KR20080067364A - 리폭시게나제 억제제로서의 트리아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

W가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기인 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이 제공되며, 상기 화합물은 리폭시게나제(예를 들어 15-리폭시게나제) 활성 억제가 바람직하고 그리고/또는 요구되는 질병, 그리고 특히 염증의 치료에 유용하다.
Figure 112008038677777-PCT00178
(I)
염증, 리폭시게나제, 15-리폭시게나제, 트리아졸,

Description

리폭시게나제 억제제로서의 트리아졸 화합물{TRIAZOLE COMPOUNDS AS LIPOXIGENASE INHIBITORS}
본 발명은 약학적으로 유용한 새로운 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 15-리폭시게나제의 활성 억제에 유용하고 따라서 염증성 질환 및 일반적인 염증의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 의약 용도, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
본질적으로 염증성인 여러 질환/질병이 있다. 현존하는 염증 증상 치료에 관한 주된 문제점은 효능 부족 및/또는 부작용(실제 혹은 지각된)의 발현이다.
천식은 산업화된 세계의 성인 인구 중 6% 내지 8%에 영향을 미치는 염증성 질병이다. 소아에서의 발병률은 이보다 높아서 대부분의 국가에서 10%에 근접한다. 천식은 15세 이하의 어린이가 입원하는 가장 일반적인 원인이다.
천식에 대한 치료 계획은 증상의 중증도에 근거한다. 경증인 경우는 치료하지 않거나 흡입용 β-길항제만으로 치료한다. 보다 중증의 천식 환자는 전형적으로 항-염증 화합물로 정기적으로 치료한다.
천식의 상당한 과소-치료(under-treatment)가 존재하며, 이는 적어도 일부가 현존하는 지속 치료(주로 흡입용 코르티코스테로이드)와 함께 인지되는 위험에 기인한다. 이들은 불필요한 질병율 및 사망률을 야기하는 소아의 성장 지연의 위험 및 골밀도의 손실을 포함한다. 스테로이드의 대안으로, 류코트리엔 수용체 길항제(LTRas)가 개발되었다. 이러한 약은 구강으로 투여될 수 있지만 흡입되는 스테로이드보다 효능이 상당히 낮으며 일반적으로 기도 염증을 만족스럽게 조절하지 않는다.
이러한 요소들의 조합은 모든 천식 환자 중 적어도 50%의 환자들에 대한 치료가 부적절하도록 한다.
알레르기성 질병과 관련하여 유사한 과소-치료 패턴이 존재하며, 이때 여러 일반적인 증상의 치료를 위해 약의 이용이 가능하지만 약은 명백한 부작용의 관점에서 저용(underuse)된다. 비염, 결막염 및 피부염은 알레르기성 구성 요소를 가질 수 있지만, 또한 알레르기 원인이 결여된 상태에서도 발생할 수 있다. 실제로, 많은 경우에서 이러한 종류의 비-알레르기성 증상의 치료가 더욱 어렵다.
만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 전세계 인구의 6% 내지 8%에 영향을 미치는 일반적인 질병이다. 이 질병은 치명적일 수 있으며, 상기 상태로부터의 질병율(morbidity) 및 사망률(mortality)은 상당하다. 현재, COPD의 진행을 변화시킬 수 있는 알려진 약학적 치료는 없다.
언급될 수 있는 다른 염증성 질병은 하기를 포함한다:
(a)폐섬유종(이 것은 COPD보다 일반적이지 않지만, 예후가 매우 나쁜 심각한 질병이다. 치유력 있는 치료법이 존재하지 않는다.)
(b)염증성장질환(높은 발병률을 가진 질병의 그룹이다. 현재 이러한 질병의 대증 치료만이 가능하다.); 및
(c)류머티즘성 관절염 및 골관절염(관절의 일반적인 손상적인 염증성 질병. 현재 치유적인 치료법은 없으며, 이러한 증상의 조절을 위해 적당히 효과적인 대증 치료만이 가능하다.)
또한 염증은 통증의 일반적인 원인이다. 염증성 통증은 감염, 수술 또는 다른 외상과 같은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있다. 나아가, 몇몇 악성 종양은 환자의 징후학에 추가로 염증성 구성 성분을 갖는 것으로 알려진다.
따라서, 새로운 그리고/또는 대안적인 항-염증 치료가 상술한 모든 환자의 집단에서 유익할 것이다. 특히, 천식과 같은 염증성 질병을 부작용없이 또는 부작용이 인지되지 않으며 치료할 수 있는 효과적인 항-염증 약의 실제적이고 실질적이며 충족되지 않은 임상적 필요가 존재한다.
포유류의 리폭시게나제는 구조적으로 관련된 효소의 패밀리이며, 아라키돈산의 산화를 촉매한다. 인간 리폭시게나제의 세 유형이 알려져 있으며, 분자 산소를 아라키돈산의 탄소 위치 5, 12 및 15에 삽입하는 것을 촉매한다. 따라서, 상기 효소는 5-, 12- 및 15-리폭시게나제라 명명되었다.
리폭시게나제의 활동에 후속적으로 형성된 아라키돈산 대사산물은 전구-염증(pro-inflammatory) 효과를 포함하는 현저한 병태생리학적 활동을 갖는 것으로 알려져 있다.
예를 들어, 아라키돈산에 대한 5-리폭시게나제 활동의 일차 산물은 여러 효소에 의해 생리학적으로 그리고 병태생리학적으로 중요한 다양한 대사 산물로 더욱 변환된다. 이 중 가장 중요한 것은 류코트리엔이며 강한 기관지수축제이다. 이들 대사 산물의 활동뿐만 아니라 이들을 형성하는 생물학적 과정을 억제하는 약의 개발을 향한 엄청난 노력들이 이루어졌다. 이러한 목적을 위하여 개발된 약은 5-리폭시게나제 억제제, FLAP(Five Lipoxygenase Activating Protein) 억제제, 및 상술한 바와 같은 류코트리엔 수용체 길항제(LTRas)를 포함한다.
아라키돈산을 대사하는 다른 효소의 클래스는 시클로옥시게나제이다. 이러한 과정에 의해 생산된 아라키돈산 대사산물은 프로스타글란딘, 트롬복산 및 프로스타시클린을 포함하며, 이들은 모두 생리학적 또는 병태생리학적 활성을 갖는다. 특히 프로스타글란딘 PGE2는 강한 전구-염증 매개체이며, 발열과 통증을 유발한다. 그 결과로서, "NSAIDs"(non-steroidal antiinflammatory drugs) 및 "coxibs(선택적 시클로옥시게나제-1 억제제)"을 포함하는 여러 약이 PGE2의 형성을 억제하기 위해 개발되었다. 이러한 화합물의 클래스는 주로 하나 혹은 여러 시클로옥시게나제를 억제함으로써 작용한다.
따라서, 일반적으로 아라키돈산 대사산물의 형성을 방해할 수 있는 제제는 염증의 치료에 이점을 갖는 경향이 있다.
선행 기술
국제 특허 출원 WO 00/034269는 티오유레아-함유 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드를 포함하는 다양한 화합물을 개시한다. 상기 문헌은 이러한 화합물의 염증 치료에 대한 용도를 언급하거나 또는 제안하고 있지 않다.
트리아졸을 포함하는 헤테로아릴계 화합물이 몇몇 간행물에 개시되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2005/007625는 트리아졸을 포함하는 항-결핵 화합물을 개시하며; 국제 특허 출원 WO 2004/106324는 그 중에서도 제초제용 트리아졸을 개시하며; 국제 특허 출원 WO 02/070483 및 WO 03/016304는 트리아졸을 포함하는 다양한 살충제를 개시하며; 미국 특허 번호 2002/009116 및 국제 특허 출원 WO 99/32454는 그 중에서도 인자 Xa(Factor Xa) 억제용 트리아졸을 개시하며; 국제 특허 출원 WO 01/21160은 트리아졸을 포함하는 항바이러스 화합물을 개시한다. 상기 문헌 중 어떤 것도 염증 치료를 위해 그리고/또는 리폭시게나아제 억제제로서 사용을 위한 1(N)-미치환-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드를 개시하지 않는다.
국제 특허 출원 WO 2004/080999, WO 2006/032851 및 WO 2006/032852는 모두 염증 치료에 사용하기 위한 다양한 3-아미도피라졸을 개시한다. 그러나, 이들 문헌 중 어떤 것도 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드에 대해서 개시하거나 제안하고 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 97/30034는 항암제로 사용하기 위한 다양한 4-아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다. 이 문헌은 이러한 치환기가 없는 화합물을 개시하거나 제안하고 있지 않으며, 이러한 화합물을 염증 치료에 사용하는 것을 언급하거나 제안 하고 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 2004/096795는 트리아졸을 포함하는 다양한 헤테로고리를 단백질 티로신 키나제로서 개시하며, 국제 특허 출원 WO 02/092573은 그 중에서도 JNK3 단백질 키나제의 억제에 사용하기 위한 다양한 헤테로고리를 개시하고 국제 특허 출원 WO 01/55115는 카스파제(caspase) 활성제(activator)로 유용한 다양한 방향족 아미드를 개시한다. 따라서, 이러한 문헌들에 개시된 상기 화합물은 그 중에서도 암의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 화합물의 리폭시게나제 억제제로서의 용도는 상기 어떠한 문헌에도 개시 또는 제안된바 없다.
국제 특허 출원 WO 97/19062는 피부와 관련된 질병의 치료를 위한 다양한 헤테로고리를 개시하며 나아가 이러한 화합물의 다양한 염증성 질병의 치료에 대한 용도를 언급한다. 그러나, 상기 문헌들은 3-아미도 트리아졸을 언급하거나 제안하지 않는다.
일본 특허 번호 10195063은 류코트리엔 길항제로 사용될 수 있고, 따라서 염증 치료에 유용할 수 있는 다양한 2-에티닐티아졸 유도체를 개시한다. 그러나, 상기 문헌은 이러한 치환기가 없는 화합물을 언급하거나 제안하고 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 2004/041789는 단백질 키나제 억제제로 유용한(그리고 그에 따라 특히 자기 면역 질환의 치료에 유용한) 다양한 화합물을 개시한다. 그러나, 이 문헌에는 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드에 대한 특별한 개시는 없다.
국제 특허 출원 WO 03/068767, WO 03/037274, WO 96/18617, WO 2005/009954, WO 2005/009539, WO 2004/108133 및 WO 2004/106305는 모두 염증의 치료에 유용할 수 있는 트리아졸을 포함하는 다양한 화합물을 개시한다. 그러나, 상기 문헌 중 어떠한 것도 1(N)-미치환 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드에 대해 특별히 개시하지 않는다.
본 발명에 의하면 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이 제공되며,
Figure 112008038677777-PCT00001
I
상기 식에서
W는 하기로부터 선택된 적어도 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며:
1) G1;
2) A1, -N3, -NO2 및 -S(O)pR6e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및
3) A2, -N3, -NO2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
4) G1은 할로, -R3a, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R4b)R5b, -N(R3d)C(O)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, -N(R3f)C(O)OR4e, -N3, -NO2, -N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f, -OR3h, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -S(O)mR3j, -N(R3k)S(O)2R3m, -OC(O)R3n, -OC(O)OR3p, -S(O)2N(R4h)R5h, -S(O)2OH, -P(O)(OR4i)(OR5i) 또는 -C(O)N(R3q)S(O)2R3r을 나타내며;
R3a는 Z, F, Cl, -N(R6b)R6c, -N3, =O 및 -OR6d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
R3b, R3c, R3h, R3n, 및 R4a 내지 R4h는 독립적으로 H, Z 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -OR6d로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
R3d 내지 R3g, R3k,R3q,R5a,R5b ,R5d 및 R5f 내지 R5h는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -OR6d로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며; 또는
R4a 및 R5a, R4b 및 R5b, R4d 및 R5d, R4f 및 R5f, R4g 및 R5g, 그리고 R4h 및 R5h 중 어떠한 한 쌍은 함께 결합하여 3- 내지 6-원자 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환기가 필연적으로 부착된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자(질소 또는 산소 원자와 같은)를 임의로 함유하며, 상기 고리는 =O, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된다.
R3i, R3j, R3m, R3p, 및 R3r은 독립적으로 Z, 또는 B1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
R4i, R5i는 독립적으로 H, 또는 B2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
Z는 본 명세서에 언급되는 경우마다 하기를 나타내며:
a) A3 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
b) A4, -N3, -NO2 및 -S(O)qR7e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴;
A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 할로, -R6a, -CN, -N(R6b)R6c 또는 -OR6d를 나타내며;
R6b 내지 R6d는 본 명세서에 언급되는 경우마다 독립적으로 H, 또는 B3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
R6a, R6e 및 R7e는 독립적으로 B4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는
R6b 및 R6c는 함께 결합하여 3- 내지 6- 원자 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환기가 필연적으로 부착된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자(질소 또는 산소 원자와 같은)를 임의로 함유하며, 상기 고리는 =O, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된다.
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3 또는 -OCF2CF3를 나타내며; 그리고
m, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며,
하기를 단서로 한다:
(A) W가 오르토(ortho) 위치에 하나의 G1 치환기로 치환된 페닐기를 나타내는 경우, G1은 R3a를 나타내며, R3a는 Z로 치환된 에티닐을 나타내며, Z는 4-위치가 A4로 치환된 2-티아졸릴을 나타내고 A4는 R6a를 나타내며, 이때 R6a은 시클로부틸을 나타내지 않으며;
(B) W가 4-위치가 G1으로 치환된 6-퀴나졸리닐기를 나타내는 경우, G1은 -N(R4b)R5b를 나타내고, R5b는 H를 나타내며 R4b는 Z를 나타내고, 이때 Z는 3-클로로-4-플루오로페닐을 나타내지 않으며,
상기 화합물 및 염은 이하 본 명세서에서 "본 발명 화합물"이라 언급한다.
약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 예를 들어 자유 산 또는 자유 염기 형태의 화학식 I 화합물을 일당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 함께, 임의로 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질 내에서, 표준 기술(예컨데, 진공에서, 동결-건조 또는 여과에 의해)을 이용한 상기 용매 또는 상기 매질의 제거가 후속되는 반응과 같은 통상적인 방법에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한 염 형태의 본 발명 화합물의 반대-이온을 예를 들어 적절한 이온교환 수지를 이용하여 다른 반대-이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명 화합물은 이중결합을 포함할 수 있고 따라서 각 개별적인 이중결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 기술적 사상에 포함된다.
본 발명 화합물은 또한 토토메리현상(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 토토머형(tautomeric forms) 및 이의 혼합물은 본 발명의 기술적 사상에 포함된다.
본 발명 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 따라서 광학 이성 및/또는 부분 입체 이성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별결정과 같은 통상적인 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체가 예를 들어 분별결정 또는 HPLC 기술과 같은 통상적인 기술을 이용하여 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물에 의해 분리될 수 있다. 바라는 광학 이성질체는 택일적으로 광학적으로 활성인 적절한 출발물질을 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건하에서 반응하여(즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법), 적절한 출발 물질을 적절한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 키랄 보조물과 반응하여, 예를 들어 호모키랄(homochiral) 산과 함께 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 입체이성질체 유도체의 분리가 후속되는 유도체화반응(derivatization)(즉, 동적 분할(dynamic resolution)을 포함하는 분할(resolution)), 또는 숙련자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 제제 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 만들 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 기술적 사상에 포함된다.
다르게 특정된바 없으면, 본 명세서에서 C1 -q 알킬(여기서 q는 범위의 상한)은 직쇄, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우(즉 최소 3개) 분지쇄, 그리고/또는 시클릭(따라서, 알킬의 경우 C1 -q 시클로알킬기를 형성)일 수 있다. 나아가, 충분한 수의 탄소 원자가 있는 경우(즉 최소 4 개), 이러한 기는 또한 부분 시클릭일 수 있다. 나아가, 다르게 특정된 바 없으면, 이러한 알킬기는 또한 포화되거나, 또는 충분한 수의 탄소 원자가 있고(즉 최소 2개) 다르게 특정된 바 없는 경우 불포화될 수 있다(예를 들어, C2 -q알케닐 또는 C2 -q알키닐기를 형성).
본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬기를 포함하며(이 기들은 추가로 브리지(bridge)될 수 있다) 이 중 고리계 내 어도 하나(예를 들어 1 내지 4)의 원자는 탄소가 아니고(즉, 헤테로원자), 고리계 내 원자의 총 개수는 3 내지 12(예를 들어 5 내지 10)이다. 나아가, 이러한 헤테로시클로알킬기는 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여 불포화될 수 있으며, 예를 들어 C2 -q헤테로시클로알케닐(이때 q는 범위의 상한) 또는 C3 -q헤테로시클로알기닐 기를 형성한다. C2 -q헤테로시클로알킬 기로 언급될 수 있는 것은 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.1.1]헵트-아닐, 6-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴(2,5-디하이드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥소바이시클로[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기의 치환기는 적절한 경우 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 어떠한 원자 상에 위치할 수 있다. 나아가, 다른 치환기가 또 다른 고리 화합물인 경우, 상기 고리 화합물은 헤테로시클로알킬기 상의 단일 원자를 통해 부착되어 "스피로"-화합물을 형성할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 부착 지점은 (적절한 경우) 헤테로 원자(질소 원자와 같은)를 포함하는 고리계 내 어떠한 원자, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 어떠한 융합된 카보시클릭 고리 상의 원자에 의한 것일 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 또한 N- 또는 S- 산화된 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 아릴기는 C6 - 14(예를 들어 C6-10)아릴기를 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고 6 내지 14의 고리 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6 - 14아릴기는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐과 같은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기의 부착 지점은 고리계의 어떠한 원자에 의할 수 있다. 그러나, 아릴기가 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 이들은 방향족 고리의 하나의 원자에 의해 분자의 나머지와 연결된다.
언급될 수 있는 헤테로아릴기는 5 내지 14(예컨데 5 내지 10) 원자를 갖는 것을 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 고리 중 적어도 하나가 방향족이고 고리계 내의 적어도 하나(1 내지 4)의 원자가 탄소가 아닐 것(즉 헤테로 원자)을 단서로 한다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴(2,3,1-벤조티아디아졸릴 포함), 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴), 벤족사지닐(3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐), 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴), 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴(isothiaziolyl), 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환기는 적절한 경우 헤테로 원자를 포함하는 고리계 내 어떠한 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은 (적절한 경우) 헤테로 원자(질소 원자와 같은)를 포함하는 고리계 내 어떠한 원자, 또는 고리계의 일부로 존재할 수 있는 어떠한 융합된 카보시클릭 고리 상의 원자에 의한 것일 수 있다. 그러나, 헤테로아릴기가 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 이들은 방향족 고리의 하나의 원자에 의해 분자의 나머지와 연결된다. 헤테로아릴기는 또한 N- 또는 S- 산화된 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로 원자는 인, 실리콘, 보론, 텔루륨, 셀레늄 그리고 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
의문을 피하기 위해, 본 발명 화합물의 둘 이상의 치환기의 실체가 동일한 경우, 각 치환기의 실제의 실체는 어떤 식으로든 상호의존적이지 않다. 예를 들어, W가 두 개 이상의 치환기로 치환된 경우, 이들 치환기는 같거나 다를 수 있다. 예를 들어, W가두 개의 치환기로 치환되고, 상기 치환기들이 모두 -C(O)R3b이며 이때 R3b는 C1 - 6알킬기인 경우, 각 알킬기는 같거나 다를 수 있다. 유사하게, W가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 한 개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 이들 각 치환체의 실체는 상호의존적인 것으로 생각되지 않는다. 예를 들어, 하나의 치환기가 -C(O)R3b를 나타내고 다른 치환기가 -C(O)R3c를 나타내는 경우, R3b 및 R3c는 모두 -OR6d로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며, 두 -OR6d 기의 실체는 상호의존적인 것으로 생각되지 않는다.
언급될 수 있는 본 발명 화합물은 하기인 것을 포함한다:
W가 페닐, 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일, 피리딜 또는 인돌리지닐에 의해 치환되지 않으며;
W가 피리미디닐(예컨데 5-피리미디닐) 기를 나타내지 않으며;
W가 피라졸릴 기를 나타내지 않으며;
W가 피리딜(예컨데 2-피리딜) 기를 나타내지 않으며;
W가 6-원자 고리가 방향족이고 5-원자 고리가 비-방향족인 6,5-바이시클릭 기를 나타내지 않으며;
W가 2-퀴놀리닐 또는 1-이소퀴놀리닐 기를 나타내는 경우, 양자는 모두 -C(O)N(R4a)R5a 및/또는 -N(R3d)C(O)R4c 기에 의해 치환되고(예컨데 5-위치), R3d 및 R4a는 각각 수소를 나타내며, 이때 R5a 및/또는 R4c는 (적절한 경우) C3 - 6알킬 기(예컨데 C3 - 6시클로알킬 또는 C4 -6부분 시클릭 알킬)를 나타내거나/나타내지 않으며;
W가 2-피리딜 또는 2-피리미디닐을 나타내는 경우, 양자는 모두 헤테로아릴 기로 치환되며(예컨데 4-위치), 이때 이러한 헤테로아릴기는 임의로 치환된 4-피라졸릴을 나타내지 않는다.
나아가 본 발명 화합물로 언급될 수 있는 것은 하기를 포함한다:
W(예를 들어 W가 페닐인 경우)의 오르토(ortho) 위치(화학식 I 화합물의 -N(H)C(O)- 기에 대한 W의 부착 위치와 관련하여)가 치환되는 경우, 이때 상기 치환기는 하기로부터 선택된다:
1) G1;
2) A1, -N3, -NO2 및 -S(O)pR6e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및
3) A2, -N3, -NO2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로시클로알킬,
여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기는 질소 원자를 포함하지 않고 G1은 할로, -R3a, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N3, -NO2, -OR3h, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -S(O)mR3j, -OC(O)R3n, -OC(O)OR3p, -S(O)2N(R4h)R5h, -S(O)2OH, -P(O)(OR4i)(OR5i) 또는 -C(O)N(R3q)S(O)2R3r을 나타낸다.
또 다른 본 발명 화합물로 언급될 수 있는 것은 하기를 포함한다:
W(예를 들어 W가 페닐인 경우)의 오르토(ortho) 위치(화학식 I 화합물의 -N(H)C(O)- 기에 대한 W의 부착 위치와 관련하여)가 치환되는 경우, 이때 상기 치환기는 하기로부터 선택된다:
1) G1;
2) A1, -N3, -NO2 및 -S(O)pR6e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및
3) A2, -N3, -NO2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로시클로알킬,
여기서 A1 및 A2는 독립적으로 -R6a, -CN, -N(R6b)R6c 또는 -OR6d를 나타내고, G1은 할로, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R4b)R5b, -N(R3d)C(O)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, -N(R3f)C(O)OR4e, -N3, -NO2, -N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -N(R3k)S(O)2R3m, -OC(O)R3n, -OC(O)OR3p, -S(O)2N(R4h)R5h, -S(O)2OH, -P(O)(OR4i)(OR5i) 또는 -C(O)N(R3q)S(O)2R3r을 나타낸다.
또 다른 본 발명 화합물로 언급될 수 있는 것은 본 명세서에 정의된 바와 같이 R4b 및 R5b가 서로 연결되지 않은 것을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물로 언급될 수 있는 것은 하기를 포함한다:
R6a는 B4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치화된 비환식(acyclic) C1-6알킬을 나타내며;
R6a는 C1 - 3알킬 또는 C5 - 6알킬이고 양자는 모두 B4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A4는 할로, -CN, -N(R6b)R6c 또는 -OR6d를 나타내며;
Z가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 이는 티아졸릴(예컨데 2-티아졸릴)을 나타내지 않으며;
Z가 헤테로아릴(티아졸릴(예컨데 2-티아졸릴)과 같은)을 나타내는 경우, 이러한 기는 A4, -N3, -NO2 및 -S(O)qR7e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 A4는 할로, -CN, -N(R6b)R6c 또는 -OR6d를 나타내며;
R3a는 F, Cl, -N(R6b)R6c, -N3, =O 및 -OR6d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내며;
W가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 이는 퀴나졸리닐(예컨데 6-퀴나졸리닐)을 나타내지 않으며;
W가 6-퀴나졸리닐인 경우, 이러한 기는 4-위치에서 치환되지 않으며(예컨데 G1에 의해, 예를 들어 G1이 -N(R4b)(R5b)를 나타내는 경우);
R4b는 H, 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -OR6d로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
G1은 할로, -R3a, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R3d)C(O)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, -N(R3f)C(O)OR4e, -N3, -NO2, -N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f, -OR3h, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -S(O)mR3j, -N(R3k)S(O)2R3m, -OC(O)R3n, -OC(O)OR3p, -S(O)2N(R4h)R5h, -S(O)2OH, -PO(OR4i)(OR5i) 또는 -C(O)N(R3q)S(O)2R3r을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W가 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜(예컨데 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥신돌릴, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐(예컨데 2-퀴녹살리닐), 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴 기를 나타내는 것을 포함한다.
특히 W의 바람직한 값은 임의로 치환된 티아졸릴(예컨데 2-티아졸릴), 1,3-벤조디옥솔릴, 피리미디닐(예컨데 2-피리미디닐), 또는 더 바람직하게는 임의로 치환된 퀴녹살리닐(예컨데 2-퀴녹살리닐), 바람직하게는 퀴놀리닐(예컨데 4-퀴놀리닐, 또는 더욱 바람직하게 3-퀴놀리닐), 그리고 더욱 바람직하게 페닐 또는 피리딜(예컨데 3-피리딜 또는 더욱 바람직하게 2-피리딜)을 포함한다.
바람직한 본 발명 화합물을 하기인 것을 포함한다:
R3k 및 R3q는 독립적으로 H를 나타내며;
R3m 및 R3r은 독립적으로 Z를 나타내며, 여기서 Z는 아릴(예컨데 페닐), 헤테로아릴(예컨데 피리딜)을 나타내고 후자의 두 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환되거나 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 -6(예컨데 C1-3)알킬(예컨데 메틸)(그 결과 예를 들어 트리플루오로메틸기 형성)이며;
R3p 및 R3n(여기서 R3n이 임의로 치환된 알킬을 나타내는 경우)은 독립적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 - 3(예컨데 C1-2)알킬을 나타내며;
Z가 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 이들 양자는 모두 A4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A1, A2, A3,및 A4는 독립적으로 할로(예컨데 클로로 또는 특히 플루오로), -R6a 또는 -OR6d를 나타내며;
R6a 내지 R6d 또는 R7e 중 어떠한 것이 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 타나내는 경우, 그 알킬기는 임의로 치환된 C1 - 4(예컨데 C1-2)알킬기이며;
R6b 및 R6c가 함게 연결되는 경우, 이들은 5- 내지 6-원자 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 헤테로원자(질소 또는 산소와 같은)를 임의로 포함하고 메틸, -CHF2, -CF3 또는 =O에 의해 임의로 치환되며(그 결과 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(예컨데 4-메틸피페라지닐) 고리를 형성);
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 F 또는 Cl을 나타내며;
m, p 및 q는 독립적으로 2를 나타낸다.
더욱 바람직한 본 발명 화합물은 하기인 것을 포함한다:
W는 1 내지 4 치환기(예컨데 아릴 또는 G1)로 임의로 치환되며;
G1은 N3 또는 더욱 바람직하게는 할로, -R3a, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R4b)R5b, -N(R3d)C(O)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, -N(R3f)C(O)OR4e, -NO2, -N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f, -OR3h, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -S(O)mR3j 또는 -S(O2)N(R4h)R5h를 나타내며;
R4a 및 R5a, R4b 및 R5b, R4d 및 R5d, R4f 및 R5f, R4g 및 R5g, 또는 R4h 및 R5h 중 어느 한 쌍이 함께 연결된 경우, 이들은 5- 내지 6-원자 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 헤테로원자(질소 또는 산소와 같은)를 임의로 포함하고 메틸, -CHF2, -CF3 또는 =O에 의해 임의로 치환된다(그 결과 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(예컨데 4-메틸피페라지닐) 고리를 형성).
더욱 바람직한 본 발명 화합물은 하기인 것을 포함한다:
R3a는 F 및 -OR6d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R3b, R3c, R3h, R4a 내지 R4h, R5a, R5b, R5d, R5f 내지 R5h 는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1 - 4알킬(예컨데 메틸)을 나타내거나 또는 상응하는 쌍(즉, R4a 및 R5a, R4b 및 R5b, R4d 및 R5d, R4f 및 R5f, R4g 및 R5g, R4h 및 R5h)은 상기에서 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있으며;
R3d 내지 R3g는 독립적으로 C1 - 4(예컨데 C1-2)알킬(메틸과 같은)을 나타내거나, 또는 특히 H을 나타내며;
R3i 및 R3j는 독립적으로 하나 이상의 B1 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내며;
B1은 F를 나타내며(따라서 R3i 및 R3j는 CH3 또는 CF3기를 나타낼 수 있다);
R3b, R3c 내지 R3h, R4a 내지 R4h, R5a, R5b, R5d, R5f 내지 R5h 중 어느 하나가 알킬을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환기는 -OCH3, 그리고 특히 F를 포함한다.
또 다른 바람직한 본 발명 화합물을 하기인 것을 포함한다:
W가 치환된 경우, 이는 G1으로부터 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환되며;
R3a는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 - 3(예컨데 C1-2)알킬(예컨데 이소프로필 또는 특히 메틸 또는 에틸)을 나타내며;
R3h는 수소 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된(따라서 예를 들어 -CF3 기를 형성) C1 - 4(예컨데 C1-2)알킬(예컨데 메틸 또는 에틸)을 나타내며;
R4b 및 R5b는 독립적으로 C1 - 2알킬(예컨데 메틸 또는 에틸)을 나타내며;
G1은 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CN, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NO2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 및 -OCF2CF3을 나타낸다.
W의 바람직한 임의의 치환기는 하기를 포함한다:
임의로 치환된 아릴(즉 페닐);
-N(R3f)C(O)OR4e; 바람직하게는,
-S(O)2N(R4h)R5h; 또는 더욱 바람직하게는,
할로(예컨데 브로모 또는, 바람직하게는, 플루오로 또는 클로로);
-R3a;
-OR3h;
-NO2;
R3a는 n-프로필, 에틸 또는 더욱 바람직하게는, 이소프로필 또는, 바람직하게는 메틸기를 나타내며, 이 기들은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되며(그 결과 예를 들어 -CF3 기를 형성);
R3f는 H를 나타내며;
R3h는 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필(예컨데 n-프로필), 부틸(예컨데 n-부틸) 또는 더욱 바람직하게는, 메틸을 나타내며;
R4e는 C1 - 4알킬(예컨데 t-부틸)을 나타내며, 이 기는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있으나, 바람직하게는 치환되지 않으며;
R4h 및 R5h는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸은 나타낸다.
따라서, W 상의 바람직한 임의의 치환기는 페닐, 브로모, 에틸, 프로필, -NHC(O)Ot-부틸, 에톡시, 프로폭시(예컨데 n-프로폭시), 부톡시(예컨데 n-부톡시), 트리프루오로메톡시, 특히 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)H, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2N(CH2CH3)2, 이소프로필 그리고 특히 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, -NO2 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
바람직한 본 발명 화합물은 하기인 것을 포함한다:
W는 5-원자 모노시클릭 또는 9-원자 바이시클릭 고리이거나, 더 바람직하게는 6-원자 모노시클릭 고리 또는 10-원자 바이시크릭 고리이며;
W가 모노시클릭 5-원자 고리인 경우, 적어도 하나의 헤테로원자(예컨게 질소) 및 추가의 임의의 헤테로원자(예컨데 황)를 포함하는 헤테로아릴 고리이고, 그에 따라 예를 들어 티아졸릴(예컨데 티아졸-2-일)기를 형성하며;
W가 모노시클릭 6-원자 고리인 경우, 바람직하게는 하나 또는 두 개(예컨데 하나)의 헤테로 원자(예컨데 질소)를 포함하는 페닐기 또는 헤테로아릴기이고, 따라서 예를 들어 피리딜 기를 형성하며;
W가 페닐인 경우, 적어도 하나의 치환기(예컨데 3- 또는 더욱 바람직하게는 2- 또는 4- 위치에), 또는 바람직하게는 적어도 두 개의 치환기(예컨데 둘 혹은 셋)로 치환된다. 두 개의 치환기로 치환되는 경우, 바람직한 위치는 2- 및 3-, 3- 및 5-, 2- 및 6- 또는 더욱 바람직하게는 2- 및 5-, 3- 및 4-, 또는 더욱 바람직하게는 2- 및 4- 위치를 포함한다. 3개의 치환기에 의해 치환되고 먼저의 두 치환기가 2- 및 4- 위치인 경우, 세 번째 치환기는 바람직하게는 6- 또는 더욱 바람직하게는 3- 또는 5- 위치에 있다. 이러한 페닐 고리의 2- 위치의 바람직한 치환기는 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)H, -S(O)2N(CH3)2, 이소프로필, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 메톡시, -NO2 및 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 메틸을 포함한다. 이러한 페닐 고리의 4-위치의 바람직한 치환기는 메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 더욱 바람직하게는 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)H, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2N(CH2CH3)2, 바람직하게는 -NO2 그리고 더욱 바람직하게는 할로(예컨데 브로모 또는 더욱 바람직하게는 플루오로 및 클로로) 및 트리플루오로메틸을 포함한다. 3-, 5- 및 6- 위치의 다른 바람직한 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 및 메톡시를 포함하며;
W가 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 경우, 이는 화학식 I 화합물의 3-아미도기에 대한 모노시클릭 헤테로아릴 고리의 부착 지점과 관련하여 오르토-, 메타- 또는 더욱 바람직하게는 파라- 위치.에 치환되며(상기 파라-위치는 헤테로원자가 아닌 것을 단서로 함);
W가 9-원자 바이시클릭 고리인 경우, 제 1 고리(트리아졸-3-아미도 기에 부착된)는 방향족인 기, 예를 들어 페닐과 같은 6-원자 고리이고, 제 2 고리는 비-방향족, 예를 들어, 하나 혹은 두 개의 헤테로원자(예컨데 산소 헤테로 원자)를 함유하는 5-원자 고리이며, 그에 따라 예를 들어 디옥솔릴(예컨데 [1,3]디옥솔릴)기를 형성한다. 이러한 기는 치환될 수 있지만 바람직하게는 치환되지 않으며;
W가 10-원자 바이시클릭 고리인 경우, 이는 두 개의 고리가 방향족이고 바람직하게는 하나 혹은 두 개의 헤테로원자(예컨데 질소)를 포함하는 바이시클릭 헤테로아릴 기이다. 이러한 헤테로원자는 바람직하게는 상기 바이시클의 제 1 고리에 있다(즉, 화학식 I 화합물의 아미도기에 부착). 이러한 기는 바람직하게는 헤테로아릴 기의 2-, 3- 또는 4-위치에 의해 부착되고 치환되지 않거나, 또는 더욱 바람직하게는 트리프루오로메틸 그리고, 바람직하게는 예를 들어 6-, 7- 또는 8-위치에 부착된 할로(예컨데 플루오로 또는 클로로)로부터 선택된 하나 이상(예컨데 하나)의 치환기로 치환된다(상기 치환기는 방향족 고리의 헤테로원자에 부착되지 않는 것을 단서로 함).
의문을 피하기 위해, 페닐 고리가 치환되는 경우, 상기 치환기의 상대적인 위치는 상기 페닐 고리의 부착 위치와 관련된 치환기의 상대적인 위치를 참고한다. 예를 들어, 상기 2-, 3- 및 4- 위치는 오르토-, 메타- 및 파라-치환기로 각각 언급된다(그리고 5- 및 6- 위치는 각각 다른(alternative) 메타- 및 오르토-치환기로 언급된다.).
W가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되는 경우, 이러한 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기의 바람직한 값은 임의로 치환된 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 인돌릴(예컨데 4-인돌릴), 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 퀴놀리닐(예컨데 3-퀴놀리닐), 피라졸릴(예컨데 3-피라졸릴), 피리딜(예컨데 2-피리딜), 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴(예컨데 1,2,4-트리아졸-3-일)을 포함한다. 이러한 기의 바람직한 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 및/또는 이러한 기가 헤테로시클로알킬인 경우, =O를 포함한다.
특히 바람직한 Z의 값은 임의로 치환된 인돌릴(예컨데 4-인돌릴), 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퀴놀리닐(예컨데 3-퀴놀리닐), 피라졸릴(예컨데 3-피라졸릴), 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 그리고 특히 페닐 및 피리딜(예컨데 2-피리딜)을 포함한다. 이러한 Z기 상의 바람직한 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및/또는, Z가 헤테로시클로알킬 기인 경우, =O를 포함한다.
바람직한 본 발명 화합물은 또한 하기인 것을 포함한다:
W가 퀴놀리닐 기를 나타내는 경우, 이는 치환되지 않거나 하나의 할로(예컨데 플루오로 또는 클로로) 치환기로 예를 들어 6, 7, 또는 8-위치에 치환되며;
W가 피리딜기를 나타내는 경우, 이는 두 개의 치환기로 치환될 수 있거나, 바람직하게는 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨데 n-프로폭시), 부톡시(예컨데 n-부톡시), 페닐, -N(H)C(O)Ot-부틸 또는, 더욱 바람직하게는 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 예를 들어 피리딜 기의 부착 지점에 관하여 파라 위치에(트리아졸-3-아미도 기에) 치환되며;
W가 페닐을 나타내는 경우, 이는 치환되지 않거나 또는 더욱 바람직하게는 상기에서 정의된 바와 같이 1 내지 3 치환기에 의해 치환되며;
W가 티아졸릴(예컨데 티아졸-2-일) 기를 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들어 5-위치에 적어도 하나(예컨데 하나)의 클로로기로 치환되며;
W가 피리미디닐(예컨데 피리미드-2-일) 기를 나타내는 경우, 이는 치환되지 않거나 예를 들어 4-위치에 적어도 하나(예컨데 하나)의 메틸 기로 치환되며;
W가 벤조디옥솔릴(예컨데 벤조[1,3]디옥솔-5-일)을 나타내는 경우, 바람직하게는 치환되지 않는다.
보다 바람직한 본 발명 화합물로 언급될 수 있는 것은 하기인 것을 포함한다:
W가 치환된 피리드-2-일 기를 나타내는 경우, 바람직하게는 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨데 n-프로폭시), 부톡시(예컨데 n-부톡시), -N(H)C(O)Ot-부틸, 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 적어도 하나(예컨데 하나 혹은 둘)의 치환기로 치환되며;
W가 치환된 피리드-3-일 기를 나타내는 경우, 바람직하게는 메틸, 메톡시, 페닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환기(예컨데 하나 혹은 둘)로 치환된다. 3-피리딜 기 상의 바람직한 치환 위치는 2-, 5- 및 6-위치를 포함한다.
바람직한 본 발명 화합물은 W가 2-클로로-4,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2-메틸술파모일페닐, 2-디메틸술파모일페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디이소프로필페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐, 5-브로모피리드-2-일, 5-니트로피리드-2-일, 6-메톡시피리드-2-일, 6-브로모피리드-2-일, 4-트리플루오로메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-2-일, 5-메틸피리드-2-일, 5-에틸-6-메틸피리드-2-일, 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리드-2-일, 5,6-디메틸피리드-2-일, 5-메톡시피리드-2-일, 5,6-디메톡시피리드-2-일, 6-메틸피리드-2-일, 4,6-디메틸피리드-2-일, 3,5-디클로로피리드-2-일, 3-메톡시피리드-2-일, 5-부톡시피리드-2-일, 5-에톡시피리드-2-일, 5-프로폭시피리드-2-일, 5-프로필피리드-2-일, 5-에틸피리드-2-일, 6-트리플루오로메틸피리드-2-일, 5-(NH-C(O)Ot-부틸)피리드-2-일, 2,5-디클로로피리드-3-일, 5-메틸피리드-3-일, 6-메톡시-5-메틸피리드-3-일, 5-페닐피리드-3-일, 5-클로로티아졸-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피리미딘-2-일 또는 4-메틸피리미딘-2-일을 나타내는 것을 포함한다. 그러나, 더욱 바람직한 본 발명 화합물은 W가 퀴놀린-4-일, 미치환된 페닐, 4-이소프로필페닐, 4-디에틸술파모일페닐, 퀴녹살린-2-일, 4-술파모일페닐, 4-메틸술파모일페닐, 4-디메틸술파모일페닐, 2,4-디클로로-6-메틸페닐, 8-플루오로퀴놀린-3-일, 8-클로로퀴놀린-3-일, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐, 바람직하게는 퀴놀린-3-일, 6-플루오로퀴놀린-3-일, 7-플루오로퀴놀린-3-일, 2,4-디메톡시페닐, 4-클로로-2,5-디메톡시페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐 또는 더욱 바람직하게는 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디클로로-2-메틸페닐, 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 5-클로로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일 또는 5-트리플루오로메틸피리드-2-일을 나타내는 것을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명 화합물은 하기에 개시되는 예를 포함한다.
본 발명 화합물은 당해 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려진 기술, 예를 들어 하기에 개시되는 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면 화학식 I 화합물의 제조방법이 제공되며, 이 방법은 하기를 포함한다:
(i) 화학식 II 화합물과 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산, 또는 N-보호된 및/또는 O-보호된(예컨데 에스테르) 이의 유도체의 반응,
WNH2 II
여기서 W는 커플링 조건 하에서 상기에서 정의된 바와 같으며, 예를 들어 실온 근처 혹은 그 이상(예컨데 40-180℃ 까지)에서, 임의로 적절한 염기(예컨데 소듐 하이드라이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자-바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 소듐 하이드록사이드, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 부틸리튬(예컨데 n-, s- 또는 t-부틸-리튬) 또는 이의 혼합물), 적절한 용매(예컨데 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물 또는 트리에틸아민), 및 적절한 커플링제(예컨데 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(또는 이의 하이드로클로라이드), N,N'-디숙신이미딜 카보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조-트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로카보네이트, 1-시클로헥실카보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재 하에서 정의된다. 택일적으로, 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산은 먼저 적절한 시약(예컨데 옥살릴 클로라이드, 티오닐, 클로라이드 등)의 처리에 의해 활성화되고 임의의 적절한 용매(예컨데 디클로로메탄, THF, 톨루엔 또는 벤젠) 및 적절한 촉매(예컨데 DMF)의 존재 하에서 각각의 아실 클로라이드를 형성할 수 있다. 이렇게 활성화된 중간체를 그 후 화학식 II 화합물과 표준(standard) 조건에서 상술한 바와 같이 반응시킬 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자는 화학식 II 화합물이 본질적으로 액체인 경우, 이들은 상기 반응에서 용매 및 반응물 모두의 역할을 할 수 있는 것을 이해할 것이다. 이러한 단계를 수행하기 위한 택일적인 방법은 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 O-보호된 유도체(예컨데 에틸 에스테르)와 화학식 II 화합물의 반응을 포함하며, 후자의 화합물은 먼저 적절한 시약(예컨데 트리메틸알루미늄)으로, 예를 들어 불활성 분위기에서 적절한 용매(예컨데 디클로로메칸)의 존재하에서 처리될 수 있다.
(ii) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드, 또는 이의 N-보호된(예컨데 트리아졸 질소에) 유도체와 화학식 III 화합물의 반응,
W-L1 III
상기에서 L1 은 할로(예컨데 클로로, 브로모 및 이오도), -OSO2CF3, -B(OH)2, -Sn(Rz)3(여기서 Rz는 C1 - 6알킬 그리고 바람직하게는 메틸 또는 부틸), -Pb(OC(O)CH3)3, -Bi(W)2, -Bi(W)2(OC(O)CH3)2, -Bi(W)2(OC(O)CF3)2 또는 -I(W)(BF4)와 같은 적절한 이탈기를 나타내며, W는 상기에서 정의된 바와 같고(그리고 여기서 화학식 III 화합물은 하나 이상의 W기를 포함하고, 이들은 바람직하게는 모두 동일하며), 예를 들어 바람직하게는 Pd 또는 Cu를 함유하는 촉매, 및 포타슘 또는 소듐 하이드록시드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드 및 리튬 N,N-디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재 하에서 반응한다. 언급될 수 있는 촉매는 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0))을 포함하며, 언급될 수 있는 염기는 세슘 카보네이트를 포함하며, 언급될 수 있는 리간드는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 포함하고 이용될 수 있는 용매는 톨루엔을 포함한다. 이러한 반응은 상승된 온도(예컨데 약 90℃)의 불활성(예컨데 아르곤) 분위기에서 수행될 수 있다.
(iii) W는 상기에서 정의된 바와 같거나 또는 이의 N-보호된 유도체인 화학식 IV 화합물과,
Figure 112008038677777-PCT00002
IV
소듐 아지드 또는 트리메틸실릴 아지드과 같이 아지드 이온의 공급원을 제공하는 적절한 시약의, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건 하에서의 반응. 상기 반응은 Katritzky A.R. 등, Heterocycles 2003, 60(5), 1225-1239에 기술된 바와 같은 표준 1,3-다이폴라 고리첨가 반응 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들어 상기 반응은 용매 없이 또는 적절한 용매(예컨데 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 톨루엔 또는 이의 혼합물)의 존재 하의 약 실온 이상(예컨데 40℃ 내지 80℃ 사이)에서 수행될 수 있다.
(iv) 트리아졸 또는 이의 보호된 유도체와, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 같은 유기리튬 염기(상기 유기리튬 염기는 임의로 첨가제(예를 들어, 에테르(예컨데 디메톡시에탄) 또는 아민(예컨데 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), (-)스파르테인 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 등)와 같은 리튬 배위제(co-ordinating agent)의 존재 하에서)과 같은 적절한 염기(또는 염기의 혼합물)의 반응에 후속적으로 W가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 V 화합물과의 반응,
W-N=C=O V
이에 후속되는 적절한 양자(proton) 공급원(예컨데 물 또는 수성, 포화 NH4Cl 용액)과의 퀀칭(quenching). 당해 기술분야의 숙련자는 상기 트리아졸은 트리아졸 고리계의 질소 원자가 바람직하게는 지향성(directing) 금속화 기(metallation group)이기도 한 보호기(SEM(즉, -CH2OC2H4Si(CH3)3) 기와 같은)로 보호되어야 하는 것을 이해할 것이다. 상기 반응은 극성 비양자성(aprotic) 용매(예컨데 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르)와 같은 적절한 용매의 존재 하의 상온 이하(sub-ambient)(예컨데 0℃ 내지 -78℃) 불활성 분위기에서 수행되고 (적절한 경우에는) 표준 조건(예컨데 SEM 기의 경우, 에탄올에 용해된 HCl의 존재와 같은 조건을 사용)에서 N-보호기의 탈보호가 후속될 수 있다.
(v) 화학식 VI 화합물과,
Figure 112008038677777-PCT00003
VI
상기에서 정의된 화학식 II 화합물의, 예를 들어 제조 단계 (i)에 관해서 상술한 커플링(coupling) 조건에서의 반응. 바람직한 조건은 커플링제를 제외한 염기, 용매 존재 하에서의 반응을 포함한다. 이러한 경우, 상기 화학식 II 화합물은 또한 과량으로 사용될 수 있다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산은 상업적으로 입수가능하거나(예를 들어 Pfaltz & Bauer Chemicals), 또는 프로피올릭 산 및 아지드 이온 공급원으로부터, 예를 들어 시약을 이용하고 화학식 I 화합물의 제조와 관련하여 상술한(제조 단계 (iii)) 조건에서 제조될 수 있다.
화학식 II 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
(I) 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 III 화합물과 암모니아, 또는 바람직하게는 이의 보호된 유도체(예컨데 벤질아민)를 화학식 I 화합물 제조와 관련하여 상기에서 언급 바(제조 단계 (ii))와 같은 조건에서 반응하여; 또는
(II) W는 상기에서 표준 환원 조건 하에서 정의된 바와 같은 화학식 VII 화합물의 환원에 의해,
W-NO2 VII,
예를 들어 알콜성 용매(예컨데 에탄올)의 존재 하의 환류에서 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트의 사용에 의해, 또는 촉매(예컨데 팔라듐 또는 탄소)의 존재 하에서 수소의 공급원(예컨데 수소 가스 또는 발생기 수소(nascent hydrogen)(예컨데 암모늄 포르메이트로부터))과 함께 임의로 용매(알콜성 용매(예컨데 메탄올)와 같은) 존재 하에서 수소화에 의한다.
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드는 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 또는 이의 유도체와 암모니아를, 예를 들어 화학식 I 화합물의 제조와 관련하여(상기 제조 단계 (i)) 상술한 바와 같은 반응조건에서 반응하여 제조될 수 있다.
화학식 IV 화합물은 프로피올릭 산과 상기에서 정의된 화학식 II 화합물을, 예를 들어 화학식 I 화합물의 제조와 관련하여(상기 제조 단계 (i)) 상술한 바와 같은 조건에서 반응하여 제조될 수 있다.
화학식 VI 화합물은 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산으로부터 이량화(dimerising) 조건에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드(상기 제조 단계 (i)과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 임의로 적절한 용매 및 촉매의 존재 하에서)제조될 수 있다. 다른 이량화 시약(dimerizing reagent)는 1,3-디시클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI, 또는 이의 하이드로클로라이드)와 같은 카보디이미드를 포함하며, 임의로 적절한 염기(예컨데 4-디메틸아미노피리딘)의 존재 하에서 제조된다.
화학식 III, V 및 VII 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 방법과 유사한 방법, 또는 통상적인 합성 절차에 의해 표준 기술에 따라 입수가능한 출발물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 획득할 수 있다. 이러한 점에서, 기술 분야의 숙련자는 그 중에서도 B. M. Trost 및 I. Fleming에 의한 "Comprehensive Organic Synthesis", Peramon Press, 1991을 참고할 수 있다.
상기에서 정의된 바와 같은 W 상의 치환기 (만약 존재하는 경우)는 화학식 I 화합물의 제조에 관하여 상기에서 언급된 과정 후 또는 과정 중에 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 한번 이상 개질 될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아크릴화, 가수분해, 에스테르화 및 에테르화를 포함한다. 상기 전구체기는 다른 이러한 기 또는 화학식 I에서 정의된 기로 반응 경로 중 언제라도 변경될 수 있다. W 상의 치환기가 할로기를 나타내는 경우, 이러한 기는 화학식 I 화합물의 제조에 관하여 상기에서 언급된 과정 후 또는 과정 중에 한번 이상 호환(inter-convert)될 수 있다. 적절한 시약은 NiCl2(클로로기로의 변환을 위해)를 포함한다. 이러한 점에서, 기술 분야의 숙련자는 또한 A.R.Katritzky, O.Meth-Cohn 및 C.W.Rees에 의한 "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", Pergamon Press, 1995를 참고할 수 있다.
다른 변환으로 언급될 수 있는 것은 할로기(바람직하게는 이오도 또는 브로모)를 시아노 또는 1-알키닐기(예를 들어 적절한 경우 시아노 음이온의 공급원인 화합물(예컨데, 소듐, 포타슘, 구리(I) 또는 아연 시아나이드) 또는 1-알킨과 반응하여)로 전환하는 것이다. 후자의 반응은 적절한 커플링 촉매(예컨데 팔라듐 및/또는 구리계 촉매) 및 적절한 염기(예컨데 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 트리-(C1 - 6알킬)아민)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 나아가, 아미노기 및 히드록시기가 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 시약을 사용하여 표준 조건에 따라 도입될 수 있다.
본 발명 화합물은 전환 기술을 이용하여 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련자는 상기 및 본 명세서에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있는 것을 이해할 것이다. 예를 들어 트리아졸 질소 또는 (-N(R4b)R5b 치환기가 W상에 존재하는 경우) -N(R4b)R5b기의 질소는 보호될 필요가 있다. 적절한 질소-보호기는 하기를 형성하는 것을 포함한다:
(i) 카바메이트기(즉 알콕시- 또는 아릴옥시-카보닐기);
(ii) 아미드기(예컨데 아세틸기);
(iii) N-알킬기(벤질 또는 SEM기);
(iv)N-술포닐기(예컨데 N-아릴술포닐기);
(v) N-포스피닐 및 N-포스포릴기(예컨데 다이아릴포스피닐 및 다이아릴포스포릴기); 또는
(vi) N-실릴기(예컨데 N-트리메틸실릴기).
나아가 트리아졸 질소를 위한 보호기는 메틸기를 포함하며, 메틸기는 상승된 온도에서 피리딘 하이드로클로라이드 염의 사용과 같은 표준 조건 하에서, 예를 들어 200℃의 봉입된 용기 내에서 마이크로파 조사(microwave irradiation)을 이용하여 탈보호 될 수 있다.
작용기의 상기 보호 및 탈보호는 상술한 스킴 내 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당해 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려진 기술 및 본 명세서의 기재에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 이용하여 화학적으로 비보호 화합물로 전환될 수 있다.
수반된 화학적 성질의 유형은 보호기의 필요, 및 유형뿐만 아니라 합성을 이루기 위한 순서를 지시할 것이다.
보호기의 사용은 J W F McOmie에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press(1973), 및 "Groups in Organic Synthesis", 3판, T.W.Green & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)에 기술되어 있다.
의학적 및 약학적 용도
본 발명 화합물은 약학적 활성을 소유하기 때문에 유용하다. 따라서, 이러한 화합물은 약으로서 나타내어진다. 본 발명의 다른 견지에 의하면 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 의약 용도를 위해 제공된다.
본 발명 화합물이 이러한 약학적 활성을 가질 수 있음에도 불구하고, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는(예컨데 "보호된") 특정 유도체는 이러한 활성을 갖지 않는 것으로 존재하거나 또는 제조될 수 있지만, 비경구 또는 경구 투여되고 그 후 체내에서 대사되어 본 발명 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물(이러한 활성이 이들이 대사되는 "활성" 화합물의 활성보다 인지가능한 정도로 낮은 것을 조건으로 하여, 몇몇 약학적 활성을 소유할 수 있다)은 본 발명 화합물의 "프로드러그(prodrug)"로 기술될 수 있다. 본 발명 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 기술적 사상에 포함된다.
"본 발명 화합물의 프로드러그"에, 본 발명자들은 경구 또는 비경구 투여에 후속적으로, 미리 결정된 시간(예를 들어 약 1시간)에 실험적으로 검출가능한 양으로 본 발명 화합물을 형성하는 화합물을 포함한다.
본 발명 화합물은 예를 들어 하기에서 증명될 수 있는 바와 같이, 특히 리폭시게나제(그리고 특히 15-리폭시게나제)의 활성을 억제할 수 있기 때문에, 즉 15-리폭시게나제 또는 15-리폭시게나제가 일부를 형성하는 복합체의 작용을 억제하고 그리고/또는 15-리폭시게나제 조절 효과를 유도할 수 있기 때문에 유용하다. 따라서, 본 발명 화합물은 리폭시게나제, 특히 15-리폭시게나제의 억제가 요구되는 증상을 치료하는데 유용하다.
본 발명 화합물은 따라서 염증 치료에 유용할 것으로 기대된다.
상기 용어 "염증"은 당해 기술 분야의 숙련자에게 국부적 혹은 전신성 방어반응으로 특징되는 어떠한 증상을 포함하는 것으로 이해되며, 이는 물리적 외상, 감염, 상술한 바와 같은 만성 질병, 및/또는 외부 자극(예컨데 알레르기 반응의 일부로서)에 대한 화학적 및/또는 생리학적 반응에 의해 유발될 수 있다. 이러한 어떠한 반응은 해로운 요소(agent) 및 상처입은 조직을 파괴, 희석 또는 격리하게 하며, 예를 들어 발열, 팽창, 통증, 발적, 혈관의 확장 및/또는 증가된 혈류, 밸혈구에 의한 감염된 부분의 침입, 기능의 상실 및/또는 염증성 상태와 관련된 것으로 알려진 어떠한 다른 징후에 의해 나타난다.
상기 용어 "염증"은 따라서 어떠한 염증성 질병, 장애 또는 상태 그 자체, 그와 관련된 염증성 구성 요소를 갖는 어떠한 상태 및/또는 염증이 징후로 특징되는 어떠한 상태를 포함하는 것으로 이해되며, 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이적, 알레르기 및 괴저성(necrotic) 염증, 및 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 다른 형태의 염증을 포함한다. 따라서, 상기 용어는 본 발명의 목적에 대해 염증성 통증 및/또는 발열을 포함한다.
따라서, 본 발명 화합물은 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐섬유증,알레르기성 질환, 비염, 염증성장질환, 궤양, 염증성 통증, 발열, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 질환, 혈관염, 췌장염, 관절염, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 창상치유(wound healing), 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 자가면역질환, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 사르코이도시스, 호지킨병 및 다른 악성 종양(malignancy), 및 염증성 구성 요소를 갖는 다른 질병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 염증성 메커니즘과 연관되지 않는 대상의 골손실 감소와 같은 효과를 갖는다. 이러한 관점에서 언급될 수 있는 증상은 골다공증, 골관절염, 파젯트병 (Paget's disease) 및/또는 치주 질병을 포함한다. 화학식 I 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 따라서 대상의 뼈의 무기질 증가뿐만 아니라 골절의 발생률 감소 및/또는 회복에 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 상기에서 언급한 증상의 치료학적 및/또는 예방학적 치료 모두에서 지시될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 리폭시게나제와 관련된, 그리고/또는 리폭시게나제(15-리폭시게나제와 같은)의 억제로 조절할 수 있는 질병의 치료 방법, 및/또는 리폭시게나제, 특히 15-리폭시게나제 활성의 억제가 바람직하고 그리고/또는 요구되는(예컨데 염증) 질병의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 단서를 제외하고 상기에서 정의한 바와 같이, 치료학적 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 증상을 겪거나 혹은 이러한 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
"환자"는 포유류(인간을 포함) 환자를 포함한다.
상기 용어 "유효량"은 처리된 환자에 치료학적 효과를 수여하는 화합물의 양을 나타낸다. 이러한 효과는 객관적(즉, 일부 실험 또는 표지로 측정할 수 있는) 혹은 주관적(즉, 상기 대상이 효과의 암시를 주거나 효과를 느끼는)일 수 있다.
본 발명 화합물은 일반적으로 경구, 정맥, 피하, 구강(buccally), 직장, 비강, 기관, 기관지, 설하, 다른 어떠한 다른 비경구적 경로 또는 흡입을 통해 약학적으로 허용되는 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르제, 직장 투여를 위한 좌약, 비경구 투여 혹은 근육 내 투여를 위한 멸균 용액 또는 서스펜션 등을 포함하는 알려진 약학적 배합물로 투여된다.
이러한 배합물은 표준 및/또는 허용되는 약학적 관습에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 견지에 따르면 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물을 포함하는 약학적 배합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제공된다.
나아가 본 발명은 상술한 바와 같은 약학적 배합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 상술한 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 조합되도록 한다.
본 발명 화합물은 또한 본 명세서에 기재된 염증 치료에 유용한 다른 치료제(예를 들어 NSAID's, 콕시브, 코르티코스테로이드, 진통제, 5-리폭시게나제 억제제, FLAP(5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제, 및 류코트리엔 수용체 길항제(LTRas), 및/또는 염증에 유용한 다른 치료제)와 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면,
(A) 단서(proviso)를 제외하고, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염; 및
(B) 염증 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 조합 생성물이 제공되며,
여기서 각 성분 (A) 및 (B)는 각각 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합물로 배합된다.
이러한 조합 생성물은 다른 치료제와 함께 본 발명 화합물의 투여를 제공하고, 따라서 개별적인 배합물로 존재할 수 있으며, 이 때 상기 배합물 중 적어도 하나는 본 발명 화합물을 포함하고 적어도 하나는 다른 치료제를 포함할 수 있거나, 또는 조합된 조제로서 존재할(즉, 배합될) 수 있다(즉, 본 발명 화합물 및 다른 치료제을 포함하는 단일 배합물로 존재).
따라서, 하기가 추가로 제공되며:
(1) 단서를 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 혼합으로 포함하는 약학적 배합물; 및
(2) 하기의 구성 요소를 포함하는 부품 키트:
(a) 단서를 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 혼합으로 포함하는 약학적 배합물; 및
(b) 염증 치료에 유용한 다른 치료제와 함께 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 혼합으로 포함하는 약학적 배합물,
여기서 각 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 하나와 함께 투여하기에 적절한 형태로 제공된다.
나아가 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 조합 생성물의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 단서를 제외하고 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 조합하는 것을 포함한다.
"조합"에 의해, 본 발명자들은 두 성분이 서로 함께 투여하기에 적절하게 되는 것을 포함한다.
따라서, 상기에서 정의된 바와 같은 부품 키트 제조방법과 관련하여, 두 성분을 서로 조합하는 것에 의해, 본 발명자들은 상기 부품 키트의 두 성분이 하기인 것을 포함한다:
(i) 개별 배합물로서 제공되고, 이들은 병용요법에서 서로 함께 사용되기 위해 후속적으로 조합되며; 또는
(ii) 병용요법에서 서로 함께 사용되기 위해 "복합 팩(combination pack)"의 개별 성분으로 함께 포장되고 제공된다.
본 발명 화합물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소(topical) 투여량은 일일당 체중의 약 0.01 mg/kg(mg/kg/일) 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이며, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg(mg/kg/일) 내지 약 10 mg/kg/일, 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg(mg/kg/일) 내지 약 5.0/kg/일이다. 예를 들어 경우 투여를 위해, 상기 조성물은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500mg, 그리고 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100g의 활성 성분을 포함한다. 정맥으로, 바람직한 투여량은 일정한 속도의 주입 중 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/시간의 범위이다. 유리하게, 화합물은 단일 일일 투여량으로 투여되거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회, 또는 4회로 분할되어 투여될 수 있다.
어떠한 경우에도 의사 또는 숙련자는 개별적인 환자에 가장 적절한 실제 투여량을 결정할 수 있으며, 이는 투여 경로, 치료될 증상의 형태 및 경로뿐만 아니라 치료될 특정한 환자의 종, 나이, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 상술한 투여량은 평균적인 경유의 예시이며; 당연히 개별적인 경우마다 높거나 낮은 투여량의 범위가 유리할 수 있고, 이들은 본 발명의 기술적 사상에 포함된다.
본 발명 화합물은 효과적이고 그리고/또는 선택적인 리폭시게나제, 그리고 특히 15-리폭시게나제의 억제제라는 점에서 이점을 갖는다.
본 발명 화합물은 또한 언급된 증상 또는 다른 용도에 있어서 이들이 공지의 약학 조성물보다 더욱 효과적이고, 독성이 덜하며, 장시간 작용하고, 보다 강력하고 부작용을 적게 일으키고, 잘 흡수되고, 그리고/또는 보다 향상된 약동학적 프로파일(예컨데 높은 경구 생물학적 이용가능성 및/또는 낮은 클리어런스(clearance)) 그리고/또는 다른 유용한 약학적 물리학적 또는 화학적 특성을 갖는 장점을 갖는다.
본 어세이는 리폭시게나제가 1,4-시스-펜타디엔 배열을 포함하는 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid)을 이에 대응하는 하이드로퍼록시 또는 하이드록시 유도체로 산화하는 능력을 이용한다. 본 특정한 어세이에서, 상기 리폭시게나제는 정제된 인간 15-리폭시게나제이고 지방산은 아라키돈산이다. 상기 어세이는 실온(20-22℃)에서 수행되고 후속적으로 하기가 96-웰 마이크로타이터판(microtiter plate)의 각 웰에 첨가된다:
a) 35μm 포스페이트 완충된 염수(PBS)(pH 7.4);
b) 억제제(즉, 화합물) 또는 운반체(0.5μl DMSO);
c) PBS에 용해된 15-리폭시게나제의 10×농축 용액 10 μL. 상기 판을 실온에서 5분간 인큐베이션한다.
d) PBS에 용해된 0.125 mM 아라키돈산 5μL. 상기 판을 실온에서 10분간 인큐베이션한다.
e) 상기 효소 반응은 100μl 메탄올을 첨가하여 종료하며; 그리고
f) 15-하이드로퍼록시-에이코사테트라에노익산 또는 15-하이드록시-에이코사 테트라에노익산의 양을 역상 HPLC로 측정한다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 설명되며, 여기서 하기의 약어가 사용될 수 있다:
aq. 수성
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵자기공명
Pd-C 활성화된 탄소 상의 팔라듐
PyBrop 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt 실온
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로퓨란
하기에 기재된 합성에서 특정된 출발 물질 및 화학 시약은 상업적으로 예를 들어 Sigma-Aldrich Fine Chemicals로부터 입수가능하다.
다르게 진술된 바 없으면, 본 명세서의 이하에서 기재된 실시예 화합물의 하나 이상의 토토머형(tautomeric form)은 제자리(in situ)에서 제조되고 및/또는 단 리될 수 있다. 본 명세서의 이하에서 기재된 실시예 화합물의 모든 토토머형은 공개된 것으로 생각되어야한다.
중간체의 합성
1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산
프로피올릭산(1.55mL, 1.76g, 25mmol), 아지도트리메틸실란(8.4mL, 7.3g, 63mmol) 및 MeOH(10mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 밀봉된 바이알(vial)에서 교반한다. rt까지 냉각 후 형성된 백색 고체를 여과하여 제거하고, Et2O(2×50 mL)로 세척하고 건조한다. 수율 2.11g(74%).
Figure 112008038677777-PCT00004
1-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시메틸 ]-1,2,3- 트리아졸
NaH(광유(mineral oil)에 용해된 60% 서스펜션, 1.10g, 28.4 mmol)을 THF(30 mL)에 용해된 1,2,3-트리아졸(1.90g, 27.0 mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 얼음 배스(bath)에서 냉각하고 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드(5.0g, 30 mmol)을 적가한다. 상기 혼합물을 rt로 데워지도록 하고 rt에서 18시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 제거하고 상기 여과물을 농축하고 Et2O(50 mL)에 재용해한다. 상기 용액을 물(20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 무색의 오일(oil)(5.7g)을 제공한다. 1H NMR 스펙트럼에 따르면 상기 오일은 주제 생성물 및 이성체(isomeric) 2-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸의 혼합물(3:1)이다. 상기 혼합물은 추가 정제 없이 사용된다.
Figure 112008038677777-PCT00005
아릴아민 중간체의 합성
상업적으로 입수할 수 없는 아릴아민이 예를 들어 하기에 기술된 바와 같이 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 절차에 따라 합성되었다.
2- 아미노퀴녹살린
(a) 2- 벤질아미노퀴녹살린
2-클로로퀴녹살린(1.10g, 6.68 mmol) 및 벤질아민(6 mL)의 혼합물을 150 ℃에서 6시간 동안 가열한다. rt까지 냉각한 후 상기 혼합물을 NaH2PO4(aq, sat, 50mL)에 붓고 EtOAc(3×20mL)로 추출한다.상기 조합된 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 부-주제 화합물(1.35g, 87%)을 황색 오일로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00006
(b) 2- 아미노퀴녹살린
MeOH(60mL)에 용해된 2-벤질아미노퀴녹살린(1.30g, 5.50 mmol), 암모늄 포르 메이트(3.13g, 49.7 mmol) 및 Pd-C(10% Pd, 130 mg)의 혼합물을 rt에서 48시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 주제 화합물(278mg, 25%)을 주황색 오일로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00007
4- 클로로 -o- 아니시딘
4-클로로-2-메톡시-1-니트로벤젠(938mg, 5.0 mmol), 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트(3.38g, 15 mmol) 및 EtOH(25mL)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열한다. rt까지 냉각 후, NaOH(aq, 4M, 50 mL)를 첨가한다. 상기 혼합물을 Et2O(3×20mL)로 추출하고 상기 조합된 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 크로마토그래피에 의한 정제로 주제 화합물(511mg, 65%)을 붉은색 오일로서 제공하며 이는 정치 중에 고체화된다.
Figure 112008038677777-PCT00008
2,4- 디클로로 -m-톨루이딘
이 중간체는 상술한 절차에 따라 1,3-디클로로-2-메틸-4-니트로벤젠(1.03g, 5 mmol)으로부터 제조되어 탁한-붉은색(off-red) 오일을 제공하며 이는 정치 중에 고체화된다. 수율 617mg(70%).
Figure 112008038677777-PCT00009
4-아미노-N,N- 디에틸벤젠술폰아미드
피리딘(15mL)에 용해된 디에틸아민(5.2g, 710mmol) 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고 N-아세틸술파닐릴 클로라이드(10g, 43mmol)을 10분 동안 소량(in small portion) 첨가한다. 상기 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고 농축하여 갈색 오일을 제공한다. EtOH(15mL), 물(25mL) 및 HCl(aq. cons, 25mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. rt까지 냉각 후 NaOH(aq, 40%)의 첨가에 의해 pH를 ~10까지 맞춘다. 갈색 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조하고 Et2O/헵탄으로부터 재결정화하여 주제 생성물(6.0 g, 62%)을 황색 결정으로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00010
4-아미노-N- 메틸벤젠술폰아미드
(a) N- 메틸 -4-니트로벤젠술폰아미드
4-니트로벤젠술포닐 클로라이드(1.20g, 5.42 mmol), 메틸아민(THF에 용해된2M, 2.7mL, 5.4mmol), DMAP(66mg, 0.54mmol), 트리에틸아민(0,87mL, 6.23 mmol) 및 CH2Cl2(50 mL)의 혼합물을 rt에서 15분간 교반한다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, HCl(aq, 1M, 50mL)로 세척하고 NaCl(aq, sat, 50mL), 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 크로마토그래피(용리제 EtOAc/헵탄)에 의한 정제는 부-주제 화합물(337mg, 29%)을 밝은 황색 침(needdle)으로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00011
(b) 4-아미노-N- 메틸벤젠술폰아미드
N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드(337mg, 1.56 mmol), Pd-C(10% Pd, 100mg) 및 몇 방울의 MeOH(20mL)에 용해된 DMF의 혼합물을 정상 압력 및 온도에서 3일간 수소화한다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 농축하여 주제 생성물(207mg, 71%)을 갈색 결정으로 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00012
4-아미노-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
(a)N,N-디메틸-4-니트로벤젠술폰아미드
4-니트로벤젠술포닐 클로라이드(1.20g, 5.42 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(508mg, 6.23mmol)로부터 과량의 트리에틸아민(1.73mL, 12.45mmol)을 사용하여 상술한 절차에 따라 부-주제 화합물을 제조한다. 수율 818mg(66%) 탁한-황색(off-yellow) 침.
Figure 112008038677777-PCT00013
(b) 4-아미노-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드
N,N-디메틸-4-니트로벤젠술폰아미드(767mg, 3.33mmol)로부터 수소화에 의해 상술한 절차에 따라 주제 화합물을 제조한다. 갈색 고체로서 수율 608mg(91%).
Figure 112008038677777-PCT00014
3-아미노-6-플루오로퀴놀린, 3-아미노-7-플루오로퀴놀린, 3-아미노-8-플루오로퀴놀린 및 3-아미노-8-클로로퀴놀린이 하기 단계 (a) 내지 (f)에 따라 제조된다.
(a) 2-[(4- 플루오로페닐아미노 )메틸렌] 말로닉산 디에틸 에스테르
4-플루오로아닐린(4.26mL, 45mmol) 및 2-에톡시메틸렌말로닉산 디에틸 에스테르(14.59g, 67.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 교반한다. rt까지 냉각 후 고체가 아세톤/물로부터 재결정화되어 부-주제 화합물(9.84g, 78%)을 광택성 탁한(off)-백색 고체로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00015
2-[(3- 플루오로페닐아미노 )메틸렌] 말로닉산 디에틸 에스테르
조질의 생성물을 정제 없이 사용하는 것을 제외하고 상술한 절차에 따라 부-주제 화합물을 3-플루오로아닐린(1.83g, 16.5mmol)로부터 제조한다.
Figure 112008038677777-PCT00016
2-[(2- 플루오로페닐아미노 )메틸렌] 말로닉산 디에틸 에스테르
상술한 절차에 따라 부-주제 화합물을 2-플루오로아닐린(5.0g, 45mmol)으로부터 제조한다. 백색 무명-유사(cotton-like) 고체로서 수율 11.68g(92%)
Figure 112008038677777-PCT00017
2-[(2- 클로로페닐아미노 )메틸렌] 말로닉산 디에틸 에스테르
상술한 절차에 따라 부-주제 화합물을 2-클로로아닐린(4.74 mL, 45 mmol)으로부터 제조한다. 백색 고체로서 수율 12.66g(94%).
Figure 112008038677777-PCT00018
(b) 6- 플루오로 -4- 히드록시퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
2-[(4-플루오로페닐아미노)메틸렌]말로닉산 디에틸 에스테르(9.83g, 34.9mmol; 상기 단계 (a) 참고)를 Dowtherm ®A(5 mL)에 첨가한다. 상기 혼합물을 220℃으로 가열하고 그 온도를 1.5 시간 동안 유지한다. rt까지 냉각 후 상기 침전물을 여과하여 제고하고, EtOAc/헵탄(2:1)로 세척하고 건조한다. 백색 고체로서 수율 4.15g(51%).
Figure 112008038677777-PCT00019
7- 플루오로 -4- 하이드록시퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
부-주제 화합물을 조질의 2-[(3-플루오로페닐아미노)-메틸렌]말로닉산 디에틸 에스테르(상기 단계 (a) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조한다. 탁한-백색 고체로서 수율 2.46g(두 단계에 대해 66%).
Figure 112008038677777-PCT00020
8- 플루오로 -4- 히드록시퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
부-주제 화합물을 2-[(2-플루오로페닐아미노)-메틸렌]말로닉산 디에틸 에스테르(11.67g, 41.4mmol; 상기 단계 (a) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조한다. 백색 고체로서 수율 6.11g(63%).
Figure 112008038677777-PCT00021
8- 클로로 -4- 히드록시퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
부-주제 화합물을 2-[(2-클로로페닐아미노)-메틸렌]말로닉산 디에틸 에스테르(12.64g, 42.5mmol; 상기 단계 (a) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조한다. 백색 고체로서 수율 7.94g(74%).
Figure 112008038677777-PCT00022
(c)4- 클로로 -6- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(4.15g, 17.6mmol; 상기 단계 (b) 참고) 및 POCl3(5.40, 35.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분간 교반한다. rt까지 냉각 후, 상기 혼합물을 얼음(~50g) 위에 붓고 암모니아(aq, sat, 20 mL)로 중화한다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하고, 상기 결합된 추출물을 암모니아(aq, 2M, 20mL)로 세척하고 농축하여 광택성 플레이크(flake)로서 부-주제 화합물(4.29g, 양적 수율)을 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00023
4- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
7-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(2.45g,10.0 mmol; 상기 단계 (b) 참고) 및 POCl3(3mL)의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 교반하고, 냉각하고 농축한다. 잔류물을 헵탄(3×30 mL)으로 세척하고 건조한다. 탁한-백색 고체로서 수율 2.26g(89%).
Figure 112008038677777-PCT00024
4- 클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(6.11g,26.0 mmol; 상기 단계 (b) 참고) 및 POCl3(20mL)의 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 냉각하고 농축하여 황색 세미-고체(9.85g)를 제공하며 이는 정제 없이 사용된다.
Figure 112008038677777-PCT00025
4,8- 디클로로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
8-클로로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(7.94g, 31.5 mmol; 상기 단계 (b) 참고) 및 POCl3(6mL)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각하고 농축한다. 상기 조질의 물질을 EtOAc로부터 재결정화한다. 백색 플레이크(flake)로서 수율 5.46g(68%).
Figure 112008038677777-PCT00026
(d) 6- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
아세트산(10mL)에 용해된 4-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(4.2g, 17.6 mmol; 상기 단계 (c) 참고) 및 Pb-C(10% Pd, 100 mg)의 혼합물을 정상 압력 및 온도에서 18시간 동안 수소화한다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 추가적으로 EtOAc(30 mL)로 세척한다. 상기 결합된 여과물을 농축하고 잔류물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 부-주제 화합물(931mg, 24%)을 연한 주황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00027
7- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
부-주제 화합물을 4-클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(1.50g, 5.91 mmol; 상기 단계 (c) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 녹색 조질의 생성물은 정제 없이 사용된다.
Figure 112008038677777-PCT00028
8- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
부-주제 화합물을 4-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(9.65g의 상기 조질의 물질; 상기 단계 (c) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 48 시간 동안의 수소화에 의해 제조하였다. 획득된 갈색 오일은 정제 없이 사용된다.
Figure 112008038677777-PCT00029
8-클로 로퀴놀린 -3- 카르복실릭산 에틸 에스테르
부-주제 화합물을 4,8-디클로로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(5.15g, 20.1 mmol; 상기 단계 (c) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 2 시간 동안의 수소화에 의해 제조하였다. 생성물은 크로마토그래피(용리액 EtOAc/헵탄)에 의해 정제된다. 수율 717mg(15%)의 백색 고체.
Figure 112008038677777-PCT00030
(e)6- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산
NaOH(aq, 2M, 8mL, 16mmol)를 6-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(927mg, 4.23 mmol; 상기 단계 (d) 참고), MeOH(15mL) 및 디옥산(10 mL)의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 rt에서 30 분간 교반하고, HCl(2M, 12mL)로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 상기 결합된 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 주제 화합물(600 mg, 74%)을 연한 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00031
7- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산
부-주제 화합물을 7-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(조질의 물질; 상기 단계 (d) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 수율 176mg(두 단계에 걸쳐 16%).
Figure 112008038677777-PCT00032
8- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실릭산
부-주제 화합물을 8-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(9.6g의 상기 조질의 물질; 상기 단계 (d) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 연한 황색 고체로서 수율 3.00g(세 단계에 걸쳐 60%).
Figure 112008038677777-PCT00033
8- 클로로퀴놀린 -3- 카르복실릭산
부-주제 화합물을 8-클로로퀴놀린-3-카르복실릭산 에틸 에스테르(712mg, 3.02 mmol; 상기 단계 (d) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 백색 고체로서 수율 495mg(79%).
Figure 112008038677777-PCT00034
(f)3-아미노-6- 플루오로퀴놀린
6-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산(595mg, 3.11 mmol; 상기 단계 (e) 참고), 디페닐포스포릴 아지드(991mg, 3.6 mmol), 트리에틸아민(364mg, 3.6mmol) 및 무수 THF(15mL)를 환류에서 2 시간 동안 가열한다. 물(5mL)를첨가하고 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열한다. rt까지 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc(3×15mL)로 추출하고 상기 결합된 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 주제 화합물(142mg, 28%)을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00035
3-아미노-7- 플루오로퀴놀린
부-주제 화합물을 7-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산(172mg, 0.90mmol; 상기 단계 (e) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 수율 43mg(29%).
Figure 112008038677777-PCT00036
3-아미노-8- 플루오로퀴놀린
부-주제 화합물을 8-플루오로퀴놀린-3-카르복실릭산(1.00g, 5.23mmol; 상기 단계 (e) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 수율 113mg(13%).
Figure 112008038677777-PCT00037
3-아미노-8- 클로로퀴놀린
부-주제 화합물을 8-클로로퀴놀린-3-카르복실릭산(491mg, 2.37mmol; 상기 단계 (e) 참고)로부터 상술한 절차에 따라 제조하였다. 황색 고체로서 수율 169mg(40%).
Figure 112008038677777-PCT00038
2-아미노-5,6- 디메톡시피리딘
(a) 2- 브로모 -3- 메톡시 -6- 니트로피리딘
2-브로모-3-메툭시피리딘(4.45g, 23.7 mmol)을 퓨밍(fuming) HNO3 및 농축된 H2SO4(1:1, 18mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 상기 혼합물을 55℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 얼음 물(150mL)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 물(3×100mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 3.54g(64%)의 연한 황색 고체를 제공하고, 이는 본질적으로 순수한 생성물이다.
Figure 112008038677777-PCT00039
(b) 2,3- 디메톡시 -6- 니트로피리딘
소듐 메톡사이드(927μL의 MeOH에 용해된 30% 용액, 5.2mmol)을 2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘(750mg, 3.22mmol), DMOS(6 mL) 및 MeOH(9 mL)의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 rt에서 90분간, 그 후 35℃에서 24시간 동안 그리고 rt에서 24시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 얼음 물(150 mL)에 붓고 침전물을 여과하여 제거하고, 물(100mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 453mg(76%)의 부-주제 화합물을 연한 황색 고체로 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00040
(c) 2-아미노-5,6- 디메톡시피리딘
2,3-디메톡시-6-니트로피리딘(450mg, 2,44mmol), Pd-C(10%, 100mg), MeOH(10mL) 및 CH2Cl2(10 mL)의 혼합물을 주변 온도 및 압력에서 3 시간 동안 수소 화한다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 상기 여과물을 진공에서 농축하여 주제 생성물(356mg, 95%)을 연한 갈색 고체로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00041
2-아미노-5- 메톡시피리딘
EtOH(40 mL)에 용해된 2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘(1.20g, 5.15mmol), 히드라진 히드레이트(6mL) 및 Pb-C(10%, 400g)의 혼합물을 환류에서 45분간 가열한다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축한다. 물(20 mL) 및 NH3(aq., sat; 10mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 CHCl3(2×50 mL)로 추출한다. 결합된 추출물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 주제 생성물(615mg, 96%)을 저융점(low melting) 무색 고체로 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00042
2-아미노-3- 메톡시피리딘
2-아미노-5,6-디메톡시피리딘에 대해 상술된 방법, 단계 (c)와 유사한 절차에 의해 2,3-디메톡시-6-니트로피리딘 대신 3-메톡시-2-니트로피리딘(1.598 g, 10.4 mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 961 mg(74%)의 백색 침(needles).
Figure 112008038677777-PCT00043
2-아미노-5- 에톡시피리딘
(a) 2- 브로모 -3- 에톡시피리딘
DMF(17mL)에 용해된 2-브로모피리딘-3-올(2.00g, 11.5mmol), 이오도에탄(3.12g, 20mmol) 및 K2CO3(2.49g, 18mmol)의 혼합물을 80℃에서 110분간 교반한다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물은 EtOAc(100 mL)과 물(50 mL) 사이를 구분한다. 상기 수성 상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 결합된 유기 상을 물(25mL) 및 NaCl(aq., sat; 25mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축하여 부-주제 화합물(2.14g, 92%)을 갈색 오일로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00044
(b) 2- 브로모 -3- 에톡시 -6- 니트로피리딘
2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-브로모-3-메톡시피리딘 대신 2-브로모-3-에톡시피리딘(1.827 g, 9.04 mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 1.53 g(68%)의 연한 황색 고체.
Figure 112008038677777-PCT00045
(c) 2-아미노-5- 에톡시피리딘
2-아미노-5-메톡시피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘 대신 2-브로모-3-에톡시-6-니트로피리딘(1.50 g, 6.08 mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 836mg(100%)의 황색 오일.
Figure 112008038677777-PCT00046
2-아미노-5- 프로폭시피리딘
(a) 2- 브로모 -3- 프로폭시피리딘
2-브로모-3-에톡시피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 이오도에탄 대신 1-이오도프로판을 사용하여 제조한다. 수율: 2.26g(91%)의 연한-갈색 오일.
Figure 112008038677777-PCT00047
(b) 2- 브로모 -6-니트로-3- 프로폭시피리딘
2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-브로모-3-메톡시피리딘 대신 2-브로모-3-프로폭시피리딘(2.20g, 10.2mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 1.58g(59%)의 연한 황색 고체.
Figure 112008038677777-PCT00048
(c) 2-아미노-5- 프로폭시피리딘
2-아미노-5-메톡시피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘 대신 2-브로모-6-니트로-3-프로폭시피리딘(1.55g, 5.94mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 913mg(100%)의 백색 고체.
Figure 112008038677777-PCT00049
2-아미노-5- 부톡시피리딘
(a) 2- 브로모 -3- 부톡시피리딘
2-브로모-3-에톡시피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 이오도에탄 대신 1-이오도부탄을 사용하여 제조한다. 수율: 2.185g(95%)의 황색 오일.
Figure 112008038677777-PCT00050
(b) 2- 브로모 -3- 부톡시 -6- 니트로피리딘
2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-브로모-3-메톡시피리딘 대신 2-브로모-3-부톡시피리딘(2.10g, 9.13mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 1.04 g(41%)의 연한 황색 고체.
Figure 112008038677777-PCT00051
(c) 2-아미노-5- 부톡시피리딘
2-아미노-5-메톡시피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘 대신 2-브로모-3-부톡시-6-니트로피리딘(1.03 g, 3.74 mmol)을 사용하여 제조한다. 수율: 501 mg(81%)의 백색 고체.
Figure 112008038677777-PCT00052
2-아미노-5-에틸피리딘
디에틸아연(헥산에 용해된 1M 용액의 24mL, 24 mmol)을 탈기체된(degass) 디 옥산(45mL)에 용해된 2-아미노-5-브로모피리딘(2.0g, 11.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(225mg, 0.28 mmol)의 용액에 적가하여 첨가한다. 상기 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 환류에서 3 시간 동안 가열하고 아르곤 분위기 하의 rt에서 70 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 NaCl(aq., sat.; 150mL)에 붓고 EtOAc(4×100 mL)로 추출한다. 결합된 추출물을 NaCl(aq., sat.; 100mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축한다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(EtOQc/헵탄, 그 후 MeOH/EtOAc)로 정제하여 주제 화합물(1.40g, 99%)을 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00053
2-아미노-5- 프로필피리딘
프로필마그네슘브로마이드(디에틸 에테르에 용해된 2M 용액의 6mL, 12mmol)를 아연 클로라이드 용액(디에틸 에테르에 용해된 1M, 6mL, 6mmol)에 0℃의 아르곤 분위기 하에서 첨가한다. 상기 용액을 1,4-디옥산(10mL)로 희석하고 1,4-디옥산(5mL)에 용해된 2-아미노-5-브로모피리딘(516mg, 3mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(55mg, 0.07 mmol)의 서스펜션으로 이동시킨다. 상기 혼합물을 환류에서 20 시간 동안 가열한다. rt까지 냉각 후 상기 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 NaHCO3(aq, 1M; 20 mL)을 첨가한다. 상기 혼합물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하고 결합된 추출물을 NaCl(aq., sat.; 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축하여 575mg 의 검은(dark) 오일을 제공하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용된다.
Figure 112008038677777-PCT00054
2-아미노-5- 부틸피리딘
2-아미노-5-프로필피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 프로필마그네슘브로마이드 대신 부틸마그네슘클로라이드(THF에 용해된 2M, 12mL; 24 mmol)을 사용하여 제조한다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 405mg(45%)의 주제 화합물을 갈색 고체로서 제공한다.
Figure 112008038677777-PCT00055
2-아미노-5-에틸-6- 메틸피리딘
2-아미노-5-에틸피리딘에 대해 상기에서 기술된 방법과 유사한 절차에 의해 2-아미노-5-브로모피리딘 대신 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘(2.0g, 10.7 mmol)을 사용하여 제조한다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 주제 화합물을 갈색 결정으로서 제공한다. 수율: 0.74g(51%).
Figure 112008038677777-PCT00056
2-아미노-5,6-디메틸피리딘
2-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘(561mg, 3.0 mmol), K2CO3(1.24g, 9.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(245mg, 0.30 mmol)의 고체 혼합물을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해된 트리메틸보록신(377mg, 3.0 mmol) 및 물(1mL)의 용액에 첨가한다. 상기 혼 합물을 환류에서 3시간 동안 가열한다. rt까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 그리고 상기 혼합물을 디에틸 에테르(3×50 ml)로 추출하고, 결합된 유기 상을 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 상기 물질을 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 주제 화합물을 검정-갈색 고체로서 제공한다. 수율: 244mg(67%).
Figure 112008038677777-PCT00057
실시예 1 내지 69
일반적인 절차
방법 A
TBTU(1.1 mmol)을 무수 DMF(1 mL)에 용해된 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(113 mg, 1.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(258 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 rt에서 10분간 교반한다. 적절한 아릴아민(1.3 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 지시된 온도에서 지시된 기간 동안 교반한다. 그 결과 혼합물을 농축하고 물(20 mL)을 상기 잔류물에 첨가한다. 상기 혼합물을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하고 결합된 추출물을 물(20 mL)로 세척하고, 간조하고(Na2SO4) 농축한다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(용리제 EtOAc/헵탄)로 정제하여 주제 화합물을 제공한다.
방법 B
1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(65mg, 0.50 mmol), SOCl2(1mL) 및 DMF(1 방울(drop))의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고 잔 류물을 진공에서 전조한다. CH2Cl2(5 mL)에 용해된 결과 고체, DMAP(83 mg, 0.68 mmol) 및 적절한(relevant) 아릴아민(2.0 mmol)의 혼합물을 지시된 온도에서 지시된 기간 동안 교반하고 그 후 농축한다. 상기 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해하고, HCl(aq, 2M, 2×5 mL)로 세척하고 NaCl(aq, sat, 5 mL), 건조하고(MgSO4) 농축한다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(용리제 EtOAc/헵탄, 1:1)로 정제하여 주제 생성물을 제공한다.
방법 C
옥살릴 클로라이드(0.58 mL, 6.6 mmol)을 0℃의 아르곤 분위기에서 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(678 mg, 6.0 mmol), DMF(1.0 mL) 및 THF(30 mL)의 혼합물에 적가하여 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고 THF(1.0 mL)엥 요해된 적절한 아릴아민(2.2 mmol) 및 DIPEA(0.76 mL, 4.4 mmol)의 용액에 적가하여 옮기고 0℃로 냉각한다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 지시된 온도로 지시된 기간 동안 가열한다. rt 까지 냉각한 후 상기 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)의 교반된 혼합물에 붓는다. 상기 유기 상을 분리하고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(용리제 EtOAc/헵탄, 20-60%)로 정제하고 그 후 디에틸 에테르/헵탄으로부터 결정화하여 주제 생성물을 제공한다.
표 1- 실시예 ( Ex .) 1 내지 69
Ex 명칭 아릴아민으로부터 제조됨 반응 조건 수율 (%)
방법 시간 (h) 온도 (℃)
1 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 퀴놀린-3-일아미드 3-아미노퀴놀린 A 18 20 9
2 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-클로로-4-플루오로-페닐)아미드 2-클로로-4-아닐린 A 18 20 4
3 1,2,3-트이라졸-4-카르복실산(2,4-디클로로페닐)아미드 2,4-디클로로아닐린 A 18 20 5
4 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-플루오로페닐)아미드 4-플루오로아닐린 A 18 20 6
5 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 퀴놀린-4-일아미드 4-아미노퀴놀린 A 144 22 10
6 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,3,4-트리클로로페닐)아미드 2,3,4-트리클로로아닐린 A 120 22 14
7 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-클로로피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-클로로피리딘 A 18 20 1
8 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 페닐아미드 아닐린 A 18 20 23
9 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3,4-디클로로페닐)아미드 3,4-디클로로아닐린 A 18 20 33
10 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-클로로페닐)아미드 2-클로로아닐린 A 18 20 8
11 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘 B 72 20 44
12 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4,5-트리클로로페닐)아미드 2,4,5-트리클로로아닐린 A 18 50 8
13 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4-디메틸페닐)아미드 2,4-자일리딘 A 18 22 76
14 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,5-디클로로페닐)아미드 2,5-디클로로아닐린 A 18 22 19
15 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-플루오로피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-플루오로피리딘 B 18 20 23
16 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4-디메톡시페닐)아미드 2,4-디메톡시아닐린 A 48 22 19
17 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)아미드 4-클로로-2,5-디메톡시아닐린 A 24 601 35
18 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-클로로-3-메틸페닐)아미드 4-클로로-m-톨루이딘 A 24 601 47
19 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-이소프로필페닐)아미드 큐미딘(cumidine ) A 24 601 53
20 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-디에틸술파모일페닐)아미드 4-아미노-N,N-디에틸벤젠-술폰아미드 A 18 80 25
21 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 퀴녹살린-2-일아미드 2-아미노퀴녹살린 A 18 80 4
22 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-술파모일페닐)아미드 4-아미노벤젠술폰아미드 A 24 601 7
23 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-클로로-2-메톡시페닐)아미드 4-클로로-O-아니시딘 A 24 85 33
24 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4-디클로로-3-메틸페닐)아미드 2,4-디클로로-m-톨루디엔 A 24 85 27
25 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-메틸술파모일페닐)아미드 4-아미노-N-메틸벤젠-술폰아미드 A 24 85 31
26 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-디메틸술파모일페닐)아미드 4-아미노-N,N-디메틸벤젠-술폰아미드 A 24 85 23
27 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미드 2,4-디클로로-6-메틸아닐린 A 48 85 24
28 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(6-플루오로퀴놀린-3-일)아미드 3-아미노-6-플루오로퀴놀린 A 18 85 26
29 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(8-플루오로퀴놀린-3-일)아미드 3-아미노-8-플루오로퀴놀린 A 18 85 46
30 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(8-클로로퀴놀린-3-일)아미드 3-아미노-8-클로로퀴놀린 A 18 85 8
31 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(7-플루오로퀴놀린-3-일)아미드 3-아미노-7-플루오로퀴놀린 A 18 85 60
32 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미드 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 C 16 60 28
33 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,3-디클로로페닐)아미드 2,3-디클로로아닐린 A 2 80 29
34 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-클로로티아졸-2-일)아미드 2-아미노-5-클로로티아졸 B 18 80 5
35 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-브로모피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-브로모피리미딘 A 16 60 35
36 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미드 2,4-비스(트리플루오로메틸)아닐린 C 2 60 3
37 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-니트로피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-니트로피리딘 A 96 100 16
38 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산[2-(메틸술파모일)페닐]아미드 2-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드 A 72 100 15
39 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4,6-트리플루오로페닐)아미드 2,4,6-트리플루오로아닐린 C 1/3 (20분) 20 21
40 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(6-메톡시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-6-메톡시피리딘 A 20 100 33
41 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(6-브로모피리딘-2-일)아미드 2-아미노-6-브로모-피리딘 A 16 80 7
42 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미드 2,6-디클로로-4-플루오로아닐린 B 16+ 60 25
43 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-4-트리플루오로메틸-피리딘 A 3 80 6
44 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-4-메틸피리딘 A 67 80 33
45 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,5-디클로로피리딘-3-일)아미드 3-아미노-2,5-디클로로-피리딘 A 48 80 9
46 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-메틸피리딘 A 67 80 25
47 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-에틸-6-메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-에틸-6-메틸피리딘 A 3 80 58
48 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 A 67 80 3
49 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)아미드 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-아닐린 C 15 60 15
50 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5,6-디메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5,6-디메틸피리딘 A2 70 20 37
51 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-메틸피리딘-3-일)아미드 3-아미노-5-메틸피리딘 A 48 80 43
52 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-메톡시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-메톡시피리딘 A 44 80 59
53 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5,6-디메톡시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5,6-디메톡시피리딘 A 66 80 43
54 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(6-메틸-피리딘-2-일)아미드 2-아미노-6-메틸피리딘 A 67 80 48
55 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4,6-디메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 A 67 80 45
56 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3,5-디클로로피리딘-2-일)아미드 2-아미노-3,5-디클로로피리딘 A 67 80 4
57 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-메틸피리미딘-2-일)아미드 2-아미노-4-메틸피리미딘 C 1 68 6
58 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(피리미딘-2-일)아미드 2-아미노피리미딘 C 18 25 6
59 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-메톡시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-3-메톡시피리딘 A 48 100 41
60 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-부톡시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-부톡시피리딘 A 44 80 36
61 {6-[(1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)아미노]피리딘-3-일}카르밤산tert-부틸에스테르 (6-아미노-피리딘-2-일)-카르밤산tert-부틸에스테르 A 44 80 26
62 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산[2-(N,N-디메틸술파모일)페닐]-아미드 2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 A 66 80 12
63 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-에톡시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-에톡시피리딘 A 66 80 42
64 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-프로폭시피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-프로폭시피리딘 A 66 80 40
65 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미드 3-아미노-6-메톡시-5-메틸피리딘 A 48 80 42
66 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-페닐피리딘-3-일)아미드 3-아미노-5-페닐피리딘 A 48 80 22
67 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-프로필피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-프로필피리딘 A2 18 25 16
68 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-에틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-5-에틸피리딘 A 18 80 59
69 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드 2-아미노-6-트리플루오로메틸-피리딘 B 18 60 7
1상기 반응 혼합물을 지시된 온도에서 지시된 시간 동안 가열하기 전에 rt에서 3일간 교반한다.
2브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 47mg, 1.0 mmol)을 TBTU 대신 사용한다.
표 2- 실시예 1-69 화합물의 물리적 특성
Ex. M.W. MS(M++1),m/z
Figure 112008038677777-PCT00058
1 239.24 240
Figure 112008038677777-PCT00059
2 240.63 241
Figure 112008038677777-PCT00060
3 257.08 257
Figure 112008038677777-PCT00061
4 206.18 207
Figure 112008038677777-PCT00062
5 239.24 240
Figure 112008038677777-PCT00063
6 291.52 291
Figure 112008038677777-PCT00064
7 223.62 224
Figure 112008038677777-PCT00065
8 118.19 189
Figure 112008038677777-PCT00066
9 257.08 257
Figure 112008038677777-PCT00067
10 222.63 223
Figure 112008038677777-PCT00068
11 257.18 258
Figure 112008038677777-PCT00069
12 291.52 291
Figure 112008038677777-PCT00070
13 216.24 217
Figure 112008038677777-PCT00071
14 257.08 257
Figure 112008038677777-PCT00072
15 207.17 208
Figure 112008038677777-PCT00073
16 248.24 249
Figure 112008038677777-PCT00074
17 282.69 283
Figure 112008038677777-PCT00075
18 236.66 237
Figure 112008038677777-PCT00076
19 230.27 231
Figure 112008038677777-PCT00077
20 323.38 324
Figure 112008038677777-PCT00078
21 240.23 241
Figure 112008038677777-PCT00079
22 267.27 268
Figure 112008038677777-PCT00080
23 252.66 253
Figure 112008038677777-PCT00081
24 271.11 271
Figure 112008038677777-PCT00082
25 281.30 282
Figure 112008038677777-PCT00083
26 295.32 296
Figure 112008038677777-PCT00084
27 271.11 271
Figure 112008038677777-PCT00085
28 257.23 258
Figure 112008038677777-PCT00086
29 257.23 258
Figure 112008038677777-PCT00087
30 273.68 274
Figure 112008038677777-PCT00088
31 257.23 258
Figure 112008038677777-PCT00089
32 258.61 259
Figure 112008038677777-PCT00090
33 257.08 257
Figure 112008038677777-PCT00091
34 229.65 230
Figure 112008038677777-PCT00092
35 268.07 268
Figure 112008038677777-PCT00093
36 324.18 325
Figure 112008038677777-PCT00094
37 234.17 235
Figure 112008038677777-PCT00095
38 281.29 282
Figure 112008038677777-PCT00096
39 242.16 243
Figure 112008038677777-PCT00097
40 219.20 220
Figure 112008038677777-PCT00098
41 268.07 268
Figure 112008038677777-PCT00099
42 275.07 275
Figure 112008038677777-PCT00100
43 257.17 258
Figure 112008038677777-PCT00101
44 203.20 204
Figure 112008038677777-PCT00102
45 258.06 258
Figure 112008038677777-PCT00103
46 203.20 204
Figure 112008038677777-PCT00104
47 231.25 232
Figure 112008038677777-PCT00105
48 291.92 292
Figure 112008038677777-PCT00106
49 325.07 325
Figure 112008038677777-PCT00107
50 217.23 218
Figure 112008038677777-PCT00108
51 203.20 204
Figure 112008038677777-PCT00109
52 219.20 220
Figure 112008038677777-PCT00110
53 249.23 250
Figure 112008038677777-PCT00111
54 203.20 204
Figure 112008038677777-PCT00112
55 217.23 218
Figure 112008038677777-PCT00113
56 258.06 258
Figure 112008038677777-PCT00114
57 204.19 205
Figure 112008038677777-PCT00115
58 190.16 191
Figure 112008038677777-PCT00116
59 219.20 220
Figure 112008038677777-PCT00117
60 261.28 262
Figure 112008038677777-PCT00118
61 304.30 305
Figure 112008038677777-PCT00119
62 295.32 296
Figure 112008038677777-PCT00120
63 233.23 234
Figure 112008038677777-PCT00121
64 247.25 248
Figure 112008038677777-PCT00122
65 233.23 234
Figure 112008038677777-PCT00123
66 265.27 266
Figure 112008038677777-PCT00124
67 231.25 232
Figure 112008038677777-PCT00125
68 217.23 218
Figure 112008038677777-PCT00126
69 257.17 258
Figure 112008038677777-PCT00127
1 CDCl3, 400 MHz에서 실행
2 CD3OD, 400 MHz에서 실행
실시예 70-78
일반적인 절차
(a) 3-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시메틸 ]-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산 아릴아미드계
부틸리튬(헥산에 용해된 1.6M, 1.1mL, 1.7 mmol)을 THF(20 mL)에 용해된 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸(이성질체의 3:1 혼합물, 상술한 바와 같이 제조, 300mg, 1.5 mmol)의 용액에 적가하여 첨가하고 -20℃로 냉각한다. 상기 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하고 -78℃까지 냉각한다. THF(5 mL)에 용해된 적절한 아릴이소시아네이트(2.0 mmol) 용액을 적가하여 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온까지 데워지도록 한 후 rt에서 18 시간 동안 교반한다. Et2O(20 mL) 및 NH4Cl(aq, sat, 10 mL)을 첨가하고 층들을 분리한다. 수성 상을 Et2O(2×20 mL)로 추출하고 결합된 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(용리제 EtOAc/헵탄)로 정제하여 부-주제 생성물을 백색 또는 황색 분말로 제공한다(중간체 (a)32 내지 40).
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아릴아미드
적절한 3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아릴아미드(1.0 mmol) 및 HCl(EtOH에 용해된 2.7 M, 1.5 mL)의 혼합물을 rt에서 20분간 교반하고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(용리제 EtOAc/헵탄)로 정제하여 주제 생성물을 백색 또는 황색 분말로 제공한다(실시예 32(b) 내지 40(b)).
표 3- 중간체(a)32 내지 40 및 실시예(Ex.)(b)70 내지 78
Ex . 단계 명칭 단계 (a)의 아릴이소시아네이트 수율%
70 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2,4,6-트리클로로페닐아미드 2,4,6-트리클로로페닐-이소시아네이트 41
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,4,6-트리클로로페닐)아미드 56
71 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-(트리플루오로메틸)페닐아미드 2-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네이트 59
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-(트리플루오로메틸)페닐아미드 39
72 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-니트로페닐아미드 4-니트로페닐-이소시아네이트 59
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-니트로페닐아미드 58
73 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미드 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네이트 34
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미드 74
74 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미드 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네이트 48
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미드 39
75 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미드 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네이트 38
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐아미드 76
76 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-클로로-2-플루오로페닐아미드 4-클로로-2-플루오로페닐이소시아네이트 38
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산4-클로로-2-플루오로페닐아미드 55
77 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미드 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐이소시아네이트 42
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미드 73
78 (a) 3-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-플루오로-6-(트리플르오로메틸)페닐아미드 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트 23
(b) 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐아미드 60
표 4-중간체(a) 70 내지 78 및 실시예 (b)70 내지 78 화합물의 물리적 특성
Ex. 단계 M.W. MS(M++1), m/z
Figure 112008038677777-PCT00128
70 (a) 421.78 421
Figure 112008038677777-PCT00129
(b) 291.52 291
Figure 112008038677777-PCT00130
71 (a) 386.44 387
Figure 112008038677777-PCT00131
(b) 256.19 257
Figure 112008038677777-PCT00132
72 (a) 363.44 364
Figure 112008038677777-PCT00133
(b) 233.19 234
Figure 112008038677777-PCT00134
73 (a) 431.44 431
Figure 112008038677777-PCT00135
(b) 301.19 302
Figure 112008038677777-PCT00136
74 (a) 404.43 405
Figure 112008038677777-PCT00137
(b) 274.18 275
Figure 112008038677777-PCT00138
75 (a) 420.89 421
Figure 112008038677777-PCT00139
(b) 290.63 291
Figure 112008038677777-PCT00140
76 (a) 370.88 371
Figure 112008038677777-PCT00141
(b) 240.63 241
Figure 112008038677777-PCT00142
77 (a) 420.89 421
Figure 112008038677777-PCT00143
(b) 290.63 291
Figure 112008038677777-PCT00144
78 (a) 404.43 405
Figure 112008038677777-PCT00145
(b) 274.18 275
Figure 112008038677777-PCT00146
실시예 79-105
일반적인 절차
부틸리튬(헥산에 용해된 1.6M, 900μL, 1.5 mmol)을 THF(12mL)에 용해된 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,3-트리아졸(이성질체의 3:1 혼합물, 본 명세서에서 상술한 바와 같이 제조, 210μL,299 mg, 1.5 mmol )의 용액에 적가하여 첨가g하고 -50℃로 냉각한다. 상기 혼합물은 -50℃에서 30분간 교반하고 -78℃까지 냉각하고 THF(5 mL)에 용해된 적절한 이소시아네이트(2 mmol) 용액을 적가하여 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하고, rt까지 데워지도록 하고 rt에서 16시강 동안 교반한다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고 HCl(EtOH에 용해된 0.27M 10 mL, 2.7 mmol)을 첨가한다. 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(용래제 EtOAc/헵탄, 20-60%)로 정제하여 주제 생성물을 제공한다.
표 5- 실시예 ( Ex .) 79 내지 105
Ex . 명칭 아릴이소시아네이트 수율%
79 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-플루오로-3-메틸페닐)아미드 4-플루오로-3-메틸페닐-이소시아네이트 27
80 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,3,4-트리플루오로페닐)아미드 2,3,4-트리플루오로-메틸페닐-이소시아네이트 19
81 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-클로로-5-메틸페닐)아미드 2-클로로-5-메틸페닐이소-시아네이트 21
82 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3,5-디클로로페닐)아미드 3,5-디클로로페닐-이소시아네이트 23
83 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-플루오로-5-메틸페닐)아미드 2-플루오로-5-메틸페닐이소-시아네이트 14
84 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)아미드 2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐이소-시아네이트 28
85 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-클로로-2-메틸페닐)아미드 5-클로로-2-메틸-페닐이소-시아네이트 28
86 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3,5-디플루오로페닐)아미드 3,5-디플루오로페닐-이소시아네이트 22
87 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3,4-디플루오로페닐)아미드 3,4-디플루오로페닐-이소시아네이트 29
88 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 19
89 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,5-디플루오로페닐)아미드 2,5-디플루오로페닐-이소시아네이트 34
90 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)아미드 2-플루오로-5-트리플로오로메틸-페닐이소시아네이트 29
91 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-플루오로-4-메틸페닐)아미드 3-플루오로-4-메틸-페닐이소시아네이트 27
92 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-클로로-4-메틸페닐)아미드 3-클로로-4-메틸-페닐이소-시아네이트 26
93 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-플루오로-트리플루오로메틸페닐)아미드 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 29
94 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-클로로-2-메틸페닐)아미드 4-클로로-2-메틸-페닐이소-시아네이트 27
95 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 3-트리플루오로메틸-4-메틸페닐이소-시아네이트 18
96 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-트리플루오로메톡시페닐)아미드 4-트리플루오로메톡시-페닐이소시아네이트 10
97 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(5-플루오로-2-메틸페닐)아미드 5-플루오로-2-메틸페닐이소-시아네이트 23
98 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미드 3,4-메틸렌디옥시-페닐이소시아네이트 20
99 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 4-클로로-3-트리플루오로-메틸페닐-이소시아네이트 15
100 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-클로로-4-플루오로페닐)아미드 3-클로로-4-플루오로-페닐이소시아네이트 32
101 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-트리플루오로메틸페닐)아미드 3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 22
102 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(3-클로로-2-메틸페닐)아미드 3-클로로-2-메틸-페닐이소-시아네이트 21
103 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아미드 4-플루오로-3-트리플루오로-메틸페닐-이소시아네이트 4
104 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(2,6-디이소프로필페닐)아미드 2,6-디이소프로필-페닐-이소시아네이트 25
105 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미드 3,5-비스(트리플루오로-메틸)-페닐이소시아네이트 25
표 6- 실시예 79-105의 물리학적 특성
Ex . M.W. MS(M++1). m/z
Figure 112008038677777-PCT00147
79 220.20 221
Figure 112008038677777-PCT00148
80 242.16 243
Figure 112008038677777-PCT00149
81 236.66 237
Figure 112008038677777-PCT00150
82 257.08 257
Figure 112008038677777-PCT00151
83 220.20 221
Figure 112008038677777-PCT00152
84 290.63 291
Figure 112008038677777-PCT00153
85 236.66 237
Figure 112008038677777-PCT00154
86 224.17 225
Figure 112008038677777-PCT00155
87 224.17 225
Figure 112008038677777-PCT00156
88 274.17 275
Figure 112008038677777-PCT00157
89 224.17 225
Figure 112008038677777-PCT00158
90 274.17 275
Figure 112008038677777-PCT00159
91 220.20 221
Figure 112008038677777-PCT00160
92 236.66 237
Figure 112008038677777-PCT00161
93 274.17 275
Figure 112008038677777-PCT00162
94 236.66 237
Figure 112008038677777-PCT00163
95 270.21 271
Figure 112008038677777-PCT00164
96 272.18 273
Figure 112008038677777-PCT00165
97 220.20 221
Figure 112008038677777-PCT00166
98 232.20 233
Figure 112008038677777-PCT00167
99 190.63 291
Figure 112008038677777-PCT00168
100 240.62 241
Figure 112008038677777-PCT00169
101 256.18 257
Figure 112008038677777-PCT00170
102 236.66 237
Figure 112008038677777-PCT00171
103 274.17 275
Figure 112008038677777-PCT00172
104 272.35 273
Figure 112008038677777-PCT00173
105 324.18 325
Figure 112008038677777-PCT00174
실시예 106
상술한 생물학적 실험에서 실시예의 주제 화합물을 시험하고 10μM 미만의 IC50을 나타내는 것을 발견하였다. 예를 들어, 하기의 대표적인 실시예 화합물은 하기의 IC50값을 나타낸다:
실시예 1: 1400 nM
실시예 6: 330 nM
실시예 7: 1800 nM
실시예 9: 1600 nM
실시예 12: 760 nM
실시예 18: 950 nM
실시예 35: 810 nM
실시예 36: 1160 nM
실시예 73: 3800 nM
실시예 75: 250 nM
실시예 76: 530 nM
실시예 82: 4100 nM
실시예 91: 9400 nM

Claims (33)

  1. 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염,
    Figure 112008038677777-PCT00175
    I
    상기 식에서
    W는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 하기로부터 선택된 적어도 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며:
    1) G1;
    2) A1, -N3, -NO2 및 -S(O)pR6e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및
    3) A2, -N3, -NO2 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
    G1은 할로, -R3a, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R4b)R5b, -N(R3d)C(O)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, -N(R3f)C(O)OR4e, -N3, -NO2, -N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f, -OR3h, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -S(O)mR3j, -N(R3k)S(O)2R3m, -OC(O)R3n, -OC(O)OR3p, -S(O)2N(R4h)R5h, -S(O)2OH, -P(O)(OR4i)(OR5i) 또는 -C(O)N(R3q)S(O)2R3r을 나타내며;
    R3a는 Z, F, Cl, -N(R6b)R6c, -N3, =O 및 -OR6d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
    R3b, R3c, R3h, R3n, 및 R4a 내지 R4h는 독립적으로 H, Z 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -OR6d로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
    R3d 내지 R3g, R3k,R3q,R5a,R5b ,R5d 및 R5f 내지 R5h는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로 원자 또는 -OR6d로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는
    R4a 및 R5a, R4b 및 R5b, R4d 및 R5d, R4f 및 R5f, R4g 및 R5g, 그리고 R4h 및 R5h 중 어떠한 쌍은 함께 결합하여 3- 내지 6-원자 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환기가 필연적으로 부착된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하며, 상기 고리는 =O, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된다.
    R3i, R3j, R3m, R3p, 및 R3r은 독립적으로 Z, 또는 B1으로부터 선택된 하나 이상 의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
    R4i 및 R5i는 독립적으로 H 또는 B2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
    Z는 하기를 나타내며:
    a) A3 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 헤테로시클로알킬;
    b) A4, -N3, -NO2 및 -S(O)qR7e로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
    A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 할로, -R6a, -CN, -N(R6b)R6c 또는 -OR6d를 나타내며;
    R6b 내지 R6d는 독립적으로 H, 또는 B3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며;
    R6a, R6e 및 R7e는 독립적으로 B4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내거나; 또는
    R6b 및 R6c는 함께 결합하여 3- 내지 6- 원자 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환기가 필연적으로 부착된 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자 를 임의로 함유하며, 상기 고리는 =O, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환되며;
    B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3 또는 -OCF2CF3를 나타내며; 그리고
    m, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며,
    하기를 단서로 한다:
    (A) W가 오르토(ortho) 위치에 하나의 G1 치환기로 치환된 페닐기를 나타내는 경우, G1은 R3a를 나타내며, R3a는 Z로 치환된 에티닐을 나타내며, Z는 4-위치가 A4로 치환된 2-티아졸릴을 나타내고, A4는 R6a를 나타내며, 이때 R6a은 시클로부틸을 나타내지 않는다.
    (B) W가 4-위치가 G1으로 치환된 6-퀴나졸리닐기를 나타내는 경우, G1은 -N(R4b)R5b를 나타내고, R5b는 H를 나타내며 R4b는 Z를 나타내고, 이때 Z는 3-클로로-4-플루오로페닐을 나타내지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 W는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 인다졸 릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥신돌릴, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 W는 임의로 치환된 티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 페닐 또는 피리딜을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 W는 임의로 치환된 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 페닐 또는 피리딜을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 아릴 및 G1으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W가 치환된 경우, W는 G1으로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G1은 할로, -R3a, -CN, -C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R4b)R5b, -N(R3d)C(O)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, -N(R3f)C(O)OR4e, -NO2, -N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f, -OR3h, -OC(O)N(R4g)R5g, -OS(O)2R3i, -S(O)mR3j 또는 -S(O)2N(R4h)R5h를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R5a, R4b 및 R5b, R4d 및 R5d, R4f 및 R5f, R4g 및 R5g 또는 R4h 및 R5h 중 어느 쌍이 함께 연결된 경우, 이들은 5- 내지 6-원자 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 메틸, -CHF2, -CF3 또는 =O에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3a는 F 및-OR6d로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 R3a는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1-3알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3b, R3c, R3h, R4a 내지 R4h, R5a, R5b, R5d, R5f 내지 R5h는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나 또는 상응하는 쌍이 함께 결합된 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 R3h는 수소, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임 의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 R4b 및 R5b는 독립적으로 C1 - 2알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3d 내지 R3g는 독립적으로 C1 - 4알킬 또는 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3i 및 R3j는 독립적으로 하나 이상의 B1 치환기로 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B1은 F를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W 상의 임의의 치환기는 아릴(제 1 내지 5항 중 어느 한 항의 종속항인 경우), -N(R3f)C(O)OR4e, -S(O)2N(R4h)R5h, 할로, -R3a, -OR3h 또는 -NO2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 임의의 치환기는 할로, -R3a, -OR3h 또는 -NO2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 W 상의 임의의 치환기는 페닐, 브로모, 에틸, 프로필, -NHC(O)Ot-부틸, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 트리플루오로메톡시, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)H, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2N(CH2CH3)2, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, -NO2 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18항 또는 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W 상의 임의의 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, -NO2 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 의약으로 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께, 제 1 항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학적 배합물.
  23. 단서를 제외하고 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 리폭시게나제 활성의 억제가 원하여지고 그리고/또는 요구되는 질병 치료용 의약 제조를 위한 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 리폭시게나제는 15-리폭시게나제인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 상기 질병은 염증 및/또는 염증성 구성 요소를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 염증성 질병은 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐섬유증, 알레르기성 질환, 비염, 염증성장질환, 궤양, 염증성 통증, 발열, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 질환, 혈관염, 췌장염, 관절염, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 창상(wound), 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 자가면역질환, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 사르코이도시스, 호지킨병 또는 다른 악성 종양(malignancy)인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 단서를 제외하고 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 약학적 유효량을 이러한 증상을 격거나, 이러한 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 리폭 시게나제 활성의 억제가 바람직하고 그리고/또는 요구되는 질병의 치료 방법.
  28. (A) 단서를 제외하고 제1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염; 및
    (B) 염증 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하며,
    각 성분 (A) 및 (B)가 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 배합된 것을 특징으로 하는 조합 생성물.
  29. 제 28항에 있어서, 단서를 제외하고 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학적 배합물, 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조합 생성물.
  30. 제 28항에 있어서,
    (a) 단서를 제외하고 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 화학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 함께 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 배합물; 및
    (b) 염증 치료에 유용한 다른 치료제와 함께 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 배합물,
    성분을 포함하는 부품 키트(a kit of parts)을 포함하며,
    여기서 성분 (a) 및 (b)는 다른 하나와 함께 투여하기에 적절한 형태로 각각 제공되는 것을 특징으로 조합 생성물.
  31. (i) W는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 II 화합물과 1,2,3-트리아졸-4-카르복실 산, 또는 N-보호된 및/또는 O-보호된(예컨데 에스테르) 이의 유도체의 반응,
    WNH2 II
    (ii) L1 은 적절한 이탈기를 나타내며, W는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 III 화합물과 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 아미드, 또는 이의 N-보호된 유도체의 반응,
    W-L1 III
    (iii) W는 제 1항에서 정의된 바와 같거나 또는 이의 N-보호된 유도체인 화학식 IV 화합물과 아지드 이온의 공급원을 제공하는 적절한 시약의 반응,
    Figure 112008038677777-PCT00176
    IV
    (iv) 트리아졸 또는 이의 보호된 유도체와 적절한 염기의 반응에 후속되는, W가 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 V 화합물과의 반응,
    W-N=C=O V
    이에 후속되는 적절한 양자(proton) 공급원과의 퀀칭(quenching); 또는
    (v) 화학식 VI 화합물과 상기에서 정의된 화학식 II 화합물의 반응
    Figure 112008038677777-PCT00177
    VI
    을 포함하는, 제 1항에서 정의된 화학식 I 화합물의 제조 방법.
  32. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 조합하는 단계를 포함하는, 제 22항에서 정의된 약학적 배합물의 제조 방법.
  33. 단서를 제외하고 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 화 학식 I 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염과 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 조합하는 단계를 포함하는, 제 28항 내지 제 30항 중 어느 한 항에서 정의된 조합 생성물의 제조 방법.
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