TW201016682A - New compounds - Google Patents

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TW201016682A
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phenylamino
benzimidazole
methyl
carboxylic acid
decylamine
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TW098132575A
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Roland Pfau
Kirsten Arndt
Henri Doods
Norbert Hauel
Klaus Klinder
Raimund Kuelzer
Juergen Mack
Henning Priepke
Dirk Stenkamp
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Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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201016682 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 φ 本發明係關於新穎藥學上可使用之化合物，該化合物可 作為歸屬於類花生酸與谷胱甘肽新陳代謝作用中之細胞膜 結合蛋白質陳EG)族群之酵素之抑制劑使用。mapeg族群 之成員包括微粒體前列腺素E合成酶](她啦_ ^、5脂肪氧 化酶-活化蛋白質（_、白三稀素C4合成酶及微粒體谷脱 甘肽s-轉移酶陶、聰2及_3卜該化合物係在炎 =疾病（包括呼吸道疾病）之治療上具有潛在利用性。本發 =關於此種化合物作為藥劑之用途，含有彼等之醫藥組 «物，及關於其製造之合成途徑。 【先前技術】 有、、Λ疼^ & f上為炎性之疾病/病症。與炎性症狀之現 作用0之並及關聯之主要問題之―，係為功效之缺乏及/或副 作用之、曰及性（實際或所察覺）。 會影響人群之炎性疾病包括 ❹ mm '4 . ^ η, „ 火性腸疾病、風濕性 關郎炎、月關節炎、鼻炎、結膜炎及皮膚炎。 人亦為疼痛之常見原因。炎性疼痛可因多種理由而 生，譬如感染 '手術或其他創傷。再者，已知數種疾病， 包括惡性病症與心血管 … 炎性成份。 、丙I有被加入病患徵候學之 乳喘為flit之疾病’其含有發炎與枝氣管縮小兩種元 關於氣喘之治療服用法係以症狀之嚴重病 療或僅以吸入之尽催動劑治療，其係影響枝 142576 201016682 氣官縮小7L素，然而患有較嚴重氣喘之病患典型上係規則 地以吸入之皮質類固醇治療，其係在其本性上為消炎，達 报大程度。 具有炎性與枝氣管縮小成份之另一種常見氣道疾病係為 慢性阻塞肺病（COPD)。此疾病係為潛在地致命性，且來自 此症狀之發病率與死亡率係為相當可觀。目前，沒有能夠 改變此疾病過程之已知藥理學治療。 • %氧化酶（COX)酵素係以兩種形式存在，一種係於構成上 被表現在許多細胞與組織中（COH)，而一種係在炎性回應 ’月間，於大部份細胞與組織中藉由預發炎刺激（譬如細胞活 素）所引致（COX-2PCOX係使花生四烯酸生物代謝成不安定 中間物前列腺素H2(PGH2)。PGH2係進一步經生物代謝成其 他前列腺素，包括PGE2、PGF2a、PGD2、前列環素及前列凝 素As。已知此等花生四烯酸新陳代謝產物具有顯著之生理 學與病理生理學活性，包括預發炎作用。已知別是 •，預發炎介體，且亦已知會引致發熱與疼痛。因此，許多 樂物已被發展出’其目的是抑制PGE2之形成，包括，,nsaid, (非頒固醇/肖炎藥物）與"庫西比類（coxibs)"(選擇性COX-2抑 制劑）。此等藥物主要係藉由抑制^^又^及/或c〇x_2而發生 作用，藉以降低PGE22形成。 疋c〇x之抑制具有之缺點為其會造成降低pgh2下游 所有新陳代谢產物之形成，已知其中一部份具有有利性 質。蓉於此’藉由抑制⑽而發生作用之藥物係因此為已 知/懷疑會造成不利生物學作用。例如，c〇x藉由NSAiDi 142576 201016682 非選擇性抑制可引起胃腸副作用，且影響血小板與腎功能。 即使COX-2藉由庫西比類（coxibs)之選擇性抑制，然而卻降低 此種胃腸副作用，但咸認會導致心血管問題。不會導致上 文所提及副作用之炎性疾病之替代治療係因此在臨床上且 有實際利益。特定言之’會抑制（較佳為選擇性地）pGH2之 轉變成預發炎介體PGE2之藥物，可被預期會於其他有利花 生四烯酸新陳代謝產物形成之相應還原作用不存在下，降 低炎性回應。因此，預期此種抑制會減輕上文所提及之不 想要副作用。 _ PGH2可藉由前列腺素E合成酶(pGES)被轉變成pGE2。已描 述兩種微粒體前列腺素E合成酶如1>(}防_1與1111>(}迅_2)，及一 種細胞溶質性前列腺素E合成酶（cPGES)。 白二烯素（LT)係藉由一組不同於c〇x / pGES途徑中之酵 素’製自花生四烯酸。已知白三烯素〜為強預發炎介體， 然而含有半胱胺醯基之白三烯素q、A及& (CysLT)係為主 要極有效枝氣管收縮劑，且因此已牽連氣喘之病理生物學。 CysLT之生物學活性係經過稱為CysLTi與CysLT2之兩種受體® 所媒介。作為類固醇之替代物，白三烯素受體拮抗劑（LTRas) 已在氣喘之治療上被發展出。此等藥物可以口服給予，但 並未令人滿意地控制發炎。目前使用之LTRas係對CysLTi為 高度選擇性。可假設的是，若可降低兩受體之活性， 則可達成氣喘之更良好控制，且可能亦為c〇pD。這可藉由 發展未具選擇性LTRas，以及藉由抑制涉及CysLT合成之蛋 白質（例如酵素）之活性而達成。在此等蛋白質中，可指出 142576 201016682 5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活化蛋白質（FLAP)及白三烯素 C4合成酶。FLAP抑制劑亦會降低預發炎LTB4之形成。 mPGES-1、FLAP及白三烯素C4合成酶係歸屬於類花生酸與 谷胱甘肽新陳代謝作用中之細胞膜結合蛋白質（MAPEG)族 群。此族群之其他成員包括微粒體谷胱甘肽S-轉移酶 (MGST1、MGST2 及 MGST3)。關於回顧，參閱 P.-J. Jacobsson 等 人在Am. /Chi. Care攸ύΤ· 161，S20 (2000)中。習知被製成 MAPEG之一之拮抗劑之化合物亦可針對其他族群成員顯示 抑制活性，參閱 J. H Hutchinson 等人在 /. Med. CTiem. 38,4538 (1995) 中，與 D. Claveau 等人在 /. /mmimW. 170,4738 (2003)中。前述論文 亦描述此種化合物亦可顯示與花生四烯酸級聯反應中之蛋 白質之值得注意交叉反應性，該蛋白質不歸屬於MAPEG族 群，例如5-脂肪氧化酶。因此，能夠抑制mPGES-1之作用， 且因此降低形成特定花生四烯酸新陳代謝產物PGE2之藥 劑，係可能在發炎之治療上具有利益。再者，能夠抑制涉 及白三烯素合成之蛋白質作用之藥劑，亦可能在氣喘與. COPD之治療上具有利益。 除了 mPGES-1抑制劑之消炎作用以外，亦已知其在治療或 預防贅瘤形成上具有潛在用途，例如，如在國際專利申請 案WO 2007/124589中所述。在其背後之理論基礎可來自以下 事實，咸認PGE2之生產會促進贅瘤之形成、生長及/或轉移。 因mPGES-1係經常與COX-2在良性與癌性贅瘤形成中表現， 故mPGES-Ι (而非COX-2)之抑制可造成PGE2之降低，因此 mPGES-1抑制劑可用以治療良性或惡性贅瘤形成。 142576 201016682 在本專利說明書中之顯然先前已發表文件之清單或討論 不應必然地被視為承認該文件係為此項技藝之技術水平之 一部份，或為共同—般知識。 各種苯并咪唑類之合成已由Carpenter等人在结合允學廣 f/(2006)，8(6)，907-914中揭示。但是，沒有顯見之醫療用途已 被歸因於此種化合物。 【發明内容】 其係提供式I化合物，
其中 Q，Q ’Q 及Q4 個別表示-C(R2)=、-C(R3)=、-C(R3a)=及 -C(R4)=; R 表示鹵基、-cn、-〇Ry10 ; c卜7烧基、C2 7烯基、C2 7炔基、環烷基（該後述四〇 種基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自氟基、-]^!^1)!^2、-；^!^3^^)-!^4、-]^!^5)-s(o)2-Ry6、-c(o)〇Ry7、-c(o)N(Ry8)Ry9、-〇Ry10、-s(o)m-
Ry"、-S(〇)2〇-Ryl2、-S(〇)2N(Ryl3)Ryl4&_c(〇)Ryl5); R2，R3，R3a&R4 : 係獨立表示氫、鹵 *、-CN、_N(Ryl)Ry2、_N(Ry3)- C(0)-Ry4、-N(Ry5)-s(o)2-Ry6、-c(o)〇Ry7、-c(o)N(Ry8)Ry9 142576 201016682 、-ORy 1 °、-S(〇)m _Ry "、_S(〇)2 〇_Ry 1 2、_S(〇)2 N(Ry 1 3 )Ry 1 4 ' -c^Ry^ ； c^7烧基、C2_7烯基、C2-7炔基、環烷基[該後述四 種基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自氟基、-CN、-Νπ1)!^2、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、 -C(〇)〇Ry7、_c(〇)N(Ry8)Ry9、〇Ryl0、_s(〇)m_Ryll、 _8(0)2〇-矽12、-5(0)2]^(1^13)1^14及-(：(0)1^15]，其條 件是’若R3或RSa為經取代之Ci烷基，則取代基不 能為-N(Ry5)-S(〇)2-Ry6 ;或 及R4之任何相鄰對（意即R^R3a，r^r3，r3 與R4 ’及R4與Rh)可伴隨著彼等所必須連接之含Q2至Q4環 之必要碳原子而被連結在一起’以形成另一個5至7員環， 視情況含有一至三個雜原子，該環可含有一或兩個其他不 飽和性，且其係視情況被一或多個C! 3烷基及/或=〇取代基 取代； R6 表示氫； 雜環烷基、芳基、雜芳基（該後述三種基團係視情 況被一或多個選自R9之取代基取代）；或 Ch烧基、C：2,6烯基、c2_6炔基、環烧基，該後述 四種基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自 S、-N(Ryl)Ry2、_N(R73)-C(〇)-Ry4、_N(Ry5)-S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(〇)N(Ry8)Ry9、_〇Ryi0、_S(p)m_ w11、-s(o)2N(Ry13)Ryi4、_c(〇)Ryl5、雜環烷基、環 烷基、芳基及雜芳基（該後述四種基團係視情況被 142576 -9- 2〇l〇l6682 各R8 一或多個選自R9之取代基取代）； 係獨立表示氫、卤基、_N(Ryl)Ry2、_〇Ry〗0、_s(〇)2_ R”1 ; q-6烧基、c2_6烯基、c2 6炔基、環烷基、_〇_Ci 6 烧基、-0-C2_6烯基、_〇_c2 6炔基、_α環烷基、_〇_ 雜環烧基[該後述九種基團係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自氟基、_CN、_N(Ry 1 )Ry2、 -N(Ry3>c(〇)-Ry4 . -N(Ry5>s(〇)2-Ry6 ^ -C(〇)〇Ry7 ' -c(o)N(Ry8)Ry9、_ORyi〇、_s(〇)m_Ryll、_s(〇)2〇Ryl2、參 •S(C〇2N(Ry13)Ryi4、<(〇)『"、環烷基、雜環烷基、 芳基及雜芳基（該後述四種基團係視情況被一或 多個選自R9之取代基取代; 雜環烧基或雜芳基（該後述兩種基團係視情況被 一或多個選自R9之取代基取代）；
A 表示芳基、雜芳基、雜環烧基、環烷基、（^卜^烷 基、C：2」2烯基或炔基’其全部均視情況被一 或多個選自R9之取代基取代； ® R9 當於本文中使用時，係在各時機上表示： 矽6、-C(0)ORy7、-C(0)N(Ry8)Ry9、-ORy 1 〇、_s(0)m_Ry 11、 -S(0)2 0-Ry 12、-S(0)2 N(Ry13 )Ry14 及 _c(〇)Ry 15 ;
Cu烧基、C2 —7烯基、c：2 — 7炔基、環烧基、雜環烧 基（該後述五種基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自氟基、-CN、-N(Ry〗)Ry2、_N(Ry3)_ 142576 -10- 201016682 C(〇)-Ry 4、_N(Ry 5 )_s(〇)2 _Ry 6、_c(〇)〇Ry 7、_C(〇)N(Ry 8 )Ry 9 、-〇Ry1 〇、_s(o)m -Ry 11、-s(o)2 〇-Ry 12、_s(〇)2 N(Ry13 )Ry 14 及-C(0)Ry15);或 芳基或雜芳基[該後述兩種基團係視情況被一或 多個取代基取代’取代基選自鹵基、-CN、Ciq烷 基、匸2-7烯基、C2_7炔基、環烧基（該後述四種基團 係視情況被一或多個選自氟基與_〇RX2之取代基取 代）、-0-C卜7院基、-〇-C2_7烯基' -〇-C2_7炔基及 環燒基（該後述四種基團係視情況被一或多個氟 基原子取代）];或 任兩個R9取代基： 當連接至A基團之相鄰原子時；且 在R9取代基係連接至非芳族A基團之情況中，當連 接至相同原子時， 可伴1W著有關聯之R9取代基所必須連接之A基團 之必要原子而被連結在一起，以形成另一個3至8_ 員環’視情況含有其他一或兩個雜原子，且該另 個環視情況含有一或兩個不飽和性，及其係視 情況被一或多個Ci 3烷基及/或=〇取代基取代； m 表示0, 1或2 ; &Ry4，Ry6，Ryii&Ryi5: 係獨立表示C丨_7烷基、C：2 7烯基、& 7炔基、 該後述四種基團係視情況被一或多個氟基原子取 代； 142576 -11 - 201016682 各 ’R ’，Ry3，Ry5，Ry7，Ry8，Ry9，Ryl0，Ry12，Ry丨3及矽14: 係獨立表示氫或c"烷基、c2 7烯基、c2 7炔基、 環烧基、雜環烧基，該後述五種基團係視情況被 —或多個選自氟基與_〇&.3烧基之取代基取代；或 兩個基團，虽連接至相同氮原子時（意即Ry1與Ry2，Rys :、R及Ry與Ryw)，可伴隨著彼等所必須連接之氮原子 連。在起’以形成3至8員環，視情況含有一或兩個其他 雜原子，且該環視情況含有一或兩個不飽和性，及係視情 況被一或多個C1_3烷基及/或=0取代基取代， 或其藥學上可接受之鹽， 其條件是，其不為： ⑻N_[(4_甲氧苯基）甲基]-2-[(2-鄰-甲苯基）胺基-1H-苯并咪唑 -5-叛醯胺：
(b) Ν-[2-(1Η-4噪-2-基）乙基]_2-[(2-鄰-甲苯基）胺基_1H-苯并咪 唑-5-羧醯胺：
該化合物係於後文稱為"本發明化合物”。 藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽與鹼加成鹽。此種鹽可 H2576 •12- 201016682
藉由習用方式形成，例如經由式〗化合物之自由態酸或自由 態驗形式與一或多當量之適當酸或鹼之反應，視情況在溶 劑中’或在其中鹽為不可溶之媒質中，接著移除該溶劑或 違媒質’使用標準技術（例如在真空中，冑由冷来乾燥或藉 過遽）。鹽亦可藉由以另一種抗衡離子交換I鹽形式之本^ 明化合物之抗衡料而例如使用適#離子交換檢腊。 本發明化合物可含有雙鍵’且可因此以環繞各個別雙鍵 之E (及式（entgegen))與Z (瓚式（msammen))幾何異構物存在。所 有此種異構物及其混合物係被包含在本發明之範圍内。 、本發明化合物亦可顯示互變異構現象。所有互變異構形 式及其混合物，均包含在本發明之範圍内。例如，含有部 份基團之化合物可被認為是與含有m 绣哇”部份基團之相應化合物相同。
本發明化合物亦可含有—或多個不對稱碳原子，且可因 此顯示光學及/或非對映立體異構現象。非對映異構物可使 用習用技術分離，例如層析或分級結晶。各種立體異構物 可藉由分離化合物之外消旋或其他混合物而被單離，使用 習用技術，例如分級結晶或酸。或者，所要之光學異構 物可以下述方式製成’適當光學活性起始物質在不會 外消旋作践差向異構化仙之條件（意即，，對掌性匯集庫" 方法）下之反應，經由通杏扣仏4 w遇田起始物質與可隨後在適當階段下 被移除之’’對掌性輔助劑”之反應，藉由衍化作用（意即解 析’包括動態解析），例如以同對掌性酸，接著分離非對映 異構衍生物’ m方式，譬如層析，或經由與適當對掌 142576 -13· 201016682 式劑或對掌性觸媒之反應，全部均在熟練人員所已知之 條件下。祕士 厅有立體異構物及其混合物均被包含在本發明之 範圍内。 -非另有指明’否則本文中所定義之Ci q烧基與^伸炫 二其中q為範圍之上限)可為直鏈’或當有足夠數目(意即 /為二或三個，按適當方式）之碳原子時，為分枝鏈。為 避免疑惑，此種基團為完全飽和。 、另有心明’否則C2-q烯基與C2-q伸烯基(其中q為範圍 之上限）係指含有-或多個雙鍵之烴鏈（在㈣基之情況中， =鏈係連結兩個部份基團）。如本文定義之此種基團可為直 鏈，或當有足夠數目(意即最少為二或三個，按適 之碳原子時，為分枝鏈。 除非另有指明，否則C2.q炔基與C2q伸快基（其中q為範 限)係私含有一或多個參鍵之烴鏈(在伸炔基之情 中’此鏈係連結兩個部份基團)。如本文定義之此種基團 為直鏈’或當有足夠數目(意即最少為三或四個，按適當 式）之碳原子時，為分枝鏈。 在其中特別指出，，環烧基”（例如c3q環烧基）之情況中 此種基團可為單環狀或雙環狀㈣㈣基，其可進一步 橋接（因此形成例_合環㈣）。此種環料可為飽和 不飽和，例如含有-或多個雙鍵（形成例 · 選用取代基可被連接在環烷基上 烯基） 土工^任何點處。可指出 3 烧基較佳係包括C3 η環炫_美，紅丨1 3.12裏絲例如1至7·員單環狀環院基 C7·"(例如C8·")雙環狀環燒基或W例如三環片 142576 -14- 201016682 環烷基。如上文所述，環烷基可進—步被橋接，因此形成 例如金剛烷基（例如當雙環狀環烷基係被橋接時）。當=本 文中使用時非環狀·，烷基-詞係指烷基，其不為：狀， 但可為分枝鍵，或較佳為直鏈。 為避免疑惑’ ”雙環狀·.一詞，當被採用於環燒基之内文 時，係指其中第二個環係在第一個環之兩個相鄰原子之間 形成之此種基團（意即兩個環之系統係共用以兩個相鄰碳
原子所形成之-個鍵結）。，，經橋接，，—詞，當被採用於環燒 基之内文時’係指單環狀或雙環狀基團，纟中兩個非相： 原子係藉由伸烷基鏈連結。 _基” 一詞 漠基及峨基。 當於本文中使用時，係包括氟基、氯基、 /指出之*基包括c6.14(例如C6 ]。）芳基。此種基團 2狀、雙環狀或三環狀，且具有在6與14 少一:環為芳族。C 一括苯基^ 經由此’:四：奈基、氫茚基、茚基及g基。芳基之連接點可 經由此％系統之任仞原工 7,, , 4 0±甘总 原子，例如當芳基為雙環狀或三環狀 環之科連結至分子之其餘部份。 者。 至少-個環為芳族二、雙環f或三環狀，其條件是， -至四個）原子;在此壤系統中之至少—個（例如 ^基、笨并㈣基、;即雜=子）°可指出之雜芳基包括 稀基、苯并二氧伍園：園基、苯并二氧氮七園 土（包括1,3-苯并二氧伍園烯基）、笨 142576 201016682 并呋喃基、苯并呋咕基、笨并喳唑基、苯并哼二唑基（包括 2，1’3-苯并》亏二唑基）、苯并噚畊基（包括从二氫笨并 咢井基）笨并1*号°坐基、笨并嗎福》林基、笨并石西二嗤基（包 括2,1,3-苯并砸二唑基）、苯并嘍二唑基（包括2丄3-苯并噻二 唑基）、苯并噻吩基、咔唑基、咬基、唓啉基、呋喃基、咪 坐基米坐并p比咬基（包括味。坐并[4,5-b]p比咬基、味坐并[5,4-b] 比疋基及咪唑并[1，2-Α比啶基）、吲β坐基' 二氫吲嘴基、口弓丨 哚基、異苯并呋喃基、異咬基、異吲哚啉基 '異吲哚基、 異喹啉基、異噻唑基、異硫咣基、異咩唑基、嗱啶基（包括⑬ 1’6-喑啶基，或較佳為15-峰啶基與丨，8嗜啶基）、嘮二唑基（包 括1，3,4-噚二唑基）、呤唑基、啡畊基、啡嘧畊基、呔畊基、 嗓咬基、嗓吟基”比，井基”比唾基、塔p井基”比咬基、嘧 啶基、吡咯基、喳唑啉基、喹啉基、喹畊基、喹喏啉基、 四氫異喳啉基（包括四氫異喳啉基與5,6 7,8·四氫異喹 啉基）、四氫喹啉基（包括U，3,4-四氫喹啉基與5,6,7,8_四氫喹 林基）四唑基、p塞二。圭基（包括l，3,4-魂二唾基）、噻唑基、 3唑并吡啶基（包括啰唑并[4,5_b]吡啶基、噚唑并[5 4七]吡啶© 且特別疋11号唾并[4,5-c]p比咬基與t»号唾并[5,4-c]^ n定基）、 嘍唑并吡啶基（包括噻唑并[4,5-b]吡啶基、嘧唑并[5,4七]吡啶 基，且特別是嘍唑并[4,5-cM啶基與噻唑并[5,4-cM啶基）、 硫咣基、嘍吩基、三唑基（包括U，3-三唑基與U，4-三唑基） 等。在雜芳基上之取代基可於適當情況下，位在此環系統 中之任何原子上，包括雜原子。雜芳基之連接點可經由此 裱系統中之任何原子，包括（在適當情況下）雜原子（譬如氮 142576 -16- 201016682 -)，或在可存在作為此環系統之 族環上之原子。當雜芳基為雙 =之任何稠合碳環 芳族或非芳族環之原子連站至3二％狀時，其可經由 可呈㈣氧化形式(因此形二如=:::物雜芳基亦 可指出之雜環燒基包括非芳族單環狀虫：）。 (該基團可進-步經橋接）：又电狀雜環烷基 (例如-至四個州為碳(意=
系統中之原子總數係在 ⑼/其中在此環 此=魏基可為飽和或不飽和，含有—或多 =戈參鍵’形成例如c2_q雜環稀基(其中q為範圍之上 限）或c7-q雜環块基。可指出之C2 q雜環院基包括7氮雙環并 仙]庚録、6_氮雙環并[3 ] υ庚絲、6氮雙環并[⑵]_ 辛烧基、8-氮雙環并[3.2.1；]辛烧基、氮丙咬基、—氮四園基、 -氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫吡咯基(包括2,5_二氳吡咯 基）' 二氧伍園基（包括1，3-二氧伍圜基）、二氧陸圜基（包括 U-二氧陸園基與1，4_二氧陸園基）、二硫陸圜基（包括-二 硫陸圜基）、二硫伍圜基（包括U_二硫伍圜基）、四氫〇米嗤 基、二氫咪唑基、嗎福啉基、7-氧雙環并[2.2.1]庚烷基、6_ 氧雙環并[3.2.1]-辛烷基、環氧丙烷基、環氧乙烷基、六氫吡 P井基、六氫P比咬基、味喃基、四氫P比β坐基、四氫卩比0各酮基、 四氫吡咯基、二氫吡咯基、嗫啶基、環丁颯基、3-環丁烯 職基、四氫成喃基、四氫咬喃基、四氫吡啶基（譬如i，2,3,4-四乳卩比σ定基與1,2,3,6-四氮p比咬基）、環硫丙烧基、環硫乙烧 基、硫伍圜基、硫代嗎福啉基、三硫陸圜基（包括1,3,5-三硫 142576 17 201016682 陸園基）'把品貌基等。在雜環烧基上之取代基可於適當情 況下’位在此㈣統中之任何原子處，包括雜原子。再者， 於取代基為另—種環狀化合物之情況中，則此環狀化合物 可經過雜環烷基卜#留 ^ ± t 上之皁一原子連接，形成所謂”螺，，_化合 物。雜環燒基之連接點可經由此環系統中之任何原子，: 括(在適當情況下)雜原子(譬如氮原子)，或在可存在作： 此環系統之一部份之任何稠合碳環族環上之原子。 雜環烷基亦可呈从或^氧化形式。
产可心出之雜原子包括磷、碎、蝴、碲、砸，讀佳為氧' 氮及硫。 為避免疑惑，在其中於式！化合物中之兩個或多個取代基 身分可為相同之情況中，個別取代基之實際身分並不以2 何方式相互依賴。例如，在苯并咪。坐核心上之·尺8基團可為 相同或不同。同樣地，當基團係被超過一個如本文定義之 取代基取代時’此等個別取代基之身分不會被認為是相互 依賴。例如，當A基團係被兩個r9取代基取代時，其中在 兩種情況中，R9表示被_N(Ry])Ry2取代之c"烧基，則兩個❹ N(R )R基團之身分不會被認為是相互依賴，意即兩個 -N(R”)Ry2部份基團可為相同或不同，意、即在每一存在處，
Ry與於2亦可為相同或不同。 為避免疑惑，當譬如"於/至妒75，，一詞係於本文中採用時， 熟練人員將明瞭其係内含地意謂Ry 1，Ry2，Ry3，Ry 4，Ry 5，Ry 6 Ry7，Ry8，Ry9，Ryl〇，Ryll，Ryi2，Ryl3，Rl4及 r”5。再者，當譬如 分至炉’’ 一詞係於本文中採用時，熟練人員將明瞭其係内 142576 -18- 201016682 含地意謂1^，112，1^11^及1^。同樣地，當採用”22至01， 一詞時，應明瞭其係内含地意謂Q2，Q3，Q3 a及Q4。 為避免疑惑，當式I化合物係被雜環烷基或雜芳基取代 時’例如當RUR8表示此種取代基時，則連接點可經由碳 原子或雜原子（例如氮雜原子），假定雜原子之價鍵係允許。 同樣地’當雜環烧基或雜芳基係被其他取代&取代時，則 此等取代基可於任何位置上被連接，包括在碳原子或雜原 子（例如氮雜原子）上，再一次假定價鍵係允許。 為避免疑惑，在本文中指出燒基、烯基、炔基或環院基 可被-或多個#基原子取代之情況下，則此等齒基原子較 佳為氣基原子。 熟練人員將明瞭的是，可能有自由旋轉環繞氮-碳鍵，帶 有R1至Μ取代基之必要苯環係懸㈣其上。㈣此（當Q2 至Q4個別表示挪)…C(R3)…QR3a)K(R4)=B^，ri 與R2位置為”相同"（R3與心位置亦然），相對於該苯環之連
接點。因此，T交換R4R2之定義（於此種情況中， 之定義亦被’'交換’，’相對於R^R2之定義），馨於r】^r2 兩者均表示綠苯基取代基之事實。關於代基之 重要方面係因此為其相對 、彼此之位置，而非其相對於該 本哀對式I化合物其餘部份之連接點之位置。 可惑，當於本文中指出較佳特徵時，則此種特徵 關其他較佳特徵或與其他較佳特徵結合採用。 ^ =人員將明瞭的是，作為本發明主題之幻化合物包括 以者。意即’本發明化合物包括足夠強健而自例如反應 142576 •19- 201016682 混合物中留存著，單離至有用純度者。 可指出之本發明化合物係包括以下者，其中例如當❻ R4或與R4之任-個（或R3與Μ兩者或一與Μ兩旬表示 氫以外之取代基時，則此等取代基可表示： 鹵基、-CN、-N^y1)!^2 ;或 c]-7烧基、C2_7稀基或c2_7炔基（該後述三種基團係視情況 被一或多個選自氟基與_ORyio之取代基取代）。 於一項具體實施例中，本發明係提供如上述之式〗化合物， 且其中 β 霸
Rl 表示Ci_3烷基（視情況被一或多個氟基原子取代）、 C3-6環烷基、函基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式Ϊ化合物，且 其中 R 表示- 3烧基[視情況被一或多個選自氟基、_CN、 -N(R”)Ry2、_N(Ry3)_c(〇)_Ry4、_N(Ry5)s(〇)2_Ry6、 -C(o)〇Ry7、_c(〇)N(Ry8)Ry9、-ORyi〇、s(〇)m Ryl , Θ _S(0)2 O-Ry 1 2、_S(〇)2 N(Ry 1 3 )Ry 1 4 及 _c(〇)Ry i 5 之原子取 代]、C3_6環烷基、鹵基、-CN或-O-Cu烷基（視情 況被一或多個氟基原子取代）。 於另一項具體實施例中，本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 R3，R3a&R4係獨立表示氫、0^3烷基（視情況被一或多個氟 142576 -20- 201016682 基原子取代）或鹵基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 R9 表示 _S、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(P；)-Ry4、-N(Ry5)- s(〇)2-Ry6、-c(o)〇Ry7'-c(〇)N(Ry8)Ry9、-〇Ry10、_s(〇)m-Ry 11、-s(o)2 〇-Ry12、_s(〇)2 N(Ry13 )Ry14 及 / 或 _c(o)Ry15; 或
Cl _7烷基’視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自 _*、-CN、-N(Ryl)Ry2、-N(Ry3)-C(P>Ry4、-N(Ry5)-S(〇)2-Ry6' -C(〇)〇Ry7 > -C(〇)N(Ry8 )Ry9 > -〇Ry10 ^ -s(〇)m-
Ry n、-s(o)2 〇-Ry12、-s(o)2 N(Ry13 )Ry14 及 / 或—c(〇)Ry15; 或 芳基、雜芳基（該後述兩種基團係視情況被一或多 個取代基取代’取代基選自-O-q _ 3统基、_CN、鹵 基及視情況被一或多個氟基原子取代之Ci 2烷基； 或 任兩個R9基團可如上文所定義經連結在一起。 於另一項具體實施例中’本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 R8表示氫、鹵基、C] _3烧基[視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自 IL 基、-〇RylQ、、-N(Ry3)-C(0)-Ry4 及 -c(o)N(Ry8 )Ry9 ]或-〇Ry10。 142576 -21 - 201016682 於另一項具體實施例中，本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 R表不虱，或Ci 4烷基，視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自 _N(Ry3)_c(Q>Ry4、_N(Ry5)_s(〇)2_ 妒、-c(0)0Ry7、_c(o)雕，9、_0RylQ、s(0)2Ryl^4 至26 員雜環烧基（含有二或-個選自氧與氣之雜原子）。 於另-項具體實施财’本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 RX2，Ryl，Ry2，Ry3 Ry5 Ry7，Ry8 Ry9，Ryi〇 R”2,3 及 W 係 獨立表示氫’或視情況被一或多個南基原子或_〇c〗2烷基取 代之Ch烷基；或『丨與！^2，於8與眇9，及/或矽〗3與於Η 之任何對係連結在-起，以形成3_至7•員環，視情況含有一 個其他氮或氧雜原子，-或兩個其他制，且該環係視情 況被一或多個C〗·2烧基或=〇取代基取代。 於另-項具體實施財，本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 R'R'R川及R川係獨立表示c] 4燒基。 於另-項具體實施例中’本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 A表示Cm線性或分枝狀烷基 芳基、雜芳基、5-或6-員雜 142576 -22- 201016682 玉衷烧基；或C3 - 1 〇環烧基’所有該基團係視情況被一或多個 選自R9之取代基取代。 於另—項具體實施例中，本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之式I化合物，且 其中 Α表示2線性或分枝狀烷基、芳基、雜芳基、5_或6_員雜 環烧基；或Ch〗0環烷基，所有該基團係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自：_C(O)OR10a ; -N(R10b)R10c ;鹵基； A ·、 氰基，視情況被一或多個齒基取代之q _ 6烧基；視情況被 一或多個鹵基原子取代之芳基；-〇R10d ; _c(〇)Rl0e ;及 -8(0)21110^其中111〇3，111〇13，111〇£：，111〇(1，尺1(^及1110『係獨立表示 H ’或視情況被一或多個鹵基原子及/或-OC〗-2烧基取代之 Cj -4烧基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之化合物，意即式Ia化合物：
其中： R與R係' 獨立表示CH烷基(視情況被-或多個氟基原子 3取代）、cv6環烷基、氟基、氣基、溴基； R’R及R係獨立表示氫、氟基、氯基、溴基、Ci_3烷基㈠見 142576 •23· 2〇l〇16682 情況被一或多個氟基原子取代）； 表不氫，或Cl·6烷基，視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自氟基' _N(Ry ! )Ry 2、_N(Ry3)_c(〇)_Ry4、 -N(Ry5 )-S(0)2 -Ry 6 , -C(〇)〇Ry 7, _c(〇)N(Ry 8 )Ry 9 , -ORy i o . -S(0)2R”丨及4-至6-員雜環烷基(含有二或一個選自 氧與氮之雜原子）； 係獨立表示氫、氟基、氣基、溴基、_〇]^1()或(：1 3 烷基（視情況被一或多個氟基原子取代）； 表不苯基、吡啶基、5•或6員雜環烷基、Q⑺環烷_ 基、q 】2線性或分枝狀烷基，其全部均視情況被 一或多個選自R9之取代基取代； 當於本文中使用時，係在各時機上表示：鹵基、 -cn ' -N(Ry!)Ry2. -N(Ry3)-G(〇)-Ry4. -N(Ry5)-s(〇)2-Ry6 > -C(0)0Ry7、-C(0)N(R”)Ry9 ' _ORyi〇、_s(〇)m Ryll、 -s(o)2 〇-Ry12、_s(o)2 N(Ry13 )Ry 14 及 / 或 _c(〇)Ry! 5，6 烧基’視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、*〇^、-1^(1^])^2、_]^(5^3)_(^(〇)_於4、_风5^5)_ S(O)2-Ry6、-C(O)ORy7、-C(〇)N(Ry8)Ry9、-〇Ry10、-S(〇)m_
Ry 11、-s(o)2 〇-Ry12、-s(〇)2 N(Ry13 )Ry14 及 / 或-c(〇)Ry15; 芳基或雜芳基[該後述兩種基團係視情況被一或 多個基團取代，取代基選自C1 7烷基（視情況被一 或多個選自氟基與-〇Rx2之取代基取代）、函基、-CN 及/或-O-Ch烷基（視情況被一或多個氟基原子取 代)];或 142576 -24- 201016682 任兩個R9取代基， 當連接至A基團之相鄰原子時，且 在R9取代基係連接至非芳族A基團之情況中，當連 接至相同原子時， 可伴隨著有關聯之R9取代基所必須連接之A基團 之必要原子而被連結在一起，以形成另一個3至8_ 員環，視情況含有其他一或兩個雜原子， 且該另一個環視情況含有—或兩個不飽和性，及 其係視情況被一或多個Ci 3烷基及/或=〇取代基取 代； 且 取代基 Rx2, Ryl，Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ryl〇,
Ry ’ ，Ry13，Ry i4及Ry i5均具有如上文具體實施例中所 定義之意義。 於另一項具體實施例中’本發明係提供根據上述具體實 施例中任一項之化合物，意即式仍化合物：
其中： R1與R2係獨立表示氯基、溴基、氟基、q —烷基（該後述 炫*基係視情況被一或多個氟-原子取代）； 142576 -25· 201016682 R3，R3a及 R4 : 係獨立表示氫、氯基、溴基、氟基、& 3烷基（該 後述烷基係視情況被一或多個氟基原子取代）； R6 表示氫或視情況被一或多個氤基原子取代之q _4 烷基； R8 表示氫、氟基、氣基、-〇-(V4烷基（視情況被一或 多個氟基原子取代）； A 表示笨基、2-吡啶基、5-或6-員雜環烷基、（：3_1〇環 烷基、Q i2線性或分枝狀烷基，其全部均視情況⑩ 被一或多個選自R9之取代基取代； R9 當於本文中使用時’係在各時機上表示： 鹵基、_〇Ry10 ; _7烷基、環烷基（該後述兩種基團係視情況被一 或多個選自氟、-〇Ry10之取代基取代）；或 芳基或雜芳基（該後述兩種基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自函基、Ci-7烷基、環 烧基（該後述兩種基團係視情況被一或多個選自Ο 氟基與-0Rx2之取代基取代）、_〇_C〗3烷基（該後述 基團係視情況被一或多個氟基原子取代）； J- 取代基 RX 2，Ry 1，Ry 2，Ry 3，Ry 4，Ry 5，Ry 6，Ry 7，Ry 8 Ry 9 Ry 1 〇
Ry11，Ry ，Ry 13，Ry 14及Ry 15均具有如上文具體實施例中所 定義之意義。 於進一步具體實施例中’本發明係提供意即後文所述實 142576 -26- 201016682 例之化合物 本發明化合物可根據熟諸此藝者所習知之技術，例如按 後文所述而製成。 之 根據本發明之進一步方面，仫τ,,. ^ ’ 侏提供一種製備式I化合物 方法’此方法包括： ⑴關於式I化合物，為式II化合物， Q R8
如前文定義，與式III化合 其中：於各情況中，R6，R8及A均 物之反應， S.
Cx\
Q N R1
III Q-Q4 其中1^2，(53’(^及(34均如前文^義，在熟諳此藝者所已知 之標準條件下，例如於適當溶劑（譬如乙醚，或較佳為二甲 基甲醯胺、二氯曱烷、丙酮腈及/或四氫呋喃）存在下，且 較佳於適當"偶合，，試劑（該試劑較佳係於反應過程期間添 加，例如當沒有更多起始物質存在及/或已形成硫脲中間物 時）存在下，其可在式π化合物與式m化合物之反應之間提 高可能形成之任何中間物（例如此種具有後文所述式IIIA、 ΠΙΒ、IIIC及/或IIID之硫脲中間物）之反應性，例如碳化二亞 U2576 -27- 201016682 胺為基礎之化合物，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)、丨乙 基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺（或鹽，例如其鹽酸鹽）， 或較佳為N，N-二異丙基碳化二亞胺（DIC)，該反應可在任何 適當溫度（例如在約〇。(：至約20(TC之間者）下進行，且其亦可 於添加劑（譬如2,2,2-三氟-N，0-雙-(三甲基矽烷基）_乙醯胺）存 在下進行。 或者’此反應可於適當驗或驗之混合物存在下進行，链 如後文（處理步驟⑻）所述者，例如藉由於三乙胺及/4DMAp 存在下之反應（視情況於適當溶劑存在下，譬如二氣甲烧），鬱 然後經如此形成之任何中間物可被保護，視情況單離，及 於鹼性水溶液存在下反應（例如NaOH水溶液；視情況與另 一種適當溶劑混合，譬如醇性溶劑），該反應可在環境溫度 或至高達回流下進行。熟練人員將明瞭的是在式^與冚 化合物間之反應可經由式ΙΠΑ或IIIB中間物（按適當方式、)進 行，
其中心心爹，(^均如前文定義。此種中間物 可被單離或可當場在反應中製成，以形成式1化合物。當此 種中間物係個別地被製成時，則其可於溶劑（例如乙赌及/ 或甲醇）存在下反應，且經如此形成之中間物可接著在上文 所陳述之條件下反應； 142576 -28-
IV 201016682 (ii)關於式I化合物，為式IV化合物，
或其衍生物（例如酯衍生物，譬如甲酯），其中r1 Q2 Qh Q4，R6及R8均如前文定義，與式¥化合物之反應，
a-nh2 V 其中A係如前文定義，於偶合反應條件下，例如在約室溫 或較高（例如至高達40-180。〇下，視情況於適當鹼（例如氫 化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、四氫吡咯基吡啶、吡啶、三乙 胺、二丁胺、三甲胺、二甲胺基吡啶、二異丙基胺、 一氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯、氫氧化鈉、N_乙基二異丙基胺、 N-(甲基聚苯乙烯）_4_(曱胺基）吡啶、丁基鐘（例如正_、第二-或第二-丁基鋰）或其混合物）、適當溶劑（例如四氫呋喃、 咐咬、ψ笨、二氯甲烧、氣仿、乙赌、二甲基甲酿胺、二甲 亞職、二氟甲基苯、三乙胺或水）及適當偶合劑（例如 Ik基一米嗤、N，n’_二環己基碳化二亞胺、N，N_二異丙基碳化 —亞胺、1-(3-二曱胺基_丙基）各乙基碳化二亞胺（或鹽，例如 其鹽酸鹽）、碳酸N，N’_二琥珀醯亞胺醯酯、六氟磷酸苯并三 。坐-1-基氧基參（二曱胺基）鱗、六氟磷酸2(1H苯并三唑丨基）_ 1，1，3,3-四甲基錁、六氟磷酸苯并三唑小基氧基參四氫吡咯基 鱗、六氟碟酸溴-參-四氫吡咯鱗、四氟基碳酸2_(1H_笨并三 生-1-基）-1，1，3,3_四甲基錁、丨·環己基-碳化二亞胺各丙氧基甲 142576 -29- 201016682 基聚苯乙烯、六氟磷酸α(7-氮苯并三唑小基卜凡队比仏四_甲 基錁、六氟磷酸〇-五氟苯基-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四-甲基銖、四氟硼酸 〇-(笨并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四-甲基錁或其混合物）存在下。 或者，式III化合物可首先經由以適當試劑（例如氣化草醯、 參 二氣化亞硫醯、五氣化磷、氯化磷醯、（1_氣基_2_曱基-丙烯 基）-二甲基-胺或其類似物，或其混合物），視情況於適當溶 劑（例如二氣曱烧、THF、曱苯或苯）與適當觸媒（例如猜） 存在下之處理而被活化’而造成個別氣化醯之形成。然後， 可使此經活化之中間物與式乂化合物，在譬如±文所述之 標準條件T反應。進行此㈣之—種替代方式，包括工切 化合物之醋衍生物(例如乙醋’或較佳為甲醋)與式v化合 物，於例如三曱基鋁存在下’視情況於適當溶劑(例如二氣 甲烧或四氫吱°南)存在下，在惰性大氣下之反應； ’、 式η化合物，其中兩者均表示_c=，γ、χΐ之一表 不-Ν(Η)-，而另一個表示_〇 、 物之還原作用製成
S_或_N(R6)-，可以式XX化合 ❹
XX 八中Y表不-N02(或疊氮基）， ,,L λ表不·n(R6)h，或右歛 被形成之式π化合物係A A在欲 »卿係為其中X1與γ1兩者 之情況中，則Xia與YU 句表不者 网者均可表示_N〇 ( R8與A均如前文定義， 次i氮基），且 在热δ曰此藝者所已知之標準條件下， 142576 •30· 201016682 例如於氫化反應條件 貴金屬觸媒，孽如㈣=化反應條件（例如採用 、觸媒，例如鉑，或較佳為鈀， ㈣採用，或採用非貴金屬觸媒，譬如以錦: ::者’例如阪尼鎳)，例如於適當溶劑存在下，譬如乙峻， ，乂佳為醋酸乙醋、四氫吱°南或醇性溶劑（例如EtOH或 —或其混合物。或者，還原作用可於其他適當條件存 在下進行，譬如採用Sn/HCKF⑽末在職及/或醋酸與 NH4C1中之混合物。
式IIIA與ΙΠΒ化合物（德去且古p6 ua -ρ π , (佼者具有R = H)可藉相應式XXA或 ΧΧΒ化合物之還原作用製成，
其中1^，妒，118，(？，(^，(^%(^及八均如前文定義，於還原反應 條件下’例如前文關於製備式π化合物所述者。熟練人員 將明瞭的是’類似反應可在其中硝基係被疊氮基置換之化 合物上進行。 式XX化合物可以下述方式製成，式ΧΧΠΙ化合物
其中X]b表示-N(R6)H，且Y〗b表示氫’或Xlb表示氳，且Y!b 142576 -31 - 201016682 表示-NH2，及R8與A均如前文定義，在標準硝化反應條件下， 例如於硝酸與硫酸（例如濃硫酸）之混合物存在下之硝化作 用’可將該酸混合物在低溫下混合（例如在約〇°c下），於是 當場形成硝離子’然後，可使其與式χχΙΠ化合物反應。 或者’式XX化合物，其中Xla與之一表*_Ν〇2，而另 一個表示-ΝΗ2或-N(R6)H，可經由式ΧΧΙΙΙΑ化合物，
其中X]bl與Y]bl之一表示-N〇2，而另一個表示適當脫離基， 譬如前文關於LA所定義者（且較佳係表示函基，譬如氯基） ，且A與R8均如前文定義，與：氨（或其適當來源；例如曱 醇性氨或其類似物）；或關於引進適當_n(r6)h (例如當R6為 氫時），為其相應之胺R6-NH2，在標準親核性芳香族取代反 應條件下之反應而製成。 式XXA與XXB化合物，其中χΐ與γΐ較佳係表示_N(H)_，可❹ 以下述方式製成，式ΧΧΙΠΒ或xxmc化合物， A、
C
4 其中R8與A均如前文定義，個別與如前文定義之式χ化合物 反應，在標準反應條件下，例如前文關於製備式丨化合物所 142576 •32- 201016682 述者（上文處理步驟（iv))。 式 III，IIIA，ΙΠΒ, IV, V, VI，VII，VIII，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XVII， XVIII，XIX，XXIIB, XXIIC，XXIII，XXIIIB，XXIIIC, XXIIIA，XXV，XXVI， XXVIA，XXVII及XXVIII化合物係為市購可得，係為文獻上已知 ，或可藉由類似本文中所述之方法，或藉習用合成程序，根 據標準技術’自可取得之起始物質，使用適當試劑與反應 條件而獲得。在此方面，熟練人員可尤其是參考由B. M. Trost 與I. Fleming (Pergamon出版社，1991)所著之，',祭合芩襪合竑”。 鲁 於最後式I化合物或有關聯中間物中之取代基R1，Q2, Q3， (^%〇4，116，118及八’可在上述程序之後或期間，藉由熟諳此 藝者所習知之方法被修改一或多次。此種方法之實例包括 取代、還原作用（例如雙鍵藉由氫化作用還原成單鍵）、氧 化作用、烷基化作用、醯化作用、水解、酯化作用、醚化 作用及硝化作用。先質基團可被改變成為不同之此種基團， 或成為式I中所定義之基團，在反應順序期間之任何時間 鲁 下。於此方面’熟練人員亦可參考由A. R. Katritzky，0. Meth-Cohn 及C. W. Rees (Pergamon出版社，1995)所著之，，.稼含夯襪r處差 轉換作用”。 例如，在R1或R2表示_基之情況中，此種基團可在上文 關於製備式I化合物所述程序之後或期間，相互轉化一或多 次。適當試劑包括NiCl2(關於轉化成氯基）。再者，可指出 之氧化作用包括硫基之氧化成亞颯與磺醯基，例如採用標 準試劑（例如間-氯過苯甲酸，KMn〇4，或Oxone®在乙二胺四 醋酸中之溶液）。 142576 •33- 201016682 可指出之其他轉變包括齒基（較佳為埃基或演基）之轉化 成-CNW-快基（例如經由與其係為氰基陰離子來源之化合 物（例如氛化納令銅(1)或鋅）或與炔烴之反應，按適當 式）後述反應可於適當偶合觸媒（例如把及/或銅為基礎 之觸媒）與適當鹼（例如三_(Ci 4烷基）胺，譬如三乙胺、三丁 胺或乙基二異丙基胺）存在下進行。 再者’胺基與經基可根據標準條件，使用熟諳此藝者所 已知之試劑而被引進。 式I化合物可使用習用技術，自其反應混合物中單離。_ 熟諳此藝者應明瞭的是，在上文與後文所述之方法中， 中間化合物之官能基可能必須藉由保護基保護。 官能基之保護與去除保護可在上文所提及圖式中之反應 前或後進行。 保護基可根據熟諳此藝者所習知及如後文所述之技術被 移除。例如，本文中所述經保護之化合物/中間物可使用標 準去除保護技術，以化學方式被轉化成未經保護之化合物。 所涉及化學物質之類型，將主導保護基之需求與類型，© 以及達成合成之順序。 保6蔓基之使用係完整地描述於”亦满允學尹之保護基" 由JWFMcOmie編著，Plenum出版社（1973)，與，'亦譏合成之保 護基"，第 3 版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz，Wiley-Interscience (1999) 中。 醫學與醫藥用途 本發明化合物係經顯示作為醫藥。根據本發明之進一步 142576 • 34- 201016682 方面，係供如前文定羞.去 又疋義仁未具有附帶條 物，供作為醫藥使用。 千之本發明化合 雖然本發明化合物本身可具有藥理 合物之羊此蘊風洗’但本發明化 。物之某些樂學上可接受(例如 岑祜制赤，甘π & 更J之何生物可存在 戈被w成其可此不具有此種活性，伸可以# 方式投藥，且接著在身體中㈣ —τ以非經腸或口服 丧者在身體中代谢，以形成 此種化合物(其可具有一些藥理學活性 ：=。 性係少許低於其所代謝之”活性，，化去’、件疋’此種活 為本發明化合物之，·前體藥物„。 可因此被描述 所謂"本發明化合物之前體藥物"，五 μ θ θ 〇人係包括會以實驗 上可測侍之置，在預定時間（例如 經腸投藥後形成本發明化合物 次非 裕古〜〜 哪〈化°物。本發明化合物之 所有則體樂物係被包含在本發明之範圍内。 再者，本發明之某此化A铷甘士 ή 畢节奸γ 了 a “勿其本身可具有無或最低藥理 學活性，但可以非經腸或口服方式投藥，且接著在身體中 代謝’以形成其本身具有藥理學活性之化合物（例如本發明 化合物卜此種化合物（其亦包括以下之化合物，其可且 -些藥理學活性’但該活性係少許低於其所代謝之本發明 活性，，化合物者）亦可被描述為”前體藥物”。 因此，本發明化合物是有用的，因其具有藥理學活性， 或在口腔或非經腸投藥之後於身體中代謝，以形成具有 藥理學活性（例如類似或顯著藥理學活性 本發明化合物比較時）之化合物。 之 本發明化合物係為特別有肖，因&其可抑制MApEG族群 Ϊ42576 -35· 201016682 之一個成員之活性。 本發明化合物係為特別有用，因為其可抑制（例如選擇性 地)前列腺素E合成酶(且特別是微粒體前列腺素£合成酶巧 (mPGES-1))之活性’意即其係防止耐咖或其中腦咖酵 素係形成之複合物之作用’及/或可誘發址卿_1調 制作用，例如，其可在下述試驗中証實。 本發明化合物可因此用於治療其中抑制pGEsj_特別是 mPGES-1係為所需要之症狀。 因此預期本發明化合物可用於治療發炎。再者，因本發⑩ 明化合物可具有作為帥哪抑制劑(例如纖、i抑制劑） 之用途’故其亦可❹預防或料良性或惡性贅瘤形成（因 其可降低PGE2之生產）。 因此，本發明化合物亦可用於治療癌症。 熟諳此藝者將明瞭”發炎”一詞係包括其特徵為局部或 統保護性回應之任何症狀’其可藉由身體外傷、感染、 性疾病，譬如前文所指出者，及/或對外部刺激之化學;
或生理反應（例如作為過敏性回應之—部份）而被誘發。 何此種回應，其可用以破壞、稀釋或多價螯合有害作用 與受傷組織兩纟’可藉由以下作為纟象，例如熱、腫脹 疼痛、發紅、血管之擴張及/或經增加之血流量、受感染 域被白血球之侵人、功能喪失及/或已知與炎性症狀有關 之任何其他病徵。 因此，亦應明瞭”發炎”―詞係包括任何炎性疾病、病症 /症狀本身，具有與其有關聯炎性成份之任何症狀及/ 142576 -36- 201016682 或其特徵為發炎作為病徵之任何症狀，包括尤其是急性、 陵性、潰癌、特定、過敏性及壞死發炎，及熟諳此藝者所 已知之其他形式之發炎。對本發明之目的而言，此術語因 此亦包括炎性疼痛、一般疼痛及/或發熱。 在一種症狀具有與其有關聯之炎性成份或一種症狀之特 徵為發炎作為病徵之情況下，熟練人員將明瞭的是，本發 明化合物可用於治療與該症狀有關聯之炎性病徵及/或發 炎。 因此’本發明化合物可用於治療氣喘、慢性阻塞肺病、 肺纖維變性、炎性腸疾病、刺激性腸徵候簇、炎性疼痛、 發熱、偏頭痛、頭痛、下背疼痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、 病毒感染（例如流行性感冒、一般感冒、帶狀疱疹、c型肝 九及AIDS)、細菌感染、真菌感染、月經困難、灼傷、外科 或牙科程序、惡性病症（例如乳癌、結腸癌及前列腺癌）、 過夕則列腺素E徵候簇、古典Bartter徵候簇、動脈粥瘤硬化、 痛風關節炎、骨關節炎、幼年關節炎、風濕性關節炎、 風濕熱、關節黏連脊椎炎、霍奇金(H〇dgkin)氏疾病、系統性 紅斑狼瘡、脈管炎、騰腺炎、腎炎、黏液囊炎、結膜炎、 虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮膚《、濕疹、 牛皮癬、中風、糖尿病，神經變性病症，譬如阿耳滋海默 氏病與多發性硬化，自身免疫疾病、過敏性病症、鼻炎、 凊瘍、冠狀心臟疾病' 肉狀瘤病及具有炎性成份之任何其 他疾病。 本發明化合物亦可具有不會連結至炎性機制之作用，譬 142576 -37- 201016682 如於病患中’在降低骨質耗損上。關於此點可指出之症狀， 包括骨質疏鬆症、骨關節炎、柏哲德氏病及/或齒周膜疾病。 本發明化合物亦可因此在病患中用於增加骨礦物質密度， 以及在發生率上之降低及/或骨折之癒合。本發明化合物在 治療及/或預防治療上文所提及之症狀上係為所需要。 根據本發明之進一步方面，係提供一種治療與1^八]?；£(}族 群之一個成員譬如PGES (例如mPGES-l)、LTC4合成酶及/或 FLAP有關聯及/或可藉由其之抑制而被調制之疾病之方法， 及/或一種治療其中抑制MAPEG族群之一個成員譬如PGES❽ (且特別是mPGES-l)、LTC4合成酶及/或FLAP之活性係為想 要及/或需要之疾病（例如發炎）之方法，此方法包括對串有 或容易感染此種症狀之病人投予治療上有效量之如前文定 義但未具有附帶條件之本發明化合物。 病患”包括哺乳動物（包括人類）病患。 有效量”一詞係指對經治療之病患賦予治療作用之化人 ，量。該作用可為客觀的（意即可藉由某種試驗或標記物二 篁）或主觀的（意即病患獲得一種作用之指標或感覺出該作_ 用）。 本發明化合物通常係以經口方式、靜脈内方式、皮下方 式、面頰方式、直腸方式、皮膚方式、經鼻方式、氣管方 式枝孔官方式、舌下方式，藉任何其他非經腸途徑或經 由吸入’以藥學上可接受之劑型投予。本發明化合物可單 ㈣㈣藉由已知醫藥配方投藥’包括供口服投 樂之片劑、膠囊或醜劑，供直腸投藥之栓劑，供非經腸或 142576 •38- 201016682 肌内投藥之無菌溶液或懸浮液等。 此種配方可根據標準及/或所接受之醫藥實務製成。 因此，根據本發明之進一步方面，係提供—種醫藥配方， 其包含如前文定義但未具有附帶條件之本發明化合物，與 藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 、 依例如本發明化合物（意即活性成份）之功效與物理特性 而定’可指出之醫藥配方包括其中活性成份係、以至少冰 (或至少10%、至少30%或至少50%)重量比存在者。意即， 醫藥組合物之活性成份對其他成份（意即添加佐劑、稀釋劑 及載劑）之比例係為至少L.99 (或至少讹90、至少3〇·7〇或至少 50:50)重量比。 > 本發明進一步提供一種製備如前文定義之醫藥配方之方 法，此方法包括使如前文定義但未具有附帶條件之本發明 化合物或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之佐劑、 稀釋劑或載劑產生結合。本發明化合物亦可併用其他可用 φ 於治療發炎之治療劑（例如NSAID與庫西比類（coxibs))。 根據本發明之進一步方面，係提供一種組合產物其包 含： (A) 如前文定義但未具有附帶條件之本發明化合物；與 (B) 可用於治療發炎之另一種治療劑，其中各成份（A)與⑻ 係與藥學上 可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合調配。 此種組合產物係提供本發明化合物搭配另一種治療劑之 投藥’且可因此以個別配方呈現，其中此等配方之至 142576 -39- 201016682 種係包含本發明化合& 0物，且至少一種係包含另—絲 或可呈現（意即調配）作 種治療劑’ w卞為合併製劑（意即以包 合物與另一種治療劑 匕3本發明化 席w之早一配方呈現）。 因此，其係進一步提供： ⑴-種醫藥配方，其包含如前文定義但 之本發明化合物、可用於治療發炎之另帶條件 上可接受之佐劑'稀釋劑或載劑；與。療劑及藥學 (2)配件之套組，其包含以下成份： ⑻ 附帶條件 稀釋劑或 一種醫藥配S，其包含如前文定義但未具有 之本發明化合物，與藥學上可接受之佐劑、 載劑混合；與 ⑼-種醫藥配方’其包含可用於治療發炎 W 種 >台療 劑，與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合， 該成份（a)與（b)係各以適用於搭配另一種投藥之形式提供。 本發明進一步提供一種製備如前文定義之組合產物之方 法，此方法包括使如前文定義但未具有附帶條件之本發明 化合物，與可用於治療發炎之另一種治療劑及藥學上可接 受之佐劑、稀釋劑或載劑產生結合。 所謂產生結合” ’吾人係意指使得兩種成份適合搭配彼 此投藥。 因此’關於製備如前文定義之配件套組之方法，所謂致 使兩種成份彼此"結合"，吾人係包括該配件套組之兩種成 份可： ⑴以個別配方（意即互相獨立地）提供，接著使其合在一起， 142576 -40- 201016682 以彼此搭配使用於組合療法中；或 ⑹一起以，，組合包裝”之個別成份包裝及呈現，以彼此搭配 使用於組合療法中。 β本發明化合物可在不同劑量下投藥。口腔、肺及局部劑 量可涵蓋範圍㈣天約·毫克/公斤體重（毫克/公斤/幻 勺00毫克/么斤/天之間’較佳為約〇 〇1至約⑽毫克/公斤 :天’：更佳為約〇· i至約25毫克/公斤/天。對於例如口服投 •樂而言’組合物典型上含有約0·01毫克至約5_毫克之間， ^較佳為約1毫克至約細毫克間之活性成份。以靜脈内方 :在h速率灌注期間，最佳劑量係涵蓋範圍從約麵 至約10毫克/公斤/ 、睹。 化合物可以單-曰服劑 ㈣二：曰服劑量可以每曰二、三或四次之分離劑量 劑量，盆將爭、… L東技術人貝將能夠測定出實際 、，…k 5個別病I’其可能會隨著投藥途徑、欲 被治療症狀之類型盥葳舌以 ^ 種、年齡、體重:及欲被治療之特定病患之物 上 別、腎功能、肝功能及回應而改變。 文斤W之劑量係為-般情況之舉例 情況，其中需要I 田…、J以有個別 範圍内。或較低劑量範圍，且其係在本發明之 本發明化合物可且古+ π 個成員之有效且較;二：：點是，其係—族群之- 成酶卿）且特別是抑制劑，例如前列腺❹合 之抑制劑。本發明化 W列腺素Ε合成酶](祕邱 產物啊之形成Γ 降低特定花生四婦酸新陳代謝 成"不會降低其他⑽所產生花生四烯酸 142576 -41 - 201016682 新陳代謝產物之形成，且因此可能不會導致前文所述有關 聯之副作用。 本發明化合物亦可具有之優點是，其可比先前技藝中已 知之化合物更有功效、具較低毒性、具較久作用、更有效 用、產生較少副作用、更易於被吸收及/或具有更良好藥物 動力學作用形態（例如較高口服生物利用率及/或較低清除 率）及/或具有其他有用之藥理學、物理或化學性質，無喻 是供使用於上述適應徵或其他方面。 生物學試驗 ❹ 使得自表現重組人類mPGESq之R〇setta大腸桿菌細菌之微 粒體溶於含有2.5mMGSH之0.1MKPipH7.4緩衝劑中。5〇微升 酵素係隨後被分配在384_井板中。然後，將已溶於dms〇中 之0.5微升抑制劑添加至各井中，並在室溫下培養乃分鐘。 接著，將已溶於適當溶劑中之2微升PGH2添加至各井中， 且於一分鐘之後，添加含有FeC12之酸化終止溶液。將4微升 總體積轉移至另一個板，且在pGE2之HTRp偵測之前，於兩 個各別步驟中稀釋75〇倍。 ❹ HTRf偵測係利用得自Cism〇之市購可得套件，基本上根據 製造者之擬案進行。簡言之，將1〇微升經稀釋之試樣轉移 至白色384-井板。使用多重滴器，將5微升d2與5微升Eu3+_ 隱性物標識之抗_PGE2添加至含有試樣之各井中。將板以塑 勝自黏性薄膜覆蓋’在12〇〇卬m下離心1分鐘，且隨後儲存 於+4°C下過夜。 銪隱 於過夜培養之後，使用適當微板讀取器度量螢光。 142576 -42- 201016682 性物之螢光與d2係個別使用下列激發與發射波長、銪隱性 物度量：；lmaxu=307毫微米，毫微米，而汜·· ^maxex= 620毫微米’ Amaxem= 665毫微米）。特定FRET之程 度係被度量為在665毫微米下對在620毫微米下之發射強度 之比例。使用合成PGE2之標準曲線係用以定量pGE2在未知 試樣中之量。 下述係按時間被添加至各井中：
1-在具有谷胱甘肽之KPi-緩衝劑中之50微升mPGES-1。總 蛋白質濃度：0.02毫克/毫升。 2·在DMS◦中之〇.5微升抑制劑。板在室溫下培養25分鐘。 3. 2微升〇.25mMPGH2溶液。板在室溫下培養60秒。 4· 3〇微升終止溶液。 在進行PGEZ以HTRF偵測之前，將此混合物之4微升液份 於兩步驟中稀釋1:750倍。 【實施方式】 實例 除非另有述及，否則後文所述實例之化合物之一或多種 互變異構形式可當場製成及/或單離。後文所述實例之化合 物之所有互變異構形式應被認為是欲被揭示。本發明係藉 由下述實例說明，其中可採用下列縮寫： MBN 偶氮雙異丁腈 叫 水溶液
B〇c DIC 第三-丁氡羰基 二異丙基-碳化二亞胺 U2576 -43- 201016682 DIPEA N-乙基-二異丙基胺 DMSO 二曱亞颯 DMF N，N-二甲基甲醯胺 sat. 飽和 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基錁 HBTU 六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-Ν，Ν，Ν’，ΝΓ-四曱基錁 DPPA 疊氮化二苯基磷醢 HPLC 高性能液相層析法 i.vac. 在真空中 cone. 濃 KHMDS 六曱基二矽氮化鉀 min 分鐘 MS 質量光譜法 NBS Ν-溴-琥珀醯亞胺 NMM Ν-曱基-嗎福啉 NMP Ν-曱基-四氫？比σ各-2-酮 0 鄰位 PfTU 六氟磷酸0-五氟苯基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基錁 PPA 丙烷膦酸環酐 quant. 定量 Rf 滯留因數 Rt 滯留時間 mp 熔點 142576 201016682 rac. 外消旋 Μ 莫耳/升 ΤΒΜΕ 第三-丁基-曱基-醚 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν1-四甲基錁 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫ρ夫喃 tert. 第三 • TLC 薄層層析法 Σ 於類似如上述進行之所有步驟中之產率 khco3 氫碳酸鉀 k2c〇3 碳酸鉀 Na2S04 硫酸鈉 NaOH 氫氧化納 HC1 鹽酸 _ DCC • Ν,Ν'-二環己基碳化二亞胺 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DMAP 4-二甲胺基吡啶 EDC 3-(3-二曱胺基丙基）-1-乙基-峻化二亞胺 EDCI 3-(3-二曱胺基丙基）-1-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽 其中所指定之HPLC/MS數據係在下列條件下獲得： 具有四級泵、Gilson G215自動取樣器、HP二極體陣列偵 器之 Agilent 1100。 使用下列作為流動相： 142576 -45· 201016682
El :水與0.15%曱酸 E2 :乙腈 E3 :水與0.1%醋酸 溶離劑梯度液A(極性）： 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.6 4.00 50 50 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 溶離劑梯度液B (標準）： 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 溶離劑梯度液C (非極性）： 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.6 2.00 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 溶離劑梯度液D (ultrakurz-極性）： 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.6 2.00 50 50 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 溶離劑梯度液E (ultrakurz-標準）： 142576 -46- 201016682 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 溶離劑梯度液F (ultakurz-非極性）： 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.6 1.00 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 溶離劑梯度液G : 時間（分鐘） %E3 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 3 0.3 95 5 3 2 2 98 3 2.4 2 98 3 2.45 95 5 3 2.8 95 5 3 使用下列作為固定相：（柱溫：固定於25°C下） 1 : Zorbax StableBond C18, 3.5 微米，4.6x75 毫米 2 : Waters Symmetry C18, 3.5 微米，4.6x75 毫米 3 : Zorbax Bonus-RP C18, 3.5 微米，4.6x75 毫米 4 : YMC-Pack ODS-AQ，3 微米，4.6x75 毫米 5 : XBridge C18, 3.5 微米，4.6x75 毫米 7 : Zobrax Stable Bond C18, 1.8 微米，3.0x30 毫米 8 : Sunfire C18, 2.5 微米，3.0x30 毫米 9 : Xbridge C1, 2.5 微米，3.0x30 毫米 12 : Zorbax Stable Bond C18, 3.5 微米，4.6x75 毫米 142576 -47- 201016682 使用下列作為固定相：（柱溫：固定於20°C下） 10 : Interchim Strategy C18, 5 微米，4.6x50 毫米 11 : XRS C18, 5 微米，4.6x50 毫米 該方法係使用上文描述縮寫（例如A1為使用固定相1之 溶離劑梯度液A)。 二極體陣列偵測係在210-550毫微米之波長範圍中進行 質譜檢測範圍：m/z 120至m/z 1000 或者，使用下述方法，經縮寫為CC : HP1100 HPLC + DAD (波長範圍：210毫微米至500毫微米），且 Gilson 215自動取樣器RP-HPLC MS分析係在Waters ZQ2000質譜 儀上進行。 使用下列作為流動相： E1 :水與0.1%三氟醋酸 E2:乙腈與0.1%三氟醋酸 溶離劑梯度液： 時間（分鐘） %E1 %E2 流率（毫升/分鐘） 0.0 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.5 使用下列作為固定相：
Sunfire C18 4.6x50毫米，3.5微米（柱溫：固定於40°C下） 二極體陣列偵測係在210-500毫微米之波長範圍中進行 質譜檢測範圍：m/z 120至m/z 820。 或者，使用下述方法，經縮寫為EX1 : 142576 -48- 201016682 管柱：Atlantis dC18 5 毫米，2.1x50 毫米。 流動相：在 0.01% TFA 中之 10-95% MeCN。 流率：0.2毫升/分鐘。 偵測：UV 254毫微米。 或者，使用下述方法，經縮寫為EX2 : 管柱：Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7 毫米，2.1x100 毫米。 流動相：在0.1% HCOOH 中之 5-100% MeCN。 流率：0.2毫升/分鐘。
偵測：UV254毫微米/211毫微米。 下列化合物係伴隨著結構圖。熟練人員將明瞭的是，必 須堅守價鍵之規則，且因此必須有特定數目之鍵結連接至 各原子，其可能未必被描繪於附圖上。例如，在氮雜原子 係被描繪具有僅一或兩個鍵結連接至其上之情況中，熟練 人員係明白其應被連接至另外一或兩個鍵結（總共三個）， 其中此種鍵結係於正常情況下連接至一或兩個氫原子（因 此形成-NH2或-N(H)-部份基團）。 實例1
2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑_5_羧酸苯基醯胺 (la) 3,4-二硝基-N-苯基-苯曱醯胺 於氮氣下，將氣化3,4-二硝基-苯曱醯（24克，93·7毫莫耳） 在80毫升THF中之混合物添加至苯胺（10.4毫升，112毫莫耳） 與TEA (15.6毫升，112毫莫耳）在300毫升THF中之經攪拌混合 142576 -49- 201016682 物内。於搜拌5天後’將混合物過滤、，以THF洗務，並蒸發 至乾涸。使殘留物溶於乙醚中，過濾，及在55<>(：下乾燥。 使殘留物直接進一步反應，未進行任何進一步純化。” 產量：26.1克(73%)，稍微地受污染 Rt 值：2.76 分鐘(C2) C13H9N305 (287.23) 質譜：（M-H) = 286
Rf值：0.28 (石夕膠；石油喊/醋酸乙醋=8.2) (lb) 3,4-二胺基-N-苯基-苯曱醢胺 _ 將（la)下所得之產物（19.〇克，463毫莫耳）在2〇〇毫升_ 中之混合物與10%鈀/炭（3.〇克）合併，且於帕爾裝置中在 環境溫度下，於3.5巴氫壓力下氫化2〇小時。然後過濾此混 合物，並使慮液在真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上藉層析 純化（溶離劑梯度液：二氯甲烷/(甲醇/濃氨=95:5)= 1〇〇:〇 > 92:8)。 產量：3.60克（31%) ’稍微地受污染 氏值：2.48分鐘（A4) ❹
Cj 3 H! 3 N3 0(227.26) 質譜：（M+H)+ = 228 (lc) 2-(2,6-二氣苯基胺基）_ih-苯并咪唑_5_羧酸苯基_醢胺 將（lb)下所得之產物（250毫克，0.99毫莫耳）在5.0毫升THF 中之混合物與1，3-二氣-2-異硫氰基-苯（222毫克，1.09毫莫耳） 合併’且於環境溫度及氮氣下攪拌5小時。添加DIC (166微升， 1.04毫莫耳）’並將此經攪拌混合物加熱至55〇c，歷經16小 142576 -50- 201016682 時。過濾混合物，及在真空中濃縮，使殘留物藉HPLC純化 (Symmetry C18，7 ，溶離劑梯度液：（h2〇+〇15% HC〇〇H)/ 乙月奮=95:5 -> 5:95)。 產量：80毫克（20%)
Rt 值：1.93 分鐘（C2) C2 〇 Hj 4 C12N4 0(397.26) &值：0.59(矽膠；二氣甲烷/乙醇=9:1+〇5%濃氨）
142576 •51· 201016682
編號 結構式 產率 質量峰— ^~~~ 名稱 ~~,. 12 Η Σ : 6.3% (Μ+Η)+= 377/379 (氣同位素） 1.88分鐘 (B2) 2-(2-氣基-6-甲基-苯基胺基)-1Η-苯并味°坐-5-缓酸_苯^_醯$~~~~~-- 19 Σ : 3.6% (Μ+Η)+ = 381/383 (氣同位素） ~οαΓ~^ — (矽膠， 一氣甲燒/ 乙醇= 9:1 + 0·5%濃靡Λ 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-1Η-苯并_嗤-5-竣酸-笨基酿胺"〜— 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并味。坐-5-叛酸鄰_甲苯基酿胺 (3a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η·苯并味吐-5-致酸乙g旨 類似實例lc，自3,4-二胺基-苯甲酸乙酯盥13__ ” Θ —氣-2-硫基 異氰酸基-苯’使用DIC，在DMF中製成。 產率：63%，稍微地受污染
C16H13C12 N302 (350.20) (3b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_1H.苯并咪唑_s_羧酸 將（3a)下所得之產物（4.91克，126毫莫耳）在3〇毫升 侧顧水溶液（1〇毫升，5〇毫莫耳）中之混合物，於 度下擾拌16小時，然後，加熱至回流，歷經丨小時。使混 Μ真空中濃縮’在此下倒入水中，並使用曱酸酸化至 2-3。濾出所形成之固體，以少量水與乙醚㈣，及在真 中乾燥。 142576 -52- 201016682 產量：3.11 克（77%) C14H9a2N3 02 (322.15) 質譜：（M+H)+= 322/324/326 (氯同位素） (3c) 2·(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸N-甲基-苯基醯胺 將（3b)下所得之產物（322毫克，1.00毫莫耳）在3.0毫升DMF 與TEA (550微升，4.0毫莫耳）及TBTU (328毫克，1.02毫莫耳） 中之混合物與2-曱基-苯胺（107微升，1.00毫莫耳）合併，且 於環境溫度下攪拌3天。添加2.0毫升甲酸，使混合物在真 空中濃縮，並使殘留物藉HPLC純化（Symmetry C18，7 //M， 溶離劑梯度液：（H2 0+0.15% HCOOH)/乙腈=95:5-> 5:95)。 產量：140毫克（34%) 氏值：2.62分鐘（B2) C21H16C12N40(411.28) 質譜：（M+H)+ = 411/413/415(氯同位素） 類似上述實例，製成下列化合物：
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 4 AVrCA Σ ： (M+H)+= 2.85分鐘 (B2) U-nVh a Η 24% 411/413/415 (氯同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸間-甲苯基醯胺 5 Σ ： (M+H)+= 2.83分鐘 (B2) H Cl 25% 411/413/415 (氯同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸對-曱苯基醯胺 142576 -53- 201016682 編號 結構式 名稱 13
產率Σ : 32% 質量峰 (Μ+Η)+： 357
Rf值或Rt 2.56分鐘 (B2) 2-(2,6-二曱基-苯基胺基)_iH-苯并咪唑_5_羧酸-苯基醯胺 20 α
Cl
Cl Σ ： 34% (M+H)+ = 411/413/415 (氣同位素） 2.72分鐘 (B2) 2-(2,6-一氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并η米嗤_5_叛酸苯基酿胺 51
Σ ： 11.2% (M+H)+= 489/491/493/495 (氣與溴同位素) 2.48分鐘 (C1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-7-甲基-1H-笨并咪唑-5-羧酸(4-溴笨基)-醯胺 52 64 66 67
Σ ： 8.4% (Μ+Η)+= 463/465/467/469 (氮同位素） 2.37分鐘 (C1) 2-(2,6-二氣-笨基胺基)-7-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-氯基-3-氟苯基)- 醯胺 Σ 35% (Μ+Η)+ = 431/433/435 (氣同位素） 3.29分鐘 (Β6) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-ΐΗ-笨并咪嗤-5-叛酸(4,4-二曱基-環己基)_酿胺
Σ ： 20% (M+H)+ = 475/477/479/481 (溴與氣同位素) 2.07分鐘 (C2) 2-(2,6-一氣-本基胺基)-1Η-苯并β米嗤_5_羧酸(4-漠笨基)_醯胺
Σ : 7.3% (Μ+Η)+ = 449/451/453/455 (氣同位素） 2.11分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣基-3-氟苯基酿胺 142576 -54- 201016682 編號 結構式 產率 ^量峰 Rf值或Rt 名稱 68 Σ : 10.2% (M+H)+= 493/495/497/499 (演與氣同位素） 2.14分鐘 (C2) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1H -苯并咪唑-5-羧酸(4-溴基-3- 1苯基)-醯胺 69 爲^〇：;求 Σ : 12.1% (M+H)+ = 475/477/479/481 (溴與氣同位素） 2.08分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(3-溴苯基) •龜胺 70 Η Σ ： 12.1% (M+H)+= 493/495/497/499 (漠與氣同位素） 2.09分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唾-5-敌酸(3-溴基-4-氟苯基)-醯胺 71 Σ ： 19.9% (M+H)+ = 449/451/453/455 (氣同位素） 2.09分鐘 (C2) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并味唾-5-叛酸(3-氯基~4~氟苯基)-醯胺 84 Η Σ ： 5.3% (M+H)+= 523/535/527 (氣同位素） 3.40分鐘 (B6) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-碘笨基)-醯胺 420 Σ ： 47% (M+H)+= 463/465/467 (氣同位素） 3.90分鐘 (B1) 2-(2,6-二氣-4-氟笨基胺基）-Ν-(4,4-二曱基環己基)-1-曱基-1Η-苯并咪 唑-5-羧醯胺 426 一 Σ ： 13% (M+H)+= 470/472/474 (氯同位素） 0.3 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯= 1:1) N-(6-丁氧基吡啶-2-基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -55- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt ~ 名稱 — 571 Σ : 40% (M+H)+= 472/474/476 (氣同位素） 0.34 (矽膠， 二氣曱烷/ 甲醇= 25:1) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-Ν-(6-(2-曱氧基乙氧基)吡啶_2·其 -5-羧醯胺 Α 〇-1Η-苯并a米嗤 578 Σ : 31% (M+H)+= 507/509/511/513 (溴與氣同位素） 2.68分鐘 (C3) 2-(2,6-一氣-4-氣束基胺基)-N-(4-法笨基)-i-甲基-1H-苯并吟。坐_5， 羧醯胺 ’ 596 办知识。1 Γ Η Σ : 26% (M+H)+= 467/469/471 (氣同位素） 1.40分鐘 (F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-Ν-(4,4-二曱基-環己-ΐ_基)冬氟基_m_笨# 咪峻-5-叛酿胺 597 F^iavRc, Σ ： 53% (M+H)+= 507/509/511 (氣同位素） 1.36分鐘 ~~ (F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-N-(反式-4-三氟甲基-環己-1-基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 & 598 為 Σ ： 3.8% (M+H)+ = 467/469/471/473 (氣同位素） 1.38分鐘 (F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-N-(3-氣苯基)-6-氟基-1H-笨并 羧醯胺 608 炉。1 Σ ： 18% (M+H)+ = 465/467/469 (氣同位素） 1·36分鐘 (F7) 2-(3,6-一氣-2-氟苯基胺基)-N-(螺[2.5]辛-6-基)-6-It基-1H-笨并坪5 羧酿胺 小王 142576 -56- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 649 Σ ： (M+H)+= 2.90分鐘 (C5) Η F 11.2% 419/421 (氣同位素） 2-(6-氣基-2-乱基-3-曱基•本基胺基)-N-環己基'6-氣基-1H-笨并n米ti坐-5- 羧醯胺 653 Σ ： (M+H)+ = 2.93分鐘 (C4) F 22% 487/489 (氣同位素） 2-(6-氣基-2-氟基-3-曱基-苯基胺基)-N-(反式-4-三氟甲基-環己小 基)-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 實例22
2-(2,6-二氣•苯基胺基）-1Η·苯并喃吐-5-叛酸(3-氰基-苯基)·酿胺 (22a) 2-(2,6-二氣·苯基胺基)-1Η·苯并喃嗤-5-叛酸 於100毫升二氣甲烷中之3,4-二胺基-苯甲酸乙酯（40克， 22.2毫莫耳）内’添加50毫升二氣甲烷中之1>3_二氣_2•異硫氣 基-苯(4.5克，22毫莫耳）。於攪拌過夜後’並回流另外6小時， 蒸發溶劑。在添加200毫升二氣甲烷後，三乙胺（7毫升，5〇 毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶（1〇〇毫克，〇 82毫莫耳）已被添 加’將50毫升二氣曱烷中之氣化曱烷磺醯（1·7毫升，22毫莫 耳）添加至反應混合物中。在攪拌2小時後，添加另一份之 氯化曱烷磺醯（1.7毫升，22毫莫耳ρ於室溫下攪拌過夜後， 蒸發溶劑。將殘留物與15〇毫升甲醇及4〇毫升4Νν试沿（水溶 142576 •57- 201016682 液）混合，攪拌過夜，添加另外2〇毫升4N Na〇H (水溶液）， 且回流2小時。移除溶劑，將殘留物與水及甲醇混合，並以 4N HC1 (水溶液）使混合物中和。過濾混合物，以水洗滌， 及乾燥。 產量5.2克（73%)。 C14H9C12N302(322.15) 質譜：[M+H]+=322/324/326 (22b) 2·(2,6-二氣-苯基胺基)-ih_苯并咪唑_5_羧酸(3-氰基.苯基 醯胺 於DMF中之2-(2,6-一氯-苯基胺基）-1Η·苯并η米〇坐-5-叛酸（32 毫克，0.1毫莫耳）内，添加TEA (50微升，0.36毫莫耳）與TBTU (32.1毫克，0.1毫莫耳），接著為3-胺基-苯曱腈（u.8毫克，01 毫莫耳）。在室溫下振盡過夜後’於真空中移除溶劑，並使 殘留物藉製備型逆相層析純化（梯度液H20/AcCN = 90:10至 35:65 ;含有0.1% TFA之兩種溶劑）。 C2 1 Hj 3 C12N5 0(422.28) 質譜：[M+H]+ = 422/424/426 實例53
2-(2,6·二氣-苯基胺基）-6-氣基-1H-苯并味唾.5_叛酸(φ溪苯基） 醯胺 (53a)氯化4-胺基·2_氯基·5·硝基·苯甲醢 142576 -58- 201016682 將4-胺基-2-氯基-5-硝基-苯甲酸（2.60克，12.0毫莫耳）在2〇〇 毫升二氯甲烷與20毫升二氯化亞硫醯中之混合物回流4小 時’冷卻至環境溫度，過濾，及在真空中濃縮至乾涸。使 殘留物進一步反應，無需進一步純化。 產量：2.70 克（96%) C7H4C12N2 〇3 (235.02) (53b) 4-胺基-2·氣基-5_硝基-苯甲酸(4-漠苯基)-酿胺 類似實例la ’自53a中所得之產物與4-溴-苯胺，使用TEA， 在THF中製成。 產率：95%
Rf值：0.30(矽膠；二氣甲烷/甲醇= 50:1) C】3 H9BrClN303 (370.59) 質譜：（M-H)-= 368/370/372 (溴與氣同位素） (53c) 4,5-二胺基-2-氯-苯甲酸(4-溴苯基)_酿胺 類似實例14b ’藉由53b中所得之產物，使用阮尼鎳，在 THF中之氫化作用而製成。 產率：97%
Rf值：0.20 (石夕膠；二氣曱烧/甲醇=hi) ^10^0(340.60) (53d) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)_6·氣基_1H•苯并咪唑羧酸(4·溴笨 基）_醯胺 類似實例lc，自53c中所得之產物，使用二氯_2_異氰酸 基-苯與DIC ’在ACN中，於回流下製成。 產率：53% 142576 -59- 201016682
Rf值：0.21(矽膠；二氣甲烷/曱醇= 19:1) ^0Η! 2 BrCl3N4 0(510.60) 質譜：（M+H)+ = 509/511/513/515 (溴與氣同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 54 Σ : 15.0% (M+H)+ = 527/529/531/ 533/535 (氣與溴同位素） 0.11 (矽膠， 二氣甲烷/ 甲醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氯基-1H-笨并α米嗤-5·叛酸(4-、;臭基-3-敗苯基)-醯胺 55 Σ ： 14.3% (M+H)+ = 483/485/487/489 (氯同位素） 0.23 (矽膠， 二氣曱烷/ 曱醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氣基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣基-3-氟笨基)-醯胺 56 Σ : 1 33% (M+H)+ = 465/467/469/471 (氣同位素） 0.12 (矽膠， 二氣曱烷/ 曱醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氣基-1H-笨并咪唑-5-羧酸(3-氣苯基)-醯胺 57 Σ : 17.2% (M 十H)+= 557/559/561/563 (氣同位素） 0.10 (矽膠， 二氣甲烷/ 甲醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氣基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-碘苯基)-醯胺 58 Σ : 15.2% (M+H)+= 471/473/475/477 (氣同位素） 0.25 (矽膠， 二氣甲烷/ 曱醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氣基-1H-苯并咪唑-5-羧酸氫茚-2-基-酿胺 142576 •60· 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 89 Σ : 13.1% (M+H)+ = 446/448/450/452 (氯同位素） 2.08分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(5-氣基-4-曱基-吡啶-2-基)-醯胺 121 Σ : 41% (M+H)+ = 511/513/515/517 (溴與氣同位素） 0.32 (矽膠， 二氣曱烷/ 乙醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-溴基-3-氟苯基)-酸胺 122 %aX〇:m Σ : 21% (M+H)+ = 467/469/471 (氯同位素） 0.30 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯= 1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-第三-丁基-苯 基)-8¾胺 123 〇 Σ ·· 32% (M+H)+ = 445/447/449 (氯同位素） 2.08分鐘 (C1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4,4-二甲基-環己 基)-醯胺 124 F °'Ύ^ι 0 Σ ： 41% (M+H)+= 467/469/471/473 (氯同位素） 2.65分鐘 (C1) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣基-3-氟苯基)-總胺 125 Σ : 41% (M+H)+= 455/457/459 (氣同位素） 0.36 (矽膠， 二氯甲烷/ 甲醇=19:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸氫茚-2-基-醯胺 142576 -61 - 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 639 Σ : 36% (M+H).= 544/546/548/550 (溴與氣同位素） 2.01分鐘 (E9) 2-(2,6-二氣-3-氰基甲基-笨基胺基)-N-(4-溴苯基)_6-曱】 唑-5-羧醯胺 = ^基-1H-笨并i 640 f3c Σ ： 42% (M+H)+= 587/589 (溴同位素） 1.63分鐘 (F8) 2-(2,5-二-(三氟曱基)-苯基胺基)-N-(4。;臭苯基)-6_甲氧j 并咪。坐-5-羧醯胺 1-1-曱基-1H-苯 641 Σ ： 17% (M+H)+= 533/535 (溴同位素） 1.25分鐘 (F8) 2-(5-曱基-2-三氟曱基-苯基胺基)-Ν-(4-漠笨基)，6-甲氧 苯并咪唑-5-羧醯胺 基-1-曱基-1H- 642 F Σ ： 11.0% (M+H)+ = 537/539 (漠同位素） 1.47分鐘 (F7) 2-(5-氟基-2-三氟曱基-笨基胺基)-Ν-(4-漠笨基)各曱氧基曱基_1Η 苯并咪唑-5-羧醯胺 Α 654 Σ ： 19% (M+H)+ = 553/555/557 (溴與氣同位素） 1.41分鐘 (F7) 2-(5-氟基-2-三氟曱基-苯基胺基)-Ν-(4-溴苯基)-6-曱氧 苯并咪唑-5-羧醯胺 ，基-1-曱基-1H- 實例74
2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑_5_羧酸(5-氣·P比啶-2·基)- • 62· 142576 201016682 醯胺 (74a) 3,4-雙-第三-丁氧羰基胺基-苯甲酸甲酯 將25毫升THF中之二碳酸二-第三-丁酯（20.0克，91.6毫莫 耳）添加至3,4-二胺基-苯曱酸曱酯中，並於環境溫度下搜拌 45小時，在回流下2小時，於環境溫度下7天，及在回流下 2小時。添加二碳酸二-第三-丁酯（1.〇克，4.5毫莫耳）與4-二 曱胺基-吨啶(75毫克，0.61毫莫耳），並回流1小時。使混合 物在真空中濃縮，且進一步反應，無需進一步純化。 產量：16.5克（定量），稍微地受污染 ci 8 H26N2〇6 (366.41) (74b) 3,4-雙-第三·丁氧羰基胺基-苯甲酸 類似實例3b，使用74a中所得之產物與IN NaOH (水溶液）， 在乙醇中製成。 產率：57%
Rt 值：2.78 分鐘（C2); C17H24N206(366.41)。 φ (74c) 3,4•雙第三_ 丁氧羰基胺基·苯甲酸(5-氣-峨啶-2-基）酿胺 將（1-氣基-2-曱基-丙烯基）-二曱基-胺（15〇微升，i n毫莫 耳）添加至二氯曱烷中之74b内所得之產物（35〇毫克，〇·99毫 莫耳）中，並於環境溫度下攪拌45分鐘。然後，添加吡啶（1〇〇 微升，1.26毫莫耳）與2-胺基-5-氯-晚啶（140毫克，1.09毫莫耳）， 且於環境溫度下攪拌1.5小時。接著添加曱醇，使混合物在 真工中i辰^5 ’及使殘留物藉HPLC純化（C-18 symmetry，溶離 劑梯度液：（水+ 〇.15%HCOOH)/乙腈=85:15->0:100)。 產量：350毫克（76%) ; &值：3.28分鐘（C2); 142576 -63- 201016682 c2 2 H27C1N405 (462.93)。 (74d) 3,4-二胺基-苯甲酸(5-氣·峨啶.2_基）醯胺 將74c中所得之產物（540毫克，117毫莫耳）在3毫升 甲烧與TFA(3.0毫升，38.9毫莫耳）中之混合物，於環 下授拌ί小時。將混合物倒入水中，並以乙物条。 氫氧化鈉（水溶液）與冰添加至水層中，且以二氣曱烷/甲醇 = 9:1萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中7濃縮。 產量：210毫克（69%)
Rt 值：1.98 分鐘（C2) Cj 2 Hj ^^0(262.70) 質譜：（M+H)+ = 263/265 (氣同位素） (74e) [5-(4-第三-丁基·爷氧基）.ih_苯并咪唑.2-基]_(2,6·二氣_苯 基）·胺 類似實例lc，自74d中所得之產物，使用二氣_2_異氰酸 基-苯與DIC，在DMF中，於6CTC下製成。 產率：72%
Rt 值：2.00 分鐘（C2) C19H12C13 N5 0(432.69) 質譜：（M+H)+ = 432/434/436/438 (氣同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 • 64 - 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 75 Σ ： 8.9% (M+H)= 432/434/436/438 (氯同位素） 1.98分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣-吡啶-2-基)-醯胺 76 Σ ： 16.1% (M+H)+= 490/492/494/496 (溴與氣同位素） 2.12分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(5-溴基-6-甲基-吡啶-2- 基)-醯胺 實例Τ7 2-(2,6-二氣苯基胺基）_1Η-苯并咪唑-5·羧酸(4,5·二甲基^唑-2-基）-醯胺 (77a) 4-胺基-3-硝基-苯甲酸(4,5-二甲基— 塞唑-2-基）醯胺 類似實例3c ’利用4-胺基-3-硝基-苯曱酸與2-胺基-4,5-二甲 基·嘍唑，使用TBTU與TEA，在DMF中製成。 產率：45%
Rt 值：3.68 分鐘（B6) C12H12N4〇3S(292.32) 質譜：（M+H)+=293 (77b) 3,4·二胺基-苯曱酸(4,5-二甲基 <塞唑-2-基）醢胺 類似實例14b，藉由77a中所得之產物，使用阮尼鎳，在 曱醇中之氫化作用而製成。 142576 -65- 201016682 產率：69%
Rt 值：2.55 分鐘（B6) C12H14N4OS (262.33) 質譜：（M+H)+=263 (77c) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)·1Η·苯并咪唑_5羧酸(4,5_二甲基_塞 唑-2-基）醯胺 類似實例lc，自77b中所得之產物，使用二氣_2異氰酸 基-苯與DIC，在DMF中，於環境溫度下製成。 產率：54%
Rt 值：2.11 分鐘（C6) C19H15Cl2N5〇S (432.33) 質譜：（M+H)+ = 432/434/436 (氣同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或 名稱 - 78 Σ ： 17.7% (M+H)+ = 444/446/448 (氣同位素） 2.16分鐘 (C6) 2-(2’6-二氣-苯基胺基)-iH-笨并咪唑_5_羧酸(5,6_二氫_L 基）-醯胺 «Η-環戊》塞唑-2- 79 Σ ： 37% (M+H)+= 458/460/462 (氯同位素） 2.23分鐘 (C6) 2-(2’6-二氣-苯基胺基)_1H-笨并味嗤 基)-醯胺 -5-羧酸(4,5,6,7-四氫-苯并嘧唑-2- 142576 •66- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 80 Σ ： 11.1% (M+H)+= 437/439/441 (氣同位素） 1.90分鐘 (C6) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唆-5-叛酸（苯并味唆-2-基)-酿胺 81 Σ ： 20% (M+H)+ = 451/453/455 (氣同位素） 2.10分鐘 (C6) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸（1-曱基-苯并咪唑-2-基)-醯胺 實例106 2-(2-三氟甲氧基-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4·溴苯基)-醢胺 (106a) 2-(2-三氟曱氧基-苯基胺基)_ιη·笨并咪唑-5-羧酸(4-溴苯 基）-醯胺 將3,4-二胺基-Ν-(4-溴苯基)-苯甲醯胺（3〇〇毫克，1.0毫莫耳） 與1-異硫氰基-2-三氟甲氧基-苯（215.0毫克，1.〇毫莫耳）之混 合物在5毫升DMF中攪拌。於攪拌2小時後，添加DCC (2〇2 2 毫克’ 1.0宅莫耳）’並攪拌過夜。將混合物加熱至8〇°c，歷 經30分鐘，然後冷卻。添加水，且使混合物在真空中濃縮。 使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇= 40:1)。 產量：200毫克，稍微地受污染 質譜：（M-H) = 489/91 (溴同位素）；熔點：241-243°C。 142576 -67- 201016682 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 107 a Σ : 22% (Μ-Η)'= 506/508/510/512 (氣與溴同位素） 0.6 (矽膠， 二氯甲烷/ 甲醇25:1) 2-(2,4,6-三氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-溴笨基)_醯胺 108 8rY^ 0 Cl Σ ： 12.9% (Μ-Η)* = 473/475/477 (氣與溴同位素） 0.65 (矽膠， 二氣曱烷/ 曱醇25:1) 2-(2,3-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并味。坐-5-叛酸(4-溴苯基)_醯胺 109 &ΥΊΐ ° Cl Σ ： 17% (Μ-Η)'= 473/475/477/479 (氣與溴同位素） 0.62 (矽膠， 二氯甲烷/ 甲醇25:1) 2-(2,4-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(4-溴笨基)_醢胺 279 Σ : 25% (Μ-Η)·= 483/485/487 (溴同位素） 0.54 (矽膠， 二氣曱烷/ 甲醇50:1) 2-(2-溴笨基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-溴笨基)·酿月 安 291 α Σ ： 25% (Μ+Η)+= 525/527/529 (氣與溴同位素） 0.63 (矽膠， 二氣曱烷/ 曱醇25:1) 2-(5-氣基-2-三氟曱氧基-笨基胺基)-m-苯并咪唑_5·級酸(4·漠苯基)_ 醢胺 /, 456 Σ : 96% (Μ+Η)+= 473/475/477 (乳與 >臭同位素丨 12.19 分鐘(EX1) Ν-(4-漠苯基)-2-(2-氣基-4-氟苯基胺基)-1-曱基-1Η_笨共唑n始酼脸 142576 -68- 201016682 實例110
2-(2,6-二氣-苯基胺基）·1Η·苯并咪唑-5·羧酸（5-氣基-2-甲基-苯 基）-酿胺 (110a) 2-(2,6-二氣·苯基胺基）·1Η-苯并咪唑-5-羧酸（5·氣基-2-曱 基-苯基）-醯胺 φ 類似實例113b，自2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-叛 酸與1-氣-N，N-2-三曱基小丙烯基胺，使用5-氣基-2-曱基-苯胺， 在二氯甲烷中製成。 產量：32毫克（8%)
熔點：178-180°C 質譜：（M+H)+ = 445/47/49/51 (氣同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 |質量峰 Rf值或Rt 名稱 111 Σ ： 13.0% (Μ+Η)+ = 465/467/469/471 (氣同位素） 0.14 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1/1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-ΐΗ-苯并咪唑-5-羧酸(3,4-二氣- 苯基)-醯胺 112 Λ 〇 c," B kXV\，ci Σ :， 12.0% (Μ+Η)+ = 465/467/469/471 (氣同位素） 0.32 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1/1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)_ΐΗ-苯并η米唾_5_叛酸(3,5_二氣- 苯基)-醯胺 實例113 142576 -69- 201016682
2-(2,6_二氣·苯基胺基）.ih-苯并咪唑·5·羧酸(2·三氟甲基·苯基）_ 醯胺 (113a) 2-(2,6-二氣·苯基胺基）·1Η-苯并咪唑_5-羧酸 將3,4-二胺基-苯甲酸乙酯（5.00克，27.8毫莫耳）與1，3-二氣 -2-異硫氰基-苯(5.66克，27.8毫莫耳）在40毫升DMF中之混合 物，於氬氣下攪拌2小時。添加DCC (5.72克，27.8毫莫耳）， 並將混合物加熱至80°C，歷經45分鐘。於搜拌後，將混合 物以水稀釋，及在真空中濃縮。以乙醇與1M Na〇H (水溶液） 稀釋殘留物。將混合物加熱至lOOt：，且攪拌過夜。然後蒸 發乙醇’並使水相冷卻，以醋酸酸化，過濾，及將固體以 水洗滌。 產量：8克(90%) (113b) 2-(2,6·二氯-苯基胺基)-1H-苯并咪唑_5_羧酸(2·三氟甲基-苯基）-醯胺 將2-(2,6-二氯-苯基胺基）-iH-苯并咪唑-5-羧酸(600毫克，1.86 毫莫耳）與1-氣-N，N-2-三曱基-1-丙烯基胺（420微升，3.2毫莫 耳）在8毫升二氣曱烷中之混合物攪拌45分鐘。添加吡啶中 之2-三氟甲基-苯胺（2.3毫升，18.6毫莫耳）。於攪拌過夜後， 將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌，脫水乾燥， 及在真空中濃縮。 產量：68毫克（8%)(稍微地受污染） 142576 -70- 201016682
熔點：143-145°C 質譜：（M+H)+ = 465/467/469 (氯同位素）
Rf值：0.54 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=1/1) 類似上述實例，製成下列化合物：
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 111 αγ-| 〇 αΛΛ,Λ^Ν Σ ： 12% (Μ+Η)+ = 465/467/469/471 (氣同位素） 0.14 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1/1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3,4-二氯-苯基)-醯胺 112 Σ ： (Μ+Η)+ = 0.32 (矽膠， Cl 11.0% 465/467/469/471 (氣同位素） 石油醚/ 醋酸乙酯=1/1) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3,5-二氣-苯基)-醯胺 110 丄 Σ : (Μ+Η)+ = 熔點： 178-180〇C 3.0% 445/447/449/451 (氣同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并13米吐-5-缓酸(5-氯基-2-曱基-苯基)- 醯胺 281 Σ ： 5% (Μ+Η)+ = 465/467/469/471 (氣同位素） 0.29 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(2,5-二氯-苯基)-醯胺 282 η i Σ : (Μ+Η)+ = 0.24 FV^Vrvs Ci (石夕膠， F ^Γκ 3% 499/401/403/405 石油醚/ (氣同位素） 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-氯基-3-三氟曱基-苯 基)-醯胺 142576 -71- 201016682 編號 結構式名稱 283
產率 "ςΤ 21% 質量峰 值或Rt (Μ+Η)+ =465/467/469 (氯同位素） 0.27 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑—5-羧酸(3-三氟曱基-苯基)-醯胺 284
CI
CI Σ ： 12% (M+H)+ =431/433/435/437 (氣同位素） 0.31 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(2-氣苯基)-醯胺 285
Σ ： 16% (M+H)+ =415/417/419 (氣同位素） 0.54 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-笨基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(3-氟苯基)-醯胺 286 cr
ΐι
Cl Σ 6% (Μ+Η)+ =445/447/49/451 (氣同位素） 0.19 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑_5-羧酸氣基_4_甲基_苯基醯 胺 287 ΙΑ， |Λα:
Σ ： 12% (Μ+Η)+ =499/401/403/405/407 (氣同位素） 0.31 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪吐-5-羧酸(3,4,5-三氣-苯基)-酿胺 288
Cl Σ5% (Μ+Η)+ =417/419/421 (氣同位素） 0.12 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑羧酸環己基甲基-醯胺 292
Σ 5% (M+H)+ =499/401/403 (氯同位素） 0.42 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑_5_羧酸(2-氣基-5-三氟甲基-苯 基)-醯胺 142576 •72- 201016682
2-(2,6·二乙基-苯基胺基)·1Η·苯并咪嗤_5·叛酸(4-溴苯基)_酿胺 將2,6-二乙基-苯胺（243毫克，1.6毫莫耳）與Ν，Ν，-硫代羰基 二咪唑（290毫克，1.6毫莫耳）在1〇毫升二氯甲烧中之混合物， 於0°C及氬氣下攪拌過夜。將此所形成之混合物添加至6毫 升DMF中之(4-溴苯基胺基)-(3,4-二胺基-苯基）-甲醇（500毫克， 142576 •73- 201016682 1.63毫莫耳）内。在攪拌2小時後，添加DCC (336毫克，1.6毫 莫耳），並攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮。使殘留物於 矽膠上藉層析純化（溶離劑：二氣曱烷/甲醇=50:1)。 產量：50毫克（5.5%)(稍微地受污染） 質譜：（M+H)+ = 463/65 (溴同位素） 實例116
2-(2,6-一氣-苯基胺基)-1Η-苯并啼唾-5-叛酸(4·甲基比咬·2-基）-酿胺 (116a)氣化4-胺基-3-硝基·苯甲酿 類似實例53a，自4-胺基-3-硝基-苯甲酸，使用二氣化亞硫 醯與DMF ’在二氯甲烷中，於回流下製成。 產率：定量 C7H5 ClN2〇3 (200.58) (116b) 4-胺基-3·硝基-苯甲酸(4-甲基峨啶-2-基）酿胺 ® 於攪拌下’在環境溫度下，將5毫升THF中之116a内所得 之產物（550毫克，2.74毫莫耳）添加至2-胺基-4-甲基比啶（75〇 毫克’ 6.94毫莫耳）在10毫升thf中之混合物内。將混合物 於環境溫度下攪拌20分鐘，然後添加1毫升甲醇，並在真空 中濃縮混合物。使殘留物藉HPLC純化（C18 symmetry，溶離劑 -梯度液：（水+ 0.15% HCOOH)/乙月青=90:10 -> 0:100)。將濃氨（水 溶液）添加至含有產物之溶離份中，直到鹼性為止，且藉由 142576 -74- 201016682 蒸發移除乙腈。將含水混合物以二氯曱烷/曱醇9:1萃取， 使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，並在真空中濃縮至乾涸， 且將殘留物以曱醇研製。在過濾後，將固體以曱醇洗滌， 及在55°C下乾燥。 產量：150毫克（20%)
Rt 值：1.87 分鐘（C2)
Ci3H]2N4〇3 (272.26) 質譜：（M+H)+=273 m W (116c) 3,4-二胺基-苯甲酸(4-甲基峨啶-2-基）醯胺 類似實例14b，自116b中所得之產物，藉由使用阮尼鎳， 在THF中，於3.5巴下之氫化作用而製成。 產率：86% 民值：1.34分鐘（B2) Q 3 Hi 4 N4 0(242.28) 質譜：（M+H)+=243 ❹ （116d) 2·(2,6·二氣-苯基胺基)·1Η·苯并咪嗤_5·叛酸(4-曱基·峨咬 -2-基）-酿胺 類似實例lc，自（116c)中所得之產物與丨,、二氣_2_異硫氰基_ 苯，使用DIC，在乙腈中製成。 產率：39%
Rt 值：2.19 分鐘（B2) C20H15C12N5 0(412.27) 質譜：（M+H)+ = 412/414/416 (氯同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 •75- 201016682 編號 結構式 -------- 名稱 產率 質量峰 — Rf值或Rt 117 Σ.: 40% (Μ+Η)+ = 426/428/430 (氣同位素） 2.28分鐘 (B2) 氣-笨基胺基)-1Η-苯并咪嗤-5-叛酸(4,6-二甲j 酿胺 k-p比咬-2_基)- 118 成背 Σ : 32% (Μ+Η)+ = 426 2.36分鐘 (B2) 2-(2-二氟曱基-苯基胺基)_1Η_苯并咪唑_5•羧酸 基)-醯胺 ’一 曱基-吡啶-2- 實例120
2-(2,6-二氣·苯基胺基）-ΐΗ·苯并味嗤·5_叛酸(4·乙基*比咬-2-基）-醯胺 (120a) 2-(2,6-二氣·苯基胺基)-m-苯并咪唑-5-羧酸甲基-酯 類似實例lc ’自3,4-二胺基-苯甲酸甲酯與2,6-二氣-1-異硫 氰基-苯，使用DIC，在乙腈中製成。產率：56%
Rt 值：1.88 分鐘（C2) C15HnCl2N302 (336.17) 質譜：（M+H)+=370/372/374(氯同位素） (120b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η·苯并咪唑-5-羧酸(4·乙基-峨啶 -2·基）-酿胺 將2-胺基-4-乙基-吡啶（140毫克，1.15毫莫耳）與三甲基-鋁 142576 -76- 201016682 (2N，在己烧中’ 7〇〇微升，L4毫莫耳）在5毫升THF中，於 環i兄溫度下授拌5分鐘。添加i2〇a中所得之產物（35〇毫克， 1.04毫莫耳）’並將混合物於環境溫度下攪拌3天。添加5〇 毫升二氣甲烷，且將混合物倒入〇.5N NaOH (水溶液）中。以 二氯甲烧萃取水層’使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空 中濃縮。將殘留物以乙腈研製，濾出固體，以乙腈洗務， 並在60°C下乾燥。 產量：120毫克（27%) W Rt 值：2.39 分鐘(B2) C21H] 7 Cl2 Ν5 Ο (426.30) 質譜：（Μ+Η)+ = 426/428/430 (氯同位素） 實例126
2-(2,6-二氣-苯基胺基)_6-敗基小甲基_ijj·苯并咪唾-5-缓酸(4.= φ 氟甲基比咬-3-基甲基)-酿胺 (126a) 2,4-二氟-5_確基苯甲酸乙酯 類似實例156a ’自乳化2,4-二敗-5-硝’基-苯曱酿與乙醇，使 用TEA，在THF中製成。 產量：5.08 克（97%) &值：2,80 分鐘（C2) (126b) 2-1基-4·曱胺基-5·硝基-苯甲酸乙醋 類似實例156b ’自2,4-> — it -5-石肖基-苯甲酸乙g旨與2M甲胺溶 液，在THF中製成。 142576 -77- 201016682 產量：1.72 克（66%)
Rt 值：3.92 分鐘（B2) (126c) 5-胺基·2-氟基·4·甲胺基苯甲酸乙酯 類似實例156c ’自2-氟基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯與阮 尼鎳，在THF中製成。 產量：11.08 克（99%)
Rt 值：2.19 分鐘（C2) (126d) 5-[3-(2,6-二氣-苯基)·硫脲基]·2_氟基·4·甲胺基_苯甲酸乙酯 類似實例131d，自5-胺基-2-氟基斗甲胺基-苯甲酸乙酯與 1，3-一氣-2-異硫氰基-苯，在甲醇與乙腈中製成。 產量：2.70 克（93%)
Rt 值：2.73 分鐘（C2) (126e) 5-[3·(2,6-二氣·苯基)-硫脲基]_2·氟基_4_甲胺基·苯甲酸乙酯 將DIC (1.50毫升，9.6毫莫耳）添加至25毫升乙腈中之126d 内所得之產物（2·70克，6.5毫莫耳）中，並於回流下攪拌丄小 時。使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於乙醇中，且添 加lMNaOH(水溶液）。於回流下攪拌4〇分鐘後，使混合物在 真空中濃縮，並使殘留物溶於水中，且過濾。以鹽酸使濾 液酸化，攪拌，及過濾。 產量：1.72 克(75%)
Rt 值·· 1.98 分鐘（C2) (126f) 2-(2,6-二氣·苯基胺基）_6_氟基小甲基_1H-苯并咪唑-$•羧 酸(4-三氟甲基-吡啶_3·基甲基）_醯胺 類似實例3c，自5_[3_(2,6_二氣_苯基）_硫脲基]_2_氟基_4_曱胺 142576 201016682 基-苯甲酸乙酯、（4-三氟曱基-吡啶-3-基）-甲胺鹽酸鹽、TBTU 及TEA，在DMF中製成。 產量：245毫克（85%)
Rt 值：3.34 分鐘（B6) 質譜：（M+H)+ = 512/514/516 (氯同位素） 實例127
2·(2,6-二氣苯基胺基)·6·氟基·1_曱基.1H_苯并咪唑_5叛酸(5•氣 基-4·甲基-P比咬·2-基）·酿胺 (127a) 2,4·二氟-5-硝基苯甲酸乙酯 類似貫例156a，自氯化2,4-二氟-5-硝基-苯甲醯與乙醇，使 用TEA，在THF中製成。 產量：5.08 克（97%)
Rt 值：2.80 分鐘（C2) • ⑴別氟基-Φ曱胺基-5·硝基苯曱酸乙酯 類似實例156b，自2,4-二氟_5_硝基_苯曱酸乙酯與2M曱胺溶 液，在THF中製成。 產量：12.78 克（69%) (127c) 5-胺基-2-氟基-4-甲胺基.苯曱酸乙酯 類似實例156c ’ .自2-氟基斗甲胺基_5_硝基_苯甲酸乙酯與阮 尼鎳，在THF中製成。 產量：11.08 克（99%) 142576 -79· 201016682 氏值：2.11分鐘（C2) (127d) 5-[3-(2,6-二氣-笨基)-硫脲基].2_氟基.4·曱胺基苯甲酸乙酯 類似實例131d，自5-胺基-2-氟基-4-曱胺基-苯曱酸乙酯與 1,3-二氯-2-異硫氰基-苯’在甲醇與乙腈中製成。 產量：19.44 克（89%) &值：4.28 分鐘（B2) (127e) 2_(2,6_二氣·苯基胺基）-6-氟基小甲基·m_苯并咪唑·5羧 酸乙酯 將DIC (8.0.毫升’ 51.1毫莫耳）添加至127(1中所得之產物參 (19.4克，46.7毫莫耳）在200毫升乙腈中之溶液内。於回流下 攪拌10分鐘後，使混合物冷卻至環境溫度，並過濾。使有 機相在真空中濃縮。使殘留物溶於乙腈中，及過濾。合併 兩種殘留物。 產量：13.4 克(75%) 質譜：（M+H)+= 382/384/386 (氣同位素）
Rt 值：3.68 分鐘（B2) (127f) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_6·氟基小甲基·1H•苯并咪唑-5羧⑩ 酸(5·氣基-4-甲基-P比啶-2-基）·醯胺 將己烷中之2M三甲基鋁溶液（3〇〇微升，0 6毫莫耳）添加 至5-氯基-4-甲基-P比咬-2-基胺（7〇毫克，0.5毫莫耳）在3毫升 THF中之經攪拌溶液内。於攪拌1〇分鐘後，添加2(26二氣_ 苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_羧酸乙酯（15〇毫克，
0.4毫莫耳），並在6CTC下攪拌10天。將混合物以曱醇與醋酸 稀釋，且在真空中濃縮。使殘留物藉RP_HPLC純化（Symmetry C 142576 -80- 201016682 18-Symmetry，溶離劑-梯度液田2〇 + 〇 15% HC〇〇H)/ 乙腈=) 〇:l)。使含有產物之溶離份在真空中濃縮，使殘留物溶於乙 腈中’過濾，及在60°C下乾燥。 產量：75毫克（40%) 質譜：（M+H)+ = 478/480/482/484 (氣同位素）
Rt 值：4.28 分鐘（B6) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 — 128 Σ ： 7.2% (M+H)+ = 458/460/462 (氣同位素） 3.28分鐘 (B6) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-1H-苯并p米嗤-5-叛酸(4,6-二甲基 -p比。定-2-基)-酿胺 129 Σ ： 6.9% (M+H)+ = 464/466/468/470 (氣同位素） 3.95分鐘 (B6) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氣基小甲基-1H-苯并味σ坐_5-竣酸（4-氣-p比咬 -2-基)-醯胺 130 Σ : 1.3% (M+H)+ = 498/500/502 (氣同位素） 4.25分鐘 (B6) 2-(2,6-二氮-苯基胺基)-6氟基-1-曱基-1H-苯并咪嗤-5-叛酸(4-三氟甲 基比淀-2-基)-酿胺 實例131
142576 -81 - 201016682 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6·氟基·1·甲基-1H-苯并味嗤·5_幾酸（ι_甲 基-5,6,7,8-四氫-異p奎》林-3-基)酿胺 (131a) 2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙醋 類似實例156a ’自氯化2,4-二氟-5-石肖基-苯甲酿與乙醇，使 用TEA，在THF中製成。 產率：97%
Rt 值：2.80 分鐘（C2) (131b) 2-氟基-4-曱胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯 類似實例156b，自2,4-二氟-5-硝基-苯曱酸乙酯與2M甲胺溶 液，在THF中製成。產率：69%。 (131c) 5-胺基-2-氟基-4·甲胺基苯曱酸乙酯 類似實例156c ’自2-鼠基-4-甲胺基-5-石肖基-笨曱酸乙自旨盘阮 尼鎳，在THF中製成。 產率：99%
Rt 值：2.11 分鐘（C2) (131d) 5-[3-(2,6-一氣-苯基)-硫脉基]-2-氟基-4-曱胺基·苯甲酸乙醋 將5-胺基-2-氟基-4-甲胺基-苯甲酸乙醋（ii.i克，52.2毫莫 耳）與1，3-二氣-2-異硫氰基-苯（10.7克，52.5毫莫耳）在1〇〇毫升 乙赌中之混合物’於環境溫度下攪拌L5小時。過璩混合物， 以THF洗滌。使濾液在真空中濃縮。使殘留物溶於乙腈中， 過濾’並以乙腈洗滌。合併兩種沉澱物，且乾燥。 產量：19.4 克（89%) 質譜：（M+H)+ = 416/418/420 (氯同位素）
Rt 值：4.28 分鐘（B2) 142576 -82- 201016682 (131e) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基·1Η-苯并味唾_5_缓 酸乙酯 類似實例127e，自5-[3-(2,6-二氯-苯基）-硫脲基]_2_氟基_4_甲 胺基-苯甲酸乙酯與DIC，在乙腈中製成。 產率：75%
Rt 值：3.68 分鐘（B2) 質譜：（M+H)+= 382/384/386 (氣同位素） (131f) 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟基小曱基_1H-苯并味嗤冬叛 ® 酸(1·甲基·5,6,7,8·四氫-異峻淋·3_基)-酿胺 將己烧中之2Μ二甲基铭溶液(〇.6〇毫升’ 1.2毫莫耳）添加 至1-曱基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-3-基胺（〇.14克，〇.9毫莫耳）在2 毫升THF中之經攪拌溶液内。於攪拌χ小時後，添加丨毫升 THF中之2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基小曱基_1H-笨并咪唑_5_ 羧酸乙酯（0.33克’ 0.9毫莫耳），並在6(rc下攪拌3天。將混 合物傾倒在0.1M NaOH (水溶液）中，及過濾。使殘留物藉 ^ 純化物腿_ C 18，8微米，溶離劑-梯度液(ho + 0.15% HCOOH)/ 乙腈=9:1 -> 0:1) 〇 產量：0.06 克（13,8%) 質譜：（M+H)+ = 498/500/502 (氯同位素）。 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -83- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 132 Σ : 7.714.5% (M+H)+ = 466/468/470 (氣同位素） 1.86分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(1-曱基 淋-3-基)-酿胺 ;，6,7,8-四氫-異p奎 138 Σ : 7.324% (M+H)+ = 484/486/488 (氣同位素） 3.04分鐘 (C2) 2-(2,6-一氣-苯基胺基)-6-氣基-1H-苯并11 米嗤-5-竣酸（ 氫-異喳啉-3-基)-酿胺 1-曱基-5,6,7,8-四 139 \ Σ ： 917% (M+H)+ = 480/482/484 (氣同位素） 2.71分鐘 (B2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并》米嗤j-叛酸（i_曱基_5,6,7,8-四 氫-異>«奎啦_3_基)·醢胺 372 Σ : 7.4% (M+H)+ = 478/480/482 (氣同位素） 3.04分鐘 (C2) N-(4-氣基-5-曱基吡啶-2-基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)各氟基+曱基_1H_ 苯并咪唑-5-羧醯胺 實例135 ❹ α ο
CI 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-甲氧基·1-甲基-1Η-苯并咪唾.5.叛酸環 己基醢胺 (135a) 4-(乙醯基-甲基-胺基)-2·曱氧基_5_硝基·苯甲酸曱輯 將4-乙酿胺基-2-曱氧基-5-硝基-苯甲酸曱酯（4.0克，14 9毫 142576 -84- 201016682 莫耳）、曱烷磺酸甲酯（13毫升，15.4毫莫耳）及K2c〇3(4.〇克， 28.9宅莫耳）在40¾升DMF中之混合物，於環境溫度下授掉 過夜。將混合物倒在冰水上，並以二氯曱烷稀釋。分離有 機相，脫水乾燥，及在真空中濃縮。 產量：4.68 克（89%)
Rt 值：2.53 分鐘（C2) (135b) 2-甲氧基-4-甲胺基-5·硝基-苯甲酸 類似實例3b ’自4-(乙醯基-甲基-胺基）-2-曱氧基_5_硝芙！ 9 土 曱酸曱酯與NaOH，在乙醇中製成。 產率：93% 質譜：（M+H)+=227 Rt 值：2.26 分鐘（B2) (135c) 5-胺基-2-曱氧基-4-甲胺基-苯甲酸 類似實例lb，藉由2-甲氧基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸，使 用鈀/炭10% ’在THF與曱醇中之氫化作用而製成。 A 產率：36%
Rt 值：1.00 分鐘（C2) (135d) 5-胺基·4-[3_(2,6-二氣·苯基)1-曱基-硫脲基]-2-甲氧基·苯甲酸 類似實例131d，自5-胺基-2-甲氧基斗甲胺基-笨甲酸甲醋 與1，3-二氣-2-異硫氰基-苯，在甲醇中製成。 產率：40% &值：2.32 分鐘（C2);質譜：（M+H)+ = 400/402/404 (氯同位素）。 (135e) 2-(2,6-二氣·苯基胺基)-6-曱氧基·ΐ_甲基·1H·苯并咪唑-5-羧酸 142576 -85· 201016682 將DIC (275微升’ 1.8毫莫耳）與2,2,2-三氟-Ν,Ο-雙-(三曱基矽 烷基）-乙醯胺（450微升，1.7毫莫耳）之混合物添加至135d中 所侍之產物（610毫克，1.5宅莫耳）在25毫升乙猜中之回流混 合物内。將混合物擅:拌1小時後’添加冰醋酸，並使混合物 在真空中濃縮。使殘留物溶於水中，且以NaOH (水溶液）豨 釋。過濾混合物。以HC1 (水溶液）使濾液酸化，過濾，及以 水與乙腈洗滌。 產量：470毫克（84%) &值：1.83 分鐘（C2) 質譜：（M+H)+= 366/368/370 (氣同位素） (135f) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-曱氧基·ι_甲基苯并喷岭-5-羧酸環己基醯胺 類似實例3c，自2-(2,6-二氣-苯基胺基）·6_曱氧基小甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸、環己胺、TBTU及TEA，在DMF中製成。 產率：66%
Rt 值：3.27 分鐘（B6) 質譜：（M+H)+ = 447/449/451 (氣同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 —| Rf值或Rt 名稱 136 Σ ： 6.7% (Μ+Η)+ = 523/525/527 (氣同位素） — 3.53分鐘 (B6) 2-(2,6-二氣'苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-笨并呼σ 基-芊基醯胺 ^ 也-5-羧酸2-三氟甲 ____ 142576 •86· 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 -- 359 Σ : 13% (Μ+Η)+ = 519/521/523 (氣同位素） 1.83分鐘 (E7) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-甲氧基-1-基-N-(4-漠笨基苯并畔<4 5 羧醯胺 ' 367 1 \ Σ : 16% (Μ+Η)+ = 496/498/500 (氣同位素） 1.03分鐘 (F8) Ν-((3-環丙基吡啶-2-基)-曱基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)_6_甲氧基_丨甲基 -1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 369 Σ : 4% (Μ+Η)+ = 515/517/519 (氣同位素） 1.7分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-N-((lr，4r)-4-三氟甲基-環己 基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 370 1 \ Σ : 17% (Μ+Η)+ = 524/526/528 (氣同位素） 1.59分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-曱氧基-1-甲基善((3-三氟曱基·峨啶冬基）曱 基HH-苯并咪唑-5-羧醯胺 465 Σ : 5.2% (Μ+Η)+ = 470/472/474 (氣同位素） 0.98分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基） 苯并咪唑-5-羧醯胺 — 491 Ϊ 1 \ Σ : 6% (Μ+Η)+ = 486/488/490 (氣同位素） 1·04分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣笨基胺基)-6-甲氧基-Ν-((3-甲氧基吡啶-2-基)-甲基 -1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -87- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 577 1 \ Σ ： 9% (Μ+Η)+ = 456/458/460 (氣同位素） 0.94分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣笨基胺基)-6-曱氧基-Ν-((3-曱基吡啶-2-基)-曱基) 咪唑-5-羧醯胺 631 όοφοίΗ Σ ： 5.3% (Μ+Η)+ = 490/492/494/496 (氣同位素） 2.05分鐘 (F7) 2-(2,6-二氱笨基胺基)-6-曱氧基-Ν-((3-氣吡啶-2-基)-甲基)-lH-笨并。米 唑-5-羧醯胺 ' 實例140
2-(2,6-一氣-苯基胺基)-1Η-苯并味唾-5·叛酸Ο二曱基_丙基）_ 醯胺 (140a) 2-(2,6_二氣-苯基胺基）-lH-苯并咪唑-5-叛酸 將1，3-二氣-2-異硫氰基-苯(4.50克，22.1毫莫耳）在50毫升二® 氯甲院中之混合物添加至3,4-二胺基-笨甲酸乙酯（4 〇〇克， 22.2毫莫耳）在100毫升二氣甲烷中之經攪拌溶液内。於攪拌 2天後，使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於毫升二 氣甲烷中。添加TEA(7·0毫升，49·9毫莫耳）與DMAp(100毫克， 〇‘8毫莫耳）。將氣化曱烷磺醯（1.70毫升，22·〇毫莫耳）在5〇 毫升二氣曱烷中之混合物添加至溶液中，並攪拌過夜。使 混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於曱醇中，且添加劃腦 142576 •88- 201016682 (水溶液）。於環境溫度下攪拌過夜後，將混合物加熱至回 流，歷經2小時，及在真空中濃縮。使殘留物溶於水與甲醇 中’並以HC1 (水溶液）中和。過爐、混合物，且以水洗務。 產量：5.22 克（74%);質譜：（m+H)+=322 (140b) 2-(2,6-二氣·苯基胺基）_m-苯并咪唑_5_羧酸(2,2·二甲基. 丙基）-酿胺 類似貝例3c ’自2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并米唾-5-緩 酸、2,2-二甲基-丙胺、TEA及TBTU，在DMF中製成。 β產率：88% 質譜：（Μ+Η)+ = 363/65/67 Rt 值：1.68 分鐘（CC) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 141 結構式 名稱
CI 產率 Σ ： 44% 質量峰
Rf值或Rt (M+H)+ = 391/393/395 (氣同位素） 1.85分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-笨基胺基)-3H-苯并咪唾-5-叛酸丙基酿胺 實例142
2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-3H-笨并咪嗤_5_殽酸(4-氣比咬 -2-基）·醯胺 (142a) 4-胺基-2-氟-苯曱酸 142576 -89- 201016682 將2-1基-4-硝基-苯甲酸(2.8克’ 15·1毫莫耳）在ίο。毫升thf 中之溶液與鈀/炭10%(250毫克）合併，且於帕爾裝置中，在 環境溫度下’於3巴氫壓力下氫化6.5小時。然後過濾、此混 合物。 產量：2.33 克（99%) &值：2.07 分鐘（B1) (142b) 4·乙醯胺基-2·氟-苯甲酸 將4-胺基-2-氟-本甲酸（5.61克，36.2毫莫耳）與醋酸軒（5.13 笔升’ 54.3毫莫耳）在60¾升醋酸中之混合物，於6〇°c下擾 拌過夜。使混合物溶於250毫升水中，並攪拌3〇分鐘。過濾 沉澱物，且以水洗滌。將濾液以醋酸乙酯洗滌。以飽和K2 C〇3 (水溶液）使有機相中和，及在真空中濃縮。留下小體積， 過濾沉澱物’且與第一個經單離之沉澱物合併。 產量：6.7克（94%) 質譜：（M+H)+=198 Rt 值：2.40 分鐘（B1) (142c) 4-乙醯胺基-2-氟基-5-硝基-苯曱酸 類似實例83b，製自4-乙醯胺基-2-氟-苯甲酸、濃硫酸及濃 硝酸。 產率：72% 質譜：（Μ-Η)· = 241 Rt 值：2.84 分鐘（Β1) (142d) 4·胺基-5_硝基-2-氟-苯甲酸 將142c下所得之產物（5.95克，24.6毫莫耳）在κ)〇毫升二氧 142576 -90- 201016682 陸園與100毫升半濃鹽酸中之溶液加熱至UOt，歷經u小 時。使混合物於冰浴中冷卻，過濾，並以水洗條。 產量：4.04 克（82%) 質譜：（M-H)_=199 Rt 值：2.73 分鐘（B1) (142e)氣化4_胺基·5·靖基·2·氣-苯甲酿 類似實例53a ’自4-胺基-5-硝基-2-氟-笨曱酸與二氣化亞硫 ❿ 醯’在U-二氯乙烷中製成。產率：99% (142f) 4-胺基·Ν·(4·氣吔啶-2-基)-2-氟基.5_硝基·苯甲酿胺 將142e下所得之產物（0.40克，1.8毫莫耳）添加至4_氯‘啶 -2-基胺（0.24克’ 1.8毫莫耳）與吡啶（〇·29毫升，3J毫莫耳）在 30毫升一氯曱烧中之經授拌溶液内。於授拌過夜後，使混 合物在真空中濃縮。使殘留物溶於水中，過濾，並以水洗 滌。使殘留物溶於醋酸乙酯與NaHC〇3水溶液（5%)中。使有 機相脫水乾燥，及在真空中濃縮。 φ 產量：0.32 克（56%) 質譜：（M+H)+=311
Rf值：0.48(矽膠；二氣甲烷/乙醇= 19:1) (142g) 4,5-二胺基·Ν-(4-氣-p比咬-2-基)-2-敗-苯甲醯胺 將142f下所得之產物（320毫克’ L0毫莫耳）在2〇毫升raF 中之溶液與阮尼鎳（70毫克）合併，且於帕爾裝置中，在環 境溫度下’於3巴氫壓力下氫化1.5天。然後過濾此混合物， 及在真空中濃縮。使殘留物於RP-HPLC上藉層析純化（安定 結合C18，5微米）。使混合物在真空中濃縮，溶於水中，並 142576 -91 - 201016682 以K：2C〇3處理。以醋酸乙酯稀釋水相。使有機相脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。 產量：40毫克（13.8%)
Rt 值：2.21 分鐘（C1) (142h) 2-(2,6-—氣-苯基胺基)-6·氟基-3H-苯并啼唾-5-叛酸(4-氣· 吡啶-2-基）-醯胺 類似實例lc，自4,5-二胺基-N-(4-氣-峨啶-2-基）_2_氟_苯甲醯 胺與1,3-一氣-2-異硫氰基-苯，在乙腈中，使用dic製成。 產量：39毫克（61%) 質譜：（M+H)+ = 450/452/454/456 (氯同位素） &值：2.51 分鐘（ci)
類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 -- 143 Σ ： 45% (M+H)+ = 449/451/453/455.. (氣同位素） 2.57分鐘 (C1) 2·(2’6·二氣-笨基胺基)-6-氟基- 3H-苯并咪唑-5-羧酸( 3-氣苯基)-醯胺 144 Σ ： 88% (M+H)+ = 491/493/495/497 (氣與溴同位素） 2.57分鐘 (C1) 2_(2,6·二氣-笨基胺基)-6-氟基-3H-苯并咪唑-5-羧酸( 4-溴苯基)-醯胺 實例145 C' 142576 -92- 201016682 2-(2,6·二氣-苯基胺基）·6·甲基-1H-苯并咪唑-5·羧酸(4-氣基·3_氟 苯基）·醯胺 (145a) 4-乙酿胺基-2·曱基-3-石肖基-苯甲酸 類似實例83b，製自4-乙醢胺基-2-曱基-苯甲酸、濃硫酸及 濃硝酸。 產率：36%
Rf值：0.55(矽膠；二氯曱烷/乙醇= 9:1) (145b) 4-胺基甲基-5-硝基·苯曱酸 將4-乙醯胺基-2-曱基-3-硝基-苯甲酸（4.8克，20.2毫莫耳） 與6M HC1 (水溶液）（150毫升）在120毫升二氧陸圜中之混合 物’於105°C下攪拌15分鐘。使混合物冷卻，過濾，並以水 洗滌。 產量：3.6克（91%)
Rt 值：3.70 分鐘（A1) (145c)氣化4-胺基-2-甲基-5-碗基-苯曱酿 類似實例53a ’自4-胺基-2-曱基-5-硝基-苯曱酸與二氣化亞 硫醯，在二氣乙烷中製成。 產率：99% (145d) 4·胺基·Ν-(4·氣基-3-氟苯基)_2·甲基-5·硝基-苯甲醯胺 將亂化4-胺基-2-甲基-5-硝基-苯曱酿(950毫克，4.4毫莫耳） 添加至4-氯基-3-敗-苯胺（644宅克，4.4毫莫耳）與TEA (0.74毫 升，5.3毫莫耳）在80毫升THF中之經攪拌混合物内。於授掉 2小時後’使混*合物在真空中濃縮。使殘留物溶於水中，並 過遽。 142576 -93- 201016682 產量：1.40 克（98%) 質譜：（M+H)+= 324/326 (氣同位素） (145e) 4,5·二胺基-N-(4-氣基-3·氟苯基）·2·甲基·苯曱醯胺 類似實例14b ’自4-胺基-Ν-(4-氣基-3-氟苯基）-2-曱基-5-硝基 -苯曱醯胺與阮尼鎳，在THF中製成。 產率：87%
Rf值：0.2(矽膠；二氯曱烷/乙醇=19:1) (145f) 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-曱基-1H-苯并咪唾_5·叛酸(4-氯 基·3-1苯基)·酿胺 類似實例lc，自4,5-二胺基-Ν-(4-氣基-3-1苯基）_2_曱基-苯 曱醯胺與1，3-二氣-2-異硫氰基-苯，使用DIC，在乙腈中製成。 產率：58% 質譜：（M+H)+= 463/65/67(氣同位素）
Rt 值：2.53 分鐘（C1) 類似上述實例，製成下列化合物：
142576 -94- 201016682 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_3H_苯并咪唾-5-叛酸（1，2,3,4-四氫茶-2- 基）-酿胺 (146a) 2_(2,6-二氯-苯基胺基)-3Η·苯并咪唑-5-羧酸 將3’4-二胺基-苯甲酸乙醋（5.〇克，27.8毫莫耳）與ι，3_二氯_2_ 異硫氰基-苯（5.66克，27.8毫莫耳）在40毫升DMF中之混合物 攪拌2小時。添加DIC (4.40毫升，28.2毫莫耳），並將混合物 授摔過仪。於80C下授摔30分鐘後’添加水，且在真空中 濃縮混合物。使殘留物溶於乙醇與1Μ NaOH水溶液中。將混 合物於回流下攪拌過夜。使乙醇蒸發，並將水相以水稀釋。 過濾沉澱物，且以水洗滌。以曱酸使濾液酸化，及冷卻。 過遽混合物，並以水洗務。 產量：8.58 克（96%) (146b) 2-(2,6_二氣-苯基胺基）.3H_苯并咪唑_5_羧酸（1，2,3,4_四氮· 莕-2-基)-醢胺 類似實例3c，自2-(2,6-二氯-苯基胺基)_3H-苯并咪唑-5-羧酸、 Φ i，2,3,4-四氫-萘基胺鹽酸鹽、TBTU及TEA，在DMF與THF中 製成。 產率：50%
Rt 值：2.35 分鐘（C1) 質譜：（M+H)+= 451/453/455 (氯同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 •95· 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 147 Σ ： 4128% (M+H)+ = 473/475/477 (氣同位素） 2.71分鐘 (C1) 2-(2’6-二氣、苯基胺基)-311_苯并咪唑_5羧酸(44•二氟環己基)醯胺 153 Σ ： 245% (M+H)+ = 453/455/457 (氱同位素） 2.19分鐘 (C5) 2-(2’6-二氣、苯基胺基)_1H-苯并咪唑_5_羧酸咣_3基g 1胺 161 Σ ： 446% (M+H)+ = 471/473/475 (氣同位素） 2.23分鐘 (C5) 2-(2’6-二氣-苯基胺基)_1H-笨并咪唑_5_羧酸(反式_4三氟曱基_環己 基)-酿胺 168 Σ ： 3925% (M+H)+ = 453/455/457 (氣同位素） 2.19分鐘 (C5) 2_(2,6_二氣-苯基胺基)_1H_笨并咪唑_5_羧酸(順式斗三氟曱基_環己 基)-醜胺 418 Σ ： 25% (M+H)+ = 462/464/466 (氣同位素） 0.51 (矽膠， 二氣甲烷/ 曱醇= 9:1) 4-氣基-2-(2-(2,6-二氣苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-6-羧醯胺基)-5-甲基吡 啶1-氧化物 432 F Σ ： 33% (M+H)+ = 503/505/507 (氣同位素） 3.66分鐘 (B1) 2-(2,6-二氯-4-氟苯基胺基)-1_甲基-N-((lR，4R)-4-三氟曱基-環己基)_1H_ 笨并咪唑-5-羧醯胺 142576 -96- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 214 Σ ： 52% (Μ+Η)+= 417/419/421 (氣同位素） 1.72分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環庚基-醯胺 215 H XXn”h:ci Σ : 51% (Μ+Η)+= 417/419/421 (氣同位素） 1.74分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-甲基-環己基)-醯胺 216 1 Σ : (Μ+Η)+= 1.51分鐘 (CC) v ^ /ci 16% 433/435/437 (氣同位素） 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸((lR,4R)-4-曱氧基-環己 基)-醯胺 217 〔。〕 Σ : (M+H)+= 1.46分鐘 Y 1 (CC) K r, 41% 419/421/423 (氣同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基HH-苯并咪唑-5-羧酸（四氫-哌喃-4-基曱基)-醯胺 218 Σ ： 53% (M+H)+= 445/447/449 (氣同位素） 1.87分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3,3,5-三甲基-環己基)-醯胺 219 Σ ： 40% (M+H)+= 403/405/407 (氣同位素） 1.68分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環戊基曱基-醯胺 142576 -97- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 220 f-^Cn〇 F Σ : 42% (M+H)+= 480/482/484 (氯同位素） 1.62分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3-三氟甲基-吡啶-2-基曱 基)-醯胺 221 Σ : 26% (M+H)+= 480/482/484 (氣同位素） 1.62分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基曱 基)-醯胺 222 fyf Σ : 26% (M+H)+= 480/482/484 (氣同位素） 1.62分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(5-三氟曱基-吡啶-2-基曱 基)-醯胺 223 Σ ： 53% (M+H)+= 480/482/484 (氣同位素） 1.67分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-笨基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲 基)-醯胺 224 〇4=〇 Σ : 7% (M+H)+= 475/477/479 (氯同位素） 1.57分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 142576 -98- 201016682 參 ❹ 編號 225 226 227 結構式 名稱
CI 產率 質量峰
Rf值或Rt Σ : (M+H)+= 64% 439/441/443 (氣/同位素） 1.65分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(4,4-二氟-環己基)-醯胺
Cl Σ : 48% (Μ+Η)+= 419/421/423 (氣同位素） 1.44分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3-羥基-環己基)-醯胺
ΐι
Cl Σ ： 53% (Μ+Η)+= 419/421/423 (氣同位素） 1.49分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（四氫-哌喃-3-基甲基)-醯胺 228 η | Σ : (Μ+Η)+= 1.73分鐘 47% 471/473/475 (CC) (氣同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(2-三氟甲基-環己基)-酿胺 229 Σ : 50% (Μ+Η)+= 471/473/475 (氣同位素） 1.77分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(3-三氟甲基-環己基)- 醯胺 230 Σ ： (Μ+Η)+= 1.75分鐘 (CC) 64% 471/473/475 (氣同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟曱基-環己基)-醯胺 142576 -99- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 231 N Σ : 8% (M+H)+= 428/430/432 (氣同位素） 1.66分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)_1 笨并咪唑-5_羧酸（1_氰基_環己基)_醯胺 232 C\。 Σ ： 60% (M+H)+= 426/428/430 (氣同位素） 1.30分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯·苯基胺基)-1 H-笨并咪唑-5-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺 233 α 〇 ^-〇 Σ ·· 55% (M+H)+= 426/428/430 (氣同位素） 1.30分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑_5_羧酸(2-吡啶_4_基_乙某)_醯胺 234 Ϋ。 Σ ： 55% (M+H)+= 405/407/409 (氣同位素） 1.47分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1 醯胺 H_苯并咪唑-5-羧酸（四氫-呋喃-2-基甲基)- 235 N?。 Σ : 42% (M+H)+= 412/414/416 (氣同位素） 1.30分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣·苯基胺基)-1Η-苯并味唾-5-叛酸(P比α定-2-基甲基)-醯胺 236 0〇 Σ ： 43% (M+H)+= 412/414/416 (氣同位素） 1.29分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(吡啶-4-基甲基)-醯胺 142576 -100- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 237 Jh h c, \ Σ : 64% (Μ+Η)+= 433/435/437 (氣同位素） 1.49分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-環己基)-醯胺 238 H Cl \ Σ : 64% (Μ+Η)+= 431/433/435 (氣同位素） 1.70分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸環庚基醯胺 239 H Cl \ Σ : 62% (Μ+Η)+= 431/433/435 (氣同位素） 1.72分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-曱基-環己基）-醯胺 240 H Cl \ Σ : 32% (Μ+Η)+= 447/449/451 (氣同位素） 1.50分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(反式-4-曱氧基-環 己基)-醯胺 241 H U^n^h Cl \ Σ : 62% (Μ+Η)+= 459/461/463 (氣同位素） 1.83分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3,3,5-三曱基-環己 基)-醯胺 242 oMa:求 \ Σ ： 81% (Μ+Η)+= 440/442/444 (氣同位素） 1.30分鐘 (CC) 2-(2,6-二鼠-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯弁σ米0坐-5-敌酸（l-p比0^ -2-基-乙基))-醯胺 142576 -101 - 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 243 H Cl \ Σ : 46% (M+H)+= 417/419/421 (氯同位素） 1.66分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸環戊基甲基-醯胺 244 H c, \ Σ ： 58% (M+H)+= 494/496/498 (氣同位素） 1.61分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-三氟曱基-吡啶 -2-基甲基)-醯胺 245 H C， \ Σ : 41% (M+H)+= 494/496/498 (氣同位素） 1.61分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟甲基-吡啶 -2-基甲基)-醯胺 246 Σ : 55% (M+H)+= 494/496/498 (氣同位素） 1.62分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（5-三氟曱基-吡 啶-2-基曱基）-醯胺 247 Cl Σ ： 60% (M+H)+= 494/496/498 (氣同位素） 1.65分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6-三氟曱基-吡啶 -2-基曱基)-醯胺 248 cxNx^Nr^ H c, \ Σ : 25% (M+H)+= 489/491/493 (氣同位素） 1.56分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-曱烷磺醯基-苯 基）-醯胺 142576 -102- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 249 α Σ : 67% (M+H)+= 453/455/457 (氣/同位素） 1.63分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4,4-二氟-環己基)-醢胺 250 α” α Σ ： 5% (M+H)+= 489/491/493 (氣同位素） 1.56分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-甲烷磺醯基-苯 基)-醯胺 251 H UCn^k c, \ Σ : 57% (M+H)+= 433/435/437 (氣同位素） 1.48分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（四氫-味喃-3-基甲 基)-醯胺 252 \ Σ : 61% (M+H)+= 433/435/437 (氯同位素） 1.45分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-曱基-1Η-笨并咪唑-5-羧酸（四氫-味喃-4-基)-醯胺 253 Η Cl \ Σ : 38% (M+H)+= 431/433/435 (氣同位素） 1.74分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-曱基-環己基)-醯胺 254 &\χνΡ〇, Σ ： 57% (M+H)+= 485/487/489 (氣同位素） 1.71分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(2-三氟曱基-環己 基)-醯胺 142576 -103- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 255 Σ : 62% (M+H)+= 485/487/489 (氣同位素） 1.75分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-三氟甲基-環己 基)-醯胺 256 \ Σ : 62% (M+H)+= 485/487/489 (氣同位素） 1.73分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟甲基-環己 基）-醯胺 257 Σ : 19% (M+H)+= 442/444/446 (氣同位素） 1.64分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-氰基-環己基)-醯胺 258 \ Σ : 68% (M+H)+= 440/442/444 (氣同位素） 1.28分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吡啶-2-基-乙 基)-醯胺 259 Ν^\χνΡ〇, Σ : 70% (M+H)+= 440/442/444 (氣同位素） 1.28分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(2-吡啶-3-基-乙 基)-醯胺 260 H Cl \ Σ : 72% (M+H)+= 440/442/444 (氣同位素） 1.28分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-吡啶-4-基-乙 基)-醯胺 142576 -104- 201016682 編號 結構式 名稱 產率 質量峰 值或Rt
氣·苯基胺基)_1_甲基-1H-笨并咪°坐錢酸(四氫_唉鳴-2-基曱 262
α- ϊγ Ί ' ' L τ~ϋ Cl Σ : 65% (Μ+Η)+= 426/428/430 (氯同位素)
^6醯"^氣-苯基胺基)小甲基_1Η_苯并咪唑-5·羧酸(2-吡啶斗基
Σ 54% (Μ+Η)+= 419/421/423 (氣同位素） 1.5分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-ΐΗ-苯并咪唑_5-羧酸環己基醯胺 436
Cl.
Cl Σ ·· 59% (Μ+Η)+= 429/431/433 (氣同位素） 1.5分鐘 (Gil) ❹ 488 483 2-(2,6_$ 氣苯基胺基 VI-曱基 _N_(螺[2·4]庚
Σ 8% (Μ+Η)+= 413/415/417 (氣同位素） 2.21分鐘 (C4) 2-(2-氣j -6-氟苯基胺基|)-Ν-(螺[2,5]辛-6-基)-1Η-笨并咪唑_5_羧醯脖"α —
Σ ： 7.2% (Μ+Η)+= 443/445/447 (氣同位素） 161分鐘 (G10) 氯笨基胺基甲基-Ν-(螺[2.5]辛 142576 * 105- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 542 Σ : 9.5% (M+H)+= 512/414/416 (氣同位素） 3.27分鐘 (B1) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基)-1-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基）曱 基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 實例149
2-(2,6-二氣苯基胺基)·6-氟基·3Η·苯并咪唑_5_羧酸(4,4-二氟-環 己基）-醯胺 (149a) 4-胺基-2-氟-苯曱酸 類似實例lb，藉由2-氟基-4-硝基-苯曱酸，使用纪/炭1〇%， 在THF中之氫化作用而製成。產率：99% ; &值：2 〇7分鐘 (B1)。 (149b) 4-乙醯胺基-2-氟-苯甲酸 將4-胺基-2-氟-苯曱酸（5.61克，36.2毫莫耳）與醋酸酐（5 13 毫升，54.3宅莫耳）在60毫升醋酸中之混合物，於6〇〇c下攪 拌過夜。使混合物溶於250毫升水中，並攪拌3〇分鐘。過濾 沉澱物，且以水洗滌。將濾液以醋酸乙酿洗滌。以飽和K2C〇3 (水溶液)使有機相中和，及在真空中濃縮。過濾沉澱物， 且與第一個經單離之沉澱物合併。 產量：6.7克(94%) 質譜：（M+H)+=198 142576 -106- 201016682
Rt值：2.40 分鐘（Bl) (149c) 4-乙醯胺基·2·氟基-5·硝基-苯甲酸 類似實例83b，製自4-乙醯胺基-2-氟-苯甲酸、濃硫酸及濃 硝酸。 產率：72% 質譜：（M-H)_ = 241 氏值：2.84分鐘（B1) (149d) 4-胺基-5-硝基-2-氟-苯甲酸 類似實例145b，自4-乙醯胺基-2-氟基·5_硝基_笨甲酸與半 濃鹽酸，在二氧陸圜中製成。 產率：82%，質譜··（Μ-Η)·=199，Rt 值：273 分鐘（m)。 (149e)氣化4·胺基-5-硝基-2-氟-苯甲醮 類似實例53a，自4-胺基-5-硝基-2-氟-苯曱酸與二氣化亞硫 醯’在1，2-二氣乙烷中製成。 產率：99% φ (149f) 4-胺基-5-硝基-2-氟-苯曱酸乙酯 將149e下所得之產物（1.4克，6.4毫莫耳）在5〇毫升乙醇中 之溶液加熱至回流，歷經2小時。過濾混合物，並使濾液在 真空中濃縮》使殘留物反應，未進行任何進一步純化。產 率：89%。 (149g) 4,5-一胺基-2-敗-苯甲酸乙醋 類似實例lb，藉由4-胺基-5-硝基-2-氟-苯甲酸乙酯，使用 纪/炭10%，在曱醇中之氫化作用而製成。 產率：97% 142576 201016682 (149h) 2-(2,6_二氯苯基胺基)-6-氟基·3Η-苯并咪唑·吡啶_5_羧酸 乙酷 類似實例lc，自4,5-二胺基_2_氟_苯曱酸乙酯與u_二氣冬 異硫氰基-苯，使用DIC，在乙腈中製成。 產率：56% 質譜：（M+H)+ = 368/70/72 (氣同位素） (149i) 2-(2,6-一氯苯基胺基).6-敗基.3H-苯并咪唾_p比咬_5_竣酸 將2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-3H-苯并咪唑-吡啶_5_羧酸 乙酯（1.1克，3.0毫莫耳）與2M LiOH (水溶液）（1〇 〇毫升，2〇 〇參 毫莫耳）在40毫升乙酵中之混合物，於環境溫度下攪拌過 仗。以HC1 (水溶液）使混合物酸化，並授拌。過濾沉澱物， 以水洗滌，及乾燥。 產量：0.90 克（89%) 質譜：（M+H)+= 340/42/44 (氣同位素） (149j) 2-(2,6-二氣·苯基胺基)·6-氟基-3H-苯并味唾-5-叛酸(4,4-二 氟-環己基）-醯胺 類似實例3c，自2-(2,6-二氯-苯基胺基）_6_氟基-3Η-苯并咪唑® -外匕啶-5-羧酸、4,4-二氟-環己胺鹽酸鹽、TBTU及ΤΕΑ，在DMF 中製成。 產率：52% 質譜：（M+H)+ = 457/59/61 (氣同位素）
Rt 值：2.23 分鐘（ci) 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -108· 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 150 Σ ： 6.424% (M+H)+ = 467/69/71 (氣同位素） 2.44分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-3Η-苯并咪唑-5-羧酸(1,2,3,4-四氫-莕-2-基)-醯胺 152 Σ : 6.625% (M+H)+ = 471/73/75 (氣同位素） 2.37分鐘 (C5) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸咣-3-基醯胺 155 〇 Σ ： 12.446% (M+H)+ = 489/91/93 (氣同位素） 2.39分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（反式-4-三氟甲基-環己基)-醯胺 169 ο Σ ： 12.848% (M+H)+ = 489/91/93 (氣同位素） 2.42分鐘 (C5) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(順式-4-三氟甲基-環己基)-醯胺 356 火 H y—H Cl Σ : 9.4% (M+H)+= 477/479/481 (氣同位素） 2.87分鐘 (C4) Ν-(( lr,4r)-4-第三-丁基環己基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1Η-苯并 咪唑-5-羧醯胺 357 * Η Σ : 18.6% (M+H)+= 461/463/465 2.76分鐘 (C4) N-((lr，4r)-4-第二-丁基壤己基)-2-(2-乳基-6-氣苯基胺基)-6-襄基-1Η-苯 并咪唑-5-羧醯胺 142576 -109- 201016682 編號 結構式'^ 產率 質量峰 Rf值或K 名稱 -~~ 374 Η _ —-- Σ : 10.8% (M+H)+= 477/479/481 (氣同位素） 2.78 分鐘—''s (C4) $((1S，4S)_4_第三-丁基環己基)_2_(2,6_二氣 基)_6_氟基· 呀嗤-5-殘_釀胺 叶 375 Σ ： 3.8% (M+H)+= 463/465/467 (氣同位素） 2.70分^〜 — (C3) 2-(2,6-二氣笨基胺基)·6_氧_N-(lr，4r)-4-異丙基環己基)-iH-苯^ 缓醢胺 ’、笑 378 Η Σ : 5.8% (M+H)+= 461/463/465 (氣同位素） 2.74分雀Ϊ 〜 (C4) N-((ls，4s)-4-第三-丁基環己基)-2-(2-氣基-6-氟笨基胺基)·6_氟基-1Η_苯 并咪唑-5-羧醯胺 387 F Σ : 19% (M+H)+= 447/449/451 (氯同位素乂 3.43分鐘 (C4) 2-(2,6-一氣苯基胺基)-6-氟-N-(螺[2.5]辛-6-基)-1Η-苯并咪嗤-5-叛醢胺 399 F / Σ ： 13.8% (M+H)+= 431/433/435 (氣同位素） 3.58分鐘 (B4) 2-(2-氣基-6-1笨基胺基)-6-氟-N-(螺[2.5]辛-6-基)-1H-苯并呼吐-5- 羧醯胺 ’ 443 Σ ： 8.2% (M+H)+= 423/425/427 (氣同位素） 3.44分鐘 (B3) (S)-2-(2,6-一氣苯基胺基)-6-氟-N-(己烧-2-基)-1Η-笨并味唾_5-竣醯胺 142576 • 110- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 心值或Rt 名稱 457 Σ ： (Μ+Η)+= 3.46分鐘 9.8% 423/425/427 (氣同位素） (B3) (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-6-氟-N-(己炫-2-基)-1Η-苯并味嗤-5-叛酿胺 496 F人 Σ ： (Μ+Η)+= 3.27分鐘 h Η 10.7% 471/473/475 (氣同位素） (B3) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-1^-((11\41>)-4-(二說曱基)環己基)_6_氟基_1||-笨并 咪唑-5-羧醯胺 實例156
2_(2,6·二氣·苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-1H·苯并味嗤_5_叛酸(4,4- 二氟-環己基）-醯胺 (156a) 2,4-二氟-5-確基-苯甲酸乙g旨 將乙醇（1.50毫升’ 26.0毫莫耳）添加至氯化2,4_二氟_5_硝基 -苯甲醯（5.0克，22.6毫莫耳）與TEA (3.50毫升，25.2毫莫耳） 在50毫升THF中之經攪拌混合物内。於授拌3〇分鐘後，過 漉沉澱物，並以THF洗條。使遽液在真空中濃縮。 產量：5.08 克（97%) &值：2.80 分鐘（C2) (156b) 2-氣基-4-甲胺基-5-硝基·苯甲酸乙輯 使156a下所得之產物（2.50克，10.8毫莫耳）在2〇毫升THF中 之溶液冷卻。添加2M曱胺（在THF中之溶液）（11 5毫升，23.0 142576 -111- 201016682 毫莫耳）。將混合物於環境溫许下樓4 兄/皿度下攪拌15分鐘。使混合物在 真空中濃縮。使殘留物溶於水靼—惫 不興一氣甲烷中。將水相以二 氯甲烧洗條。使合併之有機相脫皮鲈 π恢相脫水乾爍，及在直空中濃縮。 使殘留物溶於乙醇中，過濾，並以乙醇洗滌。~ 產量：1.72 克（66%)
Rt 值：3.92 分鐘（B2) 質譜：（M+H)+=243 (156c) 5-胺基-2-氟基-4-甲胺基-苯曱酸乙輯 類似貫例14b，藉由2-氟基甲胺基_5_硝基苯甲酸乙酯， 使用阮尼鎳，在THF中之氫化作用而製成。 產率：98% 質譜：（Μ+Η)+ = 213 Rt 值：2.19 分鐘（C2) (156d) 5-[3-(2,6-二氣-苯基)·硫脲基]_2_氟基_4_曱胺基苯甲酸乙酯 將5-胺基-2-氟基-4-曱胺基-苯曱酸乙酯（148克，7 〇毫莫耳） 與1，3-二氣-2-異硫氰基-笨（1.42克，7.〇毫莫耳）在2〇毫升乙腈 與5毫升甲酵中之混合物，於環境溫度下攪拌5小時。使混 合物在真空中濃縮，溶於乙腈中，及過遽。 產量：2.70 克（93%) 質譜：（M+H)+ = 416/18/20 (氣同位素）
Rt 值：2.73 分鐘（C2) (156e) 2-(2,6-一氣-苯基胺基)-6-氣基-1-甲基-1H-苯并味嗤-5·叛酸 將DIC (1.50毫升，9.6毫莫耳）添加至5-[3-(2,6-二氣-苯基）·硫 脲基]-2-1基-4-曱胺基-苯曱酸乙@旨（2.70克，6.5毫莫耳）在乙 142576 -112- 201016682 腈中之經攪拌混合物内。於攪拌1小時後’使混合物在真空 中濃縮。使殘留物溶於乙醇與1M NaOH水溶液中，並於回流 下再攪拌40分鐘。使乙醇蒸發’將混合物以水稀釋，及過 濾。以鹽酸使濾液酸化，攪拌，且過濾。合併兩種殘留物， 及乾燥。 產量：1.72 克（75%)
Rt 值：1.98 分鐘（C2) (156f) 2-(2,6-二氯-苯基胺基）_6·氟基-1·甲基-1H·苯并味唾_5_叛 酸(4,4·二氟-環己基)_醯胺 類似實例3c ’自2-(2,6-二氯-苯基胺基）_6_氟基_ι_甲基_出_苯 并咪。圭-5-幾酸與4,4-二氟-環己胺鹽酸鹽，使用TBTU，在dmf 中製成。 產率：61% 質譜：（M+H)+ = 471/73/75 (氣同位素） 1^值：2.45 分鐘（C5) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率^ 質量峰 Rf值或Rt 名稱 157 Σ ： 10.243% (M+H)+= 463/65/67 (氣同位素） 2.82分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-i_甲基]H_苯并味 5_ 基-¾己基)-酿胺 缓酸(4,4-二甲 142576 -113- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 158 F Σ : 12.351% (M+H)+= 503/05/07 (氣同位素） 2.64分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（反式-4-三 氟曱基-環己基)-醯胺 159 Σ ： 7.833% (M+H)+= 435/37/39 (氣同位素） 2.54分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1 -曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸環己基醯胺 160 Σ ： 938% (M+H)+= 485/87/89 (氣同位素） 2.54分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸咬-3-基醯胺 162 Σ : 5.623% (M+H)+= 483/85/87 (氯同位素） 2.63分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1，2,3,4-四 氮-奈-2-基)-酸胺 163 Σ ： 10.745% (M+H)+= 475/77/79 (氣同位素） 2.89分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(八氫-雖 -2-基)-醯胺 164 Σ : 833% (M+H)+= 449/51/53 (氣同位素） 2.73分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-曱基-環 己基)-醯胺 142576 -114- 201016682 編號 結構式 名稱 165
產率 Σ ： 14.661% 質量峰
Rf值或Rt (M+H)+= 487/89/91 (氣同位素） 2.98分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氟基小甲基-1H-苯并味嗤各叛酸金剛烧-1-基酿胺 166
ci- Σ ： 1042% (M+H)+= 465/67/69 (氯同位素） 2.5分鐘 (C5) 2-(2,6-一氣-苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-1H-苯并咪唆_5_叛酸辛基醯胺 167 lrxx
Σ ： 8.119% (M+H)+= 507/09/11/13 (氣與溴同位素) 2.82分鐘 (C5) 2-(2,6-一氣-苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-1H-苯并味唾_5-叛酸(4-漠苯 基)-醯胺 170 Σ ： 2433% (M+H)+= 503435/537/739 (氣同位素） 2.54分鐘 (C5) 2-(2,6-一氣-苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-1H-笨并η米β坐_5·叛酸(順式斗二 氟甲基-環己基)-醯胺 175 γ 對掌性 Σ ： 14.259% (M+H)+= 435/37/39 (氣同位素） 2.52分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-氤基-1-曱基-1H-笨并咪唑各羧酸((3R)-3-曱 基-環戊基)-醯胺 354 Σ ： 21% (M+H)+= 474/476/478 (氣同位素） 2.87分鐘 (C4) N-(4-第三-丁基環己基)-2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-6-氟基-1 -甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 •115- 201016682 編號 362 363 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 Σ ： (Μ+Η)+= 2.72分鐘 — (C4) 厂 H U 9% 477/479/481 (氣同位素） S i基氣m笨基胺* )'6—氣基·1_甲基_ 1H-苯并 乂 Σ ： (Μ+Η)+= 3·04分鐘 a_J~\ 11% 446/448/450 (氣同位素） (C4) =氣苯驗基·Ν.(4.異丙基環己基)_6·氟基甲基·1Η-苯并
Σ : (M+H)+= 17.8% 460/62/64 (氯同位素） 2.86分鐘 (C4) 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基-N-咪唑-5-羧醯胺 (4-異丙基 環己基)-6-氟基-1 -甲基-1H-笨并 373 Σ ： 13.9% (M+H)+= 437/39/41 (氯同位素） 2·67分鐘 (C4) 2-(2,6--一氣本基基)-6-氣-N-己基-1-甲基-1H-笨并米嗤-5-羧酿胺 384 ------- Σ ： 23% (M+H)+= 445/47/49 (氣同位素） 2.57分鐘 (C4) 2-(2-氣基-6-氣本基胺基)-6-氣基-1-曱基-N-(螺[2.5]辛-6-基-1H-笨并t*米 唑-5-羧醯胺 ” 390 Σ ： 23% (M+H)+= 419/21/23 (氣同位素） 2.43分鐘 (C4) 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-N-(3-環丙基丙基)-6-氟基-1-曱基-1H-苯并 咪唑-5-羧酿胺 !42576 116- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 391 一 Σ : 14.7% (M+H)+= 423/25/27 (氣同位素） 2.52分鐘 (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-N-戊基-1H-苯并咪嗤-5-叛醯胺 392 Σ : 27% (M+H)+= 433/35/37 (氣同位素） 2.59分鐘 (C4) 2-(2-氣基-6-|L苯基胺基)-N'(3-乙基環戊基)-6·氟基-1-甲基—1H-苯并 咪唑_5_羧醯胺 397 Σ : 9.6% (M+H)+= 435/37/39 (氣同位素） 1.81分鐘 (G10) N-(2-環丁基乙基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基小曱基-1H-苯并咪唑 -5-羧醯胺 398 Σ ： 10.9% (M+H)+= 435/37/39 (氯同位素） 2.59分鐘 (C4) N-(3-環丙基丙基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-l_曱基-1H-苯并咪唑 -5-羧醯胺 404 Σ : 28.2% (M+H)+= 447/49/51 (氣同位素） 2.70分鐘 (C4) 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-N-(3,3-二甲基環己基)冬氟基-1-甲基-1H-苯 并咪"坐-5-叛醯胺 408 Σ ： 13.7% (M+H)+= 437/39/41 (氣同位素） 2.65分鐘 (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-(4-甲基戊基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -117- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Kf值或Rt 名稱 ~~------ 412 Σ ： 17% (M+H)+= 437/39/41 (氣同位素） 2.73分鐘 (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-义(3-乙基環戊基)-6-氟基-1-甲基-11^^^--5-羧醯胺 415 Σ : 19.8% (M+H)+= 447/49/51 (氣同位素） 1.82分鐘 (G11) 2-(2,6-二氣笨基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-(螺[2.4]庚-5-基 -5-羧醢胺 416 Σ ： 10% (M+H)+= 437/39/41 (氣同位素） ^63分鐘 (C4) (R)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟-N-(己烷-2-基)-1-曱基 羧醯胺 ’、 419 Σ ： 11.6% (M+H)+= — 435/37/39 (氣同位素） 1-91分鐘 (G10) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-甲基 -5-羧醯胺 -N-(螺[2_5]辛-6-基)-iH_笨并咪[ 422 Σ : 14.6% (M+H)+= 484/86/89 (氣同位素） 1.19分鐘 (F7) N-((3-環丙基吡啶-2-基）曱 -1H-笨弁味°坐-5-缓S&胺 基)-2-(2,6-—氣本基胺基)-6-氟基-1-曱基 428 hfXJn” ci Σ : 11.7% (M+H)+= 423/25/27 (氯同位素） 2.50分鐘 (C4) 2-(；Z，b-—氯笨基胺基)-6-氟-N-異戊基-1-甲基-1H-笨并哇唑_5肩醢胶 142576 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 430 Σ ： 10.5% (Μ+Η)+= 447/49/51 (氣同位素） 2.67分鐘 (C4) 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-N-(4,4-二甲基環己基)各氟基小甲基-1H-苯 并咪唑-5-羧酿胺 355 ΟΙ-/Λ °tavA Σ ： 16% (Μ+Η)+= 463/65/67 (氣同位素） 2.78分鐘 (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-(3,3-二甲基環己基)-6-氟基小甲基-1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺 437 Σ : 16.3% (Μ+Η)+= 463/465/467 (氯同位素） 2.84分鐘 (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-Ν-(4-乙基環己基)-6-氟基-1—甲基-1Η-笨并咪唑 -5-羧醯胺 442 I 對掌性 Σ : 16.5% (Μ+Η)+= 449/451/453 (氣同位素） 2.73分鐘 (C4) * 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-N-((lR,3R)-3-甲基環己基）_1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 447 F Σ ： 21% (Μ+Η)+= 435/437/439 (氣同位素） 3.81分鐘 (C4) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-Ν-(3,3-二曱基環丁基)-6-說基-1-曱基_1Η-苯并 咪唑-5-羧醮胺 450 掌 Σ ·· 20% (Μ+Η)+= 437/439/441 (氣同位素） 2.64 分 ^ ~~ (C4) (S)-2-(2,6-二氣苯基胺基)_6_ 氟-N-(己烷-2-基 H-曱基 叛醯胺 ’、~ -------- 142576 •119- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 452 Σ : 2.7% (M+H)+= 478/480/482 (氣同位素） 1.23分鐘 (F8) N-((3-氣基吡啶-2-基）甲基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)_6-敗基小曱基_m_ 苯并咪唑-5-羧醯胺 458 Σ : 20% (M+H)+= 421/423/425 (氣同位素） 2.58分鐘 (C4) 2-(2-氯基-6-氣本基胺基)-6-氟-N-己基-1-曱基-1H-笨并咪α坐-5-叛酿胺 470 Σ ·· 17% (M+H)+= 472/474/476 (氣同位素） 1.09分鐘 (F7) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-((3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基)-6-氤基+曱基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 475 Σ ： 12.3% (M+H)+= 485/487/489 (氣同位素） 2.58分鐘 (B3) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-((lr,4r)-4-(二氟曱基)環己基)_6-氟基-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 476 F 人 Σ ： 15.9% (M+H)+= 468/470/472 (氣同位素） 2.40分鐘 (C4) 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）-N-((lr，4r)-4-(二氟甲基)環己基)-6-氟基-1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 484 Σ : 20% (M+H)+= 421/423/425 (氣同位素） 2.4分鐘 (C4) N-(2-環丙基乙基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-鼠基-1-曱基-1H-苯并味嗤 -5-羧醯胺 142576 -120- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 501 \ _對掌性 Σ ： 19% (Μ+Η)+= 419/421/423 (氣同位素） 2.43分鐘 (C4) 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-N-((3R)-3-甲基環戍基)-iH-苯并咪唑-5-羧醯胺 ι 502 Σ ： 23% (Μ+Η)+= 404/406/408 (氯同位素） 2.31分鐘 (C4) 2-(2-氯基-6-氣苯基胺基)-N-(2-環丙基乙基)-6-氟基小甲基_ijj-苯并 味嗤-5-魏醯胺 510 Σ ： 23% (Μ+Η)+= 458/460/462 (氯同位素） 0.99分鐘 (F8) 2-(2,6-二亂苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-((3-甲基p比咬-2-基）曱基)-lH-苯并咪唑-5-羧醯胺 513 Σ ： 19% (Μ+Η)+= 403/405/407 (氣同位素） 2.31分鐘 (C4) 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-(戊-2-炔基)-1Η-苯并味〇坐 -5-羧醯胺 516 Σ ： 37% (Μ+Η)+= 421/423/425 (氯同位素） 1.69分鐘 (G10) N-(環丁基甲基)-2-(2,6-二氯苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪嗤 -5-羧醯胺 529 Σ : 28% (Μ+Η)+= 474/476/478 (氣同位素） 1.16分鐘 (F7) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟-Ν-((3-曱氧基吡啶-2-基）曱基Η-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -121 - 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 值或Rt 名稱 534 Σ : 19% (M+H)+= 458/460/462 (氣同位素） 1.45分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氣基-1-甲基_Ν-((4-曱基吡啶-2 苯并啫°坐-5-羧醯胺 -基）曱基)-1Η- 536 CC^I^ Σ ： 21% (M+H)+= 462/464/466 (氣同位素） 1.22分鐘 (F7) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟-N-((3-氟基ο比啶-2-基）甲基) 并咪唑-5-羧醯胺 -1-曱基-1H-笨 546 Σ ： 24% (M+H)+= 391/393/395 (氣同位素） 2.22分鐘 (C4) 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基)-N-(環丙基曱基)-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5_羧醯胺 548 又 ci—/Λ Σ : 10.4% (M+H)+= 478/480/482 (氣同位素） 2.18分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-N-(吡啶-2-基曱基)-1Η-笨并咪 。坐-5-叛酿胺 552 Σ : 5.3% (M+H)+= 444/446/448 (氣同位素） 0.98分鐘 (F8) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-Ν·(峨17定-2-基甲基）-1Η-苯并咪 唑-5-羧醯胺 561 F Σ ： 21% (M+H)+= 476/478/480 (氣同位素） 2.26分鐘 (G10) N-(l-環丙基六氫p比咬-4-基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-甲基-iH_ 苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -122· 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 563 Σ ： 12% (Μ+Η)+= 497/499/501 (氯同位素） 1.50分鐘 (E7) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-((l-甲基-1H-苯并[d]"米唾-2-基）甲基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 564 Σ ： 32% (Μ+Η)+= 517/519/521 (氯同位素） 1.03分鐘 (F8) N-((6-氣基°米峻并[1，2-a>比咬-2-基）曱基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)_6, g 基-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-羧醯胺 568 Σ ： 28% (Μ+Η)+= 528/530/532 (氯同位素） 1.6分鐘 (E7) 2-((2-(2,6-二氣苯基胺基)-6 基>3-三氣甲基μ比咬1-氧4 _氣基-1-曱 匕物 基-1Η-笨并咪唑·5_羧醯胺基）甲 569 Σ : 18% (Μ+Η)+= 474/476/478 (氣同位素） 0.95分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣苯基胺基)·6-氟-N-((4-曱氧基p比咬-2-基）曱 苯并咪唑-5-羧醯胺 基）-ι-甲 601 3化城穴 Σ ： 14.1% (Μ+Η)+= 521/523/525 (氣同位素） 1·46分鐘 (F7) 環己-1-基）-1_曱 2-(3，6_二氣-2-氣笨基胺基) 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 -6-氣·Ν-(反式-4-三氧甲基_ 606 Σ ： 14.9% (Μ+Η)+= 479/481/483 (氣同位素） 1·51分鐘 (F7) 穿基-ΙΗ-笨并味 2-(3,6-二氣-2-氧苯基胺基)-6-氟-Ν-(螺[2.5]辛 唑-5-羧醯胺 '--—J 142576 -123- 201016682 編號 結構式 ___ 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 623 Σ ： 21% (Μ+Η)+= 433/435 (氣同位素） 2.91分鐘 (C5) 627 Ή介 Σ : 20% (Μ+Η)+= 461/463 (氣同位素） 3.12分鐘 (C5) 2-(6-氣基-2-氟基甲基_苯基胺基)_ 基)小甲基-1Η-苯并咪唑：羧醯胺 6-氟-Ν-(4,4-二曱；| 環己-1- 629 Σ : 18% (Μ+Η)+= 501/503 (氣同位素） 2.97分鐘 (C5) 2-(6-氣基-2-氟基j甲基_苯基胺基)-6_氟_N_(反式斗三 -1-基)-1-曱基-1H-笨并咪唑·5—叛醯胺 .氟甲基-環己 實例171
2-(2,6-二氟-苯基胺基）_ι.甲基_1H.苯并咪唑·5_羧酸（反式_φ三 氟甲基·環己基)·醯胺 (171a) 3-胺基-4-胺基甲基苯甲酸乙輯 類似實例lb，藉由4-曱胺基-3-硝基-苯曱酸乙酯，使用鈀/ 炭10%，在曱醇中之氫化作用而製成。 產率：98% (171b) 2-(2,6-一氟·苯基胺基）-1-甲基-1H-笨并喃唾-5-叛酸乙醋 類似實例lc，自3-胺基斗胺基曱基-笨甲酸乙酯與hi二氣 142576 -124- 201016682 -2·異硫氰基-苯，使用DIC，在乙腈中製成。 產率：65% 質譜：（M+H)+=332 (171c) 2-(2,6-二氟ί -苯基胺基)·1-甲基-1H·苯并喷嗤酸^ 類似實例3b，自2-(2,6-二氟-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并n米哇 -5-羧酸乙酯與NaOH，在乙醇中製成。 產率：70% 質譜：（M+H)+=304 (171d) 2-(2,6·二氟-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并味唾叛酸（反式 -4·三氟曱基環己基）·醢胺 類似實例3c ’自2-(2,6-二氟-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唾 -5-羧酸與反式-4-三氟曱基-環己胺鹽酸鹽’使用TBTU，在 DMF中製成。 產率：52% 質譜：（M+H)+ = 453 Rt 值：2.23 分鐘（C5) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 172 Σ ： 2146% (M+H)+= 413 2.11分鐘 (C5) 2-(2,6-二氟-苯基胺基)小曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4,4-二甲基-環己 基)-醢胺 142576 -125- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 441 Σ ： 19% (M+H)+= 427/429/431 (氣同位素） 2.36分鐘 (C4) 2-(2-氟泰-b-氟笨基胺基)-丨·曱基_N_(螺[2 5]辛_6基1H_苯并咪唑_5•羧 醯胺 2-(2,6-二氟·苯基胺基）_ι·甲基_1H_苯并咪唑_5羧酸(4_溴苯基） 醯胺 (173a) 3-胺基-4-胺基曱基·苯甲酸乙酿 類似貫例lb，藉由4-甲胺基_3_硝基-苯曱酸乙酯，使用鈀/ 炭10% ’在曱醇中之氫化作用而製成。 產率：98% (173b) 2-(2,6-二氟·苯基胺基）+甲基·1H_苯并咪唑_5羧酸乙酯 類似實例1c，自3-胺基斗胺基曱基_笨曱酸乙醋與u_二氣© -2-異硫氰基-苯，使用DIC，在乙腈與⑽^中製成。 產率：65% 質譜：（M+H)+=332 (173c) 2-(2,6-二氟-苯基胺基)小甲基·1Η•苯并咪唑_5-羧酸 類似實例3b，自2-(2,6-二氟·苯基胺基）小甲基_1Η苯并咪唑 -5-羧酸乙酯與NaOH，在乙醇與水中製成。 產率：70% 142576 -126- 201016682 質譜：（M+H)+=304 (173d) 2·(2,6·二氟苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唾·5_叛酸(4·漠 苯基）-醯胺 類似實例8c，自2-(2,6-二氟-苯基胺基）-1-甲基_1Η_苯并味。坐 -5-羧酸、HATU及TEA，在ΝΜΡ中製成。 產率：15%
Rt 值：2.34 分鐘（C5) 質譜：（M+H)+ = 457 — 實例179
2-(2,6-二氟苯基胺基）小(2_甲氧基-乙基）_1H_苯并咪唑_s_叛酸 2-三氟甲基-爷基醢胺 (179a) 4-(2-曱氧基·乙胺基）-3-頌基·苯甲酸乙酯 將2-甲氧基-乙胺（1.55毫升’ 17.8¾莫耳）添加至4-氟基_3_ 硝基-苯甲酸乙酯（3.60克’ 16.9毫莫耳）與K2C03 (4.67克，33.8 毫莫耳）在50毫升DMF中之經攪拌溶液内。.於攪拌4小時後， 將混合物倒在冰水上，攪拌10分鐘，過滤，並乾燥。 產量：4.27 克（94%) 質譜：（M+H)+=269 (179b) 3-胺基-4-(2-甲氧基-乙基)苯甲酸乙醋 類似實例lb，藉由4-(2-甲氧基_乙胺基）_3_硝基_苯曱酸乙酯， 使用把/炭10%，在乙醇中之氫化作用而製成。 142576 -127- 201016682 產率：98% (179c) 2-(2,6-二氟·苯基胺基)-1-(2-甲氧基·乙基)-1Η-苯并咪唑·5_ 羧酸乙酯 類似實例lc，自3-胺基-4-(2-曱氧基-乙基)-苯曱酸乙酯與1>3_ 二氣-2-異硫氰基-苯，使用DIC，在THF中製成。 產率：73% 質譜：（M+H)+ = 408/10/12 (氣同位素）
Rt 值：2.68 分鐘（C2) (179d) 2-(2,6-二氟·苯基胺基)-ΐ·(2·甲氧基·乙基)_1H-苯并咪唑_5_ 叛酸 類似實例3b，自2-(2,6-二氟-苯基胺基）·ΐ-(2-甲氧基·乙基）_ 1H-苯并咪吐-5-叛酸乙醋與NaOH水溶液，在乙醇中製成。 產率：63% 質譜：（M+H)+= 378/80/82 (氣同位素）
Rt 值：2.07 分鐘（C2) (179e) 2-(2,6-二氟-苯基胺基)_1·(2-甲氧基乙基)_1H_苯并咪唑_5_ 羧睃2-三氟甲基-爷基醯胺 類似實例8c，自2-(2,6-二氟-苯基胺基曱氧基-乙基 1H-苯并咪嗤-5-羧酸與2-三氟曱基-亨胺，使用HATU，在NMp 中製成。 產率：37% 質譜：（M+H)+ = 537/39/41 (氣同位素）
Rt 值：2.54 分鐘（C2) 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -128- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 180 /° Σ : 1831% (M+H)+= 489/91/93 (氣同位素） 2.58分鐘 (C2) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1Η-笨并咪唾-5-叛酸(4,4-二 曱基-環己基)-醯胺 181 c^\xyPa Ί / Σ ： 1628% (M+H)+= 489/91/93/95 (氣同位素） 2.66分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-曱氧基-乙基)-1Η-笨并味嗤-5-護酸(3-氯苯 基)-醯胺 實例182
2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并味峻-5·叛酸(5·';臭基·4-甲基·ρ比 啶-2-基）-醯胺 φ ⑽如2-(2,6·二氣苯基胺基ΗΗ-苯并咪唑.5.缓酸 將1,3-二氣-2-異硫氰基-苯（5.66克，27.8毫莫耳）與3,4-二胺 基-苯曱酸乙酯（5.00克’ 27.8毫莫耳）在40毫升DMF中之混合 物攪拌2小時。添加DIC (4.40毫升，28.2毫莫耳），並於環境溫 度下攪拌過夜。將混合物在80°C下攪拌30分鐘，以水稀釋， 及在真空中濃縮。使殘留物溶於乙醇中，並添加6〇毫升1M NaOH水溶液，且於回流下攪拌過夜。使乙醇蒸發，並過濾 水相。以甲酸使濾液酸化，冷卻’過濾，及乾燥。 產量：8.58 克（96%) 142576 -129- 201016682 (182b) 2-(2,6-二氣·苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸乙酯 類似實例174b，自2-(2,6-二氣-苯基胺基）-lH-苯并咪唑-5-羧 酸與乙醇，在濃硫酸中製成。 產率：86% 質譜：（M+H)+= 350/52/54 (氣同位素） &值：2.68 分鐘（B2) (182c) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η·苯并咪唑-5-羧睃(5-溴基-4-甲 基比咬-2·基）酿胺 類似實例131f，自2-(2,6-二氣-苯基胺基）_ιη-苯并咪唑_5_敌 酸乙酯與三曱基鋁在己烷中之2Μ溶液，在THF中製成。 產率：59% 質譜：（Μ+Η)+ = 490/92/94/% (氣同位素）
Rt 值：3.08 分鐘（Β2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(5-溴基-3-甲基-峨咬_2 基）-酿胺 土 疋…
類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 值或Rt 名稱 --- 183 Σ ： (Μ+Η)+= 2·67分鐘 h XXh ci Η 409% 490/92/94/96 (Β2) (氣與溴同位素） 142576 -130- 201016682 ❹ ❿ 編號 185 186 187 188 結構式 名稱 cr
產率 Σ ： 238% 質量峰
Rf值或Rt (Μ+Η)+= 432/34/36/38 (氣同位素） 2.89分鐘 (Β2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(6-氣-吡啶-2-基)-醯胺 ,ci.
Σ : 307% (M+H)+= 432/34/36/38 (氣同位素） 2.48分鐘 (B2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3-氯-吡啶-2-基)-醯胺
CI
CI
vPc Σ ： 15% (M+H)+= 466/68/70/72 (氣同位素） 3.20分鐘 (B2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(2,6-二氣-吡啶-4-基)-醯胺
c Σ : 39% (Μ+Η)+= 428/30/32 (氣同位素） 2.06分鐘 (Β2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（4-甲氧基-吡啶-2-基）-醯胺 189 F丄 厂1 Σ ： (M+H)+= 2.78分鐘 η I [ y—[\ ci 55% 430/32/34 (B2) (氣同位素） 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(5-氟基-4-曱基-吡啶-2-基)-醯胺 190 Η Σ ： 0.6% (Μ+Η)+= 466/68/70 (氯同位素） 2.49分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3-三氟曱基-吡啶-2-基)-醯胺 191 H C' Η Σ : 6.0% (Μ+Η)+= 466/68/70 (氣同位素） 3.13分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-醯胺 142576 -131 - 201016682 實例192
2·(2-氣基心氟苯基胺基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸(5-溴_p比啶·2·基)_ 醯胺 (192a) 1-氣基-3-氟基-2·異硫氟基-苯 將2-氯基-6-氟本基胺（400毫克，2.8毫莫耳）、硫代碳酸〇,〇_ 雙p比咬-2-基酯（650毫克’ 2.8毫莫耳）及TEA (840微升，6.0毫 莫耳）在5毫升THF中之混合物，於％。(：下攪拌過夜。將混合 物加熱至65 C，並再搜拌5小時。使混合物在真空中濃縮。 使殘留物於HPLC上藉層析純化（C-18 Symmetry，溶離劑梯度 液：水 + 0.15% HCOOH + 15-100% 乙腈）。 產量：270毫克(52%)
Rt 值：3.57 分鐘（C2) (192b) 4-胺基-N-(5-溴-P比咬·2-基）-3-硝基-苯甲醢胺 將4-胺基-3-硝基-苯甲酸（35〇毫克，L9毫莫耳）與5毫升二 氣曱烷中之（1-氣基-2-甲基-丙烯基）_二曱基_胺（3〇〇微升，23 毫莫耳）攪拌1.5小時。添加5-溴—比啶_2_基胺（335毫克，1.9毫 莫耳）與300微升吡啶在5毫升二氯甲烷中之混合物，並再攪 拌30分鐘。添加甲醇，且在真空中濃縮混合物。使殘留物 溶於曱醇中，過濾，洗滌，及乾燥。 產量：460毫克(71%) 質譜：（M+H)+= 337/39 (溴同位素） &值：2.74 分鐘（C2) 142576 132- 201016682 (192c) 3,4-二胺基-N-(5-溴-P比啶-2-基)-苯曱醯胺 類似實例14b ’藉由4-胺基-N-(5-溴-吡啶-2-基）-3-确基·笨甲 醯胺，使用阮尼鎳，在THF中之氫化作用而製成。 產率：95% 質譜：（M+H)+= 307/09 (溴同位素）
Rt 值：2.78 分鐘（B2) (192d) 4-胺基-N-(5-漠-峨啶-2-基）-3-[3-(2-氣基-6-氟苯基）-硫脲 基]•苯甲醯胺 ❹ 將192c中所得之產物（400宅克，1.3毫莫耳）與i92a中所得 之產物（245毫克’ 1.3毫莫耳）在20毫升DMF中之混合物，於 環境溫度下攪拌2天。使混合物在真空中濃縮。使殘留物於 HPLC上藉層析純化（C-18 Symmetry，溶離劑梯度液：水+ 015% HCOOH+ 15-100% 乙腈）。 產量：440毫克（68%) 質譜：（M+H)+ = 494/96/98 (氣與溴同位素） φ Rt 值：2.71 分鐘（C2) (192e) 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-3Η·苯并咪唑·5_羧酸(5-溴-峨啶 -2-基）-酿胺 • 類似實例丨祝，自4-胺基-Ν-(5-溴-ρ比淀_2_基）_3_[3-(2-氣基-6- 氣苯基）-硫脲基]-苯甲酿胺，使用DIC，在乙赌中製成。 產率：34% 質譜：（Μ+Η)+ = 460/62/64(氯與溴同位素）
Rt 值：2.89 分鐘（Β2) 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -133· 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 133 Σ ： 88% (M+H)+= 462/64/66/68 (氣同位素） 2.08分鐘 (C2) 2-(2,6-一氣-笨基胺基)-6-曱氧基-3H-苯并米唾-5-羧酸(I氯比咬-4-基)-酿胺 134 為ia;求 Σ ： 86% (M+H)+= 476/78/80/82 (氣同位素） 2.34分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-曱氧基-1-甲基-3H-笨并咪唑-5-羧酸(6-曱氧 基-p比咬-2-基)-醜胺 137 Σ : 96% (M+H)+= 404/06/08 (氣同位素） 2.13分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-3Η-苯并咪唑-5-叛酸環己基醯胺 193 Σ ： 87% (M+H)+= 412/14/16 (氣同位素） 1.92分鐘 (Β2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-3H-笨并味唾-5-叛酸(2-甲基-P比咬-4-基)-醯胺 194 、爲 Σ : 38% (M+H)+= 428/30/32 (氣同位素） 2.80分鐘 (Β2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-3H-笨并咪唑-5-羧酸(6-曱氧基比啶-2-基)-醯胺 195 Σ ： 68% (M+H)+= 428/30/32 (氯同位素） 2.50分鐘 (Β2) 2-(2,6-.一氣-本基胺基)-3H-苯并味嗤-5-叛酸(5-曱氧基比咬_2_基V酿胺 197 成㈣求 Σ ： 85% (M+H)+= 479/81/83/85 (氣同位素） 2.22分鐘 (C2) 2-(2,6--一氣-苯基胺基)-6-甲氧基-3H-苯并π米0坐-5-繞j 咬-4-基)-醜胺 瘦(4-氯基-3-氟-ρ比 142576 -134- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 198 Σ ： 72% (Μ+Η)+= 480/82/84/86 (氯同位素） 1.98分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-醯胺 201 成 Σ ： 85% (Μ+Η)+= 440/42/44 (氣同位素） 1.89分鐘 (C2) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4,6-二甲基-吡啶 -2-基)-酿胺 202 Σ ： 86% (Μ+Η)+= 460/62/64/66 (氣同位素） 2.35分鐘 (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-氣基-4-甲基-吡 啶-2-基)-醯胺 203 Σ ： (Μ+Η)+= 2.40分鐘 \ 70% 480/82/84 (氣同位素） (C2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1Η-苯并味》坐-5-叛酸（4-三氟甲基-ρ比咬 _2-基）-醯胺 ❹實例199
N-(環己基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-甲氧基-1H·苯并咪唑_5.m 醢胺 (199a) 4-胺基-2-曱氧基-5-硝基·苯甲酸 類似實例3b，自4-乙醯胺基-2-甲氧基-5-硝基-苯曱酸甲商旨， 使用NaOH，在乙酵中製成。 142576 • 135· 201016682 產率：92% 質譜：（M+H)+ = 213 ^值：1.99 分鐘（C5) (199b) 4,5-二胺基-2-甲氧基-苯甲酸 類似實例lb，藉由實例199a中所得之產物，使用鈀/炭10% ’ 在曱醇中之氫化作用而製成。 - 產率：92% (199c) 4-胺基-5-(3-(2,6-二氣苯基)-硫脲基)-2-曱氧基苯曱酸 類似實例156d，自實例199b中所得之產物與1，3-二氯-2-異 硫氰基-苯，在乙腈與曱醇中製成。 產率：72%，質譜：（M+H)+=386/388/390(氯同位素），心值： 2.22 分鐘（C2) (199d) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-甲氧基·1Η_苯并咪唑-5-羧酸 類似實例135f，自199c所獲得之產物，使用2,2,2-三氟-Ν-(三 甲基矽烷基）乙醯亞胺酸酯）與DIC，在乙腈中製成。 產量：650毫克（71%) 質譜：（M+H)+= 352/354/356 (氣同位素） (199e) N-環己基-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-甲氧基-1H-苯并咪唑 -5-羧醯胺 類似實例3c，自199d所獲得之產物與環己胺，使用TBTU 與TEA，在DMF中製成。 產率：49% 質譜：（M+H)+ = 433/435/437 (氯同位素）
Rt 值：2.86 分鐘（B2) 142576 -136- 201016682 類似上述實例，製成下列化合物：
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 -- 200 夺0〇：识 1 Σ : 2.9% (Μ+Η)+ = 509/511/513 (氣同位素） 3.11分鐘 (B2) 2-(2’6-—氯-苯基胺基)_6_甲氧基-3H-苯并咪峻-5-缓酸2-三氟甲基 基醯胺 τ 371 Σ ： 8% (Μ+Η)+ = 524/526/28 (氣與溴同位素） 同位素 2.03分鐘 (E7) Ν-(4->臭本基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-曱氧基-1Η-笨并喃β坐-5-叛酿胺 376 F Σ : 5% (Μ+Η)+ = 501/03/05 (氣同位素） 1.98 分 (E7) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-6-曱氧基-N-((lr，4r)-4-三氟曱基-環己基)_1Η_笨 并咪唑-5-羧醯胺 383 ? Η Σ : 10% (Μ+Η)+ = 510/12/17 (氣同位素） 1.8分鐘 (E7) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-甲氧基-Ν-((3-三1甲基-ρ比。定-2-基)-曱基 苯并咪唑-5-羧醯胺 407 Σ : 19% (Μ+Η)+ = 482/84/86 (氣同位素） 1.0分鐘 (F7) Ν-((3-環丙基吡啶-2-基)-甲基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-曱氧基_1Η•苯 并咪唑-5-羧醯胺 142576 137· 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 507 οτόοίΗ 1 Σ ： 9% (Μ+Η)+ = 456/458/460 (氣同位素） 0.94分鐘 (F8) 2-(2,6-二氣笨基胺基)-6-甲氧基-Ν-((3-曱基吡啶-2-基)-甲基)-1Η-苯并 咪唑-5-羧醯胺 525 cc«5a:^ T I H Σ : 14.5% (Μ+Η)+ = 472/474/476 (氣同位素） 1.0分鐘 (F8) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-6-甲氧基-N-((3-曱氧基ρ比咬-2-基）曱基)-1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺 579 1 H Σ ： 16% (Μ+Η).= 519/521/523 (氣同位素） 3.84分鐘 (B1) 2-(2,6-一氣-4-氟笨基胺基)-6-曱氧基-N-(反式-4-三氟*曱基-環己小 基）·1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 < ~ 580 u H XCN>-ii Cl T Η Σ ： 19% (Μ+Η)+ = 528/530/532 (氣同位素） 3.51分鐘 (B1) --- 七啶-2-基)-曱 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基)-6-甲氧基-Ν-((3-三氟曱基 基)-1Η-苯并咪β坐-5-叛醯胺 581 Σ : 16% (Μ+Η)+ = 523/525/527/529 (氣與溴同位素） <05分鐘 (Β1) 氣-4-氟笨基胺基)-6-曱氧基-N-(4-、;臭^ ❹
Q 唑-5-
1·94分鐘 (C2) 476/478/480/482 (氣同位音、
142576 -138- 201016682 實例205
o NH 2-(2,6-二氣-苯基胺基)小(2·甲烷磺醯基胺基.乙基).1H_苯并味 峻-5-叛酸(4-氣·ι»比咬_2-基）酿胺 (205a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）.H2·甲烷磺醯基胺基·乙基)_m_苯 ❿ 并咪唑_5-羧酸（4-氣-峨啶.2-基）-醯胺 將氣化甲烧罐醯（8微升’ 〇.1毫莫耳）與TEA (49微升，0.4 毫莫耳）之混合物添加至實例211中所得之產物（59毫克，〇1 毫莫耳）在2毫升乙腈中之經攪拌溶液内。於攪拌2小時後， 使混合物在真空中濃縮。使殘留物於上藉層析純化。 產量：10毫克（18%) 參 質譜：（M+H)+ = 553/55/57/59 (氯同位素） Rt 值：1_87 分鐘（CC) 類似上述實例，製成下列化合物：
142576 -139- 201016682 實例207
2-(2,6-二氣苯基胺基）_1_一氮四圜各基_1H_苯并咪唑_5•叛酸(4· 氣比咬-2·基)-酿胺（三氟_賭酸鹽） (207a) N-(4-氣比啶-2-基）-4-氣基-3·硝基-苯甲醢胺
將4-氟基-3-硝基-苯曱酸(5.55克，30.0毫莫耳）與（μ氣基_2_ 曱基-丙烯基)-二曱基-胺（4.37毫升，33.0毫莫耳）在1〇〇毫升二 乳甲烧中之混合物授拌40分鐘。添加4-氯-υ比咬_2-基胺（3.86克， 30.0毫莫耳）與3.56毫升ρ比咬在1〇〇毫升中之混合物，並擾拌 過仪。使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於溫熱甲醇中， 沉澱物係於冷卻後形成，將其過濾，且溶於二氣甲烷、甲 醇及水之混合物中。蒸發有機溶劑。過濾水相，及使固體 乾燥。 產量：5.10 克(58%) 質譜：（Μ+Η)+= 296/98 (氯同位素） (2()7b) 2·(2,6·二氣-苯基胺基）小一氮四園-3-基-1Η·苯并咪唑-5-羧酸（4-氣-咐啶_2_基）_醯胺（三氟_醋酸鹽） 於一氮四圜-3-基-胺（18毫克’ 〇 3毫莫耳）與K2c〇3 (52毫克， 〇·4毫莫耳）在1毫升〇]^17中之經攪拌混合物内，添加ι毫升 DMF中之N-(4-氣-吡啶·2_基）·4_氟基_3硝基苯甲醯胺（74毫克， 0.3毫莫耳）’並於環境溫度下攪拌過夜。使用ΜοχΒ過濾混 142576 -140- 201016682 合物’以DMF/甲醇洗滌，及在真空中濃縮。使殘留物溶於 THF與甲醇中。添加阮尼鎳（5〇毫克）。使混合物在環境溫度 下’於帕爾裝置中’在3.5巴氫壓力下氫化4小時。然後， 於矽膠上過濾混合物，及在真空中濃縮。使殘留物溶於乙 腈中。添加1，3·二氣-2-硫基異氰酸基-苯(41毫克，〇·2毫莫耳）， 並攪拌。在攪拌2天後，添加DIC (27毫克，〇.2毫莫耳），且 擾拌過夜。使混合物在真空中濃縮，及溶於二氣甲烧中。 添加TFA ’並攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，且於 RP-HPLC上藉層析純化。 產量：10毫克（21%) 質譜：（Μ+Η)+ = 487/89/91 (氣同位素） 實例208
2-(2,6-一氣-本基胺基)-1-(3-胺基-丙基）·1Η-苯并味唾_5_致酸(4_ 氣-ρ比啶-2-基)·醯胺（三氟·醋酸鹽） (208a) Ν-(4-氣-ρ比咬-2-基)-4-氟基-3-硝基-苯甲酿胺 將4-1基-3-硝基-苯曱酸（5.6克，30.0毫莫耳）與（μ氣基_2_ 曱基-丙稀基)-二曱基-胺（4.4毫升’ 33.0毫莫耳）在1〇〇毫升二 氣甲烷中之混合物攪拌40分鐘。添加4-氣-吡啶_2_基胺（3 86 克，30.0毫莫耳）與3.6毫升？比°定在1〇〇毫升二氯甲烧中之混 合物，並攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶 142576 141 - 201016682 於曱酵、二氣甲烷及水中。基 '备發有機溶劑。過濾水相，及 使固體乾燥。 產量：5.10 克（58%) 質譜：（M+H)+= 296/98(氣同位 (208b) {3-[4-(4-氣-吡啶-2-基胺甲 胺甲基酸第三-丁酯 素） 酿基)-2-硝基·苯基胺基]-丙基}_ 將208a中所得之產物（89毫克，〇3毫莫耳）（3胺基丙基）_ 胺甲基酸第三-丁醋（52毫克’ 0.3毫莫耳）及^〇3(83毫克， 0.6毫莫耳)在4毫升卿中之混合物，於環境溫度下攪拌過 夜。使用AloxB過濾混合物，以DMF洗滌，及在真空中濃縮。 使殘留物反應’未進行任何進一步純化。 產里.122毫克（90%) ’ Rt值：2.36分鐘（c〇。 (208c) {3·[2-胺基-4·(4_氣.峨啶.2.基胺甲醯基)·苯基胺基]-丙基卜 胺甲基酸第三-丁酯 類似實例lb，藉由{3-[4-(4-氯-吡啶_2_基胺曱醯基）_2_硝基_ 表基月女基]-丙基}-胺曱基酸第三-丁酯，使用pt/炭5%，在甲 醇與THF中之氫化作用而製成。 產率：74%
Rt 值：1.75 分鐘（CC) (208d) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1.(3-胺基-丙基)_ιη·苯并味唾·5·敌 酸(4·氣‘啶-2-基）_醯胺（三氟-醋酸鹽） 將208c中所得之產物（84毫克，0.2毫莫耳）與u_二氯_2異 硫氱基-苯(41毫克，0.2毫莫耳）在7毫升乙腈中之混合物， 於環境溫度下攪拌過夜。添加EDC (31毫克，〇·2毫莫耳）， 142576 -142- 201016682 並搜拌2天。使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於二氯甲 烧與一氟醋酸中，且攪拌丨小時。使混合物在真空中濃縮， 及在RP-HPLC上藉層析純化。 產量：10毫克（8.3%) 質譜：（M+H)+ = 489/91/93/95 (氯同位素） 類似上述實例’製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 209 (fx NCI^) Σ ： (M+H)+= N n u：VnH 24% 501/03/05/07 (氣同位素） [p 。 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-(1 -一氮四圜-3-基甲基)-lH-笨并°米峻-5-狻酸(4_ 氣-吡啶-2-基)-醯胺（三氟醋酸鹽） 210 Λί l^Nc,^p Σ ： (M+H)+= N K Cl 32% 444/46/48/50 (氣同位素） 一 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1 -甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣-吡啶-2_基> 醯胺 211 nh2 0 Σ : 63% (M+H)+= 475/77/781 (氣同位素） 1.73分鐘 (CC) ____— 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-胺基-乙基HH-笨并咪唑-5-羧酸(4-氣比 啶-2-基)-醢胺（三氟醋酸鹽） __---- ❹ 142576 -143- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 212 4。 Σ : 30% (M+H)+= 489/91/93/35 (氣同位素） 1.78分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)·Η2-甲胺基_乙基)，1H•苯并咪唑-5-羧酸(4-氯-吡啶-2-基)-醯胺（三氟醋酸鹽） 實例213
2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環己基-酿胺 (213a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸 類似實例113a，自3,4-二胺基-苯甲酸乙酯與ι，3-二氣-2-異硫 氰基-苯，使用DMF中之DCC與乙醇中之NaOH製成。 產量：8.0克（90%) (213b) 2·(2,6-二氣-苯基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸環己基酿胺 類似實例3c ’自2-(2,6-二氣-苯基胺基>1Η-苯并咪唑_5_羧酸、 2_胺基-環己醇、TEA及TBTU，在DMF中製成。 產量：25毫克（60%) 質譜：（M+H)+ = 419/21/23 (氯同位素）
Rt值.1.5分鐘 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 201016682 實例263
HO 2-(2,6-二氯苯基胺基）-1·(3-羥基-丙基）·1Η-苯并咪唑-S-羧酸(4-氣-P比啶-2-基）·醢胺 (263a) N-(4-氣-p比啶-2-基）-4-氟基·3·硝基-苯甲醯胺 0 類似實例113b ’自4-氟基-3-硝基-苯甲酸（5.55克，30.0毫莫 耳）與1-氣-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺，在二氣曱烷中製成。 產量：5.10 克（58%) 質譜：（M+H)+= 296/98 (氯同位素） (263b) 2-(2,6-二氯苯基胺基)-1-(3·羥基-丙基)-1Η-苯并咪唑·5-羧 酸(4-氣-说啶-2-基）·醯胺 類似實例207b，自Ν-(4-氯-吡啶-2-基）-4-氟基-3-硝基-苯甲醯 胺、3-胺基-丙-1-醇及K2C03，在DMF中，氫與Pt/炭5%，及l，3-® 二氣-2-異硫氰基-苯，以及EDC在乙腈中製成。 產率：28% 質譜·♦ (M+H)+= 490/92/94(氣同位素）
Rt 值：1.71 分鐘（CC) 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 •145- 201016682
264 573/75/77 (氣同位素） 1.76分鐘 (CC)
o^O 265
------- Σ : ----- 1 —------- (M+H)+ = 14% 504/06/08 ----- (氣同位素） __ 1.69分鐘 (CC) 2醯(2胺6_二氣-苯基胺基)小(丙酸)·1Η—苯并味 2-基）- 266
Σ ： 47% (M+H)+ = 1.75分鐘 503/05/07 (CC) (氣同位素） -1- ptb咬-2-基)-酿胺 267 V Σ ： 39% (Μ+Η)+ = 543/45/47 (氣同位素） 1.71分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)小[2-(2-嗣基-唑-5-羧酸(4-氣-吡啶-2-基)-醯胺 四風吡咯小基）-乙基ΗΗ-笨并咪 268 >=0 Σ : 57% (Μ+Η)+ = 531/33/35 (氣同位素） 1.69分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(3-乙醯胺基-丙基MH-笨并咪唑_5_叛酸(4_氟 -吡啶-2-基)-酿胺 142576 -146- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 269 Η α Σ : 6% (M+H)+ = 538/40/42 (氣同位素） 1.80分鐘 (CC) 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-(2-甲烷磺醯基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4- 氣-ρ比鳴-2-基)-酿胺 270 nh2 Σ : 43% (M+H)+ = 501/03/05 (氣同位素） 1.58分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(反式-3-胺基-環丁基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸 (4-¾ -口比σ定-2-基)-酿胺 271 ΟΗ Σ ： 44% (M+H)+ = 476/78/79 (氯同位素） 1.69分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-羥基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣-吡 淀-2-基）-酿胺 272 H ci s o〜 Σ : 20% (M+H)+ = 490/92/94 (氣同位素） 1.81分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-氯-吡啶-2-基)-醯胺 273 H U^>-k ci s Σ ·· 23% (M+H)+ = 503/05/07 (氣同位素） 1.72分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-二甲胺基-乙基)-1 H-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣 -p比淀-2-基)-酿胺 142576 147- 201016682 編號 结構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 274 ------ 275 一--- 276 ^—--- 277 \ Σ : 46% (M+H)+ = 504/06/08 (氣同位素） 1.82分鐘 (CC) 2_〇2,6-二氯-苯基胺基)-1 外匕啶}基)-醯胺 -(3-曱氧基-丙基)-1Η-苯并〇米唾-5-級酸(4_氣_ W° 0 _____****--^ Σ ： 24% (M+H)+ = 559/61/63 (氣同位素） 1.70 分3 ~ (CC) 二氣_ 4基胺基·Η 鞔酸(4-氣-p比咬-2-基)-麵 _ —-— -(2-嗎褐啉-4-基-2-酮基-乙基)-1H-笨并咪唑、 【胺 Σ : 2% (M+H)+ = 517/19/21 (氣同位素） 1.54分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(3-二曱胺基-丙基)-1Η-苯并味η坐-5-叛酸(4、氮 -Ρ比咬-2-基)-酿胺 ^\χν8， Σ : 73% (M+H)+ = 460/62/64 (氣同位素） 1.77分鐘 (CC) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-乙基-ΙΗ-苯并味°坐、5-¾酸(4-氣-Ρ比咬，2-基)-醯胺 & 一 278 ——— Σ : 12% (M+H)+ = 517/19/21 (氣同位素） 1.66分鐘 (CC) 、 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-乙酿胺基-乙基)-1Η-笨并味峻-5-緩酸(4-氣 -p比咬-2-基）-酿胺 、 實例280 142576 -148 - 201016682
2-(2,6-二氣-苯基胺基）·1Η_苯并味嗅-S-叛酸(3-氣基-2-甲基-苯 基）_醯胺 (280a) 2-(2,6_二氯-苯基胺基）-1Η-苯并味唾_5_叛酸(3·氣基-2-甲 基-苯基)酿胺 類似實例113b ’自2-(2,6-二氣•笨基胺基)_ih-苯并_ σ坐_5_缓酸、 ❹ 3-氮基-2-甲基-本胺及1-風* -Ν,Ν-2-工曱基小丙稀基胺，在二氣 甲烷中製成。 產率：7%，稍微地受污染 質譜：（Μ+Η)+ = 445/47/49/51 (氯同位素）
熔點=267-269°C
Rf值：0.18(矽膠；石油醚/醋酸乙酯= 1/1) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 281 Σ ： (Μ+Η)+= 0.29 (矽膠， 5% 465/67/69/71 (氣同位素） 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基ΗΗ-笨并咪唑_5-羧酸(2,5-二氣 良基)-醯胺 282 Σ ： (Μ+Η)+= 0.24 (矽膠， F \-{ Hc'-D 3% 499/01/03/05 (氣同位素） 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-111-苯并咪唑_5_羧酸(4_氣基_3_三氟甲基_苯 基)-醯胺 142576 -149- 201016682 編號 結構式 名稱 283
產率 Σ ： 23% 質量峰
Rf值或Rt (M+H)+= 465/67/69 (氣同位素） 0.27 (矽膠， 石油謎/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η~苯并咪唑-5-羧酸(3-三氟曱基-苯基)_醯胺 284 285 286 287 288 292
CI
CI Σ ： 13% (Μ+Η)+= 431/33/35/37 (氣同位素） 0.31 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(2-氣苯基)-醯胺
Σ ： 18% (Μ+Η)+= 415/17/19 (氣同位素） 0.54 (矽膠， 石油喊/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并咪唑-5-羧酸(3-氟苯基)-醯胺
Σ 7% (Μ+Η)+= 445/47/49/51 (氯同位素） 0.19 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3-氣基-4-甲基-苯基)-醯 胺
Σ : 13% (Μ+Η)+= 499/01/03/05/07 (氣同位素） 0.31 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(3,4,5-三氣-苯基)-醯胺
Σ 5% (Μ+Η)+= 417/19/21 (氣同位素） 0.12 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-iH-苯并咪唑-5-羧酸環己基甲基-醯胺
Σ 5% (M+H)+= 499/01/03/05 (氯同位素） 0.42 (矽膠， 石油謎/ 醋酸乙酯1:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-iH-苯并咪唑-5-羧酸(2-氣基-5-三氟甲基-苯 基)-醯胺 142576 -150- 201016682 實例293
2-(2,6-二氣-苯基胺基）_ιη·苯并咪唾_5_叛酸p比咬-2-基酿胺 (293a) 3,4-二胺基-Ν·ρ比淀-2-基·苯曱酿胺 將3,4-二硝基-Ν-吡啶-2-基-苯甲醯胺（725毫克，2.5毫莫耳） 與SnCl2x2H2〇(5.7克，25.2毫莫耳）之混合物’在20毫升乙醇中， # 於氬氣下攪拌。在攪拌1小時後，使混合物冷卻，並以飽和 NaHC〇3 (水溶液）稀釋。將水相以醋酸乙酯萃取，以Na2s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純 化（溶離劑梯度液··二氣曱烷/曱醇=50:1 -> 10:1)。 產量：468毫克（82%) (293b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基>1H-苯并咪唑-5-羧酸吡啶-2·基醯胺 類似實例l〇6a，自3,4-二胺基-N-p比啶-2-基-苯甲醯胺與ι，3-二鼠-2-異硫氛基-苯’使用DCC，在DMF中製成。 • 產率：3.6% (稍微地受污染）
熔點：245-247°C 質譜：（M+H)+=398/400/402(氣同位素）
Rf值：0.07(矽膠；二氯甲烷/甲醇= 95/5) 實例297
2·(2,6·二氣-苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3_氣苯基）- 142576 -151 - 201016682 醯胺 (297a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5•叛酸 類似實例113a，自3-胺基-4-甲胺基—苯甲酸甲s旨與13_二氣 -2-異硫氰基-苯，使用DMF中之DCC與乙醇中之Na〇H製成。 產率：77% (297b) 2-(2,6·二氯-苯基胺基)-1·曱基-1H-苯并味唾_5_叛酸(3-氣 苯基）·醯胺 類似實例113b，自2-(2,6-二氣-苯基胺基）曱基_m_苯并咪 嗤-5-羧酸與1-氣-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺，使用3氣苯基胺， 在乙腈中製成。 產率：11% 質譜：（M+H)+ = 445/47/49 (氣同位素）
Rf值：0.59 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=2/1)
'溶點：175-176°C 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 298 Σ ： (M+H)+ = 0.71 (矽膠， 16% 489/91/93 (氣與溴同位素） 石油_/ 醋酸乙酯2:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1-Η-笨并咪唑_5-羧酸(4-溴笨基)-醯胺 實例302
2-(2,6_二氣·苯基胺基)-1•曱基·ιη-苯并咪唑_5_羧酸[6_(2_甲氧基 142576 •152- 201016682 _乙氧基）-峨咬-2-基]酿胺 (302a) 2-(2,6-二氯苯基胺基）_1_甲基-1H-苯并味唾叛酸苯并 三唑_1-基酯 將2-(2,6-一乳-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唾_5_叛酸（1.〇克， 3.0毫莫耳）、TBTU (955毫克，3.0毫莫耳）及TEA (835微升，5.9 毫莫耳）在15毫升DMF中之混合物攪拌72小時。將混合物傾 倒在水上’濾出固體，以水洗滌，並乾燥。 0 產量：1.0 克（77%) (302b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-ΐ·曱基_ijj·苯并咪嗤.5_叛酸[6·(2_ 甲氧基-乙氧基)-吡啶_2_基]•醢胺 將302a中所得之產物（300毫克，0.7毫莫耳）與6_(2_甲氧基_ 乙氧基）-峨咬-2-基胺（334毫克’ 2.0毫莫耳）在乙腈中之混合 物，於13(TC下攪拌4小時。使混合物在真空中濃縮。使殘 留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑梯度液：己烷/醋酸乙酯= 7:93-> 0:1)。 Φ 產量：100毫克（29%)
Rf值：ο·2ΐ(矽膠；石油醚/醋酸乙酿=1/1)
熔點：185-187°C 質譜：（M+H)+ = 486/88/490 (氣同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -153. 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 341 H c, \ Σ ： 52% (M+H)+ = 426/28/30 (氣同位素） 3.35分鐘 (EX2) 2-(2,6-二氣-笨基胺基)小曱基-i_H_笨并咪 基)-醯胺 :3-曱基-吡啶-2- 349 一识 \ Σ ： 19% (M+H)+ = 484/86/88 (氯同位素） 0.79 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1:1) 2-(2,6-—氣-苯基胺基)-1_甲基小苯并味唾_5_竣酸丨 基)-酿胺 :6-丁氧基-吡啶-2- 實例303
2-(2,6_二氣-苯基胺基)·1Η·苯并咪唑_5·叛酸(5-溴-峨啶_2_基）_醯胺 (303a) N-(5-溴·ρ比咬-2·基）-3,4·二硝基·苯甲酿胺 將氯化3,4-二;6肖基-苯甲醯（1.78克，7.8毫莫耳）與5-漠基-2-胺基-吡啶（1.35克’ 7.8毫莫耳）在20毫升DMF中之混合物攪 拌過夜。在蒸發溶劑後’使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶 離劑梯度液：二氯曱烷/曱醇100:0 -> 75:1)。 產量：500毫克（20%)
Rf值：0.78(矽膠；石油醚/醋酸乙酯= 1:1) (303b) 3,4·二胺基-N_(5-溴·峨啶-2-基）-苯甲醯胺 於303a中所得之產物（560毫克，1·5毫莫耳）在乙醇中之混 合物内，添加氣化錫（II)二水合物（3.4克，15.3毫莫耳），並回 流1小時。使混合物冷卻，且添加飽和NaHC〇3 (水溶液）。以 142576 -154· 201016682 醋酸乙酯與二氣甲烷洗滌水相。將合併之有機層以水洗滌， 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純 化（溶離劑梯度液：二氣甲烷/曱醇50:1 -> 10:1)。 產量：123毫克（26%)
Rf值：0.05(矽膠；二氣甲烷/甲醇= 2(M) (303c) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并令也_5,叛酸(5-演-P比咬-2" 基）-酿胺 類似實例106a ’自3,4-二胺基-N-(5-溴比啶-2-基）-苯甲醯胺 與—亂異硫氰基-苯’使用DCC，在DMF中製成。 產率：77% (稍微地受污染） 質譜：（M+H)+ = 476/78/80/82 (氣與溴同位素）
熔點：183-185°C
Rf值：0.06(石夕膠；二氯曱烷/曱酵=2〇:1 ; 2χ) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 312 ci^Vf8' Σ ： 47% (M+H)+ = 499/01/03/05 (氣同位素） 0.36 (矽膠， 二氣甲烷/ 曱酵= 20:1) 氣·苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(2 3 4-=氩 -苯基)-醯胺 313 ci Cl Η Σ ： ’ 64% (M+H)+ = 499/01/03/05 (氣同位素） 0.16 (矽膠， 二氣甲烷/ 曱醇= 20:1) 2_(2’6·—氣-苯基胺基)· 笨并咪唑-5_羧酸(2 4 6-=氯 -苯基)-醯胺 142576 -155· 201016682 編號 結構式 產率 質量'~~ Rf值或Rt 名稱 314 Η Σ ： 29% (M+H)+ = 465/67 (氣同位素） 0.26 (矽膠， 二氯甲烷/ 曱醇=10:1) 2-(2,6-二氯-笨基胺基)-] -2-基)-醯胺 Η-笨井味。坐-5-叛酸(5,6_二曱j k-lH-苯并咪唑 322 H α Σ ： 31% (M+H)+ = 489/91/93 (氣與溴同位素） 0.32 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1:1) 2-(2,6-二氣-3-甲基-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑_5—羧酸f4_溴茉基)_醯胺 實例304
2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并味峻-5-敌酸(4-三氟甲基·ρ比咬 -2-基）-酿胺 (304a) 3,4-二確基-Ν-(4-三氣*甲基-Τ»比咬-2-基）-苯甲斑胺 類似實例303a，製自氯化3,4-二硝基-苯甲醢與2-胺基-4-三 IL甲基-p比咬。 產率：28%
Rf值：0.70 (石夕膠；石油醚/醋酸乙醋=1:1) (304b) 3,4-二胺基-N-(4-三氟甲基-峨啶_2·基）_苯甲醯胺 類似實例lb，藉由3,4-二硝基-N-(4-三氟曱基-p比啶-2-基）·苯 甲醯胺，使用鈀/炭10%，在甲醇中之氫化作用而製成。 產率·· 44% (304c) 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-lH-苯并味峻-5-叛酸（4-二氟*甲基- 142576 -156· 201016682 吡啶_2.基）.醯胺 類似實例106a，自3,4-二胺基-N-(4-三氟甲基_p比咬_2_基）_苯 曱醯胺與1,3-二氣-2-異硫氰基-苯，使用DCC，在DMF中製成。 產率：60%
熔點：179-182°C 質譜：（M+H)+ = 466/68/70 (氣同位素）
Rf值：0.22(矽膠；二氯曱烷/曱醇= 20:1) 類似上述實例，製成下列化合物： 编號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 305 Σ ： (Μ+Η)+ = 0.32 (矽膠， 56% 466/68/70 (氣同位素） 二氣甲烷/ 曱醇= 20:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并味嗤-5-竣酸(6-三1曱基-(τ比咬-2-基V 酿胺 321 Σ ： (Μ+Η)+ = 0.54 (矽膠， ^ Η 66% 412/14/16 (氣同位素） 二氣甲烷/ 甲醇= 200:1) ------- 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-笨并"米唾-5-叛酸(5-曱基-p比咬_2_基)-醯胺
實例308
2-(2,6·二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并味唾·6·繞酸(4,4-二甲基 環己基）-酿胺 (306a) 2-(2,6_二氯-苯基胺基)-1-甲基-1Η-苯并味唾各缓酸 類似實例3b，自2-(2,6-二氣-苯基胺基）小甲基_1H_苯并唓唑 142576 -157- 201016682 -5-羧酸-曱基酯與NaOH，在乙醇中製成。 產率：77% (306b) 2-(2,6_二氯·苯基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4,4-二 曱基-環己基)_醯胺 類似實例3c，自2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑 -6-羧酸、4,4-二甲基-環己胺鹽酸鹽、TBTU及NMM，在DMF 中製成；熔點：189-190°C，Rf值：0.56 (矽膠；石油醚/醋酸 乙酯= 2:1)。 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 317 Σ : (M+H)+ = 0.29 (矽膠， 52% 416/18/20 (氣同位素） 石油醚/ 醋酸乙酯= 2:1) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-羧酸環己基醯胺 實例309
2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸4-氣-爷基醯胺 (309a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)·1Η-苯并咪唑-5-羧酸 類似實例113a，自3-胺基-4-甲胺基-笨曱酸曱酯、1，3-二氣 -2-異硫氰基-苯，使用DCC與NaOH，在DMF中製成。 產率：77% (309b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸4·氯苄基醯胺 類似實例280a，自3-胺基-4-曱胺基-苯曱酸、（1-氣基-2-甲基 142576 -158- 201016682 -丙稀基)-二甲基-胺及4-氣-字胺，在乙腈中製成。 產率：67%
Rf值：0.71 (砍膠；石油喊/醋酸乙醋=2:1)
溶點：195-196°C 質譜：（M+H)+= 493/95/97(氣同位素） 實例316
2-(2,6_二氣苯基胺基>1-甲基_1H-苯并咪唑_5_羧酸(4-溴苯基）-醢胺 (316a) N-(4-漠苯基)·4-曱胺基-3-硝基-苯曱酿胺 於耐壓管中’將40毫升液體曱胺添加至Ν_(4_溴苯基)_4_氟 基-3-硝基-苯曱醯胺（1.5克，4.4毫莫耳）之經攪拌混合物中。 將混合物在60 C下授拌20小時。使混合物冷卻，並在真空 中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，使用矽藻土與矽膠過 _ 濾，且乾燥。 產量·· 1.21 克（78%) (316b) 3-胺基-Ν-(4·溴苯基）-4-甲胺基-苯甲酿胺 類似實例91a，自N-(4-溴苯基）-4-曱胺基-3-硝基-苯曱醯胺與 鐵粉，在醋酸中製成。 (316c) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-1·甲基-1H-苯并咪唑_s_叛酸(本漠 苯基)-醯胺 將316b中所得之產物（160毫克，0.5毫莫耳）與u_二氣_2_ 異硫氰基-苯（85毫克，0.5毫莫耳）在5毫升DMF中之混合物 142576 -159- 201016682 攪拌2小時。添加EDC(96毫克，〇·5亳莫耳），並攪拌過夜。 將混合物加熱至80°C，且擾拌3〇分鐘。使混合物冷卻，添 加水’及在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以 水與鹽水洗滌’脫水乾燥’及在真空中濃縮。 庫量·· 12毫克（5%) 熔點：255-257°C Rt 值：7.05 分鐘（EX2) 質譜：（M+H)+ = 455/57/59 (氣與溴同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 :- 318 Σ ： 13% (M+H)+ = 449/51 (溴同位素） 4.92分鐘 (EX2) 2-(2’〇-_ τ基-本基胺基曱基_1H_苯并咪唑_5羧酸(4溴笨基)醯胺 實例319 H ci 2-(2,6-二氣·苯基胺基)_m-苯并咪n坐-5·叛酸(4-三氟甲基塞唾 基）.酿胺 (319a) 3,4-一確基-Ν-(4·三氟甲基塞嗤_2.基）-苯甲酿胺 將3,4-二碟基苯f酸（1.78克’ 8.4毫莫耳）與二氯化亞硫醯 之混合物於回流下攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，添 加甲苯與4-三氟甲基塞唑-2-基胺（1.49克，8.4毫莫耳），並將 142576 -160- 201016682 混合物在120°c下攪拌3天。然後過濾混合物，及在真空中 乾燥。 產量：890毫克（29%) (319b) 3,4-二胺基-N-(4_三氟曱基塞嗤_2_基）-苯曱醯胺 類似實例lb ’藉由3,冬二硝基_N-(4-三氟曱基塞唑-2-基）-笨 甲酿胺’使用10%把/炭，在曱醇中之氫化作用而製成。 產率：19% (319c) 2·(2,6·二氯-苯基胺基)_1Η·苯并味〇坐-5·叛酸(4_三氟甲基· 嘧唑-2·基)-醯胺 類似實例106a，自3,4-二胺基-Ν-(4-三氟甲基-喧唑-2-基）-苯 曱醯胺、1,3-二氯-2-異硫氰基-苯及DCC，在DMF中製成。 產率：37% (稍微地受污染）
熔點：301-303°C 質譜：（M+H)+= 472/74/76(氣同位素）
Rf值：0.19(矽膠；二氯甲烷/甲醇= 20:1) 實例320
1·甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5·缓酸(4-溴 苯基）_醢胺 (320a) N-(4-溴苯基M-甲胺基-3-硝基•苯甲醯胺 將N-(4-溴苯基）4-氟基-3-硝基-苯甲醯胺（1.5克，4.4毫莫耳） 與40毫升液體甲胺之混合物在60°C下攪拌20小時。使混合 物冷卻至-78°C，以醋酸乙酯稀釋，並使用石夕藻土與石夕朦過滤。 142576 -161 - 201016682 使濾液在真空中濃縮。 產量：1.21 克(78%) (320b) 3-胺基-Ν-(4·溴苯基)-4-曱胺基-苯甲醯胺 類似實例303b，自N-(4-溴苯基)-4-甲胺基-3-硝基-笨曱酿胺 與氣化錫（II)，在乙醇中製成。 產率：86% (320c) 1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑酸 (4-溪苯基)-酿胺 類似實例208d，自3-胺基-N-(4-溴苯基）-4-甲胺基-苯甲醯胺、 1，3-二氯-2-異硫氰基-苯及EDC，在DMF中製成。 產率：8% 質譜：（M+H)+= 505/07 (溴同位素）
Rt 值：5.3 分鐘（EX2) 實例326
7-溴基-2-(2,6-二氣苯基胺基)·ΐ_甲基-1H-苯并咪唑.5-羧酸環己 基醯胺 (326a) 7·溴基·2-(2,6-二氣-苯基胺基）小甲基-1Η-苯并咪唑-5-叛 酸環己基醢胺 類似實例3c，自7-溴基-2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基_1Η-苯 并咪唑-5-羧酸、環己胺、tbtu及TEA，在DMF中製成。 產量：100毫克
Rf值：0.60 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=1:1) 142576 • 162- 201016682 質譜：（M+H)+ = 495/97/99 (氣與溴同位素） 類似上述實例，製成下列化合物：
編號 結構式 名稱 產率 質量峰 Rf值或Rt _ 352 H yC^-ίΐ c, Br Σ ： 38% (M+H)+ = 441/43/45 (氣與溴同位辛） 0.29 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙S旨=1:1) 5_叛酸乙基酿胺 042 — (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1:1) 7-溴基-2-(2,6-一氣-本基胺基)-1-甲基_ih-苯并略 353 乂 Br Σ ： 40% (M+H). :~~~~~ 455/57/59 (氣與溴同位素） 7-溴基-2-(2,6-二氣-笨基胺基)-i-甲基 5-叛酸異丙基酿胺 實例327 2·(2,6·二氣·苯基胺基）4曱基·1Η苯并咪唑_s_羧酸甲基-峨 ·2·基)·酿胺 (327a) 2-(2,6-二氣-苯基胺基Η•甲基_1Η.苯并咪唑·^羧酸苯并 三嗅-1-基酿 將2-(2,6-二氯-苯基胺基H_甲基-m_苯并咪唑_5羧酸（〇 5〇 克，1.5毫莫耳）、ΗΒΤυ (〇·56克，丨.5毫莫耳）及花八(〇 42毫升， 3.0毫莫耳）在8毫升DMF中之混合物，於環境溫度下搜拌3 天。以水與醋酸乙酯稀釋混合物。將有機相以水與鹽水洗 務，脫水乾燥，及在真空中濃縮。 產量：0.56 克（84%) (327b) 2-(2,6-二氣_苯基胺基）小甲基·m_苯并咪唑_5羧酸(5•甲 142576 -163- 201016682 基比咬·2_基)酸胺 將327a中所得之產物（〇‘3〇克，0.7毫莫耳）與5-甲基-ρ比啶么 基-胺（0.09克，〇.8毫莫耳）在25毫升乙腈中之混合物，於u〇 C下攪拌59小時。使混合物在真空中濃縮。使殘留物於矽 勝上藉層析純化（溶離劑梯度液：二氣曱烷/乙醇=1〇〇 〇 ☆ 100:2)。 產量：0.22 克(79%) 質譜（M+H)+ = 426/28/30 (氣同位素）
Rt值：3·65 分鐘（Acquity UPLCTMBEH SHIELD RP 18 1.7 /ζ，2.1x100 β 毫米’溶離劑.乙赌在0.1%甲酸中=5% -> 100% ;流率0.2毫 升/分鐘；偵測：UV 248毫微米） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 328 Σ ： (M+H)+ = 3.79 分鐘(EX2) H C， 90% 426/28/30 (氯同位素） 2-(2,6-一氯-苯基胺基）-1-曱基-1H-笨并°米唾-5-緩酸(6-甲基-p比咬-2-基)-酿胺 實例329
2-(2,6-二氣苯基胺基)-1Η-苯并咪唑·5·羧酸(5-氱基·被啶_2_基）-醯胺 (329a) Ν-(5-氱基-吡啶-2-基)-3,4·二硝基·苯甲醮胺 142576 201016682 將2毫升甲苯中之氣化3,4_二硝基苯甲醯（〇 69克，3 〇毫莫 耳）添加至2-胺基-5-氰基吡啶（0.357克，3.0毫莫耳）與5毫升吡 啶之經攪拌混合物中。於環境溫度下攪拌過夜後，使混合 物在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯與5% NaHc〇W水 溶液）中。將有機層以水與鹽水洗滌，分離，脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑梯度 液：二氣甲烷/乙醇=100:0 -> 100:2)。 產量：329毫克（35%) (329b) 3,4-二胺基-N-(5-氰基-P比咬-2-基)-苯甲醯胺 類似實例91a ’自N-(5-氰基-P比啶-2-基）-3,4-二硝基-苯甲醯 胺、鐵粉及冰醋酸，在乙醇中製成。 產率：41% (329c) 2-(2,6·二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟甲基_ 吡啶-2-基）-醯胺 類似實例106a，自3,4-二胺基-N-(5-氰基-说啶-2-基）-苯甲醯 0 胺、U-二氣-2-異硫氰基-苯及DCC，在DMF中製成。 產率：56% 質譜：（M+H)+ = 423/25/27 (氣同位素）
Rt值：3.81 分鐘（AcquityUPLCTMBEH SHIELD RP 18 1.7"，2.1x100 毫米；溶離劑：乙腈在0.1%甲酸中=5%->1〇〇%;流率0.2毫 升/分鐘；偵測：UV 254毫微米） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -165- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或 名稱 336 Η Σ ： 65% (M+H).= 412/14/15 (氣同位素） 3.11 分鐘(EX2) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺 實例333 2-(3氣基-2-三氟曱基·苯基胺基)-1Η-苯并咪唑·5·羧酸(4-溴苯 基)·醯胺 (333a) 1_氯基-3-異硫氰基-2-三氟曱基-苯 類似實例192a，自3-氣基-2-三氟曱基-苯胺、硫代碳酸〇,〇-雙吡啶-2-基酯及TEA，在THF中製成。 產率：21% GC-MS ： Μ = 237 (333b) 2-(3_氣基-2-三氟甲基苯基胺基)-1Η-苯并咪唑·5-羧酸(4-溴笨基）-醯胺 類似實例106a，自3,4-二胺基-Ν-(4-溴苯基）-苯曱醯胺、1-氣基-3-異硫氰基-2-三氟曱基-苯及DCC，在DMF中製成。 產率：22%
Rf值：0.39 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=5:2) 質譜：（M+H)+ = 509/11/13 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 166· 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 334 Η Σ ： 27% (Μ+Η)+ = 459/61/63 (氣與溴同位素） 0.50 (矽膠， 二氣曱烷/ 曱醇=10:1) 2-(2-氣基-6-氟笨基胺基)-ΐΗ-苯并咪唑-5-缓酸(4-漠茉 基)-醯胺 實例335
2-(2,6-二氣-苯基胺基）小曱基_ιη·苯并咪唾·5_叛酸（4.曱基比 啶-2-基）-醯胺 (335a) 2-(2,6-二氣-苯基）-1-曱基-1H-苯并咪唑·5·羧酸苯并三唑 -1·基S旨
類似實例327a ’自苯并味唑_5-羧酸、HBTU及TEA，在DMF 中製成。 產率：95% (335b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1•甲基_1H苯并咪唑_5羧酸(4•甲 基·ρ比啶.2·基)·醯胺 類似實例302b，自2-(2,6-二氯-苯基）曱基4乐苯并咪唑_5_ 羧酸苯并三唑-1-基酯與4-甲基-p比啶基胺，在乙腈中製成。 產率：72% ;熔點：157-159。(：； 質譜：（M+H)+ = 426/28/29 (氣同位素）
Rt 值：3.06 分鐘（EX2)。 實例347 142576 -167- 201016682
2·(2,6·二氯-苯基胺基）4-甲基-m·苯并咪唑-5-羧酸（6-氣-吡咬 -2-基）·醯胺 (347a) N-(6-氣-p比唆-2-基)·4-甲胺基-3-頌基-苯甲酿胺 類似實例316a，製自Ν-(6-氣-ρ比咬-2-基）-4-氟基-3-硝基-笨甲 醯胺與曱胺。 產量：400毫克
Rf值：0.20 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=1:2) (347b) 3-胺基-N-(6-氣-p比啶-2-基)-4•甲胺基-苯甲醯胺 類似實例323c ’自N-(6-氣-吡啶-2-基）-4-甲胺基-3-硝基-苯曱 醯胺、鐵粉及飽和NH4C1溶液，在乙醇中製成。 產量：120毫克 心值·· 0.48 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=1:1) (347c) 2-(2,6·二氣-苯基胺基)-1·甲基-1H·苯并咪唑-5-羧酸(6·氣-吡啶-2-基）_醢胺 類似實例l〇6a，自3-胺基-N-(6-氣-吡啶-2-基）-4-曱胺基-苯曱 醯胺、1，3-二氣異硫氰基-笨及DCC，在DMF中製成。 產量：6毫克
Rf值：0.71 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯= 1:1) 質譜：（M+H)+ = 446/48/50 (氣同位素） 142576 -168· 201016682 實例3S0
7-溴基-2-(2,6-二氣-苯基胺基)_1H-苯并咪唑_s•羧酸2_三氟甲基· 爷基醢胺 (350a) 7·溴基-2-(2,6-二氣-苯基胺基）·1Η·苯并咪唑_5羧酸2_三 氟甲基-爷基酿胺 φ 將7_〉臭基-2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并味tr坐-5-緩酸（1〇〇毫 克，0.2毫莫耳）與CDI (42毫克，0.3毫莫耳）在3毫升乙腈中 之混合物’於回流下攪拌1小時。添加2_三氟甲基_爷胺（87 毫克’ 0.5毫莫耳）’並將混合物於4〇°c下再攪拌2小時。以 鹽水與醋酸乙酯稀釋混合物。將有機相以鹽水、l%NaHC〇3 水溶液、水及HC1 (水溶液）洗滌。分離有機層，脫水乾 操’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化（溶離 劑梯度液：石油鍵/醋酸乙醋=9:1 -> 0:1)。 _ 產量：25毫克（18%) 熔點：176-178。(：
Rf值：0.65(矽膠；二氣曱烷/甲醇= 9:1) 質譜：（M+H)+= 557/59/561/62 (氯與溴同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -169- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 351 H Cl Br Σ ： 23% (M+H)+ = 509/11/13/15 (氣與溴同位素） 0.7 (矽膠， 二氣曱烷/ 甲醇=9:1) 7-/臭基-2-(2,6- —氣-苯基胺基)-1Η-苯并p米。坐魂酸 氣笨基)-酿胺 實例358
N-(4-溴苯基)-2_(2-氟基_6·三氟甲基-苯基胺基）小甲基·m_苯并 咪唑·5·羧醯胺 (358a) Ν-(4-演苯基)-4·敗基-3_硝基苯曱酿胺 於一氣化亞硫醯（40毫升，540毫莫耳）中之4-氣基_3_；g肖基 苯并（20克，108毫莫耳）酸内，添加2滴DMF。使混合物回 流2.5小時。然後，在真空中移除殘留二氣化亞硫醯，添加 100毫升二氣甲烷’並於0°C下，將混合物添加至5〇毫升二 氣曱烷中之對-漠苯胺（18.6克，108毫莫耳）内。使反應物在1 小時内留置溫熱，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機 萃液以鹽水洗務’以Na；2 S〇4脫水乾餘，及在真空中移除溶 劑，使殘留物自醋酸乙酯/石油醚結晶。
Rf值：0.65 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=i:i) 產量：30克（69%) (358b) N-(4-溴苯基)-4-(甲胺基)-3-硝基苯甲醯胺 類似實例156b，自實例358a中所得之產物與2M曱胺（在 THF中之溶液），在THF中製成。 142576 -170- 201016682 產率：83% (358c) 3·胺基-Ν-(4·溴苯基）-4-(曱胺基）苯曱醯胺 類似實例91a，自N-(4-溴苯基）-4-(甲胺基）-3-硝基苯甲醯胺 與鐵粉，在醋酸與DMF中製成。 產率：44%
Rf值：0.52(矽膠；石油醚/醋酸乙酯=1〇:1) (358d) N-(4-溴苯基）-2-(2-氟基-6-三氟甲基-苯基胺基甲基 -1H-苯并咪唑·5-羧醯胺 類似實例316c，自3-胺基-Ν-(4-溴苯基）-4-(甲胺基）苯曱醯胺 與EDC ’在DMF中製成。 產率：15%;質譜：（M+H)+ = 507/509/511 ;心值：〇.55 (矽膠； 石油醚/醋酸乙酯=1:1) 類似上述實例，製成下列化合物： 380 編號結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 Βχχ又八 Σ : (Μ+Η)+ = 13.55 分鐘(ΕΧ1) 3.3% 489/491/493 (氣同位素與 漠同位素） N-(4-漠苯基)-2-(2,5-二氯苯基胺基)-1-曱基-1H-苯并味嗤_5_叛醢胺 381 Σ ： (M+H)+ = 12.17 分鐘(EX1) 1.9% (氯與溴同位素） N-(4-溴苯基)-2-(2-氯基-6-氟苯基胺基)-1-曱基-1H-笨并咪吐_5_叛醯胺 142576 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 402 H CHa ch3 Σ : 2.6% (M+H).= 503/505/507 (氣與溴同位素） 12.78 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氣-6-甲基苯基胺基H-甲基―丨沁苯并咪唑_5_羧 醯胺 423 \ Σ : 2.5% (M+H)+ = 523/525/527 (氣與溴同位素） 14.35 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-5-三氟曱基-苯基胺基)小甲3 -5-羧醯胺 UH-苯并咪唑 433 Σ : 2% (M+H)+ = 523/525/527 (氣與溴同位素） 0.46 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1:1) Ν-(4-溴苯基)-2-(4-氣基-2--5-羧醯胺 二氣曱基·'苯基胺基)-1-曱j k-lH-苯并咪唑 385 Σ ·· 0.7% (M+H)+ = 507/509/510 (氣與溴同位素） 12.55 分鐘(EX1) Ν-(4-漠苯基)-2-(4-氟基-2--5-羧醯胺 二氣曱基-苯基胺基甲^ t-lH-苯并咪唑 489 Σ ： 2% (M+H)+ = 483/485/487 (氣與溴同位素） 12.65 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-4, 羧醯胺 6-二曱基笨基胺基)-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-11.77 分鐘(EX1) 499 /、 Σ ： 0.3% (M+H)+ = 498/500/502 (氣與溴同位素) Ν-(4-溴苯基)-2-(2-氯基-6-(—甲胺基）苯基胺基)小甲 -5-羧醯胺 基-1H-苯并咪唑
Ο 142576 -172- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 512 Σ ： 1.4% (M+H)+ = 469/471/473 (氣與溴同位素） 12.62 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-4-甲基苯基胺基)-1-曱基-1JJ-苯并味嗤-5-緩醯 胺 519 Σ ： 0.9% (M+H)+ = 489/491/493 (氯與溴同位素） 0.27 (矽膠， 石油醚/ 醋酸乙酯=1:1) N-(4-溴笨基)-2-(2,4-二氣苯基胺基)-1-甲基-1H-笨并 卜、唑-5-羧醯胺 526 \ Σ : 0.9% (M+H)+ = 533/535/537 (氣與溴同位素） 12.44 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-5--5-羧醯胺 、曱石黃酿基）苯基胺基)小y 基-1H-苯并咪唑 538 \ II Σ : 1.7% (M+H)+ = 445/447 (演同位素） 11.75 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-乙炔基 苯基胺基)-1-甲基笨并 咪唑-5-羧醯胺 551 Σ : 0.7% (M+H)+ = 482/484 (溴同位素） 0.51 (矽膠， 醋酸乙酯） N-(4-溴苯基)-2-(2-二甲胺 醯胺 基-6-氟苯 基胺基M-曱基 H-苯并咪唑-5-羧 555 Σ ： 1.2% (M+H)+ = 482/484 (溴同位素） 11.55 分鐘(EX1) N_(4-溴苯基)-1-曱基-2-(2-(4-嗎福啉基 醯胺 -苯并咪唑-5-羧 142576 -173- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 556 Σ : 3.2% (M+H)+ = 523/525/527 (氣與溴同位素） 0. 37 (矽膠，石油醚/ 醋酸乙酯=1:1) Ν-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-4-三氟曱基-笨基胺基)小甲基_出_苯并咪吐 -5-羧醯胺 572 Σ ： 1% (M+H)+ = ~ 463/465 (溴同位素） 0.69 (矽膠， 醋酸乙酯） N-(4-漠苯基)-2-(2-異丙基苯基胺基)-1-甲基-1H-笨并咪咬_5-叛酿胺 557 屮 Σ ： 1% (M+H)+ = 525/527/529 (氣與溴同位素） 14.03 分鐘(EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-6-(三氟甲氧基）苯基胺基)苯并味〇坐_5·幾 醯胺
N-(4-溴苯基)-2-(2,6·二氣苯基胺基)_4,5-二氟·ιη-苯并咪唑_6·羧 醯胺 (395a) 4,5-二胺基-2,3-二氟苯甲酸甲酯 類似實例lb ’藉由4-胺基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸曱酯，使 用妃/炭10%，在甲醇與二氣曱烧中之氫化作用而製成。 產率：定量 質譜：（M+H)+ = 203 1^值：1.25 分鐘（E7) (395b) 4-胺基-5-(3·(2,6·二氣苯基)硫脉基)_2,3_二氟苯甲酸甲醋 142576 -174- 201016682 類似實例156d，自4,5-二胺基-2,3-二氟-苯甲酸甲酯與1，3-二 氯-2-異硫氰基-苯，在DMF中製成。 產率：定量（稍微地受污染） 質譜：（M+H)+ = 407/409/411 (氣同位素） (395c) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-4,5·二氟-1H-苯并味唾-6-叛酸甲醋 類似實例1276，自4-胺基-5-(3-(2,6-二氯苯基）_硫脲基）_2,3-二 氟-苯曱酸曱酯與DIC，在DMF中製成。 產率：69% 質譜：（M+H)+ = 372/74/76 (氯同位素） &值：1.33 分鐘（F7) (395d) 2·(2,6-二氣苯基胺基)-4,5-二氟-1H-苯并味嗤叛酸 類似實例3b，自2-(2,6-二氯苯基胺基）_4,5_二氟411_苯并咪唑 -6-羧酸曱酯與NaOH ’在甲醇中製成。 產率：91% 質譜：（M+H)+ = 358/60/62 (氯同位素）
Rt 值：1.2 分鐘（F7) (395e) Ν-(4·漠苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_4,5_二說.m_苯并咪 唑-6·羧醯胺 將醋酸乙酯中之2-(2,6-二氯苯基胺基>4,5-二敗-rn-苯并味 唑-6-羧酸（150毫克，0.42毫莫耳）、TEA(〇 15毫升，1〇5毫莫耳）、 4-溴基苯胺（70毫克，0.42毫莫耳）及5〇% ppA溶液(〇3毫升， 0.5毫莫耳），在10毫升乙腈中，於環境溫度下授摔度過週 末。然後於真空中移除溶劑。使殘留物藉HpLc純化。 產量：20毫克（9.3%) 142576 -175- 201016682 質譜：（M+H)+= 511/513/515 (氣與溴同位素） 心值：1.25分鐘（F7) 實例405
7-漠-Ν·(3-氣苯基）-2-(2,6_二氣苯基胺基）小曱基_m苯并咪唑 -5-羧醢胺 (405a) 3-溴基·5·硝基-4·(2,2,2·三氟乙醯胺基)_苯甲酸曱酯 在冰浴冷卻下，於200毫升二氣甲烷中之4胺基各演基-5_ 硝基苯甲酸甲酯（7.5克，27.3毫莫耳）與吡啶(5 74毫升，71毫 莫耳）内，添加二氟醋酸酐（5毫升，355毫莫耳）。將混合物 於環境溫度下攪拌過夜。在真空中移除溶劑。將殘留物與 水及醋酸乙酯混合。將有機層以水與鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。 產量：9.69 克（96%)
Rf值· 0.40 (石夕膠；石油喊/醋酸乙西旨=1〇:4) (405b) 3·溴基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯 於250毫升乙腈中之3_演基_5_硝基斗(2 2 2三氣乙醯胺基）_ 苯甲酸甲酯（9.69克，26.1毫莫耳）内，添加Cs2C〇3(1〇 2克，3ι 3 毫莫耳）與碘化甲烷（3·3毫升，522毫莫耳）。將混合物加熱 至45C，歷經2小時。在真空中移除溶劑。添加水與甲醇， 並搜拌20分鐘。將固體過濾，且以甲醇洗滌。 產量：6.05 克（80%) 142576 -176- 201016682
Rf值.0.48 (石夕膠，石油喊/醋酸乙醋=川:4) (405c) 3-胺基-5·演基_4.(甲胺基）苯甲酸甲酯 類似實例9la，自3_填基_4_(甲胺基）_5_硝基苯甲酸甲醋，使 用鐵粉，在醋酸與乙醇中製成。 產率：78%
Rf值，〇.4 (石夕膠；石油醚/醋酸乙醋=10:4) (4〇5d) 7-溴基-2·(2,6-二氣笨基胺基)小甲基_m苯并咪唑_s_叛 0 酸甲酯 類似實例106a，自3_胺基_5_溴基斗(甲胺基）苯甲酸曱酯與 DCC，在DMF中製成。 / 產率··定量（粗製） (405e) 2-(2,6-二氣苯基胺基)3Η_咪唑并[4,5_b>比啶_6•羧酸 類似實例3b，自7·溴基_2_(2,6_二氣苯基胺基H曱基_m苯 并咪唑-5-羧酸曱酯，使用Na0H，在乙醇與水中製成。 產率：68% φ Rf值：0.6 (矽膠；石油醚/醋酸乙酯=9:1) (405〇7-溴-]^-(3-氯苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_；[.甲基111_苯并 咪唑·5·羧醢胺 類似貫例3c ’自2-(2,6-二氯苯基胺基）-3Η-咪嗤并[4,5-b]p比π定 -6-缓酸、3-氯苯胺、TBTU及TEA，在DMF與THF中製成。 產率：24% 質譜：（M+H)+= 525/527/529 (氣與溴同位素）
Rt值：6.52分鐘 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 •177- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 ~~~ Rf值或Rt 名稱 15.28分鐘 (EX2) -1H-苯并咪唑 492 Br Σ ： 77% (Μ+Η)+= ^·~~~ 524/526/528 (溴與氣同位素） 7-溴-Ν-(4-氣基吡啶-2-基)-2-(2,6-二氣苯基胺基 -5-緩酿胺 土 500 Br Σ ： 8.3% (Μ+Η)+= 510/512/514 (溴與氣同位素） 0.18 (矽膠， 二氣甲烷/ 曱醇 97.5:2.5) ^演-N-(4-氣基吡啶-2-基)-2-(2,6-二氣笨基胺基)_ 1H_笨 并味°坐-5- 514 Br Σ ： 1% (Μ+Η)+= 483/485/487 (溴與氯同位素） 5.53 分鐘（EX2) 7-溴-N-環己基-2-(2,6-二氣笨基胺基)-m-苯并咪唾·5-| 发醯胺 570 Br Σ ： 2% (Μ+Η)+= 443/445/447 (溴與氣同位素） 4.28 分鐘（EX2) 7-溴-N-異丙基-2-(2,6-二氣苯基胺基）-iH-苯并咪啥_5 缓醯胺 實例421
2-(2,6-二氣苯基胺基）_ν_(4,5·二甲基吡啶_2_基）_6_氟基小甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 (421a) 2,4·二氟-5-硝基-苯曱酸乙酯 類似實例156a，自氣化2,4-二氟-5-硝基-笨曱醯（5 0克，22.6 142576 -178- 201016682 毫莫耳）、乙醇及TEA，在THF中製成。 產率：定量 (421b) 2-氟基-4-曱胺基·5-硝基-苯甲酸乙酯 類似實例156b，自2,4-二氟-5-硝基-笨甲酸乙酯與2Μ曱胺 (在THF中之溶液），在THF中製成。 產率：69% (421c) 5-胺基-2-氟基-4-甲胺基-苯甲酸乙酯 類似實例14b ’藉由2-氟基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯， 使用阮尼鎳，在THF中之氫化作用而製成。 產率：定量 質譜：（M+H)+=213 Rt 值：2.19 分鐘（C2) (42Id) 5-(3-(2,6-一氣苯基)硫脉基)-2-氟基-4_(甲胺基)-苯甲酸乙醋 類似貫例156d ’自5-胺基-2-氟基-4-曱胺基-苯曱酸乙醋與 1，3-二氣-2-異硫氰基苯，在THF中製成。 φ 產率：89% 質譜：（M+H)+= 416/418/420(氯同位素）
Rt 值：4.28 分鐘（B2) (42 le) 2-(2,6-.一氣苯基胺基)-6·氣基-1-甲基-1H-苯并味峻_$叛 酸乙酯 類似實例127e，自5-(3-(2,6-二氯苯基)硫脲基）-2-氟基·4_(甲胺 基）苯曱酸乙酯與DIC，在乙腈中製成。 產率：75% 質譜：（Μ+Η)+ = 382/384/386 (氯同位素） 142576 -179- 201016682
Rt 值：3.68 分鐘（B2) (421f) 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(4,5-二甲基p比咬-2-基）-6-氣基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 類似實例131f，自2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-氣基-1-曱基_1H_ 苯并13米唾-5-叛酸乙酯、己烧中之2M三曱基|呂溶液及4,5-二甲 基吡啶-2-胺，在THF中製成。 產率：13% 質譜：（M+H)+ = 458/460/462 (氯同位素）
Rt 值：2.15 分鐘（C2) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 533 Σ : 27% (M+H)+ = 513/515/517 (氣同位素） 1.55分鐘 (E9) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-(4-(六氫吡啶-1-基)-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 554 Σ ： 24% (M+H)+ = 499/501/503 (氣同位素） 1.48分鐘 (E9) —氣本基胺基)-6-氣基-1-甲基-N-(4-(四鼠峨洛-1-基)-p比咬-2~ 基HH-苯并咪唑-5-羧醯胺 實例464 142576 -180- 201016682
N-(4-第三-丁基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氣苯基胺基Η·曱基_m•苯 并咪唑-5-羧醯胺 (464a) 3-胺基-4-(3-(2,6-二氯苯基）-1·甲基硫脲基)_苯甲酸乙醋 類似實例156d ’自3-胺基-4-(甲胺基）_苯甲酸乙酯與j，3二氣 -2-異硫氰基苯，在乙腈中製成。 ®產率：85% 質譜：（M+H)+ = 398/400/402 (氯同位素）
Rt 值：2.88 分鐘（C2) (464b) 2-(2,6_二氣苯基胺基）-6-氟基小曱基-1H-苯并味吐_5_锋 酸乙酯 類似實例127e，自3-胺基-4-(3-(2,6-二氣苯基H-甲基硫脲基）_ 苯甲酸乙酯與DIC，在乙腈中製成。 φ 產率：86% 質譜：（M+H)+ = 364/66/68 (氯同位素）
Rt 值：3.15 分鐘（B2) (464c) Ν-(4·第三-丁基吡啶-2-基）.2_(2,6-二氣苯基胺基）小甲基 -1Η-苯并咪唑·5-羧醯胺 類似實例131f，自2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟基-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸乙酯、己烷中之2M三甲基鋁溶液及4-第三· 丁基吡啶-2-胺，在THF中製成。 產率：51% 142576 -181 - 201016682 質譜：（M+H)+ = 468/70/72 (氣同位素） Rt 值：1.65 分鐘（E7) 類似上述實例，製成下列化合物：
2-(2,6·二氯苯基胺基)-Ν·((3-二曱胺基-峨啶-2-基）-甲基）-6-氟基 -1-甲基-1H-苯并咪嗤-5-叛酿胺 (474a) 2,4-二氟-5-頌基-苯甲酸乙酯 類似實例156a，自氯化2,4-二氟-5-硝基-苯曱醯、乙醇及 TEA，在THF中製成。 產率：定量 (474b) 2-氟基-4-甲胺基-5·硝基-苯曱酸乙酯 類似實例156b，自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯與2M曱胺 (在THF中之溶液），在THF中製成。 產率：69% (474c) 5-胺基-2-氟基-4·甲胺基-苯甲酸乙酯 類似實例14b，藉由2-氟基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯， 142576 -182- 201016682 使用阮尼鎳，在THF中之氫化作用而製成。 產率：定量 質譜：（M+H)+=213 Rt 值：2.19 分鐘（C2) (474d) 5-(3-(2,6-一氣本基)琉服基)_2_氣基-4-(甲胺基)-苯甲酸乙醋 類似貫例156d ’自5-胺基-2-既基-4-甲胺基-苯甲酸乙g旨鱼 U-二氯-2-異硫氰基苯，在THF中製成。 產率：89% 質譜：（M+H)+ = 416/18/20 (氣同位素） &值：4.28 分鐘(B2) (474e) 2-(2,6·二氣苯基胺基）·6·氟基·ι·甲基-1H·苯并咪唑叛 酸乙酯 類似實例127e，自5-(3-(2,6-二氯苯基）-硫脲基）_2_氟基_4_(甲 胺基）-苯曱酸乙酯與DIC，在乙腈中製成。 產率：75% φ 質譜：（M+HH = 382/384/386 (氣同位素）
Rt 值：3.68 分鐘（B2) (474f) 2·(2,6-二氣苯基胺基)·ν·((3·二甲胺基_p比啶_2_基 > 甲基)·6_ 氟基-1-曱基-1Η-苯并咪吨-5-叛醯胺 將474e中所得之產物（1〇〇毫克，0.28毫莫耳）、2-(胺基曱基)_ N，N-二甲基吡啶_3_胺二鹽酸鹽（粗製）（1〇1毫克，〇弘毫莫耳） 、NMM (114微升，L04毫莫耳）及！·氯_N，N，2_三甲基丙小稀+ 胺（180微升，1.33毫莫耳）在1〇毫升中之混合物，於環境 溫度下搜拌3小時。添加Me0H，並在真空中移除溶劑。使 142576 -183- 201016682 殘留物藉HPLC純化。 產量：61毫克(44%) 質譜：（M+H)+ = 487/489/491 (氣同位素） Rt 值：3.68 分鐘（F7) 實例540
N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-4-(甲基胺曱醯基）-苯基胺基）-1-甲基 -1H·苯并咪唑·5-羧醯胺 (540a) 4-(5-(4-溴苯基胺甲醯基)·1·甲基-1Η-苯并咪唑-2-基-胺 基)-3氣基苯曱酸曱酯 類似實例106a，自3-胺基-Ν-(4-漢苯基）-4-(曱胺基）-苯曱醯胺 與3-氯基-4-異硫氰基苯曱酸曱酯，在DMF中，使用EDC製成。 產率：88% (540b) 4-(5-(4-溴苯基胺曱醯基）小甲基-1H-苯并咪唑_2-基-胺 基)-3-氣苯甲酸 類似實例3b，自4-(5-(4-溴苯基-胺甲醯基）小甲基_1H_笨并味 唑-2-基-胺基）-3-氯基苯曱酸甲酯與2N NaOH (水溶液），在_ 氧陸圜中製成。 產率：96%
熔點：206-208°C 質譜：（M+H)+ = 499/501/503 (氣同位素） (540c) N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-4-(甲基胺甲醯基）_笨基胺基μ 142576 -184- 201016682 曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醢胺 類似實例3c，自4-(5-(4-溴苯基胺甲醯基）-1_甲基_1H_苯并咪 唑-2-基胺基）-3-氯苯甲酸、甲胺（在THF中之溶液）、瓜阳及 TEA，在THF中製成。 產率：34% 質譜：（M+H)+ = 512/514/516(溴與氯同位素） 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 537 Σ ： 12% (M-H)' = 498/500/502 (氣與溴同位素） 10.92分鐘 (EX1) N-(4-溴苯基)-2-(5-胺曱醯基-2-氣苯基胺基)-1-甲基·m_ 醯胺 苯并咪唑-5-羧 543 0、 Β^νΗ Σ ： 14% (M-H)' = 498/500/502 (氣與溴同位素） 11.32分鐘 (EX1) N-(4-溴苯基)-2-(4-胺曱酿基-2-氣苯基胺基)-1-甲基·1H_ 醯胺 苯并咪唑-5-羧 562 Σ ： 14% (M-H)' = 526/528/530 (氯與溴同位素） 11.55分鐘 (EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氯基-4-(二曱基胺曱醯基)_笨基胺基 并咪唑-5-羧醯胺 )-1-曱基-1H-苯 573 〇 HQ-^ Β^α:λ \ Σ ： 84% (M-H)' = 499/501/503 (氣與溴同位素） 11.42分鐘 (EX1) 3-(5-(4-溴苯基胺甲醯基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑_2-基胺 氣笨曱酸 基)~4- 142576 •185· 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 574 \ Σ ： 41% (M-H)·= 512/514/516 (氣與溴同位素） 11.24分鐘 (EX1) N-(4-溴苯基)-2-(2-氣基-5-(甲基胺曱醯基)-苯基胺基)_丨_甲基_1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺 實例544
怵(5-氰基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氯苯基胺基）小甲基-111-苯并咪 唑-5_羧醯胺 (544a) 4-(甲胺基）-3-确基苯曱酸 類似實例156b ’自4-氟基-3·硝基苯甲酸與2M曱胺（在THF 中之溶液），在THF中製成。 產率：99% (544b) 3·硝基-4-(甲胺基)-苯甲睃甲酯 將230毫升MeOH中之實例544a内所得之產物（9.4克，47.9 毫莫耳）以HC1沖洗，並於90°C下攪拌4小時。使混合物冷卻 至環境溫度，且添加NaHC03至pH=7-8。添加水，並過濾所 形成之沉澱物，及乾燥。 產率：98% (544c) 3·胺基-4_(甲胺基)·苯甲酸甲酯 於100毫升MeOH與10毫升DMF中之實例544b内所得之產 物（9.9克’ 47.1毫莫耳）中，添加50毫升NH4C1 (飽和，水溶液） 142576 -186- 201016682 與13.2克（236毫莫耳）鐵。將混合物在8〇°C下加熱1.5小時， 然後，冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，並蒸發至起始 體積之％。接著添加IN Na0H，且過濾所形成之沉澱物，及 乾燥。 產率：93% (544d) Ν·(5-氰基吡啶·2-基）_2_(2,6·二氣苯基胺基）小曱基_1H•笨 并咪唑_5.羧醯胺 魯於50毫升DMF中之實例544c内所得之產物（7.9克，43 8毫 莫耳）中’添加1，3-二氣-2-異硫氰基笨(8.95克，43.8毫莫耳）。 將混合物在40°C下攪拌90分鐘。然後添加EDCI (8.4克，43.8 毫莫耳）’並將混合物於l〇(TC下攪拌90分鐘。使混合物冷 卻至環境溫度，添加3〇毫升水，及在真空中移除溶劑。使 殘留物溶於100毫升乙醇中，添加7〇毫升2n NaOH，且將混 合物在12CTC下攪拌12小時。使混合物蒸發至起始體積之 3/4，過濾，及以水洗滌。於已分離之固體中，添加乙醇， • 並將混合物在100。〇下攪拌70分鐘，接著冷卻至環境溫度， 過遽’及將固體以乙醇與醋酸乙酯洗滌。類似實例113b， 使粗製物質與1-氯-N，N_2_三甲基小丙烯基胺，在乙腈中，接 著為6-胺基菸鹼腈及TEA，直接反應而無需進一步純化。 產量：30毫克（8%)
熔點：234-236°C 質譜：（M+H)+ = 437/439/441 (氯同位素）
Rf值：0.67 (矽膠；1〇〇%醋酸乙酯） 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 -187- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或 名稱 490 Σ ： 2% (M+H)+= 440/442/444 (氣同位素） 10.1 分鐘(EX1) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-Ν-(5,6-二甲基ρ比咬-2-基)小甲基笨并哺。坐 -5-羧醯胺 ’、 494 \ Σ : 10% (M+H)+= 446/448/450 (氣同位素） 0.38 (矽膠， 二氣曱烷/ 甲酵=10:1) Ν-(5-氣基吡啶-2-基)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-1-曱基4] 醯胺 苯并咪唑-5-羧 524 N N\ Σ ： 7% (M+H)+= 446/448/450 (氣同位素） 0.42 (矽膠， 二氣曱烧/ 甲醇=10:1) N-(4-乳基p比咬-2-基)-2〜(2,6-二氣苯基胺基)-1-甲基_iH-苯并哺坐-5-叛 醢胺 545 Σ : 7.5% (M+H)+= 454/456/458 (氯同位素） 9.96 分鐘（EX1) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-(3-乙基-6-曱基吡啶-2-基)-1-曱基-1H-苯并咪 唑-5-羧醯胺 實例575
2_(2,6-二氣·4·氟苯基胺基）_N-(6-二甲胺基-4-三氟甲基-峨啶-2-基)-6-(234-三氟乙氧基）·1Η•苯并咪唑_5·羧醯胺 (575a) 4-胺基-2·氟基-5-硝基苯甲酸乙酯 142576 •188· 201016682 類似實例156b，自2,4-二氟_S-硝基苯甲酸乙酯與濃氨（水 溶液），在THF中製成。 產率：93% (575b) 4-胺基-5-硝基·2·(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯曱酸乙酯 於5°C下，將20毫升THF中之實例57化内所得之產物（18克， 7.9毫莫耳）添加至具有第三-丁基化鉀之2,2,2三氟乙醇（〇63 毫升，8.8毫莫耳）在20毫升THF中之混合物内。將混合物在 5 C下攪拌5小時。將混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取水 9 相，且在以MgS〇4脫水乾燥後，使合併之有機層於真空中濃 縮。 產率：97% (575c) 4-胺基·5·硝基-2-(2,2,2-三氟·乙氧基)_苯甲酸 類似實例3b，自575b所獲得之產物，使用Na〇H，在乙醇 中製成。 產率：93% ❹ （575d) 4-胺基-Ν·(6-二甲胺基·4·三氟甲基·吡啶_2_基)_5.硝基 -2-(2,2,2_三氟乙氣基）_苯甲酿胺 類似實例74c，自575c所獲得之產物與2_胺基各二甲胺基 -4-二氟甲基-p比啶，使用（1_氣基_2甲基-丙烯基)二甲基胺與 TEA，在THF中製成。 產率：58%，稍微地受污染 質譜：（M+H)+ = 468; &值：1.57 分鐘（F9)。 (575e) 4,5-二胺基-Ν-(6·二甲胺基-4-三氟甲基-p比啶_2_基）_5_頌基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基）·苯甲醯胺 142576 -189- 201016682 類似實例lb ’自575d所獲得之產物，經由使用鈀/炭，在 乙醇/THF-混合物（1:1)中之氫化作用而製成。 產率：定量 (575f) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基)-N-(6-二甲胺基_4_三氟甲基-p比 咬-2-基)6-(2,2,2-三氟乙氧基)·1Η-苯并喃峻-5-幾酿胺 類似實例lc，自575e所獲得之產物與2,6_二氣_4_氟基小異 硫氰基-苯，使用DIC，在乙腈中製成。 產率：34% 質譜··（M+H)+= 625/627/629 (氣同位素）
Rt 值：1.49 分鐘（F8)
類似上述實例’製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 -- 576 Σ : 6.9% (M+H)+= 596/598/600 (氣同位素） 1.43 分鐘(F8) ——~~_ 咬-2-基）-6-(2,2,2- 實例582 2·(2,6·一氣.4.氟苯基胺基)具(4_溴笨基χ·(2,2,2_三氟乙氧基)_ 1Η-苯并咪唾_5_叛醢胺 (582a) 4·乙醯胺基-2-氟_苯甲酸乙酯 142576 201016682 將乙酐（16.6毫升，175亳莫耳）添加至4_胺基_2_氟苯甲酸 乙酯（21.4克，117毫莫耳）與17〇毫升醋酸之混合物中。將混 合物於6(TC下攪拌2小時，在〇。〇下倒入水中，並藉由添二 lOMNaOH(水溶液）調整至稍微酸性阳。濾出沉澱物，以水 洗滌，及乾燥。 產量：24.1 克（92%) 質譜：（M+H)+=226 ©Rf值：0.51(矽膠；溶離劑：二氣曱烧/甲醇=9:1) (582b) 4-乙酿胺基-2·氟基-5·硝基-苯甲酸乙酯 在〇°C下，於150毫升濃硫酸中之實例582a内所得之產物 (22.8克’ 101毫莫耳）中，添加濃墙酸(25毫升，65%，563毫 莫耳）。將混合物在〇°C下攪拌15分鐘，並於環境溫度下2 小時。將混合物倒入水中，以10M Na0H (水溶液）與K2c〇3 中和’將水相以醋酸乙酯萃取’且在以MgS〇4脫水乾燥後， 使合併之有機層於真空中濃縮。將殘留物與二氣甲烷混 參 合’於矽膠上過濾，及藉層析純化（矽膠；溶離梯度液：二 氣曱烷/乙醇= 99:1->90:10)。 產量：11.8 克（43%) 質譜：（M+H)+=271
Rf值：0.64 (石夕膠；溶離劑：二氣甲烧/曱醇=5〇:1) (582c) 4-乙醯胺基-5-¾肖基-2-(2,2j2-三氟^乙氧基）·苯甲酸乙醋 類似實例575b，自582b所獲得之產物與2,2,2-三氟乙醇，使 用KHMDS，在THF中製成。 產率：99%，稍微地受污染 142576 • 191 - 201016682 (582d) 4·胺基-5-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯甲酸 類似實例3b，自582c所獲得之產物，使用NaOH (水溶液）， 在甲醇中製成。 產率：76% (582e) 4,5-二胺基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯甲酸 類似實例lb，自582d所獲得之產物，藉由使用鈀/炭，在 曱醇中之氫化作用而製成。 產率：87%，稍微地受污染 (582f) 2-(2,6-二氣-4·氟苯基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）·1Η-苯并 咪唑-5_羧酸 類似實例135f ’自582e所獲得之產物與2,6-二氣-4-氟基-1-異硫氰基-苯，使用N，0-雙-(三曱基矽烧基）_三氟-乙醯胺與 DIC，在乙腈中製成。 產率：20% (582g) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）-Ν·(4-溪苯基）·6-(2,2,2-三氟乙 氧基)-1Η-苯并咪唑-5·羧醯胺 類似實例3c，自582f所獲得之產物與4-漠-苯胺，使用HATU 與TEA，在THF與DMF中製成。 產率·· 30% ;質譜：（M+H)+ = 591/593/595/597 (溴與氣同位素）； Rt 值：2.85 分鐘（C1)。 類似上述實例，製成下列化合物： 142576 • 192· 201016682 編號 結構式 名稱 592
產率 質量峰 ------- 〇νϊ+Η)+=~~ 5.4% 587/589/591 (氣同位素）
Rf值或Rt ❹ 593 f3c」 Σ ： 4.5% (Μ+Η)+= 591/593/595/597 (溴與氣同位素） 2.82 分鐘（C5) 2-(3,6·—氯-Z-氟苯丞胺基）-N-(4-溴笨基）各(222-:溢? 并咪唑-5-羧醯胺 ’ ’ 一亂C >氧基)-1Η-笨 594 8 貧 f3c」 Σ ： 10.4% (Μ+Η)+= 571/573/575 (氣同位素） 3.92 分鐘(Β5) 595 βΓχχ«!ος^ f3c^ Σ ： 8.4% (Μ+Η)+= ] 575/577/579/581 (溪與氣同位素） 4.18 分鐘(Β5) 2-(2-氣基-3,6-二氟-苯基胺基)-Ν-(4-溴苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-ΐΗ-苯并咪唑-5-羧醯胺 實例583 f3c„
Η f3c，
O
Cl N.
Cl 2-(2,6·二氣-4-氟苯基胺基)-N-(反式-4-三氟甲基-環己小基）-6-(2,2^2-三氟乙氧基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酿胺 (583a)反式-4-三氟甲基-環己基-氣化醢 使反式-4-三氟曱基-環己基-羧酸（10.7克’ 54.3毫莫耳）與二 142576 -193· 201016682 氣化亞硫酿（1〇毫升，138毫莫耳）在腦毫升二氯甲烧中之混 合物與200微升卿-起回流2小時。使混合物在真空中濃 縮，並以二氣甲烧研製。使殘留物反應無需進-步純化。 產量：11.7克（定量） (583b)反式-4-三氟甲基·環己基遍醯胺 於渦輪螺旋下’將濃氨(水溶液，35〇毫升)添加至刚毫 升THF中之實例583a内所得之產物（117克，5《5毫莫耳）中。 將混合物授摔20宅升，並在直办中路古4*； I隹具工甲瘵發有機溶劑。濾出沉 澱物，以水洗務，及在4〇°c下乾燥。 產量：9.5克(90%) (583c)反式-4·三氟甲基·環己基.胺_鹽酸鹽 將溴（2.7毫升，52.5毫莫耳）添加至2〇〇毫升1NNa〇H(水溶 液）中，並於環境溫度下攪拌10分鐘。添加得自（583的之產 物，且將混合物於環境溫度下攪拌45分鐘，及在回流下3 小時。以；辰HC1 (水溶液）使混合物酸化，並過減，然後，以 NaOH (水溶液）使呈驗性，且以乙醚萃取。 :水層蒸發至乾 涸。使殘留物反應無需進一步純化。 產量：8.35 克（84%) (583d) 2,6-二氣-4-氟基_1·異硫氰基·苯 將2,6-二氯-4-氟-苯胺（9.0克，50毫莫耳）與1Γ_硫代羰基-二 -2(1H)4咬酿|(12.8克，55毫莫耳）在1〇〇毫升二氯甲烧中1混 合物’於環境溫度下搜拌16小時。使混合物蒸發，將殘留 物以石油醚研製，過濾，濃縮，及藉層析純化（矽膠；溶離 劑：石油醚/醋酸乙酯=98:2)。 142576 -194- 201016682 產量：8.85 克（80%) 質譜：（M+H)+ = 222/224/226 (氯同位素） (583e) 4·罕胺基-2-氟基-5-硝基-苯曱酸乙酯 於攪拌下，在(TC下，將30毫升THF中之芊胺（7.6毫升，69 毫莫耳）添加至270毫升THF與TEA (19.7毫升，140毫莫耳）中 之2,4-二氟-5-硝基-苯曱酸乙酯（16 〇克，69毫莫耳）内。將混 合物於環境溫度下攪拌3.5小時。使混合物在真空中濃縮， 將殘留物與水一起攪拌，過濾，以水洗滌，及乾燥。 產量：21.0 克（95%) 質譜：（M+H)+ = 319
Rf值：0.65 (石夕膠；溶離劑：石油醚/醋酸乙酯：7:3) (583f) 4-爷胺基-5·硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯曱酸乙酯 類似實例575b ’自583e所獲得之產物與2,2,2-三氟-乙醇， 使用第三-丁基化卸，在THF中製成。 產率：93% φ (58切4,5_二胺基·2·(2,2>三氟乙氧基)-苯甲酸乙酯 將65毫升乙醇中之得自（582f)之產物（6·7克，16 8毫莫耳） 使用氫氧化鈀（II)，於帕爾裝置中，在5(rc下，於5〇 psi下氫 化5小時。在過濾後，使混合物蒸發至乾涸，且反應而無需 進一步純化。 產量：4.81克（定量）’稍微地受污染 氏值：1.38分鐘（E7) (583h) 4·胺基-5-(3-(2,6-二氣·4·氟苯基）·硫脲基）-2-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯甲酸乙醋 142576 -195· 201016682 將得自（583d)之產物（3.75克，16.9毫莫耳）添加至8〇毫升 THF中之（583g)内所得之產物（4.70克，16.9毫莫耳）中，並將 混合物於環境溫度下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾酒， 且反應而無需進一步純化。 產量：8.86克（定量），稍微地受污染 Rt 值：2_08 分鐘（E7) (583i) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）_6-(2,2,2-三氟乙氧基）_1H_苯并 咪唑-5-羧酸乙酯 將DIC (3.0毫升，18.9毫莫耳）添加至100毫升乙腈中之得自魯 (583h)之產物（8.50克’ 17.0毫莫耳）内，並於75°c下攪拌2.5小 時。使混合物蒸發至乾涸，且以醋酸乙酯研製，過濾，及 在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化（矽膠，溶離梯度液： 石油謎/醋酸乙酯=95:5 -> 70:30)。 產量：5.4·6 克（69%) 質譜：（M+H)+ = 466/468/470 (氣同位素） 心值：1.79分鐘（E7) (583k) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）_6_(2,2,2·三氟乙氧基）_m苯并❿ 咪唑-5-羧酸 將70毫升2M NaOH (水溶液）添加至100毫升thf中之得自 (583i)之產物（5.46克，11.7毫莫耳）内，並將混合物在兀艺下 攪拌3天。蒸發有機溶劑，且將殘留物以乙醚萃取。藉由添 加4M HC1 (水溶液）使水相酸化，將混合物攪拌16小時，並 過濾固體，及乾燥。 產量：3.44 克（67%) 142576 -196- 201016682 質譜：（M+H)+ = 438/440/442 (氣同位素）
Rt 值.1.50 分鐘（E7) (5831) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）-6-(2,2^2-三氟乙氧基）·Ν·(反式 -4-二氣甲基·環己小基)·ιη·苯并味唾.5·竣醯胺 將具有ΤΕΑ(0·35毫升，2.50毫莫耳）與TBTU (177毫克，〇 55 笔莫耳）之（583k)中所得之產物（219毫克，〇 50毫莫耳）在7毫 升THF與1毫升DMF中之混合物，於環境溫度下授拌15分 鐘。添加得自（583c)之產物（1〇2毫克，〇.5〇毫莫耳），並將混 _ 合物於環境溫度下攪拌16小時。蒸發有機溶劑，且將殘留 物在心(：〇3(水溶液）中攪拌，過濾，乾燥，及藉層析純化（矽 膠’溶離梯度液：石油醚/醋酸乙酯=7〇:3〇 _> 3〇:7〇)。 產量：180毫克（61%) 質譜：（M+H)+= 587/589/591 (氯同位素） 心值：2.54分鐘（C12) 實例584
2 (2,6 一氣-4-氣苯基胺基)_N-(反式-4-三氣-環己-1-基)-6-(2-氣基 乙氧基）_1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 (584a) 4-胺基-2-(2-氟基乙氧基)·5·硝基-苯甲酸乙酯 類似實例575b，自4-胺基-2-氟基-5-硝基-苯甲酸乙酯與2-氟基乙醇，使用KHMDS，在THF中製成。 產率：88% 142576 -197- 201016682
Rf值：0.50(矽膠；溶離劑：二氣曱烷/乙醇=19:1) (584b) 4-胺基-2-(2-氟基乙氧基)-5-确基-苯甲駿 類似實例3b，自584a所獲得之產物，使用Na〇H (水溶液）， 在曱醇中製成。 產率：80%
Rf值：0.45(矽膠；溶離劑：二氣曱烷/乙醇=9:1) (584c) 4,5-二胺基-2-(2-氟基乙氧基)-苯甲酸 類似實例lb，自584b所獲得之產物，藉由使用鈀/炭，在 甲醇與二氣曱烷中之氫化作用而製成。 ❺ 產率：99%
Rf值：0.30(矽膠；溶離劑：二氣甲烷/乙醇=9:1) (584d) 2-(2,6-二氯-4-氟苯基胺基)-6-(2-氟基乙氧基苯并咪 唑_5_羧酸 類似實例135f，自584c所獲得之產物與2,6_二氯冰氟基小 異硫氰基-苯’使用N，0-雙-(三曱基矽烷基）_三氟_乙醯胺與 DIC，在乙腈中製成。 產率：38% 質譜：（M+H)+ = 402/404/406 (氣同位素） (584e) 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）_N-(反式-4·三氟甲基_環己小 基）-6-(2-氟基乙氧基）.ιη·苯并蜂唾_5·叛醯胺 類似實例3c，自584d所獲得之產物與反式_4_三氟甲基-環 己基-胺’使用TBTU與TEA，在THF與DMF中製成。 產率：45% 質譜：（M+H)+ = 551/553/555 (氣同位素） 142576 • 198 - 201016682
Rt 值：2.60 分鐘（Cl) 類似上述實例，製成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 --- 585 Σ ： 13.0% (M+H)+= 555/557/559/561 (溴與氣同位素） 2.76分鐘(Cl)〜 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基)-N_(4_溴苯基基HH-笨 。坐-5-幾醯胺 ' 586 Y F Σ ： 10.6% (M+H)+= 573/575/577/579 (溴與氣同位素） 2.58 分鐘~~ Z-(2,6-一氣-4-氟苯基胺基)-N-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)_ih-苯其 咪唑-5-羧醯胺 # 587 αφο:讲 V F Σ ： 12.3% (M+H)+= 569/571/573 (氣同位素） 2.29分鐘〜 2-(2,6·一氣-4-氟苯基胺基)-Ν-(反式-4-三氟甲基-環己-ΐ_基)_6·(2,2-二 氟乙氧基HH-苯并咪唑！羧醯胺 ’— 實例588
N-(4-溴笨基）-2-(2,3-二氣-6-氟苯基胺基）-6-(2,2^2-三氟乙氧基）_ 1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 (588a) 4-胺基-5-(3-(2,3-二氯-6-氟苯基)·硫脲基)-2-(2,2,2·三氟乙氧 142576 -199- 201016682 基）-苯甲酸乙酯 類似實例583h，自4,5-二胺基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)_苯甲酸 乙酯（在實例575下所述合成）與2,3-二氣-6-氟基小異硫氰基_ 苯，在乙腈中製成。 產率：99% (588b) 2-(2,3-二氣-6-氟苯基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并 咪唑-5-羧酸乙酯 類似實例583i ’自（588a)所獲得之產物，使用DIC，在乙腈 中製成。 產率：54% (588(：)]>}-(4-溴苯基)-2-(2,3-二氯-6-氟苯基胺基)-6-(2,2,2-三1乙氧 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 類似實例131f ’自（588a)所獲得之產物與4-溴-苯胺，使用 三曱基-銘，在庚烷與乙腈中製成。 產率：59% 質譜：（M+H)+= 591/593/595/597 (溴與氣同位素） &值：2.82 分鐘（C5) 實例589
2-(2,6·二氣苯基胺基）-6·(2,2»2-三氟乙氧基）_N-(反式-4-三氟甲 基-環己-1-基)-1Η-苯并咪唑_5-羧醢胺 (589a) 4-胺基-5-(3-(2,6->一氣-苯基)-硫脉基)-2-(2,2,2-三氣乙氧基）· 142576 -200- 201016682 苯甲酸乙酯 類似實例583h，自4,5_二胺基_2_(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯.甲酸 乙酯（在實例575下所述合成）與2,6-二氣-1-異硫氰基-苯，在 乙腈中製成。 產率：98% (589b) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6·(2,2,2-三氟乙氧基)_ιη·苯并咪唑 •5-缓酸乙S旨 類似實例583i，自（589a)所獲得之產物，使用DIC，在乙腈 β中製成。 產率：68% (589c) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-m_苯并咪唑 -5-羧酸 類似實例3b，自（589b)所獲得之產物，使用NaOH (水溶液）， 在曱酵中製成。 產率：73% ❹ 質譜：（M+H)+ = 418/420/422 (氣同位素） (589d) 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-N-(反式-4-三 氟甲基環己-1-基）-1Η-苯并咪唑-5·羧酸 類似實例3c，自（589c)所獲得之產物與反式-4-三氟甲基-環己胺，使用TBTU與TEA，在THF與DMF中製成。 產率：38% 質譜：（M+H)+ = 569/571/573 (氣同位素）
Rt 值：2.45 分鐘（C5) 類似上述實例，合成下列化合物： 142576 -201- 201016682
2.56 分鐘(C5) 573/575/577/579 (溴與氣同位素） 2吐(2d胺苯基臭苯基)邻，2,2-三
實例599 f3cn
T^c、 2-(3,6-二氣-2_氟苯基胺基）_6-乙氧基_N_(反式_4_三氟甲基·環己 -1-基>1H-苯并靖嗤-5-叛酿胺 (599a) 4-胺基-2-敗基-5-確基-苯甲睃乙醋 於〇°C下，將濃氨（5.2毫升，32%，86.5毫莫耳）添加至25 笔升THF中之2,4-一氟-5-頌基-苯曱酸乙醋（5.00克，21.6毫莫 耳）内。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。然後，使混合 物在真空中浪縮’將殘留物與水混合，過滤，並將固體以 水洗滌，及乾燥。 產量：4.58 克（93%) 質譜：（M+H)+ = 227
Rf值：0.57 (石夕膠；環己烧/醋酸乙酯=3:2) 142576 -202- 201016682 (599b) 4-胺基-2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸乙酯 於〇°C下，將KHMDS (1.92克，9.64毫莫耳）添加至4-胺基-2-氟基-5-硝基-苯甲酸乙酯（2.00克，8.77毫莫耳）與乙醇(0.56毫 升，9.64毫莫耳）在70毫升THF中之混合物内。將混合物於 60°C下攪拌16小時。然後，於環境溫度下，添加khmds (1.92 克’ 9.64毫莫耳）與乙醇（1.2毫升，20.7毫莫耳），並將混合物 於60°C下攪拌2小時。添加100毫升二氯甲烷，且將混合物 以飽和Ni^Cl (水溶液）萃取。使有機層蒸發，將殘留物與醋 酸乙酯混合，以飽和NaCl (水溶液）洗滌，以Na2s〇4脫水乾 燥’過濾，及蒸發。使殘留物藉層析純化兩次（矽膠；溶離 劑：石油醚/醋酸乙酯=1:1與2:1)。 產量：0.95 克（43%) 質譜：（M+H)+=255 Rt 值：1.32 分鐘（F7) (599c) 4,5-二胺基-2-乙氧基苯甲酸乙酯 類似實例lb，自（59%)所獲得之產物，藉由使用鈀/炭， 在乙醇中之氫化作用而製成。 產率·· 95% ;質譜··（M+H)+ = 225 ; &值：0.95 分鐘（F7)。 (599d) 2-(3,6-二氯-2·氟苯基胺基>6-乙氧基·1Η-苯并咪唑_5_羧 酸乙酯 類似實例lc ’自（599c)所獲得之產物與3,6-二氣冬氟基小 異硫氰基-苯’使用DIC，在乙腈中製成。 產率：71% 質譜：（M+H)+ = 412/414/416 (氯同位素） 142576 -203- 201016682 &值：1.23 分鐘（F7) (599e) 2_(3,6·二氣·2·氟苯基胺基)冬乙氧基_m•苯并咪唑_5綾酸 類似實例3b，自（599d)所獲得之產物，使用Na〇H (水溶 液），在乙醇中製成。 產率：91% 質譜：（M+H)+= 384/386/388 (氣同位素） &值：1‘12 分鐘（F7) (599f) 2-(3,6-二氣·2·氟苯基胺基)·6-乙氧基.N-(反式-4-三氟曱基 -環己-1-基）·1Η-苯并咪唑-5·羧醯胺 類似實例3c，自（589e)所獲得之產物與反式_4_三氟甲基. 環己胺’使用TBTU與TEA，在THF與DMF中製成。 產率：40% 質譜：（M+H)+= 533/535/537 (氣同位素）
Rt 值：1.35 分鐘（F7) 類似上述實例，合成下列化合物： 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 600 ^VrvRc， Σ ： (Μ+Η)+= 1.41 分鐘(F7) J H 10% 493/495/497 (氣同位素） 2-(3,6-二氣-2-氟笨基胺基)-队(4,4-二甲基-環己基)-6-乙氡基-出_苯并 咪唑-5-羧醯胺 603 Σ : (Μ+Η)+= 1.39 分鐘(F7) J H 9.3% 493/495/497/499 (氣同位素）’ 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-义(3-氣苯基)-6-乙氧基-1沁笨并咪唑_5_叛 醯胺 142576 •204· 201016682 ❹ 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 ~一 604 Σ ： 7.6% (M+H)+= 537/539/541/543 (溴與氣同位素） 1.40 分 ~~~ 2-(3,6-—氣-2-氟苯基胺基)-Ν-(4-溴苯基)-6-乙氧基-1H-苯并》 醯胺 後 605 Σ ： 20% (M+H)+= 547/549/541 (氣同位素） 1.45 分鐘(F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-乙氧基-N-(4-反式-三1~曱基-^7^- 基)-卜甲基-1H-苯并〇米峻-5-缓酿胺 607 Σ : 17% (M+H)+= 507/509/511 (氯同位素） 1.54 分鐘(F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-乙氧基-N-(4,4-二甲基-環 -1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 土 609 ^Ν5α：Λ· j ν Σ : 18% (M+H)+= 505/507/509 (氣同位素） 1.54 分鐘(F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-乙氧基-Ν-(螺[2.5]辛-6-基)小 并咪唑-5-羧醯胺 610 又η Σ : 11.4% (M+H)+= 549/551/553/555 (溴與氣同位素） 1·43 分鐘(F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-Ν-(4-、;臭苯基)-6-異丙氧基-1Η-苯并咪嗅·5 羧醯胺 611 H XXvn a 又η Σ : 16% (M+H)+= 479/481/483 (氣同位素） 1.32 分鐘（F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-異丙氧基-Ν-環己基-1Η，苯并咪唑咎叛 酿胺 142576 -205- 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 614 ^^avRc, Σ : 6.6% (M+H)+= 507/509/511/513 (氣同位素） 1.43 分鐘(F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-1^-(3-氣苯基)-6-異丙氧基-1；^-苯并咪唾-5 羧醯胺 _ ~ 615 η〇Χλν^ Cl 义H Σ ： 6.6% (M+H)+= 505/507/509 (氣同位素） 1.39 分鐘(F7) 2·(3,6-二氣氣苯基胺基)-f>-異内氧基-N-(螺[2.5]辛-6·基)-1Η-苯并呼 唑-5-羧醯胺 ’、 618 办㈣ Σ : 2.2% (M-H)-= 505/507/509 (氣同位素） 1.42 分鐘（π) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-異丙氧基-N-(4,4-二曱基-環己-1、基)·ιη 苯并咪唑-5-羧醯胺 Α " 620 O^Vrv^ H〇XXN>-fi c, 又η Σ ： 5.2% (M+H)+= 547/549/541 (氣同位素） 1.34 分鐘(F7) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基 基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯; )-6-異丙1 ^基-N-(4-反式-三氟曱基_環己^了〜 624 ^VrC^ h〇XXn>-« c, 人 、 Σ : 13% (M-H)-= 493/495/497 (氣同位素） 0.34 (矽膠； '一氣曱炫》/ 乙醇=19:1) 2-(3,6-二氣-2-說苯基胺基)-6-異丙氧基-N-環己基-1-曱基]H-苯并n米 唑-5-羧醯胺 r、 142576 206- 201016682
編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 625 h〇XInvh Cl 人 ' Σ ： 14% (M-H)-= 521/523/525 (氣同位素） 0.42 (矽膠； 二氣甲烷/ 乙醇=19:1) 2-(3,6-一氣-2-氣苯基胺基)-6-異丙氧基-N-(4,4-二甲基-基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 ’土 環己-1-基）-1-甲 644 c, 又、 Σ ： 18% (M+H)+= 561/563/565 (氣同位素） 0.42 (矽膠， 二氣甲烷/ 乙酵=19:1) 2-(3,6-一氯-2-苯基胺基)-6-異丙氧基-N-(4-反式氟 基)-1-曱基-1U-苯并味唑-5-緩醯胺 — 甲基-環己-1- 646 H0XXny^ Cl 」 H Σ ： 12.3% (M+H)+= 491/493/495 (氣同位素） 0.33 (矽膠， 二氣甲烧/ 乙醇=19:1) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)_6·乙氧基_N_(螺[2 5]辛各基 -5-羧醯胺 )-1Η-苯并咪唑 648 人\ Σ : 15% (M+H)+= 519/521/523 (氣同位素） 0.42 (矽膠， 二氣甲烷/ 乙醇=19:1) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)_6_異丙氧基_N_(螺[25]辛_6•基)小甲基_1H_ 笨并咪唑-5-羧醢胺 實例602
2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）.6.甲氧基·ν.(4·溴苯基）.1H-苯并咪 唑·5_羧醯胺 (602a) 4-胺基-2·甲氧基-5-硝基-苯甲暖乙酯 142576 -207. 201016682 使4-胺基-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酸（22.2克，94.2毫莫耳）與 10毫升濃硫酸在250毫升乙醇中之混合物回流2小時。然後， 使混合物在真空中濃縮，在〇°C下，將殘留物與水及濃氨混 合，濾出沉澱物，以水洗滌，並乾燥。 產量：20.7 克（91%) 質譜：（M+H)+=241 Rt 值：1.76 分鐘（E7) (602b) 4,5-二胺基-2-甲氧基-苯甲酸乙酯 類似實例lb，自（602a)所獲得之產物，藉由使用阮尼鎳， 在THF中之氫化作用而製成。 產率：99% 質譜：（M+H)+ = 211 &值：0.74 分鐘（E7) (602c) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-曱氧基-1H-苯并咪唑-5-羧 酸乙酯 類似實例lc，自（602b)所獲得之產物與3,6-二氣-2-氟基-1-異硫氰基-苯，使用DIC，在乙腈中製成。 產率：82% 質譜：（M+H)+= 398/400/402 (氯同位素） 氏值：1.15分鐘（F7) (602d) 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 類似實例3b，自（602c)所獲得之產物，使用NaOH (水溶液）， 在乙醇中製成。產率：98% ;質譜：（M+H)+= 370/372/374 (氣同 位素）；Rt值：1.07分鐘（F7)。 142576 -208- 201016682 (602e) 2-(3,6-二氣-2·氟苯基胺基)-6-甲氧基-N_(4-溴苯基）-1Η·苯 并咪唑-5·羧醯胺 類似實例3c，自（589d)所獲得之產物與反式-4-三氟甲基-環己胺，使用HATU與TEA，在THF與DMF中製成。 產率：48% 質譜：（M+H)+= 523/525/527/529 (溴與氯同位素）
Rt 值：1.36 分鐘（F7)
類似上述實例，合成下列化合物： 編號 612 結構式 名稱
C卜
-CI 產率 Σ ： 34% 質量峰
Rf值或Rt (M+H)+= 451/453/455 (氣同位素） 1.24 分鐘(F7) 5(3’6-二氣氟苯基胺基)_N_環己基各甲氧基_出_苯并咪唑净羧醯 613
f Σ ： 64% (M+H)+= 1.30 分鐘(F7) ❹ 477/479/481 (氣同位素） 25:ϋ氣氣苯基胺基苯并'^
苯基胺基 Σ ： (M+H)+= 1.32 分鐘(Π) 43% 479/481/483 (氣同位素）
142576 -209- 201016682
465/467/469 (氣同位素） 0.37 (矽膠； 二氣曱烷/ 乙醇_ 19:1) 氟苯基胺基)各曱氧基環己基苯并咪唑
Σ ： (Μ+Η)+= 24% 493/495/497 (氣同位素） 0.36 (矽膠； 二氣甲烷/ 乙醇_ 19:1) -1Η-笨并咪唑_5_羧醯胺 622 Σ : 34% ^Μ+Η)+= '~~~ 499/501 (氣同位素） 1.79 分鐘(Ε7) (氯基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基)-6-曱氧基-Ν-(4-反式_rr 甲其摄 己-1-基ΜΗ-苯并咪嗅-5-叛酿胺 HiL曱基-環 —---- 626 H〇XXnV9 F I H Σ : 19% (Μ+Η)+= 459/461 (氣同位素） 1.87 分鐘(Ε7) 2-(6-氣基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(4,4-二 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 -甲基-環己-I- 628 T H Σ : 22% (Μ+Η)十= 431/433 (氣同位素） 1.72 分鐘（Ε7) 2-(6-氣基-2-敗基曱基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-環己基-1H-苯并咪ϋ全 -5-羧醯胺 643 Σ : (Μ+Η)+= 0.44 (矽膠； 26% 533/535/537 (氯同位素） 二氣曱烷/ 乙醇_ 19:1) 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-甲氧基-Ν-(反式-4-三氟曱基-環己小 基)-卜曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -210- 201016682 質量峰 參 編號 結構式 產率 Rf值或Rt 名稱 645 Σ : 27% (M+H)+= 491/493/495 (氣同位素） 0.33 (矽膠； —氣甲燒/ 乙醇_ 19:1) 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基)-6-甲氧基-N-(螺[2.5]辛-6-基)-1-甲基-1H_苯 并唓唑-5-羧醯胺 647 Σ ： 26% (M+H)+= 513/515 (氣同位素） L84 分鐘(E7) 2-(6-氯基氣基-3-甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反式-4-三氟曱基_環 己_卜基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 650 Σ ： 36% (M+H)+= 473/475 (氣同位素） 1·88 分鐘(E7) 2-(6-氣基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(4 4-二曱基-環己1 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 ’ · 651 Σ ： 23% (M+H)+= 445/447 (氯同位素） 1.71 分鐘(Ε7) 2-(6-氣基_2_氣基-3-甲基-苯基胺基)-6-甲氧基環己基小甲基·ιη_笑 并咪嗤-5-緩酿胺 + 652 Σ ： 58% (M+H)+= 479 3_42 分鐘(C5) -1H-苯并味°坐-5-叛酼胺 實例632
N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_6_ 甲氧基·1Η. 142576 -211 - 201016682 苯并咪唑-5·羧醮胺 (632a) 2-(2,6-二氯苯基胺基)_6_甲氧基·1Η_苯并咪唑_s羧酸甲酯 於o°c下，將三甲基矽烷基·重氮甲烷（在己烷中之2河溶 液，4.54毫升，9.1毫莫耳）添加至25毫升甲醇與邓毫升二氣 甲烧中之2-(2,6-一氣笨基胺基）_6_甲氧基·1Η苯并咪吐_5叛酸 内。將混合物在0°C下攪拌5分鐘，然後於環境溫度下165 小％。添加2宅升醋酸，使混合物在真空中蒸發，將μ毫升 甲醇中之殘留物傾倒在NaHCOd水溶液）中，並將混合物攪 拌。濾出沉澱物，以水洗滌，且與甲笨共蒸發。 產量：1.60克（91%)，稍微地受污染 質譜：（M+H)+ = 366/368/370 (氣同位素）
Rt 值：1.03 分鐘（F8) (632b) N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基)·2_(2,6-二氣苯基胺基)_6_ 甲氧基 -1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 類似實例464c，自（632a)所獲得之產物與2,2,3 3,4 4,4_七敗_ 丁胺’使用三甲基鋁’在甲苯與二氧陸圜中製成。 產率：24% 質譜：（M+H)+ = 533/535/537 (氯同位素）
Rt 值：2.26 分鐘（C5) 類似上述實例，製成下列化合物： 201016682 編號 結構式 產率 質量峰 Rf值或Rt 名稱 633 Σ : 9.1% (M+H)+= 496/498/500 (氣同位素） 2.34分鐘 (C5) 2-(2,6-二氣苯基胺基)-N-(5-三氤甲基-吡啶-2-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪 唑-5-羧醯胺 634 1 \ Σ ·· 14% (M+H)+= 490/492/494/496 (氣同位素） 1.30分鐘 (F8) 2-(2,6-一亂本基胺基）-N-(4-氣基-5-曱基-?比唆-2-基)-6-曱氧基-1-曱基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺
生物學數據 實例之標題化合物係在上述生物學試驗中測試，且發現 在10 // Μ或較低之濃度下顯示mPGES-l之50%抑制作用。例 如，實例之下列代表性化合物係於10 // Μ (除非另有指明） 下顯示下列百分比抑制： 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 1 100 64 97 139 98 194 98 3 95 66 100 140 80 195 92 4 100 67 100 (1μΜ) 141 93 197 100 5 100 68 100 (1μΜ) 142 100 198 100 6 99 69 100 (1μΜ) 143 100 199 100 7 100 70 100 (1μΜ) 144 97 200 98 9 93 71 95 (1μΜ) 145 100 201 100 10 98 74 97 146 97 202 100 12 99 75 95 147 94 203 100 13 100 76 97 148 100 205 97 142576 -213- 201016682 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 19 91 77 96 149 100 206 100 20 97 78 90 150 100 207 97 22 100 79 100 152 95 208 100 23 70 80 92 153 98 209 100 24 68 81 84 155 100 210 100 25 100 84 100 156 100 211 100 26 98 89 97 157 100 212 100 27 97 100 94 158 100 213 65 28 88 106 82 159 98 214 100 29 100 107 99 160 98 215 96 30 100 (1μΜ) 108 100 161 98 216 64 31 100 109 100 162 100 217 54 32 100 110 96 163 100 218 100 33 100 111 100 164 100 219 100 34 69 112 97 165 98 220 96 35 91 113 91 166 100 221 87 36 51 114 80 167 93 222 74 37 100 116 92 168 100 223 87 38 100 117 100 169 94 224 100 39 96 118 80 170 100 225 80 40 95 120 96 171 94 226 64 41 98 121 95 172 97 227 77 42 100 122 99 173 97 228 86 43 89 123 95 175 100 229 91 44 62 124 98 179 97 230 99 45 72 125 100 180 98 231 86 46 100 126 92 181 100 232 91 142576 •214- 201016682
實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 47 98 127 100 182 99 233 67 48 100 128 100 183 100 234 77 51 89 129 92 184 98 235 79 52 100 130 93 185 98 236 83 53 100 131 96 186 91 237 87 54 96 132 97 187 98 238 100 55 93 133 100 188 96 239 96 56 100 134 100 189 94 240 80 57 96 135 100 190 75 241 100 58 90 136 98 191 99 242 70 61 91 137 100 192 100 243 93 62 100 138 100 193 99 244 96 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 245 97 302 86 378 100 470 100 246 100 303 90 380 100 474 100 247 92 304 98 381 100 475 100 248 73 305 100 382 100 476 100 249 96 308 96 383 100 483 95 250 73 309 98 384 100 484 95 251 71 312 100 385 99 488 98 252 68 313 99 387 100 489 98 253 100 314 97 254 100 316 100 390 100 491 99 255 100 317 98 391 100 492 98 256 100 318 100 392 100 494 99 257 100 319 100 395 100 496 100 142576 -215- 201016682 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 258 83 320 100 397 99 498 100 259 89 321 93 398 96 499 100 260 84 322 100 399 99 500 100 261 92 326 96 402 100 501 98 262 61 327 100 404 100 502 96 263 93 328 95 405 100 507 98 264 90 329 89 407 100 510 99 265 97 333 94 408 100 512 99 266 100 334 100 267 94 335 95 412 100 514 95 268 94 336 85 415 100 516 97 269 85 341 92 416 100 519 95 270 96 347 100 418 100 524 98 271 98 349 100 419 100 525 98 272 90 350 99 420 100 526 93 273 100 351 100 421 99 529 93 274 100 352 71 422 100 533 91 275 96 353 75 423 100 534 80 276 100 354 100 426 98 536 89 277 99 355 100 428 100 537 99 278 92 356 100 430 100 538 85 279 97 357 100 432 100 539 94 280 100 358 100 433 99 540 44 281 100 359 100 436 99 542 97 282 100 (1μΜ) 362 100 437 97 543 91 283 100 (1μΜ) 363 100 441 97 544 91 284 100 367 100 442 99 545 89 142576 -216- 201016682
實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 285 100 368 100 443 100 546 85 286 100 369 100 447 99 548 93 287 92 370 100 450 99 551 94 288 100 371 100 452 93 552 77 291 71 372 98 456 100 554 84 292 100 373 100 457 100 555 70 293 87 374 100 458 99 556 74 297 97 375 100 464 99 557 69 298 100 376 100 465 100 558 77 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 559 85 612 99 577 100 626 92 (1μΜ) 561 77 613 91 578 100 627 94(1μΜ) 562 97 614 100 579 100 628 98 (1μΜ) 563 75 615 96 580 100 629 99 (1μΜ) 564 70 616 100 581 100 630 100 568 60 617 100 582 100 631 100 569 81 618 91 583 95 632 99 570 84 619 94 584 96 633 99 571 86 620 100 585 100 634 97 572 45 621 99 586 100 639 99 573 60 622 96 (1μΜ) 587 97 640 100 574 56 623 93 (1μΜ) 588 100 641 97 (1μΜ) 575 82 624 100 (1μΜ) 589 100 642 100 (1μΜ) 576 96 625 99 (1μΜ) 590 96 643 100 (1μΜ) 591 99 616 100 645 100 (1μΜ) 592 97 617 100 646 99 (1μΜ) 142576 -217- 201016682 實例 %抑制 實例 %抑制 實例 %抑制 .實例 %抑制 593 97 618 91 647 97 (1μΜ) 594 94 619 94 648 100 (1μΜ) 595 100 620 100 649 96 (1μΜ) 596 95 621 99 650 100 (1μΜ) 597 100 622 96 (1μΜ) 651 100 (1μΜ) 598 100 623 93 (1μΜ) 652 94 (1μΜ) 599 92 624 100 (1μΜ) 653 92 (1μΜ) 600 94 625 99 (1μΜ) 654 99 (1μΜ) 601 92 626 92 (1μΜ) 602 100 627 94 (1μΜ) 603 90 628 98 (1μΜ) 604 100 629 99 (1μΜ) 605 93 630 100 606 94 631 100 607 97 632 99 608 92 633 99 609 99 634 97 610 87 639 99 611 90 640 100 612 99 641 97 (1μΜ) 613 91 642 100 (1μΜ) 614 100 643 100 (1μΜ) 615 96 644 96 (1μΜ) 142576 -218 -

Claims (1)

  1. 201016682 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    其中 Q2，Q3，Q31Q4 個別表示 _C(r2)=、_c(r3)=、_c(R3a)=& -C(R4 )=; r1 表示鹵基、-CN、-ORy10 ; C^-7烧基、（：2_7烯基、C：2-7炔基、環烧基（該後述 四種基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自氟基、-!^!^1)!^2、-^!^3)^^)-!^4、-!^!^5)-S(〇)2 -Ry 6、-C(0)0Ry 7、_c(〇)N(R_y8 )Ry9、_〇Ry10、 -S(0)m-Ryn、·5(0)2〇_ϊ^12、_s(〇)2N(Ryl3)Ryl4 及 -C(〇)Ry15)； R2，R3，R3m4 : 係獨立表示氫、鹵 S'-CN'-NCRy^RJ^-NCRyi-CCO)- Ry4、-N(Ry5)-s(o)2-Ry6、-c(o)〇Ry7、_c(o)N(Ry8)Ry9、 -ORy 10、-S(0)m -R” 1、-S(0)2 O-Ry12、-S(0)2 N(R” 3 )R” 4 、-c(o)Ry]5 ; Cu烷基、C2-7烯基、c2_7炔基、環烷基[該後述 四種基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自氟基、-CN、-NCRy1)!^2、-N(Ry5)-S(0)2-Ry6、 142576 201016682 C(0)〇Ry、_C(〇)N(Ry8)Ry9 〇Ryl〇、s(〇)m_Ryll、 5(0)20-1^2、部)2罐”3^^14及_匸(〇)1^15]，其條 件疋，右R3或Rh為經取代之Ci烷基，則取代基不 能為-N(Ry5)-S(0)2-Ry6 ;或 R ’R，R3，R31R4之任何相鄰對（意即R^R3a，RqR3, R3 触4’及1"4與R3a)可伴隨著彼等所必須連接之含Q2至Q4環 之必要石反原子而被連結在一起’以形成另一個5_至7·員 衣視It况3有一至二個雜原子，該環可含有一或兩個其 他不飽和性’且其係視情況被一或多個C卜3烧基及/或=〇參 取代基取代； R6 表示氫； 雜環烷基、芳基、雜芳基（該後述三種基團係視情 況被一或多個選自R9之取代基取代）；或 Cl—6烷基、C2_6烯基、（：2_6炔基、環烷基，該後述 四種基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自氟基、-NCRy1)!^2、_N(Ry3)_c(〇)_Ry4、 -N(Ry5)_s(0)2_Ry6、_c(〇)〇Ry7、-c(〇)N(Ry8)Ry9、 Θ OR ' _S(0)m -Ry 11、-S(〇)2 N(R> 1 3 )Ry 1 4、_c(〇)Ry l 5、 雜環烷基、環烷基、芳基及雜芳基（該後述四種基 團係視情況被一或多個選自R9之取代基取代）； 各R8 係獨立表示氫、鹵基、-N(Ry丨）Ry2、oRyio、 -s(o)2-Ry"; Ci-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、環烷基、_〇Ci 6 烧基、-O-C：2 -6烯基、-O-Q _6炔基、_〇_環烧基、_〇_ 142576 -2- 201016682 .雜環烧基（該後述九種基團係視情況被一或多個 取代基取代’取代基選自氟基、_CN ' _N(Ry 1 )Ry2、 -N(Ry3)-C(0)-Ry4、_N(Ry5)_S(〇)2_Ry6、_C(〇)〇Ry7、 -C(〇)N(Ry8)Ry9、-ORylO、_S(〇)m_Ryll、_S(〇)2〇_Ryl2、 -S(0)2N(Ry13)Ry"、_c(0)Ryl5、環烷基、雜環烷基、 芳基及雜芳基（該後述四種基團係視情況被一或 多個選自R9之取代基取代））； 粵 雜環烧基或雜芳基（該後述兩種基團係視情況被 一或多個選自R9之取代基取代）； A表示芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、（：卜12烷基、 C 2-i2烯基或Cm炔基，其全部均視情況被一或多個選自 R9之取代基取代； R9 - 當於本文中使用時，係在各時機上表示·· S(〇)2-Ry6、-C(0)0Ry7、-C(〇)N(Ry8)Ry9、-ORy1。、 ® -s(〇)m-Ry11 、-s(o)2〇-Ry12、_s(o)2N(Ry13)Ry14 及 -c(〇)Ry15 ； Ch烧基、C2_7稀基、c2_7快基、環烧基、雜環烧 基（該後述五種基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自氟基、-CN、-Ν(Ι^)Ι^2、 -N(Ry3)-C(〇)-Ry4、-N(Ry5)_s(〇)2_Ry6、_c(〇)〇Ry7、 -C(0)N(Ry8)Ry9、-〇Ryl〇、_s⑼m_Ry"、s(〇)2〇 Ryl2、 -S(0)2 N(Ry 1 3 )Ry 1 4 及 _c(〇)Ry 1 5 );或 芳基或雜芳基[該後述兩種基團係視情況被—或 !42576 201016682 多個取代基取代，取代基選自_基、-CN、c] _7 烧基、〇2 -7稀基、〇2 - <7快基、環炫1基（該後述四種 基團係視情況被一或多個選自氟基與、〇RX 2之取 代基取代）、-O-C〗-·；烧基、-〇-C2-7烯基、-〇_c2_7炔 基及-0-環烷基（該後述四種基團係視情況被一或 多個氟基原子取代)];或 任兩個R9取代基： 當連接至A基團之相鄰原子時；且 在R9取代基係連接至非芳族A基團之情況中，當 連接至相同原子時， 可伴隨著有關聯R9取代基所必須連接之A基團之 必要原子而被連結在一起，以形成另一個3至8_ 員環，視情況含有其他一或兩個雜原子，且該另 一個環視情況含有一或兩個不飽和性，及其係視 情況被一或多個C】_3烷基及/或=0取代基取代； m 表示〇, 1或2 ; 各Ry4，Ry6，Ryn及Ry〗5 : 係獨立表示C"烷基、c2 7烯基、c2 7炔基、環烷 基’該後述四種基團係視情況被—或多個氣基原 子取代； 各Rx2’ Ry1，R>2, Ry3 Ry5, Ry7 Ry8 Ry9 Ryl0, Ry】2『】3及 Ry14 : 係獨立表示氫或Ci 7院基、C2 7稀基、Ch快基、 裒烧基# i衣貌基，該後述五種基團係視情況被 142576 -4- 201016682 一或多個選自氟基與_0Ci 3烷基之取代基取代； 或 任兩個基團’當連接至相同氮原子時（意即Ry1與Ry 2，Ry8 與Ry9 ’及RW3與Ryi4)，可伴隨著彼等所必須連接之氮原 子連結在一起，以形成3_至8_員環，視情況含有一或兩個 /、他雜原子，且該環視情況含有一或兩個不飽和性，及係 視情況被一或多個q·3烷基及/或=0取代基取代， 騫 或其藥學上可接受之鹽， 其條件是，其不為： ⑷甲氧苯基）甲基]-2-[(2-鄰-甲苯基）胺基-1H-苯并咪唑 -5-竣醯胺：
    ⑼n_[2-(1H-吲哚-2-基）乙基]-2-[(2-鄰-曱苯基）胺基-1H-苯并咪 °坐_5·羧醯胺：
    &誚'求項1之化合物，其中 R1 ± 处坡以目β 表示CV3烷基（視情況被一或多個氟基原子取代） 、（:3_6環烷基、鹵基。 如請衣項1之化合物，其中： 142576 201016682 R2 表示Cu烷基[視情況被一或多個選自氟基、_CN、 -N(Ryl)Ry2 ' -N(Ry 3 )-C(0)-Ry 4 ' -N(Ry 5 )-S(0)2-Ry 6 ' -C(0)ORy7 ' -C(0)N(Ry8)Ry9 ' -〇Ryl° ' -S(0)m-Ryl1 ' _S(0)2 0-Ry 12、-s(0)2 N(Ry 13 )Ry 14 及-C(〇)Ry 15 之原子 取代]、C3-6環烷基、鹵基、-CN或-O-Ch烷基（視 情況被一或多個氟基原子取代）° 4. 如請求項1之化合物，其中： R3，R3a及R4係獨立表示氫、（^_3烷基（視情況被一或多個 參 I基原子取代）或基。 5. 如請求項i之化合物，其中 R9 表示函基、-CN ' -NCRy1)!^2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 -N(R”)-s(o)2-Ry6、-c(o)〇Ry7、-c(o)N(Ry8)Ry9、 -〇Ry 1 0、-S(0)m -Ry 1 】、-S(0)2 O-Ry 1 2 ' -s(0)2 N(Ry 1 3 )Ry 1 4 及 / 或-c(o)Ry15 ;或 -7院基’視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵基、-CN、-N(Ry1 )Ry2、-N(Ry3)-C(0)-Ry4、 _ -N(Ry5)-S(〇)2-Ry6、_c(Q)QRy7、_c(〇)N(Ry8)Ry9、 -ORy 1 0、-S(〇)m -Ry 11、_s(〇)2 〇_Ry 1 2、_s(〇)2 N(Ry 1 3 )Ry 1 4 及 / 或-c(o)Ry15 ;或 芳基、雜芳基（該後述兩種基團係視情況被一或多 個取代基取代，取代基選自_0_c】3烷基、_CN、鹵 基及視情況被一或多個氟基原子取代之q 2烷 基，或 任兩個R9基團可如請求項1中所定義被連結在〆 142576 -6- 201016682 起。 6. 如請求項1之化合物，其中 表示氣、鹵基、C! _3烧基[視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自氟基、_〇Ry 1 0、_N(Ry 丨)Ry 2、_N(Ry3 ⑺_Ry4、 及-C(〇)N(Ry 8 )Ry 9 ]或-〇Ry 1 0。 7. 如請求項1之化合物，其中 表示氫，或C〗_6炫基，視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自氟基、_N(Ry 1 )Ry 2、_N(Ry 3 )c(〇)Ry 4、_N(Ry 5 Ry6、-C(〇)ORy7、_C(0)N(Ry8)Ry9、_〇Ryl0、s(〇)2Ryl^4 至 6_員雜環烷基（含有二或一個選自氧與氮之雜原子）。 8. 如請求項！之化合物，其中RX2，Ryl，Ry2，Ry3，Ry5，Ry7，Ry8 矽9, Ry'Ry】2，Ryi3及Ry"係獨立表示氫或視情況被一或 多個鹵基原子或_0Cl_2烷基取代之Ci_4烷基；或Ryl與於2， Ry8與於9 ’及/或Ryn與Ryw之任何對係連結在一起，以形 成3-至7-員環，視情況含有一個其他氮或氧雜原子，一或 Φ 兩個其他雙鍵，且该環係視情況被一或多個A · 2烧基或 取代基取代。 9. 如請求項1之化合物’其中矽4，1^6，1^11及1^15係獨立表示 Cl - 4燒*基。 瓜如印，項1之化合4勿，其中A表示〔卜12線性或分枝狀燒 基、芳基、雜芳基、5-或6-員雜環烧基；或C3i〇jf烧基， 所有°玄基團係視情況被一或多個選自R9之取代基取代。 U·如請求項1之化合物，其中取代基係選自：⑼〇Rl〇a ; N(R )R Ge，_基；氰基；視情況被一或多個_基取代之 142576 201016682 C! —6烷基；視情況被一或多個鹵基原子取代之芳基； _OR1〇d ; _C(O)R10e ;及 _S(O)2Rl0f，其中 Rl〇a，Rl〇b，Rl〇c，Rl〇d， R10e及R] Of係獨立表示Η或視情況被一或多個鹵基原子及 /或-OCij烷基取代之烷基。 12. —種式la化合物，
    R3% R4 Ο R8- 其中： 係獨立表示(^_3烷基（視情況被一或多個氟基 原子取代）、c3-6環烷基、氟基、氯基 '溴基； R3，R3a&R4係獨立表示氫、氟基、氣基、溴基、Cl 3烷基（視 情況被一或多個氟基原子取代）； R6 . _ 表示氳，或C〗·6烷基，視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自氟基、-ν(ι^)ι^2、-N〇Ry' C(〇)-Ry4 , -N(Ry5)-s(〇)2-Ry6 ^ -c(〇)〇Ry7 ^ -c(〇>. N(Ry8)Ry9、_〇Ryl0、_s(〇)2Ry "及 4 至 6 員雜環燒 基（含有二或一個選自氧與氮之雜原子）； R8 乂 係獨立表示氫、氟基、氣基、溴基、_0Ry 1 0或 C1 ·3烷基（視情況被一或多個氟基原子取代）； Α 表示苯基、吡啶基、5-或6-員雜環烷基、q， ^ 1 〇 環燒基、Ci - i2線性或分枝狀烷基，其全部均視 142576 情況被一或多個選自R9之取代基取代； 當於本文中使用時，係在各時機上表示： • S'-CN'-NCRyyRyi-i^Ryy-QCO-Ryi-NORy5)- s(o)2-Ry6、-c(o)〇Ry7、-C(0)N(Ry8)Ry9、_ORyi〇、 -s(o)m-Ry11、-s(o)2o-Ry12、_s(〇)2N(Ry13)Ry14及/ 或-C(0)Ry 15，Ci _ 6烷基，視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自_基、-cn、-N(Ry1 )Ry2、 -N(Ry3)-C(0)-Ry4、_N(Ry5)_s(〇)2_Ry6、c(〇)〇Ry7、 -c(o)N(Ry8)Ry9、-〇Ryi〇、-S(0)m_Ryll、_s(0)2〇_ 11”2、-8(0)2戰”3)1^14及/或-。(0)1^15; 方基或雜方基[該後述兩種基團係視情況被___ 或多個基團取代，取代基選自q _7烷基（視情況 被一或多個選自氟基與-〇Rx2之取代基取代）、 鹵基、-CN及/或-O-Ci _ 7烧基（視情況被一或多個 氟基原子取代）];或 任兩個R9取代基， 當連接至A基團之相鄰原子時，且 在R9取代基係連接至非芳族A基團之情況中， 當連接至相同原子時， 可伴隨著有關聯R9取代基所必須連接之A基團 之必要原子而被連結在一起，以形成另一個3_ 至8-員環，視情況含有其他一或兩個雜原子， 且該另一個環視情況含有一或兩個不飽和 性’及其係視情況被一或多個C! _ 3烧基及/或 201016682 =0取代基取代； 且 取代基 RX 2，Ry 1，Ry 2 Ry 3 Ry 4 Ry 5 h Ryn Ryl2Ryl3 ，，，Ry6,7，M9，Ry10, R ，R ，R 3，Ryi4及Ryi5均具有主 表“生 有如5月求項1、8或9中所定 我之意、義。 13·—種式lb化合物，
    ib R1 與 R2 r3，R3 a 及 R4 係獨立表示氣基、溴基、氟基、C卜3烷基(該後 述烷基係視情況被一或多個氟原子取代）； 係獨立表示氫、氯基、溴基、氟基、C"-烷基 (該後述烷基係視情況被—或多個氟基原子取_ 代）； 表示氫或視情況被一或多個氟基原子取代之 Ci - 4烧基； 表示氫、氟基、氯基、-O-Ch烷基（視情況被— 或多個氟基原子取代）； 表示苯基、2-ϊ»比咬基、5-或6-員雜環院基、c 3 1 Q 環烷基、Ci 2線性或分枝狀烷基，其全部均視 142576 -10- 201016682 情況被一或多個選自R9之取代基取代； R9 當於本文中使用時’係在各時機上表示： 鹵基、_〇Ry10 ; c! _ 7烧基' 環烧基（該後述兩種基團係視情況被 一或多個選自氟、-ORyίο之取代基取代）；或 芳基或雜芳基（該後述兩種基團係視情況被一 或多個取代基取代’取代基選自豳基、Ci7烷 基、環烷基（該後述兩種基團係視情況被一或 多個選自氟基與-ORx2之取代基取代）、_〇 Ci_3 烧基（該後述基團係視情況被一或多個I基原 子取代）； 且 取代基 Rx2,於1，Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7, Ry8, Ry9, Ryi〇, ^，^，^，^及^均具有如請求項^或今中所定 義之意義。 14.如請求項i之化合物，意即 1 t(2,6_二氣-苯基胺基）-1乩苯并咪唑-5-羧酸苯基-醯 3 5 6 2'(2,6-—氯-本基胺基）-1Η-本并咪β坐_5_緩酸鄰_甲苯其 2-(2,6-一亂-本基胺基）-1Η-本并咪唾缓酸間_甲笑美 酿胺； I +签 2-(2,6-—氯-本基fe基）-1H-本并味^坐缓酸對_甲苯某 三氟甲基苯基胺基）_1&苯并咪唑-5-羧酸-苯基- 142576 -11- 201016682 7 10 11 12 13 19 20 22 51 52 53 54 55 56 2-(2,5-二氣-苯基胺基）-iH-笨并味坐-5-竣酸_笨基酿 2-(2-氯苯基胺基)-1Η-苯并咪唑_5_羧酸-苯基醯胺； 2-(鄰-甲苯基-胺基)-1Η-苯并咪唑_5_羧酸-苯基醯胺； 2-(2-甲氧基-苯基胺基）_1H-苯并咪η圭-5-缓酸-苯基酿 2-(2-氣基-6-曱基-苯基胺基)-ΐΗ-苯并味唾-5-敌酸！其 醯胺； I 2-(2,6-二曱基-苯基胺基）-lH-苯并β米嗤_5_叛酸_苯基醯 胺， 2-(2-氯基-6-1苯基胺基）-1Η-苯并咪嗤_5-叛酸-笨美醯 胺； _ 2-(2’6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-ΐΗ_苯并咪-坐_5_緩酸苯 基醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并味。坐_5_緩酸（3-氰基-苯 基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-7-曱基-1Η-笨并味β全-5-叛酸（4-溴苯基）-醢胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-7-甲基-1Η-笨并〇米吐-5-叛酸（4-氣基-3-氟苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-1H-笨并p米嗅-5-綾酸（4-溴苯基)-酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-1H-笨并味嗤-5-緩酸（4_ 溴基-3-氟苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-1H-苯并π米χ»坐-5-緩酸（4-氣基-3-氣苯基）-酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-1H-笨并t»米β坐-5-叛酸（3-氣苯基）-醯胺； 142576 -12- 201016682 57 58 61 62 64 參 66 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氣基-1H-笨并咪嗤_5-缓酸（4-碘苯基）-醯胺； ” 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氣基-1H-笨并p米咕_5_叛酸氫 雖-2-基-酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪„坐_5續酸（3_曱基-苯 基）-醯胺；2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪嗤_5續酸（3_氯苯基）_ 醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪唾_5_缓酸(4,4-二甲基 -環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-笨并咪唾冬緩酸(4-漠苯基）_ 醯胺； 67 68 69 ❿ 70 71 74 75 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并咪唾各缓酸（4_氣基_3_ 氟苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑_5羧酸（4_溴基_3· 氟苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1Η-苯并咪唑_5羧酸（3_溴苯基 醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑_5羧酸（3_溴基_4_ 氟苯基）-醯胺； 2-(2,6-^氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑_5缓酸（3_氣基_4_ 氟苯基）-醯胺；2-(^6-二气-苯基胺基HH-笨并咪唑_5羧酸（5_氣_吡啶 -2-基）-酿^胺，笨基胺基）_iH-笨并咪唑-5-羧酸（4_氣-吡啶ί 基、2 ί )-1H_笨并°米唾羧酸(5·溴基-6-曱基比啶-2-基）-醯胺； 142576 •13· 76 201016682 89 106 107 108 109 110 111 112 咪唑_5-羧酸（5-氣基-2- 2-(2,6-二氣•苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4,5-二甲基 塞唑_2_基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并咪也-5-缓酸（5,6-二氫 -4H-環戊4唑-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并口米。坐缓酸(4,5,6,7-四 氫-苯并嘍唑-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪η坐_5_叛酸（笨并咪唾 -2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪嗤_5_叛酸（μ甲基_笨 并咪峻-2-基）-醢胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑_5_叛酸(冬峨苯基）_ © 醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑_5羧酸（5氯基_4_ 曱基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2-二亂曱乳基-本基胺基）-lH-笨并味β坐各缓酸(4_溴 本基）-酿胺， 2-(2,4,6-二：iL -本基胺基）-1Η-笨并咪唾_5_叛酸（4_漠笨 基酿胺， 2-(2,3-—乱-本基胺基）-1Η-本并咪嗅士叛酸（4_';臭苯基）_ 醯胺； 2-(2,4-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑_5酸(4溴苯基 醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并 甲基-苯基)-醯胺； 2-(2,6-二氟-笨基 苯基）-醯胺； 苯基胺^ >1H· W 讀酸（3,5·二氣 142576 -14- 201016682
    113 114 116 117 118 120 121 122 123 124 125 126 127 128 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1H-苯并味π全 基-苯基）-醢胺； 2-(2,6-二乙基-苯基胺基）-1Η-笨并„米 基）-醯胺； μ 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪 咬_ -2-基）-酿胺， -5-羧酸（2-三氟曱 唑-5-羧酸（4-溴笨 °全-5-羧酸（4-曱基-吡 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑_5 -峨啶-2-基）-醯胺； 2-(2-二氣甲基-本基胺基）-1Η-苯并咪唾_5_翔酸（4 6-二 甲基-咕啶-2-基）-醯胺； π ^ k ’ 一 隸基）_1H•料侧(4_乙基4 2-(2,6-二氯-苯基胺基>6-氟基-1H-苯并味吐_5_幾酸（4_ 溴基-3-氟苯基)-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-甲基-1H-笨并味嗤_5_缓酸（4-第三-丁基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-甲基-1H-笨并味嗤_5_幾_酸(4,4-二甲基-環己基）-酿胺； ’ ’ 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-1H-苯并tr米。坐_5_緩酸（4-氣基-3-氟苯基）-醢胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸氫 雖-2-基-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氣基-1-甲基-1H-苯并^米α坐-5-羧酸（5-氣基-4-曱基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（4,6-二甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 142576 -15- 201016682 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-叛酸(4-氣-p比咬-2-基）-酿胺， 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-3-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（1-甲基 -5,6,7,8-四氳-異喹啉-3-基)-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-曱氧基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 (4-氣-吡啶-4-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-甲氧基-1-甲基-3H-苯并咪唑 ® -5-羧酸（6-曱氧基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-甲氧基-1-曱基-1H-苯并咪唑 -5-羧酸環己基醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-曱氧基-1-曱基-1H-苯并咪唑 -5-羧酸2-三氟甲基-芊基醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環己醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-甲基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-3-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1- 〇 甲基-5,6,7,8-四氮-異<*奎淋-3-基）-酿胺， 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1沁苯并咪唑-5-羧酸（2,2-二甲基 -丙基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸丙基醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（4-氣-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（3-氯苯基）-醯胺； 142576 -16- 201016682
    144 145 146 147 148 149 150 152 153 155 156 157 158 159 2-(2,6-.一 氣-本基胺基）-6-1 基-3H-^ 其 溴苯基）-醯胺； # * 2-(2,6-一氯-本基胺基）-6-甲基-iH-笨林 氯基-3-氟苯基）-醯胺； # 'Τ' 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-3Η-笨并咪唾 鼠-奈-2-基）-酿胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-3Η-笨并味。坐 環己基）-醯胺； 唑-5-羧酸（4- 。坐-5-缓酸（4- -5-羧酸（1，2,3,4-四 -5-羧酸（4,4-二氟- 第三-丁基-環己基）-醯胺； (2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-3Η-笨并坪_ < 二氟-環己基）-醯胺； I开水唑冰羧酸(4,4- 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氣基-3H-笨其, (1，2,3,4-四氫-萘-2-基）-醯胺； 本并+唾！羧酸 2 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1Η-笨并。米 -3-基醯胺； ’、 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪 胺； 4 -5-敌酸p克 唑-5-羧酸吮_3基醯 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1H-苯并味吨< & ^ 式-4-三氟曱基-環己基）-醯胺； --竣Μ反 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基-1Η-笑+ , c 羧酸（七4_二氟-環己基）_醯胺； 本开味。坐_5. 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基-1Η-笨并味 5 羧酸(4,4-二甲基-環己基)-醯胺； _ 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基-1H-笨并„书。垒_5 羧酸（反式-4-三氟甲基-環己基）-醯胺； ’、< 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氣基-I-曱基~1H-苯并n米哇_5. 羧酸環己基醯胺； 142576 -17- 201016682 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 酸（順式《 _5'綾酸（顺 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸咣-3-基醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基HH-苯并咪唑-5-羧酸（反式斗三 氟甲基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1，2,3,4-四氫-莕-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_ 羧酸（八氫-節-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-笨基胺基）-6-亂基-1-曱基-1H-苯并η米嗤 羧酸（1-甲基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基-1Η-笨并咪唾__5 參 羧酸金剛烷-1-基醯胺； _ 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-氟基-1-曱基_1H_苯并畔 羧酸辛基醯胺； H 2-(2,6-—氣-苯基胺基）-1Η-苯弁味。坐-叛 氟曱基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-—氣-苯基胺基）-6-氟基-1H-苯并p米β坐 式-4-三氟甲基-環己基）-醯胺； 2_(2,6_—氣-苯基胺基卜6-氟基-1-甲基-1Η-苯共吐 ® 羧酸（順式_4-三氟甲基-環己基）_醯胺； °米嗅-5- 2-(2,6-__氟-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯并咪唾紐 式-4-三氟曱基-環己基）-醢胺； '雙酸（反 2-(2,6-一氟-苯基胺基）小曱基_iH-苯并咪唾_5 二曱基-環己基 > 醯胺； 升卞f 5'竣酸（4斗 2-(2,6-__氟-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并味〇坐s弘 溴苯基)-醯胺； T ^羧自曼（4- 142576 -18- 201016682 175 179 180 181 182 ❿ 183 184 185 186 187 ❹ 188 189 190 191 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-1H-笨并咪唾5 羧酸（(3R)-3-曱基-環戊基）-醯胺； - 2-(2,6-二氟-苯基胺基)-1-(2-曱氧基-乙基)_1H_苯并咪 -5-羧酸2-三氟甲基-羊基醯胺； 1 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1-(2-甲氧基-乙基)_1H_苯并咪 -5-緩酸（4,4-二甲基-環己基）_酿胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基)-1-(2·甲氧基_乙基HH_苯并 -5-羧酸（3-氯苯基）-醯胺； τ | 2-(2,6-一氯-笨基胺基）-lH-苯并味峻_5_缓酸（5_溴美4 甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-笨基胺基苯并咪唑_5羧酸（5溴 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-iH-苯并咪唑_5_羧酸(4溴吡 -2-基）-醯胺； 心 '氣-苯基胺基)-1H苯并咪唑-5-羧酸(6-氣-吡咬 -2-基）-醯胺； 苯基胺基）-1H_苯并咪唑羧酸（3-氣-吡啶 -2-基）-酿胺， 2_(2,6_一氣-笨基胺基WH-苯并咪唑_5_羧酸Q，6二氯_ p比唆-4-基）-酿胺； 、 2-(2,6-—乳-本基胺基）-1Η-苯并咪嗤_5_叛酸（4_甲氧基_ 吡啶-2-基）-醯胺； \ I & i 亏$ -苯HH-苯并咪唆乂缓酸斤氟基_4_ 甲基4比σ疋-2-基）-酿胺； ϊ(ΐ ί ii)-i ί & ΗΗ-^ 4 ^ -5'^ ^ ^ ^ ί(ΐ S基）姐苯并嗦吐-5彻(5-三氣甲 142576 -19- 201016682 192 193 194 195 197 198 199 200 201 202 203 205 206 207 2-(2-氣基-6-1本基胺基）_3H-苯并τ»米。坐_5·緩酸（5_演 淀-2-基）-酿胺； 2-(2,6-—氣-本基胺基）-3Η-笨并d米嗤-5-幾酸（2_曱基_叶匕 啶-4-基）-醢胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_3Η-笨并咪唑-5-羧酸（6_甲氧a 吡啶-2-基）-醯胺； γ 「π & 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-3H-笨并咪唑-5-羧酸（5-甲氣基_ 吡啶-2-基）-醯胺； | 2-(2,6-一氣-本基胺基）-6-甲氧基-3H-苯并p米唾_5_叛酸 (4-氯基-3-氣-p比咬-4-基）-酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-氣基_6_ _ 甲基-峨啶-4-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-曱氧基-3H-笨并咪唑_5_叛酸 環己基醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-6-曱氧基-3H-笨并咪唑-5-缓酸2_ 三氟曱基-爷基醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(4,6-二曱基-吡啶-2-基）-醯胺； ’ 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（5-氣基-4-曱基-峨啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（4_ 三氟甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(2-曱烷磺醯基胺基-乙基）-ΐΗ-苯并°米°坐-5-叛酸（4-氣-ρ比咬-2-基）-醢胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(3-曱烷磺醯基胺基-丙基）-lH-苯并°米嗤-5-叛酸（4-氣-ρ比咬-2-基）-醢胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-一氮四圜-3-基-1Η-笨并咪唑 -5-羧酸(4-氣-吡啶-2-基）-醯胺（三氟-醋酸鹽）； 142576 -20- 201016682 ❹
    216 217 218 219 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(3-胺基-丙基）-1Η-苯并咪嗅_5_ 羧酸（4-氣-吡啶-2-基）-醯胺（三氟-醋酸鹽）； 2-(2,6-一風> -苯基胺基一氣四圜-3-基甲基）-1Η-笨并 咪唑-5-羧酸（4-氯-吡啶-2-基）-醯胺（三氟醋酸鹽）； 2-(2,6-·一氣-本基胺基）-1-甲基-1H-本并味唾-5-緩酸（4_ 氣-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-(2-胺基-乙基）-1Η-苯并〇米唾 羧酸(4-氯-吡啶-2-基）-醯胺（三氟醋酸鹽）； 2-(2,6-一風i -笨基胺基）-1-(2-甲胺基-乙基）-1Η-苯弁味〇坐 -5-羧酸（4-氯-吡啶-2-基）-醯胺（三氟醋酸鹽）； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環己基-醯 胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環庚基醯 胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（4-甲基-環 己基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑-5-羧酸（(lR,4R)-4-甲氧基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二乳-苯基胺基）-1Η-苯并u米β坐-5-叛酸（四氯-β辰喃 -4-基曱基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（3,3,5-三曱 基·環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并《米唑-5-羧酸環戊基曱 基•酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑-5-羧酸（3-三氟曱 基-吡啶-2-基曱基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并味π坐-5-叛酸（4-三氟甲 基-吡啶-2-基曱基）-醯胺； 142576 -21 - 201016682 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑_5-羧酸（5_三敗甲 基-外b咬-2-基甲基）-酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-lH-笨并味唑_5-羧酸（6-三氟曱 基-p比咬-2-基甲基）-酿胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪嗤_5-羧酸（3-甲烷磺 醯基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪π坐_5-叛酸（d — iL -環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪吐_5_叛酸（3-經基·環 己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并_ σ坐_5_叛酸（四氫-11 底味❺ -3-基甲基）-酿胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪嗤_5_叛酸（2-三氟曱 基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唾_5-緩酸（3-三氟甲 基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪嗤_5_叛酸（4-三氟甲 基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唾_5_叛酸（丨_氰基環 己基）-醯胺； & 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑_5_羧酸（2_吡啶 基-乙基）-醯胺； 2^2,6-^氣-苯基胺基>1H-苯并咪唑_5_羧酸 基-乙基）-醯胺； V Η 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑_5羧酸 -2-基甲基）-醯胺； 饮现W乳天南 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并η米 曱基）-醯胺； °坐-5-緩酸（Ρ比咬_2_基 142576 -22- 201016682 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并咪β坐_5_羧酸（吡咬_4_美 曱基）-醯胺； Α 237 2_(2,6-二氯-苯基胺基）小曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（2- 羥基-環己基）-醯胺； 1 238 苯基胺基）小甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環 2-(2,6-—氣-本基胺基）-1-曱基-1H-苯并π米嗤_5_叛酸（反 式-4-甲氧基-環己基）-醯胺；
    2-(2,6-—亂-本基胺基）-1-甲基-1H-苯并η米嗤_5_叛酸 (3,3,5-三甲基-環己基）-醯胺； — 2-(2,6-—風《-本基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪嗤_5_叛酸（ι_ 吡啶-2-基-乙基）)-醯胺； 2-(2,6-—風>_本基胺基）-1-甲基-1H-苯并ο米。坐_5_叛酸環 戊基曱基-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_1_甲基-1H-苯并咪嗤_5_缓酸（3_ 三氟甲基-叶1：啶-2-基曱基）-醯胺； ❷ 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 2-(2,6-二氯-苯基胺基）小曱基-1H-苯并咪唑_5_羧酸（4_ 三氟甲基-说啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(2,6-.—氣-本基胺基）-1-甲基-1H-本弁β米β坐_5·叛酸（5_ 三氟甲基-地啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(2,6-.—氣-苯基胺基）-1-甲基-1H-本并味嗤_5_叛酸（6_ 三氟甲基比啶-2-基甲基）-醯胺； 2-(2,6-一氯-苯基胺基）-1-甲基-1H-本弁〇米〇坐_5_缓酸（3_ 甲烷磺醯基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_ι·曱基-1H-苯并咪。坐_5_缓酸(4,4-二氟-環己基）-醯胺； 142576 -23· 201016682 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（4-曱烷磺醯基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（四 氮_1?底σ南-3-基甲基）-酿胺， 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（四 氫-承喃-4-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-甲基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 χ 氟甲基 -環己基 ）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（3-三氟曱基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（4-三氟曱基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（1-氰基-環己基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（2-外匕σ定-3-基-乙基）-酿胺， 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（2-?比D定基-乙基）-酿胺， 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（四 氫-吱喃-2-基曱基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（2-吡啶-4-基-甲基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(3-羥基-丙基）-1Η-苯并咪唑-5-叛酸（4-亂-p比咬-2-基）-酿胺， 142576 -24- 201016682 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 ❷ 274 275 276 277 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-H3-嗎福淋_4—基-3_陋基-丙 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(4_氯-吡啶各基）_醯胺， 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(丙酸)_1H-苯并P米嗤-5_缓酸(4~ 氯-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-H3-曱胺基-丙基）_1H_苯并咪唑 -5-羧酸(4-氣4啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-[2-(2-酮基-四氫峨咯-1-基）-乙 基HH-苯并咪唑-5-羧酸(4-氯-吡啶-2-基）_醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）小(3_乙醯胺基-丙基HH-苯并咪 α坐-5-叛酸(4-氣-ρ比咬-2-基）-酿胺， 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-(2-曱烷磺醯基-乙基）-1Η-笨并 咪唑-5-羧酸（4-氯-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(反式-3-胺基-環丁基）-1Η-苯 并咪唑-5-羧酸(4-氣-吡啶-2-基)-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-(2-羥基-乙基）-1Η-苯并咪唑·5-羧酸（4-氣比啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-(2-曱氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑 -5-羧酸(4-氣比啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-(2-二曱胺基-乙基ΗΗ-笨并咪 唑-5-叛酸(4-氣-p比咬-2-基）-酿胺； 2_(2,6_-—氯·本基胺基）-1-(3-甲氧基-丙基)-1Η-苯并咪n圭 -5-羧酸(4-氣-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）小(2-嗎福淋-4-基-2-酮基_乙 基HH-苯并咪唑-5-羧酸(4-氣-P比啶-2-基)-醯胺； 2-(2,6-一亂-苯基胺基)-1-(3-二甲胺基-丙基）-lH-苯并味 唑-5-羧酸（4-氯-峨啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）_1_乙基苯并味唾幾酿 氯-吡啶-2-基）-醯胺； 142576 -25- 201016682 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 291 292 293 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-(2-乙醯胺基-乙基）_ιΗ_苯并咪 。坐-5-叛酸(4-氣比唆-2-基）-醯胺； 2-(2-溴苯基胺基）-1Η-苯并咪唑_5-叛酸（4-溴苯基）_醢 胺； N-(3-氣基-2-甲基苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_1H_苯并 咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣-笨基胺基）-1Η-苯并。米嗤_5-叛酸（2,5_二氣 苯基)-醯胺； ’一、 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并P米嗤_5_叛酸（4_氣基_3_ 三氟曱基-苯基）-醯胺； ' 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并味嗤_5_緩酸（3_三氟甲 ❹ 基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唾_5-緩酸（2-氣笨基）_ 醯胺； 2-(2,6-二氯-笨基胺基）-1Η-苯并咪吐_5_叛酸（3-氟苯基）_ 醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并η米峻_5_叛酸（3-氣基_4_ 甲基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-笨并。米峻_5_缓酸（3,4,5-三氣-苯基）-酿胺； 參 2-(2,6-一亂-苯基胺基）-1Η-苯并味β坐-5-竣酸環己基甲 基-醢胺； 2-(5-氯基-2-三氟甲氧基-笨基胺基）_ΐΗ-苯并β米嗤-5-叛 酸(4-溴苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并η米。坐_5_羧酸（2-氣基-5-三氟甲基-苯基）-醯胺； 2-(2,6-—氣-苯基胺基）-1Η-苯并σ米β坐_5-缓酸p比咬_2_基 醯胺； 142576 -26- 201016682
    297 298 302 303 304 305 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基_1H-苯并咪唑-5-羧酸（3-氯苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-5-羧酸(4-溴苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 [6-(2-甲氧基_乙氧基）-被唆-2-基]-醢胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸（5-演-峨啶 -2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并喷α坐-5-缓酸（4-三氟甲 基-吡啶-2-基）-醯胺； 一 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪嗤_5_叛酸（6_三氟甲 基-ρ比β定-2-基）-酿胺； 309 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并π米 醯胺； 唑-5-羧酸4-氯-芊基
    312 313 314 316 317 318 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪唾 苯基)-醯胺； -5-羧酸（2,3,4-三氣- 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1Η-苯并咪η坐$ 苯基)-醯胺； ' 2-(2,6-二氣-苯基胺基)-1Η-苯并咪 -1Η-苯并咪唑-2-基）-醯胺； -羧酸（2,4,6-三氣- 唉-5-羧酸(5,6-二甲基 2-(2,6-二氯-本基胺基）-1-甲基-ijj-笨^ 溴苯基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-己基醯胺； 2-(2,6-二甲基-苯基胺基）-1-甲 (4-溴苯基)-醯胺； 并咪唑-5-羧酸(4- 笨并咪唑_5_羧酸環 142576 -27- 201016682 319 320 321 322 326 327 328 329 333 334 335 336 341 347 2-(2,6-二氣-笨基胺基）-苯并嘧唑-5-羧酸（4-三氟甲基-嘧唑-2-基)-醯胺； 1- 甲基-2-(2-三氟曱氧基-苯基胺基）-iH-苯并味嗤-5-叛 酸(4-溴苯基）-醢胺； 2- (2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-苯并咪《坐-5-叛酸（5-曱基-ρ比 啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二鼠-3-曱基-苯基胺基）-1Η-苯并β米唾-5-叛酸（4-溴苯基)-醯胺； 7-溴基-2-(2,6-二氣-笨基胺基）-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸環己基醢胺； 2-(2,6-二氣·苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸（5- ® 甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并味嗤-5-叛酸（6-甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二乳-苯基胺基）-1Η-苯并β米唾-5-叛酸（5-氰基-ρ比 啶-2-基）-醯胺； 2-(3-氯基-2-三氟曱基-苯基胺基）-ΐΗ-苯并味嗤-5-敌酸 (4-溴笨基）-醯胺； 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）-1Η-苯并咪n坐-5-叛酸（4-、;臭笨 基）-醯胺； ' ❹ 2-(2,6-二氣-本基胺基）小甲基-1H-苯并〇米π坐-5-緩酸（4-甲基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并咪唑-5-羧酸（6-曱基比 啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-綾酸（3_ 曱基-吡啶-2-基）-醯胺； 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并。米唾-5-叛酸（6· 氯‘啶-2-基）·醯胺； 142576 «28- 201016682
    349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 362 363 367 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-曱基-1H-笨并咪坐各叛酸（6_ 丁氧基-吡啶-2-基）-醯胺； 7-漠基-2-(2,6-二氣·苯基胺基)-1Η-笨并η米嗤_5_缓酸2_三 氟甲基-字基醯胺； — 7-漠基-2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1Η-笨并咪唾_5_竣酸（3_ 氣苯基）-醯胺； 7-漠基-2-(2,6-二氯-苯基胺基）-1-甲基-1Η-苯并咪唾_5_ 羧酸乙基醯胺； 7-溴基-2-(2,6-二氯-苯基胺基H-甲基_1H-苯并咪峻-5_ 羧酸異丙基醯胺； N-(4-第三-丁基環己基）-2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）_6-氣 基小甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氯苯基胺基）-N-(3,3-二曱基環己基）_6-氟基_ι_ 甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酿胺； N-((lr，4r)-4-第三-丁基環己基)-2-(2,6-二氣苯基胺基）_6· 氟基-1H-苯并咪唑-5-羧酿胺； N-((lr，4r)-4-第三-丁基環己基）-2-(2-氣基-6-敗笨基胺 基）-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-漠苯基）-2-(2-氟基-6-三氟甲基-苯基胺基）小甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-曱氧基-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-乙基環己基）-2-(2-氣基-6-說苯基胺基）-6-氣基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氣苯基胺基-N-(4-異丙基環己基）-6-氣基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-((3-環丙基吡啶-2-基）-甲基)-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 142576 -29- 201016682 368 369 370 371 372 373 374 375 376 378 380 381 382 383 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基_N_(4-異丙基環己基）-6-氟基 曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-曱氧基-1-甲基-N-((lr，4r)-4-三氟 曱基-環己基）-1Η-苯并唯嗤_5-竣酿胺； 2-(2,6-二氯苯基胺基)-6_甲氧基—μ曱基_N_((3_三氟甲基 4比咬-2-基）甲基）-1Η-苯并喃。坐-5-叛St胺； N-(4-溴苯基）-2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-曱氧基-1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺； N-(4-氣基-5-曱基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-1 基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟-N-己基-1-曱基-1H-苯并咪❹ 唑-5-羧醯胺； ’、 N-((ls，4s)-4-第三-丁基環己基）_2_(2,6-二氣苯基胺基）_6_ 氟基-1H-苯并咪唑-5-绫醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氣-N-(lr，4r)-4-異丙基環己 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-甲氧基-N-((lr，4r)-4-三I甲基_ 環己基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-((ls，4s)-4-第三-丁基環己基）-2-(2-氣基-6-氟苯基胺 基）-6-氟-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴笨基）-2-(2,5-二氯苯基胺基）_ι_曱基-1H_苯并咪 唑-5-羧醯胺； ’、 N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺； N-(4->臭苯基）-2-(2-氣基-6-曱基苯基胺基)-l-甲基苯 并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氯苯基胺基)-6-曱氧基-N-((3-三氟曱基-吡啶 -2-基）-曱基）-1H-苯并咪嗤-5-緩醢胺； 142576 -30- 201016682
    384 385 387 390 391 392 395 基 Ν-(4-溴苯基）-2-(4-氟基-2-三氟甲基-苯基胺基）4甲 -1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-氟-Ν-(螺[2.5]辛-6-基VlH-寬 咪嗤-5-緩醯胺； 开 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）-N-(3-環丙基丙基）_6_氟基^ 曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-一氣本基胺基）-6-氟基-1-甲基-N-戊基-1H-苯并 咪唑-5-叛醯胺； 2-(2-氣基-6-氟笨基胺基）-N-(3-乙基環戊基）_6_氟基小 甲基-1H-苯并咪唾-5-叛醯胺； N-(4->臭苯基）-2-(2,6-二氣笨基胺基）_4,5_二氟^ -1H-苯并 咪唑-6-羧醯胺； N-(2-環丁基乙基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_6_氟基小甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(3-環丙基丙基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）各氟基-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基>6-氟-N-(螺[2.5]辛-6-基）-1Η-苯 并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(2,4-二氯-6-甲基苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-N-(3,3-二甲基環己基)-6-氟基 -1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 7-溴-N-(3-氣苯基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-1-曱基-1H-苯 并咪唑-5-羧醯胺； N-((3-環丙基吡啶-2-基）-甲基）-2·(2,6-二氯苯基胺基）-6-曱氧基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 142576 -31 - 407 201016682 408 412 415 416 418 419 420 421 422 423 426 428 430 432 2-(2,6- 一氯苯基胺基）-6-氟基-1-曱基_N-(4-甲基戊 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(3-乙基環戊基）-6·氟基小甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟基-1-甲基(螺[24]庚-5-基HH-苯并咪唑-5-羧醯胺； (R)-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氤-N-(己烧-2-基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 4-氯基-2-(2-(2,6-一氣本基胺基）-1Η-苯弁味唾-6-叛酿胺 基）-5-甲基p比咬1-氧化物； 2-(2,6_二氣苯基胺基）_6_氟基_1_曱基_Ν·(螺[2.5]辛-6- 〇 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）-Ν-(4,4-二甲基環己基）-ΐ-甲 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-一氣本基胺基）-N-(4,5-二甲基p比咬-2-基）-6-敗基 -1-曱基-1H-苯并味嗤-5-竣醯胺； N-((3-環丙基吡啶-2-基）甲基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟^基-1-甲基-1H-苯并咪唾-5-緩醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-5-三氟曱基-苯基胺基H-甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(6-丁氧基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-lH-苯并 咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）各氟-N-異戊基-1-甲基-1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-N-(4,4-二曱基環己基）-6-氟基 -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醢胺； 2-(2,6-二氯-4-氟苯基胺基）-1-曱基-N-((lR，4R)-4-三氟曱 基-環己基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 142576 -32- 201016682
    433 436 437 441 442 443 447 450 452 456 457 458 464 465 N-(4-溴苯基）-2-(4-氣基-2-三氟甲基_苯基胺基）小 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； + 土妝土 Μ ^基 2-(2,6-二氯苯基胺基）-1-甲基-Ν-(螺[2.4]庚-5-基）-in笑 并咪唑-5-羧醯胺； 尽 2-(2,6-二氯苯基胺基）-N-(4-乙基環己基）各氟基j•甲其 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 签 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）-1-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基yip 苯并咪唑-5-羧醯胺； ~ 2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-氣基-1-甲基_n_((1R，3R)-3-甲其_ 環己基）·1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 土 ⑸-2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-氟-Ν-(己烷-2-基）-1Η-苯并味 唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-Ν-(3,3-二甲基環丁基）-6-氟基 曱基-1H-苯并°米坐-5-缓酿胺； (S)-2-(2,6-二氣苯基胺基)-6-氟-N-(己烧-2-基)-1-甲基_ΐΗ·* 苯并咪唑-5-羧醯胺； — Ν-((3-氯基吡啶-2-基）曱基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟 基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-4-氟苯基胺基）-1-曱基-1H-苯并 咪唑-5-羧醯胺； (R)-2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-氣-N-(己烷-2-基HH-笨并 β米β坐-5-叛醯胺； 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）-6-氟-Ν-己基-1-甲基-1Η-苯并 咪唑-5-羧醯胺； N-(4-第三-丁基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氯苯基胺基>1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-甲氧基-1-甲基-N-((3-甲基吡啶 -2-基）甲基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 142576 -33- 201016682 470 474 475 476 483 484 488 489 490 491 492 494 496 498 2-(2,6-二氣苯基胺基）_N-((3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）-6-氟基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-((3-二曱胺基-吡啶-2-基）-曱 基）-6-1基-1-曱基-1H-苯并°米。圭-5-叛醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-((lr，4r)-4-(二氟甲基）環己基）_6_ 氟基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-N-((lr，4r)-4-(二氟曱基）環己 基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并0米唾-5-叛醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）小甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基）-lH-苯 并咪唑-5-羧醯胺； N-(2-環丙基乙基)-2-(2,6-二氣苯基胺基）_6_氟基-1-曱基 ® -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-N-(螺[2.5]辛-6-基）-1Η-苯并咪 唑-5-羧醯胺； N-(4-漠苯基）-2-(2-氯基-4,6-二甲基苯基胺基）-i_甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(5,6-二甲基p比咬-2-基）-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-曱氧基-N-((3-曱氧基吡啶-2_ 基）-甲基）-1-甲基-ΙΗ-苯并σ米哇-5-缓酿胺； 參 7-溴-Ν-(4-氣基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氯苯基胺基）小曱基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(5-氣基p比咬-2-基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_ι·曱基 苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-((lr，4r)-4-(:氟曱基）環己基）_6_ 氟基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(5,6-二曱基p比咬-2-基）-1Η-笨 并咪唑-5-羧醯胺； 142576 -34- 201016682
    507 510 512 513 514
    516 519 524 525 526 N-(4-溴苯基）-2-(2-氯基-6-(二甲胺基）苯基胺基)-1-曱基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 7-溴-N-(4-氣基p比咬-2-基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-1Η-本 并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基)-6-氟基-1-曱基-N-((3R)-3-甲基 環戊基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-氟苯基胺基）-N-(2-環丙基乙基）-6-氟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣笨基胺基）-6-曱氧基-N-((3-甲基吡啶-2-基）-甲基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基）甲基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(2-氯基-4-甲基苯基胺基H-甲基-1H-苯 并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2-氣基-6-敗苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-N-(戊-2-炔 基）-1Η-苯并p米嗤-5-缓酿胺； 7-、/臭-N-環己基-2-(2,6-二氣苯基胺基）-1Η-苯并咪吐-5-羧醯胺； N-(環丁基甲基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟基-1-甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(2,4-二氣苯基胺基）-1-甲基-1Η_苯并咪 唑-5-羧醯胺； Ν-(4-氰基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氯苯基胺基Η-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-甲氧基_N-((3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）-1Η-苯并》米嗤-5-緩酿胺； N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-5-(甲磺醯基）苯基胺基)小甲基 -1H-苯并0米唾-5-缓醢胺； 142576 -35- 201016682 529 533 534 536 537 538 539 540 542 543 544 545 546 548 2-(2,6-二氯苯基胺基）-6-氟-N-((3-甲氧基吡啶-2-基）曱 基）-1-甲基-1H-苯并咪嗤-5-叛酿胺； 2-(2,6-.—氣本基胺基）-6-氣基-1-曱基-N-(4-(六氮ρ比η定_ι_ 基；Η1比咬-2-基）-1Η-苯并味嗤-5-叛醢胺； 2-(2,6-一氯本基胺基）-6-乱基-1-曱基-Ν-((4-曱基ρ比α定_2_ 基）曱基V1H-苯并η米哇-5-叛醯胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-氟-Ν-((3-氟基吡啶-2-基）曱 基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； Ν-(4-溴苯基）-2-(5-胺曱醯基-2-氣苯基胺基)-1-曱基_1Η_ 苯并咪唑-5-羧醯胺； Ν-(4-溴苯基）-2-(2-乙炔基苯基胺基)-1-曱基-1Η-苯并味 唑-5-羧醯胺； ’、 N-(4-氰基吡啶-2-基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-1Η-笨并味 吐-5-缓醯胺； ' N-(4-溴苯基）-2-(2-氣基-4-(曱基胺曱醯基）-苯基胺 基H-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）小甲基-N-((3-三氟曱基-吡 啶-2-基）甲基）·1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(4-溴苯基）-2-(4-胺曱醯基-2-氣苯基胺基）-1-甲基-iH_ 苯并咪唑-5-羧醯胺； N-(5-氰基吡啶基）_2-(2,6-二氣苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 2_(1 2,6-二氯苯基胺基）-N-(3-乙基-6-曱基吡啶-2-基）小甲 基-1H-苯并咪唑_5_羧醯胺； 2-(2-氯基-6-氟苯基胺基）-N-(環丙基甲基）-6-氟基-1-曱 基-1H-苯并咪唑_5·羧醯胺； 142576 -36- 1 -(1,6—二氣苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-N-(吡啶-2-基曱 2 基）-1Η-苯并咪唑_5-羧醯胺； 201016682 551 N-(4_溴苯基）-2-(2-二甲胺基冬氟苯基胺基）-1-曱基-1H-笨并咪唑-5-羧醯胺； 552 2_(2,6_二氯苯基胺基）-6_氟基-1-甲基具〇比°定-2-基甲 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醢胺； 554 2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-敗基-1-甲基_n-(4-(四氫p比嘻-1_ 基）^比唆-2-基）-1Η-苯并°米。坐-5-竣酿胺； 555 N-(4-溴苯基）小甲基-2_(2-(4-嗎福啉基）苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醢胺； 556 N_(4_溴笨基）-2-(2-氯基冰三氟甲基-苯基胺基）-1-曱基 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 557 N-(4-溴苯基）_2_(2_氣基_6_(三氟甲氧基）苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 558 2_(2,6_二氣苯基胺基）-N-(3-乙基-6-甲基p比咬-2-基）-iH-苯并咪唑-5-羧醯胺； 559 2-(2’6_二氣苯基胺基）-Ν·(4-二甲胺基-P比咬-2-基）-1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 561 =-(1_環丙基六氫吡啶_4_基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）_6_氤 基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 562 N_(4_溴笨基）-2-(2-氯基_4_(二曱基胺曱醯基）-苯基胺 基H-甲基-1H-苯并《米嗤-5-缓醯胺； 563 2-(2’6-二氯苯基胺基）-6-氟基-1-甲基-N-((l-曱基-1H-苯 并[d]味嗤-2-基）甲基）_1H-笨并咪唑_5_羧醯胺； 564 义⑼-氣基咪唑并⑴^风啶-^-基彡曱基峰^奍二氣苯 基胺基）-6-氟基小甲基_ιΗ_苯并咪唑_5_羧醯胺； 568 2-((2_(2,6-二氣苯基胺基）本氟基-1-曱基-1H-苯并咪。坐 -5-竣醯胺基）曱基）_3_三氟甲基·ρ比啶^氧化物； 569 2_(2’6_二氯苯基胺基）-6_氟-Ν-((4-甲氧基吡啶-2-基）甲 基）-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧醢胺； 142576 -37· 201016682 7-溴-N-異丙基-2-(2,6-二氣苯基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺； 57! 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(6-(2-甲氧基乙氧基）吡啶-2- 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醢胺； 572 N-(4-溴苯基）-2-(2-異丙基苯基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-羧醯胺； 573 3-(5_(4·溴苯基胺甲醯基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-胺 基）-4-氯苯曱酸； 574 N-(4-溴苯基）-2-(2-氯基-5-(曱基胺甲醯基）-苯基胺 基H-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺。 15.如請求項1之化合物，意即 β 575 2-(2,6·二氣-4-氟苯基胺基）-Ν-(6-二曱胺基-4-三氟甲基_ 吡啶-2-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基wh-苯并咪唑-5-羧醢胺 576 2-(2,6-二亂-4-氟苯基胺基）_n-(4-曱基-6-三氣曱基-p比咬 -；2-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）_ih-苯并咪唑-5-羧醯胺 577 2-(2,6-二氣苯基胺基）各曱氧基-N-((3-曱基吡啶-2-基）-曱基）-1Η-苯并咪嗤-5-叛醯胺 578 2_(2,6_二氣氟笨基胺基）-N-(4-溴苯基）-1-曱基-1H-苯 并咪唑-5-羧醯胺 579 2_(2，^二氯—4-氟苯基胺基）-6-甲氧基-N-(反式-4-三氟甲© 基-環己-1-基）-1Η-苯并咪唑_5_羧醯胺 580 2_(2,6_二氣_4_氟苯基胺基）-6-曱氧基-N-((3-三氟甲基_ 叶匕咬-2-基）-曱基）_1H_苯并咪唑_5_羧醯胺 581 2_(2,6_二氣_4-氟苯基胺基）-6-甲氧基-N-(4-溴苯基）_lH_ 苯并咪嗤-5-缓醯胺 582 2-(2,6-二氣冬氟笨基胺基）-N-(4-溴苯基）-6-(2,2,2-三氟乙 氧基）-1Η-苯并咪唾-5-幾酿胺 583 2-(2,6-二氣苯基胺基）-N-(反式-4-三氟甲基-環己 -1-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）_1Hj并咪唑_5_羧醯胺 142576 -38- 201016682
    584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 2-(2,6-二氣-4-氟苯基胺基）-N-(反式-4-三氟-環己-1-基）-6-(2-氟基乙氧基）-1Η-苯并。米嗤-5-緩醯胺 2-(2,6-二氯-4-氟苯基胺基）-N-(4-溴苯基)-6-(2-氟基乙氧 基）-1Η-苯并咪唑-5-叛醯胺 2-(2,6-二氯-4-氟苯基胺基）-N-(4-溴苯基）-6-(2,2-二氟乙 氧基HH-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(2,6-一氯-4-氟苯基胺基）-N-(反式-4-三氟甲基-環己 -1-基）-6-(2,2-二敗乙氧基）-1Η-苯并咪嗤-5-叛醯胺 N-(4-漠本基）-2-(2,3-二氯-6-氟笨基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙 氡基）-1Η-苯并咪唾-5-叛醯胺 2-(2,6-二氯-苯基胺基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-N-(反式-4-三氟甲基-環己-1-基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(2,6-二氣-苯基胺基）-N-(4-溴苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(2,3-二氯-6-氟笨基胺基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-N-(4-反式-三氟甲基-環己-1-基）1H-苯并咪唾-5-緩醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-N-(4-反式-三氟甲基-環己 -1-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-苯并咪唾-5-叛酿胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-N-(4-溴苯基）_6_(2,2,2-三氟乙 氧基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(2-氯基-3,6-二氟-笨基胺基）-N-(4-反式-三氟甲基-環 己-1-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-苯并咪唾-5-缓酿胺 2-(2-氯基-3,6-二氟-笨基胺基）-N-(4-溴苯基）-6-(2,2,2-三 氟乙氧基HH-笨并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基）-N-(4,4-二甲基-環己-1-基）_6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基）-N-(反式-4-三氟曱基-環己 -1-基）-6-氟基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 •39- 201016682 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-1^-(3-氣苯基）-6-氤基-1凡苯 并β米β坐-5-叛酼胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-乙氧基-Ν-(反式-4-三氟曱 基-環己-1-基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-N-(4,4-二曱基-環己基）-6-乙 氧基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-氟-N-(反式-4-三氟曱基_ 環己-1-基）-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-曱氧基-N-(4-溴苯基）_1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氯-2-氟笨基胺基）-N-(3-氣苯基）-6-乙氧基-1H- © 苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基）-N-(4-、;臭苯基）-6-乙氧基_ih_ 苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-.一亂-2-氣本基胺基）-6-乙氧基-N-(4-反式-三說甲 基-環己-1-基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 — 2-(3,6-二氣-2-氟笨基胺基）-6-氟-N-(螺[2.5]辛-6-基）巧甲 基-1H-苯并咪唑-5-羧醢胺 T 2-(3,6-二氣-2-乱苯基胺基）-6-乙氧基-N-(4,4-二甲基 己-1-基）-1-甲基-1H-苯并味唾-5-竣酿胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-N-(螺[2.5]辛-6、基）_6•龜其® -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 ^ & 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-乙氧基-N-(螺[2.51去a 基）-1-甲基-1H-苯弁D米唾-5-缓酿胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-N-(4-溴苯基）_6_異丙羞 -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 '礼基 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基）各異丙氧基-N-環己美m 苯并咪唑-5-羧醯胺 a 142576 -40- 201016682
    612 613 614 615 616 617 618 619 2-(3,6-—鼠-2-氟苯基胺基）-N-(螺[2.5]辛-6--1H-苯并咪吐-5-羧醯胺 基）-6-曱氧基 ί f幻歸氯苯基)·6-異丙氧基 2-(3,6-_氣-2-鼠苯基胺基）_6-基）-1Η-笨并咪唑-5-羧醯胺 異丙氧基-N-(螺[2.5]辛 -6- 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基)-6-甲氧基-N-(4-反式-三氟甲 基-環己-1-基）-1Η-苯并。米唾-5-幾醯胺 2-(3,6-一氣-2-氟苯基胺基）-6-異丙氧基_n-(4,4-二甲基. 環己-1-基）-111-苯并σ米唾-5-緩醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-甲氧基環己基-1-甲基 -1H-苯并ϋ米唾-5-緩醯胺 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基)-6-異丙氧基_ν-(4-反式-三版 甲基-環己-1-基）-1Η-苯并σ米哇-5-緩醯胺
    620 621 622 623 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-甲氧基-Ν_(4,4-二甲基-環 己-1-基）-1-曱基-1Η-苯并味唾-5-叛醢胺 2-(6-氣基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基）_6_甲氧基_n-(4-反 式-三氟曱基-環己-1-基）-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(6-氯基-2-氣基-3-曱基-苯基胺基）各氟-N-環己基小 甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-異丙氧基-N-環己基-1-曱 ° 基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-異丙氧基-N-(4,4-二甲基-6 5 環己小基）-1-曱基-1H-笨并咪唑-5-羧醯胺 142576 •41- 201016682 626 627 628 629 630 631 632 633 634 639 640 641 642 643 ΐ(6ϋ_ W基甲基-苯基胺基）·6·甲氧基_N_(4,4-二 甲基-環己-1-基-1H-苯并咪唑_5_羧醯胺 2j6-氯基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基）谷氟_N_(4,4_二曱基 -環己-1-基）-1-甲基-1H-苯并咪吐_5_羧醯胺 2-(6-氣基、2-氟基-3-曱基-苯基胺基）_6_甲氧基_N_環己 基-1H-苯并咪β坐_5_緩醯胺 t(6-氯基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基）_6-氟_Ν_(反式_4_三 氟甲基-環己-1-基）-1-甲基-1Η-苯并味。坐_5-叛醯胺 2-(6-氣基-2-氟基-3-甲基-苯基胺基）_6-甲氧基_叫3_氯_ p比咬-2-基-甲基）4H-苯并咪嗤-5-叛醢胺 2-(2,6-一氣苯基胺基）_6_甲氧基-N-((3-氣p比咬-2-基）-甲參 基）-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 叫2,2,3,3,4,4,4-七1-丁基）-2-(2,6-二氣苯基胺基）-6-甲氧 基-1H-苯并味σ坐-5-叛醞胺 2-(2,6-二氣笨基胺基）-Ν-(5-三氟曱基比咬-2-基）-6-曱 氧基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(2,6-二氣笨基胺基）-N-(4-氣基-5-曱基-吡啶-2-基）-6-甲氧基-1-曱基-1H-苯并0米嗤-5-叛醢胺 2-(2,6-二氯-3-氰基甲基-苯基胺基）-N-(4-溴苯基）-6-甲 氧基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 _ 參 2-(2,5-二-(三氟甲基）-苯基胺基）-N-(4-溴苯基)-6-甲氧基 -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基胺基）-N-(4-漠苯基）-6-甲氧 基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(5-氟基-2-三氟曱基-苯基胺基）-N-(4-溴笨基）-6-甲氧 基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 2-(3,6-二氣-2-氟苯基胺基）-6-曱氧基-N-(反式-4-三氟曱 基-環己-1-基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧醯胺 142576 -42- 201016682 644 n，t ϋ ϋ6二異氧 * -n_(4_反式-三 ι 甲基-%己-1-基）-1-甲基-1H-苯并味唾-5-竣酿胺 2-(3,6-二氯-2-氟苯基胺基）-6-甲氧基_Ν·(螺p 5]辛各 基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 646 2_(3,6-二氯_2_說苯基胺基）-6-乙氧基-N-(螺[2 5]辛-6- 基)-1Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 ’ 647 2_(6_氯基_2_氟基_3_曱基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反式 -4-三氟甲基-環己-1-基）小甲基-1H-苯并咪唑_5_缓醯胺 648 2_(3,6_二氯_2_氟苯基胺基）-6-異丙氧基-N-(螺[2.5]辛-6-基）-1-曱基-1H-苯并〇米唾-5-緩醯胺
    649 2_(6_氣基-2_氣基-3-甲基-苯基胺基）-Ν-環己基-6-氟基 -1Η-苯并咪°坐-5-叛酿胺 650 2_(6_氣f ·2_氟基各甲基-苯基胺基）-6-甲氧基-Ν-(4,4-二 甲基-環己-1-基）-1-甲基4Η-苯并咪唑-5-羧醯胺 651 2_(6_氣基_2~氟基各甲基-苯基胺基）各曱氧基-N_環己 基-1-曱基-1H-苯并咪唑_5_羧醯胺 652 2-(2,3,5,6-四氟苯基胺基）-6-曱氧基-N-(4,4-二曱基-環己 -1-基）-1-曱基-1H-苯并咪唑_5_羧醯胺 653 基_2_氣基-3-甲基-苯基胺基）-N-(反式-4-三氟甲 基-環己-1-基）-6-說基_1沁苯并咪唑_5_羧醯胺 654 ^(5_敗基三氟甲基-苯基胺基）-N-(4-溴苯基）-6-甲氧 基-1-曱基-1H-苯并咪唑_5_羧醯胺。 16.如研求項i至15中任一項但未具有附帶條件之化合物或其 藥予上可接受之鹽，其係作為醫藥使用。 如β求項1至15中任一項但未具有附帶條件之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其係用於治療氣喘、慢性阻塞肺病、 肺纖維變性、炎性腸疾病、刺激性腸徵候簇、疼痛、炎性 疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背疼痛、纖維肌痛、肌筋 142576 -43· 201016682 膜病症、病主 傷、外科或：：染、細菌感染、真菌感染、月經困難、灼 程序、惡性病症、過多前列腺素E徵候簇、 外：Bartter徵候簇、動脈粥瘤硬化、痛風、關節炎、骨關 節炎、幼年關節炎 '風濕性關節《、風濕熱、關節黏連脊 椎炎、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、系統性紅斑狼瘡、脈管炎、 胰腺炎、賢炎、黏液囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡 萄膜炎、傷口癒合、皮膚炎、濕瘡、牛皮癖、中風、糖尿 病、神經變性病症、自身免疫疾病、過敏性病症、鼻炎、 潰瘍、冠狀心臟疾病、肉狀瘤病、具有炎性成份之任何其 他疾病 '骨質疏鬆症、骨關節炎、柏哲德氏病、齒周膜疾 病或癌症。 142576 201016682 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142576
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