MX2011002948A - 3h-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamidas en calidad de agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

3h-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamidas en calidad de agentes anti-inflamatorios.

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MX2011002948A
MX2011002948A MX2011002948A MX2011002948A MX2011002948A MX 2011002948 A MX2011002948 A MX 2011002948A MX 2011002948 A MX2011002948 A MX 2011002948A MX 2011002948 A MX2011002948 A MX 2011002948A MX 2011002948 A MX2011002948 A MX 2011002948A
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carboxamide
imidazo
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MX2011002948A
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Kirsten Arndt
Henri Doods
Norbert Hauel
Roland Pfau
Klaus Klinder
Raimund Kuelzer
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula I, (ver fórmula I) en la que R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4, L y A tienen los significados dados en la descripción, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea y/o requiere la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG, y particularmente en el tratamiento de inflamación y/o cáncer.

Description

3H-IMIDAZ0 G4.5-?? PIRIDINA-6-CARBOXA IDAS EN CALIDAD DE AGENTES ANTI-INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, siendo dichos compuestos útiles como inhibidores de enzimas pertenecientes a las proteínas asociadas a la membrana en el metabolismo de la familia de los eicosanoides y el glutatión (MAPEG). Miembros de la familia MAPEG incluyen la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (mPGES-1), proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), leucotrieno C4 sintasa y glutatión S-transferasas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3). Los compuestos son de potencial utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedades respiratorias. La invención también se refiere al uso de estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas de síntesis para su producción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay muchas enfermedades/trastornos que son de carácter inflamatorio. Uno de los problemas principales asociados con los tratamientos existentes de los estados inflamatorios es la falta de eficacia y/o la prevalencia de efectos secundarios (real o percibida).
Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis. La inflamación también es una causa común de dolor. El dolor inflamatorio puede aparecer por numerosas razones, tales como infección, cirugía u otro traumatismo. Además, se sabe que varias enfermedades, incluyendo malignidades y enfermedades cardiovasculares tienen componentes inflamatorios que se suman a la sintomatología de los pacientes.
El asma es una enfermedad de las vías respiratorias que contiene elementos de inflamación y broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma se basan en la gravedad de la afección. Los casos leves no se tratan o se tratan únicamente con ß-agonistas inhalados que afectan al elemento de broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más severa típicamente se tratan regularmente con corticosteroides inhalados que principalmente son de carácter antiinflamatorio.
Otra enfermedad común de las vías respiratorias con componentes inflamatorios y broncoconstrictores es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La enfermedad es potencialmente letal, y la morbilidad y mortalidad de la afección es considerable. En el momento actual, no se conoce ningún tratamiento farmacológico capaz de cambiar el curso de la enfermedad.
La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y otra que en la mayoría de las células y tejidos se induce por estímulos proinflamatorios tales como citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2).
Las COX metabolizan el ácido araquidónico hasta el intermedio inestable prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 se metaboliza además hasta otras prostaglandinas incluyendo PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una actividad fisiológica y patofisioíógica pronunciada, incluyendo efectos proinflamatorios. En particular, se sabe que la PGE2 es un mediador proinflamatorio fuerte y también se sabe que induce fiebre y dolor. Por consiguiente, se han desarrollado numerosos fármacos con ia intención de inhibir la formación de PGE2, incluyendo "AINE" (antiinflamatorios no esteroideos) y "coxibs" (inhibidores selectivos de la COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de la COX-1 y/o la COX-2, reduciéndo de esta manera la formación de PGE2.
Sin embargo, la inhibición de las COX tiene el inconveniente de que ocasiona la reducción de la formación dé todos los metabolitos situados más abajo de la PGH2, de los que se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe/sospecha que los fármacos que actúan por medio de la inhibición de COX producen efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por AINE puede producir efectos secundarios gastrointestinales y afectar a la función de las plaquetas y la función renal. Se cree que incluso la inhibición selectiva de la COX-2 por coxibs, aunque reduce dichos efectos secundarios gastrointestinales, causa problemas cardiovasculares.
De esta manera, sería realmente beneficioso en la clínica un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no produjera los efectos secundarios mencionados anteriormente. En particular, sería de esperar que un fármaco que inhibe (preferiblemente de manera selectiva) la transformación de PGH2 en el mediador proinflamatorio PGE2 redujera la respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico beneficiosos. Por consiguiente, sería de esperar que esta inhibición aliviara los efectos secundarios indeseables mencionados anteriormente.
La PGH2 puede transformarse en PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas microsomales (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).
Los leucptrienos (LT) se forman a partir del ácido araquidónico por medio de un conjunto de enzimas distintas de las de la ruta COX/PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un mediador proinflamatorio fuerte, mientras que los leucotrienos que contienen cisteinilo C , D4 y E4 (CysLT) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y, por lo tanto, se han implicado én la patobiología del asma. Las actividades biológicas de los CysLT están mediadas por dos receptores denominados CysLTi y CysLT2. Como alternativa a los esferoides, se han creado antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRa) para el tratamiento del asma. Estos fármacos pueden administrarse por vía oral, pero no controlan la inflamación satisfactoriamente. Los LTRa usados actualmente son muy selectivos para CysLTi. Puede proponerse la hipótesis de que podría conseguirse un mejor control del asma, y posiblemente también de la COPD, si pudiera reducirse la actividad de los dos receptores de CysLT. Esto puede conseguirse creando LTRa no selectivos, pero también inhibiendo la actividad de proteínas, por ejemplo enzimas, implicadas en la síntesis de los CysLT. Entre estas proteínas pueden mencionarse la 5-lipoxigenasa, la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) y la leucotrieno C4 sintasa. Un inhibidor de FLAP también reduciría la formación del LTB proinflamatorio.
La mPGES-1 , la FLAP y la leucotrieno C4 sintasa pertenecen a las proteínas asociadas a la membrana en la familia del metabolismo de los eicosanoides y el glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las glutatión S-transfer sas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3). Como revisión, véase P.-J. Jacobsson et al en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161 , S20 (2000). Es bien sabido que los compuestos preparados como antagonistas de una de las MAPEG también pueden presentar actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, véase J. H Hutchinson et al en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al en J. Immunol. 170, 4738 (2003). El primer documento también describe que estos compuestos también pueden presentar una reactividad cruzada notable con proteínas de la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo 5-lipoxigenasa.
De esta manera, es probable que los agentes que sean capaces de inhibir la acción de Ja mPGES-1 , y por lo tanto de reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE2, sean beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Además, también es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos también; sean beneficiosos en el tratamiento del asma y de la COPD.
También se sabe que, además de su efecto antiinflamatorio, los inhibidores de la mPGES-1 también tienen utilidad potencial en el tratamiento o prevención de una neoplasia, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/124589. La razón fundamental de esto puede ser el hecho de que se considere que la producción de PGE2 fomente la formación, crecimiento y/o metástasis de neoplasias. Como la mPGES-1 con frecuencia se expresa con la COX-2 en neoplasias benignas y cancerosas, la inhibición de la mPGES-1 (en lugar de la COX-2) puede ocasionar la reducción de PGE2 y por lo tanto los inhibidores de mPGES-1 pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasias benignas o malignas.
La lista o discusión de un documento aparentemente publicado en la técnica anterior en esta memoria descriptiva no necesariamente debe considerarse una admisión de que el documento forma parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
La síntesis de diversos bencimidazoles se ha descrito por Carpenter et al en el Journal of Combinatoria! Chemistry (2006), 8(6), 907-914. Sin embargo, no se ha atribuido ningún uso médico claro a dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que Q2, Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C (R2)=, -C (R3)= -C (R3a)= y -C ( 4)=, O uno o dos cualesquiera de Q2, Q3, Q a y Q4 puede representar, alternativa e independientemente, -N=, R1 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1° -S(O)m-Ry11 , -S(0)20-Ry 2, - S(0)2N(Ry13)Ry14 o -C(0)Ry15, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry1 1 , -S(0)20-Ry 2, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], o heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); R2, R3, R3a y R4 representan, independientemente, hidrógeno, halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry 1, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2- l cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(O)20-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) pueden unirse para formar, junto con los átomos de carbono esenciales del anillo que contiene Q2 a Q4 a los que están necesariamente unidos, un anillo adicional de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, donde dicho anillo puede contener una o dos insaturaciones más y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), cada R8 representa, independientemente, hidrógeno, haló, -N(Ry1)Ry2,-ORy ° -S(0)2-Ry11, alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los nueve últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R*9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry 4, -C(0)Ry 5, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)], heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)¡ A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-12, alquenilo C2-i2 o alquinilo C2-i2, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14 y -C(0)Ry 5, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, cicloalquilo, heterocicloalquilo [donde los cinco . últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2 , -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9 , -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14 y -C(0)Ry15]; o arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), -O-alquilo Ci-7, -O-alquenilo C2-7, -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquiló (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)] o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A; y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1.3 y/o =0, m representa O, 1 ó 2, cada Ry4, Ry6, Ry1 y Ry1s representa independientemente alquilo C1-7, alquenilo C2.7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; cada R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry12, Ry 3 y Ry14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -O-alquilo C -3; o dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9, y Ry13 y Ry14), pueden unirse, junto con el átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos, para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y donde el anillo contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci_3 y/o =0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dichos compuestos se denominan en lo sucesivo "los compuestos de la invención".
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de retirada de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas convencionales (por ejemplo, al vacío, por liofilización o por filtración). También pueden prepararse sales intercambiando un ion conjugado de un compuesto de la invención en forma de una sal por otro ion conjugado, por ejemplo usando una resina de intercambio de iones adecuada.
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir en forma de isómeros geométricos E (opuestos) y Z (juntos) alrededor dé cada doble enlace individual. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invénción también pueden mostrar tautomería. Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, un compuesto que contiene el resto "1 H-bencimidazof puede considerarse idéntico a un compuesto correspondiente que contiene un resto "3H-bencim¡dazor.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no provocarán racemización ni epimerización (es decir, un método de "combinación quiral"), por reacción del material de partida apropiado con un "auxiliar quiral" que puede retirarse posteriormente en una etapa adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales tales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado en condiciones conocidas por el especialista. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo C1-q y alquileno d-q (en los que q es el limite superior del intervalo) definidos en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un núméro suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada. Para evitar cualquier duda, dichos grupos están totalmente saturados.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquenilo C2-q y alquenileno C2-q (en los que q es el límite superior del intervalo) se refieren a una cadena de hidrocarburo (en el caso de alquenileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o más dobles enlaces. Dichos grupos que se han definido en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquinilo C2-q y alquinileno C2-q (en los que q es el límite superior del intervalo) se refieren a una cadena de hidrocarburo (en el caso de alquinileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o más triples enlaces. Dichos grupos que se han definido en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres o cuatro, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
En el caso en el que se menciona específicamente un grupo "cicloalquilo" (por ejemplo, cicloalquilo C3-q), dichos grupos pueden ser grupos alquilo no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que pueden unirse adicionalmente (formando de esta manera, por ejemplo, sistemas de anillos condensados). Dichos grupos cicloalquilo pueden estar saturados o insaturados, por ejemplo, conteniendo uno o más dobles enlaces (formando, por ejemplo, un cicloalquenilo Cs-q). Pueden unirse sustituyentes opcionales en cualquier punto del grupo cicloalquilo. Grupos cicloalquilo que se pueden mencionar incluyen, preferiblemente, cicloalquilo C3-12, por ejemplo un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, un grupo cicloalquilo C7- (por ejemplo Ce-n) bicíclico o un grupo cicloalquilo Ce-12 (por ejemplo Cg-n) tricíclico. Como se ha indicado anteriormente, los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente enlazados, formando de esta manera, por ejemplo, un grupo adamantilo (por ejemplo cuando un grupo cicloalquilo bicíclico está enlazado). El término grupo alquilo "acíclico", cuando se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que no es cíclico, pero puede ser de cadena lineal o, preferiblemente, de cadena ramificada. Para evitar cualquier duda, el término "bicíclico", cuando se emplea en el contexto de cicloalquilo, se refiere a grupos en los que el segundo anillo se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo (es decir, sistemas de dos anillos que comparten un enlace formado con dos átomos de carbono adyacentes). El término "puenteado", cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes se unen mediante una cadena alquileno.
El término "halo", cuando se usa en la presente memoria, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Grupos arilo que pueden mencionarse incluyen grupos arilo C6-14 (por ejemplo, C6-io)- Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tienen entre 6 y 14 átomos de carbono en el anillo, donde al menos un anillo es aromático. Grupos arilo C6-u incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. El punto de unión de grupos arilo puede ser mediante cualquier átomo del sistema de anillos, por ejemplo cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, se unen al resto de la molécula mediante un átomo de un anillo aromático o no aromático.
Grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen los que tienen entre 5 y 14 (por ejemplo, 10) miembros. Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, con la condición de que al menos uno de los anillos sea aromático y donde al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos del sistema de anillos sea distinto de carbono (es decir, un heteroátomo). Grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluido 1 ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluido 2,1 ,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluido 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzóxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluido 2,1 ,3-benzoselenadiazolilo), benzotiadiazolilo (incluido 2,1,3-benzotiadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridilo (incluido imidazo[4,5-fc]piridilo, imidazo[5,4- ?]pir¡d¡lo e imidazo[1 ,2-ajpiridilo), indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluido 1 ,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1 ,5-naftiridinilo y 1 ,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (incluido ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, feno-tiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluido 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilp), tetrahidroquinolinilo (incluido 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluido 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, oxazolopiridilo (incluido oxazolo[4,5- 5]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo y, en particular, oxazolo[4,5-c]piridilo y oxazolo[5,4-c]piridilo), tiazolopiridilo (incluido tiazolo[4,5-/?]piridilo, tiazolo[5,4-í)]piridilo y, en particular, tiazolo[4,5-c]piridilo y tiazolo[5,4-c]piridilo), tiocromanilo, tienilo, triazolilo (incluido 1 ,2,3-triazolilo y 1 ,2,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes sobre grupos heteroarilo pueden situarse, cuando sea apropiado, en cualquier átomo del sistema de anillos, incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser cualquier átomo del sistema de anillos incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, pueden unirse al resto de la molécula mediante un átomo de un anillo aromático o no aromático. Los grupos heteroarilo también pueden estar en la forma N- o S-oxidada (formando de esta manera, por ejemplo, un /V-óxido de piridina).
Grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos (grupos que pueden estar enlazados adicionalmente) en los que al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillos es distinto de carbono (es decir, un heteroátomo), y en los que el número total de átomos en el sistema de anillos está comprendido entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez). Además, dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar saturados o insaturados y contener uno o más dobles y/o triples enlaces, formando, por ejemplo, un grupo heterocicloalquenilo C2-q (donde q es el límite superior del intervalo) o heterocicloalquinilo C7-q. Grupos heterocicloalquilo C2-q que pueden mencionarse incluyen 7-azabiciclo-[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octánilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1 ,3-dioxanilo y 1 ,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1 ,4-ditianilo), ditiolanilo (incluyendo 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]-octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tal como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes sobre grupos heterocicloalquilo pueden situarse, cuando sea apropiado, en cualquier átomo del sistema de anillos, incluyendo un heteroátomo.
Además, en el caso en el que el sustituyente es otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede unirse a través de un solo átomo sobre el grupo heterocicloalquilo, formando un compuesto denominado "espiro". El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser cualquier átomo del sistema de anillos incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada.
Los heteroátomos que pueden mencionarse incluyen fósforo, silicio, boro, telurio, selenio y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Para evitar cualquier duda, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de fórmula I puede ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son de ningún modo interdependientes. Por ejemplo, en el caso de R8, los respectivos grupos -C (R8)-en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Análogamente, cuando los grupos están sustituidos con más de un sustituyente como se ha definido en la presente memoria, las identidades de esos sustituyentes individuales no deben interpretarse como interdependientes. Por ejemplo, cuando un grupo A está sustituido con dos sustituyentes R9, en los que, en ambos casos, R9 representa alquilo Ci-7 sustituido con -N (Ry )Ry2, entonces las identidades de los dos grupos -N(Ry1)Ry2 no deben considerarse interdependientes, es decir, los dos restos -N(Ry1)Ry2 pueden ser iguales o diferentes, es decir, en cada caso Ry1 y Ry2 también pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar cualquier duda, cuando se emplea un término tal como "Ry1 a Ry15" en la presente memoria, se entenderá por el especialista que significa Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ryó, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry 1, Ry12, Ry13, R14 y Ry 5, inclusive. Además, cuando sé emplea un término tal como "R1 a R5" en la presente memoria, el especialista entenderá que esto significa R1, R2, R3, R3a, R4 y R5, inclusive. Análogamente, cuando se emplea el término "Q2 a Q4", se entenderá que significa Q2, Q3, Q3a y Q4, inclusive.
Para evitar cualquier duda, cuando el compuesto de fórmula I está sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, por ejemplo cuando R1 o R8 representa dichos sustituyentes, entonces el punto de unión puede ser a través de un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, heteroátomo de nitrógeno), asumiendo que la valencia del heteroátomo lo permita. Análogamente, cuando los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo están sustituidos con sustituyentes adicionales, entonces esos sustituyentes pueden unirse en cualquier posición, incluyendo en un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, un heteroátomo de nitrógeno), de nuevo asumiendo que la valencia lo permita.
Para evitar cualquier duda, cuando se menciona en la presente memoria que los grüpos alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halo, entonces esos átomos de halo son preferiblemente átomos de flúor.
El especialista apreciará que puede haber rotación libre alrededor del enlace nitrógeno-carbono del que cuelga el anillo fenilo requerido que tiene los sustituyentes R a R4. En vista de esto (cuando Q2 a Q4 representan respectivamente -C (R2)=, -C (R3)=, -C (R3a)= y -C(R4)=), las posiciones R1 y R2 son "iguales" (al igual que las posiciones R3 y R3a) con respecto al punto de unión de ese anillo fenilo. Por lo tanto, las definiciones de R1 y R2 pueden intercambiarse (en cuyo caso las definiciones de R3 y R3a también "se intercambian", con respecto a las definiciones de R1 y R2), en vista del hecho de que tanto R1 como R2 representan sustituyentes orto fenilo. Por lo tanto, el aspecto importante en relación a los sustituyentes R1 a R4 son sus posiciones relativas entre si, en lugar de sus posiciones relativas al punto de unión de ese anillo fenilo con el resto del compuesto de fórmula I.
Para evitar cualquier duda, cuando se mencionan características preferidas en la presente memoria, entonces dichas características pueden tomarse independientemente] de otras características preferidas o conjuntamente con otras características preferidas.
El especialista apreciará que los compuestos de fórmula I que son el objeto de esta invención incluyen los que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen los que son lo suficientemente fuertes para sobrevivir al aislamiento a partir de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza.
En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I como se ha descrito anteriormente y en que Q2 representa -C (R2)=; y Q3, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C (R3)=, -C (R3a)= y -C (R )=; O uno cualquiera de Q3, Q3a y Q4 puede representar, alternativa e independientemente, -N=¡ En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que Q2, Q3 y Q3a representan respectivamente -C (R2)=, -C (R3)= y -C (R3a)=; y Q4 representa -N=.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que Q2, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C (R2)=, -C (R3a)= y -C (R )=¡ y Q3 representa -N=. o Q2, Q3 y Q4 representan, respectivamente, -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; y Q3a representa -N=.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R1 representa alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6 o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R1 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6 o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R2 representa hidrógeno, alquilo d-4 [opcionalmente sustituido con uno o más átomos seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(0)m-Ry11, -S(O)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -O-alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R2 representa hidrógeno, alquilo Ci-3 [opcionalmente sustituido con uno o más átomos seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14 y -C(0)Ry15], cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -O-alquilo C -3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R3, R3a y R4 representan, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R9 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1° , -S(0)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(O)Ry15; o alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(O)Ry15¡ o arilo, heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O-alquilo C1-3, -CN, halo y alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); o Cualesquiera dos grupos R9 se pueden unir como se ha definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R8 representa hidrógeno, halo, alquilo Ci-3 [opcionalmente sustituido con uno ó más sustituyentes seleccionados entre flúor, -ORy1°, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -C(0)N(Ry8)Ry9] o -ORy1°.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry °, Ry 2, Ry 3 y Ry14 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o grupos -O-alquilo o cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9 y/o Ry13 y Ry14 se une para formar un anillo de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y uno o dos dobles enlaces adicionales, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-2 o =0.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que Ry4, Ry6, Ry11 y Ry15 representan independientemente alquilo Ci-4.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que A representa alquilo C1.12 lineal o ' ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o cicloalquilo C3.10, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en que A representa alquilo C -i2 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o cicloalquilo C3-7 (estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o arilmetileno, heteroarilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)].
En otra realización, la invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, concretamente compuestos de fórmula la, Ib, le o Id en que R1 representa alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), ciclóalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo, R1 representa hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), ciclóalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo, R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno), R8 representa independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -ORy1° o alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), A representa fenilo, piridilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, ciclóalquilo C3- 7, alquilo C5-8 lineal o ramificado (todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), o bencilo* piridilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci_7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)].
R9 representa en cada ocasión cuando se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(Q)2N(Ry13)Ry14 y/o - C(0)Ry15, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes i seleccionados entre halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(O)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o dos sustituyentes R9 cualesquiera, cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional dé 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci_3 y/o =0; y los sustituyentes Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las realizaciones anteriores.
En otra realización, la invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, concretamente compuestos de fórmula le, If, Ig o Ih en que R1 representa cloro, bromo, flúor, alquilo d-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R1 representa hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo Ci_3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R3, R3a y R4 representan, independientemente, hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo Ci-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R8 representa hidrógeno; alquilo Ci-4 , opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, A representa fenilo, 2-piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, alquilo C5-8 lineal o ramificado (todos los cuales grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)¡ o bencilo, piridin-2-il-metileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)].
R9 representa halo, -O-alquilo Ci-4, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-5 (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor).
En una realización adicional, la invención proporciona compuestos, concretamente los de los ejemplos descritos aquí a continuación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe más adelante en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, comprendiendo el proceso: (i) para compuestos de fórmula I, reacción de un compuesto de fórmula II, en la que: en cada caso, R6, R8 y A son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III, en la que R1, Q2, Q3, Q3a y Q4 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones convencionales conocidas por el especialista en la técnica, por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado (tal como éter dietílico, o, preferiblemente, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y/o tetrahidrofurano) y preferiblemente en presencia de un reactivo de "acoplamiento" adecuado (reactivo que se añade preferiblemente durante el transcurso de la reacción, por ejemplo cuando no queda material de partida presente y/o se ha formado un intermedio de tiourea) que puede potenciar la reactividad de cualquier intermedio que pueda formarse (por ejemplo, un intermedio de tiourea tal como de fórmulas IIIA, IIIB, MIC y/o IIID que se describen mas adelante en la presente memoria) entre la reacción del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III, por ejemplo un compuesto basado en carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (o sal, por ejemplo hidrocloruro, del mismo) o, preferiblemente, /V,A/-diisopropilcarbodiimida (DIC), reacción que puede realizarse a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo, una comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 200°C), y que también puede realizarse en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-/V,0-bis-(trimetilsilil)-acetamida).
Como alternativa, esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada o mezcla de bases, tales como las que se describen más adelante en la presente memoria (etapa de proceso (ii)), por ejemplo por reacción en presencia de trietilamina y/o DMAP (opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano), después de lo cual el intermedio formado de esta manera puede protegerse, aislarse opcionalmente y hacerse reaccionar en presencia de una solución básica acuosa (por ejemplo, NaOH acuoso; opcionalmente mezclada con un disolvente adicional adecuado tal como un disolvente alcohólico), donde la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o hasta la temperatura de reflujo. El experto en la técnica apreciará que la reacción entre los compuestos de las fórmulas II y III se puede llevar a cabo via intermedios de fórmulas IIIA o IIIB (según sea apropiado), MIA IIIB donde R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 y A son como se ha definido aquí anteriormente. Dichos intermedios pueden aislarse o pueden producirse in situ en la reacción para formar un compuesto de fórmula I. Cuando dichos intermedios se producen por separado, entonces pueden hacerse reaccionar en presencia de un disolvente (por ejemplo, acetonithlo y/o metanol) y después el intermedio asi formado puede hacerse reaccionar en las condiciones indicadas anteriormente; (i) para compuestos de fórmula I, reacción de un compuesto de fórmula IV, o un derivado del mismo (p.ej. un derivado de éster, tal como éster metílico), donde R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6 and R8 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula A-NH2 V en la que A es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de acoplamiento, por ejemplo aproximadamente a la temperatura ambiente o por encima de ella (por ejemplo, hasta 40-180°C), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, pirrolidino-piridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidróxido sódico, N-etildiisopropilamina, A/-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)piridina, butillitio (por ejemplo, n-, s- o f-butil-litio) o mezclas de los mismos), un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, trifluorometilbenceno, trietilamina o agua) y un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1 ,1 '-carbonildiimidazol, /V./Sf-dicicIohexilcarbodiimida, ?/,/V-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (o una sal, por ejemplo un hidrocloruro del mismo), carbonato de ?/,/V-disuccinimidilo, exafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de 2-( H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinio, tetrafluorocarbonato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, 1 -ciclohexil-carbodiimida-3-propiloximetil-polietireno, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-?,?,?',?'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio o mezclas de los mismos). Como alternativa, los compuestos de fórmula III pueden activarse primero por tratamiento con un reactivo adecuado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina o similar, o mezclas de los mismos) opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o benceno) y un catalizador adecuado (por ejemplo, DMF), dando como resultado la formación del cloruro de acilo respectivo. Este intermedio activado puede hacerse reaccionar después con un compuesto de fórmula V en condiciones convencionales, tales como las descritas anteriormente. Una ruta alternativa para realizar esta etapa incluye la reacción de un derivado de éster de un compuesto de fórmula IV (por ejemplo, un etilo o, preferiblemente, un éster metílico) con un compuesto de fórmula V, en presencia de, por ejemplo, trimetilaluminio, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) en una atmósfera inerte.
Compuestos de fórmula II pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula XX, en donde Y1a representa -NO2 (o un grupo azido), y X1a representa -N(R6)H o, en el caso en el que el compuesto de fórmula II a formar es uno en que tanto X1 como Y1 representan -N(H)-, entonces tanto X1a como Y1a pueden representar -NO2 (o un grupo azido), y R8 y A son como se definen antes en esta memoria, en condiciones estándares conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo en condiciones de una reacción de hidrogenación, incluidas condiciones de una reacción de hidrogenación catalíticas (por ejemplo, empleando un catalizador de metal precioso, tal como un catalizador del grupo del platino, por ejemplo platino o, preferiblemente, paladio, éste último se puede emplear en forma de Pd al 10%-20%/C, o empleando un catalizador de metal no precioso tal como uno basado en níquel, por ejemplo níquel Raney), por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado tal como dietiléter o, preferiblemente, acetato de etilo, tetrahidrofurano o un disolvente alcohólico (por ejemplo, EtOH o MeOH), o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción puede realizarse en presencia de otras condiciones adecuadas, tal como empleando una mezcla de Sn/HCI o polvo de Fe en EtOH y/o ácido acético y NH4CI.
Compuestos de fórmula MIA y IIIB (el último con R6 = H) se pueden preparar mediante reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXA o XXB, XXA XXB en que R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de reducción, por ejemplo tales como las descritas anteriormente en la presente memoria con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II. El especialista en la técnica apreciará que puede realizarse una reacción similar sobre compuestos en los que el grupo nitro se reemplaza por un grupo azido.
Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por nitración de un compuesto de fórmula XXIII, XXIII en que X1 representa -N(R6)H e Y1b representa hidrógeno, o X1b representa hidrógeno e Y1b representa -NH2 y R8 y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de nitración convencionales, por ejemplo en presencia de una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico conc.) que pueden mezclarse a bajas temperaturas (por ejemplo, a aproximadamente Q°C), formando de esta manera un ion de nitronio in situ, que después puede reaccionar con el compuesto de fórmula XXIII.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XX en los que uno de X1 a e Y1 a representa -N02 y el otro representa -NH2 o -N (R6) H se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXIIIA, XXIIIA en la que uno de X1 b1 e Y 1 representa -NO2 y el otro representa un grupo saliente adecuado, tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria con respecto a Lyb (y preferiblemente representa un grupo halo, tal como cloro), y A, y R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con: amoniaco (o una fuente adecuada del mismo; por ejemplo, amoniaco metanólico o similar); o, para la introducción del -N(R6)H apropiado (por ejemplo, cuando R6 es hidrógeno), la correspondiente amina R6-NH2, en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila convencionales.
Compuestos de fórmulas XXA y XXB, en que X1 e Y1 representan preferiblemente -N(H)- pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXIIIB o XXIIIC, XXIIIB respectivamente, en donde R y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con un compuesto de fórmula X como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción convencionales, por ejemplo tal como las descritas anteriormente en esta memoria con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (etapa (iv) del proceso anterior).
Compuestos de fórmulas III, MIA, IIIB, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXIIB, XXIIC, XXIII, XXIIIB, XXIIIC, XXIIIA, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII y XXVIII están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden obtenerse por analogía a los procesos descritos en la presente memoria, o por procedimientos de síntesis convencionales, de acuerdo con técnicas convencionales, a partir de materiales de partida disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. En este sentido, la persona especialista puede remitirse, ínter alia, a "Comprehensive Organic Synthesis" por B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los sustituyeles R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R5, Z1, Z2, Z3, B, E, X, Y, L y A en los compuestos finales de fórmula I o intermedios relevantes pueden modificarse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente por medio de métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Ejemplos de dichos métodos incluyen sustituciones, reducciones (por ejemplo, de dobles enlaces en enlaces sencillos por hidrogenación), oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones y nitraciones. Los grupos precursores pueden cambiarse a un grupo diferente, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. En este sentido, la persona especialista puede remitirse a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" por A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Por ejemplo, en el caso en el que R1 o R2 representa un grupo halo, dichos grupos pueden interconvertirse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I. Reactivos apropiados incluyen NiCI2 (para la conversión en un grupo cloro). Además, las oxidaciones que pueden mencionarse incluyen oxidaciones de grupos sulfanilo en grupos sulfóxido y sulfonilo, por ejemplo empleando reactivos convencionales (por ejemplo, ácido mefa-cloroperbenzoico, KMn0 o una solución de Oxone® en ácido etilendiaminatetraacético).
Otras transformaciones que pueden mencionarse incluyen la conversión de un grupo halo (preferiblemente yodo o bromo) en un grupo -CN o 1-alquinilo (por ejemplo, por reacción con un compuesto que es una fuente de aniones ciano (por ejemplo, sodio, potasio, cinauro de cobre (I) o cinc) o con un 1-alquino, según sea apropiado). La última reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuado (por ejemplo, paladio y/o un catalizador basado en cobre) y una base adecuada (por ejemplo, una tri-(alquil Ci-6) amina tal como trietilamina, tributilamina o etildiisopropilamina). Además, pueden introducirse grupos amino y grupos hidroxi de acuerdo con las condiciones convencionales usando reactivos conocidos por los especialistas en la técnica.
Compuestos de fórmula I pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que, en los procesos descritos anteriormente y más adelante en la presente memoria, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede realizarse antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores pueden retirarse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica y como se describe más adelante en la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos/intermedios protegidos descritos en la presente memoria pueden convertirse químicamente en compuestos desprotegidos usando técnicas de desprotección convencionales.
El tipo de química implicada dictará la necesidad, y el tipo, de grupos protectores así como la secuencia para realizar la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistrf, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
USOS MÉDICOS Y FARMACÉUTICOS Los compuestos de la invención están indicados como agentes farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la presente memoria, pero sin las salvedades, para uso como un agente farmacéutico.
Aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica como tales, pueden existir o prepararse ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de los compuestos de la invención que pueden no poseer dicha actividad, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención. Por lo tanto, estos compuestos (que pueden poseer alguna actividad farmacológica, siempre que dicha actividad sea apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" a los que se metabolizan) pueden describirse como "profármacos" de los compuestos de la invención.
En la expresión "profármaco de un compuesto de la invención" se incluyen compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable experimentalmente, dentro de un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, de aproximadamente 1 hora), después de la administración oral o parenteral. Todos los profármacos de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden poseer una actividad farmacológica mínima o nula como tales, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral, y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos (por ejemplo, compuestos de la invención) que poseen actividad farmacológica como tales. Estos compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer alguna actividad farmacológica, pero dicha actividad es apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" de la invención a los que se metabolizan) también pueden describirse como "profármacos".
Así, los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica, y/o se metabolizan en el cuerpo después de la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica (por ejemplo, una actividad farmacológica similar o pronunciada en comparación con los compuestos de la invención a partir de los cuales se forman).
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir la actividad de un miembro de la familia MAPEG.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo selectivamente) la actividad de prostaglandina E sintasas (y particularmente la prostaglandina E sintetasa-1 microsomal (mPGES-1)), es decir, previenen la acción de la mPGES-1 o un complejo del que forma parte la enzima mPGES-1 , y/o pueden inducir un efecto modulador de mPGES-1, por ejemplo según se puede demostrar en el ensayo descrito más adelante. De esta manera, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de las afecciones en las que se requiere la inhibición de una PGES, y particularmente mPGES-1.
Así, es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación.
Además, como los compuestos de la invención pueden ser de utilidad como inhibidores de mPGES (por ejemplo, inhibidores de la mPGES-1), también pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de neoplasias benignas o malignas (ya que pueden reducir la producción de PGE2). Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres.
Los especialistas en la técnica entenderán que el término "inflamación" incluye cualquier afección caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, que puede inducirse por traumatismo físico, infección, enfermedades crónicas tales como las mencionadas anteriormente en la presente memoria, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquiera de estas respuestas, que pueden servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente perjudicial como el tejido lesionado, puede manifestarse, por ejemplo, por calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de vasos sanguíneos y/o aumento del flujo sanguíneo, invasión del área afectada por glóbulos blancos, pérdida de función y/o cualquier otro síntoma que se considere asociado con afecciones inflamatorias.
Por lo tanto, también se entenderá que el término "inflamación" incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, cualquier afección que tenga un componente inflamatorio asociado, y/o cualquier afección caracterizada por inflamación como síntoma, incluyendo entre otras cosas inflamación aguda, crónica, ulcerosa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los especialistas en la técnica. De esta manera, el término también incluye, para los fines de esta invención, dolor inflamatorio, dolor en general y/o fiebre.
Cuando una afección tiene un componente inflamatorio asociado con ella, o es una afección caracterizada por inflamación como síntoma, el especialista apreciará que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas inflamatorios y/o la inflamación asociada con la afección.
Por consiguiente, compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor de espalda baja, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales (p. ej. influenza, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procesos quirúrgicos o dentales, malignidades (p. ej. cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata), síndrome de la hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, cicatrización, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio.
Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están asociados a mecanismos inflamatorios tales como en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto. Las afecciones que pueden mencionarse a este respecto incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales. De esta manera, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para aumentar la densidad mineral del hueso, así como para la reducción de la incidencia y/o curación de fracturas, en los sujetos.
Los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad que está asociada con y/o que puede modularse por medio de la inhibición de un miembro de la familia MAPEG tal como una PGES (por ejemplo, mPGES-1), LTC sintasa y/o FLAP y/o un método de tratamiento de una enfermedad en la que se desea y/o se necesita la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG tal como PGES (y particularmente mPGES-1), LTC4 sintasa y/o FLAP (por ejemplo, inflamación), comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, a un paciente que padece o es susceptible a dicha afección.
"Pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluyendo seres humanos).
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, medible por algún ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto).
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero preferiblemente se administran por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares.
Estas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo, por ejemplo, de la potencia y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, del ingrediente activo), las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos 1 % (o al menos 10%, al menos 30% o al menos 50%) en peso. Es decir, la relación entre el ingrediente activo y los otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y vehículo) de la composición farmacéutica es al menos 1 :99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, comprendiendo el proceso asociar un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, AINE y coxibs).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones; y (B) otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación, donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estos productos de combinación permiten la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico, y por lo tanto pueden presentarse como formulaciones separadas, donde al menos una de las formulaciones comprende un compuesto de la invención y al menos otro comprende el otro agente terapéutico, o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentada como una sola formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, se proporciona: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (2) un kit de partes que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, proporcionándose cada uno de los componentes (a) y (b) en una forma adecuada para la administración junto con el otro.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de un producto de combinación como se ha definido anteriormente en la presente memoria, comprendiendo el proceso asociar un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por "asociar" se entiende que los dos componentes son adecuados para la administración conjunta.
Así, en relación con el proceso para la preparación de un kit de partes como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en el término "asociar" los dos componentes entre sí, se incluye que los dos componentes del kit de partes pueden: (i) proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se juntan para uso conjunto en una terapia combinada; o (ii) envasarse y presentarse conjuntamente como componentes separados de un "envase de combinación" para uso conjunto en una terapia combinada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a dosis variables. Las dosificaciones orales, pulmonares y tópicas pueden variar de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones típicamente contienen entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 5000 mg, y preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, del ingrediente activo. Para la vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg/hora durante una infusión de velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos puederi administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
En cualquier caso, el médico, o el especialista, podrá determinar la dosificación real más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará con la vía de administración, el tipo y gravedad de la afección a tratar, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a tratar. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son ilustrativas del caso medio; pero, por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayor o menores, y éstos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores eficaces, y preferiblemente selectivos, de un miembro de la familia APEG, por ejemplo inhibidores de prostaglandina E sintasas (PGES) y particularmente de la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabolito de ácido araquidónico específico PGE2 sin reducir la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico generados por COX, y por lo tanto es posible que no produzcan los efectos secundarios asociados mencionados anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de actuación más prolongada, más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente y/o tener mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor eliminación) y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para uso en las indicaciones mencionadas anteriormente o en otros sitios.
Ensayo Biológico Microsomas procedentes de bacterias Rosetta E.coli que expresan mPGES-1 recombinante humana se disuelve en tampón KPi 0.1 M pH 7.4 que contiene GSH 2.5 rhM. 50 pl de la enzima se dispensan subsiguientemente en una placa de 384 pocilios. 0,5 µ? del inhibidor se disuelven en DMSO, después de lo cual se añaden a cada pocilio y se incuban durante 25 minutos a la temperatura ambiente. Subsiguientemente, 2 µ? de PGH2 disueltos en un disolvente adecuado se añaden a cada uno de los pocilios y, después de un minuto, se añade la solución de parada acidificada que contiene FeC . 4 µ? del volumen total se transfiere a una placa separada y se diluye 750 veces en dos etapas separadas antes de la detección por HTRF de PGE2.
La detección por HTRf se efectúa mediante el uso de un kit comercialmente disponible de CisBio, esencialmente de acuerdo con el protocolo del fabricante. En síntesis, 10 µ? de la muestra diluida se transfieren a una placa blanca de 384 pocilios. 5 µ? de d2 y 5 µ? de anti-PGE2 marcado con Eu3+-criptato se añaden a cada uno de los pocilios que contienen muestras mediante el uso de un Multidrop. La placa se cubre con una película autoadhesiva de plástico, se centrifuga a 1200 rpm durante 1 minuto y subsiguientemente se almacena a +4°C durante una noche.
Después de incubación durante una noche, se mide la fluorescencia mediante el uso de un lector de microplacas apropiado. Se mide la fluorescencia de criptato de europio y d2 utilizando las siguientes longitudes de onda de excitación y emisión, criptato de europio: - na ex - 307 nm, ma* ~ 620 nm y d2; X maxex = 620 nm, Amaxem = 665 nm, respectivamente. El grado del FRET especifico se mide como una relación de la intensidad de emisión a 665 nm frente a 620 nm. Se utiliza una curva patrón utilizando PGE2 sintética para cuantificar la cantidad de PGE2 en muestras desconocidas.
EJEMPLOS QUÍMICOS A menos que se indique otra cosa, pueden prepararse in situ y/o aislarse una o más formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en la presente memoria. Debe considerarse que se describen todas las formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en la presente memoria.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, en los que pueden emplearse las siguientes abreviaturas: AIBN Azo-bis-isobutironitrilo ac. solución acuosa Boc terc-butoxicarbonilo DIC diisopropil-carbodiimida DIPEA /V-etil-diisopropilamina DMSO dimetilsülfóxido DMF A/,/V-dimetilformamida sat. saturado h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,A/',/V -tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-A/,A/,/\ ',/\/'-tetrametiluronio DPPA difenilfosforil azida HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución; i. vac. al vacío conc. concentrado min minuto(s) EM espectrometría de masas NBS /V-bromó-succinimida NMM /V-metil-morfolina NMP /\/-metil-pirrolidin-2-ona o orto PfTU hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-?/,?/,?/',/? -tetrametiluronio PPA cicloanhídrido del ácido propanofosfónico cuant. cuantitativo Rf factor dé retención Rt tiempo de retención p.f. punto de fusión rae. racémico M mol/L sat. saturado TBME ferc-butil-metil-éter TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-/V,A/,A/',/\/-tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tere terciario TLC cromatografía de capa fina X rendimiento sobre todas las etapas realizadas de forma análoga a la descrita KHC03 hidrogenocarbonato potásico K2C03 carbonato potásico Na2SO4 sulfato sódico NaOH hidróxido sódico HCI ácido clorhídrico DCC ?/,? -diciclohexilcarbodiimida DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio D AP 4-dimetilaminopiridina EDC 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etil-carbodiimida EDCI hidrocloruro de 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etil-carbodiimida Los datos de HPLC/MS, cuando se especifican, se obtuvieron en las siguientes condiciones: Agilent 1100 con Automuestreador Gilson G215 de bomba cuaternaria, detector de series de diodos HP.
Como fase móvil se usó lo siguiente: E1 : agua con ácido fórmico al 0.15% E2: acetonitrilo E3: agua con ácido acético al 0.1% Gradiente de elución A (polar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en mlJmin 0.0 95 5 1.6 4.00 50 50 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución B (convencional): tiempo en min %E1 %E2 caudal en mL/min 0.0 95 5 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución C (apolar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en mL/min 0.0 95 5 1.6 2.00 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución D (ultracorto-polar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en 0.0 95 5 1.6 2.00 ' 50 50 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución E (ultracorto-convencional): tiempo en min %E1 %E2 caudal en mUmin 0.0 95 5 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución F (ultacorto-apolar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en mL/min 0.0 95 5 1.6 1.00 10 90 1.6 2.5 ' 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución G: tiempo en min %E3 %E2 caudal en mL/min 0.0 95 5 3 0.3 95 5 3 2 2 98 3 2.4 2 98 3 2.45 95 5 3 2.8 95 5 3 Como fase estacionaria se usó lo siguiente: (temperatura de la columna: constante a 25°C) 1 : Zorbax StableBond C18, 3.5 µp?, 4.6 x 75 mm 2: Waters Symmetry C18, 3.5 µ?t?, 4.6 x 75 mm 3: Zorbax Bonus-RP C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 4: YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 4.6 x 75 mm 5: XBridge C18, 3.5 prri, 4.6 x 75 mm 7:Zobrax Stable Bond C18, 1.8 pm, 3.0 x 30 mm 8: Sunfire C18, 2.5 pm, 3.0 x 30 mm 9: Xbridge C1, 2.5 pm, 3.0 x 30 mm 12: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm Como fase estacionaria se usó lo siguiente: (temperatura de la columna: constante á 20°C) 10: Interchim Strategy C18, 5 pm, 4.6 x 50 mm 1 1 : XRS C18, 5 µ??, 4.6 x 50 mm El método se abrevia usando las descripciones anteriores (por ejemplo, A1 para Gradiente de elución A con fase estacionaria 1 ).
La detección de series de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210-550 nm Intervalo de detección espectrométrica de masas: de m/z 120 a m/z 1000 Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado CC: HP1 100 HPLC + DAD (Intervalo de longitud de onda: de 210 nm a 500 nm), y Automuestreador Gilson 215 Los análisis de RP-HPLC MS se realizaron en un espectrómetro de masas Waters ZQ2000 Como fase móvil se usó lo siguiente: E1 : agua con ácido trifluoroacético al 0.1 % E2: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.1 % Gradiente de elución: tiempo en min %E1 %E2 caudal en mL/min 0.0 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 2.50 0 100 1.5 2,60 95 5 1.5 Como fase estacionaria se usó lo siguiente: Sunfire C 8 4.6 x 50 mm, 3.5 pm (temperatura de la columna: constante a 40°C) La detección de series de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210-500 nm Intervalo de detección espectrométrica de masas: de m/z 120 a m/z 820 Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado EX1 : Columna: Atlantis dC18 5 mm, 2.1 x 50 mm.
Fase móvil: MeCN al 10-95% en TFA al 0.01%.
Caudal: 0.2 mL/min.
Detección de UV. UV 254 nm.
Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado EX2: Columna: Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7 mm, 2.1 x 100 mm.
Fase móvil: MeCN al! 5-100% en HCOOH al 0.1%.
Caudal: 0.2 mL/min. , Detección de UV: UV 254 nm/211 nm.
Los siguientes compuestos se acompañan de dibujos estructurales. El especialista en la técnica apreciará que deben cumplirse las reglas de valencia y, por lo tanto, debe haber un cierto número de enlaces unidos a cada átomo, que pueden no representarse en los dibujos. Por ejemplo, en el caso en el que se representa un heteróátomo de nitrógeno sólo con uno o dos enlaces unidos a él, la persona especialista advertirá que debe unirse a uno o dos enlaces adicionales (un total de tres), dopde dichos enlaces se une normalmente a uno o dos átomos de hidrógeno (formando de esta manera un resto -NH2 o -N (H)-).
Ejemplo 83 (4.4-dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-3H-imidazof4.5-clpiridina-6-carboxílico (83a) (4,4-dimetil-ciclohexiD-amida del ácido 4-amino-piridina-2-carboxílico A una mezcla de ácido 4-amino-piridina-6-carboxílico (250 mg, 1.81 mmol) con TBTU (600 mg, 1.87 mmol) y TEA (1 mL, 7.2 mmol) en 4 mL de DMF se añadió 4,4-dimetil-ciclohexilamina (300 mg, 1.83 mmol) y la mezcla de agita a la temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se vertió en agua a 0°C y se agitó durante 5 min. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 55°C.
Rendimiento: 340 mg (76%) valor de Rt: 2.38 min (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 248 (83b) (4,4-dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 4-nitramino-piridina-2-carboxilico Se añadió ácido nítrico fumante (2.0 mL) a una mezcla del producto obtenido en 83a (340 mg, 1.38 mmol) y ácido sulfúrico conc. (4 mL) con refrigeración a 0°C y se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla se vertió en agua a 0°C y se ajustó a un valor de pH 2 mediante la adición de amoniaco conc. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó durante una noche a temperatura ambiente.
Rendimiento: 360 mg (90%); valor de Rt: 4.20 min (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 293 (83c) (4,4-dimetil-ciclohexiD-amida del ácido 4-amino-5-nitro-piridina-2-carboxílico El producto obtenido en 83b (360 mg, 1.23 mmol) se agitó a 85°C en ácido sulfúrico cohc. (5 mL) durante 5 min. La mezcla se vertió en agua a 0°C y se ajustó a un valor de pH 3-4 mediante la adición de amoniaco conc. La mezcla se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC (C-18 Simetría, gradiente de elución: (agua + HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 90:10 -> 0:100).
Rendimiento: 100 mg (28%) valor de Rt: 4.46 min (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 293 (83d) (4,4-dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 4,5-d¡amino-piridina-2-carboxílico El producto obtenido en 83c (100 mg, 0.34 mmol) en 10 mL de metanol se mezcló con níquel Raney (25 mg) y se hidrogenó a 3.4 bar durante 2.5 h en un aparato Parr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Rendimiento: 80 mg (89%) valor de Rt: 2.47 min (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 263 (83e) (4,4-dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-imidazo [4,5-cl piridina-6-carboxílico Al producto obtenido en 83d (75 mg, 0.29 mmol) en 4 mL de DMF se añadió 1 ,3-dicloro-2-isocianato-benceno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió DIC (55 pL, 0.35 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió 1 mL de metanol y el producto se purificó a través de RP-HPLC (C-18 simetría; gradiente de eluyente: agua + HCOOH /acetonitrilo = 90:10 -> 0:100).
Rendimiento: 28% ' valor de Rt: 3,58 min (C2) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434/436 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 360 2-(2-cloro-6-fluoro-fehilamino)-3-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-H-imidazo í4,5-d pir¡dina-6-carboxamida (360a) 1 -óxido de 2-bromo-5-fluoro-piridina Se agitaron 2-bromo-5-fluoropiridina (15 g, 85.6 mmol), ácido trifluoroacético (70 mL, 908 mmol) y peróxido de hidrógeno (al 35% en agua) (9 mL, 105 mmol) durante una noche a 70°C. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 (ac), se secaron sobre MgSÓ4 y el disolvente se retiró al vacío.
Rendimiento: 15.2 g (93%). (360b) 1 -óxido de 2-bromo-5-fluoro-4-nitropiridina Se preparó de forma análoga al ejemplo 83b a partir de 1 -óxido de 2-bromo-5-fluoropiridina, ácido sulfúrico conc. y ácido nítrico conc.
Rendimiento: 11 g (60%). (360c) 1 -óxido de 2-bromo-5-(metilamino)-4-nitropiridina Se agitaron 1-óxido de 2-bromo-5-fluoro-4-nitropiridina (11.2 g, 47 mmol) y metilamina 2 N (solución en THF) (48 mL, 96 mmol) en 150 mL de THF durante 5 min a temperatura ambiente. Se vertió agua en la mezcla y el THF se retiró al vacío. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C al vacío. Rendimiento: 10 g (86%). (360d) 6-bromo-N-metil-4-nitropiridin-3-amina Se mezcló 1-óxido de 2-bromo-5-(metilamino)-4-nitropiridina (10.0 g, 40.4 mmol) en 200 mL de diclorometano con tribromuro de fósforo (10 mL, 106 mmol) en 50 mL dé diclorometano a 10°C y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y metanol y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con Na2CÜ3 (ac.) y se secaron sobre MgS04, El residuo se trituró con etanol, se filtró y se secó a 50°C al vacío.
Rendimiento: 7.7 g (83%). (360e) 6-bromo-N3-metilpiridina-3,4-diamina Se preparó de forma análoga al ejemplo 83d por hidrogenación de 6-bromo-N-metil-4-nitropiridin-3-amina usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 202/204 (isótopos de bromo) (360f) 1-(4-amino-6-bromopiridin-3-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-tiourea Al producto obtenido en (360e) (2.61 g, 12.9 mmol) en 20 mL de THF y 10 mL de metanol se añadió 1-cloro-3-fluoro-2-isotiocianatobenceno (2.42 g, 12.9 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 25 mL de metanol y 75 mL de agua y la mezcla se supersondó durante 10 min. El precipitado se separó mediante filtración, se lavó con una mezcla de agua/metanol = 2:1 y se secó a 60°C.
Rendimiento: 4.23 g (84%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 389/391/393 (isótopos de cloro y bromo) valor de Rt: 1.72 min (E7) (360 g) 6-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-metil-3H-imidazo f4.5-cT piridin-2-amina Al producto obtenido en (360f) (4.23 g, 10.9 mmol) en 25 mL de DMF se añadió DIC (3.5 mL, 22.4 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 d. Se añadieron metanol y amoniaco conc. y el producto se purificó mediante RP-HPLC (C-18 X-Bridge; gradiente de eluyente: agua + amoniaco conc. al 0.15% / acetonitrilo = 90:10 -> 0:100). Las fracciones de producto se concentraron al vacío, el precipitado se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 60°C.
Rendimiento: 1.36 g (35%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 355/357/359 (isótopos de cloro y bromo) valor de Rt: 1.59 min (E7) (360h) 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-3H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxilato de metilo A 6-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-c]pir¡din- 2-am¡na (1.36 g, 3.8 mmol) en 25 ml_ de metanol y 5 ml_ de DMF se le añadieron 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (150 mg, 0.27 mmol) y acetato de paladio-(ll) (60 mg, 0.27 mmol) a 80°C y la mezcla se agitó durante 14 h en una atmósfera de monóxido de carbono a 6,5 bar. La mezcla se filtró y él disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC (C18 StableBond, 8 µ??, eluyente: H20 + HCOOH al 0.15% + acetonitrilo al í 0-100%).
Rendimiento: 1 g (80%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 335/337/339 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.23 min (E9) (360i) 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-N-(4-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-3-H-imidazo f4,5-d piridiná-6-carboxamida A 2-amino-4-trifluorometil-piridina (60 mg, 0.37 mmol) en 3 ml_ de THF se añadió trimetilaluminio (1N en hexano, 400 µ?_, 0.40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-3H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.30 mmol) y se agitó a 40°C durante 16 h. Se añadieron metanol y ácido acético conc. y el producto se purificó mediante RP-HPLC (C-18 StableBond; gradiente de eluyente: agua + HCOOH al 0. 5% / acetonitrilo = 90:10 -> 0:100). Las fracciones de producto se concentraron al vacío, se alcalinizaron con amoniaco y el precipitado se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 60°C.
Rendimiento: 67 mg (48%) Espectro de masas: (M+H)+ = 465/467/469 (isótopos de cloro); valor de Rt: 2.17 min (E7) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 366 2-(3,5-dicloropiridin^-ilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-imida í4,5-c] piridina-6-carboxamida (366a) 4-aminopicolinato de metilo Una mezcla de ácido 4-aminopicolínico (2.50 g, 18.1 mmol) y ácido sulfúrico conc. (2 mL, 37.3 mmol) en 50 mL de metanol se sometió a reflujo durante 20 h. La mezcla se concentró /'. vac, luego se añadieron 50 mL de diclorometano y se basificaron mediante la adición de amoniaco conc. (ac). Luego se añadieron agua y NaCI (ac, sat.) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno / metanol = 9:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y luego se evaporaron a sequedad.
Rendimiento: 2.05 g (74%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 153 (366b) 4-amino-5-nitropicol¡nato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 83b a partir de 4-aminopicolinato de metilo, ácido sulfúrico conc. y nitrato potásico.
Rendimiento: 55%; Espectro de masas: (M+H)+ = 198; valor de Rt: 1.05 min (E7) (366c) Ácido 4-amino-5-nitropicolínicó Una mezcla de 4-amino-5-nitropicolinato de metilo (200 mg, 1.01 mmol) y NaOH (ac, 1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol) en metanol se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se acidificó mediante la adición de HCI (ac, 1 M, 2.1 mL, 2.1 mmol) y se concentró /'. vac. y se filtró la mezcla acuosa resultante. El sólido se lavó con agua y se secó /'. vac.
Rendimiento: 180 mg (97%) (366d) 4-amino-5-nitro-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-picolinamida Una mezcla de ácido 4-amino-5-nitropicolínico (180 mg, 1.0 mmol) en 10 mL de diclorometano con 280 pL de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se mezcló con 10 mL de THF y 10 mL de diclorometano y a la mezcla se le añadió piridina (100 pL, 1.3 mmol) y 4-trifluorometil-piridin-2-amina (160 mg, 1.0 mmol). Después de agitar durante 45 min, la mezcla se alteró con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre HPLC (C18 StableBond, eluyente: H2O + HCOOH al 0.15% + acetonitrilo al 10-100%) Rendimiento: 160 mg (50%) Espectro de masas: (M+H)+ = 328 valor de Rt: 2.15 min (E7) (366e) 4,5-diamino-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-picolinamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 83d, por hidrogenación de 4-amino-5-nitro-N-(4-tr¡fluorometil-pir¡din-2-il)-p¡colinamida usando paladio/carbón vegetal al 10% en metanol y THF.
Rendimiento: 96% Espectro de masas: (M+H)+ = 298 valor de Rt: 1.42 min (E7) (366f) 5-amino-4-(3-(3,5-dicloropiridin-4-¡l)-N-(4-tr¡fluorometil-piridin-2-¡n-picolinamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 360f, a partir de 4,5-diamino-N-(4-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-picolinamida y 3,5-dicloro-4-isotiocianatopiridina en THF y acetonitrilo.
Rendimiento. 76% Espectro de masas: (M+H)* = 502 valor de Rt: 1.97 min (E7) (366e) 2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-im¡dazo [4,5-cl piridina-6-carboxam¡da Se preparó de forma análoga al ejemplo 360g, a partir de 5-amino-4-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-picolinamida y DIC en acetonitrilo Rendimiento: 89% Espectro de masas: (M+H)+ = 468/470/472 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.02 min (E7) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 396 N-(4-terc-butil-piridin-2-il)-2-(2.6-diclorofenilamino)-1 H-imidazof4.5-c1piridina-6-carboxamida (396a) 4-aminopicolinato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 366a, a partir de ácido 4-aminopicolínico y ácido sulfúrico en metanol.
Rendimiento: 74% Espectro de masas: (M+H)+ = 153 (396b) 4-amino-5-nitro-picolinato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 83b, a partir de 4-aminopicolinato de metilo, ácido sulfúrico conc. y nitrato potásico.
Rendimiento: 55% Espectro de masas: (M+H)+ = 198 valor de Rt: 1.05 min (E7) (396c) 4,5-diamino-picolinato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 83d, por hidrogenación de 4-amino-5-nitropicolinato de metilo usando paladio/carbón vegetal al 10% en THF.
Rendimiento: 98% (396d) 5-amino-4-(3-(2,6-diclorofenil) tioureido) picolinato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 360f, a partir de 4,5-diamino-picolinato dé metilo y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en THF y metanol.
Rendimiento: 90% (396e) 2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-imidazo f4,5-c] piridina-6-carboxilato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 360g, a partir de 5-amino- 4-(3-(2,6-diclorofenil)-tioureido)-picolinato de metilo y DIC en acetonitrilo Rendimiento: 94% Espectro de masas: (M+H)+ = 337/39/41 (isótopos de cloro) (396f) N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-imidazo f4.5-cl piridina-6-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 360i, a partir de 2-(2,6- diclorofen¡lamino)-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxilato de metilo, trimetil aluminio 2 M (solución en hexano) y 4-terc-butilpiridin-2-amina en THF.
Rendimiento: 37% Espectro de masas: (M+H)+ = 455/57/59 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.8 min (E9) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Datos Biológicos Los compuestos del título de los ejemplos se ensayaron ensayo biológico descrito anteriormente y se descubrió que mostraban una inhibición de 50% de mPGES-1 a una concentración de 10 µ? o menos. Por ejemplo, los siguientes compuestos representativos de los ejemplos mostraron las siguientes inhibiciones en porcentaje a 10 µ? (a menos que se indique otra cosa): Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 83 100 440 100 515 100 726 100 137 100 444 100 522 100 727 99 360 100 445 98 528 96 728 98 361 100 451 99 550 95 729 100 364 100 462 94 716 100 730 100 365 100 463 97 717 100 731 100 366 100 472 96 718 100 732 100 389 100 477 97 719 100 733 99 396 100 478 100 720 100 734 99 406 100 481 98 721 100 735 99 414 100 482 98 722 100 736 98 417 100 487 100 723 100 737 97 424 100 495 86 724 100 738 100 425 100 504 100 725 100 739 100 427 98 509 97 515 100 740 100 431 100 440 100 522 100 731 100

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de fórmula I, en el que Q2, Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C(R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= y -C(R )=, o uno o dos cualesquiera de Q2, Q3, Q3a y Q4 puede representar, alternativa e independientemente, -N=, R1 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry1\ -S(0)20-Ry 2, -S(0)2N(Ry13)Ry14 o -C(0)Ry15, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry 1, -S(0)20-Ry 2, -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y -C(0)Ry15]; o heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); R2, R3, R3a y R4 representan, independientemente, hidrógeno, halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14, -C(0)Ry15, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -0Ry1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry 5]; o cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) pueden unirse para formar, junto con los átomos de carbono esenciales del anillo que contiene Q2 a Q4 a los que están necesariamente unidos, un anillo adicional de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, donde dicho anillo puede contener una o dos insaturaciones más y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry6)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(0)2N(Ry13)Ry 4, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), cada R8 representa, independientemente, hidrógeno, halo, -N(Ry )Ry2, -ORy1°, -S(0)2-Ry11, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo Ci.6, -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los nueve últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)]¡ heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C^, alquenilo 02-12 o alquinilo 02-12, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, - N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry 1, -S(O)2O-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y : -C(0)Ry15, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7) alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo [donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2 , -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9 , -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry 5]; o arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo Ci-7, alquenilo C2- 7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), -O-alquilo Ci-7, -O-alquenilo C2-7, -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)] o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A; y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, m representa O, 1 ó 2, cada Ry4, R5^, Ry 1 y Ry15, representa independientemente alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, cada R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, RyT, Ry8, R»9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry 4 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -O-alquilo d^; o dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9, y Ry13 y Ry14), pueden unirse, junto con el átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos, para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y donde el anillo contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =O, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
2. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que Q2 representa -C (R2)=, y dos cualesquiera de Q3, Q3a y Q4representan respectivamente -C (R3)= -C (R3a)= y -C (R4)= y el restante Q3, Q3a y Q4 representa -N=.
3. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: Q2, Q3 y Q3arepresentan respectivamente -C (R2)=, -C (R3)= y -C (R3a)=, y Q4 representa -N=.
4. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que Q2, Q3a y Q4 representan, respectivamente, -C (R2)=, -C (R3a)= y -C (R )=, y Q3 representa -N=, o donde Q2, Q3 y Q4 representan, respectivamente, -C (R2)=, -C(R3)= y -C(R )= y Q3a representa -N=.
5.- Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R1 representa alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6 o halo.
6 - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R2 representa hidrógeno, alquilo C1-4 [opcionalmente sustituido con uno o más átomos seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], cicloalquilo C3- 6, halo, -CN o -O-alquilo Ci_3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor).
7. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo ^.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo.
8. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R9 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9l -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15¡ o alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12 , -S(O)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o arilo, heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O-alquilo Ci-3, -CN, halo y alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); o dos grupos R9 cualesquiera pueden unirse como se ha definido en la reivindicación 1.
9. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C^ 3 [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -ORy1°, -N (Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, y -C(O)N(Ry8)Ry9] o -ORy1°.
10. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)2Ry1 1 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomp(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno).
11. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, pyi2 Ryi3 y Ryi4 representan independientemente hidrógeno o alquilo Ci.4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o grupos -O-alquilo C-i. 2, o cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9 y/o Ry13 y Ry14 se une para formar un anillo de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y uno o dos dobles enlaces adicionales, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-2 o =0.
12. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: Ry4, Ry6, Ry11 y Ry15 representan independientemente alquilo Ci-4.
13. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: A representa alquilo C1.12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o cicloalquilo C3-io, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9.
14.- Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: A representa alquilo C4-12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o cicloalquilo C3-7 (estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o arilmetileno, heteroarilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C-i-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)].
15 - Compuestos de fórmula la, Ib, Ic o Id Ib en que R1 representa alquilo (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo, R1 representa hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo, R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4,-N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocidoalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno), R8 representa independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -ORy1° o alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), A representa fenilo, piridilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo C3-7, alquilo C5-e lineal o ramificado (todos los cuales grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bencilo, piridilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], R9 representa en cada ocasión cuando se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15,alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry 1, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y/o -C(0)Ry15, o dos sustituyentes R9 cualesquiera, cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-3 y/o =0, y los sustituyentes Rx2, Ry1, Ry2, Ry3 Ry4 Ry5 Ry6 Ry7 Ry8 Ry9 Ry10 Ry11 Ry12 Ry13 Ry14 y Ry15 tjenen e| significado definido en las reivindicaciones 1 , 11 ó 12.
16.- Compuestos de fórmula le, If, Ig o Ih: ?? en el que R1 representa cloro, bromo, flúor, alquilo Ci-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R1 representa hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C1-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo Ci-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno; alquilo 01-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, A representa fenilo, 2-piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, alquilo C5.8 lineal o ramificado (todos los cuales grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bencilo, piridin-2-il-metileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)]. R9 representa halo, -O-alquilo C1- , alquilo Ci-4, cicloalquilo 03.5 (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor).
17.- Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, concretamente: (4,4-dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 83 3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico, ciclohexilamidá del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H- 137 bencimidazol-5-carboxilico, 2- (2-cloro-6-flu'oro-fenilamino)-3-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 360 3- H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, N-(4-bromofen¡l)-2-(2-cloro-6-fluoro-fen¡lamino)-3-met¡l-3H- 361 ¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofen¡lam¡no)-3-metil-N-(4-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-3H- 364 imidazo[4,5-c]pir¡dina-6-carboxamida, N-(4-bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-365 c]p¡ridina-6-carboxam¡da, 366 2-(3,5-diclorop¡rid¡n-4-ilam¡no)-N-(4-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-1H- imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2Qg 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-N-(4,4-dimet¡lc¡clohex¡l)-3-met¡l-3H- im¡dazo[4,5-c]p¡rid¡na-6-carboxamida, 396 N-(4-terc-butil-p¡rid¡n-2-il)-2-(2,6-d¡clorofenilamino)-1 H-imidazo[4,5- c]piridina-6-carboxamida, 4gg 2-(2,6-diclorofenilam¡no)-N-(4,4-dimet¡lciclohexil)-3-met¡l-3H- imidazo[4,5-c]pir¡dina-6-carboxamida, 414 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1H- imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, ^-j 2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-3-metil-N-(espiro[2.5]octan-6-il)-3H- im¡dazo[4,5-c]p¡r¡dina-6-carboxamida, 424 2-(2l6-diclorofenilamino)-3-metil-N-((1r,4r)-4-trifluorometil- c¡clohexil)-3H-¡midazo[4,5-c]pir¡dina-6-carboxam¡da, 425 2-(2,6-d¡clorofenilam¡no)-3-metil-N-(espiro[2.5]octan-6-il)-3H- imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxam¡da, 427 N-(4-cloro-5-metil-piridin-2-il)-2-(2,6-diclorofen¡lam¡no)-1 H- imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 431 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-N-((1r,4r)-4-trifluorometil- cicIohexi -SH-imidazo^.S-cjpiridina-e-carboxamida, N-(4-(ciclopentilox¡)piridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-imidazo^.S-cJpiridina-e-carboxamida, 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-N-ciclohexil-3-metil-3H-im¡dazo[4,5-c]pir¡d¡na-6-carboxamida, N-(4-c¡clopropilpir¡d¡n-2-il)-2-(2,6-diclorofenilam¡no)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-cárboxam¡da, 2-(2,6-d¡clorofen¡lamino)-N-(espiro[2.5]octan-6-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, N-(4-ciclopropilpir¡d¡n-2-il)-2-(2,6-d¡clorofenilamino)-3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridina-6-carboxam¡da, I N-(4-bromofen¡l)-2-(2,6-d¡clorofen¡lamino)-3-met¡l-3H-imidazo[4,5-bJpiridina-6-cárboxamida, N-(4-bromofenil)-2-(3,5-d¡cloropiridin-4-ilam¡no)-3-met¡l-3H-im¡dazo[4,5-c]pir¡dina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-diclorofen¡lamino)-N-(2-trifluorometil-bencil)-1H-¡midazo[4,5-c]piridina-6-carboxam¡da, 2-(3,5-diclorop¡nd¡n-4-¡lamino)-N-(4,4-dimet¡ic¡clohex¡l)-3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-diclorofen¡lamino)-N-((1r,4r)-4-trifluoromet¡l-c¡clohexil)-1 H-¡midazo[4,5-c]pirid¡na-6-carboxamida, 2-(3,5-diclorop¡r¡din-4-ilam¡no)-3-met¡l-N-(4-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-c]pirid¡na-6-carboxamida, N-ciclohexil-2-(2,6-diclorofenilam¡no)-3-metil-3H-im¡dazo[4,5-c]pir¡dina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-piridin-2-il)- 495 1H-¡midazo[4,5-c]p¡ridina-6-carboxamida, 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)- 504 metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 5 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)metil)-1 H- 509 imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-3-metil-N-(( r,4r)-4-trifluorometil- 515 ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-N-((3-ciclopropilpiridin-2-il)-metil)-3- 522 1 o metil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)- 528 metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-3-metil-N-((3-trifluorometil-piridin-2- 550 il)-metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, ? 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5- 716 c]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4,5-dimetil-piridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5- 717 c]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-1 H- 718 2 o imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-il)-1 H- 719 imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1 H- 720 imidazo[4,5-c]pindina-6-carboxamida, 5 721 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- pentadecafluoro-octilJ-IH-imidazo^.S-^piridina-e-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4-bromo-fenil)-1H-imidazo[4,5- 722 c]p¡ridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-diclorofenilam¡no)-N-(6-metil-4-tr¡fluorometil-pir¡din-2-¡l)-1 H- 723 imidazo[4,5-c]pir¡d¡na-6-carboxamida, 2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-N-(4,5-dimetil-piridin-2-il)-3H- ¡midazo[4,5-c]pir¡d¡na-6-carboxamida, 725 2-(2,6-d¡clorofenilamino)-N-(5-ciclopropil-piridin-2-il)-1 H- imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 726 2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-N-(5-cloro-4-metil-piridin-2-il)-3H- ¡midazo[4,5-c]p¡ridina-6-carboxam¡da, 727 2-(2-fluoro-6-tr¡fluoromet¡l-fenilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 1H-im¡dazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(2-cloro-6-trifluorometil-fenilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2- 728 il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-N-(4-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-1H- 729 im¡dazo[4,5-c]p¡r¡dina-6-carboxamida, 2-(2,6-d¡cloro-4-fluoro-fenilamino)-N-(4-trifluoromet¡l-piridin-2-¡l)- 730 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2-cloro-4,6-difluoro-fenilamino)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 731 1 H-imidazo[4,5-c]p¡ridina-6-carboxamida, 2-(3,5-d¡cloro-pir¡d¡n-4-¡l-amino)-N-(4-bromo-fen¡l)-1 H- 732 imidazo[4,5-c]p¡ridina-6-carboxam¡da, 2-(3,5-D¡cloro-p¡rid¡n-4-¡l-amino)-N-(6-metil-4-trifluorometil- 733 p¡r¡din-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c]p¡rid¡na-6-carboxam¡da, 2-(4-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-3-metil-N-(4-trifluorometil- 734 piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]pindina-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-il-amino)-N-(4-ciclopropil-5-metil-metil- 735 piridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(315-dicloro-pindin-4-il-amino)-N-(6-cloro-4-trifluorometil-piridin- 736 2-¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxámida, 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il-amino)-N-(5-isopropil-piridin-2-il)-1 H- 737 imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-dicloro-pindin-4-il-amino)-N-(4-ciclobutil-piridin-2-il)-1 H- 738 imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il-amino)-N-(6-dimetilamino-4- 739 trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6- carboxamida, 2-(3,5-dicloro-pindin-4-il-amino)-N-(6-ciclopropil-4-trifluorometil- 740 piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxamida,
18. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agente farmacéutico.
19. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de asma, enfermedad obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable, dolor, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor de espalda baja, fibromialgia, un trastorno miofascial, una infección viral, una infección bacteriana, una infección fungica, dismenorrea, una quemadura, un proceso quirúrgico o dental, una malignidad, síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, cicatrización, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad autoinmune, un trastorno alérgico, rinitis, una úlcera, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, una enfermedad periodontal o un cáncer.
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