CN105294829B - 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 - Google Patents
咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105294829B CN105294829B CN201410261205.5A CN201410261205A CN105294829B CN 105294829 B CN105294829 B CN 105294829B CN 201410261205 A CN201410261205 A CN 201410261205A CN 105294829 B CN105294829 B CN 105294829B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- imidazos
- formyls
- arg
- obzl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 9
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 5
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000531807 Psophiidae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFGTVSLZJLQEV-UHFFFAOYSA-N [C](C1CCCCC1)C1CCCCC1 Chemical compound [C](C1CCCCC1)C1CCCCC1 DDFGTVSLZJLQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000003373 familial cold autoinflammatory syndrome 3 Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了下式3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑NG‑NO2‑Arg‑Ala‑OBzl,公开了它的制备方法、公开了它对肿瘤细胞增殖的抑制作用,公开了它对肿瘤生长的抑制作用,还公开了它的抗血栓活性。
Description
发明领域
本发明涉及3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl,涉及它的制备,涉及它对肿瘤细胞增殖的抑制作用,涉及它对肿瘤生长的抑制作用,进一步涉及它的抗血栓活性。本发明属于生物医药领域。
背景技术
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计,癌症是世界上的头号死因之一,尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升,到2030年将超过1310万。因此,开发新的高效,低毒,毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。
随着对肿瘤特性和发病本质的认识,发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到,在3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入NG-NO2-Arg残基,不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的,而且可以增加抗血栓活性。血栓是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰,获得具有抗肿瘤和抗血栓双重活性的化合物,具有良好的临床应用前景。根据这些认识,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl。
本发明的第二个内容是提供制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl的合成方法,该方法包括:
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸;
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸;
(5)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-OBzl;
(6)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg;
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Ala-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-Ala-OBzl。
本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
本发明的第五个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl对SD雄性大鼠的体内抗血栓活性。
附图说明
图1.3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl的合成路线.i)HCHO,H2O,H2SO4,65℃;ii)MeOH,SOCl2,0℃;iii)DMF,NMM,KMnO4;iv)NaOH,H2O,0℃;v)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),DMF;vi)NaOH,H2O,0℃;vii)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),DMF。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(2)
冰浴下将15.0g(96.8mmol)L-组氨酸置于250mL圆底烧瓶中,加入50mL蒸馏水,再逐滴加入3mL浓硫酸,搅拌均匀,完全溶解后加入15mL甲醛溶液(40%),60℃反应8小时。反应物冷却至室温,用浓氨水在冰浴下调pH至6,有大量无色沉淀析出,过滤。滤饼用水洗并干燥,得到15g(93%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)167[M+H]+。
实施例2 制备6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)
冰浴下在500mL茄瓶里加100mL甲醇,用恒压漏斗缓慢滴加10mL二氯亚砜,1小时后加入5.0g(30mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(2),室温反应3天后,TLC显示反应完全,反应混合物减压浓缩,残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得无色泡状固体,再加乙醚抽干重复3次得无色粉末,最后用甲醇/乙醚重结晶得4.2g(55%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。
实施例3 制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)
冰浴下在100mL茄瓶里加2g(7.9mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯,加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8,分三次加入1.5g(9.4mmol)高锰酸钾。反应6小时后,TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干,得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解,冰浴下滴加2N NaOH溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化,得0.93g(66.4%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。
实施例4 制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(5)
冰浴下在100mL茄瓶里加3mL NaOH溶液(1.5N),10min后加入0.93g(5.3mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4),反应1小时后TLC显示反应完毕,冰浴下向反应液中滴加2N HCl溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化,得0.56g(65%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)163[M+H]+。
实施例5 制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-OBzl(6)
称取194mg(1.2mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中,加入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入211mg(1.6mmol)HOBt及333mg(1.6mmol)DCC,活化30min。称取676mg(1.4mmol)Tos·NG-NO2-Arg-OBzl于25mL小三角瓶中,用DMF溶解后,用NMM调pH至7,然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中,最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜,TLC显示反应完毕后,反应混合物减压浓缩至干,残留物加50mL二氯甲烷溶解,过滤除去二环己基脲(DCU),滤液层依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL×3)和饱和NaCl水溶液(20mL×3)各洗3遍,乙酸乙酯层用无水CaCl2干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂),得到的淡黄色固体,经二氯甲烷/石油醚重结晶得200mg(37%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)454[M-H]-.Mp184-186℃.[α]D 25=12.2(c=0.12,甲醇).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)6/ppm=13.19(s,1H),9.04(s,2H),8.57(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),7.44(m,5H),5.18(m,2H),4.63(dd,J=5Hz,J=15Hz,1H),3.16(m,2H),1.95(m,2H),1.59(m,2H)。
实施例6 制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg(7)
称取200mg(0.44mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-OBzl于100mL茄瓶中,加甲醇溶液使原料溶解,冰浴搅拌下滴加2NNaOH溶液调pH到11,冰浴下反应3小时,TLC显示反应完毕。冰浴下向反应液中滴加饱和硫酸氢钾溶液调pH到7,反应化合物减压浓缩,残留物用甲醇复溶,滤去不溶物,滤液减压浓缩,得74mg(46%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):363[M-H]-;Mp166-169℃.[α]D 25=9.8(c=0.19,甲醇).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)6/ppm=13.14(s,1H),8.99(s,2H),8.65(s,2H),8.54(s,1H),8.53(s,1H),8.29(m,2H),4.60(dd,J=5Hz,J=15Hz,1H),3.10(m,2H),1.79(m,2H),1.55(m,2H)。
实施例7 制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl(8)
称取61mg(0.17mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg于100mL茄形瓶中,加入20mL DMF。在冰浴和搅拌下依次加入27mg(0.2mmol)HOBt及41.3mg(0.2mmol)DCC,活化30min。称取60mg(0.17mmol)Tos·Ala-OBzl于25mL小三角瓶中,用DMF溶解后,用NMM调pH至7,然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中,最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜,TLC显示反应完毕,反应混合物减压浓缩至干,残留物加20mL二氯甲烷溶解,过滤除去二环己基脲(DCU),滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍,有机层用无水CaCl2干燥,过滤、滤液减压浓缩至干,得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂),得到的淡黄色固体,经二氯甲烷/石油醚重结晶得17mg(19.2%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):524[M-H]-;Mp:111.4-114.5℃;[α]D 25=-3.3(c=0.22,甲醇);IR(KBr):3225,2948,1740,1642,1522,1455,966,754;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=13.17(s,1H),9.00(s,1H),8.71(d,J=6Hz,1H),8.68(d,J=9Hz,1H),8.55(s,2H),8.26(s,1H),7.93(m,2H),7.32(m,5H),5.13(s,2H)4.63(m,1H),4.38(m,1H),3.15(m,2H),1.73(m,2H),1.55(m,2H),1.34(d,J=6Hz,3H)。
实验例1 测定化合物8的细胞毒作用
1)本发明的化合物8用含0.1%DMSO的培养基配制成所需浓度。
2)实验用的肿瘤细胞为MCF-7(人乳腺癌细胞),HL60(人早幼粒白血病细胞),K562(人白血病慢性粒细胞),S180(小鼠腹水瘤细胞)。
3)实验方法
MCF-7,HL-60,K562和S180细胞选用RPMI-1640培养基;培养基中含10%经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
贴壁细胞MCF-7和半贴壁细胞S180的培养:分别将生长状态良好,处于对数生长期的细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μL,置于37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养4小时,然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物8与含0.1%DMSO的培养基配制成的溶液,每孔25μL,对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后,每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,置于37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养4小时。小心除去上清液后每孔加入100μL的DMSO,振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒),立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值,波长为570nm。
悬浮细胞HL60和K562的培养:分别将生长状态良好,处于对数生长期的细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μL,然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物8与含0.1%DMSO的培养基配制成的溶液,每孔25μL,对照组加入等体积的溶解样品的溶媒,置于37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养48小时后,每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,继续置于条件为37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养4小时。2500rpm离心10min,小心吸出上清液,每孔加入100μL DMSO,振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒),立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值,波长为570nn。
按下式求出各个浓度下化合物8抑制肿瘤细胞增殖的活性:
细胞增殖(%)=(化合物8组平均O.D.值/对照组平均O.D.值)×100%,实验重复3次,以细胞增殖对药物浓度作图,按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
4)结果见表1。结果表明,化合物8抑制四种肿瘤细胞增殖的IC50均大于100μM,没有细胞毒作用。
表1 化合物8的体外抗肿瘤细胞增殖活性(IC50,μM)
实验例2 评价化合物8抑制肿瘤生长的活性
1)本发明的化合物8用含吐温80的生理盐水溶解,阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照,含吐温80的生理盐水作为阴性对照;
2)化合物8,含吐温80的生理盐水和阿霉素均为腹腔给药,化合物8的给药剂量为100nmol/kg和20nmol/kg,含吐温80的生理盐水的给药剂量为0.2mL/20g,阿霉素给药剂量为2μmol/kg,连续给药7天,共给药7次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级),体重20±2g,每组12只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤,购自北京大学医学部动物实验中心,自行传代维持。
5)动物模型与治疗
无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液,用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2%台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞,并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。细胞浓度=4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数=细胞数/mL细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100%
将存活率大于90%的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液,于鼠腋皮下接种,0.2mL/只,制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日腹腔注射化合物8,剂量为100nmol/kg和20nmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2mL含吐温80的生理盐水。阳性对照组小鼠每日腹腔注射阿霉素,剂量为2μmol/kg。实验进行至第8天,称小鼠体重,乙醚麻醉,脱颈椎处死小鼠,然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤,暴露肿瘤,钝性剥离,称重,按如下公式计算抑瘤率:抑瘤率%=(阴性对照组平均瘤重-化合物组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100%。实验数据采用t检验和方差分析,瘤重以表示。结果见表2。由表2可以看出,在100nmol/kg和20nmol/kg的剂量下,化合物8肿瘤小鼠的瘤重明显小于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的瘤重,说明化合物8的有效剂量低达20nmol/kg。这个有效剂量比发明人曾经公开的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)的有效剂量1μmol/kg低50倍。
表2 化合物8对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
n=15;生理盐水是含吐温80的生理盐水;a)与生理盐水组比p<0.01;b)与生理盐水组比p<0.01,与20nmol/kg8组比p<0.05。
实验例3 化合物8的体内抗栓评价
1)实验材料
实验动物:SD雄性大鼠(清洁级),体重200±20g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司,每12只大鼠为一组,空白和阳性对照各一组;
实验用插管由3段构成,中段长8.0cm,内径0.3cm,两端为相同的聚乙烯管,长10.0cm,内径0.1cm,外径0.2cm,该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或颈静脉),3段管的内壁使用前均用1%的硅醚硅烷化。将提前称重的长6.0cm的丝线放入中段聚乙烯粗管内,粗管的两端分别与两根聚乙烯细管的未拉细端相套(其中一段将丝线压住0.5mm固定)。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
2)动物模型的建立
灌胃给药30min或腹腔注射后,将大鼠用20%的乌拉坦溶液(6mL/kg,i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离出大鼠的左侧颈外静脉,近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端,在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口,将制备好的插管的未压线端尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端,用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg),此时注射器不撤离聚乙烯管,分离右侧颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端,在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器,将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线结扎固定。打开动脉夹,使血流通过旁路管道从颈动脉流向颈静脉。从开始循环时计时,15min后从旁路管道中取出挂有血栓的丝线,精确称重,丝线前后的质量差即为血栓湿重。
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析,栓重以表示。
4)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照:生理盐水,给药剂量为0.6mL/200g;阳性对照:阿司匹林,给药剂量为167μmol/kg;本发明化合物8的给药剂量为20nmol/kg.
5)实验结果见表3。
从表3可以看出,化合物8治疗大鼠的血栓重量明显小于含吐温80的生理盐水治疗大鼠的血栓重量。表明化合物8在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下,还具有体内抗动脉血栓生成的活性。
表3 化合物8的体内抗血栓活性
n=12;a)与生理盐水组比较p<0.01。
Claims (4)
1.下式的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl,
2.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl的制备方法,该方法包括:
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸;
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在2N的NaOH溶液中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸;
(5)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰- NG-NO2-Arg-OBzl;
(6)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在2N的NaOH溶液中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg;
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Ala-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl。
3.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl在制备抗血栓药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410261205.5A CN105294829B (zh) | 2014-06-13 | 2014-06-13 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410261205.5A CN105294829B (zh) | 2014-06-13 | 2014-06-13 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105294829A CN105294829A (zh) | 2016-02-03 |
CN105294829B true CN105294829B (zh) | 2018-07-27 |
Family
ID=55192728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410261205.5A Expired - Fee Related CN105294829B (zh) | 2014-06-13 | 2014-06-13 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105294829B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108948140B (zh) * | 2017-05-18 | 2021-10-26 | 首都医科大学 | 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA十一种化合物,其合成,活性和应用 |
CN108976226B (zh) * | 2017-05-31 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 非极性氨基酸苄酯修饰的菠菜素、其合成、活性评价及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102164922A (zh) * | 2008-09-25 | 2011-08-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺 |
CN102341395A (zh) * | 2009-03-05 | 2012-02-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 作为抗炎剂的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺 |
CN103450329A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 |
-
2014
- 2014-06-13 CN CN201410261205.5A patent/CN105294829B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102164922A (zh) * | 2008-09-25 | 2011-08-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 作为抗炎药的3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺 |
CN102341395A (zh) * | 2009-03-05 | 2012-02-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 作为抗炎剂的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺 |
CN103450329A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Synthesis of potential anticancer agents: Imidazo[4,5-c]pyridines and imidazo[4,5-b]pyridines;Temple C Jr等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19871001;第30卷(第10期);第1746-1751页 * |
伪肽策略在DNA嵌插剂设计中的应用;蔡青等;《转化医学研究》;20130327;第2卷(第3期);第55-75页 * |
咪唑并吡啶类化合物的合成研究进展;周建良等;《有机化学》;20091130;第29卷(第11期);第1708-1718页 * |
药物设计中的伪肽先导结构的发现;徐艳霞等;《首都医科大学学报》;20101031;第31卷(第5期);第614页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105294829A (zh) | 2016-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106588928B (zh) | 七环化合物,其合成,活性评价及应用 | |
CN106349148B (zh) | 具有抗肿瘤转移和抗炎活性的新型吲哚类化合物,其合成和应用 | |
CN109912597B (zh) | 七环醛,其合成,抗栓活性和应用 | |
CN103450329B (zh) | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 | |
CN103159828A (zh) | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 | |
CN108358973A (zh) | 萘酰亚胺四价铂类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN105294829B (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 | |
CN105273050B (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 | |
CN105198960B (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 | |
CN108395429A (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
CN101597289B (zh) | 2-色氨酰-β-四氢咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其制备方法和应用 | |
CN103450198B (zh) | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 | |
CN105294834A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
CN104151304B (zh) | 一种三唑类化合物 | |
CN108948146A (zh) | 1R-甲基-β-四氢咔啉酰-K(ARPAK)-RGDV, 其合成, 活性和应用 | |
CN107686508A (zh) | 阿霉素‑rgds,其合成,活性和应用 | |
CN103351383B (zh) | 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物 | |
CN105315334A (zh) | 异喹啉-3-甲酰-RF-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN113185582A (zh) | 一种环五肽Galaxamide及其制备方法与其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN105566304B (zh) | 含硫尿苷抗癌化合物及其中间体和制备方法 | |
CN105315325A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,其合成,活性和应用 | |
CN106883282B (zh) | 救必应酸衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用 | |
CN105175492A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Pro-OBzl,其合成,活性和应用 | |
CN112225779A (zh) | Arg(NO2)-Gly-Asp-Val-吉西他滨,其合成,抗肿瘤活性和应用 | |
CN105294825B (zh) | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的纳米结构、制备、活性及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180727 Termination date: 20210613 |