ES2321055T3 - Compuestos biblicos sustituidos. - Google Patents

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ES2321055T3 ES00927520T ES00927520T ES2321055T3 ES 2321055 T3 ES2321055 T3 ES 2321055T3 ES 00927520 T ES00927520 T ES 00927520T ES 00927520 T ES00927520 T ES 00927520T ES 2321055 T3 ES2321055 T3 ES 2321055T3
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David E. Clark
Paul R. Eastwood
Neil V. Harris
Clive Mccarthy
Andrew David Morley
Stephen Dennis Pickett
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ia): ** ver fórmula** en la que: R 1 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C 1-4 o alcoxi C 1-4; R 5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R 6 es una cadena alquileno C 1-4; R 8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R 9 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con carboxi o -NY 3 Y 4 , o arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C 1-4 o alcoxi C 1-4; R 11 es -N(R 8 )-C(=O)-R 9 ; el grupo-NY 3 Y 4 forma una amina cíclica; y los correspondientes N-óxidos, y ésteres de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de dichos compuestos y sus N-óxidos y los ésteres de los mismos.

Description

Compuestos bicíclicos sustituidos.
Esta invención está dirigida a compuestos bicíclicos sustituidos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados patológicos capaces de ser modulados por la inhibición de la adhesión celular.
La adhesión celular es un proceso mediante el cual las células se asocian entre sí, migran hacia una diana específica o se localizan dentro de la matriz extracelular. Muchas de las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular están mediadas por ligandos de proteínas (por ejemplo, fibronectina, VCAM-1 y vitronectina) y sus receptores de integrina [por ejemplo, \alpha5\beta1 (VLA-5), \alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3]. Estudios recientes han demostrado que estas interacciones juegan un papel importante en muchas condiciones fisiológicas (por ejemplo el desarrollo embrionario y la curación de heridas) y patológicas (por ejemplo la invasión de células tumorales y metástasis, inflamación, ateroesclerosis y enfermedad autoinmunitaria).
Una amplia diversidad de proteínas sirven como ligandos para receptores de integrina. En general, las proteínas reconocidas por las integrinas pertenecen a una de tres clases: proteínas de la matriz extracelular, proteínas plasmáticas y proteínas de la superficie celular. Proteínas de la matriz extracelular tales como fibronectina del colágeno, fibrinógeno, laminina, tromboespondina y vitronectina se unen a diversas integrinas. Muchas de las proteínas adhesivas también circulan en el plasma y se unen a células sanguíneas activadas. Otros componentes del plasma que son ligandos para las integrinas incluyen el fibrinógeno y el factor X. El complemento C3bi unido a la célula y varias proteínas transmembrana, tales como la molécula de adhesión celular de tipo Ig (ICAM-1, 2, 3) y la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM-1), que son miembros de la superfamilia de Ig, también actúan como ligandos de la superficie celular para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores de la superficie celular heterodiméricos que consisten en dos subunidades denominadas \alpha y \beta. Existen al menos quince subunidades \alpha diferentes (\alpha1-\alpha9, \alpha-L, \alpha-M, \alpha-X, \alpha-IIb, \alpha-V y \alpha-E) y al menos siete subunidades \beta (\beta1-\beta7) diferentes. La familia de integrinas se puede subdividir en clases basadas en las subunidades \beta, que pueden asociarse con una o más subunidades \alpha. Las integrinas más ampliamente distribuidas pertenecen a la clase \beta1, también conocidas como antígenos muy tardíos (VLA). La segunda clase de integrinas son receptores específicos para leucocitos y consisten en una de tres subunidades \alpha (\alpha-L, \alpha-M o \alpha-X) complejada con la proteína \beta2. Las citoadhesinas \alpha-IIb\beta3 y \alpha-V\beta3 constituyen la tercera clase de integrinas.
La presente invención se refiere principalmente a agentes que modulan la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina \alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa en numerosas células hematopoyéticas y estirpes celulares establecidas, incluyendo precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media tanto en las interacciones célula-célula como matriz-célula. Las células que expresan \alpha4\beta1 se unen al dominio de unión de la célula carboxi-terminal (CS-1) de la proteína de la matriz extracelular fibronectina, a la proteína de la superficie celular endotelial inducible por citoquinas VCAM-1 y entre sí para promover la agregación homotípica. La expresión de VCAM-1 por células endoteliales se regula positivamente por citoquinas proinflamatorias tales como INF-\gamma, TNF-\alpha, IL-1\beta e IL-4.
La regulación de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la proliferación de células T, localización de células B en centros germinales, y adhesión de células T activadas y eosinófilos a células endoteliales. Se ha acumulado una evidencia en cuanto a la implicación de la interacción de VLA-4/VCAM-1 en diversos procesos patológicos, tales como la división de células de melanoma en la metástasis, la infiltración de células T de membranas sinoviales en la artritis reumatoide, la diabetes autoinmunitaria, colitis y penetración de leucocitos en la barrera hematoencefálica en encefalomielitis autoinmunitaria experimental, ateroesclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular y esclerosis múltiple, investigando el papel del péptido CS-1 (la región variable de fibronectina a la que se une \alpha4\beta1 a través de la secuencia Leu-Asp-Val) y anticuerpos específicos para VLA-4 o VCAM-1 en diversos modelos experimentales de inflamación in vitro e in vivo. Por ejemplo, en un modelo experimental de artritis en ratas inducida por paredes celulares estreptocócicas, la administración intravenosa de CS-1 al comienzo de la artritis suprime tanto la inflamación aguda como la crónica. (S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, páginas 655-662). En el modelo de inflamación en ratón sensibilizado a oxazalona (respuesta de hipersensibilidad de contacto), la administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos anti-\alpha4 inhibió significativamente (reducción de 50-60% en la respuesta de hinchazón en la oreja) la respuesta eferente (P.L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, páginas 682-688). En un modelo de broncoconstricción alérgica en ovejas, HP1/2, un anticuerpo monoclonal anti-\alpha4 administrado por vía intravenosa o mediante aerosol, bloqueó la respuesta tardía y el desarrollo de una hiperrespuesta de las vías respiratorias (W.M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93 páginas 776-787).
Los autores de la invención han encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos bicíclicos sustituidos, que tienen valiosas propiedades farmacéuticas, en particular la capacidad de regular la interacción de VCAM-1 y fibronectina con la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
De esta manera, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia):
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1 
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en la que:
R^{1} representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} es una cadena alquileno C_{1-4};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con carboxi o -NY^{3}Y^{4}, o arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{11} es -N(R^{8})-C(=O)-R^{9};
el grupo -NY^{3}Y^{4} forma una amina cíclica;
y los correspondientes N-óxidos, y los ésteres de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de dichos compuestos y sus N-óxidos y los ésteres de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes, pretenden incluir los compuestos de fórmula general (Ia) como se describió anteriormente en la presente, y dicha expresión incluye los ésteres, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo hidratos, cuando el contexto lo permita. Análogamente, la referencia a intermedios, reivindicados o no por sí mismos, pretende incluir sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Por claridad, se indican a veces en el texto ejemplos concretos cuando el contexto así lo permita, pero estos ejemplos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros ejemplos cuando el contexto lo permita.
Tal como se ha utilizado anteriormente y como se utiliza a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos.
La expresión "bioisóstero ácido" se refiere a un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, pág. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, págs. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pág. 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, págs. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Los ejemplos de bioisósteros ácidos adecuados incluyen: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxilisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
La expresión "grupo funcional ácido" se refiere a un grupo con un hidrógeno ácido dentro de él. Los "correspondientes derivados protegidos" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido se ha sustituido por un grupo protector adecuado. Para grupos protectores adecuados, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991. Los grupos funcionales ácidos ejemplarizantes incluyen carboxilo (y bioisóstero ácido), hidroxi, mercapto e imidazol. Derivados protegidos ejemplarizantes incluyen los ésteres de grupos carboxi, éteres de grupos hidroxi, tioéteres o grupos mercapto y derivados N-bencilo de imidazoles.
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El término "acilo" se refiere a un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe en este documento.
El término "acilamino" es un grupo acilo-NH- en el que el acilo es como se define en este documento.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene en la cadena de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono, un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más preferiblemente, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. El término "ramificado", tal como se utiliza en la presente memoria y a lo largo del texto, significa que uno o más grupos alquilo inferiores, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal; aquí, una cadena alquenilo lineal. La expresión "alquenilo inferior" se refiere a de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquenilo ejemplarizantes incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
El término "alquenileno" se refiere a un radical divalente alifático derivado de un grupo alquinilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se describe en este documento. Los radicales alquenileno ejemplarizantes incluyen vinileno y propileno.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe en este documento. Los grupos alcoxi ejemplarizantes incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-CO-, en el que el grupo alquilo es como se describe en este documento. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplarizantes incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
El término "alquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado, que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido en la cadena con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior", como un grupo o parte de un grupo alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquil inferior-sulfinilo o alquil inferior-sulfonilo, significa, a menos que se especifique de otro modo, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado con de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplarizantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
El término "alquileno" se refiere a un radical divalente alifático obtenido a partir de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se describe en este documento. Los radicales alquileno ejemplarizantes incluyen metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilenodioxi" significa un grupo -O-alquilen-O-, donde el alquileno es como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilenodioxi ejemplarizantes incluyen metilenodioxi y etilenodioxi.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilcarbamoílo" se refiere a un grupo alquil-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfonilcarbamoílo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
El término "alquiltío" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alquiltío ejemplarizantes incluyen metiltío, etiltío, isopropiltío y heptiltío.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene en la cadena de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono, un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más preferiblemente, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. Los grupos alquinilo ejemplarizantes incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-pentinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un radical divalente alifático obtenido a partir de un grupo alquinilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquinilo es como se describe en este documento. Los radicales alquinileno ejemplarizantes incluyen etinileno y propinileno.
El término "aroílo" se refiere a un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se describe en este documento. Los grupos aroílo ejemplarizantes incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
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El término "aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que el aroílo es como se ha definido previamente.
El término "arilo", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o multicíclico, opcionalmente sustituido de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico aromático, multicíclico, opcionalmente sustituido y parcialmente saturado, en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados juntos para formar una estructura cíclica, tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, donde el "sustituyente del grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltío, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltío, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltío, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2-6}-Z- donde Z es O, NR^{5} o S(O)_{n},
alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-. Cuando R^{1} es un grupo arilo opcionalmente sustituido, éste puede representar, en particular, fenilo opcionalmente
sustituido.
El término "arilalquenilo" se refiere a un grupo aril-alquenilo, en el que el arilo y alquenilo son como se ha descrito previamente. Los arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos arilalquenilo ejemplarizantes incluyen estirilo y fenilalilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo en el que los restos arilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Los grupos arilalquilo ejemplarizantes incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
El término "arilalquiloxi" se refiere a un grupo arilalquil-O- en el que los grupos arilalquilo son como se ha descrito previamente. Los grupos arilalquiloxi ejemplarizantes incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi.
El término "arilalquiloxicarbonilo" se refiere a un grupo arilalquil-O-CO- en el que los grupos arilalquilo son como se ha descrito previamente. Un grupo arilaquiloxicarbonilo ejemplarizante es benciloxicarbonilo.
El término "arilalquiltío" se refiere a un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito previamente. Un grupo arilalquiltío ejemplarizante es benciltío.
El término "arilalquinilo" se refiere a un grupo aril-alquinilo-, en el que arilo y alquinilo son como se ha descrito previamente. Los grupos arilalquinilo ejemplarizantes incluyen feniletinilo y 3-fenilbut-2-inilo.
El término "arildiilo" se refiere a un radical divalente opcionalmente sustituido obtenido a partir de un grupo arilo. Grupos arildiilo ejemplarizantes incluyen fenileno, naftileno e indanileno opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo " como se ha definido anteriormente, en particular halógeno, metilo o metoxi.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los grupos ariloxi ejemplarizantes incluyen fenoxi y naftoxi opcionalmente sustituidos.
El término "ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplarizantes incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se describió previamente.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se describió previamente.
La expresión "arilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo aril-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.
El término "ariltío" se refiere a un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los grupos ariltío ejemplarizantes incluyen feniltío y naftiltío.
"Amina cíclica" significa un sistema de anillo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros donde uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con nitrógeno y que (i) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o un derivado acetálico cíclico del mismo de 5-, 6- o 7 miembros) o R^{9}; (ii) puede contener también un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, SO_{2}, o NY^{5} en el que, Y^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=O)-R^{10}, -C(=O)-OR^{10} o -SO_{2}R^{10}, y en el que, R^{10} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y (ii) puede estar condensado con anillos arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo), heterocicloalquilo o cicloalquilo adicionales para formar un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos. Las aminas cíclicas ejemplarizantes incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina, pirindolina, tetrahidroquinolinilo y grupos similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, no aromático, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquenilo monocíclicos ejemplarizantes incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
El término "cicloalquenilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquenilalquilo, en el que los restos cicloalquenilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Los grupos cicloalquenilalquilo ejemplarizantes incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por oxo. Los anillos de cicloalquilo monocíclico ejemplarizantes incluyen anillos de cicloalquilo C_{3-8}, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohep-
tilo.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilalquilo-, en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Los grupos cicloalquilalquilo monocíclico ejemplarizantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
"Cicloalquileno" significa un radical divalente derivado de un grupo cicloalquilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor o cloro.
El término "heteroaroílo" representa un grupo heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se describe en este documento. Los grupos ejemplarizantes incluyen piridilcarbonilo.
El término "heteroaroilamino" se refiere a un grupo heteroaroil-NH-, en el que el resto heteroarilo es como se ha descrito previamente.
El término "heteroarilo", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a: (i) un resto orgánico, monocíclico o multicíclico, aromático, opcionalmente sustituido, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (los ejemplos de tales grupos incluyen grupos benzoimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo como se ha definido anteriormente); (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico, opcionalmente sustituido y parcialmente saturado, en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados juntos para formar una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen grupos pirindanilo). Sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes de grupos arilo" como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilalquenilo" se refiere a un grupo heteroarilalquenilo, en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se ha descrito previamente. Los grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplarizantes incluyen piridiletenilo y piridilalilo.
El término "heteroarilalquilo" representa un grupo heteroarilalquil- en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Los grupos heteroarilalquilo ejemplarizantes incluyen piridilmetilo.
El término "heteroarilalquiloxi" representa un grupo heteroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilaquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos heteroariloxi ejemplarizantes incluyen piridilmetoxi opcionalmente susti-
tuido.
El término "heteroarilalquinilo" se refiere a un grupo heteroarilalquinilo, en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se ha descrito previamente. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplarizantes incluyen piridiletinilo y 3-piridilbut-2-inilo.
"Heteroarildiilo" significa un radical divalente derivado de un grupo heteroarilo.
El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente. Los grupos heteroariloxi ejemplarizantes incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido.
"Heteroarilsulfonilcarbamoílo" se refiere a un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se describió previamente.
"Heterociclo" significa un resto orgánico monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, en que uno o más miembros del anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterociclos de 5 ó 6 miembros ejemplarizantes incluyen grupos furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, piperidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes de grupos arilo" como se ha definido anteriormente.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros del anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o NY^{5} y que puede estar opcionalmente sustituido con oxo; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un anillo arilo (o heteroarilo), cada uno de ellos sustituidos opcionalmente con uno o más "sustituyentes de grupo arilo", y un grupo heterocicloalquilo están unidos juntos para formar una estructura cíclica (ejemplos de dichos grupos incluyen grupos cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).
El término "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo hetrocicloalquilalquilo, en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente.
"Heterocicloalquileno" significa un radical divalente derivado de un grupo heterocicloalquilo.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (Ia), incluyendo N-óxidos del mismo. Por ejemplo, un éster de un compuesto de Fórmula (Ia) que contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula de origen. Como alternativa, un éster de un compuesto de Fórmula (Ia) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula de origen.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (Ia) que contienen un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toliltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Los ésteres adecuados de compuestos de fórmula (Ia) que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, aquellos descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de fórmula (Ia) que contienen un grupo hidroxi, puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, pág. 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo, dialquilaminometilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí y/o interrumpidos con un átomo de oxígeno o con un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolinometil)benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
En los casos en los que el compuesto de la invención contenga un grupo carboxi, o un bioisóstero de carácter suficientemente ácido, se pueden formar sales por adición de bases, y simplemente son una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente equivale a la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales por adición de bases incluyen preferentemente las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos cationes son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos, inherentes en la base libre, no estén viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo aquéllas derivadas de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, incluyen dentro del alcance de la invención las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos y tales compuestos son útiles en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las sales de adición de ácidos son una forma de uso más conveniente; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales por adición de ácidos incluyen, preferiblemente, las que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos, inherentes en la base libre, no estén viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. A pesar de que se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de carácter básico, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se utiliza como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procesos de intercambio de iones. La sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las que se derivan de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toliltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Además de ser útiles por sí mismos como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para el propósito de purificar los compuestos, por ejemplo explotando las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de partida, productos secundarios y/o materiales de partida por técnicas muy conocidas por los especialistas en la técnica.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (Ia) en la que:- R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (especialmente orto-tolilo); R^{6} es un grupo metileno; R^{5} es hidrógeno; y el grupo
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2 
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está unido en la posición 6 del anillo; y los correspondientes N-óxidos, y los ésteres de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos y sus N-óxidos y ésteres de los mismos.
Los compuestos particulares de la invención se seleccionan entre los compuestos formados por la unión del átomo de carbono del acilo (C*) de uno de los fragmentos (A1, A5, A9, A21, A25 o A29) mostrados en la Tabla 1 con el átomo de nitrógeno (N*) de uno de los fragmentos (B1 o B2) mostrados en la Tabla 2, y mediante la unión del átomo de carbono (C*) del anillo de fenilo de uno de los fragmentos (B1 o B2) mostrados en la Tabla 2 con el átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos ácidos (C2 a C7, C12, C16, C17, C23 a C28 o C30) representados en la Tabla 3.
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TABLA 1 
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3
4 
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TABLA 2
5 
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TABLA 3
6
7 
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A continuación se ilustran ejemplos particularmente preferidos de los fragmentos "A", "B", y "C":
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y los N-óxidos correspondientes y los ésteres de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos y sus N-óxidos y ésteres de los mismos.
Así, por ejemplo, en la lista anterior el compuesto designado como A1-B1-C2 es el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2 y C2 en la Tabla 3, a saber
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12 
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Los compuestos preferidos de la invención son:
ácido (R) 3-(benzoil-amino)-3-(4-{[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-propiónico;
ácido (R) 3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-propiónico;
ácido 3-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-
amino]-propiónico;
ácido 3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-ami-
no]-propiónico;
ácido 3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-pro-
piónico;
ácido 3-(4-{2-[2-(2-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-pro-
piónico;
y los correspondientes N-óxidos, y los ésteres de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos y sus N-óxidos y ésteres de los mismos.
Los compuestos de la invención muestran una actividad farmacológica útil y, por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. Por lo tanto, la presente invención proporciona, de acuerdo con un aspecto adicional, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en terapia.
Compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1 a su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) de acuerdo con los ensayos descritos en la bibliografía y descritos en procesos in vitro e in vivo aquí en lo que sigue, y cuyos resultados de los ensayos se piensa se correlacionan con una actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Así, en una realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que padece o es propenso a estados que pueden mejorar mediante la administración de un inhibidor de la adhesión de células mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación de articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otros trastornos artríticos, como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriásica y osteoartritis. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de la sinovitis aguda, la diabetes autoinmunitaria, la encefalomielitis autoinmunitaria, la colitis, la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periférica, la enfermedad cardiovascular, la esclerosis múltiple, el asma, la restenosis de psoriasis, la miocarditis, la enfermedad del intestino inflamatoria y la división celular del melanoma en la metástasis.
La expresión "cantidad eficaz" pretende describir una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz en la inhibición de la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), produciendo de esta manera el efecto terapéutico deseado. Debe entenderse que las referencias en este documento a un tratamiento incluyen una terapia profiláctica, así como el tratamiento de trastornos establecidos.
La presente invención también incluye, dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden administrarse, en general, de forma parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación, especialmente por la vía oral.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles, y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes que se eligen del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo se determinan, en general, de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del compuesto activo, la vía concreta de administración y las disposiciones que deben observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, pueden utilizarse excipientes como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico, y agentes disgregantes como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, para preparar los comprimidos. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También pueden usarse diluentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los
mismos.
Para la administración por vía parenteral se utilizan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuosas orgánicas, tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden utilizarse para la administración intravenosa, con la condición de que su pH se ajuste adecuadamente, de modo que se tamponan juiciosamente y se hacen isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y se esterilizan mediante calentamiento, irradiación o microfiltración.
Para la administración tópica, pueden usarse geles (basados en agua o en alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en un gel o matriz base para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo apropiado para usar en un nebulizador o un aerosol de suspensión o solución, o pueden absorberse o adsorberse en un vehículo sólido apropiado para uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variar, pero es necesario que constituya una proporción de forma que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada se determinará por el médico y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el estado del paciente. En el adulto, las dosis generalmente son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70 y más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal al día por administración intravenosa. Las dosis se determinarán en cada caso particular conforme a los factores distintivos del individuo a tratar, como la edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar con tanta frecuencia como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Por supuesto, para algunos pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, y esto significa los métodos utilizados hasta la fecha o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas más adelante puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tío o carboxi, cuando se desea que estén en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional, véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse por hidrólisis de los ésteres de fórmula (Ib):
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13 
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en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente y donde Y es un grupo -CO_{2}R^{13} (en el que R^{13} es alquilo, alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis puede realizarse convenientemente por hidrólisis alcalina usando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato potásico, en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. La hidrólisis de los ésteres se puede también llevar a cabo mediante hidrólisis ácida utilizando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos inertes, utilizando disolventes orgánicos, tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.
Como otro ejemplo los compuestos de la fórmula (Ia) pueden prepararse por eliminación catalizada por ácido del grupo terc-butilo de los ésteres de terc-butilo de fórmula (Ib) en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente e Y es un grupo -CO_{2}R^{13} (en el que R^{13} es terc-butilo), usando condiciones de reacción estándar, por ejemplo la reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente.
Como otro ejemplo los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse por hidrogenación de los compuestos de fórmula (Ib) en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente e Y es un grupo -CO_{2}R^{13} (en el que R^{13} es bencilo). La reacción puede realizarse en presencia de formiato amónico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo paladio, soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Como alternativa, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de metal adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol.
Los ésteres de fórmula (Ib) en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente e Y es un grupo - CO_{2}R^{13} (en el que R^{13} es como se definió aquí anteriormente) pueden prepararse por reacción de compuestos de la fórmula (II):
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en donde R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se definieron aquí anteriormente y X^{1} es un grupo hidroxi o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, con aminas de fórmula (III):
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en donde R^{5}, R^{11} y R^{13} son como se definieron aquí anteriormente. Cuando X^{1} es un grupo hidroxi, la reacción puede realizarse usando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo, acoplamiento en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a la temperatura ambiente. Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación puede realizarse con la ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Los ésteres de fórmula (Ib), en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente e Y es un grupo -CO_{2}R^{13} pueden prepararse por reacción de aminas de fórmula (Ib), en donde R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se definieron aquí anteriormente, Y es -CO_{2}R^{13} y R^{11} es un grupo -NH(R^{8}), con los compuestos de fórmula (XVII):
(XVII)R^{9}-C(=O)-X^{5}
en donde R^{9} es como se definió aquí anteriormente y X^{5} es un grupo hidroxi o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro. Cuando X^{5} es un grupo hidroxi, la reacción se puede llevar a cabo utilizando procesos convencionales de acoplamiento de péptidos según se describió aquí anteriormente. Cuando X^{5} es un átomo de halógeno, la reacción se puede llevar a cabo con ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Los ésteres de fórmula (Ib), en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente e Y es -CO_{2}R^{13} pueden prepararse por reacción de aminas de fórmula (Ib), en donde R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se definieron aquí anteriormente, Y es CO_{2}R^{13} y R^{11} es un grupo -NH(R^{8}), con el cloroformiato apropiado, por ejemplo etil (o bencil) cloroformiato, según las condiciones de reacción estándar.
En un procedimiento los compuestos A de fórmula (Ia) pueden prepararse por acoplamiento de un ácido (o un haluro de ácido) con una amina para dar un enlace amida ligada usando los procedimientos de acoplamiento de péptidos estándar como se describe aquí más tarde.
Como un ejemplo del procedimiento A, los compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{1}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente y R^{5} es hidrógeno pueden prepararse por:
(i)
tratar la Resina de Wang de bromo (4-bromometilfenoxilado copolímero de estireno/divinilbenceno) con un ácido de fórmula (XXI) en donde R^{8} es como se definió aquí anteriormente y Q es un grupo -N(R^{8})-R^{15} en el que R^{15} es un grupo protector de imino adecuado, tal como 9H-fluoren-9-ilmetoxilcarbonilo, en la presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, y yoduro de cesio, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente, para dar Resina 1 en donde R^{8} es como se definió aquí anteriormente y Q es un grupo -N(R^{8})-R^{15} (en el que R^{15} es como de definió) y 16 representa el corazón del polímero que comprende poliestireno entrecruzado con 1% a 2% de divinilbenceno;
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(ii)
el tratamiento de Resina 1 en el que Q es un grupo -N(R^{8})-R^{15} con piperidina en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, y a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente para dar Resina 6 en la que Q es un grupo -N(R^{8})H;
(iii)
reacción de Resina 1 en la que Q es un grupo -N(R^{8})H con los compuestos de fórmula (XVII) en donde R^{9} es como se definió anteriormente y X^{5} es un grupo hidroxi o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, para dar Resina 1 en la que Q es un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} [cuando X^{5} es un grupo hidroxi la reacción puede llevarse a cabo usando procedimientos de acoplamiento de péptidos estándar por ejemplo acoplándolo en la presencia de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a temperatura ambiente. Cuando X^{5} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación puede realizarse con la ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente];
(iv)
el tratamiento de Resina 1 en la que Q es un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8} con una solución de cloruro de estaño (II) en dimetilformamida para dar Resina 2 en donde 18 es como se definió aquí anteriormente y Q es un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en el que R^{8} y R^{9} son como se definió aquí anteriormente);
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(v)
reacción de Resina 2 con ácidos de fórmula (II) en donde R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se definió aquí anteriormente, X^{1} es hidroxi, usando las condiciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo aquellos descritos aquí anteriormente, para dar Resina 3 en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y 20 son como se definió aquí anteriormente y Q es un grupo -N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en el cual R^{8} y R^{9} son como se definió aquí anteriormente);
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(vi)
tratamiento de Resina 3 con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, tal como diclorometano, y a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de la invención.
Por ejemplo pueden prepararse compuestos de fórmula (Ia) en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{11} son como se definieron aquí anteriormente, por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula (Ic):
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La hidrogenación puede llevarse a cabo usando hidrógeno (opcionalmente a presión) en presencia de un catalizador de metal adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol, y a temperatura alrededor de temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico, en donde el heteroátomo es un átomo de nitrógeno se pueden oxidar a sus correspondientes N-óxidos. La oxidación se puede realizar convenientemente mediante la reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, preferentemente a o por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-90ºC. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo mediante reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, tal como cloroformo o diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta reflujo, preferentemente a temperatura elevada. La oxidación se puede llevar a cabo, alternativamente, mediante reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de wolframato de sodio a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar, independientemente, en la configuración R o S. Será obvio para los especialistas en la técnica que ciertos compuestos de la invención también pueden mostrar isomería geométrica. Se entiende que la presente invención incluye los isómeros geométricos individuales, los estereoisómeros y las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la fórmula (I) descritos anteriormente en este documento. Los isómeros de este tipo se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan por separado a partir de los isómeros apropiados de sus compuestos intermedios.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o una disolución alcohólica acuosa u otros disolventes apropiados que contengan el ácido apropiado, y aislando la sal mediante la evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar la base y ácido libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la solución.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos de origen de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo una solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco.
Los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, pueden regenerarse compuestos de origen de la invención a partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse o formarse de manera conveniente durante el proceso de la invención en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Pueden prepararse hidratos de compuestos de la presente invención, convenientemente, por recristalización en una mezcla de disolventes acuosa/orgánica, utilizando disolventes orgánicos, tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, pueden prepararse sales de adición de bases de los compuestos de esta invención por reacción del ácido libre con la base apropiada mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo el ácido libre en agua o en una solución acuosa de alcohol o en otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la solución. Los materiales de partida e intermedios pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en los ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos evidentes.
Ácidos de fórmula (II) en donde R^{1} y R^{6} son como se definieron aquí anteriormente, R^{5} es hidrógeno y X^{1} es hidroxi pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (XIX):
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en donde R^{6} y R^{13} son como se definieron aquí anteriormente, con isocianatos de la fórmula R^{1}-N=C=S en etanol y a temperatura ambiente, seguido por reacción con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida en etanol a temperatura de alrededor de temperatura ambiente a alrededor de temperatura de reflujo, y a continuación conversión del grupo éster a un grupo ácido (por ejemplo cuando R^{13} es alquilo por hidrólisis usando condiciones estándar, como las descritas aquí anteriormente).
Cloruros de ácido de la fórmula (II) en donde R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se definieron aquí anteriormente y X^{1} es un átomo de cloro pueden prepararse a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (II) en donde R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se definieron aquí anteriormente y X^{1} es hidroxi, por la aplicación de procedimientos estándar para la conversión de ácidos a cloruros de ácido por ejemplo por reacción con cloruro de oxalilo.
Compuestos de fórmula (III) en donde R^{11} y R^{13} son como se definieron aquí anteriormente y R^{5} es metilo pueden prepararse por tratamiento de los correspondientes compuestos de fórmula (III) en donde R^{13} es como se definió aquí anteriormente y R^{5} es hidrógeno con anhídrido de ácetico fórmico seguido por reducción con hidruro de litio y aluminio según el procedimiento descrito por L. G. Humber L G et al, J Med Chem, 1971,14, página 982.
Compuestos de fórmula (III) en donde R^{11}, R^{13} y R^{5} son como se definieron aquí anteriormente pueden ser preparados por reacción de los compuestos de fórmula (XX):
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en donde R^{11}, R^{13} y R^{5} son como se definieron aquí anteriormente y R^{15} es un grupo protector de ácido lábil, tal como terc-butiloxicarbonilo, con ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte, tal como diclorometano y a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente. Este método es particularmente adecuado para la preparación de los compuestos de fórmula (III) en donde R^{5} es metilo.
Compuestos de la fórmula (III) en donde R^{11} y R^{13} son como se definieron aquí anteriormente y R^{5} es hidrógeno pueden prepararse por reducción de los correspondientes nitrocompuestos de fórmula (XXI):
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en donde R^{11} y R^{13} son como se definieron aquí anteriormente. La reducción puede llevarse a cabo usando hierro en polvo y cloruro amónico, en etanol acuoso a una temperatura alrededor de la temperatura de reflujo.
Compuestos de fórmula (XX) en donde R^{11}, R^{13} y R^{5} son como se definieron aquí anteriormente y R^{15} es un grupo protector de ácido lábil, tal como terc-butiloxicarbonilo, pueden prepararse por reacción de los compuestos de la fórmula (XX) en donde R^{5}, R^{13} y R^{15} son como se definieron inmediatamente antes, y R^{11} es un grupo -NH(R^{8}), con compuestos de fórmula (XVII) en donde R^{9} es como se definió aquí anteriormente y X^{5} es un grupo hidroxi o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, usando procedimientos de acoplamiento estándar como se definió aquí anteriormente.
Compuestos de fórmula (XX) en donde R^{11}, R^{13} y R^{5} son como se definieron aquí anteriormente y R^{15} es un grupo protector de ácido lábil, tal como terc-butiloxicarbonilo, pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (XX) en donde R^{5}, R^{13} y R^{15} son como se definieron aquí anteriormente, y R^{11} es un grupo -NH(R^{8}), con Boc-anhidrido, según las condiciones de reacción estándar. Los intermedios de fórmulas (Resina 1), (Resina 2) y (Resina 3) son compuestos nuevos y, como tales, ellos y los procedimientos descritos aquí para su preparación constituyen objetos adicionales de la presente invención.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no está limitada por los siguientes ejemplos ilustrativos y ejemplos de referencia.
Las condiciones de cromatografía líquida a alta presión (HPLC) para la determinación de tiempos de retención (TR) fueron: columna Hypersil Elite C-18 de 15 cm, detector ELS; gradiente de disolvente acetonitrilo/agua (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 0,5%): 20% de acetonitrilo durante 3 minutos; luego aumentar hasta 80% a lo largo de los siguientes 12 minutos; mantener en 80% de acetonitrilo durante 3 minutos; luego disminuir hasta 20% de acetonitrilo a lo largo de 0,5 minutos (tiempo total de la operación 20 minutos).
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Ejemplo 1
Ácido [R] 3-(acetil-metil-amino)-3-(4-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-fenil)-propiónico
Una solución de ácido 2-o-tolilamino-benzoxazol-6-ilacético (200 mg, ejemplo 1 de referencia) y diisopropiletilamina (260 mg) en dimetilformamida (5 ml) se trató sucesivamente con O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluoro- fosfato (300 mg) y después con [R]-terc-butil 3-(acetilmetilamino)3-[(4-metilamino)fenil]propionato (250 mg, ejemplo 4 de referencia). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico (100 ml, 1M). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (5%), después se secó y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar una goma incolora (240 mg) que se disolvió en ácido trifluoroacético. Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla se evaporó y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (100 mg) como una espuma incolora. HPLC: TR = 11,45 minutos (92%). MS (ES negativa): 513 M-.
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Ejemplo 2
Ácido (R,S) 3-benzoilamino-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-propiónico
Etapa 1
Una suspensión de la Resina de Bromo-Wang (6,9 g, Novabiochem, 1 mmol/g) en el mínimo volumen de dimetilformamida (alrededor de 25 ml) se trató con ácido (RS) 3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(4-nitro-fenil)-propiónico (3,71 g); después con yoduro de cesio (1,78 g), y después con diisopropiletilamina (1,5 ml). La mezcla se dejó agitar suavemente a temperatura ambiente durante la noche. La Resina se escurrió y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) dos veces con metanol, (iii) tres veces con tetrahidrofurano, (iv) una vez con metanol, y (v) una vez con diclorometano.
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Etapa 2
La Resina de la etapa 1 se trató con una mezcla de piperidina y dimetilformamida (30 ml, 1:4, v/v) a temperatura ambiente durante 2 horas. La Resina se escurrió y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) una vez con metanol, (iii) una vez con tetrahidrofurano, (iv) una vez con metanol, y (v) una vez con diclorometano y después se secó a temperatura ambiente y a vacío.
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Etapa 3
Una suspensión de la Resina de la etapa 2 (615 mg) en dimetilformamida (2 ml) se trató sucesivamente con O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (630 mg), una solución de ácido benzoico (200 mg) en dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (0,58 ml). Después de permanecer a temperatura ambiente durante 4 horas con agitación ocasional la Resina se escurrió y después se lavó (i) cuatro veces con dimetilformamida, (ii) una vez con metanol, (iii) una vez con tetrahidrofurano, (iv) una vez con metanol, (v) una vez con diclorometano (vi) una vez con éter y después se secó a temperatura ambiente a vacío. Una pequeña porción de esta Resina (20 mg) se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1, v/v) a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos seguido por filtración y evaporación del filtrado para dar ácido (R,S) 3-benzoilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico. HPLC: T_{R} =13,3 minutos (97% por UV @ 200 nm). MS: 315 (MH^{+}).
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Etapa 4
La Resina de la etapa 3 (325 mg) se trató con una solución de cloruro de estaño (II) en dimetilformamida (3 ml, 2M). Después de permanecer a temperatura ambiente con agitación ocasional 7 horas la Resina se escurrió y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) dos veces con metanol, y (iii) tres veces con dimetilformamida. La Resina se resuspendió en dimetilformamida (5 ml) y después se trató sucesivamente con O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluoro- fosfato (350 mg), ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético (250 mg), y diisopropiletilamina (0,32 ml). Esta mezcla se dejó estar a temperatura ambiente durante la noche. La Resina se escurrió y después se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) dos veces con metanol, (iii) tres veces con tetrahidrofurano, (iv) una vez con metanol, y una vez con diclorometano.
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Etapa 5
La Resina de la etapa 4 se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (5 ml, 1:1, v/v) y la mezcla se dejó estar a temperatura ambiente con agitación ocasional durante 1 hora. La Resina se escurrió y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con agua para dar un sólido amarillo, que se recristalizó de etanol acuoso para dar el compuesto del título (50 mg) como un sólido blanquecino. HPLC: T_{R} =14,0 minutos (80% por UV @ 220 nm). MS: 549 (MH^{+}).
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Ejemplo 3
Ácido (R) 3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-pro- piónico
Una solución del ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)acético (245 mg, ejemplo 1 de referencia), éster terc-butílico del ácido (R) 3-(4-amino-fenil)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico (300 mg, ejemplo 10 de referencia) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (360 mg) en dimetilformamida (10 ml) se trató con diisopropiletilamina (260 mg). Después de permanecer a temperatura ambiente durante 3 horas la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido acético (100 ml, 2M). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico (100 ml, 5% p/v) después se secó y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1:1, v/v). El material obtenido se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (10 ml, 1:1, v/v). La mezcla se guardó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (230 mg) como un polvo amorfo blanco.
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Ejemplo 5
(a) Ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico
Etapa 1
4-(Bromometil)fenoximetil poliestireno (10 g, 1,0 mmol/g) se hinchó en dimetilformamida durante 30 minutos y después se escurrió. A (40 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml), yoduro de cesio (2,85 g) y ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-3-amino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (5,94 g). La mezcla se agitó durante la noche, se escurrió y la Resina se lavó con exceso de dimetilformamida, después con diclorometano, después con éter dietílico y después se secó a vacío.
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Etapa 2
La Resina de la etapa 1 (2 g) se hinchó después con dimetilformamida durante 30 minutos y después se escurrió. Una solución de piperidina en dimetilformamida (20% v/v; (20 ml) se añadió después y la Resina se agitó durante 2 minutos y después se escurrió. Una segunda porción de piperidina en dimetilformamida (20% v/v; 20 ml) se añadió después y la Resina se agitó 2 minutos, se escurrió y la Resina se lavó con exceso de dimetilformamida.
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Etapa 3
Dimetilformamida (15 ml) se añadió a la Resina de la etapa 2 junto con N,N-diisopropiletilamina (1,29 g), ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (0,57 g) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (1,71 g). La mezcla se agitó durante la noche y después la Resina se escurrió, después se lavó con (i) dimetilformamida en exceso, (ii) diclorometano, (iii) éter dietílico y se secó a vacío.
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Etapa 4
La Resina (1,5 g) de la etapa 3 se hinchó en dimetilformamida durante 30 minutes, después se escurrió y después se trató con una solución de cloruro de estaño (II) anhidro en dimetilformamida (2M, 15 ml). La mezcla se agitó durante 7 horas y después se escurrió. La Resina se lavó con (i) dimetilformamida en exceso, (ii) diclorometano (iii) éter dietílico y después se secó a vacío.
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Etapa 5
La Resina (1,0 g) de la etapa 4 se hinchó después con dimetilformamida durante 30 minutos y después se escurrió. Se añadió dimetilformamida (10 ml) a la Resina junto a N,N-diisopropiletilamina (0,322 g), ácido 4-nitro-(3-acetiloxi)fenilacético (0,233 g) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (0,38 g). La mezcla se agitó durante 6 horas. La Resina se escurrió y después se lavó con dimetilformamida en exceso.
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Etapa 6
La Resina de la etapa 5 se trató con una solución de piperidina en dimetilformamida (20% v/v; 10 ml). Después de agitación durante la noche la Resina se escurrió y después se lavó con dimetilformamida en exceso.
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Etapa 7
La Resina (1,0 g) de la etapa 6 se hinchó en dimetilformamida durante 30 minutos, después se escurrió y después se trató (ii) con solución de cloruro de estaño (II) anhidro en dimetilformamida (2M, 15 ml). Después de agitar durante 7 horas la Resina se escurrió y después se lavó con (i) dimetilformamida en exceso, (ii) diclorometano (iii) éter dietílico y después de secó a vacío.
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Etapa 8
La Resina (100 mg) de la etapa 7 se trató con o-tolilisotiocianato (0,12 g) y dimetilformamida (2 ml). Después de agitar a 70ºC durante la noche la Resina se escurrió, después se lavó con dimetilformamida en exceso y después se trató con dimetilformamida (2 ml) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (0,126 g). Después de agitar a 70ºC durante la noche la Resina se escurrió, después se lavó con (i) dimetilformamida en exceso, (ii) diclorometano, (iii) éter dietílico y después se secó a vacío.
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Etapa 9
La Resina de la etapa 8 fue después empapada en ácido trifluoroacético y agua (9:1) durante 45 minutos. La Resina se filtró de la solución y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a HPLC de fase reversa (gradiente: 20-80% [acetonitrilo acuoso + 1% 
\hbox{ácido trifluoroacético] durante
20 minutos). LCMS: T _{R}  =  4,40 minutos; MS:
555(M) ^{+} , 553(M) ^{-} .}
(b) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando 2-metoxifenilisotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,45 minutos; MS: 571(M)^{+}, 569(M)^{-}.
(c) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando 2-clorofenil-isotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,55 minutos; MS: 575(M)^{+}, 573(M)^{-}.
(d) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando fenilisotiocianato en la etapa 8 se preparó ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,43 minutos;
MS: 541(M)^{+}, 539(M)^{-}.
(e) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando 2-piridilisotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-piridilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(5-metilisoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 3,83 minutos;
MS: 542(M)^{+}, 540(M)^{-}.
(f) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando el ácido morfolinoacético en la etapa 3 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(morfolinoacetil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 3,57 minutos;
MS: 572(M)^{+}, 570(M)^{-}.
(g) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando ácido isonicotinico en la etapa 3 y 2-metoxifenil-isotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-metoxifenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,23 minutos; MS: 566(M)^{+}, 564(M)^{-}.
(h) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando ácido isonicotinico en la etapa 3 y 2-clorofenil-isotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-clorofenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,32 minutos; MS: 570(M)^{+}, 568(M)^{-}.
(i) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando ácido isonicotinico en la etapa 3 y 3-metoxifenil-isotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-(2-{2-(3-metoxifenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-propionico. LCMS T_{R} = 4,23 minutos; MS: 566(M)^{+}, 564(M)^{-}.
(j) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando ácido isonicotinico en la etapa 3 y fenil-isotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,18 minutos; MS: 536(M)^{+}, 534(M)^{-}.
(k) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando ácido isonicotinico en la etapa 3 y 2-piridilisotiocianato en la etapa 8 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-piridilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-fenil)-3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} =3,42 minutos; MS: 537(M)^{+}, 535(M)^{-}.
(l) Procediendo en forma similar al ejemplo 5(a) pero usando ácido tiofeno-2-carboxílico en la etapa 3 se preparó el ácido (R,S) 3-(4-{2-[2-(2-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il-acetilamino}-fenil)-3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-propiónico. LCMS T_{R} = 4,38 minutos; MS: 555(M)^{+}, 554(M)^{-}.
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Ejemplo de referencia 1
Ácido 2-o-tolilamino-benzoxazol-6-acético
Una mezcla de etil 4-amino-3-hidroxi-fenilacetato (3,3 g, ejemplo 2 de referencia) y o-tolilisotiocianato (2,5 ml) en etanol (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de dos horas. Después de reposar a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía rápida sobre sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (7:3, v/v) para dar una espuma amarilla. Una solución de este material en etanol (150 ml) se trató con diciclohexilcarbodiimida (3,0 g) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en una corta columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de 5-10% de terc.-butil-metil-éter en diclorometano para separar diciclohexilurea. El aceite amarillo claro resultante se disolvió en etanol (100 ml) y la solución se trató con solución de hidróxido de sodio (15 ml, 1 M) y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, después se lavó a fondo con agua, y después se secó para dar el compuesto del título (1,8 g) como un sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 2
4-Amino-3-hidroxi-fenilacetato de etilo
Una solución de 3-hidroxi-4-nitrofenilacetato de etilo (5,0 g, ejemplo 3 de referencia) se disolvió en etanol (aproximadamente 200 ml) y se trató con formiato de amonio (aproximadamente 20 g). La mezcla se calentó a 50ºC y después se trató cuidadosamente con paladio sobre carbono (aproximadamente 1 g, 5%), se observó efervescencia. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3,3 g) en forma de un sólido negro.
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Ejemplo de referencia 3
3-Hidroxi-4-nitrofenilacetato de etilo
Una solución de ácido 3-hidroxi-4-nitrofenilacético (4,0 g, preparado según el procedimiento descrito por Meyer et al, J. Med. Chem., 1997, 40 páginas1049-1062) en etanol (aproximadamente 100 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (5-8 gotas), se calentó a reflujo durante 3 horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en terc-butilmetiléter y la solución se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico saturada, después con agua, después se secó, y después se evaporó para dar el compuesto del título (5,0 g) como un sólido amarillo claro.
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Ejemplo de referencia 4
[R]-3-(Acetilmetilamino)-3-[(4-metilamino)fenil]propionato de terc-butilo
[R]-3-(Acetilmetilamino)-3-[(4-(N-terc-butiloxycarbonil-N-metilamino)fenil]propionato de terc-butilo (4,3 g,
ejemplo de referencia 5) se disolvió en una solución al 5% de ácido trifluoroacético en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente y la reacción se siguió por análisis en CCF. Cuando la reacción se completó por CCF (alrededor de 1,5 horas) la mezcla se vertió cuidadosamente dentro de una mezcla de diclorometano (100 ml) y solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (200 ml). La capa orgánica se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (3,9 g) como un aceite amarillo que lentamente cristalizó con el tiempo.
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Ejemplo de referencia 5
[R]-3-(Acetilmetilamino)-3-[(4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]propionato de terc-butilo
Una solución agitada de [R]-3-(metilamino)-3-[(4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]propionato de terc-butilo (6,0 g, ejemplo 6 de referencia) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con trietilamina (5,4 g) y después con cloruro de acetilo (2,12 g) gota a gota (se formó un precipitado inmediatamente). La mezcla se agitó por unos 30 minutos adicionales, después se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico (100 ml, 1M). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso (5%) después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (4,3 g) como un aceite amarillo.
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Ejemplo de referencia 6
[R]-3-(Metilamino)-3-[(4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]propionato de terc-butilo
Una solución de 3(R)-[N-metil-N-((S)1-feniletil)amino]-3-[(4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil]propionato de terc-butilo (6,5 g, ejemplo de referencia 7) en etanol (50 ml), calentada a 60ºC, se trató con ácido fórmico (4 ml) después con paladio sobre carbono al 10% (2 g). Después de agitar a 60ºC durante una hora la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después se filtró a través de ayuda filtrante para eliminar el catalizador gastado. El filtrado se evaporó para dejar el bruto y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico acuoso (200 ml, 5%). La capa orgánica se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (6,0 g) como un aceite incoloro.
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Ejemplo de referencia 7
3(R)-[N-Metil-N-((S)1-feniletil)amino]-3-[(4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino) fenil]propionato de terc-butilo
Una solución agitada de (S) N-metil-N-(1-feniletil)amina (9,8 g) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml), en atmósfera de nitrógeno y se enfrió para bajarlo a -70ºC, se trató gota a gota con una solución de butillitio en hexanos (11,3 ml, 2,5 M). Después de alrededor de 10 minutos se trató gota a gota con una solución de 4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)cinnamato de terc-butilo (4,7 g, ejemplo 8 de referencia) en tetrahidrofurano (40 ml) en un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante unos 20 minutos adicionales después se vertió en una mezcla de acetato de etilo (500 ml) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (7:3, v/v) para dar el compuesto del título (6,5 g) como un aceite incoloro.
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Ejemplo de referencia 8
4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)cinnamato de terc-butilo
Una mezcla de N-terc-butiloxicarbonil-N-metil-4-yodoanilina (11 g, ejemplo 9 de referencia), terc-butil acrilato (8,4 g), tris-(o-tolil)fosfina (500 mg), acetato de paladio (II) (150 mg), y trietilamina (7 g) en DMF (20 ml) se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente después se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y solución de ácido clorhídrico (500 ml, 1M). La fase orgánica se secó y luego se evaporó. El residuo se recristalizó de ciclohexano para dar el compuesto del título (7,4 g) como un sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 9
N-terc-Butiloxicarbonil-N-metil-4-yodoanilina
Una solución de N-terc-butiloxicarbonil-4-yodoanilina (11,5 g, véase PG Ciattini et al, Tet. Lett, 1995, 36, 4133-4136 para la preparación) en dimetilformamida (70 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trató con porciones de hidruro sódico (1,6 g, 60% dispersión en aceite mineral). Cuando la efervescencia cesó (después de aproximadamente cinco minutos) la mezcla se trató con yoduro de metilo y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (11,5 g) como un aceite rosa.
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Ejemplo de referencia 10
(a) Éster terc-butílico del ácido (R) 3-(4-amino-fenil)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico
Una solución del éster terc-butílico del ácido (R) 3-(4-terc-butoxycarbonilamino-fenil)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico (2 g, ejemplo 11 de referencia) en diclorometano (50 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 4 horas [la reacción se monitorizó por CCF: no fue visible ningún material de partida después de 4 horas] a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una mezcla de solución de bicarbonato sódico (100 ml, 5% p/v) y diclorometano (50 ml). La capa orgánica se separó después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (1,0 g) como un aceite amarillo que lentamente cristalizó con el
tiempo.
(b) Procediendo de forma similar a la descrita en el ejemplo 10 (a) de referencia pero usando (R) 3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-3-[4-metoxicarbonilbutanoil-amino]-propionato de metilo (ejemplo 13 de referencia) se preparó (R) 3-(4-amino-fenil)-3-[4-metoxicarbonilbutanoil-amino]-propionato de metilo como un aceite coloreado
ámbar.
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Ejemplo de referencia 11
Éster tercbutílico del ácido (R) 3-(4-terc-butoxycarbonilamino-fenil)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propiónico
Una solución del éster terc-butílico del ácido (R) 3-amino-3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-propiónico (2,0 g), ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (890 mg), y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (2,66 g) en dimetilformamida (20 ml) se trató con diisopropiletilamina (1,8 g). Después de dejarla reposar a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico (100 ml, 1M). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio (100 ml, 5% p/v), después se secó y después se evaporó. El residuo se trituró con el mínimo volumen de éter para dar el compuesto del título (2,0 g) como un sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 13
(R) 3-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-3-(4-metoxicarbonilbutanoil-amino]-propionato de metilo
Una solución del éster metílico del ácido (R) 3-amino-3-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-propiónico (4,5 g) y trietilamina (2,65 ml) en diclorometano (35 ml) se trató gota a gota con 4-(cloroformil)butirato de metilo (2,21 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla de reacción se trató con agua y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación posterior.
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Procedimientos de análisis in vitro e in vivo 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre la adhesión de células dependiente de VLA4 a fibronectina y VCAM 1.1 Marcaje metabólico de células RAMOS
Se cultivan células RAMOS (una línea de células pre-B de ECACC, Porton Down, Reino Unido) en medio de cultivo RPMI (Gibco, Reino Unido) suplementado con suero bovino fetal al 5% (FCS, Gibco, Reino Unido). Antes del ensayo las células se suspenden a una concentración de 0,5 X 10^{6} células/ml RPMI y se marcan con 400\muCi/100 ml de [^{3}H]-metionina (Amersham, Reino Unido) durante 18 horas a 37ºC.
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1.2 Preparación de placa de 96 pocillos para el ensayo de adhesión
Se recubrieron placas Cytostar (Amersham, Reino Unido) con 50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de VCAM-1 soluble humana (R&D Systems Ltd, Reino Unido) o 28,8 \mug/ml de fibronectina tisular humana (Sigma, Reino Unido). En los pocillos de control de unión no específica se añadieron 50 \mul de disolución salina tamponada con fosfato. Las placas se dejaron secar después en una incubadora a 25ºC, hasta el día siguiente. El próximo día las placas se bloquearon con 200 \mul/pocillo de tampón de Pucks (Gibco, RU) suplementado con 1% BSA (Sigma, Reino Unido). Las placas se dejaron estar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. El tampón de bloqueo se desechó después y las placas se secaron invirtiendo la placa y dándole ligeros golpecitos en un pañuelo de papel. 50 \mul/pocillo de dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón Pucks, suplementados con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrina Sigma, Reino Unido) y BSA al 0,2% (Sigma, Reino Unido), se añadieron a los pocillos de análisis de unión de ensayo control y de unión no específica en la placa. Se añadió a los pocillos de prueba 50 \mul/pocillo de los compuestos de prueba a las concentraciones adecuadas diluidos en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks suplementado con 5 mM cloruro de manganeso y BSA al 0,2%.
Células marcadas metabólicamente se suspendieron a 4 x 10^{6} células/ml en tampón Pucks que estaba suplementado con cloruro de manganeso y BSA como anteriormente. Se añadieron 50 \mul/pocillo de células en sulfóxido de dimetilo al 3,6% en tampón Pucks y suplementos a todos los pocillos de la placa.
Existe el mismo procedimiento para placas recubiertas con VCAM-1 o fibronectina y los datos se determinan para la inhibición de un compuesto de la unión celular para ambos sustratos.
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1.3 Rendimiento del ensayo y el análisis de los datos
Las placas que contenían células en pocillos de ensayo de control o de compuesto se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora.
Las placas se contaron después en un contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, Reino Unido) y los datos recogidos se procesaron en Microsoft Excel (Microsoft, USA). Los datos se expresaron como un valor de CI_{50}, concretamente como la concentración de inhibidor a la que se da 50% de unión de control. El porcentaje de unión se determina a partir de la ecuación:
\{[(C_{TB} - C_{NS}) - (C_{I} - C_{NS})]/(C_{TB} - C_{NS})\}\ X\ 100 = %\ unión
en la que C_{TB} son las cuentas unidas a los pocillos revestidos con fibronectina (o VCAM-1) sin inhibidor presente, C_{NS} son las cuentas presentes en los pocillos sin sustrato, y C_{I} son las cuentas presentes en los pocillos que contienen un inhibidor de la adhesión celular.
Los datos de compuestos de esta invención se expresan como CI_{50}s para inhibición de la adhesión celular tanto a fibronectina como VCAM-1. Los compuestos concretos de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1 con unas CI_{50} en el intervalo de 100 micromolar a 1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1 con CI_{50}s en el intervalo de 10 nanomolar a 1 nanomolar.
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2. Inhibición de la inflamación de las vías respiratorias inducida por antígeno en ratón y rata 2.1 Sensibilización de los animales
Se sensibilizaron ratas (Brown Norway, Harland Olac, Reino Unido) en los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, por vía intraperitoneal [i.p], Sigma, Reino Unido) administrada con un adyuvante de hidróxido de aluminio (100 mg, i.p., Sigma, Reino Unido) en solución salina (1 ml, i.p.).
Además, se sensibilizaron ratones (C57) en los días 0 y 12 con ovoalbúmina (10 \mug, i.p.) administrada con un adyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) en disolución salina (0,2 ml, i.p.).
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2.2 Exposición al antígeno
Las ratas se exponen en un día cualquiera entre los días 28-38, mientras que los ratones se exponen en un día cualquiera entre los días 20-30.
Los animales se expusieron durante 30 minutos (ratas) o 1 hora (ratones) a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) generado por un nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, USA) y se pasaron a una cámara de exposición.
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2.3 Protocolos de tratamiento
Los animales se trataron como fue necesario antes o después de la exposición al antígeno. Los compuestos hidrosolubles de esta invención se pueden preparar en agua (para dosificación por vía oral, p.o.) o solución salina (para dosificación por vía intratraqueal, i.t.). Los compuestos no solubles se prepararon como suspensiones mediante molienda y sonicación del sólido en metilcelulosa al 0,5%/polisorbato 80 al 0,2% en agua (para la dosificación p.o., ambos Merck UK Ltd., Reino Unido) o solución salina (para la dosificación i.t.). Los volúmenes de las dosis fueron: para ratas 1 ml/kg, p.o. o 0,5 mg/kg, i.t.; para ratones, 10 ml/kg, p.o. o 1 ml/kg, i.t.
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2.4 Evaluación de la inflamación de las vías respiratorias
La acumulación de células en el pulmón se valora 24 horas después de la exposición (ratas) o 48-72 horas después de la exposición (ratones). Los animales se sacrifican con pentobarbitona de sodio (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francia) y la tráquea se canula inmediatamente. Las células se recuperan de la luz de las vías respiratorias por lavado broncoalveolar (BAL) y del tejido pulmonar por disgregación enzimática (colagenasa, Sigma, Reino Unido) como sigue.
Se realiza un BAL enjuagando las vías respiratorias con 2 partes alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, Reino Unido) que contiene suero de ternera fetal al 10% (FCS, Serotec Ltd., Reino Unido). Las alícuotas recuperadas del BAL se mezclan y los recuentos de células se realizan como se describe a continuación.
Inmediatamente después del BAL, la vasculatura pulmonar se enjuaga con RPMI 1640/FCS para eliminar el encharcamiento sanguíneo de células. Se retiran los lóbulos pulmonares y se cortan en piezas de 0,5 mm. Las muestras (ratas: 400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneas se incubaron en un RPMI 1640/FCS con colagenasa (20 U/ml durante 2 horas, después 60 U/ml durante 1 hora, 37ºC) para disgregar las células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI 1640/FCS.
Los recuentos de leucocitos totales recuperados de la luz de las vías respiratorias y del tejido pulmonar se hicieron con un contador de células automático (Cobas Argos, USA). Los recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares se realizan por microscopía óptica de preparaciones de citocentrífuga teñidas con la tinción de Wright-Giemza (Sigma, Reino Unido). Las células T se cuentan mediante citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, Estados Unidos) utilizando anticuerpos marcados con fluoróforo contra CD2 (un panmarcador de células T utilizado para cuantificar las células T totales), CD4, CD8 y CD25 (un marcador de células T activadas). Todos los anticuerpos fueron suministrados por Serotec Ltd., Reino Unido).
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2.5 Análisis de datos
Los datos de las células se expresaron como números medios de células en grupos sin exponer, expuestos y tratados con vehículo y expuestos y tratados con compuestos, que incluían el error estándar de las medias. El análisis estadístico de la diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó utilizando el análisis de la varianza de una vía a través del ensayo de Mann-Whitney. Cuando p < 0,05 no existía significancia estadística.

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula (Ia):
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26 
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en la que:
R^{1} representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} es una cadena alquileno C_{1-4};
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{9} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con carboxi o -NY^{3}Y^{4}, o arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{11} es -N(R^{8})-C(=O)-R^{9};
el grupo-NY^{3}Y^{4} forma una amina cíclica;
y los correspondientes N-óxidos, y ésteres de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de dichos compuestos y sus N-óxidos y los ésteres de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en el que R^{6} es metileno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el grupo
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27 
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está unido a la posición 6 del anillo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula siguiente
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28 
\newpage
en la que R^{6} es metileno.
29
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o un óxido correspondiente o éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o N-óxido o éster del mismo, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de tal compuesto o u N-óxido o éster del mismo, para uso en terapia.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de tal compuesto o un N-óxido o éster del mismo, para uso en el tratamiento de un paciente que padece o está sujeto a condiciones que pueden ser mejoradas por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
9. Una composición según la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o es propenso a, afecciones que se pueden mejorar por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
10. Un compuesto o una composición según la reivindicación 1 ó 6, respectivamente, para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
11. Un compuesto o una composición según la reivindicación 1 ó 6, respectivamente, para uso en el tratamiento de asma.
12. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de tal compuesto o un N-óxido o éster del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de, o está sujeto a, condiciones que pueden ser mejoradas por la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de tal compuesto o un N-óxido o éster del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del asma.
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