MX2011003094A - 1h-bencimidazola-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

1h-bencimidazola-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios.

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MX2011003094A
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dichloro
methyl
carboxylic acid
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MX2011003094A
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Dirk Stenkamp
Kirsten Arndt
Henri Doods
Norbert Hauel
Roland Pfau
Henning Priepke
Juergen Mack
Klaus Klinder
Raimund Kuelzer
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula I (Ver Fórmula (I)), en la que R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4, L y A tienen los significados dados en la descripción, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde dichos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea y/o requiere la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG, y particularmente en el tratamiento de inflamación y/o cáncer.

Description

1 H-BENCIMIDAZOLA-5-CARBOXAMIDAS COMO AGENTES ANTI- INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, siendo dichos compuestos útiles como inhibidores de enzimas pertenecientes a las proteínas asociadas a la membrana en el metabolismo de la familia de los eicosanoides y el glutatión (MAPEG). Los miembros de la familia MAPEG incluyen la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (mPGES-1), proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), leucotrieno C4 sintasa y glutatión S-transferasas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3). Los compuestos podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedades respiratorias. La invención también se refiere al uso de estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas sintéticas para su producción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay muchas enfermedades/trastornos que son de carácter inflamatorio. Uno de los problemas principales asociados con los tratamientos existentes de los trastornos inflamatorios es la falta de eficacia y/o la prevalencia de efectos secundarios (real o percibida).
Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis.
La inflamación también es una causa común de dolor. El dolor inflamatorio puede aparecer por numerosas razones tales como infección, cirugía u otro traumatismo. Además, se sabe que varias enfermedades incluyendo malignidades y enfermedades cardiovasculares tienen componentes inflamatorios que se suman a la sintomatología de los pacientes.
El asma es una enfermedad de las vías respiratorias que contiene elementos de inflamación y broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma se basan en la gravedad de la afección. Los casos leves no se tratan o se tratan únicamente con ß-agonistas inhalados que afectan al elemento de broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más severa típicamente se tratan regularmente con corticosteroides inhalados que principalmente son de carácter antiinflamatorio.
Otra enfermedad común de las vías respiratorias con componentes inflamatorios y broncoconstrictores es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La enfermedad es potencialmente letal, y la morbilidad y mortalidad de la afección es considerable.
En el momento actual, no se conoce ningún tratamiento farmacológico capaz de cambiar el curso de la enfermedad.
La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y otra que en la mayoría de las células y tejidos se induce por estímulos proinflamatorios tales como citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2).
Las COX metabolizan el ácido araquidónico hasta el intermedio inestable prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 se metaboliza además hasta otras prostaglandinas incluyendo PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una actividad fisiológica y patofisiológica pronunciada incluyendo efectos proinflamatorios.
En particular, se sabe que la PGE2 es un mediador proinflamatorio fuerte y también se sabe que induce fiebre y dolor. Por consiguiente, se han desarrollado numerosos fármacos con la intención de inhibir la formación de PGE2, incluyendo "AINE" (antiinflamatorios no esteroideos) y "coxibs" (inhibidores selectivos de la COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de la COX-1 y/o la COX-2, reduciendo de esta manera la formación de PGE2. ' Sin embargo, la inhibición de las COX tiene el inconveniente de que ocasiona la reducción de la formación de todos los metabolitos corriente abajo de la PGH2, de los que se sabe que algunos tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe/sospecha que los fármacos que actúan por medio de la inhibición de COX producen efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por AINE puede producir efectos secundarios gastrointestinales y afectar a la función de las plaquetas y la función renal. Se cree que incluso la inhibición selectiva de la COX-2 por coxibs, aunque reduce dichos efectos secundarios gastrointestinales, causa problemas cardiovasculares.
De esta manera, sería realmente beneficioso en la clínica un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no produjera los efectos secundarios mencionados anteriormente. En particular, sería de esperar que un fármaco que inhibe (preferiblemente de manera selectiva) la transformación de PGH2 en el mediador proinflamatorio PGE2 redujera la respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico beneficiosos. Por consiguiente, sería de esperar que esta inhibición aliviara los efectos secundarios indeseables mencionados anteriormente.
La PGH2 puede transformarse en PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas microsomales (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).
Los leucotrienos (LT) se forman a partir del ácido araquidónico por medio de una serie de enzimas distintas de las de la ruta COX/PGES. Se sabe que el leucotrieno B es un mediador proinflamatorio fuerte, mientras que los leucotrienos que contienen cisteinilo C4, D4 y E4 (CysLT) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y, por lo tanto, se han implicado en la patobiologia del asma. Las actividades biológicas de los CysLT están mediadas por dos receptores denominados CysLTi y CysLT2. Como alternativa a los esferoides, se han creado antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRa) para el tratamiento del asma. Estos fármacos pueden administrarse por vía oral, pero no controlan la inflamación satisfactoriamente. Los LTRa usados actualmente son muy selectivos para CysLTi. Puede proponerse la hipótesis de que podría conseguirse un mejor control del asma, y posiblemente también de la COPD, si pudiera reducirse la actividad de los dos receptores de CysLT. Esto puede conseguirse creando LTRa no selectivos, pero también inhibiendo la actividad de proteínas, por ejemplo enzimas, implicadas en la síntesis de los CysLT. Entre estas proteínas pueden mencionarse la 5-lipoxigenasa, la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) y la leucotrieno C4 sintasa. Un inhibidor de FLAP también reduciría la formación del LTB4 proinflamatorio.
La mPGES-1 , la FLAP y la leucotrieno C4 sintasa pertenece a las proteínas asociadas a la membrana en la familia del metabolismo de los eicosanoides y el glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las glutatión S-transferasas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3). Como revisión, véase P.-J. Jacobsson et al en Am. J. Respir. Crít. Care Med. 161 , S20 (2000). Es bien sabido que los compuestos preparados como antagonistas de una de las MAPEG también pueden presentar actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, véase J. H Hutchinson et al en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al en J. Immunol. 170, 4738 (2003). El primer documento también describe que estos compuestos también pueden presentar una reactividad cruzada notable con proteínas de la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo 5-lipoxigenasa.
De esta manera, es probable que los agentes que sean capaces de inhibir la acción de la mPGES-1 , y por lo tanto de reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE2, sean beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Además, también es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos también sean beneficiosos en el tratamiento del asma y de la COPD.
También se sabe que además de su efecto antiinflamatorio, los inhibidores de la mPGES-1 también tienen utilidad potencial en el tratamiento o prevención de una neoplasia, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/124589. La razón fundamental de esto puede ser el hecho de que se considere que la producción de PGE2 promueve la formación, crecimiento y/o metástasis de neoplasias. Como la mPGES-1 con frecuencia se expresa con la COX-2 en neoplasias benignas y cancerosas, la inhibición de la mPGES-1 (en lugar de la COX-2) puede ocasionar la reducción de PGE2 y por lo tanto los inhibidores de mPGES-1 pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasias benignas o malignas.
La lista o discusión de un documento aparentemente publicado en la técnica anterior en esta memoria descriptiva no necesariamente debe considerarse una admisión de que el documento forma parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
La síntesis de diversos bencimidazoles se ha descrito por Carpenter et al en el Journal of Combinatoria! Chemistry (2006), 8(6), 907-914. Sin embargo, no se ha atribuido ningún uso médico claro a dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un compuesto de fórmula I, en la que Q2, Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C (R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= y -C(R )= R representa halo, -CN, -ORy1° alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(0)m-Ry11, -S(O)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15), R2, R3, R3a y R4: representan independientemente hidrógeno, halo, -CN, -N(Ry1)Ry2 ,-N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NÍR^-SíOk-R5'6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9 , -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 o -C(0)Ry15, alquilo C1-7, alquenilo C2-7. alquinilo C2-7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, ÷N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m- Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) pueden unirse para formar, junto con los átomos de carbono esenciales de los anillos que contienen Q2 a Q4 a los que están necesariamente unidos, un anillo adicional de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, donde dicho anillo puede contener una o dos insaturaciones más y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci_3 y/o =0, R6 representa hidrógeno; heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N R^-SíC s-R5'6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -0Ry1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)2N(Ry 3)Ry14, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), cada R8 representa independientemente hidrógeno, halo, -N(Ry1)Ry2, -ORy1°, -S(0)2-Ry11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo Ci-6, -O-alquenilo C2-6 , -O-alquinilo C2-6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los nueve últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N^-SíO^-R^, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(O)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(O)Ry15, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)], heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo Ci-12, alquenilo C2-i2 o alquinilo C2-12, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa, en cada caso en el que se úsa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -NÍR^J-S^-R*6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ryl3)Ry14 y -C(O)Ry15; alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo (donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry )Ry2 , -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(O)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9 , -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14 y -C(O)Ry15); o arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo C-i-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORx2), -O-alquilo C1-7, -O-alquenilo C2-7 -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (donde los últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)]; o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se une a átomos adyacentes del grupo A, y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1.3 y/o =0, m representa 0, 1 ó 2, cada Ry4, R*6, Ry11 y Ry15: representa independientemente alquilo C^, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, cada R*2, Ry , Ry2, Ry3, RyS, Ry7, Ry8, Ry9, Ry °, Ry12, Ry13 y Ry14: representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -O-alquilo Ci-3; o dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y R 9, y Ry13 y Ry14), pueden unirse, junto con el átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos, para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y donde el anillo contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que no sea: (a) N-[(4-Metoxifenil) metil]-2-[(2-o-tolil) amino-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: (b) N-[2-(1 H-indol-2-il) etil]-2-[(2-o-tolil) amino-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: donde dichos compuestos se denominan en lo sucesivo "los compuestos de la invención".
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiada, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de retirada de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas convencionales (por ejemplo, al vacío, por liofilización o por filtración). También pueden prepararse sales intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal por otro contraión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros geométricos E (entgegerí) y Z (zusammen) alrededor de cada doble enlace individual. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden mostrar tautomería. Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, un compuesto que contiene el resto "1H-bencimidazot' puede considerarse idéntico a un compuesto correspondiente que contiene un resto "3H-bencimidazof '.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no provocarán racemización ni epimerización (es decir, un método de "combinación quiral"), por reacción del material de partida apropiado con un "auxiliar quiral" que puede retirarse posteriormente en una etapa adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales tales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado en condiciones conocidas por el especialista. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo Ci-q y alquileno Ci-q (en los que q es el límite superior del intervalo) definidos en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada. Para evitar cualquier duda, dichos grupos están totalmente saturados.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquenilo C2- y alquenileno C2-q (en los que q es el límite superior del intervalo) se refieren a una cadena de hidrocarburo (en el caso de alquenileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o más dobles enlaces. Dichos grupos que se han definido en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquinilo C^-q y alquinileno C^-q (en los que q es el límite superior del intervalo) se refieren a una cadena de hidrocarburo (en el caso de alquinileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o más triples enlaces. Dichos grupos que se han definido en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres o cuatro, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
En el caso en el que se menciona específicamente un grupo "cicldalquilo" (por ejemplo, cicloalquilo C3^,), dichos grupos pueden ser grupos alquilo no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que pueden unirse adicionalmente (formando de esta manera, por ejemplo, sistemas de anillos condensados). Dichos grupos cicloalquilo pueden estar saturados o insaturados, por ejemplo, conteniendo uno o más dobles enlaces (formando, por ejemplo, un cicloalquenilo C5-q). Pueden unirse sustituyentes opcionales en cualquier punto del grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo que pueden mencionarse incluyen preferiblemente cicloalquilo C3.12, por ejemplo un grupo cicloalquilo monocíclico, de 3 a 7 miembros, un grupo cicloaqluilo bicíclico C7.11 (por ejemplo, Ce-n) o un grupo cicloalquilo tricíclico C8-12 (por ejemplo, C9-n). Como se ha indicado anteriormente, los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente enlazados, formando de esta manera, por ejemplo, un grupo adamantilo (por ejemplo cuando un grupo cicloalquilo bicíclico está enlazado). El término grupo alquilo "acíclico", cuando se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que no es cíclico, pero puede ser de cadena lineal o, preferiblemente, de cadena ramificada. Para evitar cualquier duda, el término "bicíclico", cuando se emplea en el contexto de cicloalquilo, se refiere a grupos en los que el segundo anillo se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo (es decir, sistemas de dos anillos que comparten un enlace formado con dos átomos de carbono adyacentes). El término "enlazado", cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes se unen mediante una cadena alquileno.
El término "halo", cuando se usa en la presente memoria, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos arilo que pueden mencionarse incluyen grupos arilo C6- 1 (por ejemplo, C6-io)- Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tienen entre 6 y 14 átomos de carbono en el anillo, donde al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo C-6-14 incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. El punto de unión de grupos arilo puede ser mediante cualquier átomo del sistema de anillos, por ejemplo cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, se unen al resto de la molécula mediante un átomo de un anillo aromático o no aromático.
Los grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen los que tienen entre 5 y 14 (por ejemplo, 10) miembros. Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, con la condición de que al menos uno de los anillos sea aromático y donde al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos del sistema de anillos sea distinto de carbono (es decir, un heteroátomo). Los grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluyendo 1 ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2 - -1 ,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoselenadiazolilo), benzotiadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzotiadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridilo . (incluyendo imidazo[4,5-b]piridilo, imidazo[5,4-o]piridilo e imidazo[1 ,2-a]piridilo), indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluyendo 1 ,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1 ,5-naftiridinilo y 1 ,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (incluyendo 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluyendo 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, oxazolopiridilo (incluyendo oxazolo[4,5-6]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo y, en particular, oxazolo[4,5-c]piridilo y oxazolo[5,4-c]piridilo), tiazolopiridilo (incluyendo tiazolo[4,5-£»]piridilo, tiazolo[5,4-b]piridilo y, en particular, tiazolo[4,5-c]piridilo y tiazolo[5,4-c]piridilo), tiocromanilo, tienilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo y 1 ,2,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes sobre grupos heteroarilo pueden situarse, cuando sea apropiado, en cualquier átomo del sistema de anillos, incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser cualquier átomo del sistema de anillos incluyendo (cuando se apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, pueden unirse al resto de la molécula mediante un átomo de un anillo aromático o no aromático. Los grupos heteroarilo también pueden estar en la forma N- o S-oxidada (formando de esta manera, por ejemplo, un /V-óxido de piridina).
Los grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos (grupos que pueden estar enlazados adicionalmente) en los que al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillos es distinto de carbono (es decir, un heteroátomo), y en los que el número total de átomos en el sistema de anillos está comprendido entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez).
Además, dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar saturados o insaturados y contener uno o más dobles y/o triples enlaces, formando, por ejemplo, un grupo heterocicloalquenilo C2-q (donde q es el límite superior del intervalo) o heterocicloalquinilo C7-q. Los grupos heterocicloalquilo C^-q que pueden mencionarse incluyen 7-azabiciclo-[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1 ,3-dioxanilo y 1 ,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1 ,4-ditianilo), ditiolanilo (incluyendo 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]-octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tal como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes sobre grupos heterocicloalquilo pueden situarse, cuando sea apropiado, en cualquier átomo del sistema de anillos, incluyendo un heteroátomo. Además, en el caso en el que el sustituyente es otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede unirse a través de un solo átomo sobre el grupo heterocicloalquilo, formando un compuesto denominado "espiro". El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser cualquiér átomo del sistema de anillos incluyendo (cuando se apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada.
Los heteroátomos que pueden mencionarse incluyen fósforo, silicio, boro, telurio, selenio y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Para evitar cualquier duda, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de fórmula I puede ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son de ningún modo interdependientes. Por ejemplo, los grupos -R8 en el núcleo de bencimidazol pueden ser ¡guales o diferentes. Análogamente, cuando los grupos están sustituidos con más de un sustituyente como se ha definido en la presente memoria, las identidades de esos sustituyentes individuales no deben interpretarse como interdependientes. Por ejemplo, cuando un grupo A está sustituido con dos sustituyentes R9, en los que, en ambos casos, R9 representa alquilo Ci-7 sustituido con -N(Ry1)Ry2, entonces las identidades de los dos grupos -N(Ry1)Ry2 no deben considerarse interdependientes, es decir, los dos restos -N(Ry1)Ry2 pueden ser iguales o diferentes, es decir, en cada caso, Ry1 y Ry2 también pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar cualquier duda, cuando se emplea un término tal como "Ry1 a Ry15° en la presente memoria, se entenderá por el especialista que significa Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry11, Ry12, Ry13, R14 y Ry15, inclusive.
Además, cuando se emplea un término tal como "R1 a R5" en la presente memoria, el especialista entenderá que esto significa R1, R2, R3, R3a, R4 y R5, inclusive. Análogamente, cuando el se emplea el término "Q2 a Q4", se entenderá que significa Q2, Q3, Q3a y Q4, inclusive.
Para evitar cualquier duda, cuando el compuesto de fórmula I está sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, por ejemplo cuando R1 o R8 representa dichos sustituyentes, entonces el punto de unión puede ser un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, heteroátomo de nitrógeno), asumiendo que la valencia del heteroátomo lo permita. Análogamente, cuando los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo están sustituidos con sustituyentes adicionales, entonces esos sustituyentes pueden unirse en cualquier posición, incluyendo en un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, un heteroátomo de nitrógeno), de nuevo asumiendo que la valencia lo permita.
Para evitar cualquier duda, cuando se menciona en la presente memoria que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halo, entonces esos átomos de halo son preferiblemente átomos de flúor.
El especialista apreciará que puede haber rotación libre alrededor del enlace nitrógeno-carbono del que cuelga el anillo fenilo requerido que tiene los sustituyentes R1 a R4. En vista de esto (cuando Q2 a Q4 representan respectivamente -C (R2)=, -C (R3)= -C (R3a)= y -C (R4)=), las posiciones R y R2 son "iguales" (al igual que las posiciones R3 y R3a) con respecto al punto de unión de ese anillo fenilo. Por lo tanto, las definiciones de R1 y R2 pueden intercambiarse (en cuyo caso las definiciones de R3 y R3a también "se intercambian", con respecto a las definiciones de R1 y R2), en vista del hecho de que tanto R1 como R2 representan sustituyentes orto fenilo. Por lo tanto, el aspecto importante en relación a los sustituyentes R1 a R4 son sus posiciones relativas entre sí, en lugar de sus posiciones relativas al punto de unión de ese anillo fenilo con el resto del compuesto de fórmula I.
Para evitar cualquier duda, cuando se mencionan características preferidas en la presenté memoria, entonces dichas características pueden tomarse independientemente de otras características preferidas o conjuntamente con otras características preferidas.
El especialista apreciará que los compuestos de fórmula I que son el objeto de esta invención incluyen los que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen los que son lo suficientemente fuertes para sobrevivir al aislamiento a partir de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza.
Los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que, por ejemplo, cuando uno de R3 y R4 o R3a y R4 (o tanto R3 como R4 o tanto R3a como R4) representa un sustituyente distinto de hidrógeno, entonces los sustituyentes pueden representar: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2; o alquilo Ci-7, alquenilo C2.7 o alquinilo C2-7 (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -ORy °).
En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I como se ha descrito anteriormente y en la que R1 representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R2 representa alquilo C1.3 [opcionalmente sustituido con uno o más átomos seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-SíO -R^.-CíOJOR^, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], cicloalquilo CM, halo, -CN o -O-alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R9 representa halo, -CN, -N (Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NÍR^-SÍO^-R^, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15¡ o alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o arilo, heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O-alquilo C -3, -CN, halo y alquilo C1.2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o cualesquiera dos grupos R9 se pueden unir como se ha definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R8 representa hidrógeno, halo, alquilo Ci-3 [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -ORy °, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -C(0)N(Ry8)Ry9] o -ORy1°.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fúor, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7,0-C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno).
En otra realización, la invención prooprciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que R*2, Ry1 , Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo o -O-grupos alquilo Ci-2; o cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y R^ y/o Ry13 y Ry14 se une para formar un anillo de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y uno o dos dobles enlaces adicionales, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo d-2 o =0.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que Ry4, R*6, Ry11 y Ry15 representan independientemente alquilo C1-4.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que A representa alquilo C1-12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o cicloalquilo C3-10, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en el que A representa alquilo C1.12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; o cicloalquilo C3-10, todos los grupos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: -C(O)OR10a; -N(R10b)R10c; halo; ciano; alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; -OR10d; -C(O)R10e; y -S(O)2R10f, donde R10a, R10b, R10c, R10d, R10e y R10f representan independientemente H o alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo y/o -O-alquilo C1.2.
En otra realización, la invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, concretamente compuestos de fórmula la: en las que R1 y R2 representan independientemente alquilo Ci-3 (sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, flúor, cloro, bromo.
R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry ) -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7,0-C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno), R8 representa independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, - 0Ry1° o alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), A representa fenilo, piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3.10, alquilo C1.12 lineal o ramificado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9; R9 representa en cada caso cuando se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy °, -S(0)m-Ry 1 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14 y/o -C(0)Ry15,alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry 2, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15, arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], o dos sustituyentes R9 cualesquiera, cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, se pueden unir para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A, a los que los sustituyentes relevantes R9 se unen necesariamente, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y anillo adicional, el cual contiene opcionalmente una o dos ¡nsaturaciones y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, y los sustituyentes R*2, Ry\ Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R"6, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las realizaciones anteriores.
En otra realización, la invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones anteriores, concretamente compuestos de fórmula Ib: en las que R y R2 representan independientemente cloro, bromo, flúor, alquilo Ci-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo Ci-3-(donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R8 representa hidrógeno, flúor, cloro, -O-alquilo C-(opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), A representa fenilo, 2-piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-10, alquilo d.12 lineal o ramificado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9; R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: -halo, -ORy °; alquilo C1.7, cicloalquilo, (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -ORy1°); o arilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo Ci-7, cicloalquilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR*2), -O-alquilo C1-3 (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), y los sustituyentes R*2, Ry , Ry2, Ry3, Ry4, R 5, R* R 7, Ry8, Ry9, R °, Ry1\ Ry12, R i3 Ryi y Ryis t¡enen e| significado definido en las realizaciones anteriores.
En una realización adicional, la invención proporciona compuestos, concretamente los de los ejemplos descritos aquí a continuación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe más adelante en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, comprendiendo el proceso: (i) para compuestos de fórmula I, reacción de un compuesto de fórmula II, en la que: en cada caso, R6, R8 y A son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III, en la que R1, Q2, Q3, Q3a y Q4 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones convencionales conocidas por el especialista en la técnica, por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado (tal como éter dietílico, o, preferiblemente, dimetilformamida, diclorometano, acetononitrilo y/o tetrahidrofurano) y preferiblemente en presencia de un reactivo de "acoplamiento" adecuado (donde el reactivo se añade preferiblemente durante el transcurso de la reacción, por ejemplo cuando no queda material de partida presente y/o se ha formado un intermedio de tiourea) que puede potenciar la reactividad de cualquier intermedio que pueda formarse (por ejemplo, un intermedio de tiourea tal como de fórmulas MIA, IIIB, IIIC y/o IIID que se describen más adelante en la presente memoria) entre la reacción del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III, por ejemplo un compuesto basado en carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo hidrocloruro, del mismo) o, preferiblemente, ?/,/V-diisopropilcarbodiimida (DIC), donde la reacción puede realizarse a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo, una comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 200°C), y que también puede realizarse en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-/V,0-bis-(trimetilsilil)-acetamida).
Como alternativa, esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada o mezcla de bases, tales como las que se describen más adelante en la presente memoria (etapa de proceso (ii)), por ejemplo por reacción en presencia de trietilamina y/o DMAP (opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano), después de lo cual el intermedio formado de esta manera puede protegerse, aislarse opcionalmente y hacerse reaccionar en presencia de una solución básica acuosa (por ejemplo, NaOH acuoso; opcionalmente mezclada con un disolvente adicional adecuado tal como un disolvente alcohólico), donde la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o hasta la temperatura de reflujo. El experto en la técnica apreciará que la reacción entre los compuestos de las fórmulas II y III se puede llevar a cabo vía intermedios de fórmulas MIA o IIIB (según sea apropiado), MIA IIIB donde R1 ,R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 y A son como se ha definido aquí anteriormente. Dichos intermedios pueden aislarse o pueden producirse in situ en la reacción para formar un compuesto de fórmula I. Cuando dichos intermedios se producen por separado, entonces pueden hacerse reaccionar en presencia de un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo y/o metanol) y después el intermedio así formado puede hacerse reaccionar en las condiciones indicadas anteriormente; (i) para compuestos de fórmula I, reacción de un compuesto de fórmula IV, o un derivado del mismo (p.ej. un derivado de éster, tal como éster metílico), donde R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6 and R8 son como se ha definido anteriormente, con un compuestos de fórmula V, donde A es como se ha definido aquí anteriormente, en condiciones de reacción de acoplamiento, por ejemplo en torno a temperatura ambiente o superior (p.ej. hasta 40-180°C), opcionalmente en presencia de una base adecuada (p.ej. hidruro sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidróxido sódico, /V-etildiisopropilamina, /V-(metilpoliestireno)-4- (metilamino)piridina, butilitio (p.ej. n-, s- o í-butilitio) o mezclas de los mismos), un disolvente apropiado (p.ej. tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, trifluorometilbenceno, trietilamina o agua) y un agente de acoplamiento adecuado (p.ej. 1 ,1 *- carbonildiimidazol, /V,/V-diciclohexilcarbodiimida, ?/,/V-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (o una sal del mismo, p.ej. su hidrocloruro), carbonato de ?/,/V-disuccinimidilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilam¡no) fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1/- -benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, tetrafluorocarbonato de 2-(1 - -benzotriazol-1-il)- 1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, 1-ciclohexil-carbodiimida-3-propiloximetil poliestireno, hexafluorofosfato de O-íy-azabenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-tetra-metiluronio, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-N.N.N'.N'-tetra-metiluronio, tetrafluoroborato de O-íbenzotriazol-l-iIJ-N.N.N'.N'-tetra-metiluronio o mezclas de los mismos). Como alternativa, los compuestos de fórmula III pueden activarse primero por tratamiento con un reactivo adecuado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina o similar, o mezclas de los mismos) opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o benceno) y un catalizador adecuado (por ejemplo, DMF), dando como resultado la formación del cloruro de acilo respectivo.
Este intermedio activado puede hacerse reaccionar después con un compuesto de fórmula V en condiciones convencionales, tales como las descritas anteriormente. Una ruta alternativa para realizar esta etapa incluye la reacción de un derivado de éster de un compuesto de fórmula IV (por ejemplo, un etilo o, preferiblemente, un éster metílico) con un compuesto de fórmula V, en presencia de, por ejemplo, trimetilaluminio, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) en una atmósfera inerte; Los compuestos de fórmula II en la que B y E representan -C=, uno de Y1 y X1 representa -N(H)-, y el otro representa -O-, -S- o -N(R6)-, pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula XX, en la que Y1a representa -N02 (o un grupo azido), y X1a representa -N(R6)H o, en el caso en el que el compuesto de fórmula II a formar sea uno en el que X1 e Y1 puedan representar los dos -N(H)-, entonces X1a e Y1a pueden representar los dos -NO2 (o un grupo azido), y R8 y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones convencionales conocidas por el especialista en la técnica, por ejemplo, en condiciones de reacción de hidrogenación, incluyendo condiciones de reacción de hidrogenación catalítica (por ejemplo, empleando un catalizador de metal precioso tal como un catalizador de un grupo platino, por ejemplo platino o, preferiblemente, paladio, que después puede emplearse en forma de Pd al 10%-20%/C, o empleando un catalizador de metal no precioso tal como uno basado en níquel, por ejemplo níquel Raney), por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado tal como éter dietílico o, preferiblemente, acetato de etilo, tetrahidrofurano o un disolvente alcohólico (por ejemplo, EtOH o MeOH), o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción puede realizarse en presencia de otras condiciones adecuadas, tal como empleando una mezcla de Sn/HCI o polvo de Fe en EtOH y/o ácido acético y NH4CI.
Los compuestos de fórmula MIA y IIIB (el último con R6 = H) se puede prepara mediante reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXA o XXB, XXA XXB en la que R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4, y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de reducción, por ejemplo tales como las descritas anteriormente en la presente memoria con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II. El especialista en la técnica apreciará que puede realizarse una reacción similar sobre compuestos en ios que el grupo nitro se reemplaza por un grupo azido.
Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por nitración de un compuesto de fórmula XXIII, XXIII en la que X b representa -N(R6)H e Y1b representa hidrógeno, o X1 representa hidrógeno e Y1b representa -NH2 y R8 y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de nitración convencionales, por ejemplo en presencia de una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico conc.) que pueden mezclarse a bajas temperaturas (por ejemplo, a aproximadamente 0°C), formando de esta manera un ión de nitronio ¡n situ, que después puede reaccionar con el compuesto de fórmula XXIII.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XX en los que uno de X1a e Y1a representa -N02 y el otro representa -NH2 o -N (R6)H se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXIIIA, XXIIIA en la que uno de X1b1 e Y1b1 representa -N02 y el otro representa un grupo saliente adecuado, tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria con respecto a Lyb (y preferiblemente representa un grupo halo, tal como cloro), y A, y R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con: amoniaco (o una fuente adecuada del mismo; por ejemplo, amoniaco metanólico o similar); o, para la introducción del -N(R6)H apropiado (por ejemplo, cuando R6 es hidrógeno),la correspondiente amina R6-NH2, en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila convencionales.
Los compuestos de fórmula XXA y XXB en las que X1 e Y1 representan preferiblemente -N (H)- pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXIIIB o XXIIIC, XXIIIB XXIIIC respectivamente, en la que R8 y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con un compuesto de fórmula X como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción convencionales, por ejemplo tal como las descritas anteriormente en esta memoria con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (etapa (iv) del proceso anterior).
Los compuestos de fórmulas III, IIIA, IIIB, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXIIB, XXIIC, XXIII, XXIIIB, XXIIIC, XXIIIA, XXV, XXVI, XXVIÁ, XXVII y XXVIII están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden obtenerse por analogía a los procesos descritos en la presente memoria, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas convencionales, a partir de materiales de partida disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. En este sentido, la persona especialista puede remitirse, inter alia, a "Comprehensive Organic Synthesis" por B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los sustituyentes R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6, R8 y A, en los compuestos finales de fórmula I o intermedios pertinentes pueden modificarse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente por medio de métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de dichos métodos incluyen sustituciones, reducciones (por ejemplo, de dobles enlaces en enlaces sencillos por hidrogenación), oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones y nitraciones. Los grupos precursores pueden cambiarse a un grupo diferente, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. En este sentido, la persona especialista puede remitirse a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" por A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Por ejemplo, en el caso en el que R1 o R2 representa un grupo halo, dichos grupos pueden interconvertirse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I. Los reactivos apropiados incluyen NiC (para la conversión en un grupo cloro). Además, las oxidaciones que pueden mencionarse incluyen oxidaciones de grupos sulfanilo en grupos sulfóxido y sulfonilo, por ejemplo empleando reactivos convencionales (por ejemplo, ácido mefa-cloroperbenzoico, KMn04 o una solución de Oxone® en ácido etilendiaminatetraacético).
Otras transformaciones que pueden mencionarse incluyen la conversión de un grupo halo (preferiblemente yodo o bromo) en un grupo -CN o 1-alquinilo (por ejemplo, por reacción con un compuesto que es una fuente de aniones ciano (por ejemplo, sodio, potasio, cianuro de cobre (I) o cinc) o con un 1-alquino, según sea apropiado). La última reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuado (por ejemplo, paladio y/o un catalizador basado en cobre) y una base adecuada (por ejemplo, una tri-(alquil C^) amina tal como trietilamina, tributilamina o etildiisopropilamina).
Además, pueden introducirse grupos amino y grupos hidroxi de acuerdo con las condiciones convencionales usando reactivos conocidos por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que, en los procesos descritos anteriormente y más adelante en la presente memoria, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede realizarse antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores pueden retirarse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica y como se describe más adelante en la presente memoria.
Por ejemplo, los compuestos/intermedios protegidos descritos en la presente memoria pueden convertirse químicamente en compuestos desprotegidos usando técnicas de desprotección convencionales.
El tipo de química implicada dictará la necesidad, y el tipo, de grupos protectores así como la secuencia para realizar la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
USOS MÉDICOS Y FARMACÉUTICOS Los compuestos de la invención están indicados como gentes farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades, para uso como un agente farmacéutico.
Aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica como tales, pueden existir o prepararse ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de los compuestos de la invención que pueden no poseer dicha actividad, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención. Por lo tanto, estos compuestos (que pueden poseer alguna actividad farmacológica, siempre que dicha actividad sea apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" a los que se metabolizan) pueden describirse como "profármacos" de los compuestos de la invención.
En la expresión "profármaco de un compuesto de la invención", se incluyen compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable experimentalmente, dentro de un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, de aproximadamente 1 hora), después de la administración oral o parenteral. Todos los profármacos de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden poseer una actividad farmacológica mínima o nula como tales, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral, y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos (por ejemplo, compuestos de la invención) que poseen actividad farmacológica como tales. Estos compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer alguna actividad farmacológica, pero dicha actividad es apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" de la invención a los que se metabolizan) también pueden describirse como "profármacos".
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica, y/o se metabolizan en el cuerpo después de la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica (por ejemplo, una actividad farmacológica similar o pronunciada en comparación con los compuestos de la invención a partir de los cuales se formaron).
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir la actividad de un miembro de la familia MAPEG.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo selectivamente) la actividad de prostaglandina E sintasas (y particularmente la prostaglandina E sintetasa-1 microsomal (mPGES-1)), es decir, previenen la acción de la mPGES-1 o un complejo del que forma parte la enzima mPGES-1 , y/o pueden inducir un efecto modulador de mPGES-1 , por ejemplo como puede demostrarse en el ensayo descrito más adelante. De esta manera, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de las afecciones en las que se requiere la inhibición de una PGES, y particularmente mPGES-1.
Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación.
Además, como los compuestos de la invención pueden ser de utilidad como inhibidores de mPGES (por ejemplo, inhibidores de la mPGES-1), también pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de neoplasias benignas o malignas (ya que pueden reducir la producción de PGE2).
Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres.
Los especialistas en la técnica entenderán que el término "inflamación" incluye cualquier afección caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, que puede inducirse por traumatismo físico, infección, enfermedades crónicas tales como las mencionadas anteriormente en la presente memoria, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquiera de estas respuestas, que pueden servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente perjudicial como el tejido lesionado, puede manifestarse, por ejemplo, por calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de vasos sanguíneos y/o aumento del flujo sanguíneo, invasión del área afectada por glóbulos blancos, pérdida de función y/o cualquier otro síntoma que se considere asociado con afecciones inflamatorias.
Por lo tanto, también se entenderá que el término "inflamación" incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, cualquier afección que tenga un componente inflamatorio asociado, y/o cualquier afección caracterizada por inflamación como síntoma, incluyendo entre otras cosas inflamación aguda, crónica, ulcerosa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los especialistas en la técnica. De esta manera, el término también incluye, para los fines de esta invención, dolor inflamatorio, dolor generalmente y/o fiebre.
Cuando una afección tiene un componente inflamatorio asociado con ella, o es una afección caracterizada por inflamación como síntoma, el especialista apreciará que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas inflamatorios y/o la inflamación asociada con la afección.
Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor lumbar, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones víricas (por ejemplo, gripe, resfriado común, herpes zóster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, curación de heridas, dermatitis, eccema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio.
Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están asociados a mecanismos inflamatorios tales como en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto. Las afecciones que pueden mencionarse a este respecto incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales. De esta manera, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para aumentar la densidad mineral del hueso, así como para la reducción de la incidencia y/o curación de fracturas, en los sujetos. Los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad que está asociada con y/o que puede modularse por medio de la inhibición de un miembro de la familia MAPEG tal como una PGES (por ejemplo, mPGES-1), LTC4 sintasa y/o FLAP y/o un método de tratamiento de una enfermedad en la que se desea y/o se necesita la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG tal como PGES (y particularmente mPGES-1), LTC sintasa y/o FLAP (por ejemplo, inflamación), comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, a un paciente que padece o es susceptible a dicha afección.
Los "pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluyendo seres humanos).
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, medible por algún ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero preferiblemente se administran por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares.
Estas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo, por ejemplo, de la potencia y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, del ingrediente activo), las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos 1% (o al menos 10%, al menos 30% o al menos 50%) en peso. Es decir, la relación entre el ingrediente activo y los otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y vehículo) de la composición farmacéutica es al menos 1 :99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, comprendiendo el proceso asociar un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, AINE y coxibs).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones; y (B) otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación, donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estos productos de combinación permiten la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico, y por lo tanto pueden presentarse como formulaciones separadas, donde al menos una de las formulaciones comprende un compuesto de la invención y al menos otro comprende el otro agente terapéutico, o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentada como una sola formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, en la presente memoria se proporciona: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (2) un kit de partes que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, proporcionándose cada uno de los componentes (a) y (b) en una forma adecuada para la administración junto con el otro.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de un producto de combinación como se ha definido anteriormente en la presente memoria, comprendiendo el proceso asociar un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las condiciones con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por "asociar" se entiende que los dos componentes son adecuados para la administración conjunta.
Por lo tanto, en relación con el proceso para la preparación de un kit de partes como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la expresión "asociar" los dos componentes entre sí, se incluye que los dos componentes del kit de partes pueden: (i) proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se juntan para uso conjunto en una terapia combinada; o (ii) envasarse y presentarse conjuntamente como componentes separados de un "envase de combinación" para uso conjunto en una terapia combinada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a dosis variables. Las dosificaciones orales, pulmonares y tópicas pueden variar de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones típicamente contienen entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 5000 mg, y preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, del ingrediente activo. Para la vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg/hora durante una infusión de velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
En cualquier caso, el médico, o el especialista, podrá determinar la dosificación real más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará con la vía de administración, el tipo y gravedad de la afección a tratar, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a tratar. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son ilustrativas del caso medio; pero, por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayor o menores, y éstos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores eficaces, y preferiblemente selectivos, de un miembro de la familia MAPEG, por ejemplo inhibidores de prostaglandina E sintasas (PGES) y particularmente de la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabolito de ácido araquidónico específico PGE2 sin reducir la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico generados por COX, y por lo tanto es posible que no produzcan los efectos secundarios asociados mencionados anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de actuación más prolongada, más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente y/o tener mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor eliminación) y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para uso en las indicaciones mencionadas anteriormente o en otros sitios.
Ensayo Biológico Se disuelven microsomas de la bacteria Rosetta E.coli que expresa mPGES-1 humana recombinante, en tampón KPi 0.1M a pH 7.4 que contiene GSH 2.5mM. Posteriormente, se dispensan 50µ? de la enzima en una placa de 384 pocilios. Después se añaden 0.5µ? del inhibidor disuelto en DMSO a cada pocilio y se incuban durante 25 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añaden a cada pocilio 2µ? de PGH2 disuelta en un disolvente apropiado y tras un minuto se añade la disolución de parada acidificada que contiene FeCfe. Se transfieren 4µ? del volumen total a una placa separada y se diluye 750 veces en dos etapas separadas antes de la detección HTRF de PGE2.
La detección HTRF se lleva a cabo mediante el uso de un kit disponible comercialmente en CisBio, esencialmente según el protocolo del fabricante. En pocas palabras, se transfieren 10µ? de de la muestra diluida a una placa blanca de 384 pocilios. Se añaden 5µ? de d2 y 5µ? de criptato de Eu+3 etiquetado anti-PGE2 a cada pocilio que contiene las muestras por el uso de un sistema multigota. La placa se cubre con una película de plástico autoadhesiva, se centrifuga a 1200rpm durante 1 minuto y posteriormente se almacena a +4°C durante la noche.
Tras incubar durante la noche se mide la fluorescencia por el uso de un lector de microplaca apropiado. Se mide la fluorescencia de criptato de europio y d2, usando la siguiente longitud de onda de emisión y excitación, criptato de europio: kmaxex =307nm, Xmaxem =620nm y d2: maxex =620nm, ???13?ßG? =665nm, respectivamente. El grado de FRET específico se mide como una razón de la intensidad de emisión a 665nm frente a la de 620nm. Se usa una curva estándar usando PGE2 sintética para cuantificar la cantidad de PGE2 en muestras desconocidas.
EJEMPLOS A menos que se indique otra cosa, pueden prepararse in situ y/o aislarse una o más formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en la presente memoria. Debe considerarse que se describen todas las formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en la presente memoria.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, en los que pueden emplearse las siguientes abreviaturas: AIBN Azo-bis-isobutironitrilo ac. solución acuosa Boc íerc-butoxicarbonilo DIC diisopropil-carbodiimida DI PEA /V-etil-diisopropilamina DMSO dimetilsulfóxido DMF /V,N-dimetilformamida sat. saturado hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V-tetrametiluronio HBTU Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-/\/,/S/,/V',/\/'-tetrametiluronio DPPA Difenilfosforil azida HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución; i. vac. al vacío conc. concentrado KHMDS hexametil disilazida de potasio min minuto(s) EM espectrometría de masas NBS /V-bromo-succinimida NMM /V-metil-morfolina NMP N-metil-pirrolidin-2-ona o orto PfTU Hexafluorofosfato de 0-pentafluorofenil-A/,/V,/V',W-tetrametiluronio PPA cicloanhídrido del ácido propanofosfónico cuant. cuantitativo Rf factor de retención Rt tiempo de retención p.f. punto de fusión rae. Racémico M mol/1 TBME íerc-butil-metil-éter TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-A/,/\/,A/',/\/-tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tere terciario TLC Cromatografía de capa fina ? rendimiento sobre todas las etapas realizadas de forma análoga a la descrita KHCO3 hidrogenocarbonato potásico K2CO3 carbonato potásico Na2S04 sulfato sódico NaOH hidróxido sódico HCI ácido clorhídrico DCC N, ?/'-DiciclohexilcarbodiimidaDIBAL-H Hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-Dimetilaminopiridina EDC 3-(3-Dimetilaminopropil)-1 -etil-carbodiimida EDCI Hidrocloruro de 3-(3-dimetilaminopropil)-1 -etil-carbodiimida Los datos de HPLC/MS, cuando se especifican, se obtuvieron en las siguientes condiciones: Agilent 1 100 con Automuestreador Gilson G215 de bomba cuaternaria, detector de series de diodos HP.
Como fase móvil se usó lo siguiente: E1 : agua con ácido fórmico al 0.15% E2: acetonitrilo E3: agua con ácido acético al 0.1 % Gradiente de elución A (polar): tiempo en min %E1 %E2 caudal 0.0 95 5 1.6 4.00 50 50 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución B (convencional): tiempo en min %E1 %E2 caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución C (apolar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 2.00 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución D (ultrakurz -polar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 2.00 50 50 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución E (ultrakurz-¦convencional): tiempo en min %E1 %E2 caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución F (ultakurz-apolar): tiempo en min %E1 %E2 caudal en ml/min 0.0 95 5 1.6 1.00 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución G: time en min %E3 %E2 caudal · 0.0 95 5 3 0.3 95 5 3 2 2 98 3 2.4 2 98 3 2.45 95 5 3 2.8 95 5 3 Como fase estacionaria se usó lo siguiente: (temperatura de la columna: constante a 25°C) 1 : Zorbax StableBond C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 2: Waters Symmetry C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 3: Zorbax Bonus-RP C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 4: YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 4.6 x 75 mm 5: XBridge C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 7:Zobrax Stable Bond C18, 1.8 pm, 3.0 x 30 mm 8: Sunfire C18, 2.5 pm, 3.0 x 30 mm 9: Xbridge C1 , 2.5 pm, 3.0 x 30 mm 12: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm Como fase estacionaria se usó lo siguiente: (temperatura de la columna: constante a 20°C) 10: Interchim Strategy C18, 5 pm, 4.6 x 50 mm 11 : XRS C18, 5 pm, 4.6 x 50 mm El método se abrevia usando las descripciones anteriores (por ejemplo, A1 para Gradiente de elución A con fase estacionaria 1).
La detección de series de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210-550 nm Rango de detección espectrométrica de masas: de m/z 120 a m/z 1000 Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado CC: HP 100 HPLC + DAD (Intervalo de longitud de onda: de 210 nm a 500 nm), y Automuestreador Gilson 215 Los análisis de RP-HPLC MS se realizaron en un espectrómetro de masas Waters ZQ2000.
Como fase móvil se usó lo siguiente: E1 : agua con ácido trifluoroacético al 0.1 % E2: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.1% Gradiente de elución: tiempo en min %E1 %E2 caudal en ml/min 0.0 95 5 1.5 2.00 0 00 1.5 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.5 Como fase estacionario, se usó lo siguiente: Sunfire C18 4.6 x 50 mm, 3.5 µ?t? (temperatura de la columna: constante a 40°C) La detección de series de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210-500 nm Rango de detección espectrométrica de masas: de m/z 120 a m/z 820 Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado EX1 : Columna: Atlantis dC18 5 mm, 2.1 x 50 mm.
Fase móvil: MeCN al 10-95% en TFA al 0.01%.
Caudal: 0.2 ml/min.
Detección de UV: UV 254 nm.
Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado EX2: Columna: Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7 mm, 2.1 x 100 mm.
Fase móvil: MeCN al 5- 00% en HCOOH al 0.1%.
Caudal: 0.2 ml/min.
Detección de UV: UV 254 nm/211 nm.
Los siguientes compuestos se acompañan de dibujos estructurales. El especialista en la técnica apreciará que deben cumplirse las reglas de valencia y por lo tanto debe haber un cierto número de enlaces unidos a cada átomo, que pueden no representarse en los dibujos. Por ejemplo, en el caso en el que se representa un heteroátomo de nitrógeno sólo con uno o dos enlaces unidos a él, la persona especialista advertirá que debe unirse a uno o dos enlaces adicionales (un total de tres), donde dichos enlaces se une normalmente a uno o dos átomos de hidrógeno (formando de esta manera un resto -NH2 o -N (H)-).
Ejemplo 1 Fenilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1a) 3,4-Dinitro-A/-fenil-benzamida Una mezcla de cloruro de 3,4-dinitro-benzoílo (24 g, 93.7 mmol) en 80 mi de THF se añadió a una mezcla agitada de anilina (10.4 mi, 112 mmol) y TEA (15.6 mi, 112 mmol) en 300 mi de THF en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 días, la mezcla se filtró, se lavó con THF y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en éter dietílico, se filtró y se secó a 55°C. Después, el residuo se hizo reaccionar directamente sin purificación adicional.
Rendimiento: 26.1 g (73%) ligeramente contaminado valor de Rt: 2.76 min (C2) C13H9N3O5 (287.23) Espectro de masas: (M-H) = 286 Valor de Rf: 0.28 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 8:2) (1b) 3.4-Diamino-/V-fenil-benzamida Una mezcla del producto obtenido en (1a) (19.0 g, 46.3 mmol) en 200 mi de THF se combinó con paladio al 10% sobre carbón (3.0 g) y se hidrogenó en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 20 h a una presión de hidrógeno de 3.5 bar. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: diclorometano/ (metanol/amoniaco conc. = 95:5) = 100:0 -> 92:8).
Rendimiento: 3.60 g (31%) ligeramente contaminado valor de Rt: 2.48 min (A4) C13H13N30 (227.26) Espectro de masas: (M+H)+ = 228 (1c) Fenil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en (1b) (250 mg, 0.99 mmol) en 5.0 mi de THF se combinó con 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (222 mg, 1.09 mmol) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DIC (166 µ?, 1.04 mmol) y la mezcla agitada se calentó a 55°C durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (Symmetry C18, 7 µ?, gradiente de elución: (H20+HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 95:5 -> 5:95).
Rendimiento: 80 mg (20%) valor de Rt: 1.93 min (C2) C2oH14CI2N40 (397.26) Valor de R 0.59 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 + amoniaco conc. al 0.5%) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 3 o-Tolilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (3a) Ester etílico del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilaminoHH-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir de éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-tioisocianato-benceno con DIC en DMF.
Rendimiento: 63% ligeramente contaminado C16Hi3Cl2N302 (350.20) (3b) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en (3a) (4.91 g, 12.6 mmol) en 30 mi de etanol con NaOH acuoso 5 N (10 mi, 50 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, se vertió en agua a 0°C y se acidificó a pH 2-3 usando ácido fórmico. El sólido formado se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua y éter dietílico y se secó al vacío.
Rendimiento: 3.11 g (77%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 322/324/326 (isótopos de cloro) (3c) A/-Metil-fenilamida del ácido -2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en (3b) (322 mg, 1.00 mmol) en 3,0 mi de DMF con TEA (550 µ?, 4.0 mmol) y TBTU (328 mg, 1.02mmol) se combinó con 2-Metil-anilina (107 µ?, 1.00 mmol) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se añadieron 2.0 mi de ácido fórmico, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (Symmetry C18, 7 µ?, gradiente de elución: (H20+HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 95:5 -> 5:95).
Rendimiento: 140 mg (34%) valor de Rt: 2.62 min (B2) C2iHi6CI2N40 (41 1.28) Espectro de masas: (M+H)+ = 411/413/415 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon Ejemplo 22 (3-Ciano-fen¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -/-bencimidazol-5-carboxílico (22a) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico A éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico (4.0 g, 22.2 mmol) en 100 mi de diclorometano se le añadió 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (4.5 g, 22 mmol) en 50 mi de diclorometano. Después de agitar durante una noche y de calentar a reflujo durante 6 h más, el disolvente se evaporó. Después de añadir 200 mi de diclorometano y de que se añadieran trietilamina (7 mi, 50 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0.82 mmol), a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1.7 mi, 22 mmol) en 50 mi de diclorometano. Después de agitar durante 2 h, se añadió otra porción de cloruro de metanosulfonilo (1.7 mi, 22 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se evaporó. El residuo se mezcló con 150 mi de metanol y 40 mi de NaOH 4 N (ac), se agitó durante una noche, se añadieron 2.0 mi más de NaOH 4 N (ac.) y se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró, el residuo se mezcló con agua y metanol y la mezcla se neutralizó con HCI 4 N (ac). La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento 5.2 g (73%).
Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 322/324/326 (22b) (3-Ciano-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico A ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxilico (32 mg, 0.1 mmol) en DMF se le añadieron TEA (50 µ?, 0.36 mmol) y TBTU (32.1 mg, 0.1 mmol), seguido de 3-amino-benzonitrilo (11.8 mg, 0.1 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa (gradiente H20/AcCN = de 90:10 a 35:65; los dos disolventes contenían TFA al 0.1 %).
C2iH13CI2N50 (422.28) Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 422/424/426 Ejemplo 53 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (53a) Cloruro de 4-amino-2-cloro-5-nitro-benzoílo Una mezcla de ácido 4-amino-2-cloro-5-nitro-benzoico (2.60 g, 12.0 mmol) en 200 mi de diclorometano con 20 mi de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 4h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación adicional.
Rendimiento: 2.70 g (96%).
C7H4CI2N2O3 (235.02) (53b) (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 4-amino-2-cloro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1a a partir del producto obtenido en 53a y 4-bromo-anilina usando TEA en THF.
Rendimiento: 95% Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 50:1) Ci3H9BrCIN303 (370.59) Espectro de masas: (M-H)" = 368/370/372 (isótopos de bromo y cloro) (53c) (4-Bromo-fenil)-am¡da del ácido 4.5-diamino-2-cloro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b por hidrogenación del producto obtenido en 53b usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 97% Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1) C13HiiBrCIN30 (340.60) (53d) (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir del producto obtenido en 53c con 1 ,3-dicloro-2-isocianato-benceno y DIC en ACN a la temperatura de reflujo.
Rendimiento: 53% Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1) C2oHi2BrCl3N40 (510,60) Espectro de masas: ( +H)+ = 509/511/513/515 (isótopos de bromo y cloro).
De forma análoga con el ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: (5-Cloro-pir¡d¡n-2-il)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fen¡lam¡no)-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico (74a) Ester metílico del ácido 3,4-bis-terc-butoxicarbonilamino-benzoico Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (20.0 g, 91.6 mmol) en 25 mi de THF a éster metílico del ácido 3,4-diamino-benzoico y se agitó durante 45 h a temperatura ambiente, durante 2 h a la temperatura de reflujo, durante 7 días a temperatura ambiente y durante 2 h a la temperatura de reflujo. Se añadieron dicarbonato de di-íerc-butilo (1.0 g, 4.5 mmol) y 4-dimetilamino-piridina (75 mg, 0.61 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y se hizo reaccionar de nuevo sin purificación adicional.
Rendimiento: 16.5 g (cuant.) ligeramente contaminado (74b) Ácido 3.4-bis-fe/t?-butoxicarbonilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b con el producto obtenido en 74a y NaOH 1 N (ac.) en etanol.
Rendimiento: 57% valor de Rt: 2,78 min (C2); (366.41). (74c) (5-Cloro-piridina-2-il)am¡da del ácido 3,4-bis-te/O-butoxicarbonilamino-benzoico Se añadió (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (150 µ?, 1.13 mmol) al producto obtenido en 74b (350 mg, 0.99 mmol) en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después, se añadieron piridina (100 µ?, 1.26 mmol) y 2-amino-5-cloro-piridina (140 mg, 1.09 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después, se añadió metanol, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC (C- 8 simetría, gradiente de elución: (agua + HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 85: 15 -> 0: 100). Rendimiento: 350 mg (76%); valor de Rt: 3.28 min (C2); C22H27CIN4O5 (462,93). (74d) (5-Cloro-piridina-2-il) amida del ácido 3,4-diamino-benzoico Una mezcla del producto obtenido en 74c (540 mg, 1.17 mmol) en 3 mi de diclorometano con TFA (3.0 mi, 38.9 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se lavó con éter dietílico. A la capa acuosa se le añadieron hidróxido sódico 10 N (ac.) y hielo y se extrajo con diclorometano/metanol = 9:1. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío.
Rendimiento: 210 mg (69%) valor de F¾: 1.98 min (C2) C12H11CIN40 (262,70) Espectro de masas: (M+H)+ = 263/265 (isótopos de cloro) (74e) f5-(4-teAg-Butil-benciloxi)-1 H-bencimidazol-2-in-(2.6-dicloro-fenil)-amina Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir del producto obtenido en 74d con 1 ,3-dicloro-2-isocianato-benceno y DIC en DMF a 60°C. Rendimiento: 72% valor de Rt: 2.00 min (C2) Ci9H12CI3N50 (432,69) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434/436/438 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 77 (4,5-Dimetil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H bencimidazol-5-carboxílico (77a) (4.5-Dimetil-tiazol-2-il) amida del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c con ácido 4-amino-3 nitro-benzoico y 2-amino-4,5-dimetil-tiazol usando TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 45% valor de Rt: 3.68 min (B6) Espectro de masas: (M+H)+ = 293 (77b) (4,5-Dimetil-tiazol-2-il) amida del ácido 3.4-diamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b por hidrogenación del producto obtenido en 77a usando níquel Raney en metanol.
Rendimiento: 69% valor de Rt: 2.55 min (B6) C12H14N4OS (262.33) Espectro de masas: (M+H)+ = 263 (77c) (4.5-Dimetil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c con a partir del producto obtenido en 77b con 1 ,3-dicloro-2-isocianato-benceno y DIC en DMF a temperatura ambiente.
Rendimiento: 54% valor de Rt: 2.1 min (C6) C19H15Cl2 50S (432.33) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434/436 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 106 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (106a) (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de 3,4-diamino-A/-(4-bromo-fenil)-benzamida (300 mg, 1.0 mmol) y 1-isotiocianato-2-trifluorometoxi-benceno (215.0 mg, 1.0 mmol) se agitó en 5 mi de DMF. Después de agitar durante 2 h, se añadió DCC (202.2 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min y después se enfrió. Se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 40:1).
Rendimiento: 200 mg ligeramente contaminado Espectro de masas: (M-H)" = 489/91 (isótopos de bromo) p.f.: 241 - 243 °C.
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendirme Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 107 0.6 ?: (M-H)' = (gel de sílice 22% 506/508/510/512 25:1 de (isótopos de diclorometano/met cloro y bromo) anol) N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 456 12.19 min (EX1) ?: (M+Hf = 96% 473/475/477 (isótopos de cloro y bromo) N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4 t-fluorofen¡lamino)-1-metil-1 H-bencim¡dazol-5- carboxamida Ejemplo 110 (5-Cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (1 10a) (5-Cloro-2-metil-fenil)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al Ejemplo 113b a partir de 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 1 -cloro-A/, /V-2-trimetil-1-propenilamina con 5-cloro-2-metil-fenilamina en diclorometano.
Rendimiento: 32 mg (8%) p. : 178 - 180°C Espectro de masas: (M+H)+ = 445/47/49/51 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 111 0.14 ?: (M+H)+ = — (gel de sílice 13.0% 465/467/469/471 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo = 1/1) (3,4-D¡cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-d¡cloro-fenilamino)-1H-bencim¡dazol-5- carboxílico 112 0.32 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 12.0% 465/467/469/471 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo = 1/1) (3,5-D¡cloro-fen¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico Ejemplo 113 (2-Trifluorometil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (1 13a) Ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico (5.00 g, 27.8 mmol) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (5.66 g, 27.8 mmol) en 40 ml de DMF se agitó durante 2 h en una atmósfera de argón. Se añadió DCC (5.72 g, 27.8 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 45 min. Después de agitar, la mezcla se diluyó con agua y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con etanol y NaOH 1 M (ac). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante una noche. Después, el etanol se evaporó y la fase ac. se enfrió, se acidificó con ácido acético, se filtró y el sólido se lavó con agua.
Rendimiento: 8g (90%). (113b) (2-Trifluorometil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (600 mg, 1.86 mmol) y 1-cloro-A/,A/-2-trimetil-1-propenilamina (420 µ?, 3.2 mmol) en 8 mi de diclorometano se agitó durante 45 min. Se añadió 2-trifluorometil-anilina (2.3 mi, 18.6 mmol) en piridina. Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío.
Rendimiento: 68 mg (8%) (ligeramente contaminado) p.f.: 143 - 145°C Espectro de masas: (M+H)+ = 465/467/469 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.54 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 111 0.14 ?: (M+H)+ = y— (gel de sílice 12% 465/467/469/471 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo = 1/1 ) (3,4-Dicloro-fen¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico 112 0.32 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 11.0% 465/467/469/471 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo = 1/1) (3,5-Dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico 110 p.f.: 178 - 180°C ?: (M+H)+ = 3.0% 445/447/449/451 (isótopos de « cloro) (5-Cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2.6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 81 0.29 ?: ( +H)+ = y— (gel de sílice 5% 465/467/469/471 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo 1 :1) (2,5-Dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 280 0.18 ?: (M+H)+ = H 1 — N Cl (gel de sílice 6% 445/447/449 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo 1:1) N-f3-Cloro-2-met¡lfenin-2-í2.l 3-d¡clorofenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamida 498 ?: (M+H)+ = 9.53 min (EX1) 10% 426/428/430 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-N-(5,6-dimetilpir¡d¡n-2-il)-1H-bencim¡dazol-5- carboxamida 539 ?: (M+H)+ = 9.97 min (EX2) 4% 423/425/427 (isótopos de H cloro) N-(4-C¡anop¡ridin-2-il)-2-(2,6-diclorofen¡lamino)-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida 558 9.32 min (EX1) ?: (M+H)+ = 4% 440/442/444 H (isótopos de cloro) 2-(2,6-D¡clorofenilam¡no)-N-(3-etil-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)-1 H-benc¡rri¡dazol-5- carboxamida Ejemplo 114 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dietil-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de 2,6-dietil-fenilamina (243 mg, 1.6 mmol) y ?,?'-tiocarbonil diimidazol (290 mg, 1.6 mmol) en 10 ml de diclorometano se agitó durante una noche a 0°C en una atmósfera de argón. Esta mezcla resultante se añadió a (4-bromo-fenilamino)-(3,4-diamino-fenil)-metanol (500 mg, 1.63 mmol) en 6 ml de DMF. Después de agitar durante 2 h, se añadió DCC (336 mg, 1.6 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 50:1) Rendimiento: 50 mg (5.5%) (ligeramente contaminado) Espectro de masas: (M+H)+ = 463/65 (isótopos de bromo) Ejemplo 116 (4-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico ( 16a) Cloruro de 4-amino-3-nitro-benzoílo Se preparó de forma análoga al ejemplo 53a a partir de ácido 4- amino-3-nitro-benzoico con cloruro de tionilo y DMF en diclorometano a la temperatura de reflujo.
Rendimiento: cuant.
C7H5CIN2O3 (200.58) (116b) (4-Metil-piridin-2-il) amida del ácido 4-amino-3-nitro-benzoico El producto obtenido en 116a (550 mg, 2.74 mmol) en 5 mi de THF se añadió a una mezcla de 2-amino-4-metil-piridina (750 mg, 6.94 mmol) en 10 mi de THF con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente, después se añadió 1 mi de metanol y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC (C18 simetría, gradiente de elución: (agua + HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 90:10 -> 0:100). A las fracciones que contenían el producto se les añadió amoniaco conc. (ac.) hasta que se hicieron alcalinas y el acetonitrilo se retiró por evaporación. La mezcla acuosa se extrajo con 9:1 de diclorometano/metanol, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron a sequedad al vacío y el residuo se trituró con metanol. Después de la filtración, el sólido se lavó con metanol y se secó a 55°C.
Rendimiento: 150 mg (20%) valor de Rt: 1.87 min (C2) Ci3H12N403 (272.26) Espectro de masas: (M+H)+ = 273 (116c) f4-Metil-piridin-2-il) amida del ácido 3,4-diamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b a partir del producto obtenido en 116b por hidrogenación usando níquel Raney en THF a 3.5 bar.
Rendimiento: 86% valor de Rt: 1.34 min (B2) Ci3H14N40 (242,28) Espectro de masas: (M+H)+ = 243 (116d) (4-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fen¡lamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir del producto obtenido en (116c) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno usando DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 39% valor de Rt: 2.19 min (B2) C2oHi5CI2N50 (412.27) Espectro de masas: (M+H)+ = 412/414/416 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendirme Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 117 2.28 min ?: (M+H)+ = (B2) 40% 426/428/430 (isótopos de cloro) (4,6-Dimetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 118 2.36 min ?: (M+H)+ = (B2) 32% 426 N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre (4,6-Dimet¡l-piridin-2-¡l)-amida del ácido 2-(2-trifluorometil-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 120 (4-Etil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (120a) Éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir de 3,4-diamino-benzoato de metilo y 2,6-dicloro-1-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo. Rendimiento: 56% valor de Rt: 1.88 min (C2) CisHuCIzNaOz (336.17) Espectro de masas: (M+H)+ = 370/372/374 (isótopos de cloro) (120b) (4-Etil-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se agitaron 2-amino-4-etil-piridina (140 mg, 1.15 mmol) y trimetil-aluminio (2 N en hexano, 700 µ?, 1.4 mmol) en 5 mi de THF a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió el producto obtenido en 120a (350 mg, 1.04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se añadieron 50 mi de diclorometano y la mezcla se vertió en NaOH 0.5 N (ac). La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con acetonitrilo, el sólido se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a 60°C.
Rendimiento: 120 mg (27%) valor de Rt: 2.39 mi (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 426/428/430 (isótopos de cloro) Ejemplo 126 (4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (126a) Éster etílico del ácido 2.4-difluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156a a partir de cloruro de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoílo y etanol con TEA en THF.
Rendimiento: 5.08g (97%). valor de R,: 2.80 min (C2) (126b) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir de éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico y una solución 2 M de metilamina en THF.
Rendimiento: 1.72 g (66%). valor de Rt: 3.92 min (B2) (126c) Éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156c a partir de éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico y níquel Raney en THF. Rendimiento: 11.08g (99%). valor de Rt: 2.19 min (C2) (126d) Éster etílico del ácido 5-[3-(2,6-dicloro-fenil)-tioureidol-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 131d a partir de éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en metanol y acetonitrilo.
Rendimiento: 2.70 g (93%). valor de Rt: 2.73 min (C2) ( 126e) Éster etílico del ácido 5-r3-(2.6-dicloro-fenil)-tioureido1-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se añadió DIC (1.50 mi, 9.6 mmol) al producto obtenido en 126d (2.70 g, 6.5 mmol) en 25 mi de acetonitrilo y se agitó durante 1 h a la temperatura de reflujo. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en etanol y se añadió NaOH 1 M (ac). Después de agitar durante 40 min a la temperatura de reflujo, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se filtró. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico, se agitó y se filtró.
Rendimiento: 1.72 g (75%). valor de Rt: 1.98 min (C2) (126f) (4-Trifluorometil-p¡ridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de éster etílico del ácido 5-[3- (2,6-dicloro-fenil)-tioureido]-2-fluoro-4-metilamino-benzoico, hidrocloruro de (4-trifluorometil-piridin-3-il)-metilamina, TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 245 mg (85%) valor de Rt: 3.4 min (B6) Espectro de masas: (M+H)+ = 512/514/516 (isótopos de cloro) Ejemplo 127 (5-Cloro-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (127a) Éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156a a partir de cloruro de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoílo y etanol con TEA en THF.
Rendimiento: 5.08g (97%). valor de Rt: 2.80 min (C2) (127b) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir de éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico y una solución 2 M de metilamina en THF.
Rendimiento: 12.78g (69%). ( 27c) Éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156c a partir de éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico y níquel Raney en THF. Rendimiento: 11.08g (99%). valor de Rt: 2.11 min (C2) (127d) Éster etílico del ácido 5-í3-(2.6-dicloro-fenil)-tioureido]-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 131d a partir de éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro- -metilamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en metanol y acetonitrilo.
Rendimiento: 19.44 g (89%). valor de Rt: 4.28 min (B2) (127e) Éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadió DIC (8.0 mi, 51.1 mmol) a una solución del producto obtenido en 127d (19.4 g, 46.7 mmol) en 200 mi de acetonitrilo. Después de agitar durante 10 min a la temperatura de reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetonitrilo y se filtró. Los dos residuos se combinaron. Rendimiento: 13.4 g (75%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 382/384/386 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.68 min (B2) (127f) (5-Cloro-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadió una solución 2 de trimetilaluminio en hexano (300 µ?, 0.6 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-4-metil-piridin-2-ilamina (70 mg, 0.5 mmol) en 3 mi de THF. Después de agitar durante 10 min, se añadió éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (150 mg, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 días a 60°C. La mezcla se diluyó con metanol y ácido acético y se concentró al vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC (Simetría C 18-Simetría, gradiente de elución (H20 + HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 9:1 -> 0:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío y el residuo se recogió en acetonitrilo, se filtró y se secó a 60°C.
Rendimiento: 75 mg (40%) Espectro de masas: (M+H)+ = 478/480/482/484 (isótopos de cloro) valor de Rt: 4.28 min (B6) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 128 3.28 min ?: (M+H)+ = (B6) 7.2% 458/460/462 (isótopos de cloro) (4,6-Dimetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico 129 3.95 min ?: (M+H)+ = (B6) 6.9% 464/466/468/470 (isótopos de cloro) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2- 2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 130 4.25 min ?: (M+H)+ = (B6) 1.3% 498/500/502 (isótopos de cloro) (4-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1- metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 131 (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (131a) Éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156a a partir de cloruro de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoílo y etanol con TEA en THF.
Rendimiento: 97% valor de Rt: 2.80 min (C2) (131 b) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir de éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico y una solución 2 M de metilamina en THF. Rendimiento: 69%. (131 c) Éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156c a partir de éster etílico del ácido 2-fluoro- -metilamino-5-nitro-benzoico y níquel Raney en THF. Rendimiento: 99% valor de Rt: 2.11 min (C2) (131d) Éster etílico del ácido 5-r3-í2.6-dicloro-fenil)-tioure¡do1-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Una mezcla de éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico (11.1 g, 52.2 mmol) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (10.7 g, 52.5 mmol) en 100 mi de acetonitrilo se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetonitrilo, se filtró y se lavó con acetonitrilo. Los dos precipitados se combinaron y se secaron.
Rendimiento: 19.4 g (89%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 416/418/420 (isótopos de cloro) valor de Rt: 4.28 min (B2) (131e) Éster etílico del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 127e a partir de éster etílico del ácido 5-[3-(2,6-d¡cloro-fenil)-tioureido]-2-fluoro-4-metilamino-benzoico y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 75% valor de Rt: 3.68 min (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 382/384/386 (isótopos de cloro) (131f) (1-Metil-5.6.7.8-tetrahidro-isoauinolin-3-¡l)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadió una solución 2 M de trimetil aluminio en hexano (0.60 mi, 1.2 mmol) a una solución agitada de 1-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3- ilamina (0.14 g, 0.9 mmol) en 2 mi de THF. Después de agitar durante 1 h, se añadió éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico (0.33 g, 0.9 mmol) en 1 mi de THF y la mezcla se agitó durante 3 días a 60°C. La mezcla se vertió en NaOH 0.1 M (ac.) y se filtró. El residuo se purificó por RP-HPLC (Simetría C 18, 8 pm, gradiente de elución (H20 + HCOOH al 0.15%)/acetonitrilo = 9:1 -> 0:1).
Rendimiento: 0.06 g (13,8%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 498/500/502 (isótopos de cloro).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los sig uientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 132 1.86 min ?: (M+H)+ = (C2) 7.714.5% 466/468/470 (isótopos de cloro) (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico 138 3.04 min ?: (M+H)+ = (C2) 7.324% 484/486/488 (isótopos de cloro) (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 139 2.71 min ?: (M+H)+ = (B2) 917% 480/482/484 H Xfr \ a (isótopos de cloro) (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinol¡n-3-¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico 372 3.04 min ?: (M+H)+ = (C2) H —N Cl 7.4% 478/480/482 \ (isótopos de cloro) A/-(4-Cloro-5-metilpiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 135 Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (135a) Éster metílico del ácido 4-(acetil-metil-amino)-2-metoxi-5-nitro-benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-acetilamino-2-metoxi-5-nitro-benzoico (4.0 g, 14.9 mmol), éster metílico del ácido metanosulfónico (1.3 mi, 15.4 mmol) y K2C03 (4.0 g, 28.9 mmol) en 40 mi de DMF se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacio.
Rendimiento: 4.68g (89%). valor de Rt: 2.53 min (C2) (135b) Ácido 2-metoxi-4-metilamino -5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de éster metílico del ácido 4-(acetil-metil-amino)-2-metoxi-5-nitro-benzoico y NaOH en etanol.
Rendimiento: 93% Espectro de masas: (M+H)+ = 227 valor de Rt: 2.26 min (B2) (135c) Ácido 5-amino-2-metoxi-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación de ácido 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-benzoico usando paladio/carbón al 10% en THF y metanol.
Rendimiento: 36% valor de Rt: 1.00 min (C2) (135d) Ácido 5-amino-4-[3-(2,6-dicloro-fenil)1-metil-tioureido1-2-metoxi-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 131d a partir de éster metílico del ácido 5-amino-2-metoxi-4-metilamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en metanol.
Rendimiento: 40% valor de Rt: 2.32 min (C2); Espectro de masas: (M+H)+ = 400/402/404 (isótopos de cloro). (135e) Ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de DIC (275 µ?, 1.8 mmol) y 2,2,2-trifluoro-/V,0-bis-(trimetilsilil)-acetamida (450 µ?, 1.7 mmol) se añadió a una mezcla calentada a la temperatura de reflujo del producto obtenido en 135d (610 mg, 1.5 mmol) en 25 mi de acetonitrilo. Después de 1 h de agitación de la mezcla, se añadió ácido acético glacial y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se diluyó con NaOH (ac). La mezcla se filtró. El filtrado se acidificó con HCI (ac), se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo.
Rendimiento: 470 mg (84%) valor de Rt: 1.83 min (C2) Espectro de masas: (M+H)+ = 366/368/370 (isótopos de cloro) (135f) 2-(2.6-Ciclohexilamida del ácido d¡cloro-fenilamino)-6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, ciclohexilamina, TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 66% valor de Rt: 3.27 min (B6) Espectro de masas: (M+H)+ = 447/449/451 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre Ejemplo 140 (2,2-Dimetil-propil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico (140a) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (4.50 g, 22.1 mmol) en 50 mi de diclorometano se añadió a una solución agitada de éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico (4.00 g, 22.2 mmol) en 100 mi de diclorometano. Después de agitar durante 2 días, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en 200 mi de diclorometano. Se añadieron TEA (7.0 mi, 49.9 mmol) y DMAP (100 mg, 0.8 mmol). A la solución se le añadió una mezcla de cloruro de metanosulfonilo (1.70 mi, 22.0 mmol) en 50 mi de diclorometano y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en metanol y se añadió NaOH 4 M (ac). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se'calentó a reflujo durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y metanol y se neutralizó con HCI (ac). La mezcla se filtró y se lavó con agua.
Rendimiento: 5.22 g (74%); Espectro de masas: (M+H)+ = 322 (140b) (2.2-Dimetil-propil)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6- dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 2,2-dimetil-propilamina, TEA y TBTU en DMF.
Rendimiento: 88% Espectro de masas: (M+H)+ = 363/65/67 valor de Rt: 1.68 min (CC) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 142 (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxílico (142a) Ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico Una solución de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico (2.8g, 15.1 mmol) en 100 mi de THF se combinó con paladio/carbón al 10% (250 mg) y se hidrogenó durante 6.5 h en un aparato Parr a temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 3 bar. Después, la mezcla se filtró.
Rendimiento: 2.33 g (99%). valor de Rt: 2.07 mih (B1) (142b) Ácido 4-acetilamino-2-fluoro-benzoico Una mezcla de ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico (5.61 g, 36.2 mmol) y anhídrido acético (5.13 mi, 54.3 mmol) en 60 mi de ácido acético se agitó a 60°C durante una noche. La mezcla se recogió en 250 mi de agua y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El filtrado se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se neutralizó con K2CO3 sat. (ac.) y se concentró al vacío. Se dejó un pequeño volumen, el precipitado se filtró y se combinó con el primer precipitado aislado.
Rendimiento: 6.7 g (94%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 198 valor de Rt: 2.40 min (B1) (142c) Ácido 4-acetilamino-2-fluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 83b a partir de ácido 4-acetilamino-2-fluoro-benzoico, ácido sulfúrico conc. y ácido nítrico conc.
Rendimiento: 72% Espectro de masas: (M-H)" = 241 valor de Rt: 2.84 min (B1) (142d) Ácido 4-am ino-5-? itro-2-f I uoro-benzoico Una solución del producto obtenido en 142c (5.95 g, 24.6 mmol) en 100 mi de dioxano y 100 mi de ácido clorhídrico semi-conc. se calentó a 110°C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se filtró y se lavó con agua.
Rendimiento: 4.04 g (82%).
Espectro de masas: (M-H)" = 199 valor de Rt: 2.73 min (B1) (142e) Cloruro de 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoílo Se preparó de forma análoga al ejemplo 53a a partir de ácido 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoico y cloruro de tionilo en 1 ,2-dicloroetano. Rendimiento: 99% (142f) 4-Am¡no-A/-(4-cloro-piridin-2-il)-2-fluoro-5-nitro-benzamida El producto obtenido en 142e (0.40 g, 1.8 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-cloro-piridin-2-ilamina (0.24 g, 1.8 mmol) y piridina (0.29 mi, 3.7 mmol) en 30 mi de diclorometano. Después de agitar durante una noche, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua, se filtró y se lavó con agua. El residuo se recogió en acetato de etilo y una solución ac. de NaHC03 (al 5%). La fase orgánica se secó y se concentró al vacío.
Rendimiento: 0.32 g (56%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 31 1 Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1) (142 g) 4.5-Diamino-/\/-(4-cloro-piridin-2-il)-2-fluoro-benzamida Una solución del producto obtenido en 142f (320 mg, 1.0 mmol) en 20 mi de THF se combinó con níquel Raney (70 mg) y se hidrogenó en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 1.5 días a una presión de hidrógeno de 3 bar. Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre RP-HPLC (C18 de unión estable, 5 µ?t?). La mezcla se concentró al vacío, se recogió en agua y se trató con K2CO3. La fase ac. se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 40 mg (13.8%) valor de Rt: 2.21 min (C1) (142h) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir de 4,5-diamino-/V-(4-cloro-piridin-2-il)-2-fluoro-benzamida y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en acetonitrilo con DIC.
Rendimiento: 39 mg (61 %) Espectro de masas: (M+H)+ = 450/452/454/456 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.51 min (C1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 145 (4-Cloro-3-fluorofenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico (145a) Ácido 4-acetilamino-2-metil-3-nitro-benzo¡co Se preparó de forma análoga al ejemplo 83b a partir de ácido 4- acetilamino-2-metil-benzoico, ácido sulfúrico conc. y ácido nítrico conc.
Rendimiento: 36% Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1) (145b) Ácido 4-amino-2-metil-5-nitro-benzoico Una mezcla de ácido 4-acetilamino-2-metil-3-nitro-benzoico (4.8g, 20.2 mmol) y HCI 6 M (ac.) (150 mi) en 120 mi de dioxano se agitó durante 15 min a 105°C. La mezcla se enfrió, se filtró y se lavó con agua.
Rendimiento: 3.6 g (91 %). valor de Rt: 3.70 min (A1 ) (145c) Cloruro de 4-amino-2-metil-5-nitro-benzoílo Se preparó de forma análoga al ejemplo 53a a partir de ácido 4-am¡no-2-metil-5-nitro-benzoico y cloruro de tionilo en dicloroetano.
Rendimiento: 99% (145d) 4-Amino-A/-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-metil-5-nitro-benzamida Se añadió cloruro de 4-amino-2-metil-5-nitro-benzoílo (950 mg, 4.4 mmol) a una mezcla agitada de 4-cloro-3-fluoro-an¡lina (644 mg, 4.4 mmol) y TEA (0.74 mi, 5.3 mmol) en 80 mi de THF. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se filtró.
Rendimiento: 1.40 g (98%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 324/326 (isótopos de cloro) (145e) 4,5-Diamino-/V-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-metil-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b a partir de 4-amino-/V-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-metil-5-nitro-benzamida y níquel Raney en THF.
Rendimiento: 87% Valor de R . 0.2 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 19:1 ) (145f) (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 c a partir de 4,5-diamino- /V-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-met¡l-benzamida y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 58% Espectro de masas: (M+H)+ = 463/65/67 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.53 min (C1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 146 (1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H- bencimidazol-5-carboxílico (146a) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico (5.0 g, 27.8 mmol) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (5.66 g, 27.8 mmol) en 40 ml de DMF se agitó durante 2 h. Se añadió DIC (4.40 mi, 28.2 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de 30 min de agitación a 80°C, se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en etanol y NaOH ac. 1 M. La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. El etanol se evaporó y la fase ac. se diluyó con agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El filtrado se acidificó con ácido fórmico y se enfrió. La mezcla se filtró y se lavó con agua.
Rendimiento: 8.58g (96%). (146b) (1.2,3.4-Tetrahidro-naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico, hidrocloruro de 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina, TBTU y TEA en DMF y THF.
Rendimiento: 50% valor de Rt: 2.35 min (C1) Espectro de masas: (M+H)+ = 451/453/455 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 147 2.71 min ?: (M+H)+ = (C1) F 4128% 473/475/477 (isótopos de cloro) N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H- benc¡midazol-5-carboxíl¡co 153 2.19 min ?: (M+H)+ = (C5) 245% 453/455/457 (isótopos de cloro) Croman-3-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico 161 2.23 min ?: (M+H)+ = (C5) 446% 471/473/475 (isótopos de cloro) (írans- -Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 168 2.19 min ?: (M+H)+ = (C5) 3925% 453/455/457 (isótopos de cloro) (c s-4-Trifluorometil-ciclohexi )-amida de ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico 18 0.51 ?: (M+H)+ = (gel de sílice, 25% 462/464/466 diclormetano/meta (isótopos de nol = 9:1) cloro) 1 -Óxido de 4-cloro-2-(2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-bencimidazol-6-carboxamido)- 5-metilpiridina N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 217 1.46 min ?: (M+H)+ = (CC) 41% 419/421/423 (isótopos de cloro) (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-am¡da del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 218 1.87 min ?: (M+H)+ = (CC) 53% 445/447/449 (isótopos de cloro) (3,3,5-Trimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 219 1.68 min ?: (M+H)+ = (CC) 40% 403/405/407 (isótopos de cloro) Ciclopentilmetil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico 20 1.62 min ?: (M+H)+ = (CC) 42% 480/482/484 (isótopos de cloro) (3-Trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencim idazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 249 1.63 min ?: (M+H)+ = (CC) 67% 453/455/457 (isótopos de cloro) (4,4-D¡fluoro-c¡clohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 250 1.56 min ?: (M+H)+ = (CC) 5% 489/491/493 \ (isótopos de cloro) (4-Metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 251 1.48 min ?: (M+H)+ = (CC) 57% 433/435/437 (isótopos de cloro) (Tetrahidro-piran-3-ilmetil)-amida del ácid o 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 252 1.45 min ?: (M+H)+ = (CC) H XJn Cl 61% 433/435/437 (isótopos de cloro) (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 253 1.74 min ?: (M+H)+ = (CC) \ 38% 431/433/435 (isótopos de cloro) (1-Met¡l-ciclohex¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxílico 254 1.71 min ?: (M+H)+ = (CC) 57% 485/487/489 (isótopos de cloro) (2-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácic o 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 255 1.75 min ?: (M+H)+ = (CC) \ 62% 485/487/489 (isótopos de cloro) (3-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácic o 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 256 1.73 min ?: (M+H)+ = (CC) 62% 485/487/489 (isótopos de cloro) (4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácid o 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 257 1.64 min ?: (M+H)+ = (CC) 19% 442/444/446 (isótopos de cloro) (1-Ciano-ciclohex¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilam¡no)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 258 1.28 min ?: (M+H)+ = (CC) 68% 440/442/444 (isótopos de cloro) (2-Piridin-2-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 259 1.28 min ?: ( +H)+ = (CC) 70% 440/442/444 (isótopos de cloro) (2-Piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 260 1.28 min ?: (M+H)+ = (CC) 72% 440/442/444 (isótopos de cloro) (2-Piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 149 (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H- bencimidazol-5-carboxílico (149a) Ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico usando paladio/carbón al 10% en THF.
Rendimiento: 99%; valor de Rt: 2.07 min (B1). ( 49b) Ácido 4-acetilamino-2-fluoro-benzoico Una mezcla de ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico (5.61 g, 36.2 mmol) y anhídrido acético (5.13 mi, 54.3 mmol) en 60 mi de ácido acético se agitó a 60°C durante una noche. La mezcla se recogió en 250 mi de agua y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El filtrado se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de K2CO3 (ac) y se concentró al vacío. El precipitado se filtró y se combinó con el primer precipitado aislado.
Rendimiento: 6.7 g (94%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 198 valor de Rt: 2.40 min (B1) (149c) Ácido 4-acetilamino-2-fluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 83b a partir de ácido 4-acetilamino-2-fluoro-benzoico, ácido sulfúrico conc. y ácido nítrico conc.
Rendimiento: 72% Espectro de masas: (M-H)" = 241 valor de Rt: 2.84 min (B1) (149d) Ácido 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 145b a partir de ácido 4-acetilamino-2-fluoro-5-nitro-benzoico y ácido clorhídrico semi-conc. en dioxano. Rendimiento: 82%, espectro de masas: (M-H)" = 199, valor Rt: 2.73 min (B1). (149e) Cloruro de 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoílo Se preparó de forma análoga al ejemplo 53a a partir de ácido 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoico y cloruro de tionilo en 1 ,2-dicloroetano.
Rendimiento: 99% (149f) Éster etílico del ácido 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoico Una solución del producto obtenido en 149e (1.4 g, 6.4 mmol) en 50 mi de etanol se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se hizo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 89%. (149 g) Éster etílico del ácido 4,5-diamino-2-fluoro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 b por hidrogenación de éster etílico del ácido 4-amino-5-nitro-2-fluoro-benzoico usando paladio/carbón al 10% en metanol.
Rendimiento: 97% (149h) Éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-piridina-5-carboxilico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 c a partir de éster etílico del ácido 4,5-diamino-2-fluoro-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 56% Espectro de masas: (M+H)+ = 368/70/72 (isótopos de cloro) (149¡) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-piridina-5-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-piridina-5-carboxílico (1.1 g, 3.0 mmol) y LiOH 2 M (ac.) (10.0 mi, 20.0 mmol) en 40 mi de etanol se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCI (ac.) y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 0.90 g (89%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 340/42/44 (isótopos de cloro) (149i) (4.4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro- 3H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6- dicloro-fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-piridina-5-carboxílico, hidrocloruro de 4,4-difluoro-ciclohexilamina, TBTU y TEA en DMF Rendimiento: 52% Espectro de masas: (M+H)+ = 457/59/61 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.23 min (C1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 156 (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (156a) Ester etílico del ácido 2,4-d¡fluoro-5-nitro-benzoico Se añadió etanol (1.50 mi, 26.0 mmol) a una mezcla agitada de cloruro de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoílo (5.0 g, 22.6 mmol) y TEA (3.50 mi, 25.2 mmol) en 50 mi de THF. Después de 30 min de agitación, el precipitado se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío.
Rendimiento: 5.08g (97%). valor de Rt: 2.80 min (C2) (156b) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico Se enfrió una solución del producto obtenido en 156a (2.50 g, 10.8 mmol) en 20 mi de THF. Se añadió metilamina 2 M (solución en THF) (11.5 mi, 23.0 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y diclorometano. La fase ac. se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en etanol, se filtró y se lavó con etanol.
Rendimiento: 1.72 g (66%). valor de Rt: 3.92 min (B2) Espectro de masas: (M+H)+ = 243 (156c) Éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b por hidrogenación de éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 98% Espectro de masas: (M+H)+ = 213 valor de Rt: 2.19 min (C2) (156d) Éster etílico del ácido 5-[3-(2.6-dicloro-fenil)-tioureido1-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Una mezcla de éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico (1.48g, 7.0 mmol) y 1,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (1.42 g, 7.0 mmol) en 20 mi de acetonitrilo y 5 mi de metanol se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, se recogió en acetonitrilo y se filtró.
Rendimiento: 2.70 g (93%) espectro de masas: (M+H)+ = 416/18/20 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.73 min (C2) (156e) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadió DIC (1.50 mi, 9.6 mmol) a una mezcla agitada de éster etílico del ácido 5-[3-(2,6-dicloro-fenil)-tioureido]-2-fluoro-4-metilamino-benzoico (2.70 g, 6.5 mmol) en acetonitrilo. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en etanol y NaOH ac. 1 M y se agitó durante 40 min más a la temperatura de reflujo. El etanol se evaporó y la mezcla se diluyó con agua y se filtró. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico, se agitó y se filtró. Los dos residuos se combinaron y se secaron.
Rendimiento: 1.72 g (75%). valor de Rt: 1.98 min (C2) (156f) (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico e hidrocloruro de 4,4-difluoro-ciclohexilamina con TBTU en DMF.
Rendimiento: 61% Espectro de masas: (M+H)+ = 471/73/75 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.45 min (C5) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 157 2.82 min (M+H)+ = (C5) 10.243% 463/65/67 (isótopos de cloro) (4,4-dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2- ;2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico 158 2.64 min ?: (M+H)+ = (C5) 12.351% 503/05/07 f \ (isótopos de cloro) (írans-4-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 159 2.54 min ?: (M+H)+ = (C5) 7.833% 435/37/39 (isótopos de cloro) ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 160 2.54 min ?: (M+H)+ = (C5) 938% 485/87/89 (isótopos de cloro) croman-3-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 162 2.63 min ?: (M+H)+ = (C5) 5.623% 483/85/87 (isótopos de cloro) (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico 63 2.89 min ?: (M+H)+ = (C5) 10.745% 475/77/79 (isótopos de cloro) (octahidro-inden-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 164 2.73 min ?: (M+H)+ = (C5) 833% 449/51/53 (isótopos de cloro) (l-metil-ciclohexil)-amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 165 2.98 min ?: (M+H)+ = (C5) 14.661% 487/89/91 (isótopos de cloro) adamantan-1 -¡lamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-f luoro-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 166 ?: (M+H)+ = 2.5 min (C5) 1042% 465/67/69 (isótopos de cloro) octilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico 167 2.82 min ?: (M+H)+ = (C5) 8.119% 507/09/11/13 (isótopos de cloro y bromo) (4-bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 390 2.43 min ?: (M+H)+ = (C4) 23% 419/21/23 (isótopos de cloro) 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lamino)-N-(3-ciclopropilpropil)-6-fluoro-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 391 2.52 min ?: (M+H)+ = (C4) 14.7% 423/25/27 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-6-fluoro-1-metil-N-pentil-1H-bencimidazol-5- carboxamida 392 2.59 min ?: (M+H)+ = (C4) 27% 433/35/37 (isótopos de cloro) 2-(2-Cloro-6-fluorofenilam¡no)-N-(3-et¡lciclopent¡l)-6-fluoro-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida 397 1.81 min ?: ( +H)+ = (G10) 9.6% 435/37/39 (isótopos de cloro) N-(2-C¡clobutilet¡l)-2-(2,6-d¡c orofenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 398 2.59 min ?: (M+H)+ = (C4) 10.9% 435/37/39 (isótopos de cloro) N-(3-Cicloprop¡lprop¡l)-2-(2,6-diclorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1-met il-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida 404 2.70 min ?: (M+H)+ = (C4) 28.2% 447/49/51 (isótopos de \ cloro) 2-(2-Cloro-6-fluorofenilam¡no)-N-(3l3-d¡metilciclohexil)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 08 2.65 min ?: (M+H)+ = (C4) 13.7% 437/39/41 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-met¡l-N-(4-metilpent¡l)-1 ribencimidazol-5- ca rboxamida 12 2.73 min ?: ( +H)+ = (C4) 17% 437/39/41 V (isótopos de cloro) 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N-(3-etilciclopen1 il)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 428 ?: (M+H)+ = 2.50 min (C4) 11.7% 423/25/27 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-¡sopent¡l-1-met¡l-1 H-benc¡midazol-5- carboxamida 430 2.67 min ?: (M+H)+ = (C4) 10.5% 447/49/51 ( isótopos de cloro) 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-6-fluoro-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida 355 2.78 min ?: (M+H)+ = (C4) 16% 463/65/67 (isótopos de \ cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(3,3-dimetilcic ohexil)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 437 2.84 min ?: (M+H)+ = (C4) 16.3% 463/465/467 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4-etilc¡clohex¡ )-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 442 Chiral 2.73 min ?: (M+H)+ = (C4) 16.5% 449/451/453 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1 -metil-N-((1 R,3R)-3-met¡lciclohexil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 447 3,81 min ?: (M+H)+ = (C4) 21% 435/437/439 F (isótopos de cloro) 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N-(3,3-dimet¡lc¡c obutil)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 450 2.64 min ?: (M+H)+ = (C4) 20% 437/439/441 (isótopos de cloro) (S)-2-(2l6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-(hexan-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxamida 52 1.23 min ?: (M+H)+ = (F8) 2.7% 478/480/482 (isótopos de cloro) N-((3-Cloropiridin-2-il)rnetil)-2-(2,6-diclorofen¡lamino)-6-fluoro-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida N° Fórmula estructural Rendimíe Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 484 2.4 min ?: (M+H)+ = (C4) 20% 421/423/425 (isótopos de cloro) N-(2-Cicloprop¡letil)-2-(2,6-diclorofen¡lamino)-6-fluoro-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5- carboxamida 501 » Chiral 2.43 min ?: (M+H)+ = (C4) 19% 419/421/423 (isótopos de cloro) 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1-metil-N-((3R)-3-met¡lciclopentil)-1H- bencimidazol-5-carboxamida 502 2,31 min ?: (M+H)+ = (C4) 23% 404/406/408 (isótopos de cloro) 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lam¡no)-N-(2-cicloprop¡let¡l)-6-fluoro-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida 510 0.99 min ?: (M+H)+ = (F8) 23% 458/460/462 (isótopos de cloro) 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-((3-metilp¡ridin-2-¡l )metil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o R, nto Nombre 627 3.12 min ?: (M+H)+ = (C5) 20% 461/463 (isótopos de cloro) 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-6-fluoro-N-(4,4-dimetil-ciclohex-1-¡l)-1- met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da 629 2.97 min ?: (M+H)+ = (C5) 18% 501/503 (isótopos de cloro) 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-met¡l-fenilamino)-6-fluoro-N-(trans-4-trifluoromet¡l-ciclohex- 1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 171 (íra 7S-4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (171a) Éster etílico del ácido 3-amino-4-aminometil-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación de éster etílico del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico usando paladio/carbón al 10% en metanol.
Rendimiento: 98% (171 b) Ester etílico del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir de éster etílico del ácido 3-amino-4-aminometil-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 65% Espectro de masas: (M+H)+ = 332 (171 c) Ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de éster etílico del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y NaOH en etanol.
Rendimiento: 70% Espectro de masas: (M+H)+ = 304 (171d) (frans-4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilaminoH -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico e hidrocloruro de trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina con TBTU en DMF.
Rendimiento: 52% Espectro de masas: (M+H)+ = 453 valor de Rt: 2.23 min (C5) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 173 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico (173a) Éster etílico del ácido 3-amino-4-aminometil-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 b por hidrogenación de éster etílico del ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico usando palad ¡o/carbón al 10% en metanol.
Rendimiento: 98% (173b) Éster etílico del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir de éster etílico del ácido 3-amino-4-aminometil-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo y DMF.
Rendimiento: 65% Espectro de masas: (M+H)+ = 332 (173c) Ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de éster etílico del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y NaOH en etanol y agua.
Rendimiento: 70% Espectro de masas: (M+H)+ = 304 (173d) (4-Bromo-fenil)-am¡da del ácido 2-(2.6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 8c a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, HATU y TEA en NMP Rendimiento: 15% valor de Rt: 2.34 min (C5) Espectro de masas: (M+H)+ = 457 Ejemplo 179 (179a) Éster etílico del ácido 4-(2-metoxi-etilaminoV3-nitro-benzoico Se añadió 2-metoxi-etilamina (1.55 mi, 17.8 mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (3.60 g, 16.9 mmol) y K2CO3 (4.67 g, 33.8 mmol) en 50 mi de DMF. Después de agitar durante 4 h, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo, se agitó durante 10 min, se filtró y se secó.
Rendimiento: 4.27 g (94%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 269 (179b) Éster etílico del ácido 3-amino-4-(2-metoxi-etil)-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación de éster etílico del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-3-nitro-benzoico usando paladio/carbón al 10% en etanol.
Rendimiento: 98% (179c) Éster etílico del ácido 2-(2.6-difluoro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir de éster etílico del ácido 3-amino-4-(2-metoxi-etil)-benzoico y 1,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DIC en THF.
Rendimiento: 73% Espectro de masas: (M+H)+ = 408/10/12 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.68 min (C2) (179d) Ácido 2-(2.6-difluoro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)- H-bencimidazol-5-carboxilico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de éster etílico del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-bencimidazol-5- carboxílico y NaOH ac. en etanol.
Rendimiento: 63% Espectro de masas: (M+H)+ = 378/80/82 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.07 min (C2) (179e) 2-Trifluorometil-bencilamida del ácido 2-(2.6-difluoro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 8c a partir de ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico y 2-trifluorometil-bencilamina con HATU en NMP.
Rendimiento: 37% Espectro de masas: (M+H)+ = 537/39/41 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.54 min (C2) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 180 2.58 min ?: (M+H)+ = (C2) 1831 % 489/91/93 <> (isótopos de 0 / cloro) (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 181 2.66 min ?: (M+H)+ = (C2) 1628% 489/91/93/95 t 0 (isótopos de / cloro) (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 182 (5-Bromo-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (182a) Ácido 2- 2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (5.66 g, 27.8 mmol) y éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico (5.00 g, 27.8 mmol) en 40 mi de DMF se agitó durante 2 h. Se añadió DIC (4.40 mi, 28.2 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a 80°C, se diluyó con agua y se concentró al vacío. El residuo se recogió en etanol, se añadieron 60 mi de NaOH ac. 1 M y se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. El etanol se evaporó y la fase ac. se filtró. El filtrado se acidificó con ácido fórmico, se enfrió, se filtró y se secó.
Rendimiento: 8.58g (96%). (182b) Éster etílico del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 174b a partir de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y etanol en ácido sulfúrico conc.
Rendimiento: 86% Espectro de masas: (M+H)+ = 350/52/54 (isótopos de cloro) valor de F¾: 2.68 min (B2) (182c) (5-Bromo-4-metil-piridin-2-iO-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 131f a partir de éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y una solución 2 M de trimetil aluminio en hexano en THF.
Rendimiento: 59% Espectro de masas: (M+H)+ = 490/92/94/96 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.08 min (B2) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 183 2.67 min ?: ( +H)+ = (B2) H 409% 490/92/94/96 (isótopos de cloro y bromo) (5-Bromo-3-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 192 (5-Bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico (192a) 1-Cloro-3-fluoro-2-isotiocianato-benceno Una mezcla de 2-cloro-6-fluoro-fenilamina (400 mg, 2.8 mmol), ?,?-dipiridin-2-il éster del ácido tiocarbónico (650 mg, 2.8 rnmol) y TEA (840 µ?, 6.0 mmol) en 5 mi de THF se agitó durante una noche a 50°C. La mezcla se calentó a 65°C y se agitó durante 5 h más. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre HPLC (C-18 Simetría, gradiente de elución: agua + HCOOH al 0.15% + acetonitrilo al 15-100%).
Rendimiento: 270 mg (52%) valor de Rt: 3.57 min (C2) (192b) 4-Amino-A/-(5-bromo-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida Se agitaron ácido 4-amino-3-nitro-benzoico (350 mg, 1.9 mmol) y (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (300 µ?, 2.3 mmol) en 5 mi de diclorometano durante 1.5 h. Se añadió una mezcla de 5-bromo-piridin-2-ilamina (335 mg, 1.9 mmol) y 300 µ? piridina en 5 mi de diclorometano y la mezcla se agitó durante 30 min más. Se añadió metanol y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en metanol, se filtró, se lavó y se secó.
Rendimiento: 460 mg (71 %) Espectro de masas: (M+H)+ = 337/39 (isótopos de bromo) valor de Rt: 2.74 min (C2) ( 192c) 3.4-Diamino-/\/-f5-bromo-piridin-2-iD-benzamida . Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b por hidrogenación de 4-amino-/V-(5-bromo-piridin-2-il)-3-nitro-benzamida usando níquel Raney en THF. Rendimiento: 95% Espectro de masas: (M+H)+ = 307/09 (isótopos de bromo) valor de Rt: 2.78 min (B2) (192d) 4-Amino-/\ -(5-bromo-piridin-2-in-3-r3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-tioureidoV benzamida Una mezcla del producto obtenido en 192c (400 mg, 1.3 mmol) y el producto obtenido en 192a (245 mg, 1.3 mmol) en 20 mi de DMF se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre HPLC (C-18 Simetría, gradiente de elución: agua + HCOOH al 0.15% + acetonitrilo al 15-100%).
Rendimiento: 440 mg (68%) Espectro de masas: (M+H)+ = 494/96/98 (isótopos de cloro y bromo) valor de Rt: 2.71 min (C2) (192e) (5-Bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 127e a partir de 4-amino-A/-(5-bromo-piridin-2-il)-3-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-tioureido]-benzamida con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 34% Espectro de masas: (M+H)+ = 460/62/64 (isótopos de cloro y bromo) valor de Rt: 2.89 min (B2) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 133 2.08 min ?: ( +H)+ = (C2) 88% 462/64/66/68 (isótopos de cloro) (4-Cloro-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(216-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-3H- bencimidazol-5-carboxílico 134 2.34 min ?: (M+H)+ = (C2) 86% 476/78/80/82 (isótopos de cloro) (6- etoxi-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-1-metil- 3H-bencimidazol-5-carboxílico 137 2.13 min ?: (M+H)+ = (C2) 96% 404/06/08 (isótopos de cloro) Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5- carboxílico 193 1.92 min ?: (M+H)+ = (B2) 87% 412/14/16 (isótopos de cloro) (2-Metil-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5- carboxílico N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 194 2.80 min ?: (M+H)+ = (B2) 38% 428/30/32 (isótopos de cloro) (6-Metox¡-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-benc¡m¡dazol- 5-carboxílico 195 2.50 min ?: (M+H)+ = í >JY rQ (B2) 68% 428/30/32 (isótopos de cloro) (5-Metoxi-piridin-2-¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol- 5-carboxílico 197 2.22 min ?: (M+H)+ = (C2) 85% 479/81/83/85 (isótopos de cloro) (4-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi- 3H-bencimidazol-5-carboxílico 198 1.98 min ?: (M+H)+ = (C2) 72% 480/82/84/86 (isótopos de cloro) (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-3H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 199 N-(Ciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (199a) 4-Amino-2-metoxi-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de 4- acetilamino-2rmetoxi-5-nitro-benzoato de metilo con NaOH en etanol.
Rendimiento: 92% Espectro de masas: (M+H)+ = 213 valor de Rt: 1.99 min (C5) (199b) Ácido 4,5-diamino-2-metoxi-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación del producto obtenido en el ejemplo 199a usando paladio/carbón al 10% en metanol. Rendimiento: 92% (199c) Ácido 4-amino-5-(3-(2,6-diclorofenil)-tioureido)-2-metoxibenzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156d a partir del producto obtenido en el ejemplo 199b y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en acetonitrilo y metanol.
Rendimiento: 72%, espectro de masas: (M+H)+ = 386/388/390 (isótopos de cloro), valor Rt: 2.22 min (C2) (199d) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 135f a partir del producto obtenido de 199c con 2,2,2-trifluoro-N-(trimetilsilil)acetimidato) y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 650 mg (71%) Espectro de masas: (M+H)+ = 352/354/356 (isótopos de cloro) ( 99e) N-Ciclohexil-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metox¡-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir del producto obtenido en 199d y ciclohexilamina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 49% Espectro de masas: (M+H)+ = 433/435/437 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.86 min (B2) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 205 (4-Cloro-p¡ridin-2-¡l)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-metanosulfonilamino-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (205a) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-metanosulfonilamino-etil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico Una mezcla de cloruro de metanosulfonilo (8 µ?, 0.1 mmol) y TEA (49 µ?, 0.4 mmol) se añadió a una solución agitada del producto obtenido en el ejemplo 211 (59 mg, 0.1 mmol) en 2 mi de acetonitrilo. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre RP-HPLC.
Rendimiento: 10 mg (18%) Espectro de masas: (M+H)+ = 553/55/57/59 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.87 min (CC) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 206 1.89 min ?: (M+H)+ = (CC) 53% 567/69/71 (isótopos de HN cloro) (4-Cloro-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3- metanosulfonilamino-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 207 (4-Cloro-piridin-2-il)-amida (trifluoro-acetato) del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 -azetidin-3-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (207a) A/-(4-Cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-3-nitro-benzamida Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (5.55 g, 30.0 mmol) y (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (4.37 mi, 33.0 mmol) en 100 mi de diclorometano se agitó durante 40 min. Se añadió una mezcla de 4-cloro-piridin-2-ilamina (3.86 g, 30.0 mmol) y 3.56 mi de piridina en 100 mi y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en metanol caliente y se formó un precipitado después de la refrigeración que se filtró y se recogió en una mezcla de diclorometano, metanol y agua. Los disolventes orgánicos se evaporaron. La fase ac. se filtró y el sólido se secó.
Rendimiento: 5.10 g (58%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 296/98 (isótopos de cloro) _(207b) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida (trifluoro-acetato) del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -azetidin-3-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico A una mezcla agitada de azetidin-3-il-amina (18 mg, 0.3 mmol) y K2CO3 (52 mg, 0.4 mmol) en 1 mi de DMF se le añadió A/-(4-cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-3-nitro-benzamida (74 mg, 0.3 mmol) en 1 mi de DMF y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Alox B, se lavó con DMF/metanol y se concentró al vacío. El residuo se recogió en THF y metanol. Se añadió níquel Raney (50 mg). La mezcla se hidrogenó durante 4 h a temperatura ambiente en un aparato Parr a una presión de hidrógeno de 3.5 bar. Después, la mezcla se filtró sobre gel de sílice y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetonitrilo. Se añadió 1 ,3-dicloro-2-tioisocianato-benceno (41 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se agitó. Después de agitar durante 2 días, se añadió DIC (27 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y se recogió en diclorometano. Se añadió TFA y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre RP-HPLC.
Rendimiento: 10 mg (21%) Espectro de masas: (M+H)+ = 487/89/91 (isótopos de cloro) Ejemplo 208 (4-Cloro-piridin-2-il)-amida (trifluoro-acetato) del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -(3-amino-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (208a) /V-(4-Cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-3-nitro-benzamida Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (5.6 g, 30.0 mmol) y (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (4.4 mi, 33.0 mmol) en 100 mi de diclorometano se agitó durante 40 min. Se añadió una mezcla de 4-cloro-piridin-2-ilamina (3.86 g, 30.0 mmol) y 3.6 mi de piridina en 100 mi de diclorometano y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en metanol, diclorometano y agua. Los disolventes orgánicos se evaporaron. La fase ac. se filtró y el sólido se secó.
Rendimiento: 5.10 g (58%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 296/98 (isótopos de cloro) _(208b) Éster ferc-butílico del ácido (3-f4-(4-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilamino1-propil}-carbámico Una mezcla del producto obtenido en 208a (89 mg, 0.3 mmol), éster ferc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico (52 mg, 0.3 mmol) y K2C03 (83 mg, 0.6 mmol) en 4 mi de DMF se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Alox B, se lavó con DMF y se concentró al vacío. El residuo se hizo reaccionar sin purificación adicional.
Rendimiento: 122 mg (90%); valor de Rt: 2.36 min (CC). (208c) Éster tero-butílico del ácido l3-f2-amino-4-(4-cloro-p¡ridin-2-ilcarbamoil)-fenilaminol-propilVcarbámico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación de éster íerc-butílico del ácido {3-[4-(4-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-nitro-fenilamino]-propilj-carbámico usando Pt/carbón al 5% en metanol y THF.
Rendimiento: 74% valor de Rt: 1.75 min (CC) (208d) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida (trifluoro-acetato) del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -(3-amino-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en 208c (84 mg, 0.2 mmol) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (41 mg, 0.2 mmol) en 7 mi de acetonitrilo se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió EDC (31 mg, 0.2 mmol) y se agitó durante 2 días. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en diclorometano y ácido trifluoro-acético y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre RP-HPLC.
Rendimiento: 10 mg (8.3%) Espectro de masas: (M+H)+ = 489/91/93/95 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre Ejemplo 213 Ciclohexil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (213a) Ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al Ejemplo 113a a partir de éster etílico del ácido 3,4-diamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DCC en DMF y NaOH en etanol.
Rendimiento: 8.0 g (90%). (213b) Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al Ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 2-amino-ciclohexanol, TEA y TBTU en DMF.
Rendimiento: 25 mg (60%) Espectro de masas: (M+H)+ = 419/21/23 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.5 min (CC) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 263 (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3-hidroxi-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (263a) A/-(4-Cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-3-nitro-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 113b a partir de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (5.55 g, 30.0 mmol) y 1-cloro-A/,/V-2-trimetil-1-propenilamina en diclorometano.
Rendimiento: 5.10 g (58%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 296/98 (isótopos de cloro) (263b) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1-(3-hidroxi-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 207b a partir de /V-(4-cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-3-nitro-benzamida, 3-amino-propan-1-ol y K2CO3 en DMF, hidrógeno y Pt/carbón al 5% y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno y EDC en acetonitrilo.
Rendimiento: 28% Espectro de masas: (M+H)+ = 490/92/94 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.71 min (CC) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o R, nto Nombre 268 1.69 min ?: (M+H)+ = (CC) 57% 531/33/35 (isótopos de 0 cloro) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida c el ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3-acetilamino- propil)-1 H-bencimidazol-5-ca rboxílico 269 1.80 min ?: (M+H)+ = (CC) 6% 538/40/42 (isótopos de °i cloro) (4-Cloro-p¡r¡d¡n-2-il)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilam¡no)-1-(2- metanosulfon¡l-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico 70 1.58 min ?: (M+H)+ = (CC) 43% 501/03/05 (isótopos de cloro) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida d el ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(írans-3-amino- ciclobut¡l)-1 H-benc¡midazol-5 -carboxílico 71 1.69 min ?: (M+H)+ = (CC) 44% 476/78/79 s (isótopos de OH cloro) (4-Cloro-piridin-2-il)-am¡da d el ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-hidroxi-etil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílic o Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 1.81 min ?: (M+H)+ = (CC) 20% 490/92/94 s (isótopos de cloro) (4-Cloro-p¡r¡din-2-il)-am¡da c el ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílic ,o 1.72 min ?: (M+H)+ = (CC) 23% 503/05/07 S (isótopos de N— / cloro) (4-Cloro-piridin-2-¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico 1.82 min ?: (M+H)+ = (CC) 46% 504/06/08 (isótopos de \ cloro) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3-metoxi-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico 1.70 min ?: (M+H)+ = (CC) 24% 559/61/63 (isótopos de O cloro) (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 280 (3-Cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico (280a) (3-Cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxilico Se preparó de forma análoga al Ejemplo 113b a partir de ácido 2- (2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 3-cloro-2-metil-anilina y 1- cloro-W,A/-2-trimetil-1-propenilamina en diclorometano.
Rendimiento: 7% ligeramente contaminado Espectro de masas: (M+H)+ = 445/47/49/51 (isótopos de cloro) p.f. = 267-269°C Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 283 0.27 ?: (M+H)+ = . 1 N y (gel de sílice 23% 465/67/69 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo 1:1) (3-Trifluorometil-fen¡l)-am¡da del ácido 2-(2,6-d¡c oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico 284 0.31 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 13% 431/33/35/37 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo 1:1) (2-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico 285 0.54 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 18% 415/17/19 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo 1:1) (3-Fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-diclorp-fenilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico 86 0.19 ?· (M+H)+ = (gel de sílice 7% 445/47/49/51 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo 1:1) (3-Cloro-4-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dic oro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 293 Piridin-2-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico (293a) 3^-Diamino-A/-piridin-2-il-benzamida Una mezcla de 3,4-dinitro-/V-pir¡din-2-il-benzamida (725 mg, 2.5 mmol) y SnCI2x2H20 (5.7 g, 25.2 mmol) se agitó en 20 mi de etanol en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 1 h la mezcla se enfrió y se diluyó con NaHC03 sat. (ac). La fase ac. se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatogr'afía sobre gel de sílice (gradiente de elución: diclorometano/metanol = 50:1 -> 10:1) Rendimiento: 468 mg (82%) (293b) Piridin-2-ilamida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3,4-diamino-A/-piridin-2-il-benzamida y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DCC en DMF.
Rendimiento: 3.6% (ligeramente contaminado) p.f.: 245-247°C Espectro de masas: (M+H)+ = 398/400/402 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.07 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 95/5) Ejemplo 297 (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (297a) Ácido 2-(2,6-dicloro-fen¡lamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carbox?lico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 13a a partir de éster metílico del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato- benceno con DCC en DMF y NaOH en etanol.
Rendimiento: 77% (297b) (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 113b a partir de ácido 2- (2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico y 1-cloro-/V,/V-2- trimetil-1 -propenilamina con 3-cloro-fenilamina en acetonitrilo.
Rendimiento: 11 % Espectro de masas: (M+H)+ = 445/47/49 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.59 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) p.f.: 175-176°C De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 302 [6-(2-Metoxi-etox¡)-p¡r¡d¡n-2-il]-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (302a) Benzotriazol-1-il éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (1.0 g, 3.0 mmol), TBTU (955 mg, 3.0 mmol) y TEA (835 µ?, 5.9 mmol) en 15 mi de DMF se agitó durante 72 h. La mezcla se vertió en agua y el sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 1.0 g (77%). (302b) f6-(2-Metoxí-etoxi)-piridin-2-iH-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en 302a (300 mg, 0.7 mmol) y 6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilamina (334 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo se agitó durante 4 h a 130°C. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: hexano/acetato de etilo = 7:93 -> 0:1).
Rendimiento: 100 mg (29%) Valor de 0.21 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) p.f.: 185-187°C Espectro de masas: (M+H)+ = 486/88/490 (isótopos de cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 341 3.35 min (EX2) ?: (M+H)+ = 52% 426/28/30 (isótopos de cloro) (3-Met¡l-p¡r¡din-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-feni amino)-1-metil-1-H- bencimidazol-5-carboxílico 349 0.79 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 19% 484/86/88 éter de (isótopos de petróleo/acetato cloro) de etilo = 1/1) (6-Butoxi-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-feni amino)-1-metil-1-H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 303 (5-Bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico (303a) /\/-(5-Bromo-piridin-2-il)-3,4-dinitro-benzamida Una mezcla de cloruro de 3,4-dinitro-benzoílo (1.78g, 7.8 mmol) y 5-bromo-2-amino-piridina (1.35 g, 7.8 mmol) en 20 mi de DMF se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: diclorometano / metanol 100:0 -> 75:1).Rendimiento: 500 mg (20%) Valor de Rf: 0.78 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) (303b) 3.4-Diamino-/ -(5-bromo-piridin-2-il)-benzam¡da A una mezcla del producto obtenido en 303a (560 mg, 1.5 mmol) en etanol y cloruro de estaño (II) dihidrato (3.4 g, 15.3 mmol) se le añadió y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió NaHC03 sat. (ac). La fase ac. se lavó con acetato de etilo y diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: diclorometano/metanol 50:1 -> 10:1).
Rendimiento: 123 mg (26%) Valor de Rf: 0.05 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 20:1) (303c) (5-Bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3,4-diamino-/V-(5-bromo-piridin-2-il)-benzamida y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DCC en DMF.
Rendimiento: 77% (ligeramente contaminado) Espectro de masas: (M+H)+ = 476/78/80/82 (isótopos de cloro y bromo) p.f.: 183-185°C Valor de Rf: 0.06 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 20:1 ; 2x) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendirme Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre Ejemplo 304 (4-Trifluoromet¡l-p¡ridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (304a) 3.4-Dinitro-/V-(4-trifluorometil-piridin-2-¡n-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 303a a partir de cloruro de 3,4-dinitro-benzoílo y 2-amino-4-trifluorometil-piridina.
Rendimiento: 28% Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) (304b) 3,4-Diamino-/V-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenacion de S^-dinitro-ZN/^-trifluorometil-piridin^-i -benzamida usando paladio/carbón al 10% en metanol.
Rendimiento: 44% (304c) (4-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3,4-diamino-/V-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-benzamida y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DCC en DMF.
Rendimiento: 60% p.f.: 179- 82°C Espectro de masas: (M+H)+ = 466/68/70 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 20:1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 308 (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-6-carboxílico (306a) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de éster metílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil- H-bencimidazol-5-carboxílico y NaOH en etanol.
Rendimiento: 77% (306b) (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxilico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6- dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-6-carboxílico, hidrocloruro de 4,4- dimetil-ciclohexilamina, TBTU y NMM en DMF. p.f.: 189-190°C, valor Rf: 0.56 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se preparó el siguiente compuesto: Ejemplo 309 4-Cloro-bencilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxílico (309a) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 113a a partir de éster metílico del ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico, 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno con DCC y NaOH en DMF.
Rendimiento: 77% (309b) 4-Cloro-bencilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 280a a partir de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico, (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina y 4-cloro-bencilamina en acetonitrilo.
Rendimiento: 67% Valor de R 0.71 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) p. : 195-196°C Espectro de masas: (M+H)+ = 493/95/97 (isótopos de cloro) Ejemplo 316 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (316a) A/-(4-Bromo-fenil)-4-metilamino-3-nitro-benzamida Se añadieron 40 mi de metilamina líquida a una mezcla agitada de /V-(4-bromo-fenil)-4-fluoro-3-nitro-benzamida (1.5 g, 4.4 mmol) en un tubo a presión. La mezcla se agitó durante 20 h a 60°C. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se filtró con celite y gel de sílice y se secó.
Rendimiento: 1.21 g (78%). (316b) 3-Amino-A -(4-bromo-fenil)-4-metilamino-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 91a a partir de /V-(4-bromo-fenil)-4-metilamino-3-nitro-benzamida y polvo de hierro en ácido acético. (316c) (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en 316b (160 mg, 0.5 mmol) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (85 mg, 0.5 mmol) en 5 mi de DMF se agitó durante 2 h. Se añadió EDC (96 mg, 0.5 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió, se añadió agua y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío.
Rendimiento: 12 mg (5%) p.f.: 255-257°C valor de Rt: 7.05 min (EX2) Espectro de masas: (M+H)+ = 455/57/59 (isótopos de cloro y bromo) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o R, nto Nombre 318 4.92 min (EX2) ?: (M+H)+ = 13% 449/51 (isótopos de bromo) Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre (4-Bromo-fen¡l)-amida del ácido 2-(2l6-dimetil-fenilamino)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 319 (4-Trifluoro-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (319a) 3.4-Dinitro-A/-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-benzamida Una mezcla de ácido 3,4-dinitrobenzoico (1.78g, 8.4 mmol) y cloruro de tionilo se agitó durante 2 h a la temperatura de reflujo. La mezcla se concentró al vacío, se añadieron tolueno y 4-trifluorometil-tiazol-2-ilamina (1.49 g, 8.4 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 días. Después, la mezcla se filtró y se secó al vacío.
Rendimiento: 890 mg (29%) (319b) 3.4-D¡amino-A/-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b por hidrogenación de 3,4-dinitro-/V-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-benzamida usando paladio al 10% sobre carbón en metanol.
Rendimiento: 19% (319c) (4-Trifluorometil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3,4- diamino-A/-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-benzamida, 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato- benceno y DCC en DMF.
Rendimiento: 37% (ligeramente contaminado) p.f.: 301-303°C Espectro de masas: (M+H)* = 472/74^76 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.19 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 20:1 ) Ejemplo 320 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 1-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (320a) A/-(4-Bromo-fenil)-4-metilamino-3-nitro-benzamida Una mezcla de /V-(4-bromo-fenil)-4-fluoro-3-nitro-benzamida (1 ,5 g, 4,4 mmol) y 40 mi de metilamina líquida se agitó durante 20 h a 60°C. La mezcla se enfrió a -78°C, se diluyó con acetato de etilo y se filtró con celite y gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío.
Rendimiento: 1.21 g (78%). (320b) 3-Am¡no-A/-(4-bromo-fenil)-4-metilamino-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 303b a partir de ?/-(4-bromo-fenil)-4-metilamino-3-nitro-benzamida y cloruro de estaño (il) en etanol. Rendimiento: 86% (320c) (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 1-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 208d a partir de 3-amino-A/-(4-bromo-fenil)-4-metilamino-benzamida, 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno y EDC en DMF.
Rendimiento: 8% Espectro de masas: (M+H)+ = 505/07 (isótopos de bromo) valor de Rt: 5.3 min (EX2) Ejemplo 326 Ciclohexilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (326a) Ciclohexilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil- H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, ciclohexilamina, TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 100 mg Valor de R 0.60 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) Espectro de masas: (M+H)+ = 495/97/99 (isótopos de cloro y bromo) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 352 0.29 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 38% 441/43/45 éter de Br (isótopos de petróleo/acetato cloro y bromo) de etilo = 1/1) Etilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico 353 0.42 ?: (M+H)+ = (gel de sílice 40% 455/57/59 éter de Br (isótopos de petróleo/acetato cloro y bromo) de etilo = 1/1) Isopropilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 327 (5-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil- H-bencimidazol-5-carboxílico (327a) Benzotriazol-1-il éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (0.50 g, 1.5 mmol), HBTU (0.56 g, 1.5 mmol) y TEA (0.42 mi, 3.0 mmol) en 8 mi de DMF se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío.
Rendimiento: 0.56 g (84%). (327b) (5-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla del producto obtenido en 327a (0.30 g, 0.7 mmol) y 5- metil-piridin-2-il-amina (0.09 g, 0.8 mmol) en 25 mi de acetonitrilo se agitó a 110°C durante 59 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: diclorometano/etanol = 100:0 -> 100:2).
Rendimiento: 0.22 g (79%). espectro de masas (M+H)+ = 426/28/30 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.65 min (Acquity UPLC™ BEH SHIELD RP 18 1.7 µ, 2.1 x 100 mm; eluyente: acetonitrilo en ácido fórmico al 0.1 % = 5% -> 100%; caudal 0.2 ml/min; Detección: UV 248 nm) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rr o Rt nto Nombre 328 3.79 min (EX2) ?: (M+H)+ = 90% 426/28/30 (isótopos de cloro) (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenílamino)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 329 (5-Ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (329a) /V-(5-Ciano-piridin-2-il)-3.4-dinitro-benzamida Se anadió cloruro de 3,4-dinitro-benzoílo (0.69 g, 3.0 mmol) en 2 mi de tolueno a una mezcla agitada de 2-amino-5-cianopiridina (0.357 g, 3.0 mmol) y 5 mi de piridina. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se añadió NaHC03 al 5% (ac). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: diclorometano/etanol = 100:0 -> 100:2). Rendimiento: 329 mg (35%) (329b) 3.4-Diamino-A -(5-ciano-piridin-2-il)-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 91a a partir de /V-(5-ciano-piridin-2-il)-3,4-dinitro-benzamida, polvo de hierro y ácido acético glacial en etanol.
Rendimiento: 41% (329c) (4-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3,4-diamino-/V-(5-ciano-piridin-2-il)-benzamida, 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno y DCC en DMF.
Rendimiento: 56% Espectro de masas: (M+H)+ = 423/25/27 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.81 min (Acquity UPLC™ BEH SHIELD RP 18 1.7 µ, 2.1 x 100 mm; eluyente: acetonitrilo en ácido fórmico al 0.1% = 5% -> 100%; caudal 0.2 ml/min; Detección: UV 254 nm) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon Ejemplo 333 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(3-cloro-2-trifluorometil-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico (333a) 1-Cloro-3-isotiocianato-2-trifluorometil-benceno Se preparó de forma análoga al ejemplo 192a a partir de 3-cloro-2- trifluorometil-fenilamina, 0,0-dipiridin-2-il éster del ácido tiocarbónico y TEA en THF.
Rendimiento: 21 % GC- S: M = 237 (333b) (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(3-cloro-2-trifluorometil-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3,4- diamino-/V-(4-bromo-fenil)-benzamida, 1-cloro-3-isotiocianato-2-trifluorometil- benceno y DCC en DMF.
Rendimiento: 22% Valor de Rf: 0.39 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 5:2) Espectro de masas: (M+H)+ = 509/1 1/13 De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon Ejemplo 335 (4-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (335a) Benzotriazol-1-il éster del ácido 2-(2.6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 327a a partir de ácido bencimidazol-5-carboxílico, HBTU y TEA en D F.
Rendimiento: 95% (335b) (4-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 302b a partir de benzotriazol-1-il éster del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico y 4-metil-piridin-2-ilamina en acetonitrilo.
Rendimiento: 72%; p.f.: 157-159°C; Espectro de masas: (M+H)+ = 426/28/29 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.06 min (EX2).
Ejemplo 347 (6-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (347a) A/-(6-Cloro-piridin-2-il)-4-metilamino-3-nitro-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 316a a partir de A/-(6-cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-3-nitro-benzamida y metilamina.
Rendimiento: 400 mg Valor de Rf. 0.20 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :2) (347b) 3-Amino-A/-(6-cloro-piridin-2-il)-4-rnetilamino-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 323c a partir de /V-(6-cloro-piridin-2-il)-4-metilamino-3-nitro-benzamida, polvo de hierro y una solución sat. de NH4CI en etanol.
Rendimiento: 120 mg Valor de R . 0.48 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) (347c) (6-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3-amino-/V-(6-cloro-piridin-2-il)-4-metilamino-benzam¡da, 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno y DCC en DMF.
Rendimiento: 6 mg Valor de Rf.- 0.71 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) Espectro de masas: (M+H)+ = 446/48/50 (isótopos de cloro) Ejemplo 350 2-Trifluorometil-bencilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxíl¡co (350a) 2-Trifluorometil-bencilamida del ácido 7-bromo-2-(2.6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla de ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico (100 mg, 0.2 mmol) y CDI (42 mg, 0.3 mmol) en 3 mi de acetonitrilo se agitó durante 1 h a la temperatura de reflujo. Se añadió 2- trifluorometil-bencilamina (87 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h más a 40°C. La mezcla se diluyó con salmuera y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, NaHC03 ac. al 1%, agua y HC1 1 M (ac). La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1 -> 0:1).
Rendimiento: 25 mg (18%) p.f.: 176-178°C Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1) Espectro de masas: (M+H)+ = 557/59/561/62 (isótopos de cloro y bromo) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 358 N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenilam¡no)-1-metil-1 H 5-carboxamida (358a) N-(4-Bromofenil)-4-fluoro-3-nitrobenzamida A ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (20 g, 108 mmol) en cloruro de tionilo (40 mi, 540 mmol) se le añadieron 2 gotas de DMF. La mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 h horas. Después, el cloruro de tionilo restante se retiró al vacío, se añadieron 100 mi de cloruro de metileno y la mezcla se añadió a p-bromanilina (18.6 g, 108 mmol) en 50 mi de diclorometano a 0°C. La reacción se dejó calentar durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo.
Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) Rendimiento: 30g (69%) (358b) N-(4-bromofenil)-4-(metilamino)-3-nitrobenzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir del producto obtenido en el ejemplo 358a y metilamina 2 M (solución en THF) en THF Rendimiento: 83% (358C) 3-Amino-N-(4-bromofenil)-4-(metilamino) BENZA IDA Se preparó de forma análoga al ejemplo 91a a partir de N-(4-bromofenil)-4-(metilamino)-3-nitrobenzamida y polvo de hierro en ácido acético y DMF.
Rendimiento: 44% Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) (358d) N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 316c a partir de 3-amino-N-(4-bromofenil)-4-(metilamino) benzamida y EDC en DMF.
Rendimiento: 15%; Espectro de masas: (M+H)+ = 507/509/51 1 ; Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 ) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 380 13.55 min (EX1) ?: (M+Hf = 3.3% 489/491/493 (isótopos de cloro y bromo) N-(4-Brornofenil)-2-(2,5-diclorofenilarnino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxamida 381 12.17 min (EX1) ?: (M+H)+ = 1.9% (isótopos de cloro y bromo) N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida 82 12.17 min (EX1) ?: (M+H)+ = 5.7% 473/475/477 (isótopos de cloro y bromo) N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-metilfenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 556 0.37 ?: (M+H)+ = (gel de sílice, éter 3.2% 523/525/527 de \ (isótopos de petróleo/acetato cloro y bromo) de etilo = 1:1) N-(4-Bromofenil)-2-(2-clorcM Wrifluorometi -fenilam¡no)-1-metil-1 H-bencim¡dazol-5- carboxamida 572 0.69 ?: (M+H)+ = (gel de sílice, 1% 463/465 acetato de etilo) (isótopos de bromo) N-(4-Bromofen¡l)-2-(2-isoprop¡lfen¡lamino)-1-met¡l-1 H-bencirriidazol-5- carboxamida 557 14.03 min (EX1) ?: (M+H)+ = 1% 525/527/529 (isótopos de cloro y bromo) N-(4-Bromofen¡l)-2-(2-cloro-6-(trifluorometox¡)fenilam¡no)-1H-bencimidazol-5- carboxamida Ejemplo 395 N-(4-Bromofen¡l)-2-(2,6-diclorofenilamino)-4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-6-carboxamida (395a) 4.5-Diamino-2,3-difluorobenzoato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 b por hidrogenación de 4-am¡no-2,3-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo usando paladio/carbón al 10% en metanol y diclorometano.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 203 valor de Rt: 1.25 min (E7) (395b) 4-Amino-5-(3-(2,6-diclorofenil) tioureido)-2,3-difluorobenzoato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 156d a partir de 4,5-diamino-2,3-difluoro-benzoato de metilo y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno en DMF.
Rendimiento: cuant. (ligeramente contaminado) Espectro de masas: (M+H)+ = 407/409/411 (isótopos de cloro) (395c) 2-(2.6-Diclorofenilamino)-4.5-difluoro-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 127e a partir de 4-amino-5-(3-(2,6-diclorofenil)-tioureido)-2,3-difluoro-benzoato de metilo y DIC en DMF Rendimiento: 69% Espectro de masas: (M+H)+ = 372/74/76 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.33 min (F7) (395d) Ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-6-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de 2-(2,6-diclorofenilamino)-4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y NaOH en metanol.
Rendimiento: 91 % Espectro de masas: (M+H)+ = 358/60/62 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.2 min (F7) (395e) N-(4-Bromofenil)-2-(2.6-diclorofenilamino)-4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-6-carboxamida Se agitaron ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-6-carboxílico (150 mg 0.42 mmol), TEA (0.15 mi, 1.05 mmol), 4-bromoanilina (70 mg, 0.42 mmol) y una solución al 50% de PPA (0.3 mi 0.5 mmol) en acetato de etilo en 10 mi de acetonitrilo durante un fin de semana a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa. Rendimiento: 20 mg (9.3%) Espectro de masas: (M+H)+ = 511/513/515 (isótopos de cloro y bromo) valor de Rt: 1.25 min (F7) Ejemplo 405 7-Bromo-N-(3-clorofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (405a) 3-Bromo-5-nitro-4-(2.2.2-trifluoroacetamido)-benzoato de metilo A 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (7.5 g, 27.3 mmol) y piridina (5.74 mi, 71 mmol) en 200 mi de diclorometano se le añadió anhídrido trifluoracético (5 mi, 35.5 mmol) con refrigeración en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se mezcló con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío. Rendimiento: 9.69 g (96%).
Valor de Rf.- 0.40 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 10:4) (405b) 3-Bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de metilo A 3-bromo-5-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)-benzoato de metilo (9.69 g, 26.1 mmol) en 250 mi de acetonitrilo se le añadieron CS2CO3 (i 0.2 g, 31.3 mmol) y yoduro de metilo (3.3 mi, 52.2 mmol). La mezcla se calentó a 45°C durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. Se añadieron agua y metanol y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El sólido se filtró y se lavó con metanol.
Rendimiento: 6.05 g (80%).
Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 10:4) (405C) 3-Amino-5-bromo-4-(metilamino)benzoato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 91a a partir de metil 3-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato usando polvo de hierro en ácido acético y etanol. Rendimiento: 78% Valor de Rf: 0.4 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 10:4) (405d) 7-Bromo-2-(2,6-diclorofenilam¡no)-1-metil- H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3-amino-5-bromo-4-(metilamino)-benzoato de metilo y DCC en DMF.
Rendimiento: cuant. (en bruto) (405e) Ácido 2-(2.6-diclorofenilamino)3H-imidazor4.5-blpiridina-6-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de 7-bromo-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo con NaOH en etanol y agua.
Rendimiento: 68% Valor de Rf: 0.6 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1 ) (405f) 7-Bromo-N-(3-clorofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida 5 Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 2-(2,6- diclorofenilamino)-3H-imidazo [4,5-b] piridina-6-carboxílico, 3-cloroanilina TBTU y TEA en DMF y THF.
Rendimiento: 24% Espectro de masas: (M+H)+ = 525/527/529 (isótopos de cloro y bromo) i o valor de Rt: 6.52 min De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon Ejemplo 421 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-6-fluoro-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida (421a) Éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156a a partir de cloruro de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoílo (5.0 g, 22.6 mmol), etanol y TEA en THF.
Rendimiento: cuant. (421 b) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir de éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico y metilamina 2 M (solución en THF) en THF.
Rendimiento: 69% (421 c) Éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b por hidrogenación de éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 213 valor de Rt: 2.19 min (C2) (421 d) 5-(3-(2.6-Diclorofenil) tioureido)-2-fluoro-4-(metilamino)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 156d a partir de éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno en THF.
Rendimiento: 89% Espectro de masas: (M+H)+ = 416/418/420 (isótopos de cloro) valor de Rt: 4.28 min (B2) (421e) 2-(2.6-Diclorofen¡lamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxilato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 127e a partir de 5-(3-(2,6-diclorofen¡l) tioureido)-2-fluoro-4-(metilamino) benzoato de etilo y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 75% Espectro de masas: (M+H)+ = 382/384/386 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.68 min (B2) (421 f) 2-(2.6-Diclorofenilamino)-N-(4.5-dimetilpiridin-2-il)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxanrtida Se preparó de forma análoga al ejemplo 131f a partir de 2-(2,6-diclorofenilamino)- 6-fluoro-1-metil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxilato de etilo, una solución 2 M de trimetil aluminio en hexano y 4,5-dimetilpiridin-2-amina en THF.
Rendimiento: 13% Espectro de masas: (M+H)+ = 458/460/462 (isótopos de cloro) valor de : 2.15 min (C2) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 464 N-(4-terc-But¡lpiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofen¡lamino)-1-met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida (464a) 3-amino-4-(3-(2,6-diclorofenil)-1 -metiltioureido)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 156d a partir de 3-amino-4-(metilamino)-benzoato de etilo y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno en acetonitrilo.
Rendimiento: 85% Espectro de masas: (M+H)+ = 398/400/402 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.88 min (C2) (464b) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencim¡dazol-5-carboxilato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 127e a partir de 3-amino-4-(3-(2,6-diclorofenil)-1-metiltioureido)-benzoato de etilo y DIC en acetonitrilo Rendimiento: 86% Espectro de masas: (M+H)+ = 364/66/68 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.15 min (B2) (464c) N-(4-terc-But¡lpiridin-2-il)-2-(2.6-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 131f a partir de 2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxilato de etilo, una solución 2 M de trimetil aluminio en hexano y 4-terc-butilpiridin-2-amina en THF. Rendimiento: 51% Espectro de masas: (M+H)+ = 468/70/72 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.65 min (E7) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 474 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-((3-dimetilamino-piridin-2-il)-metil)-6-fluoro-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida (474a) Éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156a a partir de cloruro de 2,4-difluoro-5-nitro-benzoílo, etanol y TEA en THF.
Rendimiento: cuant. (474b) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir de éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico y metilamina 2 M (solución en THF) en THF.
Rendimiento: 69% (474c) Éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 14b por hidrogenación de éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 213 valor de Rt: 2.19 min (C2)(474d) 5-(3-(2,6-Diclorofenintioureido)-2-fluoro-4-(metilamino)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 156d a partir de éster etílico del ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno en THF.
Rendimiento: 89% Espectro de masas: (M+H)+ = 416/18/20 (isótopos de cloro) valor de Rt: 4.28 min (B2) (474e) 2-(2.6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxilato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 127e a partir de 5-(3-(2,6-diclorofenil) tioureido)-2-fluoro-4-(metilamino) benzoato de etilo y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 75% Espectro de masas: (M+H)+ = 382/384/386 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.68 min (B2) (474f) 2-f2,6-D¡clorofenilamino)-N-((3-dimetilamino-piridin-2-il)-met¡l)-6-fluoro^ metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida Una mezcla del producto obtenido en 474e (100 mg, 0.28 mmol), dihidrocloruro de 2-(aminometil)-N,N-dimetilpiridin-3-am¡na (en bruto) (101 mg, 0.34 mmol), NM (1 14µ?, 1.04 mmol) y 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (180 µ?, 1.33 mmol) en 10 mi de THF se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió MeOH y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC.
Rendimiento: 61 mg (44%) Espectro de masas: (M+H)+ = 487/489/491 (isótopos de cloro) valor de Rt: 3.68 min (F7) Ejemplo 540 N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-(metilcarbamoil)-fenilamino)-1-metil-1 H-bencin idazol-5-carboxamida (540a) 4-(5-(4-Bromofenilcarbamoil)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-il-amino)-3-clorobenzoato de metilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 106a a partir de 3-amino-N-(4-bromofenil)-4-(metilamino)-benzamida y 3-cloro-4-isotiocianatobenzoato de metilo en DMF con EDC.
Rendimiento: 88% (540b) Ácido 4-(5-(4-bromofenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il-amino)-3- clorobenzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir de 4-(5-(4- bromofenil-carbamoil)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-il-amino)-3-clorobenzoato de metilo y NaOH 2 N (ac.) en dioxano.
Rendimiento: 96% p.f.: 206 - 208°C Espectro de masas: (M+H)+ = 499/501/503 (isótopos de cloro) (540c) N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-(metilcarbamoil)-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir de ácido 4-(5-(4- bromofenilcarbamoil)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilamino)-3-clorobenzoico, metilamina (solución en THF), TBTU y TEA en THF.
Rendimiento: 34% Espectro de masas: (M+H)+ = 512/514/516 (isótopos de bromo y cloro) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los sig uientes compuestos: Ejemplo 544 N-(5-Cianopiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (544a) Ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico y metilamina 2 M (solución en THF) en THF.
Rendimiento: 99% (544b) 3-Nitro-4-(metilamino)-benzoato de metilo El producto obtenido en el ejemplo 544a (9.4 g, 47.9 mmol) en 230 mi de MeOH se lavó abundantemente con HCI y se agitó a 90°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHC03 a un valor de pH = 7-8. Se añadió agua y el precipitado formado se filtró y se secó.
Rendimiento: 98% (544c) 3-Amino-4-(metilamino)-benzoato de metilo Al producto obtenido en el ejemplo 544b (9.9 g, 47.1 mmol) en 100 mi de MeOH y 10 mi de DMF se le añadieron 50 mi de NH4CI (sat., ac.) y 13.2 g (236 mmol) de hierro. La mezcla se calentó a 80°C durante 1.5 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se evaporó hasta alcanzar ¾ del volumen original. Después, se añadió NaOH 1 N y el precipitado formado se filtró y se secó.
Rendimiento: 93% (544d) N-(5-Cianopiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino^ carboxamida Al producto obtenido en el ejemplo 544c (7.9 g, 43.8 mmol) en 50 mi de DMF se le añadió 1,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno (8.95 g, 43.8 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 90 min. Después, se añadió EDCI (8.4 g, 43.8 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 90 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 30 mi de agua y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 100 mi de etanol, se añadieron 70 mi de NaOH 2 N y la mezcla se agitó a 120°C durante 12 h. La mezcla se evaporó hasta alcanzar 3/4 del volumen original, se filtró y se lavó con agua. Al sólido separado se le añadió etanol y la mezcla se agitó durante 70 min a 100°C, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se lavó con etanol y acetato de etilo. El material en bruto se hizo reaccionar directamente sin purificación adicional de forma análoga al ejemplo 113b con 1-cloro-/V,/V-2-trimetil-1- propenilamina en acetonitrilo, seguido de 6-aminonicotinonitrilo y TEA.
Rendimiento: 30 mg (8%) p.f.: 234 - 236°C Espectro de masas: (M+H)+ = 437/439/441 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.67 (gel de sílice; acetato de etilo al 100%) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 490 10.1 min (EX1) ?: (M+H)+ = 2% 440/442/444 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(5l6-dimetilpiridin-2-il)-1-metil-1 H- Dencimidazol-5- carboxamida 494 ?: (M+H)+ = 0.38 (gel de sílice, 10% 446/448/450 diclormetano/meta (isótopos de nol = 10:1) cloro) N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxamida 524 0.42 ?: (M+H)+ = (gel de sílice, 7% 446/448/450 diclormetano/meta (isótopos de nol = 10:1) \ cloro) N-(4-C¡anopirid¡n-2-¡l)-2-(2,6-d¡clorofenilamino)-1-metil-1H-benc¡midazol-5- carboxamida 545 9.96 min (EX1) ?: (M+H)+ = 7.5% 454/456/458 (isótopos dé cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamída Ejemplo 575 2-(2,6-Dicloro^-fluoro-fenilamino)-/V-(6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridin (2,2,2-trifluoretoxi)-1 H-bencimida2ol-5-carboxamida (575a) 4-Amino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 156b a partir del éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitrobenzoico y amoníaco concentrado (ac) en THF.
Rendimiento: 93% (575b) 4-Amino-5-nitro-2-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-benzoato de etilo El producto obtenido en el ejemplo 575a (1.8 g, 7.9 mmol) en 20 mi de THF de añadió a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-etanol (0.63 mi, 8.8 mmol) con terc.-butilato de potasio en 20 mi de THF a 5°C. La mezcla se agitó durante 5 h a 5°C. La mezcla se vertió en agua, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío tras secar sobre MgS04.
Rendimiento: 97% (575c) Ácido 4-amino-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir del producto obtenido en 575b con NaOH en etanol.
Rendimiento: 93% (575d) 4-Am¡no-A/-(6-dimetilam¡no-4-trifluorometil-piridin-2-in-5-nitro-2-(2.2,2-trifluoroetoxO-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 74c a partir del producto obtenido en 575c y 2-amino-6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridina con (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina y TEA en THF.
Rendimiento: 58% ligeramente contaminado Espectro de masas: (M+H)+ = 468; valor de Rt: 1.57 min (F9). (575e) 4,5-D¡amino-/V-(6-dimetilamino-4-trifluórometil-piridin-2-il)-5-nitro-2-(2.2.2-trifluoroetoxO-benzamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 1 b a partir del producto obtenido en 575d mediante hidrogenación con paladio sobre carbón en una mezcla de etanol/THF (1 :1).
Rendimiento: cuant. (575f) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-/V-(6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridin-2-il) 6-(2,2.2-trifluoretoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir del producto obtenido en 575e y 2,6-dicloro-4-fluoro-1-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 34% Espectro de masas: (M+H)+ = 625/627/629 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.49 min (F8) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 576 1.43 min (F8) ?: (M+H)+ = 6.9% 596/598/600 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilam¡no)-A/-(4-metil-6-trifluormetil-pirid¡n-2-il)-6-(2,2,2 trifluoretox¡)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da Ejemplo 582 2-(2)6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-/V-(4-bromo-fenil)-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (582a) 4-Acetamino-2-fluoro-benzoato de etilo Se añadió acetanhídrido (16.6 mi, 175 mmol) a una mezcla de 4-amino-2-fluoro-benzoato de etilo (21.4 g, 1 17 mmol) y 170 mi de ácido acético. La mezcla se agitó a 60"C durante 2h, se vertió en agua a 0°C y por adición de NaOH (ac) 10M se ajustó a un pH ligeramente ácido. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 24.1 g (92%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 226 Valor de Rf: 0.51 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 9:1) (582b) 4-Acetamino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo Al producto obtenido en el ejemplo 582a (22.8 g, 101 mmol) en 150 mi de ácido sulfúrico concentrado se añadió ácido nítrico concentrado (25 mi, 65%, 563 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 min a 0°C y 2h a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con NaOH (ac) 10M y K2CO3, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío tras secar sobre MgSO4. El residuo se mezcó con diclorometano, se filtró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; gradiente de elución: diclorometano/etanol = 99:1 -> 90:10).
Rendimiento: 11.8 g (43%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 271 Valor de Rf: 0.64 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 50:1) (582c) 4-Acetam¡no-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 575b a partir del producto obtenido en 582b y 2,2,2-trifluoroetanol con KHMDS en THF.
Rendimiento: 99% ligeramente contaminado (582d) Ácido 4-amino-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir del producto obtenido en 582c con NaOH (ac) en metanol.
Rendimiento: 76% (582e) Ácido 4,5-diamino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b a partir del producto obtenido en 582d por hidrogenación con paladio sobre carbón en metanol.
Rendimiento: 87% ligeramente contaminado (582f) Ácido 2-(2.6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-(2.2,2-trifluoretoxi)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 135f a partir del producto obtenido en 582e y 2,6-dicloro-4-fluoro-1-isotiocianato-benceno con /V,0-bis- (trimetilsilil)-trifluoro-acetamida y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 20% (582g) 2-(2.6-Dicloro-4-f1uoro-fenilamino)-A/-(4-bromo-fenil)-6-(2.2,2-trifluoretoxi)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir del producto obtenido en 582f y 4-bromo-anilina con HATU y TEA en THF y DMF.
Rendimiento: 30%; Espectro de masas: (M+H)+ = 591/593/595/597 (isótopos de bromo y cloro); valor de Rt: 2.85 min (C1).De forma análoga con el ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-/V-(4-bromofen¡l)-6-(2,2,2-tr¡fluoretoxi)-1H- benzimidazol-5-carboxamida 594 3.92 min (B5) ?: (M+H)+ = 10.4% 571/573/575 (isótopos de cloro) 2-(2-cloro-3,6-d¡fluoro-fen¡lamino)-A/-(4-trans-trifluoromet¡l-ciclohex-1-il)-6-(2,2,2- trifluoretox¡)-1H-benzim¡dazol-5-carboxam¡da 595 4.18 min (B5) ?: (M+H)+ = 8.4% 575/577/579/581 (isótopos de bromo y cloro) 2-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenilam¡no)-W-(4-bromofenil)-6-(2,2l2-tr¡fluoretox¡)-1H- benzimidazol-5-carboxamida Ejemplo 583 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilamino)-A/-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (583a) Cloruro de ácido trans-4-trifluorometil-ciclohexil-carboxílico Se mantuvo a reflujo durante 2h una mezcla de ácido trans-4-trifluorometil-ciclohexil-carboxílico (10.7 g, 54.3 mmol) y cloruro de tionilo (10 mL, 138 mmol) en 100 mi de diclorometano con 200 pL de DMF. La mezcla se concentró al vacío y se trituró con diclorometano. El residuo se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 11.7 g (cuant.) (583b) amida trans-4-trifluorometil-ciclohexil-carboxílica Se añadió amoníaco concentrado (ac, 350 mi), al producto obtenido en el ejemplo 583a (11.7 g, 54.5 mmol) en 100 mi de THF con turbinación. La mezcla se agitó durante 20 min y se evaporó el disolvente orgánico al vacío. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó a 40°C.
Rendimiento: 9.5 g (90%). (583c) Hidrocloruro de trans-4-trifluorometil-ciclohexil-amina Se añadió bromo (2.7 mi, 52.5 mmol) a 200 mi de NaOH (ac) 1N y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió el producto obtenido en (583b) y se agitó la mezcla durante 45 min a temperatura ambiente y durante 3h a reflujo. La mezcla se acidificó con HCI concentrado (ac) y se filtró, después se basificó con NaOH (ac) y se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se evaporó a sequedad. El residuo se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 8.35 g (84%). (583d) 2,6-Dicloro-4-fluoro-1-isotiocianato-benceno Una mezcla de 2,6-dicloro-4-fluoro-anilina (9.0 g, 50 mmol) y 1 ,1'-tiocarbonil-di-2(1 H)-piridona (12.8 g, 55 mmol) en 100 mi de diclorometano se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, el residuo se trituró con éter de petróleo, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; eluentes: éter de petróleo/acetato de etilo = 98:2). Rendimiento: 8.85 g (80%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 222/224/226 (isótopos de cloro) (583e) 4-Bencilamino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo Se añadió bencilamina (7.6 mi, 69 mmol) en 30 mi de THF a 2,4-difluoro-5-nitro-benzoato de etilo (16.0 g, 69 mmol) en 270 mi de THF con TEA (19.7 mi, 140 mmol) agitando a 0°C. La mezcla se agitó durante 3.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se agitó con agua, se separó por filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 21.0 g (95%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 319 Valor de R 0.65 (gel de sílice; eluentes: éter de petróleo/acetato de etilo: 7:3) (583f) 4-Bencilamino-5-nitro-2-(2.2.2-trif1uoroetox¡)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 575b a partir del producto obtenido en 583e y 2,2,2-trifluoro-etanol con ferc.-butilato de potasio en THF. Rendimiento: 93% (583g) 4.5-Diamino-2-(2,2.2-trifluoroetoxi)-benzoato de etilo El producto obtenido a partir de (582f) (6.7 g, 16.8 mmol) en 65 mi de etanol se hidrogenó usando hidróxido de paladio (II) a 50°C a 0.34MPa durante 5h en un aparato Parr. Tras la filtración, la mezcla se evaporó a sequedad y se hizo reaccionar sin purificación adicional.
Rendimiento: 4.81 g (cuant.) ligeramente contaminado valor de Rt: 1.38 min (E7) (583h) 4-Amino-5-(3-(2,6-d¡cloro-4-fluoro-fenil)-thioureido)-2-(2.2.2-trifluoroetoxi)-benzoato de etilo El producto obtenido a partir de (583d) (3.75 g, 16.9 mmol) se añadió al producto obtenido en (583g) (4.70 g, 16.9 mmol) en 80 mi de THF y se agitó la mezcla a temperatura ambiente duarnte 16h. La mezcla se evaporó a sequedad y se hizo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 8.86 g (cuant.) ligeramente contaminado valor de Rt: 2.08 min (E7) (583i) Éster etílico del ácido 2-(2.6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-(2.2,2-trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadió DIC (3.0 mi, 18.9 mmol) al producto obtenido en 583d (8.50 g, 17.0 mmol) en 100 mi de acetonitrilo y se agitó a 75°C durante 2.5h. La mezcla se evaporó a sequedad y se trituró con acetato de etilo, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución: éter de petróleo/acetato de etilo = 95:5 -> 70:30).
Rendimiento: 5.46 g (69%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 466/468/470 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.79 min (E7) (583k) Ácido 2-(2.6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxírico Se añadieron 70 mi de NaOH 2M (ac) al producto obtenido en (583i) (5.46 g, 11.7 mmol) en 100 mi de THF y se agitó la mezcla a 70°C durante 3h. Se evaporó el disolvente orgánico y se extrajo el residuo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó por adición de HCI 4M (ac), se agitó la mezcla durante 16h y el sólido se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 3.44 g (67%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 438/440/442 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.50 min (E7) (583I) 2-(2.6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-A/-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se agitó una mezcla del producto obtenido en (583k) (219 mg, 0.50 mmol) con TEA (0.35 mi, 2.50 mmol) y TBTU (177 mg, 0.55 mmol) en 7 mi de THF y 1 mi de DMF a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió el producto obtenido a partir de (583c) (102 mg, 0.50 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16h. Se evaporó el disolvente orgánico y el residuo se agitó en K2CO3 (ac), se filtró, se secó y se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de elución: éter de petróleo/acetato de etilo = 70:30 -> 30:70).
Rendimiento: 180 mg (61 %) Espectro de masas: (M+H)+ = 587/589/591 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.54 min (C12) Ejemplo 584 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-/\/-(trans-4-trifluoro-ciclohex-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (584a) 4-Amino-2-(2-fluoroetoxi)-5-nitro-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 575b a partir de 4-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo y 2-fluoroetanol con KHMDS en THF.
Rendimiento: 88% Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/etanol = 19:1) (584b) Ácido 4-amino-2-(2-fluoroetoxi)-5-nitro-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir del producto obtenido en 584a con NaOH (ac) en metanol.
Rendimiento: 80% Valor de Rf-. 0.45 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/etanol = 9:1) (584c) Ácido 4,5-diamino-2-(2-fluoroetoxi)-benzoico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b a partir del producto obtenido en 584b por hidrogenación usando paladio sobre carbón en metanol y diclorometano.
Rendimiento: 99% Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/etanol = 9:1) (584d) Ácido 2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-(2-fluoroetoxi)-1 H-bencimida2ol- 5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 135f a partir del producto obtenido en 584c y 2,6-dicloro-4-fluoro-1-isotiocianato-benceno con ?/,?-bis-(trimetilsilil)-trifluoro-acetamida y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 38% Espectro de masas: (M+H)+ = 402/404/406 (isótopos de cloro) (584e) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-A/-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-6- (2-fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir del producto obtenido en 584d y trans-4-trifluorometil-ciclohexil-amina con TBTU y TEA en THF y DMF.
Rendimiento: 45% Espectro de masas: (M+H)+ = 551/553/555 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.60 min (C1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon Ejemplo 588 A/-(4-Bromo-fenil)-2-(2,3-dicloro-6-fluoro-fenilam bencimidazol-5-carboxamida (588a) 4-Amino-5-(3-(2.3-dicloro-6-fluoro-fenil)-tioureido)-2-(2.2,2-trifluoroetoxi)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 583h a partir de 4,5-diamino-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de etilo (síntesis descrita en el ejemplo 575) y 2,3-dicloro-6-fluoro-1-isot¡ocianato-benceno en acetonitrilo.
Rendimiento: 99% (588b) Éster etílico del ácido 2-(2.3-dicloro-6-fluoro-fenilamino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 583i a partir del producto obtenido en (588a) con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 54% (588c) /V-(4-Bromo-fenil)-2-(2.3-dicloro-6-fluoro-fenilamino)-6-(2,2.2-trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 131f a partir del producto obtenido en (588a) y 4-bromo-anilina con trimetil-aluminio en heptano y acetonitrilo.
Rendimiento: 59% Espectro de masas: (M+H)+ = 591/593/595/597 (isótopos de bromo y cloro) valor de Rt: 2.82 min (C5) Ejemplo 589 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-/V-(trans-4-trifluormetil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (589a) 4-Amino-5-(3-(2.6-dicloro-fen¡l)-tioureido)-2-(2.2.2-trifluoroetoxi)-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 583h a partir de 4,5-diamino-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato de etilo (síntesis descrita en el ejemplo 575) y 2,6-dicloro-1-¡sot¡ocianato-benceno en acetonitrilo.
Rendimiento: 98% (589b) Éster etílico del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 583i a partir del producto obtenido en (589a) con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 68% (589c) Ácido 2-(2,6-D¡cloro-fenilamino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir del producto obtenido en (589b) con NaOH (ac) en metanol.
Rendimiento: 73% Espectro de masas: (M+H)+ = 418/420/422 (isótopos de cloro) (589d) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-A/-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir del producto obtenido en (589c) y trans-4-trifluorometil-ciclohexil-amina con TBTU y TEA en THF y DMF. Rendimiento: 38% Espectro de masas: (M+H)+ = 569/571/573 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.45 min (C5) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se sintetizaron Ejemplo 599 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-/V-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida (599a) 4-Amino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo Se añadió amoníaco concentrado (5.2 mi, 32%, 86.5 mmol) a 2,4-difluoro-5-nitro-benzoato de etilo (5.00 g, 21.6 mmol) en 25 mi de THF a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró al vacío, el residuo se mezcló con agua, se separó por filtración y se lavó el sólido con agua y se secó.
Rendimiento: 4.58 g (93%).
Espectro de masas: (M+Hf = 227 Valor de Rf: 0.57 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 3:2) (599b) 4-Amino-2-etoxi-5-nitro-benzoato de etilo Se añadió KHMDS (1.92 g, 9.64 mmol) a una mezcla de 4-amino-2-fluoro-5-nitro-benzoato de etilo (2.00 g, 8.77 mmol) y etanol (0.56 mi, 9.64 mmol) en 70 mi de THF a 0°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 16h. Después, se añadieron KHMDS (1.92 g, 9.64 mmol) y etanol (1.2 mi, 20.7 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 60°C durante 2h. Se añadieron 100 mi de diclorometano y se extrajo la mezcla con NH4CI saturado (ac). La capa orgánica se evaporó, el residuo se mezcló con acetato de etilo, se lavó con NaCI saturada (ac), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó dos veces por cromatografía (gel de sílice; eluentes: éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 y 2:1).
Rendimiento: 0.95 g (43%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 255 valor de Rt: 1.32 min (F7) (599c) 4.5-Diamino-2-etoxi-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b a partir del producto obtenido en (599b) por hidrogenación con paladio sobre carbón en etanol.
Rendimiento: 95%; Espectro de masas: (M+H)+ = 225; valor de Rt: 0.95 min (F7). (599d) Éster etílico del ácido 2-(3,6-dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-etoxi-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir del producto obtenido en (599c) y 3,6-dicloro-2-fluoro-1-isot¡ocianato-benceno con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 71% Espectro de masas: (M+H)+ = 412/414/416 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.23 min (F7) (599e) Ácido 2-(3,6-dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-1H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir del producto obtenido en (599d) con NaOH (ac) en etanol.
Rendimiento: 91% Espectro de masas: (M+H)+ = 384/386/388 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.12 min (F7) (599f) 2-(3.6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-/\/-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1 -iD-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir del producto obtenido en (589e) y trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina con TBTU y TEA en THF y DMF.
Rendimiento: 40% Espectro de masas: (M+H)+ = 533/535/537 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.35 min (F7) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se sintetizaron los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-/V-(4-trans-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1- met¡l-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da 607 1.54 min (F7) ?: (M+H)+ = 17% 507/509/511 (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-/V-(4,4-dimetil-ciclohex-1-il)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida 609 1.54 min (F7) ?: (M+H)+ = 18% 505/507/509 (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-A/-(espiro[2.5]oct-6-il)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida 610 1.43 min (F7) ?: (M+H)+ = X " 11.4% 549/551/553/555 (isótopos de bromo y cloro) 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-A -(4-bromo-fenil)-6-isopropoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 611 1.32 min (F7) ?: (M+H)+ = 16% 479/481/483 X H (isótopos de cloro) 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-isopropox¡-A/-ciclohex¡l-1H-bencimidazol-5- carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 614 o ci-fVci 1.43 min (F7) ?: (M+H)+ = 6.6% 507/509/511/513 (isótopos de cloro) 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-/\/-(3-cloro-feriil)-6-¡sopropox¡-1H-bencim¡clazol- 5-carboxamida 615 1.39 min (F7) ?: (M+H)+ = H 0XXN « CI 6.6% 505/507/509 A H (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-¡sopropox¡-/ /-(espiro[2.5]oct-6-¡l)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida 618 1.42 min (F7) ?: (M-H)- = 2.2% 505/507/509 X " (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxi-/V/-(4,4-dimetil-ciclohex-1-il)-1H- bencimidazol-5-carboxamida 20 1.34 min (F7) ?: (?+? = 5.2% 547/549/541 H (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxi-A/-(4-trans-trifluorometil-ciclohex- 1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 648 0.42 ?: (M+H)+ = (gel de sílice, 15% 519/521/523 diclorometano/eta X ' (isótopos de nol = 19:1 ) cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fen¡lam¡no)-6-isopropoxi-A/-(espiro[2.5]oct-6-¡l)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 602 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-metoxi^ carboxamida (602a) 4-Amino-2-metoxi-5-nitro-benzoato de etilo Una mezcla de ácido 4-amino-2-metoxi-5-nitro-benzoico (22.2 g, 94.2 mmol) y 10 mi de ácido sulfúrico concentrado en 250 mi de etanol se mantuvo a reflujo durante 2h. Después, la mezcla se concentró al vacío, el residuo se mezcló con agua a 0°C y amoníaco concentrado. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 20.7 g (91%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 241 valor de Rt: 1.76 min (E7) (602b) 4,5-Diamino-2-metoxi-benzoato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 1b a partir del producto obtenido en (602a) por hidrogenación con Níquel Raney en THF.
Rendimiento: 99% Espectro de masas: (M+H)+ = 211 valor de Rt: 0.74 min (E7) (602c) Éster etílico del ácido 2-(3,6-dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 1c a partir del producto obtenido en (602b) y 3,6-dicloro-2-fluoro-1-isotiocianato-benceno con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 82% Espectro de masas: (M+H)+ = 398/400/402 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.15 min (F7) (602d) Ácido 2-(3.6-dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 3b a partir del producto obtenido en (602c) con NaOH (ac) en etanol. Rendimiento: 98%; Espectro de masas: (M+H)+ = 370/372/374 (isótopos de cloro); valor de Rt: 1.07 min (F7). (602e) 2-(3.6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-/V-(4-bromofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 3c a partir del producto obtenido en (589d) y trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina con HATU y TEA en THF y DMF.
Rendimiento: 48% Espectro de masas: (M+H)+ = 523/525/527/529 (isótopos de bromo y cloro) valor de Rt: 1.36 min (F7) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se sintetizaron los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 619 0.37 (gel de sílice; ?: (M+Hf = diclorometano / 18% 465/467/469 etanol _ 19:1 ) (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-/\/-c¡clohex¡l-1-me1 il-1 H-bencimidazol- 5-carboxamida 621 0.36 (gel de sílice; ?: (M+Hf = diclorometano / 24% 493/495/497 T * etanol _ 19: 1) (isótopos de cloro) 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fen¡lamino)-6-metox¡-/V-(4,4-dimetil-c¡clohex-1-il)-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida 22 1.79 min (E7) ?: (M+Hf = 34% 499/501 (isótopos de cloro) 2-(B-Cloro-2-fluoro-3-met¡l-fenilamino)-6-metox¡- /-(4-trans-tr¡f uorometil-ciclohex- 1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida 26 1.87 min (E7) ?: (M+Hf = 19% 459/461 (isótopos de cloro) 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-met¡l-fenilamino)-6-metoxi-/\/-(4,4-d¡met¡l-c¡clohex-1-il-1 H- bencimidazol-5-carboxamida Ejemplo 632 N^^.a.a^^^-heptafluoro-buti ^-ÍZ.e-diclorofenilaminoJ-e-metoxi-I H- bencimidazol-5-carboxamida (632a) Ester metílico del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxílico Se añadió trimetilsilil-diazometano (disolución en hexano 2M, 4.54 mi, 9.1 mmol) a ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metoxi-1H-bencimidazol-5-carboxílico en 25 mi de metanol con 50 mi de diclorometano a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y después a temperatura ambiente durante 16.5 h. Se añadieron 2 mi de ácido acético, se evaporó la mezcla al vacío, el residuo en 15 mi dé metanol se vertió en NaHC03 (ac) y se agitó la mezcla. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se evaporó conjuntamente con tolueno. Rendimiento: 1.60 g (91%) ligeramente contaminado Espectro de masas: (M+H)+ = 366/368/370 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.03 min (F8) (632b) N-(2.2.3.3.4.4.4-heptafluoro-butil)-2-(2.6-diclorofenilamino)-6-metoxi-1H-bencimidazol-5-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 464c a partir del producto obtenido en (632a) y 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamina con trimetilaluminio en toluol y dioxano.
Rendimiento: 24% Espectro de masas: (M+H)+ = 533/535/537 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.26 min (C5) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre N° Fórmula estructural Rendimie Pico(s) de masa Valor de Rf o Rt nto Nombre 633 2.34 min ?: (M+H)+ = (C5) 9.1 % 496/498/500 (isótopos de cloro) 2-(2,6-D¡clorofen¡lamino)-N-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-6-metox¡-1H- bencimidazol-5-carboxamida 634 1.30 min ?: (M+H)+ = (F8) 14% 490/492/494/496 ? \ (isótopos de cloro) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4-cloro-5-metil-piridin-2-il)-6-metoxi-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida Datos Biológicos Los compuestos del título de los ejemplos se ensayaron ensayo biológico descrito anteriormente y se descubrió que mostraban una inhibición de 50% de mPGES-1 a una concentración de 10 µ? o menos. Por ejemplo, los siguientes compuestos representativos de los ejemplos mostraron las siguientes inhibiciones en porcentaje a 10 µ? (a menos que se indique otra cosa): Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 1 100 64 97 139 98 194 98 3 95 66 100 140 80 195 92 Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 44 62 124 98 179 97 230 99 5 72 125 100 180 98 231 86 46 100 126 92 181 100 232 91 47 98 127 100 182 99 233 67 48 100 128 100 183 100 234 77 51 89 129 92 184 98 235 79 52 100 130 93 185 98 236 83 53 100 131 96 186 91 237 87 54 96 132 97 187 98 238 100 55 93 133 100 188 96 239 96 56 100 134 100 189 94 240 80 7 96 135 100 190 75 241 100 58 90 136 98 191 99 242 70 1 91 137 100 192 100 243 93 2 100 138 100 193 99 244 96 Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 245 97 302 86 378 100 470 100 246 100 303 90 380 100 474 100 247 92 304 98 381 100 475 100 248 73 305 100 382 100 476 100 249 96 308 96 383 100 483 95 250 73 309 98 384 100 484 95 251 71 312 100 385 99 488 98 252 68 313 99 387 100 489 98 253 100 314 97 254 100 316 100 390 100 491 99 255 100 317 98 391 100 492 98 256 100 318 100 392 100 494 99 257 100 319 100 395 100 496 100 258 83 320 100 397 99 498 100 259 89 321 93 398 96 499 100 Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 260 84 322 100 399 99 500 100 261 92 326 96 402 100 501 98 262 61 327 100 404 100 502 96 263 93 328 95 405 100 507 98 264 90 329 89 407 100 510 99 265 97 333 94 408 100 512 99 266 100 334 100 267 94 335 95 412 100 514 95 268 94 336 85 415 100 516 97 269 85 341 92 416 100 519 95 270 96 347 100 418 100 524 98 271 98 349 100 419 100 525 98 272 90 350 99 420 100 526 93 273 100 351 100 421 99 529 93 274 100 352 71 422 100 533 91 75 96 353 75 423 100 534 80 Ejemplo % ¡nhib. Ejemplo % ¡nhib. Ejemplo % ¡nhib. Ejemplo % ¡nhib. 276 100 354 100 426 98 536 89 277 99 355 100 428 100 537 99 278 92 356 100 430 100 538 85 279 97 357 100 432 100 539 94 280 100 358 100 433 99 540 44 281 100 359 100 436 99 542 97 282 100(1 µ?) 362 100 437 97 543 91 283 100(1 µ ) 363 100 441 97 544 91 284 100 367 100 442 99 545 89 285 100 368 100 443 100 546 85 286 100 369 100 447 99 548 93 287 92 370 100 450 99 551 94 288 100 371 100 452 93 552 77 291 71 372 98 456 100 554 84 292 100 373 100 457 100 555 70 293 87 374 100 458 99 556 74 Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 297 97 375 100 464 99 557 69 298 100 376 100 465 100 558 77 Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 559 85 612 99 577 100 626 92(1 µ?) 561 77 613 91 578 100 627 94(1 µ?) 562 97 614 100 579 100 628 98(1 µ?) 563 75 615 96 580 100 629 99(1 µ?) 564 70 616 100 581 100 630 100 568 60 617 100 582 100 631 100 569 81 618 91 583 95 632 99 70 84 619 94 584 96 633 99 71 86 620 100 585 100 634 97 72 45 621 99 586 100 639 99 73 60 622 96 (1 µ?) 587 97 640 100 74 56 623 93 (1 µ?) 588 100 641 97(1 µ ) Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 603 90 628 98 (1 µ?) 604 100 629 99 (1 µ?) 605 93 630 100 606 94 631 100 607 97 632 99 608 92 633 99 609 99 634 97 610 87 639 99 611 90 640 100 612 99 641 97 (1 µ?) 613 91 642 100 (1 µ?) 61 100 643 100 (1 µ?) 615 96 644 96 (1 µ?)

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuestos de fórmula en la que Q2, Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C(R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= y -C(R )=, R1 representa halo, -CN, -ORy1°, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NÍR^-SÍO^-R^, -C(0)ORy7, -CÍONÍR^JR»9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15), R2, R3, R3a y R4: representan independientemente hidrógeno, halo, -CN, -N(Ry1)Ry2 , -N(Ry3)-C(0)-Ry4 -NíR^J-SíOíz-R76, -C(0)ORy7, -CíOJNfR^R*9 , -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry 3)Ry14 o -C(0)Ry15; alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a and R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) se pueden unir para formar, junto con el carbono esencial átomos del anillo que contiene Q2 a Q4 a los que estás unidos necesariamente, un anillo de 5 a 7 miembros más, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos, anillo que puede contener una o dos insaturaciones adicionales y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-3 y/o =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o alquilo C^, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, - N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -0Ry °, -S(0)m-Ry11, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), cada R8 representa independientemente hidrógeno, halo, -N(Ry )Ry2, -0Ry1°, -S(0)2-Ry11, alquilo d-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo C1-6, -O-alquenilo C2-6 , -O-alquinilo C2.6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo (donde los últimos nueve grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -?^?5)-8(0)2^, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry 4, -C(0)Ry 5, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados entre R9), heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo Ci-i2, alquenilo C2-i2 o alquinilo C2-i2, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NfR^-SíOb-R5'6 , -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^JR»9, -ORy1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)20-Ry12 , -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15, alquilo C .7, alquenilo C2. | alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo (donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2 , -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^ , -ORy1°, -S(0)m-Ry1 1 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y -C(0)Ry15), o arito o heteroarilo donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR*2), -O-alquilo Ci-7, -O-alquenilo C2-7l -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)] o dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se une a átomos adyacentes del grupo A, y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismoá átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo d-3 y/o =0, m representa O, 1 ó 2, cada Ry4, Ry6, Ry1 1 y Ry15: representa independientemente alquilo Ci-7, alquenilo C2- , alquinilo C2-7, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, cada R*2, Ry1 , Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, R*9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14: representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -O-alquilo Ci.3; o dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y R5^, y Ry13 y Ry14), pueden unirse, junto con el átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos, para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y donde el anillo contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1.3 y/o =0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que no sea: (a) N-[(4-Metoxifenil) metil]-2-[(2-o-tolil) amino-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: (b) N-[2-(1H-indol-2-il) etil]-2-[(2-o-tolil) amino-1 H-bencimidazol-5-carboxamida: 2.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que: R representa alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6. halo. 3. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R2 representa alquilo C1.3 [opcionalmente sustituido con uno o más átomos seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], cicloalquilo C3-6, halo, -CN o -O-alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor). 4. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo. 5. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R9 representa halo, -CN, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NfR^-SÍOh-R^, -C(0)ORy7, -?(?)?^8^, -ORy1° , -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o alquilo d.7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N^-SÍO^-R^, -C(0)ORy7, -?(0) ^8^, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o arilo, heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O-alquilo Ci-3, -CN, halo y alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o dos grupos R9 cualesquiera pueden unirse como se ha definido en la reivindicación 1. 6. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que: R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1.3 [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -ORy1°, -N (Ry1) Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -0(?)?^8^] o -ORy1° 7. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R6 representa hidrógeno o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NÍR^-SíO^-R5'6, -CíOJOR^.O-C^NÍR^R^, -ORy1°, -S(0)2Ry 1 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno). 8. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, R Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo o grupos -O-alquilo Ci.2; o cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9 y/o Ry13 y Ry14 se une para formar un anillo de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y uno o dos dobles enlaces adicionales, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C 1-2 o =0. 9. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ry4, R*6, Ry11 y Ry15 representan independientemente alquilo C^. 10. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa alquilo Ci_i2 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo C3-10, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que los sustituyentes se seleccionan entre: -C(O)OR10a; -N(R10b)R10c; halo; ciano; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; -OR10d; -C(O)R10e; y -S(O)2R10f, donde Rioa Riob Rioc Riod Rioe y Riof representan independientemente H o alquilo d_4 en las que R1 y R2 representan independientemente alquilo C1.3 (sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C^, flúor, cloro, bromo. R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, - N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7,0-C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry1 1 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomo(s) seleccionados entre oxígeno y nitrógeno), R8 representa independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -ORy1° o alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), A representa fenilo, piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3.i0, alquilo C1.12 lineal o ramificado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa en cada caso cuando se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CíOjWjR*9, -ORy1p, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15,alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15, arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], o dos sustituyentes R9 cualesquiera, cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden unirse para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, y los sustituyentes R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R* Ry7, Ry8, R^, Ry1°, Ry11, Ry12, R 13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las reivindicaciones 1 , 8 ó 9. 13.- Compuestos de fórmula Ib, en el que R1 y R2 representan independientemente cloro, bromo, flúor, alquilo C1.3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); R3, R3a y R4: representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo d.3- (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R8 representa hidrógeno, flúor, cloro, -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), A representa fenilo, 2-piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-10, alquilo C1.12 lineal o ramificado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: halo, -ORy1°, alquilo Ci-7, cicloalquilo, (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -ORy1°); o arilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1.7, cicloalquilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y -OR"2), -O-alquilo Ci-3 (donde el último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), y los sustituyentes Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R Ry7, Ry8, R Ry1°, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las reivindicaciones 1, 8 ó 9. 14.- Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, concretamente: Fenil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol- 1 5-carboxílico, O-Tolilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, M-tolilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol- 5-carboxílico, P-tolilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico, Fenil-amida del ácido 2-(2-trifluorometil-fenilamino)-1H- 6 bencimidazol-5-carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol- 7 5-carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2-cloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5- 9 carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(o-tolil-amino)-1H-bencim¡dazol-5- carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2-metoxi-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5- 11 carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenilamino)-1 H-bencimidazol- 5- carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Fenilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Ciano-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fen¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-7-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-7-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 6- cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-lodo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-cloro- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, lndan-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-cloro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3- etil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-sulfónico, (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-sulfónico, (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Bromo-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-d¡cloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Cloro-piridin-2-il)-am¡da del ácido 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Bromo-6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,5-Dimetil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5,6-Dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-d¡cloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Bencimidazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (1-Metil-bencimidazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-lodo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-cicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxíííco, (5-Cloro-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,4,6-tricloro fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3,4-Dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino) bencimidazol-5-carboxílico, (3,5-Dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Trifluorometil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromofenil)-amida del ácido 2-(2,6-dietil-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,6-Dimetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,6-Dimetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2-trifluorometil-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Etil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 121 fenilamino)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxíl¡co, (4-Terc.-butil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 123 6-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, lndan-2-il-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Cloro-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,6-Dimetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (l-Metil-S.e.T.e-tetrahidro-isoquinolin-S-i -amida del ácido 2-(2,6- dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6- dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin- -il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- 133 metoxi-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Metoxi-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- metoxi-1-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-1- 135 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 2-Trifluorometil-bencilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- 136 metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H- bencimidazol-5-carboxílico, (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6- 138 dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (1-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-amida del ácido 2-(2,6- 139 dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2,2-Dimetil-propil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, Propilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-bencimidazol- 5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- 142 fluoro-3H-bencimidazol-5-carbpxílico, (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro- 143 3H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- 144 fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-fluorofenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 145 6-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 146 fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 147 fen¡lamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Terc.-butil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-148 fenilamino)-6-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-149 fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (1 ,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-150 fenilamino)-6-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxílico, Croman-3-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro- 52 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Croman-3-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H- 53 bencimidazol-5-carboxílico, (Trans-4-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Trans-4-trifluoromet¡l-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Croman-3-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Trans-4-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (1 ,2,3,4-Tetrahydro-naftalen-2-il)-amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Octahidro-inden-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (l-Metil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Adamantan-1-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxilico, Octilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Cis-4-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (C¡s-4-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico, (Cis-4-trifluoromet¡l-c¡clohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Trans-4-trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, ((3R)-3-Metil-ciclopentil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 2-Trifluorometil-bencilamida del ácido 2-(2,6-difluoro-fenilamino)-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Cloro-fenil)-am¡da del ácido 2-(2,6-d¡cloro-fenilamino)-1-(2- 181 metoxi-etil)-1H-benc¡midazol-5-carboxílico, (5-Bromo-4-met¡l-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 182 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Bromo-3-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 183 fen¡lamino)-1 H-benc¡midazol-5-carboxílico, (4-Bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico, (6-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2,6-Dicloro-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Metox¡-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Fluoro-4-metil-p¡ridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 89 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 90 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-91 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Bromo-piridin-2-il)-am¡da del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro- 192 fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Metil-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H- bencimidazol-5-carboxílico, (6-Metoxi-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 3H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Metoxi-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 3H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 197 fenilamino)-6-metoxi-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 198 fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-metoxi-3H- bencimidazol-5-carboxílico, 2-Trifluorometil-benzilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6- metoxi-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,6-Dimetil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Cloro-4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-Dicloro- 02 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 03 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2- 205 metanosulfonilamino-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3- 206 metanosulfonilamino-propil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxílicoM, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 azetidin-3-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (trifluoro-acetato), (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3- 208 amino-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (trifluoro-acetato), (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-(1- 209 azetidin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (trifluoroacetato), (4-Cloro-piridin-2-il)-amida 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2- amino-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (trifluoroacetato), (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2- metilamino-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (trifluoroacetato), Ciclohexil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, Cicloheptilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Metil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, ((1R,4R)-4-metoxi-ciclohex¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 216 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 217 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3,3,5-Trimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 218 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclopentilmetil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- 219 bencimidazol-5-carboxílico, (3-Trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 220 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluoromet¡l-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 221 fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 222 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Trifluoromet¡l-piridin-2-ilmetil)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro- 223 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 224 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 225 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Tetrahidro-piran-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-d¡cloro- 227 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 228 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 229 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 230 fenilamino)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxílico, (l-Ciano-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H bencimidazol-5-carboxílico, (2-Piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H bencimidazol-5-carboxílico, (2-Piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- 233 bencimidazol-5-carboxílico, (Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 234 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Piridin-2-ilmetil)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- 236 bencimidazol-5-carboxílico, (2-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Cicloheptilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Metil-c¡clohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 239 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Trans-4-metoxi-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 240 fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxíl¡co, (3,3,5-Trimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 241 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (1-Piridin-2-il-etil))-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 242 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclopentilmetil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Tr¡fluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-Dicloro- 246 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 47 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 48 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-D¡fluoro-ciclohex¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 249 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Methanosulfonil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 250 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Tetrahidro-piran-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 251 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (l-Metil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 254 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 55 fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 56 fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (l-Ciano-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Piridin-2-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Piridin-4-¡l-et¡l)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 260 metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico, Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 261 enilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 2- Piridin-4-il-metil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 262 metil-1H-bencim¡dazol-5-carboxílico, 4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 263 3- hidroxi-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 4- Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3- 264 morfolin-4-il-3-oxo-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 265 ácido propióonico)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 266 3- metilamino-propil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 4- Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-[2- 267 2- oxo-pirrolidin-1 -il)-etil]-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 4-Cloro-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 268 3- acetilamino-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 4- Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2- 269 metanosulfonil-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, 4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 270 trans-3-amino-ciclobutil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-p¡ridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 (2-hidroxi-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 272 (2-metoxi-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2 dimetilamino-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 (3-metoxi-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(2 275 morfol¡n-4-il-2-oxo-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-p¡ridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-(3 dimetilamino-propil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1- 277 etil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 (2-acetilamino-etil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2-bromo-fenilamino)-1 H- 279 bencimidazol-5-carboxílico, N-(3-Cloro-2-metilfenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, (2,5-Dicloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilam¡no)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico, (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro- 282 fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Trifluorometil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 283 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H- 284 bencimidazol-5-carboxílico, (3-Fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilam¡no)-1 H- 285 bencimidazol-5-carboxílico, 0 (3-Cloro-4-metil-fenil)-am¡da del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 286 1 H-benclmidazol-5-carboxílico, (3,4,5-Tricloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-d¡cloro-fenilamino)- 287 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1H-5 288 bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(5-cloro-2-trifluorometoxi- 291 fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro- 292 o fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Piridin-2-ilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H- 293 bencimidazol-5-carboxílico, (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil- 297 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 5 (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 -H-bencimidazol-5-carboxílico, [6-(2-Metoxi-etoxi)-piridin-2-il]-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4,4-Dimetil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 4-Cloro-bencilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2,3,4-Tricloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (2,416-Tricloro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5,6-Dimetil-1 H-bencimidazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dimetil-fenilamino)-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Trifluorometil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-benzothiazole-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 1-metil-2-(2-trifluorometoxi-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-3-metil-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Ciclohexilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (5-Ciano-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(3-cloro-2-trifluorometil-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Bromo-fenil)-amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)- 1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (4-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Metil-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (6-Butoxi-pir¡din-2-il)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fen¡lamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, 2-Trifluorometil-bencilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, (3-Cloro-fenil)-amida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Etilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, Isopropilamida del ácido 7-bromo-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxíl¡co, N-(4-terc.-Butilciclohexil)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-6-fluoro-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofen¡lamino)-N-(3,3-d¡met¡lciclohexil)-6-fluoro-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-((1 r,4r)-4-terc.-Butilciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-((1 r,4r)-4-terc.-Butilciclohexil)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluoro-6-tr¡fluorometil-fenilamino)-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazoI-5-carboxamida, N-(4-etilciclohex¡l)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-6-fluoro-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fIuorofenilamino-N-(4-isopropilc¡clohex¡l)-6-fluoro-1-metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da, N-((3-c¡cloprop¡lpiridin-2-¡l)-metil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metox¡-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino-N-(4-isoprop¡lc¡clohexil)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-1-metil-N-((1 r,4r)-4-trifluorométil-ciclohex¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-1-metil-N-((3-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-il)metil)-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da, N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Cloro-5-metilpiridin-2il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-hexil-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-((1s,4s)-4-terc.-Butilciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-(1r,4r)-4-isopropilciclohexil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((1 r,4r)-4-trifluorometil-ciclohexil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-((1s,4s)-4-terc.-Butilciclohexil)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2,5-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-metilfenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((3-trifluoromet'il-pindin-2-il)-metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1-met¡l-N-(espiro[2.5]octan-6-il-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da, N-(4-Bromofenil)-2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofen¡lam¡no)-6-fluoro-N-(espiro[2.5]octan-6-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lamino)-N-(3-cicloprop¡lpropil)-6-fluoro-1-metiMH-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilam¡no)-6-fluoro-1 -metil-N-pentil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lamino)-N-(3-etilciclopent¡l)-6-fluoro-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-4,5-difluoro-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, N-(2-ciclobutiletil)-2-(2,6-diclorofenilam¡no)-6-fluoro-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(3-ciclopropilpropil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro-1-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lamino)-6-fluoro-N-(esp¡ro[2.5]octan-6-il)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2,4-d¡cloro-6-metilfenilamino)-1-met¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(3,3-dimetilciclohexil)-6-fluoro-1- 404 metil-I H-bencimidazol-5-carboxamida, 7-Bromo-N-(3-clorofenil)-2-(2,6-d¡clorofen¡lamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, N-((3-c¡clopropilpiridin-2-il)-metil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6- 407 metox¡-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-(4-met¡lpentil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofen¡lam¡no)-N-(3-etilciclopentil)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxam¡da, 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-6-fluoro-1-metil-N-(espiro[2.4]heptan-5- ¡l)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, (R)-2-(2,6-D¡clorofenilamino)-6-fluoro-N-(hexan-2-¡l)-1-metil-1 H- 416 bencimidazol-5-carboxamida, 1 -Óxido de 4-cloro-2-(2-(2,6-diclorofenilam¡no)-1 H-bencimidazol- 6-carboxamido)-5-metilpiridina, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-(espiro[2.5]octan-6-il)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-1-metil- 420 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-6-fluoro-1- 421 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-((3-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6- 422 fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, N-(6-Butoxipiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-bencimidazol- 426 5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-isopentil-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-6-fluoro-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluorofenilamino)-1-metil-N-((1 R,4R)-4- 432 trifluorometil-ciclohexil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(4-cloro-2-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1 H- 433 bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-N-(espiro[2.4]heptan-5-il)-1 H- 436 bencim idazol-5-carboxam ida , 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4-etilciclohexil)-6-fluoro-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-1-metil-N-(espiro[2.5]octan-6-il)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1 -metil-N-((1 R,3R)-3- metilciclohexil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, (S)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-(hexan-2-il)-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N-(3,3-dimet¡lciclobutil)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, (S)-2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-6-fluoro-N-(hexan-2-il)-1-metil-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da, N-((3-Clorop¡ridin-2-il)met¡l)-2-(2,6-diclorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1 met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, (R)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-(hexan-2-il)-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-6-fluoro-N-hexil-1 -metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da, N-(4-terc.-Butilp¡r¡din-2-¡l)-2-(2,6-d¡clorofen¡lamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-6-metoxi-1-metil-N-((3-metilpir¡d¡n-2-il)metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofen¡lamino)-N-((3,5-d¡metilpiridin-2-il)metil)-6-fluoro- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilam¡no)-N-((3-d¡metilamino-piridin-2-il)-metil)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-((1 r,4r)-4-(difluorometil)ciclohexil)-6- 475 fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-((1 r,4r)-4-(d¡fluoromet¡l)ciclohexil)- 476 6-fluoro-1 -metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-1-metil-N-(esp¡ro[2.5]octan-6-il)-1 H- 483 bencimidazol-5-carboxamida, N-(2-ciclopropilet¡l)-2-(2,6-d¡clorofenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(espiro[2.5]octan-6-il)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4,6-dimetilfenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(216-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((3-metoxipiridin-2-il)-met¡l)- 491 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 7-Bromo-N-(4-clorop¡ridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil- 492 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofen¡lamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-((1 r,4r)-4-(difluorometil)ciclohexil)-6- 496 fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N-(5,6-d¡met¡lpiridin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-(dimetilamino)fenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 7-Bromo-N-(4-cloropir¡din-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1-met'il-N-((3R)-3-metilciclopentil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilam¡no)-N-(2-c¡cloprop¡letil)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((3-metilpiridin-2-il)-metil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-((3-metilpiridin-2-il)metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-metilfenilamino)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-6-fluoro-1 -metil-N-(pent-2-inil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 7-Bromo-N-ciclohexil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(ciclobutilmetil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2,4-d¡clorofenilamino)-1-metil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida, N-(4-Cianopiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((3-metoxipiridin-2-il)metil)- 1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilamino)-1-metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da, 2-(2,6-D¡clorofenilam¡no)-6-fluoro-N-((3-metoxipirid¡n-2-il)metil)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, 2-(2,6-Diclorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1-metil-N-(4-(piperid¡n piridin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-((4-metilpir¡din-2-il)metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, 2-(2,6-?????G??ß???3?????)-6-???G?-?-((3-????G???^??-2-?)G?ß??)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(5-carbamo¡l-2-clorofenilamino)-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-etin¡lfenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Cianopiridin-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-(metilcarbamo¡l)-fenilam¡no)-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluorofenilamino)-1-metil-N-((3-trifluorometil-piridin-2-¡l)metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(4-carbamoil-2-clorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(5-Cianopir¡d¡n-2-il)-2-(2,6-diclorofen¡lam¡no)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-N-(3-etil-6-metilpirid¡n-2-il)-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmet¡l)-6-fluoro-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-(piridin-2-ilmet¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-dimetilamino-6-fluorofenilamino)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-6-fluoro-1-metil-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilam¡no)-6-fluoro-1-metil-N-(4-(pirrolidin-1-il)-p¡r¡d¡n-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofen¡l)-1 -metil-2-(2-(4-morfolino)fen¡lamino)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilam¡no)-1-metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilamino)-1H- 557 bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(3-etil-6-metilp¡rid¡n-2-il)-1 H- 558 bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4-dimetilamino-piridin-2-il)-1-metil- 559 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(1-ciclopropilpiperid¡n-4-il)-2-(2,6-d¡clorofenilamino)-6-fluoro-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-4-(dimetilcarbamoil)-fenilamino)-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-6-fluoro-1-met¡l-N-((1-metil-1 H- 563 benzo[d]im¡dazol-2-il)metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, N-((6-Cloroim¡dazo[1,2-a]p¡ridin-2-¡l)met¡l)-2-(2,6- d¡clorofenilamino)-6-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 2-((2-(2,6-D¡clorofen¡lam¡no)-6-fluoro-1-met¡l-1 H-bencimidazol-5- carboxamido)metil)-3-trifluorometil-pirid¡na 1 -oxide, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-fluoro-N-((4-metox¡piridin-2-il)met¡l)-1- 569 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 570 7-Bromo-N-isopropil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(6-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-1H- bencimidazol-5-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-isopropilfenilamino)-1 -metil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, Ácido 3-(5-(4-Bromofenilcarbamoil)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il- amino)-4-clorobenzoico, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-5-(metilcarbamoil)-fenilamino)-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 15.- Compuestos de acuerdo con una cualquiera reivindicaciones 1-13, concretamente 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-N-(6-dimetilamino-4-trifluorometil- 575 piridin^-i -e^^^-trifluoretoxiJ-I H-bencimidazol-S-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-N-(4-metil-6-trifluormetil-piridin 2-il)-6-(2,2,2-tr¡fluoretoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((3-metilpiridin-2-il)-metil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-N-(4-bromo-fenil)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4- 579 trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 580 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-N-((3-trifluorometil- piridin-2-il)-metil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-N-(4-bromo-fenil)-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fen¡lamino)-N-(trans-4-trifluoromet¡l-ciclohex-1-¡l)-6-(2,2l2-trifluoroetox¡)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-N-(trans-4-trifluoro-c¡clohex-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilam¡no)-N-(4-brpmo-fen¡l)-6-(2-fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-N-(4-bromo-fen¡l)-6-(2,2-difluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fen¡lamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-6-(2,2-d¡fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, N-(4-Bromo-fenil)-2-(2,3-dicloro-6-fluoro-fenilamino)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-D¡cloro-fen¡lam¡no)-6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-N-(trans-4-trifluormetil-ciclohex-1-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetox¡)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, 2-(2,3-Dicloro-6-fluoro-fen¡lamino)-6-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-N-(4-trans-trifluorometil-ciclohex-1 -il) 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(4-trans-trifluorometil-c¡clohex-1-¡l)-6-(2,2l2-trifluoretoxi)-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fen¡lamino)-N-(4-bromofenil)-6-(2,2,2-tr¡fluoretoxi)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxam¡da, 2-(2-Cloro-3,6-d¡fluoro-fenilamino)-N-(4-trans-trifluorometil-ciclohex-1 -il)-6-(2,2,2-trifluoretox¡)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2-Cloro-3,6-difluoro-fenilamino)-N-(4-bromofen¡l)-6-(2,2,2-trifluoretoxi)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(4,4-d¡metil-c¡clohex-1-¡l)-6-fluoro-I H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fen¡lamino)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1 -il)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-N-(3-clorofenil)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fen¡lamino)-6-etox¡-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohex-1-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fen¡lamino)-N-(4,4-dimetil-ciclohex¡l)-6-etox¡-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-fluoro-N-(trans-4-trifluorometil ciclohex-1-il)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-metoxi-N-(4-bromofenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-N-(3-cloro-fenil)-6-etox¡-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(4-bromo-fen¡l)-6-etoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-N-(4-trans-trifluorometil-ciclohex-1-¡l)-1-metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fen¡lamino)-6-fluoro-N-(esp¡ro[2.5]oct-6-il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-N-(4,4-dimet¡l-ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(espiro[2.5]oct-6-il)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fen¡lam¡no)-6-etoxi-N-(esp¡ro[2.5]oct-6-¡l)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(4-bromo-fenil)-6-isopropoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxi-N-ciclohexil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 612 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-N-ciclohexil-6-metoxi-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, 61 3 2-(3,6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(espiro[2.5]oct-6-il)-6-metoxi 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g-|4 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(3-cloro-fenil)-6-¡sopropoxi- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g-l 5 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxi-N-(espiro[2.5]oct- 6-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 616 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(4;4-dimetil-ciclohex-1 -il)-6- metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, g i 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-N-(4-trans- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g-ig 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fen¡lamino)-6-¡sopropoxi-N-(4,4-dimet¡l- ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da, ^g 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metox¡-N-c¡clohex¡l-1-metil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2Q 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxi-N-(4-trans- trifluorometil-c¡clohex-1-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g21 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-metoxi-N-(4,4-d¡metil-c¡clohex- 1 -il)-1 -met¡l-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-6-metoxi-N-(4-trans- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 623 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-met¡l-fenilamino)-6-fluoro-N-ciclohex¡l-1- metil-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 624 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilam¡no)-6-isopropoxy-N-ciclohex¡l-1- met¡l-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida, 625 2-(3.6-D'cloro-2-fluoro-feni,amino)^ ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida, Q2Q 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-met¡l-fenilamino)-6-metoxi-N-(4,4-dimetil- c¡clohex-1 -il-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, Q27 2-(6-Cloro-2-fluoro-3^metil-fen¡lamino)-6-fluoro-N-(4,4-d¡metil- ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g23 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fen¡lamino)-6-metoxi-N-c¡clohexil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida, g29 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-6-fluoro-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g2Q 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-6-metoxi-N-(3-cloro-pir¡din- 2-il-metil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-6-metoxi-N-((3-cloropiridin-2-il)-metil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 632 ^^.S.S^^^-heptafluoro-buti^^.e-diclorofenilaminoJ-e- metoxi-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g23 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-6-metoxi- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4-cloro-5-metil-piridin-2-il)-6-metoxi-- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g2g 2-(2,6-Dicloro-3-cianometil-fenilamino)-N-(4-bromofenil)-6-metox¡- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 640 2-(2,5-D¡-(trifluorometil)-fen¡lamino)-N-(4-bromofenil)-6-metoxi-1- metil-I H-bencimidazol-5-carboxamida, 641 2-(5-Met¡l-2-tr¡fluoromet¡l-fenilam¡no)-N-(4-bromofenil)-6-metoxi-1- metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g42 2-(5-Fluoro-2-trif luorometil-fenilam¡no)-N-(4-bromofenil)-6-metoxi- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g4g 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 644 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxi-N-(4-trans- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g4g 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metox¡-N-(espiro[2.5]oct-6-il)- 1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 646 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-N-(espiro[2.5]oct-6-il)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g4 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-6-metoxi-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, g^g 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-6-isopropoxy-N-(espiro[2.5]oct- 6-il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-N-ciclohexil-6-fluoro-1H- bencim¡dazol-5-carboxamida, 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-6-metoxi-N-(4,4-dinrietil- ciclohex-1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilam¡no)-6-metoxi-N-c¡clohex¡l-1 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenilam¡no)-6-metoxi-N-(4,4-dimetil-ciclohex- 652 1 -il)-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(6-Cloro-2-fluoro-3-metil-fenilamino)-N-(trans-4-trifluorometil- 653 ciclohex-1 -il)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(5-Fluoro-2-tr¡fluorometil-fenilamino)-N-(4-bromfenil)-6-metoxi-1- 654 metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, 16. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, pero sin las condiciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agente farmacéutico. 17. - Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, pero sin las condiciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, dolor, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor lumbar, fibromialgia, un trastorno miofascial, una infección vírica, una infección bacteriana, una infección fúngica, dismenorrea, una quemadura, un procedimiento quirúrgico o dental, una malignidad, síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, curación de heridas, dermatitis, eccema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad autoinmune, un trastorno alérgico, rinitis, una úlcera, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, una enfermedad periodontal o un cáncer.
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