HUP0200803A2 - Integrin antagonistákként alkalmazható, helyettesített kétgyűrűs heteroaril vegyületek, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és az intermedierek - Google Patents

Description

P02 00803

Képviselő :

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest

Integrin antagonistákként alkalmazható, helyettesített kétgyűrűs heteroaril vegyületek, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények ¢-5 L·<· ·< 11-/c r cuí (.(( írí !(

A találmány helyettesített kétgyűrűs vegyületekre, azok előállítására, az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok gyógyászati alkalmazására vonatkozik olyan beteg állapotok kezelésében, amelyek a sejtadhézió gátlásával szabályozhatók.

A sejtadhézió olyan folyamat, amellyel a sejtek egymással asszociálódnak, konkrét célpontok felé vándorolnak vagy lokalizálódnak a sejten kívüli mátrixban. Sok sejt-sejt és sejt-sejten kívüli mátrix kölcsönhatást protein ligandumok (például fibronektin, VCAM-1 és vitronektin) és azok integrin receptorai (például α5β1 (VLA-5), α4β1 (VLA-4) és ανβ3) szabályoznak. Az újabb vizsgálatok kimutatták ezekről a kölcsönhatásokról, hogy fontos szerepet játszanak sok fiziológiás (például embrionális fejlődés és sebgyógyulás) és patológiás állapotban (például tumorsejt burjánzás és áttétel, gyulladás, érszűkület és autoimmun betegség).

Aktaszám: 95512-7500-MOI/KmO

A proteinek széles köre integrin receptorok ligandumaként szolgál. Általában az integrinek által felismert proteinek három csoportba sorolhatók: sejten kívüli mátrix proteinek, plazma proteinek és sejtfelületi proteinek. A sejten kívüli mátrix proteinek, így például a kollagén fibronektin, a fibrinogén, a laminin, a tromboszpondin és a vitronektin számos integrinhez kötődik. Az adhéziós proteinek közül sok a plazmában is kering, és aktivált vérsejtekhez kötődik. A plazmában további integrinek számára ligandum komponensek a fibrinogén és az X-faktor. A sejtkötés kiegészíti a C3bi-t és számos transzmembrán proteint, így például az Ig-szerű sejtadhéziós molekulát (ICAM-1,2,3) és a vaszkuláris sejtadhéziós molekulát (VCAM-1) (amelyek az Ig-szupercsalád tagjai) és bizonyos integrinek számára sejtfelületi ligandumként is szolgál.

Az integrinek két, α-nak és β-nak nevezett alegységből álló heterodimer sejtfelületi receptorok. Legalább 15 különböző a alegység (al-a9, α-L, a-M, a-X, a-IIb, a-V és a-E) és legalább 7 különböző β (β1-β7) alegység van. Az integrin család a β alegységen alapuló osztályokba tovább osztható, amelyek egy vagy több a alegységgel asszociálódhatnak. A legszélesebb körben elterjedt integrinek a βΐ osztályhoz tartoznak, amelyeket igen kései antigénekként (VLA) is ismernek. Az integrinek második osztályát képezik a leukocita specifikus receptorok, amely a β2 proteinnel komplexált három α-alegység egyikéből (α-L, a-M vagy a-X) állnak. Az α-ΙΙ0β3 és az α-νβ3 citoadhezinek képzik az integrinek harmadik osztályát.

95512-7500-MOI/KmO

Találmányunk alapvetően olyan szerekre vonatkozik, amelyek a VCAM-1, annak α4β1 (VLA-4) integrin receptorjavai való kölcsönhatását szabályozzák, amely számos hematopoietikus sejten és meglevő sejtvonalakon, ezen belül hematopoietikus prekurzorokon, perifériás és citotoxikus T-limfocitákon, B-limfocitákon, monocitákon, timocitákon és eozinofileken expresszálódnak.

Az α4β1 integrin mind a sejt-sejt, mind a sejt-mátrix kölcsönhatásokat szabályozza. Az a4pi-et expresszáló sejtek a sejten kívüli mátrix protein fibronektin karboxi terminális sejtkötő-területéhez (CS-1), a citokin-kiváltásra alkalmas endotheliális sejtfelületi protein, VCAM-l-hez és egymáshoz kapcsolódnak a homotípusos aggregáció elősegítése érdekében. A VCAM-1 endotheliális sejtek általi expresszálását a gyulladás előtti citokinek, így például az INF-γ, a TNF-α, az IL-Ιβ és az IL-4 felülszabályozzák.

Az o^l-közvetített sejtadhézió szabályozása számos fiziológiai folyamatban, ezen belül a T-sejt burjánzásban (proliferáció), a B-sejt csíracentrumokhoz való lokalizációjában és aktivált T-sejtek és eozinofilek endotheliális sejtekhez való adhéziójában fontos. A CS-1 peptid (a fibronektin variálható régiója, amelyhez az α4β1 a Leu-Asp-Val szekvencián keresztül kapcsolódik) és a VLA-4-re vagy VCAM-l-re specifikus antitestek szerepének különböző in vitro és in vivo kísérleti gyulladási modellben való vizsgálatával bizonyíték halmozódott fel a VLA-4/VCAM-1 kölcsönhatás számos betegségben, így például áttétel ese

95512-7500-MOI/KmO tén melanóma-sejtosztódásban, rheumatoid arthritis esetében a synoviális membránok T-sejt beszűrődésében, autoimmun cukorbetegségben, kolitiszben és a tapasztalati autoimmun encephalomyelitis esetében a vér-agy gát leukocita penetrációjában, érszűkületben, perifériás érbetegségben, sziv-érrendszeri betegségben és sclerosis multiplex-ben való részvételére. Például az arthritis a streptopcoccus-sejtfal-kiváltott kísérleti modelljében patkányokban a CS-1 intravénás adagolása az arthritis kezdetekor elnyomja mind az akut, mind a krónikus gyulladást [lásd: S. M. Wahl és munkatársai: J. Clin. Invest., 94, 655-662 (1994.) szakirodalmi hivatkozást]. Az oxazolon-szenzitívvé tett gyulladás-modellben (érintés hiperérzékenységi válaszreakció) egerekben az anti-oc4 specifikus monoklón antitestek intravénás adagolása jelentősen gátolja (a fülduzzanati válaszhatás 50-60 %-os csökkenése) az efferens válaszhatást [lásd: P. L. Chishom és munkatársai: J. Immunoi., 23, 682-688 (1993.)]. Az allergiás hörgőszűkület juh modelljében az intravénásán vagy aeroszol útján adagolt HP1/2, egy anti-cc4 monoklón antitest blokkolja a kési válaszhatást és a légúti hiperreaktivitás kifejlődését [lásd: W. M. Abraham és munkatársai: J. Clin. Invest., 93, 776-787 (1994.)].

Helyettesített kétgyűrűs vegyületek olyan új csoportját találtuk meg, amelyek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, konkrétan a VCAM-1 és a fibronektin az integrin és a VLA-4 (α4β1) kölcsönhatása szabályozási képességével rendelkeznek.

95512-7500-MOI/KmO

Ezáltal találmányunk egy részről a (I) általános képletű vegyületekre és a megfelelő N-oxidokra és azok prodrogjaira, az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira és szolvátjaira (például hidrátjaira) és azok N-oxidjaira és prodrogjaira vonatkozik - a képletben Hét jelentése telített, részben telített vagy teljesen telítetlen, 8-10-tagú, legalább egy 0-, S- vagy N-heteroatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több arilcsoport szubsztituenssel helyettesített kétgyűrűs gyűrűrendszer;

R¹ jelentése aril-, heteroaril-, adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, ahol mindegyikük adott esetben R²-, -Z²R³-, -Z³H, -C(=0)-R³-, -NR⁴-C(=Z³)-R³-, -NR⁴-C(=O)-OR³-, -NR⁴-SO2-R³-, -S02-

- NY¹Y²-, -NY¹-Y²- vagy -C (=Z³)-NY¹Y²-csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy heterocikloalkil-csoport, ahol mindegyikük adott esetben R³-, -Z²R³-, -Z³H, -C(=O)-R³-, -NR⁴-C (=Z³)-R³-, -NR⁴-C(=O)-OR³-, -NR⁴-SO2-R³-, -S02-

- NY¹Y²-, -NY^²- vagy -C (=Z³)-NY¹Y²-csoporttal helyettesített;

R² jelentése aril-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heteroaril- vagy heterocikloalkil-csoport;

R³ jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, arilalkil-, arilalkenil-, arilalkinil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, cikloalkenil-, cikloalkenilalkil-, heteroaril-, heteroarilalkil-, heteroarilalkenil-, heteroarilalkinil-, heterocikloalkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport;

95512-7500-MOI/KmO

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R⁵ jelentése egy közvetlen kötés vagy egy alkilén-, alkenilén- vagy alkinilén-lánc;

R⁶ jelentése egy közvetlen kötés, cikloalkilén-, heterocikloalkilén-, arilén-, heteroarildiil-, C(=Z³)-NR⁴-, -NR⁴-C (=Z³)-, -Z³-, -C(=0)~, -C(NOR⁴)-, -NR⁴-, -NR⁴-

- C (=Z³)-NR⁴-, -SO2-NR⁴-, -NR⁴-SO₂-, -0-C (=0)-, -C(=0)-

- 0-, -NR⁴-C (=0) -0- vagy -0-C (=0) -NR⁴-csoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, arilalkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, heteroarilalkil-, heterocikloalkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport;

R⁸ jelentése alkil-, aril-, cikloalkil-, heteroaril- vagy heterocikloalkil-csoport, vagy arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport; sav-funkciós csoport (vagy a megfelelő védett származék), cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, -Z³H-, -Z²R³-, -C (=0) -NY³Y⁴- vagy

- NY³Y⁴-csoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom, R³-csoport vagy alkoxi-, cikloalkil-, hidroxi-, merkapto-, alkiltio- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített alkilcsoport;

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aminosav oldallánc vagy annak megfelelő védett származéka, sav-funkciós csoport (vagy annak megfelelő védett származéka), R³-, -Z²R³-, -C(=O)-R³- vagy

- C(=0)-NY³Y⁴-csoport vagy sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával) vagy R³-cso-

95512-7500-MOI/KmO porttal helyettesített alkilcsoport, -Z²R³-, -NY³Y⁴-,

-NH-C (=0) -R³-, -C (=0)-R⁵-NH2, -C (=0)-Ar²-NH2, -C (=0)-R⁵-C0₂H vagy -C (=0)-NY³Y⁴-csoport;

vagy R⁹ és R¹⁰ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6-tagú heterocikloalkil gyűrűt képeznek;

R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos, adott esetben R³-csoporttal helyettesített alkiléncsoport;

R¹² jelentése alkil-, aril-, arilalkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, heteroaril-, heteroarilalkil-, heterocikloalkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport;

R¹³ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, sav-funkciós csoport (vagy annak megfelelő védett származéka), cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, -Z³H, -Z²R³-, -C (=0)-NY³Y⁴- vagy -NY³Y⁴-csoport;

Ar¹ jelentése heteroarildiil-csoport;

Ar² jelentése arilén- vagy heteroarildiil-csoport;

L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport;

L² jelentése (i) közvetlen kötés, (ii) alkilén-, alkenilén-, alkinilén-, cikloalkenilén-, cikloalkilén-, heteroarildiil-, heterocikloalkilén- vagy arilén-csoport, amelyek mindegyike adott esetben (a) egy sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával), R³-, -Z³H-, -Z²R⁸-, -C(=0)-R³-, -N(R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸-, -N(R⁷)-C (=0)-NR⁴R⁸-, -N (R⁷)-SO₂-R⁸-,

-NY³Y⁴- vagy - [C (=0) -N (R⁹) -C (R⁴) (R¹⁰) ] _p-C (=0) -NY³Y⁴95512-7500-MOI/KmO

-csoporttal vagy (b) sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával) vagy -Z³H-, -Z²R³-, -C (=0)-NY³Y⁴- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal helyettesített;

(iii) - [C (0) -N (R⁹) —C (R⁴) (R¹⁰) ]p-csoport;

(ív) -Z⁴R¹¹-csoport;

(v) —C(=0)-CH₂-C(=0)-csoport;

(vi) -R¹¹-Z⁴-R¹¹-csoport; vagy (vii) -L³-L⁴-L⁵-csoport;

L³ jelentése egy közvetlen kötés és L⁵ jelentése egy alkilénlánc; vagy

L³ jelentése egy alkilénlánc és L⁵ jelentése egy közvetlen kötés vagy egy alkilénlánc;

L⁴ jelentése egy cikloalkilén- vagy heterociklalkilén-csoport;

Y jelentése karboxil-csoport vagy egy sav-bioizoszter;

Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkenil-, alkil-, aril-, arilalkil-, cikloalkil-, heteroaril- vagy heteroarilalkil-csoport, vagy az -NY³Y²-csoport egy gyűrűs amint képezhet;

Y³ és Y⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkenil-, alkil-, alkinil-, aril-, cikloalkenil-, cikloalkil-, heteroaril-, hetercikloalkil- vagy alkoxi-, aril-, ciano-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, hidroxi-, οχο-, -ΝΥ³Υ²- vagy egy vagy több

-C0₂R⁷- vagy -C(=0)-NY¹Y²-csoporttal helyettesített alkilcsoport; vagy az -NY³Y⁴-csoport 5-7-tagú gyűrűs amint képezhet, amely (i) adott esetben egy vagy több

95512-750O-MOI/KmO alkoxi-, karboxamido-, karboxi-, hidroxi-, oxo- (vagy annak 5-, 6- vagy 7-tagú ciklusos acetál-származéka), R⁸-csoporttal lehet helyettesített; (ii) 0-, S-, S0₂vagy NY⁵-csoport közül egy további heteroatomot is tartalmazhat; és (iii) egy további aril-, heteroaril-, heterocikloalkil- vagy cikloalkil-gyűrűvel kondenzálhat egy kétgyűrűs vagy háromgyűrűs gyűrűrendszert képezve;

Y⁵ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, arilalkil-, -C(=O)-R¹²-, -C (=0) -OR¹²- vagy -S0₂R¹²-csoport ;

Z¹ jelentése egy közvetlen kötés, egy alkilén-lánc vagy NR⁴-csoport, 0-atom vagy S (0) _n-csoport;

Z² jelentése 0-atom vagy S (0) _n-csoport;

Z³ jelentése 0- vagy S-atom;

Z⁴ jelentése 0-atom, S(O)n-, NR¹³-, -SO2NR¹³-, NR¹³C(=0)-, C(=0)NR¹³- vagy C (=0)-csoport; és n értéke 0, 1 vagy 2;

p értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám;

(kivéve azokat a vegyületeket, ahol egy oxigén-, nitrogénvagy kénatom közvetlenül kapcsolódik egy alkenil- vagy alkinil-csoport szén-szén többszörös kötéséhez).

A találmány konkrét kiviteli alakját képezik a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L² jelentése a (i), (ii), (iii), (iv), (v) vagy (vi) pontokban meghatározott.

A jelen leírásban a találmány szerinti vegyületek kifejezés és az ezzel egyenértékű kifejezések jelentése magában foglalja a (I) általános képletű vegyületeket a fentiek szerint, amely kifejezés magában foglalja a

95512-7500-M01/Km0

- 1θ “ ’2· prodrugokat, a gyógyászatilag elfogadható sókat és a szolvátokat, így például a hidrátokat, ahol azt a szövegösszefüggés lehetővé teszi. Hasonlóan az intermedierekre való hivatkozás - akár igényeljük azokat, akár nem - jelentése magában foglalja azok sóit és szolvátjait, ahol azt a szövegösszefüggés lehetővé teszi. Az érthetőség kedvéért bizonyos eseteket - ahol azt a szövegösszefüggés lehetővé teszi - időnként a szövegben jelzünk, de ezek az esetek tisztán szemléltető jellegűek és nem szolgálnak más esetek kizárására.

A fentiek szerint alkalmazva a találmány leírásában a következő kifejezések - eltérő megjelölés hiányában - a következők szerint értendők.

A páciens kifejezés magában foglal mind embereket, mind állatokat.

A sav-bioizoszter kifejezés jelentése olyan csoport, amely olyan kémiai és fizikai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek egy karboxilcsoporthoz biológiailag nagy mértékben hasonlóvá teszik (lásd: Lipinsi, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21, 283. oldal (1986.) Bioisosterism In Drug Design (Bioizoszterizmus a hatóanyag tervezésben); Yun, Hwahak Sekye, 33, 576-579. oldal (1993.) Application of Bioisosterism To New Drug Design (A bioizoszterizmus alkalmazása az új hatóanyagok tervezésében); Zhao, Huaxua Tongbao, 34-38. oldal (1995.) Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds in Drug Design (Vezetővegyületek bioizoszter helyettesítése és fejlesztése a hatóanyag tervezésben); Graham, Theochem., 343, 105-109. ol

95512-75OO-MOI/KmO dal (1995.) Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres (A hatóanyag tervezéshez alkalmazott elméleti tanulmányok: ab initio elektron eloszlások a bioizoszterekben). A megfelelő sav bioizoszterek példái: -C(=0)-NH0H-, -C(=0)-CH₂0H-, -C(=0)-CH₂SH-, -C(=0)-NH-CN-, szulfo-, foszfono-, alkilszulfonil-karbamoil, tetrazolil-, arilszulfonil-karbamoil-, heteroaril-szulfonil-karbamoil-, N-metoxikarbamoil-, 3-hidroxi-3-ciklobutén-l, 2-dion-, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinil-csoport és heterogyűrűs fenolok, így például a 3-hidroxi-izoxazolil- és 3-hidroxi-l-metilpirazolil-csoport.

Az acilcsoport kifejezés jelentése H-CO- vagy alkil-CO-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a leírásban meghatározott.

Az acilaminocsoport kifejezés jelentése acil-NH-csoport, ahol az acilcsoport jelentése a leírásban meghatározott .

Az alkenilcsoport kifejezés jelentése egy szén-szén kettőskötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és a láncokban tartalmazhat körülbelül 2-15 szénatomot. Az előnyös alkenilcsoportok 2-től körülbelül 12-ig terjedő számú szénatomot; előnyösebben 2-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomot (például 2-4 szénatomot) tartalmaznak a láncban. Az elágazó kifejezés jelentése ezúton és a szövegben alkalmazva azt jelenti, hogy egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport

95512-7500-M01/Km0 kapcsolódik az egyenes lánchoz; itt egy lineáris alkenillánchoz. A rövid szénláncú alkenilcsoport kifejezés jelentése körülbelül 2-4 szénatom a láncban, amely lehet egyenes vagy elágazó. Az alkenilcsoportokra példák az etenil-, a propenil-, az η-butenil-, az izobutenil-, a 3-metilbut-2-enil-, az n-pentenil-, a heptenil-, az oktenil-, a ciklohexil-butenil- és a decenil-csoport.

Az alkiléncsoport jelentése egy olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoportból származó alifás kétvegyértékű csoport, amelyben az alkenilcsoport jelentése a leírásban meghatározott. Az alkiléncsoportokra példák a vinilén- és a propilén-csoport.

Az alkoxicsoport kifejezés jelentése egy olyan alkil-O-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a leírásban meghatározott. Az alkoxicsoportra példák a metoxi-, az etoxi-, az η-propoxi-, az i-propoxi-, az n-butoxi- és a heptoxi-csoport.

Az alkoxikarbonil-csoport kifejezés jelentése egy olyan alkil-O-CO-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a leírásban meghatározott. Az alkoxikarbonilcsoportokra példák a metoxi- és az etoxikarbonil-csoport.

Az alkilcsoport kifejezés jelentése - eltérő meghatározás hiányában - egy olyan adott esetben alkoxicsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített alifás szénhidrogéncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, körülbelül 1-15 szénatomot tartalmaz a láncban. Az előnyös alkilcsoportok 1-től körülbelül 6-ig terjedő számú szénatomot tartalmaznak. A rövid szénláncú

95512-750O-MOI/KmO alkilcsoport kifejezés mint csoport, vagy mint egy rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkiltio-, rövid szénláncú alkilszulfinil- vagy rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport része jelentése - eltérő meghatározás hiányában - egy olyan alifás szénhidrogéncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és 1-től körülbelül 4-ig terjedő számú szénatomot tartalmaz a láncban. Az alkilcsoportokra példák a metil-, az etil-, az η-propil-, az i-propil-, az η-butil-, az s-butil-, a t-butil, az n-pentil-, a 3-pentil-, a heptil-, az oktil-, a nonil-, a decil- és a dodecil-csoport.

Az alkiléncsoport kifejezés jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportból származó alifás kétvegyértékű csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a leírásban meghatározott. Az alkiléncsoportokra példák a metilén-, az etilén- és a trimetilén-csoport.

Az alkiléndioxi-csoport kifejezés jelentése olyan -O-alkilén-O-csoport, amelyben az alkilén jelentése a fentiekben meghatározott. Az alkiléndioxi-csoportokra példák a metiléndioxi- és az etiléndioxi-csoport.

Az alkilszulfinil-csoport kifejezés jelentése egy olyan alkil-SO-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Előnyös alkilszulfinil-csoportok azok, amelyekben az alkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport .

Az alkilszulfonil-csoport kifejezés jelentése egy olyan alkil-S0₂~csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Előnyös alkilszulfonil

95512-7500-MOI/Kmö

-csoportok azok, amelyekben az alkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az alkilszulfonil-karbamoil-csoport kifejezés jelentése egy olyan alkil-SO₂-NH-C (=0) -csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Előnyös alkilszulfonil-karbamoil-csoportok azok, amelyekben az alkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az alkiltio-csoport kifejezés jelentése egy olyan alkil-S-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Az alkiltio-csoportokra példák a metiltio-, az etiltio-, az izopropiltio- és a heptiltio-csoport.

Az alkinilcsoport kifejezés jelentése egy szén-szén hármaskötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és a láncban körülbelül 2-15 szénatomot tartalmaz. Az előnyös alkinilcsoportok 2-től körülbelül 12-ig terjedő számú szénatomot, és előnyösebben 2-től körülbelül 6-ig terjedő számú szénatomot, (például 2-4 szénatomot) tartalmaznak a láncban. Az alkinilcsoportokra példák az etinil-, a propinil-, az n-butinil-, az i-butinil-, a 3-metilbut-2-inil- és az n-pentinil-csoport.

Az alkiniléncsoport kifejezés jelentése olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoportból származó alifás kétvegyértékű csoport, amelyben az alkinilcsoport jelentése a leírásban meghatározott. Az alkinilén csoportokra példák az etinilén- és a propinilén-csoport.

95512-7500-M01/Km0

Az aroilcsoport kifejezés jelentése egy olyan aril-CO-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a leírásban meghatározott. Az aroilcsoportokra példák a benzoil- és az 1- és 2-naftoil-csoport.

Az aroilamino-csoport jelentése egy olyan aroil-NH-csoport, amelyben az aroilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott.

Az arilcsoport kifejezés egy olyan csoport vagy egy csoport olyan részlete, amely a következőket jelenti: (i) körülbelül 6-14 szénatomos adott esetben helyettesített egygyűrűs vagy sokgyűrűs aromás karbociklusos csoport, így például fenil- vagy naftilcsoport; vagy (ii) olyan adott esetben helyettesített részben telített sokgyűrűs aromás karbociklusos csoport, amelyben egy aril- és egy cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport kondenzálódik, így egy gyűrűs struktúrát, így például a tetrahidronaftil-, indenilvagy indanil-gyűrűt képeznek. Az arilcsoportokat egy vagy több arilcsoport-szubsztituens helyettesítheti, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözők, ahol az arilcsoport-szubsztituens kifejezés jelentése például acil-, acilamino-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, alkiléndioxi-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, alkiltio-, aroil-, aroilamino-, aril-, arilalkiloxi-, arilalkiloxi-karbonil-, arilalkiltio-, ariloxi-, ariloxi-karbonil-, arilszulfinil-, arilszulfonil-, ariltio-, karboxi-, ciano-csoport, halogénatom, heteroaroil-, heteroaril-, heteroaril-alkiloxi-, heteroaroilamino-, heteroariloxi-, hidroxi-, nitro-, trífluormetil-, Y^XY²N-, Y^NCO-, Y^XY²NSO₂-, Y^XY²N95512-7500-MOI/KmO

-(2-6 szénatomos alkilén)-Z¹-, alkil-C (=0)-Y¹N, alkil-SO₂-Y¹N- vagy adott esetben aril-, heteroaril-, hidroxi- vagy Y^N-csoporttal helyettesített alkilcsoport. Ahol R¹ helyettesítő jelentése egy adott esetben helyettesített arilcsoport, ez előnyösen egy adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelenthet.

Az arilalkenil-csoport kifejezés jelentése olyan aril-alkenil-csoport, amelyben az aril- és az alkenilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Előnyös arilalkenilcsoportok rövid szénláncú alkenilcsoportot tartalmaznak. Az arilalkenilcsoportokra példák a sztiril- és a fenilallil-csoport.

Az arilalkilcsoport kifejezés egy olyan aril-alkil-csoport, amelyben az aril- és az alkilcsoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Az előnyös arilalkil-csoportok 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. Az arilalkilcsoportokra példák a benzil-, a 2-fenetil- és a naftalinmetil-csoport.

Az arilalkiloxicsoport kifejezés jelentése egy olyan arilalkil-O-csoport, amelyben az arilalkilcsoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Az arilalkiloxi-csoportokra példák a benziloxi- és az 1- vagy 2-naftalinmetoxi-csoport.

Az arilalkiloxi-karbonil-csoport kifejezés jelentése egy olyan arilalkil-O-CO-csoport, amelyben az arilalkilcsoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Az arilalkiloxi-karbonil-csoportra példa a benziloxi-karbonil-csoport.

95512-7500-MOI/KmO

Az arilalkiltio-csoport kifejezés jelentése egy olyan arilalkil-S-csoport, amelyben az arilalkilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Az arilalkiltio-csoportra példa a benziltiocsoport.

Az arilalkinil-csoport kifejezés jelentése egy olyan aril-alkinil-csoport, amelyben az aril- és az alkinilcsoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Az arilakinil-csoportokra példák a feniletinil- és a 3-fenilbut-2-inil-csoport.

Az ariléncsoport kifejezés jelentése egy árucsoportból származó adott esetben helyettesített kétvegyértékű gyök. Az ariléncsoportokra példák az adott esetben helyettesített fenilén-, naftilén- és indanilén-csoport. A megfelelő szubsztituensek közé tartozik egy vagy több arilcsoport szubsztituens a fentiekben meghatározottak szerint, különösen a halogénatom, a metil- vagy a metoxi-csoport.

Az ariloxicsoport kifejezés jelentése olyan aril-O-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Az ariloxicsoportokra példák az adott esetben helyettesített fenoxi- és naftoxi-csoport.

Az ariloxikarbonil-csoport kifejezés jelentése egy olyan aril-O-C (=0)-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Az ariloxikarbonil-csoportokra példák a fenoxikarbonil- és a naftoxikarbonil-csoport.

95512-7500-MOI/KmO

Az arilszulfinil-csoport kifejezés jelentése egy olyan aril-SO-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott.

Az arilszulfonil-csoport kifejezés jelentése egy olyan aril-S0₂-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott.

Az arilszulfonil-karbamoil-csoport kifejezés jelentése egy olyan aril-SO₂-NH-C (=0)-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott.

Az ariltio-csoport kifejezés jelentése egy olyan aril-S-csoport, amelyben az arilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. Az ariltiocsoportokra példák a feniltio- és a naftiltio-csoport.

Az azaheteroarildiil-csoport kifejezés jelentése 5-től körülbelül 10-ig terjedő számú gyűrűalkotó tagból álló, aromás karbociklusos csoportból származó kétvegyértékű gyök, amelyben a gyűrűalkotó tagok egyike nitrogénatom, és a többi gyűrűalkotó tag szénatom, oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom. Az azaheteroarildiil-csoportokra példák a piridindiil-, a pirimidindiil-, a kinolindiil-, az izokinolindiil-, a kinazolindiil-, az imidazoldiil-, az izoxazoldiil-, az izotiazoldiil-, az oxazoldiil-, a tiazoldiil- és a benzimidazoldiil-csoport.

A gyűrűs amincsoport kifejezés jelentése olyan 3-8 szénatomos egygyűrűs cikloalkil gyűrűrendszer, ahol a gyűrűalkotó szénatomok egyikét nitrogénatom helyettesíti, és amely (i) adott esetben egy 0-, S- vagy NY³- (ahol Y³ jelentése hidrogénatom, alkil-, arilalkil- és arilcsoport)

95512-7500-MOI/KmO heteroatomot tartalmaz, és (ii) egy további aril- vagy heteroarilgyűrűhöz lehet kondenzálva egy kétgyűrűs gyűrűrendszert képezve. A gyűrűs aminokra példa a pirrolidin, a piperidin, a morfolin, a piperazin, az indolin és a pirindolin.

A cikloalkenilcsoport kifejezés jelentése legalább egy szén-szén kettőskötést tartalmazó és körülbelül 3-10 szénatomos nemaromás egygyűrűs vagy sokgyűrűs gyűrűrendszer. Az egygyűrűs cikloalkenil gyűrűkre példák a ciklopentenil-, a ciklohexenil- és a cikloheptenil-csoport.

A cikloalkenil-alkil-csoport kifejezés jelentése olyan cikloalkenil-alkil-csoport, amelyben a cikloalkenilés az alkil-csoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. A cikloalkenil-alkil-csoportokra példa a ciklopentenil-metil-, a ciklohexenil-metil- vagy a cikloheptenil-metil-csoport.

A cikloalkenilén-csoport kifejezés jelentése egy körülbelül 3-10 szénatomos, telítetlen egygyűrűs szénhidrogénből a gyűrű két különböző szénatomjának egy hidrogénatomjának eltávolításából származó kétvegyértékű gyök. A cikloalkeniléngyökökre példa a ciklopentenil- és a ciklohexenilén-csoport.

A cikloalkilcsoport kifejezés jelentése körülbelül 3-10 szénatomos, adott esetben oxocsoporttal helyettesített, telített egygyűrűs vagy kétgyűrűs gyűrűrendszer. Az egygyűrűs cikloalkilgyűrűkre példa a 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrű, így például a ciklopropil-, a ciklopentil-, a cikohexil- és a cikloheptil-csoport.

95512-7500-MOI/KmO

A cikloalkil-alkil-csoport kifejezés jelentése olyan cikloalkil-alkil-csoport, amelyben a cikloalkil- és az alkilcsoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Az egygyűrűs cikloalkil-alkil-csoportokra példa a ciklopropil-metil-, a ciklopentil-metil-, a ciklohexil-metilés a cikloheptil-metil-csoport.

A cikloalkiléncsoport kifejezés jelentése körülbelül 3-10 szénatomos, telített egygyűrűs szénhidrogénből a gyűrű két különböző szénatomjából egy hidrogénatom eltávolításával származó kétvegyértékű gyök. A cikloalkeniléncsoportokra példa a ciklopentilén- és a ciklohexilén-csoport.

A halo vagy halogén kifejezés jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyös a fluor- vagy a klóratom.

A heteroaroilcsoport kifejezés jelentése olyan heteroaril-C(=0)-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése az itt meghatározott. A csoportokra példa a piridilkarbonil-csoport.

A heteroaroilamino-csoport kifejezés jelentése olyan heteroaroil-NH-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott.

A heteroarilcsoport kifejezés egy csoportként vagy egy csoport részeként a következőket jelenti: (i) körülbelül 5-10 gyűrűalkotó atomból álló, adott esetben helyettesített aromás egygyűrűs vagy kétgyűrűs szerves csoport, amelyben a gyűrű egy vagy több tagja a szénatomtól eltérő elem, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatom (az ilyen

95512-7500-MOI/KmO csoportokra példák az adott esetben egy vagy több fentebb ismertetett arilcsoport szubsztituenssel helyettesített benzimidazolil-, benzoxazolil-, benztiazolil-, furil-, imidazolil-, indolil-, indolizinil-, izoxazolil-, izokinolinil-, izotiazolil-, oxazolil-, oxadiazolil, pirazinil-, piridazinil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirrolil-, kinazolinil-, kinolinil-, 1,3,4-tiadiazolil-, tiazolil-, tienil- és triazolil-csoportok); (ii) egy adott esetben helyettesített, részben telített, sokgyűrűs heterokarbociklusos csoport, amelyben a heteroarilés a cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport kondenzálódik, így gyűrűs struktúrát hoz létre (az ilyen csoportokra példák a pirindanil-csoportok). Az adott esetben jelen lévő szubsztituensek közé tartozik egy vagy több a fentiekben meghatározott jelentésű arilcsoport szubsztituens.

A heteroaril-alkenil-csoport kifejezés jelentése egy olyan heteroaril-alkenil-csoport, amelyben a heteroarilés az alkenil-csoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Előnyös heteroaril-alkenil-csoportok rövid szénláncú alkenilcsoportot tartalmaznak. A heteroaril-alkenil-csoportokra példák a piridiletenil- és a piridilallil-csoport.

A heteroaril-alkil-csoport” kifejezés jelentése olyan heteroaril-alkil-csoport, amelyben a heteroaril- és az alkil-csoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. Előnyös heteroaril-alkil-csoportok 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. A heteroaril-alkil-csoportokra példa a piridilmetil-csoport.

95512-7500-MOI/KmO

A heteroarilalkiloxi-csoport kifejezés jelentése olyan heteroarilalkil-O-csoport, amelyben a heteroarilalkil-csoport jelentése a korábbiakban meghatározott. A heteroariloxi-csoportokra példa az adott esetben helyettesített piridilmetoxi-csoport.

A heteroarilalkinil-csoport kifejezés jelentése olyan heteroaril-alkinil-csoport, amelyben a heteroarilés az alkinil-csoportok jelentése a korábbiakban meghatározott. A heteroaril-alkinil-csoportokra példa a piridiletinil- és a 3-piridil-but-2-inil-csoport.

A heteroarildiil-csoport kifejezés egy körülbelül 5-10 gyűrűalkotó tagból álló aromás egygyűrűs vagy sokgyűrűs szerves csoportból származó kétvegyértékű gyök, ahol a szerves csoportban egy vagy több gyűrűalkotó tag a szénatomtól eltérő elem, így például nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, és adott esetben egy vagy több a fentiekben meghatározott „arilcsoport szubsztituenssel helyettesített.

A heteroariloxi-csoport kifejezés jelentése olyan heteroaril-O-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott. A heteroariloxi-csoportokra példa az adott esetben helyettesített piridiloxi-csoport.

A heteorarilszulfonil-karbamoil-csoport kifejezés jelentése egy olyan heteroaril-S0₂-NH-C(=0)-csoport, amelyben a heteroarilcsoport jelentése a korábbiakban meghatározott .

A heterociklusos csoport kifejezés jelentése egy olyan 5 vagy 6 gyűrűalkotó tagból álló, adott esetben he95512-75OO-MOI/KmO lyettesített, telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen egygyűrűs szerves csoport, amelyben a gyűrűalkotó tagok közül egy vagy több a szénatomtól eltérő elem, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az 5- vagy 6-tagú heterociklusokra példa a furil-, az imidazolil-, az izoxazolil-, az izotiazolil-, az oxadiazolil-, az oxazolil-, az oxazinil-, a piperidinil-, a pirazinil-, a piridazinil-, a pirazolil-, a piridil-, a pirimidinil-, a pirrolil-, a pirrolidinil-, a pirrolinil-, az 1,3,4-tiadiazolil-, a tiazolil-, a tienil- és a triazolil-csoport. Az adott esetben jelen lévő szubsztituensek az egy vagy több, a fentiekben meghatározott arilcsoport szubsztituensek.

A heterocikloalkil-csoport kifejezés jelentése (i) körülbelül 3-7 gyűrűalkotó tagból álló cikloalkilcsoport, amely egy vagy több 0-, S- vagy NY³-heteroatomot tartalmaz; (ii) adott esetben helyettesített, részlegesen telített, sokgyűrűs heterokarbociklusos csoport, amelyben egy aril- (vagy heteroaril-) gyűrű és egy heterocikloalkil-csoport kondenzálódik így egy gyűrűs struktúrát képez (az ilyen csoportokra példák a kromanil-, a dihidrobenzofuranil-, az indolinil- és a pirindolinil-csoportok).

A heterocikloalkil-alkil-csoport kifejezés jelentése egy olyan heterocikloalkil-alkil-csoport, amelyben a heterocikloalkil- és alkil-csoportok jelentése a korábbiakban meghatározott.

A heterocikloalkilén-csoport kifejezés körülbelül 5-7 atomból álló telített egygyűrűs szénhidrogénből a gyűrű

95512-7500-MOI/Kmö két különböző szénatomjáról egy hidrogénatom eltávolításával vagy amikor NY⁶ jelentése NH-csoport, a gyűrű egy szénatomjáról a hidrogénatom eltávolításával és az NH-csoportról a hidrogénatom eltávolításával, vagy amikor a gyűrű két NY⁶-heteroatomot tartalmaz, és NY⁶ jelentése NH-csoport, mindkét nitrogénatomtól a hidrogénatom eltávolításával származó kétvegyértékű, és adott esetben egy oxocsoporttal helyettesített gyök, amely egy vagy több 0-, Svagy NY⁶-heteroatomot tartalmaz (ahol Y⁶ jelentése hidrogénatom, alkil-, arilalkil- vagy arilcsoport).

A prodrug kifejezés jelentése olyan vegyület, amely in vivo metabolikus úton (például hidrolízissel) átalakítható a (I) általános képletű vegyületté, ezen belül annak N-oxidjaivá. Például a (I) általános képletű vegyület egy észtere, amely egy hidroxilcsoportot tartalmaz, hidrolízis útján in vivo átalakítható az eredeti vegyületté. Alternatív úton a (I) általános képletű vegyület egy karboxilcsoportot tartalmazó észtere hidrolízissel in vivo átalakítható az eredeti vegyületté.

Az (I) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő észterei például az acetátok, a cifrátok, a laktátok, a tartarátok, a malonátok az oxalátok, a szalicilátok, a propionátok, a szukcinátok, a fumarátok, a maleátok, a metilén-bisz-p-hidroxi-naftoátok, a gentizátok, az izetionátok, a di-p-toluoil-tartarátok, a metánszulfonátok, az etánszulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a ciklohexil-szulfamátok és a kinátok.

95512-750O-MOI/KmO

A (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportot tartalmazó megfelelő észterei például azok, amelyeket F.J. Leinweber a Drug Metab. Rés., 18, 379. oldal (1987.) szakirodalmi helyen ismertet.

A (I) általános képletű vegyületek az -L²-Y-csoporton belül mind karboxilcsoportot, mind hidroxilcsoportot tartalmazó megfelelő észterei a karboxil- és hidroxilcsoportok közötti vízvesztésből származó laktonok. A laktonok közé tartoznak a kaprolaktonok, a valerolaktonok és a butirolaktonok.

A (I) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportot tartalmazó, különösen hasznos észterei előállíthatok a Bundgaard és munkatársai által a J. Med. Chem., 32, 2503-2507. oldal (1989.) szakirodalmi helyen ismertetett savcsoportokból, és ezek közé tartoznak a helyettesített aminometil-benzoátok, például a dialkilamino-metil-benzoátok, amelyekben a két alkilcsoport összekapcsolódhat és/vagy azokat egy oxigénatom vagy egy adott esetben helyettesített nitrogénatom, így például egy alkilezett nitrogénatom megszakíthatja, közelebbről a (morfolino-metil)-benzoátok, például a 3- vagy 4-(morfolinometil)-benzoátok és a (4-alkilpiperazin-l-il)-benzoátok, például a 3- vagy 4-(4-alkilpiperazin-l-il)-benzoátok.

Ahol a találmány szerinti vegyület egy karboxilcsoportot vagy egy elegendően savas bioizosztert alkalmaz, savaddíciós sók képezhetők, amelyek egyszerűbben megfelelőbb formát képeznek az alkalmazásra; és a gyakorlatban a sóforma alkalmazása egyenértékű a szabad savforma alkalma

95512-750O-MOI/KmO zásával. A bázisaddíciós sók előállítására alkalmazható bázisok előnyösen azok, amelyek egy szabad savval kombinálva gyógyászatilag elfogadható sókat eredményeznek, azaz olyan sókat, amelyek kationjai a paciensre a sók gyógyászati dózisaiban nem toxikusak, annak érdekében, hogy a szabad bázisban benne lévő előnyös inhibitor hatásokat ne rontsák le a kationoknak tulajdonítható mellékhatások. A találmány körébe tartozó gyógyászatilag elfogadható sók, ezen belül az alkáli- és alkáliföldfémekből származó sók a következő bázisokból származók: nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, alumínium-hidroxid, lítium-hidroxid, magnézium-hidroxid, cink-hidroxid, ammónia, etiléndiamin, N-metil-glukamin, lizin, arginin, ornitin, kolin, N,Ν'-dibenzil-etiléndiamin, kloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, trisz(hidroximetil)-aminometán, tetrametilammónium-hidroxid és az ezekhez hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek közül néhány bázikus, és az ilyen vegyületek alkalmazhatók szabad bázis formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában.

A savaddíciós sók megfelelőbb formát képeznek az alkalmazásra, és a gyakorlatban a sóforma alkalmazása egyenértékű a szabad bázis forma alkalmazásával. A savaddíciós sók előállítására alkalmazható savak közé tartoznak előnyösen azok, amelyek szabad bázissal kombinálva gyógyászatilag elfogadható sókat eredményeznek, azaz azok a sók, amelyek anionjai a sók gyógyászati dózisaiban nem toxiku

95512-7500-M01/Km0 sak a páciensre, annak érdekégben, hogy a szabad bázisban benne lévő előnyös inhibitor hatásokat ne rontsák le az anionoknak tulajdonítható mellékhatások. Bár az említett bázisos vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösek, valamennyi savaddíciós só alkalmazható a szabad bázis forma forrásaként akkor is, ha a konkrét só önmagában csak intermedierként kívánatos, mint például amikor a sót csak tisztítás és azonosítás céljából hozzák létre, vagy amikor azt ioncserélési eljárásokkal intermedierként alkalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható só előállítására. A találmány körébe tartozó gyógyászatilag elfogadható sók azok, amelyek ásványi savakból és szerves savakból származnak, ezen belül a hidrohalidok, például a hidrokloridok és hidrobromidok, a szulfátok, a foszfátok, a nitrátok, a szulfamátok, az acetátok, a cifrátok, a laktátok, a tartarátok, a malonátok, az oxalátok, a szalicilátok, a propionátok, a szukcinátok, a fumarátok, a maleátok, a metilén-bisz-b-hidroxi-naftoátok, a gentizátok, az izetionátok, a di-p-toluoil-tartarátok, a metán-szulfonátok, az etánszulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a ciklohexil-szulfamátok és a kinátok.

Míg a találmány szerinti vegyületek sói maguk is alkalmazhatók hatóanyagokként, azok a vegyületek tisztítási céljaira - például a sók és az eredeti vegyületek, melléktermékek és/vagy kiindulási anyagok közötti oldhatósági különbségek kihasználásával - a szakember számára ismert eljárásokkal alkalmazhatók.

95512-7500-MOI/KmO

A fenti, (I) általános képletű vegyületben a következők különösen előnyös csoportok.

R¹ előnyösen jelenthet adott esetben helyettesített aril-, különösen adott esetben helyettesített fenilcsoportot.

Z¹ előnyösen jelenthet NH-csoportot.

Hét előnyösen jelenthet (AABB)-csoportot, ahol az (AA)-gyűrű egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport és a (BB)-gyűrű egy 5- vagy 6-tagú, teljesen telítetlen heterociklusos csoport vagy benzolgyűrű, amely gyűrűk mindegyike adott esetben a fentiekben meghatározott, egy vagy több „arilcsoport szubsztituenssel helyettesített, és a két gyűrű egy szén-szén kötéssel vagy egy szén-nitrogén kötéssel összekapcsolódik.

Az (AA)-gyűrű előnyösen 5-tagú, adott esetben egy vagy több fentiekben meghatározott arilcsoport szubsztituenssel helyettesített heteroaril gyűrűt jelenthet.

A (BB)-gyűrű előnyösen egy adott esetben egy vagy több, a fentiekben meghatározott arilcsoport szubsztituenssel helyettesített benzolgyűrűt jelenthet.

Az (AABB)-csoport előnyösen egy 9-tagú, kétgyűrűs rendszert jelenthet, amelyben az (AA)- és (BB)-gyűrűk jelentése a fentiekben meghatározott, és a két gyűrű szénkötések segítségével összekapcsolódik. Az (AABB)-csoport jelentése előnyösen benzoxazolil- vagy benzimidazolil-csoport, amelyben a (BB)-gyűrű adott esetben egy vagy több, a fentiekben meghatározott arilcsoport szubsztituenssel helyettesített (a konkrét arilcsoport szubsztituensekre

95512-750O-MOI/KmO

- 29 példák az 1-4 szénatomos alkil- (például metil- vagy etil-), az 1-4 szénatomos alkoxi- (például metoxi-), az aminocsoport, a halogénatom, a hidroxi-, az 1-4 szénatomos alkiltio-, az 1-4 szénatomos alkilszulfinil-, az 1-4 szénatomos alkilszulfonil-, a nitro- vagy a trifluormetil-csoport).

L¹ előnyösen -R⁵-R⁶-csoportot jelenthet, ahol R⁵ helyettesítő jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilén-lánc, különösen egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilénlánc, és R⁶ jelentése -C (=Z³) -NR⁴-, előnyösen -C (=0)-NR⁴-csoport, különösen ahol R⁴ helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy rövid szénián— cú alkilcsoport (például metilcsoport).

Ar¹ előnyösen azaheteroaril-diil-csoportot, különösen adott esetben helyettesített piridindiil-, előnyösen p-piridindiil-, előnyösebben piridin-2,5-diil-csoportot jelenthet. Előnyös adott esetben jelen lévő szubsztituensek az 1-4 szénatomos alkil·-, különösen a metil- és az 1-4 szénatomos alkoxi-, különösen a metoxicsoport.

L² előnyösen jelentheti a következőket: (a) egy közvetlen kötés, (b) adott esetben helyettesített alkiléncsoport, különösen adott esetben helyettesített etiléncsoport, (c) helyettesítetlen alkiléncsoport, különösen vinilén-csoport vagy (d) -Z⁴-R^1:1-csoport, így például -0^-CH₂-, -S(O)_n-CH₂-, -S (O) _n-CH₂-CH₂- vagy -NH-CH₂-csoport. A (b) csoporton belül előnyös, adott esetben jelenlevő szubsztituensek a rövid szénláncú alkil- (például metil-) , aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)95512-750O-MOI/KmO

-OR⁸-, -N (R⁷) -SO2-R⁸-, -NY³Y⁴-[C(=O)-N(R⁹)-C(R⁴)R¹⁰) ]p-C (=0)-NY³Y⁴- és hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C(=O)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoport. L² jelentése előnyösebben adott esetben rövid szénláncú alkil— (például inetil —) , aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N (R⁷) -C (=0) -R⁸-, -N (R⁷) -C (=0) -OR⁸-, -N (R⁷)-SO2-R⁸-, -NY³Y⁴-, - [C (=0)-N(R⁹)-C (R⁴) (R¹⁰) ]_p-C(=O)-NY³Y⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C (=0)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport (például etiléncsoport). L² jelentése előnyösen egy

R¹⁵

I

-C-CH₂-csoport, ahol R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport), és R¹⁴ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport) vagy ahol R¹⁵ jelentése hidrogénatom és R jelentése aril—, heteroaril—, —Z²-R⁸-, -N (R⁷) -C (=0) -R⁸-, -N(R⁷)-C (=0)-OR⁸-, -N (R⁷) -SO2-R⁸-, -NY³Y⁴-, - [ (C=0) -N (R⁹) -C (R⁴) (R¹⁰) ] p-C (=0) -NY³Y⁴-csoport vaav hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, -OR³-, -C(=O)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoport. L² jelentése előnyösebben egy -CH-CH₂-csoport,

R¹⁴ különösen -CH-CH₂- csoport, ahol R¹⁴ helyettesítő

95512-7500-MOI/KmO jelentése rövid szénláncú alkil- (például metil-)-, -Z²R⁸-, -N(R⁷)-C(=O) -R⁸-, -N(R⁷) -C(=0) -OR⁸-, -N(R⁷) -so₂-r⁸-, -NY³Y⁴vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C (=0) -OR³- vagy -NY³Y⁴-csoport.

Y jelentése előnyösen lehet karboxilcsoport.

Nyilvánvaló, hogy a találmány magában foglalja a megfelelő és előnyös, itt ismertetett csoportok valamennyi megfelelő kombinációját.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik a (la) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, Ar¹, R⁴, R⁵, L², Y és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy egy arilcsoport szubsztituens és X jelentése 0-atom vagy NR¹⁷-csoport (ahol R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport), és azok prodrugjai, a (la) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai (például hidrátjai), és azok prodrugjai.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése adott esetben helyettesített aril-, különösen adott esetben helyettesített fenilcsoport. Előnyös adott esetben jelen lévő szubsztituensek a rövid szénláncú alkil- (például metil-) , rövid szénláncú alkoxi- (például metoxi-) , halogén (például fluor) és Y¹Y²N-csoport (például dimetilamino-csoport). R¹ jelentése különösen előnyösen orto-tolil-csoport.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹⁶ helyettesítő jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (például metil- vagy etil-) vagy 1-4

95512-7500-MOI/KmO

szénatomos alkoxicsoport (például metoxicsoport), különösen, amikor az a gyűrű 4-helyzetében kapcsolódik.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben Z¹ jelentése NH-csoport.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁵ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilénlánc, különösen egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilénlánc, különösen metiléncsoport.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek is, amelyekben R⁴ helyettesítő rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport).

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek is, amelyekben Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített piridindiil-, különösen adott esetben helyettesített p-piridindiil-, különösen piridin-2,5-diil-csoport. Előnyös szubsztituensek az 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport, különösen a metil- és a metoxicsoport.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben L² jelentése egy adott esetben helyettesített alkiléncsoport, különösen etilén- vagy helyettesített etiléncsoport. Előnyös, adott esetben jelen lévő szubsztituensek a rövid szénláncú alkil- (például metil-), aril-, heteroaril-, -Z²-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-OR⁸-, -N(R⁷)-SO2-R⁸-, -NY³Y⁴-, - [C (=0)-N (R⁹)-C (R⁴) (R¹⁰) ] p-C (=0)NY³Y⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C(=0)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoport.

95512-75OO-MOI/KmO

Különösen előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben L² jelentése

R¹⁵ —C—CH₂— csoport, ahol R¹⁵ jelentése

R¹⁴ hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport) , és R¹⁴ jelentése hidrogénatom rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport), vagy ahol R¹⁵ jelentése hidrogénatom és R¹⁴ jelentése aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N(R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N(R⁷)-C(=0)-OR⁸-, -N (R⁷)-SO2-R⁸-, -NY³Y⁴-, - [C (=0)-N (R⁹)-C (R⁴) R¹⁰) ] _p-C (=0)-NY³R⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C (=0)-0R³- vagy -NY³Y⁴-csoport. Különösen előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben L² jelentése -CH-CH₂-csoport, különösen

R¹⁴

-CH-CH₂-csoport, ahol R¹⁴ helyettesítő jelentése rövid

szénláncú alkil- (például metil-)-, aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸-, -N(R⁷)-C(=0)-0R⁸-, -N(R⁷)-so₂-r⁸-, -NY³Y⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C(=0)-0R³- vagy -NY³Y⁴-csoport.

Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése karboxilcsoport.

R*

95512-7500-MOI/KmO

csoport előnyösen kapcsolódhat a gyűrűhöz a 6. helyzetben, amikor X jelentése O-atom vagy NH-csoport, vagy a gyűrű 5. vagy 6. helyzetében, amikor X jelentése NR¹⁷-csoport és R¹⁷ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

A (la) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előnyös csoportja az, amelyben R¹ jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport (különösen orto-tolil-csoport) ; Z¹ jelentése NH-csoport; X jelentése O-atom; R¹⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- (például metil- vagy etil-) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxicsoport), különösen a gyűrű 4. helyzetében kapcsolódva; R⁵ helyettesítő jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilénlánc (különösen metiléncsoport); R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport); Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített piridindiil-csoport (különösen piridin-2,5-diil-csoport); L² jelentése

CH3

I

-C-CH₂- csoport, vagy előnyösen -CH-CH₂-csoport, különösen

CH3 R¹⁴

-CH-CH₂-csoport, ahol R¹⁴ jelentése

R¹⁴ hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- (például metil-), aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-OR⁸-, -N (R⁷) -S0₂—R⁸—, -NY³Y⁴-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C(=0)-0R³- vagy -NY¹Y²-csoport, Y jelentése karboxilcsoport és a

95512-7500-MOI/KmO

csoport a gyűrű 6. helyzetében kapcsolódik; továbbá előnyösek a megfelelő N-oxidok, azok prodrugjai; az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai) és azok N-oxidjai és prodrugjai.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képzik a (la) általános képletű vegyületek és a megfelelő N-oxidok és azok prodrugjai; az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai) és azok N-oxidjai és prodrugjai - a képletben R¹ jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport (különösen orto-tolil-csoport), Z¹ jelentése NH-csoport, X jelentése NR¹⁷-csoport (különösen NH-csoport), R¹⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport (például metil- vagy etilcsoport), vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxicsoport), különösen a gyűrűhöz 4. helyzetben kapcsolódva; R⁵ helyettesítő jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilénlánc (különösen metiléncsoport); R⁴ helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (például metilcsoport); Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített piridindiil-csoport (különösen piridin-2-diil-csoport);

L² jelentése

CH3

-C-CH₂-csoport, vagy előnyösen -CH-CH₂-csoport, különösen ¹ ।

CH3 R¹⁴

-CH-CH₂-csoport, ahol R¹⁴ jelentése

95512-7500-MOI/KmO

- 36 - ···.

*«· 4« · ·· hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- (például metil-), aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0) -OR⁸-, -N (R⁷)-SO₂-R⁸-, -NY³Y⁴-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C (=0) -OR³- vagy -NY¹Y²-csoport; Y jelentése karboxilcsoport és a o

JL .Ar—L—Y

-^R’ I.

csoport a gyűrűhöz az 5. vagy 6. helyzetben kapcsolódik.

A találmány szerinti konkrét vegyületek a következők: 3-{5-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-vaj sav;

3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino-piridin-2-il}-vaj sav;

3-(5-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-2-il) -vaj sav;

3-(5—{2—[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{2—[2-(2, β-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino} -piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino } -piridin-2-il ) -vaj sav;

3-(5-{2—[2-(2, 3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{2-[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{2-[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

95512-750Q-M01/Km0

3-(5-{2-[2-(piridin-3-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{2-[2-(2-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5—{2—[2-(piridin-2-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5—{2—[2-(2-klór-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-[5-({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vajsav;

3-[5-({[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vajsav;

3-[5-({[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vaj sav;

3-[5-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vajsav;

3-[5-({[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vaj sav;

3-[5-({[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vaj sav;

3-[5-({[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vaj sav;

3-[5-(metil-([2-(piridin-3-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-vajsav;

95512-750O-MOI/KmO

[5 ({[2 (2 ciano fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-vaj sav:

3-[5-(metil-{ [2- (piridin-2-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin—2 — il]—vaj sav;

3-[5-({[2-(2-klór-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}metil—amino)—piridin—2—il]—vaj sav;

3-{6-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il) -acetilamino]-piridin-3-il}-vaj sav;

3-{6-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il) -acetilamino]-piridin-3-il}-vaj sav;

3-(6-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-3-il)-vaj sav;

(6 í2-[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-3-il) -vaj sav;

(6 {2-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino } —piridin—3—il ) —vajsav;

3-(6-{2-[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino} -piridin-3-il)-vajsav;

(6 {2 [2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-3-il) -vaj sav;

(6—{2—[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-3—il)—vaj sav;

(6 {2 [2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino) -benzoxazol-6-il]—acetilamino}—piridin—3—il)-vaj sav;

3-(6-{2-[2-(piridin-3-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino }-piridin-3-il)-vaj sav;

3-(6-{2-[2-(2-ciano-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-vaj sav;

95512-7500-MOI/KmO (6 {2 [2 (piridin 2 il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino]-piridin—3—il)-vaj sav;

(6—{2—[2-(2-klór-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-vajsav;

3-(6-{metil-[(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-pi ridin-3-il)-vaj sav;

3-(6-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-3-il)-vajsav;

[6—({[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-met il-amino)-piridin-3-il]-vajsav;

[6 ({[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il] -vajsav;

[6 ({[2-(2, 6-dimetil-fenilamino) -benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-vaj sav;

3-[6-({[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin—3-il]—vajsav;

[6-({[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-vaj sav;

[6 (í[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}metil-amino)—piridin—3—il]—vajsav;

3-[6-({[2-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-vajsav;

3-[6-(metil-{[2-(piridin-3-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-vaj sav;

3- [6- ({ [2- (2-ciano-fenilamino) -benzoxazol-6-il] -acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-vaj sav;

[6 (metil-{[2-(piridin-2-ilamino)-benzoxazol-6-il]acetil}—amino) —piridin—3—il]—vaj sav;

3-[6-({[2-(2-klór-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-vaj sav;

95512-7500-M01/Km0 • · r · « ·

- 40 3-[6-(metil-{[2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-benzoxazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-vajsav;

3—{6—[metil-({2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-3-il }-vaj sav;

3—{6—[etil-({2-[metil- (3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-3-il}-vaj sav;

3-(6—{2—[4-metoxi-2- (3-metil-piridin-4-il-amino)-benzoxazol-

- 6-il}-acetilamino}-piridin-3-il)-vaj sav;

3-(6—{2—[7-metoxi-2- (3-metil-piridin-4-il-amino)-benzoxazol-

- 6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-vajsav;

3-[6-(2-{2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoxazol-

- 6-il}-acetilamino)-piridin-3-il]-vajsav;

3-[5-(metil-([2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-benzoxazol-6-

- il]-acetil}-amino)-piridin-2-il)-vajsav;

3-{5-[metil-({2-[metil- (4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-2-il}-vaj sav;

3-{5-[etil-({2-[metil- (4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoxazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-2-il}-vaj sav;

3-(5-{2-[4-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-benzoxazol-

- 6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vajsav;

3-(5-{2-[7-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-benzoxazol-

- 6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vajsav;

3-[5-(2-{2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoxazol-

- 6-il}-acetilamino)-piridin-2-il]-vajsav;

N-metil-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetamid;

N-metil-2-[2-(metil-o-tolil-amino)-benzoxazol-6-il]-N-[4-(2-

- oxo-oxepan-4-il) -fenil-acetamid;

N-etil-2-[2-(metil-o-tolil-amino)-benzoxazol-6-il] -N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

95512-7500-MOI/KmO • 9 r · «4

- 41 - *·%

2-(4-metoxi-2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

2- (7-metoxi-2-o-tolilamino-benzoxazo) -6-il) -N- [4- (2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

2-[2- (metil-o-tolil-amino)-benzoxazol-6-il]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

3-{5-[2-(2-fenilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-vaj sav;

3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il]-vaj sav;

3-[6-(2-{2-[metil- (3-metil-piridin-4-il)-amino]-1H-benzimidazol-5-il}-acetilainino)-piridin-3-il]-vaj sav;

3-(6-{2-[3-metil-2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-3H-benzimidazol-5-il ] -acetilamino} -piridin-3-il) -vaj sav;

3-(6-{2-[l-metil-2- (3-metil-piridin-4-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il] -acetilamino}-piridin-3-il) -vaj sav;

3-[6-(metil-{[2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-vaj sav;

3-[6-(etil-{[2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-IH-benzimidazol-5-il]-acetil]-amino)-piridin-3-il]-vajsav;

3-(6-{2-[7-metoxi-2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il] -acetilamino}-piridin-3-il) -vaj sav;

3-(6-{2-[4-metoxi-2-(3-metil-piridin-4-il-amino)-1 H-benzimidazol-5-il] -acetilamino}-piridin-3-il) -vaj sav;

3-[5-(2-{2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-3H-benzimidazol-5-il}-acetilamino)-piridin-2-il]-vajsav;

3-{5-{2-[3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-3H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

3-(5—{2—[l-metil-2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vajsav;

95512-7500-MOI/KmO — 42 ~ ** · ** ···? s** *·» ·· < ··

3-[5- (metil-{[2- (4-metil-piridin-3-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-vajsav;

3-[5-(etil-{[2-(4-metil-piridin-3-il-arnino)-IH-benzimidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-vajsav;

3-(5-{2-[7-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vajsav;

3-(5-{2-[4-metoxi-2-(4-metil-piridin-3-il-amino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj sav;

2-(2-(metil-o-tolil-amino)-3H-benzimidazol-5-il]-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

2-(3-metil-2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

2-(l-metil-2-o-tolilamino-lH-benzimidazol-5-il)-N- [4- (2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

N-metil-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetamid;

N-etil-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetamid;

2-(7-metoxi-2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

2-(4-metoxi-2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-N-[4-(2-oxo-oxepan-4-il)-fenil]-acetamid;

3—{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]-pirid-2-il}-vaj sav;

és a megfelelő N-oxidok és azok prodrugjai; az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai) és azok N-oxidjai és prodrugjai.

A találmány szerinti konkrét vegyületek egy sorozatát képezik azok a vegyületek, amelyeket az 1. táblázatban bemutatott egyik fragmentum (A1-A32) acil szénatomjának

95512-75OO-MOI/KmO

(C*), a 2. táblázatban bemutatott egyik fragmentum (Bl-B10) nitrogénatomjához (N*) való kapcsolásával és a 2. táblázatban bemutatott egyik fragmentum (B1-B4) fenilgyűrűje szénatomjának (C*) a 3. táblázatban bemutatott savas fragmentum (C1-C40) egyikének szénatomjához (C*) kapcsolásával állítunk elő.

1. táblázat

95512-7500-MOI/KmO

95512-75OO-MOI/KmO

2. táblázat

Bl	T Ύ 1	B2	f8» Τι Nx^C*
B3	H 1 'N\/^ ^N''	B4	f8’ ‘Nx^^x ΙΛ tr
B5	H 1 X> —3	B6	H 1 *Μχχ^\ 1 ,c* s-^
B7	T •N X--s Ο-	B8	H 1 *NXXN\ 0 Ί N'xí^-C<
B9	• z— se tí *	BIO	H 1 *Ν\-ΧΗ\ IX ti

95512-7500-MOI/KmO

3. táblázat

Γ Cl 1 Λ’Ί	*CH—CH—COaH	C2	1 *CH—CH—CH—CO2H
1 CJ	*CH—CH—CO2H ch3		C4	I *CH-CH-CO2H - 1 CH2CH3 j
I 1	♦CH—CH—COjH ch(ch3)2	<	1’6	♦CH-CH—COaH 1 CH2CH(CH3)a
I í	*CH—CH—CO2H c(ch3)3	C8 1	*CH—CH—COaH ch2c(ch3)3
C!		♦CH—CH—COjH
		U1U 1	♦CH—CH—COaH
		Δ
1 Cll	1	♦CH—CH—CO2H __ ^2)	C12 Ί	*CH—CH—COaH ó
1 clj		CH—CO,H	C14		*CH—CH—COaH 1 líi
					L J 1 F I
C15”		*CH—CH—CO2H	C16
			’CH-CH—COaH 1
					ó*
C17		*CH—CH—CO2H	C18
			♦CH—CH—COjH 1
		Í*			Íj I
I Cly		♦CH CH—CO2H Λ	C20		♦CH-CH—CO2H I
		w1
			J		' 1 '—ο 1

95512-7500-MOI/KmO

	1 C21	*CH—CH—COaH 1	C22 1 *CH—CH—CO2H ó '-----S i
1 C23	•CH CHj CO3H 1 C24 1 *CH-CH—COaH H3C^^s ÍVCH3 '—S
C25	CH CHa CO3H I C26 1 *CH—CH—COaH 1 H,cxS Δ '—s 1 1 1
1 C27	CH CHa COaH I C28 1 *CH—CHa—COaH I | । / I . \_____/ 1
Γ C29	CH CHa COaH I C30 1 *CH—CH3—CO3H I 1 1 1 O— 1 1 1
1 C31	*CH—CHa COaH	C32 1 *CH—CH—COaH CHaCOaH 1
C33	*CH—CH—COaH HN^^O	C34 *CH—CH—COaH K2C^^O 1 o 1

95512-75OO-MOI/KmO

Az A, B és C fragmentumok különösen előnyös pél dái az alábbiak:

A1-B1-C1; A3-B1-C2; A5-B1-C3; A7-B1-C4; A9-B1-C5; A11-B1-C6; A2-B1-C1; A4-B1-C2; A6-B1-C3; A8-B1-C4; A10-B1-C5; A12-B1-C6; A3-B1-C1; A5-B1-C2; A7-B1-C3; A9-B1-C4; A11-B1-C5; A13-B1-C6; A4-B1-C1; A6-B1-C2; A8-B1-C3; A10-B1-C4; A12-B1-C5; A14-B1-C6; A5-B1-C1; A7-B1-C2; A9-B1-C3; A11-B1-C4; A13-B1-C5; A15-B1-C6; A6-B1-C1; A8-B1-C2; A10-B1-C3; A12-B1-C4; A14-B1-C5; A16-B1-C6; A7-B1-C1; A9-B1-C2; A11-B1-C3; A13-B1-C4; A15-B1-C5; A17-B1-C6; A8-B1-C1; A10-B1-C2; A12-B1-C3; A14-B1-C4; A16-B1-C5; A18-B1-C6; A9-B1-C1; A11-B1-C2; A13-B1-C3; A15-B1-C4; A17-B1-C5; A19-B1-C6; A10-B1-C1; A12-B1-C2; A14-B1-C3; A16-B1-C4; A18-B1-C5; A20-B1-C6; A11-B1-C1; A13-B1-C2; A15-B1-C3; A17-B1-C4; A19-B1-C5; A21-B1-C6; A12-B1-C1; A14-B1-C2; A16-B1-C3; A18-B1-C4; A20-B1-C5; A22-B1-C6; A13-B1-C1; A15-B1-C2; A17-B1-C3; A19-B1-C4; A21-B1-C5; A23-B1-C6; A14-B1-C1; A16-B1-C2; A18-B1-C3; A20-B1-C4; A22-B1-C5; A24-B1-C6; A15-B1-C1; A17-B1-C2; A19-B1-C3; A21-B1-C4; A23-B1-C5; A25-B1-C6; A16-B1-C1; A18-B1-C2; A20-B1-C3; A22-B1-C4; A24-B1-C5; A26-B1-C6; A17-B1-C1; A19-B1-C2; A21-B1-C3; A23-B1-C4; A25-B1-C5; A27-B1-C6; A18-B1-C1; A20-B1-C2; A22-B1-C3; A24-B1-C4; A26-B1-C5; A28-B1-C6; A19-B1-C1; A21-B1-C2; A23-B1-C3; A25-B1-C4; A27-B1-C5; A29-B1-C6; A20-B1-C1; A22-B1-C2; A24-B1-C3; A26-B1-C4; A28-B1-C5; A30-B1-C6;

95512-7500-MOI/KmO

... ..

A21-B1-C1; A23-B1-C2;

A22-B1-C1; A24-B1-C2;

A23-B1-C1; A25-B1-C2;

A24-B1-C1; A26-B1-C2;

A25-B1-C1; A27-B1-C2;

A26-B1-C1; A28-B1-C2;

A27-B1-C1; A29-B1-C2;

A28-B1-C1; A30-B1-C2;

A29-B1-C1; A31-B1-C2;

A30-B1-C1; A32-B1-C2;

A31-B1-C1; A1-B1-C3;

A32-B1-C1; A2-B1-C3;

A1-B1-C2; A3-B1-C3;

A2-B1-C2; A4-B1-C3;

A13-B1-C7; A16-B1-C8;

A14-B1-C7; A17-B1-C8;

A15-B1-C7; A18-B1-C8;

A16-B1-C7; A19-B1-C8;

A17-B1-C7; A20-B1-C8;

A18-B1-C7; A21-B1-C8;

A19-B1-C7; A22-B1-C8;

A20-B1-C7; A23-B1-C8;

A21-B1-C7; A24-B1-C8;

A22-B1-C7; A25-B1-C8;

A23-B1-C7; A26-B1-C8;

A24-B1-C7; A27-B1-C8;

A25-B1-C7; A28-B1-C8;

A26-B1-C7; A29-B1-C8;

A27-B1-C7; A30-B1-C8;

A28-B1-C7; A31-B1-C8;

A29-B1-C7; A32-B1-C8;

A30-B1-C7; A1-B1-C9;

A31-B1-C7; A2-B1-C9;

A32-B1-C7; A3-B1-C9;

A1-B1-C8; A4-B1-C9;

A2-B1-C8; A5-B1-C9;

A3-B1-C8; A6-B1-C9;

A4-B1-C8; A7-B1-C9;

A5-B1-C8; A8-B1-C9;

A6-B1-C8; A9-B1-C9;

A7-B1-C8; A10-B1-C9;

A8-B1-C8; A11-B1-C9;

A9-B1-C8; A12-B1-C9;

A10-B1-C8; A13-B1-C9;

A11-B1-C8; A14-B1-C9;

A12-B1-C8; A15-B1-C9;

A13-B1-C8; A16-B1-C9;

A14-B1-C8; A17-B1-C9;

A15-B1-C8; A18-B1-C9;

A31-B1-C13; A2-B1-C15;

A32-B1-C13; A3-B1-C15;

A1-B1-C14; A4-B1-C15;

A2-B1-C14; A5-B1-C15;

A3-B1-C14; A6-B1-C15;

A25-B1-C3; A27-B1-C4; A29-B1-C5; A31-B1-C6 A26-B1-C3; A28-B1-C4; A30-B1-C5; A32-B1-C6 A27-B1-C3; A29-B1-C4; A31-B1-C5; A1-B1-C7 A28-B1-C3; A30-B1-C4; A32-B1-C5; A2-B1-C7 A29-B1-C3; A31-B1-C4; A1-B1-C6; A3-B1-C7 A30-B1-C3; A32-B1-C4; A2-B1-C6; A4-B1-C7 A31-B1-C3; A1-B1-C5; A3-B1-C6; A5-B1-C7 A32-B1-C3; A2-B1-C5; A4-B1-C6; A6-B1-C7 A1-B1-C4; A3-B1-C5; A5-B1-C6; A7-B1-C7 A2-B1-C4; A4-B1-C5; A6-B1-C6; A8-B1-C7 A3-B1-C4; A5-B1-C5; A7-B1-C6; A9-B1-C7 A4-B1-C4; A6-B1-C5; A8-B1-C6; A10-B1-C7 A5-B1-C4; A7-B1-C5; A9-B1-C6; A11-B1-C7 A6-B1-C4; A8-B1-C5; A10-B1-C6; A12-B1-C7 A19-B1-C9; A22-B1-C10; A25-B1-C11; A28-B1-C12 A20-B1-C9; A23-B1-C10; A26-B1-C11; A29-B1-C12 A21-B1-C9; A24-B1-C10; A27-B1-C11; A30-B1-C12 A22-B1-C9; A25-B1-C10; A28-B1-C11; A31-B1-C12 A23-B1-C9; A26-B1-C10; A29-B1-C11; A32-B1-C12 A24-B1-C9; A27-B1-C10; A30-B1-C11; A1-B1-C13 A25-B1-C9; A28-B1-C10; A31-B1-C11; A2-B1-C13 A26-B1-C9; A29-B1-C10; A32-B1-C11; A3-B1-C13 A27-B1-C9; A30-B1-C10; A1-B1-C12; A4-B1-C13 A28-B1-C9; A31-B1-C10; A2-B1-C12; A5-B1-C13 A29-B1-C9; A32-B1-C10; A3-B1-C12; A6-B1-C13 A30-B1-C9; A1-B1-C11; A4-B1-C12; A7-B1-C13 A31-B1-C9; A2-B1-C11; A5-B1-C12; A8-B1-C13 A32-B1-C9; A3-B1-C11; A6-B1-C12; A9-B1-C13 A1-B1-C10; A4-B1-C11; A7-B1-C12; A10-B1-C13 A2-B1-C10; A5-B1-C11; A8-B1-C12; A11-B1-C13 A3-B1-C10; A6-B1-C11; A9-B1-C12; A12-B1-C13 A4-B1-C10; A7-B1-C11; A10-B1-C12; A13-B1-C13 A5-B1-C10; A8-B1-C11; A11-B1-C12; A14-B1-C13 A6-B1-C10; A9-B1-C11; A12-B1-C12; A15-B1-C13 A7-B1-C10; A10-B1-C11; A13-B1-C12; A16-B1-C13 A8-B1-C10; A11-B1-C11; A14-B1-C12; A17-B1-C13 A9-B1-C10; A12-B1-C11; A15-B1-C12; A18-B1-C13 A1O-B1-C1O; A13-B1-C11; A16-B1-C12; A19-B1-C13 A11-B1-C1O; A14-B1-C11; A17-B1-C12; A20-B1-C13 M2-B1-C10; A15-B1-C11; A18-B1-C12; A21-B1-C13 A13-B1-C10; A16-B1-C11; A19-B1-C12; A22-B1-C13 A14-B1-C1O; A17-B1-C11; A20-B1-C12; A23-B1-C13 A15-B1-C10; A18-B1-C11; A21-B1-C12; A24-B1-C13 A16-B1-C10; A19-B1-C11; A22-B1-C12; A25-B1-C13 A17-B1-C10; A20-B1-C11; A23-B1-C12; A26-B1-C13 A18-B1-C1O; A21-B1-C11; A24-B1-C12; A27-B1-C13 A19-B1-C10; A22-B1-C11; A25-B1-C12; A28-B1-C13 A20-B1-C10; A23-B1-C11; A26-B1-C12; A29-B1-C13 A21-B1-C10; A24-B1-C11; A27-B1-C12; A30-B1-C13 A5-B1-C16; A8-B1-C17; A11-B1-C18; A14-B1-C19, A6-B1-C16; A9-B1-C17; A12-B1-C18; A15-B1-C19, A7-B1-C16; A10-B1-C17; A13-B1-C18; A16-B1-C19, A8-B1-C16; A11-B1-C17; A14-B1-C18; A17-B1-C19, A9-B1-C16; A12-B1-C17; A15-B1-C18; A18-B1-C19,

95512-7500-MOI/KmO

A4-B1-C14;

A5-B1-C14;

A6-B1-C14;

A7-B1-C14;

A8-B1-C14;

A9-B1-C14;

A10-B1-C14;

A11-B1-C14;

A12-B1-C14;

A13-B1-C14;

A14-B1-C14;

A15-B1-C14;

A16-B1-C14;

A17-B1-C14;

A18-B1-C14;

A19-B1-C14;

A20-B1-C14;

A21-B1-C14;

A22-B1-C14;

A23-B1-C14;

A24-B1-C14;

A25-B1-C14;

A26-B1-C14;

A27-B1-C14;

A28-B1-C14;

A29-B1-C14;

A30-B1-C14;

A31-B1-C14;

A32-B1-C14;

A1-B1-C15;

A17-B1-C20;

A18-B1-C20;

A19-B1-C20;

A20-B1-C20;

A21-B1-C20;

A22-B1-C20;

A23-B1-C20;

A24-B1-C20;

A25-B1-C20;

A26-B1-C20;

A27-B1-C20;

A28-B1-C20;

A29-B1-C20;

A30-B1-C20;

A31-B1-C20;

A32-B1-C20;

A1-B1-C21;

A2-B1-C21;

A3-B1-C21;

A4-B1-C21;

A5-B1-C21;

A6-B1-C21;

A7-B1-C21;

A8-B1-C21;

A7-B1-C15; A8-B1-C15; A9-B1-C15; A10-B1-C15; A11-B1-C15; A12-B1-C15; A13-B1-C15; A14-B1-C15; A15-B1-C15; A16-B1-C15; A17-B1-C15 A18-B1-C15 A19-B1-C15 A20-B1-C15 A21-B1-C15 A22-B1-C15 A23-B1-C15 A24-B1-C15 A25-B1-C15 A26-B1-C15 A27-B1-C15 A28-B1-C15 A29-B1-C15 A30-B1-C15 A31-B1-C15 A32-B1-C15 A1-B1-C16

A2-B1-C16

A3-B1-C16

A4-B1-C16 A20-B1-C21 A21-B1-C21 A22-B1-C21 A23-B1-C21 A24-B1-C21

A25-B1-C21 A26-B1-C21

A27-B1-C21 A28-B1-C21

A29-B1-C21 A30-B1-C21

A31-B1-C21

A32-B1-C21

A1-B1-C22,

A2-B1-C22, A3-B1-C22, A4-B1-C22, A5-B1-C22, A6-B1-C22, A7-B1-C22, A8-B1-C22, A9-B1-C22, A10-B1-C22

A11-B1-C22

A1O-B1-C16;

A11-B1-C16;

A12-B1-C16;

A13-B1-C16;

A14-B1-C16;

A15-B1-C16;

A16-B1-C16;

A17-B1-C16;

A18-B1-C16;

A19-B1-C16;

A20-B1-C16;

A21-B1-C16;

A22-B1-C16;

A23-B1-C16;

A24-B1-C16;

A25-B1-C16;

A26-B1-C16;

A27-B1-C16;

A28-B1-C16;

A29-B1-C16;

A30-B1-C16;

A31-B1-C16;

A32-B1-C16;

A1-B1-C17;

A2-B1-C17;

A3-B1-C17;

A4-B1-C17;

A5-B1-C17;

A6-B1-C17;

A7-B1-C17;

A23-B1-C22;

A24-B1-C22;

A25-B1-C22;

A26-B1-C22;

A27-B1-C22;

A28-B1-C22;

A29-B1-C22;

A30-B1-C22;

A31-B1-C22;

A32-B1-C22;

A1-B1-C23;

A2-B1-C23;

A3-B1-C23;

A4-B1-C23;

A5-B1-C23;

A6-B1-C23;

A7-B1-C23;

A8-B1-C23;

A9-B1-C23;

A10-B1-C23;

A11-B1-C23;

A12-B1-C23;

A13-B1-C23;

A14-B1-C23;

A13-B1-C17;

A14-B1-C17;

A15-B1-C17;

A16-B1-C17; A17-B1-C17; A18-B1-C17; A19-B1-C17; A20-B1-C17; A21-B1-C17; A22-B1-C17 A23-B1-C17 A24-B1-C17 A25-B1-C17 A26-B1-C17 A27-B1-C17 A28-B1-C17 A29-B1-C17 A30-B1-C17 A31-B1-C17 A32-B1-C17 A1-B1-C18 A2-B1-C18 A3-B1-C18 A4-B1-C18 A5-B1-C18 A6-B1-C18 A7-B1-C18 A8-B1-C18 A9-B1-C18 A10-B1-C18 A26-B1-C23 A27-B1-C23 A28-B1-C23 A29-B1-C23 A30-B1-C23 A31-B1-C23 A32-B1-C23 A1-B1-C24, A2-B1-C24, A3-B1-C24, A4-B1-C24, A5-B1-C24, A6-B1-C24, A7-B1-C24, A8-B1-C24, A9-B1-C24, A10-B1-C24 A11-B1-C24 A12-B1-C24 A13-B1-C24 A14-B1-C24 A15-B1-C24 A16-B1-C24 A17-B1-C24

A16-B1-C18;

A17-B1-C18;

A18-B1-C18;

A19-B1-C18;

A20-B1-C18;

A21-B1-C18;

A22-B1-C18;

A23-B1-C18;

A24-B1-C18;

A25-B1-C18;

A26-B1-C18;

A27-B1-C18;

A28-B1-C18;

A29-B1-C18;

A30-B1-C18;

A31-B1-C18;

A32-B1-C18;

A1-B1-C19;

A2-B1-C19;

A3-B1-C19;

A4-B1-C19;

A5-B1-C19;

A6-B1-C19;

A7-B1-C19;

A8-B1-C19;

A9-B1-C19;

A10-B1-C19;

A11-B1-C19;

A12-B1-C19;

A13-B1-C19;

A29-B1-C24;

A30-B1-C24;

A31-B1-C24;

A32-B1-C24;

A1-B1-C25;

A2-B1-C25;

A3-B1-C25;

A4-B1-C25;

A5-B1-C25;

A6-B1-C25;

A7-B1-C25;

A8-B1-C25;

A9-B1-C25;

A10-B1-C25;

A11-B1-C25;

A12-B1-C25;

A13-B1-C25;

A14-B1-C25;

A15-B1-C25;

A16-B1-C25;

A17-B1-C25;

A18-B1-C25;

A19-B1-C25;

A20-B1-C25;

A19-B1-C19;

A20-B1-C19;

A21-B1-C19;

A22-B1-C19;

A23-B1-C19;

A24-B1-C19;

A25-B1-C19;

A26-B1-C19;

A27-B1-C19;

A28-B1-C19;

A29-B1-C19;

A30-B1-C19;

A31-B1-C19;

A32-B1-C19;

A1-B1-C20;

A2-B1-C20;

A3-B1-C20;

A4-B1-C20;

A5-B1-C20;

A6-B1-C20;

A7-B1-C20;

A8-B1-C20;

A9-B1-C20;

A10-B1-C20;

A11-B1-C20;

A12-B1-C20;

A13-B1-C20;

A14-B1-C20;

2X15-B1-C20;

A16-B1-C20;

A32-B1-C25;

A1-B1-C26;

A2-B1-C26;

A3-B1-C26;

A4-B1-C26;

A5-B1-C26;

A6-B1-C26;

A7-B1-C26;

A8-B1-C26;

A9-B1-C26;

A10-B1-C26;

A11-B1-C26;

A12-B1-C26;

A13-B1-C26;

A14-B1-C26;

A15-B1-C26;

A16-B1-C26;

A17-B1-C26;

A18-B1-C26;

A19-B1-C26;

2\2O-B1-C26;

A21-B1-C26;

A22-B1-C26;

A23-B1-C26;

95512-7500-MOI/KmO

A9-B1-C21; A12-B1-C22;

A10-B1-C21; A13-B1-C22;

A11-B1-C21; A14-B1-C22;

A12-B1-C21; A15-B1-C22;

A13-B1-C21; A16-B1-C22;

A14-B1-C21; A17-B1-C22;

A15-B1-C21; A18-B1-C22;

A16-B1-C21; A19-B1-C22;

A17-B1-C21; A20-B1-C22;

A18-B1-C21; A21-B1-C22;

A19-B1-C21; A22-B1-C22;

A3-B1-C27; A6-B1-C28;

A4-B1-C27; A7-B1-C28;

A5-B1-C27; A8-B1-C28;

A6-B1-C27; A9-B1-C28;

A7-B1-C27; A10-B1-C28;

A8-B1-C27; A11-B1-C28;

A9-B1-C27; A12-B1-C28;

A10-B1-C27; A13-B1-C28;

A11-B1-C27; A14-B1-C28;

A12-B1-C27; A15-B1-C28;

A13-B1-C27; A16-B1-C28;

A14-B1-C27; A17-B1-C28;

A15-B1-C27; A18-B1-C28;

A16-B1-C27; A19-B1-C28;

A17-B1-C27; A20-B1-C28;

A18-B1-C27; A21-B1-C28;

A19-B1-C27; A22-B1-C28;

A20-B1-C27; A23-B1-C28;

A21-B1-C27; A24-B1-C28;

A22-B1-C27; A25-B1-C28;

A23-B1-C27; A26-B1-C28;

A24-B1-C27; A27-B1-C28;

A25-B1-C27; A28-B1-C28;

A26-B1-C27; A29-B1-C28;

A27-B1-C27; A30-B1-C28;

A28-B1-C27; A31-B1-C28;

A29-B1-C27; A32-B1-C28;

A30-B1-C27; A1-B1-C29;

A31-B1-C27; A2-B1-C29;

A32-B1-C27; A3-B1-C29;

A1-B1-C28; A4-B1-C29;

A2-B1-C28; A5-B1-C29;

A3-B1-C28; A6-B1-C29;

A4-B1-C28; A7-B1-C29;

A5-B1-C28; A8-B1-C29;

A21-B1-C33; A24-B1-C34;

A22-B1-C33; A25-B1-C34;

A23-B1-C33; A26-B1-C34;

A24-B1-C33; A27-B1-C34;

A25-B1-C33; A28-B1-C34;

A26-B1-C33; A29-B1-C34;

A27-B1-C33; A30-B1-C34;

A28-B1-C33; A31-B1-C34;

A15-B1-C23; A18-B1-C24;

A16-B1-C23; A19-B1-C24;

A17-B1-C23; A20-B1-C24;

A18-B1-C23; A21-B1-C24;

A19-B1-C23; A22-B1-C24;

A20-B1-C23; A23-B1-C24;

A21-B1-C23; A24-B1-C24;

A22-B1-C23; A25-B1-C24;

A23-B1-C23; A26-B1-C24;

A24-B1-C23; A27-B1-C24;

A25-B1-C23; A28-B1-C24;

A9-B1-C29; A12-B1-C30;

A10-B1-C29; A13-B1-C30;

A11-B1-C29; A14-B1-C30;

A12-B1-C29; A15-B1-C30;

A13-B1C29; A16-B1-C30;

A14-B1-C29; A17-B1-C30;

A15-B1-C29; A18-B1-C30;

A16-B1-C29; A19-B1-C30;

A17-B1-C29; A20-B1-C30;

A18-B1-C29; A21-B1-C30;

A19-B1-C29; A22-B1-C30;

A20-B1-C29; A23-B1-C30;

A21-B1-C29; A24-B1-C30;

A22-B1-C29; A25-B1-C30;

A23-B1-C29; A26-B1-C30;

A24-B1-C29; A27-B1-C30;

A25-B1-C29; A28-B1-C30;

A26-B1-C29; A29-B1-C30;

A27-B1-C29; A30-B1-C30;

A28-B1-C29; A31-B1-C30;

A29-B1-C29; A32-B1-C30;

A30-B1-C29; A1-B1-C31;

A31-B1-C29; A2-B1-C31;

A32-B1-C29; A3-B1-C31;

A1-B1-C30; A4-B1-C31;

A2-B1-C30; A5-B1-C31;

A3-B1-C30; A6-B1-C31;

A4-B1-C30; A7-B1-C31;

A5-B1-C30; A8-B1-C31;

A6-B1-C30; A9-B1-C31;

A7-B1-C30; A10-B1-C31;

A8-B1-C30; A11-B1-C31;

A9-B1-C30; A12-B1-C31;

A10-B1-C30; A13-B1-C31;

A11-B1C30; A14-B1-C31;

A27-B1C35; A30-B1-C36;

A28-B1-C35; A31-B1-C36;

A29-B1-C35; A32-B1-C36;

A30-B1-C35; A1-B1-C37;

A31-B1-C35; A2-B1-C37;

A32-B1-C35; A3-B1-C37;

A1-B1-C36; A4-B1-C37;

A2-B1-C36; A5-B1-C37;

A21-B1-C25; A24-B1-C26;

A22-B1-C25; A25-B1-C26;

A23-B1-C25; A26-B1-C26;

A24-B1-C25; A27-B1-C26;

A25-B1-C25; A28-B1-C26;

A26-B1-C25; A29-B1-C26;

A27-B1-C25; A30-B1-C26;

A28-B1-C25; A31-B1-C26;

A29-B1-C25; A32-B1-C26;

A30-B1-C25; A1-B1-C27;

A31-B1-C25; A2-B1-C27;

A15-B1-C31; A18-B1-C32;

A16-B1-C31; A19-B1-C32;

A17-B1-C31; A20-B1-C32;

A18-B1-C31; A21-B1-C32;

A19-B1-C31; A22-B1-C32;

A20-B1-C31; A23-B1-C32;

A21-B1-C31; A24-B1-C32;

A22-B1-C31; A25-B1-C32;

A23-B1-C31; A26-B1-C32;

A24-B1-C31; A27-B1-C32;

A25-B1-C31; A28-B1-C32;

A26-B1-C31; A29-B1-C32;

A27-B1-C31; A30-B1-C32;

A28-B1-C31; A31-B1-C32;

A29-B1-C31; A32-B1-C32;

A30-B1-C31; A1-B1-C33;

A31-B1-C31; A2-B1-C33;

A32-B1-C31; A3-B1-C33;

A1-B1-C32; A4-B1-C33;

A2-B1-C32; A5-B1-C33;

A3-B1-C32; A6-B1-C33;

A4-B1-C32; A7-B1-C33;

A5-B1-C32; A8-B1-C33;

A6-B1-C32; A9-B1-C33;

A7-B1-C32; A10-B1-C33;

A8-B1-C32; A11-B1-C33;

A9-B1-C32; A12-B1-C33;

A10-B1-C32; A13-B1-C33;

A11-B1-C32; A14-B1-C33;

A12-B1-C32; A15-B1-C33;

A13-B1-C32; A16-B1-C33;

A14-B1-C32; A17-B1-C33;

A15-B1-C32; A18-B1-C33;

A16-B1-C32; A19-B1-C33;

A17-B1-C32; A20-B1-C33;

A1-B1-C38; A4-B1-C39;

A2-B1-C38; A5-B1-C39;

A3-B1-C38; A6-B1-C39;

A4-B1-C38; A7-B1-C39;

A5-B1-C38; A8-B1-C39;

A6-B1-C38; A9-B1-C39;

A7-B1-C38; A10-B1-C39;

A8-B1-C38; A11-B1-C39;

95512-7500-MOI/KmO

A29-B1-C33; A32-B1—C34; A3-B1—C36; A6—B1-C37; A9-B1-C38; A12—Bl—C39· A30-B1-C33; A1-B1-C35; A4-B1-C36; A7-B1-C37; A10-B1-C38; A13-B1-C39· A31-B1-C33; A2-B1-C35; A5-B1-C36; A8-B1-C37; A11-B1-C38; A14-B1-C39· A32-B1-C33; A3—B1-C35; A6-B1—C36; A9—B1-C37; A12-B1-C38; A15-B1—C39· A1-B1-C34; A4-B1-C35; A7-B1-C36; A10-B1-C37; A13-B1-C38; A16-B1-C39· A2-B1-C34; A5-B1-C35; A8-B1-C36; A11-B1-C37; A14-B1-C38; A17-B1-C39· A3-B1-C34; A6-B1-C35; A9-B1-C36; A12-B1-C37; A15-B1-C38; A18-B1-C39· A4-B1-C34; A7-B1-C35; A10-B1-C36; A13-B1-C37; A16-B1-C38; A19-B1-C39· Ά5 Bl—C34, A8-B1-C35; A11-B1-C36; A14-B1-C37; A17-B1-C38; A20-B1-C39· A6-B1-C34; A9-B1-C35; A12-B1-C36; A15-B1-C37; A18-B1-C38; A21-B1-C39· A7-B1-C34; A10-B1-C35; A13-B1-C36; A16-B1-C37; A19-B1-C38; A22-B1-C39’ A8-B1-C34; A11-B1-C35; A14-B1-C36; A17-B1-C37; A20-B1-C38; A23-B1-C39· A9-B1-C34; A12-B1-C35; A15-B1-C36; A18-B1-C37; A21-B1-C38; A24-B1-C39· A10-B1-C34; A13-B1-C35; A16-B1-C36; A19-B1-C37; A22-B1-C38; A25-B1-C39· A11-B1-C34; A14-B1-C35; A17-B1-C36; A20-B1-C37; A23-B1-C38; A26-B1-C39· A12-B1-C34; A15-B1-C35; A18-B1-C36; A21-B1-C37; A24-B1-C38; A27-B1-C39· A13-B1-C34; A16-B1-C35; A19-B1-C36; A22-B1-C37; A25-B1-C38; A28-B1-C39· A14-B1-C34; A17-B1-C35; A20-B1-C36; A23-B1-C37; A26-B1-C38; A29-B1-C39· A15-B1-C34; A18-B1-C35; A21-B1-C36; A24-B1-C37; A27-B1-C38; A30-B1-C39· A16-B1-C34; A19-B1-C35; A22-B1-C36; A25-B1-C37; A28-B1-C38; A31-B1-C39* A17-B1-C34; A20-B1-C35; A23-B1-C36; A26-B1-C37; A29-B1-C38; A32-B1-C39· A18-B1-C34; A21-B1-C35; A24-B1-C36; A27-B1-C37; A30-B1-C38; A1-B1-C40· A19-B1-C34; A22-B1-C35; A25-B1-C36; A28-B1-C37; A31-B1-C38; A2-B1-C40· A20-B1-C34; A23-B1-C35; A26-B1-C36; A29-B1-C37; A32-B1-C38; A3-B1-C40· A21-B1-C34; A24-B1-C35; A27-B1-C36; A30-B1-C37; A1-B1-C39; A4-B1-C40· A22-B1-C34; A25-B1-C35; A28-B1-C36; A31-B1-C37; A2-B1-C39; A5-B1-C40· A23-B1-C34; A26-B1-C35; A29-B1^36; A32-B1-C37; A3-B1-C39; A6-B1-C40· A7-B1-C40; A10-B2-C1; A13-B2-C3; A16-B2-C3; A19-B2-C4; A22-B2-C5· A8-B1-C40; A11-B2-C1; A14-B2-C3; A17-B2-C3; A20-B2-C4; A23-B2-C5· A9-B1-C40; A12-B2-C1; A15-B2-C3; A18-B2-C3; A21-B2-C4; A24-B2-C5· A10-B1-C40; A13-B2-C1; A16-B2-C3; A19-B2-C3; A22-B2-C4; A25-B2-C5· A11-B1-C40; A14-B2-C1; A17-B2-C3; A20-B2-C3; A23-B2-C4; A26-B2-C5· A12-B1-C40; A15-B2-C1; A18-B2-C3; A21-B2-C3; A24-B2-C4; A27-B2-C5· A13-B1-C40; A16-B2-C1; A19-B2-C3; A22-B2-C3; A25-B2-C4; A28-B2-C5· A14-B1-C40; A17-B2-C1; A20-B2-C3; A23-B2-C3; A26-B2-C4; A29-B2-C5· A15-B1-C40; A18-B2-C1; A21-B2-C3; A24-B2-C3; A27-B2-C4; A30-B2-C5· A16-B1-C40; A19-B2-C1; A22-B2-C3; A25-B2-C3; A28-B2-C4; A31-B2-C5· A17-B1-C40; A20-B2-C1; A23-B2-C3; A26-B2-C3; A29-B2-C4; A32-B2-C5· A18-B1-C40; A21-B2-C1; A24-B2-C3; A27-B2-C3; A30-B2-C4; A1-B2-C6· A19-B1-C40; A22-B2-C1; A25-B2-C3; A28-B2-C3; A31-B2-C4; A2-B2-C6· A20-B1-C40; A23-B2-C1; A26-B2-C3; A29-B2-C3; A32-B2-C4; A3-B2-C6· A21-B1-C40; A24-B2-C1; A27-B2-C3; A30-B2-C3; A1-B2-C5; A4-B2-C6· A22-B1-C40; A25-B2-C1; A28-B2-C3; A31-B2-C3; A2-B2-C5; A5-B2-C6· A23-B1-C40; A26-B2-C1; A29-B2-C3; A32-B2-C3; A3-B2-C5; A6-B2-C6· A24-B1-C40; A27-B2-C1; A30-B2-C3; A1-B2-C4; A4-B2-C5; A7-B2-C6· A25-B1-C40; A28-B2-C1; A31-B2-C3; A2-B2-C4; A5-B2-C5; A8-B2-C6· A26-B1-C40; A29-B2-C1; A32-B2-C3; A3-B2-C4; A6-B2-C5; A9-B2-C6· A27-B1-C40; A30-B2-C1; A33-B2-C3; A4-B2-C4; A7-B2-C5; Α10-Β2-Οβ' A28-B1-C40; A31-B2-C1; A34-B2-C3; A5-B2-C4; A8-B2-C5; A11-B2-C6· A29-B1-C40; A32-B2-C1; A35-B2-C3; A6-B2-C4; A9-B2-C5· A12-B2-C6· A30-B1-C40; A1-B2-C2; A36-B2-C3; A7-B2-C4; A10-B2-C5; A13-B2-C6· A31-B1-C40; A2-B2-C2; A37-B2-C3; A8-B2-C4; A11-B2-C5; A14-B2-C6· A32-B1-C40; A3-B2-C2; A38-B2-C3; A9-B2-C4; A12-B2-C5; A15-B2-C6· A1-B2-C1; A4-B2-C2; A39-B2-C3; A10-B2-C4; A13-B2-C5; A16-B2-C6·

95512-7500-MOI/KmO

.. * ..

A2-B2-C1; A5-B2-C2;

A3-B2-C1; A6-B2-C2;

A4-B2-C1; A7-B2-C2;

A5-B2-C1; A8-B2-C2;

A6-B2-C1; A9-B2-C2;

A7-B2-C1; A10-B2-C2;

A8-B2-C1; A11-B2-C2;

A9-B2-C1; A12-B2-C2;

A25-B2-C6; A28-B2-C7;

A26-B2-C6; A29-B2-C7;

A27-B2-C6; A30-B2-C7;

A28-B2-C6; A31-B2-C7;

A29-B2-C6; A32-B2-C7;

A30-B2-C6; A1-B2-C8;

A31-B2-C6; A2-B2-C8;

A32-B2-C6; A3-B2-C8; A1-B2-C7; A4-B2-C8; A2-B2-C7; A5-B2-C8; A3-B2-C7; A6-B2-C8; A4-B2-C7; A7-B2-C8; A5-B2-C7; A8-B2-C8; A6-B2-C7; A9-B2-C8; A7-B2-C7; A10-B2-C8; A8-B2-C7; A11-B2-C8; A9-B2-C7; A12-B2-C8; A10-B2-C7; A13-B2-C8; A11-B2-C7; A14-B2-C8; A12-B2-C7; A15-B2-C8; A13-B2-C7; A16-B2-C8; A14-B2-C7; A17-B2-C8; A15-B2-C7; A18-B2-C8; A16-B2-C7; A19-B2-C8; A17-B2-C7; A20-B2-C8; A18-B2-C7; A21-B2-C8; A19-B2-C7; A22-B2-C8; A20-B2-C7; A23-B2-C8;

A21-B2-C7; A24-B2-C8;

A22-B2-C7; A25-B2-C8;

A23-B2-C7; A26-B2-C8;

A24-B2-C7; A27-B2-C8;

A25-B2-C7; A28-B2-C8;

A26-B2-C7; A29-B2-C8;

A27-B2-C7; A30-B2-C8;

A11-B2-C13; A14-B2-C14;

A12-B2-C13; A15-B2-C14; A13-B2-C13; Al6-B2-C14; A14-B2-C13; A17-B2-C14; A15-B2-C13; A18-B2-C14; A16-B2-C13; A19-B2-C14; A17-B2-C13; A20-B2-C14; A18-B2-C13; A21-B2-C14; A19-B2-C13; A22-B2-C14; A20-B2-C13; A23-B2-C14; A21-B2-C13; A24-B2-C14;

A40-B2-C3; A11-B2-C4; A41-B2-C3; A12-B2-C4; A42-B2-C3; A13-B2-C4; A43-B2-C3; A14-B2-C4; A44-B2-C3; A15-B2-C4; A45-B2-C3; A16-B2-C4; A46-B2-C3; A17-B2-C4; A47-B2-C3; A18-B2-C4; A31-B2-C8; A2-B2-C10; A32-B2-C8; A3-B2-C10; A1-B2-C9; A4-B2-C10; A2-B2-C9; A5-B2-C10; A3-B2-C9; A6-B2-C10; A4-B2-C9; A7-B2-C10; A5-B2-C9; A8-B2-C10; A6-B2-C9; A9-B2-C10; A7-B2-C9; A10-B2-C10;

A8-B2-C9; A11-B2-C10;

A9-B2-C9; A12-B2-C10; A10-B2-C9; A13-B2-C10; A11-B2-C9; A14-B2-C10; A12-B2-C9; A15-B2-C10; A13-B2-C9; A16-B2-C10; A14-B2-C9; A17-B2-C10; A15-B2-C9; A18-B2-C10; A16-B2-C9; A19-B2-C10; A17-B2-C9; A20-B2-C10; A18-B2-C9; A21-B2-C10; A19-B2-C9; A22-B2-C10; A20-B2-C9; A23-B2-C10; A21-B2-C9; A24-B2-C10; A22-B2-C9; A25-B2-C10; A23-B2-C9; A26-B2-C10;

A24-B2-C9; A27-B2-C10;

A25-B2-C9; A28-B2-C10; A26-B2-C9; A29-B2-C10; A27-B2-C9; A30-B2-C10; A28-B2-C9; A31-B2-C10 A29-B2-C9; A32-B2-C10

A30-B2-C9; A1-B2-C11, A31-B2-C9; A2-B2-C11, A32-B2-C9; A3-B2-C11, A1-B2-C10 A4-B2-C11, A17-B2-C15; A20-B2-C16 A18-B2-C15; A21-B2-C16 A19-B2-C15; A22-B2-C16 A20-B2-C15; A23-B2-C16 A21-B2-C15; A24-B2-C16 A22-B2-C15; A25-B2-C16 A23-B2-C15; A26-B2-C16 A24-B2-C15; A27-B2-C16 A25-B2-C15; A28-B2-C16 A26-B2-C15; A29-B2-C16, A27-B2-C15; A30-B2-C16,

A14-B2-C5; A17-B2-C6;

A15-B2-C5; A18-B2-C6;

A16-B2-C5; A19-B2-C6;

A17-B2-C5; A20-B2-C6;

A18-B2-C5; A21-B2-C6;

A19-B2-C5; A22-B2-C6;

A20-B2-C5; A23-B2-C6;

A21-B2-C5; A24-B2-C6;

A5-B2-C11; A8-B2-C12;

A6-B2-C11; A9-B2-C12;

A7-B2-C11; A10-B2-C12;

A8-B2-C11; A11-B2-C12;

A9-B2-C11; A12-B2-C12;

A10-B2-C11; A13-B2-C12;

A11-B2-C11; A14-B2-C12;

A12-B2-C11; A15-B2-C12;

A13-B2-C11; A16-B2-C12;

A14-B2-C11; A17-B2-C12;

A15-B2-C11; A18-B2-C12;

A16-B2-C11; A19-B2-C12;

A17-B2-C11; A20-B2-C12;

A18-B2-C11; A21-B2-C12;

A19-B2-C11; A22-B2-C12;

A20-B2-C11; A23-B2-C12;

A21-B2-C11; A24-B2-C12;

A22-B2-C11; A25-B2-C12;

A23-B2-C11; A26-B2-C12;

A24-B2-C11; A27-B2-C12;

A25-B2-C11; A28-B2-C12;

A26-B2-C11; A29-B2-C12;

A27-B2-C11; A30-B2-C12;

A28-B2-C11; A31-B2-C12;

A29-B2-C11; A32-B2-C12;

A30-B2-C11; A1-B2-C13;

A31-B2-C11; A2-B2-C13;

A32-B2-C11; A3-B2-C13;

A1-B2-C12; A4-B2-C13;

A2-B2-C12; A5-B2-C13;

A3-B2-C12; A6-B2-C13;

A4-B2-C12; A7-B2-C13;

A5-B2-C12; A8-B2-C13;

A6-B2-C12; A9-B2-C13;

A7-B2-C12; A10-B2-C13;

A23-B2-C17; A26-B2-C18;

A24-B2-C17; A27-B2-C18;

A25-B2-C17; A28-B2-C18;

A26-B2-C17; A29-B2-C18;

A27-B2-C17; A30-B2-C18;

A28-B2-C17; A31-B2-C18;

A29-B2-C17; A32-B2-C18;

A30-B2-C17; A1-B2-C19;

A31-B2-C17; A2-B2-C19;

A32-B2-C17; A3-B2-C19;

A1-B2-C18; A4-B2-C19;

95512-7500-MOI/KmO

A22-B2-C13; A25-B2-C14;

A23-B2-C13; A26-B2-C14;

A24-B2-C13; A27-B2-C14;

A25-B2-C13; A28-B2-C14;

A26-B2-C13; A29-B2-C14;

A27-B2-C13; A30-B2-C14;

A28-B2-C13; A31-B2-C14;

A29-B2-C13; A32-B2-C14;

A30-B2-C13; A1-B2-C15;

A31-B2-C13; A2-B2-C15;

A32-B2-C13; A3-B2-C15;

A1-B2-C14; A4-B2-C15;

A2-B2-C14; A5-B2-C15;

A3-B2-C14; A6-B2-C15;

A4-B2-C14; A7-B2-C15;

A5-B2-C14; A8-B2-C15;

A6-B2-C14; A9-B2-C15;

A7-B2-C14; A10-B2-C15;

A8-B2-C14; A11-B2-C15;

A9-B2-C14; A12-B2-C15;

A10-B2-C14; A13-B2-C15;

A11-B2-C14; A14-B2-C15;

A12-B2-C14; A15-B2-C15;

A13-B2-C14; A16-B2-C15;

A29-B2-C19; A32-B2-C20;

A30-B2-C19; A1-B2-C21;

A31-B2-C19; A2-B2-C21;

A32-B2-C19; A3-B2-C21;

A1-B2-C20; A4-B2-C21;

A2-B2-C20; A5-B2-C21;

A3-B2-C20; A6-B2-C21;

A4-B2-C20; A7-B2-C21;

A5-B2-C20; A8-B2-C21;

A6-B2-C20; A9-B2-C21;

A7-B2-C20; A10-B2-C21;

A8-B2-C20; A11-B2-C21;

A9-B2-C20; A12-B2-C21;

A10-B2-C20; A13-B2-C21;

A11-B2-C20; A14-B2-C21;

A12-B2-C20; A15-B2-C21;

A13-B2-C20; A16-B2-C21;

A14-B2-C20; A17-B2-C21;

A15-B2-C20; A18-B2-C21;

A16-B2-C20; A19-B2-C21;

A17-B2-C20; A20-B2-C21;

A18-B2-C20; A21-B2-C21;

A19-B2-C20; A22-B2-C21;

A20-B2-C20; A23-B2-C21;

A21-B2-C20; A24-B2-C21;

A22-B2-C20; A25-B2-C21;

A23-B2-C20; A26-B2-C21;

A24-B2-C20; A27-B2-C21;

A25-B2-C20; A28-B2-C21;

A26-B2-C20; A29-B2-C21;

A28-B2-C15; A31-B2-C16;

A29-B2-C15; A32-B2-C16;

A30-B2-C15; A1-B2-C17;

A31-B2-C15; A2-B2-C17;

A32-B2-C15; A3-B2-C17;

A1-B2-C16; A4-B2-C17;

A2-B2-C16; A5-B2-C17;

A3-B2-C16; A6-B2-C17;

A4-B2-C16; A7-B2-C17;

A5-B2-C16; A8-B2-C17;

A6-B2-C16; A9-B2-C17;

A7-B2-C16; A10-B2-C17;

A8-B2-C16; A11-B2-C17;

A9-B2-C16; A12-B2-C17;

A10-B2-C16; A13-B2-C17;

A11-B2-C16; A14-B2-C17;

A12-B2-C16; A15-B2-C17;

A13-B2-C16; A16-B2-C17;

A14-B2-C16; A17-B2-C17;

A15-B2-C16; A18-B2-C17;

A16-B2-C16; A19-B2-C17;

A17-B2-C16; A20-B2-C17;

A18-B2-C16; A21-B2-C17;

A19-B2-C16; A22-B2-C17;

A3-B2-C22; A6-B2-C23;

A4-B2-C22; A7-B2-C23;

A5-B2-C22; A8-B2-C23;

A6-B2-C22; A9-B2-C23;

A7-B2-C22; A10-B2-C23;

A8-B2-C22; A11-B2-C23;

A9-B2-C22; A12-B2-C23;

A10-B2-C22; A13-B2-C23;

A11-B2-C22; A14-B2-C23;

A12-B2-C22; A15-B2-C23;

A13-B2-C22; A16-B2-C23;

A14-B2-C22; A17-B2-C23;

A15-B2-C22; A18-B2-C23;

A16-B2-C22; A19-B2-C23;

A17-B2-C22; A20-B2-C23;

A18-B2-C22; A21-B2-C23;

A19-B2-C22; A22-B2-C23;

A20-B2-C22; A23-B2-C23;

A21-B2-C22; A24-B2-C23;

A22-B2-C22; A25-B2-C23;

A23-B2-C22; A26-B2-C23;

A24-B2-C22; A27-B2-C23;

A25-B2-C22; A28-B2-C23;

A26-B2-C22; A29-B2-C23;

A27-B2-C22; A30-B2-C23;

A28-B2-C22; A31-B2-C23;

A29-B2-C22; A32-B2-C23;

A30-B2-C22; A1-B2-C24;

A31-B2-C22; A2-B2-C24;

A32-B2-C22; A3-B2-C24;

A2-B2-C18; A5-B2-C19 A3-B2-C18; A6-B2-C19 A4-B2-C18; A7-B2-C19 A5-B2-C18; A8-B2-C19 A6-B2-C18; A9-B2-C19, A7-B2-C18; A10-B2-C19 A8-B2-C18; A11-B2-C19 A9-B2-C18; A12-B2-C19 A10-B2-C18; A13-B2-C19 A11-B2-C18; A14-B2-C19^ A12-B2-C18; A15-B2-C19, A13-B2-C18; A16-B2-C19; A14-B2-C18; A17-B2-C19; A15-B2-C18; A18-B2-C19; A16-B2-C18; A19-B2-C19; A17-B2-C18; A20-B2-C19; A18-B2-C18; A21-B2-C19; A19-B2-C18; A22-B2-C19; A20-B2-C18; A23-B2-C19; A21-B2-C18; A24-B2-C19; A22-B2-C18; A25-B2-C19; A23-B2-C18; A26-B2-C19; A24-B2-C18; A27-B2-C19; A25-B2-C18; A28-B2-C19; A9-B2-C24; A12-B2-C25; A10-B2-C24; A13-B2-C25; A11-B2-C24; A14-B2-C25; A12-B2-C24; A15-B2-C25; A13-B2-C24; A16-B2-C25; A14-B2-C24; A17-B2-C25; A15-B2-C24; A18-B2-C25; A16-B2-C24; A19-B2-C25; A17-B2-C24; A20-B2-C25; A18-B2-C24; A21-B2-C25; A19-B2-C24; A22-B2-C25; A20-B2-C24; A23-B2-C25; A21-B2-C24; A24-B2-C25; A22-B2-C24; A25-B2-C25; A23-B2-C24; A26-B2-C25; A24-B2-C24; A27-B2-C25; A25-B2-C24; A28-B2-C25; A26-B2-C24; A29-B2-C25; A27-B2-C24; A30-B2-C25; A28-B2-C24; A31-B2-C25; A29-B2-C24; A32-B2-C25; A30-B2-C24; A1-B2-C26; A31-B2-C24; A2-B2-C26; A32-B2-C24; A3-B2-C26; A1-B2-C25; A4-B2-C26; A2-B2-C25; A5-B2-C26; A3-B2-C25; A6-B2-C26; A4-B2-C25; A7-B2-C26; A5-B2-C25; A8-B2-C26; A6-B2-C25; A9-B2-C26;

95512-75OO-MOI/KmO • · ··· · ··· · · *

A27-B2-C20 A28-B2-C20 A29-B2-C20 A30-B2-C20 A31-B2-C20 A15-B2-C26 A16-B2-C26 A17-B2-C26 A18-B2-C26 A19-B2-C26 A20-B2-C26 A21-B2-C26 A22-B2-C26 A23-B2-C26 A24-B2-C26 A25-B2-C26 A26-B2-C26 A27-B2-C26 A28-B2-C26 A29-B2-C26 A30-B2-C26 A31-B2-C26 A32-B2-C26 A1-B2-C27 A2-B2-C27 A3-B2-C27

A4-B2-C27, A5-B2-C27, A6-B2-C27, A7-B2-C27, A8-B2-C27, A9-B2-C27, A10-B2-C27 A11-B2-C27 A12-B2-C27 A13-B2-C27 A14-B2-C27 A15-B2-C27 A16-B2-C27 A17-B2-C27

A1-B2-C33, A2-B2-C33, A3-B2-C33, A4-B2-C33, A5-B2-C33, A6-B2-C33, A7-B2-C33, A8-B2-C33, A9-B2-C33, A10-B2-C33 A11-B2-C33 A12-B2-C33 A13-B2-C33 A14-B2-C33

A30-B2-C21;

A31-B2-C21;

A32-B2-C21;

A1-B2-C22;

A2-B2-C22;

A18-B2-C27;

A19-B2-C27;

A20-B2-C27;

A21-B2-C27;

A22-B2-C27;

A23-B2-C27;

A24-B2-C27;

A25-B2-C27;

A26-B2-C27;

A27-B2-C27;

A28-B2-C27;

A29-B2-C27;

A30-B2-C27;

A31-B2-C27;

A32-B2-C27;

A1-B2-C28;

A2-B2-C28;

A3-B2-C28;

A4-B2-C28;

A5-B2-C28;

A6-B2-C28;

A7-B2-C28;

A8-B2-C28;

A9-B2-C28;

A10-B2-C28;

A11-B2-C28;

A12-B2-C28;

A13-B2-C28;

A14-B2-C28;

A15-B2-C28;

A16-B2-C28;

A17-B2-C28;

A18-B2-C28;

A19-B2-C28;

A20-B2-C28;

A4-B2-C34;

A5-B2-C34;

A6-B2-C34;

A7-B2-C34;

A8-B2-C34;

A9-B2-C34;

A10-B2-C34;

A11-B2-C34;

A12-B2-C34;

A13-B2-C34;

A14-B2-C34;

A15-B2-C34;

A16-B2-C34;

A17-B2-C34;

A1-B2-C23;

A2-B2-C23;

A3-B2-C23;

A4-B2-C23;

A5-B2-C23;

A21-B2-C28;

A22-B2-C28;

A23-B2-C28;

A24-B2-C28;

A25-B2-C28;

A26-B2-C28;

A27-B2-C28;

A28-B2-C28;

A29-B2-C28;

A30-B2-C28;

A31-B2-C28;

A32-B2-C28;

A1-B2-C29;

A2-B2-C29;

A3-B2-C29;

A4-B2-C29;

A5-B2-C29;

A6-B2-C29;

A7-B2-C29;

A8-B2-C29;

7X9-B2-C29;

A10-B2-C29;

A11-B2-C29;

A12-B2-C29;

A13-B2-C29;

A14-B2-C29;

A15-B2-C29;

A16-B2-C29;

A17-B2-C29;

A18-B2-C29;

A19-B2-C29;

A20-B2-C29;

A21-B2-C29;

A22-B2-C29;

A23-B2-C29;

A7-B2-C35;

A8-B2-C35;

7Y9-B2-C35;

A10-B2-C35;

A11-B2-C35;

A12-B2-C35;

A13-B2-C35;

A14-B2-C35;

A15-B2-C35;

A16-B2-C35;

A17-B2-C35;

A18-B2-C35;

A19-B2-C35;

A20-B2-C35;

A4-B2-C24;

A5-B2-C24;

A6-B2-C24;

A7-B2-C24;

A8-B2-C24;

A24-B2-C29;

A25-B2-C29;

A26-B2-C29;

A27-B2-C29;

A28-B2-C29;

A29-B2-C29;

A30-B2-C29;

A31-B2-C29;

A32-B2-C29;

A1-B2-C30;

A2-B2-C30;

A3-B2-C30;

A4-B2-C30;

A5-B2-C30;

A6-B2-C30;

A7-B2-C30;

A8-B2-C30;

A9-B2-C30;

A10-B2-C30;

A11-B2-C30;

A12-B2-C30;

A13-B2-C30;

A14-B2-C30;

A15-B2-C30;

A16-B2-C30;

A17-B2-C30;

A18-B2-C30;

A19-B2-C30;

A20-B2-C30;

A21-B2-C30;

A22-B2-C30;

A23-B2-C30;

A24-B2-C30;

A25-B2-C30;

A26-B2-C30;

A10-B2-C36;

A11-B2-C36;

A12-B2-C36;

A13-B2-C36;

A14-B2-C36;

A15-B2-C36;

A16-B2-C36;

A17-B2-C36;

A18-B2-C36;

A19-B2-C36;

A20-B2-C36;

A21-B2-C36;

A22-B2-C36;

A23-B2-C36;

A7-B2-C25; A8-B2-C25; A9-B2-C25; A10-B2-C25; A11-B2-C25; A27-B2-C30; A28-B2-C30; A29-B2-C30; A30-B2-C30; A31-B2-C30; A32-B2-C30; A1-B2-C31; A2-B2-C31 A3-B2-C31 A4-B2-C31 A5-B2-C31 A6-B2-C31 A7-B2-C31

A8-B2-C31, A9-B2-C31, A10-B2-C31 A11-B2-C31 A12-B2-C31 A13-B2-C31 A14-B2-C31 7VL5-B2-C31

A16-B2-C31 A17-B2-C31 A18-B2-C31 A19-B2-C31 A20-B2-C31 A21-B2-C31 A22-B2-C31 A23-B2-C31 A24-B2-C31 A25-B2-C31 A26-B2-C31 A27-B2-C31 A28-B2-C31 A29-B2-C31 A13-B2-C37 A14-B2-C37 A15-B2-C37 A16-B2-C37 A17-B2-C37 A18-B2-C37 A19-B2-C37 A20-B2-C37 A21-B2-C37, A22-B2-C37, A23-B2-C37, A24-B2-C37, A25-B2-C37, A26-B2-C37,

A10-B2-C26 A11-B2-C26 A12-B2-C26 A13-B2-C26 A14-B2-C26 A30-B2-C31 A31-B2-C31 A32-B2-C31 A1-B2-C32 7X2-B2-C32 A3-B2-C32 A4-B2-C32 A5-B2-C32 A6-B2-C32 A7-B2-C32 A8-B2-C32 A9-B2-C32 A10-B2-C32 A11-B2-C32 A12-B2-C32 A13-B2-C32 A14-B2-C32 A15-B2-C32 A16-B2-C32 A17-B2-C32 A18-B2-C32 A19-B2-C32 A20-B2-C32 A21-B2-C32 A22-B2-C32 A23-B2-C32 A24-B2-C32 A25-B2-C32 A26-B2-C32 A27-B2-C32 A28-B2-C32 A29-B2-C32 A30-B2-C32 A31-B2-C32 A32-B2-C32 A16-B2-C38 A17-B2-C38 A18-B2-C38 A19-B2-C38 A20-B2-C38 A21-B2-C38 A22-B2-C38 A23-B2-C38, A24-B2-C38, A25-B2-C38, A26-B2-C38, A27-B2-C38, A28-B2-C38, A29-B2-C38,

95512-7500-MOI/KmO

- 56 A15-B2-C33;

A16-B2-C33;

A17-B2-C33;

A18-B2-C33;

A19-B2-C33;

A20-B2-C33;

A21-B2-C33;

A22-B2-C33;

A23-B2-C33;

A24-B2-C33;

A25-B2-C33;

A26-B2-C33;

A27-B2-C33;

A28-B2-C33;

A29-B2-C33;

A30-B2-C33;

A31-B2-C33;

A32-B2-C33;

A1-B2-C34;

A2-B2-C34;

A3-B2-C34;

A19-B2-C39;

A20-B2-C39;

A21-B2-C39;

A22-B2-C39;

A23-B2-C39;

A24-B2-C39;

A25-B2-C39;

A26-B2-C39;

A27-B2-C39;

A28-B2-C39;

A29-B2-C39;

A30-B2-C39;

A31-B2-C39;

A32-B2-C39;

A1-B2-C40;

A2-B2-C40;

A3-B2-C40;

A4-B2-C40;

A5-B2-C40;

A6-B2-C40;

A7-B2-C40;

A8-B2-C40;

A9-B2-C40;

A10-B2-C40;

A11-B2-C40;

A12-B2-C40;

A13-B2-C40;

A14-B2-C40;

A15-B2-C40;

A16-B2-C40;

A17-B2-C40;

A18-B2-C40;

A19-B2-C40;

A18-B2-C34;

A19-B2-C34;

A20-B2-C34;

A21-B2-C34;

A22-B2-C34;

A23-B2-C34;

A24-B2-C34;

A25-B2-C34;

A26-B2-C34;

A27-B2-C34;

A28-B2-C34;

A29-B2-C34;

A30-B2-C34;

A31-B2-C34;

A32-B2-C34;

A1-B2-C35;

A2-B2-C35;

A3-B2-C35;

A4-B2-C35;

A5-B2-C35;

A6-B2-C35;

A22-B2-C40;

A23-B2-C40;

A24-B2-C40;

A25-B2-C40;

A26-B2-C40;

A27-B2-C40;

A28-B2-C40;

A29-B2-C40;

A30-B2-C40;

A31-B2-C40;

A32-B2-C40;

A1-B3-C1;

A2-B3-C1;

A3-B3-C1;

A4-B3-C1;

A5-B3-C1;

A6-B3-C1;

A7-B3-C1;

A8-B3-C1;

A9-B3-C1;

A10-B3-C1;

A11-B3-C1;

A12-B3-C1;

A13-B3-C1;

A14-B3-C1;

A15-B3-C1;

A16-B3-C1;

A17-B3-C1;

A18-B3-C1;

A19-B3-C1;

A20-B3-C1;

A21-B3-C1;

A22-B3-C1;

A21-B2-C35;

A22-B2-C35;

A23-B2-C35;

A24-B2-C35;

A25-B2-C35;

A26-B2-C35;

A27-B2-C35;

A28-B2-C35;

A29-B2-C35;

A30-B2-C35;

A31-B2-C35;

A32-B2-C35;

A1-B2-C36;

A2-B2-C36;

A3-B2-C36;

A4-B2-C36;

7k5-B2-C36;

A6-B2-C36;

A7-B2-C36;

A8-B2-C36;

A9-B2-C36;

A25-B3-C1;

A26-B3-C1;

2\27-B3-Cl;

A28-B3-C1;

A29-B3-C1;

A30-B3-C1;

A31-B3-C1;

A32-B3-C1;

A1-B3-C2;

A2-B3-C2;

A3-B3-C2;

A4-B3-C2;

A5-B3-C2;

A6-B3-C2;

A7-B3-C2;

A8-B3-C2;

A9-B3-C2;

A10-B3-C2;

A11-B3-C2;

A12-B3-C2;

A13-B3-C2;

A14-B3-C2;

A15-B3-C2;

A16-B3-C2;

A17-B3-C2;

A18-B3-C2;

A19-B3-C2;

A20-B3-C2;

A21-B3-C2;

A22-B3-C2;

A23-B3-C2;

A24-B3-C2;

A25-B3-C2;

A24-B2-C36;

A25-B2-C36;

A26-B2-C36;

A27-B2-C36;

A28-B2-C36;

A29-B2-C36;

A30-B2-C36;

A31-B2-C36;

A32-B2-C36;

A1-B2-C37;

A2-B2-C37;

A3-B2-C37;

A4-B2-C37;

A5-B2-C37;

A6-B2-C37;

A7-B2-C37;

A8-B2-C37;

A9-B2-C37;

A10-B2-C37;

A11-B2-C37;

A12-B2-C37;

A28-B3-C2;

A29-B3-C2;

A30-B3-C2;

A31-B3-C2;

A32-B3-C2;

A1-B3-C3;

A2-B3-C3;

A3-B3-C3;

A4-B3-C3;

A5-B3-C3;

A6-B3-C3;

A7-B3-C3;

A8-B3-C3;

A9-B3-C3;

A10-B3-C3;

A11-B3-C3;

A12-B3-C3;

A13-B3-C3;

A14-B3-C3;

A15-B3-C3;

A16-B3-C3;

A17-B3-C3;

A18-B3-C3;

A19-B3-C3;

A20-B3-C3;

A21-B3-C3;

A22-B3-C3;

A23-B3-C3;

A24-B3-C3;

A25-B3-C3;

A26-B3-C3;

A27-B3-C3;

A28-B3-C3;

7X27-B2-C37 A28-B2-C37 A29-B2-C37 3X30-B2-C37 A31-B2-C37 A32-B2-C37 A1-B2-C38 A2-B2-C38 A3-B2-C38 A4-B2-C38 A5-B2-C38 A6-B2-C38 A7-B2-C38 A8-B2-C38 A9-B2-C38 2X10-B2-C38 2X11-B2-C38 A12-B2-C38 A13-B2-C38 A14-B2-C38 A15-B2-C38 A31-B3-C3 A32-B3-C3

A1-B3-C4, A2-B3-C4, A3-B3-C4, A4-B3-C4, A5-B3-C4, A6-B3-C4, A7-B3-C4, A8-B3-C4, A9-B3-C4, A10-B3-C4

A11-B3-C4

A12-B3-C4 A13-B3-C4 A14-B3-C4 A15-B3-C4 A16-B3-C4 A17-B3-C4 A18-B3-C4 A19-B3-C4 A20-B3-C4 A21-B3-C4

A22-B3-C4 A23-B3-C4 A24-B3-C4 A25-B3-C4 A26-B3-C4 A27-B3-C4 A28-B3-C4 A29-B3-C4 A30-B3-C4 A31-B3-C4

A30-B2-C38; A31-B2-C38; A32-B2-C38; A1-B2-C39; A2-B2-C39; A3-B2-C39; A4-B2-C39; A5-B2-C39; A6-B2-C39; A7-B2-C39; A8-B2-C39; A9-B2-C39; A10-B2-C39; A11-B2-C39; A12-B2-C39; A13-B2-C39; A14-B2-C39; A15-B2-C39; A16-B2-C39; A17-B2-C39; A18-B2-C39; A2-B3-C5; A3-B3-C5; A4-B3-C5; A5-B3-C5; A6-B3-C5; A7-B3-C5; A8-B3-C5; A9-B3-C5;

A10-B3-C5; A11-B3-C5; A12-B3-C5; A13-B3-C5; A14-B3-C5; A15-B3-C5; A16-B3-C5; A17-B3-C5; A18-B3-C5; A19-B3-C5; A20-B3-C5; A21-B3-C5; A22-B3-C5; 2\23-B3-C5; A24-B3-C5; A25-B3-C5; A26-B3-C5; A27-B3-C5; A28-B3-C5; A29-B3-C5; A30-B3-C5; A31-B3-C5; A32-B3-C5; A1-B3-C6; A2-B3-C6;

95512-7500-MOI/KmO

A20-B2-C40; A23-B3-C1; A26-B3-C2; A21-B2-C40; A24-B3-C1; A27-B3-C2; A5-B3-C6; A8-B3-C7; A11-B3-C8; A6-B3-C6; A9-B3-C7; A12-B3-C8; A7-B3-C6; A10-B3-C7; A13-B3-C8; A8-B3-C6; A11-B3-C7; A14-B3-C8; A9-B3-C6; A12-B3-C7; A15-B3-C8; A10-B3-C6; A13-B3-C7; A16-B3-C8; A11-B3-C6; A14-B3-C7; A17-B3-C8; A12-B3-C6; A15-B3-C7; A18-B3-C8; A13-B3-C6; A16-B3-C7; A19-B3-C8; A14-B3-C6; A17-B3-C7; A20-B3-C8; A15-B3-C6; A18-B3-C7; A21-B3-C8; A16-B3-C6; A19-B3-C7; A22-B3-C8; A17-B3-C6; A20-B3-C7; A23-B3-C8; A18-B3-C6; A21-B3-C7; A24-B3-C8; A19-B3-C6; A22-B3-C7; A25-B3-C8; A20-B3-C6; A23-B3-C7; A26-B3-C8; A21-B3-C6; A24-B3-C7; A27-B3-C8; A22-B3-C6; A25-B3-C7; A28-B3-C8; A23-B3-C6; A26-B3-C7; A29-B3-C8; A24-B3-C6; A27-B3-C7; A30-B3-C8; A25-B3-C6; A28-B3-C7; A31-B3-C8; A26-B3-C6; A29-B3-C7; A32-B3-C8; A27-B3-C6; A30-B3-C7; A1-B3-C9; A28-B3-C6; A31-B3-C7; A2-B3-C9; A29-B3-C6; A32-B3-C7; A3-B3-C9; A30-B3-C6; A1-B3-C8; A4-B3-C9; A31-B3-C6; A2-B3-C8; A5-B3-C9; A32-B3-C6; A3-B3-C8; A6-B3-C9; A1-B3-C7; A4-B3-C8; A7-B3-C9; A2-B3-C7; A5-B3-C8; A8-B3-C9; A3-B3-C7; A6-B3-C8; A9-B3-C9; A4-B3-C7; A7-B3-C8; A10-B3-C9; A5-B3-C7; A8-B3-C8; A11-B3-C9; A6-B3-C7; A9-B3-C8; A12-B3-C9; A7-B3-C7; A10-B3-C8; A13-B3-C9; A23-B3-C12; A26-B3-C13; A29-B3-C14 A24-B3-C12; A27-B3-C13; A30-B3-C14 A25-B3-C12; A28-B3-C13; A31-B3-C14 A26-B3-C12; A29-B3-C13; A32-B3-C14 A27-B3-C12; A30-B3-C13; A1-B3-C15; A28-B3-C12; A31-B3-C13; A2-B3-C15; A29-B3-C12; A32-B3-C13; A3-B3-C15; A30-B3-C12; A1-B3-C14; A4-B3-C15; A31-B3-C12; A2-B3-C14; A5-B3-C15; A32-B3-C12; A3-B3-C14; A6-B3-C15; A1-B3-C13; A4-B3-C14; A7-B3-C15; A2-B3-C13; A5-B3-C14; A8-B3-C15; A3-B3-C13; A6-B3-C14; A9-B3-C15; A4-B3-C13; A7-B3-C14; A10-B3-C15; A5-B3-C13; A8-B3-C14; A11-B3-C15; A6-B3-C13; A9-B3-C14; A12-B3-C15; A7-B3-C13; A10-B3-C14; A13-B3-C15;

A29-B3-C3;

A30-B3-C3;

A14-B3-C9;

A15-B3-C9;

A16-B3-C9;

A17-B3-C9;

A18-B3-C9;

A19-B3-C9;

A20-B3-C9;

A21-B3-C9;

A22-B3-C9;

A23-B3-C9;

A24-B3-C9;

A25-B3-C9;

A26-B3-C9;

A27-B3-C9;

A28-B3-C9;

A29-B3-C9;

A30-B3-C9;

A31-B3-C9;

A32-B3-C9;

A1-B3-C10;

A2-B3-C10;

A3-B3-C10;

A4-B3-C10;

A5-B3-C10;

A6-B3-C10;

A7-B3-C10;

A8-B3-C10;

A9-B3-C10;

A10-B3-C10;

A11-B3-C10;

A12-B3-C10;

A13-B3-C10;

A14-B3-C10;

A15-B3-C10;

A16-B3-C10;

A32-B3-C15 A1-B3-C16; A2-B3-C16; A3-B3-C16;

A4-B3-C16;

A5-B3-C16;

A6-B3-C16;

A7-B3-C16;

A8-B3-C16;

A9-B3-C16;

A10-B3-C16;

A11-B3-C16;

A12-B3-C16;

A13-B3-C16;

A14-B3-C16;

A15-B3-C16;

A16-B3-C16;

A32-B3-C4; A3-B3-C6 A1-B3-C5; A4-B3-C6 A17-B3-C10; A20-B3-C11 A18-B3-C10; A21-B3-C11 A19-B3-C10; A22-B3-C11 A20-B3-C10; A23-B3-C11 A21-B3-C10; A24-B3-C11 A22-B3-C10; A25-B3-C11 A23-B3-C10; A26-B3-C11 A24-B3-C10; A27-B3-C11 A25-B3-C10; A28-B3-C11 A26-B3-C10; A29-B3-C11 A27-B3-C10; A30-B3-C11 A28-B3-C10; A31-B3-C11 A29-B3-C10; A32-B3-C11 A30-B3-C10; A1-B3-C12 A31-B3-C10; A2-B3-C12 A32-B3-C10; A3-B3-C12 A1-B3-C11; A4-B3-C12 A2-B3-C11; A5-B3-C12 A3-B3-C11; A6-B3-C12 A4-B3-C11; A7-B3-C12 A5-B3-C11; A8-B3-C12 A6-B3-C11; A9-B3-C12 A7-B3-C11; A10-B3-C12 A8-B3-C11; A11-B3-C12 A9-B3-C11; A12-B3-C12 A10-B3-C11; A13-B3-C12 A11-B3-C11; A14-B3-C12 A12-B3-C11; A15-B3-C12 A13-B3-C11; A16-B3-C12 M4-B3-C11; A17-B3-C12 M5-B3-C11; A18-B3-C12 A16-B3-C11; A19-B3-C12 A17-B3-C11; A20-B3-C12 A18-B3-C11; A21-B3-C12 A19-B3-C11; A22-B3-C12 2\3-B3-C17; A6-B3-C18, A4-B3-C17; A7-B3-C18, A5-B3-C17; A8-B3-C18, A6-B3-C17; A9-B3-C18, A7-B3-C17; A10-B3-C18 A8-B3-C17; A11-B3-C18 A9-B3-C17; A12-B3-C18 A10-B3-C17; A13-B3-C18 A11-B3-C17; A14-B3-C18 A12-B3-C17; A15-B3-C18 ZÜ3-B3-C17; A16-B3-C18 A14-B3-C17; A17-B3-C18 A15-B3-C17; A18-B3-C18 M6-B3-C17; A19-B3-C18 A17-B3-C17; A20-B3-C18 A18-B3-C17; A21-B3-C18 A19-B3-C17; A22-B3-C18

95512-7500-MOI/KmO

A8-B3-C13; A11-B3-C14; A14-B3-C15; A17-B3-C16; A20-B3-C17; A23-B3-C18 A9-B3-C13; A12-B3-C14; A15-B3-C15; A18-B3-C16; A21-B3-C17; A24-B3-C18 A10-B3-C13; A13-B3-C14; A16-B3-C15; A19-B3-C16; A22-B3-C17; A25-B3-C18 A11-B3-C13; A14-B3-C14; A17-B3-C15; A20-B3-C16; A23-B3-C17; A26-B3-C18 A12-B3-C13; A15-B3-C14; A18-B3-C15; A21-B3-C16; A24-B3-C17; A27-B3-C18 A13-B3-C13; A16-B3-C14; A19-B3-C15; A22-B3-C16; A25-B3-C17; A28-B3-C18 A14-B3-C13; A17-B3-C14; A20-B3-C15; A23-B3-C16; A26-B3-C17; A29-B3-C18 A15-B3-C13; A18-B3-C14; A21-B3-C15; A24-B3-C16; A27-B3-C17; A30-B3-C18 A16-B3-C13; A19-B3-C14; A22-B3-C15; A25-B3-C16; A28-B3-C17; A31-B3-C18 A17-B3-C13; A20-B3-C14; A23-B3-C15; A26-B3-C16; A29-B3-C17; A32-B3-C18 A18-B3-C13; A21-B3-C14; A24-B3-C15; A27-B3-C16; A30-B3-C17; A1-B3-C19 A19-B3-C13; A22-B3-C14; A25-B3-C15; A28-B3-C16; A31-B3-C17; A2-B3-C19 A20-B3-C13; A23-B3-C14; A26-B3-C15; A29-B3-C16; A32-B3-C17; A3-B3-C19 A21-B3-C13; A24-B3-C14; A27-B3-C15; A30-B3-C16; A1-B3-C18; A4-B3-C19 A22-B3-C13; A25-B3-C14; A28-B3-C15; A31-B3-C16; A2-B3-C18; A5-B3-C19 A23-B3-C13; A26-B3-C14; A29-B3-C15; A32-B3-C16; A3-B3-C18; A6-B3-C19 A24-B3-C13; A27-B3-C14; A30-B3-C15; A1-B3-C17 A4-B3-C18; A7-B3-C19 A25-B3-C13; A28-B3-C14; A31-B3-C15; A2-B3-C17 A5-B3-C18; A8-B3-C19 A9-B3-C19; A12-B3-C20; A15-B3-C21; A18-B3-C22; A21-B3-C23; A24-B3-C24 A10-B3-C19; A13-B3-C20; A16-B3-C21; A19-B3-C22; A22-B3-C23; A25-B3-C24 A11-B3-C19; A14-B3-C20; A17-B3-C21; A20-B3-C22; A23-B3-C23; A26-B3-C24 A12-B3-C19; A15-B3-C20; A18-B3-C21; A21-B3-C22; A24-B3-C23; A27-B3-C24 A13-B3-C19; A16-B3-C20; A19-B3-C21; A22-B3-C22; A25-B3-C23; A28-B3-C24 A14-B3-C19; A17-B3-C20; A20-B3-C21; A23-B3-C22; A26-B3-C23; A29-B3-C24 A15-B3-C19; A18-B3-C20; A21-B3-C21; A24-B3-C22; A27-B3-C23; A30-B3-C24 A16-B3-C19; A19-B3-C20; A22-B3-C21; A25-B3-C22; A28-B3-C23; A31-B3-C24 A17-B3-C19; A20-B3-C20; A23-B3-C21; A26-B3-C22; A29-B3-C23; A32-B3-C24 A18-B3-C19; A21-B3-C20; A24-B3-C21; A27-B3-C22; A30-B3-C23; A1-B3-C25, A19-B3-C19; A22-B3-C20; A25-B3-C21; A28-B3-C22; A31-B3-C23; A2-B3-C25, A20-B3-C19; A23-B3-C20; A26-B3-C21; A29-B3-C22; A32-B3-C23; A3-B3-C25, A21-B3-C19; A24-B3-C20; A27-B3-C21; A30-B3-C22; A1-B3-C24; A4-B3-C25, A22-B3-C19; A25-B3-C20; A28-B3-C21; A31-B3-C22; A2-B3-C24; A5-B3-C25, A23-B3-C19; A26-B3-C20; A29-B3-C21; A32-B3-C22; A3-B3-C24; A6-B3-C25, A24-B3-C19; A27-B3-C20; A30-B3-C21; A1-B3-C23; A4-B3-C24; A7-B3-C25, A25-B3-C19; A28-B3-C20; A31-B3-C21; A2-B3-C23; A5-B3-C24; A8-B3-C25, A26-B3-C19; A29-B3-C20; A32-B3-C21; A3-B3-C23; A6-B3-C24; A9-B3-C25, A27-B3-C19; A30-B3-C20; A1-B3-C22; A4-B3-C23; A7-B3-C24; A10-B3-C25 A28-B3-C19; A31-B3-C20; A2-B3-C22; A5-B3-C23; A8-B3-C24; A11-B3-C25 A29-B3-C19; A32-B3-C20; A3-B3-C22; A6-B3-C23; A9-B3-C24; A12-B3-C25 A30-B3-C19; A1-B3-C21; A4-B3-C22; A7-B3-C23; A10-B3-C24; A13-B3-C25 A31-B3-C19; A2-B3-C21; A5-B3-C22; A8-B3-C23; A11-B3-C24; A14-B3-C25 A32-B3-C19; A3-B3-C21; A6-B3-C22; A9-B3-C23; A12-B3-C24; A15-B3-C25 A1-B3-C20; A4-B3-C21; A7-B3-C22; A10-B3-C23; A13-B3-C24; A16-B3-C25 A2-B3-C20; A5-B3-C21; A8-B3-C22; A11-B3-C23; A14-B3-C24; A17-B3-C25 A3-B3-C20; A6-B3-C21; A9-B3-C22; A12-B3-C23; A15-B3-C24; A18-B3-C25 A4-B3-C20; A7-B3-C21; A10-B3-C22; A13-B3-C23; A16-B3-C24; A19-B3-C25 A5-B3-C20; A8-B3-C21; A11-B3-C22; A14-B3-C23; A17-B3-C24; A20-B3-C25 A6-B3-C20; A9-B3-C21; A12-B3-C22; A15-B3-C23; A18-B3-C24; A21-B3-C25 A7-B3-C20; A10-B3-C21; A13-B3-C22; A16-B3-C23; A19-B3-C24; A22-B3-C25 A8-B3-C20; A11-B3-C21; A14-B3-C22; A17-B3-C23; A20-B3-C24; A23-B3-C25 A9-B3-C20; A12-B3-C21; A15-B3-C22; A18-B3-C23; A21-B3-C24; A24-B3-C25 A10-B3-C20; A13-B3-C21; A16-B3-C22; A19-B3-C23; A22-B3-C24; A25-B3-C25 A11-B3-C20; A14-B3-C21; A17-B3-C22; A20-B3-C23; A23-B3-C24; A26-B3-C25 A27-B3-C25; A30-B3-C26; A1-B3-C28; A4-B3-C29; A7-B3-C30; A10-B3-C31

95512-7500-MOI/KmO

A28-B3-C25 A29-B3-C25

A30-B3-C25 A31-B3-C25

A32-B3-C25 A1-B3-C26, A2-B3-C26, A3-B3-C26, A4-B3-C26, A5-B3-C26, A6-B3-C26, A7-B3-C26, A8-B3-C26, A9-B3-C26, A10-B3-C26

A11-B3-C26 A12-B3-C26

A13-B3-C26 A14-B3-C26

A15-B3-C26 A16-B3-C26

A17-B3-C26 A18-B3-C26

A19-B3-C26 A20-B3-C26

A21-B3-C26 A22-B3-C26

A23-B3-C26 A24-B3-C26

A25-B3-C26 A26-B3-C26

A27-B3-C26 A28-B3-C26

A29-B3-C26 A13-B3-C32

A14-B3-C32 A15-B3-C32

A16-B3-C32 A17-B3-C32

A18-B3-C32 A19-B3-C32 A20-B3-C32 A21-B3-C32 A22-B3-C32 A23-B3-C32 A24-B3-C32 A25-B3-C32 A26-B3-C32 A27-B3-C32 A28-B3-C32 A29-B3-C32 A30-B3-C32 A31-B3-C32 A32-B3-C32

A31-B3-C26 A32-B3-C26

A1-B3-C27, A2-B3-C27, A3-B3-C27, A4-B3-C27, A5-B3-C27, A6-B3-C27,

A7-B3-C27,

A8-B3-C27, A9-B3-C27, A10-B3-C27

A11-B3-C27

A12-B3-C27

A13-B3-C27

A14-B3-C27

A15-B3-C27

A16-B3-C27

A17-B3-C27

A18-B3-C27

A19-B3-C27

A20-B3-C27

A21-B3-C27

A22-B3-C27

A23-B3-C27

A24-B3-C27

A25-B3-C27

A26-B3-C27

A27-B3-C27

A28-B3-C27

A29-B3-C27

A30-B3-C27

A31-B3-C27

A32-B3-C27

A16-B3-C33

A17-B3-C33

A18-B3-C33

A19-B3-C33

A20-B3-C33

A21-B3-C33

A22-B3-C33

A23-B3-C33

A24-B3-C33

A25-B3-C33

A26-B3-C33

A27-B3-C33

A28-B3-C33

A29-B3-C33

A30-B3-C33

A31-B3-C33

A32-B3-C33

A1-B3-C34

A2-B3-C34

A3-B3-C34

A2-B3-C28 A3-B3-C28 A4-B3-C28 A5-B3-C28

A6-B3-C28

A7-B3-C28

A8-B3-C28 A9-B3-C28, A10-B3-C28 A11-B3-C28 A12-B3-C28 A13-B3-C28 A14-B3-C28 A15-B3-C28 A16-B3-C28 A17-B3-C28 A18-B3-C28 A19-B3-C28 A20-B3-C28 A21-B3-C28 A22-B3-C28 A23-B3-C28 A24-B3-C28 A25-B3-C28 A26-B3-C28 A27-B3-C28

A28-B3-C28 A29-B3-C28 A30-B3-C28 A31-B3-C28 A32-B3-C28

A1-B3-C29, A2-B3-C29, A3-B3-C29, A19-B3-C34 A20-B3-C34

A21-B3-C34 A22-B3-C34 A23-B3-C34 A24-B3-C34 A25-B3-C34

A26-B3-C34 A27-B3-C34

A28-B3-C34 A29-B3-C34 A30-B3-C34 A31-B3-C34 A32-B3-C34

A1-B3-C35 A2-B3-C35 A3-B3-C35 A4-B3-C35 A5-B3-C35

A6-B3-C35

A5-B3-C29 A6-B3-C29

A7-B3-C29

A8-B3-C29

A9-B3-C29

A10-B3-C29 A11-B3-C29

A12-B3-C29

A13-B3-C29

A14-B3-C29 A15-B3-C29 A16-B3-C29 A17-B3-C29

A18-B3-C29

A19-B3-C29

A20-B3-C29 A21-B3-C29

A22-B3-C29

A23-B3-C29

A24-B3-C29

A25-B3-C29

A26-B3-C29

A27-B3-C29

A28-B3-C29

A29-B3-C29

A30-B3-C29

A31-B3-C29

A32-B3-C29 A1-B3-C30, A2-B3-C30, A3-B3-C30, A4-B3-C30, A5-B3-C30, A6-B3-C30, A22-B3-C35

A23-B3-C35

A24-B3-C35

A25-B3-C35

A26-B3-C35

A27-B3-C35

A28-B3-C35

A29-B3-C35

A30-B3-C35

A31-B3-C35

A32-B3-C35

A33-B3-C35

A34-B3-C35 A35-B3-C35 A36-B3-C35 A37-B3-C35

A38-B3-C35

A39-B3-C35 A40-B3-C35 A41-B3-C35

A8-B3-C30 A9-B3-C30

A10-B3-C30 A11-B3-C30 A12-B3-C30 A13-B3-C30 A14-B3-C30 A15-B3-C30 A16-B3-C30 A17-B3-C30 A18-B3-C30 A19-B3-C30 A20-B3-C30 A21-B3-C30 A22-B3-C30 A23-B3-C30 A24-B3-C30 A25-B3-C30 A26-B3-C30 A27-B3-C30 A28-B3-C30 A29-B3-C30 A30-B3-C30 A31-B3-C30 A32-B3-C30 A1-B3-C31, A2-B3-C31, A3-B3-C31, A4-B3-C31, A5-B3-C31, A6-B3-C31, A7-B3-C31, A8-B3-C31, A9-B3-C31, A25-B3-C36 2X26-B3-C36 A27-B3-C36 A28-B3-C36 A29-B3-C36 A30-B3-C36 A31-B3-C36 A32-B3-C36 A1-B3-C37, A2-B3-C37, A3-B3-C37, A4-B3-C37, A5-B3-C37, A6-B3-C37, A7-B3-C37, A8-B3-C37, A9-B3-C37, A10-B3-C37 A11-B3-C37 A12-B3-C37

A11-B3-C31 A12-B3-C31 A13-B3-C31 A14-B3-C31 A15-B3-C31 A16-B3-C31 A17-B3-C31 A18-B3-C31 A19-B3-C31 A20-B3-C31 A21-B3-C31 A22-B3-C31 A23-B3-C31

A24-B3-C31 A25-B3-C31

A26-B3-C31 A27-B3-C31 A28-B3-C31 A29-B3-C31 A30-B3-C31 A31-B3-C31 A32-B3-C31

A1-B3-C32

A2-B3-C32

A3-B3-C32 A4-B3-C32, A5-B3-C32

A6-B3-C32, A7-B3-C32, A8-B3-C32, A9-B3-C32, A10-B3-C32

A11-B3-C32 A12-B3-C32

A28-B3-C37 A29-B3-C37

A30-B3-C37

A31-B3-C37

A32-B3-C37 A1-B3-C38, A2-B3-C38, A3-B3-C38, A4-B3-C38, A5-B3-C38, A6-B3-C38, A7-B3-C38, A8-B3-C38, A9-B3-C38, A10-B3-C38

A11-B3-C38 A12-B3-C38

A13-B3-C38 A14-B3-C38

A15-B3-C38

95512-7500-MOI/KmO

- 60 A1-B3-C33, A2-B3-C33, A3-B3-C33, A4-B3-C33, A5-B3-C33, A6-B3-C33, A7-B3-C33, A8-B3-C33, A9-B3-C33, AL0-B3-C33 A11-B3-C33 A12-B3-C33 A13-B3-C33 A14-B3-C33 A15-B3-C33 A31-B3-C38 A32-B3-C38 A1-B3-C39, A2-B3-C39, A3-B3-C39, A4-B3-C39, A5-B3-C39, A6-B3-C39, A7-B3-C39, A8-B3-C39, A9-B3-C39, A10-B3-C39 A11-B3-C39 AL2-B3-C39 A13-B3-C39 A14-B3-C39 A15-B3-C39 A16-B3-C39 A17-B3-C39 A18-B3-C39 A19-B3-C39 A20-B3-C39 A21-B3-C39 A22-B3-C39 A23-B3-C39 A24-B3-C39 A25-B3-C39 A26-B3-C39 A27-B3-C39 A28-B3-C39 A29-B3-C39 A30-B3-C39 A31-B3-C39 A32-B3-C39 A1-B3-C40 A17-B4-C5 A18-B4-C5 A19-B4-C5 A20-B4-C5

A4-B3-C34, A5-B3-C34, A6-B3-C34

A7-B3-C34, A8-B3-C34, A9-B3-C34, A10-B3-C34 A11-B3-C34 A12-B3-C34 A13-B3-C34 A14-B3-C34 A15-B3-C34 A16-B3-C34 A17-B3-C34 A18-B3-C34 A2-B3-C40

A3-B3-C40, A4-B3-C40, A5-B3-C40

A6-B3-C40, A7-B3-C40, A8-B3-C40, A9-B3-C40, A10-B3-C40 A11-B3-C40 A12-B3-C40 A13-B3-C40 A14-B3-C40 A15-B3-C40 A16-B3-C40 A17-B3-C40 A18-B3-C40

A19-B3-C40 A20-B3-C40 A21-B3-C40 A22-B3-C40 A23-B3-C40 A24-B3-C40 A25-B3-C40 A26-B3-C40 A27-B3-C40 A28-B3-C40 A29-B3-C40 A30-B3-C40 A31-B3-C40 A32-B3-C40

A1-B4-C1, A2-B4-C1, A3-B4-C1, A4-B4-C1, A20-B4-C6 A21-B4-C6 A22-B4-C6 A23-B4-C6

A7-B3-C35 A8-B3-C35

A9-B3-C35 A10-B3-C35

A11-B3-C35 A12-B3-C35 A13-B3-C35 A14-B3-C35 A15-B3-C35 A16-B3-C35 A17-B3-C35 A18-B3-C35 A19-B3-C35 A20-B3-C35 A21-B3-C35

A5-B4-C1, A6-B4-C1, A7-B4-C1, A8-B4-C1, A9-B4-C1, A10-B4-C1

A11-B4-C1

A12-B4-C1 A13-B4-C1

A14-B4-C1 A15-B4-C1

A16-B4-C1 A17-B4-C1

A18-B4-C1 A19-B4-C1 A20-B4-C1 A21-B4-C1 A22-B4-C1 A23-B4-C1 A24-B4-C1 A25-B4-C1

A26-B4-C1

A27-B4-C1 A28-B4-C1 A29-B4-C1 A30-B4-C1 A31-B4-C1 A32-B4-C1 A1-B4-C2 A2-B4-C2 A3-B4-C2 A4-B4-C2 A5-B4-C2 A6-B4-C2 A7-B4-C2 A23-B4-C7 A24-B4-C7 A25-B4-C7 A26-B4-C7

A42-B3-C35;

A43-B3-C35;

A44-B3-C35;

A45-B3-C35;

A46-B3-C35;

A47-B3-C35;

A48-B3-C35;

A49-B3-C35;

A50-B3-C35;

A51-B3-C35;

A52-B3-C35;

A53-B3-C35;

A54-B3-C35;

A55-B3-C35;

A56-B3-C35; A27-B3-C37

A8-B4-C2;

A9-B4-C2;

A10-B4-C2 A11-B4-C2 A12-B4-C2 A13-B4-C2

A14-B4-C2 A15-B4-C2 A16-B4-C2 A17-B4-C2 A18-B4-C2 A19-B4-C2 A20-B4-C2 A21-B4-C2 A22-B4-C2 A23-B4-C2 A24-B4-C2 A25-B4-C2 A26-B4-C2 A27-B4-C2 A28-B4-C2 A29-B4-C2 A30-B4-C2 A31-B4-C2 A32-B4-C2 A1-B4-C3; A2-B4-C3; A3-B4-C3; A4-B4-C3; A5-B4-C3; A6-B4-C3; A7-B4-C3; A8-B4-C3; A9-B4-C3; A10-B4-C3 A26-B4-C8 A27-B4-C8 A28-B4-C8 A29-B4-C8

A13-B3-C37

A14-B3-C37

A15-B3-C37

A16-B3-C37

A17-B3-C37

A18-B3-C37

A19-B3-C37

A20-B3-C37

A21-B3-C37

A22-B3-C37

A23-B3-C37

A24-B3-C37

A25-B3-C37

A26-B3-C37

A11-B4-C3

A12-B4-C3 A13-B4-C3

A14-B4-C3 A15-B4-C3 A16-B4-C3 A17-B4-C3 A18-B4-C3 A19-B4-C3 A20-B4-C3 A21-B4-C3 A22-B4-C3 A23-B4-C3 A24-B4-C3 A25-B4-C3 A26-B4-C3 A27-B4-C3 A28-B4-C3 A29-B4-C3 A30-B4-C3 A31-B4-C3 A32-B4-C3

A1-B4-C4, A2-B4-C4, A3-B4-C4, A4-B4-C4, A5-B4-C4, A6-B4-C4, A7-B4-C4, A8-B4-C4, A9-B4-C4 A1O-B4-C4 A11-B4-C4 A12-B4-C4 A13-B4-C4 A29-B4-C9 A30-B4-C9 A31-B4-C9 A32-B4-C9

A16-B3-C38;

A17-B3-C38;

A18-B3-C38;

A19-B3-C38;

A20-B3-C38;

A21-B3-C38;

A22-B3-C38;

A23-B3-C38;

A24-B3-C38;

A25-B3-C38;

A26-B3-C38;

A27-B3-C38;

A28-B3-C38;

A29-B3-C38;

A30-B3-C38;

A14-B4-C4;

A15-B4-C4;

A16-B4-C4;

A17-B4-C4;

A18-B4-C4;

A19-B4-C4;

A20-B4-C4;

A21-B4-C4;

A22-B4-C4;

A23-B4-C4;

A24-B4-C4;

A25-B4-C4;

A26-B4-C4;

A27-B4-C4;

A28-B4-C4;

A29-B4-C4;

A30-B4-C4;

A31-B4-C4;

A32-B4-C4;

A1-B4-C5;

A2-B4-C5;

A3-B4-C5;

A4-B4-C5;

A5-B4-C5;

A6-B4-C5;

A7-B4-C5;

A8-B4-C5;

A9-B4-C5;

A10-B4-C5;

A11-B4-C5;

A12-B4-C5;

A13-B4-C5;

A14-B4-C5;

A15-B4-C5;

A16-B4-C5;

A32-B4-C10

A1-B4-C11;

A2-B4-C11;

A3-B4-C11;

95512-7500-MOI/KmO

- 61 A21-B4-C5 A22-B4-C5

A23-B4-C5

A24-B4-C5 A25-B4-C5

A26-B4-C5 A27-B4-C5 A28-B4-C5 A29-B4-C5 A30-B4-C5 A31-B4-C5 A32-B4-C5 A1-B4-C6, A2-B4-C6, A3-B4-C6, A4-B4-C6, A5-B4-C6, A6-B4-C6, A7-B4-C6, A8-B4-C6, A9-B4-C6, A10-B4-C6

A11-B4-C6 A12-B4-C6 A13-B4-C6 A14-B4-C6 A15-B4-C6 A16-B4-C6 A17-B4-C6 A18-B4-C6 A19-B4-C6

A3-B4-C12 A4-B4-C12

A5-B4-C12

A6-B4-C12 A7-B4-C12 A8-B4-C12

A9-B4-C12 A10-B4-C12

A11-B4-C12

A12-B4-C12 A13-B4-C12 A14-B4-C12 A15-B4-C12 A16-B4-C12 A17-B4-C12 A18-B4-C12 A19-B4-C12 A20-B4-C12 A21-B4-C12 A22-B4-C12 A23-B4-C12 A24-B4-C12 A25-B4-C12

A24-B4-C6 A25-B4-C6 A26-B4-C6

A27-B4-C6 A28-B4-C6

A29-B4-C6 A30-B4-C6 A31-B4-C6

A32-B4-C6

A1-B4-C7, A2-B4-C7, A3-B4-C7, A4-B4-C7, A5-B4-C7, A6-B4-C7, A7-B4-C7, A8-B4-C7, A9-B4-C7, A10-B4-C7

A11-B4-C7

A12-B4-C7 A13-B4-C7 A14-B4-C7 A15-B4-C7 A16-B4-C7 A17-B4-C7 A18-B4-C7 A19-B4-C7 A20-B4-C7

A21-B4-C7

A22-B4-C7

A6-B4-C13

A7-B4-C13

A8-B4-C13 A9-B4-C13

A10-B4-C13 A11-B4-C13 A12-B4-C13 A13-B4-C13 A14-B4-C13 A15-B4-C13 A16-B4-C13 A17-B4-C13 A18-B4-C13 A19-B4-C13 A20-B4-C13 A21-B4-C13 A22-B4-C13 A23-B4-C13 A24-B4-C13 A25-B4-C13 A26-B4-C13 A27-B4-C13 A28-B4-C13

A27-B4-C7 A28-B4-C7

A29-B4-C7 A30-B4-C7

A31-B4-C7 A32-B4-C7

A1-B4-C8, A2-B4-C8, A3-B4-C8, A4-B4-C8, A5-B4-C8, A6-B4-C8, A7-B4-C8, A8-B4-C8, A9-B4-C8, A10-B4-C8 A11-B4-C8 A12-B4-C8 A13-B4-C8 A14-B4-C8 A15-B4-C8 A16-B4-C8 A17-B4-C8 A18-B4-C8 A19-B4-C8 A20-B4-C8 A21-B4-C8 A22-B4-C8 A23-B4-C8 A24-B4-C8 A25-B4-C8

A9-B4-C14

A10-B4-C14

A11-B4-C14

A12-B4-C14

A13-B4-C14

A14-B4-C14 A15-B4-C14 A16-B4-C14 A17-B4-C14 A18-B4-C14 A19-B4-C14 A20-B4-C14 A21-B4-C14 A22-B4-C14 A23-B4-C14 A24-B4-C14 A25-B4-C14 A26-B4-C14 A27-B4-C14 A28-B4-C14 A29-B4-C14 A30-B4-C14 A31-B4-C14

A30-B4-C8;

A31-B4-C8;

A32-B4-C8;

A1-B4-C9;

A2-B4-C9;

A3-B4-C9;

A4-B4-C9;

A5-B4-C9;

A6-B4-C9;

A7-B4-C9;

A8-B4-C9;

A9-B4-C9;

A10-B4-C9, A11-B4-C9, A12-B4-C9, A13-B4-C9, A14-B4-C9, A15-B4-C9, Al6-B4-C9, A17-B4-C9, A18-B4-C9, A19-B4-C9, A20-B4-C9, A21-B4-C9, A22-B4-C9, A23-B4-C9, A24-B4-C9 A25-B4-C9 A26-B4-C9

A27-B4-C9 A28-B4-C9

A12-B4-C15;

A13-B4-C15;

A14-B4-C15;

A15-B4-C15;

A16-B4-C15;

A17-B4-C15;

A18-B4-C15;

A19-B4-C15;

A20-B4-C15;

A21-B4-C15;

A22-B4-C15;

A23-B4-C15;

A24-B4-C15;

A25-B4-C15;

A26-B4-C15;

A27-B4-C15;

A28-B4-C15;

A29-B4-C15;

A30-B4-C15;

A31-B4-C15;

A32-B4-C15;

A1-B4-C16;

A2-B4-C16;

A1-B4-C10,

A2-B4-C10,

A3-B4-C10,

A4-B4-C10,

A5-B4-C10, A6-B4-C10, A7-B4-C10, A8-B4-C10, A9-B4-C10, A10-B4-C10

A11-B4-C10

A12-B4-C10

A13-B4-C10

A14-B4-C10

A15-B4-C10

A16-B4-C10

A17-B4-C10

A18-B4-C10

A19-B4-C10

A20-B4-C10

A21-B4-C10

A22-B4-C10

A23-B4-C10

A24-B4-C10

A25-B4-C10

A26-B4-C10

A27-B4-C10

A28-B4-C10

A29-B4-C10

A30-B4-C10

A31-B4-C10

M5-B4-C16 A16-B4-C16 A17-B4-C16 A18-B4-C16 A19-B4-C16 A20-B4-C16 A21-B4-C16 A22-B4-C16 A23-B4-C16 A24-B4-C16 A25-B4-C16 A26-B4-C16 A27-B4-C16 A28-B4-C16 A29-B4-C16 A30-B4-C16

A31-B4-C16 A32-B4-C16 A1-B4-C17 A2-B4-C17 A3-B4-C17 A4-B4-C17 A5-B4-C17

A4-B4-C11;

A5-B4-C11;

A6-B4-C11;

A7-B4-C11;

A8-B4-C11;

A9-B4-C11;

A10-B4-C11;

A11-B4-C11;

A12-B4-C11;

A13-B4-C11;

A14-B4-C11;

A15-B4-C11;

A16-B4-C11;

A17-B4-C11;

A18-B4-C11;

A19-B4-C11;

A20-B4-C11;

A21-B4-C11;

A22-B4-C11;

A23-B4-C11;

A24-B4-C11;

A25-B4-C11;

A26-B4-C11;

A27-B4-C11;

A28-B4-C11;

A29-B4-C11;

A30-B4-C11;

A31-B4-C11;

A32-B4-C11;

A1-B4-C12

A2-B4-C12

A18-B4-C17;

A19-B4-C17;

A20-B4-C17;

A21-B4-C17;

A22-B4-C17;

A23-B4-C17;

A24-B4-C17;

A25-B4-C17;

A26-B4-C17;

A27-B4-C17;

A28-B4-C17;

A29-B4-C17;

A30-B4-C17;

A31-B4-C17;

A32-B4-C17;

A1-B4-C18;

A2-B4-C18;

A3-B4-C18;

A4-B4-C18;

A5-B4-C18;

A6-B4-C18;

A7-B4-C18;

A8-B4-C18;

95512-7500-MOI/KmO

A26-B4-C12;

A27-B4-C12;

A28-B4-C12;

A29-B4-C12;

A30-B4-C12;

A31-B4-C12;

A32-B4-C12;

A1-B4-C13;

A2-B4-C13;

A3-B4-C13;

A4-B4-C13;

A5-B4-C13;

A21-B4-C18;

A22-B4-C18;

A23-B4-C18;

A24-B4-C18;

A25-B4-C18;

A26-B4-C18;

A27-B4-C18 A28-B4-C18 A29-B4-C18 A30-B4-C18

A31-B4-C18

A32-B4-C18 A1-B4-C19

A2-B4-C19

A3-B4-C19

A4-B4-C19

A5-B4-C19

A6-B4-C19

A7-B4-C19

A8-B4-C19

A9-B4-C19

A10-B4-C19

A11-B4-C19

A12-B4-C19

A13-B4-C19

A14-B4-C19

A15-B4-C19

A16-B4-C19

A17-B4-C19

A18-B4-C19

AL9-B4-C19

A20-B4-C19

A21-B4-C19 A22-B4-C19

A23-B4-C19 A7-B4-C25, A8-B4-C25, A9-B4-C25, A10-B4-C25

A11-B4-C25

A12-B4-C25

A13-B4-C25

A29-B4-C13; A30-B4-C13; A31-B4-C13; A32-B4-C13; A1-B4-C14; A2-B4-C14 A3-B4-C14 A4-B4-C14 A5-B4-C14 A6-B4-C14 A7-B4-C14 A8-B4-C14 A24-B4-C19 A25-B4-C19 A26-B4-C19 A27-B4-C19 A28-B4-C19 A29-B4-C19 A30-B4-C19 A31-B4-C19 A32-B4-C19 A1-B4-C20 A2-B4-C20, A3-B4-C20, A4-B4-C20,

A5-B4-C20,

A6-B4-C20, A7-B4-C20, A8-B4-C20, A9-B4-C20, A10-B4-C20

A11-B4-C20

A12-B4-C20

A13-B4-C20 A14-B4-C20 A15-B4-C20 A16-B4-C20 A17-B4-C20

A18-B4-C20

A19-B4-C20

A20-B4-C20

A21-B4-C20

A22-B4-C20 A23-B4-C20 A24-B4-C20 A25-B4-C20 A26-B4-C20

A10-B4-C26

A11-B4-C26

A12-B4-C26

A13-B4-C26

A14-B4-C26

A15-B4-C26

A16-B4-C26

A32-B4-C14;

A1-B4-C15;

A2-B4-C15;

A3-B4-C15;

A4-B4-C15;

A5-B4-C15;

A6-B4-C15;

A7-B4-C15;

A8-B4-C15;

A9-B4-C15;

A10-B4-C15;

A11-B4-C15;

A27-B4-C20;

A28-B4-C20;

A29-B4-C20;

A30-B4-C20;

A31-B4-C20;

A32-B4-C20;

A1-B4-C21;

A2-B4-C21;

A3-B4-C21;

A4-B4-C21;

A5-B4-C21;

A6-B4-C21;

A7-B4-C21;

A8-B4-C21;

A9-B4-C21;

A10-B4-C21;

A11-B4-C21;

A12-B4-C21;

A13-B4-C21;

A14-B4-C21;

A15-B4-C21;

A16-B4-C21;

A17-B4-C21;

A18-B4-C21;

A19-B4-C21;

A20-B4-C21;

A21-B4-C21;

A22-B4-C21;

A23-B4-C21;

A24-B4-C21;

A25-B4-C21;

A26-B4-C21;

A27-B4-C21;

A28-B4-C21;

A29-B4-C21;

A13-B4-C27;

A14-B4-C27;

A15-B4-C27;

A16-B4-C27;

A17-B4-C27;

A18-B4-C27;

A19-B4-C27;

A3-B4-C16; A4-B4-C16; A5-B4-C16; A6-B4-C16; A7-B4-C16; A8-B4-C16; A9-B4-C16; A10-B4-C16; A11-B4-C16; A12-B4-C16; A13-B4-C16; A14-B4-C16; A30-B4-C21 A31-B4-C21 A32-B4-C21 A1-B4-C22; A2-B4-C22; A3-B4-C22; A4-B4-C22; A5-B4-C22; A6-B4-C22; A7-B4-C22; A8-B4-C22; A9-B4-C22; A10-B4-C22; A11-B4-C22; A12-B4-C22; A13-B4-C22; A14-B4-C22; A15-B4-C22; A16-B4-C22; A17-B4-C22; A18-B4-C22; A19-B4-C22; A20-B4-C22; A21-B4-C22; A22-B4-C22; A23-B4-C22; A24-B4-C22; A25-B4-C22; A26-B4-C22; A27-B4-C22; A28-B4-C22; A29-B4-C22; A30-B4-C22; A31-B4-C22; A32-B4-C22; A16-B4-C28; A17-B4-C28; A18-B4-C28; A19-B4-C28; A20-B4-C28; A21-B4-C28; A22-B4-C28;

A6-B4-C17;

A7-B4-C17;

A8-B4-C17;

A9-B4-C17;

A10-B4-C17;

A11-B4-C17;

A12-B4-C17;

A13-B4-C17;

A14-B4-C17;

A15-B4-C17;

A16-B4-C17;

A17-B4-C17;

A1-B4-C23;

A2-B4-C23

A3-B4-C23

A4-B4-C23

A5-B4-C23

A6-B4-C23

A7-B4-C23

A8-B4-C23

A9-B4-C23

A10-B4-C23

A11-B4-C23

A12-B4-C23

A13-B4-C23

A14-B4-C23

A15-B4-C23

A16-B4-C23

A17-B4-C23

A18-B4-C23

A19-B4-C23

A20-B4-C23

A21-B4-C23

A22-B4-C23

A23-B4-C23

A24-B4-C23

A25-B4-C23

A26-B4-C23

A27-B4-C23

A28-B4-C23

A29-B4-C23

A30-B4-C23

A31-B4-C23

A32-B4-C23 A1-B4-C24, A2-B4-C24, A3-B4-C24, A19-B4-C29

A20-B4-C29

A21-B4-C29

A22-B4-C29

A23-B4-C29

A24-B4-C29

A25-B4-C29

A9-B4-C18;

A10-B4-C18;

A11-B4-C18;

A12-B4-C18;

A13-B4-C18;

A14-B4-C18;

A15-B4-C18;

A16-B4-C18;

A17-B4-C18;

A18-B4-C18;

A19-B4-C18;

A20-B4-C18;

A4-B4-C24;

A5-B4-C24;

A6-B4-C24;

A7-B4-C24;

A8-B4-C24;

A9-B4-C24;

A10-B4-C24;

A11-B4-C24;

A12-B4-C24;

A13-B4-C24;

A14-B4-C24;

A15-B4-C24;

A16-B4-C24;

A17-B4-C24;

A18-B4-C24;

A19-B4-C24;

A20-B4-C24;

A21-B4-C24;

A22-B4-C24;

A23-B4-C24;

A24-B4-C24;

A25-B4-C24;

A26-B4-C24;

A27-B4-C24;

A28-B4-C24;

A29-B4-C24;

A30-B4-C24;

A31-B4-C24;

A32-B4-C24;

A1-B4-C25;

A2-B4-C25;

A3-B4-C25;

A4-B4-C25;

A5-B4-C25;

A6-B4-C25;

A22-B4-C30;

A23-B4-C30;

A24-B4-C30;

A25-B4-C30;

A26-B4-C30;

A27-B4-C30;

A28-B4-C30;

95512-7500-MOI/KmO

A14-B4-C25;

A15-B4-C25;

A16-B4-C25;

A17-B4-C25;

A18-B4-C25;

A19-B4-C25;

A20-B4-C25;

A21-B4-C25;

A22-B4-C25;

A23-B4-C25;

A24-B4-C25;

A25-B4-C25;

A26-B4-C25;

A27-B4-C25; A28-B4-C25; A29-B4-C25; A30-B4-C25 A31-B4-C25 A32-B4-C25 A1-B4-C26 A2-B4-C26 A3-B4-C26 A4-B4-C26 A5-B4-C26 A6-B4-C26

A7-B4-C26

A8-B4-C26

A9-B4-C26 A25-B4-C31

A26-B4-C31

A27-B4-C31

A28-B4-C31

A29-B4-C31

A30-B4-C31

A31-B4-C31

A32-B4-C31 A1-B4-C32, A2-B4-C32, A3-B4-C32, A4-B4-C32, A5-B4-C32, A6-B4-C32, A7-B4-C32, A8-B4-C32, A9-B4-C32, A10-B4-C32

A11-B4-C32

A12-B4-C32

A13-B4-C32

A14-B4-C32

A15-B4-C32

A16-B4-C32

A17-B4-C32

A18-B4-C32

A17-B4-C26;

A18-B4-C26;

A19-B4-C26;

A20-B4-C26;

A21-B4-C26;

A22-B4-C26;

A23-B4-C26;

A24-B4-C26; A25-B4-C26; A26-B4-C26; A27-B4-C26 A28-B4-C26 A29-B4-C26 A30-B4-C26 A31-B4-C26 A32-B4-C26 A1-B4-C27 A2-B4-C27 A3-B4-C27 A4-B4-C27 A5-B4-C27 A6-B4-C27 A7-B4-C27 A8-B4-C27 A9-B4-C27 A10-B4-C27 A11-B4-C27 A12-B4-C27 A28-B4-C32 A29-B4-C32 A30-B4-C32 A31-B4-C32 A32-B4-C32

A1-B4-C33,

A2-B4-C33,

A3-B4-C33, A4-B4-C33, A5-B4-C33, A6-B4-C33, A7-B4-C33, A8-B4-C33, A9-B4-C33, A10-B4-C33

A11-B4-C33

A12-B4-C33 A13-B4-C33 A14-B4-C33 A15-B4-C33 A16-B4-C33 A17-B4-C33 A18-B4-C33 A19-B4-C33 A20-B4-C33 A21-B4-C33

A20-B4-C27; A21-B4-C27; A22-B4-C27; A23-B4-C27; A24-B4-C27; A25-B4-C27; A26-B4-C27; A27-B4-C27; A28-B4-C27; A29-B4-C27; A30-B4-C27; A31-B4-C27 A32-B4-C27 A1-B4-C28 A2-B4-C28 A3-B4-C28 A4-B4-C28 A5-B4-C28 A6-B4-C28 A7-B4-C28 A8-B4-C28 A9-B4-C28 A10-B4-C28 A11-B4-C28 A12-B4-C28 A13-B4-C28 A14-B4-C28 A15-B4-C28 A31-B4-C33 A32-B4-C33 A1-B4-C34 A2-B4-C34 A3-B4-C34

A4-B4-C34, A5-B4-C34, A6-B4-C34, A7-B4-C34, A8-B4-C34, A9-B4-C34, A10-B4-C34

A11-B4-C34

A12-B4-C34 A13-B4-C34 A14-B4-C34 A15-B4-C34

A16-B4-C34 A17-B4-C34 A18-B4-C34

A19-B4-C34

A20-B4-C34 A21-B4-C34 A22-B4-C34 A23-B4-C34 A24-B4-C34

A23-B4-C28; A24-B4-C28; A25-B4-C28; A26-B4-C28; A27-B4-C28; A28-B4-C28; A29-B4-C28; A30-B4-C28; A31-B4-C28; A32-B4-C28; A1-B4-C29 A2-B4-C29 A3-B4-C29 A4-B4-C29 A5-B4-C29 A6-B4-C29 A7-B4-C29 A8-B4-C29

A9-B4-C29 A10-B4-C29 A11-B4-C29 A12-B4-C29 A13-B4-C29 A14-B4-C29 A15-B4-C29 A16-B4-C29 A17-B4-C29 A18-B4-C29 A2-B4-C35; A3-B4-C35;

A4-B4-C35;

A5-B4-C35;

A6-B4-C35;

A7-B4-C35;

A8-B4-C35;

A9-B4-C35;

A10-B4-C35;

A11-B4-C35;

A12-B4-C35;

A13-B4-C35;

A14-B4-C35;

A15-B4-C35;

A16-B4-C35;

A17-B4-C35;

A18-B4-C35;

A19-B4-C35;

A20-B4-C35;

A21-B4-C35; 3X22-B4-C35; A23-B4-C35;

A24-B4-C35;

A25-B4-C35;

A26-B4-C35;

A27-B4-C35;

A26-B4-C29 A27-B4-C29 A28-B4-C29 2\29-B4-C29 A30-B4-C29 A31-B4-C29 A32-B4-C29 A1-B4-C30 A2-B4-C30 A3-B4-C30 A4-B4-C30 A5-B4-C30 A6-B4-C30 A7-B4-C30 A8-B4-C30 A9-B4-C30 A10-B4-C30 A11-B4-C30 A12-B4-C30 A13-B4-C30 A14-B4-C30 A15-B4-C30 A16-B4-C30 A17-B4-C30 A18-B4-C30 A19-B4-C30 7X20-B4-C30 A21-B4-C30 A5-B4-C36 A6-B4-C36, A7-B4-C36, A8-B4-C36, A9-B4-C36, A10-B4-C36 A11-B4-C36 A12-B4-C36 A13-B4-C36 A14-B4-C36 A15-B4-C36 A16-B4-C36 A17-B4-C36 A18-B4-C36 A19-B4-C36 A20-B4-C36, A21-B4-C36, A22-B4-C36, A23-B4-C36, A24-B4-C36, A25-B4-C36, A26-B4-C36, A27-B4-C36, A28-B4-C36, A29-B4-C36, A30-B4-C36,

A29-B4-C30 A30-B4-C30 A31-B4-C30 A32-B4-C30 A1-B4-C31 A2-B4-C31 A3-B4-C31 A4-B4-C31 A5-B4-C31 A6-B4-C31 A7-B4-C31 A8-B4-C31 A9-B4-C31

A10-B4-C31

A11-B4-C31

A12-B4-C31 A13-B4-C31 A14-B4-C31 A15-B4-C31 A16-B4-C31 A17-B4-C31 A18-B4-C31 A19-B4-C31 A20-B4-C31 A21-B4-C31 A22-B4-C31 A23-B4-C31 A24-B4-C31 A8-B4-C37 A9-B4-C37 A10-B4-C37 A11-B4-C37 A12-B4-C37 A13-B4-C37 7VL4-B4-C37 7VL5-B4-C37 A16-B4-C37 A17-B4-C37 A18-B4-C37 A19-B4-C37 A20-B4-C37 A21-B4-C37

A22-B4-C37 A23-B4-C37

A24-B4-C37 A25-B4-C37 A26-B4-C37, A27-B4-C37, A28-B4-C37, A29-B4-C37, A30-B4-C37, A31-B4-C37, A32-B4-C37, A1-B4-C38

95512-7500-MOI/KmO

A19-B4-C32; A22-B4-C33;

A20-B4-C32; A23-B4-C33;

A21-B4-C32; A24-B4-C33;

A22-B4-C32; A25-B4-C33;

A23-B4-C32; A26-B4-C33;

A24-B4-C32; A27-B4-C33;

A25-B4-C32; A28-B4-C33; A31-B4-C34; A2-B4-C3 6 A26-B4-C32; A29-B4-C33; A32-B4-C34; A3-B4-C36 A27-B4-C32; A30-B4-C33; A1-B4-C35 A4-B4-C3 6 A11-B4-C38; A14-B4-C39; A17-B4-C40; A20-B5-C1; A12-B4-C38; A15-B4-C39; A18-B4-C40; A21-B5-C1; A13-B4-C38; A16-B4-C39; A19-B4-C40; A22-B5-C1; A14-B4-C38; A17-B4-C39; A20-B4-C40; A23-B5-C1; A15-B4-C38; A18-B4-C39; A21-B4-C40; A24-B5-C1; A16-B4-C38; A19-B4-C39; A22-B4-C40; A25-B5-C1;

A17-B4-C38; A20-B4-C39 A18-B4-C38; A21-B4-C39 A19-B4-C38; A22-B4-C39 A20-B4-C38; A23-B4-C39 A21-B4-C38; A24-B4-C39. A22-B4-C38; A25-B4-C39 A23-B4-C38; A26-B4-C39 A24-B4-C38; A27-B4-C39, A25-B4-C38; A28-B4-C39. A26-B4-C38; A29-B4-C39, A27-B4-C38; A30-B4-C39, A28-B4-C38; A31-B4-C39, A29-B4-C38; A32-B4-C39, A30-B4-C38; A1-B4-C40; A31-B4-C38; A2-B4-C40; A32-B4-C38; A3-B4-C40; A1-B4-C39; A4-B4-C40; A2-B4-C39; A5-B4-C40; A3-B4-C39; A6-B4-C40; A4-B4-C39; A7-B4-C40; A5-B4-C39; A8-B4-C40; A6-B4-C39; A9-B4-C40;

A7-B4-C39; A10-B4-C40; A13-B5-C1; A16-B5-C2

A8-B4-C39; A11-B4-C40; A14-B5-C1; A17-B5-C2

A9-B4-C39; A12-B4-C40; A15-B5-C1; A18-B5-C2

A10-B4-C39; A13-B4-C40; A16-B5-C1; A19-B5-C2

A11-B4-C39; A14-B4-C40;

A12-B4-C39; A15-B4-C40;

A13-B4-C39; A16-B4-C40; A29-B5-C4; A32-B5-C5 A30-B5-C4; A1-B5-C6; A31-B5-C4; A2-B5-C6; A32-B5-C4; A3-B5-C6;

A1-B5-C5; A4-B5-C6;

A2-B5-C5; A5-B5-C6;

A3-B5-C5; A6-B5-C6;

A4-B5-C5; A7-B5-C6;

A5-B5-C5; A8-B5-C6;

A6-B5-C5; A9-B5-C6;

A25-B4-C34; A28-B4-C35;

A26-B4-C34; A29-B4-C35;

A27-B4-C34; A30-B4-C35;

A28-B4-C34; A31-B4-C35;

A29-B4-C34; A32-B4-C35;

A30-B4-C34; A1-B4-C36

A23-B4-C40; A26-B5-C1 A24-B4-C40; A27-B5-C1 A25-B4-C40; A28-B5-C1 A26-B4-C40; A29-B5-C1 A27-B4-C40; A30-B5-C1 A28-B4-C40; A31-B5-C1 A29-B4-C40; A32-B5-C1 A30-B4-C40; A1-B5-C2; A31-B4-C40; A2-B5-C2; A32-B4-C40; A3-B5-C2; A1-B5-C1; A4-B5-C2; A2-B5-C1; A5-B5-C2; A3-B5-C1; A6-B5-C2; A4-B5-C1; A7-B5-C2; A5-B5-C1; A8-B5-C2; A6-B5-C1; A9-B5-C2; A7-B5-C1; A10-B5-C2, A8-B5-C1; A11-B5-C2, A9-B5-C1; A12-B5-C2, A10-B5-C1; A13-B5-C2, A11-B5-C1; A14-B5-C2, A12-B5-C1; A15-B5-C2,

A17-B5-C1; A20-B5-C2;

A18-B5-C1; A21-B5-C2;

A19-B5-C1; A22-B5-C2;

A3-B5-C7; A6-B5-C8;

A4-B5-C7; A7-B5-C8;

A5-B5-C7; A8-B5-C8;

A6-B5-C7; A9-B5-C8;

A7-B5-C7; A10-B5-C8;

A8-B5-C7; A11-B5-C8;

A9-B5-C7; A12-B5-C8;

A10-B5-C7; A13-B5-C8;

A11-B5-C7; A14-B5-C8;

A12-B5-C7; A15-B5-C8;

A31-B4-C36; A2-B4-C38 A32-B4-C36; A3-B4-C38 A1-B4-C37 A4-B4-C38 A2-B4-C37 A5-B4-C38 A3-B4-C37 A6-B4-C38 A4-B4-C37 A7-B4-C38 A5-B4-C37 A8-B4-C38 A6-B4-C37 A9-B4-C38 A7-B4-C37 A10-B4-C38 A23-B5-C2; A26-B5-C3; A24-B5-C2; A27-B5-C3; A25-B5-C2; A28-B5-C3; A26-B5-C2; A29-B5-C3; A27-B5-C2; A30-B5-C3; A28-B5-C2; A31-B5-C3; A29-B5-C2; A32-B5-C3; A30-B5-C2; A1-B5-C4; A31-B5-C2; A2-B5-C4; A32-B5-C2; A3-B5-C4; A1-B5-C3; A4-B5-C4; A2-B5-C3; A5-B5-C4; A3-B5-C3; A6-B5-C4; A4-B5-C3; A7-B5-C4; A5-B5-C3; A8-B5-C4; A6-B5-C3; A9-B5-C4; A7-B5-C3; A10-B5-C4; A8-B5-C3; A11-B5-C4; A9-B5-C3; A12-B5-C4; A10-B5-C3; A13-B5-C4; A11-B5-C3; A14-B5-C4; A12-B5-C3; A15-B5-C4; A13-B5-C3; A16-B5-C4; A14-B5-C3; A17-B5-C4; A15-B5-C3; A18-B5-C4; A16-B5-C3; A19-B5-C4; A17-B5-C3; A20-B5-C4; A18-B5-C3; A21-B5-C4; A19-B5-C3; A22-B5-C4; A20-B5-C3; A23-B5-C4; A21-B5-C3; A24-B5-C4; A22-B5-C3; A25-B5-C4; A23-B5-C3; A26-B5-C4; A24-B5-C3; A27-B5-C4; A25-B5-C3; A28-B5-C4; A9-B5-C9; A12-B5-C10; A10-B5-C9; A13-B5-C10; A11-B5-C9; A14-B5-C10; A12-B5-C9; A15-B5-C10; A13-B5-C9; A16-B5-C10; A14-B5-C9; A17-B5-C10; A15-B5-C9; A18-B5-C10; A16-B5-C9; A19-B5-C10; A17-B5-C9; A20-B5-C10; A18-B5-C9; A21-B5-C10;

95512-7500-MOI/KmO

A7-B5-C5;

A8-B5-C5;

A9-B5-C5;

A10-B5-C5;

A11-B5-C5;

A12-B5-C5;

A13-B5-C5;

A14-B5-C5;

A15-B5-C5;

A16-B5-C5;

A17-B5-C5;

A18-B5-C5;

A19-B5-C5;

A20-B5-C5;

A21-B5-C5;

A22-B5-C5;

A23-B5-C5;

A24-B5-C5;

A25-B5-C5;

A26-B5-C5;

A27-B5-C5;

A28-B5-C5;

A29-B5-C5;

A30-B5-C5;

A31-B5-C5;

A15-B5-C11;

A16-B5-C11;

A17-B5-C11;

A18-B5-C11;

A19-B5-C11;

A20-B5-C11;

A21-B5-C11;

A22-B5-C11;

A23-B5-C11;

A24-B5-C11;

A25-B5-C11;

A26-B5-C11;

A27-B5-C11;

A28-B5-C11;

A29-B5-C11;

A30-B5-C11;

A31-B5-C11;

A32-B5-C11; A1-B5-C12 A2-B5-C12 A3-B5-C12 A4-B5-C12 A5-B5-C12 A6-B5-C12 A7-B5-C12 A8-B5-C12 A9-B5-C12 A10-B5-C12 A11-B5-C12

A10-B5-C6;

A11-B5-C6;

A12-B5-C6;

A13-B5-C6;

A14-B5-C6;

A15-B5-C6;

A16-B5-C6;

A17-B5-C6;

A18-B5-C6;

A19-B5-C6;

A20-B5-C6;

A21-B5-C6;

A22-B5-C6;

A23-B5-C6;

A24-B5-C6;

A25-B5-C6;

A26-B5-C6;

A27-B5-C6;

A28-B5-C6;

A29-B5-C6;

A30-B5-C6;

A31-B5-C6;

A32-B5-C6;

A1-B5-C7

A2-B5-C7 A18-B5-C12; A19-B5-C12;

A20-B5-C12;

A21-B5-C12;

A22-B5-C12;

A23-B5-C12;

A24-B5-C12;

A25-B5-C12;

A26-B5-C12;

A27-B5-C12;

A28-B5-C12;

A29-B5-C12;

A30-B5-C12;

A31-B5-C12;

A32-B5-C12; A1-B5-C13 A2-B5-C13 A3-B5-C13 A4-B5-C13 A5-B5-C13 A6-B5-C13 A7-B5-C13 A8-B5-C13 A9-B5-C13 A10-B5-C13

A11-B5-C13 A12-B5-C13 A13-B5-C13 A14-B5-C13

A13-B5-C7;

A14-B5-C7;

A15-B5-C7;

A16-B5-C7;

A17-B5-C7;

A18-B5-C7;

A19-B5-C7;

A20-B5-C7;

A21-B5-C7;

A22-B5-C7;

A23-B5-C7;

A24-B5-C7;

A25-B5-C7;

A26-B5-C7;

A27-B5-C7;

A28-B5-C7;

A29-B5-C7;

A30-B5-C7;

A31-B5-C7;

A32-B5-C7;

A1-B5-C8

A2-B5-C8

A3-B5-C8

A4-B5-C8

A5-B5-C8 A21-B5-C13; A22-B5-C13; A23-B5-C13; A24-B5-C13; A25-B5-C13; A26-B5-C13; A27-B5-C13;

A28-B5-C13;

A29-B5-C13;

A30-B5-C13;

A31-B5-C13;

A32-B5-C13;

A1-B5-C14

A2-B5-C14

A3-B5-C14

A4-B5-C14

A5-B5-C14

A6-B5-C14 A7-B5-C14 A8-B5-C14 A9-B5-C14 A10-B5-C14 A11-B5-C14 A12-B5-C14 A13-B5-C14

A14-B5-C14

A15-B5-C14

A16-B5-C14

A17-B5-C14

A16-B5-C8;

A17-B5-C8;

A18-B5-C8;

A19-B5-C8;

A20-B5-C8;

A21-B5-C8;

A22-B5-C8;

A23-B5-C8;

A24-B5-C8;

A25-B5-C8;

A26-B5-C8;

A27-B5-C8;

A28-B5-C8;

A29-B5-C8;

A30-B5-C8;

A31-B5-C8;

A32-B5-C8;

A1-B5-C9

A2-B5-C9

A3-B5-C9

A4-B5-C9

A5-B5-C9

A6-B5-C9 A7-B5-C9 A8-B5-C9 A24-B5-C14 A25-B5-C14 A26-B5-C14 A27-B5-C14 A28-B5-C14 A29-B5-C14 A30-B5-C14 A31-B5-C14 A32-B5-C14 A1-B5-C15;

A2-B5-C15;

A3-B5-C15;

A4-B5-C15;

A5-B5-C15;

A6-B5-C15;

A7-B5-C15;

A8-B5-C15;

A9-B5-C15; A10-B5-C15; A11-B5-C15; A12-B5-C15; A13-B5-C15; A14-B5-C15; A15-B5-C15; A16-B5-C15; A17-B5-C15; A18-B5-C15; A19-B5-C15; A20-B5-C15;

A19-B5-C9; A20-B5-C9; A21-B5-C9; A22-B5-C9; A23-B5-C9; A24-B5-C9; A25-B5-C9; A26-B5-C9; A27-B5-C9; A28-B5-C9; A29-B5-C9; A30-B5-C9; A31-B5-C9; A32-B5-C9;

A1-B5-C10

A2-B5-C10 A3-B5-C10 A4-B5-C10 A5-B5-C10 A6-B5-C10 A7-B5-C10 A8-B5-C10 A9-B5-C10 A10-B5-C10 A11-B5-C10 A27-B5-C15 A28-B5-C15 A29-B5-C15 A30-B5-C15 A31-B5-C15 A32-B5-C15 A1-B5-C16; A2-B5-C16; A3-B5-C16; A4-B5-C16; A5-B5-C16; A6-B5-C16; A7-B5-C16; A8-B5-C16; A9-B5-C16; A10-B5-C16; A11-B5-C16; A12-B5-C16; A13-B5-C16; A14-B5-C16; A15-B5-C16; A16-B5-C16; A17-B5-C16; A18-B5-C16; A19-B5-C16; A20-B5-C16; A21-B5-C16; A22-B5-C16; A23-B5-C16;

A22-B5-C10;

A23-B5-C10;

A24-B5-C10;

A25-B5-C10;

A26-B5-C10;

A27-B5-C10;

A28-B5-C10;

A29-B5-C10;

A30-B5-C10;

A31-B5-C10;

A32-B5-C10;

A1-B5-C11 A2-B5-C11 A3-B5-C11 A4-B5-C11 A5-B5-C11 A6-B5-C11 A7-B5-C11 A8-B5-C11 A9-B5-C11 A10-B5-C11 A11-B5-C11 A12-B5-C11 A13-B5-C11 A14-B5-C11 A30-B5-C16 A31-B5-C16 A32-B5-C16 A1-B5-C17; A2-B5-C17; A3-B5-C17; A4-B5-C17; A5-B5-C17; A6-B5-C17; A7-B5-C17; A8-B5-C17; A9-B5-C17; A10-B5-C17; A11-B5-C17; A12-B5-C17; A13-B5-C17; A14-B5-C17; A15-B5-C17; A16-B5-C17; A17-B5-C17; A18-B5-C17; A19-B5-C17; A20-B5-C17; 7X21-B5-C17; A22-B5-C17; A23-B5-C17; A24-B5-C17; A25-B5-C17; A26-B5-C17;

95512-75OO-MOI/KmO

- 66 ♦*· * *-* ·*ν \

A12-B5-C12 A13-B5-C12 A14-B5-C12 A15-B5-C12 A16-B5-C12 A17-B5-C12 A1-B5-C18; A2-B5-C18; A3-B5-C18; A4-B5-C18; A5-B5-C18; A6-B5-C18; A7-B5-C18; A8-B5-C18; A9-B5-C18; A10-B5-C18; A11-B5-C18; A12-B5-C18; A13-B5-C18; A14-B5-C18; A15-B5-C18; A16-B5-C18; A17-B5-C18; A18-B5-C18; A19-B5-C18; A20-B5-C18; A21-B5-C18; A22-B5-C18; A23-B5-C18; A24-B5-C18; A25-B5-C18; A26-B5-C18; A27-B5-C18; A28-B5-C18; A29-B5-C18; A30-B5-C18; A31-B5-C18; A32-B5-C18; A1-B5-C19 A2-B5-C19 A3-B5-C19 A19-B5-C24; A20-B5-C24; A21-B5-C24; A22-B5-C24; A23-B5-C24; A24-B5-C24; A25-B5-C24; A26-B5-C24; A27-B5-C24; A28-B5-C24; A29-B5-C24; A30-B5-C24; A31-B5-C24;

A15-B5-C13 A16-B5-C13 A17-B5-C13 A18-B5-C13 A19-B5-C13 A20-B5-C13 A4-B5-C19; A5-B5-C19; A6-B5-C19; A7-B5-C19; A8-B5-C19; A9-B5-C19; A10-B5-C19; A11-B5-C19; A12-B5-C19; A13-B5-C19; A14-B5-C19; A15-B5-C19; A16-B5-C19; A17-B5-C19; A18-B5-C19; A19-B5-C19; A20-B5-C19; A21-B5-C19; A22-B5-C19; A23-B5-C19; A24-B5-C19; A25-B5-C19; A26-B5-C19; A27-B5-C19; A28-B5-C19; A29-B5-C19; A30-B5-C19; A31-B5-C19; A32-B5-C19; A1-B5-C20; A2-B5-C20; A3-B5-C20; A4-B5-C20; A5-B5-C20; A6-B5-C20; A22-B5-C25; A23-B5-C25; A24-B5-C25; A25-B5-C25; A26-B5-C25; A27-B5-C25; A28-B5-C25; A29-B5-C25; A30-B5-C25; A31-B5-C25; A32-B5-C25; A1-B5-C26; A2-B5-C26;

A18-B5-C14 A19-B5-C14 A20-B5-C14 A21-B5-C14 A22-B5-C14 A23-B5-C14 A7-B5-C20; A8-B5-C20; A9-B5-C20; A10-B5-C20; A11-B5-C20; A12-B5-C20; A13-B5-C20; A14-B5-C20; A15-B5-C20; A16-B5-C20; A17-B5-C20; A18-B5-C20; A19-B5-C20; A20-B5-C20; A21-B5-C20; A22-B5-C20; A23-B5-C20; A24-B5-C20; A25-B5-C20; A26-B5-C20; A27-B5-C20; A28-B5-C20; A29-B5-C20; A30-B5-C20; A31-B5-C20; A32-B5-C20; A1-B5-C21; A2-B5-C21; A3-B5-C21; A4-B5-C21;

A5-B5-C21;

A6-B5-C21; A7-B5-C21; A8-B5-C21; A9-B5-C21; A25-B5-C26; A26-B5-C26; A27-B5-C26; A28-B5-C26; A29-B5-C26; A30-B5-C26; A31-B5-C26; A32-B5-C26; A1-B5-C27; A2-B5-C27; A3-B5-C27; A4-B5-C27; A5-B5-C27;

A21-B5-C15;

A22-B5-C15;

A23-B5-C15;

A24-B5-C15;

A25-B5-C15;

A26-B5-C15;

A10-B5-C21;

A11-B5-C21;

A12-B5-C21;

A13-B5-C21;

A14-B5-C21

A15-B5-C21

A16-B5-C21

A17-B5-C21

A18-B5-C21

A19-B5-C21

A20-B5-C21

A21-B5-C21

A22-B5-C21

A23-B5-C21

A24-B5-C21

A25-B5-C21

A26-B5-C21

A27-B5-C21

A28-B5-C21

A29-B5-C21

A30-B5-C21

A31-B5-C21

A32-B5-C21 A1-B5-C22, A2-B5-C22, A3-B5-C22, A4-B5-C22, A5-B5-C22, A6-B5-C22, A7-B5-C22, A8-B5-C22, A9-B5-C22, A10-B5-C22

A11-B5-C22

A12-B5-C22

A28-B5-C27

A29-B5-C27

A30-B5-C27

A31-B5-C27

A32-B5-C27 A1-B5-C28, A2-B5-C28, A3-B5-C28, A4-B5-C28, A5-B5-C28, A6-B5-C28, A7-B5-C28, A8-B5-C28,

A24-B5-C16;

A25-B5-C16;

A26-B5-C16;

A27-B5-C16;

A28-B5-C16;

A29-B5-C16;

A13-B5-C22;

A14-B5-C22;

2U5-B5-C22;

A16-B5-C22;

A17-B5-C22;

A18-B5-C22;

A19-B5-C22;

A20-B5-C22;

A21-B5-C22;

A22-B5-C22;

A23-B5-C22;

A24-B5-C22;

A25-B5-C22;

A26-B5-C22;

A27-B5-C22;

A28-B5-C22;

A29-B5-C22;

A30-B5-C22;

A31-B5-C22;

A32-B5-C22;

A1-B5-C23

A2-B5-C23

A3-B5-C23

A4-B5-C23

A5-B5-C23

A6-B5-C23

A7-B5-C23

A8-B5-C23

A9-B5-C23

A10-B5-C23

A11-B5-C23

A12-B5-C23

A13-B5-C23

A14-B5-C23

A15-B5-C23

A31-B5-C28

A32-B5-C28

A1-B5-C29;

A2-B5-C29;

A3-B5-C29;

A4-B5-C29;

A5-B5-C29;

A6-B5-C29;

A7-B5-C29;

A8-B5-C29;

A9-B5-C29;

A10-B5-C29;

A11-B5-C29;

A27-B5-C17 7X28-B5-C17 A29-B5-C17 A30-B5-C17 A31-B5-C17 A32-B5-C17 A16-B5-C23 A17-B5-C23 A18-B5-C23 A19-B5-C23 A20-B5-C23 A21-B5-C23 A22-B5-C23 A23-B5-C23 A24-B5-C23 A25-B5-C23 7X26-B5-C23 A27-B5-C23 A28-B5-C23 A29-B5-C23 A30-B5-C23 A31-B5-C23 A32-B5-C23 A1-B5-C24 A2-B5-C24 A3-B5-C24 A4-B5-C24 A5-B5-C24 A6-B5-C24 A7-B5-C24 A8-B5-C24 A9-B5-C24 A10-B5-C24 A11-B5-C24 A12-B5-C24 A13-B5-C24 A14-B5-C24 A15-B5-C24 A16-B5-C24 A17-B5-C24 A18-B5-C24 A2-B5-C30, A3-B5-C30, A4-B5-C30, A5-B5-C30, A6-B5-C30, A7-B5-C30, A8-B5-C30, A9-B5-C30, M0-B5-C30 A11-B5-C30 A12-B5-C30 A13-B5-C30 A14-B5-C30

95512-7500-MOI/KmO

A32-B5-C24; A3-B5-C26; A6-B5-C27; A9-B5-C28; A12-B5-C29; A15-B5-C30; A1-B5-C25; A4-B5-C26; A7-B5-C27; A10-B5-C28; A13-B5-C29; A16-B5-C30; A2-B5-C25; A5-B5-C26; A8-B5-C27; A11-B5-C28; A14-B5-C29; A17-B5-C30; A3-B5-C25; A6-B5-C26; A9-B5-C27; A12-B5-C28; A15-B5-C29; A18-B5-C30; A4-B5-C25; A7-B5-C26; A10-B5-C27; A13-B5-C28; A16-B5-C29; A19-B5-C30; A5-B5-C25; A8-B5-C26; A11-B5-C27; A14-B5-C28; A17-B5-C29; A20-B5-C30; A6-B5-C25; A9-B5-C26; A12-B5-C27; A15-B5-C28; A18-B5-C29; A21-B5-C30; A7-B5-C25; A10-B5-C26; A13-B5-C27; A16-B5-C28; A19-B5-C29; A22-B5-C30; A8-B5-C25; A11-B5-C26; A14-B5-C27; A17-B5-C28; A20-B5-C29; A23-B5-C30; A9-B5-C25; A12-B5-C26; A15-B5-C27; A18-B5-C28; A21-B5-C29; A24-B5-C30; A10-B5-C25; A13-B5-C26; A16-B5-C27; A19-B5-C28; A22-B5-C29; A25-B5-C30; A11-B5-C25; A14-B5-C26; A17-B5-C27; A20-B5-C28; A23-B5-C29; A26-B5-C30; A12-B5-C25; A15-B5-C26; A18-B5-C27; A21-B5-C28; A24-B5-C29; A27-B5-C30; A13-B5-C25; A16-B5-C26; A19-B5-C27; A22-B5-C28; A25-B5-C29; A28-B5-C30; A14-B5-C25; A17-B5-C26; A20-B5-C27; A23-B5-C28; A26-B5-C29; A29-B5-C30; A15-B5-C25; A18-B5-C26; A21-B5-C27; A24-B5-C28; A27-B5-C29; A30-B5-C30; A16-B5-C25; A19-B5-C26; A22-B5-C27; A25-B5-C28; A28-B5-C29; A31-B5-C30; A17-B5-C25; A20-B5-C26; A23-B5-C27; A26-B5-C28; A29-B5-C29; A32-B5-C30; A18-B5-C25; A21-B5-C26; A24-B5-C27; A27-B5-C28; A30-B5-C29; A1-B5-C31; A19-B5-C25; A22-B5-C26; A25-B5-C27; A28-B5-C28; A31-B5-C29; A2-B5-C31; A20-B5-C25; A23-B5-C26; A26-B5C27; A29-B5-C28; A32-B5-C29; A3-B5-C31; A21-B5-C25; A24-B5-C26; A27-B5-C27; A30-B5-C28; A1-B5-C30; A4-B5-C31; A5-B5-C31; A8-B5-C32; A11-B5-C33; A14-B5-C34; A17-B5-C35; A20-B5-C36; A6-B5-C31; A9-B5-C32; A12-B5-C33; A15-B5-C34; A18-B5-C35; A21-B5-C36; A7-B5-C31; A10-B5-C32; A13-B5-C33; A16-B5-C34; A19-B5-C35; A22-B5-C36; A8-B5-C31; A11-B5-C32; A14-B5-C33; A17-B5-C34; A20-B5-C35; A23-B5-C36; A9-B5-C31; A12-B5-C32; A15-B5-C33; A18-B5-C34; A21-B5-C35; A24-B5-C36; A10-B5-C31; A13-B5-C32; A16-B5-C33; A19-B5-C34; A22-B5-C35; A25-B5-C36; A11-B5-C31; A14-B5-C32; A17-B5-C33; A20-B5-C34; A23-B5-C35; A26-B5-C36; A12-B5-C31; A15-B5-C32; A18-B5-C33; A21-B5-C34; A24-B5-C35; A27-B5-C36; A13-B5-C31; A16-B5-C32; A19-B5-C33; A22-B5-C34; A25-B5-C35; A28-B5-C36; A14-B5-C31; A17-B5-C32; A20-B5-C33; A23-B5-C34; A26-B5-C35; A29-B5-C36; A15-B5-C31; A18-B5-C32; A21-B5-C33; A24-B5-C34; A27-B5-C35; A30-B5-C36; A16-B5-C31; A19-B5-C32; A22-B5-C33; A25-B5-C34; A28-B5-C35; A31-B5-C36; A17-B5-C31; A20-B5-C32; A23-B5-C33; A26-B5-C34; A29-B5-C35; A32-B5-C36; A18-B5-C31; A21-B5-C32; A24-B5-C33; A27-B5-C34; A30-B5-C35; A1-B5-C37; A19-B5-C31; A22-B5-C32; A25-B5-C33; A28-B5-C34; A31-B5-C35; A2-B5-C37; A20-B5-C31; A23-B5-C32; A26-B5-C33; A29-B5-C34; A32-B5-C35; A3-B5-C37; A21-B5-C31; A24-B5-C32; A27-B5-C33; A30-B5-C34; A1-B5-C36; A4-B5-C37; A22-B5-C31; A25-B5-C32; A28-B5-C33; A31-B5-C34; A2-B5-C36; A5-B5-C37; A23-B5-C31; A26-B5-C32; A29-B5-C33; A32-B5-C34; A3-B5-C36; A6-B5-C37; A24-B5-C31; A27-B5-C32; A30-B5-C33; A1-B5-C35 A4-B5-C36; A7-B5-C37; A25-B5-C31; A28-B5-C32; A31-B5-C33; A2-B5-C35 A5-B5-C36; A8-B5-C37; A26-B5-C31; A29-B5-C32; A32-B5-C33; A3-B5-C35 A6-B5-C36; A9-B5-C37; A27-B5-C31; A30-B5-C32; A1-B5-C34; A4-B5-C35; A7-B5-C36; A10-B5-C37; A28-B5-C31; A31-B5-C32; A2-B5-C34; A5-B5-C35; A8-B5-C36; A11-B5-C37; A29-B5-C31; A32-B5-C32; A3-B5-C34; A6-B5-C35; A9-B5-C36; A12-B5-C37; A30-B5-C31; A1-B5-C33; A4-B5-C34; A7-B5-C35; A10-B5-C36; A13-B5-C37; A31-B5-C31; A2-B5-C33; A5-B5-C34; A8-B5-C35; A11-B5-C36; A14-B5-C37; A32-B5-C31; A3-B5-C33; A6-B5-C34; A9-B5-C35; A12-B5-C36; A15-B5-C37; A1-B5-C32; A4-B5-C33; A7-B5-C34; A10-B5-C35; A13-B5-C36; A16-B5-C37; A2-B5-C32; A5-B5-C33; A8-B5-C34; A11-B5-C35; A14-B5-C36; A17-B5-C37; A3-B5-C32; A6-B5-C33; A9-B5-C34; A12-B5-C35; A15-B5-C36; A18-B5-C37; A4-B5-C32; A7-B5-C33; A10-B5-C34; A13-B5-C35; A16-B5-C36; A19-B5-C37;

95512-7500-MOI/KmO

A5-B5-C32;

A6-B5-C32;

A7-B5-C32;

A23-B5-C37;

A24-B5-C37;

A25-B5-C37;

A26-B5-C37;

A27-B5-C37;

A28-B5-C37;

A29-B5-C37;

A30-B5-C37;

A31-B5-C37;

A32-B5-C37;

A1-B5-C38;

A2-B5-C38;

A3-B5-C38;

A4-B5-C38;

A5-B5-C38;

A6-B5-C38;

A7-B5-C38;

A8-B5-C38;

A9-B5-C38;

A10-B5-C38;

A11-B5-C38;

A12-B5-C38;

A13-B5-C38;

A14-B5-C38;

A15-B5-C38;

A16-B5-C38;

A17-B5-C38;

A18-B5-C38;

A19-B5-C38;

A20-B5-C38;

A21-B5-C38;

A22-B5-C38;

A23-B5-C38;

A24-B5-C38;

A25-B5-C38;

A9-B6-C4;

A10-B6-C4;

A11-B6-C4;

A12-B6-C4;

A13-B6-C4;

A14-B6-C4;

A15-B6-C4;

A16-B6-C4;

A17-B6-C4;

A18-B6-C4;

A19-B6-C4;

A20-B6-C4;

A21-B6-C4;

A22-B6-C4;

A23-B6-C4;

A24-B6-C4;

A8-B5-C33; A9-B5-C33; A10-B5-C33; A26-B5-C38; A27-B5-C38; A28-B5-C38; A29-B5-C38; A30-B5-C38; A31-B5-C38; A32-B5-C38; A1-B5-C39; A2-B5-C39; A3-B5-C39; A4-B5-C39; A5-B5-C39; A6-B5-C39; A7-B5-C39; A8-B5-C39; A9-B5-C39; A10-B5-C39; A11-B5-C39; A12-B5-C39; A13-B5-C39; A14-B5-C39; A15-B5-C39 A16-B5-C39 A17-B5-C39 A18-B5-C39 A19-B5-C39 A20-B5-C39 A21-B5-C39 A22-B5-C39 A23-B5-C39 A24-B5-C39 A25-B5-C39 A26-B5-C39 A27-B5-C39 A28-B5-C39

A12-B6-C5 A13-B6-C5

A14-B6-C5

A15-B6-C5 A16-B6-C5, A17-B6-C5, A18-B6-C5, A19-B6-C5, A20-B6-C5, A21-B6-C5, A22-B6-C5, A23-B6-C5, A24-B6-C5, A25-B6-C5, A26-B6-C5, A27-B6-C5,

A11-B5-C34; A12-B5-C34; A13-B5-C34; A29-B5-C39 A30-B5-C39 A31-B5-C39 A32-B5-C39 A1-B5-C40; A2-B5-C40; A3-B5-C40; A4-B5-C40; A5-B5-C40; A6-B5-C40; A7-B5-C40; A8-B5-C40; A9-B5-C40; A10-B5-C40; A11-B5-C40; A12-B5-C40; A13-B5-C40; A14-B5-C40; A15-B5-C40; A16-B5-C40; A17-B5-C40; A18-B5-C40; A19-B5-C40; A20-B5-C40; A21-B5-C40; A22-B5-C40; A23-B5-C40; A24-B5-C40; A25-B5-C40; A26-B5-C40; A27-B5-C40; A28-B5-C40; A29-B5-C40; A30-B5-C40; A31-B5-C40; A15-B6-C5; A16-B6-C5; A17-B6-C5; A18-B6-C5; A19-B6-C5; A20-B6-C5; A21-B6-C5; A22-B6-C5; A23-B6-C5; A24-B6-C5; A25-B6-C5; A26-B6-C5; A27-B6-C5; A28-B6-C5; A29-B6-C5; A30-B6-C5;

A14-B5-C35; A15-B5-C35; A16-B5-C35; A32-B5-C40 A1-B6-C1; A2-B6-C1; A3-B6-C1;

A4-B6-C1;

A5-B6-C1;

A6-B6-C1;

A7-B6-C1;

A8-B6-C1;

A9-B6-C1;

A10-B6-C1;

A11-B6-C1;

A12-B6-C1;

A13-B6-C1;

A14-B6-C1;

A15-B6-C1;

A16-B6-C1;

A17-B6-C1;

A18-B6-C1;

A19-B6-C1;

A20-B6-C1;

A21-B6-C1;

A22-B6-C1;

A23-B6-C1;

A24-B6-C1;

A25-B6-C1;

A26-B6-C1;

A27-B6-C1;

A28-B6-C1;

A29-B6-C1;

A30-B6-C1;

A31-B6-C1;

A32-B6-C1;

A1-B6-C2;

A2-B6-C2;

A18-B6-C7;

A19-B6-C7;

A20-B6-C7;

A21-B6-C7;

A22-B6-C7;

A23-B6-C7;

A24-B6-C7;

A25-B6-C7;

A26-B6-C7;

A27-B6-C7;

A28-B6-C7;

A29-B6-C7;

A30-B6-C7;

A31-B6-C7;

A32-B6-C7; A1-B6-C8;

A17-B5-C36;

A18-B5-C36;

A19-B5-C36;

A3-B6-C2;

A4-B6-C2;

A5-B6-C2;

A6-B6-C2;

A7-B6-C2;

A8-B6-C2;

A9-B6-C2;

A10-B6-C2;

A11-B6-C2;

A12-B6-C2;

A13-B6-C2;

A14-B6-C2;

A15-B6-C2;

A16-B6-C2;

A17-B6-C2;

A18-B6-C2;

A19-B6-C2;

A20-B6-C2;

A21-B6-C2;

A22-B6-C2;

A23-B6-C2;

A24-B6-C2;

A25-B6-C2;

A26-B6-C2;

A27-B6-C2;

A28-B6-C2;

A29-B6-C2;

A30-B6-C2;

A31-B6-C2;

A32-B6-C2;

A1-B6-C3;

A2-B6-C3;

A3-B6-C3;

A4-B6-C3;

A5-B6-C3;

A21-B6-C8;

A22-B6-C8;

A23-B6-C8;

A24-B6-C8;

A25-B6-C8;

A26-B6-C8;

A27-B6-C8;

A28-B6-C8;

A29-B6-C8;

A30-B6-C8;

A31-B6-C8;

A32-B6-C8;

A1-B6-C9;

A2-B6-C9;

A3-B6-C9;

A4-B6-C9;

A20-B5-C37;

A21-B5-C37;

A22-B5-C37;

A6-B6-C3;

A7-B6-C3;

A8-B6-C3;

A9-B6-C3;

A10-B6-C3;

A11-B6-C3;

A12-B6-C3;

A13-B6-C3;

A14-B6-C3;

A15-B6-C3;

A16-B6-C3;

A17-B6-C3;

A18-B6-C3;

A19-B6-C3;

A20-B6-C3;

A21-B6-C3;

A22-B6-C3;

A23-B6-C3;

A24-B6-C3;

A25-B6-C3;

A26-B6-C3;

A27-B6-C3;

A28-B6-C3;

A29-B6-C3;

A30-B6-C3;

A31-B6-C3;

A32-B6-C3;

A1-B6-C4;

A2-B6-C4;

A3-B6-C4;

A4-B6-C4;

A5-B6-C4;

A6-B6-C4;

A7-B6-C4;

A8-B6-C4;

A24-B6-C9;

A25-B6-C9;

A26-B6-C9;

A27-B6-C9;

A28-B6-C9;

A29-B6-C9;

A30-B6-C9;

A31-B6-C9;

A32-B6-C9;

A1-B6-C10;

A2-B6-C10;

A3-B6-C10;

A4-B6-C10;

A5-B6-C10;

A6-B6-C10;

A7-B6-C10;

95512-7500-MOI/KmO

A25-B6-C4 A26-B6-C4

A27-B6-C4 A28-B6-C4

A29-B6-C4 A30-B6-C4

A31-B6-C4 A32-B6-C4

A1-B6-C5, A2-B6-C5, A3-B6-C5, A4-B6-C5, A5-B6-C5, A6-B6-C5, A7-B6-C5, A8-B6-C5, A9-B6-C5, A10-B6-C5 A11-B6-C5 A27-B6-C10 A28-B6-C10

A29-B6-C10 A30-B6-C10 A31-B6-C10 A32-B6-C10

A1-B6-C11

A2-B6-C11 A3-B6-C11

A4-B6-C11 A5-B6-C11

A6-B6-C11 A7-B6-C11

A8-B6-C11 A9-B6-C11

A10-B6-C11

A11-B6-C11

A12-B6-C11

A13-B6-C11 A14-B6-C11

A15-B6-C11

A16-B6-C11 A17-B6-C11

A18-B6-C11

A19-B6-C11 A20-B6-C11

A21-B6-C11

A22-B6-C11 A23-B6-C11 A24-B6-C11 A25-B6-C11

A26-B6-C11 A27-B6-C11 A28-B6-C11 A29-B6-C11

A28-B6-C5 A29-B6-C5 A30-B6-C5 A31-B6-C5 A32-B6-C5 A1-B6-C6 A2-B6-C6, A3-B6-C6, A4-B6-C6, A5-B6-C6, A6-B6-C6, A7-B6-C6, A8-B6-C6, A9-B6-C6, A10-B6-C6

A11-B6-C6

A12-B6-C6

A13-B6-C6 A14-B6-C6 A30-B6-C11 A31-B6-C11 A32-B6-C11 A1-B6-C12 A2-B6-C12 A3-B6-C12 A4-B6-C12 A5-B6-C12

A6-B6-C12

A7-B6-C12 A8-B6-C12 A9-B6-C12 A10-B6-C12 A11-B6-C12 A12-B6-C12 A13-B6-C12 A14-B6-C12 A15-B6-C12 A16-B6-C12

A17-B6-C12 A18-B6-C12 A19-B6-C12 A20-B6-C12 A21-B6-C12 A22-B6-C12 A23-B6-C12 A24-B6-C12 A25-B6-C12 A26-B6-C12 A27-B6-C12 A28-B6-C12 A29-B6-C12 A30-B6-C12 A31-B6-C12

A32-B6-C12

A31-B6-C5 A32-B6-C5

A1-B6-C7 A2-B6-C7

A3-B6-C7 A4-B6-C7, A5-B6-C7, A6-B6-C7, A7-B6-C7, A8-B6-C7, A9-B6-C7, A10-B6-C7 A11-B6-C7 A12-B6-C7 A13-B6-C7 A14-B6-C7

A15-B6-C7 A16-B6-C7 A17-B6-C7 A1-B6-C13 A2-B6-C13 A3-B6-C13 A4-B6-C13 A5-B6-C13 A6-B6-C13 A7-B6-C13 A8-B6-C13 A9-B6-C13

A10-B6-C13 A11-B6-C13 A12-B6-C13 A13-B6-C13 A14-B6-C13 A15-B6-C13 A16-B6-C13 A17-B6-C13 A18-B6-C13 A19-B6-C13 A20-B6-C13

A21-B6-C13

A22-B6-C13 A23-B6-C13 A24-B6-C13 A25-B6-C13 A26-B6-C13 A27-B6-C13 A28-B6-C13 A29-B6-C13 A30-B6-C13 A31-B6-C13 A32-B6-C13 A1-B6-C14

A2-B6-C14

A3-B6-C14

A2-B6-C8;

A3-B6-C8;

A4-B6-C8;

A5-B6-C8;

A6-B6-C8;

A7-B6-C8;

A8-B6-C8;

A9-B6-C8;

A10-B6-C8;

A11-B6-C8;

A12-B6-C8;

A13-B6-C8;

A14-B6-C8;

A15-B6-C8;

A16-B6-C8;

A17-B6-C8;

A18-B6-C8;

A19-B6-C8;

A20-B6-C8;

A4-B6-C14;

A5-B6-C14;

A6-B6-C14;

A7-B6-C14;

A8-B6-C14;

A9-B6-C14;

A10-B6-C14;

A11-B6-C14;

A12-B6-C14;

A13-B6-C14;

A14-B6-C14;

A15-B6-C14;

A16-B6-C14;

A17-B6-C14;

A18-B6-C14;

A19-B6-C14;

A20-B6-C14;

A21-B6-C14;

A22-B6-C14;

A23-B6-C14;

A24-B6-C14;

A25-B6-C14;

A26-B6-C14;

A27-B6-C14;

A28-B6-C14;

A29-B6-C14;

A30-B6-C14;

A31-B6-C14;

A32-B6-C14;

A1-B6-C15;

A2-B6-C15;

A3-B6-C15;

A4-B6-C15;

A5-B6-C15;

A6-B6-C15;

A5-B6-C9 A6-B6-C9, A7-B6-C9, A8-B6-C9, A9-B6-C9, A10-B6-C9 A11-B6-C9 A12-B6-C9 A13-B6-C9 A14-B6-C9 A15-B6-C9 A16-B6-C9 A17-B6-C9 A18-B6-C9 A19-B6-C9 A20-B6-C9

A21-B6-C9

A22-B6-C9 A23-B6-C9 A7-B6-C15 A8-B6-C15 A9-B6-C15 A10-B6-C15

A11-B6-C15 A12-B6-C15 A13-B6-C15 A14-B6-C15 A15-B6-C15 A16-B6-C15 A17-B6-C15 A18-B6-C15 A19-B6-C15 A20-B6-C15 A21-B6-C15 A22-B6-C15 A23-B6-C15 A24-B6-C15 A25-B6-C15 A26-B6-C15 A27-B6-C15 A28-B6-C15 A29-B6-C15 A30-B6-C15 A31-B6-C15 A32-B6-C15

A1-B6-C16, A2-B6-C16, A3-B6-C16, A4-B6-C16, A5-B6-C16, A6-B6-C16, A7-B6-C16, A8-B6-C16, A9-B6-C16,

A8-B6-C10 A9-B6-C10 A10-B6-C10 A11-B6-C10 A12-B6-C10 A13-B6-C10 A14-B6-C10 A15-B6-C10 A16-B6-C10 A17-B6-C10 A18-B6-C10 A19-B6-C10 A20-B6-C10 A21-B6-C10 A22-B6-C10 A23-B6-C10 A24-B6-C10 A25-B6-C10 A26-B6-C10 A10-B6-C16 A11-B6-C16 A12-B6-C16 A13-B6-C16 A14-B6-C16 A15-B6-C16 A16-B6-C16 A17-B6-C16 A18-B6-C16 A19-B6-C16 A20-B6-C16

A21-B6-C16 A22-B6-C16 A23-B6-C16 A24-B6-C16 A25-B6-C16 A26-B6-C16 A27-B6-C16 A28-B6-C16 A29-B6-C16 A30-B6-C16

A31-B6-C16 A32-B6-C16 A1-B6-C17, A2-B6-C17, A3-B6-C17, A4-B6-C17, A5-B6-C17, A6-B6-C17, A7-B6-C17, A8-B6-C17, A9-B6-C17, A10-B6-C17 A11-B6-C17 A12-B6-C17

95512-7500-MOI/KmO

A13-B6-C17; A16-B6-C18; A19-B6-C19; A22-B6-C20; A25-B6-C21; A28-B6-C22 A14-B6-C17; A17-B6-C18; A20-B6-C19; A23-B6-C20; A26-B6-C21; A29-B6-C22 A15-B6-C17; A18-B6-C18; A21-B6-C19; A24-B6-C20; A27-B6-C21; A30-B6-C22 A16-B6-C17; A19-B6-C18; A22-B6-C19; A25-B6-C20; A28-B6-C21; A31-B6-C22 A17-B6-C17; A20-B6-C18; A23-B6C19; A26-B6-C20; A29-B6-C21; A32-B6-C22 A18-B6-C17; A21-B6-C18; A24-B6-C19; A27-B6-C20; A30-B6-C21; A1-B6-C23 A19-B6-C17; A22-B6-C18; A25-B6-C19; A28-B6-C20; A31-B6-C21; A2-B6-C23 A20-B6-C17; A23-B6-C18; A26-B6-C19; A29-B6-C20; A32-B6-C21; A3-B6-C23 A21-B6-C17; A24-B6-C18; A27-B6-C19; A30-B6-C20; A1-B6-C22; A4-B6-C23 A22-B6-C17; A25-B6-C18; A28-B6-C19; A31-B6-C20; A2-B6-C22; A5-B6-C23 A23-B6-C17; A26-B6-C18; A29-B6-C19; A32-B6-C20; A3-B6-C22; A6-B6-C23 A24-B6-C17; A27-B6-C18; A30-B6-C19; A1-B6-C21; A4-B6-C22; A7-B6-C23 A25-B6-C17; A28-B6-C18; A31-B6-C19; A2-B6-C21; A5-B6-C22; A8-B6-C23 A26-B6-C17; A29-B6-C18; A32-B6-C19; A3-B6-C21; A6-B6-C22; A9-B6-C23 A27-B6-C17; A30-B6-C18; A1-B6-C20; A4-B6-C21; A7-B6-C22; A10-B6-C23 A28-B6-C17; A31-B6-C18; A2-B6-C20; A5-B6-C21; A8-B6-C22; A11-B6-C23 A29-B6-C17; A32-B6-C18; A3-B6-C20; A6-B6-C21; A9-B6-C22; A12-B6-C23 A30-B6-C17; A1-B6-C19; A4-B6-C20; A7-B6-C21; A10-B6-C22; A13-B6-C23 A31-B6-C17; A2-B6-C19; A5-B6-C20; A8-B6-C21; A11-B6-C22; A14-B6-C23 A32-B6-C17; A3-B6-C19; A6-B6-C20; A9-B6-C21; A12-B6-C22; A15-B6-C23 A1-B6-C18; A4-B6-C19; A7-B6-C20; A10-B6-C21; A13-B6-C22; A16-B6-C23 A2-B6-C18; A5-B6-C19; A8-B6-C20; A11-B6-C21; A14-B6-C22; A17-B6-C23 A3-B6-C18; A6-B6-C19; A9-B6-C20; A12-B6-C21; A15-B6-C22; A18-B6-C23 A4-B6-C18; A7-B6-C19; A10-B6-C20; A13-B6-C21; A16-B6-C22; A19-B6-C23 A5-B6-C18; A8-B6-C19; A11-B6-C20; A14-B6-C21; A17-B6-C22; A20-B6-C23 A6-B6-C18; A9-B6-C19; A12-B6-C20; A15-B6-C21; A18-B6-C22; A21-B6-C23 A7-B6-C18; A10-B6-C19; A13-B6-C20; A16-B6-C21; A19-B6-C22; A22-B6-C23 A8-B6-C18; A11-B6-C19; A14-B6-C20; A17-B6-C21; A20-B6-C22; A23-B6-C23 A9-B6-C18; A12-B6-C19; A15-B6-C20; A18-B6-C21; A21-B6-C22; A24-B6-C23 A10-B6-C18; A13-B6-C19; A16-B6-C20; A19-B6-C21; A22-B6-C22; A25-B6-C23 A11-B6-C18; A14-B6-C19; A17-B6-C20; A20-B6-C21; A23-B6-C22; A26-B6-C23 A12-B6-C18; A15-B6-C19; A18-B6-C20; A21-B6-C21; A24-B6-C22; A27-B6-C23 A13-B6-C18; A16-B6-C19; A19-B6-C20; A22-B6-C21; A25-B6-C22; A28-B6-C23 A14-B6-C18; A17-B6-C19; A20-B6-C20; A23-B6-C21; A26-B6-C22; A29-B6-C23 A15-B6-C18; A18-B6-C19; A21-B6-C20; A24-B6-C21; A27-B6-C22; A30-B6-C23 A31-B6-C23; A2-B6-C25; A5-B6-C26; A8-B6-C27; A11-B6-C29; A14-B6-C29 A32-B6-C23; A3-B6-C25; A6-B6-C26; A9-B6-C27; A12-B6-C29; A15-B6-C29 A1-B6-C24; A4-B6-C25; A7-B6-C26; A10-B6-C27; A13-B6-C29; A16-B6-C29 A2-B6-C24; A5-B6-C25; A8-B6-C26; A11-B6-C27; A14-B6-C29; A17-B6-C29 A3-B6-C24; A6-B6-C25; A9-B6-C26; A12-B6-C27; A15-B6-C29; A18-B6-C29, A4-B6-C24; A7-B6-C25; A10-B6-C26; A13-B6-C27; A16-B6-C29; A19-B6-C29, A5-B6-C24; A8-B6-C25; A11-B6-C26; A14-B6-C27; A17-B6-C29; A20-B6-C29, A6-B6-C24; A9-B6-C25; A12-B6-C26; A15-B6-C27; A18-B6-C29; A21-B6-C29, A7-B6-C24; A10-B6-C25; A13-B6-C26; A16-B6-C27; A19-B6-C29; A22-B6-C29 A8-B6-C24; A11-B6-C25; A14-B6-C26; A17-B6-C27; A20-B6-C29; A23-B6-C29, A9-B6-C24; A12-B6-C25; A15-B6-C26; A18-B6-C27; A21-B6-C29; A24-B6-C29, A10-B6-C24; A13-B6-C25; A16-B6-C26; A19-B6-C27; A22-B6-C29; A25-B6-C29, A11-B6-C24; A14-B6-C25; A17-B6-C26; A20-B6-C27; A23-B6-C29; A26-B6-C29, A12-B6-C24; A15-B6-C25; A18-B6-C26; A21-B6-C27; A24-B6-C29; A27-B6-C29, A13-B6-C24; A16-B6-C25; A19-B6-C26; A22-B6-C27; A25-B6-C29; A28-B6-C29, A14-B6-C24; A17-B6-C25; A20-B6-C26; A23-B6-C27; A26-B6-C29; A29-B6-C29, A15-B6-C24; A18-B6-C25; A21-B6-C26; A24-B6-C27; A27-B6-C29; A30-B6-C29, A16-B6-C24; A19-B6-C25; A22-B6-C26; A25-B6-C27; A28-B6-C29; A31-B6-C29, A17-B6-C24; A20-B6-C25; A23-B6-C26; A26-B6-C27; A29-B6-C29; A32-B6-C29,

95512-7500-MOI/KmO

A18-B6-C24 A19-B6-C24

A20-B6-C24

A21-B6-C24

A22-B6-C24

A23-B6-C24 A24-B6-C24

A25-B6-C24 A26-B6-C24

A27-B6-C24 A28-B6-C24

A29-B6-C24 A30-B6-C24

A31-B6-C24 A32-B6-C24

A1-B6-C25, A17-B6-C30 A18-B6-C30 A19-B6-C30 A20-B6-C30 A21-B6-C30 A22-B6-C30 A23-B6-C30 A24-B6-C30 A25-B6-C30 A26-B6-C30 A27-B6-C30 A28-B6-C30

A29-B6-C30 A30-B6-C30

A31-B6-C30 A32-B6-C30

A1-B6-C31,

A2-B6-C31, A3-B6-C31, A4-B6-C31, A5-B6-C31, A6-B6-C31, A7-B6-C31, A8-B6-C31 A9-B6-C31 A10-B6-C31 A11-B6-C31 A12-B6-C31 A13-B6-C31 A14-B6-C31 A15-B6-C31 A16-B6-C31 A17-B6-C31 A18-B6-C31 A19-B6-C31 A3-B6-C37 A4-B6-C37 A5-B6-C37

A21-B6-C25 A22-B6-C25

A23-B6-C25 A24-B6-C25 A25-B6-C25

A26-B6-C25 A27-B6-C25 A28-B6-C25 A29-B6-C25 A30-B6-C25 A31-B6-C25 A32-B6-C25 A1-B6-C26, A2-B6-C26, A3-B6-C26, A4-B6-C26, A20-B6-C31 A21-B6-C31 A22-B6-C31 A23-B6-C31 A24-B6-C31 A25-B6-C31 A26-B6-C31 A27-B6-C31 A28-B6-C31 A29-B6-C31 A30-B6-C31 A31-B6-C31 A32-B6-C31

A1-B6-C32, A2-B6-C32, A3-B6-C32, A4-B6-C32, A5-B6-C32, A6-B6-C32, A7-B6-C32, A8-B6-C32, A9-B6-C32, A10-B6-C32 A11-B6-C32 A12-B6-C32 A13-B6-C32 A14-B6-C32 A15-B6-C32 A16-B6-C32 A17-B6-C32 A18-B6-C32 A19-B6-C32 A20-B6-C32 A21-B6-C32 A22-B6-C32 A6-B6-C38 A7-B6-C38 A8-B6-C38

A24-B6-C26 A25-B6-C26

A26-B6-C26 A27-B6-C26 A28-B6-C26 A29-B6-C26 A30-B6-C26 A31-B6-C26 A32-B6-C26 A1-B6-C27, A2-B6-C27, A3-B6-C27, A4-B6-C27, A5-B6-C27, A6-B6-C27, A7-B6-C27, A23-B6-C32

A24-B6-C32 A25-B6-C32

A26-B6-C32 A27-B6-C32

A28-B6-C32 A29-B6-C32

A30-B6-C32 A31-B6-C32

A32-B6-C32 A1-B6-C33, A2-B6-C33, A3-B6-C33, A4-B6-C33, A5-B6-C33, A6-B6-C33, A7-B6-C33, A8-B6-C33, A9-B6-C33, A10-B6-C33

A11-B6-C33 A12-B6-C33

A13-B6-C33 A14-B6-C33

A15-B6-C33 A16-B6-C33 A17-B6-C33 A18-B6-C33 A19-B6-C33 A20-B6-C33 A21-B6-C33 A22-B6-C33 A23-B6-C33 A24-B6-C33 A25-B6-C33 A9-B6-C39

A10-B6-C39 A11-B6-C39

A27-B6-C27 A28-B6-C27 A29-B6-C27 A30-B6-C27 A31-B6-C27 A32-B6-C27

A1-B6-C28 A2-B6-C28

A3-B6-C28 A4-B6-C28, A5-B6-C28, A6-B6-C28, A7-B6-C28, A8-B6-C28, A9-B6-C28, A10-B6-C28

A26-B6-C33 A27-B6-C33

A28-B6-C33 A29-B6-C33

A30-B6-C33 A31-B6-C33

A32-B6-C33 A1-B6-C34, A2-B6-C34, A3-B6-C34, A4-B6-C34, A5-B6-C34, A6-B6-C34, A7-B6-C34, A8-B6-C34, A9-B6-C34, A10-B6-C34

A11-B6-C34 A12-B6-C34

A13-B6-C34 A14-B6-C34

A15-B6-C34 A16-B6-C34

A17-B6-C34 A18-B6-C34

A19-B6-C34 A20-B6-C34

A21-B6-C34 A22-B6-C34

A23-B6-C34 A24-B6-C34

A25-B6-C34 A26-B6-C34

A27-B6-C34 A28-B6-C34

A12-B6-C40 A13-B6-C40 A14-B6-C40

A30-B6-C29 A31-B6-C29 A32-B6-C29 A33-B6-C29 A34-B6-C29 A35-B6-C29 A36-B6-C29 A37-B6-C29 A38-B6-C29 A39-B6-C29 A40-B6-C29 A41-B6-C29 A42-B6-C29 A43-B6-C29 A44-B6-C29 A45-B6-C29 A29-B6-C34 2\30-B6-C34 A31-B6-C34 A32-B6-C34

A1-B6-C35, A2-B6-C35, A3-B6-C35, A4-B6-C35, A5-B6-C35, A6-B6-C35, A7-B6-C35, A8-B6-C35, A9-B6-C35, A10-B6-C35 A11-B6-C35 A12-B6-C35 A13-B6-C35 A14-B6-C35 A15-B6-C35 A16-B6-C35 A17-B6-C35 A18-B6-C35 A19-B6-C35 A20-B6-C35 A21-B6-C35 A22-B6-C35 A23-B6-C35 A24-B6-C35 A25-B6-C35 A26-B6-C35 A27-B6-C35 A28-B6-C35 A29-B6-C35 A30-B6-C35 A31-B6-C35

A15-B7-C1, A16-B7-C1, A17-B7-C1,

A1-B6-C30 A2-B6-C30 A3-B6-C30 A4-B6-C30 A5-B6-C30 A6-B6-C30 A7-B6-C30 A8-B6-C30 A9-B6-C30 A10-B6-C30 A11-B6-C30 A12-B6-C30 A13-B6-C30 A14-B6-C30 A15-B6-C30 A16-B6-C30 A32-B6-C35 A1-B6-C36, A2-B6-C36, A3-B6-C36, A4-B6-C36, A5-B6-C36, A6-B6-C36, A7-B6-C36, A8-B6-C36, A9-B6-C36, A10-B6-C36 A11-B6-C36 A12-B6-C36 A13-B6-C36 A14-B6-C36 A15-B6-C36 A16-B6-C36 A17-B6-C36 A18-B6-C36 A19-B6-C36 A20-B6-C36 A21-B6-C36 A22-B6-C36 A23-B6-C36 A24-B6-C36 A25-B6-C36 A26-B6-C36 7\27-B6-C36 A28-B6-C36 A29-B6-C36 A30-B6-C36

A31-B6-C36 A32-B6-C36 A1-B6-C37, A2-B6-C37, A18-B7-C2, A19-B7-C2, A20-B7-C2,

95512-7500-MOI/KmO

A6-B6-C37

A7-B6-C37

A8-B6-C37

A9-B6-C37

A10-B6-C37 A11-B6-C37

A12-B6-C37

A13-B6-C37 A14-B6-C37

A15-B6-C37 A16-B6-C37 A17-B6-C37 A18-B6-C37

A19-B6-C37

A20-B6-C37 A21-B6-C37

A22-B6-C37 A23-B6-C37 A24-B6-C37 A25-B6-C37

A26-B6-C37

A27-B6-C37 A28-B6-C37 A29-B6-C37

A30-B6-C37 A31-B6-C37 A32-B6-C37

A1-B6-C38

A2-B6-C38

A3-B6-C38

A4-B6-C38

A5-B6-C38 A21-B7-C3

A22-B7-C3

A23-B7-C3 A24-B7-C3

A25-B7-C3

A26-B7-C3

A27-B7-C3

A28-B7-C3

A29-B7-C3 A30-B7-C3 A31-B7-C3 A32-B7-C3

A1-B7-C4, A2-B7-C4, A3-B7-C4, A4-B7-C4, A5-B7-C4, A6-B7-C4, A7-B7-C4, A8-B7-C4, A9-B7-C4 A10-B7-C4

A9-B6-C38 A10-B6-C38 A11-B6-C38 A12-B6-C38 A13-B6-C38

A14-B6-C38 A15-B6-C38 A16-B6-C38 A17-B6-C38

A18-B6-C38 A19-B6-C38

A20-B6-C38 A21-B6-C38

A22-B6-C38 A23-B6-C38 A24-B6-C38

A25-B6-C38 A26-B6-C38 A27-B6-C38 A28-B6-C38

A29-B6-C38 A30-B6-C38 A31-B6-C38 A32-B6-C38 A1-B6-C39

A2-B6-C39

A3-B6-C39

A4-B6-C39

A5-B6-C39

A6-B6-C39

A7-B6-C39

A8-B6-C39 A24-B7-C4 A25-B7-C4

A26-B7-C4

A27-B7-C4 A28-B7-C4

A29-B7-C4 A30-B7-C4

A31-B7-C4 A32-B7-C4

A1-B7-C5, A2-B7-C5, A3-B7-C5, A4-B7-C5, A5-B7-C5 A6-B7-C5 A7-B7-C5 A8-B7-C5 A9-B7-C5 A10-B7-C5 A11-B7-C5 A12-B7-C5 A13-B7-C5

A12-B6-C39 A13-B6-C39 A14-B6-C39 A15-B6-C39 A16-B6-C39 A17-B6-C39 A18-B6-C39 A19-B6-C39 A20-B6-C39 A21-B6-C39 A22-B6-C39 A23-B6-C39 A24-B6-C39 A25-B6-C39 A26-B6-C39 A27-B6-C39 A28-B6-C39 A29-B6-C39 A30-B6-C39 A31-B6-C39 A32-B6-C39

A1-B6-C40

A2-B6-C40

A3-B6-C40

A4-B6-C40

A5-B6-C40

A6-B6-C40

A7-B6-C40

A8-B6-C40

A9-B6-C40 A10-B6-C40

A11-B6-C40 A27-B7-C5

A28-B7-C5

A29-B7-C5

A30-B7-C5

A31-B7-C5

A32-B7-C5 A1-B7-C6, A2-B7-C6, A3-B7-C6, A4-B7-C6, A5-B7-C6, A6-B7-C6, A7-B7-C6 A8-B7-C6 A9-B7-C6 A10-B7-C6

A11-B7-C6

A12-B7-C6 A13-B7-C6 A14-B7-C6 A15-B7-C6

A16-B7-C6

A15-B6-C40;

A16-B6-C40;

A17-B6-C40;

A18-B6-C40;

A19-B6-C40;

A20-B6-C40;

A21-B6-C40;

A22-B6-C40;

A23-B6-C40;

A24-B6-C40;

A25-B6-C40;

A26-B6-C40;

A27-B6-C40;

A2 8-B6-C40;

A29-B6-C40;

A30-B6-C40;

A31-B6-C40;

A32-B6-C40;

A1-B7-C1;

A2-B7-C1;

A3-B7-C1;

A4-B7-C1;

A5-B7-C1;

A6-B7-C1;

A7-B7-C1;

A8-B7-C1;

A9-B7-C1;

A10-B7-C1;

A11-B7-C1;

A12-B7-C1;

A13-B7-C1;

A14-B7-C1;

A30-B7-C6;

A31-B7-C6;

A32-B7-C6;

A1-B7-C7;

A2-B7-C7;

A3-B7-C7;

A4-B7-C7;

A5-B7-C7;

A6-B7-C7;

A7-B7-C7;

A8-B7-C7;

A9-B7-C7;

A10-B7-C7;

A11-B7-C7;

A12-B7-C7;

A13-B7-C7;

A14-B7-C7;

A15-B7-C7;

A16-B7-C7;

A17-B7-C7;

A18-B7-C7;

A19-B7-C7;

A18-B7-C1 A19-B7-C1 A20-B7-C1 A21-B7-C1

A22-B7-C1 A23-B7-C1 A24-B7-C1 A25-B7-C1 A26-B7-C1 A27-B7-C1 A28-B7-C1 A29-B7-C1 A30-B7-C1 A31-B7-C1

A32-B7-C1

A1-B7-C2,

A2-B7-C2, A3-B7-C2, A4-B7-C2, A5-B7-C2, A6-B7-C2, A7-B7-C2, A8-B7-C2, A9-B7-C2, A10-B7-C2 A11-B7-C2

A12-B7-C2 A13-B7-C2

A14-B7-C2

A15-B7-C2

A16-B7-C2 A17-B7-C2

A1-B7-C8, A2-B7-C8, A3-B7-C8, A4-B7-C8, A5-B7-C8, A6-B7-C8, A7-B7-C8, A8-B7-C8, A9-B7-C8, A10-B7-C8

A11-B7-C8

A12-B7-C8 A13-B7-C8 A14-B7-C8 A15-B7-C8 A16-B7-C8 A17-B7-C8 A18-B7-C8 A19-B7-C8 A20-B7-C8 A21-B7-C8

A22-B7-C8

A21-B7-C2;

A22-B7-C2;

A23-B7-C2;

A24-B7-C2;

A25-B7-C2;

A26-B7-C2;

A27-B7-C2;

A28-B7-C2;

A29-B7-C2;

A30-B7-C2;

A31-B7-C2;

A32-B7-C2;

A1-B7-C3;

A2-B7-C3;

A3-B7-C3;

A4-B7-C3;

A5-B7-C3;

A6-B7-C3;

A7-B7-C3;

A8-B7-C3;

A9-B7-C3;

A10-B7-C3;

A11-B7-C3;

A12-B7-C3;

A13-B7-C3;

A14-B7-C3;

A15-B7-C3;

A16-B7-C3;

A17-B7-C3;

A18-B7-C3;

A19-B7-C3;

A20-B7-C3;

A4-B7-C9;

A5-B7-C9;

A6-B7-C9;

A7-B7-C9;

A8-B7-C9;

A9-B7-C9;

A10-B7-C9;

A11-B7-C9;

A12-B7-C9;

A13-B7-C9;

A14-B7-C9;

A15-B7-C9;

A16-B7-C9;

A17-B7-C9;

A18-B7-C9;

A19-B7-C9;

A20-B7-C9;

A21-B7-C9;

A22-B7-C9;

A23-B7-C9;

A24-B7-C9;

A25-B7-C9;

95512-7500-MOI/KmO

A11-B7-C4, A12-B7-C4, A13-B7-C4, A14-B7-C4, A15-B7-C4, A16-B7-C4, A17-B7-C4, A18-B7-C4, A19-B7-C4, A20-B7-C4, A21-B7-C4, A22-B7-C4, A23-B7-C4,

A7-B7-C10,

A8-B7-C10,

A9-B7-C10,

A10-B7-C10 A11-B7-C10 A12-B7-C10 A13-B7-C10 A14-B7-C10 A15-B7-C10 A16-B7-C10 A17-B7-C10

A18-B7-C10 A19-B7-C10 A20-B7-C10 A21-B7-C10 A22-B7-C10 A23-B7-C10 A24-B7-C10 A25-B7-C10 A26-B7-C10

A27-B7-C10 A28-B7-C10 A29-B7-C10 A30-B7-C10 A31-B7-C10 A32-B7-C10

A1-B7-C11

A2-B7-C11 A3-B7-C11 A4-B7-C11 A5-B7-C11 A6-B7-C11 A7-B7-C11 A8-B7-C11 A9-B7-C11

A25-B7-C16 A26-B7-C16 A27-B7-C16 A28-B7-C16 A29-B7-C16 A30-B7-C16

A14-B7-C5, A15-B7-C5, A16-B7-C5, A17-B7-C5, A18-B7-C5, A19-B7-C5, A20-B7-C5, A21-B7-C5, A22-B7-C5, A23-B7-C5, A24-B7-C5, A25-B7-C5, A26-B7-C5,

A10-B7-C11

A11-B7-C11

A12-B7-C11

A13-B7-C11 A14-B7-C11

A15-B7-C11

A16-B7-C11

A17-B7-C11

A18-B7-C11

A19-B7-C11

A20-B7-C11

A21-B7-C11

A22-B7-C11

A23-B7-C11

A24-B7-C11

A25-B7-C11 A26-B7-C11 A27-B7-C11

A28-B7-C11

A29-B7-C11

A30-B7-C11

A31-B7-C11

A32-B7-C11

A1-B7-C12

A2-B7-C12

A3-B7-C12

A4-B7-C12

A5-B7-C12

A6-B7-C12 A7-B7-C12 A8-B7-C12 A9-B7-C12 A10-B7-C12

A11-B7-C12

A12-B7-C12

A28-B7-C17 A29-B7-C17 A30-B7-C17 A31-B7-C17 A32-B7-C17

A1-B7-C18

A17-B7-C6, A18-B7-C6, A19-B7-C6, A20-B7-C6, A21-B7-C6, A22-B7-C6, A23-B7-C6, A24-B7-C6, A25-B7-C6, A26-B7-C6, A27-B7-C6, A28-B7-C6, A29-B7-C6,

A13-B7-C12

A14-B7-C12

A15-B7-C12

A16-B7-C12

A17-B7-C12

A18-B7-C12

A19-B7-C12

A20-B7-C12 A21-B7-C12 A22-B7-C12 A23-B7-C12 A24-B7-C12 A25-B7-C12 A26-B7-C12 A27-B7-C12 A28-B7-C12 A29-B7-C12 A30-B7-C12 A31-B7-C12 A32-B7-C12 A1-B7-C13 A2-B7-C13 A3-B7-C13 A4-B7-C13 A5-B7-C13 A6-B7-C13 A7-B7-C13 A8-B7-C13 A9-B7-C13

A10-B7-C13 A11-B7-C13 A12-B7-C13 A13-B7-C13 A14-B7-C13 A15-B7-C13 A31-B7-C18 A32-B7-C18 A1-B7-C19 A2-B7-C19 A3-B7-C19 A4-B7-C19

A20-B7-C7 A21-B7-C7

A22-B7-C7, A23-B7-C7, A24-B7-C7, A25-B7-C7, A26-B7-C7, A27-B7-C7, A28-B7-C7, A29-B7-C7, A30-B7-C7, A31-B7-C7, A32-B7-C7,

A16-B7-C13

A17-B7-C13

A18-B7-C13

A19-B7-C13 A20-B7-C13

A21-B7-C13

A22-B7-C13

A23-B7-C13

A24-B7-C13

A25-B7-C13 A26-B7-C13

A27-B7-C13 A28-B7-C13

A29-B7-C13

A30-B7-C13 A31-B7-C13

A32-B7-C13 A1-B7-C14, A2-B7-C14, A3-B7-C14, A4-B7-C14, A5-B7-C14, A6-B7-C14, A7-B7-C14, A8-B7-C14, A9-B7-C14, A10-B7-C14 A11-B7-C14 A12-B7-C14 A13-B7-C14 A14-B7-C14 A15-B7-C14 A16-B7-C14 A17-B7-C14 A18-B7-C14 A2-B7-C20 A3-B7-C20 A4-B7-C20 A5-B7-C20 A6-B7-C20

A7-B7-C20

A23-B7-C8

A24-B7-C8

A25-B7-C8

A26-B7-C8

A27-B7-C8

A28-B7-C8

A29-B7-C8

A30-B7-C8

A31-B7-C8

A32-B7-C8

A1-B7-C9,

A2-B7-C9,

A3-B7-C9,

A19-B7-C14

A20-B7-C14

A21-B7-C14

A22-B7-C14 A23-B7-C14 A24-B7-C14 A25-B7-C14 A26-B7-C14 A27-B7-C14 A28-B7-C14 A29-B7-C14 A30-B7-C14

A31-B7-C14 A32-B7-C14 A1-B7-C15 A2-B7-C15 A3-B7-C15 A4-B7-C15 A5-B7-C15 A6-B7-C15 A7-B7-C15

A8-B7-C15 A9-B7-C15 A10-B7-C15

A11-B7-C15

A12-B7-C15 A13-B7-C15 A14-B7-C15 A15-B7-C15 A16-B7-C15 A17-B7-C15 A18-B7-C15 A19-B7-C15 A20-B7-C15 A21-B7-C15 A5-B7-C21 A6-B7-C21 A7-B7-C21 A8-B7-C21 A9-B7-C21 A10-B7-C21

A26-B7-C9, 7K27-B7-C9, A28-B7-C9, A29-B7-C9, A30-B7-C9, A31-B7-C9, A32-B7-C9, A1-B7-C10, A2-B7-C10, A3-B7-C10, A4-B7-C10, A5-B7-C10, A6-B7-C10, A22-B7-C15 A23-B7-C15 A24-B7-C15 A25-B7-C15 A26-B7-C15 A27-B7-C15 A28-B7-C15 A29-B7-C15 A30-B7-C15 A31-B7-C15 A32-B7-C15

A1-B7-C16, A2-B7-C16, A3-B7-C16, A4-B7-C16, A5-B7-C16, A6-B7-C16, A7-B7-C16, A8-B7-C16, A9-B7-C16, A10-B7-C16

A11-B7-C16 A12-B7-C16 A13-B7-C16 A14-B7-C16 A15-B7-C16 A16-B7-C16 A17-B7-C16 A18-B7-C16 A19-B7-C16 A20-B7-C16 A21-B7-C16 A22-B7-C16 A23-B7-C16 A24-B7-C16 A8-B7-C22, A9-B7-C22, A10-B7-C22 A11-B7-C22 A12-B7-C22 A13-B7-C22

95512-7500-MOI/KmO

A31-B7-C16

A32-B7-C16 A1-B7-C17, A2-B7-C17, A3-B7-C17, A4-B7-C17, A5-B7-C17, A6-B7-C17, A7-B7-C17, A8-B7-C17, A9-B7-C17, A10-B7-C17

A11-B7-C17

A12-B7-C17

A13-B7-C17

A14-B7-C17

A15-B7-C17

A16-B7-C17

A17-B7-C17

A18-B7-C17

A19-B7-C17

A20-B7-C17

A21-B7-C17

A22-B7-C17

A23-B7-C17

A24-B7-C17

A25-B7-C17

A26-B7-C17

A27-B7-C17

A11-B7-C23

A12-B7-C23

A13-B7-C23

A14-B7-C23

A15-B7-C23

A16-B7-C23

A17-B7-C23

A18-B7-C23

A19-B7-C23

A20-B7-C23

A21-B7-C23

A22-B7-C23

A23-B7-C23

A24-B7-C23

A25-B7-C23

A26-B7-C23

A27-B7-C23

A28-B7-C23

A29-B7-C23

A30-B7-C23

A31-B7-C23

A32-B7-C23 A1-B7-C24, A2-B7-C24, A3-B7-C24,

A2-B7-C18;

A3-B7-C18;

A4-B7-C18;

A5-B7-C18;

A6-B7-C18;

A7-B7-C18;

A8-B7-C18;

A9-B7-C18;

A10-B7-C18;

A11-B7-C18;

A12-B7-C18;

A13-B7-C18;

A14-B7-C18;

A15-B7-C18;

A16-B7-C18;

A17-B7-C18;

A18-B7-C18;

A19-B7-C18;

A20-B7-C18;

A21-B7-C18;

A22-B7-C18;

A23-B7-C18;

A24-B7-C18;

A25-B7-C18;

A26-B7-C18;

A27-B7-C18;

A28-B7-C18;

A29-B7-C18;

A30-B7-C18;

A14-B7-C24;

A15-B7-C24;

A16-B7-C24;

A17-B7-C24;

A18-B7-C24;

A19-B7-C24;

A20-B7-C24;

A21-B7-C24;

A22-B7-C24;

A23-B7-C24;

A24-B7-C24;

A25-B7-C24;

A26-B7-C24;

A27-B7-C24;

A28-B7-C24;

A29-B7-C24;

A30-B7-C24;

A31-B7-C24;

A32-B7-C24;

A1-B7-C25;

A2-B7-C25;

A3-B7-C25;

A4-B7-C25;

A5-B7-C25;

A6-B7-C25;

A5-B7-C19 A6-B7-C19 A7-B7-C19 A8-B7-C19 A9-B7-C19 A10-B7-C19

A11-B7-C19

A12-B7-C19

A13-B7-C19

A14-B7-C19

A15-B7-C19 A16-B7-C19 A17-B7-C19 A18-B7-C19 A19-B7-C19 A20-B7-C19 A21-B7-C19 A22-B7-C19 A23-B7-C19 A24-B7-C19 A25-B7-C19

A26-B7-C19

A27-B7-C19

A28-B7-C19 A29-B7-C19 A30-B7-C19 A31-B7-C19 A32-B7-C19 A1-B7-C20, A17-B7-C25 A18-B7-C25 A19-B7-C25 A20-B7-C25 A21-B7-C25

A22-B7-C25

A23-B7-C25

A24-B7-C25

A25-B7-C25

A26-B7-C25

A27-B7-C25

A28-B7-C25 A29-B7-C25 A30-B7-C25

A31-B7-C25

A32-B7-C25 A1-B7-C26, A2-B7-C26, A3-B7-C26, A4-B7-C26, A5-B7-C26, A6-B7-C26, A7-B7-C26, A8-B7-C26, Zk9-B7-C26,

A8-B7-C20 A9-B7-C20

A10-B7-C20 A11-B7-C20 A12-B7-C20 A13-B7-C20 A14-B7-C20 A15-B7-C20 A16-B7-C20 A17-B7-C20 A18-B7-C20 A19-B7-C20 A20-B7-C20 A21-B7-C20 A22-B7-C20 A23-B7-C20 A24-B7-C20 A25-B7-C20 A26-B7-C20 A27-B7-C20 A28-B7-C20 A29-B7-C20 A30-B7-C20 A31-B7-C20 A32-B7-C20 A1-B7-C21, A2-B7-C21, A3-B7-C21, A4-B7-C21, A20-B7-C26 A21-B7-C26 A22-B7-C26 A23-B7-C26 A24-B7-C26 A25-B7-C26 A26-B7-C26 A27-B7-C26 A28-B7-C26 A29-B7-C26 A30-B7-C26 A31-B7-C26 A32-B7-C26

A1-B7-C27, A2-B7-C27, A3-B7-C27, A4-B7-C27, A5-B7-C27, A6-B7-C27, A7-B7-C27

A8-B7-C27, A9-B7-C27, A10-B7-C27 A11-B7-C27 A12-B7-C27

A11-B7-C21

A12-B7-C21 A13-B7-C21 A14-B7-C21 A15-B7-C21 A16-B7-C21 A17-B7-C21 A18-B7-C21 A19-B7-C21 A20-B7-C21 A21-B7-C21 A22-B7-C21 A23-B7-C21 A24-B7-C21 A25-B7-C21 A26-B7-C21 A27-B7-C21

A28-B7-C21 A29-B7-C21

A30-B7-C21 A31-B7-C21

A32-B7-C21 A1-B7-C22 2\2-B7-C22

A3-B7-C22, A4-B7-C22, A5-B7-C22, A6-B7-C22, A7-B7-C22, A23-B7-C27 7\24-B7-C27 A25-B7-C27 A26-B7-C27 A27-B7-C27 A28-B7-C27 7X29-B7-C27 A30-B7-C27 A31-B7-C27 A32-B7-C27

A1-B7-C28, A2-B7-C28, A3-B7-C28, A4-B7-C28, A5-B7-C28, A6-B7-C28, A7-B7-C28, A8-B7-C28, A9-B7-C28, A10-B7-C28

A11-B7-C28 A12-B7-C28

A13-B7-C28 A14-B7-C28

A15-B7-C28

A14-B7-C22 A15-B7-C22 A16-B7-C22 A17-B7-C22 A18-B7-C22 A19-B7-C22 A20-B7-C22 A21-B7-C22 A22-B7-C22 A23-B7-C22 A24-B7-C22 A25-B7-C22 A26-B7-C22 A27-B7-C22 A28-B7-C22 A29-B7-C22 A30-B7-C22 A31-B7-C22 A32-B7-C22 A1-B7-C23 A2-B7-C23 A3-B7-C23 A4-B7-C23 A5-B7-C23 A6-B7-C23 A7-B7-C23 A8-B7-C23 A9-B7-C23 A10-B7-C23 A26-B7-C28 A27-B7-C28 A28-B7-C28 A29-B7-C28 A30-B7-C28 A31-B7-C28 A32-B7-C28 M-B7-C29, A2-B7-C29, A3-B7-C29, A4-B7-C29, A5-B7-C29, A6-B7-C29, A7-B7-C29, A8-B7-C29, A9-B7-C29, A10-B7-C29 A11-B7-C29 A12-B7-C29 A13-B7-C29 A14-B7-C29 M5-B7-C29 A16-B7-C29 A17-B7-C29 A18-B7-C29

95512-75OO-MOI/KmO

A4-B7-C24;

A5-B7-C24;

A6-B7-C24;

A7-B7-C24;

A8-B7-C24;

A9-B7-C24;

A10-B7-C24;

A11-B7-C24;

A12-B7-C24;

A13-B7-C24;

A29-B7-C29;

A30-B7-C29;

A31-B7-C29;

A32-B7-C29;

A1-B7-C30;

A2-B7-C30;

A3-B7-C30;

A4-B7-C30;

A5-B7-C30;

A6-B7-C30;

A7-B7-C30;

A8-B7-C30;

A9-B7-C30;

A10-B7-C30;

A11-B7-C30;

A12-B7-C30;

A13-B7-C30;

A14-B7-C30;

A15-B7-C30;

A16-B7-C30;

A17-B7-C30;

A18-B7-C30;

A19-B7-C30;

A20-B7-C30;

A21-B7-C30;

A22-B7-C30;

A23-B7-C30;

A24-B7-C30;

A25-B7-C30;

A26-B7-C30;

A27-B7-C30;

A28-B7-C30;

A29-B7-C30;

A30-B7-C30;

A31-B7-C30;

A15-B7-C36;

A16-B7-C36;

A17-B7-C36;

A18-B7-C36;

A19-B7-C36;

A20-B7-C36;

A21-B7-C36;

A22-B7-C36;

A23-B7-C36;

A7-B7-C25;

A8-B7-C25;

A9-B7-C25;

A10-B7-C25;

A11-B7-C25;

A12-B7-C25;

A13-B7-C25;

A14-B7-C25;

A15-B7-C25;

A16-B7-C25;

A32-B7-C30;

A1-B7-C31;

A2-B7-C31;

A3-B7-C31;

A4-B7-C31;

A5-B7-C31;

A6-B7-C31;

A7-B7-C31;

A8-B7-C31;

A9-B7-C31;

A10-B7-C31;

A11-B7-C31;

A12-B7-C31;

A13-B7-C31;

A14-B7-C31;

A15-B7-C31;

A16-B7-C31;

A17-B7-C31;

A18-B7-C31;

A19-B7-C31;

A20-B7-C31;

A21-B7-C31;

A22-B7-C31;

A23-B7-C31;

A24-B7-C31;

A25-B7-C31;

A26-B7-C31;

A27-B7-C31;

A28-B7-C31;

A29-B7-C31;

A30-B7-C31;

A31-B7-C31;

A32-B7-C31;

A1-B7-C32;

A2-B7-C32;

A18-B7-C37;

A19-B7-C37;

A20-B7-C37;

A21-B7-C37;

A22-B7-C37;

A23-B7-C37;

A24-B7-C37;

A25-B7-C37;

A26-B7-C37;

A10-B7-C26;

A11-B7-C26;

A12-B7-C26;

A13-B7-C26;

A14-B7-C26;

A15-B7-C26;

A16-B7-C26;

A17-B7-C26;

A18-B7-C26;

A19-B7-C26;

A3-B7-C32;

A4-B7-C32;

A5-B7-C32;

A6-B7-C32;

A7-B7-C32;

A8-B7-C32;

A9-B7-C32;

A10-B7-C32;

A11-B7-C32;

A12-B7-C32;

A13-B7-C32;

A14-B7-C32;

A15-B7-C32;

A16-B7-C32;

A17-B7-C32;

A18-B7-C32;

A19-B7-C32;

A20-B7-C32;

A21-B7-C32;

A22-B7-C32;

A23-B7-C32;

A24-B7-C32;

A25-B7-C32;

A26-B7-C32;

A27-B7-C32;

7\28-B7-C32;

A29-B7-C32;

A30-B7-C32;

A31-B7-C32;

A32-B7-C32;

7X1-B7-C33;

A2-B7-C33;

A3-B7-C33;

A4-B7-C33;

A5-B7-C33;

A21-B7-C38;

A22-B7-C38;

A23-B7-C38;

A24-B7-C38;

A25-B7-C38;

A26-B7-C38;

A27-B7-C38;

A28-B7-C38;

A29-B7-C38;

A13-B7-C27;

A14-B7-C27;

A15-B7-C27;

A16-B7-C27;

A17-B7-C27;

A18-B7-C27;

A19-B7-C27;

A20-B7-C27;

A21-B7-C27;

A22-B7-C27;

A6-B7-C33;

A7-B7-C33;

A8-B7-C33;

A9-B7-C33;

A10-B7-C33;

A11-B7-C33;

A12-B7-C33;

A13-B7-C33;

A14-B7-C33;

A15-B7-C33;

A16-B7-C33;

A17-B7-C33;

A18-B7-C33;

A19-B7-C33;

A20-B7-C33;

A21-B7-C33;

A22-B7-C33;

A23-B7-C33;

A24-B7-C33;

A25-B7-C33;

A26-B7-C33;

A27-B7-C33;

A28-B7-C33;

A29-B7-C33;

A30-B7-C33;

A31-B7-C33;

A32-B7-C33;

A1-B7-C34;

A2-B7-C34;

A3-B7-C34;

A4-B7-C34;

A5-B7-C34;

A6-B7-C34;

A7-B7-C34;

A8-B7-C34;

A24-B7-C39;

A25-B7-C39;

A26-B7-C39;

A27-B7-C39;

A28-B7-C39;

A29-B7-C39;

A30-B7-C39;

A31-B7-C39;

A32-B7-C39;

A16-B7-C28;

A17-B7-C28;

A18-B7-C28;

A19-B7-C28;

A20-B7-C28;

A21-B7-C28;

A22-B7-C28;

A23-B7-C28;

A24-B7-C28;

A25-B7-C28;

A9-B7-C34;

A10-B7-C34;

A11-B7-C34;

A12-B7-C34;

A13-B7-C34;

A14-B7-C34;

A15-B7-C34;

A16-B7-C34;

A17-B7-C34;

A18-B7-C34;

A19-B7-C34;

A20-B7-C34;

A21-B7-C34;

A22-B7-C34;

A23-B7-C34;

A24-B7-C34;

7\25-B7-C34;

A26-B7-C34;

A27-B7-C34;

A28-B7-C34;

A29-B7-C34;

A30-B7-C34;

A31-B7-C34;

A32-B7-C34;

A1-B7-C35;

A2-B7-C35;

A3-B7-C35;

A4-B7-C35;

A5-B7-C35;

A6-B7-C35;

A7-B7-C35;

A8-B7-C35;

A9-B7-C35;

A10-B7-C35;

A11-B7-C35;

A27-B7-C40;

A28-B7-C40;

A29-B7-C40;

A30-B7-C40;

A31-B7-C40;

A32-B7-C40;

A1-B8-C1;

A2-B8-C1;

A3-B8-C1;

A19-B7-C29;

A20-B7-C29;

A21-B7-C29;

A22-B7-C29;

A23-B7-C29;

A24-B7-C29;

A25-B7-C29;

A26-B7-C29;

A27-B7-C29;

A28-B7-C29;

A12-B7-C35;

A13-B7-C35;

A14-B7-C35;

A15-B7-C35;

A16-B7-C35;

A17-B7-C35;

A18-B7-C35;

M9-B7-C35;

A20-B7-C35;

A21-B7-C35;

A22-B7-C35;

A23-B7-C35;

A24-B7-C35;

A25-B7-C35;

A26-B7-C35;

A27-B7-C35;

A28-B7-C35;

A29-B7-C35;

A30-B7-C35;

A31-B7-C35;

A32-B7-C35;

A1-B7-C36;

A2-B7-C36;

A3-B7-C36;

A4-B7-C36;

A5-B7-C36;

A6-B7-C36;

A7-B7-C36;

A8-B7-C36;

A9-B7-C36;

A10-B7-C36;

A11-B7-C36;

A12-B7-C36;

A13-B7-C36;

A14-B7-C36;

A30-B8-C1;

A31-B8-C1;

A32-B8-C1;

A1-B8-C2;

A2-B8-C2;

A3-B8-C2;

A4-B8-C2;

A5-B8-C2;

A6-B8-C2;

95512-7500-MOI/KmO

A24-B7-C36; A27-B7-C37; A30-B7-C38; A1-B7-C40; A4-B8-C1;

A25-B7-C36; A28-B7-C37; A31-B7-C38; A2-B7-C40; A5-B8-C1;

A26-B7-C36; A29-B7-C37; A32-B7-C38; A3-B7-C40; A6-B8-C1;

A27-B7-C36; A30-B7-C37; A1-B7-C39; A4-B7-C40; A7-B8-C1; A28-B7-C36; A31-B7-C37; A2-B7-C39; A5-B7-C40; A8-B8-C1; A29-B7-C36; A32-B7-C37; A3-B7-C39; A6-B7-C40; A9-B8-C1; A30-B7-C36; A1-B7-C38; A4-B7-C39; A7-B7-C40; A10-B8-C1; A31-B7-C36; A2-B7-C38; A5-B7-C39; A8-B7-C40; A11-B8-C1; A32-B7-C36; A3-B7-C38; A6-B7-C39; A9-B7-C40; A12-B8-C1; A1-B7-C37; A4-B7-C38; A7-B7-C39; A10-B7-C40; A13-B8-C1; A2-B7-C37; A5-B7-C38; A8-B7-C39; A11-B7-C40; A14-B8-C1; A3-B7-C37; A6-B7-C38; A9-B7-C39; A12-B7-C40; A15-B8-C1; A4-B7-C37; A7-B7-C38; A10-B7-C39; A13-B7-C40; A16-B8-C1; A5-B7-C37; A8-B7-C38; A11-B7-C39; A14-B7-C40; A17-B8-C1; A6-B7-C37; A9-B7-C38; A12-B7-C39; A15-B7-C40; A18-B8-C1; A7-B7-C37; A10-B7-C38; A13-B7-C39; A16-B7-C40; A19-B8-C1; A8-B7-C37; A11-B7-C38; A14-B7-C39; A17-B7-C40; A20-B8-C1; A9-B7-C37; A12-B7-C38; A15-B7-C39; A18-B7-C40; A21-B8-C1; A10-B7-C37; A13-B7-C38; A16-B7-C39; A19-B7-C40; A22-B8-C1; A11-B7-C37; A14-B7-C38; A17-B7-C39; A20-B7-C40; A23-B8-C1; A12-B7-C37; A15-B7-C38; A18-B7-C39; A21-B7-C40; A24-B8-C1; A13-B7-C37; A16-B7-C38; A19-B7-C39; A22-B7-C40; A25-B8-C1; A14-B7-C37; A17-B7-C38; A20-B7-C39; A23-B7-C40; A26-B8-C1; A15-B7-C37; A18-B7-C38; A21-B7-C39; A24-B7-C40; A27-B8-C1; A16-B7-C37; A19-B7-C38; A22-B7-C39; A25-B7-C40; A28-B8-C1; A17-B7-C37; A20-B7-C38; A23-B7-C39; A26-B7-C40; A29-B8-C1; A1-B8-C3; A4-B8-C4; A7-B8-C5; A10-B8-C6; A13-B8-C7; A2-B8-C3; A5-B8-C4; A8-B8-C5; A11-B8-C6; A14-B8-C7; A3-B8-C3; A6-B8-C4; A9-B8-C5; A12-B8-C6; A15-B8-C7; A4-B8-C3; A7-B8-C4; A10-B8-C5; A13-B8-C6; A16-B8-C7; A5-B8-C3; A8-B8-C4; A11-B8-C5; A14-B8-C6; A17-B8-C7; A6-B8-C3; A9-B8-C4; A12-B8-C5; A15-B8-C6; A18-B8-C7; A7-B8-C3; A10-B8-C4; A13-B8-C5; A16-B8-C6; A19-B8-C7; A8-B8-C3; A11-B8-C4; A14-B8-C5; A17-B8-C6; A20-B8-C7; A9-B8-C3; A12-B8-C4; A15-B8-C5; A18-B8-C6; A21-B8-C7; A10-B8-C3; A13-B8-C4; A16-B8-C5; A19-B8-C6; A22-B8-C7; A11-B8-C3; A14-B8-C4; A17-B8-C5; A20-B8-C6; A23-B8-C7; A12-B8-C3; A15-B8-C4; A18-B8-C5; A21-B8-C6; A24-B8-C7; A13-B8-C3; A16-B8-C4; A19-B8-C5; A22-B8-C6; A25-B8-C7; A14-B8-C3; A17-B8-C4; A20-B8-C5; A23-B8-C6; A26-B8-C7; A15-B8-C3; A18-B8-C4; A21-B8-C5; A24-B8-C6; A27-B8-C7; A16-B8-C3; A19-B8-C4; A22-B8-C5; A25-B8-C6; A28-B8-C7; A17-B8-C3; A20-B8-C4; A23-B8-C5; A26-B8-C6; A29-B8-C7; A18-B8-C3; A21-B8-C4; A24-B8-C5; A27-B8-C6; A30-B8-C7; A19-B8-C3; A22-B8-C4; A25-B8-C5; A28-B8-C6; A31-B8-C7; A20-B8-C3; A23-B8-C4; A26-B8-C5; A29-B8-C6; A32-B8-C7; A21-B8-C3; A24-B8-C4; A27-B8-C5; A30-B8-C6; A1-B8-C8; A22-B8-C3; A25-B8-C4; A28-B8-C5; A31-B8-C6; A2-B8-C8; A23-B8-C3; A26-B8-C4; A29-B8-C5; A32-B8-C6; A3-B8-C8; A24-B8-C3; A27-B8-C4; A30-B8-C5; A1-B8-C7; A4-B8-C8; A25-B8-C3; A28-B8-C4; A31-B8-C5; A2-B8-C7; A5-B8-C8; A26-B8-C3; A29-B8-C4; A32-B8-C5; A3-B8-C7; A6-B8-C8; A27-B8-C3; A30-B8-C4; A1-B8-C6; A4-B8-C7; A7-B8-C8; A28-B8-C3; A31-B8-C4; A2-B8-C6; A5-B8-C7; A8-B8-C8;

A7-B8-C2; A8-B8-C2; A9-B8-C2; A10-B8-C2; A11-B8-C2; A12-B8-C2; A13-B8-C2; A14-B8-C2; A15-B8-C2; A16-B8-C2; A17-B8-C2; A18-B8-C2; A19-B8-C2; A20-B8-C2; A21-B8-C2; A22-B8-C2; 2\23-B8-C2; A24-B8-C2; A25-B8-C2; A26-B8-C2; A27-B8-C2; A28-B8-C2; A29-B8-C2; A30-B8-C2; A31-B8-C2; A32-B8-C2; A16-B8-C8; A17-B8-C8; A18-B8-C8; A19-B8-C8; A20-B8-C8; A21-B8-C8; A22-B8-C8; A23-B8-C8; A24-B8-C8; A25-B8-C8; A26-B8-C8; A27-B8-C8; A28-B8-C8; A29-B8-C8; A30-B8-C8; A31-B8-C8; A32-B8-C8; A1-B8-C9; A2-B8-C9; A3-B8-C9; A4-B8-C9; A5-B8-C9; A6-B8-C9; A7-B8-C9; A8-B8-C9; A9-B8-C9; A10-B8-C9; A11-B8-C9;

95512-7500-MOI/KmO

A29-B8-C3; A32-B8-C4; A3-B8-C6;

A30-B8-C3; A1-B8-C5; A4-B8-C6;

A31-B8-C3; A2-B8-C5; A5-B8-C6;

A32-B8-C3; A3-B8-C5; A6-B8-C6;

A1-B8-C4; A4-B8-C5; A7-B8-C6;

A2-B8-C4; A5-B8-C5; A8-B8-C6;

A3-B8-C4; A6-B8-C5; A9-B8-C6; A19-B8-C9; A22-B8-C10; A25-B8-C11;

A20-B8-C9; A23-B8-C10; A26-B8-C11;

A21-B8-C9; A24-B8-C10; A27-B8-C11;

A22-B8-C9; A25-B8-C10; A28-B8-C11;

A23-B8-C9; A26-B8-C10; A29-B8-C11;

A24-B8-C9; A27-B8-C10; A30-B8-C11;

A25-B8-C9; A28-B8-C10; A31-B8-C11;

A26-B8-C9; A29-B8-C10; A32-B8-C11;

A27-B8-C9; A30-B8-C10; A1-B8-C12;

A28-B8-C9; A31-B8-C10; A2-B8-C12;

A29-B8-C9; A32-B8-C10; A3-B8-C12;

A30-B8-C9; A1-B8-C11; A4-B8-C12;

A31-B8-C9; A2-B8-C11; A5-B8-C12;

A32-B8-C9; A3-B8-C11; A6-B8-C12;

A1-B8-C10; A4-B8-C11; A7-B8-C12;

A2-B8-C10; A5-B8-C11; A8-B8-C12;

A3-B8-C10; A6-B8-C11; A9-B8-C12;

A4-B8-C10; A7-B8-C11; A10-B8-C12;

A5-B8-C10; A8-B8-C11; A11-B8-C12;

A6-B8-C10; A9-B8-C11; A12-B8-C12;

A7-B8-C10; A10-B8-C11; A13-B8-C12;

A8-B8-C10; A11-B8-C11; A14-B8-C12;

A9-B8-C10; A12-B8-C11; A15-B8-C12;

A10-B8-C10; A13-B8-C11; A16-B8-C12;

A11-B8-C10; A14-B8-C11; A17-B8-C12;

A12-B8-C10; A15-B8-C11; A18-B8-C12;

A13-B8-C10; A16-B8-C11; A19-B8-C12;

A14-B8-C10; A17-B8-C11; A20-B8-C12;

A15-B8-C10; A18-B8-C11; A21-B8-C12;

A16-B8-C10; A19-B8-C11; A22-B8-C12;

A17-B8-C10; A20-B8-C11; A23-B8-C12;

A18-B8-C10; A21-B8-C11; A24-B8-C12;

A19-B8-C10; A22-B8-C11; A25-B8-C12;

A20-B8-C10; A23-B8-C11; A26-B8-C12;

A21-B8-C10; A24-B8-C11; A27-B8-C12;

A5-B8-C16; A8-B8-C17; A11-B8-C18;

A6-B8-C16; A9-B8-C17; A12-B8-C18;

A7-B8-C16; A10-B8-C17; A13-B8-C18;

A8-B8-C16; A11-B8-C17; A14-B8-C18;

A9-B8-C16; A12-B8-C17; Al^-B8-C18; A10-B8-C16; A13-B8-C17; A16-B8-C18; A11-B8-C16; A14-B8-C17; A17-B8-C18; A12-B8-C16; A15-B8-C17; A18-B8-C18; A13-B8-C16; A16-B8-C17; A19-B8-C18; A14-B8-C16; A17-B8-C17; A20-B8-C18; A15-B8-C16; A18-B8-C17; A21-B8-C18; A16-B8-C16; A19-B8-C17; A22-B8-C18;

A6-B8-C7;

A7-B8-C7;

A8-B8-C7;

A9-B8-C7;

A10-B8-C7

A11-B8-C7

A12-B8-C7

A28-B8-C12

A29-B8-C12

A30-B8-C12

A31-B8-C12

A32-B8-C12

A1-B8-C13,

A2-B8-C13, A3-B8-C13, A4-B8-C13, A5-B8-C13, A6-B8-C13, A7-B8-C13, A8-B8-C13, A9-B8-C13, A10-B8-C13

A11-B8-C13

A12-B8-C13

A13-B8-C13

A14-B8-C13

A15-B8-C13

A16-B8-C13

A17-B8-C13

A18-B8-C13

A19-B8-C13

A20-B8-C13

A21-B8-C13

A22-B8-C13

A23-B8-C13

A24-B8-C13

A25-B8-C13

A26-B8-C13

A27-B8-C13

A28-B8-C13

A29-B8-C13

A30-B8-C13

A14-B8-C19

A15-B8-C19

A16-B8-C19

A17-B8-C19

A18-B8-C19

A19-B8-C19

A20-B8-C19

A21-B8-C19

A22-B8-C19

A23-B8-C19 ?\24-B8-C19 A25-B8-C19

A9-B8-C8, A10-B8-C8

A11-B8-C8

A12-B8-C8

A13-B8-C8

A14-B8-C8

A15-B8-C8

A31-B8-C13

A32-B8-C13

A1-B8-C14

A2-B8-C14

A3-B8-C14

A4-B8-C14

A5-B8-C14

A6-B8-C14

A7-B8-C14

A8-B8-C14

A9-B8-C14

A10-B8-C14

A11-B8-C14

A12-B8-C14

A13-B8-C14

A14-B8-C14

A15-B8-C14

A16-B8-C14

A17-B8-C14

A18-B8-C14

A19-B8-C14

A20-B8-C14

A21-B8-C14

A22-B8-C14

A23-B8-C14

A24-B8-C14

A25-B8-C14

A26-B8-C14

A27-B8-C14

A28-B8-C14

JX29-B8-C14

A30-B8-C14

A31-B8-C14

A32-B8-C14

A1-B8-C15,

A17-B8-C20

A18-B8-C20

A19-B8-C20

A20-B8-C20

A21-B8-C20

A22-B8-C20

A23-B8-C20

A24-B8-C20

A25-B8-C20

A26-B8-C20

A27-B8-C20

A28-B8-C20

A12-B8-C9 A13-B8-C9 A14-B8-C9 A15-B8-C9 A16-B8-C9 A17-B8-C9 A18-B8-C9 A2-B8-C15 A3-B8-C15

A4-B8-C15

A5-B8-C15

A6-B8-C15

A7-B8-C15

A8-B8-C15

A9-B8-C15

A10-B8-C15

A11-B8-C15

A12-B8-C15 A13-B8-C15 A14-B8-C15 A15-B8-C15 A16-B8-C15 A17-B8-C15 A18-B8-C15 A19-B8-C15 A20-B8-C15

A21-B8-C15 A22-B8-C15

A23-B8-C15

A24-B8-C15

A25-B8-C15

A26-B8-C15

A27-B8-C15

A28-B8-C15

A29-B8-C15 A30-B8-C15

A31-B8-C15 A32-B8-C15 A1-B8-C16, A2-B8-C16, A3-B8-C16, A4-B8-C16, A20-B8-C21 A21-B8-C21 A22-B8-C21

A23-B8-C21

A24-B8-C21

A25-B8-C21 A26-B8-C21

A27-B8-C21

A28-B8-C21

A29-B8-C21 A30-B8-C21

A31-B8-C21

95512-7500-MOI/KmO

A20-B8-C17 A21-B8-C17 A22-B8-C17 A23-B8-C17 A24-B8-C17 A25-B8-C17 A26-B8-C17 A27-B8-C17 A28-B8-C17 A29-B8-C17 A30-B8-C17 A31-B8-C17 A32-B8-C17

A1-B8-C18,

A2-B8-C18,

A3-B8-C18, A4-B8-C18, A5-B8-C18, A6-B8-C18, A7-B8-C18, A8-B8-C18, A9-B8-C18, A10-B8-C18 A26-B8-C23 A27-B8-C23 A28-B8-C23 A29-B8-C23 A30-B8-C23 A31-B8-C23 A32-B8-C23

A1-B8-C24, A2-B8-C24, A3-B8-C24, A4-B8-C24, A5-B8-C24, A6-B8-C24, A7-B8-C24, A8-B8-C24, A9-B8-C24, A10-B8-C24

A11-B8-C24 A12-B8-C24 A13-B8-C24 A14-B8-C24 A15-B8-C24 A16-B8-C24 A17-B8-C24 A18-B8-C24 A19-B8-C24 A20-B8-C24 A21-B8-C24 A22-B8-C24 A23-B8-C24 ; A24-B8-C24

A17-B8-C16 A18-B8-C16 A19-B8-C16 A20-B8-C16 A21-B8-C16 A22-B8-C16 A23-B8-C16 A24-B8-C16 A25-B8-C16 A26-B8-C16 A27-B8-C16 A28-B8-C16 A29-B8-C16 A30-B8-C16 A31-B8-C16 A32-B8-C16 A1-B8-C17, A2-B8-C17, A3-B8-C17, A4-B8-C17, A5-B8-C17, A6-B8-C17, A7-B8-C17, A23-B8-C22 A24-B8-C22 A25-B8-C22 A26-B8-C22 A27-B8-C22 A28-B8-C22 A29-B8-C22 A30-B8-C22 A31-B8-C22 A32-B8-C22

A1-B8-C23, A2-B8-C23, A3-B8-C23, A4-B8-C23, A5-B8-C23, A6-B8-C23, A7-B8-C23, A8-B8-C23, A9-B8-C23, A10-B8-C23 A11-B8-C23 A12-B8-C23 A13-B8-C23 A14-B8-C23 A15-B8-C23 A16-B8-C23 A17-B8-C23 A18-B8-C23 A19-B8-C23 A20-B8-C23 A21-B8-C23;

A23-B8-C18 A24-B8-C18

A25-B8-C18 A26-B8-C18

A27-B8-C18 A28-B8-C18

A29-B8-C18 A30-B8-C18 A31-B8-C18 A32-B8-C18

A1-B8-C19, A2-B8-C19, A3-B8-C19, A4-B8-C19, A5-B8-C19, A6-B8-C19, A7-B8-C19, A8-B8-C19, A9-B8-C19, A10-B8-C19 A11-B8-C19 A12-B8-C19 A13-B8-C19 A29-B8-C24 A30-B8-C24 A31-B8-C24 A32-B8-C24

A1-B8-C25, A2-B8-C25, A3-B8-C25, A4-B8-C25, A5-B8-C25, A6-B8-C25, A7-B8-C25, A8-B8-C25, A9-B8-C25, A10-B8-C25

A11-B8-C25 A12-B8-C25

A13-B8-C25 A14-B8-C25

A15-B8-C25 A16-B8-C25 A17-B8-C25 A18-B8-C25 A19-B8-C25 A20-B8-C25 A21-B8-C25 A22-B8-C25 A23-B8-C25 A24-B8-C25

A25-B8-C25 A26-B8-C25 A27-B8-C25

A26-B8-C19 A27-B8-C19 A28-B8-C19 A29-B8-C19 A30-B8-C19 A31-B8-C19

A32-B8-C19 A1-B8-C20

A2-B8-C20 A3-B8-C20 A4-B8-C20 A5-B8-C20 A6-B8-C20

A7-B8-C20, A8-B8-C20, A9-B8-C20, A10-B8-C20 A11-B8-C20 A12-B8-C20 A13-B8-C20 A14-B8-C20 A15-B8-C20

A16-B8-C20 A32-B8-C25

A1-B8-C26, A2-B8-C26, A3-B8-C26, A4-B8-C26, A5-B8-C26, A6-B8-C26, A7-B8-C26, A8-B8-C26, A9-B8-C26, A10-B8-C26

A11-B8-C26 A12-B8-C26

A13-B8-C26 A14-B8-C26

A15-B8-C26 A16-B8-C26

A17-B8-C26 A18-B8-C26

A19-B8-C26 A20-B8-C26 A21-B8-C26 A22-B8-C26 7X23-B8-C26 A24-B8-C26

A25-B8-C26 A26-B8-C26 A27-B8-C26 A28-B8-C26 A29-B8-C26 A30-B8-C26

A29-B8-C20;

A30-B8-C20;

A31-B8-C20;

A32-B8-C20;

A1-B8-C21;

A2-B8-C21;

A3-B8-C21;

A4-B8-C21;

A5-B8-C21;

A6-B8-C21;

A7-B8-C21;

A8-B8-C21;

A9-B8-C21;

A10-B8-C21;

A11-B8-C21;

A12-B8-C21;

A13-B8-C21;

A14-B8-C21;

A15-B8-C21;

7X16-B8-C21;

A17-B8-C21;

A18-B8-C21;

A19-B8-C21;

A3-B8-C27;

A4-B8-C27;

A5-B8-C27;

A6-B8-C27;

A7-B8-C27;

A8-B8-C27;

A9-B8-C27;

A10-B8-C27;

A11-B8-C27;

A12-B8-C27;

A13-B8-C27;

A14-B8-C27;

A15-B8-C27;

A16-B8-C27;

A17-B8-C27;

A18-B8-C27;

7\19-B8-C27;

A20-B8-C27;

A21-B8-C27;

A22-B8-C27;

A23-B8-C27;

A24-B8-C27;

A25-B8-C27;

A26-B8-C27;

A27-B8-C27;

A28-B8-C27;

A29-B8-C27;

A30-B8-C27;

A31-B8-C27;

A32-B8-C27;

A1-B8-C28;

A32-B8-C21 A1-B8-C22 2X2-B8-C22 A3-B8-C22 A4-B8-C22 A5-B8-C22 A6-B8-C22 A7-B8-C22 A8-B8-C22 A9-B8-C22 A10-B8-C22 A11-B8-C22 A12-B8-C22 A13-B8-C22 A14-B8-C22 7X15-B8-C22 A16-B8-C22 A17-B8-C22 A18-B8-C22 A19-B8-C22 A20-B8-C22 A21-B8-C22 A22-B8-C22 A6-B8-C28 A7-B8-C28 A8-B8-C28 A9-B8-C28 A10-B8-C28 A11-B8-C28 A12-B8-C28 A13-B8-C28 A14-B8-C28 A15-B8-C28 A16-B8-C28 A17-B8-C28 A18-B8-C28 A19-B8-C28 A20-B8-C28 A21-B8-C28 A22-B8-C28 A23-B8-C28 A24-B8-C28 A25-B8-C28 A26-B8-C28 A27-B8-C28 A28-B8-C28 A29-B8-C28 A30-B8-C28 A31-B8-C28 7X32-B8-C28 A1-B8-C29, A2-B8-C29, A3-B8-C29, A4-B8-C29,

95512-7500-MOI/KmO • · · · · ♦

- 79 - ···· ..’·Τ·..·

A22-B8-C23; A25-B8-C24; A28-B8-C25; A31-B8-C26; A2-B8-C28; A5-B8-C29 A23-B8-C23; A26-B8-C24; A29-B8-C25; A32-B8-C26; A3-B8-C28; A6-B8-C29 A24-B8-C23; A27-B8-C24; A30-B8-C25; A1-B8-C27; A4-B8-C28; A7-B8-C29 A25-B8-C23; A28-B8-C24; A31-B8-C25; A2-B8-C27; A5-B8-C28; A8-B8-C29 A9-B8-C29; A12-B8-C30; A15-B8-C31; A18-B8-C32; A21-B8-C33; A24-B8-C34 A10-B8-C29; A13-B8-C30; A16-B8-C31; A19-B8-C32; A22-B8-C33; A25-B8-C34 A11-B8-C29; A14-B8-C30; A17-B8-C31; A20-B8-C32; A23-B8-C33; A26-B8-C34 A12-B8-C29; A15-B8-C30; A18-B8-C31; A21-B8-C32; A24-B8-C33; A27-B8-C34 A13-B8-C29; A16-B8-C30; A19-B8-C31; A22-B8-C32; A25-B8-C33; A28-B8-C34 A14-B8-C29; A17-B8-C30; A20-B8-C31; A23-B8-C32; A26-B8-C33; A29-B8-C34 A15-B8-C29; A18-B8-C30; A21-B8-C31; A24-B8-C32; A27-B8-C33; A30-B8-C34 A16-B8-C29; A19-B8-C30; A22-B8-C31; A25-B8-C32; A28-B8-C33; A31-B8-C34 A17-B8-C29; A20-B8-C30; A23-B8-C31; A26-B8-C32; A29-B8-C33; A32-B8-C34 A18-B8-C29; A21-B8-C30; A24-B8-C31; A27-B8-C32; A30-B8-C33; A1-B8-C35 A19-B8-C29; A22-B8-C30; A25-B8-C31; A28-B8-C32; A31-B8-C33; A2-B8-C35 A20-B8-C29; A23-B8-C30; A26-B8-C31; A29-B8-C32; A32-B8-C33; A3-B8-C35 A21-B8-C29; A24-B8-C30; A27-B8-C31; A30-B8-C32; A1-B8-C34; A4-B8-C35 A22-B8-C29; A25-B8-C30; A28-B8-C31; A31-B8-C32; A2-B8-C34; A5-B8-C35 A23-B8-C29; A26-B8-C30; A29-B8-C31; A32-B8-C32; A3-B8-C34; A6-B8-C35 A24-B8-C29; A27-B8-C30; A30-B8-C31; A1-B8-C33; A4-B8-C34; A7-B8-C35 A25-B8-C29; A28-B8-C30; A31-B8-C31; A2-B8-C33; A5-B8-C34; A8-B8-C35, A26-B8-C29; A29-B8-C30; A32-B8-C31; A3-B8-C33; A6-B8-C34; A9-B8-C35, A27-B8-C29; A30-B8-C30; A1-B8-C32; A4-B8-C33; A7-B8-C34; A10-B8-C35 A28-B8-C29; A31-B8-C30; A2-B8-C32; A5-B8-C33; A8-B8-C34; A11-B8-C35 A29-B8-C29; A32-B8-C30; A3-B8-C32; A6-B8-C33; A9-B8-C34; A12-B8-C35 A30-B8-C29; A1-B8-C31; A4-B8-C32; A7-B8-C33; A10-B8-C34; A13-B8-C35 A31-B8-C29; A2-B8-C31; A5-B8-C32; A8-B8-C33; A11-B8-C34; A14-B8-C35 A32-B8-C29; A3-B8-C31; A6-B8-C32; A9-B8-C33; A12-B8-C34; A15-B8-C35 A1-B8-C30; A4-B8-C31; A7-B8-C32; A10-B8-C33; A13-B8-C34; A16-B8-C35 A2-B8-C30; A5-B8-C31; A8-B8-C32; A11-B8-C33; A14-B8-C34; A17-B8-C35 A3-B8-C30; A6-B8-C31; A9-B8-C32; A12-B8-C33; A15-B8-C34; A18-B8-C35 A4-B8-C30; A7-B8-C31; A10-B8-C32; A13-B8-C33; A16-B8-C34; A19-B8-C35 A5-B8-C30; A8-B8-C31; A11-B8-C32; A14-B8-C33; A17-B8-C34; A20-B8-C35 A6-B8-C30; A9-B8-C31; A12-B8-C32; A15-B8-C33; A18-B8-C34; A21-B8-C35 A7-B8-C30; A10-B8-C31; A13-B8-C32; A16-B8-C33; A19-B8-C34; A22-B8-C35 A8-B8-C30; A11-B8-C31; A14-B8-C32; A17-B8-C33; A20-B8-C34; A23-B8-C35 A9-B8-C30; A12-B8-C31; A15-B8-C32; A18-B8-C33; A21-B8-C34; A24-B8-C35 A10-B8-C30; A13-B8-C31; A16-B8-C32; A19-B8-C33; A22-B8-C34; A25-B8-C35 A11-B8-C30; A14-B8-C31; A17-B8-C32; A20-B8-C33; A23-B8-C34; A26-B8-C35 A27-B8-C35; A30-B8-C36; A1-B8-C38; A4-B8-C39; A7-B8-C4O; A10-B8-C41 A28-B8-C35; A31-B8-C36; A2-B8-C38; A5-B8-C39; A8-B8-C40; A11-B8-C41 A29-B8-C35; A32-B8-C36; A3-B8-C38; A6-B8-C39; A9-B8-C40; A12-B8-C41, A30-B8-C35; A1-B8-C37; A4-B8-C38; A7-B8-C39; A10-B8-C40; A13-B8-C41, A31-B8-C35; A2-B8-C37; A5-B8-C38; A8-B8-C39; A11-B8-C40; A14-B8-C41, A32-B8-C35; A3-B8-C37; A6-B8-C38; A9-B8-C39; A12-B8-C40; A15-B8-C41, A1-B8-C36; A4-B8-C37; A7-B8-C38; A10-B8-C39; A13-B8-C40; A16-B8-C41, A2-B8-C36; A5-B8-C37; A8-B8-C38; A11-B8-C39; A14-B8-C4O; A17-B8-C41, A3-B8-C36; A6-B8-C37; A9-B8-C38; A12-B8-C39; A15-B8-C40; A18-B8-C41, A4-B8-C36; A7-B8-C37; A10-B8-C38; A13-B8-C39; A16-B8-C40; A19-B8-C41, A5-B8-C36; A8-B8-C37; A11-B8-C38; A14-B8-C39; A17-B8-C40; A20-B8-C41, A6-B8-C36; A9-B8-C37; A12-B8-C38; A15-B8-C39; A18-B8-C40; A21-B8-C41, A7-B8-C36; A10-B8-C37; A13-B8-C38; A16-B8-C39; A19-B8-C40; A22-B8-C41, A8-B8-C36; A11-B8-C37; A14-B8-C38; A17-B8-C39; A20-B8-C40; A23-B8-C41, A9-B8-C36; A12-B8-C37; A15-B8-C38; A18-B8-C39; A21-B8-C40; A24-B8-C41,

95512-7500-ΜΟΙ/ΚπιΟ

A1O-B8-C36

A11-B8-C36

A12-B8-C36

A13-B8-C37

A14-B8-C37

A15-B8-C37

A16-B8-C38

A17-B8-C38

A18-B8-C38

A19-B8-C39

A20-B8-C39

A21-B8-C39

A22-B8-C40; A25-B8-C41

A23-B8-C40; A26-B8-C41

A24-B8-C40; A27-B8-C41

A13-B8-C36 A14-B8-C36 A15-B8-C36 A16-B8-C36 A17-B8-C36 A18-B8-C36 A19-B8-C36 A20-B8-C36 A21-B8-C36 A22-B8-C36 A23-B8-C36 A24-B8-C36 A25-B8-C36 A26-B8-C36 A27-B8-C36 A28-B8-C36 A29-B8-C36 A13-B9-C2

A14-B9-C2

A15-B9-C2

A16-B9-C2

A17-B9-C2

A18-B9-C2

A19-B9-C2

A20-B9-C2

A21-B9-C2

A22-B9-C2

A23-B9-C2

A24-B9-C2

A25-B9-C2 A26-B9-C2

A27-B9-C2 A28-B9-C2

A29-B9-C2 A30-B9-C2

A31-B9-C2 A32-B9-C2

A1-B9-C3, A2-B9-C3, A3-B9-C3, A4-B9-C3, A5-B9-C3, A6-B9-C3, A7-B9-C3, A8-B9-C3, A9-B9-C3, A10-B9-C3 A11-B9-C3 A12-B9-C3 A13-B9-C3 A14-B9-C3

A16-B8-C37 A17-B8-C37 A18-B8-C37 A19-B8-C37 A20-B8-C37 A21-B8-C37 A22-B8-C37 A23-B8-C37 A24-B8-C37 A25-B8-C37 A26-B8-C37 A27-B8-C37 A28-B8-C37 A29-B8-C37 A30-B8-C37 A31-B8-C37 A32-B8-C37 A16-B9-C3 A17-B9-C3 A18-B9-C3 A19-B9-C3 A20-B9-C3 A21-B9-C3 A22-B9-C3 A23-B9-C3 A24-B9-C3 A25-B9-C3

A26-B9-C3 A27-B9-C3 A28-B9-C3 A29-B9-C3 A30-B9-C3 A31-B9-C3 A32-B9-C3

A1-B9-C4, A2-B9-C4, A3-B9-C4, A4-B9-C4, A5-B9-C4, A6-B9-C4, A7-B9-C4, A8-B9-C4, A9-B9-C4, A10-B9-C4

A11-B9-C4

A12-B9-C4 A13-B9-C4 A14-B9-C4 A15-B9-C4 A16-B9-C4 A17-B9-C4

A19-B8-C38 A20-B8-C38 A21-B8-C38 A22-B8-C38 A23-B8-C38 A24-B8-C38 A25-B8-C38 A26-B8-C38 A27-B8-C38 A28-B8-C38 A29-B8-C38 A30-B8-C38 A31-B8-C38 A32-B8-C38 A1-B8-C39 A2-B8-C39

A3-B8-C39 A19-B9-C4

A20-B9-C4

A21-B9-C4

A22-B9-C4

A23-B9-C4

A24-B9-C4

A25-B9-C4

A26-B9-C4

A27-B9-C4

A28-B9-C4

A29-B9-C4

A30-B9-C4

A31-B9-C4

A32-B9-C4

A1-B9-C5,

A2-B9-C5, A3-B9-C5, A4-B9-C5, A5-B9-C5, A6-B9-C5, A7-B9-C5, A8-B9-C5, A9-B9-C5, A10-B9-C5 A11-B9-C5 A12-B9-C5 A13-B9-C5 A14-B9-C5 A15-B9-C5 A16-B9-C5 A17-B9-C5

A18-B9-C5 A19-B9-C5

A20-B9-C5

A22-B8-C39 A23-B8-C39 A24-B8-C39 A25-B8-C39 A26-B8-C39 A27-B8-C39 A28-B8-C39 A29-B8-C39 A30-B8-C39 A31-B8-C39 A32-B8-C39 A1-B8-C40, A2-B8-C40, A3-B8-C40, A4-B8-C40, A5-B8-C40, A6-B8-C40, A22-B9-C5, A23-B9-C5, A24-B9-C5, A25-B9-C5, A26-B9-C5, A27-B9-C5, A28-B9-C5, A29-B9-C5, A30-B9-C5, A31-B9-C5, A32-B9-C5, A1-B9-C6; A2-B9-C6; A3-B9-C6; A4-B9-C6; A5-B9-C6; A6-B9-C6; A7-B9-C6; A8-B9-C6; A9-B9-C6;

A10-B9-C6, A11-B9-C6, A12-B9-C6, A13-B9-C6, A14-B9-C6, A15-B9-C6, Al 6-B9-C6, A17-B9-C6, A18-B9-C6, A19-B9-C6, A20-B9-C6, A21-B9-C6, A22-B9-C6, A23-B9-C6,

A25-B8-C40;

A26-B8-C40;

A27-B8-C40;

A28-B8-C40;

A29-B8-C40;

A30-B8-C40;

A31-B8-C40;

A32-B8-C40;

A1-B9-C1;

A2-B9-C1;

A3-B9-C1;

A4-B9-C1;

A5-B9-C1;

A6-B9-C1;

A7-B9-C1;

A8-B9-C1;

A9-B9-C1;

A25-B9-C6;

A26-B9-C6;

A27-B9-C6;

A28-B9-C6;

A29-B9-C6;

A30-B9-C6;

A31-B9-C6;

A32-B9-C6;

A1-B9-C7;

A2-B9-C7;

A3-B9-C7;

A4-B9-C7;

A5-B9-C7;

A6-B9-C7;

A7-B9-C7;

A8-B9-C7;

A9-B9-C7;

A10-B9-C7;

A11-B9-C7;

A12-B9-C7;

A13-B9-C7;

A14-B9-C7;

A15-B9-C7;

A16-B9-C7;

A17-B9-C7;

A18-B9-C7;

A19-B9-C7;

A20-B9-C7;

A21-B9-C7;

A22-B9-C7;

A23-B9-C7;

A24-B9-C7;

A25-B9-C7;

A26-B9-C7;

A28-B8-C41

A29-B8-C41;

A30-B8-C41;

A31-B8-C41;

A32-B8-C41;

A1-B9-C2;

A2-B9-C2;

A3-B9-C2;

A4-B9-C2;

A5-B9-C2;

A6-B9-C2;

A7-B9-C2;

A8-B9-C2;

A9-B9-C2;

A10-B9-C2;

A11-B9-C2;

A12-B9-C2;

A28-B9-C7;

A29-B9-C7;

A30-B9-C7;

A31-B9-C7;

A32-B9-C7;

A1-B9-C8;

A2-B9-C8;

A3-B9-C8;

A4-B9-C8;

A5-B9-C8;

A6-B9-C8;

A7-B9-C8;

A8-B9-C8;

A9-B9-C8;

A10-B9-C8;

A11-B9-C8;

A12-B9-C8;

A13-B9-C8;

A14-B9-C8;

A15-B9-C8;

A16-B9-C8;

A17-B9-C8;

A18-B9-C8;

A19-B9-C8;

A20-B9-C8;

A21-B9-C8;

A22-B9-C8;

A23-B9-C8;

A24-B9-C8;

A25-B9-C8;

A26-B9-C8;

A27-B9-C8;

A28-B9-C8;

A29-B9-C8;

95512-75OO-MOI/KmO

A15-B9-C3;

A31-B9-C8;

A32-B9-C8;

A1-B9-C9;

A2-B9-C9;

A3-B9-C9;

A4-B9-C9;

A5-B9-C9;

A6-B9-C9;

A7-B9-C9;

A8-B9-C9;

A9-B9-C9;

A10-B9-C9;

A11-B9-C9;

A12-B9-C9;

A13-B9-C9;

A14-B9-C9;

A15-B9-C9;

A16-B9-C9;

A17-B9-C9;

A18-B9-C9;

A19-B9-C9;

A20-B9-C9;

A21-B9-C9;

A22-B9-C9;

A23-B9-C9;

A24-B9-C9;

A25-B9-C9;

A26-B9-C9;

A27-B9-C9;

A28-B9-C9;

A29-B9-C9;

A30-B9-C9;

A31-B9-C9;

A32-B9-C9;

A1-B9-C10;

A17-B9-C15;

A18-B9-C15;

A19-B9-C15;

A20-B9-C15;

A21-B9-C15;

A22-B9-C15;

A23-B9-C15;

A24-B9-C15;

A25-B9-C15;

A26-B9-C15;

A27-B9-C15;

A28-B9-C15;

A29-B9-C15;

A30-B9-C15;

A31-B9-C15;

A32-B9-C15;

A1-B9-C16;

A2-B9-C16;

A18-B9-C4; A21-B9-C5; A24-B9-C6; A27-B9-C7 A2-B9-C10; A5-B9-C11; A8-B9-C12; A11-B9-C13 A3-B9-C10; A6-B9-C11; A9-B9-C12; A12-B9-C13 A4-B9-C10; A7-B9-C11; A10-B9-C12; A13-B9-C13 A5-B9-C10; A8-B9-C11; A11-B9-C12; A14-B9-C13 A6-B9-C10; A9-B9-C11; A12-B9-C12; A15-B9-C13 A7-B9-C10; A10-B9-C11; A13-B9-C12; A16-B9-C13 A8-B9-C10; A11-B9-C11; A14-B9-C12; A17-B9-C13 A9-B9-C10; A12-B9-C11; A15-B9-C12; A18-B9-C13 A10-B9-C10; A13-B9-C11; A16-B9-C12; A19-B9-C13 A11-B9-C10; A14-B9-C11; A17-B9-C12; A20-B9-C13 A12-B9-C10; A15-B9-C11; A18-B9-C12; A21-B9-C13 A13-B9-C10; A16-B9-C11; A19-B9-C12; A22-B9-C13 A14-B9-C10; A17-B9-C11; A20-B9-C12; A23-B9-C13 A15-B9-C10; A18-B9-C11; A21-B9-C12; A24-B9-C13 A16-B9-C10; A19-B9-C11; A22-B9-C12; A25-B9-C13 A17-B9-C10; A20-B9-C11; A23-B9-C12; A26-B9-C13 A18-B9-C10; A21-B9-C11; A24-B9-C12; A27-B9-C13 A19-B9-C10; A22-B9-C11; A25-B9-C12; A28-B9-C13 A20-B9-C10; A23-B9-C11; A26-B9-C12; A29-B9-C13 A21-B9-C10; A24-B9-C11; A27-B9-C12; A30-B9-C13 A22-B9-C10; A25-B9-C11; A28-B9-C12; A31-B9-C13 A23-B9-C10; A26-B9-C11; A29-B9-C12; A32-B9-C13 A24-B9-C10; A27-B9-C11; A30-B9-C12; A1-B9-C14 A25-B9-C10; A28-B9-C11; A31-B9-C12; A2-B9-C14 A26-B9-C10; A29-B9-C11; A32-B9-C12; A3-B9-C14 A27-B9-C10; A30-B9-C11; A1-B9-C13; A4-B9-C14 A28-B9-C10; A31-B9-C11; A2-B9-C13; A5-B9-C14, A29-B9-C10; A32-B9-C11; A3-B9-C13; A6-B9-C14, A30-B9-C10; A1-B9-C12; A4-B9-C13; A7-B9-C14, A31-B9-C10; A2-B9-C12; A5-B9-C13; A8-B9-C14, A32-B9-C10; A3-B9-C12; A6-B9-C13; A9-B9-C14, A1-B9-C11; A4-B9-C12; A7-B9-C13; A10-B9-C14 A2-B9-C11; A5-B9-C12; A8-B9-C13; A11-B9-C14 A3-B9-C11; A6-B9-C12; A9-B9-C13; A12-B9-C14 A4-B9-C11; A7-B9-C12; A10-B9-C13; A13-B9-C14 A20-B9-C16; A23-B9-C17; A26-B9-C18; A29-B9-C19 A21-B9-C16; A24-B9-C17; A27-B9-C18; A30-B9-C19 A22-B9-C16; A25-B9-C17; A28-B9-C18; A31-B9-C19 A23-B9-C16; A2&-B9-C17; A29-B9-C18; A32-B9-C19 A24-B9-C16; A27-B9-C17; A30-B9-C18; A1-B9-C20, A25-B9-C16; A28-B9-C17; A31-B9-C18; A2-B9-C20, A26-B9-C16; A29-B9-C17; A32-B9-C18; A3-B9-C20, A27-B9-C16; A30-B9-C17; A1-B9-C19; A4-B9-C20, A28-B9-C16; A31-B£-€17; A2-B9-C19; A5-B9-C20, A29-B9-C16; A32-B9-C17; A3-B9-C19; A6-B9-C20, A30-B9-C16; A1-B9-C18; A4-B9-C19; A7-B9-C20, A31-B9-C16; A2-B9-C18; A5-B9-C19; A8-B9-C20, A32-B9-C16; A3-B9-C18; A6-B9-C19; A9-B9-C20, A1-B9-C17; A4-B9-C18; A7-B9-C19; A10-B9-C20 A2-B9-C17; A5-B9-C18; A8-B9-C19; A11-B9-C20 A3-B9-C17; A6-B9-C18; A9-B9-C19; A12-B9-C20 A4-B9-C17; A7-B9-C18; A10-B9-C19; A13-B9-C20 A5-B9-C17; A8-B9-C18; A11-B9-C19; A14-B9-C20

A30-B9-C8 A14-B9-C14 A15-B9-C14 A16-B9-C14 A17-B9-C14 A18-B9-C14 A19-B9-C14 A20-B9-C14 A21-B9-C14 A22-B9-C14 A23-B9-C14 A24-B9-C14 A25-B9-C14 A26-B9-C14 A27-B9-C14 A28-B9-C14 A29-B9-C14 A30-B9-C14 A31-B9-C14 A32-B9-C14 A1-B9-C15 A2-B9-C15 A3-B9-C15 A4-B9-C15 A5-B9-C15 A6-B9-C15 A7-B9-C15 A8-B9-C15 A9-B9-C15 A10-B9-C15

A11-B9-C15 A12-B9-C15

A13-B9-C15 A14-B9-C15 A15-B9-C15 A16-B9-C15 A32-B9-C20 A1-B9-C21, A2-B9-C21, A3-B9-C21,

A4-B9-C21, A5-B9-C21, A6-B9-C21, A7-B9-C21, A8-B9-C21, A9-B9-C21, A10-B9-C21

A11-B9-C21

A12-B9-C21 A13-B9-C21 M4-B9-C21 A15-B9-C21 A16-B9-C21 A17-B9-C21

95512-75OO-MOI/KmO

A3-B9-C16, A4-B9-C16, A5-B9-C16, A6-B9-C16, A7-B9-C16, A8-B9-C16, A9-B9-C16, A10-B9-C16

A11-B9-C16

A12-B9-C16 A13-B9-C16 A14-B9-C16 A15-B9-C16

A16-B9-C16 A17-B9-C16 A18-B9-C16 A19-B9-C16 A3-B9-C22, A4-B9-C22, A5-B9-C22, A6-B9-C22, A7-B9-C22, A8-B9-C22, A9-B9-C22, A10-B9-C22 A11-B9-C22 A12-B9-C22 A13-B9-C22 A14-B9-C22

A15-B9-C22

A16-B9-C22

A17-B9-C22 A18-B9-C22 A19-B9-C22 A20-B9-C22

A21-B9-C22 A22-B9-C22 A23-B9-C22 A24-B9-C22

A25-B9-C22 A26-B9-C22 A27-B9-C22 A28-B9-C22 A29-B9-C22 A30-B9-C22 A31-B9-C22 A32-B9-C22 A1-B9-C23 A2-B9-C23 A3-B9-C23 A4-B9-C23 A5-B9-C23 A21-B9-C28

A22-B9-C28; A25-B9-C29; A28-B9-C30

A6-B9-C17, A7-B9-C17, A8-B9-C17, A9-B9-C17, A10-B9-C17

A11-B9-C17

AL2-B9-C17 A13-B9-C17

A14-B9-C17 A15-B9-C17

A16-B9-C17 A17-B9-C17 A18-B9-C17

A19-B9-C17 A20-B9-C17

A21-B9-C17

A22-B9-C17 A6-B9-C23, A7-B9-C23, A8-B9-C23, A9-B9-C23, A10-B9-C23 A11-B9-C23 A12-B9-C23 A13-B9-C23

A14-B9-C23 A15-B9-C23

A16-B9-C23

A17-B9-C23 A18-B9-C23 A19-B9-C23 A20-B9-C23 A21-B9-C23

A22-B9-C23 A23-B9-C23

A24-B9-C23 A25-B9-C23

A26-B9-C23 A27-B9-C23

A28-B9-C23 A29-B9-C23

A30-B9-C23 A31-B9-C23

A32-B9-C23 A1-B9-C24, A2-B9-C24 A3-B9-C24 A4-B9-C24 A5-B9-C24 A6-B9-C24 A7-B9-C24 A8-B9-C24

A24-B9-C29

A9-B9-C18 A10-B9-C18

A11-B9-C18 A12-B9-C18 A13-B9-C18 A14-B9-C18 A15-B9-C18 A16-B9-C18 A17-B9-C18 A18-B9-C18 A19-B9-C18 A20-B9-C18 A21-B9-C18 A22-B9-C18 A23-B9-C18

A24-B9-C18 A25-B9-C18 A9-B9-C24, A10-B9-C24 A11-B9-C24 A12-B9-C24 A13-B9-C24 A14-B9-C24 A15-B9-C24 A16-B9-C24 A17-B9-C24 A18-B9-C24 A19-B9-C24

A20-B9-C24 A21-B9-C24 2\22-B9-C24 A23-B9-C24

A24-B9-C24 A25-B9-C24

A26-B9-C24 A27-B9-C24 A28-B9-C24 A29-B9-C24 A30-B9-C24 A31-B9-C24 A32-B9-C24 A1-B9-C25, A2-B9-C25, A3-B9-C25, A4-B9-C25, A5-B9-C25, A6-B9-C25, A7-B9-C25, A8-B9-C25, A9-B9-C25

A10-B9-C25 A11-B9-C25 A27-B9-C30

A12-B9-C19 A13-B9-C19 A14-B9-C19 A15-B9-C19 A16-B9-C19 A17-B9-C19 A18-B9-C19 A19-B9-C19 A20-B9-C19 A21-B9-C19 A22-B9-C19 A23-B9-C19 A24-B9-C19 A25-B9-C19 A26-B9-C19 A27-B9-C19 A28-B9-C19 A12-B9-C25 A13-B9-C25 A14-B9-C25 A15-B9-C25 A16-B9-C25 A17-B9-C25

A18-B9-C25 A19-B9-C25

A20-B9-C25 A21-B9-C25 7\22-B9-C25 A23-B9-C25

A24-B9-C25 A25-B9-C25

A26-B9-C25 A27-B9-C25

A28-B9-C25 A29-B9-C25

A30-B9-C25 A31-B9-C25

A32-B9-C25 A1-B9-C26, A2-B9-C26, A3-B9-C26, A4-B9-C26, A5-B9-C26, A6-B9-C26, A7-B9-C26, A8-B9-C26, A9-B9-C26, A10-B9-C26 A11-B9-C26 A12-B9-C26 A13-B9-C26 A14-B9-C26 A30-B9-C31 A31-B9-C31

A15-B9-C20 A16-B9-C20 A17-B9-C20 A18-B9-C20 A19-B9-C20 A20-B9-C20 A21-B9-C20 A22-B9-C20 A23-B9-C20 A24-B9-C20 A25-B9-C20 A26-B9-C20 A27-B9-C20 A28-B9-C20 A29-B9-C20 A30-B9-C20 A31-B9-C20 A15-B9-C26 A16-B9-C26 A17-B9-C26 A18-B9-C26 A19-B9-C26 A20-B9-C26 A21-B9-C26 A22-B9-C26 A23-B9-C26 A24-B9-C26 A25-B9-C26 A26-B9-C26 A27-B9-C26 A28-B9-C26 A29-B9-C26 A30-B9-C26 A31-B9-C26 A32-B9-C26 A1-B9-C27, A2-B9-C27, A3-B9-C27, A4-B9-C27, A5-B9-C27, A6-B9-C27, A7-B9-C27, A8-B9-C27, A9-B9-C27, A10-B9-C27 A11-B9-C27 A12-B9-C27 A13-B9-C27 A14-B9-C27 A15-B9-C27 A16-B9-C27 A17-B9-C27

A1-B9-C33, A2-B9-C33,

A18-B9-C21 A19-B9-C21 A20-B9-C21 A21-B9-C21 A22-B9-C21 A23-B9-C21 A24-B9-C21 A25-B9-C21 A26-B9-C21 A27-B9-C21 A28-B9-C21 A29-B9-C21 A30-B9-C21 A31-B9-C21 A32-B9-C21 A1-B9-C22 A2-B9-C22 A18-B9-C27 A19-B9-C27 A20-B9-C27 A21-B9-C27 A22-B9-C27 A23-B9-C27 A24-B9-C27 A25-B9-C27 A26-B9-C27 A27-B9-C27 A28-B9-C27 A29-B9-C27 A30-B9-C27 A31-B9-C27 A32-B9-C27 A1-B9-C28, A2-B9-C28, A3-B9-C28, A4-B9-C28, A5-B9-C28, A6-B9-C28, A7-B9-C28, A8-B9-C28, A9-B9-C28, A10-B9-C28 A11-B9-C28 A12-B9-C28 A13-B9-C28 A14-B9-C28 A15-B9-C28 A16-B9-C28 A17-B9-C28 A18-B9-C28 A19-B9-C28 A20-B9-C28 A4-B9-C34, A5-B9-C34,

95512-7500-MOI/KmO

A23-B9-C28; A26-B9-C29; A29-B9-C30; A32-B9-C31; A3-B9-C33; A6-B9-C34 A24-B9-C28; A27-B9-C29; A30-B9-C30; A1-B9-C32; A4-B9-C33; A7-B9-C34 A25-B9-C28; A28-B9-C29; A31-B9-C30; A2-B9-C32; A5-B9-C33; A8-B9-C34 A26-B9-C28; A29-B9-C29; A32-B9-C30; A3-B9-C32; A6-B9-C33; A9-B9-C34 A27-B9-C28; A30-B9-C29; A1-B9-C31; A4-B9-C32; A7-B9-C33; A10-B9-C34 A28-B9-C28; A31-B9-C29; A2-B9-C31; A5-B9-C32; A8-B9-C33; A11-B9-C34 A29-B9-C28; A32-B9-C29; A3-B9-C31; A6-B9-C32; A9-B9-C33; A12-B9-C34 A30-B9-C28; A1-B9-C30; A4-B9-C31; A7-B9-C32; A10-B9-C33; A13-B9-C34 A31-B9-C28; A2-B9-C30; A5-B9-C31; A8-B9-C32; A11-B9-C33; A14-B9-C34 A32-B9-C28; A3-B9-C30; A6-B9-C31; A9-B9-C32; A12-B9-C33; A15-B9-C34 A1-B9-C29; A4-B9-C30; A7-B9-C31; A10-B9-C32; A13-B9-C33; A16-B9-C34 A2-B9-C29; A5-B9-C30; A8-B9-C31; A11-B9-C32; A14-B9-C33; A17-B9-C34 A3-B9-C29; A6-B9-C30; A9-B9-C31; A12-B9-C32; A15-B9-C33; A18-B9-C34 A4-B9-C29; A7-B9-C30; A10-B9-C31; A13-B9-C32; A16-B9-C33; A19-B9-C34 A5-B9-C29; A8-B9-C30; A11-B9-C31; A14-B9-C32; A17-B9-C33; A20-B9-C34 A6-B9-C29; A9-B9-C30; A12-B9-C31; A15-B9-C32; A18-B9-C33; A21-B9-C34 A7-B9-C29; A10-B9-C30; A13-B9-C31; A16-B9-C32; A19-B9-C33; A22-B9-C34 A8-B9-C29; A11-B9-C30; A14-B9-C31; A17-B9-C32; A20-B9-C33; A23-B9-C34 A9-B9-C29; A12-B9-C30; A15-B9-C31; A18-B9-C32; A21-B9-C33; A24-B9-C34 A10-B9-C29; A13-B9-C30; A16-B9-C31; A19-B9-C32; A22-B9-C33; A25-B9-C34 A11-B9-C29; A14-B9-C30; A17-B9-C31; A20-B9-C32; A23-B9-C33; A26-B9-C34 A12-B9-C29; A15-B9-C30; A18-B9-C31; A21-B9-C32; A24-B9-C33; A27-B9-C34 A13-B9-C29; A16-B9-C30; A19-B9-C31; A22-B9-C32; A25-B9-C33; A28-B9-C34 A14-B9-C29; A17-B9-C30; A20-B9-C31; A23-B9-C32; A26-B9-C33; A29-B9-C34 A15-B9-C29; A18-B9-C30; A21-B9-C31; A24-B9-C32; A27-B9-C33; A30-B9-C34 A16-B9-C29; A19-B9-C30; A22-B9-C31; A25-B9-C32; A28-B9-C33; A31-B9-C34 A17-B9-C29; A20-B9-C30; A23-B9-C31; A26-B9-C32; A29-B9-C33; A32-B9-C34 A18-B9-C29; A21-B9-C30; A24-B9-C31; A27-B9-C32; A30-B9-C33; A1-B9-C35, A19-B9-C29; A22-B9-C30; A25-B9-C31; A28-B9-C32; A31-B9-C33; A2-B9-C35, A20-B9-C29; A23-B9-C30; A2&-B9-C31; A29-B9-C32; A32-B9-C33; A3-B9-C35, A21-B9-C29; A24-B9-C30; A27-B9-C31; A30-B9-C32; A1-B9-C34; A4-B9-C35, A22-B9-C29; A25-B9-C30; A28-B9-C31; A31-B9-C32; A2-B9-C34; A5-B9-C35, A23-B9-C29; A26-B9-C30; A29-B9-C31; A32-B9-C32; A3-B9-C34; A6-B9-C35, A7-B9-C35; A10-B9-C36; A13-B9-C37; A16-B9-C38; A19-B9-C39; A22-B9-C40 A8-B9-C35; A11-B9-C36; A14-B9-C37; A17-B9-C38; A20-B9-C39; A23-B9-C40 A9-B9-C35; A12-B9-C36; A15-B9-C37; A18-B9-C38; A21-B9-C39; A24-B9-C40 A10-B9-C35; A13-B9-C36; A16-B9-C37; A19-B9-C38; A22-B9-C39; A25-B9-C40 A11-B9-C35; A14-B9-C36; A17-B9-C37; A20-B9-C38; A23-B9-C39; A26-B9-C40 A12-B9-C35; A15-B9-C36; A18-B9-C37; A21-B9-C38; A24-B9-C39; A27-B9-C40 A13-B9-C35; A16-B9-C36; A19-B9-C37; A22-B9-C38; A25-B9-C39; A28-B9-C40 A14-B9-C35; A17-B9-C36; A20-B9-C37; A23-B9-C38; A26-B9-C39; A29-B9-C40 A15-B9-C35; A18-B9-C36; A21-B9-C37; A24-B9-C38; A27-B9-C39; A30-B9-C40 A16-B9-C35; A19-B9-C36; A22-B9-C37; A25-B9-C38; A28-B9-C39; A31-B9-C40 A17-B9-C35; A20-B9-C36; A23-B9-C37; A26-B9-C38; A29-B9-C39; A32-B9-C40 A18-B9-C35; A21-B9-C36; A24-B9-C37; A27-B9-C38; A30-B9-C39; A1-B10-C1, A19-B9-C35; A22-B9-C36; A25-B9-C37; A28-B9-C38; A31-B9-C39; A2-B1O-C1, A20-B9-C35; A23-B9-C36; A26-B9-C37; A29-B9-C38; A32-B9-C39; A3-B1O-C1, A21-B9-C35; A24-B9-C36; A27-B9-C37; A30-B9-C38; A1-B9-C40; A4-B10-C1, A22-B9-C35; A25-B9-C36; A28-B9-C37; A31-B9-C38; A2-B9-C40; A5-B10-C1, A23-B9-C35; A26-B9-C36; A29-B9-C37; A32-B9-C38; A3-B9-C40; A6-B10-C1, A24-B9-C35; A27-B9-C36; A30-B9-C37; A1-B9-C39; A4-B9-C40; A7-B1O-C1, A25-B9-C35; A28-B9-C36; A31-B9-C37; A2-B9-C39; A5-B9-C40; A8-B10-C1, A26-B9-C35; A29-B9-C36; A32-B9-C37; A3-B9-C39; A6-B9-C40; A9-B1O-C1, A27-B9-C35; A30-B9-C36; A1-B9-C38; A4-B9-C39; A7-B9-C40; A10-B10-C1

95512-7500-MOI/KmO

- 84 A28-B9-C35; A31-B9-C36; A2-B9-C38; A5-B9-C39; A8-B9-C40; A11-B10-C1; A29-B9-C35; A32-B9-C36; A3-B9-C38; A6-B9-C39; A9-B9-C4O; A12-B10-C1; A30-B9-C35; A1-B9-C37; A4-B9-C38; A7-B9-C39; A10-B9-C40; A13-B10-C1; A31-B9-C35; A2-B9-C37; A5-B9-C38; A8-B9-C39; A11-B9-C40; A14-B10-C1; A32-B9-C35; A3-B9-C37; A6-B9-C38; A9-B9-C39; A12-B9-C40; A15-B10-C1; A1-B9-C36; A4-B9-C37; A7-B9-C38; A10-B9-C39; A13-B9-C40; A16-B10-C1; A2-B9-C36; A5-B9-C37; A8-B9-C38; A11-B9-C39; A14-B9-C40; A17-B10-C1; A3-B9-C36; A6-B9-C37; A9-B9-C38; A12-B9-C39; A15-B9-C40; A18-B10-C1; A4-B9-C36; A7-B9-C37; A10-B9-C38; A13-B9-C39; A16-B9-C40; A19-B10-C1; A5-B9-C36; A8-B9-C37; A11-B9-C38; A14-B9-C39; A17-B9-C40; A20-B10-C1; A6-B9-C36; A9-B9-C37; A12-B9-C38; A15-B9-C39; A18-B9-C40; A21-B10-C1; A7-B9-C36; A10-B9-C37; A13-B9-C38; A16-B9-C39; A19-B9-C40; A22-B10-C1; A8-B9-C36; A11-B9-C37; A14-B9-C38; A17-B9-C39; A20-B9-C40; A23-B10-C1; A9-B9-C36; A12-B9-C37; A15-B9-C38; A18-B9-C39; A21-B9-C40; A24-B10-C1; A25-B10-C1; A28-B10-C2; A31-B10-C3; A2-B10-C5; A5-B10-C6; A8-B10-C7; A26-B10-C1; A29-B10-C2; A32-B10-C3; A3-B10-C5; A6-B10-C6; A9-B10-C7; A27-B10-C1; A30-B10-C2; A1-B1O-C4; A4-B10-C5; A7-B10-C6; A10-B10-C7; A28-B10-C1; A31-B10-C2; A2-B10-C4; A5-B10-C5; A8-B10-C6; A11-B10-C7; A29-B10-C1; A32-B10-C2; A3-B10-C4; A6-B10-C5; A9-B10-C6; A12-B10-C7; A30-B10-C1; A1-B10-C3; A4-B10-C4; A7-B10-C5; A10-B10-C6; A13-B10-C7; A31-B10-C1; A2-B10-C3; A5-B10-C4; A8-B10-C5; A11-B10-C6; A14-B10-C7; A32-B10-C1; A3-B10-C3; A6-B10-C4; A9-B10-C5; A12-B10-C6; A15-B10-C7; A1-B10-C2; A4-B10-C3; A7-B10-C4; A10-B10-C5; A13-B10-C6; A16-B10-C7; A2-B10-C2; A5-B10-C3; A8-B10-C4; A11-B10-C5; A14-B10-C6; A17-B10-C7; A3-B10-C2; A6-B10-C3; A9-B10-C4; A12-B10-C5; A15-B10-C6; A18-B10-C7; A4-B10-C2; A7-B10-C3; A10-B10-C4; A13-B10-C5; A16-B10-C6; A19-B10-C7; A5-B10-C2; A8-B10-C3; A11-B1O-C4; A14-B10-C5; A17-B10-C6; A20-B10-C7; A6-B10-C2; A9-B10-C3; A12-B10-C4; A15-B10-C5; A18-B10-C6; A21-B10-C7; A7-B10-C2; A10-B10-C3; A13-B10-C4; A16-B10-C5; A19-B10-C6; A22-B10-C7; A8-B10-C2; A11-B10-C3; A14-B10-C4; A17-B10-C5; A20-B10-C6; A23-B10-C7; A9-B10-C2; A12-B10-C3; A15-B10-C4; A18-B10-C5; A21-B10-C6; A24-B10-C7; A10-B10-C2; A13-B10-C3; A16-B1O-C4; A19-B10-C5; A22-B10-C6; A25-B10-C7; A11-B10-C2; A14-B10-C3; A17-B10-C4; A20-B10-C5; A23-B10-C6; A26-B10-C7; A12-B10-C2; A15-B10-C3; A18-B10-C4; A21-B10-C5; A24-B10-C6; A27-B10-C7; A13-B10-C2; A16-B10-C3; A19-B10-C4; A22-B10-C5; A25-B10-C6; A28-B10-C7; A14-B10-C2; A17-B10-C3; A20-B10-C4; A23-B10-C5; A26-B10-C6; A29-B10-C7; A15-B10-C2; A18-B10-C3; A21-B10-C4; A24-B10-C5; A27-B10-C6; A30-B10-C7; A16-B10-C2; A19-B10-C3; A22-B10-C4; A25-B10-C5; A28-B10-C6; A31-B10-C7; A17-B10-C2; A20-B10-C3; A23-B10-C4; A26-B10-C5; A29-B10-C6; A32-B10-C7; A18-B10-C2; A21-B10-C3; A24-B10-C4; A27-B10-C5; A30-B10-C6; A1-B10-C8; A19-B10-C2; A22-B10-C3; A25-B10-C4; A28-B10-C5; A31-B10-C6; A2-B10-C8; A20-B10-C2; A23-B10-C3; A26-B10-C4; A29-B10-C5; A32-B10-C6; A3-B10-C8; A21-B1O-C2; A24-B10-C3; A27-B10-C4; A30-B10-C5; A1-B10-C7; A4-B10-C8; A22-B10-C2; A25-B10-C3; A28-B10-C4; A31-B10-C5; A2-B10-C7; A5-B10-C8; A23-B10-C2; A26-B10-C3; A29-B10-C4; A32-B10-C5; A3-B10-C7; A6-B10-C8; A24-B10-C2; A27-B10-C3; A30-B10-C4; A1-B10-C6; A4-B10-C7; A7-B10-C8; A25-B10-C2; A28-B10-C3; A31-B10-C4; A2-B10-C6; A5-B10-C7; A8-B10-C8; A26-B10-C2; A29-B10-C3; A32-B10-C4; A3-B10-C6; A6-B10-C7; A9-B10-C8; A27-B10-C2; A30-B10-C3; A1-B10-C5; A4-B1O-C6; A7-B10-C7; A10-B10-C8; A11-B10-C8; A14-B10-C9; A17-B10-C10; A20-B10-C11; A23-B10-C12; A26-B10-C13; A12-B10-C8; A15-B10-C9; A18-B10-C10; A21-B10-C11; A24-B10-C12; A27-B10-C13; A13-B10-C8; A16-B10-C9; A19-B10-C10; A22-B10-C11; A25-B10-C12; A28-B10-C13; A14-B10-C8; A17-B10-C9; A20-B1OCL0; A23-B10-C11; A26-B1O-C12; A29-B1O-C13; A15-B10-C8; A18-B10-C9; A21-B10-C10; A24-B10-C11; A27-B10-C12; A30-B10-C13;

95512-7500-MOI/KmO

A16-B10-C8; A19-B10-C9; A22-B10-C10; A25-B10-C11; A28-B10-C12; A31-B10-C13;

A17-B10-C8; A20-B10-C9; A23-B10-C10; A26-B10-C11; A29-B10-C12; A32-B10-C13 A18-B10-C8; A21-B10-C9; A24-B10-C10; A27-B10-C11; A30-B10-C12; A1-B10-C14 A19-B10-C8; A22-B10-C9; Α2&Έ10-ΟΌ; A28-B10-C11; A31-B1O-C12; A2-B10-C14 A20-B10-C8; A23-B10-C9; A26-B10-C10; A29-B10-C11; A32-B10-C12; A3-B10-C14 A21-B10-C8; A24-B10-C9; A27-B10-C10; A30-B10-C11; A1-B10-C13; A4-B10-C14 A22-B10-C8; A25-B10-C9; A28-B10-C10; A31-B10-C11; A2-B10-C13; A5-B10-C14 A23-B10-C8; A26-B10-C9; A29-B10-C10; A32-B10-C11; A3-B10-C13; A6-B10-C14 A24-B10-C8; A27-B10-C9; A30-B1CX10; A1-B10-C12; A4-B10-C13; A7-B10-C14 A25-B10-C8; A28-B10-C9; A31-B10-C10; A2-B10-C12; A5-B10-C13; A8-B10-C14 A26-B10-C8; A29-B10-C9; A32-B10-C10; A3-B10-C12; A6-B10-C13; A9-B10-C14 A27-B10-C8; A30-B10-C9; A1-B10-C11; A4-B10-C12; A7-B10-C13; A10-B10-C14 A28-B10-C8; A31-B10-C9; A2-B10-C11; A5-B10-C12; A8-B10-C13; A11-B1O-C14 A29-B10-C8; A32-B10-C9; A3-B1O-C11; A6-B10-C12; A9-B10-C13; A12-B1O-C14 A30-B10-C8; A1-B1O-C1O; A4-B10-C11; A7-B10-C12; A10-B10-C13; A13-B10-C14 A31-B10-C8; A2-B10-C10; A5-B10-C11; A8-B10-C12; A11-B10-C13; A14-B1O-C14 A32-B10-C8; A3-B10-C10; A6-B10-C11; A9-B10-C12; A12-B10-C13; A15-B10-C14 A1-B10-C9; A4-B1O-C1O; A7-B10-C11; A10-B10-C12; AL3-B1O-C13; A16-B10-C14 A2-B10-C9; A5-B10-C10; A8-B10-C11; A11-B10-C12; AL4-B10-C13; A17-B1O-C14 A3-B10-C9; A6-B10-C10; A9-B10-C11; A12-B10-C12; AL5-B10-C13; A18-B1O-C14 A4-B10-C9; A7-B10-C10; AIO-BIO-GLI; A13-B1O-C12; Α16-ΒΠΧ13; A19-B10-C14 A5-B10-C9; A8-B10-C10; All-BIQ-Cll; A14-B10-C12; A17-B10-C13; A20-B10-C14 A6-B10-C9; A9-B10-C10; A12-B10-C11; A15-B10-C12; AL8-B10-C13; A21-B10-C14 A7-B10-C9; A10-B10-C10; A13-B10-CL1; A16-B10-C12; A19-B10-C13; A22-B10-C14 A8-B10-C9; A11-B1O-C1O; A14-B1O-GL1; AL7-B10-C12; A20-BKX13; A23-B10-C14 A9-B10-C9; A12-B10-C10; AL5-B10-CL1; A18-B10-C12; A21-B10-C13; A24-B10-C14 A10-B10-C9; A13-B10-C10; A16-B1O-C11; A19-B10-C12; A22-B10-C13; A25-B10-C14 A11-B10-C9; A14-B10-C10; A17-B1O-C11; A20-B10-C12; A23-B1O-C13; A26-B1O-C14 A12-B10-C9; A15-B10-C10; A1B-B1O-C11; A21-B10-C12; A24-B10-C13; A27-B1O-C14 A13-B10-C9; A16-B10-C10; A19^1O-C11; A22-B10-C12; A25-B10-C13; A28-B1CX14 A29-B10-C14; A32-B10-C15; A3-B10-C17; A6-B10-C18; A9-B10-C19; A12-B10-C20 A30-BlfrC14; A1-B10-C16; A4-B10-C17; A7-B10-C18; A10-B10-C19; A13-B10-C20 A31-B10-C14; A2-B10-C16; A5-B10-C17; A8-B10-C18; A11-BUX19; A14-B10-C20 A32-B10-C14; A3-B10-C16; A6-B10-C17; A9-B10-C18; AL2-B1O-C19; A15-B10-C20 A1-B10-C15; A4-B10-C16; A7-B10-C17; A10-B10-C18; AL3-B1O-C19; A16-B10-C20 A2-B10-C15; A5-B10-C16; A8-B10-C17; A11-B1O-C18; AL4-B10-C19; AT7-B1O-C2O A3-B10-C15; A6-B10-C16; A9-B10-C17; A12-B10-C18; A15-B10-C19; A18-B1CX20 A4-B10-C15; A7-B10-C16; A1Q-B10-C17; A13-B10-C18; M6-B10-C19; A19-B10-C20 A5-B10-C15; A8-B10-C16; AH-B10-Q7; A14-B1O-C18; AL7-B10-C19; A20-B10-C20 A6-B10-C15; A9-B10-C16; A12-B10-C17; A15-B10-C18; A18-B1O-C19; A21-B10-C20 A7-B10-C15; A10-B10-C16; A13-B1O-C17; A16-B1O-C18; A19-B1O-C19; A22-B10-C20 A8-B10-C15; A11-B10-C16; A14-B1O-C17; A17-B10-C18; A20-B10-C19; A23-B10-C20 A9-B10-C15; A12-B10-C16; A15-B10-C17; A18-B10-C18; A21-B10-C19; A24-B10-C20 A10-B10-C15; A13-B10-C16; AL&-B1CX17; AL9-B10-C18; A22-B10-C19; A25-B10-C20 AL1-B10-C15; A14-B10-C16; A17-B1OC17; A20-B10-C18; A23-B1O-C19; A26-B10-C20 A12-B10-C15; A15-B10-C16; AL8-B1O-C17; A21-B1O-C18; A24-B1O-C19; A27-B10-C20 A13-B10-C15; A16-B10-C16; AL9-B10-C17; A22-B10-C18; A25-B10-C19; A28-B10-C20 A14-B10-C15; A17-B10-C16; A20-B10-C17; A23-B10-C18; A26-B10-C19; A29-B10-C20 AL5-B10-C15; A18-B10-C16; A21^10-C17; A24-B10-C18; A27-B1OC19; A30-B10-C20 A16-B10-C15; A19-B10-C16; A22-B10-C17; A25-B10-C18; A28-B10-C19; A31-B1CH220 A17-B10-C15; A20-B10-C16; A23-B10-C17; A26-B10-C18; A29-B10-C19; A32-B1O-C20 A18-B10-C15; A21-B10-C16; 7&4-B1O-C17; A27-B1O-C18; A30-B10-C19; A1-B10-C21, A19-B10-C15; A22-B10-C16; A25-B10-C17; A28-B1O-C18; A31-B1O-C19; A2-B10-C21, A20-B10-C15; A23-B10-C16; A26-B1O-C17; A29-B10-C18; A32-B10-C19; A3-B10-C21,

95512-7500-MOI/KmO

A21-B10-C15; A24-B1O-C16; A27-B10-C17; A30-B10-C18; A1-B10-C20; A4-B10-C21; A22-B10-C15; A25-B10-C16; A28-B10-C17; A31-B10-C18; A2-B10-C20; A5-B10-C21; A23-B10-C15; A26-B10-C16; A29^10-C17; A32-B10-C18; A3-B10-C20; A6-B10-C21; A24-B10-C15; A27-B10-C16; A30-B10-C17; A1-B10-C19; A4-B10-C20; A7-B10-C21; A25-B10-C15; A28-B1OC16; A31-B1(X17; A2-B10-C19; A5-B10-C20; A8-B10-C21; A26-B10-C15; A29-B10-C16; A32-B10-C17; A3-B10-C19; A6-B10-C20; A9-B10-C21; A27-B10-C15; A30-B10-C16; A1-B10-C18; A4-B10-C19; A7-B10-C20; A10-B10-C21; A28-B10-C15; A31-B10-C16; A2-B10-C18; A5-B10-C19; A8-B10-C20; A11-B10-C21; A29-B10-C15; A32-B1O-C16; A3-B10-C18; A6-B10-C19; A9-B10-C20; A12-B1CK21; A30-B10-C15; A1-B10-C17; A4-B10-C18; A7-B10-C19; ALO-B10-C20; A13-B10-C21; A31-B10-C15; A2-B10-C17; A5-B10-C18; A8-B10-C19; A11-B10-C20; A14-B10-C21; A15-B10-C21; A18-B10-C22; A21-BKX23; A24-B10-C24; A27-B1O-C25; A30-B10-C26; A16-B10-C21; A19-B10-C22; A22-B10-C23; A25-B10-C24; A28-B10-C25; A31-B10-C26; A17-B10-G21; A20-B10-C22; A23^10-C23; A26-B10-C24; A29-B10-C25; A32-B1O-C26; A18-B10-C21; A21-B10-C22; A24-B1CX23; A27-B10-C24; A30-B10-C25; A1-B10-C27; A19-B1O-C21; A22-B10-C22; A25-B10-C23; A28-B10-C24; A31-B10-C25; A2-B10-C27; A20-B10-C21; A23-B10-C22; A26-B10-C23; A29-B10-C24; A32-B10-C25; A3-B10-C27; A21-B10-C21; A24-B10-C22; A27-BKH23; A30-B10-C24; A1-B10-C26; A4-B10-C27; A22-B10-C21; A25-B10-C22; A28^10-C23; A31-B10-C24; A2-B10-C26; A5-B10-C27; A23-B10-C21; A26-B10-C22; A29-BKX23; A32-B10-C24; A3-B10-C26; A6-B10-C27; A24-B10-C21; A27-B10-C22; A30-B10-C23; A1-B10-C25; A4-B10-C26; A7-B10-C27; A25-B10-C21; A28-B1O-C22; A31-B10-C23; A2-B10-C25; A5-B10-C26; A8-B10-C27; A26-B10-C21; A29-B10-C22; A32-B1CH23; A3-B10-C25; A6-B10-C26; A9-B10-C27; A27-B10-C21; A3O-B1O-C22; A1-B10-C24; A4-B10-C25; A7-B10-C26; A10-B10-C27; A28-B10-C21; A31-B1O-C22; A2-B1O-C24; A5-B10-C25; A8-B10-C26; A11-B10-C27; A29-B1CK21; A32-B1O-C22; A3-B10-C24; A6-B10-C25; A9-B10-C26; A12-B10-C27; A30-B10-C21; A1-B10-C23; A4-B10-C24; A7-B10-C25; A10-B10-C26; A13-B10-C27; A31-B10-C21; A2-B10-C23; A5-B10-C24; A8-B10-C25; A11-B10-C26; A14-B10-C27; A32-B10-C21; A3-B10-C23; A6-B10-C24; A9-B10-C25; A12-B10-C26; A15-B10-C27; A1-B10-C22; A4-B10-C23; A7-B10-C24; A10-B10-C25; A13-B1CK26; A16-B10-C27; A2-B10-C22; A5-B10-C23; A8-B10-C24; A11-B10-C25; A14-B10-C26; A17-B10-C27; A3-B10-C22; A6-B10-C23; A9-B1(X24; A12-B10-C25; A15-B10-C26; A18-B1CK27; A4-B10-C22; A7-B10-C23; A10-B10-C24; A13-B10-C25; A16-B10-C26; A19-B10-C27; A5-B10-C22; A8-B10-C23; A11^10-C24; A14-B10-C25; A17-B1O-C26; A20-B10-C27; A6-B10-C22; A9-B10-C23; A12-B10-C24; A15-B10-C25; A18-B10-C26; A21-B10-C27; A7-B10-C22; A10-B10-C23; A13-«1O-C24; A16-B10-C25; A19-B1O-C26; A22-B10-C27; A8-B10-C22; A11-B10-C23; AL4-B10-C24; A17-B10-C25; A20-B10-C26; A23-B10-C27; A9-B10-C22; A12-B10-C23; AlBaiO-C24; A18-B10-C25; A21-B10-C26; A24-B1O-C27; Ά1 O-RI rvc22; A13-B1CX23; A16-B10-C24; A19-B10-C25; A22-B10-C26; A25-B10-C27; A11-B10-C22; A14-B1O-C23; AL7^1CK24; A20-B10-C25; A23-B1CK26; A26-B1Q-C27; AL2-B1CH222; A15-B1O-C23; A18-B1O-C24; A21-B10-C25; A24-B10-C26; A27-B1O-C27; A13-B10-C22; A1&-B1O-C23; AL9-B10-C24; A22-B10-C25; A25-B10-C26; A28-B10-C27; A14-B1O-C22; A17-B1O-C23; A2O-B1O-C24; A23-B10-C25; A26-B1O-C26; A29-B10-C27; A15-B10-C22; A18-B1O-C23; A21-B1CH24; A24-B10-C25; A27-B10-C26; A30-B10-C27; A16-B10-C22; AL9-B10-C23; A22-B10-C24; A25-B10-C25; A28-B1O-C26; A31-B1O-C27; AL7-B10-C22; A20-B10-C23; A23-BKH24; A26-B10-C25; A29-B1OC26; A32-B10-C27; A1-B10-C28; A4-B10-C29; A7-B10-C30; A10-B10-C31; A13-B1O-C32; A16-B1O-C33; A2-B10-C28; A5-B10-C29; A8-B10-C30; A11-B10-C31; AL4-B10-C32; A17-B1O-C33; A3-B10-C28; A6-B10-C29; A9-B10-C30; A12-B10-C31; A15-B1CK32; A18-B10-C33; A4-B10-C28; A7-B10-C29; ALO-BIOOO; A13-B10-C31; A16-B1CX32; A19-B10-C33; A5-B10-C28; A8-B10-C29; AL1-B10-C30; A14-B10-C31; M7-B10-C32; A20-B10-C33; A6-B10-C28; A9-B10-C29; AL2-B10-C30; A15-B10-C31; A18-B10-C32; A21-B10-C33; A7-B10-C28; A10-B10-C29; A13-B10-C30; A16-B10-C31; A19-B10-C32; A22-B10-C33; A8-B10-C28; A11-B10-C29; AL4-B10-C30; A17-B10-C31; A20-B10-C32; A23-B10-C33;

95512-7500-MOI/KmO

A9-B10-C28; A12-B10-C29; A15-B10-C30; A18-B10-C31; A21-B10-C32; A24-B10-C33 A10-B10-C28; A13-B10-C29; A16-B10-C30; A19-B10-C31; A22-B10-C32; A25-B10-C33 AL1-B10-C28; A14-B10-C29; A17-B10-C30; A20-B10-C31; A23-B10-C32; A26-B10-C33 AL2-B10-C28; A15-B10-C29; A18-B10-C30; A21-B10-C31; A24-B10-C32; A27-B10-C33 AL3-B10-C28; A16-B10-C29; Α19-Έ1(Χ30; A22-B10-C31; A25-B1O-C32; A28-B10-C33 A14-B10-C28; A17-B10-C29; A20-B10-C30; A23-B10-C31; A26-B10-C32; A29-B10-C33 A15-B10-C28; A18-B1OC29; A21-B10-C30; A24-B10-C31; A27-B10-C32; A30-B10-C33 A16-B10-C28; A19-B10-C29; A22-B10-C30; A25-B10-C31; A28-B10-C32; A31-B10-C33 A17-B10-C28; A20-B10-C29; A23^10-C30; A26-B10-C31; A29-B10-C32; A32-B10-C33 A18-B10-C28; A21-B10-C29; A24-B10-C30; A27-B10-C31; A30-B10-C32; A1-B10-C34 A19-B10-C28; A22-B10-C29; A25-B10-C30; A28-B10-C31; A31-B10-C32; A2-B10-C34 A20-B10-C28; A23-B10-C29; A26-B10-C30; A29-B10-C31; A32-B10-C32; A3-B10-C34 A21-B10-C28; A24-B10-C29; A27-B10-C30; A30-B10-C31; A1-B10-C33; A4-B10-C34 A22-B10-C28; A25-B10-C29; A28-B10-C30; A31-B10-C31; A2-B10-C33; A5-B10-C34 A23-B10-C28; A26-B10-C29; A29^10-C30; A32-B10-C31; A3-B10-C33; A6-B10-C34 A24-B10-C28; A27-B10-C29; A30-B10-C30; A1-B10-C32; A4-B10-C33; A7-B10-C34 A25-B10-C28; A28-B10-C29; A31-B10-C30; A2-B10-C32; A5-B10-C33; A8-B10-C34 A26-B1OC28; A29-B10-C29; A32H310-C30; A3-B10-C32; A6-B10-C33; A9-B10-C34 A27-B10-C28; A30-B10-C29; A1-B10-C31; A4-B10-C32; A7-B10-C33; A10-B10-C34 A28-B10-C28; A31-B10-C29; A2-B10-C31; A5-B10-C32; A8-B10-C33; A11-B10-C34 A29-B10-C28; A32-B10-C29; A3-B10-C31; A6-B10-C32; A9-B10-C33; A12-B10-C34 A30-B1CK28; A1-B10-C30; A4-B10-C31; A7-B10-C32; A10-B10-C33; A13-B10-C34 A31-B10-C28; A2-B10-C30; A5-B10-C31; A8-B10-C32; A11-B10-C33; A14-B10-C34 A32-B10-C28; A3-B10-C30; A6-B10-C31; A9-B10-C32; A12-B10-C33; A15-B10-C34 A1-B10-C29; A4-B10-C30; A7-B1O-C31; A10-B10-C32; A13-B10-C33; A16-B10-C34 A2-B10-C29; A5-B10-C30; A8-B10-C31; A11-B10-C32; A14-B10-C33; A17-B1CH734 A3-B10-C29; A6-B10-C30; A9-B10-C31; A12-B10-C32; A15-B1OC33; A18-B1OC34 A19-B10-C34; A22-B10-C35; A2&-B10-C36; A28-B10-C37; A31-B10-C38; A2-B10-C40 A20-B10-C34; A23-B10-C35; A26-B10-C36; A29-B10-C37; A32-B10-C38; A3-B10-C40 A21-B10-C34; A24-B10-C35; A27-B10-C36; A30-B10-C37; A1-B10-C39; A4-B10-C40 A22-B10-C34; A25-B10-C35; A28-B10-C36; A31-B10-C37; A2-B10-C39; A5-B10-C40, A23-B10-C34; A26-B10-C35; A29HB10-C36; A32-B10-C37; A3-B10-C39; A6-B10-C40, A24-B10-C34; A27-B10-C35; A30-B10-C36; A1-B10-C38; A4-B10-C39; A7-B10-C40, A25-B10-C34; A28-B10-C35; A3HB10-C36; A2-B10-C38; A5-B10-C39; A8-B10-C40, A26-B10-C34; A29-B10-C35; A32-B10-C36; A3-B10-C38; A6-B10-C39; A9-B10-C40, A27-B10-C34; A30-B10-C35; A1-B10-C37; A4-B10-C38; A7-B10-C39; A10-B10-C40 A28-B10-C34; A31-B10-C35; A2-B10-C37; A5-B10-C38; A8-B10-C39; A11-B10-C40 A29-B10-C34; A32-B10-C35; A3-B1O-C37; A6-B10-C38; A9-B10-C39; A12-B10-C40 A30-B10-C34; A1-B10-C36; A4-B10-C37; A7-B10-C38; A10-B10-C39; A13-B1CH240 A31-B10-C34; A2-B10-C36; A5-B10-C37; A8-B10-C38; A11-B1CK39; A14-B10-C40 A32-B10-C34; A3-B10-C36; A6-B10-C37; A9-B10-C38; A12-B1CHC39; A15-B10-C40 A1-B10-C35; A4-B10-C36; A7-B10-C37; A10-B10-C38; A13-B10-C39; A16-B10-C40 A2-B10-C35; A5-B10-C36; A8-B10-C37; A11-B10-C38; A14-B10-C39; A17-B10-C40 A3-B10-C35; A6-B10-C36; A9-B10-C37; A12-B10-C38; A15-B10-C39; A18-B1CK40 A4-B10-C35; A7-B10-C36; A10-B10-C37; A13-B10-C38; AL6-B10-C39; A19-B10-C40 A5-B10-C35; A8-B10-C36; AL1-B10-C37; A14-B10-C38; A17-B10-C39; A20-B10-C40 A6-B10-C35; A9-B10-C36; A12-B10-C37; A15-B10-C38; A18-B10-C39; A21-B1OC40 A7-B10-C35; A10-B1O-C36; A13-B1CFC37; A16-B10-C38; A19-B10-C39; A22-B10-C40, A8-B10-C35; A11-B10-C36; A14-B10-C37; A17-B10-C38; A20-B10-C39; A23-B1OC40, A9-B10-C35; A12-B10-C36; A15-B10-C37; A18-B10-C38; A21-B10-C39; A24-B10-C40, A10-B10-C35; A13-B10-C36; A16-B10-C37; A19-B10-C38; A22-B10-C39; A25-B10-C40, A11-B10-C35; A14-B10-C36; A17-B10-C37; A20-B10-C38; A23-B10-C39; A26-B10-C40, A12-B10-C35; A15-B10-C36; A18-B10-C37; A21-B10-C38; A24-B10-C39; A27-B10-C40, A13-B10-C35; A16-B10-C36; A19-B10-C37; A22-B10-C38; A25-B10-C39; A28-B10-C40,

95512-7500-MOI/KmO

A14-B10-C35; A17- . j; A20-B10-C37; A23-B10-C38; A26-B10-C39; A29-B10-C40; A15-B10-C35; Α1Γ 336; A21-B1O-C37; A24-B10-C38; A27-B10-C39; A30-B10-C40; A16-B10-C35; Ά - .U-C36; A22-Í10-C37; A25-B10-C38; A28-B10-C39; A31-B10-C40; A17-B10-C35; ’ B10-C36; A23-B10-C37; A26-B10-C38; A29-B10-C39; A32-B10-C40;

A18-B10-C35; 21-B10-C36; Α24^1(Κ37; A27-B10-C38; A30-B10-C39;

A19-B10-C35; A22-B10-C36; A25-B10-C37,· A28-B10-C38; A31-B10-C39;

A20-B10-C35; A23-B10-C36; Α2&Έ1Ο-037; A29-B10-C38; A32-B10-C39;

A21-B10-C35; A24-B10-C36; A27-B10-C37; A30-B10-C38; A1-B10-C40;

Ezért például a fenti felsorolásban az A1-B1-C1 jelzésű vegyület az 1. táblázatban lévő A1 csoport, a 2. táblázatban lévő B1 csoport és a 3. táblázatban lévő Cl csoport kombinációjának terméke, nevezetesen a (laa) képletű vegyület .

A találmány szerinti vegyületek hasznos gyógyászati aktivitást mutatnak, és ennek megfelelően gyógyászati készítményekbe foglalhatók és alkalmazhatók olyan páciensek kezelésében, akik bizonyos orvosi rendellenességektől szenvednek. Ezért a találmány egy további vonatkozása szerint a találmány szerinti vegyületek és a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik.

A találmány körébe tartozó vegyületek blokkolják a VCAM-1 ligandum, annak VLA-4 (α4β1) integrin receptorjához való kölcsönhatását a szakirodalomban ismertetett vizsgálatok, és a továbbiakban ismertetett in vitro és in vivo eljárások szerint, amely vizsgálati eredményekről úgy gondoljuk, hogy összhangban vannak emberekben és más emlősökben a farmakológiai aktivitással. Ezért egy további kiviteli alakjában találmányunk a találmány szerinti vegyületek és a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények a4pi-közvetített sejtadhézió inhibitor adagolá

95512-750O-MOI/KmO sával enyhíthető állapotoktól szenvedő vagy ilyen állapotokban lévő páciensek kezelésében való alkalmazására vonatkozik. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyulladásos betegségek, például ízületi gyulladás, ezen belül arthritis, rheumatoid arthritis és más arthritises állapotok, így például rheumatoid spondylitis, köszvényes arthritis, traumás arthritis, rubeola arthritis, psoriasisos arthritis és osteoarthritis kezelésében. Továbbá a vegyületek alkalmazhatók akut synovitis, autoimmun cukorbetegség, autoimmun encephalomyelitis, colitis, érszűkület, perifériás érbetegség, szív-érrendszeri betegség, sclerosis multiplex, asztma, psoriasisos restenosis, szívizomgyulladás, gyulladásos bélbetegség és áttételben melanómás sejtosztódás kezelésében.

A találmány által lehetővé tett terápiás eljárások egy konkrét megvalósítása az asztma kezelésre.

A találmány által lehetővé tett terápiás eljárások egy másik konkrét megvalósulása az ízületi gyulladás kezelése.

A találmány által lehetővé tett terápiás eljárások további konkrét megvalósulása a gyulladásos bélbetegség kezelése .

A találmány egy további tulajdonsága alapján eljárást tesz lehetővé olyan állapotoktól szenvedő vagy olyan állapotokban - például az előbbiekben ismertetett állapotokban - lévő emberi vagy állati alany kezelésére, amelyek enyhithetők a VCAM-1 ligandum annak VLA-4 (α4β1) integrin receptor jához való kölcsönhatásának inhibitora adagolásával;

95512-7500-MOI/KmO az eljárás szerint az alanynak a találmány szerinti vegyület vagy a találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmény hatásos dózisát adagoljuk. A hatásos dózis kifejezés a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségére vonatkozik, amely hatásos a VCAM-1 ligandum annak VLA-4 (α4β1) integrin receptorjához való kölcsönhatásának a gátlására, és ezért a kívánt terápiás hatás biztosítására.

A kezelésre vonatkozó hivatkozások úgy értendők, hogy azok vonatkoznak a megelőző terápiára is, és a már meglévő állapotok kezelésére is.

Találmányunk körébe tartoznak azok a gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy segédanyaggal együtt tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek bármely megfelelő eszközzel adagolhatok. A gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket általában parenterális, helyi, rektális, orális úton vagy belégzéssel, különösen orális úton adagolhatjuk.

A találmány szerinti készítmények előállíthatok szokásos eljárásokkal egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adjuváns vagy segédanyag alkalmazásával. Az adjuvánsok többek között a hígítószerek, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szerves oldószerek. A készítmények előállíthatok tabletták, pirulák, granulátumok, porok, vizes oldatok és szuszpenziók, injektálható oldatok, elixírek vagy szirupok formájában, és tartalmazhatnak egy vagy több édesítőszerek, ízanyagok, színezőanyagok vagy stabi

95512-7500-MOI/KmO lizátorok közül kiválasztott szert gyógyászatilag elfogadható készítmények előállítása érdekében. A vivőanyagot és a hatóanyagtartalmat a vivőanyagban általában a hatóanyag oldhatósága és kémiai tulajdonságai, az adagolás konkrét módja és a gyógyászati gyakorlatban vizsgálandó feltételek alapján határozzuk meg. Például olyan segédanyagok, mint például a laktóz, a nátrium-citrát, a kalcium-karbonát, a dikalcium-foszfát és olyan szétesést elősegítő szerek, mint például a keményítő, az alginsav és különböző komplex szilikátok kenőanyagokkal, így például magnézium-sztearáttal, nátrium-lauril-szulfáttal és talkummal kombinálva alkalmazhatók tabletták előállítására. Kapszulák előállítására előnyös laktóz és nagy molekulatömegű polietilén-glikolok alkalmazása. Timikor vizes szuszpenziókat alkalmazunk, azok emulgeálószereket vagy a szuszpendálódást elősegítő szereket tartalmazhatnak. Az olyan hígítószerek, mint például a szacharóz, az etanol, a polietilén-glikol, a propilénglikol, a glicerin és a kloroform vagy ezek elegyei szintén alkalmazhatók.

Parenterális adagolásra emulziókat, szuszpenziókat vagy a találmány szerinti termékek növényi olajban, például szezámolajban, földimogyoróolajban vagy olívaolajban vagy vizes-szerves oldatokban, így például víz és propilénglikol, injektálható szerves észterek, így például etil-oleát elegyében levő oldatait, továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók steril vizes oldatait alkalmazzuk. A találmány szerinti termékek sóinak oldatai különösen alkalmazhatók intramuszkuláris vagy szubkután injekció útján

95512-7500-MOI/KmO

történő adagolásra. A vizes oldatok, amelyek a sók tiszta desztillált vízben képzett oldatait tartalmazzák, alkalmazhatók intravénás adagolásra azzal a feltétellel, hogy azok pH-ját megfelelően beállítjuk, azok megfelelően pufferoltak és megfelelő mennyiségű glükózzal vagy nátrium-kloriddal izotónok, és hogy azokat melegítéssel, besugárzással vagy mikroszűréssel sterilizáljuk.

Helyi adagolásra a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gélek (víz vagy alkohol alapú), krémek és kenőcsök alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek egy gélbe vagy egy mátrix bázisba foglalhatók olyan tapaszban történő alkalmazásra, amely a vegyület szabályozott leadását tenné lehetővé a bőrön keresztüli (transzdermális) gáton keresztül.

Belégzés útján történő adagolásra a találmány szerinti vegyületek megfelelő vivőanyagban feloldhatók vagy szuszpendálhatók egy porlasztóban vagy egy szuszpenzió vagy oldat aeroszolban történő alkalmazásra vagy egy megfelelő szilárd hordozóban elnyelethetők vagy annak felületére abszorbeálhatok száraz por belégző készülékben történő alkalmazásra .

Rektális adagolásé szilárd készítmények az ismert eljárással kiszerelt és a találmány szerinti legalább egy vegyületet tartalmazó kúpok.

A hatóanyag százalékos aránya a találmány szerinti készítményekben változtatható, mivel szükséges, a hatóanyag olyan arányban legyen jelen, hogy megfelelő dózist kapjunk. Nyilvánvalóan több egységdózis kiszerelés adagolható

95512-7500-MOI/KmO

- 93 - ^:·:· · körülbelül azonos időpontban. Az alkalmazott dózist a kezelőorvos határozza meg, és az függ a kívánt terápiás hatástól, az adagolás módjától, és a kezelés időtartamától és a páciens állapotától. Egy felnőttben a dózisok általában körülbelül 0,001-50, előnyösen körülbelül 0,001-5 mg/testsúly kg/nap (belégzés útján), körülbelül 0,01-100, előnyösen 0,1-70, előnyösebben 0,5-10 mg/testsúly kg/nap (orális adagolásnál), és körülbelül 0,001-10, előnyösen 0,01-1 mg/testsúly kg/nap (intravénás adagoláskor). Minden konkrét esetben a dózist a kezelendő alanyra megkülönböztető tényezőkkel összhangban határozzuk meg, ilyen például az életkor, a testtömeg, az általános egészségi állapot és más tulajdonságok, amelyek befolyásolhatják a gyógyászati termék hatásosságát.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok olyan gyakran, amilyen gyakran az szükséges a kívánt terápiás hatás eléréséhez. Bizonyos betegek gyorsan reagálhatnak magasabb vagy alacsonyabb dózisra, és sokkal gyengébb fenntartási dózisokat megfelelőnek találhatnak. Más betegekre szükséges lehet hosszú távú kezelések biztosítása 1-4 dózis adagolásával naponta a konkrét beteg fiziológiai szükségletei szerint. Általában a hatóanyag adagolható orálisan 1-4 alkalommal naponta. Természetesen bizonyos betegekre napi 1-2 dózist meg nem haladó dózis előírása szükséges.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával, amelyet korábban alkalmazott eljárásokként említünk, vagy a szakiro95512-7500-MOI/KmO

dalom ismertet, például az R. C. Larock által a Comprehensive Organic Transformations (Átfogó szerves átalakítások) VLH kiadók (1989.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal.

A továbbiakban ismertetett reakciókban szükséges lehet a reaktív funkciós csoportok, például a hidroxil-, amino-, imino-, tio- vagy karboxil-csoportok védelme, ahol a végtermékben ezek szükségesek, azoknak a reakciókban való nemkívánatos részvétele elkerülésére. Az általános gyakorlattal összhangban hagyományos védőcsoportok alkalmazhatók, lásd például: T. W. Greene és P.G.M. Wuts által a Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában) John Wiley and Sons (1991.) szakirodalmi helyen ismertetett védőcsoportokat.

Azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, és Y jelentése karboxilcsoport, előállíthatok a (I) általános képletű észterek, - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, és Y jelentése egy -CO₂R¹⁸-csoport (ahol R¹⁸ jelentése alkil-, alkenil- vagy arilalkil-csoport) - hidrolízisével. A hidrolízis megfelelően végrehajtható lúgos hidrolízissel, bázis alkalmazásával, így például alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid vagy lítium-hidroxid) vagy egy alkálifém-karbonát (például kálium-karbonát) vizes/szerves oldószer elegy jelenlétében, szerves oldószerek, így például dioxán, tetrahidrofurán vagy metanol felhasználásával körülbelül a külső környezet hőmérsékletétől a visszafolyási

95512-7500-MOI/KmO

hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Az észterek hidrolízise végrehajtható savas hidrolízissel szervetlen sav, így például sósav alkalmazásával is vizes/közömbös szerves oldószer elegy jelenlétében, szerves oldószerek, így például dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmazásával körülbelül 50-80 °C hőmérsékleten.

Egy másik példaként, a (I) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése karboxilcsoport előállíthatok a (I) általános képletű észterek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott és Y jelentése -CO₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése egy terc-butil-csoport) - terc-butil-észterek terc-butil-csoportjának sav-katalizált eltávolításával, általános reakciókörülmények alkalmazásával, például trifluor-ecetsavval való reakcióval körülbelül szobahőmérsékleten.

További példaként a (I) általános képletű vegyületek a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott és Y jelentése egy karboxilcsoport - előállíthatok a (I) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott és Y jelentése egy -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ helyettesítő jelentése egy benzilcsoport) - hidrogénezésével. A reakció végrehajtható ammónium-formiát és egy megfelelő fémkatalizátor, így például egy közömbös hordozóra, így például szénre felvitt palládium jelenlétében előnyösen például metanol vagy etanol oldószerben körülbelül visszafolyási hőmérsékleten. Alternatív

95512-7500-MOI/KmO ♦»·’ ·.· · *

- 96 - ”·’ eljárásként a reakciót végrehajthatjuk egy megfelelő fém katalizátor, például platina vagy adott esetben közömbös hordozóra, így például szénre felvitt palládium jelenlétében, előnyösen például metanol vagy etanol oldószerben.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, L¹ jelentése egy -R⁵-R⁶- csoport (amelyben R⁵ helyettesítő jelentése a fentiekben meghatározott és R⁶ helyettesítő jelentése -C (=0)-NR⁴-csoport) és Y jelentése -CO₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ helyettesítő jelentése a fentiekben meghatározott) - előállíthatok a (II) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X¹ jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom - a (III) általános képletű aminokkal - a képletben R⁴, Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - történő reagáltatásával. Amikor X¹ jelentése hidroxilcsoport, a reakciót végrehajthatjuk általános peptidkapcsolási eljárásokkal, például 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát és diizopropil-etil-amin (vagy trietil-amin) jelenlétében, dimetil-formamidban (vagy tetrahidrofuránban) szobahőmérsékleten. Amikor X¹ jelentése halogénatom, az acilezési reakciót végrehajthatjuk egy bázis, így például piridin segítségével, előnyösen például tetrahidrofurán oldószerben és körülbelül szobahőmérsékleten.

A (I) általános képletű észtereket - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹

95512-7500-MOI/KmO jelentése -R⁵-R⁶-csoport, amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁶ -NR⁴-C (=0)-csoport (ahol R⁴ jelentése a korábbiakban meghatározott) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállítható a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁴, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - az (V) általános képletű vegyületekkel - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és X² jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom - reagáltatásával, a korábbiakban a savak vagy savhalogenidek aminokkal való kapcsolására ismertetett eljárások alkalmazásával.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ helyettesítő jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése 0-atom) és Y jelentése -CO₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - a (VII) általános képletű vegyületekkel - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése 0-atom - reagáltatásával egy dialkil-azodikarboxilát, így például dietil-azodikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében, előnyösen száraz éteres oldószerben, így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten.

95512-7500-MOI/KmO

Alternatív megoldásként a (I) általános képletű észterek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -O-atom) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállíthatok a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése O-atom - alkilezésével a (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X³ jelentése halogénatom, előnyösen brómatom -, általános alkilezési körülmények alkalmazásával. Az alkilezés végrehajtható például egy bázis, így például alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban, körülbelül 0-100 °C hőmérsékleten.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ helyettesítő jelentése a fentiekben meghatározott és R⁶ helyettesítő jelentése -S-atom) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a fentiekben megadott) - a (VII) általános képletű vegyületek - ahol Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a fentiekben meghatározott és Z³ jelentése -S-atom - alkilezéséhez hasonlóan állíthatók elő.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, L¹

95512-7500-MOI/KmO jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a fentiekben megadott és R⁶ jelentése -NR⁴-csoport (ahol R⁴ jelentése a fentiekben meghatározott)) és Y² jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a fentiekben meghatározott) - a (III) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹, R⁴, R¹⁸ és L² jelentése a fentiekben meghatározott - alkilezéséhez hasonlóan állíthatók elő.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése alkiléncsoport és R⁶ jelentése -C(=0)-csoport) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a fentiekben meghatározott) - előállíthatok a (II) általános képletű savkloridok - a képletben Het, R¹ és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, X¹ jelentése klóratom és R⁵ jelentése alkiléncsoport - a (IX) általános képletű vegyületek - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatásával az R. D. Rieke és munkatársai által a Synth. Commun., 23, 3923-3930. oldal (1995.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás alkalmazásával vagy adaptálásával .

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, Lejelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a fentiekben meghatározott és R⁶ jelentése -NR⁴-C(=0)-NH-csoport (amelyben R⁴ jelentése a fentiekben meghatározott) ) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a fentiekben meghatározott) - előállíthatok a (IV) általános képle

95512-7500-MOI/KmO

100 tű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁴, R⁵ és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott - a (X) általános képletű izocianátokkal - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a fentiekben meghatározott - történő reagáltatásával. A reakciót előnyösen bázis, így például tercier-amin, például trietil-amin segítségével, előnyösen például diklór-metán oldószerben és körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre .

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a fentiekben meghatározott és R⁶ jelentése -NH-C (=0)-NR⁴-csoport (amelyben R⁴ jelentése a fentiekben meghatározott)) és Y² jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a fentiekben meghatározott) - hasonlóan előállíthatok a (III) általános képletű aminok - a képletben Ar¹, R⁴, R¹⁸ és L² jelentése a fentiekben meghatározott - a (XI) általános képletű vegyületekkel - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott - való reagáltatásával.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -SO2-NR⁴- csoport (ahol R⁴ jelentése a korábbiakban meghatározott)) és Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállíthatok a (XII) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - a (III) általános képletű

95512-7500-MOI/KmO

101 aminokkal - a képletben Ar¹, R⁴, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - történő reagáltatásával. A reakciót előnyösen bázis, így például tercier-amin, például trietil-amin segítségével, például tetrahidrofurán oldószerben és körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (I) általános képletű észtereket - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -NR⁴-S02-csoport (amelyben R⁴ jelentése a korábbiakban meghatározott)) és Y jelentése -CO2R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) hasonlóan előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵, R⁴ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - a (XIII) általános képletű szulfonil-kloridokkal - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - történő reagáltatásával .

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶ csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -O-C(=0)-csoport) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - az (V) általános képletű vegyületekkel - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és X² jelentése klóratom - végrehajtott O-acilezésével. A reakciót általános 0

95512-7500-MOI/KmO

102

-acilezési körülmények, bázis jelenlétében, így például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, körülbelül 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A (I) általános képletű észtereket - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -C(=0)-O-csoport) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - hasonlóan előállíthatok a (VII) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése 0-atom - a (II) általános képletű vegyületekkel - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X¹ jelentése klóratom - történő O-acilezésével.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L², L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -0-C(=0)-NH-csoport) - és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - a (X) általános képletű izocianátokkal - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - történő reagáltatásával. A reakciót előnyösen egy bázis, így például tercier-amin, például trietil-amin segítségével, előnyösen

95512-7500-MOI/KmO

103 például diklór-metán oldószerben és körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶ csoport (amelyben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁶ jelentése -NH-C(=0)-0-csoport) és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - hasonlóan előállíthatok a (XI) általános képletű izocianátok - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - a (VII) általános képletű vegyületekkel - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése 0-atom - történő reagáltatásával.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport (amelyben R⁶ jelentése egy közvetlen kötés és R⁵ jelentése egy egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilénlánc, ahol a szén-szén kettőskötés közvetlenül kapcsolódik az -L²-Y csoportot tartalmazó fenilgyűrűhöz) és Y jelentése egy -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) előállíthatók a (XIV) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - egy megfelelő (XV) általános képletű foszforánnal (vagy foszforán-észterrel) - a képletben Het, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁵ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilénlánc és X⁴ jelentése =PPh3⁺Br-csoport (vagy -P (=0) (OEt) ₂-csoport)

95512-7500-MOI/KmO

104

- történő reagáltatásával, általános Wittig (vagy Horner-Wadsworth-Emmons) kapcsolási eljárások alkalmazásával (például amelyeket a Tetrahedron Organic Chemistry Series, Volume 11., Organic Synthesis Based on Name Reactions and Unnamed Reactions (Nevesített reakciókon és nem nevesített reakciókon alapuló szerves szintézis) szakirodalmi helyen ismertettek) .

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a fentiekben meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L¹ jelentése -NY³R⁴-csoporttal helyettesített alkiléncsoport (amelyben Y³ és Y⁴ közül egyik hidrogénatom és a másik alkilcsoport vagy alkoxi-, aril-, ciano-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, hidroxil-, oxo-, -NY⁴Y² vagy egy vagy több -CO2R⁷- vagy -C(=0)-NY¹Y²-csoporttal helyettesített alkilcsoport) - előállítható a (I) általános képletű észterek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² jelentése -NH2-csoporttal helyettesített alkiléncsoport - a (XVI) általános képletű aldehidekkel - a képletben R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy alkoxi-, aril-, ciano-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, hidroxi-, 0x0-, -NY⁴Y²- vagy egy vagy több -CO₂R⁷- vagy -C (=0)-ΝΥ⁴Υ²-csoporttal helyettesített alkilcsoport - nátrium-cianobórhidrid jelenlétében történő reagáltatásával. A reakció megfelelően végrehajtható metanolban, adott esetben nátri

95512-7500-MOI/KmO

- 105 um-acetát jelenlétében 4 Á molekulaszitával, körülbelül szobahőmérsékleten.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z jelentése a korábbiakban meghatározott, és Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² -N(R⁷)-C (=0)-R⁸ csoportot tartalmaz - előállíthatok a (I) általános képletű aminok - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² egy -NH(R⁷)-csoportot tartalmaz - a (XVII) általános képletű vegyületekkel - a képletben R⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és X⁵ jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom - történő reagáltatásával. Amikor X⁵ jelentése hidroxilcsoport, a reakciót általános peptidkapcsolási eljárásokkal hajthatjuk végre a fentiekben ismertetettek szerint. Amikor X⁵ jelentése halogénatom, a reakciót egy bázis, így például piridin segítségével, előnyösen például tetrahidrofurán oldószerben és körülbelül szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² egy -N (R⁷)-C (=0)-0R⁸-csoportot tartalmaz - előállíthatok a (I) általános képletű aminok - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² egy -NH(R⁷)95512-7500-MOI/KmO

- 106 -csoportot tartalmaz - a megfelelő klórformiáttal, például etil- (vagy benzil)-klórformiát-vegyületekkel általános reakciókörülmények közötti reagáltatásával.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² egy -N (R⁷)-S02-R⁸-csoportot tartalmaz - előállíthatok a (I) általános képletű aminok - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² egy -NH(R⁷)-csoportot tartalmaz - a megfelelő szulfonil-kloriddal, például egy aril (vagy heteroaril)-szulfonil-kloriddal, így például fenil (vagy piridil)-szulfonil-kloriddal általános reakciókörülmények szerint történő reagáltatásával.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport - amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és L² jelentése -CH-CH2I nh₂ csoport - előállíthatok a (I) általános képletű észterek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² jelentése egy -CH-CH2-csoport - hidrogénezésével. A reakciót

I

N(CH₂Ph) ₂ hangyasav és egy megfelelő fém katalizátor, például közömbös hordozóra, így például szénre felvitt palládium jelen95512-7500-MOI/KmO

- 107 -

létében, körülbelül 60 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót megfelelően végrehajthatjuk egy megfelelő fém katalizátor, így például platina vagy adott esetben egy közömbös hordozóra, így például szénre felvitt palládium jelenlétében, előnyösen például metanol vagy etanol oldószerben.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² jelentése -CH-CH2-csoport

I nh₂

- hasonlóan előállíthatok a (I) általános képletű észterek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² jelentése

-CH—CH-—

CK₃%.

' CH CH,

I I

Pb Ph csoport - hidrogénezésével.

A (I) általános képletű észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és L² jelentése -CH-CH2-csoport nh₂ vagy -CH-CH₂-csoport) - is előállíthatok a racém elegy •s· nh₂

95512-7500-MOI/KmO

- 108 sói általános módszerekkel történő átkristályositása, például a tartarát átkristályositása után.

A (I) általános képletü észterek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² jelentése -CH-CH2NH₂ csoport (vagy -CH-CH₂-csoport) is előállíthatok általános NH₂ enzimatikus felbontási eljárásokkal, például amelyeket Soloshonok, V. A. és munkatársai a Tetrahedron: Asymmetry 6, 7, 1601-1610 (1995.) szakirodalmi helyen ismertetnek.

A (I) általános képletü észterek - amelyben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése -C02R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L jelentése -CH-CH2-csoport

N(CH₂Ph) 2 vagy —_CH—ch-— ch₃\.

•C_H p Ph PK csoport - előállíthatok a (I) általános képletü észterek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, Y jelentése egy -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) és L² jelentése egy -CH=CH- csoport - egy alkálifém-hidriddel, így például nátrium-hidriddel, egy közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban körülbelül szobahőmérsékleten tör

95512-7500-MOI/KmO

- 109 ténő reagáltatásával és dibenzil-amin vagy (S)-N-benzil-ametil-benzilamin butil-lítiummal körülbelül -78 °C hőmérsékleten történő kezeléséből származó anionnal való rákövetkező reakciójával.

A (I) általános képletű laktonok - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és o

az -L²-Y jelentése __/ '_o csoport

előállíthatok a (I) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és az -L²-Y csoport jelentése co₂r²⁰

COjH csoport, amelyben R²⁰ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - szelektív redukálásával (például egy borán-származékot vagy lítium-borohidridet alkalmazva), majd a köztitermék hidroxil-vegyület spontán ciklizálásával. A redukciót végrehajthatjuk a C.J. Francis és J. Bryan Jones által a J. Chern. Soc., Chem. Commun., 9, 579-58 (1984.) szakirodalmi helyen, J. Hiratake és munkatársai által a J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1(5), 1053-1058 (1987.) szakirodalmi helyen vagy L.K.P. Lám és munkatársai által a J. Org. Chem., 51(11), 2047-2050 (1986.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával.

A (I) általános képletű laktonok - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és

95512-7500-MOI/KmO

110 ο

az —L²—Υ jelentése \ -csoport,

I ° hasonlóan előállítható a (I) általános képletű vegyületekből - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és az -L²-Y csoport jelentése

--CO_aR^{30 CO}2^H -csoport, amelyben R²⁰ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

A (I) általános képletű laktonok - a képletben Hét, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és ζ,ο az -L²-Y csoport jelentése / \ -csoport \^o hasonlóan előállíthatok a (I) általános képletű vegyületekből - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és az -L²-Y jelentése ___— 20 /—co₃r

U « -- 9Γ) i ~ | z , « Z *1 Z z ³ -csoport, amelyben R jelentess rövid szenlancu alkilcsoport.

A (I) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹, Ar¹, R⁵, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és Y jelentése karboxilcsoport [(XVIII) általános képletű vegyületek] - előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott gyanta-technológia alkalmazásával.

Például a Wang-gyanta, egy 4-hidroximetil-fenoxilezett sztirol-divinilbenzol kopolimert, ahol (PM) jelentése egy polimer mag (amely 1-2 % divinilbenzollal keresztkötésű

95512-7500-MOI/KmO

Ill polisztirolt tartalmaz) az 1. lépésben a (XIX) általános képletű savakkal - a képletben Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - diizopropil-karbodiimiddel dimetil-formamidban, dimetilaminopiridin jelenlétében szobahőmérsékleten kezelhetjük. A keletkező észtereket (1. gyanta) - a képletben Ar¹, L² és (PM) jelentése a korábbiakban meghatározott - ezután a 2. lépésben ón-kloriddal, dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten kezelhetjük, így a 2. gyantát kapjuk - a képletben Ar¹, L² és (PM) jelentése a korábbiakban meghatározott. A 2. gyantát azután a 3. lépésben a (II) általános képletű savakkal - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X¹ jelentése hidroxilcsoport - O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát és diizopropil-etilamin jelenlétében dimetilformamidban és szobahőmérsékleten kapcsolhatjuk. A keletkező 3. gyantát - a képletben Het, R¹, Ar¹, R⁵, L², Z¹ és (PM) jelentése a korábbiakban meghatározott - azután a 4. lépésben trifluor-ecetsavval közömbös oldószerben, így például diklór-metánban szobahőmérsékleten kezelhetjük, így felszabadítjuk a (XVIII) általános képletű savakat - a képletben Hét, R¹, Ar¹, R⁵, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott .

A (la) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R⁵, R¹⁶, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁴ jelentése hidrogénatom, X jelentése O-atom, Z¹ jelentése NH-csoport és Y jelentése karboxilcsoport (a (XX) általá95512-7500-MOI/KmO

- 112 -

nos képletű vegyület) előállíthatok a 2. reakcióvázlatban bemutatott gyanta-technológia alkalmazásával.

Például a 2. gyantát - a képletben Ar¹, L² és (PM) jelentése a korábbiakban meghatározott - az első lépésben a (XXI) általános képletű savakkal - a képletben R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott és X jelentése 0-atom, 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfát és diizopropil-etilamin jelenlétében, dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten kapcsolhatjuk, így a 4. gyantát kapjuk - a képletben R⁵, R¹⁶, Ar¹, L² és (PM) jelentése a korábbiakban meghatározott. A 4. gyantát azután ón-kloriddal dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, majd a (XXII) általános képletű izotiocianátokkal - a képletben R¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, majd diizopropil-karbodiimiddel dimetil-formamidban 75 °C hőmérsékleten kezeljük. A keletkező 5. gyantát - a képletben R¹, R¹⁶, Ar¹, R⁵, L² és (PM) jelentése a korábbiakban meghatározott - a 3. lépésben trifluor-ecetsavval, közömbös oldószerben, így például diklór-metánban szobahőmérsékleten kezelhetjük, így a (XX) általános képletű savakat felszabadítjuk - a képletben R¹, R¹⁶, Ar¹, R⁵ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott.

A (la) általános képletű észterek - a képletben R¹, R⁴, R⁵, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott, X jelentése 0-atom, Z¹ jelentése NH-csoport és Y jelentése -C0₂R¹⁸-csoport (amelyben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott) - előállíthatok a (XXIII) általános képletű vegyületek - a képletben R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ és L² jelenté95512-7500-M01/Km0

113 se a korábbiakban meghatározott - a (XXII) általános képletű izotiocianátokkal - a képletben R¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, majd diizopropil-karbodiimiddel dimetil-formamidban 75 °C hőmérsékleten történő kezelésével.

A találmány további tulajdonságaként a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a találmány szerinti más vegyületek egymás közötti átalakításával.

Például a (I) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és Y jelentése -C(=0)-NHOH-csoport - előállíthatok a (I) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, Ar¹, L¹, L² és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és Y jelentése karboxilcsoport - hidroxilaminnal való reagáltatásával, általános peptid kapcsolási eljárások (így például karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel trietil-amin jelenlétében közömbös oldószerben, így például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban körülbelül szobahőmérsékleten történő kezelés) alkalmazásával. A kapcsolás kivitelezhető 1-hidroxi-benzotriazol és 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid alkalmazásával, diklór-metánban, szobahőmérsékleten is. Az előállítási eljárás végrehajtható 0-védett hidroxilamin, így például O-(trimetilszilil)-hidroxilamin, 0-(terc— butil-dimetilszilil)-hidroxilamin vagy 0-(tetrahidropiranil)-hidroxilamin alkalmazásával, majd savkezeléssel.

Az egymás közötti átalakítási eljárások másik példájaként a (I) általános képletű vegyületek - a képletben Hét,

95512-7500-MOI/Kmö 't

114

R¹, Ar¹, L¹, Z¹ és Y jelentése a korábbiakban meghatározott és L² jelentése egy adott esetben helyettesített alkiléncsoport - előállíthatok a megfelelő (I) általános képletű vegyületek - a képletben L² jelentése a megfelelő adott esetben helyettesített alkiléncsoport - hidrogénezésével. A hidrogénezés végrehajtható (adott esetben nyomás alatti) hidrogén alkalmazásával egy megfelelő fém katalizátor, például platina vagy adott esetben egy közömbös hordozóra, így például szénre felvitt palládium jelenlétében, előnyösen például metanol vagy etanol oldószerben és körülbelül szobahőmérsékleten.

Az egymás közötti átalakítási eljárások további példájaként a (I) általános képletű vegyületet - a képletben Het, R¹, Ar¹, L², Z¹ és Y jelentése a korábbiakban meghatározott és L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport, amelyben R⁵ jelentése egy egyenes vagy elágazó, 2-6 szénatomos alkilén-lánc és R⁶ jelentése egy közvetlen kötés, hasonlóan előállíthatok a megfelelő (I) általános képletű vegyületek - a képletben L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport, amelyben R⁵ jelentése egy egyenes vagy elágazó, 2-6 szénatomos alkenilén-lánc és R⁶ jelentése egy közvetlen kötés - hidrogénezésével.

Az egymás közötti átalakítási eljárások további példájaként heterociklusos csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek - amelyekben a heteroatom nitrogénatom - oxidálhatok azok megfelelő N-oxidjaikká. Az oxidáció megfelelően végrehajtható hidrogén-peroxid és egy szerves sav, így például ecetsav elegye reagáltatásával, előnyösen szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsék

95512-7500-MOI/KmO

115 létén, például körülbelül 60-90 °C hőmérsékleten. Alternatív eljárásként az oxidáció végrehajtható egy persavval, például perecetsavval vagy N-klór-peroxi-benzoesavval, egy közömbös oldószerben, így például kloroformban vagy diklór-metánban körülbelül szobahőmérséklettől visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, előnyösen megemelt hőmérsékleten történő reagáltatással. Az oxidáció alternatív eljárásként végrehajtható hidrogén-peroxid nátrium-woliramát jelenlétében, szobahőmérséklet és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával.

Érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetriacentrumokat. Ezek az aszimmetria centrumok egymástól függetlenül lehetnek akár R, akár S konfigurációjúak. Nyilvánvaló a szakember számára, hogy a találmány szerinti bizonyos vegyületek geometriai izomerekkel is rendelkezhetnek. Érthető, hogy a találmány magában foglalja a fenti, (I) általános képletű vegyületek egyes geometriai izomerjeit és sztereoizomerjeit és azok elegyeit, ezen belül a racém elegyeket is. Az ilyen izomerek ismert eljárások, így például kromatográfiás eljárások és átkristályosítási eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával elkülöníthetők azok elegyeiből, vagy azok külön előállíthatok intermedierjeik megfelelő izomerjeiből.

A találmány egy további tulajdonsága szerint a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói előállíthatok a szabad bázisnak megfelelő savval való reagáltatásával ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával. Például a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói előállít

95512-7500-MOI/KmO

116 hatók akár a szabad bázis vízben vagy vizes alkohol oldatban, vagy más alkalmas, a megfelelő savat tartalmazó oldószerben való feloldásával és az oldat bepárlása segítségével a só izolálásával, vagy a szabad bázis és egy sav egy szerves oldószerben való reagáltatásával, amely esetben a só közvetlenül elkülönül vagy kinyerhető az oldat töményítésével.

A találmány szerinti vegyületek visszanyerhetők a sókból ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával. Például a találmány szerinti eredeti vegyületek visszanyerhetők azok savaddíciós sóiból egy lúggal, például vizes nátrium-bikarbonát oldattal vagy vizes ammóniaoldattal történő kezeléssel.

A találmány szerinti vegyületek visszanyerhetők azok bázisaddíciós sóiból ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával. Például a találmány szerinti eredeti vegyületek visszanyerhetők azok bázisaddíciós sóiból savval, például sósavval való kezeléssel.

A találmány szerinti vegyületek megfelelően előállíthatok vagy képezhetők a találmány szerinti eljárás során szolvátokként (például hidrátokként). A találmány szerinti vegyületek hidrátjai megfelelően előállíthatok vizes/szerves oldószer elegyből történő átkristályosítással, szerves oldószerek, így például dioxán, tetrahidrofurán vagy metanol alkalmazásával.

A találmány egy további tulajdonságaként a találmány szerinti vegyületek bázisaddíciós sói előállíthatok a szabad sav megfelelő bázissal való reagáltatásával, ismert

95512-7500-MOI/KmO

117 eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával. Például a találmány szerinti vegyületek bázisaddiciós sói előállíthatok akár a szabad sav vízben vagy vizes alkohol oldatban vagy más alkalmas, a megfelelő bázist tartalmazó oldószerekben történő feloldásával és az oldat bepárlása útján a só elkülönítésével, akár a szabad sav és bázis egy szerves oldószerben történő reagáltatásával, amely esetben a só közvetlenül elkülönül vagy kinyerhető az oldat töményítésével.

A kiindulási anyagok és intermedierek előállíthatok ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával, például azokkal az eljárásokkal, amelyeket a referencia példákban ismertetünk, vagy azok nyilvánvaló kémiai ekvivalenseivel .

A (II) általános képletű savak - a képletben R¹ és R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott, Hét jelentése

N -csoport (amelyben R¹⁶ jelentése a korábbiakban meghatározott), Z¹ jelentése NH-csoport és X¹ jelentése hidroxilcsoport - előállíthatok a (XXIV) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵ és R¹⁶ jelentése a korábbiakban meghatározott, R¹⁸ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és X jelentése 0-atom - a (XXII) általános képletű izotiocianátokkal - a képletben R¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - etanolban szobahőmérsékleten történő reagáltatásával, majd egy karbodiimiddel, így például diciklohexil-karbodiimiddel vagy diizopropil-karbodiimiddel etanolban és körülbelül szobahőmérséklettől körülbelül

95512-75OO-MOI/KmO

118 visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten való reagáltatásával, majd hidrolízissel általános körülmények, például a korábbiakban ismertetett körülmények alkalmazásával .

A (II) általános képletű savak - a képletben R¹ és R⁵ jelentése a korábbiakban meghatározott, Hét jelentése

H Xir-Á. %? -csoport (amelyben R¹⁶ jelentése a korábbiakban

R^1S meghatározott), Z¹ jelentése NH-csoport és X¹ jelentése hidroxilcsoport - hasonlóan előállíthatok a (XXIV) általános képletű vegyületekből - a képletben R⁵ és R¹⁶ jelentése a korábbiakban meghatározott, R¹⁸ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és X jelentése NH-csoport.

A (II) általános képletű savkloridok - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és

X¹ jelentése klóratom - előállíthatok a megfelelő (II) általános képletű savakból - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X¹ jelentése hidroxilcsoport - a savak savkloridokká történő átalakítására alkalmazható általános eljárások alkalmazásával, pél dául oxalil-kloriddal történő reagáltatással.

Az (V) általános képletű savkloridok - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és X² jelentése klóratom - hasonlóan előállíthatok a megfelelő (V) általános képletű savakból - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és X² jelentése hidroxilcsoport.

A (III) általános képletű vegyületek - a képletben

95512-7500-MOI/KmO

119

Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése metilcsoport - előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom - hangyasav-ecetsavanhidriddel való reagáltatásával, majd lítium-alumínium-hidriddel való redukcióval, az L. G. Humber és munkatársai által a J. Med. Chem., 14, 982. oldal (1971.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint.

A (IV) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése metilcsoport - hasonlóan előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom - reagáltatásával.

A (III) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹, R¹⁸ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom - előállíthatok a megfelelő, (XXV) általános képletű nitrovegyületek redukálásával - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott. A redukciót végrehajthatjuk általános eljárások alkalmazásával, például (i) ammonium-formiáttal és szénhordozós palládiummal való kezeléssel etanolban, körülbelül 50 °C hőmérsékleten vagy (ii) vasporral és ammónium-kloriddal vizes etanolban körülbelül visszafolyási hőmérséklet hőmérsékleten történő kezeléssel.

A (XXIII) általános képletű vegyületek - a képletben R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatá

95512-7500-MOI/KmO

120 rozott - hasonlóan előállíthatok a (XXVI) általános képletű vegyületek redukálásával - a képletben R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott.

A (XXIV) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁶ és R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és X jelentése O-atom - hasonlóan előállíthatok a (XXVII) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁶ és R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott - redukálásával.

A (XXIV) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁶ és R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és X jelentése NH-csoport - hasonlóan előállíthatok a (XXVIII) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁶ és R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és R²¹ jelentése NH₂- vagy N0₂-csoport - redukálásával.

A (III) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹ és R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁴ jelentése hidrogénatom és L² jelentése alkiléncsoport (például -CH (CH3) —CH2—) - előállíthatok a (XXV) általános képletű vegyületek - a képletben R¹⁸ és Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és L² jelentése a megfelelő alkenilénlánc (például -C(CH3)=CH-) - hidrogénezésével általános körülmények, például a korábbiakban ismertetett körülmények alkalmazásával.

A (IV) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom - előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X³ jelentése brómatom

95512-7500-MOI/KmO

121

- ftálimid nátriumsójával, dimetil-formamidban történő reagáltatásával, majd etanolban hidrazin-hidráttal való reagáltatásával [például az 0. Diouf és munkatársai által a Heterocycles, 41, 1219-1233 (1995.) szakirodalmi helyen ismertetett körülmények alkalmazásával].

A (VI) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁵ jelentése metiléncsoport (vagy 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilén-lánc) - előállíthatok a (XXIX) általános képletű észterek - a képletben Het, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R¹⁸ jelentése alkilcsoport és R²² jelentése egy közvetlen kötés (vagy egy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilén-lánc) - redukálásával. A redukció megfelelően végrehajtható diizobutil-ammónium-hidriddel egy közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban körülbelül -78 °C hőmérséklettől körülbelül szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. A redukció végrehajtható lítium-alumínium-hidriddel egy közömbös oldószerben, így például éterben, például dietil-éterben körülbelül szobahőmérséklettől körülbelül visszafolyási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten is.

A (VII) általános képletű vegyületek - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése 0-atom - előállíthatok a megfelelő (XXX) általános képletű savakból - a képletben Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése 0-atom - általános észteresítési eljárásokkal, például egy rövid szénláncú alkil-alkohollal (például metanollal) egy savkatalizátor,

95512-7500-MOI/KmO

122

...· ..· ··:· ·..

így például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében történő reakcióval.

A (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁵ jelentése egy alkilénlánc és X³ jelentése brómatom - előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁵ jelentése egy alkilénlánc - foszfor-tribromiddal, egy közömbös oldószerben, így például szén-tetrakloridban és körülbelül szobahőmérsékleten történő reagáltatásával.

A (X) általános képletű vegyületek - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - előállíthatok a (III) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom - foszgénnel való reagáltatásával, az aminok izocianátokká történő átalakítására alkalmazható általános reakciókörülmények alkalmazásával .

A (XI) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - hasonlóan előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületekből - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom.

A (XII) általános képletű vegyületek - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott - előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyületekből - a képletben Het, R¹, R⁵ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X³ jelentése brómatom - nátrium

95512-7500-MOI/KmO

123

-szulfittal való reakcióval, majd foszfor-trikloriddal való reakcióval a P. N. Culshaw és J.C. Walton által a J. Chern. Soc. Perkin Trans II, 8, 1201-1208. oldal (1991.) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint.

A (XIII) általános képletű vegyületek - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - előállíthatok a (III) általános képletű vegyületekből - a képletben R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és R⁴ jelentése hidrogénatom - a J. A. Diaz és S. Vega által a J. Heterocycl. Chem., 31, 93-96. oldal (1994.) szakirodalmi helyen az aminopirazolok a megfelelő pirazolilszulfonil-kloridokká történő átalakítására ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával.

A (XV) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁵ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilénlánc és X⁴ jelentése =PPh₃ ⁺Br”-csoport - előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben Hét, R¹ és Z¹ jelentése a korábbiakban meghatározott, R⁵ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilénlánc és X³ jelentése brómatom - trifenil-foszfinnal, közömbös oldószerben körülbelül szobahőmérséklettől körülbelül az oldószer visszafolyási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklete közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával.

A (XIX) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - előállíthatok a megfelelő (XXV) általános képletű észterek hidro

95512-7500-MOI/KmO

124

...· ..· ··;· ·.. · lizisével a korábbiakban ismertetett általános eljárások alkalmazásával.

A (XIX) általános képletü vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és L² jelentése -CH₂~CH-csoport - előállíthatok α-aminosavak előállítására

I nh₂ szolgáló általános eljárásokkal, például az A. Hassner és C. Stumer által az Organic Synthesis Based On Name Reactions and Unnamed Reactions (Nevesített és nem nevesített reakciókon alapuló szerves szintézis) című (Pergamon, 275. és 374. oldalak) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal.

A (XIX) általános képletü vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és L² jelentése -CH₂-CH-csoport - is előállíthatok a (XXXI) általános nh₂ képletü vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X⁶ jelentése bróm- vagy klóratom - a (2R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropilpirazin butillítiummal a D. L. Boger és D. Yohannes által a J.

Org. Chern. [JOCEAH], 55 (1990.) szakirodalmi helyen a 31. számú vegyület előállítására a 6010. oldalon ismertetett eljárás szerinti reagáltatásából származó anionnal való reagáltatásával.

A (XXV) általános képletü vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és L² egy alkenilén-, alkinilén- vagy cikloalkenilén-csoportot tartalmaz, amelyben az alifás szén-szén többszörös kötés közvet

95512-7500-MOI/KmO

125 lenül a (I) általános képletű vegyület fenilcsoportjához kapcsolódik - előállíthatok a (XXXII) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott és X⁷ jelentése halogénatom, előnyösen brómvagy jódatom - a (XXXIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és R²³ jelentése alkenil-, alkinil- vagy cikloalkenil-csoport - való kapcsolásával. Amikor X⁶ jelentése bróm- vagy jódatom, a reakció megfelelően végrehajtható tetrabutil-ammónium-bromid, egy palládium katalizátor, így például tetrakisz- (tri-o-tolilfoszfin)-palládium(O) és egy tercier amin, így például trietilamin jelenlétében egy közömbös oldószerben, így például dimetil-formamidban legfeljebb körülbelül 100 °C hőmérsékleten. Ez a reakció különösen megfelelő a (XXV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben L² jelentése vinilén- vagy -C(CH₃)=CH-csoport. Amikor X⁶ jelentése klóratom, a reakció megfelelően végrehajtható nátrium-jodid, nikkel-bromid, palládium ( 0 ) bisz- (dibenzilidén-aceton) , egy triaril-foszfin, így például tri-o-tolilfoszfin és egy tercier-amin, így például tributil-amin jelenlétében legfeljebb körülbelül 100 °C hőmérsékleten.

A (XXV) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése piridindiil-csoport, R¹⁸ jelentése alkilcsoport és L² jelentése -C (R²⁴) -C (R²⁵) -csoport (amelyben R²⁴ és R²⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport) - előállíthatok a (XXXIV) általános képletű vegyületek - a képletben Ar¹ jelentése a korábbiakban meg

95512-7500-MOI/KmO

126 ······ · • · · · · határozott és R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - a (XXXV) általános képletű dialkilfoszfonacetáttal - a képletben R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott, R²⁵ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R²6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy bázis, így például egy alkálifém-alkoxid (például kálium-terc-butoxid) vagy egy alkálifém-hibrid (például nátrium-hidrid) jelenlétében történő reagáltatásával. A reakció előnyösen végrehajtható például dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán oldószerben.

A (XXVI) általános képletű vegyületek - a képletben R⁴, R⁵, R¹⁶, R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - előállíthatok a (III) általános képletű aminok a képletben R⁴, R¹⁸, Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott - a (XXI) általános képletű savakkal - a képletben R⁵ és R¹⁶ jelentése a korábbiakban meghatározott és X jelentése O-atom - kapcsolásával, a korábbiakban ismertetett általános peptidkapcsolási körülmények alkalmazásával. Ez az eljárás előnyösen végrehajtható úgy, hogy a HXhidroxilcsoportot megfelelően védjük.

A (XXVII) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁶, R¹⁸ és Ar¹ jelentése a korábbiakban meghatározott előállíthatok a (XXXVI) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁶ és R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és R²⁷ jelentése egy megfelelő védőcsoport, így például alkil- vagy arilkarbonil-csoport - egy bázissal, így például lítium-hidroxiddal körülbelül szobahőmérsékleten történő reagáltatásával. Az eljárás különösen megfelelő azon (XXVII) általános képletű vegyületek előállítására,

95512-75OO-MOI/KmO

127 amelyekben R⁵ jelentése metiléncsoport, R^1S jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R¹⁸ jelentése tercier-butil-csoport.

A (XXX) általános képletű savak - a képletben Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése 0-atom - előállíthatok az A.G. Meyers és J.L. Gleason által a J. Org. Chem., 61, 813-815. oldal (1996.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárások alkalmazásával vagy azok adaptálásával. Ez az eljárás különösen megfelelő azon vegyietekre, amelyekben Ar¹ jelentése piridindiil-csoport.

A (XXX) általános képletű savak - a képletben Ar¹ és L² jelentése a korábbiakban meghatározott és Z³ jelentése O-atom - szintén előállíthatok az S.R. Schow és munkatársai által a J. Org. Chem., 59, 6850-6852. oldal (1996.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával. Ez az eljárás különösen megfelelő azon vegyietekre, amelyekben Ar¹ jelentése piridindiil-csoport.

A (XXXVI) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott, R¹⁶ jelentése a gyűrű a nitrocsoporttal szomszédos pozíciójához kapcsolódó rövid szénláncú alkilcsoport és R²⁷ jelentése egy megfelelő védőcsoport, így például alkil- vagy arilkarbonilcsoport - előállíthatok a (XXXVII) általános képletű vegyületek - a képletben R⁵, R¹⁸ jelentése a korábbiakban meghatározott és R²⁷ jelentése egy megfelelő védőcsoport, így például alkil- vagy arilkarbonil-csoport egy rövid szénláncú alkil-magnézium-halogeniddel, így például metil-magnézium-kloriddal egy közömbös oldószerben,

95512-7500-MOI/KmO

- 128 így például tetrahidrofuránban körülbelül -15 °C hőmérsékleten történő reagáltatásával.

A (XXXIII) és (XXXVI) általános képletű intermedierek új vegyületek, és mint olyanok, és azok itt ismertetett előállítási eljárásai a találmány további vonatkozásait képzik.

A találmányt a továbbiakban példákkal ismertetjük, azonban nem korlátozzuk ezen szemléltető jellegű példákra és referenciapéldákra.

A retenciós idők (R_T) meghatározására a következő nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) körülményeket alkalmaztuk: 15 cm hosszúságú Hypersil Elite márkanevű C-18 oszlop, ELS detektor; acetonitril/oldószer víz gradiens (mindkettő 0,5 %-os trifluor-ecetsavval pufferolva): 20 % acetonitril 3 percig, majd 80 %-ra emelve a következő 12 percben, 80 %-on fenntartott acetonitril 3 percig, majd 20 %-ra csökkentett acetonitril 0,5 percig (teljes mérési idő: 20 perc).

A retenciós idők (Rt) meghatározására alkalmazott nagytelj esítményű folyadékkromatográfiás/tömegspektrometriás (LC-MS) körülmények a következők voltak: 3 mikron Luna C18 (2) HPLC-oszlop (30 mm x 4,6 mm), amelyet gradiens elúciós körülmények között működtettünk (A) 0,1 % hangyasavat tartalmazó víz és (B) 0,1% hangyasavat tartalmazó acetonitril, mint mobil fázis gradiens elegyével: 0,00 perc:95 % A:5 % B; 0,50 perc: 95 % A:5 % B; 4,50 perc: 5 % A:95 % B; 5,00 perc: 5 % A:95 % B; 5,50 perc: 95 % A: 5 % B; az áramlási sebesség 2 ml/perc a tömegspektrométerhez

95512-7500-MOI/KmO

- 129 körülbelül 200 μΐ/perc késéssel; az injektálási térfogat 10-40 μΐ, soros Dide Array (220-450 nm) , soros elgőzölögtetéses fényszórás (ELS) detektálás ELS-hőmérséklet: 50 °C, növekedés: 8-1,8 ml/perc; forrás hőmérséklet: 150 °C.

A tömegspektrumot (MS) Micromass Platform LC márkanevű, egy elektrospray forrással és egy HP1100 folyadékkromatográffal felszerelt tömegspektrométeren rögzítettük; mobil fázisként 1:1 térfogatarányú acetonitril és víz elegyet alkalmaztunk; 0,3 ml/perc áramlási sebesség, 20 μΐ injektálási térfogat, 2,0 perc vizsgálati idő, 150-850 dalton pozitív/negatív pásztázási tartomány, 2,0 perc pásztázási idő, 3,5 kV ESI-feszültség és 20 N/m² ESI-nyomású nitrogén mellett. Az idézett ionok pozitív ionok.

A vékonyrétegkromatográfiát (TLC) Merck szilika (szilikagél 60F₂₅₄) lapokon hajtottuk végre.

1. példa (3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-vajsav

0,3 g (3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetílamino]-piríd-2-il}-vajsav-etil-észter (1. referencia példa) 4 ml etanolban képzett oldatát 1,5 ml (IM-os) vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és 40 °C hőmérsékleten 3 óráig vízfürdőben állni hagyjuk. Az elegyet részben bepároljuk, több vízzel hígítjuk és részben ismét bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és 10 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis kémhatását híg sósav hozzáadásával pH=7-re állítjuk. A keletkező fehér szilárd

95512-75OO-MOI/KmO

- 130 - ···. .;· anyagot szűrjük, majd szárítjuk és forró acetonitrillel eldörzsöljük, így 0,06 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd por formájában kapunk. Olvadáspont: 195-196 °C (bomlással) . MS: 445 (MH⁺) .

2. példa (3RS)-3-{5-[2-o-Tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-vajsav-trifluor-acetát

200 mg etil-(3RS)-3-(5-amino-pirid-2-il)-butirát (5. referencia példa) és 390 mg {1-[(2-trimetilszilil-etoxi)-metil]-2-o-tolilamino-5-benzimidazolil}-ecetsav (7. referencia példa) dimetil-formamidban képzett oldatát 380 mg 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfáttal, majd 260 mg diizopropil-etilaminnal kezeljük. 2 óra szobahőmérsékleten történő állás után az elegyet 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között szétválasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen, etil-acetáttal flash-kromatográfiás eljárással kezeljük. A 350 mg tömegű főkomponenst 10 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 3 ml (1 M-os) vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 4 óra szobahőmérsékleten történő állás után az elegyet bepároljuk, így kis térfogatú terméket kapunk, amelyet 20 ml vízzel hígítunk, majd ecetsavval kezeljük, amíg fehér csapadék képződik. A fehér csapadékot etil-acetátba extraháljuk. Az oldatot szárítjuk, majd bepároljuk, így 40 mg fehér gumit kapunk, amelyet 5 ml trifluor-ecetsavban feloldunk. 2 óra szobahőmérsékleten történő állás után az oldatot bepároljuk, így 21 mg cím szerinti

95512-7500-MOI/KmO

- ¹³¹ - :?η·<

vegyületet világossárga hab formájában kapunk. HPLC: R_T=4,63 perc (100 %) . MS (ES pozitív): 444 (MH⁺) .

3. példa (3RS)-3-{5-[2-(4-Metil-2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-vajsav

0,13 g 2-(4-metil-2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-ecetsav (9. referencia példa) 5 ml dimetil-formamidban kezelt oldatát 0,166 g 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfáttal, 0,153 ml diizopropil-etil-aminnal, majd 0,091 g etil-(3RS)-3-(4-aminopirid-2-il)-butirát (5. referencia példa) 5 ml dimetil-formamidban képzett oldatával kezeljük. 1 óra keverés, majd szobahőmérsékleten egy éjszakai állás után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és terc-butil-metil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így (3RS)-3-{5-[2-(4-metil-2-o— tolilamino-benzooxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-vajsav-etil-észtert gumi formájában kapunk. Ezen gumi etanolban képzett oldatát vizes lítium-hidroxid oldattal (1M) kezeljük, és 1 óra szobahőmérsékleten történő keverés után az elegyet részben bepároljuk. A maradékot tömény sósav hozzáadásával pH=6-7-re savanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,012 g cím szerinti vegyületet krémszínű szilárd anyag formájában kapunk. MS (ES negatív) : 457 (ΜΗ) .

95512-7500-MOI/KmO

132

--- · · ··

4. példa (a) (RS)-3-{5-[2-(2-Fenilamino-benzooxazol-6-il-acetilamino]-piridin-2-il}-vajsav

41,2 mg (RS)-metil-3-{5-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil) -acetilamino]-piridin-2-il}-butirát (24. referenda példa) 1 ml etanolban képzett oldatát 16,23 mg fenil-izotiocianát 2 ml etanolban készített oldatával kezeljük. Az elegyet 48 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 16 óráig 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot, az (RS)-metil-3—{5-[2-(3-hidroxi-4-(3-feniltioureido) -fenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butirátot 1 ml dimetil-formamidban feloldjuk és az oldatot 74,2 mg diciklohexil-karbodiimid 2 ml száraz dimetil-formamidban képzett oldatával kezeljük. Ezt az elegyet 70 °C hőmérsékleten 12 óráig melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot 2 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 600 μΐ (ΙΜ-os) vizes natrium-hidroxiddal kezeljük. 24 óráig történő rázás után az elegyet szűrjük, és a szűrletet 1 ml vizes ecetsavval (1 M-os) savanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és dimetil-formamidban feloldjuk. Ezt az oldatot bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC alkalmazásával Hypersil Elite C18-oszlopon (100 mm x 21 mm), 0,05 %-os acetonitril-víz elegyében oldott TFA alkalmazásával kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. LC-MS: R_T=2,36 perc; MS (ES⁺) : 431 (MH⁺) .

(b) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, de 2-klórfenil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-3-(5-{2-[2-(2-klór-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-

95512-7500-MOI/KmO

- ¹³³ - ;··.

-piridin-2-il)-vajsavat állítunk elő. LC-MS: R_T=2,52 perc; MS (ES⁺) : 465, 467 (MH⁺) .

(c) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, azonban 2-o-tolil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-³~ -{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-vaj savat állítunk elő. LC-MS: R_T=2,57 perc, MS (ES⁺) : 445 (MH⁺) .

(d) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, azonban 2-metoxifenil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-3-(5-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-vaj savat állítunk elő: LC-MS: R_T=2,45 perc; MS (ES⁺) : 461 (MH⁺) .

(e) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, azonban (RS)-metil-3-{6-[2-(4-amino-³-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirát (1. referencia példa) alkalmazásával (RS)-3-{6-[2-(2-fenilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-vaj savat állítunk elő: LC-MS: R_T=2,37 perc; MS (ES⁺) : 431 (MH⁺) .

(f) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozássa'l, azonban (RS) -metil-3-{ 6- [2-(4-amino-³-hidroxi-fenil) -acetilamino]-piridin-³-il}-butirát (14. referencia példa) és 2-klórfenil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-3-(6-{2-[2-(2-klór-fenilamino)-benzooxazol-6-íl]-acetilamino}-pirídin-S-il)-vaj savat állítunk elő. LC-MS: R_T=2,52 perc; MS (ES⁺) : 465, 467 (MH⁺) .

(g) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, azonban (RS)-metil-3-{6-[2-(4-amino-³-hidroxi-fenil) -acetilamino[-piridin-3-il}-butirát (14. referencia példa)

95512-7500-MOI/KmO

134

... .. /··.,· és 2-o-tolil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-3-{6-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-vaj savat állítunk elő. LC—MS: Rt=2,37 perc; MS (ES ) : 445 (MH⁺) .

(h) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, azonban (RS)-metil-3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirát (14. referencia példa) és 2-metoxifenil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-3-(6-{2-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-vaj savat állítunk elő. LC-MS: R_T=2,46 perc; MS (ES⁺) : 4 61 (MH⁺) .

(i) A 4(a) példához hasonló módon történő feldolgozással, azonban (RS)-metil-3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino[-piridin-3-il}-butirát (14. referencia példa) és 3-metoxifenil-izotiocianát alkalmazásával (RS)-3-(6—{2— -[2-(3-metoxi-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-acetilamino]-piridin-3-il)-vaj savat állítunk elő. LC-MS: R_T=2,42 perc; MS (ES⁺) : 4 61 (MH⁺) .

1. referencia példa (3RS)-3-{5-[2-(2-o-Tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino] -pirid-2-il}-vajsav-etil-észter

0,42 g 2-o-tolilamino-benzoxazol-6-ecetsav (2. referencia példa) 15 ml dimetil-formamidban kevert oldatát 0,57 g 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium-hexafluorfoszfáttal, 0,4 g diizopropil-etil-aminnal, majd 0,3 g etil-(3RS)-3-(5-aminopirid-2-il)-butirát (5. referencia példa) 5 ml dimetil-formamidban képzett oldatával kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óráig kever

95512-75OO-MOI/KmO

- 135 - ’.*?

jük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk és bepároljuk, így kis térfogatú terméket kapunk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist híg ecetsavval, majd vízzel, majd 5 %-os vizes dikarbonát oldattal, majd vízzel, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával kezeljük, így 0,5 g cím szerinti vegyületet színtelen üveg formájában kapunk. TLC: R_f=0,36 (etil-acetáttal eluálva) . MS: 473 (MH⁺) .

2. referencia példa

2-o-Tolilamino-benzoxazol-6-ecetsav

3,3 g 4-amino-3-hidroxi-fenilacetát (3. referencia példa) és 2,5 ml o-tolil-izotiocianát 150 ml etanolban képzett elegyét szobahőmérsékleten körülbelül 2 óráig keverjük. Egy éjszaka szobahőmérsékleten történő állás után az elegyet bepároljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen pentán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kezeljük, így sárga habot kapunk. A kapott anyag 150 ml etanolban képzett oldatát 3,0 g diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük, és az elegyet visszafolyási hőmérsékleten 2 óráig melegítjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot rövid oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagélen, 5-10 %-os terc-butil-metil-éter diklórmetánban képzett elegyével eluálva kezeljük, így a diciklohexil-karbamidot eltávolítjuk. A keletkező világossárga olajat 100 ml etanolban feloldjuk, és az oldatot 15 ml (1 M-os) nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd viszszafolyási hőmérsékleten 2 óráig melegítjük. A reakcióele

95512-7500-MOI/KmO

136 gyet bepároljuk, és a maradékot vízben feloldjuk. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, és a vizes fázist tömény sósav hozzáadásával pH=l-re savanyítjuk. A keletkező fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel alaposan mossuk és szárítjuk, így 1,8 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk.

3. referencia példa

Etil-4-amino-3-hidroxi-fenilacetát

5,0 g etil-3-hidroxi-4-nitrofenilacetát (4. referencia példa) körülbelül 200 ml etanolban képzett oldatát körülbelül 20 g ammonium-formiáttal kezeljük. Az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd óvatosan körülbelül 1 g (5 %) szénhordozós palládiummal kezeljük - a habzást megfigyeljük. 30 perc múlva az elegyet forrón Celite párnán szűrjük, és a szűrletet töményítjük, így 3,3 g cím szerinti vegyületet fekete szilárd anyag formájában kapunk.

4. referencia példa

Etil-3-hidroxi-4-nitrofenilacetát

4,0 g 3-hidroxi-4-nitrofenilecetsav (amelyet a Meyer és munkatársai által a J. Med. Chem., 40, 1049—1062. oldal (1997.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítunk elő) körülbelül 100 ml etanolban képzett oldatát 5-8 csepp tömény sósavval kezeljük, visszafolyási hőmérsékleten 3 óráig melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot terc-butil-metil-éterben feloldjuk, és az oldatot telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 5,0 g cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapunk.

95512-7500-M01/Km0

137

5. referenda példa

Etil-(3RS)-3-(5-aminopirid-2-il)-butirát

11,0 g etil-(E,Z)-(5-nitropirid-2-il)-but-2-enoát (6. referencia példa), 450 ml etanol és 2, 0 g 5 %-os szénhordozós palládium elegyét a környezet hőmérsékletén hidrogéngáz atmoszférában 7 óráig keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet rövid diatómaföld párnán szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 9,7 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk. TLC: R_F=0,28 (etil-acetáttal eluálva).

6. referencia példa

Etil-(E,Z)-(5-nitropirid-2-il)-but-2-enoát

4,4 g nátrium-hidrid (60 %-os ásványi olajban képzett diszperzió) 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban kevert szuszpenzióját közömbös atmoszférában cseppenként 28,0 g trietil-foszfonoacetát 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban képzett oldatával kezeljük és az elegyet addig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik (körülbelül 1 óráig). Az elegyet azután cseppenként 12,2 g 2-acetil-5-nitropiridin [amelyet a J. Chem. Soc., 772 (1971.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítunk elő] 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban képzett oldatával kezeljük. 1 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetáttal és telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással diklórmetán eluens alkalmazásával kezeljük, így 16,7 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. TLC:

95512-7500-MOI/KmO

138

R_f=0,66 és 0,72 a Z és E izomerekre (etil-acetáttal eluálva).

7. referencia példa {1-[(2-Trimetilszilil-etoxi)-metil]-2-o-tolilamino-5-benzimidazolil}-ecetsav g etil-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetát (8. referencia példa) 200 ml tetrahidrofuránban képzett oldatát 0,71 g nátrium-hidriddel (60 %-os ásványi olajban képzett diszperzió) nitrogéngázban szobahőmérsékleten történő keverés mellett kezeljük. A hozzáadás után az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd 2,95 g (2-trimetilszilil-etoxi)-metil-kloriddal kezeljük. További 1 óra szobahőmérsékleten történő keverés után az elegyet bepároljuk, így kis térfogatú terméket kapunk, és a maradékot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen 3:2 térfogatarányú pentán és éter elegye eluens alkalmazásával kezeljük. A kromatográfiából származó 5,2 g tömegű anyagot 100 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 30 ml (1 M-os) vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 4 óra szobahőmérsékleten történő állás után az elegyet bepároljuk, így kis térfogatú terméket kapunk, amelyet 50 ml vízzel hígítunk. Az elegyet ecetsav hozzáadásával savanyítjuk, így fehér gumit kapunk, amelyről dekantáljuk a vizes anyalúgokat. A gumit kis mennyiségű vízzel dekantálással egyszer mossuk, majd minimális mennyiségű etanollal eldörzsöljük, így 910 mg mennyiségű cím szerinti

95512-7500-MOI/KmO

139 vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Az etanol oldat bepárlásával a cím szerinti vegyület további 3,0 g mennyiségét narancssárga hab formájában kapjuk.

8. referencia példa

Etil- (2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il) -acetát

5,8 g etil-3,4-diaminofenilacetát [amelyet a Mederski és munkatársai által a Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 17-22. oldal (1998.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítunk elő] és 4,9 g o-tolilizotiocianát 100 ml etanolban képzett elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 7,6 g diizopropil-karbodiimiddel kezeljük. Az elegyet visszafolyási hőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 10 % metanol és éter (1:9 térfogatarányú elegy) elegye eluensként történő alkalmazásával kezeljük, így 5,2 g cím szerinti vegyületet sárga gumi formájában kapunk.

9. referencia példa

2- (4-Metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il) -ecetsav

0,38 g terc-butil-4-amino-3-hidroxi-5-metil—fenilacetát (10. referencia példa) és 0,24 g o-tolil-izotiocianát 10 ml etanolban képzett elegyét 7 óráig keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban feloldjuk, és az oldatot 0,36 g diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. Ezt az elegyet visszafolyási hőmérsékleten 2 óráig melegítjük, majd bepároljuk. A maradék gumit 15 ml diklórmetánban feloldjuk, és az oldatot 4,75 ml trifluor-ecetsavval kezeljük. 3 óra szobahő

95512-75OO-MOI/KmO

140 mérsékleten történő állás után az elegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben feloldjuk. Ezt az oldatot telített nátrium-bikarbonát oldattal kétszer extraháljuk, és az egyesített vizes extraktumok kémhatását híg sósav hozzáadásával pH=l-2-re állítjuk. Az oldatot azután etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 0,33 g cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapunk.

10. referencia példa terc-Butil-4-amino-3-hidroxi-5-metil-fenilacetát

0,47 g terc-butil-3-hidroxi-5-metil-4-nitrofenilacetát (11. referencia példa) 25 ml etanolban képzett oldatát körülbelül 0,08 g 10 %-os szénhordozós palládiummal kezeljük és hidrogén atmoszférában keverjük. 4 óra múlva az elegyet Celite párnán szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 0,38 g cím szerinti vegyületet zöld olaj formájában kapunk.

11. referencia példa terc-Butil-3-hidroxi-5-metil-4-nitrofenil-acetát

0,5 g terc-butil-3-acetoxi-5-metil-4-nitrofenil-acetát (12. referencia példa) 6 ml metanolban képzett oldatát 0,2 g (1,5 ml) vízben képzett lítium-hidroxid oldattal kezeljük. 2 óra keverés után az elegyet óvatosan pH=5-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal és nátrium-kloriddal kezeljük. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot diklórmetánban feloldjuk. Az oldatot szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet sárgászöld olaj formájában kapunk.

95512-75OO-MOI/KmO

141

12. referencia példa terc-Butil-3-acetoxi-5-metil-4-nitrofenil-acetát

8,0 g terc-butil-3-acetoxi-4-nitrofenil-acetát (13. referencia példa) 350 ml tetrahidrofuránban kevert oldatát -15 °C hőmérsékleten argongáz atmoszférában cseppenként hozzáadott 3M-os metil-magnézium-klorid 2 ml dietil-éterben képzett oldatával, majd 2 óra múlva a 3M-os metil-magnézium-klorid 7 ml dietil-éterben képzett oldatának további alikvotjával kezeljük. További 1 óra keverés után a reakcióelegyet 10,4 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal kezeljük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd részben bepároljuk, és diklórmetánnal kezeljük. AZ elegyet vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással kezeljük diklórmetán eluens alkalmazásával, így 1,66 g menynyiségű cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapunk .

13. referencia példa terc-Butil -3-acetoxi -4 -ni trof enil -acetát

10,5 g 3-acetoxi-4-nitrobenzoesav 100 ml diklórmetánban kevert szuszpenzióját 33 ml oxalil-kloriddal, majd 2 csepp dimetil-formamiddal kezeljük. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten történő keverés után az elegyet bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonitrilben feloldjuk, és ezt az oldatot cseppenként, 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 25 ml (2 M-os hexánokban oldott) trimetil-szilil-diazometán és 5,05 g trietil-amin 50 ml acetonitrilben kevert elegyéhez adjuk és a 0 °C hőmérsékleten történő keverést egy éj

95512-7500-MOI/KmO

142 szakán át folytatjuk. Az elegyet bepároljuk, majd etil-acetát és telített nátrium-bikarbonát oldat között elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot a visszafolyatott terc-butanolban feloldjuk, majd cseppenként 2,8 g ezüst-benzoát 15 ml trietil-aminban képzett oldatával 30 percig kezeljük. 30 perc állás után a lehűtött reakcióelegyet bepároljuk, majd etil-acetát és 1 M-os sósav között elválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk, így 10,6 g cím szerinti vegyületet viszkózus barna olaj formájában kapunk.

14. referencia példa (RS)-Metil-3-{6-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirát

1,7 g ammonium-formiátot és 10 % szénhordozós palládiumot adunk 180 mg (RS)-metil-3-{6-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoát (15. referencia példa) 15 ml etanolban képzett oldatához. Az elegyet 60 °C hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és diatómaföld párnán szűrjük. A szűrőpárnát etanollal mossuk. AZ egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Ezt az oldatot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 134 mg cím szerinti vegyületet halványbarna olaj formájában kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

95512-7500-M01/Km0

143

15. referenda példa (RS)-Metil-3-{6-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoát

1,5 g (RS)-metil-3-{6-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoát (16. referenda példa) 50 ml diklórmetánban képzett oldatát 5,0 ml piperidinnel kezelünk. Szobahőmérsékleten 1,5 óra keverés után a reakcióelegyet 1 M-os vizes ecetsavval mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék világosbarna olajat szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással 1:1 térfogatarányú etil-acetát és pentán elegye eluensként történő alkalmazásával kezeljük, így 1,26 g cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapunk.

16. referenda példa (RS)-Metil-3-{6-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoát

3,26 g (RS)-metil-3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoát (19. referencia példa) 20 ml diklórmetánban képzett oldatát 10 °C hőmérsékleten, cseppenként 5 percen át hozzáadott 4,32 g (3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetil-klorid (17. referencia példa) 30 ml diklórmetánban képzett oldatával kezeljük. Az elegyet 10 °C hőmérsékleten további 5 percig keverjük, majd 5 percen át, cseppenként hozzáadott 2,47 ml trietil-aminnal kezeljük. A keletkező sötét oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 3:2 térfogatarányú etil-acetát és pentán elegye eluensként

95512-75OO-MOI/KmO

144 történő alkalmazásával kezeljük, így 5,9 g cím szerinti vegyületet viszkózus gumi formájában kapunk.

17. referencia példa (3-Acetoxi-4-nitrofenil)-acetil-klorid

2,0 g (3-acetoxi-4-nitro-fenil)-ecetsav (18. referencia példa) 20 ml diklórmetánban képzett oldatát oxalil-klorid 2M-os, 4,4 ml diklórmetánban képzett oldatával, majd 1 csepp dimetil-formamiddal kezeljük. Élénk habzás után az elegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk, amelyet azonnal, további tisztítás nélkül használunk fel.

18. referencia példa (3-Acetoxi-4-nitro-fenil)-ecetsav

12,0 g (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-ecetsav, 152,3 ml 1 M-os vizes nátrium-hidroxid és 150 ml dietil-éter kevert, 0 °C hőmérsékletre jég-só fürdőben hűtött elegyét cseppenként hozzáadott 8,1 g ecetsavanhidriddel kezeljük, amelyet olyan sebességgel adunk hozzá, hogy a hőmérséklet 0 °C maradjon. Amikor a hozzáadást befejeztük, az elegyet 0 °C hőmérsékleten további 2 óráig keverjük, majd híg sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 12,6 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk.

95512-7500-MOI/KmO

145

19. referenda példa (RS)-Metil-3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoát

12,0 g (RS)-3-(6-amino-pirid-3-il)-butánsav-hidroklorid (20. referenda példa) 300 ml metanolban képzett oldatát 3,0 ml tömény kénsavval kezeljük, majd visszafolyási hőmérsékleten 8 óráig melegítjük. A reakcióelegyet töményítjük, majd 5 %-os vizes nátrium-bikarbonáttal lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. AZ extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 7,6 g mennyiségű cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapunk.

20. referencia példa (RS)-3-(6-amino-pirid-3-il)-butánsav-hidroklorid

25,56 g (RS)-etil-3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-butanoát (21. referencia példa) 500 ml vizes sósavval képzett 6M-os oldatát 100 °C hőmérsékleten 3,5 óráig melegítjük, majd lehűtjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk.

21. referencia példa (RS)-Etil-3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-butanoát

25,3 g (E/Z)-etil-3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-but-2-enoát 500 ml etanolban képzett oldatát 3 bar hidrogénnyomáson, 50 °C hőmérsékleten 1,0 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. 48 óra múlva az elegyet gáztalanítjuk, diatómaföld párnán szűrjük, és a párnát etanollal átmossuk. A szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk.

95512-7500-MOI/KmO

146

22. referencia példa (E/Z)-Etil-3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-but-2-enoát

31,4 g N-(5-brómpirid-2-il)-acetamid (23. referencia példa), 37,0 ml etil-krotonát, 33 ml trietil-amin, tetrakisz(tri-o-tolilfoszfin)-palládium (0) és 9,36 g tetrabutil-ammónium-bromid 250 ml dimetil-formamidban képzett elegyét 100 °C hőmérsékleten argongáz atmoszférában 48 óráig melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között elválasztjuk, és a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A keletkező világosbarna szilárd anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással 7:3 térfogatarányú pentán és etil-acetát elegye eluensként történő alkalmazásával kezeljük, így 27,3 g cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapunk.

23. referencia példa

N- (5-Brómpirid-2-il) -acetamid

27,4 ml ecetsav-anhidridet adunk 10,0 g 2-amino-5-brómpiridin 40 ml ecetsavban kevert szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyási hőmérsékleten 4 óráig keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, 300 ml vízzel háromszor mossuk és vákuumban 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 10,9 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk.

95512-7500-MOI/KmO

147 . referenda példa (RS)-Metil-3-{5-[2-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-acetilamino]-piridin—2-il}-butanoát

2,0 g (RS)-metil-3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino] -piridin-2-il} -butanoát (25. referenda példa) 80 ml etanolban képzett oldatát 60 C hőmérsékleten 4,0 g am mónium-formiáttal és 0,5 g szénhordozós palládiummal kezeljük. 1 óra 60 °C hőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet bepá roljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 1,37 g mennyiségű cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk.

25. referencia példa (RS)-Metil-3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoát

2,1 g (RS)-3-{5-[2-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butánsav (26. referencia példa) 80 ml metanolban képzett oldatát 0,5 ml tömény kénsavval kezeljük. Az elegyet visszafolyási hőmérsékleten 24 óráig melegítjük, hűtjük, kis térfogatra töményítjük és etil—acetáttal hígítjuk. Ezt az oldatot 5 %—os vizes nátrium —bikarbonáttal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet olaj formájában kapunk.

95512-75OO-MOI/KmO

148

26. referencia példa (RS)-3-{5-[2-(3-Hidroxi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il]-butánsav

6,18 g (RS)-etil-3-{5-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino] -piridin-2-il}-butanoát (27. referencia példa) 100 ml metanolban képzett oldatát 3,5 g nátrium-hidroxid 20 ml vízben képzett oldatával kezeljük. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten 5 óráig melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és a keletkező oldatot etil— -acetáttal mossuk, jégecet hozzáadásával pH = 5-re savanyítjuk, és eti1—acetáttal extraháljuk· Az extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A keletkező sötét olajat szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással etil-acetát eluens alkalmazásával kezeljük, így 2,1 g cím szerinti vegyületet barna szilárd anyag formájában kapunk.

27. referencia példa (RS)-Etil-3-{5-[2-(3-acetoxi-4-nitrofenil)-acetilamino] -piridin-2-il}-butanoát

10,95 g 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium—hexafluorfoszfát 20 ml száraz dimetil—formamidban képzett oldatához nitrogéngáz atmoszférában 3,0 g (RS)-etil-3-(5-aminopirid-2-íl)-butanoát (5. referencia példa), 10 ml diizopropil-etil-amin és 6,89 g (3-acetoxi-4-nitro-fenil)-ecetsav (17. referencia példa) 90 ml dimetil—formamidban képzett oldatát adjuk. 30 C hőmérsékleten 24 óra keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 5 %-os vizes nátrium-bikarbonát kö95512-75OO-MOI/KmO

149 • ······ • · · · · · zött elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és színtelenítő ásványi szénnel kezeljük, majd szűrjük és a szűrlet bepárlásával a cím szerinti vegyületet sötét olaj formájában kapjuk.

In vitro és in vivo vizsgálati eljárások

I. A vegyületek inhibitor hatása fibronektinre és VCAM-ra történő VLA4-függő sejtadhézióra

1.1. RAMOS-sejtek metabolikus jelzése

RAMOS-sejteket (pre-B-sejtvonal az ECACC-től, Porton Down, Egyesült Királyság) tenyésztünk 5 % foetális borjú szérummal kiegészített (FCS, Gibco Vállalat, Egyesült Királyság) RPMI tenyészközegben (Gibco Vállalat, Egyesült Királyság). A vizsgálat előtt a sejteket 0,5xl0⁶ sejt/ml RPMI koncentrációban szuszpendáljuk 18 óráig 37 °C hőmérsékleten és 400 pCi/100 ml [³H] -metionin (Amersham, Egyesült Királyság) jelezzük.

1.2. 96-üregű tálca preparátum az adhéziós vizsgálathoz

Cytostar típusú tálcákat (Amersham, Egyesült Királyság) vonunk be üregenként 50 μΐ mennyiségben vagy 3 μg/ml humán oldható VCAM-l-gyel (R&D Systems Ltd, Egyesült Királyság) vagy 28,8 μg/ml humán szövet fibronektinnel (Sigma, Egyesült Királyság). A kontroll nem specifikus kötési üregekbe 50 μΐ foszfát-pufférőit sóoldatot adunk. A tálcákat egy inkubátorban 25 °C-on egy éjszakán át száradni hagyjuk. A következő napon a tálcákat 200 μΐ/üreg 1 %

95512-7500-MOI/KmO

- 150 - ·*·. ··::.:..

• · · * · ·

BSA-val (Sigma Vállalat, Egyesült Királyság) kiegészített Pucks^-pufferrel (Gibco Vállalat, Egyesült Királyság) biok koljuk. A tálcákat sötétben 2 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk. A blokkoló puffért azután eltávolítjuk és a tálcákat szárítjuk a tálca megfordításával, és kíméletesen papírszövetre fektetésével. A tálcán 50 μΐ/üreg 5 mM-os mangán-kloriddal kiegészített Pucks-pufferben lévő 3,6 %-os dimetilszulfoxidot (az integrin receptor aktiválására, Sigma, Egyesült Királyság) és 0,2 %-os BSA-t (Sigma, Egyesült Királyság) adunk a megfelelő kontroll teszt kötési és nem-specifikus kötési vizsgálati üregekhez. A tesztvegyületek az 5 mM mangán-kloriddal kiegészített Pucks-pufferben lévő 3,6 %-os dimetilszulfoxidban és a 0,2 %-os BSA-ban hígított megfelelő koncentrációit adjuk a teszt üregekhez.

Metabolikus jelzésű sejteket szuszpendálunk 4xl0⁶ sejt/ml koncentrációban a fentiek szerint mangán-kloriddal és BSA-val kiegészített Pucks-pufferben. A Pucks-pufferben oldott 3,6 % dimetilszulfoxidban lévő sejtek és kiegészítő anyagok 50 μΐ/üreg mennyiségét adjuk valamennyi tálca-üreghez.

Azonos eljárást hajtunk végre mind a VCAM-l-el, mind a fibronektinnel bevont tálcákra, és mindkét szubsztrátra meghatározzuk a sejtkötés vegyület általi gátlására vonatkozó adatokat.

95512-7500-MOI/KmO

151

...· ..· ··;· ·.

1.3. A vizsgálat végrehajtása és az adatelemzés

A kontroliban lévő sejteket tartalmazó vagy a vegyületvizsgálati üregeket tartalmazó tálcákat sötétben szobahőmérsékleten 1 óráig inkubáljuk.

A tálcákat azután Wallac Microbeta szcintillációs számlálóval (Wallac, Egyesült Királyság) számláljuk és a kapott adatokat Microsoft Excel program segítségével (Microsoft, Amerikai Egyesült Államok) feldolgozzuk. Az adatokat IC₅o értékként, nevezetesen az inhibitor azon koncentrációjaként határozzuk meg, amelynél a kontroll kötés 50 %-a bekövetkezik. A százalékos kötést az alábbi egyenletből határozzuk meg:

{ [ (Ctb-CnsJ-ÍCt-Cns) ]/(c_tb-C_ns) }X100 = %-os kötés ahol C_TB jelentése a fibronektinnel (vagy VCAM-l-gyel), inhibitor nélkül bevont üregekben, C_Ns jelentése a szubsztrát nélküli üregekben, és Ci jelentése a sejtadhéziós inhibitort tartalmazó üregekben a beütések száma.

A találmány szerinti vegyületre vonatkozó adatokat IC50 értékekként fejezzük ki mind a fibronektinhez, mind a VCAM-l-hez történő sejtadhézió gátlására. A találmány szerinti előnyös vegyületek a fibronektinhez és VCAM-l-hez a sejtadhéziót IC₅₀ értékkel a 100 pmol-tól a 10 nanomólig terjedő koncentrációtartományban gátolják. A találmány szerinti előnyösebb vegyületek a fibronektinhez a sejtad héziót IC₅₀ értékkel a 100 nmol-tól a 10 nmol-ig terjedő tartományban gátolják.

95512-7500-MOI/KmO

- 152 -

2. Az antigén által kiváltott légúti gyulladás gátlása egérben és patkányban

2.1. Az állatok szenzitizálása

Patkányokat (Brown Norway, Harland Olac, Egyesült Királyság) szenzitizálunk a 0., 12. és 21. napokon alumínium-hidroxid adjuvánssal (100 mg, intraperitoneális adagolás, Sigma, Egyesült Királyság) sóoldatban (1 ml, intraperitoneálisan) adagolt ovalbuminnal (100 pg, intraperitoneális adagolás, Sigma, Egyesült Királyság).

Továbbá, egereket (C57) szenzitizálunk a 0. és 12. napokon sóoldatban (0,2 ml, intraperitoneális adagolás) aluminium-hidroxid adjuvánssal (20 mg, intraperitoneális adagolás) , sóoldatban (0,2 ml, intraperitoneális adagolás) adagolt ovalbuminnal (10 gg, intraperitoneális adagolás).

2.2. Antigén terhelés

Patkányokat kezelünk a 28-38. napok között bármely napon, míg egereket kezelünk a 20-30. napok között bármely napon.

Az állatokat 30 percig (patkányok) vagy 1 óráig (egerek) ultrahang porlasztóval (de Vilbiss Ultraneb, Amerikai Egyesült Államok) előállított és a kezelési kamrába engedett ovalbumin (10 g/liter) aeroszollal kezeljük.

2.3. Kezelési eljárás

Az állatokat szükség szerint kezeljük az antigén terhelés előtt és után. A találmány szerinti vizes-oldható vegyületeket előállíthatjuk vízben (orális, perorális adagolásra) vagy sóoldatban (intratacheális adagolásra) . A nem oldható vegyületeket szuszpenzióként állítjuk elő a

95512-7500-MOI/KmO

- 153 szilárd anyag őrlésével és ultrahang kezelésével vízben oldott 0,5 % metil-cellulózban/O, 2 % poliszorbát 80-ban (perorális adagolásra, mindkét terméket a Merck UK Ltd., Egyesült Királyság forgalmazza) vagy sóoldatban (intratacheális adagolásra). A dózis térfogatok a következők: patkányokra 1 ml/kg perorális vagy 0,5 mg/kg intratracheális adagolás; egerekre 10 ml/kg perorális vagy 10 ml/kg intratracheális adagolás.

2.4. A légúti gyulladás mérése

A tüdőben a sejtfelhalmozódást a terhelés után 24 órával (patkányokra) vagy 48-72 órával (egerekre) mérjük. Az állatokat nátrium-pentobarbitonnal (200 mg/kg, intraperitoneális adagolás, Pastur Merieux, Franciaország) eloltjuk, és a tracheát azonnal kanülezzük. A légút belvilágából bronchoalveoláris mosás (BAL) segítségével és a tüdő szövetből enzimatikus diszaggregáció (kollagenáz, Sigma, Egyesült Királyság) segítségével a sejteket kinyerjük a következők szerint.

A BAL-t a légutak 10 %-os foetális borjú szérumot (FCS, Serotec Ltd, Egyesült Királyság) tartalmazó RPMI 1640 közeg (Gibco, Egyesült Királyság) két alikvotjával (mindkettő 10 ml/kg) a légutak öblítésével hajtjuk végre. A kinyert BAL alikvotokat összegyűjtjük és a sejtszámlálást az alábbiakban ismertetettek szerint hajtjuk végre.

Közvetlenül a BAL után a tüdő érrendszerét RPMI 1640/FCS-vel öblítjük, így eltávolítjuk a sejtek vérkészletét. A tüdőlebenyeket kivesszük és 0,5 mm-es darabokra vágjuk. A homogén tüdőszövet mintáit (patkányokra: 400 mg,

95512-75OO-MOI/KmO

- ¹⁵⁴ *.’.*· ’/ ^:·χ* · egerekre: 150 mg) kollagenázzal (20 U/ml 2 óráig, majd 60 U/ml 1 óráig, 37 °C hőmérséklet) kiegészített RPMI 1640/FCS-ben inkubáljuk, így elválasztjuk a sejteket a szövettől. A kinyert sejteket RPMI 1640/FCS-ben mossuk.

A légutak belvilágából és a tüdőszövetből származó kinyert leukociták számlálását automatizált sejtszámlálóval (Cobas Argos, Amerikai Egyesült Államok) hajtjuk végre. Az eozinofilek, neutrofilek és egymagvú sejtek differenciális számlálását a Wright-Giemza folttal (Sigma, Egyesült Királyság) színezett citocentrifuga-preparátumok fénymikroszkóppal történő vizsgálatával határozzuk meg. A T-sejteket áramlási citometria segítségével (EPICS XL, Coulter Electronics, Amerikai Egyesült Államok) segítségével számláljuk CD2-vel szemben fluofor-jelzett antitesteket alkalmazva (egy pan-T sejt jelző, amelyet a T-sejtek mennyiségi meghatározására alkalmazunk), CD4, CD8 és CD25 (az aktivált T-sejtek jelzője). Valamennyi antitestet a Serotec Ltd., Egyesült Királyság bocsátotta rendelkezésünkre .

2.5. Adat analízis

A sejt adatokat a terhelés nélküli, terhelt és vivőanyaggal kezelt és terhelt és vegyülettel kezelt csoportok közepes sejtszámaiként fejezzük ki, beleszámítva a középértékek standard hibáját. A kezelési csoportok közötti különbség statisztikai elemzését a Mann-Whitney teszt segítségével az együttes variancia elemzés alkalmazásával értékeljük. Ahol p<0,05, nem létezik statisztikai szignifikancia.

95512-7500-MOI/KmO

Claims (30)

1. - 155 Szabadalmi igénypontok

   1. A (I) általános képletü vegyületek - a képletben Hét jelentése telített, részben telített vagy teljesen telítetlen, 8-10-tagú, legalább egy 0-, S- vagy N-heteroatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több arilcsoport szubsztituenssel helyettesített kétgyűrűs gyűrűrendszer;

   R¹ jelentése aril-, heteroaril-, adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, ahol mindegyikük adott esetben R²-, -Z²R³-, -Z³H, -C(=O)-R³-, -NR⁴-C (=Z³) -r³-, -NR⁴-C (=0)-or³-, -nr⁴-so2-r³-, -so2-

   - NY³Y²-, -NY¹-Y²- vagy -C (=Z³) -NY¹Y²-csoporttal helyettesített vagy adott esetben helyettesített cikloalkilvagy heterocikloalkil-csoport, ahol mindegyikük adott esetben R³-, -Z²R³-, -Z³H, -C(=0)-R³-, -NR⁴-C (=Z³)-R³-,

   - NR⁴-C (=0)-OR³-, -NR⁴-SO2-R³-, -SO2-NY¹Y²-, -NY³Y²- vagy -C(=Z³) -NY¹Y²-csoporttal helyettesített;

   R² jelentése aril-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heteroaril- vagy heterocikloalkil-csoport;

   R³ jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, arilalkil-, arilalkenil-, arilalkinil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, cikloalkenil-, cikloalkenilalkil-, heteroaril-, heteroarilalkil-, heteroarilalkenil-, heteroarilalkinil-, heterocikloalkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

   95512-7500-MOI/KmO

   156

   R³ jelentése egy közvetlen kötés vagy egy alkilén-, alkenilén- vagy alkinilén-lánc;

   R⁶ jelentése egy közvetlen kötés, cikloalkilén-, heterocikloalkilén-, aráién-, heteroarildiil-, C(=Z³)-NR⁴-, -NR⁴-C (=Z³)-, -Z³-, -C(=0)~, -C(NOR⁴)-, -NR⁴-, -NR⁴-

   - C (=Z³)-NR⁴-, -SO2-NR⁴-, -NR⁴-SO₂-, -0-C(=0)-, -C(=0)-0-, -NR⁴-C (=0)-0- vagy -0-C (=0) -NR⁴-csoport;

   R⁷ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, arilalkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, heteroaril-, heteroarilalkil-, heterocikloalkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport;

   R⁸ jelentése alkil-, aril-, cikloalkil-, heteroaril- vagy heterocikloalkil-csoport, vagy arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport; sav-funkciós csoport (vagy a megfelelő védett származék) , cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, -Z³H-, -Z²R³-, -C (=0)-NY³Y⁴- vagy

   -NY³Y⁴-csoport;

   R⁹ jelentése hidrogénatom, R³-csoport vagy alkoxi-, cikloalkil-, hidroxi-, merkapto-, alkiltio- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített alkilcsoport;

   R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aminosav oldallánc vagy annak megfelelő védett származéka, sav-funkciós csoport (vagy annak megfelelő védett származéka), R³-, -Z²R³-, -C(=O)-R³- vagy —C(=0)-NY³Y⁴-csoport vagy sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával) vagy R³-, -Z²R³-, -NY³Y⁴-, -NH-C (=0)-R³-, -C (=0)-R⁵-NH2, -C (=0)-Ar²-NH2,

   95512-7500-MOI/KmO

   157

   -C (=0) -R⁵-CO₂H vagy -C (=0) -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített alkilcsoport;

   vagy R⁹ és R¹⁰ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6-tagú heterocikloalkil gyűrűt képeznek;

   R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos, adott esetben R³-csoporttal helyettesített alkiléncsoport;

   R¹² jelentése alkil-, aril-, arilalkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, heteroaril-, heteroarilalkil-, heterocikloalkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport;

   R¹³ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben árucsoporttal helyettesített alkilcsoport, sav-funkciós csoport (vagy annak megfelelő védett származéka) , cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, -Z³H, -Z²R³-,

   -C (=0) -NY³Y⁴- vagy -NY³Y⁴-csoport ;

   Ar¹ jelentése heteroarildiil-csoport;

   Ar² jelentése arilén- vagy heteroarildiil-csoport;

   L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport;

   L² jelentése (i) közvetlen kötés, (ii) alkilén-, alkenilén-, alkinilén-, cikloalkenílén-, cikloalkilén-, heteroarildiil-, heterocikloalkilén- vagy arilén-csoport, amelyek mindegyike adott esetben (a) egy sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával) , R³-, -Z³H-, -Z²R⁸-, -C(=0)-R³-, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸-, -N(R⁷)-C(=0)-0R⁸-, -N (R⁷) -C (=0) -NR⁴R⁸-, -N (R⁷)-SO₂-R⁸-,

   -NY³Y⁴- vagy - [C (=0)-N (R⁹)-c (R⁴) (R¹⁰) ] _p-c (=0)-NY³Y⁴-csoporttal vagy (b) sav-funkciós csoporttal (vagy

   95512-7500-MOI/KmO

   158 annak megfelelő védett származékával) vagy -Z³H-, -Z²R³-, -C (=0)-NY³Y⁴- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal van helyettesítve;

   (iii) - [C (0) -N(R⁹) -C (R⁴) (R¹⁰) ]_p-csoport;

   (ív) -Z⁴R¹¹-csoport ;

   (v) —C(=0)-CH₂-C(=0)-csoport;

   (vi) -R¹¹-Z⁴-R¹¹-csoport; vagy (vii) -L³-L⁴-L⁵-csoport;

   L³ jelentése egy közvetlen kötés és L⁵ jelentése egy alkil én- lánc; vagy

   L³ jelentése egy alkilén-lánc és L⁵ jelentése egy közvetlen kötés vagy egy alkilénlánc;

   L⁴ jelentése egy cikloalkilén- vagy heterociklalkilén-csoport;

   Y jelentése karboxil-csoport vagy egy sav-bioizoszter;

   Y¹ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkenil-, alkil-, aril-, arilalkil-, cikloalkil-, heteroaril- vagy heteroarilalkil-csoport, vagy az -NY³Y²-csoport egy gyűrűs amint képezhet;

   Y³ és Y⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkenil-, alkil-, alkinil-, aril-, cikloalkenil-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-; vagy alkoxi-, aril-, ciano-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-, hidroxi-, oxo-, -NY⁴Y²- vagy egy vagy több -CO₂R⁷- vagy -C (=0)-NY¹Y²-csoporttal helyettesített alkilcsoport; vagy az -NY³Y⁴-csoport 5-7-tagú gyűrűs amint képezhet, amely (i) adott esetben egy vagy több alkoxi-, karboxamido-, karboxi-, hidroxi-, oxo- (vagy

   95512-750O-MOI/KmO

   159 annak 5-, 6- vagy 7-tagú ciklusos acetál-származéka) , R⁸-csoporttal lehet helyettesítve; (ii) egy további 0-, S-, S0₂- vagy NY⁵ heteroatomot is tartalmazhat; és (iii) egy további aril-, heteroaril-, heterocikloalkil- vagy cikloalkil-gyűrűvel kondenzálhat egy kétgyűrűs vagy háromgyűrűs gyűrűrendszert képezve;

   Y⁵ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, arilalkil-, -C (=0)-R¹²-, -C (=0) -0R¹²- vagy -SO₂R¹²-csoport ;

   Z¹ jelentése egy közvetlen kötés vagy egy alkilén-lánc vagy NR⁴-csoport, 0-atom vagy S (0) _n-csoport;

   Z² jelentése 0-atom vagy S (0) _n-csoport;

   Z³ jelentése 0- vagy S-atom;

   Z⁴ jelentése 0-atom, S(0)n-, NR¹³-, -SO2NR¹³-, NR¹³C(=0)-, C(=0)NR¹³- vagy C (=0) -csoport; és n értéke 0, 1 vagy 2;

   p értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám;

   kivéve azokat a vegyületeket, ahol egy oxigén-, nitrogénvagy kénatom közvetlenül kapcsolódik egy alkenil- vagy alkinil-csoport szén-szén többszörös kötéséhez.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   L² jelentése (i) közvetlen kötés, (ii) alkilén-, alkenilén-, alkinilén-, cikloalkenilén-, cikloalkilén-, heteroarildiil-, heterocikloalkilén- vagy arilén-csoport, amelyek mindegyike adott esetben (a) egy sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával), R³-, -Z³H-, -Z²R⁸-, -C(=0)-R³-, -N(R⁷)-C(=O)-R⁸-, -N(R⁷)-

   95512-7500-MOI/KmO

   160

   -C (=0)-OR⁸-, -N(R⁷)-C(=O)-NR⁴R⁸-, -N(R⁷) -so₂-r⁸-,

   -NY³Y⁴- vagy - [C (=0)-N(R⁹)-C (R⁴) (R¹⁰) ] _p-C (=0)-NY³Y⁴-csoporttal vagy (b) sav-funkciós csoporttal (vagy annak megfelelő védett származékával) vagy -Z H-, -Z²R³-, -C (=0)-NY³Y⁴- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal van helyettesítve;

   (iii) - [C (0)-N(R⁹)-C(R⁴) (R¹⁰) ]ρ-csoport;

   (ív) -Z⁴R^u-csoport ;

   (v) —C(=0)-CH₂-C(=0) -csoport; vagy (vi) -R¹¹-Z⁴-R¹¹-csoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben a Hét jelentése (AABB)-csoport, ahol az (ΆΆ)-gyűrű egy 5vagy 6-tagú heterociklusos csoport és a (BB)-gyűrű egy 5vagy 6-tagú, teljesen telítetlen heterociklusos csoport vagy benzolgyűrű, és a két gyűrű egy szén-szén kötéssel vagy egy szén-nitrogén kötéssel összekapcsolódik.
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben Hét jelentése egy adott esetben 9-tagú kétgyűrűs (AABB) rendszer, amelyben (AA) gyűrű jelentése 5-tagú teljesen telítetlen heterociklus, (BB) jelentése egy adott esetben helyettesített benzol és a két gyűrű szén-kötésekkel kapcsolódik össze.
5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben Hét jelentése adott esetben helyettesített benzoxazolilvagy adott esetben benzimidazolil-csoport, amelyben a benzolgyűrű egy adott esetben jelen lévő szubsztituenst tartalmaz .
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben a (BB) gyűrű egy adott esetben 1—4 szénatomos al—

   95512-7500-MOl/KmO

   161 kil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aminocsoport, halogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkilszulfinil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoportok egyikével adott esetben helyettesített benzolgyűrű.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport .
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Z¹ jelentése NH-csoport.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben L¹ jelentése -R⁵-R⁶-csoport, ahol R⁵ jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilénlánc és R⁶ jelentése -C(=0)-NR⁴-csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Ar¹ jelentése azaheteroarildiil-csoport.
11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar¹ jelentése adott esetben helyettesített piridin-2,5-diil-csoport.
12. 12. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar¹ jelentése helyettesítetlen piridin-2,5-diil-csoport.
13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben L² jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-0R⁸-, -N(R⁷) -SO2-R⁸-, -NY³Y⁴-[C(O)-N(R⁹)-C(R⁴)R¹⁰) ]_p-C(=0)-NY³Y⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C (=0)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

    95512-75OO-MOI/KmO

    162
14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben L² jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, aril-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N(R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷)-C (=0)-OR⁸-,

    -N (R⁷) -SO2-R^S-, -NY³Y⁴- [C (=0) -N (R⁹) -C (R⁴) R¹⁰) ] p-C (=0) -NY³Y⁴vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C(=O)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoporttal adott esetben helyettesített etiléncsoport.
15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben L² jelentése

    R¹⁵

    -C-CH₂- csoport, ahol R¹⁵ jelentése

    R¹⁴ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R¹⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ahol R¹⁵ jelentése hidrogénatom és R¹⁴ jelentése aril·-, heteroaril-, -Z²R⁸-, -N(R⁷)-C (=0)-R⁸-, -N (R⁷) —C (=0) -OR⁸-, -N (R⁷)-SO₂-R⁸-, -NY³Y⁴-, - [C (=0)-N (R⁹)-C (R⁴) R¹⁰) ] p-C (=0)-NY³R⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -0(=0)-OR³- vagy

    -NY³Y⁴-csoport.
16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben L² jelentése

    -CH-CH₂-csoport, ahol R¹⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, i

    R¹⁴

    -Z²R⁸-, -N(R⁷)-C(=0)-R⁸-, -N(R⁷)-C(=O)-OR⁸-, -N(R⁷)-SO₂-R⁸-, -NY³Y⁴- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, -OR³-, -C(=O)-OR³- vagy -NY³Y⁴-csoport.

    95512-75OO-MOI/KmO

    163
17. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Y jelentése karboxilcsoport.
18. 18. A (la) általános képletű vegyület - a képletben R¹, Ar¹, R⁴, R⁵, L², Y és Z¹ jelentése az 1-17. igénypontokban meghatározott, R¹⁶ jelentése hidrogénatom, acil-, acilamino-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, alkiléndioxi-, alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, alkiltio-, aroil-, aroilamino-, aril-, arilalkiloxi-, arilalkiloxi-karbonil-, arilalkiltio-, ariloxi-, ariloxi-karbonil-, arilszulfinil-, arilszulfonil-, ariltio-, karboxi-, ciano-csoport, halogénatom, heteroaroil-, heteroaril-, heteroaril-alkiloxi-, heteroaroilamino-, heteroariloxi-, hidroxi-, nitro-, trifluormetil-, Y^N-, Y^NCO-, Y¹Y²NSO₂-, Y^XY²N-(2-6 szénatomos alkilén)-Z¹-, alkil-C(=0)-Y¹N, alkil-S02-Y¹N-; vagy adott esetben aril-, heteroaril-, hidroxivagy Y¹Y²N-csoporttal helyettesített alkilcsoport és X jelentése 0-atom vagy NR¹⁷-csoport (amelyben R¹⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport) - és azok prodrugjai és gyógyászatilag elfogadható sói, és a (la) általános képletű vegyületek szolvátjai (például hidrátjai) és azok prodrugjai.
19. 19. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
20. 20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben a

    95512-7500-MOI/KmO

    164 csoport a gyűrű 6. helyzetében kapcsolódik, amikor X jelentése O-atom vagy NH-csoport vagy a gyűrű 5. vagy 6. helyzetében kapcsolódik, amikor X jelentése NR¹⁷-csoport és R¹⁷ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
21. 21. készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyület vagy annak megfelelő N-oxidja vagy prodrugja; egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja vagy annak N-oxid prodrugja gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy segédanyaggal együtt tartalmazza.
22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy annak megfelelő N-oxidja vagy prodrugja, egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja vagy annak N-oxidja vagy prodrugja terápiás alkalmazásra.
23. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a megfelelő N-oxidja vagy prodrugja, egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, vagy annak N-oxidja vagy prodrugja α4β1 közvetített sejtadhézió inhibitor adagolásával enyhíthető állapottól szenvedő vagy állapotban lévő beteg kezelésében történő alkalmazásra.
24. 24. A 21. igénypont szerinti készítmény α4β1-közvetített sejtadhézió inhibitor adagolásával enyhíthető állapottól szenvedő vagy állapotban lévő beteg kezelésében történő alkalmazásra.
25. 25. A sorrendben 1. vagy 21. igénypont szerinti vegyület vagy készítmény gyulladásos betegségek kezelésében történő alkalmazásra.

    95512-7500-MOI/KmO

    165
26. 26. A sorrendben 1. vagy 21. igénypont szerinti vegyület vagy készítmény asztma kezelésében történő alkalmazásra .
27. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy megfelelő N-oxidja vagy prodrugja vagy az ilyen vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja vagy annak N-oxidja vagy prodrugja alkalmazása a4pi-közvetített sejtadhézió inhibitor által enyhíthető betegségek vagy állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában.
28. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy megfelelő N-oxidja vagy prodrugja; az ilyen vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja vagy annak N-oxidja vagy prodrugja alkalmazása asztma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában.
29. 29. A (XXIII) és (XXVI) általános képletű intermedierek.
30. 30. A lényegében a korábbiakban a példákra hivatkozással ismertetett vegyület.

    I H IC , . _r I

    A meghatalmazott:

    Danubia Szabadalmi és

    Védjegy Iroda Kft.

    dr. Molnar István szabadalmi ügyvivőjelölt

    95512-7500-MOI/KmO