基）-甲基）-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶·6·甲醢胺 (800a) 6-氣-2-(2·甲氧基_乙氧基）_菸鹼酸 類似於實例771a，自2,6-二氣-菸鹼酸及2-曱氧基·乙醇與 氫化鈉（55%)於二氣甲烷中製備。 產率：38%
Rf值.0.2(RP8，溶離劑：5%NaCl(水溶液）/乙腈=3:2) (800b) 6-氣-2-(2-甲氧基-乙氧基菸鹼酸甲醆 類似於實例771b，自（790a)中獲得之產物與三曱基矽境 基-重氮曱烷（2 Μ，於乙醚中）於曱醇及二氣甲烷中製備。 產率：97% 質譜：（Μ+Η)+=246/248(氣同位素）
Rt值：1.82 min(E9) (800c) 6-氣-2-(2-甲氧基_乙氧基）·5-硝基-菸鹸酸甲酯 類似於實例77lc ’自（800b)中獲得之產物與硝酸（loo%) 於硫酸中製備。 產量：定量
Rf值：0.65(矽膠；溶離劑··石油醚/乙酸乙酯=6:4)
Rt值：1.89 min(E9) 142844.doc -86· 201018684 (800d) 6-胺基- 2-(2 -甲氧基-ζ*氧基）-5-頌基-於驗酸曱酿 類似於實例154a，自（800c)中獲得之產物與濃氨水於 THF中製備。 產率：82%
Rf值：0.30(矽膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙酯=1:1) (800e) 5,6-二胺基-2-(2-曱氧基-乙氧基）-菸鹼酸甲酯 類似於實例154d，藉由使用鈀/木炭於THF及甲醇中氫化 (800d)中獲得之產物來製備。 •產率：87% 質譜：（M+H)+=242 Rt值：0.79 min(E9) (800f) 6-胺基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-5-(3-(3,5_二氣吼啶-4-基）-硫脲基）-菸鹼酸甲酯 類似於實例379e，自（800e)中獲得之產物及3,5-二氣-4-異硫氰基-吡啶與TEA於乙腈中製備。 赢 產率：23% 質譜：（M+H)+=446/448/450(氯同位素）
Rt值：1.54 min(F9) (800@)2-(3,5-二氣-吼咬-4-基胺基）-5-(2-甲氣基-乙氣基）-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲酸甲酯 類似於實例377d，自（800f)中獲得之產物與DIC於乙腈 中製備。 產量：定量 質譜：（M+H)+=412/414/416(氯同位素） 142844.doc -87- 201018684
Rt值：1.12 min(F9) (800h) 2-(3,5-二氣-吼啶-4-基胺基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲酸 類似於實例174e，自（800g)中獲得之產物與2 N NaOH(水溶液）於乙醇中製備。 產率：80°/〇 質譜：（M+H)+=398/400/402(氯同位素）
Rt值：1_06 min(F9) (800i) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）-5-(2-甲氧基-乙氧 基）-N-((2-三氟甲基-苯基）-甲基）-3H-咪唑幷[4,5-b]咐啶-6-甲醢胺 類似於實例174f，自（800h)中獲得之產物及2-三氟甲基-苄基胺與TBTU及NMM於NMP中製備。 產率：41% 質譜··（M+H)+=555/557/559(氣同位素）
Rt值：1.35 min(F9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 RrA 或 Rt 名稱 801 Η IVn Cl 。J" NI Σ: 2.4% (Μ+Η)+=551/553/555/ 557(溴及氣同位素） 1.41 min (F9) - 2-(3,5-二氣-»比啶-4-基胺基)-5_(2-甲氧基-乙氧基)-1^4_1 咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 、 笨基)-3H- ~~—-- 142844.doc -88 - 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RfA 或 Rt 名稱 802 〇Ί Η Σ: 2.6% (M+H)+=629/631/633 (氯同位素） 1.41 min (F9) 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 809 X C.T) F9C^n^TTVn c, ο Σ: 8.7% (M+H)+=670/672/674 (氣同位素） 1.96 min (E9) 2-(3，5-二亂·β比淀-4-基胺基)-5-(2-(乙酿基-甲基-胺基)-乙氧基)·!^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基)-311-咪唑幷[4,5-冲比啶-6-甲醯胺 811 f«c^nJVYVn C, i 〇Ί ο Σ: 46% (M+H)+=684/686/688 /氯同位素） 2.15 min (E9) 2-(3，5-二氯-。比。定-4-基胺基)-5-(2-(乙酸基-甲基-胺基)-乙氧基)·^· (2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基)-3-曱基-311-咪唑幷[4,5七]吡唆-6-曱醯胺 ❿ 實例803
2-(3,5_二氣_吼咬_4·基胺基）·5_(2,2-二氣·乙氧基）-Ν-(4·三 氟甲基-吡啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶·6·甲醯胺 (803a) 6-胺基-2-(2,2-二氟·乙氧基）-5-硝基-菸鹼酸甲酯 142844.doc •89- 201018684 類似於實例154a，自（771c)中獲得之產物（由類似於 77la_77lc之合成順序）與濃氨水於THF中製備。 產率：94%
Rt值：1_74 min(E9) (803b) 5,6-二胺基-2-(2,2-二氟-乙氧基）-菸鹼酸甲酯 類似於實例154d，藉由使用阮尼鎳於THF及曱醇中氫化 (803a)中獲得之產物來製備。 產率：97% (803c) 2-(3,5-二氣-tb 啶-4-基胺基）_5-(2,2-二氟-乙氧基）- 3H-咪唑幷【4,5-b]吡啶-6·甲酸甲酯 類似於實例154e，自（803b)中獲得之產物及3,5_二氣_4_ 異硫氛基比咬與DIC於乙猜及曱醇中製備。 產率：56% 質譜：（M+H)+=418M20/422(氯同位素）
Rt值：1.63 min(E9) (803d) 2-(3,5-二氣-吼啶-4-基胺基）·5_(2,2二氟乙氧 基）-Ν-(4-二氟甲基-吼啶-2-基）-3Η-咪唑幷[4,5-b丨吹啶-6-甲 醢胺 類似於實例377f，自（803c)中獲得之產物及2•胺基心三 氟-吡啶與三曱基鋁（1N，於庚烷中）於二噁烷中製備。 產率：47% 質譜：（M+H)+=548/550/552(氯同位素）
Rt值：2.07 min(E9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 142844.doc •90· 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 804 V F Σ: 15% (M+H)+=557/559/561/ 563(溴及氣同位素） 2.11 min (E9) 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(4-漠苯基)-3H-咪 0坐幷[4,5-b]0比咬-6-甲酿胺 實例805
2-(3，5-二氣- °tfc 咬.-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧基）_N-((2-三 氟甲基-苯基）-甲基咬幷[4,5-b】"tb咬-6-甲隨胺 (805a) 2-(3,5-二氮-"Λ 咬-4-基胺基）_5-(2,2-二氟 _ 乙氧 基）·3Η·咪唑幷[4,5-b】吡啶·6-甲酸 類似於實例17扣，自（803c)中獲得之產物（由類似於 803a-803c之合成順序）與2 M NaOH(水溶液）於乙醇中製 備。 產率：91%
Rt值：1.42 min(E9) (805b) 2-(3,5-二氯-吼啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟 _ 乙氧 基）-N-((2-三氟甲基-苯基）-甲基）_3H-咪唑幷丨4,5-b】《tfc咬_6_ 甲醢胺 142844.doc 91 - 201018684 類似於實例174f，自（805a)中獲得之產物及2-三氟甲基-苄基胺與TBTU及TEA於DMF中製備。 產率：62%
Rt值：2·01 min(E9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 R在或Rt 名稱 806 Ο人Ν人Η Η V F Σ: 42% (M+H)+=562/564/ 566(氣同位素） 1.89 min (E9) 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-Ν-((3-三氟甲基-吼 啶-2-基)-曱基)-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 807 X FsC^ aXVh c, 〇AN 人g H V F Σ: 42% (M+H)+=63 5/637/ 639(氯同位素） 2.15 min (E9) 2-(3,5-二氣-σ 比唆-4-基胺基)-5-(2,2_ 二氣-乙乳基)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5_ 九氟-戊基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-曱醯胺 實例808
2-(3,5·二氣-吼咬-4-基胺基）-5_(2 -甲氧基-乙氧基）_N-(4-二 氟甲基-吡啶-2·基）_3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 142844.doc -92- 201018684 類似於實例377f，自（800g)中獲得之產物（由類似於 800a-800g之合成順序）及2-胺基-4-三氟甲基-吡啶與三甲基 鋁（1 N，於庚炫•中）於二噁烷中製備。 產率：20% 質譜：（M+H)+=542/544/546(氣同位素）
Rt值：1.38 min(F9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rdt 或 Rt 名稱 810 ,Η ο Σ* 44% (M+H)+=606/608/610/ 612(溴及氣同位素） 2.01 min (E9) 2-(3,5-二氣·吡啶-4-基胺基)-5-(2-(乙醯基-甲基-胺基)-乙氧基)-N-(4-溴-苯基)-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 812 O^N^N h Σ: 35% (M+H)+=565/567/569/ 571(溴及氣同位素） 1.62 min (F9) 2-(3,5_二氣-吡啶-4-基胺基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-漠-苯基)-3-甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡咬-6-甲醢胺 實例813
2-(2,6-二氱-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-N-((3- 142844.doc •93- 201018684 二氟甲基-吡啶_2-基）_甲基）·3甲基_3II_咪唑幷 6-甲醢胺 (813&)6-氣_2_甲胺基_3_确基_咕啶 類似於實例154a ’自2,6-二氣-3-硝基-吡啶及曱胺 (4〇%’於水中)於乙醇中製備。 產率：69% 質譜：（M+H)+=i88/19〇(氣同位素）
Rt值：1.88 min(E9) (813b) 2-甲胺基_3_硝基_6 (2 2,2三氟乙氧基卜吐啶 類似於實例777b ’自（813a)中獲得之產物及2,2,2_三氟_ 乙醇與第三丁醇卸於THF中製備。 產量：定量 質譜：（M+H)+=252 Rt值：2.1 0 min(E9) (813c) 5-溴-2-甲联基·3-硝基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）吼啶 類似於實例377b，自（813b)中獲得之產物與三溴吡錠於 二氯甲烷及甲醇中製備。 產率：99% 質譜：（M+H)+=330 Rt值：2.26 min(E9) (813 d) 3-胺基-5_溪-2·甲胺基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_啦咬 類似於實例154d，藉由使用阮尼鎳於THF中氫化（813c) 中獲得之產物來製備。 產率：82% 142844.doc •94- 201018684
Rf值：0·40(矽膠；溶離劑：石油醚/乙酸乙酯=3:2+l% NH3(濃)） (813e) 6-溴-2-(2,6-二氣 _4_ 氟-苯基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-3-甲基-3H-咪唾幷[4,5-b】*比咬 類似於實例154e，自（813d)中獲得之產物及2,6-二氯-4- 氟-1-異硫氰基-苯與DIC及TEA於乙腈中製備。 產率：50%
質譜：（M+H)+=487/489/491M93(漠及氣同位素）
Rf值：0.72(矽膠；溶離劑：環己烷/乙酸乙酯=3:2 + 1〇/〇 NH3(濃)） (813f) 2-(2,6-二氱-4-氟-苯基胺基）_5_(2,2,2_三氟_乙氧基）_ 3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯 類似於實例377e ’藉由使用M，_雙二苯基膦基-二茂 鐵、乙酸鈀（II)及TEA於甲醇及DMF中羰基化（813e)中獲得 之產物來製備。 產率：70%
Rt值：2.98 min(C2) (813g) 2·(2,6-二氣_4-氟-苯基胺基）_5_(2,2,2_三氣乙氧基） 3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b】吡啶-6-甲酸 類似於實例me，自（813f)中獲得之產物與4 N Na〇H(水 溶液）於甲醇中製備。 產量：定量 質譜：（M+H)+=453/455/457(氯同位素） 心值：0.42㈣膠；溶離劑：二氣甲烷/甲醇=9:1) 142844.doc -95- 201018684 (813h) 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基）-5-(2，2,2-二氣乙氧 基）-N-((3-三氟甲基-吼啶-2-基）_曱基）-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b】吡啶-6-甲醭胺 類似於實例174f，自（813g)中獲得之產物及（3-三氟甲基-吡啶-2-基-曱基）-胺與TBTU及TEA於DMF中製備。 產率：52% 質譜：（M+H)+=611/613/615(氯同位素）
Rt值：1.55 min(F8) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 RHIL 或 Rt 名稱 814 H XXnVh cl Σ: 8.0% (M+H)+=602/604/606 (氣同位素） 1.62 min (F8) Ο Ή Ν π ^ .、 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基)-5-(2,2,2-二氣-乙氧基)-Ν·(反-4-二氣甲基-環己基)-3-曱基-3Η·咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-曱醯胺 823 F""aVrV^F Cl V F Σ: 18% (M+H)+=570/572/574 (氣同位素） 4.40 min (B5) 2-(2,6·二氣-4-氣·苯基胺基)-5-(2,2-二氣-乙乳基)-Ν·(反-4_ 己基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6·甲醯胺 •Ξ·氟甲基-環 142844.doc -96- 201018684
編號 結構式 產率 質量峰 Rfii：或 Rt 名稱 824 Υ W Η V F Σ: 19% (M+H)+=578/580/582 (氣同位素） 4.41 min (B5) 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基)-5-(2,2-二氣·乙氧基)-N-(2-三氟曱基-节 基)-3Η·咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-曱醯胺 825 o-^n-^n h V F Σ: 12.6% (M+H)+=652/654/656 (氣同位素） 4.70 min (B5) 2-(2,6-二氣-4·氣-苯基胺基)-5-(2,2-二氣-乙氧基 Α氟戊基 )-3H_ 咪唑幷 [4,5-b] 吼啶-6-曱醯胺 826 βτ^ν^ο. Τ Ν Η V F Σ: 20% (M+H)+=579/581/583 /氯同位素） 4.14 min (B5) 2-(2,6-二亂-4-狀-苯基胺基)-5-(2,2-二鼠-乙氧基)-N-((3-二氣甲基-°比 啶-2-基)-甲基)-3H-咪唑幷[4,5_b]吼啶-6·甲醯胺 828 f3c」 Σ: 7.6% (M+H)+=596/598/600 (氯同位素） 4.63 min (B5) 2-(2,6-二氯-4-敗-苯基胺基)-5-(2,2,2-三|l-乙氧基)-N-(2-三氟甲基-节 基)-3H-咪唑幷[4,5七]吡唆-6-曱醯胺 142844.doc -97- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RHi 或 Rt 名稱 829 o-^n^n h Σ·· 6.8% (Μ+Η)+=670/672/674 (氣同位素） 4.91 min (B5) 2-(2,6-二氣-4-氟-苯基胺基 >5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基)-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 830 Σ: 8.9% (Μ+Η)+=597/599/601 (氣同位素） 4.36 min (B5) 2-(2,6-二氣-4-氟-苯基胺基)-5_(2,2,2-二氣乙氧基)-N-((3-二 啶-2-基)-甲基)-3H-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺 Ξ·氟曱基-°比 833 α Σ: 8.0% (Μ+Η)+=549/551/553 (氯同位素） 2.23 min (E9) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基)-5-(2-氟-乙氧基)·Ν-(反-4-三氟曱基-環己 基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 834 〇入广问Η Ο \ Σ: 6.3% (Μ+Η)+=631/633/635 (氣同位素） 2.35 min (E9) 2-(3,5-二氣-吼啶-4-基胺基)-5-(2-氣-乙氧基)-Ν-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟 戊基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺 835 Σ: 9.3% (Μ+Η)+=558/560/562 (氣同位素） 2.09 min (E9) 2·(3,5-二氣·σ比淀-4-基胺基)-5-(2-氣-乙氧基)-Ν-((3·二氣曱基-0比淀-2· 基)-甲基:)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吼啶·6-甲醯胺 142844.doc -98- 201018684
編號 結構式 產率 質量峰 RHi 或 Rt 名稱 838 FAaVr^ α V 、 F Σ: 21% (M+H)+=567/569/571 (氣同位素） 2.28 min (E9) 2-(3,5-二氯-η比啶-4-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反-4-三氟曱基-環 己基)-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 839 V 、 F Σ: 23% (M+H)+=575/577/579 (氣同位素） 2.28 min (E9) 2-(3,5-二氯吡啶-4-基胺基)-5-(2,2-二|L-乙氧基)-Ν-(2-三氟甲基-节 基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 840 入人广Η V 、 F Σ: 19% (M+H)+=649/651/653 (氣同位素） 2.40 min (E9) 2-(3,5-二氯-°比啶-4-基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基)-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 841 ίΚχχ:求 V 、 F Σ· 24% (M+H)+=576/578/580 /氯同位素） 2.17 min (E9) 2-(3,5-二乳基胺基)-5·(2,2-二氣-乙氧基)-Ν·((3-二氣甲基-σ比 啶-2-基)-曱基)-3•甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6_甲醯胺 846 FA.〇VrC^ α 6 Σ: 7.7% (M+H)+=573/575/577 (氯同位素） 1.62 min (F9) 2·(3,5-二亂-ϋ比咬-4-基胺基)-5-(四風σ夫喃-3-基-氧基)-Ν·(反-4-二氣甲 基-環己基)-3-曱基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 142844.doc -99- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RH& 或 Rt 名稱 847 Σ: 5.9% (M+H)+=582/584/586 (氣同位素） 1.59 min (F9) 2-(3,5-二氯-°比°定-4·基胺基)-5·(四氮°夫喃-3-基-氧基)-Ν·((3·二氣曱基_ 吡啶-2-基)·甲基)-3-曱基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 848 h〇\x^ c, 6 Σ·· 1.3% (M+H)+=577/579/581/ 583(溴及氯同位素） 1.73 min (F9) 2-(3,5-二氣-°比咬-4-基胺基)-5_(四風咬喃-3-基-氧基)-1^-(4_>臭-苯基)-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 849 FiC^^XXVp〇> οΆν H 6 Σ: 4.5% (M+H)+=655/657/659 (氣同位素） 1.69 min (F9) 2-(3,5-二氣-π比σ定-4-基胺基)-5-(四氮σ夫喃-3-基-氧基)"^ (2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基)·3-甲基-3Η-咪嗤幷[4,5-b]吼唆-6-曱醯胺 850 Ο人N入N Η ^ 、 Σ: 11.6% (M+H)+=667/669/671 (氣同位素） 2.50 min (F9) 2-(3,5-二氣-σ比淀-4-基胺基)-5-(2,2,2-二敦-乙乳基)-1^_ (2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氣-戊基)-3-曱基-3沁咪唑幷[4,5七]«比啶-6-甲醯胺 851 Σ· 22% (M+H)+=594/596/598 (氣同位素） 2.27 min (E9) 2-(3,5-二氣-吼啶-4-基胺基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-Ν-((3-三氟甲基-。比 啶-2-基)-甲基)-3-曱基-3Η-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-曱醯胺 142844.doc -100- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 名稱 871 V 、 F Σ: 4.3% (Μ+Η)+=592/594/596 (氣同位素） 1.55 min (F8) 2-(2,6-二氯-4-氟苯基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(2-三氟曱基-节 基)-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 872 Fec^^cvrf. 〇AN入N Η V 、 F Σ· 0.33% (Μ+Η)+=666/668/670 (氯同位素） 1.60 min (F9) 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-：^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 873 Σ: 9.0% (Μ+Η)+=684/686/688 (氯同位素） 1.69 min (FB) 2-(2,6-二乳-4-氣苯基胺基)-5·(2,2,2-二氣-乙氧基)-^1_ (2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基)-3-甲基_3沁咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺 實例815
2-(2,6-二氣_4_氣-苯基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙氣基）*^-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-3-甲基_3H_咪唑幷[4,5-b】吡啶-6·甲 142844.doc -101 - 201018684 醮胺 類似於實例377f，自（813f)中獲得之產物（由類似於8 Ha-813f之合成 順序）及2-胺基-4-三氟甲 基-吡啶與三 甲基鋁 （2 N，於甲苯中）於二噁烷中製備。 產率：37% 質譜：（M+H)+=597/599/601(氯同位素）
Rt值：1.61 min(F9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 RHi 或 Rt 名稱 816 BrXXNW^F C， ^ 、 64% (M+H)+=606/608/610/ 612(溴及氣同位素） 1.63 min (F9) 2-(2,6-二氣-4-氟-苯基胺基)-5-(2,2,2_三氣-乙氧基)-N-(4_>臭-苯基)-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-bp比啶各曱醯胺 817 〇AN入N Η V 、 F 29% (M+H)+=579/581/583 (氣同位素） 1.55 min (F9) 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基)-5-(2,2-二氣-乙氧基)-Ν-(4-二 啶-2-基)-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺 1甲基-吡 818 H〇\X^ C， V F 49% (M+H)+=588/590/592/ 594(溴及氯同位素） 1.55 min (F9) 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基)-5-(2,2-二氣-乙氧基)-Ν·(4->臭-苯基)-3-甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 142844.doc •102- 201018684
編號 結構式 產率 質量峰 ΙΜέ 或 Rt 名稱 819 Cl 66% (Μ+Η)+=583/585/587 (氣同位素） 2.30 min (E9) 2-(2,6·二氣-4_氟-苯基胺基)-5-(2,2,2-三氣-乙氧基)·Ν-(4-三氣甲基-°比 啶-2-基)·3Η-咪唑幷[4,5七]吡啶-6·甲醯胺 820 ^ α f3c; 80% (Μ+Η)+=592/594/596/ 598(溴及氯同位素） 2.34 min (E9) 2-(2,6-二氯-4-氣-苯基胺基)_5-(2,2,2-二氟-乙氧基)-N-(4->臭-苯基)-3H-咪嗤幷[4,5七]π比咬-6-甲醯胺 821 H〇\X^ Cl V F 58% (M+H)+=565/567/569 (氣同位素） 4.61 min (B5) 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基)-5-(2,2-二敷乙乳基)-Ν·(4-二氣曱基比 啶-2-基)-3Η_咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 822 H〇^NXV« Cl V F 72% (M+H)+=574/576/578/ 580(溴及氯同位素） 4.69 min (B5) 2-(2,6-二亂-4-氣-苯基胺基)-5-(2,2-二氣-乙氧基)-从(4->臭·苯基)-3Η· 咪唾幷[4,5-b]°比咬-6-甲酿胺 831 ΗΛΧ” α 8% (M+H)+=544/546/548 (氯同位素） 2.31 min (E9) 2-(3,5-二亂-吼淀-4-基胺基)-5-(2-乱-乙氧基)-1^-(4-二鼠甲基-11比淀-2-基)-3-甲基·3Η-咪唑幷[4,5七]。比啶-6·甲醯胺 142844.doc •103- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 ΙΜέ 或 Rt 名稱 832 BrXXNVr^ υ 、 8% (M+H)+=553/555/557/ 559(溴及氯同位素） 2.36 min (E9) 2·(3,5-二氯-°比°定-4-基胺基)-5-(2-氣-乙乳基)-Ν-(4->臭-苯基)-3-甲基· 3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 836 [fS V 、 F 38% (M+H)+=562/564/566 (氯同位素） 2.35 min (E9) 2-(3,5-二氯比咬-4-基胺基)-5-(2,2-二氣-乙氧基)-N-(4-二氣甲基-σ比 啶-2-基)-3-甲基-3Η_咪唑幷[4,5七]吡啶-6-甲醯胺 837 Η〇^Λ^ Cl V 、 F 17% (M+H)+=571/573/575/ 577(溴及氯同位素） 2.39 min (E9) 2-(3,5-二氯-σ比淀-4-基胺基)-5-(2,2-二氣_乙氧基)-N-(4->臭-苯基)-3-甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺 852 〇AN入Ν Η 53% (M+H)+=580/582/584 (氯同位素） 2.47 min (E9) 2-(3,5-二氯·ϋ比咬·4-基胺基)-5-(2,2,2-二氣-乙氧基)-N-(4-二氣甲基-。比 咬-2-基)-3_甲基_3Η-口米。坐幷[4,5-b]«比咬-6-甲醯胺 實例842
142844.doc -104- 201018684 2_(3,5_二氣-"Λ咬-4-基胺基）-5-乙氧基-N-(反-4-三氟甲基· 環己基）-3H-_峻幷[4,5-b〗*比咬-6-甲殖胺 (842a) 2-胺基-5-溪-6-乙氧基·3-確基_他咬 類似於實例377b，自2-胺基-6-乙氧基-3-硝基·吡啶與三 溴吡錠於二氯甲烷及曱酵中製備。 產率：96% 質譜：（M+H)+=262/264(溴同位素）
Rt值：1·61 min(F7) (842b) 5-漠-2,3-二胺基-6-乙氧基-吼咬 類似於實例lMd ’藉由使用阮尼鎳於THF中氫化（842a) 中獲得之產物來製備。 產率：95% (842c) 2·胺基-3-第三丁氧羰基·胺基-5-溴-6-乙氧基-吡啶 將 Boc20(2.45 g，11.2 mmol)添加至（842b)中獲得且於 50 mL THF中之產物（2.27 g，9·8 mmol)中且於45°C下授拌混 合物16小時。濃縮後，用乙醚濕磨殘餘物，過濾且將濾液 蒸發至乾燥。 產量：定量（受輕微污染） 質譜：（M+H)+=332/334(溴同位素） (842d) 6-胺基-5-第三丁氧羰基-胺基-2-乙氧基-菸鹼酸甲酯 類似於實例377e，藉由使用1，1，-雙二苯基膦基-二茂 鐵、乙酸鈀（II)及TEA於甲醇及DMF中羰基化（842c)中獲得 之產物來製備。 產率：96%(受輕微污染） 142844.doc -105- 201018684 (842e) 5,6-二胺基-2·乙氧基-菸鹼酸甲酯 將鹽酸（4 Μ，於二°惡烧中）（22.9 mL，91.5 mmol)添加至 (842d)中獲得且於50 mL二噁烷中之產物中且於周圍溫度 下攪拌混合物2小時。濾出固體，以二噁烷洗滌且乾燥。 產量：2.00 g(88%)(受輕微污染） 質譜：（M+H)+=212 Rt值：0.15 min(F8) (842f) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）-5-乙氧基-3H-咪唑幷 [4,5_b】吡啶-6-甲酸甲酯 類似於實例154e，自（842e)中獲得之產物及3,5-二氣_4_ 異硫氰基-吡啶與DIC及TEA於乙腈中製備。 產率：47% 質譜：（M+H)+=382/384/386(氣同位素）
Rt值：1.22 min(F8) (842g) 2-(3,5-二氣比啶-4-基胺基）-5-乙氧基-3H-咪唑幷 [4,5-b】吡啶-6-甲酸 類似於實例174e，自（842f)中獲得之產物與2 N NaOH(水 溶液）於乙醇中製備。 產率：97% 質譜：（M+H)+=368/370/372(氣同位素）
Rf值：0.47(矽膠；溶離劑：二氣曱烷/甲醇=9:1) (842h) 2-(3,5-二氣- 咬-4-基胺基）-5-乙氧基-N-(反-4-二氣 甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醢胺 類似於實例174f，自（842g)中獲得之產物及反-4-三氟曱 142844.doc -106- 201018684 基-環己胺與TBTU及TEA於DMF中製備。 產率：52°/。 質譜：（M+H)+=517/519/521(氯同位素） Rt值：1.39 min(F9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 名稱 843 Σ: 20% (M+H)+=526/528/530 (氣同位素） 1.32 min (F9) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基)-5-乙氧基_N-((3-三氟曱基-吡啶-2-基)-甲 基)-3Η·口米υ坐幷[4,5-b]ntb咬-6-曱釀胺 844 Σ: 13.3% (M+H)+=599/601/603 /氯同位素） 1.46 min (F9) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基)-5-乙氧基 _Ν·(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊 基)-3Η-咪嗤幷[4,5-b]°比咬-6-甲酿胺 853 f3c」 Σ: 5.1% (M+H)+=579/581/583 (氣同位素） 2.10 min (E9) 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-N-(2-三氟曱基-苄 基)-311-味唾幷[4,5七]!1比咬-6-甲酿胺 854 ^^xxypa Λ、 Σ: 2.5% (M+H)+=653/655/657 (氣同位素） 2.22 min (E9) 2-(3,5_二氣«比唆-4-基胺基)-5-(2,2,2-三氣-乙氧基)·^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基)-31^咪唑幷[4,5七]°比咬-6-曱醯胺 142844.doc -107- 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RfA 或 Rt 名稱 855 ^ H Σ : 4.2% (Μ+Η)+=580/582/584 (氣同位素） 2.16 min (E7) 2-(3,5-二氯-°比咬-4-基胺基)-5-(2,2,2-二氣-乙氧基)-N-((3-二亂甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3H-咪唑幷[4,5_b]吼啶·6·甲醯胺 實例845
2-(3,5-二氣-哺啶-4-基胺基）-5-乙氧基-N-(4-三氟甲基-咐· 啶-2·基）-3H-咪唑幷【4,5-b】吡啶-6-甲醢胺 類似於實例377f，自（842f)中獲得之產物（由類似於842a-842f之合成順序）及2-胺基-4-三氟曱基-吡啶與三曱基鋁（1 Μ，於庚烧中）於二噁烧中製備。 產率：45% 質譜：（Μ+Η)+=512/514/516(氣同位素） 1值：1·65 min(F9) 類似於上述實例，製備以下化合物： 142844.doc -108· 201018684 編號 結構式 產率 質量峰 RHt 或 Rt 名稱 856 Cl 45% (Μ+Η)+=521/523/525/ 527(溴及氯同位素） 1.45 min (F9) 2-(3,5-二氯比啶-4-基胺基)-5-乙氧基-N-(4-溴-苯基)-3H-咪唑幷[4,5-b]°比咬-6-甲酿胺 857 〇Ί 43% (M+H)+=566/568/570 ^氣同位素） 2.18 min (E9) 2-(3,5-二乳·ϋ 比嗔-4-基胺基)-5-(2,2,2-二氣_ 乙乳基)-Ν-(4·«： 啶-2-基)-3Η-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲醯胺 二氟甲基-0比 858 H〇\X^ c, 44% (M+H)+=575/577/579/ 581(溴及氣同位素） 2.22 min (E9) 2-(3,5-二凰τβ 比唆-4-基胺基)-5-(2,2,2-二氣-乙氧基)-N-(4_j^-苯基)-3Η· 咪唑幷[4,5七]吡啶-6-曱醯胺 φ 實例860
2-(2,6-二氣-苯基胺基）-5-甲氧基-Ν-((3-三氟甲基-啦啶-2-基）-曱基）-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b】》lt啶-6-甲醢胺 (860a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑幷 【4,5-b]吡啶-6-甲酸 142844.doc -109- 201018684 類似於實例17^，自（377e)中獲得之產物（由類似於 377a-377e之合成順序）與4 M NaOH(水溶液）於甲醇中製 備。 產率：76% 質譜：（M+H)+=367/369/371(氣同位素）
Rt值：1.19 min(F8) (860b) 2-(2,6-二氱-苯基胺基）-5-甲氧基-N-U3-三氟甲基_ 吡啶-2-基）-甲基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醢胺 類似於實例174f，自（860a)中獲得之產物及（3-三氟甲基_ 吡啶_2_基）-甲胺與TBTU及TEA於DMF中製備。 產率：86% 質譜：（M+H)+ = 525/527/529(氣同位素）
Rt值：2.73 min(C2)
Rf值：0.49(矽膠；溶離劑：二氯甲烷/甲醇=9:1) 類似於上述實例，製備以下化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 861 1 \ Σ: 49% (M+H)+=524/526/ 528(氣同位素） 3.01 min (C2) '曱基-3H_咪 2-(2,6-二氣·苯基胺基)-5-曱氧基-N-(2S氟甲基_节& 唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺 土 生物數據 °物且發現該 在上述生物測試中測試該等實例之標題化人k 142844.doc • 110· 201018684 等標題化合物以10 μΜ或10 μΜ以下之濃度對mPGES-l展 現50%之抑制作用。舉例而言，該等實例之以下代表性化 合物以10 μΜ展現以下抑制百分比（除非另外規定）： 實例 抑制％ 實例 抑制％ 實例 抑制％ 實例 抑制％ 154 91 463 97 771 100(1 μΜ) 791 89 174 99 466 100 772 100(1 μΜ) 792 96 377 100 468 98 773 100(1 μΜ) 793 94 379 100 469 100 774 100(1 μΜ) 794 100 386 99 471 99 775 95(1 μΜ) 795 98 393 99 473 99 776 100(1 μΜ) 796 96 394 100 480 100 777 98(1 μΜ) 797 100 400 97 485 98 778 98(1 μΜ) 798 87 401 100 486 100 779 96(1 μΜ) 799 99 403 100 497 98 780 100(1 μΜ) 800 98 411 100 505 100 781 99(1 μΜ) 801 96 413 100 506 100 782 100 802 96 429 97 508 94 783 100 803 99 438 100 511 96 784 97 804 98 439 91 517 100 785 100 805 98 448 100 523 96 786 92 806 98 449 98 527 96 787 98 807 90 453 98 535 100 788 98 808 100 454 99 541 74 789 95 809 100 459 100 560 93 790 97 810 96 142844.doc -111 - 201018684 811 94(1 μΜ) 831 100 851 98 871 100 812 97 832 100 852 95 872 100 813 99 833 100 853 100 873 100 814 97 834 99 854 96 815 100 835 95 855 100 816 97 836 100 856 93 817 96 837 96 857 99 818 99 838 94 858 100 819 96 839 98 859 89 820 99 840 99 860 100 821 90 841 99 861 100 822 100 842 92 862 99 823 91 843 99 863 82 824 100 844 100 864 91 825 98 845 99 865 92 826 100 846 100 866 100 827 100 847 100 867 100 828 98 848 100 868 100 829 100 849 98 869 100 830 98 850 99 870 100 142844.doc •112·

Claims (1)

  1. 201018684 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中： φ Q2、Q3、Q3a&Q4 分別表示-C(R2)=、_C(R3)=、_c(R3a)== 及-C(R4)=;或 Q2、Q3、（^38及Q中之任意一或兩者可替代地且獨立地 表示-N=; R1 表示鹵基、-CN、-N(Ryl)Ry2、_N(Ry3)_c(〇)-Ry4 ' -N(Ry5)-S(0)2-Ry6 ' -C(0)〇Ry7 > -C(0)N(Ry8)Ry9 、-ORy10、_S(0)m-Ry"、_s(〇)2〇_Ry丨2、 -S(0)2N(Ryl3)Ry14、_C(0)Ryi5 ; ❹ Ci-7炫基、C2_7烯基、c2_7炔基、環烷基[該後 四個基團視情況經一或多個選自以下之取代 基取代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2、_N(Ry”_CXC〇_Ry4 ' -N(Ry5)-S(0)2-Ry6 > -C(0)ORy7 > -C(0)N(Ry8)Ry9 ' -ORy,° ' -S(〇)m.Ryn , -S(0)20-Ryl2 ' _S(0)2N(Ry13)Ry“及 _c(0)Ry丨;或 雜環烷基或雜芳基（該後兩個基團視情況經一 或多個選自R9之取代基取代）； 142844.doc 201018684 R2、R3、R3a及 R4 獨立地表示氫、鹵基、-CN、-N(Ryl)Ry2、 -N(Ry3)-C(0)-Ry4、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)0Ry7 ' -C(0)N(Ry8)Ry9 ^ -OR^10 > -s(〇)m-Ry11 ' -S(0)20-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4、-C(0)Ryl5 ; Cw烷基、C2.7烯基、C2-7炔基、環烷基[該後 四個基團視情況經一或多個選自以下之取代 基取代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6 、-C(0)ORy7、_C(0)N(Ry8)Ry9、-〇Ry10、 % -S(0)m-Ryl1 > -S(0)20-Ryl2 > -S(0)2N(Ry,3)Ryl4 及-C(0)Ryl5]，其限制條件為若R3或rU係為 經取代C!烷基’則取代基不可為_>^(1^5)_8(〇)2_1^6 :或 R、R、R、1133及R4之任何相鄰對（亦即，Rl與R3a、r2 與R3、R3與R4及R4與R3a)可連同其必然連接之含有Q2至 Q4之環的基本碳原子一起鍵聯形成另一視情況含有一至 三個雜原子之5員至7員環，該環可含有一或兩個其他不· 飽和度且視情況經一或多個Gw烷基及/或=〇取代基取 代； R6 表示氫； 雜環烷基、芳基、雜芳基（該後三個基團視情 況經一或多個選自R9之取代基取代）；或 Ci-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、環烷基，該 後四個基團視情況經一或多個選自以下之取 142844.doc -2- 201018684 代基取代：氟基、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4 、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9 、-ORyl°、-S(0)m-Ryl1、-S(0)2N(Ryl3)Ry14、 -C(0)Ryl5、雜環烷基、環烷基、芳基及雜芳 基（後四個基團視情況經一或多個選自R9之取 代基取代）； 各R8 獨立地表示氫、鹵基、-N(Ryl)Ry2、-ORy10、 •S(0)2_Ryn ; Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、環烧基、-O-Ci.6 烷基、-0-C2.6烯基、-〇-C2_6炔基、-〇-環烷 基、-〇-雜環烷基[該後九個基團視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：氟 基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-R^6 . -C(0)〇Ry7 ^ -C(0)N(Ry8)Ry9 > -ORy10、-S(0)m-Ryl1、-S(0)20-Ryl2、_S(〇)2N(Ryl3)Ry14 _ 、_C(0)Ryl5、C!-3烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基（後四個基團視情況經一或 多個選自R9之取代基取代）]; 雜環烧基或雜芳基（該後兩個基團視情況經一 或多個選自R9之取代基取代）； A 表示芳基、雜芳基、雜環燒基、環烷基、C1-12 烷基、C2·,2烯基或C2·丨2炔基，所有該等基團 視情況經一或多個選自R9之取代基取代； R9 在本文所用之各種情形下表示： 142844.doc 201018684 鹵基、_CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9 、_ORy10、_S(0)m-Ryl1、_S(0)20，Ry12、 -S(0)2N(Ryl3)Ryl4及-C(0)Ryl5 ; C1-7烧基、C2-7稀基、C2-7块基、環烧基、雜 環烷基[該後五個基團視情況經一或多個選自 以下之取代基取代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2 、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、 -C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、-ORy10、-S(0)m-Ryl1 、-S(0)20-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4及-C(0)Ryl5] ;或 芳基或雜芳基[該後兩個基團視情況經一或多 個選自以下之取代基取代：鹵基、_CN、Cl_7 烧基、C2·7烯基、C2.7炔基、環烧基（後四個 基團視情況經一或多個選自氟基及-ORX2之取 代基取代）、-O-Cu烷基、-〇_c2_7烯基、_〇_c2.7 块基及-Ο-環烷基（後四個基團視情況經一或 多個氟原子取代）];或 任意兩個R9取代基： 當與Α基團之相鄰原子連接時；且 在R9取代基與非芳族A基團連接之情況下， 當與相同原子連接時， 可連同與相關R9取代基必然連接之A基團的 基本原子一起鍵聯形成另一視情況含有其他 142844.doc -4 - 201018684 一或兩個雜原子之3員至8員環，且該另一環 視情況含有一或兩個不飽和度且其視情況經 一或多個（^_3燒基及/或=〇取代基取代； m 表示0、1或2 ; 各 Ry4、Ry6、R/M 及 Ry” ： 獨立地表示Cl.7烷基、CM烯基、C27炔基、 環烷基，該後四個基團視情況經一或多個氟 原子取代； •各 Rx2、R”、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ryi。、 Ryl2、Ryl3及Ry“ ： 獨立地表示氫或Ci·7烷基、Cy烯基、c2_7炔 基、裱烷基、雜環烷基，後五個基團視情況 經一或多個選自氟基及_〇(：1_3烷基之取代基 取代；或 任意兩個基團當與同一氮原子連接時（亦即， 〇 ^^與尺”及尺…與^〜可連同其必然連接之氮原/子一起 鍵聯形成視情況含有一或兩個其他雜原子之3員至8員 ί哀，且該環視情況含有一或兩個不飽和度且視情況經一 或多個Cw烧基及/或=〇取代基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中： Q2 表示-c(r2)=;且 Q、Q及Q中之任意兩者分別表示-C(R3)=、-C(R3a)= 及-C(R4)=;且 142844.doc 201018684 Q、Q及Q4中之其餘一者表示-N=。 3. 如請求項1或2之化合物，其中： Q2、Q3及 Q3a 分別表示-C(R2)=、-C(R3)=及-C(R3a)=;且 Q4 表示-N=。 4. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中： Q2、Q3a& Q4 分別表示-C(R2)=、-C(R3a)=及-C(R4)=;且 Q 表示-N=; 或其中： Q2、Q3及 Q4 分別表示-c(r2)=、-c(r3)=及-c(r4)=;且 Q 表示-N=。 5_如3月求項1或2之化合物，其中： R1 ± — 表示Cl·3烷基（視情況經一或多個氟原子取代）、 C3-6環烧基或鹵基。 6.如請求項1或2之化合物，其中·· R 表示氫、Cl-4烷基、c3_6環烷基（後兩個基團視情 況經一或多個選自氟之原子取代）、鹵基或_〇_Cl 3 燒基（視情況經一或多個氟原子取代）。 7_如請求項1或2之化合物，其中： R3、R3a&R4獨立地表示氫、d-4烷基（視情況經一或 多個氟原子取代）或函基。 8·如請求項1或2之化合物，其中： "R 9 表示鹵基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、 _ORyl°、_S(0)m-Ry11、-S(0)20-Ryl2、-S(0)2N(Ryl3)Ry14 142844.doc 201018684 及/或-c(o)Ry15 ;或 Cu烧基’其視情況經一或多個選自以下之取代 基取代：氟基、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(〇)-Ry4 ' -N(Ry5)-S(0)2-Ry6 . -C(0)0Ry7 > -C(0)N(Ry8)Ry9 ' -ORyl° > -S(0)m-Ryl1 . -S(0)20-Ry,2 ' -S(0)2N(Ry，3)Ryl4 及/或-C(0)Ryl5 ;或 芳基、雜芳基（該後兩個基團視情況經一或多個 _ 選自以下之取代基取代：-〇_C丨·3烷基、-CN、鹵 基及視情況經一或多個氟原子取代之Ci.2烧 基）；或 任意兩個R9基團可如請求項1所定義鍵聯在一 起。 9. 如請求項丨或2之化合物，其中： r8 表示氫、鹵基、CN3烷基[視情況經一或多個選自 以下之取代基取代：氟基、-ORylG、_N(Ry丨）Ry2、 ❹ -N(Ry3)-C(0)-Ry4 及-C(0)N(Ry8)Ry9]、-O-Cw 烷 基、-〇-環烷基、-Ο-雜環烷基[後三個基團視情況 經一或多個選自以下之取代基取代：氟基、Cl_3 烷基、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6 、-C(0)0Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、-OR”0、-S(0)m-Ryl1、 -S(0)20-Ry12、-S(0)2N(Ryl3)Ryl4、-C(0)Ryl5、環 烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基（後四個基團視 情況經一或多個選自R9之取代基取代）]。 10. 如請求項1或2之化合物，其中： 142844.doc 201018684 R 表示氫或視情況經一或多個選自以下之取代基取 代之Ci.6烷基：-N(Ryl)Ry2、_N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(Ry5)-S(0)2-Ry6、-C(0)〇Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、 _ORyl〇、_S(0)2Ryl1及4員至6員雜環烧基（含有兩 個或一個選自氧及氮之雜原子）。 11. 如請求項1或2之化合物，其中： RX2、Ryl、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、R/8、Ry9、Ryl0、 R 、Ry 13及Ry 14獨立地表示氳或視情況經一或多個氟原 子或-OCw烷基取代之Cw烷基；或Ryl與RW、 及/或1^13與Ry“中之任一對一起鍵聯形成3員至7員環， 其視情況含有另一氮或氧雜原子、一或兩個其他雙鍵， 且該環視情況經一或多個C!_2烧基或=〇取代基取代。 12. 如請求項1或2之化合物，其中： Ry、Ry6、Ry11及Ryl5獨立地表示。1-4院基。 13. 如請求項1或2之化合物，其中： A 表示Ci-i2直鏈或分支鏈烷基、芳基、雜芳基、5 員或6員雜環院基或Cno環院基，所有該等基團 視情況經一或多個選自R9之取代基取代。 14. 如請求項1或2之化合物，其中： A 表示C4-i2直鏈或分支鏈烷基、芳基、雜芳基、5 員或6員雜環烷基或CM環烷基（所有該等基團視 情況經一或多個選自R9之取代基取代）；或 芳基亞曱基、雜芳基亞曱基[該後兩個基團視情 況經-或多個選自以下之基團取代：^ 7烷基(視 142844.doc 201018684 情況經一或多個選自氟基及-ORx2之取代基取 代）、鹵基、-CN及/或-O-Cu烷基（視情況經一或 多個氟原子取代）]。 15. —種式la、lb、Ic或Id化合物：
    la lb
    Ic
    Id 142844.doc -9- 201018684 其中： R1 R2 R3 ' R3aAR4 R6 R8 表示C!·3炫基（視情況經一或多個氟原子 取代）、C3.6環烷基、氟基、氯基、溴 基； 表示氫、Cu烷基（視情況經一或多個氟 原子取代）、C3-6環烷基、氟基、氣基、 >臭基； 獨立地表示氫、氟基、氣基、溴基、C1.3 烧基（視情況經一或多個氟原子取代）； 表示氫、視情況經一或多個氟原子取代 iCw烷基； 獨立地表示氫、-CKCl 6烷基、-〇_環烷 基、-0-雜環烷基[後三個基團視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：氟基、 C】-3烷基、c3_6環烷基、-O-Cu烷 基、-Νγυ 烷基）2、-NHCO-Cu 烷 基、-Nfw烷基）CO-Cw烷基，在後面所 有該等基團中’烷基視情況經一或多個 氟原子取代]; 表示苯基、吡啶基、5員或6員雜環烷 基、CM環烷基、CS-8直鏈或分支鏈烷基 (所有該等基團視情況經一或多個選自R9 之取代基取代）；或 节基、吡啶基亞甲基[該後兩個基團視情 142844.doc -10- 201018684 況經一或多個選自以下之基團取代：C!-7 烧基（視情況經一或多個選自氟基及_〇Rx2 之取代基取代）、鹵基、-CN及/或-O-Cu 烧基（視情況經一或多個氟原子取代）]; r9 在本文所用之各種情形下表示：鹵 基、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)_c(0)-Ry4、 -c(o)N(Ry8)Ry9、-orw及/或視情況經一 或多個選自氟基、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(；0；)-Ry4 、-C(0)N(Ry8)Ry9及/或-OR—之取代基取 代之C!-6院基；或 任意兩個R9取代基： 當與A基團之相鄰原子連接時，且 在該等R9取代基與非芳族八基團連接之情 況下，當與相同原子連接時， 可連同與相關R9取代基必然連接之A基團 的基本原子一起鍵聯形成另一視情況含 有其他一或兩個雜原子之3員至8員環， 且該另一環視情況含有一或兩個不飽和 度且其視情況經一或多個Cw烷基及/或 =〇取代基取代； 且 取代基Rx2、Ryl、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、 Ry9、Ryl〇、Ry"、Ryi2、RyU、Ryi4&Ryi5具有如請求項 1、11或12所定義之含義。 142844.doc •11· 201018684 16. —種式Ie、If、Ig或Ih化合物：
    le If ig Ih 其中： R1 表示氣基、溴基、氟基、Cu烷基（末尾 烷基視情況經一或多個氟原子取代）； 142844.doc -12- 201018684 R2 表示氫、氣基、溴基、氟基、CN3燒基 (末尾燒基視情況經一或多個氟原子取 代）； R3、 及汉4獨立地表示氫、氣基、溴基、氟基、（:w 燒基（末尾烧基視情況經一或多個氟原子 取代）； R6 ❹ R8 表示氫、視情況經一或多個氟原子取代 之Cw烷基； ❹ A 獨立地表不氮、-0-C〗_4烧基[視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：氟基、 Cl-3 烧基、-O-Ci-3 烧基、-N(Ci.3 院基）2、 -NHCO-Cu烷基、-N(C丨-3烷基）CO-Cu烷 基]、-0-C3.6環烷基、-Ο-氧雜環丁烷-3-基、-Ο-四氫呋喃-3-基、-Ο-吡咯啶-3-基 [後四個基團視情況經一或多個選自氟基 或烷基之取代基取代]; 表示苯基、2-吡啶基、5員或6員雜環烷 基、（：3_7環烷基、C5_8直鏈或分支鏈烷基 (所有該等基團視情況經一或多個選自R9 之取代基取代）；或 苄基、《比啶-2-基-亞曱基[該後兩個基團 視情況經一或多個選自以下之基團取 代· C 1 _ 7烧基（視情況經一或多個選自氟 基及-ORx2之取代基取代）、鹵基、-CN及/ 142844.doc -13- 201018684 或-O-Ci.7烧基（視情況經一或多個氟原子 取代）]; 表示鹵基、-O-Cw烷基、Cw烷基、c3_f 環烷基’後三個基團視情況經一或多個 17.如請求項1、 154 氟原子取代。 、15及16中任一項之化合物 亦即 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-3H-咪唾幷[4,5-b]- 〇比 咬-6_甲酸（4-氣-3-氟-苯基）-醯胺； 174 : 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] °比咬-6·甲酸（反-4-三氟甲基-環己基）-醯胺； 377 : N-(4-溴苯基）-2-(2,6-二氯苯基胺基）·5-曱氧基-3- 甲基-3Η-味》坐幷[4,5-b]"比咬-6-甲醯胺； 379:1<[-((1]：，41*)-4-第三丁基環己基）-2-(2,6-二氯苯基 胺基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 386: 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-5 -曱氧基-3-甲基-N-(4--氟甲基-°比咬-2-基）-3H-咪嗤幷[4,5-b]°比咬-6-曱酿胺曱酸 ceAc · 鹽， 393 : N-(4-第三丁基環己基）-2-(2,6-二氯苯基胺基）_3_ 甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 394 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-((lr,4r)-4-異丙基環己 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 400 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-((lr,4r)-4-異丙基環己 基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 401 : N-(4-溴笨基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-3H-咪唑幷 142844.doc •14· 201018684 [4,5-b]吡啶-6-甲酿胺； 403 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-3-甲基-N-辛基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲酿胺； 411 : (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基）-3-甲基-N-(辛-2-基）-3Η·咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 413 : 3-苄基-2-(2,6-二氯苯基胺基）-N-(4,4-二曱基環 己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 429 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(4,4-二甲基環己 m w 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 43S : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(4-乙基環己基）-3-甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 439 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）·Ν-己基-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 448 : 2-(2,6-二氯苯基胺基）-N-庚基-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 0 449 : (R)-2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(庚-2-基）-3-甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 453 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-3-甲基-N-((lr,4r)-4-甲基 - 環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 454 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(3,3-二甲基環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 459 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-((lr，4r)-4-三氟甲基·環 己基）-3Η·咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 463 : N-(4-溴苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-3-曱基-3H- 142844.doc -15- 201018684 咪吐幷[4,5-b]»比咬-6-曱醯胺； 466 : 2-(2-氣-6-氟苯基胺基）_N-(4,4-二甲基環己 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 468 · 2-(2,6-.一乳本基胺基）-3 -甲基-N-(2-三氟甲基-节 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 469 · 2-(2,6-.一氣本基胺基）-N-(3，3_二甲某環己 基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 471 . (S)-2-(2,6- 一 氣苯基胺基）-3-甲基·ν_(辛-2· 基）-3Η-味0坐幷[4,5-b]»比咬-6-甲醯胺； 473 . 2-(2,6-一氣苯基胺基）_N-(庚_4_基）_3_甲基_3Η_β米 唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 480 : N-(4-溴笨基）-2-(2-氣-6-氟苯基胺基）甲基_3H_ 咪吐幷[4,5-b]"比唆甲酿胺； 485 : 2-(2,6·二氣苯基胺基）_N•(螺[2 5]辛烷_6基）3h_ 咪唑幷[4,5-b]吡咬_6_曱醯胺； 486 : 2-(2_氣-6-氟苯基胺基）_3_曱基_N_((lr4r)4曱基 環己基）-3H-咪唑幷[4,5_b]吡啶_6_曱醯胺； 497 : (S)-2-(2,6-二氣苯基胺基）_N_(庚 _2 基）3 甲 基-3H-咪唑幷[4,5-b]"比啶-6-曱醯胺； 505 : 2-(2,6-二氣苯基胺基）_Ν_(4,4·二曱基環己基）3_ 異丙基-3Η-咪唑幷[4,5_b]吡啶_6_曱醯胺； 506 · 2-(2,6-一氣苯基胺基）-3 -甲基-N-(螺[2.4]庚烧_5· 基）-3H-咪0坐幷[4,5-bp比咬-6-曱醯胺； 508 : (R)-2-(2,6·二氯苯基胺基）-N-(己烷 _2_ 基）·3·甲 142844.doc •16· 201018684 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 511 : 2-(2-氣-6-氟苯基胺基）-N-(4,4-二甲基環己基）_3_ 異丙基- 3H·^0坐幷[4,5-b]11比咬·6·甲酿胺； 517 : (R)-2-(2,6-二氣苯基胺基）·Ν_(已 _2_基）_3Η•味唑 幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 523: 3-(丁 -2-快基）-N-環己基|(2,6•二氣苯基胺 基）-3H-味嗤幷[4,5-b]n比咬-6-甲酿胺；
    527 : (S)-2-(2,6-二氣苯基胺基）·&(己_2基）3甲 基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 535: 2-(2,6-二氣苯基胺基）-Ν-((1Μγ)_4_(二氟甲基）環 己基）-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 541 : 2-(2-氣苯基胺基）-N-(4,4-二曱基環己基）3異丙 基-3H-咪0坐幷[4,5-1)]πΛ咬-6-曱酸胺鹽酸瞄. 560 : (2-(2,6·二氯笨基胺基）-Ν·((ιγ，4γΜ_(二氟曱基） 環己基）-3 -甲基-3Η-0米。坐幷[4,5-b]°tt咬-6-曱醢胺； 771 : N-(4-漠苯基）-2-(2-氟-6-三氟甲基苯基胺基）_5_ (2,2-二氟-乙氧基）-3 -甲基-3H-咪唾幷[4,5-b]«比咬-6-甲醯 胺； 772 : N-(4-溴-苯基）-2-(2-三氟甲基-苯基胺基）_5-(2,2- 二氟乙氧基）-3 -曱基-3 坐幷[4,5-b]11比咬-6-甲醯胺； 773 . N-(4-漠-苯基）-2-(2-氟-6-氣-苯基胺基）-5-(2,2-二 氟乙氧基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 774 : N-(4-溴-苯基）-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟乙氧基）-311-咪唑幷[4,5斗]吡啶-6-甲醯胺； 142844.doc •17- 201018684 775 : N-(4-溴-苯基）-2-(2-三氟曱基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟乙氧基）-3H-咪唑幷[4,5-b]»比唆-6-甲醯胺； 776 : N-(4-漠苯基）-2-(2-氟-6-氣-苯基胺基）-5-(2,2-二 氟乙氧基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡咬-6-甲醯胺； 777 : 2-(2-氣-6-三氟曱基·苯基胺基）_5_(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）·3·甲基_3H-咪唑幷[4,5-b] 0比咬-6-甲酿胺； 778 : 2-(2-氣-6-三氟曱基-苯基胺基）_5_(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）_3H-n米嗤幷[4,5-b] °比咬- 6-曱醯胺； 779 : 2-(2,3,5-三氣-吡啶_4·基-胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）_3_甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 0比咬-6-甲醯胺； 780 : 2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 0比咬-6-甲酿胺； 781 : 2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]n比啶-6-曱醯胺； 782 : 2-(2-三氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟·乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b] 0比咬-6-曱醢胺； 783 : 2-(2-氣-6-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吼 142844.doc -18- 201018684 啶-6-甲醯胺； 784 : 2-(2-三氟甲基-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 785 : 2-(2-氯-6-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯 胺； 786 : 2-(2-溴-4-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙 ® 氧基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5- b]°比咬-6-曱醯胺； 787 : 2-(3,6-二氯-2-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 788 . 2-(2 -乳-4-甲基-0比咬-3-基胺基）-5-(2,2 -二氣-乙 氧基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-曱基-3H-咪唑幷 ▲ [4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 789 : 2-(4-三氟曱基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] ' °比咬-6-曱臨胺； 790 · 2-(3,5-二氯-D比咬-4-基胺基）-5-(四氯α夫喃-3 -基_ 氧基）-Ν-((2-三氟甲基-苯基）-甲基）-3Η-咪唑幷[4,5-b]。比 啶-6-甲醯胺； 791 · 2-(3,5-二氯-°比咬-4-基胺基）-5-(四鼠0夫喃-3-基_ 氧基）-N-(4-溴-苯基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 142844.doc -19- 201018684 792 : 2-(3,5 -二氣-nfcL咬-4-基胺基）-5-(四風β夫喃-3-基-氧基）->^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-311-咪唑幷[4,5-13] 吡啶-6-甲醯胺； 793 : 2-(2-氣-4,6-二甲基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]他 啶-6-曱醯胺； 794 : 2-(2,4-二曱基吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 795 : 2-(2-溴-4-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙 氧基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吼 啶-6-甲醯胺； 796 : 2-(3,6-二氯-2-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 797 : 2-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙 氧基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-bp比 啶-6-甲醯胺； 798 : 2-(2-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 799 : 2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 142844.doc •20- 201018684 800 : 2-(3,5-二氯-吼啶-4-基胺基）-5-(2-甲氧基-乙氧 基）-N-((2-三氟甲基-苯基）-甲基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吼 啶-6-甲醯胺； 801 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-曱氧基-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 802 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-甲氧基-乙氧 基）-；^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-311-咪唑幷[4,5-1)]°比 啶-6-甲醯胺；
    803 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 804 . 2-(3,5-二氯-0比咬-4-基胺基）-5-(2,2-二氣-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 805 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-((2-三氟曱基-苯基）-曱基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吼 啶-6-曱醯胺； 806 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-((3-三氟曱基-η比啶-2-基）-甲基）-3H-咪唑幷[4,5-b] 。比咬-6-甲醯胺； 807 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-：^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-311-咪唑幷[4,5-13]吼 咬-6-甲醯胺； 808 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-甲氧基-乙氧 基）-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6- 142844.doc -21 - 201018684 曱醯胺； 809 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-(乙醯基-曱基-胺基）-乙氧基）-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-3H-咪唑 幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 810 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-(乙醯基-甲基- 4 胺基）_乙氧基臭-苯基）-3 -甲基- 3H-W米°坐幷[4,5-1>] °比咬-6-甲酿胺； 811 : 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）-5-(2-(乙醯基-甲基-胺基）-乙氧基）-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-3-曱 ® 基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 812 . 2-(3,5-二氣-0比0定-4-基胺基）-5-(2-甲乳基-乙氧 基）_N-(4-溴-苯基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯 胺； 813 : 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙乳 基）-N-((3-三氟曱基-η比啶-2-基）-甲基）-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 814 : 2-(2,6 -二氣-4 -氣-苯基胺基）-5-(2,2,2 -二乱-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] °比咬-6-甲醯胺； 815 : 2-(2,6 -二氣-4-氣-苯基胺基）-5-(2，2,2-二乳-乙乳 基）-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] η比咬-6-甲醯胺； 816 : 2-(2,6 -二氯-4 -氣-苯基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b] °比啶-6-甲酿 142844.doc -22- 201018684 胺； 817 : 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基>-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b] °比咬-6-甲醯胺； 818 : 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯 胺； 819 : 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧 ® 基）-N-(4-三氟曱基-吡啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6- 甲醯胺； 820 . 2-(2,6 -二氯-4 -乳-苯基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 821 : 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(4-三氟甲基比啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； ® 822 : 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 823 : 2-(2,6-二氣-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 -基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-.曱醯胺； 824 _ 2-(2,6-二氣-4-乱-苯基胺基）-5-(2,2-二氣-乙氧 基）-N-(2-三氟甲基-苄基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯 胺； 825 : 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 142844.doc -23- 201018684 基）-：^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基）-311-咪唑幷[4,5-15]吼 啶-6-曱醯胺； 826 : 2-(2,6-二氣-4-氣-苯基胺基）-5-(2,2-二乱-乙氧 基）-N-((3-三氟甲基比啶-2-基）-甲基）-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 827 . 2-(2,6 -二氣-4 -乱-苯基胺基）-5-(2,2,2 -二氣-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 828 : 2-(2,6-二氣-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧 © 基）-N-(2_三氟甲基-苄基）-3H-咪唑幷[4,5-b]n比啶-6-曱醯 胺； 829 : 2-(2,6-二氣-4-氟-苯基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）->^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基）-311-咪唑幷[4,5-13]吼 啶-6-曱醯胺； 830 . 2-(2,6 -二氯-4-氟^-苯基胺基）-5-(2，2,2-二氣-乙氧 基）-N-((3-三氟曱基比啶-2-基）-曱基）-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-曱醯胺； 831 · 2-(3,5 -二氯-°比〇定-4 -基胺基）-5-(2-氣-乙氧基）-N _ (4-三氟曱基-吡啶-2-基）-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡 啶-6-甲醯胺； 832 . 2-(3,5 -二氣-π比咬-4-基胺基）-5-(2-氣-乙氧基）-N_ (4-溴-苯基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 833 . 2-(3,5-二氣-°比咬-4-基胺基）-5-(2-乱-乙乳基）-Ν· (反-4-三氟甲基-環己基）-3-曱基-3Η-咪唑幷[4,5-b]吼 -24- 142844.doc 201018684 啶-6-曱醯胺； 834 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-氟-乙氧基）->^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基）-3-曱基-311-咪唑幷[4,5-1)]吼 啶-6-甲醯胺； 835 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2-氟-乙氧基）-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基）-曱基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡咬-6-甲醯胺； 836 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 ^ 基）-N-(4-三氟甲基比啶-2-基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 83 7 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯 胺； 838 . 2-(3,5-二氯-π比咬-4-基胺基）-5-(2,2 -二氣-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] _ 吡啶-6-甲醯胺； 83 9 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-(2-三氟曱基-苄基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] °比 • 啶-6-曱醯胺； 840 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-^[-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基）-3-甲基-311-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 841 : 2-(3,5-二氯·吡啶-4-基胺基）-5-(2,2-二氟-乙氧 基）-N-((3-三氟曱基-η比啶-2-基）-曱基）-3-曱基-3H-咪唑幷 142844.doc 25· 201018684 [4,5-b]°比咬-6-曱酿胺； 842 . 2-(3,5 -二氯0比咬-4-基胺基）-5-乙乳基-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 843 . 2-(3,5 -二氯-0比唆-4-基胺基）-5-乙氧基-N-((3 -二 氟曱基-吡啶-2-基）-曱基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯 胺； 844 · 2-(3，5-二氯-0比咬-4-基胺基）-5-乙氧基 (2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-3H-咪唑幷[4,5-b]。比啶-6-曱 醯胺； _ 845 : 2-(3,5 -二氯-π比咬-4-基胺基）-5 -乙氧基-N-(4-二氣 甲基-吡啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 846 : 2-(3,5-二氣-D比咬-4-基胺基）-5-(四風°夫°南-3-基_ 氧基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 847 . 2-(3,5·二乳-α比咬-4-基胺基）-5-(四鼠α夫喃-3-基_ 氧基）-Ν-((3-三氟甲基比啶-2-基）-曱基）-3-甲基-3Η-咪唑 G 幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 848 . 2-(3,5-二乳-°比咬-4 -基胺基）-5-(四鼠α夫喃-3 -基_ 氧基）-Ν-(4-溴-苯基）-3-甲基-3Η-咪唑幷[4,5-b]"比啶-6-曱 醯胺； 849 : 2-(3,5-二氣-α比咬-4-基胺基）-5-(四風°夫°南-3-基_ 氧基）-：^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-3-曱基-311-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 850 . 2-(3,5-二乳-π比咬-4-基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧 142844.doc -26- 201018684 基）-1^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-3-曱基-311-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 851 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-N-((3-三氟甲基-北啶-2-基）-曱基）-3-甲基-3H-咪唑幷 [4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 852 . 2-(3,5 -二乳-α比0定-4-基胺基）-5-(2，2,2-二氣-乙氧 基）-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 853 . 2-(3,5 -二乳-11 比σ定-4-基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧 基）-N-(2-三氟曱基-苄基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吼啶-6-甲醯 胺； 854 . 2-(3,5 -二亂-0 比0定-4-基胺基）-5-(2，2,2-二說-乙氧 基）-1^-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟-戊基）-311-咪唑幷[4,54]吡 啶-6-甲醯胺； 855.2-(3,5-二氣-°比〇定-4-基胺基）-5-(2,2,2-二敦-乙氧 基）-N-((3-三氟曱基-他啶-2-基）-曱基）-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 856 . 2-(3,5 -二鼠-π比唆-4-基胺基）-5-乙氧基-N-(4- >臭-苯基）-3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 857 · 2-(3,5 -二乳-π 比0定-4-基胺基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧 基）-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 858 . 2-(3,5-二氣-ntb 咬-4-基胺基）-5-(2，2,2-二氣-乙氧 基）-N-(4-溴-苯基）-3H-咪唑幷[4,5-b]。比啶-6-甲醢胺； 142844.doc -27- 201018684 8 59 : 2-(3,5-二氯-吡啶-4-基胺基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 860 : 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-5-曱氧基-N-((3-三氟甲 基-吡啶-2-基）-甲基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱 醯胺； 861 : 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-5-甲氧基-N-(2-三氟甲基-苄基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱醯胺； 862 : 2-(3,5-二氣-°比咬-4-基胺基）-5-(2,2 -二氣-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 863 : 2-(2,6 -二氯-4-氣-苯基胺基）-5-(2,2-二既-乙氧 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3-甲基-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 864 : 2-(2,6 -二氣-4-氣-苯基胺基）-5-(2 -二甲胺基-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 865 : 2-(2,6 -二氣-4 -氣-苯基胺基）-5-(2 -二甲胺基-乙乳 基）-N-(反-4-三氟曱基-環己基）-3-曱基-3H-咪唑幷[4,5-b] 吡啶-6-甲醯胺； 866 : 2-(3,5-二氣-吡啶-4-基胺基）-5-(2-曱氧基-乙氧 基）-N-(反-4-三氟甲基-環己基）-3H-咪唑幷[4,5-b]°比啶-6-甲醯胺； 867 : 2-(2,6 -二氯-4-氣-苯基胺基）-5-(2-甲乳基-乙乳 142844.doc -28- 201018684 基）-N-(反三氟甲基_環己基）_3H•咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 868 : 2_(3,5-二氣-吼啶-4-基胺基）-5-(>甲氧基-乙氧 基）-化（反-4_三氟曱基_環己基甲基_3少咪唑幷[4,5-b] °比啶_6'甲醯胺； _ 869 : 2-(2,6·二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(>甲氧基-乙氧 基）(反_4三氟甲基環己基卜3甲基_3士咪唑幷[4,5-b] 〇比唆心甲酶胺； 870 . 2-(2,6-二氯-4-氟-苯基胺基）-5-(2-氣-乙氧基）-N-(反·4'三氟甲基-環己基）-3•甲基-3H-咪冰幷[4,5-b]"比 啶甲醯胺； 871 . 2-(2,6_二氯_4_氟·苯基胺基）_5-(2,2_二氟-乙氧 基）_Ν·(2、三氟曱基-苄基）-3-甲基-3H-哧峻幷[4,5-b]°比 啶甲釀胺； 872 . 2-(2,6_二氣-4-氟-苯基胺基）_5-(2,2-二氟-乙氧 基）七'(2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊基）_3_甲裊-3^咪嗤幷 [4’5 b]D比啶_6_甲醯胺； 873 · .2-(2,6_二氣-4-氟-笨基胺基）_5-(2,2,2·二氟-乙氧 [4’5 b]°tt 咬 _6_甲醯胺。 月求項1、2、15及16中任一項之化合物或其醫藥學上 可接文之鹽’其係用作醫藥品。 19 ·如請灰庙*| 項1、2、I5及I6中任一項之化合物或其醫藥學上 可接又之鹽，其係用於治療哮喘、慢性阻塞性肺病 '肺 142844.doc •29· 201018684 纖維化、發炎松哩+ 人注腸病、大腸急躁症候群、疼痛、發炎性 疼痛 '發熱、偏 狀 堝碩痛、頭痛、下背痛、肌肉纖維疼痛、 肌肋膜病症、病毒感染、細菌感染、真菌感染、痛經、 手術或牙科程序、惡性疾病、高前列腺素E症候 巴特氏症候群（classic Bartter syndrome)、動脈 粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關節炎 '青少年關節炎、 類風濕性關節炎、風濕熱、強直性脊椎炎、霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease)、全身性紅斑狼瘡、灰管炎、胰腺 炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜 炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、 神經退化性病症、自體免疫疾病、過敏性病症、鼻炎、 潰瘍、冠狀動脈心臟病、類肉瘤病、具有發炎組份之任 何其他疾病、骨質疏鬆症、骨關節炎、佩吉特氏病 (Paget's disease)、牙周病或癌症。 142844.doc 30- 201018684 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142844.doc
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