CN105198959B - 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)2,其合成,活性和应用 - Google Patents

咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)2,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Met‑Glu(OBzl)‑OBzl。公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，因而本发明公开了它在制备抗血栓药物中的应用。

Description

咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)2,其合成,活性和应用
发明领域
本发明涉及3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl，涉及它们的制备方法，进一步涉及它的抗血栓活性，因而本发明涉及它作为抗血栓药物的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血栓性疾病是一种严重威胁人类健康的心脑血管疾病，每年均会有3‰的人发生不同程度的血栓性疾病，其发病率及致死率均较高。
目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板药物、溶栓药物及抗凝血药物三类。从防治角度来看，抗栓药物更能针对疾病本身，减轻临床治疗压力，从而得到广泛应用。但由于传统的抗血栓药物的安全性及依从性都有待优化，研究疗效更高且毒副作用更低的新型药物已成为抗栓药物研究的热点。发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入Met残基，不仅可以延缓它的代谢，而且可以获得抗血栓活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl。
本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl的合成方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；
(5)Boc-Met与Glu(OBzl)-OBzl偶联得到Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl；
(6)Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl在4N氯化氢乙酸乙酯溶液中脱Boc保护基，得到Met-Glu(OBzl)-OBzl；
(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与Met-Glu(OBzl)-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl。
本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl的抗血栓作用。
附图说明
图1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Pro-OBzl的合成路线.i)HCHO，H2O，H2SO4，65℃；ii)MeOH，SOCl2，0℃；iii)DMF，三乙胺，KMnO4；iv)NaOH，H2O，0℃；v)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；vi)4N氯化氢乙酸乙酯溶液，0℃；vii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1化合物6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)的制备
10.00g(64.5mmol)L-组氨酸，30mL水混合于100mL茄瓶中，冰浴下，用恒压漏斗逐滴加入2mL浓硫酸，随浓硫酸的加入，原料逐渐溶解，待其完全溶解后，向反应液中加入40％的甲醛溶液10mL，在微波加速反应仪65℃下反应5小时。反应完毕后，冰浴下缓慢滴加浓氨水调溶液pH6-7，有大量白色沉淀析出，减压过滤，得到无色固体10.76g(99.2％)。ESI-MS(m/z)：168[M+H]+。
实施例2化合物6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加15.6mL甲醇，冰浴下，用恒压漏斗缓慢滴加1.56mL二氯亚砜，30min后加入1.00g(6mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)，室温反应3天后，TLC监测反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得白色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结晶得0.58g(53％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。
实施例3化合物3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加1.1g(6.1mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2)，加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8，分三次加入1.2g(7.6mmol)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物吹干，得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解，冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0.68g(63.2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。
实施例4化合物3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(4)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加40mLNaOH溶液(2N)，10min后加入5.30g(29.9mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)，反应1小时后TLC显示反应完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHCl溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得1.50g(30％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)162[M-H]-。
实施例5化合物Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl的制备
称取3g(12mmol)Boc-Met于100mL茄形瓶中，加入40mLTHF。在冰浴和搅拌下依次加入1.4g(10.4mmol)HOBt及2.96g(13.9mmol)DCC，活化30min。称取6.28g(12.5mmol)Tos·Glu(OBzl)-OBzl于25mL小三角瓶中，用THF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至于，残留物加20mL乙酸乙酯溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)，饱和NaCl水溶液(20mL×3)，5％KHSO4水溶液(20mL×3)，饱和NaCl水溶液(20mL×3)，饱和NaHCO3水溶液(20mL×3)，饱和NaCl水溶液(20mL×3)各洗三遍，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，得到4.5g(81.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：559[M+H]+。
实施例6化合物HCl·Met-Glu(OBzl)-OBzl的制备
称取2.01g(3.6mmol)Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl于100mL茄形瓶中，冰浴下加入26.4mL4N氯化氢乙酸乙酯溶液，冰浴反应2h后点板反应完全，减压浓缩，加入EA溶解再浓缩，反复3次，加入乙醚，浓缩3次得到1.5g(90.1％)标题化合物，为无色固体。
实施例7化合物3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl(5)的制备
称取100mg(0.61mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中，加入40mL DMF。在冰浴和搅拌下依次加入67mg(0.48mmol)HOBt及170mg(0.73mmol)DCC，活化30min。称取500mg(0.17mmol)HCl·Met-Glu(OBzl)-OBzl于25mL小三角瓶 中，用DMF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至干，残留物加20mL二氯甲烷溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL×3)和饱和NaCl水溶液(20mL×3)各洗三遍，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，得到的淡黄色固体，经二氯甲烷/石油醚重结晶得50mg(24.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：602[M-H]-；Mp：41-43℃；[α]D 25＝-11.67(c＝0.1，甲醇)；IR(KBr)：3336，3201，2958，2850，1735，1651，1616，1577，1504，1458，1384，1361，1334，1296，941，794，736，698，516，458；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝13.17(s，1H)，8.99(s，1H)，8.79(d，J＝9Hz，1H)，8.66(d，J＝9Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，7.33(m，10H)，5.13(s，2H)，5.06(s，2H)，4.69(m，1H)，4.41(m，1H)，2.46(m，3H)，1.76-2.15(m，6H)，1.10(m，2H)。
实验例1评价化合物5的抗血栓活性
将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管，定长为10.0cm，分别为右经静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm，血栓线压在颈动脉插管方向，插管前需在管中充满肝素。
化合物5以含吐温80的生理盐水溶解，以20nmol/kg的剂量灌胃，30分钟后腹腔注射20％的乌拉坦进行麻醉。仰卧位将大鼠固定于鼠板上，剪开颈部皮肤，分离右颈总动脉及左颈静脉，血管下压线，结扎远心端，静脉靠远心端处剪一小口，进行静脉端插管，注射肝素，系线固定，再用动脉夹夹住动脉近心端，靠近远心端方向剪一小口，进行动脉端结扎，系线固定后松开动脉夹，建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常，若正常从动脉端取出血栓线，在纸上沾干浮血后称量并记录其湿重，大鼠断颈处死。每组大鼠10只，最后进行数据统计并评价化合物活性。数据列入表1。从表4可以看出，化合物5治疗大鼠的血栓重量明显小于含吐温80的生理盐水治疗大鼠的血栓重量。表明化合物5具有优秀的抗血栓活性。
表1.化合物5的抗栓活性
n＝10；生理盐水为含吐温80的生理盐水；a)与含吐温80的生理盐水比较p＜0.01。

Claims (3)

1.下式的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl，
2.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl的制备方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在2N的NaOH溶液中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸；
(5)Boc-Met与Glu(OBzl)-OBzl偶联得到Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl；
(6)Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl在4N氯化氢乙酸乙酯溶液中脱Boc保护基得到Met-Glu(OBzl)-OBzl；
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与Met-Glu(OBzl)-OBzl残基偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl。
3.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl在制备抗血栓药物中的应用。
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