ES2231179T3 - Compuestos de heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de la integrina. - Google Patents

Compuestos de heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de la integrina.

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ES2231179T3 ES00919064T ES00919064T ES2231179T3 ES 2231179 T3 ES2231179 T3 ES 2231179T3 ES 00919064 T ES00919064 T ES 00919064T ES 00919064 T ES00919064 T ES 00919064T ES 2231179 T3 ES2231179 T3 ES 2231179T3
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Neil Victor Aventis Pharma Limited HARRIS
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Stephen Dennis Pickett
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Fórmula)** en donde: R1 representa arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, en que cada uno está opcionalmente sustituido con R2, -Z2R3, -Z3H, -C(=O)-R3, -NR4-C(=Z3)-R3, -NR4-C(=O)-OR3, -NR4-SO2R3, -SO2-NY1Y2, -NY1Y2 o -C(=Z3)-NY1Y2, o cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en que cada uno está opcionalmente sustituido con R3, -Z2R3, -Z3H, -C(=O)-R3, -NR4-C(=Z3)-R3, -NR4-C(=O)-OR3, -NR4-SO2-R3, -SO2NY1Y2, -NY1Y2 o -C(=Z3)-NY1Y2; R2 representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R4 representa hidrógeno o alquilo inferior; R5 es un enlace directo o una cadena de alquileno, una cadena de alquenileno o una cadena de alquinileno; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 o -NY3Y4; R9 es hidrógeno, R3 o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY3Y4; R10 es hidrógeno o un grupo que consiste en cadenas laterales de aminoácidos y correspondientes derivados protegidos, un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido, R3, -Z2R3, -C(=O)-R3 o -C(=O) -NY3Y4, o alquilo sustituido con un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido o con R3, -Z2R3, -NY3Y4, -NH-C(=O)-R3, -C(=O)-R5-NH2, -C(=O)-Ar2-NH2, -C(=O)-R5-CO2H, o -C(=O)-NY3Y4; o R9 y R10, junto con los átomos a los que están fijados, forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R11 es alquileno C1-6, opcionalmente sustituido con R3; R12 es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R13 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 o -NY3Y4; R16 es hidrógeno, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-alquilenoC2-6-Z1-, alquilC(=O)-Y1N-, alquilSO2-Y1N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y1Y2N-; R17 es H o alquilo inferior; Ar1 es piridilo, pirimidinilo o tienilo.

Description

Compuestos de heteroarilo bicíclicos sustituidos como antagonistas de la integrina.
Esta invención está dirigida a compuestos bicíclicos sustituidos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contiene estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados patológicos capaces de ser modulados por la inhibición de la adhesión celular.
La adhesión celular es un proceso mediante el cual las células se asocian unas con otras, migran hacia una diana específica o se localizan dentro de la matriz extracelular. Muchas de las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular son mediadas por ligandos de proteínas (p. ej. fibronectina, VCAM-1 y vitronectina) y sus receptores de integrina [p. ej. \alpha5\beta1 (VLA-5), \alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3). Estudios recientes han demostrado que estas interacciones juegan un importante papel en muchos estados fisiológicos (p. ej. desarrollo embrionario y cicatrización) y patológicos (p. ej. invasión de células tumorales y metástasis, inflamación, aterosclerosis y enfermedad autoinmune).
Una amplia diversidad de proteínas sirven como ligandos para receptores de integrina. En general, las proteínas reconocidas por integrinas caen dentro de una de tres clases: proteínas de la matriz extracelular, proteínas del plasma y proteínas de la superficie de la célula. Las proteínas de la matriz extracelular, tales como colágeno, fibronectina, fibrinógeno, laminina, tromboespondina y vitronectina se unen a un cierto número de integrinas. Muchas de las proteínas adhesivas circulan también en el plasma y se unen a células de la sangre activadas. Componentes adicionales en el plasma que son ligandos para integrinas incluyen fibrinógeno y factor X. El complemento de unión a células C3bi y varias proteínas de la transmembrana, tales como la molécula de adhesión celular similar a Ig (ICAM-1.2,3) y la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1), que son miembros de la superfamilia de Ig, también sirven como ligandos de la superficie de la célula para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores heterodímeros de la superficie de la célula, que consisten en dos subunidades denominadas \alpha y \beta. Existen al menos quince subunidades a diferentes (\alpha1-\alpha9, \alpha-L, \alpha-M, \alpha-X. \alpha-IIb, \alpha-V y \alpha-E) y al menos siete subunidades \beta (\beta1-\beta7) diferentes. La familia de integrinas se puede subdividir en clases basadas en las subunidades \beta, que pueden asociarse con una o más subunidades \alpha. Las integrinas más ampliamente distribuidas pertenecen a la clase \beta1, también conocidas como los antígenos muy tardíos (VLA - very late antigens). La segunda clase de integrinas son receptores específicos para leucocitos y consisten en una de tres subunidades \alpha (\alpha-L, \alpha-M o \alpha-X) complejadas con la proteína \beta2. Las citoadhesinas \alpha-IIb\beta3 y \alpha-V\beta3 constituyen la tercera clase de integrinas.
La presente invención se refiere, principalmente, a agentes que modulan la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina \alpha4\beta1 (VLA-4), el cual es expresado en numerosas células hematopoyéticas y líneas de células establecidas, incluidos precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media tanto en las interacciones célula-célula como célula-matriz. Las células que expresan \alpha4\beta1 se unen al dominio de unión a la célula carboxi-.terminal (CS-1) de la proteína de la matriz extracelular fibronectina, a la proteína de la superficie de células endoteliales inducible por citoquinas VCAM-1, y entre sí para fomentar la agregación homotípica. La expresión de VCAM-1 por células endoteliales es regulada en ascenso por citoquinas proinflamatorias, tales como INF-\gamma, TNF-\alpha, IL-1\beta e IL-4.
La regulación de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos, incluida la proliferación de células T, la localización de células B a centros germinales, y la adhesión de células T activadas y eosinófilos a células endoteliales. Se ha acumulado una evidencia en cuanto a la implicación de la interacción de VLA-4/VCAM-1 en diversos procesos patológicos, tales como la división de células de melanoma en la metástasis, la infiltración de células T de membranas sinoviales en la artritis reumatoide, la diabetes autoinmune, colitis y penetración de leucocitos en la barrera de la sangre-cerebro en encefalomielitis autoinmune experimental, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular y esclerosis múltiple, investigando el papel del péptido CS-1 (la región variable de fibronectina a la que se une \alpha4\beta1 a través de la secuencia Leu-Asp-Val) y anticuerpos específicos para VLA-4 o VCAM-1 en diversos modelos experimentales de inflamación in vitro e in vivo. Por ejemplo, en un modelo experimental de artritis en ratas, inducido en la pared de células de estreptococos, la administración intravenosa de CS-1 al inicio de la artritis suprime la inflamación, tanto aguda como crónica (S.M.Wahl et al, J.Clin.Invest., 1994, 94, páginas 655-662). En el modelo de inflamación sensibilizado por oxazalona (contacto por respuesta de hipersensibilidad) en ratones, la administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos anti-\alpha4 inhibía significativamente (50-60% de reducción en la respuesta de hinchamiento de la oreja) la respuesta eferente (P.L.Chisholm et al. J.Immunol, 1993. 23, páginas 682-688). En un modelo de broncoconstricción alérgica en ovejas, HP1/2, un anticuerpo monoclonal anti-\alpha4 administrado por vía intravenosa o mediante aerosol, bloqueaba la respuesta tardía y el desarrollo de la capacidad de respuesta de las vías respiratorias (W.M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93 páginas 776-787).
El documento WO 07108145 describe meta-guanidina, urea, tiourea, o derivados azacíclicos de ácidos aminobenzoicos que son útiles como antagonistas de la integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
Los autores de la invención han encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos bicíclicos sustituidos, que tienen valiosas propiedades farmacéuticas, en particular la capacidad de regular la interacción de VCAM-1 y fibronectina con la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
Así, en un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula general (I):
1
en donde:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, en que cada uno está opcionalmente sustituido con R^{2}, -Z^{2}R^{3}, -Z^{3}H, -C(=O)-R^{3}, -NR^{4}-C(=Z^{3})-R^{3}, -NR^{4}-C(=O)-OR^{3}, -NR^{4}-SO_{2}-R^{3}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2},-NY^{1}Y^{2} o -C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2}, o cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en que cada uno está opcionalmente sustituido con R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -Z^{3}H, -C(=O)-R^{3}, -NR^{4}-C(=Z^{3})-R^{3}, -NR^{4}-C(=O)-OR^{3}, -NR^{4}-SO_{2}-R^{3}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2} o -C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2};
R^{2} representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R^{3} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{5} es un enlace directo o una cadena de alquileno, una cadena de alquenileno o una cadena de alquinileno;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{8} es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
R^{9} es hidrógeno, R^{3} o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY^{3}Y^{4};
R^{10} es hidrógeno o un grupo que consiste en cadenas laterales de aminoácidos y correspondientes derivados protegidos, un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido, R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-R^{3} o -C(=O)-NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido o con R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -NY^{3}Y^{4}, -NH-C(=O)-R^{3}, -C(=O)-R^{5}-NH_{2}, -C(=O)-Ar^{2}-NH_{2}, -C(=O)-R^{5}-CO_{2}H o -C(=O)-NY^{3}Y^{4};
o R^{9} y R^{10}, junto con los átomos a los que están fijados, forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{11} es alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido con R^{3};
R^{12} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{13} es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
R^{16} es hidrógeno, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquilenoC_{2-6}-Z^{1}-, alquilC(=O)-Y^{1}N-, alquilSO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y^{1}Y^{2}N-;
R^{17} es H o alquilo inferior;
Ar^{1} es piridilo, pirimidinilo o tienilo;
Ar^{2} es arileno o heteroarildiilo;
L^{2} representa:
(i)
un enlace directo;
(ii)
un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), R^{3}, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{8}, -C(=O)-R^{3}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, N(R^{7})-C(=O)-NR^{4}R^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4} o -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4}, o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), o con -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
(iii)
un enlace -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p};
(iv)
un enlace -Z^{4}-R^{11};
(v)
un enlace -C(=O)-CH_{2}-C(=O);
(vi)
un enlace -R^{11}-Z^{4}-R^{11}; o
(vii)
un enlace -L^{3}-L^{4}-L^{5};
L^{3} representa un enlace directo y L^{5} representa una cadena de alquileno; o
L^{3} representa una cadena de alquileno y L^{5} representa un enlace directo o una cadena de alquileno;
L^{4} representa un enlace de cicloalquileno o heterocicloalquileno;
X es O o NR^{17};
Y es carboxi o un bioisostero ácido;
Y^{1} e Y^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
Y^{3} e Y^{4} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2}, o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}; o el grupo -NY^{3}Y^{4} puede formar una amina cíclica de 5 a 7 miembros, que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o un derivado de acetal cíclico de 5, 6 ó 7 miembros del mismo), R^{8}; (ii) puede también contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{5}; y (iii) puede estar también condensado a anillos de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo adicionales para formar un sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Y^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=O)-R^{12}, -C(=O)-OR^{12} o -SO_{2}R^{12};
Z^{1} representa un enlace directo, una cadena de alquileno o NR^{4}, O o S(O)_{n};
Z^{2} es O o S(O)_{n};
Z^{3} es O o S;
Z^{4} es O, S(O)_{n}, NR^{13}, SO_{2}NR^{13}, NR^{13}C(=O), C(=O)NR^{13} o C(= O); y
n es cero o un número entero 1 ó 2;
p es cero o un número entero 1 a 4;
y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos de ésteres; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos de ésteres; pero excluyendo compuestos, en los que un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está fijado directamente a un enlace múltiple de carbonos de un resto alquenilo o alquinilo.
Una realización particular de esta invención son compuestos de fórmula (I), en los que L^{2} es (i), (ii), (iii), (iv), (v) o (vi).
En la presente memoria descriptiva, la expresión "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la fórmula general (I) según se describe antes aquí, expresión que incluye los profármacos de ésteres, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, p. ej. hidratos, en los casos en los que así lo permita el contexto. De manera similar, referencias a compuestos intermedios, ya se reivindiquen o no por sí mismos, pretenden abarcar sus sales, y solvatos, en los casos en los que así lo permita el contexto. Por motivos de claridad, a veces se indican en el texto casos particulares cuando el contexto así lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros casos, cuando el contexto así lo permita.
Tal como se utiliza antes, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique de otro modo, deben entenderse que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto al ser humano como a otros mamíferos.
"Bioisostero ácido" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21, pág. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993,33, págs. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao. Huaxue Tongbao. 1995, págs. 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995,343, págs. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Ejemplos de bioisosteros ácidos adecuados incluyen -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos, tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Acilo" significa un grupo H-CO o alquilo-CO, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en esta memoria.
"Acilamino" es un grupo acilo-NH, en el que acilo es como se define en esta memoria.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más preferiblemente, 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (p. ej. 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. "Ramificado", tal como se usa aquí y a lo largo del texto, significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo están fijados a una cadena lineal; aquí, una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Alquenileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alqenilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se define en esta memoria. Radicales alquenileno ejemplares incluyen vinileno y propileno.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en esta memoria. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en esta memoria. Grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
"Alquilo" significa, a menos que se especifique de otro modo, un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser lineal o ramificado, con aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido en la cadena con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno. Grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior", como un grupo o parte de un grupo alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquil inferior-sulfinilo o alquil inferior-sulfonilo, significa, a menos que se especifique de otro modo, un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado con 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Alquileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se define en esta memoria. Radicales alquileno ejemplares incluyen metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilendioxi" significa un grupo -O-alquileno-O-, en el que alquileno es como se define antes. Grupos alquilendioxi ejemplares incluyen metilendioxi y etilendioxi.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-SO-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos, en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-SO_{2}-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos, en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo alquil-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Grupos alquilsulfonilcarbamoílo preferidos son aquellos, en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquiltio" significa un grupo alquilo-S, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más preferiblemente, 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (p. ej. 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. Grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-pentinilo.
"Alquinileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquinilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquinilo es como se define en esta memoria. Radicales alquinileno ejemplares incluyen etinileno y propinileno.
"Aroílo" significa un grupo arilo-CO-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito en esta memoria. Grupos aroílo ejemplares incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH-, en el que aroílo es como se define previamente.
"Arilo", como un grupo o parte de un grupo, significa: (i) un resto carbocíclico aromático, monocíclico o multicíclico, opcionalmente sustituido, de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico aromático, miulticíclico, opcionalmente sustituido y parcialmente saturado, en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados juntos para formar una estructura cíclica, tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, en que "sustituyente del grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino. alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquilenoC_{2-6}-Z^{1}-, alquilC(=O)-Y^{1}N-, alquilSO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y^{1}Y^{2}N-. Cuando R^{1} es un grupo arilo opcionalmente sustituido, éste puede representar, en particular, fenilo opcionalmente sustituido.
"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo, en el que el arilo y alquenilo son como se ha descrito previamente. Arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Grupos arilalquenilo ejemplares incluyen estirilo y fenilalilo.
"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo, en el que los restos arilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Grupos arilaquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
"Arilalquiloxi" significa un grupo arilalquilo-O-, en que los grupos arilalquilo son como se ha descrito previamente. Grupos arilalquiloxi ejemplares incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi.
"Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquilo-O-CO-, en que los grupos arilalquilo son como se ha descrito previamente. Un grupo arilaquiloxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo.
"Arilalquiltio" significa un grupo arilalquilo-S-, en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito previamente. Un grupo arilalquiltio ejemplar es benciltio.
"Arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinilo, en el que el arilo y alquinilo son como se ha descrito previamente. Grupos arilalquinilo ejemplares incluyen feniletinilo y 3-fenilbut-2-inilo.
"Arileno" significa un radical bivalente opcionalmente sustituido, derivado de un grupo arilo. Grupos arileno ejemplares incluyen fenileno, naftileno e indanileno opcionalmente sustituido. Sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" según se define antes, en particular halógeno, metilo o metoxi.
"Aríloxi" significa un grupo arilo-O-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Grupos ariloxi ejemplares incluyen fenoxi y naftoxi opcionalmente sustituido.
"Aríloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(=O)-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arílsulfinilo" significa un grupo arilo-SO-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.
"Arílsulfonilo" significa un grupo arilo-SO_{2}-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.
"Arilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo arilo-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
"Aríltio" significa un grupo arilo-S-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio.
"Azaheteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un resto carbocíclico aromático de 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo, en el que uno de los miembros del anillo es nitrógeno y los otros miembros del anillo se eligen de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de grupos azaheteroarildiilo incluyen piridindiilo, pirimidindiilo, quinolindiilo, isoquinolindiilo, quinazolindiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, isotiazoldiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo y bencimidazoldiilo.
"Amina cíclica" significa un sistema de anillo monocíclico de 3 a 8 miembros, en el que uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por nitrógeno y el cual (i) puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NY^{3} (en que Y^{3} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y (ii) puede estar condensado a un anillo de arilo o heteroarilo adicional para formar un sistema de anillo bicíclico. Aminas cíclicas ejemplares incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina y pirindolina.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquenilo monocíclicos ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
"Ciclialquenilalquilo" significa un grupo cicloalquenil-alquilo, en el que los restos cicloalquenilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Grupos cicloalquenilalquilo ejemplares incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo.
"Cicloalquenileno" significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico insaturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono al separar un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes del anillo. Radicales cicloalquenileno ejemplares incluyen ciclopentenileno y ciclohexenileno.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con oxo. Anillos de cicloalquilo monocíclico ejemplares incluyen anillos de cicloalquilo C_{3-8}, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo, en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Grupos cicloalquilalquilo monocíclico ejemplares incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
"Cicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono al separar un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes del anillo. Radicales cicloalquenileno ejemplares incluyen ciclopentileno y ciclohexileno.
"Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro o cloro.
"Heteroaroílo" significa un grupo heteroarilo-C(=O)-, en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito en esta memoria. Grupos ejemplares incluyen piridilcarbonilo.
"Heteroaroilamino" significa un grupo heteroaroilo-NH-, en el que el resto heteroarilo es como se ha descrito previamente.
"Heteroarilo", como un grupo o parte de un grupo, significa: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático, opcionalmente sustituido, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de tales grupos incluyen grupos bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupos arilo según se define antes); o (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico, opcionalmente sustituido y parcialmente saturado, en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados juntos para formar una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen grupos pirindanilo). Sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes de grupos arilo" según se define antes.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo, en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se ha descrito previamente. Grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletenilo y piridilalilo.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo hetroaril-alquilo, en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se ha descrito previamente. Grupos heteroarilaquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Grupos heteroarilalquilo ejemplares incluyen piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxi" significa un grupo heteroarilalquilo-O-, en el que el grupo heteroarilalquilo es como se ha descrito previamente. Grupos heteroariloxi ejemplares incluyen piridilmetoxi opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo, en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se ha descrito previamente. Grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletinilo y 3-piridilbut-2-inilo.
"Heteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un resto orgánico aromático, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo, en que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y están opcionalmente sustituidos con uno o más "sustituyentes del grupo arilo" según se definen antes.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroarilo-O-, en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente. Grupos heteroariloxi ejemplares incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido.
"Heteroarilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente.
"Heterociclo" significa un resto orgánico monocíclico de 5 ó 6 miembros del anillo, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, en que uno o más miembros del anillo es/son elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterociclos de 5 ó 6 miembros ejemplares incluyen grupos furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazinilo. piperidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilio y triazolilo. Sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes de grupos arilo" según se define antes.
"Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros del anillo, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{3}-, (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico, opcionalmente sustituido y parcialmente saturado, en el que un grupo arilo (o anillo heteroarilo) y un grupo heterocicloalquilo están condensados juntos para formar una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen grupos cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo hetrocicloalquil-alquilo, en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se ha descrito previamente.
"Heterocicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos, el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{6} (en que Y^{6} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y está opcionalmente sustituido con oxo, al separar un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes del anillo, o cuando NY^{6} es NH, al separar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo y un átomo de hidrógeno del NH, o cuando el anillo contiene dos heteroátomos NY^{6} y NY^{6} es NH, al separar un átomo de hidrógeno de los dos átomos de nitrógeno.
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metábolicos (p. ej. por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede ser convertido, por hidrólisis in vivo, en la molécula parental. Alternativamente, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede ser convertido, por hidrólisis in vivo, en la molécula parental.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos. ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi son, por ejemplo, los descritos por F.J.Leinweher. Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen tanto un grupo carboxi como un grupo hidroxi dentro del resto -L^{2}-Y incluyen lactonas, formadas por la pérdida de agua entre dichos grupos carboxi e hidroxi. Ejemplos de lactonas incluyen caprolactonas, valerolactonas y butirolactonas.
Una clase de ésteres, especialmente útil, de compuestos de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados de los descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo dialquilamino-metilbenzoatos, en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí y/o estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, p. ej. un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)benzoatos, p. ej. 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, p. ej. 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
En los casos en los que el compuesto de la invención contenga un grupo carboxi, o un bioisostero de carácter suficientemente ácido, se pueden formar sales por adición de bases, y simplemente son una forma más conveniente de uso; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales por adición de bases incluyen, preferiblemente, las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos cationes son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluidas las derivadas de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, incluyen, dentro del alcance de la invención, las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención son de carácter básico, y compuestos de este tipo son útiles en forma de la base libre o en forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Sales por adición de ácidos son una forma de uso más conveniente; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales por adición de ácidos incluyen, preferiblemente, las que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos, inherentes en la base libre, no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. http://salts.so/ A pesar de que se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de carácter básico, todas las sales por adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se utiliza como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procesos de intercambio de iones. Sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las que se derivan de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, p. ej. hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metano-sulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Al igual que útiles por sí mismas como compuestos activos, sales de los compuestos de la invención son útiles para los fines de purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos parentales, productos secundarios y/o materiales de partida, por técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Con referencia a la fórmula (I) anterior, las siguientes son agrupaciones particulares y preferidas:
R^{1} puede representar, de manera particular, arilo opcionalmente sustituido, en especial fenilo opcionalmente sustituido.
Z^{1} puede representar, en particular, NH.
R^{5} puede representar, en particular, una cadena de alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, en especial una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada.
Ar^{1} puede representar, en particular, azaheteroarildiilo, en especial piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente p-piridindiilo, más preferiblemente piridina-2,5-diilo. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1-4}, en especial metilo, y alcoxi C_{1-4}, en especial metoxi.
L^{2} puede representar, en particular, (a) un enlace directo (b) un enlace alquileno opcionalmente sustituido, en especial etileno opcionalmente sustituido (c) un enlace alquenileno no sustituido, en especial vinileno o (d) un enlace -Z^{4}-R^{11}-, tal como -O-CH_{2}-, -S(O)_{n}-CH_{2}-, -S(O)_{n}-CH_{2}-CH_{2}-, -NH-CH_{2}. Sustituyentes opcionales preferidos dentro de (b) incluyen alquilo inferior (p. ej. metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R7)-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} y alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}. L^{2} es, más particularmente, un enlace alquileno C_{1-4} (p. ej. etileno), opcionalmente sustituido con alquilo inferior (p. ej. metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}. L^{2} es,
{}\hskip17cm preferiblemente, un grupo --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}
--- CH_{2} --- , en que R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior (p. ej. metilo) y R^{14} representa
{}\hskip17cm alquilo inferior (p. ej. metilo) o, en el caso de que R^{15} sea hidrógeno y R^{14} represente arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y_{4} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}. L^{2} es, más preferiblemente un grupo --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en particular
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en que R^{14} representa alquilo inferior (p. ej. metilo), -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8},
{}\hskip17cm -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
Y puede representar, en particular, carboxi.
Ha de entenderse que esta invención cubre todas las combinaciones adecuadas de las agrupaciones particulares y preferidas a las que se hace referencia en esta memoria.
Se prefieren compuestos de la fórmula (I), en que R^{1} representa arilo opcionalmente sustituido, en especial fenilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (p. ej. metilo), alcoxi inferior (p. ej. metoxi), halo (p. ej. fluoro) e Y^{1}Y^{2}N- (p. ej. dimetilamino). R^{1} representa, en especial, orto-tolilo.
Se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que R^{16} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (p. ej. metilo o etilo) o alcoxi C_{1-4} (p. ej. metoxi), especialmente cuando están fijados en la posición 4 del anillo.
Se prefieren compuestos de fórmula (I.), en que Z^{1} representa NH.
Se prefieren compuestos de fórmula (I), en que R^{5} representa una cadena de alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, en especial una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, más especialmente metileno.
Se prefieren compuestos de fórmula (I), en que R^{4} representa hidrógeno.
También se prefieren compuestos de fórmula (I), en que R^{4} representa alquilo inferior (p. ej. metilo).
También se prefieren compuestos de fórmula (I), en que Ar^{1} representa un piridindiilo opcionalmente sustituido, en especial p-piridindiilo, más especialmente piridin-2,5-diilo. Sustituyentes preferidos incluyen alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, en especial metilo y metoxi.
Se prefieren compuestos de fórmula (I), en que L^{2} representa un enlace alquileno opcionalmente sustituido, en especial etileno o etileno sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo inferior (p. ej. metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} y alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
Son particularmente preferidos compuestos de fórmula (I), en que L^{2} es un enlace --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}
--- CH_{2} --- , en que R^{15} es
{}\hskip17cm hidrógeno o alquilo inferior (p. ej. metilo) y R^{14} representa hidrógeno o alquilo inferior (p. ej. metilo) o, en el caso de que R^{15} sea hidrógeno y R^{14} represente arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}. Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (Ia), en que L^{2} es un enlace --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en
{}\hskip17cm particular --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en que R^{14} representa alquilo inferior (p. ej. metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -Z^{2}R^{8},
{}\hskip17cm -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
Se prefieren compuestos de fórmula (I), en que Y representa carboxi.
El grupo 2 puede estar fijado, preferiblemente, en la posición 6 del anillo cuando X es O o NH. o en la posición 5 ó 6 del anillo cuando X es NR^{17} y R^{17} es alquilo inferior.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I), en que: R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (especialmente orto-tolilo); Z^{1} es NH; X es O; R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (p. ej. metilo o etilo) o alcoxi C_{1-4} (p. ej. metoxi), en especial fijado a la posición 4 del anillo; R^{5} es una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada (en especial metileno); R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior (p. ej. metilo); Ar^{1} es piridindiilo opcionalmente
sustituido (en especial piridin-2,5-diilo); L^{2} es un grupo --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{2} ---, o preferiblemente un grupo --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- ,
{}\hskip17cm en particular --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en que R^{14} representa hidrógeno, alquilo inferior (p. ej. metilo), arilo, heteroaroílo,
{}\hskip17cm -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{1}Y^{2}; Y es carboxi; y el grupo 3 está fijado en la posición 6 del anillo y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej. hidratos) de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos;
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I), en que: R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (especialmente orto-tolilo); Z^{1} es NH; X es NR^{17} (en especial NH); R^{16} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (p. ej. metilo o etilo) o alcoxi C_{1-4} (p. ej. metoxi), en especial fijado a la posición 4 del anillo; R^{5} es una cadena de alquileno C_{14} lineal o ramificada (en especial metileno); R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior (p. ej. metilo); Ar^{1} es piridindiilo
{}\hskip17cm opcionalmente sustituido (en especial piridin-2,5-diilo); L^{2} es un grupo --- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{2} --- o, preferiblemente, un grupo
{}\hskip17cm --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en particular --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en que R^{14} representa hidrógeno, alquilo inferior (p. ej.
{}\hskip17cm metilo), arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8},-N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{1}Y^{2}; Y es carboxi; y el grupo 4 está fijado en la posición 5 ó 6 del anillo; y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej. hidratos) de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos;
Compuestos particulares de la invención se seleccionan de los siguientes:
ácido 3-{5-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il}butírico;
ácido 3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2-isopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino]-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino]-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2-isopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2.6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-(5-({[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil]-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-(metil-{[2-(piridin-2-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-({[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-{6-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-butírico;
ácido 3-{6-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2-isopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino]-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2-isopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil]-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-(metil-{[2-(piridin-3--ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-(metil-{[2-(piridin-2-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-({[2-(2-cloro-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-(metil-{[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-{6-[metil-({2-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-3-il}-butírico;
ácido 3-{6-[etil-({2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-3-il}-butírico;
ácido 3-(6-{2-[4-metoxi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[7-metoxi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil-amino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-[6-(2-{2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[5-(metil-{[2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-{5-[metil-({2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-2-il}-butírico;
ácido 3-{5-[etil-({2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-2-il}-butírico;
ácido 3-(5-{2-[4-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil-amino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[7-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil-amino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-[5-(2-{2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil-amino)-piridin-2-il]-butírico;
N-metil-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetamida;
N-metil-2-[2-(metil-o-tolil-amino)-benzoxazol-6-il]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
N-etil-2-[2-(metil-o-tolil-amino)-benzoxazol-6-il]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
2-(4-metoxi-2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
2-(7-metoxi-2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
2-[2-(metil-o-tolil-amino)-benzoxazol-6-il]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
ácido 3-{5-[2-(2-fenilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-butírico;
ácido 3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-butírico;
ácido 3-[6-(2-{2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-1H-bencimidazol-5-il}-acetilamino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-(6-{2-[3-metil-2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-3H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[1-metil-2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-[6-(metil-{[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-[6-(etil-{[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-butírico;
ácido 3-(6-{2-[7-metoxi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-(6-{2-[4-metoxi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido 3-[5-(2-{2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-3H-bencimidazol-5-il}-acetilamino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-(5-{2-[3-metil-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-3H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[1-metil-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-[5-(metil-{[2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-[5-(etil-{[2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-butírico;
ácido 3-(5-{2-[7-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido 3-(5-{2-[4-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
2-[2-(metil-o-tolil-amino)-3H-bencimidazol-5-il]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
2-(3-metil-o-tolil-amino)-3H-bencimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
2-(1-metil-2-tolil-amino)-1H-bencimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
N-metil-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetamida;
N-etil-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetamida;
2-(7-metoxi-2-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
2-(4-metoxi-2-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamida;
ácido 3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)-acetilamino]pirid-2-il}-butírico;
y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (p. ej. hidratos) de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos;
Otro conjunto de compuestos particulares de la invención son los seleccionados de los compuestos formados al unir el átomo de carbono (C*) del acilo de uno de los fragmentos (A1 a A32) mostrados en la Tabla 1 al átomo de nitrógeno (N*) de uno de los fragmentos (B1 a B10) mostrados en la Tabla 2, y unir el átomo de carbono (C*) del anillo de fenilo en uno de los fragmentos (B1 a B4) mostrados en la Tabla 2 al átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos de carácter ácido (C1 a C40) representados en la Tabla 3.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
7
TABLA 2
8
9
TABLA 3
10
11
12 
\newpage
Ejemplos particularmente preferidos de fragmentos "A", "B", y "C" se ilustran a continuación:
13
14
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19
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67
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69
70
71
72
73 
\newpage
Así, por ejemplo, en la lista anterior el compuesto designado como A1-B1-C1 es el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en la Tabla 2 y C1 en la Tabla 3, a saber
74
Los compuestos de la invención exhiben una útil actividad farmacológica y, por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que sufren ciertos trastornos médicos. Así, la presente invención proporciona, de acuerdo con un aspecto adicional, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en terapia.
Compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1 a su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) de acuerdo con los ensayos descritos en la bibliografía y descritos en procesos in vitro e in vivo aquí en lo que sigue, resultados de los ensayos que se piensa se correlacionan con una actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Así, en una realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo inflamación de las articulaciones, incluidas artritis, artritis reumatoide y otros estados artríticos, tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis rubella, artritis psoriática y osteoartritis. Adicionalmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de la sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple. asma. psoriasis, restenosis, miocarditis, enfermedad intestinal inflamatoria y división de células de melanoma en metástasis.
Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la enfermedad del intestino inflamatorio.
Las referencias en esta memoria a tratamiento deberían entenderse que incluyen una terapia profiláctica, así como el tratamiento de estados establecidos.
La presente invención también incluye, dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado. En la práctica, compuestos de la presente invención se pueden administrar, en general, por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación, en especial por vía oral.
Composiciones de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos habituales, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en forma de tabletas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas. soluciones inyectables. elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, saboreantes, colorantes, o estabilizantes con el fin de obtener preparados farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan, en general, de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las provisiones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar tabletas se pueden utilizar excipientes, tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio, y agentes desintegrantes, tales como almidón, ácidos algínicos y determinados silicatos complejos combinados con lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También se pueden utilizar diluyentes, tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para la administración por vía parenteral se utilizan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de nuez machacada o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas, tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden utilizarse para la administración intravenosa, con la condición de que su pH se ajuste adecuadamente, de modo que se tamponan juiciosamente y se hacen isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y se esterilizan mediante calentamiento, irradiación o microfiltración.
Para la administración tópica, se pueden utilizar geles (basados en agua o alcohol), cremas o ungüentos que contienen compuestos de la invención. Compuestos de la invención también se pueden incorporar en una base de gel o de matriz para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada de compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para la administración por inhalación los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o un aerosol en suspensión o solución, o se pueden absorber o adsorber sobre un vehículo sólido adecuado para uso en un inhalador de polvo seco.
Composiciones sólidas para la administración por vía rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención pueden variarse, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, varias formas de dosificación unitaria se pueden administrar a aproximadamente el mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, y del estado del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, de preferencia de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, de preferencia 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración por vía oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, de preferencia 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal por día por administración por vía intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a tratar, tales como edad, peso, estado de salud general y otras características que pueden influir sobre la eficacia del producto medicinal.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar con tanta frecuencia como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más elevada o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario disponer de tratamientos a largo plazo a razón de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo se puede administrar por vía oral 1 a 4 veces al día. Naturalmente, para algunos pacientes, será necesario no prescribir más de una o dos dosis al día.
Compuestos de la invención se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos utilizados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo los descritos por R.C.Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH editores, 1989.
En las reacciones descritas aquí en lo que sigue puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en los casos en los que se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo véase T.W. Greene y P. C. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es carboxi se pueden preparar por hidrólisis de ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, y en que el Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es alquilo, alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis se puede llevar a cabo, convenientemente, mediante hidrólisis alcalina utilizando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (p. ej. hidróxido de sodio o hidróxido de litio) o un carbonato de metal alcalino (p. ej. carbonato de potasio) en presencia de una mezcla de disolventes acuosa/orgánica, utilizando disolventes orgánicos, tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente de reflujo. La hidrólisis de los ésteres se puede también llevar a cabo mediante hidrólisis ácida utilizando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolventes acuosa/orgánica inerte, utilizando disolventes orgánicos, tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.
Como otro ejemplo compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es carboxi se pueden preparar mediante separación, por catálisis ácida, del grupo terc-butilo de ésteres terc.-butílicos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es terc-butilo), utilizando condiciones de reacciones convencionales, por ejemplo reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura a aproximadamente la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es carboxi, se pueden preparar por hidrogenación de compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es bencilo). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formiato de amonio y un catalizador de metal adecuado, p. ej. paladio, soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol y a una temperatura a aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo, de modo alternativo, en presencia de un catalizador de metal adecuado, p. ej. platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) se puede preparar, de modo similar, mediante alquilación de compuestos de fórmula (III):
(III)R^{4}-NH-Ar^{1}-L^{2}-CO_{2}R^{18}
en donde Ar^{1}, R^{4}, R^{18} y L^{2} son como se han definido aquí antes.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, R^{5} es alquileno e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) se pueden preparar mediante reacción de cloruros de ácido de fórmula (II):
(II)R^{1}Z^{1}-Het-R^{5}-C(=O)-X^{1}
en donde Het representa
75
R^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, X^{1} es cloro y R^{5} es alquileno, con compuestos de fórmula (IX):
(IX)Br-Ar^{1}-L^{2}-CO_{2}R^{18}
en donde R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, mediante la aplicación o adaptación de la metodología descrita por R.D.Ríecke et al, Synth. Commun., 1995, 23, páginas 3923-3930.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, se pueden preparar mediante la reacción de aminas de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} contiene un grupo -NH(R^{7}), con compuestos de fórmula (XVII):
(XVII)R^{8}-C(=O)-X^{5}
en donde R^{8} es como se ha definido aquí antes y X^{5} es un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, preferiblemente cloro. Cuando X^{5} es un grupo hidroxi, la reacción se puede llevar a cabo utilizando procesos convencionales de acoplamiento de péptidos según se describe aquí antes. Cuando X^{5} es un átomo de halógeno, la reacción se puede llevar a cabo con ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, se pueden preparar mediante la reacción de aminas de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} contiene un grupo -NH(R^{7}), con el cloroformiato apropiado, p. ej. cloroforomiato de etilo (o bencilo), de acuerdo con condiciones de reacción convencionales.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} contiene un grupo -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, se pueden preparar mediante la reacción de aminas de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} contiene un grupo -NH(R^{7}), con el cloruro de sulfonilo apropiado, p. ej. un cloruro de aril (o heteroaril)sulfonilo, tal como cloruro de fenilo (o piridilo), de acuerdo con condiciones de reacción convencionales.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace --- 
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
H --- CH_{2} --- , se pueden preparar por hidrogenación de
{}\hskip17cm ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace --- 
\delm{C}{\delm{\para}{N(CH _{2} Ph) _{2} }}
H --- CH_{2}. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de
{}\hskip17cm ácido fórmico y un catalizador de metal adecuado, p. ej. paladio. soportado sobre un vehículo inerte, tal como carbono, a una temperatura a aproximadamente 60ºC. La reacción se puede llevar a cabo, convenientemente, en presencia de un catalizador de metal adecuado, p. ej. platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace 500 se pueden preparar de modo similar por hidrogenación de ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace 76.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace 77 también se pueden obtener tras una recristalización convencional de sales de la mezcla racémica, por ejemplo recristalización de la sal tartrato.
Ésteres de fórmula (I), en donde R ^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace 78 también se pueden obtener mediante la aplicación de procesos de resolución enzimática convencionales, por ejemplo los descritos por Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7,1601-1610.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace 80 se pueden preparar mediante reacción de ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) y L^{2} es un enlace -CH=CH-, con un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, en un disolvente inerte, p. ej. tetrahidrofurano, y a una temperatura a aproximadamente la temperatura ambiente, y la subsiguiente reacción con el anión derivado de tratar dibencilamina, o (S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina, con butil-litio, a una temperatura a aproximadamente -78ºC.
Lactonas de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y el resto -L^{2}-Y es
81 se pueden preparar mediante la reducción selectiva (utilizando, por ejemplo, un derivado de borano o borohidruro de litio) de compuestos de fórmula (I) en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y el resto -L^{2}-Y es 82 en que R^{20} es alquilo inferior, seguido de ciclización espontánea del compuesto hidroxi intermedio. La reducción se puede conseguir mediante la aplicación o adaptación de los procesos descritos por C.J.Francis y J. Bryan Jones. J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1984. (9), 579-58, J. Hiratake et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans, 1987,1 (5),1053-8 o L.K.P. Lam et al. J. Org. Chem. (1986), 51(11), 2047-50.
Lactonas de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y el resto -L^{2}-Y es
83 se pueden preparar, de modo similar, a partir de compuestos de fórmula (I) en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y el resto -L^{2}-Y es 84 en que R^{20} es alquilo inferior.
Lactonas de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y el resto -L^{2}-Y es
85 se pueden preparar, de modo similar, a partir de compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y el resto -L^{2}-Y es 86 en que R^{20} es alquilo inferior.
Compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, R^{5}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes, e Y es carboxi, representados por la fórmula (XVIII), se pueden preparar utilizando una tecnología de resinas, tal como se muestra en el Esquema 1.
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Esquema 1
87
Por ejemplo, la resina de Wang, copolímero de estireno/divinilbenceno 4-hidroximetilfenoxilado, en que
88 representa el núcleo polímero (que comprende poliestireno reticulado con divinilbenceno al 1% a 2%), se puede tratar, en la Etapa 1, con ácidos de fórmula (XIX):
(XIX)O_{2}N-Ar^{1}-L^{2}-CO_{2}H
en donde Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, con diisopropil-carbodiimida en dimetilformamida, en presencia de dimetilaminopiridina, a la temperatura ambiente. Los ésteres resultantes (Resina 1), en donde Ar^{1}, L^{2} y 88 son como se han definido aquí antes, se pueden tratar luego, en la Etapa 2, con cloruro de estaño en dimetil-formamida a la temperatura ambiente para dar la Resina 2, en donde Ar^{1}, L^{2} y 88 son como se han definido aquí antes, la Resina 2 se puede luego acoplar, en la Etapa 3, con ácidos de fórmula general (II), en donde Het, R^{1}, R^{5} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y X^{1} es hidroxi, en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a la temperatura ambiente. La Resina 3 resultante, en donde Het, R^{1}, Ar^{1}, R^{5}, L^{2}, Z^{1} y 88 son como se han definido aquí antes, se pueden tratar luego, en la Etapa 4, con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a la temperatura ambiente, para liberar los ácidos de fórmula general (XVIII), en donde Het, R^{1}, Ar^{1}, R^{5}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes.
Compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, R^{5}, R^{16}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, R^{4} es hidrógeno, X es O, Z^{1} es NH e Y es carboxi, representados por la fórmula (XX), se pueden preparar utilizando una tecnología de resinas tal como se muestra en el Esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
89
Por ejemplo, la Resina 2, en donde Ar^{1}, L^{2} y 88 son como se han definido aquí antes, se puede acoplar, en la Etapa 1, con ácidos de la fórmula general (XXI):
90
en donde R^{5} es como se ha definido aquí antes y X es O, en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a la temperatura ambiente, para dar la Resina 4, en donde R^{5}, R^{16}, Ar^{1}, L^{2} y 88 son como se han definido aquí antes. Luego, la Resina 4 se puede tratar con cloruro de estaño en dimetilformamida a la temperatura ambiente, seguido de tratamiento con isotiocianatos de fórmula (XXII):
(XXII)R^{1}-N=C=S
en donde R^{1} es como se ha definido aquí antes, en dimetilformamida a la temperatura ambiente y, después, tratamiento con diisopropilcarbodiimida en dimetilformamida a 75ºC. La Resina 5 resultante, en donde R^{1}, R^{16}, Ar^{1}, R^{5}, L^{2} y 88 son como se han definido aquí antes se pueden tratar luego, en la Etapa 3, con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a la temperatura ambiente para liberar los ácidos de la fórmula general (XX), en donde R^{1},R^{16}, Ar^{1}, R^{5} y L^{2} son como se han definido aquí antes.
Ésteres de fórmula (I), en donde R^{1}, R^{4}, R^{5}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, X es O, Z^{1} es NH e Y es un grupo -CO_{2}R^{18} (en que R^{18} es como se ha definido aquí antes) se pueden preparar mediante reacción de compuestos de fórmula (XXIII):
91
en donde R^{4}, R^{5}, R^{16}, R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, con isotiocianatos de fórmula (XXII), en donde R^{1} es como se ha definido aquí antes en dimetilformamida a la temperatura ambiente, seguido de tratamiento con diisopropilcarbodiimida en dimetilformamida a 75ºC.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, compuestos de la invención se pueden preparar por interconversión de otros compuestos de la invención.
Por ejemplo, compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes e Y es -C(=O)-NHOH, se pueden preparar mediante la reacción de compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido aquí antes e Y es carboxi, con hidroxilamina utilizando procesos convencionales de acoplamiento de péptidos, tales tratamiento con una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, en presencia de trietilamina, en un disolvente inerte, tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura a aproximadamente la temperatura ambiente. El acoplamiento también se puede llevar a cabo utilizando 1-hidroxibenzotriazol y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en diclorometano a la temperatura ambiente. La preparación también se puede llevar a cabo utilizando una hidroxilamina O-protegida, tal como O-(trimetilsilil)hidroxilamina, O-(t-butildimetilsilil)-hidroxilamina u O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina, seguido de tratamiento con un ácido.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, compuestos de fórmula (I), en donde R^{1}, Ar^{1}, Z^{1} e Y son como se han definido aquí antes y L^{2} es un enlace alquileno opcionalmente sustituido, se pueden preparar mediante hidrogenación de los correspondientes compuestos de fórmula (I), en que L^{2} es el correspondiente enlace de alquenileno opcionalmente sustituido. La hidrogenación se puede llevar a cabo utilizando hidrógeno (opcionalmente bajo presión) en presencia de un catalizador de metal adecuado, p. ej. platino o paladio, opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol y a una temperatura a aproximadamente la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico, en donde el heteroátomo es un átomo de nitrógeno, se pueden oxidar en sus correspondientes N-óxidos. La oxidación se puede llevar a cabo, convenientemente, por medio de la reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, p. ej. ácido acético, preferiblemente a o por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-90ºC. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo mediante reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, tal como cloroformo o diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a reflujo, preferiblemente a temperatura elevada. La oxidación se puede llevar a cabo, alternativamente, mediante reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de wolframato de sodio a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar, independientemente, en la configuración R o S. Resultará evidente para los expertos en la técnica que determinados compuestos de la invención también pueden exhibir un isomerismo geométrico. Ha de entenderse que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus mezclas, incluidas mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I) de aquí antes. Isómeros de este tipo se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan por separado a partir de los isómeros apropiados de sus compuestos intermedios.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención se pueden preparar por reacción de la base libre con el ácido apropiado mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo la base libre en agua o solución alcohólica acuosa u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal al evaporar la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se puede obtener por concentración de la solución.
Los compuestos de la invención se pueden regenerar a partir de las sales por adición de ácidos mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales por adición de ácidos mediante tratamiento con un álcali, p. ej. solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco.
Compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales por adición de bases mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales por adición de bases mediante tratamiento con un ácido, p. ej. ácido clorhídrico.
Compuestos de la presente invención se pueden preparar, convenientemente, o formar durante el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (p. ej. hidratos). Hidratos de compuestos de la presente invención se pueden preparar, convenientemente, mediante recristalización en una mezcla de disolventes acuosa/orgánica, utilizando disolventes orgánicos, tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, sales por adición de bases de los compuestos de esta invención se pueden preparar por reacción del ácido libre con la base apropiada mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales por adición de bases de los compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo el ácido libre en agua o solución alcohólica acuosa u otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal al evaporar la solución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se puede obtener por concentración de la solución.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos según se describen en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Ácidos de fórmula (II), en donde R^{1} y R^{5} son como se han definido aquí antes, Het es 92 (en que R^{16} es como se ha definido aquí antes), Z^{1} es NH y X^{1} es hidroxi se pueden preparar mediante reacción de compuestos de fórmula (XXIV),
93
en donde R^{5} y R^{16} son como se han definido aquí antes, R^{18} es alquilo inferior y X es O, con isotiocianatos de fórmula (XXII), en donde R^{1} es como se ha definido aquí antes, en etanol y a la temperatura ambiente, seguido de la reacción con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida, en etanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, seguido por la hidrólisis subsiguiente utilizando condiciones convencionales, por ejemplo las descritas aquí antes.
Ácidos de fórmula (II), en donde R^{1} y R^{5} son como se han definido aquí antes, Het es 94 (en que R^{16} es como se ha definido aquí antes), Z^{1} es NH y X^{1} es hidroxi se pueden preparar, de manera similar, a partir de compuestos de fórmula (XXIV), en donde R^{5} y R^{16} son como se han definido aquí antes, R^{18} es alquilo inferior y X es NH.
Cloruros de ácido de fórmula (II), en donde Het, R^{1}, R^{5} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y X^{1} es un átomo de cloro se puede preparar a partir de los correspondientes ácidos de fórmula (II), en donde Het, R^{1}, R^{5} y Z^{1} son como se han definido aquí antes y X^{1} es hidroxi, mediante la aplicación de procesos convencionales para la conversión de ácidos en cloruros de ácido, por ejemplo mediante reacción con cloruro de oxalilo.
Cloruros de ácido de fórmula (V), en donde Ar^{1}, R^{18} y L^{2} son como se han definido aquí antes y X^{2} es un átomo de cloro se pueden preparar, de manera similar, a partir de los correspondientes ácidos de fórmula (V), en donde Ar^{1}, R^{18} y L^{2} son como han definido aquí antes y X^{2} es hidroxi.
Compuestos de fórmula (III), en donde Ar^{1}, R^{18} y L^{2} son como se han definido aquí antes y R^{4} es metilo se pueden preparar mediante tratamiento de los correspondientes compuestos de fórmula (III), en donde Ar^{1}, R^{18} y L^{2} son como se han definido aquí antes y R^{4} es hidrógeno, con anhídrido fórmico- acético, seguido de reducción con hidruro de litio y aluminio, de acuerdo con el proceso descrito por L. G. Humber et al, J Med. Chem., 1971, 14, página 982.
Compuestos de fórmula (III), en donde Ar^{1}, R^{18} y L^{2} son como se han definido aquí antes y R^{4} es hidrógeno se pueden preparar mediante reducción de los correspondientes compuestos nitro de fórmula (XXV):
(XXV)O_{2}N-Ar^{1}-L^{2}-CO_{2}R^{18}
en donde R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes. La reducción se puede llevar a cabo utilizando procesos convencionales, por ejemplo (i) mediante tratamiento con formiato de amonio y paladio sobre carbón vegetal en etanol a una temperatura a aproximadamente 50ºC o (ii) por tratamiento con polvo de hierro y cloruro de amonio, en etanol acuoso a una temperatura a aproximadamente reflujo.
Compuestos de fórmula (XXIII), en donde R^{4}, R^{5}, R^{16}, R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, se pueden preparar, de manera similar, por reducción de compuestos de fórmula (XXVI):
95
en donde R^{4}, R^{5}, R^{16}, R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes.
Compuestos de fórmula (XXIV), en donde R^{5}, R^{16}, R^{18} son como se han definido aquí antes y X es O se pueden preparar, de manera similar, por reducción de compuestos de fórmula (XXVII):
96
en donde R^{5}, R^{16},R^{18} son como se han definido aquí antes.
Compuestos de fórmula (XXIV), en donde R^{5}, R^{16}, R^{18} son como se han definido aquí antes y X es NH se pueden preparar, de manera similar, por reducción de compuestos de fórmula (XXVIII):
97
en donde R^{5}, R^{16}, R^{18} son como se han definido aquí antes y R^{21} es NH_{2} o NO_{2}.
Compuestos de fórmula (III), en donde Ar^{1} y R^{18} son como se han definido aquí antes, R^{4} es hidrógeno y L^{2} es alquileno (p. ej. -CH(CH_{3})-CH_{2}-) se pueden preparar mediante hidrogenación de compuestos de fórmula (XXV), en donde R^{18} y Ar^{1} son como se han definido aquí antes y L^{2} es la correspondiente cadena de alquenileno (p. ej, -C(CH_{3})=CH-) utilizando condiciones convencionales, por ejemplo las descritas aquí antes.
Compuestos de fórmula (XIX), en donde Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, se pueden preparar por hidrólisis de los correspondientes ésteres de fórmula (XXV) utilizando condiciones convencionales tales como se han descrito aquí antes.
Compuestos de fórmula (XIX), en donde Ar^{1} es como se ha definido aquí antes y L^{2} es --- CH_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
H --- se pueden
{}\hskip17cm preparar mediante una metodología convencional para la preparación de \alpha-aminoácidos, por ejemplo la descrita en Organic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A. Hassner and C. Stumer. Pergamon, páginas 275 y 374.
Compuestos de fórmula (XIX), en donde Ar^{1} es como se ha definido aquí antes y L^{2} es --- CH_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
H --- se pueden preparar mediante reacción de compuestos de fórmula (XXXI),
(XXXII)O_{2}N-Ar^{1}-CH_{2}X^{6}
en donde Ar^{1} es como se ha definido aquí antes y X^{6} es un átomo de bromo o cloro con el anión derivado de la reacción de (2R)-(-)-2,5-dihidro-3.6-dimetoxi-2-isopropilpirazina con butil-litio de acuerdo con el método descrito por D. L. Boger y D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH), 1990.55, para la preparación del compuesto 31 en la página 6010.
Compuestos de la fórmula (XXV), en donde Ar^{1} es como se ha definido aquí antes y L^{2} contiene un alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno, en que el enlace múltiple carbono-carbono alifático está fijado directamente al resto fenilo en la fórmula (I), se pueden preparar acoplando compuestos de fórmula (XXXII):
(XXXII)O_{2}N-Ar^{1}-X^{7}
en donde Ar^{1} es como se ha definido aquí antes y X^{7} es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo, con un compuesto de fórmula (XXXIII):
(XXXIII)R^{23}-CO_{2}R^{18}
en donde R^{18} es como se ha definido aquí antes y R^{23} es alquenilo, alquinilo o cicloalquenilo. Cuando X^{7} es un átomo de bromo o yodo, la reacción se puede llevar a cabo, convenientemente, en presencia de bromuro de tetrabutilamonio, un catalizador de paladio. tal como tetrakis(tri-o-tolilfosfina)paladio(0), y una amina terciaria, tal como trietilamina, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, y a una temperatura de hasta aproximadamente 100ºC. Esta reacción es particularmente adecuada para la preparación de compuestos de fórmula (XXV), en que L^{2} es vinileno o -C(CH_{3})=CH-. Cuando X^{7} es un átomo de cloro, la reacción se puede llevar a cabo, convenientemente, en presencia de yoduro de sodio, bromuro de níquel, paladio(0) bis(dibencilidenacetona), una triarilfosfina, tal como tri-o-tolilfosfina, y una amina terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta aproximadamente 110ºC.
Compuestos de fórmula (XXV), en donde Ar^{1} es piridindiilo, R^{18} es alquilo y L^{2} es -C (R^{24}) =C (R^{25})-(en que R^{24} y R^{25} son, independientemente, hidrógeno o alquilo) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XXXIV):
(XXXIV)O_{2}N-Ar^{1}-C(=O)-R^{24}
en donde Ar^{1} es como se ha definido aquí antes y R^{24} es hidrógeno o alquilo, con un fosfonoacetato de dialquilo de fórmula (XXXV):
(XXXV)(R^{26}O)_{2}P(=O)-CH(R^{25})-CO_{2}R^{18}
en donde R^{18} es como se ha definido aquí antes, R^{25} es hidrógeno o alquilo y R^{26} es un grupo alquilo C_{1-4}, en presencia de una base tal como un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo t-butóxido de potasio), o un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio). La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en un disolvente, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Compuestos de fórmula (XXVI), en donde R^{4}, R^{5}, R^{16}, R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, se pueden preparar mediante acoplamiento de aminas de fórmula (III), en donde R^{4}, R^{18}, Ar^{1} y L^{2} son como se han definido aquí antes, con ácidos de fórmula (XXI), en donde R^{5} y R^{16} son como se han definido aquí antes y X es O utilizando condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos, según se describe aquí antes. Esta reacción se lleva a cabo, preferiblemente, con el grupo hidroxi HX- adecuadamente protegido.
Compuestos de fórmula (XXVII), en donde R^{5}, R^{16}, R^{18} y Ar^{1} son como se han definido aquí antes, se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XXXVI):
98
en donde R^{5}, R^{16} y R^{18} son como se han definido aquí antes y R^{27} es un grupo protector adecuado, tal como alquil- o aril-carbonilo, con una base, tal como hidróxido de litio, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Este método es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (XXVII), en que R^{5} es metileno, R^{16} es alquilo inferior y R^{18} es butilo terciario.
Compuesto de fórmula (XXXVI), en donde R^{5}, R^{18} son como se han definido aquí antes, R^{16} es un grupo alquilo inferior fijado a la posición del anillo adyacente al grupo nitro y R^{27} es un grupo protector adecuado, tal como alquil- o aril-carbonilo, se pueden preparar mediante reacción de compuestos de fórmula (XXXVII):
99
en donde R^{5}, R^{18} son como se han definido aquí antes y R^{27} es un grupo protector adecuado, tal como alquil- o aril-carbonilo, con un haluro de alquil inferior-magnesio, tal como cloruro de metil-magnesio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura a aproximadamente -15ºC.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita a los siguientes Ejemplos ilustrativos y Ejemplos de Referencia.
Las condiciones de cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) para la determinación de tiempos de retención (R_{T}) eran: columna Hypersil Elite C-18 de 15 cm, detector ELS; gradiente de disolvente acetonitrilo/agua (ambos tamponados con ácido trifluoroacético al 0,5%): 20% de acetonitrilo durante 3 minutos; luego aumentar hasta 80% a lo largo de los siguientes 12 minutos; mantener en 80% de acetonitrilo durante 3 minutos; luego disminuir hasta 20% de acetonitrilo a lo largo de 0,5 minutos (tiempo total de la operación 20 minutos).
Las condiciones de cromatografía de líquidos a alta presión/espectrometría de masas (LC-MS) para la determinación de tiempos de retención (R_{T}) eran como sigue: columna de HPLC Luna C18 (2) de 3 micras (30 mm x 4,6 mm) hecha funcionar bajo condiciones de elución de gradiente con mezclas de (A) agua que contenía ácido fórmico al 0,1% y (B) acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,1% como el gradiente de la fase móvil: 0,00 minutos, 95% de A:5% de B; 0,50 minutos, 95% de A:5% de B; 4,50 minutos, 5% de A:95% de B; 5,00 minutos, 5% de A:95% de B; 5,50 minutos, 95% de A:5% de B; caudal 2 ml/minuto con aproximadamente 200 \mul/minuto dividido al espectrómetro de masas; volumen de inyección 10-40 \mul; disposición de diodos en línea (220-450 nm), detección del barrido de la luz evaporativo (ELS) - temperatura 50ºC, ganancia 8 - 1,8 ml/minuto; temperatura de la fuente 150ºC.
Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass Platform LC equipado con una fuente de electroproyección y un cromatógrafo de líquidos HP1100; utilizando una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1, v/v) como fase móvil, un caudal de 0,3 ml/minuto, un volumen de inyección de 20 \mul, un tiempo de operación de 2,0 minutos, un intervalo de barrido de 150 - 850 daltons positivo/negativo, un tiempo de barrido de 2,0 segundos, un voltaje ESI de 3,5 Kv, una presión ESI de 20 n/m^{2} de nitrógeno. Los iones indicados son iones positivos.
La cromatografía en capa delgada (TLC) se llevó a cabo en placas de sílice Merck (gel de sílice 60F_{254}).
Ejemplo 1 Ácido 3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-butírico
Una solución de éster etílico de ácido (3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-butírico (0,3 g, Ejemplo de Referencia 1) en metanol (4 mL) se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio (1,5 mL, 1 M) y se dejó reposar en un baño de agua a 40ºC durante tres horas. La mezcla se evaporó parcialmente, se diluyó con más agua y se evaporó parcialmente de nuevo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se lavó con dietil-éter (10 mL). El pH de la fase acuosa se ajustó a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. El sólido blanco resultante se filtró, luego se secó y después se trituró con acetonitrilo en ebullición para dar el compuesto del título (0,06 g) en forma de un polvo blanco, p.f. 195-196ºC (con decomposición). MS: 445 (MH^{+}).
Ejemplo 2 Trifluoroacetato de ácido (3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-butírico
Una solución de (3RS)-3-(5-amino-pirid-2-il)butirato de etilo (200 mg, Ejemplo de Referencia 5) y ácido {1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-2-o-tolilamino-5-bencimidazolil}-acético (390 mg, Ejemplo de Referencia 7) en dimetilformamida se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (380 mg) y luego con diisopropiletilamina (260 mg). Después de reposar a la temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó y luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo. El componente principal (350 mg) se disolvió en metanol (10 mL) y la solución se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio (3 mL, 1M). Después de reposar a la temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se evaporó hasta una baja densidad, luego se diluyó con agua (20 mL) y después se trató con ácido acético hasta formarse un precipitado blanco. El precipitado blanco se extrajo en acetato de etilo. La solución se secó y luego se evaporó para dar una goma blanca (40 mg), la cual se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL). Después de reposar a la temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se evaporó para dar el compuesto del título (21 mg) en forma de una espuma amarilla. HPLC: R_{T} = 4,63 minutos (100%). MS (ES positiva): 444 (MH^{+}).
Ejemplo 3 Ácido (3RS)-3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)-acetilamino]pirid-2-il}-butírico
Una solución agitada de ácido 2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético (0,13 g, Ejemplo de Referencia 9) en dimetilformamida (5 mL) se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,166 g), diisopropiletilamina (0,153 mL) y luego con una solución de (3RS)-3-(4-aminopirid-2-il)butirato de etilo (0,091 g, Ejemplo de Referencia 5) en dimetilformamida (5 mL). Después de agitar durante 1 hora y de reposar luego a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con t-butil-metil-éter. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron para dar éster etílico de ácido (3RS)-3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]pirid-2-il}butírico en forma de una goma. Una solución de esta goma en etanol se trató con solución acuosa de hidróxido de litio (1M) y, después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se evaporó parcialmente. El residuo se acidificó hasta pH 6-7 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron para dar el compuesto del título (0,012 g) en forma de un sólido crema. MS (ES negativa): 457 (MH^{-}).
Ejemplo 4 (a) Ácido (RS)-3-{5-[2-(2-fenilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-butírico
Una solución de (RS)3-{5-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-2-il}butirato de metilo (41,2 mg,
Ejemplo de Referencia 24) en etanol (1 mL) se trató con una solución de isotiocianato de fenilo (16,23 mg) en etanol (2 mL). La mezcla se dejó reposar a la temperatura ambiente durante 48 horas, luego se calentó a 70ºC durante 16 horas y después se evaporó. El residuo, (RS) 3{5-[2-(3-hidroxi-4-(3-feniltioureido)-fenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butirato de metilo, se disolvió en dimetilformamida seca (1 mL) y la solución se trató con una solución de diciclohexilcarbodiimida (74,2 mg) en dimetilformamida seca (2 mL). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 12 horas y luego se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y la solución se trató con hidróxido de sodio acuoso (600 \muL, 1M). Después de sacudir durante 24 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con ácido acético acuoso (1 mL, 1M). El precipitado se filtró y se disolvió en dimetilformamida. Esta solución se evaporó y el residuo se sometió a HPLC de fase reversa en una columna Hypersil Elite C18 (100 mm x 21 mm) utilizando TFA al 0,05% en acetonitrilo-agua para dar el compuesto del título. LC-MS: R_{T} = 2,36 minutos; MS (ES^{+}): 431 (MH^{+}).
(b) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando isotiocianato de 2-clorofenilo, se preparó ácido (RS) 3-(5-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,52 minutos; MS (ES^{+}): 465, 467 (MH^{+}).
(c) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando isotiocianato de 2-o-tolilo, se preparó ácido (RS) 3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino}-piridin-2-il}-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,37 minutos; MS (ES^{+}): 445 (MH^{+}).
(d) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando isotiocianato de 2-metoxifenilo, se preparó ácido (RS) 3-(5-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,45 minutos; MS (ES^{+}): 461 (MH^{+}).
(e) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando (RS) 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirato de metilo (Ejemplo de Referencia 1), se preparó ácido (RS) 3-{6-[2-(2-fenilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,37 minutos; MS (ES^{+}): 431 (MH^{+}).
(f) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando (RS) 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirato de metilo (Ejemplo de Referencia 14) e isotiocianato de 2-clorofenilo, se preparó ácido (RS) 3-(6-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,52 minutos; MS (ES^{+}): 465, 467 (MH^{+}).
(g) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando (RS) 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirato de metilo (Ejemplo de Referencia 14) e isotiocianato de 2-o-tolilo, se preparó ácido (RS) 3-{6-[2-(2-o.tolilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino}-piridin-3-il}-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,37 minutos; MS (ES^{+}): 445 (MH^{+}).
(h) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando (RS) 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirato de metilo (Ejemplo de Referencia 14) e isotiocianato de 2-metoxifenilo, se preparó ácido (RS) 3-(6-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,46 minutos; MS (ES^{+}): 461 (MH^{+}).
(i) Al proceder de una manera similar al Ejemplo 4(a), pero utilizando (RS) 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirato de metilo (Ejemplo de Referencia 14) e isotiocianato de 3-metoxifenilo, se preparó ácido (RS) 3-(6-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico. LC-MS: R_{T} = 2,42 minutos; MS (ES^{+}): 461 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 1
Éster etílico de ácido (3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-butírico
Una solución agitada de ácido 2-o-tolilamino-benzoxazol-6-acético (0,42 g, Ejemplo de Referencia 2) en dimetilformamida (15 mL) se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,57 g), luego con diisopropiletilamina (0,4 g) y luego con una solución de (3RS)-3-(5-aminopirid-2-il)butirato de etilo (0,3 g, Ejemplo de Referencia 5) en dimetilformamida (5 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas, luego se dejó reposar durante una noche y luego se evaporó hasta una baja densidad. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido acético diluido, luego con agua, después con solución acuosa de bicarbonato (al 5%), luego con agua, después con salmuera, luego se secó y luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,5 g) en forma de un vidrio incoloro. TLC: R_{F} = 0,36 (eluyendo con acetato de etilo). MS: 473 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 2
Ácido 2-o-tolilamino-benzoxazol-6-acético
Una mezcla de 4-amino-3-hidroxi-fenilacetato de etilo (3,3 g, Ejemplo de Referencia 3) e isotiocianato de o-tolilo (2,5 mL) en etanol (150 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de reposar a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (7:3, v/v) para dar una espuma amarilla. Una solución de este material en etanol (150 mL) se trató con diciclohexilcarbodiimida (3,0 g) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en una corta columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de terc.-butil-metil-éter al 5-10% en diclorometano para separar diciclohexilurea. El aceite amarillo claro resultante se disolvió en etanol (100 mL) y la solución se trató con solución de hidróxido de sodio (15 mL, 1 M) y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración, luego se lavó a fondo con agua y luego se secó para dar el compuesto del título (1,8 g) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 3
4-amino-3-hidroxi-fenilacetato de etilo
Una solución de 3-hidroxi-4-nitrofenilacetato de etilo (5,0 g, Ejemplo de Referencia 4) se disolvió en etanol (aproximadamente 200 mL) y se trató con formiato de amonio (aproximadamente 20 g). La mezcla se calentó hasta 50ºC y luego se trató cuidadosamente con paladio sobre carbón vegetal (aproximadamente 1 g, 5%) - se observó efervescencia. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3,3 g) en forma de un sólido negro.
Ejemplo de referencia 4
3-hidroxi-4-nitrofenilacetato de etilo
Una solución de ácido 3-hidroxi-4-nitrofenilacético (4,0 g, preparada de acuerdo con el proceso descrito por Meyer et al, J. Med. Chem., 1997, 40, páginas 1049-1062) en etanol (aproximadamente 100 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado (5-8 gotas) y se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas y luego se evaporó. El residuo se disolvió en terc.-butil-metil-éter y la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego con agua, después se secó y luego se evaporó para dar el compuesto del título (5,0 g) en forma de un sólido amarillo claro.
Ejemplo de referencia 5
(3RS)-3-(5-aminopirid-2-il)butirato de etilo
Una mezcla de (E,Z)-(5-nitropirid-2-il)but-2-enoato de etilo (11,0 g, Ejemplo de Referencia 6), etanol (450 ml) y paladio al 5% sobre carbón vegetal (2,0 g) se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 7 horas y luego se dejó reposar durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una corta almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (9,7 g) en forma de un aceite incoloro. TLC: R_{F} = 0,28 (eluyendo con acetato de etilo).
Ejemplo de referencia 6
(E,Z)-(5-nitropirid-2-il)but-2-enoato de etilo
Una suspensión agitada de hidruro de sodio (4,4 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL), bajo una atmósfera inerte, se trató, gota a gota, con una solución de fosfonoacetato de trietilo (28,0 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) y la mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno (\sim 1 hora). La mezcla se trató luego gota a gota con una solución de 2-acetil-5-nitropiridina (12,2 g, preparada de acuerdo con el proceso descrito en J. Chem. Soc. 1971, 772) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL). Después de una hora, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título (16,7 g) en forma de un sólido incoloro. TLC: R_{F} = 0,66 y 0,72 para los isómeros Z y E (eluyendo con acetato de etilo).
Ejemplo de referencia 7
Ácido {1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-2-o-tolilamino-5-bencimidazolil]acético
Una solución de (2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)acetato de etilo (5 g, Ejemplo de Referencia 8) en tetrahidrofurano (200 mL) se trató con hidruro de sodio (0,71 g, dispersión al 60% en aceite mineral) bajo nitrógeno con agitación a la temperatura ambiente. Tras completarse la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales y luego se trató con cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo (2,95 g). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora más, la mezcla se evaporó hasta una baja densidad y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL). La fase orgánica se separó, después se secó y luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografia de resolución rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de pentano y éter (3:2, v/v). El material (5,2 g) de la cromatografía se disolvió en metanol (100 mL) y la solución se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio (30 mL, 1M). Después de reposar a la temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se evaporó hasta una baja densidad y luego se diluyó con agua (50 mL). La mezcla se acidificó mediante la adición de ácido acético para dar una goma blanca de la que se decantaron las aguas madre acuosas. La goma se lavó una vez mediante decantación con un poco de agua y luego se trituró con el mínimo de etanol para dar el compuesto del título (910 mg) en forma de un sólido blanco. La evaporación de la solución en etanol dio una cantidad adicional del compuesto del título (3,0 g) en forma de una espuma naranja.
Ejemplo de referencia 8
(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)acetato de etilo
Una mezcla de 3,4-diaminofenilacetato de etilo (5,8 g, preparada de acuerdo con el proceso de Mederski et al, Bioorg Med Chem Lett, 1998, 8, páginas 17-22) e isotiocianato de o-tolilo (4,9 g) en etanol (100 mL) se mantuvo a la temperatura ambiente durante una noche y luego se trató con diisopropilcarbodiimida (7,6 g). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas y luego se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol al 10% y éter (1:9, v/v) para dar el compuesto del título (5,2 g) en forma de una goma amarilla.
Ejemplo de referencia 9
Ácido 2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético
Una mezcla de 4-amino-3-hidroxi-5-metil-fenilacetato de t-butilo (0,38 g, Ejemplo de Referencia 10) en etanol (10 mL) e isotiocianato de o-tolilo (0,24 g) se agitó durante 7 horas, luego se dejó reposar durante una noche y después se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y la solución se trató con diciclohexilcarbodiimida (0.36 g). Esta mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas y luego se evaporó. La goma residual se disolvió en diclorometano (15 mL) y la solución se trató con ácido trifluoroacético (4,75 mL). Después de reposar a la temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en dietil-éter. Esta solución se extrajo dos veces con solución saturada de bicarbonato de sodio y el pH de los extractos acuosos reunidos se ajustó a 1-2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. Esta solución se extrajo luego con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, luego se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (0,33 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 10
4-amino-3-hidroxi-5-metil-fenilacetato de t-butilo
Una solución de 3-hidroxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo (0,47 g, Ejemplo de Referencia 11) en etanol (25 mL) se trató con paladio sobre carbón vegetal (aproximadamente 0,08 g, 10%) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 4 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (0,38 g) en forma de un aceite verde.
Ejemplo de referencia 11
3-hidroxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Una solución de 3-acetoxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo (0,5 g, Ejemplo de Referencia 12) en metanol (6 mL) se trató con hidróxido de litio (0,2 g) en agua (1,5 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se acidificó cuidadosamente hasta pH 5 y luego se trató con acetato de etilo y cloruro de sodio. La capa orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. Esta solución se secó y luego se evaporó para dar el compuesto del título (0,45 g) en forma de un aceite amarillo verdoso.
Ejemplo de referencia 12
3-acetoxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Una solución agitada de 3-acetoxi-4-nitrofenilacetato de t-butilo (8,0 g, Ejemplo de Referencia 13) en tetrahidrofurano (350 mL) a -15ºC bajo argón se trató, gota a gota, con una solución de cloruro de metil-magnesio en dietil-éter (7 mL, 3 M) y, después de 2 horas, una parte alícuota adicional de solución de cloruro de metil-magnesio en dietil-éter (7 mL, 3 M). Después de agitar durante 1 hora adicional, la mezcla de reacción se trató con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (10,4 g), luego se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, después se evaporó parcialmente y luego se trató con diclorometano. La mezcla se lavó con agua, luego se secó y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título (1,66 g) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 13
3-acetoxi-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Una suspensión agitada de ácido 3-acetoxi-4-nitrobenzoico (10,5 g) en diclorometano (100 mL) se trató con cloruro de oxalilo (33 mL) y después con dimetilformamida (2 gotas). Después de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en acetonitrilo (100 mL) y esta solución se añadió, gota a gota, a una mezcla agitada de trimetilsilildiazometano (25 mL, 2 M en hexanos) y trietilamina (5,05 g) en acetonitrilo (50 mL) a 0ºC bajo nitrógeno y se continuó con la agitación a 0ºC durante una noche. La mezcla se evaporó y luego se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó y luego se evaporó. El residuo se disolvió en t-butanol a reflujo y luego se trató, gota a gota, con una solución de benzoato de plata (2,8 g) en trietilamina (15 mL) a lo largo de 30 minutos. Después de reposar durante 30 minutos, la mezcla de reacción enfriada se evaporó y luego se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (10,6 g) en forma de un aceite pardo viscoso.
Ejemplo de referencia 14
(RS) 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirato de metilo
Formiato de amonio (1,7 g) y paladio al 10% sobre carbón vegetal se añadieron a una solución de (RS) 3-{6-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoato de metilo (180 mg, Ejemplo de Referencia 15) en etanol (15 mL). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La almohadilla de filtración se lavó con etanol. El filtrado y los líquidos de lavado reunidos se evaporaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar el compuesto del título (134 mg) en forma de un aceite pardo pálido, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 15
(RS) 3-{6-[2-(3-amino-3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoato de metilo
Una solución de (RS) 3-{6-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-pirídin-3-il}-butanoato de metilo (1,5 g, Ejemplo de Referencia 16) en diclorometano (50 mL) se trató con una piperidina (5,0 mL). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se lavó con ácido acético acuoso (1 M), luego se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó. El aceite pardo residual se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:1, v/v) para dar el compuesto del título (1,26 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 16
(RS) 3-{6-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoato de metilo
Una solución de (RS) 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoato de metilo (3,26 g, Ejemplo de Referencia 19) en diclorometano (20 mL) a 10ºC se trató, gota a gota, con una solución de cloruro de (3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilo (4,32 g, Ejemplo de Referencia 17) en diclorometano (30 mL) a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó a 10ºC durante 5 minutos adicionales, y luego se trató, gota a gota, con trietilamina (2,47 mL) a lo largo de 5 minutos. La solución oscura resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, luego se dejó reposar durante una noche, después se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (3:2, v/v) para dar el compuesto del título (5,9 g) en forma de una goma viscosa.
Ejemplo de referencia 17
Cloruro de (3-acetoxi-4-nitro-fenil)acetilo
Una solución de ácido (3-acetoxi-4-nitro-fenil)acético (2,0 g, Ejemplo de Referencia 18) en diclorometano (20 mL) se trató con una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (4,4 mL, 2 M) y luego con dimetilformamida seca (1 gota). Después de una efervescencia vigorosa, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso, el cual se utilizó inmediatamente sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 18
Ácido (3-acetoxi-4-nitro-fenil)acético
Una mezcla agitada de ácido (3-hidroxi-4-nitro-fenil)acético (12,0 g), hidróxido de sodio acuoso (152,3 mL, 1 M) y dietil-éter (150 mL), enfriada hasta 0ºC en un baño de hielo y sal, se trató, gota a gota, con anhídrido acético (8,1 g) a una velocidad para mantener la temperatura en 0ºC. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas adicionales, luego se acidificó con ácido clorhídrico diluido y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron para dar el compuesto del título (12,6 g) en forma de un aceite.
\newpage
Ejemplo de referencia 19
(RS) 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoato de metilo
Una solución de hidrocloruro de ácido (RS) 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoico (12,0 g, Ejemplo de Referencia 20) en metanol (300 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (3,0 mL) y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró, luego se basificó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, luego con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron para dar el compuesto del título (7,6 g) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 20
Hidrocloruro de ácido (RS) 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoico
Una solución de (RS) 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-butanoato de etilo (25,56 g, Ejemplo de Referencia 21) en ácido clorhídrico acuoso (500 mL, 6 M) se calentó a 100ºC durante 3,5 horas, luego se enfrió y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Ejemplo de referencia 21
(RS) 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-butanoato de etilo
Una solución de (E/Z) 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-but-2-enoato de etilo (27,3 g, Ejemplo de Referencia 22) en etanol (500 mL) se hidrogenó (presión de hidrógeno de 3 bar) a 50ºC utilizando paladio al 10% sobre carbón vegetal (1,0 g) como catalizador. Después de 48 h, la mezcla se desgasificó, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y la almohadilla se aclaró con etanol. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo de referencia 22
(E/Z) 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-but-2-enoato de etilo
Una mezcla de N-(5-bromopirid-2-il)acetamida (31,4 g, Ejemplo de Referencia 23), crotonato de etilo (37,0 mL), trietilamina (33 mL), tetrakis(tri-o-tolilfosfina)-palladio(0) y bromuro de tetrabutilamonio (9,36 g) en dimetilformamida (250 mL) se calentó a 100ºC bajo una atmósfera de argón durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y luego se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó. El sólido pardo resultante se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (7:3, v/v) para dar el compuesto del título (27,3 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 23
N-(5-bromopirid-2-il)acetamida
Anhídrido acético (27,4 mL) se añadió a una suspensión agitada de 2-amino-5-bromopiridina (10,0 g) en ácido acético (40 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se vertió en agua (200 mL). El sólido resultante se recogió, se lavó tres veces con agua (300 mL) y luego se secó en vacío a 70ºC, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,9 g).
Ejemplo de referencia 24
(RS) 3-{5-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoato de metilo
Una solución de (RS) 3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoato de metilo (2.0 g, Ejemplo de Referencia 25) en etanol (80 mL) a 60ºC se trató con formiato de amonio (4,0 g) y paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,5 g). Después de agitar a 60ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió y luego se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó dos veces con agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar el compuesto del título (1,37 g) en forma de un aceite.
Ejemplo de referencia 25
(RS) 3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoato de metilo
Ácido (RS) 3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoico (2,1 g, Ejemplo de Referencia 26) en metanol (80 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 horas, luego se enfrió, después se concentró hasta un bajo volumen y luego se diluyó con acetato de etilo. Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5%, luego con agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar el compuesto del título (2,0 g) en forma de un aceite.
Ejemplo de referencia 26
Ácido (RS) 3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoico
Una solución de (RS) 3-{5-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}butanoato de etilo (6,18 g, Ejemplo de Referencia 27) en metanol (100 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (3,5 g) en agua (20 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 5 horas y luego se evaporó. El residuo se disolvió en agua y la solución resultante se lavó con acetato de etilo, luego se acidificó hasta pH 5 mediante la adición de ácido acético glacial y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El aceite residual oscuro se sometió a cromatografía de resolución rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,1 g) en forma de un sólido pardo.
Ejemplo de referencia 27
(RS) 3-{5-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoato de etilo
Una solución de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (10,95 g) en dimetilformamida seca (20 mL) se añadió a una solución de (RS) 3-(5-aminopirid-2-il)butanoato de etilo (3,0 g, Ejemplo de Referencia 5), diisopropiletilamina (10 mL) y ácido (3-acetoxi-4-nitro-fenil)acético (6,89 g, Ejemplo de Referencia 17) en dimetilformamida (90 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 30ºC durante 24 horas, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La fase orgánica se lavó con agua, luego con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, luego se trató con carbón vegetal decolorante, seguido de filtración y evaporación del filtrado para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro.
Procesos de ensayo in vitro e in vivo 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre la adhesión celular dependiente de VLA4 a fibronectina y VCAM 1.1 Marcaje metabólico de células RAMOS
Células RAMOS (una línea de células pre-B de ECACC, Porton Down, GB) se cultivan en medio de cultivo RPMI (Gibco, GB) suplementado con suero de ternero fetal al 5% (FCS, Gibco, GB). Antes del análisis, las células se suspenden a una concentración de 0,5 X 10^{6} células/ml de RPMI y se marcan con 400 \muCi/100ml de [^{3}H]-metionina (Amersham, GB) durante 18 horas a 37ºC.
1.2 Preparación de la placa de 96 pocillos para el análisis de adhesión
Placas Cytostar (Amersham, GB) se revistieron con 50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de VCAM-1 soluble humana (R&D Systems Ltd, GB) o 28,8 \mug/ml de fibronectina de tejido humana (Sigma, GB). A pocillos de unión no específica de control se añadieron 50 \mul de solución salina tamponada con fosfato. Las placas se dejaron luego secar en una incubadora a 25ºC durante una noche. Al día siguiente, las placas se bloquearon con 200 \mul/pocillo de tampón Pucks (Gibco, GB) suplementado con BSA al 1% (Sigma, GB). Las placas se dejaron a la temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. Luego se desechó el tampón de bloqueo y las placas se secaron invirtiendo las placas y sacudiéndolas suavemente en un papel tisú. 50 \mul/pocillo de dimetil-sulfóxido al 3,6% en tampón Pucks, suplementados con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrina Sigma, GB) y BSA al 0,2% (Sigma, GB), se añadieron a los pocillos de análisis de unión de ensayo control y de unión no específica en la placa. A los pocillos de ensayo se añadieron 50 \mul/pocillo de los compuestos de ensayo en las concentraciones apropiadas, diluidos en dimetil-sulfóxido al 3,6% en tampón Pucks, suplementados con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al 0,2%.
Células metabólicamente marcadas se suspendieron a razón de 4 x 10^{6} células/ml en tampón Pucks que estaba suplementado con cloruro de manganeso y BSA como antes. A los pocillos de las placas se añadieron 50 \mul/pocillo de células en dimetil-sulfóxido al 3,6% en tampón Pucks y suplementos.
Existe el mismo proceso para placas revestidas con VCAM-1 o fibronectina y los datos se determinan para la inhibición del compuesto a la unión de la célula a ambos sustratos.
1.3 Comportamiento del ensayo y análisis de los datos
Las placas que contienen células en pocillos de ensayo de control o de compuesto se incuban en la oscuridad a la temperatura ambiente durante 1 hora.
A continuación, las placas se recuentan en un contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, GB) y los datos capturados se procesan en Microsoft Excel (Microsoft, EE.UU.). Los datos se expresaron como una CI50, a saber la concentración de inhibidor a la que ocurre el 50% de la unión control. El porcentaje de unión se determina de la ecuación:
\{[(C_{TB} - C_{NS})-(C_{1} - C_{NS})] / (C_{TB} - C_{NS})\}X 100 = % de unión
en que C_{TB} son los recuentos unidos a pocillos revestidos de fibronectina (o VCAM-1) sin inhibidor presente, C_{NS} son los recuentos presentes en pocillos sin sustrato y C_{1} son los recuentos presentes en pocillos que contienen un inhibidor de la adhesión celular.
Los datos del compuesto de esta invención se expresan para CI_{50}s para la inhibición de la adhesión celular tanto a fibronectina como a VCAM-1. Compuestos particulares de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1 con CI_{50}s en el intervalo de 100 micromolar a 10 nanomolar. Compuestos preferidos de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina con CI_{50}s en el intervalo de 100 nanomolar a 10 nanomolar.
2. Inhibición de la inflamación de las vías respiratorias inducida por antígeno en el ratón y la rata 2.1 Sensibilización de los animales
Se sensibilizan ratas (Brown Norway, Harland Olac, GB) los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, por vía intraperitoneal [i.p], Sigma, GB) a las que se administra adyuvante de hidróxido de aluminio (100 mg, i.p., Sigma, GB) en solución salina (1 ml, i.p.).
Además, se sensibilizan ratones (C57) los días 0 y 12 con ovoalbúmina (10 \mug, i.p.) a los que se les administra adyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) en solución salina (0,2 ml, i.p.).
2.2 Enfrentamiento al antígeno
A las ratas se las enfrenta cualquier día entre los días 28-38, mientras que a los ratones se les enfrenta cualquier día entre los días 20-30.
A los animales se les enfrenta por exposición durante 30 minutos (ratas) o durante 1 hora (ratones) a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) generado por un nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, EE.UU.) y se les hace pasar a una cámara de exposición.
2.3 Protocolos de tratamiento
Los animales son tratados según se requiera, antes o después del enfrentamiento al antígeno. Los compuestos acuosos-solubles de esta invención se pueden preparar en agua (para la dosificación oral, p.o.) o solución salina (para la dosificación intratraqueal, i.t.). Los compuestos no solubles se preparan en forma de suspensiones moliendo o tratando con ultrasonidos el sólido en metil-celulosa al 0,5% / polysorbate 80 al 0,2% en agua (para una dosificación p.o., ambos Merck UK Ltd., GB) o solución salina para una dosificación i.t.). Los volúmenes de dosis son: para ratas 1 ml / kg, p.o. o 0,5 mg / kg, i.t.; para ratoness 10 ml / kg, p.o. o 1 ml / kg, i.t.;
2.4 Evaluación de la inflamación de las vías respiratorias
La acumulación de células en los pulmones se evalúa 24 horas después del enfrentamiento (ratas) o 48-72 horas después del enfrentamiento (ratones). Los animales se eutanizan con pentobarbitona de sodio (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francia) y la tráquea se canula inmediatamente. Las células se recuperan del lumen de las vías respiratorias mediante lavado broncoalveolar (BAL - bronchoalveolar lavage) y del tejido pulmonar mediante desagregación enzimática (colagenasa, Sigma, GB) como sigue.
El BAL se realiza anegando las vías respiratorias con 2 partes alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, GB) que contiene suero de ternero fetal al 10% (FCS - Foetal Calf Serum, Serotec Ltd., GB). Las partes alícuotas del BAL recuperadas se agrupan y los recuentos de células se realizan como se describe a continuación.
Inmediatamente después del BAL, la vasculatura de los pulmones se anega con RPMI 1640 / FCS para separar la agrupación de células de la sangre. Los lóbulos de los pulmones se separan y se cortan en trozos de 0,5 mm. Muestras (ratas: 400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo se incuban en RPMI 1640 / FCS con colagenasa (20 U/ml durante 2 horas, luego 60 U/ml durante 1 hora, 37ºC) para desagregar células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI 1640 / FCS.
Los recuentos de leucocitos totales recuperados del lumen de las vías respiratorias y el tejido pulmonar se efectúan con un contador de células automatizado (Cobas Argos, EE.UU.). Los recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares se efectúan mediante microscopía óptica de preparaciones de citocentrífuga teñidas con tinte Wright-Giemza (Sigma, GB). Las células T se recuentan mediante citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, EE.UU.) utilizando anticuerpos marcados con fluóforo contra CD2 (un marcador de células T termomarcado, utilizado para cuantificar las células T totales), CD4, CD8 y CD25 (un marcador de células T activadas). Todos los anticuerpos fueron suministrados por Serotec Ltd., GB).
2.5 Análisis de los datos
Los datos de las células se expresaron como números de células medianos en grupos no enfrentados, enfrentados y tratados con vehículo y en grupos enfrentados y tratados con compuesto, incluido el error típico de las medias. El análisis estadístico de la diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó utilizando el análisis de la varianza de una vía a través del ensayo de Mann-Whitney, en que p < 0,05 no existía significancia estadística.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
100
en donde:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, en que cada uno está opcionalmente sustituido con R^{2}, -Z^{2}R^{3}, -Z^{3}H, -C(=O)-R^{3}, -NR^{4}-C(=Z^{3})-R^{3}, -NR^{4}-C(=O)-OR^{3}, -NR^{4}-SO_{2}-R^{3}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2} o -C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2}, o cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en que cada uno está opcionalmente sustituido con R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -Z^{3}H, -C(=O)-R^{3}, -NR^{4}-C(=Z^{3})-R^{3}, -NR^{4}-C(=O)-OR^{3}, -NR^{4}-SO_{2}-R^{3}, -SO_{2}-NY^{1}Y^{2}, -NY^{1}Y^{2} o -C(=Z^{3})-NY^{1}Y^{2};
R^{2} representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R^{3} representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{5} es un enlace directo o una cadena de alquileno, una cadena de alquenileno o una cadena de alquinileno;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{8} es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
R^{9} es hidrógeno, R^{3} o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY^{3}Y^{4};
R^{10} es hidrógeno o un grupo que consiste en cadenas laterales de aminoácidos y correspondientes derivados protegidos, un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido, R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-R^{3} o -C(=O)-NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido o con R^{3}, -Z^{2}R^{3}, -NY^{3}Y^{4}, -NH-C(=O)-R^{3}, -C(=O)-R^{5}-NH_{2}, -C(=O)-Ar^{2}-NH_{2}, -C(=O)-R^{5}-CO_{2}H, o -C(=O)-NY^{3}Y^{4};
o R^{9} y R^{10}, junto con los átomos a los que están fijados, forman un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{11} es alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido con R^{3};
R^{12} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{13} es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, un grupo funcional de carácter ácido o un correspondiente derivado protegido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
R^{16} es hidrógeno, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquilenoC_{2-6}-Z^{1}-, alquilC(=O)-Y^{1}N-, alquilSO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-;
R^{17} es H o alquilo inferior;
Ar^{1} es piridilo, pirimidinilo o tienilo;
Ar^{2} es arileno o heteroarildiilo;
L^{2} representa:
(i)
un enlace directo;
(ii)
un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), R^{3}, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{8}, -C(=O)-R^{3}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, N(R^{7})-C(=O)-NR^{4}R^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4} o -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4}, o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), o con -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
(iii)
un enlace -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p};
(iv)
un enlace -Z^{4}-R^{11};
(v)
un enlace -C(=O)-CH_{2}-C(=O);
(vi)
un enlace -R^{11}-Z^{4}-R^{11}; o
(vii)
un enlace -L^{3}-L^{4}-L^{5};
L^{3} representa un enlace directo y L^{5} representa una cadena de alquileno; o
L^{3} representa una cadena de alquileno y L^{5} representa un enlace directo o una cadena de alquileno;
L^{4} representa un enlace de cicloalquileno o heterocicloalquileno;
X es O o NR^{17};
Y es carboxi o un bioisostero ácido;
Y^{1} e Y^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica;
Y^{3} e Y^{4} son, independientemente, hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2}, o uno o más grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}; o el grupo -NY^{3}Y^{4} puede formar una amina cíclica de 5 a 7 miembros, que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o un derivado de acetal cíclico de 5, 6 ó 7 miembros del mismo), R^{8}; (ii) puede también contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{5}; y (iii) puede estar también condensado a anillos de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo adiiconales para formar un sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Y^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=O)-R^{12}, -C(=O)-OR^{12} o -SO_{2}R^{12};
Z^{1} representa un enlace directo, una cadena de alquileno o NR^{4}, O o S(O)_{n};
Z^{2} es O o S(O)_{n};
Z^{3} es O o S;
Z^{4} es O, S(O)_{n}, NR^{13}, SO_{2}NR^{13}, NR^{13}C(=O), C(=O)NR^{13} o C(= O); y
n es cero o un número entero 1 ó 2;
p es cero o un número entero 1 a 4;
y los correspondientes N-óxidos, y sus profármacos de ésteres; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos de ésteres; pero excluyendo compuestos, en los que un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está fijado directamente a un enlace múltiple de carbonos de un resto alquenilo o alquinilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en que L^{2} representa:
(i)
un enlace directo;
(ii)
un enlace alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), R^{3}, -Z^{3}H, -Z^{2}R^{8}, -C(=O)-R^{3}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, N(R^{7})-C(=O)-NR^{4}R^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4} o -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4}, o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional de carácter ácido (o un correspondiente derivado protegido), o con -Z^{3}H, -Z^{2}R^{3}, -C(=O)-NY^{3}Y^{4} o -NY^{3}Y^{4};
(iii)
un enlace -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p};
(iv)
un enlace -Z^{4}-R^{11};
(v)
un enlace -C(=O)-CH_{2}-C(=O); o
(vi)
un enlace -R^{11}-Z^{4}-R^{11}.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que Z^{1} representa NH.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que R^{5} es una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que Ar^{1} representa piridin-2,5-diilo sustituido o piridin-2,5-diilo no sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que L^{2} representa un enlace alquileno C_{1-4} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en que L^{2} representa etileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en que L^{2} es un grupo --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{14} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{15} }}
--- CH_{2} --- , en que R^{15}
{}\hskip17cm es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{14} representa alquilo C_{1-4}, o en que R^{15} es hidrógeno y R^{14} representa arilo, heteroarilo, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, -[C(=O)-N(R^{9})-C(R^{4})(R^{10})]_{p}-C(=O)-NY^{3}Y^{4} o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3}, -C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en que L^{2} es un grupo --- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{14} }}
H --- CH_{2} --- , en que R^{14}
{}\hskip17cm representa alquilo C_{1-4}, -Z^{2}R^{8}, -N(R^{7})-C(=O)-R^{8}, -N(R^{7})-(C=O)-OR^{8}, -N(R^{7})-SO_{2}-R^{8}, -NY^{3}Y^{4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{3},-C(=O)-OR^{3} o -NY^{3}Y^{4}.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que Y es carboxi.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que R^{16} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en que el grupo
101 está fijado en la posición 6 del anillo cuando X es O o NH, o en la posición 5 ó 6 del anillo, cuando X es NR^{17} y R^{17} es alquilo inferior.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o un profármaco de éster, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo o un N-óxido o un profármaco de éster del mismo, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido o profármaco de éster correspondiente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo o un N-óxido o un profármaco de éster del mismo, para uso en terapia.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido o profármaco de éster correspondiente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo o un N-óxido o un profármaco de éster del mismo, para uso en el tratamiento de un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, para uso en el tratamiento de un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
18. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 14, respectivamente, para uso en el tratmiento de enfermedades inflamatorias.
19. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 14, respectivamente, para uso en el tratmiento del asma.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido o profármaco de éster correspondiente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo o un N-óxido o un profármaco de éster del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece o está sometido a estados que pueden ser mejorados mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido o profármaco de éster correspondiente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo o un N-óxido o un profármaco de éster del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en:
ácido (3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il)-butírico;
trifluoroacetato de ácido (3RS)-3-(5-[2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il)-butírico;
ácido (3RS)-3^{-}{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]-piríd-2-il}butírico;
ácido (RS) 3-{5-[2-(2-fenilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-i]}-butírico;
ácido (RS) 3-(5-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido (RS) 3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino)-piridin-2-il}-butírico;
ácido (RS) 3-(5-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-il)-acetilamino}-piridin-2-il)-butírico;
ácido (RS) 3-{6-[2-(2-fenilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il)-butírico;
ácido (RS) 3-(6-{2-[2-(2-cloro-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico;
ácido (RS) 3-{6-[2-(2-o-tolilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-butírico;
ácido (RS) 3-(6-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-butírico; y
ácido (RS) 3-(6-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-il]-acetilamino)-piridin-3-il)-butírico.
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