JP2012503628A - 抗炎症剤としての1h−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
人々に影響を与える炎症性疾患として、喘息、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎および皮膚炎が挙げられる。
炎症は、疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は、感染症、手術または他の外傷など、多くの理由により生じ得る。さらに、悪性腫瘍および循環器疾患を含めたいくつかの疾患は、患者の総体症状を増大させる炎症性成分を有することが知られている。
喘息は、炎症および気管支収縮の両方のエレメントを含有する気道疾患である。喘息に対する治療レジメンは、状態の重症度に基づく。軽度の場合には、治療しないか、または気管支収縮エレメントに影響を与える吸入βアゴニストで治療するのみであるが、その一方で重篤な喘息を有する患者は、大方の場合、本質的に抗炎症性である吸入コルチコステロイドで定期的に治療する。
シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素は、2つの形態で存在する。1つは、多くの細胞および組織に恒常的に発現するもの(COX−1)であり、1つは、ほとんどの細胞および組織において、炎症反応中にサイトカインなどの炎症促進性刺激により誘発されるもの(COX−2)である。
COXは、アラキドン酸を代謝して、不安定な中間体プロスタグランジンH2(PGH2)とする。PGH2は、さらに代謝されて、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンA2を含めた他のプロスタグランジンとなる。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症促進性効果を含めた、明白な生理的および病態生理的活性を有することが知られている。
しかし、COXの阻害は、PGH2の下流のすべての代謝物の形成を低下させることになり、これらの代謝物のいくつかには有利な特性があることが知られているので、これは不都合である。したがって、このことから、COXの阻害により作用する薬剤は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られている/引き起こす可能性があると疑われている。例えば、NSAIDによるCOXの非選択的な阻害は、消化器に副作用を起こし、血小板および腎機能に影響を与える可能性がある。さらに、coxibsによるCOX−2の選択的阻害は、消化器の副作用を削減する一方、循環器系に問題を起こすと考えられている。
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)によりPGE2へと変換し得る。2つのミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ(mPGES−1およびmPGES−2)、および1つのサイトゾルのプロスタグランジンEシンターゼ(cPGES)が記載されてきた。
本明細書中の、明らかに以前に出版された文献のリストまたは考察は、必ずしも、この文献が最新技術の一部であるか、または共有の一般的知識であるとの認識と見なされるべきではない。
様々なベンズイミダゾールの合成は、Journal of Combinatorial Chemistry(2006), 8(6), 907-914の中でCarpenterらにより開示されている。しかし、このような化合物に関し、明らかな医療への使用はまだ記載されていない。
Q2、Q3、Q3aおよびQ4のうちの任意の1または2つが、独立して、−N=を表し
Q2、Q3、Q3aおよびQ4の他の3または2つが、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
R1は、ハロ、−CN、−ORy10、
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R2、R3、R3aおよびR4は、
独立して、水素、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後者の4つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し、
ただし、R3またはR3aが、置換されたC1アルキル基である場合、この置換基は、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6であることはできず、
またはR1、R2、R3、R3aおよびR4の任意の隣接するペア(すなわち、R1とR3a、R2とR3、R3とR4、R4とR3a)は、一緒に連結することによって、これらが必ず結合する、Q2からQ4を含有する環の本質的な炭素原子と共に、1から3個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる5から7員の環を形成してもよく、この環は、1もしくは2つのさらなる不飽和を含有してもよく、1つもしくは複数のC1-3アルキルおよび/もしくは=O置換基で置換されていてもよく、
R6は、水素、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(後者の3つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各R8は、独立して、水素、ハロ、−N(Ry1)Ry2、−ORy10、
−S(O)2−Ry11;
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、−O−C1-6アルキル、−O−C2-6アルケニル、−O−C2-6アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクロアルキル[後者の9つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(後者の2つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-12アルキル、C2-12アルケニルまたはC2-12アルキニルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用されるたびに、
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、
−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、
−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後者の5つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
アリールもしくはヘテロアリール[後者の2つの基は、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、−O−C1-7アルキル、−O−C2-7アルケニル、−O−C2-7アルキニルおよび−O−シクロアルキル(後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すか、または
任意の2つのR9置換基は、
A基の隣接する原子に結合している場合、および、
R9置換基が、非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
一緒に連結することによって、関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、このさらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2を表し、
各Ry4、Ry6、Ry11およびRy15は、
独立して、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14は、
独立して、水素またはC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、後者の5つの基は、フルオロおよび−OC1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
任意の2つの基が、同じ窒素原子に結合している場合(すなわちRy1とRy2、Ry8とRy9、Ry13とRy14)、これらが必ず結合する窒素原子と一緒になって、一緒に連結することによって、1または2個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい3から8員の環を形成してもよく、この環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよい)、
または薬学的に許容されるその塩が提供されるが、
これらの化合物を、本明細書中で以下「本発明の化合物」と称す。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。すべての互変異性の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、「1H−ベンズイミダゾール」の部分を含有する化合物は、「3H−ベンズイミダゾール」部分を含有する対応する化合物と等しいと考えてもよい。
特に指定しない限り、本明細書中で定義されているC1-qアルキル基およびC1-qアルキレン基(式中、qは範囲の上限である)は、直鎖状であるか、または炭素原子が十分な数(すなわち、必要に応じて、最低2または3)だけある場合、分枝鎖状であってよい。誤解を避けるために書き添えると、このような基は完全に飽和している。
特に指定しない限り、C2-qアルキニル基およびC2-qアルキニレン基(式中、qは範囲の上限である)は、から1つまたは複数の三重結合を含有する炭化水素鎖(アルキニレンの場合、鎖は2つの部分を連結する)を指す。本明細書中で定義されたこのような基は、直鎖状であるか、または、炭素原子が十分な数(すなわち、必要に応じて、最低3または4)だけある場合、分枝鎖状であってよい。
「ハロ」という用語は、本明細書中で使用する場、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
誤解を避けるために書き添えると、式Iの化合物が、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基で置換される場合、例えばR1またはR8がこのような置換基を表す場合、結合点は、ヘテロ原子の原子価が許容すると仮定して、炭素原子またはヘテロ原子(例えば窒素ヘテロ原子)を介していてもよい。同様に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基がさらなる置換基で置換されている場合、これらの置換基は、この場合もまた原子価が許容すると仮定して、炭素原子またはヘテロ原子(例えば、窒素ヘテロ原子)上の位置を含めた任意の位置で結合していてもよい。
窒素−炭素結合の周囲には自由回転が存在してもよく、これにR1からR4置換基を保持する必要不可欠なフェニル環がぶらさがっていることを当業者であれば認識されよう。この点を考慮すると(Q2、Q3およびQ3aがそれぞれ−C(R2)=、−C(R3)=、−C(R3a)=を表し、Q4が−N=を表す場合)、このフェニル環の結合点に対して、R1およびR2の位置は「等しい」(R3およびR3aの位置と同様に)。それ故、R1およびR2の定義は、R1およびR2の両方が、オルトフェニル置換基を表すという事実を考慮して、相互交換することができる(この場合、R1およびR2の定義に関係して、R3およびR3aの定義もまた「相互交換されている」)。したがって、R4置換基に対するR1置換基の関係の重要な局面とは、式Iの化合物の残りの部分へのフェニル環の結合点に対するこれらの位置というよりはむしろ互いの位置関係である。
本発明の対象である式Iの化合物は、安定しているものを含むことを当業者であれば認識されよう。すなわち、本発明の化合物は、十分に強いもの、例えば、反応混合物からの、有用な程度の純度までの単離に耐えられるものを含む。
Q2は、−C(R2)=を表し、
Q3、Q3aおよびQ4の任意の2つは、それぞれ、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
Q3、Q3aおよびQ4の残りの1つが、−N=を表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物を提供し、この中で、
R1は、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、ハロを表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
R2は、水素、C1-3アルキル[フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロまたは−O−C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)またはハロを表す。
R9は、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15を表すか、または
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1-7アルキルを表すか、または
アリール、ヘテロアリール(後者の2つの基は、−O−C1-3アルキル、−CN、ハロ、および1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9基は、上に定義されているように一緒に連結していてもよい。
R8は、水素、ハロ、C1-3アルキル[フルオロ、−ORy10、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4および−C(O)N(Ry8)Ry9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]または−ORy10を表す。
R6は、水素を表すか、またはフルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表す。
Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14は、独立して、水素を表すか、または1つまたは複数のハロ原子または−OC1-2アルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表すか、またはRy1およびRy2、Ry8およびRy9ならびに/もしくはRy13およびRy14の任意のペアが、一緒に連結することによって、1個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子、1または2つのさらなる二重結合を含有してもよい3から7員の環を形成し、この環は、1つもしくは複数のC1-2アルキルまたは=O置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
Ry4、Ry6、Ry11およびRy15は、独立して、C1-4アルキルを表す。
別の実施形態において、本発明は、先行する実施形態のいずれかによる式Iの化合物を提供し、この中で、
Aは、C1-12直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、5または6員のヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキルを表し、これらの基のすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
Q2、Q3およびQ3aは、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R3a)=を表し、
Q4は、−N=を表す。
Q2、Q3aおよびQ4は、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
Q3は、−N=を表すか、
または、
Q2、Q3およびQ4は、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R4)=を表し、
Q3aは、−N=を表す。
R1は、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
R2は、水素、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素を表すか、またはフルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2個または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、
R8は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ORy10またはC1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、2−ピリジル、C3-10シクロアルキル、C1-12の直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、
−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または−C(O)Ry15、C1-6アルキル
(ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15;
アリールまたはヘテロアリール[後者の2つの基は、C1-7アルキル(フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、−CNおよび/または−O−C1-7アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9置換基は、
これらがA基の隣接する原子に結合している場合、および
これらR9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合
関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、一緒に連結することによって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、
さらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14およびRy15は、上記実施形態で定義された意味を有する)を提供する。
R1は、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R2は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3−アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3−アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、
R8は、水素、フルオロ、クロロ、−O−C1-4アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、2−ピリジル、C3-10シクロアルキル、C1-12アルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、
ハロ、−ORy10、
C1-7アルキル、シクロアルキル、(後者の2つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、または
アリール、ヘテロアリール[後者の2つの基は、ハロ、C1-7アルキル、シクロアルキル(後者の2つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、−O−C1-3アルキル(後者の基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し、
Ry10は、上記実施形態で定義された意味を有する)を提供する。
本発明の化合物は、例えば本明細書中でこれより以降に記載されているように、当業者には周知の技法に従い生成してもよい。
(i)式Iの化合物のために、式IIの化合物
とを、当業者には既知の標準的条件下で、例えば適切な溶媒(例えばジエチルエーテル、または、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル(acetononitrile)および/またはテトラヒドロフラン)の存在下で、さらに好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応の間に、形成し得る任意の中間体(例えば、本明細書中でこれより以降に記載されている式IIIA、IIIB、IIICおよび/またはIIIDなどのチオ尿素中間体)の反応性を強化し得る、適切な「カップリング」試薬の存在下で(この試薬は、反応経過中に加えるのが好ましく、例えば、出発物質がもはや存在しなくなり、および/またはチオ尿素中間体が形成された時点で加えるのが好ましい)、例えばカルボジイミドベースの化合物、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(または塩、例えばその塩酸塩)、または、好ましくはN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の存在下で反応させること。この反応は、任意の適切な温度(例えば、約0℃から約200℃の間のある温度)で進めてもよく、添加剤(例えば2,2,2−トリフルオロ−N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド)の存在下で実施してもよい。あるいは、この反応は、適切な塩基または塩基の混合物、例えば、本明細書中でこれより以降に記載されているものなど(工程ステップ(ii))の存在下で、例えば、トリエチルアミンおよび/またはDMAPの存在下で(任意選択で、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で)反応させることによって実施してもよく、この後で、こうして形成された任意の中間体を保護してもよく、塩基性水溶液(例えば水性NaOH、さらに適切な溶媒、例えばアルコール性溶媒などと混合してもよい)の存在下で単離および反応させてもよく、この反応は、周辺温度または還流までの温度で行ってもよい。式IIの化合物と式IIIの化合物と間の反応は、式IIIAまたはIIIB(必要に応じて)の中間体
(ii)式Iの化合物のために、式IVの化合物:
A−NH2 V
(式中、Aは、本明細書中で以前に定義された通りである)とを、カップリング反応条件下、例えば、室温近くまたはそれよりも上で(例えば40〜180℃まで)、任意選択で、適切な塩基の存在下で(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、水酸化ナトリウム、N−エチルジイソプロピルアミン、N−(メチルポリスチレン)−4−(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えばn−、s−またはt−ブチルリチウム)またはその混合物)、適切な溶媒の存在下で(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミンまたは水)および適切なカップリング剤(例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(または塩、例えばその塩酸塩)、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスポニウム ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロカルボネート、1−シクロヘキシル−カルボジイミド−3−プロピルオキシメチル ポリスチレン、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、O−ペンタフルオロフェニル−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウム テトラフルオロボレートまたはその混合物)の存在下で、反応させること。あるいは、式IIIの化合物はまず、適切な試薬(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミンなど、またはその混合物)を用いて、任意選択で、適切な溶媒の存在下(例えばジクロロメタン、THF、トルエンまたはベンゼン)および適切な触媒の存在下(例えばDMF)で処理して活性化させることによって、それぞれの塩化アシルを形成することになる。次いでこの活性化した中間体を、標準的条件、例えば上述の条件下で、式Vの化合物と反応させてもよい。このステップを実施する代替の方法は、式IVの化合物(例えばエチル、または、好ましくは、メチルエステル)のエステル誘導体と、式Vの化合物とを、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、任意選択で、不活性雰囲気下での適切な溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)の存在下で、反応させることを含む。
式XXの化合物は、式XXIIIの化合物
あるいは、X1aおよびY1aのうちの1つが−NO2を表し、もう一方が−NH2または−N(R6)Hを表している式XXの化合物は、式XXIIIAの化合物
式III、IIIA、IIIB、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XXIIB、XXIIC、XXIII、XXIIIB、XXIIIC、XXIIIA、XXV、XXVI、XXVIA、XXVIIおよびXXVIIIの化合物は、市販のもの、文献で既知のもののいずれかであるか、または、標準的技法に従い、適切な試薬および反応条件を用いて、使用可能な出発物質から、本明細書中に記載されている方法と類似の方法または従来の合成法のいずれかにより得ることもできる。これに関しては、当業者は、中でも「Comprehensive Organic Synthesis」 by B. M. Trost and I. Fleming、Pergamon Press、1991を参照することができる。
名を挙げることのできる他の変換として、ハロ基(好ましくはヨードまたはブロモ)を、−CNまたは1−アルキニル基(例えば、シアノアニオンの原料である化合物(例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅(I)またはシアン化亜鉛)との反応、または必要に応じて1−アルキンとの反応により)へと変換することが挙げられる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウムおよび/または銅ベースの触媒)の存在下および適切な塩基(例えばトリ−(C1-6アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施してもよい。さらに、アミノ基およびヒドロキシ基を、当業者に既知の試薬を用いて、標準的条件に従い、導入してもよい。
本明細書中でこれより前後に記載の方法において、中間体化合物の官能基は、保護基により保護する必要がある可能性もあることを、当業者であれば認識されたい。
官能基の保護および脱保護は、上述のスキームにおける反応の前後に行ってもよい。
保護基は、当業者に周知の技法に従い、および本明細書中でこれより以降に記載されている通りに取り除いてもよい。例えば、本明細書中に記載の保護された化合物/中間体は、標準的脱保護技法を用いて、無保護の化合物へと化学的に変換してもよい。
関連する化学反応の種類は、保護基の必要性および種類、ならびに合成を遂行する順序を決定することになる。
保護基の使用は、"Protective Groups in Organic Chemistry"、J W F McOmie編、Plenum Press (1973)、および"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に完全に記述されている。
本発明の化合物は、医薬品として示されている。本発明のさらなる態様に従い、本明細書中で以前に定義された通りに、ただし医薬品としての使用という条件なしで定義された本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は、このような薬理学的活性を所有し得るが、このような活性を有していなくてもよいが、非経口的または経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、本発明の化合物を形成することのできる、ある特定の薬学的に許容される(例えば「保護された」)本発明の化合物の誘導体は、存在し得る、または調製し得る。したがって、このような化合物(いくらかの薬理学的活性を所有し得るが、ただし、このような活性は、代謝によりもたらされる「活性のある」化合物の活性と比べてかなり低いものとする)は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載することができる。
さらに本発明の、ある特定の化合物は、このような薬理学的活性をまったく有していない、または最小限にしか有していない可能性があるが、非経口または経口的に投与することができ、この後体内で代謝されることによって、このような薬理学的活性を有する化合物(例えば本発明の化合物)を形成することができる。このような化合物(いくらかの薬理学的活性を所有し得るが、ただし、このような活性が、代謝によりもたらされる「活性のある」化合物の活性と比べてかなり低い化合物も含む)はまた、「プロドラッグ」として記載することもできる。
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を所有し、および/または経口または非経口により投与後、体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成する(例えば、これらの化合物の形成元である本発明の化合物と比べて、同様または顕著な薬理学的活性)ので、有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼの活性(特にミクロソームのプロスタグランジンEシンターゼ−1(mPGES−1))を(例えば選択的に)阻害することができる、すなわちこれらはmPGES−1、またはmPGES−1酵素がその一部を形成する複合体の作用を予防し、および/または、例えば以下に記載の試験で実証し得るように、mPGES−1調節効果を誘発することができるので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES−1の阻害が必要とされるこれらの状態の治療において有用であり得る。
したがって、本発明の化合物は、炎症の治療において有用であることが期待される。
したがって、「炎症」はまた、任意の炎症疾患、障害または状態、これら自体を含み、これを伴う炎症性要素を有する任意の状態、および/または症状として炎症を特徴とするあらゆる状態、例えば、中でも急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性およびネクローシス性の炎症、および当業者に既知の他の形態の炎症を含むことを理解されたい。したがって、この用語はまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、一般的疼痛および/または発熱も含む。
したがって、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症(例えばインフルエンザ、感冒、帯状疱疹、C型肝炎およびAIDS)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科または歯科手術、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、および前立腺癌)、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ぶどう膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシスおよび炎症要素を伴う他の任意の疾患の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した状態の治療的処置および/または予防的処置の両方を示す。
本発明のさらなる態様によると、MAPEGファミリーのメンバー、例えば、PGES(例えばmPGES−1)、LTC4シンターゼおよび/もしくはFLAPの阻害に伴う、および/またはこれにより調節することができる治療の方法、ならびに/またはMAPEGファミリーのメンバー、例えばPGES(特にmPGES−1)など、LTC4シンターゼおよび/またはFLAPの活性の阻害が所望されている、および/もしくは必要とされる(例えば炎症)疾患の治療の方法であって、この方法が、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態を患っている、またはそのような状態に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
「有効量」という用語は、治療する患者に治療効果を付与する化合物の量を指す。効果とは、客観的(すなわち、ある試験またはマーカーで測定可能)、または主観的(すなわち被検体が効果の兆候を示すか、または効果を感じる)であってよい。
本発明の化合物は通常、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下、任意の他の非経口経路により、または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与することになる。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、既知の医薬製剤として、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための無菌液または懸濁剤などにより投与するのが好ましい。
このような製剤は、標準的および/または承認されている薬務に従い調製することができる。
したがって、本発明のさらなる態様によると、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
本発明は、本明細書中で以前に定義された医薬製剤の調製の方法であって、本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体とを合わせるステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の化合物はまた、炎症の治療に有用な他の治療薬(例えばNSAIDおよびcoxibs)と組み合わせてもよい。
(A)本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、および
(B)炎症の治療に有用な別の治療薬
を含む組合せ品であって、
(A)および(B)の各成分が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して配合される、組合せ品が提供される。
(1)本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物、炎症の治療に有用な別の治療薬、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体を含む医薬製剤と、
(2)以下の成分を含むパーツのキット
(a)本明細書中で以前に定義されているが、ただし条件なしで定義されている本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤、ならびに
(b)炎症の治療に有用な別の治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体と混合して含む医薬製剤
であって、成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット
をさらに提供する。
「組み合わせる」とは、互いに併用して投与するのに適した2つの成分が与えられることを意味する。
したがって、本明細書中で以前に定義されたパーツのキットを、2つの成分を互いに「合わせる」ことによって調製するための方法に関して、挙げられるパーツのキット2つの成分は、以下であってよい。
(i)別個の製剤(すなわち互いに独立して)として提供され、その後これらは、併用療法において互いに併用するよう合わせ、または
(ii)併用療法において互いに併用されるよう「組合せパック」の別個の成分として一緒に包装および提示される。
いずれにせよ、医師または当業者であれば、個々の患者に最も適した用量であり、投与経路、治療されるの状態の種類および重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応によって異なるであろう実際の用量を決定することができる。上述の用量は、平均的な場合の代表例であり、より高いまたはより低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろんあり得るので、これも本発明の範囲内である。
本発明の化合物はまた、これらが上述の兆候に、または別のやり方で使用されるかどうかにかかわらず、従来の技術で知られている化合物に比べて、より効果的であり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、および/またはより良好な薬物動態学的プロファイル(例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび/またはより低いクリアランス)を有し、および/または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有することができるという利点を有することができる。
組換え型ヒトmPGES−1を発現するRosetta E.coli菌からのマイクロソームを2.5mM GSHを含有する0.1MのKPipH7.4緩衝液中に溶解する。続いて、50μlの酵素を、384ウェルプレートに分配する。その後、DMSO中に溶解した0.5μlの阻害剤を、各ウェルに加え、室温で25分間インキュベートする。続いて、適切な溶媒中に溶解した2μlのPGH2を各ウェルに加え、1分後FeCl2を含有する酸性化した停止液を加える。4μlの総容量を別のプレートに移し、2つの別のステップで750倍に希釈し、PGE2のHTRF検出を行う。
製造元の説明書に本質的に従い、CisBioから市販されているキットを用いて、HTRf検出を実施する。手短に、10μlの希釈試料を白色384ウェルプレートに移す。Multidropを使用して、5μlのd2および5μlのEu3+−クリプテート標識した抗PGE2を、試料を含有する各ウェルに加える。プレートを、プラスチックの粘着性薄膜で覆い、1200rpmで1分間遠心し、続いて+4℃で一終夜保存する。
特に明記しない限り、その本明細書中でこれより以降に記載されている例の、1つまたは複数の互変異性の形態の化合物は、その場で調製および/または単離してもよい。本明細書中でこれより以降に記載されている例の化合物のすべての互変異性の形態は、開示されていると考えられるべきである。
AIBN アゾ−ビス−イソブチロニトリル
aq. 水溶液
Boc tert.−ブトキシカルボニル
DIC ジイソプロピル−カルボジイミド
DIPEA N−エチル−ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
sat. 飽和した
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i.vac. 真空中で
conc. 濃縮した
min 分
MS 質量スペクトル法
NBS N−ブロモ−スクシンイミド
NMM N−メチル−モルホリン
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
o オルト
PfTU O−ペンタフルオロフェニル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
PPA プロピルホスホン酸シクロ無水物
quant. 定量的
Rf 保持要素
Rt 保持時間
mp 融点
rac. ラセミの
M mol/L
TBME tert.−ブチル−メチル−エーテル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tert. 第三級
TLC 薄層クロマトグラフィー
Σ 記載と同様にすべてのステップを行うことで得た収率
KHCO3 カリウム−水素−カーボネート
K2CO3 炭酸カリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
HCl 塩酸
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
EDC 3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチル−カルボジイミド
EDCl 3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチル−カルボジイミド塩酸塩
E1:0.15%ギ酸を含む水
E2:アセトニトリル
E3:0.1%酢酸を含む水
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
4.00 50 50 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
溶出液勾配B(標準):
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
4.50 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
2.00 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 90 10 1.6
溶出液勾配D(ultrakurz−極性):
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
2.00 50 50 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
2.25 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
溶出液勾配F(ultakurz−無極性):
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.6
1.00 10 90 1.6
2.5 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
時間(min) %E3 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 3
0.3 95 5 3
2 2 98 3
2.4 2 98 3
2.45 95 5 3
2.8 95 5 3
以下を固定相として使用した(カラム温度:25℃で一定)。
1:Zorbax StableBond C18、3.5μm、4.6×75mm
2:Waters Symmetry C18、3.5μm、4.6×75mm
3:Zorbax Bonus−RP C18、3.5μm、4.6×75mm
4:YMC−Pack ODS−AQ、3μm、4.6×75mm
5:XBridge C18、3.5μm、4.6×75mm
7:Zobrax Stable Bond C18、1.8μm、3.0×30mm
8:Sunfire C18、2.5μm、3.0×30mm
9:Xbridge C1、2.5μm、3.0×30mm
12:Zorbax Stable Bond C18、3.5μm、4.6×75mm
10:Interchim Strategy C18、5μm、4.6×50mm
11:XRS C18、5μm、4.6×50mm
方法は、上記記載を用いて略している(例えば、溶出液勾配Aと固定相1に対しては、A1)。
ダイオードアレイ検出は、210〜550nmの波長範囲内で行った。
質量分光測定の検出範囲:m/z120からm/z1000。
あるいは、以下の方法を使用した。これをCCと略す。
HP1100 HPLC+DAD(波長範囲:210nmから500nm)、およびGilson 215オートサンプラー
RP−HPLC MS分析を、Waters ZQ2000質量分析器で実施した。
E1:0.1%トリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)を含む水
E2:0.1%トリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)を含むアセトニトリル
溶出液勾配:
時間(min) %E1 %E2 流速(mL/min)
0.0 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
Sunfire C18 4.6×50mm、3.5μm(カラム温度:40℃で一定)
ダイオードアレイ検出は、210〜500nmの波長範囲内で行った。
質量分光測定の検出範囲:m/z120からm/z820。
あるいは、以下の方法を使用した。これをEX1と略す。
カラム:Atlantis dC18 5mm、2.1×50mm。
移動相:0.01%TFA中10〜95%MeCN。
流速:0.2mL/min。
検出:UV254nm。
あるいは、以下の方法を使用した。これをEX2と略す。
カラム:Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7mm、2.1×100mm。
移動相:0.1%HCOOH中5〜100%MeCN。
流速:0.2mL/min。
検出:UV254nm/211nm。
例434
(434a)4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリド
300mLのジクロロメタン中の4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸(12.0g、65.9mmol)と、12mLの塩化チオニルの混合物を2.5hの間還流させ、i.vac.で濃縮乾燥した。残留物をさらなる精製なしで、さらに反応させた。
収率:14.7g(quant.)わずかに不純物を含む
C7H5ClN2O3(200.58)
434aで得た生成物(11.6g、52.0mmol)の150mLのTHF中混合物を、3−クロロ−アニリン(5.8mL、54.6mmol)とTEA(10mL、72mmol)の100mLのTHF中撹拌混合物に窒素下で加えた。16hの間撹拌後、この混合物を濾過し、THFで洗浄し、蒸発乾燥させた。残留物をメタノールで粉砕し、濾過し、55℃で乾燥させた。
収率:9.43g(62%)わずかに不純物を含む
C13H10ClN3O3(291.69)
質量スペクトル:(M+H)+=292/294(塩素同位体)
Rf値:0.32(シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エチル=3:2)
7.5mlのメタノール中の(434b)で得た生成物(1.50g、4.78mmol)と、7.5mlのTHFおよび3.6mlの4M HClのジオキサン中溶液を、Raneyニッケル(250mg)と合わせ、Parr装置内で、周辺温度で18hの間、3.5barの水素圧で水素化した。次いでこの混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液をi.vac.で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過して除去し、周囲温度で乾燥させた。
収率:1.67g(quant.)、わずかに不純物を含む
C13H12ClN3O*2HCl(261.71/334.63)
質量スペクトル:(M−H)-=260/262(塩素同位体)
Rf値:0.31(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール=9:1+1%conc.NH3)
(434d)2−(3,5−ジクロロ−ピリジル−4−アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
434cで得た生成物(315mg、0.94mmol)とTEA(0.39mL、2.82mmol)の1.0mLのDMF中混合物を、2.0mLのDMF中の3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジン(275mg(70%)、0.94mmol)と合わせ、周辺温度で1hの間、窒素下で撹拌した。DIC(166μL、1.04mmol)を加え、撹拌混合物を3hの間75℃に加熱した。この混合物を濾過し、i.vac.で濃縮し、残留物をHPLC(Symmetry C18、8μM、溶出液勾配:(H2O+0.15%HCOOH)/アセトニトリル=90:10−>0:100)により精製した。
収率:66mg(16%)
C19H12Cl3N5O(432.69)
質量スペクトル:(M+H)+=432/434(塩素同位体)
Rt値:1.93min(E7)
(547a)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル−アミノ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3−アミノ−4−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル(360mg、2.0mmol)と3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジン(585mg、70%、2.0mmol)の10mLの酢酸エチル中混合物を、周辺温度で2hの間撹拌した。1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド*HCl(383mg、2.0mmol)を加え、この混合物を一終夜撹拌した。この混合物をi.vac.で濃縮し、残留物をDMF中に取り上げ、RP−HPLCにより精製した。
収率:250mg(36%)
C15H12Cl2N4O2(351.19)
質量スペクトル:(M+H)+=351/353/355(塩素同位体)
10mLのメタノール中の(547a)で得た生成物(240mg、0.68mmol)と5mLの4M NaOH(aq)の混合物を、周辺温度で2hの間撹拌し、4M NaOH(aq)をもう5mL加え、この混合物を周辺温度で16hの間撹拌した。4M HCl(aq)の添加によりこの混合物を酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、70℃で乾燥させた。
収率:150mg(65%)
2.0mLのDMF中の(547b)で得た生成物(33.7mg、0.10mmol)と、TEA(28.1μL、0.2mmol)およびTBTU(32.1mg、0.10mmol)との混合物を、シクロヘキシルアミン(9.9mg、0.10mmol)と合わせ、周辺温度で3日間撹拌した。この混合物をALOXB上で濾過し、DMF/メタノール9:1で洗浄し、i.vac.で濃縮した。残留物をHPLCで精製した。
収率:10mg(24%)
Rt値:1.95min(CC)
C21H16Cl2N4O(418.32)
質量スペクトル:(M+H)+=418/420/422(塩素同位体)
(655a)エチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート
450mLのエタノール中の2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸(20.0g、98.5mmol)に、10mLのconc.硫酸を加え、この混合物を28hの間還流させた。次いで、この混合物をi.vac.で濃縮し、水を0℃で残留物に加え、sat.NaHCO3(aq)の添加により塩基性にし、15minの間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、トルエンで共蒸発させた。
収率:21.0g(88%)わずかに不純物を含む
質量スペクトル:M+=231
Rf値:0.40(シリカゲル;シクロヘキサン/酢酸エチル=8:2)
ベンジルアミン(4.9mL、44.4mmol)を、撹拌下、−5℃で、(655a)から得た生成物とTEA(12.2mL、86.5mmol)の混合物に加えた。この混合物を、1.5h以内、15℃までに温めておいた。次いでこの混合物をi.vac.で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl(aq)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残留物をエタノールで粉砕し、濾過して除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、45℃で乾燥させた。
収率:10.3g(74%)、わずかに不純物を含む
Rf値:0.60(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
C16H15FN2O4(318.30)
質量スペクトル:(M+H)+=319
(655b)で得た生成物(15.5g、2.97mmol)を、すでに周辺温度で15minの間撹拌済みの、カリウムtert.−ブチレート(6.00g、53.5mmol)と400mLのエタノールの混合物と合わせた。1hの間撹拌後、400mLのエタノールを加えた。さらに1hの間撹拌後、カリウムtert.−ブチレート(500mg、4.46mmol)を加えた。さらに1.5h後、この混合物を水中へ注ぎ、KHSO4(aq)で酸性化した。20minの間撹拌後、沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、55℃で乾燥させた。
収率:16.7g(quant.)わずかに不純物を含む
Rf値:0.50(シリカゲル;石油エーテル/酢酸エチル=7:3)
C18H20N2O5(344.36)
質量スペクトル:(M+H)+=345
木炭担持パラジウム(3.50g、10%)を、200mLのTHF中の(655c)で得た生成物(16.7g、46.1mmol)に、200mLのエタノールと共に加え、Parr装置を用いて、この混合物を60psiのH2圧および50℃で3hの間水素化した。この混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液をi.vac.で濃縮した。残留物をジクロロメタンで粉砕し、蒸発乾燥させた。生成物をさらなる精製なしで反応させた。
収率:10.5g(97%)わずかに不純物を含む
Rt値:1.73min(C1)
C11H16N2O3(224.26)
質量スペクトル:(M+H)+=225
3,4−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジン(10.1g、46.7mmol)を、200mLのアセトニトリル中の(655d)から得た生成物に加え、周辺温度で16.5hの間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、45℃で乾燥させた。生成物をさらなる精製なしで反応させた。
収率:15.5g(77%)
Rf値:0.45(シリカゲル;酢酸エチル+1%conc.NH3(aq))
C17H18Cl2N4O3S(429.32)
(655e)から得た生成物(15.5g、36.1mmol)と、DIC(5.9mL、37.9mmol)の150mLのアセトニトリル中混合物を、還流で2hの間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。固体をアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収率:13.8g(97%)
Rt値:1.19min(F8)
C17H16Cl2N4O3(395.24)
質量スペクトル:(M+H)+=395/397/399(塩素同位体)
トリメチルアルミニウム(ヘプタン中1M、0.66mL、0.66mmol)を、シリンジを介して、5.0mLのTHF中の2−アミノ−5−フルオロ−4−ジフルオロメチル−ピリジン(0.09g、0.56mmol)に加え、周辺温度で15minの間撹拌した。(655f)から得た生成物(0.20g、0.51mmol)を加え、55℃で16hの間撹拌した。次いで、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中1M、0.66mL、0.66mmol)と2−アミノ−5−フルオロ−4−ジフルオロメチル−ピリジン(0.09g、0.56mmol)からの5.0mLのTHF中混合物を加え、この混合物を55℃で16hの間撹拌した。次いで、メタノールおよび酢酸をこの混合物に加え、この混合物を蒸発させた。残留物を水と混合し、濾過して除去し、乾燥させ、DMFと混合し、水中へ注ぎ、濾過して除去し、水で洗浄した。固体をメタノールおよびDMFで粉砕し、濾過して除去し、メタノールで数回洗浄した。
収率:80mg(31%)
Rt値:1.38min(F8)
C21H15Cl2F3N6O2(511.28)
質量スペクトル:(M+H)+=511/513/151(塩素同位体)
(656a)エチル4−アミノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ニトロベンゾエート
カリウムtert.−ブチレート(0.97g、8.7mmol)を、20mLのTHF中の2,2,2−トリフルオロエタノール(0.63mL、8.8mmol)に周辺温度で加え、10minの間撹拌した。次いでこの混合物を5℃に冷却し、20mLのTHF中のエチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート(1.80g、7.9mmol)を加え、5℃で1hの間撹拌した。次いで、この混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。
収率:2.36g(97%)わずかに不純物を含む
質量スペクトル:M+=309
エタノール中、NaOH(aq)を用いて、656aで得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:93%
質量スペクトル:(M−H)-=279
(656c)4−アミノ−N−(6−ジメチルアミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ニトロ−ベンズアミド
3mLのTHF中の(656b)で得た生成物(15.5g、2.97mmol)を、(1−クロロ(Chlor)−2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル)−ジメチルアミン(0.14mL、1.1mmol)と合わせ、周辺温度で1hの間撹拌した。次いで2−アミノ−6−ジメチルアミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジン(0.19g、0.94mmol)と、TEA(0.50mL、3.6mmol)の5mLのTHF中混合物を加え、この混合物を周辺温度で16hの間撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと混合し、濾過して除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率:0.27g(58%)わずかに不純物を含む
Rt値:1.57min(F9)
質量スペクトル:(M+H)+=468
THFおよびエタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、656cで得た生成物の水素化により、例655dと同様に調製した。
収率:quant.
Rt値:1.39min(F8)
アセトニトリル中、DICを用いて、656dで得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例434dと同様に調製した。
収率:23%
Rt値:1.54min(F9)
質量スペクトル:(M+H)+=608/610/612(塩素同位体)
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(658a)4−アミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸
エタノール中、NaOHを用いて、メチル4−アセチルアミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンゾエートから、例547bと同様に調製した。
収率:92%
質量スペクトル:(M+H)+=213
Rt値:1.99min(C5)
塩化チオニル(50mL、688mmol)およびDMF(500μL、6.2mmol)を、600mLのジクロロメタン中の(658a)で得た生成物に加え、この混合物を1.5hの間還流させた。この混合物をi.vac.で濃縮し、残留物を500mLのTHFと混合した。250mLのジクロロメタンと共に、TEA(40mL、288mmol)および250mLのTHF中の4−ブロモアニリン(34.0g、198mmol)を加えた。この混合物を周辺温度で1hの間撹拌した。次いで10mLのメタノールを加え、i.vac.でおよそ半分の量まで濃縮した。750mLの水を加え、i.vac.でさらに濃縮した。Conc.アンモニアを水性残留物に加え、沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。固体をメタノールで粉砕し、濾過して除去し、メタノールで洗浄し、55℃で乾燥させた。
収率:44.1g(67%)
質量スペクトル:(M+H)+=366/368(臭素同位体)
THF中、Raneyニッケルを用いて、(658b)から得た生成物の水素化により、例434cと同様に調製した。
収率:99%
質量スペクトル:(M+H)+=336/338(臭素同位体)
Rt値:1.75min(E7)
THFおよびメタノール中、(658c)から得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例655eと同様に調製した。
収率:92%
質量スペクトル:(M+H)+=540/542/544/546(臭素および塩素同位体)
Rt値:4.36min(B2)
アセトニトリル中、DICを用いて、(658d)から得た生成物から、例655fと同様に調製した。
収率:47%
質量スペクトル:(M+H)+=506/508/510/512(臭素および塩素同位体)
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(659a)ベンジル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロベンゾエート
2Mアンモニア(25.6mL、51.2mmol)を、0℃で、200mLのTHF中のベンジル2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾエートに加え、この混合物を周辺温度で16hの間撹拌した。次いで100mLの水を加え、沈殿物(preticipate)を濾過して除去し、水で洗浄し、60℃で乾燥させた。
収率:12.0g(81%)わずかに不純物を含む
質量スペクトル:M+=291
(659b)ベンジル4−アミノ−5−ニトロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル−オキシ)−ベンゾエート
5mLのDMF中の(659)で得た生成物(0.67g、2.31mmol)を、10mLのTHF中の3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン(186.6μL、2.31mmol)に加えた。次いでNaH(分散液、パラフィン中60%)(92.3mg、2.31mmol)を加え、この混合物を周辺温度で3hの間撹拌した。5mLの水を加え、TFAを用いて酸性化し、分取RP−HPLCにより精製した。
収率:160mg(19%)、わずかに不純物を含む
Rt値:2.15(CC);質量スペクトル:(M+H)+=359。
木炭担持プラチナ(100mg5%)を、5mLのTHFと共に、10mLのメタノール中の(659b)で得た生成物(160mg、0.45mmol)に加え、この混合物を、4バールのH2圧下、周辺温度で5hの間水素化した。この混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液をi.vac.で濃縮した。この生成物をさらなる精製なしで反応させた。
収率:147g(quant.)わずかに不純物を含む
Rt値:1.76(CC)
質量スペクトル:(M+H)+=329
(659d)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル−アミノ)−6−(テトラヒドロフラン−3−イル−オキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸ベンジル−エステル
アセトニトリル中、EDCを用いて、(659c)で得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例547aと同様に調製した。
収率:92%
Rt値:1.97min(CC)
質量スペクトル:(M+H)+=499/501/503(塩素同位体)
メタノール中、NaOHを用いて、(659d)で得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:32%
質量スペクトル:(M+H)+=409/411/413(塩素同位体)
Rt値:1.41min(CC)
DMF中、TBTUおよびTEAを用いて、(659e)で得た生成物および4−ブロモアニリンから、例547cと同様に調製した。
収率:24%
質量スペクトル:(M+H)+=562/564/566(塩素同位体)
Rt値:2.12min(CC)
(673a)ベンジル4,5−ジアミノ−2−フルオロ−ベンゾエート
THFおよびメタノール中の木炭担持白金を用いて、水素化により、ベンジル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエートから例659cと同様に調製した。
収率:quant.、わずかに不純物を含む
Rt値:1.76min(CC)
質量スペクトル:(M+H)+=261
アセトニトリル中、EDCを用いて、(673a)で得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアネートから、例547aと同様に調製した。
収率:59%
Rt値:2.15min(CC)
質量スペクトル:(M+H)+=432/434/436(塩素同位体)
メタノール中、NaOH(aq)を用いて、(673b)で得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:92%
Rt値:1.63min(CC)
質量スペクトル:(M+H)+=341/343/345(塩素同位体)
DMF中、TBTUおよびTEAを用いて、(673c)で得た生成物および4,4−ジメチル−シクロヘキシル−アミンから、例547cと同様に調製した。
収率:33%
Rt値:1.82min(CC)
質量スペクトル:(M+H)+=450/452/454(塩素同位体)
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(675a)エチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート
THF中、エチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾエートおよびアンモニアから、例659aと同様に調製した。
収率:97%
Rt値:1.31min(F7)
質量スペクトル:(M+H)+=229
(675b)エチル4−アミノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ニトロ−ベンゾエート
THF中、KHMDSを用いて、(675a)で得た生成物および2,2,2−トリフルオロエタノールから、例656aと同様に調製した。
収率:78%
Rf値:0.60(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1)
(675c)4−アミノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−ニトロ−安息香酸
メタノール中、NaOH(aq)を用いて、(675b)で得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:96%
Rf値:0.50(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール=19:1)
(675d)4,5−ジアミノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−安息香酸
メタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、水素化により、(675c)で得た生成物から、例655dと同様に調製した。
収率:87%
3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジン(1.15g、5.60mmol)を、20mLのアセトニトリル中の(675d)で得た生成物に加えた。周辺温度で16hの間撹拌後、この混合物を加熱還流し、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロ−アセトアミド(1.83mL、5.60mmol)を加え、この混合物をさらに10minの間還流させた。次いでDIC(0.88mL、5.60mmol)を加え、この混合物をさらに30minの間還流させた。周辺温度に冷却後、酢酸を加え、10minの間撹拌し、次いで濾過して除去した。固体をアセトニトリルで粉砕し、2mLの酢酸を加え、10minの間撹拌し、次いで濾過して除去した。アセトニトリルでの粉砕後、固体を濾過して除去し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。さらなる精製なしで、生成物を反応させた。
収率:2.00g(85%)
THFおよびDMF中、TBTUおよびTEAを用いて、(675e)で得た生成物およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル−アミンから、例547cと同様に調製した。
収率:65%
Rt値:2.62min(B12)
質量スペクトル:(M+H)+=570/572/574(塩素同位体)
(679a)4−(アセチル−メチル−アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−アセチルアミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4.0g、14.9mmol)、メタンスルホン酸メチルエステル(1.3mL、15.4mmol)およびK2CO3(4.0g、28.9mmol)の40mLのDMF中混合物を周辺温度で一終夜撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、i.vac.で濃縮した。
収率:4.68g(89%)
Rt値:2.53min(C2)
エタノール中の4−(アセチル−メチル−アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルおよびNaOHから、例547bと同様に調製した。
収率:93%
質量スペクトル:(M+H)+=227
Rt値:2.26min(B2)
(679c)N−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−ベンズアミド
ジクロロメタン中、(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンおよびピリジンを用いて、(679b)から得た生成物および4−ブロモアニリンから、例656cと同様に調製した。
収率:85%
Rt値:2.29min(E7)
THF中、Raneyニッケルを用いて、(679c)から得た生成物の水素化により、例434cと同様に調製した。
収率:54%
Rt値:1.94min(E7)
質量スペクトル:(M+H)+=350/352(臭素同位体)
(679e)4−メチルアミノ−5−[3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−チオウレイド]−2−メトキシ−安息香酸
THF中、(679d)で得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例655eと同様に調製した。
収率:82%
Rt値:2.19min(E7);質量スペクトル:(M+H)+=554/556/558/560(臭素および塩素同位体)
(679f)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−メトキシ−N−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
アセトニトリル中、DICを用いて、(679e)で得た生成物から、例655fと同様に調製した。
収率:94%
Rt値:2.41min(E7)
質量スペクトル:(M+H)+=520/522/524/526(臭素および塩素同位体)
(681a)エチル4−アミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンゾエート
エタノール中、conc.硫酸を用いて、4−アミノ−2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸から、例655aと同様に調製した。
収率:91%
質量スペクトル:(M+H)+=241
Rt値:1.76min(E7)
THF中、Raneyニッケルを用いて、水素化により、(681a)から得た生成物から、例434cと同様に調製した。
収率:99%
質量スペクトル:(M+H)+=211
Rt値:0.74min(E7)
(681c)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中、DICを用いて、(681b)から得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例434dと同様に調製した。
収率:65%
質量スペクトル:(M+H)+=381/383/385(塩素同位体)
Rt値:1.60min(E7)
ヘプタンおよびTHF中、トリメチルアルミニウムを用いて、(681c)から得た生成物および2−アミノ−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジンから、例655gと同様に調製した。
収率:23%
質量スペクトル:(M+H)+=511/513/515(塩素同位体)
Rt値:1.37min(F9)
(683a)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
エタノール中、NaOH(aq)を用いて、(681c)から得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:97%
質量スペクトル:(M+H)+=353/355/357(塩素同位体)
Rt値:1.31min(E7)
(683b)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−メトキシ−N−(2,2,3,3,4,4,5,5,5−ノナフルオロ−ペンチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
NMP中、TBTUおよびNMMを用いて、(683a)から得た生成物および2,2,3,3,4,4,5,5,5−ノナフルオロ−ペンチルアミンから、例547cと同様に調製した。
収率:68%
質量スペクトル:(M+H)+=584/586/588
Rt値:1.35min(F9)
上述の例と同様に、以下の化合物を合成した。
(685a)2−(2−メトキシ−エトキシ)−4−(ベンジル−アミノ)−5−ニトロ−安息香酸
THF中、NaHを用いて、(655b)から得た生成物および2−メトキシ−エタノールから、例659bと同様に調製した。
収率:36%
質量スペクトル:(M−H)-=345
Rf値:0.70(シリカゲル;酢酸エチル/エタノール=9:1+1%酢酸)
THFおよびメタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、(685a)から得た生成物の水素化によって、例655dと同様に調製した。
収率:quant.、わずかに不純物を含む
質量スペクトル:(M+H)+=227
Rt値:0.22min(F8)
(685c)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
アセトニトリル中、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロアセトアミドおよびDICを用いて、(685b)から得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例675eと同様に調製した。
収率:32%
質量スペクトル:(M+H)+=397/399/401(塩素同位体)
Rt値:1.07min(E8)
(685d)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
NMP中、HATUおよびNMMを用いて、(685c)から得た生成物および4−ブロモ−アニリンから、例547cと同様に調製した。
収率:27%
質量スペクトル:(M+H)+=550/552/554/556(臭素および塩素同位体)
Rt値:1.36min(F9)
上述の例と同様に、以下の化合物を合成した。
(687a)2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−(ベンジル−アミノ)−5−ニトロ−安息香酸エチル−エステル
THF中、カリウムtert.−ブチレートを用いて、(655b)から得た生成物および2−ジメチルアミノ−エタノールから、例655cと同様に調製した。
収率:78%、わずかに不純物を含む
質量スペクトル:(M−H)-=388
Rt値:1.11min(F8)
THFおよびメタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、(687a)から得た生成物の水素化により、例655dと同様に調製した。
収率:87%、わずかに不純物を含む
質量スペクトル:(M+H)+=268
Rt値:0.14min(D8)
(687c)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸エチル−エステル
アセトニトリル中、DICを用いて、(687b)から得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例434dと同様に調製した。
収率:47%
質量スペクトル:(M+H)+=438/440/442(塩素同位体)
Rt値:1.21min(D8)
エタノール中、NaOH(aq)を用いて、(687c)から得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:50%
質量スペクトル:(M−H)-=408/410/412(塩素同位体)
Rt値:0.63min(E9)
(687e)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
NMP中、HATUおよびNMMを用いて、(687d)から得た生成物および4−ブロモ−アニリンから、例547cと同様に調製した。
収率:15%
質量スペクトル:(M+H)+=563/565/567/569(臭素および塩素同位体)
Rt値:1.97min(C5)
(700a)メチル5−アセチルアミノ−2−ジフルオロメトキシ−ベンゾエート
25mLのTHF中の塩化アセチル(1.8mL、25.3mmol)を、50mLのTHF中のメチル5−アミノ−2−ジフルオロメトキシ−ベンゾエート(5.40g、24.9mmol)とTEA(4.5mL、32.4mmol)の混合物に加え、生成した混合物を周辺温度で15minの間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をi.vac.で濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水と混合し、i.vac.で濃縮し、固体を濾過して除去した。これを水で洗浄し、40℃で乾燥させた。
収率:5.55g(86%)
質量スペクトル:(M+H)+=260
Rt値:1.57min(E9)
Conc.硝酸(10mL、143mmol)を、conc.硫酸(50mL)中の(700a)で得た生成物に撹拌および冷却しながら加えることによって、15℃未満の温度を保った。次いでこの混合物を周辺温度へ温めておいた。15min後、この混合物を0℃で、300mLの水中へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(aq)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、i.vac.で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル=90:10−>80:20)で精製した。
収率:5.23g(34%)
質量スペクトル:(M+H)+=305
メタノール中、NaOH(aq)を用いて、(700b)から得た生成物から、例547bと同様に調製した。
収率:90%
質量スペクトル:(M−H)-=247;Rt値:1.53min(E9).
メタノール中、木炭担持パラジウムを用いて、(700c)から得た生成物の水素化により、例655dと同様に調製した。
収率:95%
質量スペクトル:(M−H)-=217
Rt値:2.70min(E9)
THFおよびメタノール中、(700d)から得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、続いて、アセトニトリル中、N,O−ビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロアセトアミドおよびDICを用いて、例675eと同様に調製した。
収率:66%
Rt値:1.36min(E9)
(700f)2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル−アミノ)−N−(2,2,3,3,4,4,5,5,5−ノナフルオロ−ペンチル)−6−(ジフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
DMF中、TBTUおよびTEAを用いて、(700e)から得た生成物および2,2,3,3,4,4,5,5,5−ノナフルオロ−ペンチルアミンから、例547cと同様に調製した。
収率:42%
質量スペクトル:(M+H)+=620/622/624(塩素同位体)
Rt値:2.05min(E9)
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
(702a)5−アミノ−2−ジフルオロメトキシ−4−ニトロ−N−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
ジクロロメタンおよびTHF中、(1−クロロ−2−メチル−プロプ−1−エニル)−ジメチルアミンおよびピリジンを用いて、(700c)から得た生成物および2−アミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジンから、例656cと同様に調製した。
収率:79%
Rt値:2.10min(E9)
(702b)4,5−ジアミノ−2−ジフルオロメトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
メタノールおよびTHF中、木炭担持パラジウムを用いて、(702a)から得た生成物の水素化により、例655dと同様に調製した。
収率:94%
Rt値:1.82min(E9)
アセトニトリル中、DICを用いて、(702b)から得た生成物および3,5−ジクロロ−4−イソチオシアナト−ピリジンから、例656eと同様に調製した。
収率:84%
質量スペクトル:(M+H)+=533/535/537(塩素同位体)
Rt値:1.98min(E9)
上述の例と同様に、以下の化合物を調製した。
例の表題化合物は、上述の生物学的試験において試験し、10μM以下の濃度で、mPGES−1の50%阻害を示すことが判明した。例えば、例の中の以下の代表的な化合物は、10μM(特に特定されない限り)で、以下のパーセントの阻害を示した。
Claims (19)
- 式Iの化合物
Q2、Q3、Q3aおよびQ4のうちの任意の1または2つが、独立して、−N=を表し、
Q2、Q3、Q3aおよびQ4の他の3または2つが、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
R1は、ハロ、−CN、−ORy10、
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R2、R3、R3aおよびR4は、
独立して、水素、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、
−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、
−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル[後者の4つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し、
ただし、R3またはR3aが、置換されたC1アルキル基である場合、前記置換基は、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6であることはできず、
またはR1、R2、R3、R3aおよびR4の任意の隣接するペア(すなわちR1とR3a、R2とR3、R3とR4、R4とR3a)は、一緒に連結することによって、これらが必ず結合するQ2からQ4を含有する環の本質的な炭素原子と共に、1から3個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる5から7員の環を形成してもよく、前記環は、1もしくは2つのさらなる不飽和を含有してもよく、1つもしくは複数のC1-3アルキルおよび/もしくは=O置換基で置換されていてもよく、
R6は、水素、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(後者の3つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各R8は、独立して、水素、ハロ、−N(Ry1)Ry2、−ORy10、
−S(O)2−Ry11;
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、シクロアルキル、−O−C1-6アルキル、
−O−C2-6アルケニル、−O−C2-6アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクロアルキル(後者の9つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、
−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、
−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14、−C(O)Ry15、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後者の4つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(後者の2つの基は、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-12アルキル、C2-12アルケニルまたはC2-12アルキニルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用されるたびに、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、
−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、
−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15;
C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後者の5つの基は、フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および
−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、または
アリールもしくはヘテロアリール[後者の2つの基は、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル(後者の4つの基は、フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、−O−C1-7アルキル、−O−C2-7アルケニル、−O−C2-7アルキニルおよび−O−シクロアルキル(後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すか、または
任意の2つのR9置換基は、
A基の隣接する原子に結合している場合、および、
R9置換基が、非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
一緒に連結することによって、関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、前記さらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
mは,0、1または2を表し、
各Ry4、Ry6、Ry11およびRy15は、
独立して、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキルを表し、後者の4つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14は、
独立して、水素またはC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを表し、後者の5つの基は、フルオロおよび−OC1-3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、または
任意の2つの基が、同じ窒素原子に結合している場合(すなわちRy1とRy2、Ry8とRy9、Ry13とRy14)、これらが必ず結合する窒素原子と一緒になって、一緒に連結することによって、1または2個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい3から8員の環を形成してもよく、前記環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよい)、
または薬学的に許容されるその塩。 - Q2が、−C(R2)=を表し、
Q3、Q3aおよびQ4のうちの任意の2つが、それぞれ、−C(R3)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
Q3、Q3aおよびQ4の残りの1つが−N=を表す、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、ハロを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、水素、C1-3アルキル[フルオロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および−C(O)Ry15]、C3-6シクロアルキル、ハロ、−CNまたは−O−C1-3アルキルから選択される、1個または複数の原子で置換されていてもよい]、C3-6シクロアルキル、ハロまたは−O−C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R3aおよびR4が、独立して、水素、C1-3アルキル(1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)またはハロを表す、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- R9が、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15を表すか、または
ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-7アルキル、または
アリール、ヘテロアリール(後者の2つの基は、−O−C1-3アルキル、−CN、ハロ、および1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9基が、請求項1に定義されたように、一緒に連結していてもよい、
請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。 - R8が、水素、ハロ、C1-3アルキル[フルオロ、−ORy10、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、および−C(O)N(Ry8)Ry9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]または−ORy10を表す、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素を表すか、または、フルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表す、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry12、Ry13およびRy14が、独立して、水素を表すか、または、1つもしくは複数のハロ原子もしくは−OC1-2アルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表すか、またはRy1およびRy2、Ry8およびRy9ならびに/もしくはRy13およびRy14の任意のペアが、一緒に連結することによって、1個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子、1もしくは2つのさらなる二重結合を含有してもよい3から7員の環を形成し、前記環が、1つもしくは複数のC1-2アルキルまたは=O置換基で置換されていてもよい、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。
- Ry4、Ry6、Ry11およびRy15が、独立して、C1-4アルキルを表す、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、C1-12直鎖または分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリール、5または6員のヘテロシクロアルキルまたはC3-10シクロアルキルを表し、前記基のすべてが、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。
- Q2が、−C(R2)=を表し、
Q3からQ4までの任意の1つが、−N=を表し、
Q3からQ4までの他の2つが、それぞれ、−C(R3)=および/または−C(R3a)=および/または−C(R4)=を表す、
請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。 - Q2、Q3およびQ3aが、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R3a)=を表し、
Q4が、−N=を表す、
請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物。 - Q2、Q3aおよびQ4が、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3a)=および−C(R4)=を表し、
Q3が、−N=を表すか、または、
Q2、Q3およびQ4が、それぞれ、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R4)=を表し、
Q3aが、−N=を表す、
請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物。 - 式Ia、IbまたはIcの化合物
R1は、C1-3アルキル(1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
R2は、水素、C1-3アルキル(1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素を表すか、またはフルオロ、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)2Ry11および4から6員のヘテロシクロアルキル基(酸素および窒素から選択される2または1個のヘテロ原子を含有する)から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、
R8は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ORy10またはC1-3アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、2−ピリジル、C3-10シクロアルキル、C1-12直鎖または分枝のアルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、−S(O)m−Ry11、
−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または−C(O)Ry15、C1-6アルキル(ハロ、−CN、−N(Ry1)Ry2、−N(Ry3)−C(O)−Ry4、
−N(Ry5)−S(O)2−Ry6、−C(O)ORy7、−C(O)N(Ry8)Ry9、−ORy10、
−S(O)m−Ry11、−S(O)2O−Ry12、−S(O)2N(Ry13)Ry14および/または
−C(O)Ry15;
アリールまたはヘテロアリール[後者の2つの基は、C1-7アルキル(フルオロおよび−ORx2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、ハロ、−CNおよび/または−O−C1-7アルキル(1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)を表すか、または
任意の2つのR9置換基が、
A基の隣接する原子に結合している場合、および、
前記R9置換基が非芳香族A基に結合している場合、
同じ原子に結合している場合、
関連するR9置換基が必ず結合するA基の本質的な原子と一緒になって、一緒に連結することによって、さらなる1または2個のヘテロ原子を含有してもよいさらなる3から8員の環を形成してもよく、前記さらなる環は、1または2つの不飽和を含有してもよく、1つまたは複数のC1-3アルキルおよび/または=O置換基で置換されていてもよく、
置換基Rx2、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5、Ry6、Ry7、Ry8、Ry9、Ry10、Ry11、Ry12、Ry13、Ry14およびRy15は、請求項1、9または10で定義された意味を有する)。 - 式Id、IeまたはIfの化合物
R1は、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3アルキル(後者のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R2は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3−アルキル(後者のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、C1-3−アルキル(後者のアルキル基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
R6は、水素、1つもしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、
R8は、水素、フルオロ、クロロ、−O−C1-4アルキル(1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し、
Aは、フェニル、2−ピリジル、C3-10シクロアルキル、C1-12アルキルを表し、これらのすべては、R9から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R9は、本明細書中で使用する場合、出現するたびに、
ハロ、−ORy10、
C1-7アルキル、シクロアルキル、(後者の2つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、または
アリール、ヘテロアリール[後者の2つの基は、ハロ、C1-7アルキル、シクロアルキル(後者の2つの基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)、−O−C1-3アルキル(後者の基は、1つまたは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し、
Ry10は、請求項1、9または10で定義された意味を有する)。 - 医薬品としての使用のための、請求項1から17までのいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋筋膜障害、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、月経困難症、火傷、外科または歯科手術、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ぶどう膜炎、傷の治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、神経変性障害、自己免疫性疾患、アレルギー性障害、鼻炎、潰瘍、冠動脈心疾患、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、歯周病または癌の治療における使用のための、請求項1から18までのいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
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JP2011528332A Expired - Fee Related JP5342646B2 (ja) | 2008-09-25 | 2009-09-25 | 抗炎症薬としての3h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011528333A Expired - Fee Related JP5342647B2 (ja) | 2008-09-25 | 2009-09-25 | 抗炎症薬としての3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド |
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---|---|
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ZA (2) | ZA201101042B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012519205A (ja) * | 2009-03-05 | 2012-08-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗炎症剤としての3h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100250458A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-09-30 | Mspot, Inc. | Content based social networking system and method |
UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
MX2011003239A (es) * | 2008-09-26 | 2011-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos. |
CN105853415A (zh) * | 2009-05-12 | 2016-08-17 | 罗马克实验室有限公司 | 卤代烷基杂芳基苯甲酰胺化合物 |
JP5932640B2 (ja) | 2009-06-26 | 2016-06-08 | ロマーク ラボラトリーズ エル.シー. | インフルエンザを治療するための化合物および方法 |
WO2011099832A2 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Crystalgenomics, Inc. | Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US8586604B2 (en) * | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8759537B2 (en) * | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
TW201305178A (zh) | 2010-10-29 | 2013-02-01 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | 作為mPGES-1抑制物的三環化合物 |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8466186B2 (en) * | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8674113B2 (en) * | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
AR084174A1 (es) | 2010-12-21 | 2013-04-24 | Lilly Co Eli | Compuestos de imidazol-2-benzamida utiles para el tratamiento de osteoartritis y una composicion farmaceutica |
WO2012102937A2 (en) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Irm Llc | Compounds that expand hematopoietic stem cells |
EP2677869B1 (en) * | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2495244A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-05 | NovaSaid AB | Piperidinyl benzoimidazole derivatives as mPGEs-1 inhibitors |
EP2734517B1 (en) | 2011-07-18 | 2017-08-30 | Merck Patent GmbH | Benzamides |
WO2013038308A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
WO2013072825A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors |
AR089939A1 (es) | 2012-02-09 | 2014-10-01 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | COMPUESTOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE mPGES-1 |
WO2013153535A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
CN103450329B (zh) * | 2012-05-29 | 2015-05-27 | 首都医科大学 | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 |
US9550737B2 (en) | 2012-06-11 | 2017-01-24 | Ucb Biopharma Sprl | TNF -α modulating benzimidazoles |
TWI568722B (zh) | 2012-06-15 | 2017-02-01 | 葛蘭馬克製藥公司 | 作爲mPGES-1抑制劑之三唑酮化合物 |
CN103922999B (zh) * | 2013-01-16 | 2016-05-04 | 上海医药工业研究院 | 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物 |
US20140221335A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
CN104030977B (zh) * | 2013-03-07 | 2016-05-04 | 上海医药工业研究院 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
WO2014167444A1 (en) | 2013-04-08 | 2014-10-16 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
RU2673542C2 (ru) * | 2013-06-25 | 2018-11-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии |
CN103435554A (zh) * | 2013-09-06 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 |
WO2015059618A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
SG11201605810WA (en) | 2014-02-11 | 2016-08-30 | Bayer Pharma AG | Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors |
ES2732902T3 (es) | 2014-02-11 | 2019-11-26 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts | Bencimidazol-2-aminas como inhibidores de MIDH1 |
WO2015166398A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as dihydroorotate dehydrogenase inhibitors |
CN105198959B (zh) * | 2014-06-13 | 2018-09-07 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)2,其合成,活性和应用 |
CN105198960B (zh) * | 2014-06-13 | 2018-10-19 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 |
CN105294829B (zh) * | 2014-06-13 | 2018-07-27 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
CN105254709A (zh) * | 2014-07-10 | 2016-01-20 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 |
CN105315325A (zh) * | 2014-07-10 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,其合成,活性和应用 |
CN105315335A (zh) * | 2014-07-10 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl,其合成,活性和应用 |
US20170135991A1 (en) | 2014-08-01 | 2017-05-18 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | NANOPARTICULATE FORMULATION COMPRISING A mPGES-1 INHIBITOR |
JP6645695B2 (ja) * | 2014-10-14 | 2020-02-14 | 中尾 洋一 | イミダゾピリジンアミン化合物、その製造方法及び用途 |
ES2814151T3 (es) | 2014-10-23 | 2021-03-26 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts | 1-Ciclohexilo-2-fenilaminobenzimidazoles como inhibidores de MIDH1 para el tratamiento de tumores |
ES2822654T3 (es) * | 2014-10-23 | 2021-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts | Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de mIDH1 |
CN106146615B (zh) * | 2015-03-23 | 2021-08-24 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 |
CN107849015B (zh) | 2015-05-21 | 2021-03-19 | 葛兰素知识产权发展有限公司 | 作为pad4抑制剂的苯并咪唑衍生物 |
JP6830909B2 (ja) | 2015-06-08 | 2021-02-17 | ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ | mIDH1阻害剤としてのN−メンチルベンズイミダゾール |
CN107698660B (zh) * | 2015-06-23 | 2021-06-08 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-寡肽,其合成,活性和应用 |
US10414734B2 (en) | 2015-07-16 | 2019-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-hydroxyalkylbenzimidazoles as mIDH1 inhibitors |
US10894784B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-01-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroarylbenzimidazole compounds |
WO2017207534A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted heteroarylbenzimidazole compounds |
WO2019101826A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Khondrion Ip B.V. | Compounds as mpges-1 inhibitors |
CN110294751B (zh) * | 2018-03-21 | 2020-11-20 | 湖南化工研究院有限公司 | 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用 |
CA3142513A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
AU2020365113A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-04-07 | Forty Seven, Inc. | Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia |
MX2022005123A (es) | 2019-10-31 | 2022-05-30 | Forty Seven Inc | Tratamiento basado en anti-cd47 y anti-cd20 para cancer hematologico. |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
CA3165735A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
IL294560A (en) | 2020-01-20 | 2022-09-01 | Genzyme Corp | Medicinal tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis |
BR112022014623A2 (pt) | 2020-02-14 | 2022-09-13 | Jounce Therapeutics Inc | Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos |
US20230039553A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-02-09 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
AU2021267373A1 (en) | 2020-05-06 | 2022-12-08 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用FLT3L—Fc融合蛋白之方法 |
CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US11976072B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
US11926628B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
AU2022376954A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2023086319A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
WO2023122581A2 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
TW202346277A (zh) | 2022-03-17 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Ikaros鋅指家族降解劑及其用途 |
US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TW202400138A (zh) | 2022-04-21 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Kras g12d調節化合物 |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2024028893A1 (en) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860) | Substituted benzimidazoles for treating viral diseases |
US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061580A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Aventis Pharma Limited | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists |
WO2001025238A2 (en) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
WO2003053939A1 (fr) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh |
WO2005070920A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as p2y1 receptor inhibitors |
WO2005070906A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006077366A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
JP2006519214A (ja) * | 2003-02-26 | 2006-08-24 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック(エス.セー.エール.アー.エス.) | 新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用 |
WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
JP2006522076A (ja) * | 2003-03-31 | 2006-09-28 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック(エス.セー.エール.アー.エス.) | 新規イミダゾピリジン誘導体及びその医薬としての使用 |
WO2007095124A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-23 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3006671A1 (de) | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel |
FI91859C (fi) | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
JPH06759B2 (ja) | 1989-09-22 | 1994-01-05 | ファイザー製薬株式会社 | 新規なベンゾイミダゾール化合物 |
TR200100588T2 (tr) | 1998-08-26 | 2001-08-21 | Pharma Limited Aventis | Hücre yapışmasının önlenmesini modüle eden aza-bisikleler. |
DE60027700T2 (de) | 1999-02-16 | 2007-05-03 | Aventis Pharma Ltd., West Malling | Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden |
CA2372840C (en) | 1999-05-05 | 2008-07-22 | Aventis Pharma Limited | Substituted bicyclic compounds |
US6340681B1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
JP2005524668A (ja) | 2002-03-01 | 2005-08-18 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジアミノピリミジン類及びそれらの血管新生阻害薬としての使用 |
SI1499311T1 (sl) | 2002-03-29 | 2010-03-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Substituirani benzazoli in njihova uporaba kot inhibitorji Raf kinaze |
US7037902B2 (en) | 2002-07-03 | 2006-05-02 | Receptron, Inc. | Affinity small molecules for the EPO receptor |
CA2502356A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production |
WO2004072068A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US7531553B2 (en) | 2003-03-21 | 2009-05-12 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
US7329682B2 (en) | 2003-04-03 | 2008-02-12 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative |
US7714009B2 (en) | 2003-10-31 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds |
BRPI0512253A (pt) | 2004-06-18 | 2008-02-19 | Biolipox Ab | composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processo para a preparação de um composto |
US7521446B2 (en) | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7723340B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-05-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
EP1877388A2 (en) | 2005-02-25 | 2008-01-16 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | Hydrazinomethyl, hydrazonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents |
WO2007059341A2 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolothiazole protein kinase modulators |
US20070287344A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Hiroshi Ohara | Fabric Construction Specifically For Damper |
WO2008009924A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
KR20080027191A (ko) | 2006-09-22 | 2008-03-26 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학 조성물 |
JP2010513253A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インテルナショナール ゲーエムベーハー | 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類 |
WO2008129276A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
UY32470A (es) | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8674113B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
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2011
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- 2011-02-10 IL IL211147A patent/IL211147A0/en unknown
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061580A1 (en) * | 1999-04-12 | 2000-10-19 | Aventis Pharma Limited | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists |
WO2001025238A2 (en) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
WO2003053939A1 (fr) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh |
JP2006519214A (ja) * | 2003-02-26 | 2006-08-24 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック(エス.セー.エール.アー.エス.) | 新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用 |
JP2006522076A (ja) * | 2003-03-31 | 2006-09-28 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック(エス.セー.エール.アー.エス.) | 新規イミダゾピリジン誘導体及びその医薬としての使用 |
WO2005070920A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as p2y1 receptor inhibitors |
WO2005070906A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006077366A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
WO2007095124A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-23 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012519205A (ja) * | 2009-03-05 | 2012-08-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗炎症剤としての3h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド |
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