TW201623288A - 甲醯胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體:
□一種用於製造本發明化合物的方法,及其治療用途。本發明進一步提供藥理學上活性劑之組合與醫藥組合物。
Description
本發明描述適用於療法之有機化合物。該等化合物具有作為選擇性Smurf-1抑制劑之特性且因此可適用於治療多種病症,特定言之,肺動脈高血壓以及其他病症,諸如青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
Smurf-1(Smad泛素化調節因子1)為E3泛素連接酶之HECT家族之一員,其標記經由泛素依賴性蛋白分解路徑進行蛋白分解分解之特異性受質。Smurf-1之主要受質包括RhoA、骨形態生成蛋白(BMP)、受體(BMPR)1及2、smad1及5、TNFα受體相關因子(TRAF)6及myD88(Andrews,P.S.等人Assay Drug Dev.Technol.2010)。鑒於受質之清單,確認Smurf-1在調節BMP信號傳導(Chen,D等人Growth Factors,2004)、神經元細胞極性(Stiess,M.及Bradke,F.Neuron,2011)、細胞遷移(Huang,C.Cell Adh.Migr.2010)、腫瘤細胞侵襲(Sahai,E.等人JCB,2007)、粒線體自體吞噬(Orvedahl,A.Nature,2011)、間葉細胞幹細胞增殖(Zhao,L.等人J.Bone Miner.Res.2010)及上皮間葉細胞轉化(EMT)(Ozdamar,B等人Science 2005)中的作用。
肺動脈高血壓(PAH)為多種病源學之危及生命的侵襲性及複雜疾病,且特徵在於引起右心室肥大/衰竭且在大多數情況下,過早死亡之進行性肺血管病變。當前藥理學療法為緩解性的。儘管已觀測到預
期存活期之改良,但關注於改變疾病之血管收縮因素之當前療法未停止或逆轉疾病進程,且移植(雙肺或心-肺)仍為唯一治癒性治療。鑒於當前治療類別之有限作用,需要靶向PAH之潛在進行性肺血管重塑之新穎療法。
轉型生長因子β(TGF-β)超家族受體骨形態生成蛋白受體II(BMPR-II)基因之生殖系突變在70%可遺傳及一些偶發性形式之特發性PAH(IPAH)中盛行。骨形態發生蛋白質為屬於TGF-β超家族之信號傳導分子。骨形態發生蛋白質最初由於其誘發軟骨及骨形成之能力而被發現,且接著鑑別為調節許多細胞類型(包括骨母細胞、上皮細胞、神經元、免疫細胞及平滑肌細胞)中之多種功能(諸如增殖、分化及細胞凋亡)的多功能蛋白質。迄今為止,已發現超過20種哺乳動物BMP,但僅三種I型及三種II型受體(分別為BMPR-I及BMPR-II)能夠與哺乳動物中選殖之BMP結合。自多種細胞類型(包括肺血管平滑肌細胞及內皮細胞)合成及分泌骨形態發生蛋白質。除BMPR-I及BMPR-II之突變以外,來自非家族性PAH患者之肺顯示顯著降低之血管BMPR-I及BMPR-II含量,意指PAH之多種形式中破壞BMP信號傳導之關鍵作用(Du,L等人N.Eng.J.Med,2003)。因此,PAH患者之肺脈管中BMP信號傳導之復原在用於治療PAH之新穎抗重塑療法之發展中受到極大關注。
已證實Smurf-1調節多種細胞類型中BMPR-I、BMPR-II以及smad1及5之分解,包括骨母細胞(Zhao,M等人JBC,2003)、成肌細胞(Ying,SX等人JBC,2003)、肺上皮細胞(Shi W等人,Am.J.Physiol.Cell.Mol.Physiol,2004)、神經元組織(Kallan,T等人Mol.Cell.Biol,2009)及心內膜細胞(Towsend,TA等人,Cells Tissues Organs,2011)。最近,出現第一條支持Smurf-1在PAH中之作用的證據,其中在PAH之慢性低氧及野百合鹼臨床前活體內模型中觀測到增
加含量之Smurf-1且與BMPR1及2之下調相關(Murakami,K等人,Exp.Biol.Med,2010及Yang,J.等人Circ.Res,2010)。
仍然需要用於肺動脈高血壓以及其他病症(諸如青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘)之新穎治療及療法。本發明提供化合物、其醫藥學上可接受之鹽或共晶體、其醫藥組合物及其組合,該等化合物為Smurf-1抑制劑。本發明亦提供治療、預防或改善肺動脈高血壓之方法,其包含投與有需要之個體有效量之Smurf-1抑制劑。
根據本發明之第一態樣,實施例1,提供式(I)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其中R1為(C3-C6)烷基或(C3-C6)環烷基;R2為甲基;R3為
R4及R5獨立地選自氫、鹵基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷氧基或-(C1-C2)烷基(C1-C2)烷氧基;或R2及R4可與其所連接之碳原子共同形成氮呯環且R5為H;
R6為鹵基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷氧基或-(C1-C2)烷基(C1-C2)烷氧基;或R1為2-氟苯基;R2為甲基;及R3為苯基,經一個或兩個獨立地選自氯及環丙基之取代基取代。
在本發明之另一實施例中,提供如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含治療有效量的如式(I)定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,或其子式及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中,醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中,本發明提供一種治療選自以下之病症或疾病之方法:肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合,其包含投與個體治療有效量之如式(I)之定義之化合物或其鹽,或其子式或醫藥學上可接受之鹽或共晶體。
在另一實施例中,本發明提供一種治療選自以下之病症或疾病之方法:青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合以及COPD及哮喘,其包含投與認為有需要之個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供組合,特定言之,醫藥組合,其包含治療有效量之如式(I)之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,或其子式及一或多種治療活性劑。
在另一實施例中,本發明提供一種組合,特定言之醫藥組合,其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療活性劑。
本文描述本發明之各種實施例。
因此,本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,上文描述為實施例1。
實施例2.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其中R1為異丙基、環丁基或環己基。
實施例3.如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其中R1為環己基。
實施例4.如任一前述實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其中R3為
R4及R6獨立地選自氯、氟、環丙基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基;及R5為氫。
實施例5.如任一前述實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其中R3為
R4及R6獨立地選自氯及環丙基;及
R5為氫。
實施例6.如實施例1之式(I)化合物,其中該化合物係選自
實例1:1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例2:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例3:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例4:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例5:1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例6:1-(4-氯苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例7:1-(2,4-二氯苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例8:1-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例9:1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例10:1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例11:1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例12:1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例13:1-(4-氯-2-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例14:1-(4-氯-2-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例15:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(2-環丙基-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例16:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺
實例17:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(4-
甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實施例7. 如實施例1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物係選自
實例10:1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例11:1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例12:1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺及
實例16:N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺;或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體。
如本文所使用,術語「鹵基」(或鹵素)係指氟、溴、氯或碘,特定言之氟、氯。經鹵素取代之基團及部分,諸如經鹵素取代之烷基(鹵烷基)可為單鹵化、多鹵化或全鹵化。
如本文所使用,術語「烷基」係指具有至多10個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支烴部分。除非另外提供,否則烷基係指具有1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。分支鏈烷基之代表性實例包括(但不限於)
異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基及其類似基團。經取代之烷基為含有一或多個,諸如一個、兩個或三個選自鹵素、羥基或烷氧基之取代基之烷基。
如本文所使用,術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷基。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基,包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常,多鹵烷基含有至多12個,或10個,或8個,或6個,或4個,或3個,或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子皆由鹵原子置換之烷基。
如本文所使用,術語「烷氧基」係指烷基-O-,其中烷基在上文中定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。通常,烷氧基具有1-4個碳原子。
如本文所使用,術語「鹵烷氧基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷氧基。
如本文中所使用,術語「環烷基」係指具有3-8個碳原子之飽和單環、雙環或螺環烴基。除非另外提供,否則環烷基係指具有3至6個環碳原子之環烴基團。
視起始物質及程序之選擇而定,化合物可以可能的異構體之一或其混合物之形式存在,例如以純光學異構體的形式,或以異構體混合物的形式,諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子
數目而定)。本發明意欲包括所有該等可能異構體,包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)及(S)異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備,或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵,則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基,則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
本發明之化合物,亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或接受體的基團之式(I)化合物可能能夠用適合之共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)之化合物製備。該等操作步驟包括使式I之化合物與共晶體成劑在結晶條件下經研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸,及分離藉此形成之共晶體。適合之共晶體形成劑包括描述於WO 2004/078163中之彼等共晶體形成劑。因此,本發明亦提供包含式(I)化合物之共晶體。
如本文所用,術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物之生物效用及特性且通常在生物學上或其他方面不為不合需要的鹽。
在許多情況下,本發明化合物能夠藉助於羧醯胺基或其類似基團形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽或共晶體可用無機酸及有機酸形成。
可衍生鹽或共晶體之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可衍生鹽或共晶體之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸及其類似酸。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽或共晶體可用無機及有機鹼形成。
可衍生鹽或共晶體之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I至XII行之金屬。在某些實施例中,鹽來源於鈉、鉀、銨、鈣、鎂、銀及鋅;尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽或共晶體之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括膽茶鹼、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
在另一態樣中,本發明提供呈以下形式之式I化合物:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或羥萘甲酸鹽或共晶體。
在一個實施例中,本發明提供呈以下形式之1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸
鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或羥萘甲酸鹽或共晶體。
在另一實施例中,本發明提供呈以下形式之1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或羥萘甲酸鹽或共晶體。
在另一實施例中,本發明提供呈以下形式之1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩
胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或羥萘甲酸鹽或共晶體。
在一個實施例中,本發明提供呈以下形式之N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺:乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或羥萘甲酸鹽或共晶體。
在另一態樣中,本發明提供呈以下形式之式I化合物:鈉、鉀、銨、鈣、鎂、銀、鋅、膽茶鹼、離胺酸、葡甲胺、哌嗪或緩血酸胺鹽或共晶體。
在一個實施例中,本發明提供呈以下形式之1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺:鈉、鉀、銨、鈣、鎂、銀、鋅、膽茶鹼、
離胺酸、葡甲胺、哌嗪或緩血酸胺鹽或共晶體。
在另一實施例中,本發明提供呈以下形式之1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺:鈉、鉀、銨、鈣、鎂、銀、鋅、膽茶鹼、離胺酸、葡甲胺、哌嗪或緩血酸胺鹽或共晶體。
在另一實施例中,本發明提供呈以下形式之1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺:鈉、鉀、銨、鈣、鎂、銀、鋅、膽茶鹼、離胺酸、葡甲胺、哌嗪或緩血酸胺鹽或共晶體。
在另一實施例中,本發明提供呈以下形式之N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺:鈉、鉀、銨、鈣、鎂、銀、鋅、膽茶鹼、離胺酸、葡甲胺、哌嗪或緩血酸胺鹽或共晶體。
本文給出之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文中給定之式所描繪之結構,除了一或多個原子為具有選定原子質量或質量數之原子所替換。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素,分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本發明包括如本文所定義之多種經同位素標記之化合物,例如存在放射性同位素之彼等,諸如3H及14C,或存在非放射性同位素之彼等,諸如2H及13C。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C);反應動力學研究(使用例如2H或3H);偵測或成像技術,諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT),包括藥物或受質組織分佈分析;或適用於患者之放射性治療。特定言之,18F或經標記之化合物可對於PET或SPECT研究來說尤其需要。經同位素標記之式(I)化
合物一般可藉由熟習此項技術者所已知之習知技術,或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似的方法,使用經適當同位素標記之試劑替代先前採用之未標記試劑來製備。
此外,用較重的同位素,尤其氘(亦即,2H或D)取代可得到某些產生自更大代謝穩定性之治療優勢,例如提高活體內半衰期或減少劑量需求或在治療指數方面改良。應理解,在此情形下,氘被視為式(I)化合物之取代基。此類重同位素(具體而言,氘)之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所使用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中的取代基指示為氘,則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。實施例8提供式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其中當R3為時;R4及R6獨立地選自氯、氟、環丙基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基;甲基及甲氧基可經氘化。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物,例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如本文所用,術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧
化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料,及其類似物及其組合(參見例如,Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容,否則考慮將其用於治療或醫藥組合物中。
術語本發明之化合物的「治療有效量」係指將誘發個體之生物學或醫學響應的本發明之化合物的量,該等響應例如降低或抑制酶或蛋白質活性或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展或防止疾病等。在一個非限制性實施例中,術語「治療有效量」係指在向個體投與時有效實現以下各者的本發明之化合物的量:(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善病狀或病症或疾病,該病狀或病症或疾病(i)由Smurf-1介導或(ii)與Smurf-1活性相關聯或(iii)其特徵在於Smurf-1之活性(正常或異常);或(2)降低或抑制Smurf-1之活性;或(3)減少或抑制Smurf-1之表現。在另一個非限制性實施例中,術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物材料或介質投與時,對以下各者有效的本發明之化合物的量:至少部分地降低或抑制Smurf-1之活性;或至少部分地減少或抑制Smurf-1之表現。
如本文所使用,術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如人類,男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似者。在某些實施例中,個體為靈長類動物。在其他實施例中,個體為人類。
如本文所用,術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或遏止既定病狀、症狀、或病症、或疾病,或顯著減少生物活動或過程之基線活性。
如本文所用,術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或
病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即,減緩或阻止或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者的進展)。在另一實施例中,「治療」係指減輕或改善至少一個生理參數,該等生理參數包括患者可能無法辨別之彼等參數。在另一實施例中,「治療」係指在身體上(例如,穩定可辯別症狀)、生理上(例如,穩定生理參數)或在該兩者上調節疾病或病症。在另一實施例中,「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
如本文所用,若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療,則該個體「需要」該治療。
如本文所用,除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾,否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾,否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明,且並不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
本發明之化合物的任何不對稱原子(例如碳或類似者)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在,例如(R)構型、(S)構型或(R,S)構型。在某些實施例中,各不對稱原子在(R)構型或(S)構型中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基(若可能)以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,如本文所用,本發明之化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式,例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映
體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得異構體之混合物可基於組分之物理化學差異經分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體,例如藉由層析及/或分步結晶。
任何所得終產物或中間體之外消旋體可藉由已知方法而解析為光學對映體,例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之,鹼性部分可因此用於將本發明之化合物解析為其光學對映體,例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析解析,例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。
此外,本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得,或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物;因此,本發明意圖涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用的已知對接受者無害之彼等溶劑分子,例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物,包括其鹽、水合物及溶劑合物可固有地或經設計以形成多晶型物。
本發明之化合物可藉由描述於以下流程或實例中之途徑製備。
所有縮寫如下文中之實例部分中所定義。
流程1
典型條件:a)亞硝酸鈉,在0-5℃下,在適合的溶劑中,在添加親核疊氮化合物源情況下
較佳條件:含亞硝酸鈉之乙酸,在0℃下,在疊氮化鈉存在下。
典型條件:含貝托酮(betoketo)酯及強鹼之極性溶劑,在50-80℃下。
較佳條件:側氧基丁酸甲酯3,含甲醇鈉之甲醇,在60℃下
典型條件:適合的水性鹼,視情況使用適合的共溶劑,諸如THF
較佳條件:具有THF之2M氫氧化鈉(水溶液),在室溫下持續30分鐘
典型條件,適合的偶合劑,諸如乙二醯氯、HATU、T3P、EDCI
等,在適合的鹼(諸如三乙胺、DIPEA等)存在下,在適合的非質子性溶劑中。
較佳條件:乙二醯氯、DMF(飽和)、DCM、三乙胺
典型條件:鈀(0)催化劑;烯丙基錫烷;在適合的溶劑中;在80-110℃下
較佳條件:肆三苯基膦鈀(0)、含烯丙基三丁基錫之DMF,在80℃下
典型條件:適合的酸氯化物,諸如丙烯醯氯,在適合的鹼(諸如
三乙胺)存在下,在適合的非質子性溶劑中。
較佳條件:丙烯醯氯、含三乙胺之四氫呋喃,在-10℃下
典型條件:適合的催化劑,在適合的溶劑中。
較佳條件:含5%二氯化{[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基}(三環己基膦)釕(II)之DCM。
典型條件:不可溶鈀催化劑,氫氣,在適合的溶劑(諸如乙醇)中
較佳條件:含10%鈀/碳及氫氣之乙醇。
典型條件:含適合的硫源之適合的溶劑,在加熱下
較佳條件:含勞森試劑(Lawesson's Reagent)之甲苯,在110℃下
典型條件:甲基鹵化物,在適合的鹼存在下,在適合的溶劑中
較佳條件:碘代甲烷,在含氫氧化鉀之丙酮存在下。
典型條件:α硝基酯,在非親核鹼存在下,在加熱下
較佳條件:硝基乙酸乙酯及DBU,在40℃下
較佳條件:含鋅及異戊基腈之乙酸及三氯乙酸。
典型條件:適合的水性鹼,視情況使用適合的共溶劑,諸如THF
較佳條件:具有THF及甲醇之2M氫氧化鈉(水溶液),在室溫下持續30分鐘。
典型條件,適合的偶合劑,諸如乙二醯氯、HATU、T3P、EDCI
等,在適合的鹼(諸如三乙胺、DIPEA等)存在下,在適合的非質子性溶劑中。
本發明進一步包括本發明之方法之任何變異,其中使用可在其任何階段獲得之中間產物作為起始物質,且進行剩餘步驟,或其中起始物質在反應條件下原位形成,或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法而轉化為彼此。
在另一態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含本發明之化合物或醫藥學上可接受之鹽或共晶體及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中,組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑,諸如本文所描述之載劑。為本發明之目的,除非另外指定,否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。較佳地,醫藥學上可接受之載劑為無菌。醫藥組合物可針對諸如口服投藥、非經腸投藥及經直腸投藥等之特定投藥途徑調配。另外,本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製造。醫藥組合物可進行習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
醫藥組合物通常為錠劑或明膠膠囊,其包含活性成分與以下之一或多者一起:a)稀釋劑,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸;b)潤滑劑,例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇;對於錠劑,亦包含c)黏合劑,例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維
素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮;若需要d)崩解劑,例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽,或發泡混合物;及e)吸附劑、著色劑、香料及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法,錠劑可經薄膜包覆或經腸溶包衣包覆。
用於經口投藥的適合之組合物包括有效量的呈以下形式之本發明之化合物:錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備,且此類組合物可含有一或多種選自由以下各者組成之群的試劑:甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑,以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑一起形成混雜物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑,諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;粒化劑及崩解劑,例如玉米澱粉或褐藻酸;黏合劑,例如澱粉、明膠或阿拉伯膠;及潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑為未經包覆或藉由已知技術包覆的,以在胃腸道中延遲崩解及吸收,且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言,可採用時間延遲材料,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊之形式呈現,其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合;或以軟明膠膠囊之形式呈現,其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物為等滲水溶液或懸浮液,且栓劑為有利地製備自含脂肪的乳液或懸浮液。該等組合物可經滅菌,及/或含有佐劑,諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控
滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外,其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物根據習知混合、粒化或塗覆方法分別製備,且含有約0.1-75%之活性成分,或含有約1-50%之活性成分。
用於經皮施用之適合之組合物包括有效量的本發明之化合物與適合之載劑。適合於經皮傳遞之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑,以輔助穿過宿主之皮膚。舉例而言,經皮裝置為以繃帶之形式,其包含襯底部件、含有視情況具有載劑之化合物之儲集層、視情況在延長時間段內以受控及預定速率遞送宿主皮膚之化合物之速率控制障壁、及使裝置對皮膚安全之構件。
適合用於局部應用(例如對皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或可噴塗之調配物(例如藉由噴霧劑或其類似物而傳遞的可噴射之調配物)。此等局部遞送系統將明確地說適合於經皮施用,例如用於治療皮膚癌,例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物用於預防性用途。因此,其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物。此類調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用,局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其可適宜地以乾燥散劑(單獨以混合物(例如與乳糖之無水摻和物)形式或混合組分顆粒(例如與磷脂))形式自乾燥散劑吸入器遞送,或以噴霧劑噴霧形式在使用或不使用適合之推進劑的情況下自加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器遞送。
本發明進一步提供包含本發明之化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型,因為水可促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可利用無水或含有較低水份之成份及較低水分或較低濕度之條件製備。可製備且儲存無水醫藥組合物,從而維持其無水性質。因此,使用已知防止暴露於水之材料封裝
無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。適合之包裝之實例包括(但不限於)密封的箔片、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本發明亦提供醫藥組合物及劑型,其包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物之分解比率的藥劑。在本文中被稱為「穩定劑」之此等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
呈游離形式或以醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物呈現有價值之藥理學特性,例如Smurf-1調節特性(例如如在隨後部分中所提供之活體外及活體內測試中所指示),且因此指定用於療法或用作研究化學品(例如作為工具化合物)。
本發明化合物適用於治療適應症,包括:肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH)
纖維化
類風濕性關節炎
骨折癒合
青光眼
遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)
蛋白尿
傷口癒合
COPD
哮喘
肺動脈高血壓具有多因素病理學。血管收縮、肺血管壁之重塑及血塞有助於提高PAH中之肺血管耐受性(Humbert等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004.)。本文中所揭示之本發明化合物適用於治療PAH及其
症狀。肺動脈高血壓應理解為涵蓋肺高血壓之以下形式:特發性PAH(IPAH);可遺傳PAH(HPAH);由藥物或毒素誘導之PAH、與其他病狀相關之PAH(APAH),諸如與結締組織疾病相關之PAH、與HIV感染相關之PAH、與門靜脈高血壓相關之PAH、與先天性心臟病相關之PAH、與血吸蟲病相關之PAH、PAH相關慢性溶血性貧血或新生兒之持續性肺高血壓(Gali等人,ERJ,2009;Simonneau等人,JACC,2009)。
特發性PAH係指未確定病因之PAH。可遺傳PAH係指懷疑或記錄有遺傳傳染之PAH,包括在BMP受體BMPR2中具有突變者,或在ALK1或內皮因子中具有突變者(具有或不具有遺傳性出血性毛細血管擴張性共濟失調)。
與藥物或毒素相關之PAH應理解為涵蓋與阿米雷司(aminorex)、氟苯丙胺化合物(例如氟苯丙胺(fenfluramine)或右芬氟拉明(dexfenfluramine))、某些毒性油(例如菜籽油)、吡咯啶(pyrrolizi-dine)生物鹼(例如灌木茶)、野百合鹼、安非他明(amphetamines)、L-色胺酸、甲基安非他明、可卡因、苯丙醇胺、金絲桃草(St John's Wort)、化學治療劑或SSRI之攝入相關的PAH。
與結締組織疾病相關之PAH應理解為涵蓋與全身性硬化症、肺纖維化、多發性肌炎、類風濕性關節炎、休格連氏症候群(Sjogren syndrome)相關之PAH或與全身性紅斑狼瘡相關之PAH。
與先天性心臟病相關之PAH應理解為涵蓋患有全身性至肺分流之患者、與艾生曼格症候群(Eisenmenger syndrome)、與小室間隔或心房間隔缺損相關之PAH或與矯正性心肌手術相關之PAH。
與慢性溶血性貧血相關之PAH應理解為涵蓋患有慢性遺傳性及後天性貧血之患者,包括患有鐮狀細胞疾病、地中海貧血、遺傳性球形紅血球症、口形紅血球症及微血管溶血性貧血之患者。
PAH之症狀包括呼吸困難、絞痛、暈厥及水腫(McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431)。本文中所揭示之本發明化合物適用於治療PAH之症狀。
肺高血壓(PH)應理解為與根據Dana Point臨床分類分組之以下病狀相關(Simonneau,G等人JACCC,2009):第1'組-PH理解應與患有肺靜脈閉塞疾病(PVOD)及肺毛細管血管瘤病(PCH)之患者相關。
第2組-與左心臟病相關之pH包括患有左側心室或瓣膜疾病之患者。
第3組-作為肺疾病及/或低氧之結果之PH。引起PH之肺疾病應理解為涵蓋患有肺纖維化、肺氣腫、組合型肺纖維化及肺氣腫、支氣管擴張、囊腫性纖維化及慢性阻塞性肺疾病(COPD)之患者。
第4組-與慢性血栓栓塞相關之PH(CTEPH)。
第5組-與病因不明或多重因素病源學相關之PH。此類別之PH患者應理解為涵蓋以下群組中之一者中之患者:1)慢性骨髓增生病症,包括真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或慢性骨髓白血病;2)全身性病症,包括類肉瘤病、引起肺毛細管床破壞之病狀(諸如纖維化)、大型肺動脈之外源性擠壓,患有肺蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhan's cell histocytosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、1型神經纖維瘤及抗中性白細胞細胞質抗體相關脈管炎之患者;3)代謝障礙,包括Ia型肝糖貯積病、葡萄糖-6-磷酸酶不足、戈謝病(Gaucher disease)及甲狀腺疾病(甲狀腺功能低下及甲狀腺高能症);4)涵蓋患有擴展至肺動脈中之腫瘤、由轉移性腫瘤栓塞引起之肺微血管閉塞、縱隔纖維化之患者,或患有接收長期血液透析之末期腎病患者。
已證實TGFβ/BMP信號傳導路徑之失調在不同器官(包括腎臟、心、肺、皮膚、胰腺及肝)之纖維化以及全身性硬化症及相關病變中具有致病作用(如由Leask及Abraham,FASEB,2004評述)。已證實BMP7抵消TGFβ1誘導之上皮-間葉細胞轉化(EMT)(Zeisberg,M等人Nat.Med,2003)及膠原蛋白誘導(Izumi,N等人AJP.Lung,Cell,Mol.,Physiol.2005),其皆為纖維化之發展中之關鍵機制。Smurf-1之纖維化病變中之作用之直接證據在腎臟之進行性小管間質性纖維化之單側輸尿管堵塞(UUO)小鼠模型中證明,其中患病腎中存在與保護性Smurf-1受質Smad7之含量降低相關之增加含量之Smurf-1(Fukasawa,H等人PNAS,2004)。最近,在肺上皮細胞中產生之資料中表明Smurf-1在肺纖維化中之作用,證明Smurf-1受質Smad7在限制EMT方面的重要作用(Shukla,MA等人,Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.2009)。本文中所揭示之本發明化合物適用於治療纖維化及其症狀。纖維化應理解為涵蓋以下:患有肺纖維化、特發性肺部纖維化、囊腫性纖維化、肝硬化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大規模纖維化、腎源性全身性纖維化、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、瘢痕瘤、老年心肌梗塞、硬皮病(全身性硬化症)、關節纖維化或黏著劑之患者。
促炎性細胞激素,諸如腫瘤壞死因子α(TNFα)在慢性發炎病狀,諸如類風濕性關節炎(RA)之發作及維持中起重要作用。骨密度降低通常與RA相關且已證實Smurf-1在調節RA誘導之骨質流失中起重要作用。證實TNFα引起Smurf-1受質Smad1及Runx2(其對於骨形成成骨細胞活性皆為重要的)之蛋白水解分解。支持此關係之直接證據在smurf-1 KO小鼠中證明,其中TNFα未能影響來自Smurf-1 KO小鼠而非相應野生型小鼠之骨骼中之破骨細胞活性(Guo,R等人JBC,2008)。本文
中所揭示之本發明化合物適用於治療類風濕性關節炎及其症狀。RA應理解為涵蓋患有由滑膜細胞腫脹、滑液過量及關節內纖維組織形成所致之滑膜之慢性炎症的患者。此外,RA亦應涵蓋患有由壞死性肉芽腫、脈管炎、壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、結節性紅斑、小葉脂層炎、數位皮膚萎縮、手掌紅斑或皮膚彌漫性薄化引起之RA的患者。RA亦擴展至其他器官且本文中將涵蓋患有肺纖維化、腎臟澱粉樣變性、由RA引起之動脈粥樣硬化、心包炎、心內膜炎、左心室衰竭、瓣炎及纖維化之患者。RA亦將涵蓋患有上鞏膜炎及乾眼症之眼部病狀、溫性自體免疫性溶血性貧血之血液病症、嗜中性白細胞減少症及血小板增多症、周邊神經病之神經病狀、多重單神經炎及腕隧道症候群、骨質疏鬆及淋巴瘤之患者。
BMP路徑在此處起作用且Smurf-1抑制劑增加BMP信號傳導。本文中所揭示之本發明化合物適用於治療骨折癒合,及植入物之骨整合及其症狀。骨折癒合應理解為涵蓋骨骼破裂修復之技術,藉此在骨骼破裂位點處以手術方式植入含有可遷移入骨母細胞及負載結締組織之孔的骨內植入物。在上述植入物之插入之後,Smurf-1之抑制劑之投藥可幫助植入物之整合及藉由增強間葉細胞幹細胞(其分化成骨母細胞)之增殖來加快恢復(Zhao,M等人JBC,2004)。
眼內壓升高(IOP)為原發性開角型青光眼(POAG)之最危險因素之一。IOP藉由睫體中產生之水液保持在前室中且經由小樑網區域流出。已在青光眼患者中發現與小樑網區域中細胞外基質(ECM)沈積之聚集相關的增加水液流出耐受性。POAG患者中之此ECM病理學與多個非眼類系統中由TGFb蛋白質誘導之纖維化類似。在臨床前活體內及活體外模型中證明TGFb2誘導之IOP增加。在若干小規模臨床研究
中,亦報導POAG患者中水液中TGFb2蛋白質之含量升高。調節青光眼患者中之TGFb活性可潛在地降低IOP及產生新穎青光眼療法(Wordinger RJ JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS第30卷,第2期,2014)。鑒於Smurf1經由其受質BMP9及SMAD 7調節TGFb信號傳導之作用,本文中所描述之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)將適用於治療青光眼。
遺傳性出血性毛細管擴張(HHT),亦稱為奧斯勒-韋伯-倫度症候群(Osler-Weber-Rendu Syndrome),為影響1:5000至1:40,000之血管之基因病症。HHT患者具有形成缺乏動脈與靜脈之間的正常毛細管之血管的傾向,引起動脈血液在高壓下直接流入靜脈,其可能破裂及出血。HHT之症狀可顯示為中度至重度,其中90-95%患者在成人期經歷鼻出血,90-95%在中年在臉部或手上發展毛細血管擴張,且40%發展肺動靜脈畸形(AVM),其可造成巨大風險。AVM亦可在大腦、肝及腸中發生,具有不同嚴重度之健康隱患。HHT可最通常藉由凝固療法、栓塞或感染組織之手術移除來治療。HHT突變引起BMP信號傳導之單倍劑量不足(Ricard等人Blood,2010),引起血管成熟缺陷及脈管之過度分支,其部分歸因於BMP9信號傳導減弱(Choi等人,PlosOne,2013)。Smurf1下調BMP信號傳導(Murakami Exp.Biol.Res.2010及Cao等人,Sci.Rep.2014)且已報導在內皮細胞中表現(Crose等人,JBC,2009 and Human Protein Atlas and GeneCards),且因此Smurf1抑制劑可用於恢復BMP信號傳導及矯正血管生成異常。因此,本文中所描述之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)適用於治療HHT。
尿液中蛋白質的量異常為慢性腎病之最早病徵之一,其可由高血壓、糖尿病或與腎炎相關之疾病引起。若保持不接受治療,則慢性
腎病可發展成末期腎病及腎臟衰竭。Smurf1涉及與腎功能及蛋白尿相關之多種機制。Smurf1受質Ras同源物基因家族,成員A(RhoA)在調節腎臟足細胞之遷移中起重要作用。突觸極蛋白能夠藉由阻斷Smurf1結合於RhoA及使其泛素化之能力而抑制腎臟足細胞內之纖維形成,由此促進足細胞動力及調節腎臟之足細胞過濾障壁之篩分特性(Asanuma等人,Nat.Cell Biol.2006)。此外,轉型生長因子(TGF)β之細胞內拮抗劑Smad7在腎臟中起重要保護性作用。已證實Smurf1活性使Smad7泛素化及降解,引起小管間質性纖維化及腎臟功能不全(Fukasawa等人,PNAS 2004)。總而言之,此等報導表明Smurf1抑制劑除阻斷腎臟中之促纖維化信號傳導之傳播以外,亦可實現足細胞遷移及維持足細胞過濾障壁,最終提供蛋白尿之治療效益。因此,本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)將適用於治療蛋白尿。
慢性非癒合創傷在年齡超過60歲之人群中最常見,引起大量生理疼痛且通常分成三組:靜脈潰瘍、糖尿病及褥瘡。轉型生長因子(TGF)β及骨促形態形成蛋白質(BMP)信號傳導路徑之活性之精確時序在纖維母細胞遷移及細胞外基質沈積、發炎性細胞流入、血管生成及上皮再形成之正常傷口癒合調節關鍵促癒合過程中為重要的(Pakyari,M等人Adv.Wound Care 2013)。TGFβ之活化延長可引起傷口癒合延遲及現有非癒合傷口之治療性干預,其中抗TGFβ抗體引起改良之癒合且降低疤痕肥大(Lu等人J.Am.Coll.Surg.2005)。Smurf1調節TGFβ及BMP信號傳導之程度(Murakami Exp.Biol.Res.2010及Cao等人,Sci.Rep.2014,Wang等人J.Cell.Mol.Med.2012)且因此,預期Smurf1抑制劑將矯正過度的TGFβ信號傳導,實現慢性傷口之癒合。因此,本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)通常將適用於治療慢性非癒合傷口及/或傷口癒合。
呼吸道重塑在慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘患者中為明顯的。哮喘中呼吸道重塑之顯著特徵為纖維化、基底細胞膜變厚、杯狀細胞數量增加及平滑肌細胞塊增強(具有增強之收縮反應,認為其係由引起呼吸道超反應及可逆性呼吸道阻塞之慢性炎症誘導)(Carroll等人Am.Rev Resp.Dis.1993,Metcalfe等人,Physiol.Rev.1997及Roche等人,Lancet 1989)。在COPD中,肺重塑之特徵在於具有鱗狀化生、杯狀細胞增生及黏液分泌過多之大型呼吸道中上皮之結構紊亂,及肺氣腫發展中具有平滑肌擴張、纖維化及肺泡損壞之小型呼吸道重塑,最終導致氣流限制(De,Decramer等人,Lancet,2012,Pain等人Eur.Respir.Rev.2014及Chung,Proc.Am.Thorac.Soc.2005)。在兩種疾病中,存在BMP信號傳導下調(Kariyawasam等人,Am.J Resp.Crit.Care Med.2008)及TGFβ升高(Mak.等人Respir.Med.2009及Chakir等人J.All.Clin.Immunol.2003)之證據,其與促重塑機制(諸如纖維母細胞-間葉細胞轉化)(Araya等人,J.Clin.Invest.2007)、細胞外基質沈積(Baarsma等人,Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.PHysiol.2011)及炎症(Chakir等人J.All.Clin.Immunol.2003)有關。Smurf1抑制劑可矯正重要促重塑細胞(諸如平滑肌及纖維母細胞)中之TGFβ信號傳導且阻斷重塑之進程,產生對COPD或哮喘患者之治療效益。因此,本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)將適用於治療COPD及/或哮喘。
由此,作為另一實施例,本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在療法中之用途。在另一實施例中,療法係選自可藉由Smurf-1之抑制來治療之疾病。在另一實施例中,疾病係選自前述清單,宜為肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合;更宜為肺動脈高血壓(PAH)。在另一實施例中,本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於治療
選自以下之疾病:青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
由此,作為另一實施例,本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法。在另一實施例中,療法係選自可藉由Smurf-1之抑制來治療之疾病。在另一實施例中,疾病係選自前述清單,宜為肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合;更宜為肺動脈高血壓(PAH)。在另一實施例中,本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療選自以下之疾病:青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
在另一實施例中,本發明提供治療藉由Smurf-1之抑制治療的疾病之方法,其包含投與治療學上可接受之量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,疾病係選自前述清單,宜為肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合;更宜為肺動脈高血壓(PAH)。在另一實施例中,疾病係選自青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
因此,作為另一實施例,本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途。在另一個實施例中,藥劑用於治療可藉由Smurf-1之抑制來治療之疾病。在另一實施例中,疾病係選自前述清單,宜為肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合;更宜為肺動脈高血壓(PAH)。在另一實施例中,疾病係選自青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
在本發明之一個實施例中,提供1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-
三唑-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其係用於治療肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
在本發明之另一實施例中,提供1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
在本發明之另一實施例中,提供1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其係用於治療肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
在本發明之另一實施例中,提供1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
在本發明之另一實施例中,提供1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其係用於治療肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
在本發明之另一實施例中,提供1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及
哮喘。
在本發明之另一實施例中,提供N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或共晶體,其係用於治療肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
在本發明之另一實施例中,提供N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
對於約50-70kg之個體,本發明之醫藥組合物或組合可為約1-1000mg活性成分,或約1-500mg,或約1-250mg,或約1-150mg,或約0.5-100mg,或約1-50mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療上有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個別病狀、病症或疾病或其所治療之強度。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需要的各活性成分之有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離之器官、組織及其標本活體外及活體內測試證明上文引用之劑量特性。本發明之化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用,及經腸、非經腸、有利地靜脈內(例如以懸浮液形式或在水溶液中)活體內施用。活體外劑量可能在約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間的範圍內。視投與途徑而定,活體內治療有效量可在約0.1-500mg/kg之間或在約1-100mg/kg之間的範圍內。
本發明之化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法評估。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽,下文替代性稱為「本發明之藥劑」,適用作藥劑。特定言之,化合物為選擇性Smurf-1抑制劑,且可在以下分析法中測試。
為了測定化合物之HECT E3連接酶選擇性,使用生物化學HECT E3連接酶自泛素化分析法之板(Smurf-1、Smurf-2、WWP1、WWP2、ITCH、Nedd4、Nedd4L及E6AP)。泛素與蛋白質受質之結合為多步驟過程。在最初需要ATP之步驟中,在泛素之羧基端與泛素活化酶(E1)之內部半胱胺酸殘基之間形成硫酯鍵。接著將活化泛素轉移至泛素共軛酶(E2)之特異性半胱胺酸殘基。E2將泛素供給HECT E3連接酶(E3),泛素其該連接酶轉移至受質蛋白質。HECT E3接合酶可自泛素化。在用於此板之TR-FRET(時差式螢光共振能量轉移)分析法中偵測此事件。反應混合物含有E1、E2、經標記之E3、生物素結合泛素、含化合物及ATP之適合的緩衝液且培育45分鐘以允許E3連接酶之自泛素化。為了藉由TR-FRET量測自泛素化E3連接酶之程度,在反應完成之後添加結合於抗生蛋白鏈菌素之供體螢光團銪穴狀化合物(Eu3+穴狀化合物)(抗生蛋白鏈菌素接著結合於生物素化泛素)及與標籤特異性抗體(HA、His或GST)偶合之經修飾之別藻藍蛋白XL665(HTRF®原發性受體螢光團)(其識別各別E3連接酶融合蛋白質)。當此等兩種螢光團藉由生物分子相互相用(在此情況下,E3連接酶之泛素化)變得在一起時,一部分由穴狀化合物在激勵期間捕獲之能量經由620nm處之螢光發射釋放,而其餘能量轉移至XL665。此能量接著由XL665以665nm處之特定螢光形式釋放。665nm處之光僅藉由銪經由FRET發射。因為分析法中存在銪穴狀化合物,即使當生物分子相互相用未使XL665處於附近時,仍偵測到620nm處的光。
細胞中Smurf-1之自泛素化引起Smurf-1之蛋白酶體分解。因此,
Smurf-1催化域之抑制可消除Smurf-1自泛素化及分解,引起細胞中受抑制的Smurf-1蛋白質之聚集。
使用DiscoverX PathHunter ProLabe1偵測套組,在四環素誘導性促進劑之控制下,藉由量測穩定表現Prolabel標記之Smurf-1之HEK293細胞中Smurf-1蛋白質之聚集來評估Smurf-1 HECT結構域處化合物之細胞活性。此技術量測細胞溶解物之酶補充分析中Prolabel標記之Smurf-1之量。在此方法中,β-半乳糖苷酶之小型4kDa補充片段(稱為ProLabel)表現為與人類Smurf-1 N端融合。此標籤為酶供體(ED)且能夠在補充較大部分之β-半乳糖苷酶(對於酶受體,稱為EA)之後偵測目標蛋白質含量,以形成功能性β-半乳糖苷酶。EA以外源方式添加至細胞溶解物中。使用化學發光受質量測酶活性且與復原之酶之量且因此Smurf-1含量成比例。
在90% DMSO中在180x[最終]下製備測試及參考化合物,且在90% DMSO中以1:3稀釋。
對於生物化學分析板,將50nl測試化合物、參考化合物及緩衝液/DMSO對照物轉移至384孔白色GREINER「VOLUME」PS板之各別孔中。分析板在Biomek FX液體操作工作站上在室溫下運行。向含有含50nl化合物或對照溶液之90%DMSO之分析板中每孔添加4.5μl E3連接酶溶液,接著添加4.5μl預先培育之E1/E2/Ub混合物或預先稀釋之泛素(LOW對照)。在每次添加之後,劇烈振盪板。在此分析法中,在8點劑量-反應曲線中,化合物濃度在3nM至10μM範圍內。
在培育45分鐘之後,藉由添加4.5μl 2mM NEM停止泛素化反應,接著立即添加4.5μl包括XL665標記之抗體及抗生蛋白鏈菌素偶合銪之偵測溶液使總體積達到18μl。在黑暗中45分鐘培育時間之後,將板轉移至Pherastar螢光讀取器中以量測TR-FRET信號。
對於細胞分析法,接著將250nl測試化合物、參考化合物及緩衝
液/DMSO對照物轉移至無菌120μl 384孔白色GREINER PS,CELLSTAR,uClear組織培養板之各別孔中。為了在添加細胞之前在培養基中均勻分配化合物溶液,使用MULTIDROP 384分配器將10μl細胞培養基添加至含有化合物之板之各孔中且劇烈振盪。在短暫培育之後,用胰蛋白酶-EDTA自燒瓶剝離細胞,計數且在培養基中稀釋至1.5×106個細胞/毫升之濃度。藉由添加多西環素達到0.2μg/ml之最終濃度來誘導Smurf-1之表現。使用MULTIDROP 384分配器將10μl細胞懸浮液添加至含有化合物之板之各孔中。板在37℃、5% CO2下培育隔夜。在此分析法中,在8點劑量-反應曲線中,化合物濃度在6.75nM至22.5μM範圍內。
在與化合物一起培育隔夜之後,使用來自DiscoverX之PathHunter Prolabel偵測套組測定Smurf-1之含量。首先使用多通道分佈移液器手動添加10μl溶解/CL偵測工作溶液,接著添加5μl酶受體EA。板在板振盪器上混合且在室溫下培育2-3小時,隨後在PherStar板讀取器中量測化學發光信號。
下文實例之化合物具有上述資料量測中之Smurf-1 IC50值,如表A中所示。
本發明之化合物可與至少一種其他治療劑同時、或在其之前、或在其之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨投與,或與其他試劑在同一醫藥組合物一起投與。治療劑為例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸,其為治療學上活性的或在與本發明之化合物組合向患者投與時增強治療活性。
在一個實施例中,本發明提供一種產品,其包含呈組合製劑形式之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑,其用於在療法中同時、單獨或依序使用。在一個實施例中,療法為治療藉由Smurf-1介導之疾病或病狀。以組合製劑形式提供的產品包括組合物,該組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及共同存在於同一醫藥組合物中之其他治療劑,或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及呈單獨形式(例如呈套組形式)之其他治療劑。
在一個實施例中,本發明提供醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一種治療劑。如上文所述,醫藥組合物視情況可包含醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中,本發明提供一種套組,其包含兩種或兩種以上單獨的醫藥組合物,其中至少一者含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中,該套組包含用於分別保留該等組合物之構件,諸如容器、分隔瓶或分隔箔片封包。該套組之一個實例為泡殼包裝,如通常用於錠劑、膠囊及其類似物之包裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸),用於以不同劑量區間投與各別組合物,或用於針對彼此滴定各別組合物。為輔助順應性,本發明之套組通常包含用於投藥之指導。
在本發明之組合療法中,本發明之化合物及其他治療劑可由相
同或不同製造商製造及/或調配。此外,本發明之化合物及其他治療劑可在以下情況中一起成為組合療法:(i)在向醫師發佈組合產品之前(例如在套組包含本發明之化合物及其他治療劑的情況下);(ii)由醫師自身(或在醫師指導下)投與之前不久;(iii)在患者自身中,例如在依序投與本發明之化合物及其他治療劑期間。
因此,本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀,其中該藥劑係製備用於與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供另一種治療劑之用途,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀,其中該藥劑與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀之方法中,其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係製備用於與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供另一種治療劑,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀之方法中,其中該另一種治療劑係製備用於與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投藥。本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀之方法中,其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀之方法中,其中該另一種治療劑與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀,其中患者先前(例如24小時內)經另一種治療劑治療。本發明亦提供另一種治療劑之用途,其係用於治療由Smurf-1介導之疾病或病狀,其中患者先前(例如24小時內)經式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。
以下實例意欲說明本發明,且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度形式給出。若未另外提及,則所有蒸發均在減壓下,通常在約15mm Hg及100mm Hg之間(=20-133mbar)進行。終產物、中間物及起始材料之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所使用之縮寫為此項技術中習知者。
用於合成本發明之化合物的所有起始材料、建構組元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。此外,本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
使用來自以下構型之儀器範圍之電噴霧、化學及電子衝擊離子化方法,用LC-MS、SFC-MS或GC-MS系統獲得質譜:具有Agilent 6110質譜儀之Agilent 1100 HPLC系統,[M+H]+係指化學物質之質子化分子態離子。
在TopSpin程式控制下,使用ICON-NMR在Bruker AVANCE 400MHz或500MHz NMR光譜儀上獲得NMR譜圖。除非另外指明,否則在298K下量測譜圖且相對於溶劑共振進行參考。
MS方法:使用具有Agilent 6110質譜儀之Agilent 1100 HPLC系統
管柱 Phenomenex Gemini C18 50×4.6mm,3.0μm
管柱溫度 50℃
溶離劑:A:H2O,B:甲醇,皆含有0.1% TFA
流動速率 1.0ml/min
梯度 2.0min內5%至95% B,0.2min 95% B
管柱 Waters BEH C18 50×2.1mm,1.7μm
管柱溫度 50℃
溶離劑 A:H2O,B:乙腈,皆含有0.1% TFA
流動速率 0.8ml/min
梯度 0.20min 5% B;1.30min內5%至95% B,0.25min 95% B
管柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×100mm
溫度:50℃
移動相:A:水+0.1%甲酸 B:乙腈+0.1%甲酸
流動速率:0.7mL/min
梯度:0.0min 2% B,0.3-6.5min 2-98% B,6.5-7.5min 98% B,7.5-8.0min 5-98% B
管柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50mm
溫度:50℃
移動相:A:水+0.1%甲酸 B:乙腈+0.1%甲酸
流動速率:1.0mL/min
梯度:0.0min 5% B,0.2-1.3min 5-98% B,1.3-1.55min 98% B,1.55-1.6min 98-5% B
管柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50mm
溫度:50℃
移動相:A:水+0.1%甲酸 B:乙腈+0.1%甲酸
流動速率:1.0mL/min
梯度:0.0min 5% B,0.2-1.55min 5-98% B,1.55-1.75
min 98% B,1.75-1.8min 98-5% B
管柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50mm
溫度:50℃
移動相:A:水+0.1%甲酸 B:乙腈+0.1%甲酸
流動速率:1.0mL/min
梯度:0.0min 5% B,0.2-1.8min 5-98% B,1.8-2.1min 98% B,2.1-2.3min 98% B
管柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50mm
溫度:50℃
移動相:A:水+0.1%氨 B:乙腈+0.1%氨
流動速率:1.0mL/min
梯度:0.0min 5% B,0.2-1.8min 5-98% B,1.8-2.1min 98% B,2.1-2.3min 98-5% B
管柱:Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×100mm
溫度:50℃
移動相:A:水+0.1%甲酸 B:乙腈+0.1%甲酸
流動速率:0.7mL/min
梯度:0.0min 2% B,0.5-8.0min 2-98% B,8.0-9.0min 98% B,9.0-9.1min 98-2% B
管柱:Acquity HSS T3 2.1×50mm,1.8微米
管柱溫度:60℃
溶離劑:A:H2O(0.05%甲酸,3.75mM乙酸銨)
B:乙腈(0.05%甲酸)
流動速率:1.0ml/min
梯度 1.4min內5%至98%
若未另外指示,則分析條件如下:
系統:具有化學電離之包括Agilent MS1946D之Agilent 1100系列
管柱:Waters Symmetry C8 3.5μm 2×50mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1% TFA
B:乙腈,含有0.1% TFA
流動速率:1.0ml/min
梯度 2min內0%至95% B
系統:Acquity
管柱:Acquity HSS T3 2.1×50mm,1.8微米
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O(0.05%甲酸,3.75mM乙酸銨)
B:乙腈(0.05%甲酸)
流動速率:1.2ml/min
梯度 1.4min內2%至98%
系統:Acquity
管柱:Acquity HSS T3 2.1×50mm,1.8微米
管柱溫度:60℃
溶離劑:A:H2O(0.05%甲酸,3.75mM乙酸銨)
B:乙腈(0.05%甲酸)
流動速率:1.0ml/min
梯度 1.4min內5%至98%
系統:Agilent 1200 HPLC
管柱:Zorbax Eclipse XDB-C18 4.6×50mm,1.8微米
管柱溫度:35℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1% TFA
B:乙腈,含有0.1% TFA
流動速率:1.0ml/min
梯度 7.5min內5%至100%
系統:Waters
管柱:Water Sunfire C18,150×30mm,5微米
溶離劑:A:H2O,含有0.1% TFA
B:乙腈,含有0.1% TFA
流動速率:30-50ml/min
梯度 7.25min內40%至80% B
系統:Waters
管柱:Xselect CSH Prep C18,100×30mm,5微米
溶離劑:A:H2O,含有0.1% TFA
B:乙腈,含有0.1% TFA
流動速率:30-50ml/min
梯度 9.5min內40%至80% B
管柱:Sunfire column 30x100mm,C18,5μm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O(0.1% TFA)
B:乙腈(0.1% TFA)
梯度 30%至70% B
系統:Shimadzu LCMS 2010系列
管柱:Xtimate C18,3μm,2.1×30mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O(1.5ml TFA於4L中)
B:乙腈(0.75ml TFA於4L中)
流動速率:1.2ml/min
梯度 1.5min內10%至80% B
系統:Shimadzu LCMS 2010HT系列或10A、20AB系列
管柱:Xbridge shieldRP18,5μm,50mm×2.1mm
管柱溫度:40℃
溶離劑:A:H2O(2mL NH3OH於4L中)
B:乙腈
流動速率:1.2ml/min
梯度 6min內10%至80% B
系統:Acquity
管柱:Acquity CSH C18 50×2.1mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1%甲酸
B:乙腈,含有0.1%甲酸
流動速率:1.0ml/min
梯度 1.55min內0%至98% B
系統:Acquity
管柱:Acquity CSH C18 50×2.1mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1%甲酸
B:乙腈,含有0.1%甲酸
流動速率:1.0ml/min
梯度 1.75min內0%至98% B
系統:Acquity
管柱:Acquity CSH C18 100×2.1mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1%甲酸
B:乙腈,含有0.1%甲酸
流動速率:0.7ml/min
梯度 9min內0%至98% B
系統:Acquity
管柱:Acquity CSH C18 50×2.1mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1% TFA
B:乙腈,含有0.1% TFA
流動速率:1.0ml/min
梯度 1.75min內0%至98% B
系統:Acquity
管柱:Acquity CSH C18 50×2.1mm
管柱溫度:50℃
溶離劑:A:H2O,含有0.1%甲酸
B:乙腈,含有0.1%甲酸
流動速率:1.0ml/min
梯度 2.1min內0%至98% B
攪拌2-氯-4-甲氧基苯胺(200mg,1.269mmol)於乙酸(15mL)及水
(15mL)中之溶液且在冰浴中冷卻。逐滴添加亞硝酸鈉(88mg,1.269mmol)於水(2mL)中之溶液且混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘。逐滴添加疊氮化鈉(83mg,1.269mmol)於水(2mL)中之溶液且混合物在冰冷卻下攪拌5分鐘且接著在室溫攪拌30分鐘。向所得混合物中添加2M NaOH(水溶液)直至鹼性且用乙醚(2×)萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥,過濾且在真空下濃縮,得到呈棕色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 1.23mins;MS m/z無質量離子[M+H]+;方法2min LowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.34(1H,d),7.12(1H,d),7.01(1H,dd),3.77(3H,s)。
向1-疊氮基-2-氯-4-甲氧基苯(162mg,0.882mmol)及3-側氧基丁酸甲酯(0.286mL,2.65mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉(5M於MeOH中)(1.059mL,5.29mmol)且混合物在50℃加熱16小時。所得混合物用水稀釋,用乙醚(2×)洗且丟棄有機萃取物。向水層中添加5M HCl(水溶液)直至酸性且藉由過濾來收集所產生之固體,用水洗且在真空管線上乾燥,得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.93mins;MS m/z 268.1[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.2(1H,br s),7.63(1H,d),7.39(1H,d),7.17(1H,dd),3.89(3H,s),2.32(3H,s)。
在氮氣下,向乙二醯氯(63μl,0.717mmol)及DMF(74μl,0.956mmol)於無水DCM(2mL)中之溶液中添加1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲
基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(115mg,0.430mmol)且混合物在室溫攪拌1小時。添加4-胺基-2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A)(100mg,0.478mmol)於無水DCM(1mL)中之溶液及然後添加三乙胺(0.200ml,1.433mmol)且反應混合物在室溫攪拌48小時。
所得混合物裝載至預先濕潤(MeOH)之1g ISOLUTE® PE-AX/SCX-2筒上且用MeOH洗,收集溶離液。在減壓下濃縮溶離液且所得殘餘物溶解於DMSO(0.9ml)中且藉由逆相層析(製備方法E)純化。產物溶離份在減壓下濃縮,用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用DCM萃取。有機萃取物通過相分離筒且在減壓下濃縮溶離液,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 4.44mins;MS m/z 461.2[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(1H,s),7.32(1H,d),7.13(1H,d),6.98(1H,dd),4.06(1H,mult),3.90(3H,s),3.24(3H,s),2.46(3H,s),2.23(3H,s),1.99(2H,mults),1.87(4H,mults),1.70(1H,mult),1.37(2H,mults),1.23(1H,mult)。
藉由用2,4-二氯苯胺置換2-氯-4-甲氧基苯胺(步驟1),與實例1類似地製備標題化合物;LC-MS:Rt 4.71mins;MS m/z 463.2[M+H]+;方法
10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(1H,s),7.66(1H,d),7.49(1H,dd),7.38(1H,d),4.06(1H,mult),3.24(3H,s),2.48(3H,s),2.23(3H,s),1.99(2H,mults),1.87(4H,mults),1.70(1H,mult),1.37(2H,mults),1.22(1H,mult)。
藉由用4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯胺置換2-氯-4-甲氧基苯胺(步驟1),與實例1類似地製備標題化合物。
LC-MS:Rt 4.57mins;MS m/z 493.3[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(1H,s),7.39(1H,d),7.30(1H,d),7.23(1H,dd),4.07(1H,mult),3.97(3H,s),3.25(3H,s),2.42(3H,s),2.24(3H,s),2.01(3H,mults),1.88(2H,mults),1.69(2H,mults),1.38(2H,mults),1.24(1H,mult)。
藉由用4-甲氧基-3-甲基苯胺置換2-氯-4-甲氧基苯胺(步驟1),與實例1類似地製備標題化合物。
LC-MS:Rt 4.47mins;MS m/z 440.5[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(1H,s),7.22(2H,mults),6.95(1H,mult),4.05(1H,mult),3.91(3H,s),3.22(3H,s),2.57(3H,s),2.28(3H,s),2.22(3H,s),1.99(2H,mults),1.86(4H,mults),1.69(1H,mults),1.37(2H,mults),1.22(1H,mult)。
藉由用2-氯-4-三氟甲氧基苯胺置換2-氯-4-甲氧基苯胺(步驟1),與實例1類似地製備標題化合物。使用製備方法G藉由逆相層析進行純化。
LC-MS:Rt:2.10min;MS m/z 513[M+H]+;方法A
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(1H,s),8.02(1H,d),7.93(1H,d),7.70(1H,mult),3.96(1H,mult),3.24(3H,s),2.36(3H,s),
2.05(3H,s),2.05-1.94(2H,mults),1.79-1.76(2H,mults),1.69-1.59(3H,mults),1.36-1.26(2H,mults),1.19-1.13(1H,mult)。
藉由用1-疊氮基-4-氯苯(0.5M與TBME中)置換1-疊氮基-2-氯-4-甲氧基苯(步驟2),與實例1類似地製備標題化合物。
LC-MS:Rt 4.40mins;MS m/z 431.1[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(1H,s),7.57(2H,mults),7.43(2H,mults),4.05(1H,mult),3.23(3H,s),2.62(3H,s),2.22(3H,s),1.99(3H,mults),1.87(4H,mults),1.70(1H,mult),1.37(2H,mults),1.22(1H,mult)。
藉由用2,4-二氯苯胺置換2-氯-4-甲氧基苯胺(實例步驟1),與1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(實例1步驟1及2)類似地製備標題化合物。
LCMS:Rt 4.10mins;MS m/z 274.0[M+H]+;方法10minLowpHv01
1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg,0.368mmol)、乙二醯氯(0.048ml,0.551mmol)及DMF(0.057ml,0.735mmol)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。相繼添加4-胺基-2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物B)(89mg,0.404mmol)及三乙胺(0.154ml,1.103mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。所得混合物用DCM稀釋,用0.1M HCl(水溶液)及飽和NaHCO3(水溶液)洗滌,且有機萃取物通過相分離筒且在減壓下濃縮。所得棕色油吸附至二氧化矽上且用0-10% MeOH/TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到淡粉紅色固體,其用乙醚濕磨。藉由過濾來收集所得固體且在真空烘箱中乾燥,得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 4.33mins;MS m/z 475.3[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(1H,s),8.08(1H,d),7.83(1H,d),7.77(1H,dd),7.56-7.35(4H,mults),3.09(3H,s),2.39(3H,s),2.20(3H.s)。
藉由用1-疊氮基-4-氯苯(0.5M於TBME中)置換1-疊氮基-2-氯-4-甲氧基苯,與1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(實例1步驟2)類似地製備標題化合物。
LCMS:Rt 0.86mins;MS m/z 240.1[M+H]+;方法2minLowpH
向1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg,0.421mmol)、乙二醯氯(0.041ml,0.463mmol)及DMF(0.065ml,0.842mmol)於無水DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加4-胺基-2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物B)(102mg,0.463mmol)於無水DCM(1mL)中之溶液,接著添加三乙胺(0.176ml,1.262mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。所得混合物用DCM稀釋且用0.1M HCl(水溶液)及飽和NaHCO3(水溶液)洗滌。有機萃取物通過相分離筒且在減壓下濃縮。所得固體吸附至二氧化矽上且用0-10% MeOH/TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到玻璃狀固體,其懸浮於1:1異己烷:Et2O中,在50℃下加熱2小時,加塞且冷卻16小時。藉由過濾來收集固體且在真空管線上乾燥,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 4.04mins;MS m/z 441.4[M+H]+;方法
10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(1H,s),7.75-7.70(4H,mults),7.53(1H,mult),7.47-7.35(3H,mults),3.08(3H,s),2.55(3H,s),2.19(3H,s)。
藉由用2-氯-4-三氟甲氧基苯胺置換2-氯-4-甲氧基苯胺(步驟1),與1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(實例步驟2)類似地製備標題化合物。
DMF(43μL,0.56mmol)溶解於DCM(1mL)中且冷卻至0℃。相繼添加乙二醯氯(27μL,0.308mmol)及1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(90mg,0.28mmol)且攪拌反應混合物10分鐘。相繼添加4-胺基-2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物B)(62mg,0.28mmol)及三乙胺(117μL,0.839mmol)。使反應物溫至室溫且攪拌4小時。NaHCO3飽和水溶液添加至反應混合物中且產物用DCM萃取。乾燥有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由逆相層析(製備方法G)純化粗物質,得到標題化合物。
LC-MS:Rt:2.08min;MS m/z 525[M+H]+;方法A
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(1H,s),8.02(1H,d),7.94(1H,d),7.72-7.69(1H,mult),7.52-7.33(4H,mult),3.07(3H,s),2.38(3H,s),2.18(3H,s)。
在氮氣下,向甲苯(1470mL)及水(60mL)中添加4-溴基-2-氯苯胺(63g,305mmol)及環丙基酸(26.5g,309mmol)。冷卻混合物且逐份用磷酸三鉀(227g,1068mmol)處理,接著用P(cHex)3(8.56g,30.5mmol)處理。燒瓶用氮氣沖洗,添加Pd(OAc)2(3.56g,15.87mmol)且混合物加熱至81℃保持7小時,接著在室溫下靜置度過週末。再添加環丙基酸(5.5g,64mmol)且混合物加熱至81℃保持2小時,且接著冷卻至室溫。所得混合物用水(600mL)稀釋。分離水層且有機層用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且蒸發至乾燥,得到棕色油。油吸附至二氧化矽上且用10-100% EtOAc/庚烷溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到呈綠色結晶狀之標題化合物。
HPLC方法D:Rt 3.94mins;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.88(1H,d),6.74(1H,dd),6.67
(1H,d),5.06(2H,br s),1.78-1.70(1H,mult),0.82-0.76(2H,mults),0.52-0.47(2H,mults)。
2-氯-4-環丙基苯胺(70g,418mmol)溶解於Me-THF(2090mL)中且在冰浴中冷卻至0℃。緩慢添加亞硝酸第三丁酯(59.8mL,501mmol)且逐滴添加TMSN3(66.5mL,501mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘且逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。在冷卻下,向所得混合物中緩慢添加飽和NaHCO3(水溶液)(250mL),接著添加水(250mL)。混合物轉移至分液漏斗中且用水(1.5L)洗滌,經Na2SO4乾燥且過濾,得到標題化合物,其未經進一步純化即用於下一步驟中;HPLC方法D:Rt 5.63mins;
項粗1-疊氮基-2-氯-4-環丙基苯(THF中之0.2M溶液)中添加3-側氧基丁酸甲酯(146g,1254mmol)且所得混合物冷卻至5℃。緩慢添加NaOMe(232mL,1254mmol),形成沈澱物且在室溫下攪拌混合物64小時。所得懸浮液在冰浴中冷卻且添加水(2L)。混合物轉移至分液漏斗中且水層用Me THF(500mL)萃取。水層用2M HCl(水溶液)酸化且用EtOAc(2L)(1×)及(1L)(2×)萃取。經合併之有機萃取物用水(1L)及鹽水(1L)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到橙色油狀殘餘物。添加水(300mL)且攪拌混合物30分鐘,過濾,用水洗滌且在減壓下乾燥,得到呈橙色晶體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.89mins;MS m/z 278.1[M+H]+;方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.22(1H,d),7.55(1H,d),7.51(1H,d),7.29(1H,dd),2.31(3H,s),2.08(1H,mult),1.10-1.03(2H,mults),0.87-0.81(2H,mults)。
1-(2-氯-4-環丙基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(15g,54.0mmol)及4-胺基-2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A)(11.30g,54.0mmol)在EtOAc(150mL)中漿化。反應混合物冷卻至10℃且逐滴添加三乙胺(18.82mL,135mmol),接著經15分鐘逐滴添加T3P(50%w/w於EtOAc中)(47.7mL,81mmol),保持溫度<10℃。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2.5小時。所得混合物用飽和碳酸氫鈉(水溶液)(150mL)淬滅。分離各層且有機層用飽和碳酸氫鈉(水溶液)(50mL)、水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌。有機萃取物經MgSO4及炭乾燥。濾出乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。粗物質於乙酸乙酯(335ml)中漿化且在攪拌下加熱至回流。過濾熱混合物且接種濾液且在室溫下靜置隔夜。藉由過濾來收集所得結晶固體且在減壓下在40℃下乾燥2天,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 1.32mins;MS m/z 469.4及471.4[M+H]+;方法2minLowpHv03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25(1H,s),7.59(1H,d),7.53(1H,d),7.32(1H,dd),3.93(1H,tt),3.32(3H,s),2.34(3H,s),2.14-2.07(1H,m),2.06(3H,s),2.05-1.94(2H,br m),1.83-1.75(2H,br m),1.71-1.58(3H,br m),1.39-1.25(2H,br m),1.24-1.12(1H,br m),1.09(2H,m),0.86(2H,m)。
1-(2-氯-4-環丙基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(實例10,步驟3)(95mg,0.342mmol)、乙二醯氯(0.045ml,0.513mmol)及DMF(0.053ml,0.684mmol)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。4-胺基-2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物B)(83mg,0.376mmol)添加至混合物中,接著添加三乙胺(0.143ml,1.026mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物用DCM稀釋,用0.1M HCl(水溶液)及飽和NaHCO3(水溶液)洗滌。有機萃取物通過相分離筒且在減壓下濃縮,得到棕色油。油吸附至二氧化矽上且用0-10% MeOH/TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到黃色玻璃狀固體。固體溶解於1:1 EtOAc:Et2O中,用水(2×)、鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色玻璃狀固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 4.60mins;MS m/z 481.4[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.53(1H,s),7.59(1H,d),7.56-7.50(1H,mult),7.53(1H,d),7.47-7.31(4H,mults),3.08(3H,s),2.36(3H,s),2.20(3H,s),2.10(1H,mult),1.11-1.06(2H,mults),0.89-0.85(2H,mults)。
向冰冷的乙二醯氯(0.033ml,0.378mmol)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴添加DMF(0.039ml,0.504mmol)且攪拌混合物1小時。向懸浮液中添加1-(2-氯-4-環丙基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(實例10,步驟3)(70mg,0.252mmol)且在室溫下在N2下攪拌混合物1小時。向反應混合物中添加(中間物C)(53.5mg,0.252mmol),接著逐滴添加三乙胺(0.105ml,0.756mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。所得混合物用DCM(20mL)稀釋,用水(20mL)、1M HCl(水溶液)(10mL)及飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗滌。有機萃取物經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到粗產物。粗物質吸附至二氧化矽上且相繼用0-90% EtOAc/異己烷及0-10% MeOH/DCM溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到橙色油。油溶解於1:1 DMSO/MeOH(1ml)中且使用逆相層析(製備方法F)純化。產物溶離份用DCM萃取且經合併之有機萃取物在減壓下濃縮,得到呈黃色油狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 1.17mins;MS m/z 472.4[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(1H,s),7.30(1H,d),7.29(1H,d),7.16(1H,d),4.11(1H,m),2.47(3H,s),2.26(3H,s),2.06-1.96(3H,m),1.90(2H,d),1.70(3H,mults),1.40(2H,m),1.28(1H,m),1.13(2H,m),0.82(2H,m)。
2-溴-4-氯苯胺(1g,4.84mmol)於乙酸酐(5ml,4.84mmol)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。藉由過濾來收集所得懸浮液且在真空管線上乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.90mins;MS m/z 250.0[M+H]+;方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(1H,s),7.78(1H,d),7.62(1H,d),7.44(1H,dd),2.08(3H,s)。
N-(2-溴-4-氯苯基)乙醯胺(817mg,3.29mmol)、環丙基酸(706mg,8.22mmol)、PdOAc2(14.76mg,0.066mmol)、N-苯基-2-(二-第三丁基膦基)吲哚(44.4mg,0.132mmol)及氟化鉀(955mg,16.44mmol)之混合物在THF(50mL)中在55℃下攪拌16小時。再向反應混合物中添加環丙基酸(706mg,8.22mmol)、PdOAc2(14.76mg,0.066mmol)及氟化鉀(955mg,16.44mmol)且在65℃下攪拌混合物16小時。所得混合物用EtOAc稀釋且用水(2×)洗滌。有機萃取物經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到棕色固體。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
N-(4-氯-2-環丙基苯基)乙醯胺(689mg,3.29mmol)於2M HCl(水溶液)(25ml,823mmol)中之懸浮液在100℃下攪拌3小時且接著在90℃下攪拌16小時。所得混合物冷卻至室溫,用EtOAc及水稀釋且分離各層。有機層用0.1M HCl(水溶液)萃取且丟棄有機部分。向合併之水性部分中添加2M NaOH(水溶液)直至鹼性且所得混合物用EtOAc(2×)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈深黃色油狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.96mins;MS m/z 168.1[M+H]+;方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.89(1H,dd),6.75(1H,d),6.59(1H,d),5.11(2H,s),1.65(1H,mult),0.87-0.81(2H,mults),0.51-0.47(2H,mults)。
攪拌4-氯-2-環丙基苯胺(182mg,1.086mmol)於乙酸(15ml)及水(15ml)中之溶液且冷卻至0℃。逐滴添加亞硝酸鈉(74.9mg,1.086mmol)於水(1.4ml)中之溶液且混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘。逐滴添加疊氮化鈉(70.6mg,1.086mmol)於水(1.5ml)中之溶液且在冰冷卻下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌30分鐘。向產物混合物中添加2M NaOH(水溶液)直至鹼性且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌且經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈深黃色/棕色油狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
向1-疊氮基-4-氯-2-環丙基苯(204mg,1.054mmol)及3-側氧基丁酸甲酯(0.341ml,3.16mmol)於MeOH(2mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉(5M於MeOH中)(1.264ml,6.32mmol)且在室溫下攪拌混合物2.5小時。混合物在50℃下加熱5小時且接著在室溫下攪拌16小時。所得混合物用水稀釋,用乙醚(×2)萃取且丟棄有機萃取物。向水層中
添加6M HCl(水溶液)直至酸性且用乙醚萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈橙色油狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.99mins;MS m/z 278.4[M+H]+;方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.1(1H,br s),7.49-7.48(2H,mults),7.23(1H,br s),2.35(3H,s),1.22(1H,mult),0.85-0.83(2H,mults),0.77-0.76(2H,mults)。
向乙二醯氯(0.035ml,0.396mmol)及DMF(0.056ml,0.720mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加1-(4-氯-2-環丙基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100mg,0.360mmol)且攪拌混合物30分鐘。向反應混合物中再添加乙二醯氯(0.035ml,0.396mmol)且攪拌1小時。相繼添加4-胺基-2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物B)(88mg,0.396mmol)及三乙胺(0.151ml,1.080mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。所得混合物用DCM稀釋,用0.1M HCl(水溶液)及飽和NaHCO3(水溶液)洗滌。有機萃取物通過相分離筒且在減壓下濃縮,得到油。油吸附至二氧化矽上且用0-10% MeOH/TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到黃色玻璃狀固體,使其自EtOH再結晶。藉由過濾來收集固體且在真空管線上乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 4.63mins;MS m/z 481.4[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.51(1H,s),7.56-7.35(6H,mults),7.24(1H,d),3.09(3H,s),2.39(3H,s),2.20(3H,s),1.26(1H,mult),0.90-0.85(2H,mults),0.82-0.78(2H,mults)。
與實例1步驟3類似地自1-(4-氯-2-環丙基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(實例13,步驟5)及4-胺基-2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A)製備標題化合物。
LC-MS:Rt 4.94mins;MS m/z 471.3[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(1H,s),7.32(1H,dd),7.18(1H,d),7.02(1H,d),4.06(1H,mult),3.24(3H,s),2.48(3H,s),2.23(3H,s),3.05-1.86(6H,mults),1.71(1H,mult),1.43-1.17(4H,mults),0.93(2H,mults),0.72(2H,mults)。
包含N-(2-溴-4-氟苯基)乙醯胺(1g,4.31mmol)、環丙基酸(0.481g,5.60mmol)、三環己基膦(0.121g,0.431mmol)、磷酸鉀(三價)(3.20g,15.08mmol)、甲苯(10mL)及水(10mL)之混合物等量地
分配在兩個10-20ml微波管之間。密封各反應管,抽成真空且用氮氣(3×)填充,且放入微波中在100℃下保持6小時。合併小瓶之內含物,用EtOAc稀釋且分離各層。有機萃取物用水(2×)洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈棕色固體狀之標題化合物。粗產物用於下一步驟中。
LC-MS:Rt 0.88mins;MS m/z 194.3[M+H]+;方法2minLowpHv01
與實例13步驟3類似地自N-(2-環丙基-4-氟苯基)乙醯胺製備標題化合物。
LC-MS:Rt 0.65mins;MS m/z 152.1[M+H]+;方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.70(1H,tt),6.60-6.51(2H,mults),4.82(2H,br s),1.69(1H,mult),0.88-0.83(2H,mults),0.52-0.48(2H,mults)。
與實例13步驟4類似地自2-環丙基-4-氟苯胺製備標題化合物,得到棕色油。
向1-疊氮基-2-環丙基-4-氟苯(237mg,1.338mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加3-側氧基丁酸甲酯(466mg,4.01mmol)及5M甲醇鈉(1.338ml,6.69mmol)且在50℃下攪拌混合物16小時。添加水(1mL)且在50℃下繼續攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物以移除MeOH。混合物用EtOAc洗滌且丟棄有機萃取物。向水層中添加1M HCl(水溶液)直至酸性且用EtOAc(3×)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈棕色油狀之標題化合物,其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS:Rt 0.97mins;MS m/z 262.4[M+H]+;方法2minLowpH
向乙二醯氯(0.055ml,0.632mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加DMF(0.065ml,0.842mmol)且攪拌混合物1小時。所得混合物用1-(2-環丙基-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(110mg,0.421mmol)處理且在室溫下繼續攪拌30分鐘。向反應混合物中相繼添加4-胺基-2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A)(97mg,0.463mmol)及三乙胺(0.176ml,1.263mmol)且在室溫下繼續攪拌30分鐘。所得混合物用DCM稀釋,用水洗滌且經由相分離筒溶離。收集有機溶離液且在減壓下濃縮,得到棕色油。油吸附至二氧化矽上且用0-10% MeOH/TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份,濃縮且在減壓下乾燥,得到淡棕色玻璃狀固體。固體溶解於DCM中,用水、鹽水洗滌且經由相分離筒溶離。在減壓下濃縮有機溶離液,得到呈玻璃狀固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 4.84mins;MS m/z 452.9[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(1H,s),7.24(1,dd),7.04(1H,td),6.73(1H,dd),4.07(1H,mult),3.25(3H,s),2.47(3H,s),2.24(3H,s),2.06-1.95(2H,mults),1.89(5H,mults),1.71(1H,mult),1.43-1.18(3H,mults),0.95(2H,mults),0.71(2H,mults)。
向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(75g,293mmol)於DMF(1000ml)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(13.5g,11.7mmol)及烯丙基三丁基錫(116g,351mmol)且在80℃下攪拌反應混合物16小時。混合物冷卻至室溫且添加KF飽和水溶液。混合物用乙酸乙酯(1500mL)稀釋且用1:1 H2O:NaCl飽和水溶液(2×750mL)及KF飽和水溶液(1×)洗滌。合併水層且用乙酸乙酯(250mL)萃取。合併有機萃取物,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到粗產物,其吸附至二氧化矽上且用1%乙酸乙酯/石油醚溶離藉由層析純化,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 1.00mins;MS m/z 218.0[M+H]+;方法H
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.27(2H,dd),5.07-5.14(2H,m),5.92-5.99(1H,m),6.72(1H,dd),6.88-6.89(2H,m)。
向在乾冰浴中冷卻至低於-10℃之溫度的2-烯丙基-4-(三氟甲氧基)苯胺(17.5g,80.6mmol)於THF(1000ml)中之溶液中添加Et3N(8.96g,17.3mmol)及丙烯醯氯(7.98g,88.7mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮,溶解於乙酸乙酯中,用水和鹽水洗滌。有機部分經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到白色固體,其用乙酸乙酯洗滌,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 1.15mins;MS m/z 272.0[M+H]+;方法H
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.40(2H,dd),5.12(1H,dd),5.24(1H,dd),5.77(1H,dd),5.92-5.99(1H,m),6.18-6.29(1H,m),6.38(1H,
dd),7.06(1H,s),7.15(1H,dd),7.36(1H,s),8.01(1H,dd)。
向N-(2-烯丙基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯胺(15g,55.3mmol)於DCM(800ml)中之溶液中添加詹氏催化劑I(Zhan catalyst I)(2.0g,2.77mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮所得混合物得到粗固體,使其自乙酸乙酯再結晶,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 0.95mins;MS m/z 243.9[M+H]+;方法H
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.37(2H,dd),5.97(1H,dd),6.60-6.66(1H,m),7.02(1H,s),7.10-7.13(2H,m),9.11(1H,s)。
向7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[b]氮呯-2(5H)-酮(10g,41.1mmol)於1:1 EtOH:THF(150mL)中之溶液中添加Pd/C(1.0g)且在室溫下在30psi H2下攪拌混合物3小時。所得混合物過濾且在減壓下濃縮得到粗固體,使其自乙酸乙酯再結晶,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 0.98mins;MS m/z 246.0[M+H]+;方法H
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.22(2H,q),2.36(H,t),2.80(2H,t),7.02-7.03(1H,m),7.09(2H,s),8.27(1H,s)。
向7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(30g,122mmol)於甲苯(2000ml)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson's reagent)(29.7g,73.5mmol)且在100℃下攪拌混合物2小時。所得混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用5%乙酸乙酯/石油醚溶離,在二氧化矽上藉由管柱層析純化粗產物,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 1.04mins;MS m/z 261.9[M+H]+;方法H
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 2.27-2.34(2H,m),2.73-2.79(4H,m),7.13-7.15(1H,m),7.20-7.22(2H,m)。
向7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-硫酮(22g,84.3mmol)於丙酮(1500ml)中之溶液中添加KOH(7.1g,127mmol)及MeI(18.1g,127mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮所得混合物且粗產物溶解於DCM(1000mL)中。混合物用水、鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到黃色油。油用己烷溶離,在中性氧化鋁上藉由急驟管柱層析純化,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 1.18mins;MS m/z 275.9[M+H]+;方法I
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.25(2H,q),2.32(2H,t),2.46(1H,s),2.50(2H,t),6.99-7.01(2H,m),7.09-7.26(1H,m)。
參考文獻:WO 2011/151361,第33及34頁
在室溫下攪拌2-(甲硫基)-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-3H-苯并[b]氮呯(1g,3.63mmol)、2-硝基乙酸乙酯(2.016ml,18.16mmol)及DBU(0.602ml,4.00mmol)之混合物。添加漂白水(bleach scrubbing train)且攪拌混合物且在40℃下加熱72小時。所得混合物用EtOAc稀釋且用水(3×)洗滌,接著用飽和NaHCO3(水溶液)(3×)及鹽水洗滌。有機萃取物經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到黃色油。油吸附至二氧化矽上且用0-50% EtOAc溶離藉由層析純化。合併產物溶離份,在減壓下濃縮且在真空中乾燥,得到呈黃色油狀之標題化合物。
(Z)-2-硝基-2-(7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-亞基)乙酸乙酯(892mg,2.476mmol)於冰乙酸(50mL)中之溶液在水浴中冷卻5分鐘。向溶液中逐份添加鋅(971mg,14.85mmol)且在室溫下
攪拌混合物4小時。再添加鋅(486mg,7.42mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加亞硝酸異戊酯(0.467mL,3.47mmol)及三氯乙酸(809mg,4.95mmol)且在室溫下攪拌混合物48小時。所得混合物用DCM及水稀釋且分離各層。水層用DCM(2×)萃取且合併有機萃取物。有機萃取物用飽和NaHCO3(水溶液)(3×)、鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到棕色油。油吸附在二氧化矽上且用0-50% EtOAc/異己烷溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 1.25mins;MS m/z 342.3[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(1H,d),7.34(1H,dd),7.27(1H,br s),4.49(2H,q),3.14(2H,t),2.62(2H,t),2.40-2.33(2H,mults),1.47(3H,t)。
向8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲酸乙酯(384mg,1.125mmol)於THF(5mL)及甲醇(3mL)中之溶液中添加2M NaOH(水溶液)(2.81mL,5.63mmol)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。在減壓下濃縮所得混合物,得到殘餘物,將其分配於EtOAc與水之間。分離各層且水層用EtOAc洗滌。丟棄有機部分且水層用2M HCl(水溶液)處理直至酸性。所得溶液用EtOAc萃取且有機萃取物經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 1.07mins;MS m/z 314.3[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(1H,d),7.38(1H,d),7.30(1H,s),3,18(2H,t),2.66(2H,t),2.44-2.37(2H,mults)。
在氮氣下,向8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲酸(169mg,0.540mmol)於無水DCM(2mL)之溶液中添加乙二醯氯(0.052mL,0.593mmol)及DMF(0.084mL,1.079mmol)且攪拌混合物15分鐘。相繼添加4-胺基-2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A)(124mg,0.593mmol)及三乙胺(0.226mL,1.619mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。所得混合物用DCM及水稀釋且劇烈攪拌。混合物通過相分離筒且在減壓下濃縮有機部分,得到黃色油。油吸附至二氧化矽上且用100% TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到玻璃狀固體,使其自1:1二乙醚:EtOAc再結晶。在重力下過濾所得結晶,得到呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 4.99mins;MS 505.3m/z[M+H]+;方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(1H,s),7.88(1H,d),7.64(1H,br s),7.56(1H,br d),3.93(1H,tt),3.22(3H,s),3.07(2H,t),2.64(2H,t),2.23(2H,t),2.07(3H,s),2.02-1.97(2H,mults),1.80(2H,br d),1.70-1.61(3H,mults),1.32(2H,q),1.21-1.15(1H,mult)。
向小瓶中添加1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.040g,0.170mmol)及戈氏試劑(Ghosez reagent)(0.047ml,0.340mmol)於DCM(0.95ml)中之溶液。混合物經音波處理且加熱以輔助溶解。將小瓶放置在IKA振盪器上4小時。向此混合物中添加4-胺基-2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A)(10.043g,0.204mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.030ml,0.170mmol)於DCM(0.97ml)中之溶液且振盪小瓶16小時。添加幾滴MeOH且使用Genevac HT-4X蒸發器移除溶劑。藉由逆相層析純化粗混合物且使用Genevac HT-4X蒸發器濃縮產物溶離份。粗產物溶解於MeOH(1ml)中且使用MeOH作為溶離劑經由SiCO3濾筒溶離。濃縮收集之溶離液得到標題化合物。
LC-MS:Rt 0.98mins;MS m/z 425.3[M+H]+;方法2minLowpHv02
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(1H,br s),7.37(2H,dt),7.07(2H,dt),4.06(1H,mult),3.90(3H,s),3.24(3H,s),2.58(3H,s),2.22(3H,s),2.06-1.92(2H,mults),1.87(4H,br d),1.70(1H,br d),1.45-1.30(2H,mults),1.28-1.16(1H,mult)。
環己基肼鹽酸鹽(700g,4643mmol)添加至DCM(3000ml)及冰冷的2M NaOH溶液(1778mL,3556mmol)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌10分鐘。分離各相且水層用DCM(4×2000ml)洗滌。經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到黃色固體。固體環己基肼(406g,3556mmol)溶解於水(1300mL)及乙酸(1300mL)中且用乙醯乙酸乙酯(450mL,3556mmol)處理。反應混合物加熱至85℃且攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮至乾燥且殘餘物溶解於DCM(3000ml)及水(1000ml)中。混合物用2M碳酸鉀中和至pH>9,分離所得相且有機萃取物用鹽水(1×2L)洗滌。用氯化鈉使第一水層飽和且用DCM(4×2L)洗滌兩個水相。經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到米色固體。將粗產物研磨成粉末,添加TBME(2000ml)且在50℃下攪拌混合物1小時,接著在室溫下攪拌1小時。藉由過濾來收集所得固體,用TBME(4×500ml)洗滌且在真空中在45℃下乾燥16小時,得到呈灰白色結晶狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.63mins;MS m/z 181.1[M+H]+;方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.62(1H,br s),5.06(1H,s),3.89(1H,mult),1.98(3H,s),1.81-1.55(7H,mults),1.36-1.22(2H,mults),1.18-1.05(1H,mult)。
2-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(525g,2834mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2200mL)中之懸浮液加熱至40℃且添加碘代甲烷(532
mL,8502mmol)。反應混合物加熱至70℃保持20小時。再添加碘代甲烷(177mL,2834mmol)且在75℃下攪拌混合物3.5小時,接著在80℃下攪拌20小時。所得混合物在減壓下濃縮且殘餘物用TBME(2000ml)濕磨。藉由過濾來收集產物,用TBME(5×500ml)洗滌,得到固體,其懸浮於DCM(2500ml)及水(500ml)中且用2M碳酸鉀溶液(1700ml)中和至pH>9。分離各相且水層用DCM(3×500ml)萃取。有機萃取物用鹽水(1000ml)洗滌且在減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(2000ml)中,經無水硫酸鈉乾燥且經由200g矽膠(40-63μm)過濾,用乙酸乙酯/甲醇9:1(7×300ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液且得到呈棕色油狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.67mins;MS m/z 195.1[M+H]+;方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.02(1H,s),3.84(1H,tt),3.14(3H,s),2.06(3H,s),1.98-1.86(2H,mults),1.78-1.53(5H,mults),1.33-1.20(2H,mults),1.18-1.04(1H,mult)。
向冷卻至-15℃之三氟乙酸(1940mL)中添加2-環己基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(535g,2231mmol)且使反應混合物升溫至0℃。在保持溫度低於15℃情況下經90分鐘逐滴添加硝酸90%(211mL,4461mmol),且在10℃下攪拌所得混合物30分鐘。產物混合物緩慢倒入冰水(8L)中且攪拌30分鐘。藉由過濾來收集固體且用水(2×2L)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×2L)、水(2×2L)、TBME(3×2L)及庚烷(2×2L)洗滌。在真空烘箱中乾燥固體,產生呈米色粉末狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.65mins;MS m/z 240.1[M+H]+;方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.06(1H,tt),3.61(3H,s),2.57(3H,t),2.15-2.03(2H,mults),1.81-1.65(4H,mults),1.64-1.55(1H,mult),1.38-1.24(2H,mults),1.19-1.06(1H,mult)。
向含2-環己基-1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3(2H)-酮(415g,1.73mol)之MeOH(4500ml)及THF(4500ml)中添加10% Pd/C(70g)且反應混合物在0.1巴及室溫下氫化57.5小時。所得混合物經由壓力濾網過濾且用甲醇(1×1L)及THF(2×1L)洗滌。在減壓下濃縮濾液,得到暗紅色油。油立即溶解於TBME(4L)中,在減壓下濃縮至約2L且接種(100mg)。在室溫下攪拌懸浮液2小時且在冰浴中冷卻1小時。藉由過濾來收集固體且逐份用冰冷的TBME洗滌直至濾液為無色,且在真空中乾燥,得到呈黃色/淡橙色晶體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.55mins;MS m/z 210.1[M+H]+;方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.68(1H,tt),3.53(2H,br s),2.77(3H,s),1.96-1.83(2H,mults),1.92(3H,s),1.78-1.69(2H,mults),1.64-1.53(3H,mults),1.33-1.19(2H,mults),1.17-1.04(1H,mult)。
2-氟苯基肼鹽酸鹽(1000g,5535mmol)於乙酸(1000ml)及水(1000ml)中之攪拌懸浮液在45℃下加熱。經30分鐘逐滴添加乙基乙醯乙酸酯(700ml)且在88℃下攪拌2小時。所得混合物冷卻至5℃且倒在冰(3000g)及DCM(4500ml)上。添加30% NaOH(水溶液)(2400ml)且攪拌混合物15分鐘,接著分離且用DCM(1500ml)萃取。有機萃取物用1M NaOH(水溶液)(1500ml)洗滌。合併水相且添加冰(1500g)及
DCM(3600ml)。向攪拌之混合物中添加32% HCl(水溶液)(2400ml)直至pH值調節至pH 1-2。分離兩相混合物,用DCM(1500ml)萃取且有機萃取物用鹽水/水4:1(2000ml)洗滌,經MgSO4乾燥且蒸發至乾燥,得到黑色固體。向粗產物於DCM(2000ml)中之攪拌溶液中添加矽膠(350g)。將此物質過濾且蒸發濾液。用MeOH/EtOAc藉由層析純化,得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.54mins;MS m/z 193.1[M+H]+;方法B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(1H,br s),7.48-7.40(2H,mults),7.36(1H,td),7.29(1H,td),5.31(1H,br s),2.10(3H,s)。
向加熱至58℃之2-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(500g,2602mmol)於THF(2500ml)之溶液中經15分鐘逐滴添加碘甲烷(163ml)且在65℃下攪拌混合物30分鐘。經20分鐘添加K2CO3(198g)且攪拌16小時。再添加碘甲烷(16.3ml)且繼續攪拌1小時。所得混合物冷卻至0℃,過濾且用THF(50mL)洗滌。濾液蒸發至乾燥且用EtOAc/庚烷溶離藉由管柱層析純化,得到呈紅色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.54mins;MS m/z 207.1[M+H]+;方法B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.51-7.44(1H,mult),7.42-7.28(3H,mults),5.19(1H,s),3.00(3H,s),2.19(3H,s)。
含2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(260g,1261mmol)之TFA(1040ml)冷卻至-10℃且攪拌30分鐘。向混合物中逐滴添加發菸硝酸(84ml)且在冷卻下攪拌15分鐘,接著在室溫下攪拌1小時。所得混合物倒在冰(1500ml)、水(1000ml)及TBME(2500ml)之混合物上且攪拌直至冰熔化,接著在室溫下攪拌1小時。過濾混合物,用水(200mL)及TBME(1000ml)洗滌。將收集之結晶乾燥,得到呈紅棕色
結晶狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.53mins;MS m/z 252.1[M+H]+;方法B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.68-7.61(1H,mult),7.58-7.47(2H,mults),7.41(1H,t),3.37(3H,s),2.69(3H,s)。
含2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-3(2H)-酮(208g,828mmol)及10% Pd/C(25g,235mmol)之MeOH(3000ml)在0.1巴下在室溫下氫化98小時。所得混合物經由Celite®墊(過濾器材料)過濾,用MeOH(1000ml)洗滌且濾液蒸發至乾燥。向固體中添加DCM(300ml)且在65℃下加熱,接著添加甲苯(900ml)。在減壓下移除DCM且所得混合物在攪拌下冷卻至室溫,且在室溫下靜置隔夜。過濾混合物,用1:1甲苯:庚烷(200mL)及庚烷(800ml)洗且在真空下乾燥,得到呈淡黃色結晶狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.47mins;MS m/z 222.1[M+H]+;方法MP
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.46-7.41(1H,mult),7.37(3H,t),7.35-7.27(2H,mults),2.68(3H,s),2.07(3H,s)。
步驟1:2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮2-環己基-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物A,步驟1)(1g,5.55mmol)在DMF(5mL)中漿化且在氮氣氛圍下加熱至40℃。添加碘甲烷-d3(1.381mL 22.19mmol),關閉氮氣流且混合物在70℃下加熱16小時。所得混合
物冷卻至室溫。相繼添加DCM(20mL)及氯化鋰(5% w/v,25ml)。分離所得層且有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌。合併水性洗滌液且用DCM(2×10ml)再萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。濾出乾燥劑且在減壓下濃縮濾液,得到棕色油。油吸附至二氧化矽上且用0-10% MeOH/DCM溶離藉由層析純化。合併產物溶離份且在減壓下濃縮,得到呈棕色油狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.74mins;MS m/z 198.4[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.30(1H,s),4.02(1H,m),2.15(3H,s),1.97(2H,m),1.78(2H,m),1.66(3H,m),1.33(2H,m),1.15(1H,m)。
步驟2:2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3(2H)-酮2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(690mg,3.50mmol)溶解於TFA(5389μl,69.9mmol)中且在冰冷卻以保持溫度為約5℃之情況下逐滴添加90%硝酸(347μl,6.99mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且接著倒入水(30mL)中且用DCM(30mL)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到標題化合物。
LC-MS:Rt 0.75mins;MS m/z 243.3[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.07(1H,m),2.59(3H,s),2.1(2H,m),1.78(2H,m),1.67(3H,m),1.33(2H,m),1.16(1H,m)。
向2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3(2H)-酮(430mg,1.775mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加氯化銨(356mg,6.66mmol)、鐵(347mg,6.21mmol)及水(1.25mL),接著添加濃鹽酸(0.054mL,1.775mmol)。混合物在90℃下攪拌1.5小時且接著冷卻至
室溫,且在室溫下攪拌16小時。過濾所得混合物,藉由添加1M NaOH(水溶液)達到pH 8且用DCM萃取。有機萃取物用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。粗物質吸附至二氧化矽上且用0-20% MeOH/TBME溶離藉由層析純化。合併產物溶離份,在減壓下濃縮且在真空烘箱中乾燥,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
LC-MS:Rt 0.50mins;MS m/z 213.4[M+H]+;方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.86(1H,m),2.01(3H,s),1.92(2H,m),1.83(4H,m),1.65(1H,m),1.32(2H,m),1.19(1H,m)。
Claims (16)
- 一種式(I)化合物,
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為異丙基、環丁基或環己基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為環己基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R3為
- 如請求項1之化合物,其係選自由以下組成之群:1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基(oxo)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺; N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(4-氯苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(2,4-二氯苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(4-氯苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(2-氯-4-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1-甲基-d3,5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(4-氯-2-環丙基苯基)-N-(2-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;1-(4-氯-2-環丙基苯基)-N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(2-環丙基-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺; N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-8-(三氟甲氧基)-5,6-二氫-4H-苯并[f][1,2,3]三唑并[1,5-a]氮呯-3-甲醯胺;及N-(2-環己基-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺;或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包含治療有效量之如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 一種組合,其包含治療有效量之如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療活性劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製造用以調節認為有需要之個體中之Smurf-1活性之藥劑。
- 如請求項9之用途,其中該個體患有選自以下之疾病或病症:青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
- 如請求項9之用途,其中該個體患有選自以下之疾病或病症:肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用作藥劑。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療選自以下之病症或疾病:肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 之用途,其係用於製造用以治療選自以下之病症或疾病的藥劑:肺高血壓,包括肺動脈高血壓(PAH);纖維化;類風濕性關節炎及骨折癒合。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係用於治療選自以下之病症或疾病:青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
- 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製造用以治療選自以下之病症或疾病的藥劑:青光眼、遺傳性出血性毛細管擴張(HHT)、蛋白尿、傷口癒合、COPD及哮喘。
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