MX2011003152A - 3h-imidazol[4,5-b] piridina-6-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

3h-imidazol[4,5-b] piridina-6-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios.

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MX2011003152A
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carboxamide
imidazo
methyl
ethoxy
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MX2011003152A
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Henri Doods
Norbert Hauel
Roland Pfau
Klaus Klinder
Raimund Kuelzer
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula I (Ver fórmula (I)), en donde R1, R6 R8, Q2, Q3, Q3a Q4, L y A tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se desea y/o se requiere inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG, y en particular en el tratamiento de inflamación y/o cáncer.

Description

3H-IMIDAZ0 r4.5-BlPIRIPINA-6-CARBOXAMIDAS COMO AGENTES ANTI- INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, siendo dichos compuestos útiles como inhibidores de enzimas pertenecientes a la familia de proteínas asociadas a membrana en el metabolismo de eicosanoides y glutatión (MAPEG). Los miembros de la familia MAPEG incluyen la prostaglandina E sintasa-1 microsómica (mPGES-1), proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), leucotrieno C4 sintasa y glutatión S-transferasas microsómicas (MGST1 , MGST2 y MGST3). Los compuestos podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, entre ellas enfermedades respiratorias. La invención también se refiere al uso de estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas sintéticas para su producción.
Antecedentes de la invención Hay muchas enfermedades o trastornos que son de carácter inflamatorio. Uno de los problemas principales asociados con los tratamientos existentes para los trastornos inflamatorios es la falta de eficacia y/o la frecuente aparición de efectos secundarios (reales o imaginarios).
Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis.
La inflamación también es una causa común de dolor. El dolor inflamatorio puede aparecer por numerosas razones tales como infección, cirugía u otro traumatismo. Además, se sabe que varias enfermedades, entre ellas cánceres y enfermedades cardiovasculares, tienen componentes inflamatorios que se suman a la sintomatología de los pacientes.
El asma es una enfermedad de las vías respiratorias que contiene elementos de inflamación y broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma dependen de la gravedad de la afección. Los casos leves no se tratan o se tratan únicamente con ß-agonistas inhalados que afectan al elemento de broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más grave típicamente se tratan regularmente con corticosteroides inhalados que principalmente son de carácter antiinflamatorio.
Otra enfermedad común de las vías respiratorias con componentes inflamatorios y broncoconstrictores es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La enfermedad es potencialmente letal, y la morbilidad y mortalidad de la afección son considerables. En el momento actual, no se conoce ningún tratamiento farmacológico capaz de cambiar el curso de la enfermedad.
La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1), y otra que en la mayoría de las células y tejidos se induce por estímulos proinflamatorios tales como citocinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2).
Las COX metabolizan el ácido araquidónico hasta el intermedio inestable prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 es metabolizada ulteriormente hasta otras prostaglandinas que incluyen PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una actividad fisiológica y fisiopatológica pronunciada, que incluye efectos proinflamatorios.
En particular, se sabe que la PGE2 es un potente mediador proinflamatorio, y también se sabe que induce fiebre y dolor. Por consiguiente, se han desarrollado numerosos fármacos con la intención de inhibir la formación de PGE2, entre ellos "AINE" (antiinflamatorios no esteroideos) y "coxibs" (inhibidores selectivos de la COX-2). Estos fármacos actúan predominantemente por inhibición de la COX-1 y/o la COX-2, reduciendo de esta manera la formación de PGE2.
Sin embargo, la inhibición de las COX tiene el inconveniente de que ocasiona la reducción de la formación de todos los metabolitos aguas abajo de la PGH2, de algunos de los cuales se sabe que tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe o se sospecha que los fármacos que actúan por medio de la inhibición de COX producen efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de COX por AINE puede producir efectos secundarios gastrointestinales y afectar a la función de las plaquetas y a la función renal. Se cree que incluso la inhibición selectiva de la COX-2 por coxibs, aunque reduce dichos efectos secundarios gastrointestinales, causa problemas cardiovasculares.
De esta manera, sería realmente beneficioso en la clínica un tratamiento alternativo de enfermedades inflamatorias que no produjera los efectos secundarios mencionados anteriormente. En particular, sería de esperar que un fármaco que inhibiese (preferiblemente de manera selectiva) la transformación de PGH2 en el mediador proinflamatorio PGE2 redujera la respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico beneficiosos. Por consiguiente, sería de esperar que esta inhibición aliviara los efectos secundarios indeseables mencionados anteriormente.
La PGH2 puede ser transformada en PGE2 por prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas microsómicas (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES).
Los leucotrienos (LT) se forman a partir del ácido araquidónico por medio de una serie de enzimas distintas de las de la ruta COX/PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un potente mediador proinflamatorio, mientras que los leucotrienos C , D4 y E4 que contienen cisteinilo (CysLT) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y, por lo tanto, se los implicado en la biopatología del asma.
Las actividades biológicas de los CysLT están mediadas por dos receptores denominados CysL^ y CysLT2. Como alternativa a los esferoides, se han desarrollado antagonistas del receptor de leucotrienos (LTRa) para el tratamiento del asma. Estos fármacos pueden administrarse por vía oral, pero no controlan la inflamación satisfactoriamente. Los LTRa usados actualmente son muy selectivos para CysLTi. Puede proponerse la hipótesis de que podría conseguirse un mejor control del asma, y posiblemente también de la COPD, si se pudiera reducir la actividad de los dos receptores de CysLT. Esto puede conseguirse creando LTRa no selectivos, pero también inhibiendo la actividad de proteínas, por ejemplo enzimas, implicadas en la síntesis de los CysLT. Entre estas proteínas pueden mencionarse la 5-lipoxigenasa, la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) y la leucotrieno C4 sintasa. Un inhibidor de FLAP también reduciría la formación del LTB4 proinflamatorio.
La mPGES-1 , la FLAP y la leucotrieno C4 sintasa pertenecen a la familia de proteínas asociadas a la membrana en el metabolismo de eicosanoides y glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las glutatión S- transferasas microsómicas (MGST1 , MGST2 y MGST3). Como revisión, véase P.-J. Jacobsson y otros, en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161 , S20 (2000). Es bien sabido que los compuestos preparados como antagonistas de una de las MAPEG también pueden presentar actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, véase J. H Hutchinson y otros, en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau y otros, en J. Immunol. 170, 4738 (2003). El primer artículo también describe que estos compuestos también pueden presentar una reactividad cruzada notable con proteínas de la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo 5-lipoxigenasa.
De esta manera, es probable que los agentes que sean capaces de inhibir la acción de la mPGES-1 , y por tanto de reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE2, sean beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Además, también es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos también sean beneficiosos en el tratamiento del asma y de la COPD.
También se sabe que además de su efecto antiinflamatorio, los inhibidores de la mPGES-1 también tienen utilidad potencial en el tratamiento o prevención de una neoplasia, por ejemplo tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/124589. La razón de esto puede ser el hecho de que se cree que la producción de PGE2 promueve la formación, crecimiento y/o metástasis de neoplasias. Como la mPGES-1 con frecuencia se expresa con la COX-2 en neoplasias benignas y cancerosas, la inhibición de la mPGES-1 (en lugar de la COX-2) puede ocasionar la reducción de PGE2 y por lo tanto los inhibidores de mPGES-1 pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasias benignas o malignas. La cita o discusión en esta memoria descriptiva de un documento aparentemente publicado con anterioridad no necesariamente debe considerarse una admisión de que el documento forma parte del estado de la técnica o que es de conocimiento general común.
La síntesis de diversos bencimidazoles ha sido descrita por Carpenter y otros en Journal of Combinatoríal Chemistry (2006), 8(6), 907-914. Sin embargo, no se ha atribuido ningún uso médico claro a dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un compuesto de fórmula l, en donde Q2, Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C (R2)=, -C(R3)=, -C(R3a)= y -C(R4)=, o bien uno cualquiera o dos cualesquiera de Q2, Q3, Q3a y Q4 pueden representar de manera alternativa e independiente -N=, R1 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -S(O) 20-Ry12, -S(O) 2N (Ry13) Ry14 y -C(O) Ry15]; o bien heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); R2, R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍC NIR^R^ , -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7l cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N (R^R^9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], o bien cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) pueden estar unidos para formar, junto con los átomos de carbono esenciales de los anillos que contienen Q2 a Q4 a los que están necesariamente unidos, un anillo adicional de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, donde dicho anillo puede contener una o dos insaturaciones más y el mismo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1.3 y/o =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien alquilo Ci^, alquenilo C2jfe, alquinilo C2-6, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), cada R8 representa independientemente hidrógeno, halo, -N(Ry1)Ry2, -ORy1°, -S(0)2-Ry11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo Ci-6, -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los nueve últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C^NÍR^R -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, alquilo Ci-3, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)]; heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo Ci-12, alquenilo C2-i2 o alquinilo C2-12, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9; R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, , -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12 , -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15, alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo [donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2 , -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N (R^-SÍOJz-R^6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9 , -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o bien arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR*2), -O-alquilo C1.7, -O-alquenilo C2-7, -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)]; o bien dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A; y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden estar enlazados entre sí para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los cuales los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1.3 y/o =0, m representa 0, 1 ó 2, cada Ry4, R* Ry11 y Ry15: representa independientemente alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, cada R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, R"9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14: representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -O-alquilo Ci_3; o bien dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y R*9, y Ry13 y Ry14), pueden estar enlazados entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están necesariamente unidos, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y donde el anillo contiene opcionalmente una o dos insatu raciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dichos compuestos se denominan en lo sucesivo "los compuestos de la invención".
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o una base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el cual la sal es insoluble, seguido de eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas convencionales (por ejemplo, en vacío, por liofilización o por filtración).
También se pueden preparar sales intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal por otro contraión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros geométricos E (entgegerí) y Z (zusammen) alrededor de cada doble enlace individual. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden mostrar tautomería. Todas las formas tautómeras y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, un compuesto que contiene el resto "1H-bencimidazof puede considerarse idéntico a un compuesto correspondiente que contiene un resto "3H-bencim¡dazof .
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no provoquen racemización ni epimerización (es decir, un método de "combinación quiral"), por reacción del material de partida apropiado con un "auxiliar quiral" que puede eliminarse posteriormente en una etapa adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, inclusive una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de separación de los derivados diastereómeros por medios convencionales tales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado en condiciones conocidas por el especialista. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo Ci-q y alquileno Ci-q (donde q es el límite superior del intervalo) definidos en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada. Para evitar cualquier duda, dichos grupos están totalmente saturados.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquenilo C2-q y alquenileno C2-q (donde q es el límite superior del intervalo) se refieren a una cadena de hidrocarburo (en el caso de alquenileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o más dobles enlaces. Dichos grupos, tal como se definen en la presente memoria, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquinilo C2.q y alquinileno C^-q (donde q es el límite superior del intervalo) se refieren a una cadena de hidrocarburo (en el caso de alquinileno, la cadena une dos restos) que contiene uno o más triples enlaces. Dichos grupos, tal como se definen en la presente memoria, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres o cuatro, según sea apropiado) de átomos de carbono, de cadena ramificada.
En caso de que se mencione específicamente un grupo "cicloalquilo" (por ejemplo, cicloalquilo C3-C,), dichos grupos pueden ser grupos alquilo no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que pueden estar además puenteados (formando de esta manera, por ejemplo, sistemas de anillos condensados). Dichos grupos cicloalquilo pueden estar saturados o insaturados, por ejemplo conteniendo uno o más dobles enlaces (formando por ejemplo un cicloalquenilo Cs-q). Pueden unirse sustituyentes opcionales en cualquier punto del grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo que se pueden mencionar preferiblemente incluyen cicloalquilo C3- 2, por ejemplo un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, un grupo cicloalquilo bicíclico C7.n (por ejemplo Ce-n) o un grupo cicloalquilo tricíclico C8-12 (por ejemplo Cg- ). Como se ha indicado anteriormente, los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente puenteados, formando de esta manera, por ejemplo, un grupo adamantilo (por ejemplo cuando un grupo cicloalquilo bicíclico está puenteado). El término grupo alquilo "acíclico", cuando se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que no es cíclico, pero puede ser de cadena ramificada o, preferiblemente, de cadena lineal.
Para evitar cualquier duda, el término "bicíclico", cuando se emplea en el contexto de cicloalquilo, se refiere a aquellos grupos en los que el segundo anillo se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo (es decir, sistemas de dos anillos que comparten un enlace formado con dos átomos de carbono adyacentes). El término "puenteado", cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes se unen mediante una cadena alquileno.
El término "halo", cuando se usa en la presente memoria, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los grupos arilo que se pueden mencionar incluyen grupos arilo ?ß-1 (por ejemplo, C6-io). Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, y tienen entre 6 y 14 átomos de carbono en el anillo, donde al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo C6-14 incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. El punto de unión de grupos arilo puede ser cualquier átomo del sistema de anillos, por ejemplo cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, se unen al resto de la molécula mediante un átomo de un anillo aromático o no aromático.
Los grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen los que tienen entre 5 y 14 (por ejemplo, 10) miembros. Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, con la condición de que al menos uno de los anillos sea aromático y donde al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos del sistema de anillos sea distinto de carbono (es decir, un heteroátomo). Los grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (que incluye ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (que incluye 2,1 ,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (que incluye 3,4-dihidro-2H-1 ,4--benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselena-diazolilo (que incluye 2,1 ,3-benzoselenadiazolilo), benzotiadiazolilo (que incluye 2,1 ,3-benzotiadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridilo (que incluye imidazo[4,5-/5]piridilo, imidazo[5,4-bjpiridilo e imidazo[1 ,2-a]piridilo), indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, ¡socromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (que incluye 1 ,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1 ,5-naftiridinilo y 1 ,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (que incluye 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (que incluye 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (que incluye 1,2,3,4-tetrahidroquinoli-nilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (que incluye 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, oxazolopiridilo (que incluye oxazolo[4,5-£>]piridilo, oxazolo[5,4-£>]p¡ridilo y, en particular, oxazolo[4,5-c]piridilo y oxazolo[5,4-c]piridilo), tiazolopiridilo (que incluye tiazolo[4,5-b]piridilo, tiazolo[5,4- ?]piridilo y, en particular, tiazolo[4,5-c]piridilo y tiazolo-[5,4-c]pir¡dilo), tiocromanilo, tienilo, triazolilo (que incluye 1 ,2,3-triazolilo y 1 ,2,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes sobre grupos heteroarilo pueden situarse, cuando sea apropiado, en cualquier átomo del sistema de anillos, con inclusión de un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser cualquier átomo del sistema de anillos, con inclusión (cuando se apropiado) de un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, pueden unirse al resto de la molécula mediante un átomo de un anillo aromático o no aromático. Los grupos heteroarilo también pueden estar en la forma N- o S-oxidada (formando de esta manera, por ejemplo, un A/-óxido de piridina).
Los grupos heterocicloalquilo que se pueden mencionar incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos (grupos que pueden estar puenteados adicionalmente) en los que al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillos es distinto de carbono (es decir, un heteroátomo), y en los que el número total de átomos en el sistema de anillos está comprendido entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez).
Además, dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar saturados o insaturados y contener uno o más dobles y/o triples enlaces, formando, por ejemplo, un grupo heterocicloalquenilo (donde q es el límite superior del intervalo) o heterocicloalquinilo C -q. Los grupos heterocicloalquilo C2<, que se pueden mencionar incluyen 7-azabiciclo-[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1 jheptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1 ]-octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1 joctanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (que incluye 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (que incluye 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilo (que incluye 1 ,3-dioxanilo y 1 ,4-dioxanilo), ditianilo (que incluye 1 ,4-ditianilo), ditiolanilo (que incluye 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]-octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (por ejemplo 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (que incluye 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes sobre grupos heterocicloalquilo pueden situarse, cuando sea apropiado, en cualquier átomo del sistema de anillos, incluyendo un heteroátomo. Además, en el caso en el que el sustituyente sea otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede unirse a través de un solo átomo sobre el grupo heterocicloalquilo, formando un compuesto denominado "espiro". El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser cualquier átomo del sistema de anillos incluyendo (cuando se apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada.
Los heteroátomos que se pueden mencionar incluyen fósforo, silicio, boro, telurio, selenio y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Para evitar cualquier duda, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de fórmula I pueda ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son de ningún modo interdependientes. Por ejemplo, en el caso de R8, los grupos -C (R8)- en cuestión respectivos pueden ser iguales o diferentes. Análogamente, cuando los grupos están sustituidos con más de un sustituyente como se ha definido en la presente memoria, las identidades de esos sustituyentes individuales no deben interpretarse como interdependientes. Por ejemplo, cuando un grupo A está sustituido con dos sustituyentes R9, en los que, en ambos casos, R9 representa alquilo Ci-7 sustituido con -N (Ry1) Ry2, entonces las identidades de los dos grupos -N (Ry1) Ry2 no deben considerarse interdependientes, es decir, los dos restos -N (Ry1) Ry2 pueden ser iguales o diferentes, es decir, en cada caso Ry1 y Ry2 también pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar cualquier duda, cuando se emplea una expresión tal como "de Ry1 a Ry1s" en la presente memoria, se entenderá por el especialista que significa Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R*\ Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry11, Ry12, Ry13, R14 y Ry15, inclusive. Además, cuando se emplea una expresión tal como "de R1 a R5" en la presente memoria, el especialista entenderá que esto significa R1, R2, R3, R3a, R4 y R5, inclusive. Análogamente, cuando se emplea la expresión "de Q2 a Q4", se entenderá que significa Q2, Q3, Q3a y Q4, inclusive.
Para evitar cualquier duda, cuando el compuesto de fórmula I está sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, por ejemplo cuando R1 o R8 representa dichos sustituyentes, entonces el punto de unión puede ser un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, heteroátomo de nitrógeno), asumiendo que la valencia del heteroátomo lo permita. Análogamente, cuando los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo están sustituidos con sustituyentes adicionales, entonces esos sustituyentes pueden unirse en cualquier posición, inclusive en un átomo de carbono o heteroátomo (por ejemplo, un heteroátomo de nitrógeno), de nuevo asumiendo que la valencia lo permita.
Para evitar cualquier duda, cuando se menciona en la presente memoria que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halo, entonces esos átomos de halo son preferiblemente átomos de flúor.
El especialista apreciará que puede haber rotación libre alrededor del enlace nitrógeno-carbono del que cuelga el anillo fenilo requerido que tiene los sustituyentes R a R4. Teniendo esto en cuenta, (cuando Q2 a Q4 representen respectivamente -C (R2)=, -C (R3)=, -C (R3a)= y -C (R )=), las posiciones R1 y R2 son 'idénticas' (lo mismo que las posiciones R3 y R3a) con respecto al punto de unión de este anillo de fenilo. Por lo tanto, las definiciones de R1 y R2 pueden intercambiarse (en cuyo caso las definiciones de R3 y R3a también "se intercambian", con respecto a las definiciones de R1 y R2), en vista del hecho de que tanto R1 como R2 representan sustituyentes orto de fenilo. Por lo tanto, el aspecto importante en relación a los sustituyentes R1 a R4 son sus posiciones relativas entre sí, en lugar de sus posiciones relativas al punto de unión de ese anillo fenilo con el resto del compuesto de fórmula I.
Para evitar cualquier duda, cuando se mencionan características preferidas en la presente memoria, entonces dichas características pueden tomarse independientemente de otras características preferidas o conjuntamente con otras características preferidas.
El especialista apreciará que los compuestos de fórmula I que son el objeto de esta invención incluyen los que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen los que son lo suficientemente resistentes para sobrevivir al aislamiento a partir de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza.
En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I como se ha descrito anteriormente y en donde Q2 representa -C (R2)=; y dos cualesquiera de Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C(R3)=, -C(R3a)= y -C (R4)=; y el restante de Q3, Q3a y Q4 representa -N=.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde Q2, Q3 y Q3a representan respectivamente -C (R2)=, -C(R3)= y -C(R3a)=; y Q4 representa -N=.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde Q2, Q3a y Q4 representan respectivamente -C(R2)=, -C(R3a)= y -C(R4)=; y Q3 representa -N=, o bien Q2, Q3 y Q4 representan respectivamente -C(R2)=, -C(R3)= y -C(R4)=; y Q3a representa -N=.
En otra realización, la invección proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R1 representa alquilo C -3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6 o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R2 representa hidrógeno, alquilo Ci^, cicloalquilo C3-6 (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos seleccionados entre flúor), halo ó -O-alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R2 representa hidrógeno, alquilo d-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos seleccionados entre flúor), cicloalquilo C3-6, halo ó -O-alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo Cu (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R9 representa halo, -CN, -CN, -N (Ry1) Ry2, -N (Ry3)-C(0)-Ry4, -N (Ry5)-S(0) z-R76, -C(O) ORy7, -C(O) N (Ry8) -R*9, -ORy1° , -S(0)m-Ry11 , -S(O) 20-Ry12, -S(O) 2N (Ry 3)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o bien alquilo Ci-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(O) 2 O-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o bien Arilo, heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O-alquilo Ci-3, -CN, halo y alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); o bien dos grupos R9 cualesquiera pueden estar unidos como se ha definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1.3 [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -ORy °, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -C(0)N(Ry8)Ry9], -O-alquilo d-e, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, alquilo C1-3, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)].
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(O)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno).
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde R*2, Ry1 , Ry2, Ry3, Ry5, Ryr, Ry8, R Ry °, Ry12, Ry13 y Ry14 representan de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o grupos -O-alquilo C1.2; o cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y Ry9 y/o Ry 3 y Ry14 están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y uno o dos dobles enlaces adicionales, y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-2 ó =0.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde Ry4, R^, Ry11 y Ry15 representan independientemente alquilo C^.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde A representa alquilo C - 2 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo 03.10, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9.
En otra realización, la invención proporciona compuestos de fórmula I según cualquiera de las realizaciones anteriores y en donde A representa alquilo 04-12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo 03.7 (estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien arilmetileno, heteroarilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C†.7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR"2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)].
En otra realización, la invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones precedentes, concretamente compuestos de fórmula la, Ib, le ó Id: en donde R1 representa alquilo Ci.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, fluoro, cloro, bromo, R2 representa hidrógeno, alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6, fluoro, cloro, bromo, R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo C1.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R8 de manera independiente representa hidrógeno, -O-alquilo C^, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, alquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, -O-alquilo d-3, -N(alquilo 01-3)2, -NHCO-alquilo Ci-3, -N(alquil Ci-3)-CO-alquilo Ci-3, en donde en todos estos últimos grupos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor], A representa fenilo, piridilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo 03.7, alquilo C5-8 lineal o ramificado (donde todos estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien bencilo, piridilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], R9 representa en cada caso cuando se usa en la presente memoria: halo, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -CÍOMR^R»9, -ORy1°, y/o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -C(O)N(Ry8)Ry9, y/o -ORy1°; o bien dos sustituyentes R9 cualesquiera, cuando están unidos a átomos adyacentes del grupo A y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando están unidos a los mismos átomos, pueden estar enlazados para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los cuales los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-3 y/o =0, y los sustituyentes R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R*6, Ry7, R 8, R*9, R 1°, Ry11, Ry12, Ry13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las realizaciones anteriores.
En otra realización, la invención proporciona compuestos según cualquiera de las realizaciones precedentes, en concreto compuestos de fórmula le, If, Ig ó Ih If en donde R1 representa cloro, bromo, fluoro, alquilo d-3 (donde este último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R2 representa hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo Ci-3 (donde este último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R3, R3a y R4 de manera independiente representan hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo C1-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R8 de manera independiente representa hidrógeno, -O-alquilo Ci_ [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, alquilo C1-3, -O-alquilo Ci-3, -N(alquilo C1-3)2, -NHCO-alquilo Ci-3, -N(alquil C1-3)- CO-alquilo Ci-3, -O-cicloalquilo C3-6, -O-oxetan-3-ilo, -O-tetrahidrofuran-3-ilo, -O-pirrolidin-3-ilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro o alquilo C1.3], A representa fenilo, 2-piridilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo 03-7, alquilo C5.8 lineal o ramificado (donde todos estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien bencilo, piridin-2-il-metileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], R9 representa halo, -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, cicloalquilo C3.5, (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.
En una realización adicional, la invención proporciona compuestos, concretamente los de los ejemplos descritos aquí a continuación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe más adelante en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, en donde el procedimiento comprende: (i) para compuestos de fórmula I, reacción de un compuesto de fórmula II, en donde: en cada caso, R6, R8 y A son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula III, S donde R1, Q2, Q3, Q3a y Q4 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones convencionales conocidas por el especialista en la técnica, por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado (tal como dietiléter o, preferiblemente, dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo y/o tetrahidrofurano) y preferiblemente en presencia de un reactivo de "copulación" adecuado (donde el reactivo se añade preferiblemente durante el transcurso de la reacción, por ejemplo cuando ya no queda material de partida presente y/o se ha formado un intermedio de tiourea) que puede potenciar la reactividad de cualquier intermedio que pueda formarse (por ejemplo un intermedio de tiourea tal como los de fórmulas MIA, IIIB, INC y/o IIID que se describen más adelante en la presente memoria) entre la reacción del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III, por ejemplo un compuesto basado en carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (o sal, por ejemplo hidrocloruro, del mismo) o, preferiblemente, /V,/V-diisopropilcarbodiimida (DIC), donde la reacción puede realizarse a cualquier temperatura adecuada (por ejemplo una comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 200°C), y que también puede realizarse en presencia de un aditivo (tal como 2,2,2-trifluoro-/V,0-bis-(trimetilsilil)-acetamida). Como alternativa, esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada o mezcla de bases, tales como las que se describen más adelante en la presente memoria (etapa de proceso (ii)), por ejemplo por reacción en presencia de trietilamina y/o DMAP (opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano), después de lo cual el intermedio formado de esta manera puede protegerse, aislarse opcionalmente y hacerse reaccionar en presencia de una disolución básica acuosa (por ejemplo, NaOH acuoso; opcionalmente mezclado con un disolvente adicional adecuado tal como un disolvente alcohólico), donde la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o hasta la temperatura de reflujo. El experto en la técnica apreciará que la reacción entre los compuestos de las fórmulas II y III puede discurrir a través de los intermedios de fórmulas IIIA o IIIB (según sea apropiado), MIA IIIB en donde R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4 y A son como se ha definido aquí anteriormente. Dichos intermedios pueden aislarse o pueden producirse in situ en la reacción para formar un compuesto de fórmula I. Cuando dichos intermedios se producen por separado, entonces pueden hacerse reaccionar en presencia de un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo y/o metanol) y después el intermedio así formado puede hacerse reaccionar en las condiciones indicadas anteriormente, (i) para compuestos de fórmula I, reacción de un compuesto de fórmula IV, o un derivado del mismo (p.ej. un derivado de éster, tal como éster metílico), en donde R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R6 y R8 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula V, A-NH2 V en donde A es como se ha definido aquí anteriormente, en condiciones de reacción de copulación, por ejemplo en torno a la temperatura ambiente o por encima (por ejemplo hasta 40-180°C), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1 ,8-diazabic¡clo[5.4.0]-undec-7-eno, hidróxido de sodio, N-etildiisopropilamina, A/-(metilpoliestireno)-4--(metilamino)piridina, butil-litio (por ejemplo n-, s- ó f-butil-litio) o mezclas de las mismas), un disolvente apropiado (por ejemplo tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, trifluorometilbenceno, trietilamina o agua) y un agente copulante adecuado (por ejemplo 1 ,1 '-carbonildiimidazol, /V./V-dicicIohexilcarbodiimida, N,N-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (o sal, por ejemplo hidrocloruro, del mismo), carbonato de ?/,/V-disuccinimidilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirro!idinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, tetrafluorocarbonato de 2-(1/-/-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, l-ciclohexil-carbodiimida-3-propiloximetil-poliestireno, hexafluorofosfato de O-íT-azabenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-N.N.N'.N'-tetrametil-uronio, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, o mezclas de los mismos). Como alternativa, los compuestos de fórmula III pueden activarse primero por tratamiento con un reactivo adecuado (por ejemplo cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, (1-cloro-2-metil- propenil)-dimetil-amina o similar, o mezclas de los mismos) opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o benceno) y un catalizador adecuado (por ejemplo, DMF), dando como resultado la formación del cloruro de acilo respectivo. Este intermedio activado puede hacerse reaccionar después con un compuesto de fórmula V en condiciones convencionales, tales como las descritas anteriormente. Una ruta alternativa para realizar esta etapa incluye la reacción de un derivado de éster de un compuesto de fórmula IV (por ejemplo, un éster etílico o, preferiblemente, un éster metílico) con un compuesto de fórmula V, en presencia de, por ejemplo, trimetilaluminio, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) en una atmósfera inerte.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula XX, en donde Y1a representa -NO2 (o un grupo azido), y X1a representa -N(R6)H o, en caso de que el compuesto de fórmula II que se vaya a formar sea uno en el cual ambos X1 y Y1 representen -N(H)-, entonces ambos X1a y Y1a pueden representar -N02 (o un grupo azido), y R8 y A son como se ha definido aquí anteriormente, en condiciones convencionales conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo en condiciones de reacción de hidrogenación, entre ellas las condiciones de reacción de hidrogenación catalítica (por ejemplo con empleo de un catalizador de metal precioso tal como un catalizador del grupo del platino, por ejemplo platino ó, preferiblemente, paladio, pudiendo ser utilizado este último como Pd/C al 10%-20%, o bien empleando un catalizador de metal no precioso tal como uno basado en níquel, por ejemplo níquel Raney), por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado tal como dietiléter o, preferiblemente, acetato de etilo, tetrahidrofurano o un disolvente alcohólico (por ejemplo EtOH o MeOH), o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción puede realizarse en presencia de otras condiciones adecuadas, por ejemplo empleando una mezcla de Sn/HCI o polvo de Fe en EtOH y/o ácido acético y NH4CI.
Los compuestos de fórmula IIIA y IIIB (el último con R6 = H) se pueden preparar mediante reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXA o XXB, XXA XXB en donde R1, R6, R8, Q2, Q3, Q3a, Q4, y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de reducción, por ejemplo tales como las descritas anteriormente en la presente memoria con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II. El especialista en la técnica apreciará que puede realizarse una reacción similar sobre compuestos en los que el grupo nitro está reemplazado por un grupo ázido.
Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar por nitración de un compuesto de fórmula XXIII, XXIII en donde X1b representa -N(R6)H e Y1b representa hidrógeno, o bien X1b representa hidrógeno e Y1b representa -NH2, y R8 y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción de nitración convencionales, por ejemplo en presencia de una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado) que pueden mezclarse a bajas temperaturas (por ejemplo, a aproximadamente 0°C), formando de esta manera un ión de nitronio in situ, que después puede reaccionar con el compuesto de fórmula XXIII.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XX en los cuales uno de X1a e Y1a representa -NO2 y el otro representa -NH2 ó -N(R6)H se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXIIIA, en donde uno de X1 b1 e Y1 1 representa -NO2 y el otro representa un grupo eliminable adecuado, tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria con respecto a Lyb (y preferiblemente representa un grupo halo, tal como cloro), y A y R8 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con: amoniaco (o una fuente adecuada del mismo; por ejemplo, amoniaco metanólico o similar); o bien, para la introducción del -N(R6)H apropiado (por ejemplo, cuando R6 es hidrógeno), la correspondiente amina R6- NH2, en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila convencionales.
Los compuestos de fórmulas XXA y XXB en las cuales X1 e Y1 representan preferiblemente -N(H)- se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XXIIIB o XXIIIC, XXHIB xxiiic respectivamente, en donde R y A son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con un compuesto de fórmula X como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en condiciones de reacción convencionales, por ejemplo las descritas anteriormente en esta memoria con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (etapa de proceso (iv) precedente).
Los compuestos de fórmulas III, MIA, IIIB, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXIIB, XXIIC, XXIII, XXIIIB, XXIIIC, XXIIIA, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII y XXVIII, o bien están disponibles en el mercado, o bien son conocidos en la bibliografía, o bien se pueden obtener por analogía a los procedimientos descritos en la presente memoria, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas convencionales, a partir de materiales de partida disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. En este sentido, la persona especialista puede remitirse, entre otros textos, a "Comprehensive Organic Synthesis" por B. M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los sustituyentes R1, Q2, Q3, Q3a, Q4, R5, Z Z2, Z3, B, E, X, Y, L y A en los compuestos finales de fórmula I o los intermedios pertinentes pueden modificarse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente por medio de métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de dichos métodos incluyen sustituciones, reducciones (por ejemplo, de dobles enlaces a enlaces sencillos por hidrogenación), oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones y nitraciones. Los grupos precursores pueden ser modificados a un grupo diferente, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. En este sentido, la persona especialista puede remitirse a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" por A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Por ejemplo, en el caso en que R1 o R2 representen un grupo halo, dichos grupos pueden interconvertirse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I. Los reactivos apropiados incluyen NiCI2 (para la conversión en un grupo cloro). Además, las oxidaciones que pueden mencionarse incluyen oxidaciones de grupos sulfanilo en grupos sulfóxido y sulfonilo, por ejemplo empleando reactivos convencionales (por ejemplo, ácido mete-cloroperbenzoico, KMn04 o una disolución de Oxone® en ácido etilendiaminotetraacético).
Otras transformaciones que pueden mencionarse incluyen la conversión de un grupo halo (preferiblemente yodo o bromo) en un grupo -CN o 1-alquinilo (por ejemplo, por reacción con un compuesto que es una fuente de aniones ciano (por ejemplo cianuro de sodio, de potasio, de cobre (I) o de cinc) o con un 1-alquino, según sea apropiado). Esta última reacción se puede realizar en presencia de un catalizador de copulación adecuado (por ejemplo, un catalizador a base de paladio y/o a base de cobre) y una base adecuada (por ejemplo una tri-(alquil C^) amina tal como trietilamina, tributilamina o etildiisopropilamina). Además, se pueden introducir grupos amino y grupos hidroxi de acuerdo con las condiciones convencionales usando reactivos conocidos por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Los especialistas en la técnica apreciarán que, en los procesos descritos anteriormente y más adelante en la presente memoria, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede realizarse antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica y como se describe más adelante en la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos o intermedios protegidos descritos en la presente memoria pueden convertirse químicamente en compuestos desprotegidos usando técnicas de desprotección convencionales.
El tipo de química implicada dictará la necesidad, y el tipo, de grupos protectores así como la secuencia para realizar la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe con detalle en "Protective Groups in Organic Chemistry , compilado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
USOS MÉDICOS Y FARMACÉUTICOS Los compuestos de la invención están indicados como agentes farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades, para uso como un agente farmacéutico.
Aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica como tales, pueden existir o prepararse ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de los compuestos de la invención que pueden no poseer dicha actividad, pero pueden administrarse por vía parenteral u oral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención. Por lo tanto, estos compuestos (que pueden poseer alguna actividad farmacológica, siempre que dicha actividad sea apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" a los que se metabolizan) pueden describirse como "profármacos" de los compuestos de la invención.
En la expresión "profármaco de un compuesto de la invención", los autores de la presente invención incluyen compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable experimentalmente, dentro de un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 1 hora), después de la administración por vía oral o parenteral. Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden poseer una actividad farmacológica mínima o nula como tales, pero pueden ser administrados por vía parenteral u oral, y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos (por ejemplo, compuestos de la invención) que poseen actividad farmacológica como tales. Estos compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer alguna actividad farmacológica, pero dicha actividad es apreciablemente menor que la de los compuestos "activos" de la invención a los que se metabolizan) también pueden describirse como "profármacos".
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica, y/o se metabolizan en el cuerpo después de la administración por vía oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica (por ejemplo, una actividad farmacológica similar o pronunciada en comparación con los compuestos de la invención a partir de los cuales se formaron).
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir la actividad de un miembro de la familia MAPEG.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo de manera selectiva) la actividad de prostaglandina E sintasas (y particularmente la prostaglandina E sintasa-1 microsómica (mPGES- 1)), es decir, previenen la acción de la mPGES-1 o un complejo del que forma parte la enzima mPGES-1 , y/o pueden inducir un efecto modulador de mPGES-1 , por ejemplo como puede demostrarse en el ensayo descrito más adelante. De esta manera, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de las afecciones en donde se requiere la inhibición de una PGES, y particularmente mPGES-1.
Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación.
Además, como los compuestos de la invención pueden ser de utilidad como inhibidores de mPGÉS (por ejemplo, inhibidores de la mPGES-1), también pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de neoplasias benignas o malignas (ya que pueden reducir la producción de PGE2). Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres.
Los especialistas en la técnica entenderán que el término "inflamación" incluye cualquier afección caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, que puede ser inducida por traumatismo físico, infección, enfermedades crónicas tales como las mencionadas anteriormente en la presente memoria, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquiera de estas respuestas, que pueden servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente perjudicial como el tejido lesionado, puede manifestarse, por ejemplo, por calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de vasos sanguíneos y/o aumento del flujo sanguíneo, invasión del área afectada por glóbulos blancos, pérdida de función y/o cualquier otro síntoma que se considere asociado con afecciones inflamatorias.
Por lo tanto, también se entenderá que el término "inflamación" incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatoria per se, cualquier afección que tenga un componente inflamatorio asociado con la misma, y/o cualquier afección caracterizada por inflamación como síntoma, incluyendo entre otras la inflamación aguda, crónica, ulcerosa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los especialistas en la técnica. De esta manera, el término también incluye, para los fines de esta invención, dolor inflamatorio, dolor general y/o fiebre.
Cuando una afección tiene un componente inflamatorio asociado con ella, o bien es una afección caracterizada por inflamación como síntoma, el especialista apreciará que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas inflamatorios y/o la inflamación asociada con la afección.
De acuerdo con esto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, cefalea, lumbalgia, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones víricas (por ejemplo gripe, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones por hongos, dismenorrea, quemaduras, intervenciones quirúrgicas o dentales, cánceres (por ejemplo cáncer de mama, cáncer de colon, y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus sistémico eritematoso, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, cardiopatía coronaria, sarcoidosis, y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio.
Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no estén asociados a mecanismos inflamatorios, por ejemplo en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto. Las afecciones que pueden mencionarse a este respecto incluyen osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales. De esta manera, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para aumentar la densidad mineral del hueso, así como para la reducción de la incidencia y/o curación de fracturas, en los pacientes.
Los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad que está asociada con y/o que puede modularse por medio de la inhibición de un miembro de la familia MAPEG tal como una PGES (por ejemplo, mPGES-1), LTC4 sintasa y/o FLAP y/o un método de tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o se necesita la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG tal como PGES (y particularmente mPGES-1), LTC4 sintasa y/o FLAP (por ejemplo, inflamación), en donde dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades, a un paciente que padece o es susceptible a dicha afección.
Los "pacientes" incluyen pacientes mamíferos (inclusive seres humanos).
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, medible por algún ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación del efecto o lo siente).
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero preferiblemente se administran por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, entre ellas comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares.
Estas formulaciones se pueden preparar de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo, por ejemplo, de la potencia y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, del ingrediente activo), las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse incluyen aquellas en donde el ingrediente activo está presente en al menos 1% (o al menos 10%, al menos 30% o al menos 50%) en peso. Es decir, la relación entre el ingrediente activo y los otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y vehículo) de ja composición farmacéutica es al menos 1 :99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica, como se ha definido anteriormente eh la presente memoria, en donde el procedimiento comprende asociar un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, AINE y coxibs).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades; y (B) otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación, donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estos productos de combinación permiten la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico, y por lo tanto pueden presentarse como formulaciones separadas, donde al menos una de las formulaciones comprende un compuesto de la invención y al menos otra comprende el otro agente terapéutico, o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentada como una sola formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, se proporciona además: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido antes en la presente memoria pero sin las salvedades, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (2) un kit de partes que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.proporcionándose cada uno de los componentes (a) y (b) en una forma adecuada para la administración junto con el otro.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar un producto de combinación como se ha definido anteriormente en la presente memoria, comprendiendo el procedimiento asociar un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la presente memoria pero sin las salvedades con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por "asociar" se entiende que los dos componentes son adecuados para la administración conjunta.
Por lo tanto, en relación con el procedimiento para la preparación de un kit de partes como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la expresión "asociar" los dos componentes entre sí, se incluye que los dos componentes del kit de partes pueden: (i) ser proporcionados como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se juntan para uso conjunto en una terapia combinada; o (ii) ser envasados y presentados conjuntamente como componentes separados de un "envase de combinación" para uso conjunto en una terapia combinada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a dosis variables. Las dosificaciones para la administración por vía oral, pulmonar y tópica pueden abarcar de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Por ejemplo, para la administración por vía oral, las composiciones típicamente contienen entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 5000 mg, y preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, del ingrediente activo. Para la administración intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg/hora durante una infusión de velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día.
En cualquier caso, el médico, o el especialista, podrá determinar la dosificación real más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará con la vía de administración, el tipo y gravedad de la afección a tratar, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a tratar. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son ilustrativas del caso medio; sin embargo pueden existir, por supuesto, casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayor o menores, y éstos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores eficaces, y preferiblemente selectivos, de un miembro de la familia MAPEG, por ejemplo inhibidores de prostaglandina E sintasas (PGES) y particularmente de la prostaglandina E sintasa-1 microsómica (mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabolito de ácido araquidónico específico PGE2 sin reducir la formación de otros metabolitos de ácido araquidónico generados por COX, y por lo tanto es posible que no produzcan los efectos secundarios asociados mencionados anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de actuación más prolongada, más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente y/o tener mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilldad oral y/o menor eliminación) y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para uso en las indicaciones mencionadas anteriormente o para otros fines.
Ensayo Biológico Se disuelven microsomas de bacterias Rosetta E.coli que expresan mPGES-1 humana recombinante, en tampón KP¡ 0.1 M de pH 7.4, que contiene GSH 2.5 mM. Después se dispensan 50 µ? de la enzima en una placa de 384 pocilios. Se añaden a cada pocilio 0.5 µ? del inhibidor disuelto en DMSO, y se incuba durante 25 minutos a temperatura ambiente. Después se añaden a cada pocilio 2 µ? de PGH2 disuelta en un disolvente adecuado, y al cabo de un minuto se añade la disolución de parada acidificada que contiene FeCI2. Se transfieren 4 µ? del volumen total a una placa separada, y se diluyen 750 veces en dos pasos separados, antes de la detección de PGE2 por HTRF.
La detección por HTRf se lleva a cabo utilizando un kit comercialmente disponible de la firma CisBio, esencialmente de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, se transfieren 10 µ? de la muestra diluida a una placa blanca de 384 pocilios. Empleando un aparato Multidrop se añaden a cada pocilio que contiene muestra 5 µ? de d2 y 5µ? de Eu3+-criptato marcado anti-PGE2. Se cubre la placa con una película plástica autoadhesiva, se centrifuga a 1200 rpm durante 1 minuto, y después se almacena a +4°C durante una noche. Después de incubar durante una noche, se mide la fluorescencia mediante el empleo de un lector de microplacas adecuado. Se mide la fluorescencia del criptato de europio y d2 empleando las siguientes longitudes de onda de excitación y de emisión: criptato de europio: Amaxex = 307 nm, maxem = 620 nm y d2: Amaxe = 620 nm, Amaxem = 665 nm), respectivamente. Se mide el grado de FRET específica como la relación de la intensidad de emisión a 665 nm frente a la de 620 nm. Para cuantificar la cantidad de PGE2 en las muestras problema se emplea una curva patrón construida con PGE2 sintética.
EJEMPLOS QUÍMICOS A menos que se indique otra cosa, pueden prepararse in situ y/o aislarse una o más formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en la presente memoria. Debe considerarse que se describen todas las formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos más adelante en la presente memoria.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, en los que pueden emplearse las siguientes abreviaturas: AIBN azo-bis-isobutironitrilo aq. disolución acuosa Boc tere, -butoxicarbonilo DIC diisopropil-carbodiimida DIPEA /V-etil-diisopropilamina DMSO dimetilsulfóxido DMF /V,A/-dimetilformamida sat. saturado h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-/V,/V,A/' /V -tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-/V,/V,/V',/V4etrametiluronio DPPA difenilfosforilazida HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución; i. vac. en vacío conc. concentrado min minuto(s) EM espectrometría de masas NBS /V-bromo-succinimida N M /V-metil-morfolina NMP /V-met¡l-pirrolidin-2-ona o orto PfTU hexafluorofosfato de 0-pentafluorofenil-/V,/N/,/V',/V -tetrametiluronio PPA cicloanhídrido del ácido propanofosfónico cuant. cuantitativo Rf factor de retención Rt tiempo de retención p.f. punto de fusión rae. racémico M mol / L sat. saturado TBME terc.-butil-metil-éter TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-/S ,/N ,/N ',A/'-tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tere. terciario TLC cromatografía en capa fina ? rendimiento sobre todas las etapas realizadas de forma análoga a la descrita KHC03 hidrógeno-carbonato potásico K2CO3 carbonato potásico Na2S04 sulfato sódico NaOH hidróxido sódico HCI ácido clorhídrico DCC ?/,? '-diciclohexilcarbodiimida DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio D AP 4-dimetilaminopiridina EDC 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etil-carbodiimida EDCI hidrocloruro de 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etil-carbodiimida Los datos de HPLC/MS, cuando se especifican, se obtuvieron en las siguientes condiciones: Agilent 1100 con bomba cuaternaria, muestreado automático Gilson G215 Autosampler, detector de matriz de diodos HP.
Como fase móvil se usó lo siguiente: E1 : agua con 0.15% de ácido fórmico E2: acetonitrilo E3: agua con 0.1% de ácido acético Gradiente de elución A (polar): tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mL/minuto 0.0 95 5 1.6 4.00 50 50 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución B (convencional): tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mUminuto 0.0 95 5 1.6 4.50 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución C (apolar): tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mL/minuto 0.0 95 5 1.6 2.00 10 90 1.6 5.00 10 90 1.6 5.50 90 10 1.6 Gradiente de elución D (polar ultracorto): tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mUminuto 0.0 95 5 1.6 2.00 50 50 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución E (convencional ultracorto): tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mUminuto 0.0 95 5 1.6 2.25 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución F (apolar ultracorto): tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mL/minuto 0.0 95 5 1.6 1.00 10 90 1.6 2.5 10 90 1.6 2.75 95 5 1.6 Gradiente de elución G: tiempo en minutos %E3 %E2 caudal en mIJminuto 0.0 95 5 3 0.3 95 5 3 2 2 98 3 2.4 2 98 3 2.45 95 5 3 2.8 95 5 3 Como fase estacionaria se usó lo siguiente: (temperatura de la columna: constante a 25°C) 1 : Zorbax StableBond C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 2: Waters Symmetry C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 3: Zorbax Bonus-RP C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 4: YMC-Pack ODS-AQ, 3 pm, 4.6 x 75 mm 5: XBridge C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm 7:Zobrax Stable Bond C18, 1.8 pm, 3.0 x 30 mm 8: Sunfire C18, 2.5 pm, 3.0 x 30 mm 9: Xbridge C1 , 2.5 pm, 3.0 x 30 mm 12: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm Como fase estacionaria se usó lo siguiente: (temperatura de la columna: constante a 20°C) 10: Interchim Strategy C18, 5 µ?t?, 4.6 x 50 mm 11 : XRS C18, 5 µp?, 4.6 x 50 mm El método se abrevia usando las descripciones anteriores (por ejemplo, A1 para Gradiente de elución A con fase estacionaria 1).
La detección con matriz de diodos (siglas inglesas DAD) se realizó en un intervalo de longitud de onda de 2 0-550 nm Rango de detección espectrométrica de masas: de m/z 120 a m/z 1000 Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado CC: HP1100 HPLC + DAD (Intervalo de longitud de onda: de 210 nm a 500 nm), y muestreado automático Gilson 215 Autosampler Los análisis de RP-HPLC MS se realizaron en un espectrómetro de masas Waters ZQ2000 Como fase móvil se usó lo siguiente: E1 : agua con 0.1% de ácido trifluoroacético E2: acetonitrilo con 0.1% de ácido trifluoroacético Gradiente de elución: tiempo en minutos %E1 %E2 caudal en mL/minuto 0.0 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.5 Como fase estacionaria se usó lo siguiente: Sunfire C18 4.6 x 50 mm, 3.5 µp? (temperatura de la columna: constante a 40°C) La detección con matriz de diodos se realizó en un intervalo de longitud de onda de 210-500 nm Rango de detección espectrométrica de masas: de m/z 120 a m/z 820 Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado EX1 : Columna: Atlantis dC18 5 mm, 2.1 x 50 mm.
Fase móvil: MeCN al 10-95% en TFA al 0.01%.
Caudal: 0.2 mUminuto Detección de UV: UV 254 nm.
Como alternativa, se usó el siguiente método, abreviado EX2: Columna: Acquity UPLC BEH SHIELD RP18 1.7 mm, 2.1 x 100 mm.
Fase móvil: MeCN al 5- 00% en HCOOH al 0.1%.
Caudal: 0.2 mL/minuto Detección de UV: UV 254 nm/211 nm.
Los siguientes compuestos se acompañan de dibujos estructurales. El especialista en la técnica apreciará que deben cumplirse las reglas de valencia y por lo tanto debe haber un cierto número de enlaces unidos a cada átomo, que pueden no estar necesariamente representados en los dibujos. Por ejemplo, en el caso en el que se representa un heteroátomo de nitrógeno sólo con uno o dos enlaces unidos a él, la persona especialista advertirá que debe unirse a uno o dos enlaces adicionales (un total de tres), donde dichos enlaces se une normalmente a uno o dos átomos de hidrógeno (formando de esta manera un resto -NH2 ó -N (H)-).
Ejemplo 154 (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-imidazo [4,5-b]-piridina-6-carboxílico (154a) Ácido 6-amino-5-nitro-nicotínico Se agitó durante 16 horas ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (3.00 g, 14.8 mmol) in 100 mL de amoníaco concentrado. Se concentró la mezcla, se mezcló el residuo con 50 mL de agua, se acidificó con ácido clorhídrico y se agitó durante 10 minutos. Se separó por filtración el precipitado, y se lavó con agua. Se secó el sólido, y se tomó en THF a reflujo. Se filtró la mezcla, y se concentró. El residuo se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 1.90 g (70%). (154b) Cloruro de 6-amino-5-nitro-nicotinoílo Se mezcló ácido 6-amino-5-nitro-nicotínico (2.50 g, 13.7 mmol) con 50 mL de cloruro de tionilo, y se refluyó durante 2 horas. Se concentró la mezcla, y se hizo reaccionar el residuo sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 2.75 g (cuant.) ( 54c) 6-Amino-/S/-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-nitro-nicotinamida Se añadió cloruro de 6-amino-5-nitro-nicotinoílo (2.70 g, 13.4 mmol) en 50 mL de THF a una mezcla de 4-cloro-3-fluoro-anilina (1.95 g, 13.4 mmol) con TEA (2.80 g, 27.7 mmol) en 50 mL de THF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió en agua la mezcla, se agitó la mezcla resultante, se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó. Se agitó el sólido en 30 ml_ de metanol durante 30 minutos, se separó por filtración, se lavó con metanol y éter, y se secó. El sólido se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 2.00 g (48%).
Espectro de masas: (M-H)" = 309/311 (isótopos de cloro) (154d) 5.6-D¡amino-A/-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-nicotinamida Se hidrogenó 6-amino-/V-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-nitro-nicotinamida (1.70 g, 5.47 mmol) en 100 ml_ de THF durante 2 días a temperatura ambiente y 3.45 bares de presión de hidrógeno empleando níquel Raney. Se filtró la mezcla de reacción, y se concentró. Se trituró en metanol el residuo, se separó por filtración, se lavó con metanol y dietiléter, y se secó.
Rendimiento: 0.80 g (52%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 281/283 (isótopos de cloro) (154e) (4-Cloro-3-fluoro-feniQ-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H-imidazof4,5-b1-piridina-6-carboxílico Se añadió 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (146 mg, 0.72 mmol) al producto obtenido en (154d) en 30 ml_ de acetonitrilo con 5 mL de DMF, y se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se añadió a la mezcla DIC (104 mg, 0.82 mmol), y se agitó a 90°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla, se mezcló con agua el residuo, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con agua y NaCI (aq.) sat., las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 25 mg (7.8%) Espectro de masas: (M+H)+ = 450/452/454/456 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.91 minutos (C5) (/ ans-4-Trifluoromet¡l-c¡clohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fen¡lamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (174a) Ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico Se preparó de forma análoga al ejemplo 154a a partir de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico y una disolución 2 M de metilamina en THF.
Rendimiento: 84% valor de Rt: 2.73 minutos (B1) Espectro de masas: (M+H)+ = 198 (174b) Éster etílico del ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico Se añadieron 40 ml_ de etanol a una mezcla del producto obtenido en 174a (2.45 g, 12.4 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (1.33 mi, 25.0 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 días a la temperatura de reflujo. Se concentró la mezcla en vacío. Se tomó el residuo en una solución acuosa diluida de amoniaco y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1).
Rendimiento: 1.92 g (69%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 226 valor de Rt: 2.71 minutos (C1) (174c) Éster etílico del ácido 5-amino-6-metilamino-nicotínico Se añadió HCI concentrado (aq.) (15.0 mL) a una mezcla agitada del producto obtenido en (174b) (0.80 g, 3.6 mmol) y polvo de hierro (0.99 g, 17.8 mmol) en 30 mL de etanol. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de K2C03. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró al vacío. Rendimiento: cuant. valor de Rt: 1.73 minutos (C1) (174d) Éster etílico del ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-blpiridina-6-carboxílico Se preparó de forma análoga al ejemplo 154e a partir del producto obtenido en (174c), 1 ,3-dicloro-2-tioisocianato-benceno y DIC en acetonitrilo. Rendimiento: 84% Espectro de masas: (M+H)+ = 365/367/369 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.71 minutos (C1) ( 174e) Ácido 2-(2.6-dicloro-fenilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b1piridina-6-carboxílico Se añadió NaOH 1M (aq.) (15 mL, 15 mmol) al producto obtenido en (174d) (1.10 g, 3.01 mmol) en 15 mL de etanol, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se concentró la mezcla, se añadieron 20 mL de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se agitó durante 30 minutos. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó.
Rendimiento: 1.00 g (99%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 337/339/341 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.18 minutos (C1) (174f) (frans-4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)- 3-metil-3H-imidazof4,5-blpiridina-6-carboxílico Se añadió TBTU (116 mg, 0.36 mmol) a una mezcla del producto obtenido en (174e) con TEA (0.13 mi, 0.90 mmol) en 7 mL de THF con 1 mL de DMF, y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidrocloruro de frans-4-trifluorometil-ciclohexilamina, y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla, se añadieron al residuo metanol y ácido fórmico, y después se purificó mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 86 mg (59%) espectro de masas (M+H)+ = 486 valor de Rt: 2.76 minutos (C4) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 377 N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridina-6-carboxamida (377a) 6-Metoxi-N-metil-3-nitropir¡din-2-amina Se preparó de forma análoga al ejemplo 154a a partir de 2-cloro-6- metoxi-3-nitropiridina y metilamina 2 N (solución en THF) en THF.
Rendimiento: 96% Espectro de masas: (M+H)+ = 184 (377b) 5-Bromo-6-metoxi-N-metil-3-nitropiridin-2-amina Se combinaron 6-metoxi-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (7 g, 38 mmol) en 150 mL de diclorometano y 50 mL de metanol, con tribromuro de tetrabutilamonio (20.3 g, 42.0 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla en agua, se filtró, se lavó con agua y etanol y se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 11 g (110%), en bruto Espectro de masas: (M+H)+ = 262 (377c) 1-(5-Bromo-6-metoxi-2-(metilamino)-piridin-3-il)-3-(2.6-dicloro-fenil)-tiourea Se combinó 5-bromo-6-metoxi-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (0.5 g, 1.9 mmol) en THF con níquel Raney (70 mg) y se hidrogenó en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 10 horas a una presión de hidrógeno de 3.5 bares.
Después, se filtró directamente la mezcla sobre una mezcla de 1 ,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno (0.39 g, 1.9 mmol) en THF y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se eliminó en vacío el disolvente, y se purificó el residuo mediante HPLC (C18 Simetría, 8 µ?t?, eluyente: H2O + HCOOH al 0,15% + acetonitrilo al 15-100%). (377d) 6-Bromo-N-(2,6-diclorofenil)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazof4,5-b1piridin-2-amina Se añadió DIC (0.23 ml_, 1.49 mmol) al producto obtenido en (377c), en 20 mL acetonitrilo, y se agitó la mezcla a 70°C durante 2 horas. Después se filtró la mezcla, se lavó con acetonitrilo y se secó a temperatura ambiente.
Rendimiento: 0.547 (91%) Espectro de masas: (M+H)+ = 401 (377e) 2-(2,6-Diclorofenilamino)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazo[4,5-b1piridina-6-carboxilato de metilo Una mezcla de 6-bromo-N-(2,6-diclorofenil)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (0.44 g, 1.09 mmol) con 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (40 mg, 80 µ?), acetato de paladio(ll) (20 mg, 90 µ?) y TEA (0.5 mL, 3.6 mmol) en 0.5 mL de DMF y 30 mL de metanol se agitó a 80°C bajo una presión de 5.2 bares de monóxido de carbono durante 15 horas. Después se filtró la mezcla, se concentró el filtrado, se mezcló con agua el residuo, se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó a temperatura ambiente. Después se purificó el producto mediante HPLC preparativa (RP Simetría C18, 8pm; gradiente de elución: (agua + ácido fórmico al 0.15%) / acetonitrilo = 85:15 -> 0:100).
Rendimiento: 0.43 g (cuant.) (377f) N-(4-Bromofenil)-2-(2.6-diclorofenilamino)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazof4.5- blpiridina-6-carboxamida Se añadió disolución 2 M de trimetilaluminio en hexano (0.35 mL, 0.35 mmol) a 4-bromo-anilina (50 mg, 0.31 mmol) en 3,0 mL de THF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió 2-(2,6- diclorofenilamino)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (0.10 g, 0.26 mmol), y se agitó la mezcla a 60°C durante 16 horas. Después se añadieron metanol y ácido acético, y se vertió en agua la mezcla. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua y se secó. Después se purificó el producto mediante HPLC preparativa (RP Simetría C18, 8 m; Gradiente de elución: (agua+ácido fórmico al 0.15%) / acetonitrilo = 85:15 -> 0:100).
Rendimiento: 62 mg (45%) Espectro de masas: (M+H)+ = 520/522/524/526 (isótopos de bromo y cloro) valor de Rt: 3.28 minutos (C2) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre Formiato de 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-5-metoxi-3-metil-N-(4-trifluorornetil-piridin- 2-¡l)-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxam¡da Ejemplo 379 N-((1r,4r)-4-ferc.-Butilciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (379a) Ácido 6-amino-5-nitro-nicotínico Se preparó de forma análoga al ejemplo 154a a partir de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico y amoniaco concentrado (aq.).
Rendimiento: 68% Espectro de masas: (M+H)+ = 184 (379b) Cloruro de 6-amino-5-nitro-nicotinoílo Se preparó de forma análoga al ejemplo 154b a partir de ácido 6-amino-5-nitro-nicotínico y cloruro de tionilo.
Rendimiento: cuant. (379c) 6-Amino-5-nitro-nicotinato de etilo Se hizo refluir cloruro de 6-amino-5-nitro-nicotinoílo (5.00 g, 24.8 mmol) en 100 mL de etanol durante 3 horas. Después se concentró la mezcla, se añadió amoníaco concentrado, y se agitó durante 0 minutos. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, se secó y se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 4.60 g (88%).
Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 19:1). (379d) 5,6-Diamino-nicotinato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 154d por hidrogenación de 6-amino-5-nitro-nicotinato de etilo usando paladio/carbón (al 10%) en THF.
Rendimiento: 96% Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 9:1). (379e) 6-Amino-5-(3-(2.6-diclorofenil)-tioureido)-nicotinato de etilo Una mezcla de 5,6-diamino-nicotinato de etilo (1.50 g, 8.28 mmol) y 1 ,3-dicloro-2-isotiocianato-benceno (1.70 g, 8.33 mmol) en 60 mL de acetonitrilo se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con acetonitrilo y dietiléter, se secó y se hizo reaccionar sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 1.90 g (60%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 385/387/389 (isótopos de cloro) Valor de Rf: Ó.18 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 19:1). (379f) 2-(2,6-Diclorofenilam¡no)-3H-imidazof4.5-b1piridina-6-carboxilato de etilo Se preparó de forma análoga al ejemplo 377d a partir de 6-amino-5-(3-(2,6-diclorofenil)-tioureido)-nicotinato de etilo y DIC en acetonitrilo Rendimiento: 92% Espectro de masas: (M+H)+ = 351/353/355 (isótopos de cloro) (379 g) Ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-imidazof4.5-blpiridina-6-carboxíl¡co Se preparó de forma análoga al ejemplo 174e a partir de 2-(2,6- diclorofenilamino)-3H-imidazo [4,5-b] piridina-6-carboxilato de etilo y NaOH en etanol y agua.
Rendimiento: 82% Espectro de masas: (M+H)+ = 323/325/327 (isótopos de cloro) (379h) N-((1r.4r)-4-tero.-Butilciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilam¡no)-3H-¡midazof4.5- blpiridina-6-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 174f a partir de ácido 2- (2,6-diclorofenilam¡no)-3H-imidazo [4,5-b] piridina-6-carboxílico, clorhidrato de (1 r,4r)-4-íerc.-butilciclohexanamina, TBTU y TEA en DMF y THF.
Rendimiento: 63% Espectro de masas: (M+H)+ = 460/462/464 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.68 minutos (C4) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 560 F 3.98 min ?: (M+H)+ = (B3) 8.2% 468/470/472 (isótopos de cloro) (2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N- ((1r,4r)-4-(difluorometil)c¡clohexil)-3-met¡l-3H- ¡midazo[4,5-b]pirid¡na-6-carb oxamida Ejemplo 413 3-Bencil-2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (413a) Ácido 6-(bencilamíno)-5-nitro-nicotínico Se combinaron ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (5.5 g, 27 mmol) en 250 mL de THF con TEA (8.5 mi, 60 mmol) y bencilamina (3 g, 28 mmol) y la mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. Se retiró en vacío la mitad del disolvente. Se acidificó el residuo con HCI (aq.). Se filtró el sólido formado y se secó.
Rendimiento: 5.7 g (77%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 274 Valor de Rf: 0.5 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1) (413b) 6-(Bencilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-5-nitro-nicotinamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 174f a partir de ácido 6-(bencilamino)-5-nitronicotínico e hidrocloruro de 4,4-dimetilciclohexanamina con TBTU y TEA en DMF y THF.
Rendimiento: 52% Espectro de masas: (M+H)+ = 483 Valor de Rf: 0.85 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1) (413c) 5-Amino-6-(bencilam¡no)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-nicotinamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 154d por hidrogenación de 6-(bencilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-5-nitro-nicotinamida usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 99% Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 19:1) (413d) 3-Bencil-2-(2,6-diclorofenilamino)-N-(4.4-dimetilciclohexil)-3H-imidazor4.5-blpiridina-6-carboxamida Se preparó de forma análoga al ejemplo 154e a partir de 5-amino-6-(bencilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-nicotinamida, 1 ,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno y DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 21%; Espectro de masas: (M+H)+ = 522/24/26 (isótopos de cloro); valor de Rt: 3.31 minutos (C4) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 771 N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluoro-6-trifluorometilfenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (771a) Ácido 6-cloro-2-(2.2-d¡fluoro-etoxi)-nicotínico Se añadió 2,2-difluoro-etanol (20 mL, 316 mmol) en 100 mL de diclorometano a hidruro de sodio (16 g, 55%, 367 mmol) en 300 mL de diclorometano, con agitación, a 0°C. Después se añadió ácido 2,6-dicloro-nicotínico (15 g, 78 mmol), seguido de 100 mL de diclorometano y 100 mL de THF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 100 mL de agua, se agitó durante 5 minutos, y se concentró en vacío. Se extrajo con dietiléter el residuo acuoso, y se extrajeron con agua las fases orgánicas combinadas. Se añadieron 30 mL de ácido fórmico a las fases acuosas combinadas, se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 15.3 g (83%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 238/240 (isótopos de cloro) (771 b) 6-Cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)-nicotinato de metilo Se añadió disolución de trimetilsilil-diazometano (2N en hexano) (44.7 mL, 85.4 mmol) al producto obtenido en (771a) en 200 mL de diclorometano con 100 mL de metanol, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se añadieron 50 mL de agua y 1 mL de ácido acético, se concentró en vacío la mezcla, y se vertió el residuo acuoso en 350 mL de agua a 0°C. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó.
Rendimiento: 15.5 g (96%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 252/254 (isótopos de cloro) Valor de R . 0.78 (gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 6:4) (771 c) 6-Cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)-5-nitro-nicotinato de metilo Se añadió ácido nítrico (al 100%, 45 mL, 1.1 mol) a una mezcla del producto obtenido en (771b) (14.5 g, 57.6 mmol) en 90 mL de ácido sulfúrico conc, a 10°C, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se vertió en agua la mezcla, se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua, y se secó.
Rendimiento: 7.0 g (cuant.) Espectro de masas: (M+Na)+ = 319/321 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 8:2) (771d) 2-(2,2-Difluoroetoxi)-6-metilamino-5-nitro-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154a a partir del producto obtenido en (771c) y metilamina 2 N (disolución en THF) en THF.
Rendimiento: 94% Espectro de masas: (M+H)+ = 292 Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice; eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 8:2) (771e) Ácido 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metilamino-5-nitro-nicotínico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174a a partir del producto obtenido en (771 d) y NaOH (aq.) 1 N en agua y THF.
Rendimiento: 62% Espectro de masas: (M+H)+ = 278 Valor de Rf: 0.22 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 1 :1) (771f) Amida de ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metilamino-5-nitro-nicotínico Se añadió (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (1.54 mL, 5.6 mmol) a una mezcla del producto obtenido en (771 e) y 15 mL de diclorometano y 15 mL de THF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadieron piridina (607 µ?, 7.7 mmol) y 4-bromo-anilina (752 mg, 5.6 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Después se concentró en vacío la mezcla, y se añadió agua al residuo. Se concentró la mezcla, se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 1.27 g (57%). valor de Rt: 1.58 minutos (F7) (771 g) Amida de ácido N-(4-bromo-fenil)-2-(2.2-difluoroetoxi)-6-metilamino-5-amino-nicotínico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154d por hidrogenación del producto obtenido en (771f) usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 97% valor de Rt: 2.07 minutos (E9) (771 h) N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2.2-difluoroetoxi)-3-metil-3H-imidazof4,5-b1piridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154e a partir del producto obtenido en (771 g) con 1-fluoro-2-isotiocianato-3-trifluorometil-benceno y usando DIC en acetonitrilo y THF.
Rendimiento: 60% Espectro de masas: (M+H)+ = 588/590 (isótopos de bromo) valor de Rt: 2.44 minutos (E9) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre Ejemplo 777 2-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridina-6-carboxamida (777a) 2,6-Dicloro-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohexil)-nicotinamida Se preparó de manera análoga a una secuencia de Ejemplos 154b y 154c a partir de ácido 2,6-dicloro-nicotínico con cloruro de tionilo y DMF, y a partir de trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina y TEA en THF y diclorometano. Rendimiento: 93% (777b) 6-Cloro-2-(2.2-difluoroetoxi)-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohexil)- nicotinamida Se añadió 2,2-difluoroetanol (1.4 ml_, 22.2 mmol) a íerc.-butóxido de potasio (2.50 g, 21.2 mmol) en 75 mL de THF, y se agitó la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió el producto obtenido en (777a) (6.95 g, 19.4 mmol) en 75 ml_ de diclorometano, y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua y se concentró en vacío la mezcla. Se trituró con agua el residuo, y se separó por filtración. Se lavó con agua el sólido, y se secó.
Rendimiento: 7.21 g (96%).
Espectro de masas: (M+H)+ = 387/389 (isótopos de cloro) (777c) 6-Cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)-5-nitro-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohexil)-nicotinamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 771c a partir del producto obtenido en (777b) con ácido nítrico (del 100%) y ácido sulfúrico concentrado.
Rendimiento: 7.74 g (96%) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434 (isótopos de cloro) (777d) 2-(2,2-Difluoroetoxi)-6-metilamino-5-nitro-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohexiD-nicotinamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154a a partir del producto obtenido en (777c) y metilamina 2 N (disolución en THF) en THF.
Rendimiento: 92% Espectro de masas: (M+H)+ = 427 Valor de R 0.58 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 1 :1) (777e) Ácido 5-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metilamino-N-(trans-4-trifluorometil-cicIohexiD-nicotínico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154d por hidrogenación del producto obtenido en (777d) usando níquel Raney en THF y metanol.
Rendimiento: 97% Valor de Rf.- 0.55 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 9:1) (777f) 2-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2.2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohexil)-3-metil-3H-imidazor4,5-b1piridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154e a partir del producto obtenido en (777e) con 1-cloro-2-isotiocianato-3-trifluorometil-benceno y usando DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 56% Espectro de masas: (M+H)+ = 600/602 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.40 minutos (E9) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 795 1.94 min ?: (M+Hf = (E9) 52% 577/579 (isótopos de F bromo) 2-(2-Bromo-4-met¡l-p¡r¡din-3-ilam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- tr¡fluoromet¡l-ciclohexil)-3H-imidazoí415-blD¡rid¡na-6-carboxam¡da 796 2.17 min ?: ( +H)+ = (E9) 26% 598/600/602 (isótopos de F cloro) 2-(3.6-D¡cloro-2-fluoro-fenilamino)-5-(2.2-c ifluoro-etoxi)-N-(trans-4-tr¡fluorometil- ciclohexil)-3H-imidazof4,5-blpiridina-6-carboxam¡da 797 1.93 min ?: (M+H)+ = (E9) 44% 533/535 (isótopos de F cloro) 2-í2-Cloro-4-metil-D¡rid¡n-3-ilam¡no)-5-(2 -difluoro-etoxi)-N-(trans-4-tr¡fluoromet¡l- ciclohexil)-3H-imidazor4,5-blpiridina-6-carboxam¡da 798 2.09 min ?: (M+H)+ = (E9) 50% 553 F 2-(2-Tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-ítrans-4-tr¡fluoromet¡l- cidohexil)-3H-imidazo[4,5-b1p¡rid¡na-6-carboxam¡da N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 867 2.09 min ?: (M+H)+ = (E9) 8.8% 564/566/568 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilam¡noV5-(2-metox¡-etox¡)-N-(trans-4-tr¡fluorometil- ciclohex¡l)-3H-¡midazor4,5-blp¡ridina-6-carboxamida 868 2.27 min ?: (M+H)+ = (E9) 47% 561/563/565 (isótopos de cloro) 2-í3.5-Dicloro-Dir¡din-4-ilam¡no)-5-(2-metox¡-etoxi)-N-(trans-4-tr¡fluororriet¡l- ciclohexil)-3-met¡l-3H-¡midazor4,5-blDiridina-6-carboxam¡da 869 2.27 min ?: (M+H)+ = (E9) 37% 578/580/582 (isótopos de cloro) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- c¡clohexil)-3-met¡l-3H-¡midazor4,5-blD¡rid¡na-6-carboxamida 870 2.27 min ?: (M+H)+ = (E9) 39% 566/568/570 (isótopos de cloro) 2-(2.6-D¡cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-5-(2-fluoro-etox¡)-N-(trans-¿ -trifluorometil- ciclohexil)-3-metil-3H-imidazor4,5-blpiridina-6-carboxamida Ejemplo 790 2-(3,.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-((2-trifluorometil-fenil)-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxarnida (790a) 2-Amino-3-nitro-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 777b a partir de 2-amino-6-cloro-3-nitro-piridina y 3-hidroxi-tetrahidrofurano con tere. -butóxido de potasio en THF.
Rendimiento: 56% Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 7:3) (790b) 2-Amino-3-(3-(3.5-dicloro-piridin-4-in-tioureido)-6-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377c mediante una secuencia de hidrogenación del producto obtenido en (790a) usando paladio sobre carbón en THF y metanol seguida de reacción con 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina en THF.
Rendimiento: cuant.
Valor de R 0.65 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 2:8) (790c) 2-(3,5-D¡cloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-3H-imidazoí4.5-blpiridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377d a partir del producto obtenido en (790b) con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: 88% Espectro de masas: (M+H)+ = 366/368/370 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 2:8) (790d) 6-Bromo-2-(3.5-dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-3H-imidazo-í4,5-blpiridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377b a partir del producto obtenido en (790c) con tribromuro de piridinio en diclorometano y metanol.
Rendimiento: 72% Espectro de masas: (M+H)+ = 444/446/448/450 (isótopos de bromo y cloro) Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/etanol = 9:1) (790e) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-3H-imidazo[4,5-bÍPiridina-6-carboxilato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377e por carbonilación del producto obtenido en (790d) usando 1 ,1'-bis-(difenilfosflno)-ferroceno, acetato de paladio-ll y TEA en NMP y metanol.
Rendimiento: 94% Valor de Rf: 0.35 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 2:8) (790f) Ácido 2-(3.5-dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-3H-imidazo-f4.5-b1piridina-6-carboxílico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174e a partir del producto obtenido en (790e) usando NaOH (aq.) 2 N en etanol.
Rendimiento: 16% valor de Rt: 1.06 (F9) (790g) 2-(3.5-D¡cloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-((2- trifluorometil-fenil)-metil)-3H-imidazof4,5-blpirid¡na-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174f a partir del producto obtenido en (790f) y 2-trifluoromet¡l-bencilamina con HATU y NMM en NMP.
Rendimiento: 14% Espectro de masas: (M+H)+ = 567/569/571 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.33 minutos (F9).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los Ejemplo 800 2-(3,5-Dicloro-piridin- -ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-((2-trifluorometil-fenil)-me^ 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (800a) Ácido 6-cloro-2-(2-metoxi-etoxi)-nicotinico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 771a a partir de ácido 2,6-dicloro-nicotínico y 2-metoxi-etanol con hidruro de sodio (al 55%) en diclorometano.
Rendimiento: 38% Valor de Rf: 0.2 (RP8; eluyente: NaCI (aq.) al 5% / acetonitrilo = 3:2) (800b) 6-Cloro-2-(2-metoxi-etoxi)-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 771b a partir del producto obtenido en (790a) con trimetilsilil-diazometano (2 M en dietiléter) en metanol y diclorometano.
Rendimiento: 97% Espectro de masas: (M+H)+ = 246/248 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.82 minutos (E9) (800c) 6-Cloro-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 771c a partir del producto obtenido en (800b) con ácido nítrico (del 100%) en ácido sulfúrico.
Rendimiento: cuant.
Valor de Rf: 0.65 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 6:4) valor de Rt: 1.89 minutos (E9) (800c) 6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154a a partir del producto obtenido en (800c) con amoníaco concentrado en THF.
Rendimiento: 82% Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 1 :1) (800ej 5.6-Diamino-2-(2-metoxi-etoxi)-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154d por hidrogenación del producto obtenido en (800d) usando paladio sobre carbón en THF y metanol. Rendimiento: 87% Espectro de masas: (M+H)+ = 242 valor de Rt: 0.79 minutos (E9) (800f) 6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-5-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-tioureido)-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 379e a partir del producto obtenido en (800e) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con TEA en acetonitrilo.
Rendimiento: 23% Espectro de masas: (M+H)+ = 446/448/450 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.54 minutos (F9). (800g) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-3H-imidazor4,5-blpiridina-6-carboxilato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377d a partir del producto obtenido en (800f) con DIC en acetonitrilo.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 412/414/416 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.12 minutos (F9). (800h) Ácido 2-(3.5-dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-3H-imidazof4.5-b1piridina-6-carboxílico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174e a partir del producto obtenido en (800g) con NaOH (aq.) 2 N en etanol.
Rendimiento: 80% Espectro de masas: (M+H)+ = 398/400/402 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.06 minutos (F9). (800i) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-((2-trifluorometil-fenil)-metil)-3H-imidazo[4,5-b1piridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174f a partir del producto obtenido en (800h) y 2-trifluorometil-bencilamina con TBTU y NMM en NMP.
Rendimiento: 41 % Espectro de masas: (M+H)+ = 555/557/559 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.35 minutos (F9).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los sig uientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 801 1.41 min ?: (M+H)+ = (F9) 2.4% 551/553/555/557 (isótopos de bromo y cloro) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida Ejemplo 803 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil-piri^ il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (803a) 6-Amino-2-(2,2-difluoro-etoxi)-5-nitro-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154a a partir del producto obtenido en (771c) (mediante una secuencia sintética análoga a 771a -771c) con amoníaco concen-trado en THF.
Rendimiento: 94% valor de Rt: 1 ,74 minutos (E9) (803b) 5,6-Diamino-2-(2,2-dífluoro-etoxi)-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154d por hidrogenación del producto obtenido en (803a) usando níquel Raney en THF y metanol.
Rendimiento: 97% (803c) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2.2-difluoro-etoxi)-3H-imidazor4,5-blpiridina-6-carboxilato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154e a partir del producto obtenido en (803b) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con DIC en acetonitrilo y metanol.
Rendimiento: 56% Espectro de masas: (M+H)+ = 418/420/422 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.63 minutos (E9) (803d) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-¡l)-3H-imidazo[4,5-b1pirid¡na-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377f a partir del producto obtenido en (803c) y 2-amino-4-trifluoro-piridina con trimetilaluminio (1 N en heptano) en dioxano.
Rendimiento: 47% Espectro de masas: (M+H)+ = 548/550/552 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.07 minutos (E9) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 805 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-((2-trifluorometil-fenil)- metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (805a) Ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-3H-imidazof4,5- blpiridina-6-carboxílico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174e a partir del producto obtenido en (803c) (mediante una secuencia sintética análoga a 803a - 803c) con NaOH (aq.) 2 M en etanol.
Rendimiento: 91% valor de Rt: 1.42 minutos (E9) (805b) 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2.2-difluoro-etoxi)-N-((2-trifluorometil- fenil)-metil)-3H-imidazo[4,5-b1piridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174f a partir del producto obtenido en (805a) y 2-trifluorometil-bencilamina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 62% valor de Rt: 2.01 minutos (E9) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 808 2-(3.5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-trifluorometil-pi 3H-imidazof4,5-b1piridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377f a partir del producto obtenido en (800g) (mediante una secuencia sintética análoga a 800a - 800g) y 2-amino-4-trifluorometil-piridina con trimetilaluminio (1 N en heptano) en dioxano. Rendimiento: 20% Espectro de masas: (M+H)+ = 542/544/546 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.38 minutos (F9).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los sig uientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 810 2.01 min ?: (M+H)+ = (E9) 44% 606/608/610/612 (isótopos de o bromo y cloro) 2- (3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-(acetil-metil-amino)-etoxi; -N-(4-bromo-fenil)- 3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 812 1.62 min ?: (M+H)+ = (F9) 35% 565/567/569/571 (isótopos de bromo y cloro) 2-(3,5-Dicloro-pirid¡n-4-ilam¡no)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-met¡l-3H- im¡dazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxam¡da Ejemplo 813 Z-ÍZ.e-Dicloro^-fluoro-fenilaminoJ-S-íZ.Z.Z-trifluoro-etoxiJ-N-ÍÍS-trifluorometil-piridin-2-il)-metil)-3-metil-3H-im¡dazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxamida (813a) 6-Cloro-2-metilamino-3-nitro-pirid¡na Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154a a partir de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina y metilamina (al 40% en agua) en etanol.
Rendimiento: 69% Espectro de masas: (M+H)+ = 188/190 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.88 minutos (E9) (813b) 2-Metilamino-3-nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 777b a partir del producto obtenido en (813a) y 2,2,2-trifluoro-etanol con terc.-butóxido de potasio en THF.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 252 valor de Rt: 2.10 minutos (E9) (813c) 5-Bromo-2-metilam¡no-3-nitro-6-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377b a partir del producto obtenido en (813b) con tribromuro de piridinio en diclorometano y metanol.
Rendimiento: 99% Espectro de masas: (M+H)+ = 330 valor de Rt: 2.26 minutos (E9) (813d) 3-Am¡no-5-bromo-2-met¡lamino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154d por hidrogenación del producto obtenido en (813c) usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 82% Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice; eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 3:2 + 1% de NH3 (conc.) (813e) 6-Bromo-2-(2.6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-3-metil-3H-imidazof4,5-b1pirid¡na Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154e a partir del producto obtenido en (813d) y 2,6-dicloro-4-fluoro-1-isotiocianato-benceno con DIC y TEA en acetonitrilo.
Rendimiento: 50% Espectro de masas: (M+H)+ = 487/489/491/493 (isótopos de bromo y cloro) Valor de f: 0.72 (gel de sílice; eluyente: ciclohexano / acetato de etilo = 3:2 + 1% de NH3 (conc.) (813f) 2-(2.6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-3-metil-3H-imidazo- [4,5-blpiridina-6-carboxilato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377e por carbonilación del producto obtenido en (813e) usando 1 ,1'-bis-difenilfosfino-ferroceno, acetato de paladio-ll y TEA en metanol y DMF.
Rendimiento: 70% valor de Rt: 2.98 minutos (C2) (813g) Ácido 2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-3-metil-3H-imidazof4,5-blpiridina-6-carboxílico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174e a partir del producto obtenido en (813f) con NaOH (aq.) 4 N en metanol.
Rendimiento: cuant.
Espectro de masas: (M+H)+ = 453/455/457 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 9:1) (813h) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2.2,2-trifluoro-etoxi)-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-metil)-3-metil-3H-imidazor4,5-blpiridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174f a partir del producto obtenido en (813g) y (3-trifluorometil-piridin-2-il)-metil)-amina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 52% Espectro de masas: (M+H)+ = 611/613/615 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.55 minutos (F8) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 839 2.28 min ?: (M+Hf = (E9) 23% 575/577/579 (isótopos de F cloro) 2-(315-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(2-trifluorometil-bencil)-3- metil-3H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡dina-6-carboxamida 840 ?: (M+H)+ = 2.40 min (E9) 19% 649/651/653 (isótopos de F cloro) 2-(3,5-Dicloro-p¡r¡din-4-ilamino)-5-(2,2-d¡fluoro-etoxi)-N-(2I2,313,4,4,5,515- nonafluoropentil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida 841 2.17 min ?: (M+H)+ = (E9) 24% 576/578/580 (isótopos de F cloro) 2-(3,5-Dicloro-p¡rid¡n-4-ilamino)-5-(2,2-d¡fluoro-etoxi)-N-((3-tr¡fluorometil-piridin-2- il)-metil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida 846 1.62 min ?: (M+H)+ = (F9) 7.7% 573/575/577 (isótopos de cloro) 2-(3,5-Dicloro-pir¡din-4-ilamino)-5-(tetrah¡d rofuran-3-il-oxi)-N-(trans-4- trifluoromet¡l-ciclohexil)-3-metil-3H-¡m¡daz( 3[4 , 5-b] pi rid i na-6-ca rboxa m id a Ejemplo 815 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-metil-3H-imidazof4,5-b1piridina-6-c rboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377f a partir del producto obtenido en (813f) (mediante una secuencia sintética análoga a 813a - 813f) y 2-amino-4-trifluorometil-piridina con trimetilaluminio (2 N en tolueno) en dioxano. Rendimiento: 37% Espectro de masas: (M+H)+ = 597/599/601 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.61 minutos (F9).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los sig uientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 816 1.63 min 64% (M+H)+ = (F9) 606/608/610/612 (isótopos de *¿ bromo y cloro) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4 -bromo-fenil)-3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 821 4.61 min 58% (M+H)+ = (B5) 565/567/569 (isótopos de V cloro) F 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-c ifluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil-piridin- 2-il)-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina-6-carboxam ida 822 4.69 min 72% (M+H)+ = (B5) 574/576/578/580 (isótopos de V F bromo y cloro) 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-c ifluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3H- im¡dazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxam¡da 31 2.31 min 8% (M+H)+ = (E9) 544/546/548 (isótopos de cloro) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-fluoro-etox¡)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-i met¡l-3H-im¡dazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida 32 2.36 min 8% (M+H)+ = (E9) 553/555/557/559 (isótopos de bromo y cloro) 2-(3,5-D¡cloro-pir¡d¡n-4-ilamino)-5-(2-fluoro-etox¡)-N-(4-bromo- fenil)-3-metil-3H- imidazo[4,5-b]p¡r¡dina-6-carboxam¡da N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 836 2.35 min 38% (M+Hf = (E9) 562/564/566 (isótopos de V cloro) F 2-(3,5-Dicloro-pir¡din-4-ilam¡no)-5-(2,2-d¡fluoro-etox¡)-N-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3-met¡l-3H-¡midazo[4,5-b]pir¡d¡na-6-carboxamida 837 2.39 min 17% (M+H)+ = (E9) H JL JL Hi Cl 571/573/575/577 V (isótopos de F v bromo y cloro) 2-(3,5-D¡cloro-pirid¡n-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-met¡l- 3H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡na-6-carboxamida 852 2.47 min 53% (M+H)+ = (E9) 580/582/584 (isótopos de cloro) 2-(3,5-D¡cloro-p¡rid¡n-4-ilamino)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-N-(4-tr fluorometil-piridin- 2-¡l)-3-metil-3H-im¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na-6-carboxamida Ejemplo 842 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-N-(trans-4-trifluorometil-dclohexil)-3H-i [4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida (842a) 2-Amino-5-bromo-6-etoxi-3-nitro-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377b a partir de 2-amino-6-etoxi-3-nitro-piridina con tribromuro de piridinio en diclorometano y metanol. Rendimiento: 96% Espectro de masas: (M+H)+ = 262/264 (isótopos de bromo) valor de Rt: 1.61 minutos (F7) (842b) 5-Bromo-2.3-diamino-6-etoxi-piridina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154d por hidrogenación del producto obtenido en (842a) usando níquel Raney en THF.
Rendimiento: 95% (842c) 2-Amino-3-Boc-amino-5-bromo-6-etoxi-piridina Se añadió Boc20 (2.45 g, 11.2 mmol) al producto obtenido en (842b) (2.27 g, 9.8 mmol) en 50 mL de THF, y se agitó la mezcla a 45°C durante 16 horas. Después de concentrar, se trituró con dietiléter el residuo, se filtró, y se evaporó hasta sequedad el filtrado.
Rendimiento: cuant. (ligeramente contaminado) Espectro de masas: (M+H)+ = 332/334 (isótopos de bromo) (842d) 6-Amino-5-Boc-amino-2-etoxi-nicotinato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377e por carbonilación del producto obtenido en (842c) usando 1 ,1'-bis-difenilfosfino-ferroceno, acetato de paladio-ll y TEA en metanol y DMF.
Rendimiento: 96% (ligeramente contaminado) (842e) S.e-Diamino^-etoxi-nicotinato de metilo Se añadió ácido clorhídrico (4M en dioxano) (22.9 mL, 91.5 mmol) « al producto obtenido en (842d) en 50 mL de dioxano, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó por filtración el sólido, se lavó con dioxano y se secó.
Rendimiento: 2.00 g (88%) (ligeramente contaminado) Espectro de masas: (M+H)+ = 212 valor de Rt: 0.15 minutos (F8) (842f) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-3H-imidazof4,5-b1piridina-6- carboxilato de metilo Se preparó de manera análoga al Ejemplo 154e a partir del producto obtenido en (842e) y 3,5-dicloro-4-isotiocianato-piridina con DIC y TEA en acetonitrilo.
Rendimiento: 47% Espectro de masas: (M+H)+ = 382/384/386 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.22 minutos (F8) (842g) Ácido 2-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-3H-imidazo[4,5-b1piridina-6- carboxílico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174e a partir del producto obtenido en (842f) con NaOH (aq.) 2 N en etanol.
Rendimiento: 97% Espectro de masas: (M+H)+ = 368/370/372 (isótopos de cloro) Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 9:1) (842h) 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohexil)- 3H-imidazof4.5-b1pirid¡na-6-carboxam¡da Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174f a partir del producto obtenido en (842g) y trans-4-trifluorometil-ciclohexilamina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 52% Espectro de masas: (M+H)+ = 517/519/521 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.39 minutos (F9).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 845 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilam¡no)-5-etoxi-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-i f4,5-blpiridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 377f a partir del producto obtenido en (842f) (mediante una secuencia sintética análoga a 842a - 842f) y 2- amino-4-trifluorometil-piridina con trimetilaluminio (1 M en heptano) en dioxano. Rendimiento: 45% Espectro de masas: (M+H)+ = 512/514/516 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.65 minutos (F9).
De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplo 860 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-metoxi-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-metil)-3-meti 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (860a) Ácido 2-(2,6-dicloro-fen¡lamino)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazor4,5-b1piridina-6-carboxílico Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174e a partir del producto obtenido en (377e) (mediante una secuencia sintética análoga a 377a -377e) con NaOH (aq.) 4 M en metanol.
Rendimiento: 76% Espectro de masas: (M+H)+ = 367/369/371 (isótopos de cloro) valor de Rt: 1.19 minutos (F8) (860b) 2-(2.6-Dicloro-fenilamino)-5-metoxi-N-((3-trifluoromet¡l-piridin-2-il)-metil)-3-metil-3H-imidazoí4,5-btoiridina-6-carboxamida Se preparó de manera análoga al Ejemplo 174f a partir del producto obtenido en (860a) y (3-trifluorometil-piridin-2-il)-metilamina con TBTU y TEA en DMF.
Rendimiento: 86% Espectro de masas: (M+H)+ = 525/527/529 (isótopos de cloro) valor de Rt: 2.73 minutos (C2) Valor de Rf: 0.49 (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol = 9:1) De forma análoga al ejemplo descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos: N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre N° Fórmula estructural RendiPico(s) de masa Valor de Rf o Rt miento Nombre 861 3.01 min ?: (M+H)+ = (C2) 49% 524/526/528 I v (isótopos de cloro) 2-(2,6-Dicloro-fenilam¡no)-5-metox¡-N-(2-trifluoromet¡l-bencil)-3-metil-3H- im¡dazo[4,5-b]p¡r¡dina-6-carboxamida Datos Biológicos Los compuestos del título de los ejemplos se ensayaron ensayo biológico descrito anteriormente y se halló que mostraban un 50% de inhibición de mPGES-1 a una concentración de 10 µ o menos. Por ejemplo, los siguientes compuestos representativos de los ejemplos mostraron las siguientes inhibiciones en porcentaje a 10 µ? (a menos que se indique otra cosa): Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 154 91 463 97 771 100 (1 µ?) 791 89 174 99 466 100 772 100 (1 µ?) 792 96 377 100 468 98 773 100 (1 µ?) 793 94 379 100 469 100 774 100 (1 µ?) 794 100 386 99 471 99 775 95 (1 µ?) 795 98 393 99 473 99 776 100 (1 µ?) 796 96 394 100 480 100 777 98 (1 µ?) 797 100 400 97 485 98 778 98 (1 µ?) 798 87 401 100 486 100 779 96 (1 µ?) 799 99 403 100 497 98 780 100 (1 µ?) 800 98 411 100 505 100 781 99 (1 µ?) 801 96 413 100 506 100 782 100 802 96 429 97 508 94 783 100 803 99 438 100 511 96 784 97 804 98 439 91 517 100 785 100 805 98 448 100 523 96 786 92 806 98 449 98 527 96 787 98 807 90 453 98 535 100 788 98 808 100 454 99 541 74 789 95 809 100 459 100 560 93 790 97 810 96 Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. Ejemplo % inhib. 811 94 (1 µ?) 831 100 851 98 871 100 812 97 832 100 852 95 872 100 813 99 833 100 853 100 873 100 814 97 834 99 854 96 815 100 835 95 855 100 816 97 836 100 856 93 817 96 837 96 857 99 818 99 838 94 858 100 819 96 839 98 859 89 820 99 840 99 860 100 821 90 841 99 861 100 822 100 842 92 862 99 823 91 843 99 863 82 824 100 844 100 864 91 825 98 845 99 865 92 826 100 846 100 866 100 827 100 847 100 867 100 828 98 848 100 868 100 829 100 849 98 869 100 830 98 850 99 870 100

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula I, en donde Q2, Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C(R2)=, - C(R3)=, -C(R3a)= y -C(R )=, o bien uno cualquiera o dos cualesquiera de Q2, Q3, Q3a y Q4 pueden representar de manera alternativa e independiente -N=, R1 representa halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NCR^-SÍO^-R^, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)m-Ry1\ -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 o -C(0)Ry15; alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2.7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -NÍR^-SÍO^-R5 , -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry 1, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o bien heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), R2, R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry )-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Rye, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9 , -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(O)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15¡ alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6) -C(0)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, -0Ry1°, -S(0)n Ry11. -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15]; o bien cualquier par adyacente de R1, R2, R3, R3a y R4 (es decir, R1 y R3a, R2 y R3, R3 y R4 y R4 y R3a) pueden unirse para formar, junto con los átomos de carbono esenciales de los anillos que contienen Q2 a Q4 a los que están necesariamente unidos, un anillo adicional de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos, donde dicho anillo puede contener una o dos insaturaciones más y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, R6 representa hidrógeno, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6I -C(0)ORyr, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), cada R8 representa independientemente hidrógeno, halo, -N(Ry1)Ry2, -ORy1°, -S(0)2-Ry1\ alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, -O-alquilo Ci.6, -O-alquenilo C2-6, -O-alquinilo C2-6, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los nueve últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11, -S(O)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, alquilo C1.3, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)], heterocicloalquilo o heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9), A representa arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo Ci-12, alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9, R9 representa, en cada caso en el que se usa en la presente memoria: halo, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6 , -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12 , -S(0)2N(Ry13)Ry 4 y -C(0)Ry15, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo [donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry )Ry2 , -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^ , -ORy1°, -S(0)m-Ry11 , -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y -C(0)Ry15], o bien arilo o heteroarilo [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR*2), -O-alquilo Ci-7, -O-alquenilo C2-7, -O-alquinilo C2-7 y -O-cicloalquilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor)]; o bien dos sustituyentes R9 cualesquiera: cuando se unen a átomos adyacentes del grupo A, y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando se unen a los mismos átomos, pueden estar enlazados entre sí para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los que los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C-|.3 y/o =0, m representa 0, 1 ó 2, cada Ry4, R"6, Ry11 y Ry15: representa independientemente alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, cada R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14: representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-7l alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, donde los cinco últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -O-alquilo Ci-3; o bien dos grupos cualesquiera, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno (es decir, Ry1 y Ry2, Ry8 y R*9, y Ry13 y Ry14), pueden estar enlazados entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y donde el anillo contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - Compuestos según la reivindicación 1, en donde Q2 representa -C (R2)=; y dos cualesquiera de Q3, Q3a y Q4 representan respectivamente -C (R3)=, -C (R3a)= y -C (R4)=¡ y el restante de Q3, Q3a y Q4 representa -N=. 3. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: Q2, Q3 y Q3arepresentan respectivamente -C (R2)=, -C(R3)= y -C(R3a)=; y Q4 representa -N=. 4. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde Q2, Q3a y Q4representan respectivamente -C (R2)=, -C (R3a)= y -C (R )=; y Q3 representa -N=, o en donde Q2, Q3 y Q4representan respectivamente -C (R2)=, -C (R3)= y -C (R4)=; y Q3a representa -N=. 5. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R1 representa alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3-6 o halo. 6. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R2 representa hidrógeno, alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos seleccionados entre flúor), halo o -O-alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor). 7. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o halo. 8. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R9 representa halo, -CN, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C(0)N(Ry8)Ry9, -ORy1° , -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o bien alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -CN, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -C^NÍR^R5 , -ORy1°, -S(O)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14 y/o -C(0)Ry15; o bien arilo, heteroarilo (donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre -O-alquilo Ci-3, -CN, halo y alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor); o bien dos grupos R9 cualesquiera pueden unirse como se ha definido en la reivindicación 1. 9. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R8 representa hidrógeno, halo, alquilo Ci-3 [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -ORy1°, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, y -C(0)N(Ry8)Ry9], -O-alquilo C1-6, -0-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo [donde los últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, alquilo d-3, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N(Ry5)-S(0)2-Ry6, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -0Ry1°, -S(0)m-Ry11, -S(0)20-Ry12, -S(0)2N(Ry13)Ry14, -C(0)Ry15, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo (donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)]. 10. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R6 representa hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(0)-Ry4, -N (R^-SíOb-R^, -C(0)ORy7, -CÍOJNÍR^R^, -ORy1°, -S(0)2Ry11 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (que contiene dos o un heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno). 11. - Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R*2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry5, Ry7, Ry8, Ry9, Ry1°, Ry12, Ry13 y Ry14 representan de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o grupos -O-alquilo C1-2); o cualquier par de Ry1 y Ry2, Ry8 y R*9 y/o Ry13 y Ry14 están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno adicional, y uno o dos dobles enlaces adicionales, y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-2 ó =O. 12. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: Ry4, R5"5, Ry11 y Ry15 representan independientemente alquilo C1-4. 13.- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A representa alquilo Ci-i2 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo C3.io, estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9. 14.- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A representa alquilo C4-12 lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o cicloalquilo C3-7 (estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien arilmetileno, heteroarilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo C1.7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)]. Compuestos de fórmula la, Ib, le ó Id la en donde R representa alquilo Ci-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C^, fluoro, cloro, bromo, R2 representa hidrógeno, alquilo Ci.3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), cicloalquilo C3.6, fluoro, cloro, bromo, R3, R3a y R4 representan independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo d-3 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno; alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R8 de manera independiente representa hidrógeno, -O-alquilo Ci-6,-0-cicloalquilo, -O- heterocicloalquilo [donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, alquilo Ci-3, cicloalquilo j. 6| -O-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -NHCO-alquilo C1-3, -N(alquil Ci-3)-CO-alquilo Ci-3, en donde en todos estos últimos grupos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor], A representa fenilo, piridilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C3-7, alquilo C5-8 lineal o ramificado (donde todos estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9); o bien bencilo, piridilmetileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR*2), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], R9 representa en cada caso cuando se usa en la presente memoria: halo, -N(Ry1)Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -C(O)N(Ry8)Ry9, -ORy1°, y/o alquilo d-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, -N(Ry )Ry2, -N(Ry3)-C(O)-Ry4, -CÍOJNÍR^JR*9, y/o -ORy1°; o bien dos sustituyentes R9 cualesquiera, cuando están unidos a átomos adyacentes del grupo A y, en caso de que los sustituyentes R9 estén unidos a un grupo A no aromático, cuando están unidos a los mismos átomos, pueden estar enlazados para formar, junto con los átomos esenciales del grupo A a los cuales los sustituyentes R9 pertinentes están necesariamente unidos, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, y donde el anillo adicional contiene opcionalmente una o dos insaturaciones y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo Ci-3 y/o =0, y los sustituyentes R*2, Ry , Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, R 7, R 8, R 9, Ry1°, R 11 , Ry 2, Ry13, Ry14 y Ry15 tienen el significado definido en las reivindicaciones 1 , 11 ó 12. 16.- Compuestos de fórmula le, If, Ig ó Ih: en donde R1 representa cloro, bromo, fluoro, alquilo d-3 (donde este último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R2 representa hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo C1-3 (donde este último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R3, R3a y R4 de manera independiente representan hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, alquilo d-3 (donde el último grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), R6 representa hidrógeno; alquilo C-1.4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R8 de manera independiente representa hidrógeno, -O-alquilo C1- [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro, alquilo Ci-3, -O-alquilo Ci-3, -N(alquilo Ci-3)2, -NHCO-alquiloCi-3, -N(alquil Ci-3)-CO-alquilo Ci-3, -O-cicloalquilo C3-6, -O-oxetan-3-ilo, -O-tetrahidrofuran-3-ilo, -O-pirrolidin-3-ilo [donde los cuatro últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro o alquilo Ci-3], A representa fenilo, 2-piridilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cicloalquilo C3-7, alquilo C5-8 lineal o ramificado (donde todos estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R9)¡ o bien bencilo, piridin-2-il-metileno [donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fluoro y -OR ), halo, -CN y/o -O-alquilo Ci-7 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor)], R9 representa halo, -O-alquilo C - , alquilo C1. , cicloalquilo C3-5l (donde los tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor. 17.- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, concretamente: (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3H 154 imidazo[4,5-b]-piridina-6-carboxílico, (trans-4-Trifluorometil-ciclohexil)-amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-3 174 metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico, N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazo[4,5- 377 b]piridina-6-carboxamida, N-((1r,4r)-4-ferc.-Butilciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-imidazo[4,5- 379 b]piridina-6-carboxamida, Formiato de 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-5-metoxi-3-metil-N-(4-trifluorometil 386 piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, N-(4-ferc.-Butilciclohexil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5- 393 b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-((1r,4r)-4-isopropilciclohexil)-3H-imidazo[4,5- 394 b]piridina-6--carboxamida, 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-N-((1r,4r)-4-¡sopropilciclohexil)-3-metil-3H-imidazo- 400 [4,5-b]piridina-6-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- 401 carboxamida, 403 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-3-metil-N-octil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- carboxamida, (R)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-3-metil-N-(oct-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6- 411 -carboxamida, 3-Bencil-2-(216-diclorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-3H-imidazo[4,5- 413 b]pir¡d¡na-6-carboxam¡da, 42g 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4I4-d¡met¡lciclohexil)-3H-¡midazo[4,5-b]piridin -carboxamida, 43g 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4-etilciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡na-6- -carboxamida, 439 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-hexil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- carboxamida, 44g 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-heptil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- carboxamida, 449 (R)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(hept-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- -carboxamida, 4g2 2-(2l6-Diclorofenilamino)-3-metil-N-((1 r,4r)-4-metilciclohexil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxamida, 454 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(3,3-dimetilciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxamida, 459 2-(2,6-Diclorofenilam¡no)-N-((1 r,4r)-4-trifluorometil-ciclohexil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina--6-carboxamida, 463 N-(4-Bromofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- -carboxamida, 466 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-3-metil-N-(2 rifluorometil-bencil)-3H-¡midazo[4,5- 468 b]piridina-6-carboxamida, 2-(2I6-Diclorofen¡lam¡no)-N-(3,3-dimetilc¡clohexil)-3H-¡mtdazo[4,5-b]p¡r¡dina-6- 469 -carboxamida, (S)-2-(2,6-D¡clorofen¡lamino)-3-metil-N-(oct-2-il)-3H-¡midazo[4,5-b]pir¡d¡na-6- 471 -carboxamida, 2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N-(hept-4-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6- 473 -carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5- 480 b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofen¡lamino)-N-(espiro[2.5]octan-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6- 485 -carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-3-metil-N-((1r,4r)-4-metilciclohexil)-3H-¡midazo- 486 [4,5-b]piridina-6-carboxamida, (S)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(hept-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- 497 -carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5- 505 b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Diclorofenilamino)-3-metil-N-(espiro[2.4]heptan-5-il)-3H-imidazo[4,5- 506 b]piridina-6-carboxamida, (R)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(hexan-2-il)-3-met¡l-3H-¡midazo[4,5-b]p¡ridina-6- 508 -carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-3-isopropil-3H-imidazo- 511 [4,5-b]piridina-6-carboxamida, 517 (R)-2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-(hex-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6- carboxamida, 3-(But-2-inil)-N-ciclohexil-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6^ 523 -carboxamida, (S)-2-(2,6-D¡clorofenilamino)-N-(hex-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡n 527 -carboxamida, 535 2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-((1 r,4r)-4-(difluorometil)ciclohexil)-3H-imidazo- [4,5-b]piridina-6-carboxamida, 541 Hidrocloruro de 2-(2-clorofenilamino)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-3-isopropil-3H- -imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 560 (2-(2,6-Diclorofenilamino)-N-((1 r,4r)-4-(difluorometil)ciclohexil)-3-metil-3H- imidazo-[4,5-b]piridina-6-carboxamida, N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluoro-6-trifluorometilfenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 772 4-Bromo-fenil)-2-(2-trifluorometil-f^ -imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-fluoro-6-cloro-fenilamino)-5-(2,2-difluoroetoxi)-3-metil- 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 774 N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoroetoxi)- 3H--imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 5 N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoroetoxi)-3H- imidazo-[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida, 77g N-(4-Bromo-fenil)-2-(2-fluoro-6-cloro-fenilamino)-5-(2,2-difluoroetoxi)-3H- imidazo-[4,5-b]piridina-6-carboxamida, ??? 2-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil-ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- 778 trifluorometil--ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida1 2-(2I3,5-Tr¡cloro-pirid¡n-4-il-amino)-5-(2,2-d¡fluoro-etox¡)-N-(trans-4- 779 trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fen¡lam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- 780 trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4l5-b]piridiha-6-carboxamida1 2-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- 781 trifluorometil--ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 782 ciclohexil)--3-metil-3H-imidazo[4I5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 783 ciclohexil)--3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Trifluorometil-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 784 ciclohexil)~3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 785 ciclohexil)--3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Bromo-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- 786 trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam 2-(316-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 787 -ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2-Cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-(2,2-difIuoro-etoxi)-N-(trans-4- 788 trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-im'idazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida 2-(4-Trifluorometil-piridin-3-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- 789 trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4>5-b]piridina-6-carboxamida, 790 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-((2-trifluorometil- fenil)-met¡l)-3H-imiclazo[4,5-b]p¡rid¡na-6-carboxamida, 2-(3,5-D¡cloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrah¡drofuran-3-il-oxi)-N-(4-bromo-fen¡l)-3H- 791 -imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-pirid¡n-4-ilam¡no)-5-(tetrahidrofuran-3-il-ox¡)-N-(2,2,3,3,4,4,515,5- 792 5 -nonafluoro-penti -SH-imidazo .S-bIpiridina-e-carboxainida, g2 2-(2-Cloro-4,6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡lamino)-5-(2,2-d¡fluoro-etox¡)-N-(trans-4- trifluorornetil--ciclohexil)-3H-irnidazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxamida, g4 2-(2,4-Dimet¡l-p¡rid¡n-3-¡lamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluoromet¡l- -c¡clohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, l o 7g5 2-(2-Bromo-4-metil-pirid¡n-3-ilamino)-5-(2,2-d¡fluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluoromet¡l--ciclohexil)-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, ¦JQQ 2-(3,6-Dicloro-2-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluoromet¡l- -c¡clohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, JQJ 2-(2-Cloro-4-metil-p¡ridin-3-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-15 trifluoromet¡l--ciclohex¡l)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxam¡da, 7gg 2-(2-Trifluorometil-p¡ridin-3-ilam¡no)-5-(2,2-d¡fluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil--ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡na-6-carboxamida, 7Qg 2-(4-Trifluorometil-pirid¡n-3-ilam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil--ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxamida, 2 o QQQ 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilam¡no)-5-(2-metoxi-etox¡)-N-((2-trifluorometil-fe ¡l)- metil)-3H-¡midazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, g0^ 2-(3,5-Dicloro-pirid¡n-4-ilamino)-5-(2-metox¡-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3H- imidazo-[4,5-b]piridina-6-carboxamida, gQ2 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(2,2, 3, 3,4,4,5, 5,5-25 nonafluoro-pent¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-p¡ridin-4-ilamino)-5-(2,2-d¡fluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil-p 803 2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(3I5-Dicloro-piridin-4-ilam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fen¡l)-3H- 804 imidazo-[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-pirid¡n-4-¡lam¡no)-5-(2,2-d¡fluoro-etox¡)-N-((2-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)- 805 met¡l)--3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxam¡da, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-((3-trifluorometil-piridm 806 2-il)-met¡l)-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxam¡da1 2-(3)5-Dicloro-pir¡din-4-¡lam¡no)-5-(2,2-difluoro-etox¡)-N-(2,2,313,4,4,5,5,5- 807 nonafluoro-pentilJ-SH-imidazo^.S-blpiridina-e-carboxamida, 2-(3,5-D¡cloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-trifluorometil-p¡r¡din 808 3H--imidazo[4,5-b]p¡rid¡na-6-carboxamida, 2-(3,5-D¡cloro-pirid¡n-4-ilamino)-5-(2-(acetil-metil-amino)-etoxi)-N- 809 (2,2,3,3,4,4,5, 5,5--nonafluoro-pentil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida) 2-(3,5-D¡cloro-p¡r¡din-4-ilam¡no)-5-(2-(acet¡l-met¡l-amino)-etoxi)-N-(4-bromo- 810 feni -S-metil-SH-imidazo^.S-blpiridina-e-carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-(acetil-metil-amino)-etoxi)-N-811 (2,213)3,4,4,5,5,5--nonafluoro-pent¡l)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]p¡ridina-6- carboxamida, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-metil-3H- 812 -imidazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fen¡lam¡no)-5-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-N-((3-tr¡fluorometil- 813 pir¡din-2--il)-met¡l)-3-met¡l-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-5-(2)2,2-tr¡fluoro-etox¡)-N-(trans-4- 814 tnfluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil- 815 pir¡din-2--il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3- 816 metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil- 817 pir¡din-2-il)--3-met¡l-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3- 818 metil-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4-trifluoromet¡l- 819 piridin^-ilJ-SH-imidazo^.S-blpiridma-e-carboxamida, 2-(2,6-D'icloro-4-fluoro-fen¡lamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-N-(4-bromo-fenil)-3H- 820 -imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fen¡lamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil- 821 p¡ridin-2-il)-3H-im¡dazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3H- 822 -imidazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 823 -c¡clohex¡l)-3H-imidazo[4,5-b]p¡rid'ina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(2-trifluoromet¡l- 824 benc¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2I6-Dicloro-4-fluoro-fenilam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(2,2,3,314,4,51515- 825 -nonafluoro-pentil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-((3-trifluorometil- 826 piridin-2-il)--metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida1 827 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil--ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-N-(2-tr¡fluorometil- 828 bencil)-3H--imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-tnfIuoro-etoxi)-N-(2,2,3, 3,4,4,5,5,5- 829 5 -nonafluoro-pentil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifIuoro-etoxi)-N-((3-trifluorometil- 830 piridin-2--il)-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2- (3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 831 3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 0 2-(3,5-Dicloro-pindin-4-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-metil-3 -imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g33 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- c¡clohexil)-3--met¡l-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida, 834 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-N-(2,2,3,3,4,4,5,5,5-5 nonafluoropentil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 835 2-(3.5-D'c,or°-Piridin^"i,aml ^ metil)--3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 836 2-(3.5-Dic,oro-P'ridin^-ilami^ 2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, o 837 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(4-bromo-fenil)-3-metil- 3H--imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 838 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- -ciclohex¡l)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida, 839 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(2-trifluorometil-bencil)-5 3-metil--3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g40 a-ía.S-Dicloro-piridin^-ilaminoJ-S^^-difluoro-etoxiJ-N^^, 3,3,4,4,5,5,5- -nonafluoropentil)-3-met¡l-3H-im¡dazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxamida, g4<l 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difl^ 2-il)--metil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g42 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-N-(trans-4-trifluorometil-ciclohexil)-3H- -im¡dazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g43 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-N-((3-trifluorometil-piridin-2-il)-meti -imidazo[4,5-b]p¡r¡dina-6-carboxamida, g44 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilam¡no)-5-etoxi-N-(2, 2, 3,3,4,4, 5,5, 5-nonafluoro-pentil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g4g 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etox¡-N-(4-tr¡fluorometil-p¡ridin-2-il^ imidazo-[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, 846 2-(3,5-Dicloro-p¡ridin-4-ilam¡no)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-(trans-4- trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g4 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-oxi)-N-((3-trifluorometil- pirid¡n-2--il)-metil)-3-metil-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g4g 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrahidrofuran-3-il-ox¡)-N-(4-bromo-fenil)-3- metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, g4g 2-(3,5-D¡cloro-piridin-4-ilamino)-5-(tetrah¡drofuran-3-il-ox¡)-N-(2,2, 3, 3,4,4, 5,5,5- -nonafluoro-pentil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pindina-6-carboxam'ida, 850 2-(3,5-?????G?-??^??-4-??3G????)-5-(2,2,2-?????G?-8????)-?-(2,2,3,3,4,4,5,5,5- nonafluoro--pentil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-((3-trifluorometi pir¡din-2-il)--metil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxam¡da, 852 2-(3,5-D¡cloro-pirid¡n-4-ilam¡no)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4-trifluorometil- piridin^-i -S-metil-SH-imidazo^.S-blpiriclina-e-carboxarnida, 853 2-(3.5-D'c,oro-P'r'din^-i,amino)-5-(2.2.2-tr'fluoro-eto^ bencil)-3H-¡midazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxam¡da, 854 2-(3,5-Dicloro-p¡rid¡n-4-ilamino)-5-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)-N-(2,2,3, 3,4,4,5,5,5- nonafluoro-pent¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡na-6-carboxam¡da, 855 2-(3,5-Dicloro-pirid¡n-4-ilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-((3-tr¡fluorometi pirid¡n-2-il)--met¡l)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxam¡da, 856 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-etoxi-N-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo[4,5- b]pirid¡na-6-carboxamida, g57 2-(3,5-Dicloro-pir¡din-4-ilam¡no)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-N-(4-tr¡fluoromet¡l- piridin-2-il)-3H-¡midazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, 858 2-(3,5-Dicloro-p¡ridin-4-ilam¡no)-5-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-N-(4-bromo-fen¡l)-3H- -imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida, 859 2-(3.5-Dic,oro-P'r'din-4-¡lamino)-5-(2,2)2-trifluoro-etoxi)-N-(trans-4-tr¡fluorom -ciclohexil)-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, g6Q 2-(2,6-D¡cloro-fenilamino)-5-metoxi-N-((3-tr¡fluorometil-pirid¡n-2-il)-metil)-3-met¡l- 3H-im¡dazo[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, 861 2-(2,6-Dicloro-fenilam¡no)-5-metoxi-N-(2-tr¡fluoromet¡l-bencil)-3-metil-3H- imidazo-[4,5-b]pirid¡na-6-carboxamida, 862 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- -ciclohexil)-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, gg2 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil -c¡clohexil)-3-metil-3H-¡midazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, gg4 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fen¡lam¡no)-5-(2-dimetilamino-etoxi)-N-(trans-4- trifluorometil--ciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro- -fluoro-fenilamino)-5-(2-dimetilamino-etoxi)-N-(trans-4- 865 trifluorometil--ciclohexil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam 2-(3,5-Dicloro-piridin-4-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 866 ciclohexil)--3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 867 -cicIohexilJ-SH-imidazo^.S-bJpiridina-e-carboxarnida, 2-(3,5-D¡cloro-p¡rid¡n^-ilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 868 c¡clohex¡l)-3--met¡l-3H-imidazo[4,5-b]p¡ridina-6-carboxamida, 2-(2,6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2-metoxi-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 869 -c¡clohexil)-3-met¡l-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2-fluoro-etoxi)-N-(trans-4-trifluorometil- 870 c¡clohexil)--3-metil-3H-¡midazo[4,5-b]piridina-6-carboxarn¡da, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(2-trifluorometil- 871 benci -S-metil-SH-imidazo^.S-blpiridina-e-carboxamida, 2-(2,6-D¡cloro-4-fluoro-fen¡lam¡no)-5-(2,2-difluoro-etoxi)-N-(2,2,3,3,4,415,515- 872 -nonafluoropentil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxam¡da, 2-(2I6-Dicloro-4-fluoro-fenilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-N-(2,2I3,3l4I415>5I^ 873 -nonafluoropentil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-6-carboxamida. 18. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso como agente farmacéutico. 19. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, dolor, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, cefalea, lumbalgia, fibromialgia, un trastorno miofascial, una infección vírica, una infección bacteriana, una infección por hongos, dismenorrea, una quemadura, una intervención quirúrgica o dental, un cáncer, síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus sistémico eritematoso, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveítis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplejía, diabetes mellitus, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad autoimmunitaria, un trastorno alérgico, rinitis, una úlcera, cardiopatía coronaria, sarcoidosis, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, una enfermedad periodontal o un cáncer.
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