HRP20010732A2 - Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists - Google Patents
Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010732A2 HRP20010732A2 HR20010732A HRP20010732A HRP20010732A2 HR P20010732 A2 HRP20010732 A2 HR P20010732A2 HR 20010732 A HR20010732 A HR 20010732A HR P20010732 A HRP20010732 A HR P20010732A HR P20010732 A2 HRP20010732 A2 HR P20010732A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ny3y4
- image
- aryl
- Prior art date
Links
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title description 18
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- -1 heteroaryldiyl Chemical group 0.000 claims abstract description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 107
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HZKFOQAVQRXXIS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-(2-anilino-1,3-benzoxazol-6-yl)acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=CC=CC=2)O2)C2=C1 HZKFOQAVQRXXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPHMACREDSGBEK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)O2)C2=C1 KPHMACREDSGBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEBMPSSBGWOGFB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[4-methyl-2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC(C)=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)O2)C2=C1 QEBMPSSBGWOGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDVHIBFDBPGRSV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-(2-anilino-1,3-benzoxazol-6-yl)acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=CC=CC=2)O2)C2=C1 DDVHIBFDBPGRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FFIFGJCAAORBLY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-chloroanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)Cl)O2)C2=C1 FFIFGJCAAORBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOLBSYQVGHVHAG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2-chloroanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)Cl)O2)C2=C1 AOLBSYQVGHVHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEDWWPLZSFETTA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(3-methoxyanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2OC3=CC(CC(=O)NC=4N=CC(=CC=4)C(C)CC(O)=O)=CC=C3N=2)=C1 PEDWWPLZSFETTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 abstract description 17
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 abstract description 13
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 abstract description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 4
- CTEMHLYXHUSPIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-aminopyridin-2-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C1=CC=C(N)C=N1 CTEMHLYXHUSPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- YRMDQDHNQIQKON-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoate Chemical compound N1=CC(C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N)C(O)=C1 YRMDQDHNQIQKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYKYYPPZLPVIBY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=S JYKYYPPZLPVIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRHYUVCQYQPXAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetyloxy-4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CRHYUVCQYQPXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKAOOWJWWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=S QKAOOWJWWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USYXXSPSICUYRL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 USYXXSPSICUYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLHBVRZVXNLWKP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2O1 QLHBVRZVXNLWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOJNUTGYVZRANN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NC2=C(C)C=C(CC(O)=O)C=C2O1 WOJNUTGYVZRANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGWKBAACCYVKCN-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopyridin-3-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(C)C1=CC=C(N)N=C1 CGWKBAACCYVKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- CMIVQDCBQCWUIJ-UHFFFAOYSA-N [5-(2-chloro-2-oxoethyl)-2-nitrophenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(CC(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CMIVQDCBQCWUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYWWXFRNYIQACB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 RYWWXFRNYIQACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMGDEOXKPRRQPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C(O)=C1 BMGDEOXKPRRQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBGIIOAPKRNNQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-methylanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]acetate Chemical compound N1C2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C2N=C1NC1=CC=CC=C1C QBGIIOAPKRNNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMVLGFPBCSQGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-acetamidopyridin-3-yl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 HGMVLGFPBCSQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONCBYYZMKVIOSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-acetamidopyridin-3-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 ONCBYYZMKVIOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUQCZFPQOBNWBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-[[2-(3-acetyloxy-4-nitrophenyl)acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoate Chemical compound C1=NC(C(C)CC(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)=O)=C1 OUQCZFPQOBNWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGTCJBVRLZHSRF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(6-aminopyridin-3-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C1=CC=C(N)N=C1 HGTCJBVRLZHSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOSAKDCBWHPRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[[2-(3-acetyloxy-4-nitrophenyl)acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoate Chemical compound N1=CC(C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)=O)=C1 ZFOSAKDCBWHPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXFPLTPNFDAQQI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoate Chemical compound N1=CC(C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 MXFPLTPNFDAQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- MJFCOXATGBYERZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 MJFCOXATGBYERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JEQRLGIWNXLSTA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-acetyloxy-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1[N+]([O-])=O JEQRLGIWNXLSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZKVSBXBMBFOKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-acetyloxy-5-methyl-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O TZKVSBXBMBFOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOHBSNWJWCJQTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-amino-3-hydroxy-5-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC(O)=C1N DOHBSNWJWCJQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FCFWEOGTZZPCTO-MRVPVSSYSA-N (2r)-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound COC1=N[C@H](C(C)C)C(OC)=NC1 FCFWEOGTZZPCTO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTGKFJUCQAYIRK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitropyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 QTGKFJUCQAYIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBYCPUKGYEYFU-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WHBYCPUKGYEYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZPJCBMTQJVEF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 CPZPJCBMTQJVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRHOGGISRTYFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n,2-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]-n-ethyl-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C2CC(=O)OCCC2)C=CC=1N(CC)C(=O)CC(C=C1O2)=CC=C1N=C2N(C)C1=CC=CC=C1C CNRHOGGISRTYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIACNGMEHVCKX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n,2-dimethylanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1N(C)C(NC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1CCCOC(=O)C1 SBIACNGMEHVCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWTXMSWYEXXKLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methyl-2-(2-methylanilino)benzimidazol-5-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2CC(=O)NC1=CC=C(C2CC(=O)OCCC2)C=C1 OWTXMSWYEXXKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQLNULYNKFJNP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=2OC(NC=3C(=CC=CC=3)C)=NC=2C(OC)=CC=1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1CCCOC(=O)C1 QUQLNULYNKFJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXVSXMNTYKWRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-2-(2-methylanilino)-1h-benzimidazol-5-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C)NC=2C(OC)=C1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1CCCOC(=O)C1 PLXVSXMNTYKWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBAZMDQOUHJGA-UHFFFAOYSA-N 2-[7-methoxy-2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C)OC=2C(OC)=C1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1CCCOC(=O)C1 AJBAZMDQOUHJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBPXKOUKZSZOY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-methoxy-2-(2-methylanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=2NC(NC=3C(=CC=CC=3)C)=NC=2C(OC)=CC=1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1CCCOC(=O)C1 ZNBPXKOUKZSZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- ABLMSQGEYOCGAR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-(2-anilino-1,3-benzoxazol-6-yl)acetyl]-methylamino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=CC=CC=2)O2)C2=C1 ABLMSQGEYOCGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWQUNWFCRXWCR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 IVWQUNWFCRXWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJOFSMZHUDRHNB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[1-methyl-2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N(C)C(NC=2C(=CC=NC=2)C)=N2)C2=C1 OJOFSMZHUDRHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQNGYCHVDYNAB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2,3-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=C(C)C=CC=2)C)O2)C2=C1 CSQNGYCHVDYNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZANCZKKNQRBPL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2,6-diethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 LZANCZKKNQRBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDFHGUDFPANDQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2,6-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2C)C)O2)C2=C1 FDFHGUDFPANDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFTWQSBLLWPBN-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-chloroanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)Cl)O2)C2=C1 GYFTWQSBLLWPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBIMEDYXBXULH-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-cyanoanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)O2)C2=C1 MSBIMEDYXBXULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLLEFRRNOESIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-cyanoanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)O2)C2=C1 GHLLEFRRNOESIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXZTUNTXQRYFR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-methoxy-5-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)N(C)C1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 DGXZTUNTXQRYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRQOALLLNCYCU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-methoxy-5-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 HZRQOALLLNCYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPSFMAETRLPJT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-methoxyanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 CLPSFMAETRLPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTPFITSGSGSVDA-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-methylanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)N2)C2=C1 BTPFITSGSGSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQLBNIMMGKSJE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-methylanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)N2)C2=C1 NRQLBNIMMGKSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVDZGFJLGBKSW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(2-propan-2-ylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 CVVDZGFJLGBKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANNTEMWNBYQNG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(3-methoxyanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2OC3=CC(CC(=O)N(C)C=4C=NC(=CC=4)C(C)CC(O)=O)=CC=C3N=2)=C1 CANNTEMWNBYQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIVHGPMDRKYFV-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(3-methoxyanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2OC3=CC(CC(=O)NC=4C=NC(=CC=4)C(C)CC(O)=O)=CC=C3N=2)=C1 CNIVHGPMDRKYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCYZRWXCLZMOF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2N=CC=CC=2)O2)C2=C1 DKCYZRWXCLZMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFBPPLDCPKWAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=NC=CC=2)O2)C2=C1 WMFBPPLDCPKWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKULOEYJIBGUKL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-[methyl-(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(O2)N(C)C=3C(=CC=NC=3)C)C2=C1 LKULOEYJIBGUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNLFGQUQCPDMI-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[2-[methyl-(4-methylpyridin-3-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(N2)N(C)C=3C(=CC=NC=3)C)C2=C1 WUNLFGQUQCPDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMFQYDKYCSMLTK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[4-methoxy-2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=2OC(NC=3C(=CC=NC=3)C)=NC=2C(OC)=CC=1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 CMFQYDKYCSMLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSKIKWFEQFPFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[4-methoxy-2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=2NC(NC=3C(=CC=NC=3)C)=NC=2C(OC)=C1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 HXSKIKWFEQFPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXYDGSNLFJMEBP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[7-methoxy-2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=2N=C(NC=3C(=CC=NC=3)C)OC=2C(OC)=C1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 AXYDGSNLFJMEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXGXSYKYYAZDM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-[7-methoxy-2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=2NC(NC=3C(=CC=NC=3)C)=NC=2C(OC)=CC=1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)N=C1 DBXGXSYKYYAZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPLDYQWFIKHPU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[ethyl-[2-[2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(C(C)CC(O)=O)N=CC=1N(CC)C(=O)CC(C=C1N=2)=CC=C1NC=2NC1=CN=CC=C1C ZNPLDYQWFIKHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSVYACUAHBAOY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[ethyl-[2-[2-[methyl-(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(C(C)CC(O)=O)N=CC=1N(CC)C(=O)CC(C=C1O2)=CC=C1N=C2N(C)C1=CN=CC=C1C WDSVYACUAHBAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIHTHJRXJLMGB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[methyl-[2-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)O2)C2=C1 DMIHTHJRXJLMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPMLHJQYRKFHX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[methyl-[2-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2N=CC=CC=2)O2)C2=C1 QDPMLHJQYRKFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRUGIBIQSZUSC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[methyl-[2-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=NC=CC=2)O2)C2=C1 AWRUGIBIQSZUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMZZQMQGNRIHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[methyl-[2-[2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=NC=2)C)O2)C2=C1 KYMZZQMQGNRIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKTXDBUCPXMMD-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[methyl-[2-[2-[(4-methylpyridin-3-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(NC(NC=2C(=CC=NC=2)C)=N2)C2=C1 XTKTXDBUCPXMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUGEOXYTSXWSF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[methyl-[2-[2-[methyl-(4-methylpyridin-3-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(O2)N(C)C=3C(=CC=NC=3)C)C2=C1 ZIUGEOXYTSXWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADKKSBSUQWNCP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-(2-anilino-1,3-benzoxazol-6-yl)acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=CC=CC=2)O2)C2=C1 PADKKSBSUQWNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMHDKDVDDZCGG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2,3-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=C(C)C=CC=2)C)O2)C2=C1 GOMHDKDVDDZCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMZYHMFVUDMQN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2,3-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=C(C)C=CC=2)C)O2)C2=C1 ZNMZYHMFVUDMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGVGGQPLCVESN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2,6-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2C)C)O2)C2=C1 ZNGVGGQPLCVESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPAWITJJCBKESE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2,6-dimethylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2C)C)O2)C2=C1 YPAWITJJCBKESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUWXPFRAFXBTE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2-chloroanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)Cl)O2)C2=C1 APUWXPFRAFXBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWICZMGKBRIOK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2-cyanoanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)O2)C2=C1 WRWICZMGKBRIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPDHAAUTMDEDM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2-cyanoanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)O2)C2=C1 NAPDHAAUTMDEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEVAJTWMCMWBK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2-methoxy-5-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)N(C)C1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=N1 DWEVAJTWMCMWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJPXYKYQNPZGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(2-propan-2-ylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1NC(OC1=C2)=NC1=CC=C2CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=N1 PHJPXYKYQNPZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRBACUBJVYVOU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(3-methoxyanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]-methylamino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2OC3=CC(CC(=O)N(C)C=4N=CC(=CC=4)C(C)CC(O)=O)=CC=C3N=2)=C1 AGRBACUBJVYVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYGKQTZOQFHJO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2N=CC=CC=2)O2)C2=C1 DQYGKQTZOQFHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLLGUKCGMHCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=NC=CC=2)O2)C2=C1 UYLLGUKCGMHCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWZIIAPFQAWSG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[2-[methyl-(3-methylpyridin-4-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(NC(=N2)N(C)C=3C(=CN=CC=3)C)C2=C1 AHWZIIAPFQAWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSMBRUPSCKGKI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[3-methyl-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CN=CC=2)C)N2C)C2=C1 LVSMBRUPSCKGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRQSNJXTBMUSM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[4-methoxy-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=2OC(NC=3C(=CN=CC=3)C)=NC=2C(OC)=CC=1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=N1 DRRQSNJXTBMUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSGNJRBAIFOEK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[4-methoxy-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-1h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=2NC(NC=3C(=CN=CC=3)C)=NC=2C(OC)=C1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=N1 HKSGNJRBAIFOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSQPOGQOTULCG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[7-methoxy-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=2N=C(NC=3C(=CN=CC=3)C)OC=2C(OC)=C1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=N1 LOSQPOGQOTULCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXWVDQCJJLOVDG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-[7-methoxy-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=2N=C(NC=3C(=CN=CC=3)C)NC=2C(OC)=CC=1CC(=O)NC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=N1 XXWVDQCJJLOVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFYISINLIYKOSL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[ethyl-[2-[2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(C(C)CC(O)=O)C=NC=1N(CC)C(=O)CC(C=C1N=2)=CC=C1NC=2NC1=CC=NC=C1C HFYISINLIYKOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKPXWMDXYTPFR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[ethyl-[2-[2-[methyl-(3-methylpyridin-4-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(C(C)CC(O)=O)C=NC=1N(CC)C(=O)CC(C=C1O2)=CC=C1N=C2N(C)C1=CC=NC=C1C YKKPXWMDXYTPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXRQSXJETYXQOV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[methyl-[2-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)O2)C2=C1 FXRQSXJETYXQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNFJOKNXJXJFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[methyl-[2-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C=NC=CC=2)O2)C2=C1 BYNFJOKNXJXJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTSWNPHDQZVFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[methyl-[2-[2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CN=CC=2)C)O2)C2=C1 DGTSWNPHDQZVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRHCEBOQQEDSO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[methyl-[2-[2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]-3h-benzimidazol-5-yl]acetyl]amino]pyridin-3-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1N(C)C(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CN=CC=2)C)N2)C2=C1 ZTRHCEBOQQEDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical class O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010078015 Complement C3b Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- UVPSSGJTBLNVRE-UHFFFAOYSA-N Moniliformin Natural products O=C1C(OC)=CC(=O)C=2C1=C1C(=O)C(OC)=CC(=O)C1=CC=2 UVPSSGJTBLNVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005725 cyclohexenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GQHXIJFHBJFZQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-diaminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C(N)=C1 GQHXIJFHBJFZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHXSLNYTIKHQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminopyridin-2-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C1=CC(N)=CC=N1 ZHHXSLNYTIKHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWVSDRZIUCYMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-[[2-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoate Chemical compound C1=NC(C(C)CC(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)O2)C2=C1 LOWVSDRZIUCYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000035035 immunoglobulin-like cell adhesion molecules Human genes 0.000 description 1
- 108091005483 immunoglobulin-like cell adhesion molecules Proteins 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CQNROYINHMGTAK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[[2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoate Chemical compound C1=NC(C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 CQNROYINHMGTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEGHRKWQJFXPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoate Chemical compound C1=NC(C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(N)C(O)=C1 RGEGHRKWQJFXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHGDHPNGWJKRP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[[2-[3-hydroxy-4-(phenylcarbamothioylamino)phenyl]acetyl]amino]pyridin-2-yl]butanoate Chemical compound C1=NC(C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)CC(C=C1O)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=CC=C1 IEHGDHPNGWJKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N moniliformin Chemical compound OC1=CC(=O)C1=O KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PBFNRKLHVIJNEC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(2-methylanilino)-3h-benzimidazol-5-yl]-n-[4-(2-oxooxepan-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C2CC(=O)OCCC2)C=CC=1N(C)C(=O)CC(C=C1N2)=CC=C1N=C2NC1=CC=CC=C1C PBFNRKLHVIJNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide;trihydrate Chemical compound O.O.O.Br[Ni]Br UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LBXDRWMNKIRIOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-hydroxy-5-methyl-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound CC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC(O)=C1[N+]([O-])=O LBXDRWMNKIRIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Metal-Oxide And Bipolar Metal-Oxide Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na supstituirane bicikličke spojeve, njihovo pripravljanje, na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve i na njihovu farmaceutsku upotrebu za liječenje bolesnih stanja koja se mogu modulirati inhibicijom stanične adhezija.
Stanična adhezija je proces kojim se stanice povezuju jedna s drugom, migriraju prema specifičnom cilju ili se smeštaju unutar ekstra-celularnog matriksa. Mnoge interakcije stanica-stanica i stanica-ekstracelularni matriks posredovane su s proteinskim ligandima (npr. fibronektin, VCAM-1 i vitronektin) i njihovim integrin receptorima [npr. α5β1(VLA-5), α4β1 (VLA-4) i αVβ3]. Novije studije su pokazale da te interakcije imaju važnu ulogu u mnogim fiziološkim (npr. embrionalni razvoj i izlječenje rana) i patološkim stanjima (npr. invazija tumorskih stanična i metastaze, upala, ateroskleroza i autoimunosne bolesti).
Brojni proteini služe kao ligandi za integrin receptore. Općenito, proteini koje integrini prepoznaju spadaju u jedan od tri razreda: proteini ekstracelularnog matriksa, proteini plazme i stanični površinski proteini. Proteini ekstracelularnog matrikss, kao što su kolagen fibronektin, fibrinogen, laminin, trombospondin i vitronektin, vežu se na brojne integrine. Mnogi adhezivni proteini također cirkuliraju u plazmi i vežu se na aktivirane krvne stanice. Dodatne komponente u plazmi, koje su ligandi za integrine, uključuju fibrinogen i faktor X. Stanicom povezani komplement C3bi i nekoliko transmembranskih proteina, kao što je stanična adhezijska molekule slična imunoglobulinu (ICAM-1,2,3) i molekula vaskularne stanične adhezije (VCAM-1), koje su članovi super porodice Ig, također služe kao ligandi stanica-površina za neke integrine.
Integrini su heterodimerni receptori stanične površine koji se sastoje od dvije podjedinice nazvane α i β. Postoji najmanje petnaest različitih α podjedinica (α1-α9, α-L, α-M, α-X, α-IIb, α-V i α-E) i najmanje sedam različitih β (P1-P7) podjedinica. Porodicu integrina može se također podijeliti u razrede na osnovi β podjedinica, koje se mogu pridružiti s jednom ili s više α podjedinica. Najšire rasprostranjeni integrini spadaju u razred β1, koji su također poznati kao vrlo kasni antigeni (VLA). Drugi razred integrina su leukocitni specifični receptori i sastoje se od jedne od triju α-podjedinica (αa-L, α-M ili α-X) kompleksirane s β2 proteinom. Citoadhezini α-IIbβ3 i α-Vβ3 predstavljaju treći razred integrina.
Predloženi izum odnosi se načelno na sredstva koja moduliraju interakciju liganda VCAM-1 s njegovim integrin receptorom α4β1 (VLA-4), koji se ekspresionira na brojnim hematopojetskim stanicama i izgrađenim staničnim linijama, uključiv hematopojetske predkurzore, periferne i citotoksične T limfocite, B limfocite, monocite, timocite i eozinofile.
Integrin α4β1 posreduje interakcije stanica-stanica i interakcije stanica-matriks. Stanice koje ekspresioniraju α4β1 vežu se na karboksi-terminalnu staničnu veznu domenu (CS-1) proteina ekstracelularnog matriksa fibronektina, na endotelni stanični površinski protein VCAM-1 koji se može inducirati sa citokinom, i međusobno, čime potiču homotipičnu agregaciju. Ekspresiju VCAM-1 s endotelnim stanicama reguliraju proupalni citokini kao INF-γ, TNF-α, IL-1β i IL-4.
Regulacija α4β1 posredovana staničnom adhezijom je važna u brojnim fiziološkim procesima, uključiv proliferaciju T stanica, lokalizaciju B stanica na germinalna središta i adheziju aktiviranih T-stanica i eozinofila na endotelne stanice. Dokazi za uključenost interakcije VLA-4/VCAM-I u raznim bolesnim procesima, kao što je dijeljenje stanica melanoma u metastazama, infiltracija T stanica sinovijalnih membrana kod reumatoidnog artritisa, autoimunosni dijabetes, kolitis i prodiranje leukocita kroz moždanu pregradu za krv u eksperimentalnom autoimunosnom encefalomij elitisu, ateroskleroza, periferna vaskularna bolest, kardiovaskularna bolest i multipla skleroza, prikupljeni su istraživanjem uloge peptida CS-1 (promjenljiva područja f ibronektina na koja se α4β1 veže pomoću sekvence Leu-Asp-Val) i antitijela specifičnih za VLA-4 ili VCAM-1 u raznim in vitro i in vivo eksperimentalnim modelima upale. Na primjer, u eksperimentalnom modelu artritisa kod štakora induciranom na stijenki stanice streptokoka, intravenskom aplikacijom CS-1 na začetku artritisa potiskuje se kako akutnu, tako također i kroničnu upalu (S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, 94, str. 655-662). U modelu upale senzibilizirane s oksazalonom (reakcija preosjetljivosti na dodir) kod miševa, intravensko davanje anti-a4 specifičnih monoklonskih antitijela značajno inhibira (50-60%-tna redukcija reakcije oticanja uha) vanjske reakcije (P.L. Chisholm et at., J. Immunol, 1993, 23, str. 682-688). U modelu alergijske bronhokonstrikcije na ovci, HP1/2, anti-a4 monoklonsko antitijelo, dato intravenski ili s aerosolom, blokira kasnu reakciju i razvoj preosjetljivosti dišnih puteva (W.M. Abraham et al., J. Clin. Invest., 1994, 93 str. 776-787).
Mi smo pronašli novu skupinu supstituiranih bicikličkih spojeva koji imaju dragocjena farmaceutska svojstva, posebno, oni mogu regulirati interakciju VCAM-1 i fibronektina s integrinom VLA-4 (α4β1).
Stoga se, dakle, u jednom aspektu, predloženi izum odnosi na spojeve opće formule (I):
[image]
u kojoj
Het predstavlja zasićen, djelomično zasićen ili potpuno nezasićen 8- do 10-člani biciklički prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran između O, S ili N, prema potrebi supstituiran s jednim ili više ariInih supstituenata;
R1 predstavlja aril, heteroaril, prema potrebi supstituirani alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s R2, -Z2R3, -Z3H, -C(=O)-R3,
-NR4-C(=Z3)-R3, -NR4-C(=O)-OR3, -NR4-SO2-R3, -SO2-NY1Y2, -OTV ili -C(=Z3)-NTY2, ili prema potrebi supstituirani cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s R3, -Z2R3, -Z3H, C(=O)-R3,
-NR4-C ( = Z) -R3, -NR4-C (=O) -OR3, -NR4-SO2-R3, -SO2-NY1Y2, -NTV ili -C( = Z3)-NY1 Y2;
R2 predstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril ili heterocikloalkil;
R3 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, aril, aril-alkil, arilalkenil, arilalkinil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, cikloalkenil, cikloalkenilalkil, heteroaril, hetero-arilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, hetero-cikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R4 predstavlja vodik ili niži alkil;
R5 je izravna veza ili alkilenski lanac, alkenilenski lanac ili alkinilenski lanac;
R6 je izravna veza, cikloalkilen, heterocikloalkilen, arilen, heteroarildiil, C(=Z3)-NR4-, -NR4-C (=Z3)-, -Z3-, -C(=O)-, -C(=NOR4)-, -NR4-, -NR4-C(=Z3)-NR4-, -SO2-NR4-, -NR4-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR4-C(=O)-O- ili -O-C(=O)-NR4-;
R7 je vodik, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklo-alkil ili heterocikloalkilalkil,
R8 je alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili hetero-cikloalkil, ili alkil supstituiran s arilom, kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom), cikloalkilom, heteroarilom, heterociklo-alkilom, -Z3H, -Z2R3,-C(=O)-NY3Y4 ili -NY3Y4;
R9 je vodik, R3 ili alkil supstituiran s alkoksi, cikloalkilom, hidroksi, merkapto, alkiltio ili -NY3Y4;
svaki od R10 i R11 je neovisno odabran između vodika i skupine koju čine aminokiselinski bočni lanci i odgovarajuće zaštićeni derivati, kiselinska funkcionalna skupina (ili odgovarajuće zaštićeni derivat), R3, -Z2R3, -C(=O)-R3, ili -C(=O)-NY3Y4, ili alkil supstituiran s kiselinskom funkcionalnom skupinom ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom) ili s R3, -Z2R3, -NY3Y4, -NH-C (=O) -R3, -C (=O) -R5-NH2, -C (=O) -Ar2-NH2, -C (=O) -R5-CO2H, ili -C(=O)-NY3Y4;
ili R9 i R10 zajedno s atomima na koje su povezani tvore tro- do deseteročlani heterocikloalkilni prsten;
R11 je C1-6-alkilen, prema potrebi supstituiran s R3;
R12 je alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R13 je vodik, ili alkil prema potrebi supstituiran s arilom, kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivatom), cikloalkilom, heteroarilom, heterocikloalkilom, -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 ili -NY3 Y4;
Ar1 je heteroarildiil;
Ar2 je arilen ili heteroarildiil;
L1 predstavlja -R5-R6-;
L2 predstavlja:
(i) izravnu vezu;
(ii) alkilen, alkenilen, alkinilen, cikloalkenilen, cikloalkilen, heteroarildiil, heterocikloalkilen ili arilensku vezu, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s (a) kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom), R3, -Z3H, -Z2R8,
-C(=O)-R3, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8,
-N(R7)-C(=O)-NR4R8, -N(R7)-SO2-R8 -NY3Y4 ili
-[C(=O)-N(R9)-C(R4) (R10)]p-C(=O)-NY3Y4, ili (b) alkilom supstituiranim s kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivatom), ili sa -Z3H, -Z2R3,
-C(=O)-NY3Y4 ili -NY3Y4;
(iii) veza - [C(=O) -N (R9) -C (R4) (R10) ]p-;
(iv) veza -Z4-Rn-;
(v) veza -C(=O)-CH2-C(=O)-;
(vi) veza -R11-Z4R11-; ili
(vii) veza -L3-L4-L5-;
L3 predstavlja izravnu vezu i L5 predstavlja alkilenski lanac; ili
L3 predstavlja alkilenski lanac i L5 predstavlja izravnu vezu ili alkilenski lanac;
L4 predstavlja cikloalkilensku ili heterociklo-alkilensku vezu;
Y je karboksi ili kiselinski bioizoster;
Y1 i Y2 neovisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroaril-alkil; ili skupina –NY1Y2 može oblikovati ciklički amin;
Y3 i Y4 neovisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, alkinil, aril, cikloalkenil, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil ili alkil supstituiran s alkoksi, aril, cijano, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, okso, -NY1Y2, ili s jednom ili više -CO2R7 ili -C(=O)-NY1Y2 skupina; ili skupina -NY3Y4 može oblikovati petero- do sedmeročlani ciklički amin koji (i) može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine alkoksi, karboksamido, karboksi, hidroksi, okso (njihov ili 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), R8; (ii) može također sadržavati daljnji heteroatom odabran između O, S, SO2 ili NY5; i (iii) može također biti fuzioniran na dodatni arilni, heteroarilni, heterociklo-alkilni ili cikloalkilni prsten tako da se oblikuje biciklički ili triciklički prstenasti sistem;
Y5 je vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12 ili -SO2R12;
Z1 predstavlja izravnu vezu, alkilenski lanac ili NR4, O ili S(O)n;
Z2 je O ili S(O)n;
Z3 je O ili S;
Z4 je O, S (O) n, NR13, SO2NR13, NR13C (=O), C(=O)NR13 ili C(=O) ; i
n je nula ili cijeli broj 1 ili 2;
p je nula ili cijeli broj od 1 do 4;
(ali su isključeni spojevi u kojima je atom kisika, dušika ili sumpora povezan izravno na višestruku vezu ugljik ugljik alkenilnog ili alkinilnog ostatka);
i njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvaltjive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Posebna izvedba ovog izuma osnosi se na spojeve formule (I) u kojoj L2 predstavlja (i), (ii), (iii)/ (iv), (v) ili (vi).
U predloženom opisu pojmom "spojevi izuma"/ i ekvivalentnim izrazima, misli se da su obuhvaćeni spojevi opće formule (I), opisani kao gore, pri čemu ovaj izraz uključuje predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate, gdje to smisao tako dozvoljava. Slično, pojmom intermedijata, bez obzira jesu li oni sami predmet zahtjeva, misli se da on obuhvaća njihove soli i solvate. Zbog jasnoće, posebni slučajevi, gdje to smisao dozvoljava, su ponekad navedeni u tekstu, ali ti su slučajevi čisto ilustrativni i nije predviđeno da oni uključuju druge slučajeve ako to smisao dozvoljava.
Kako se gore rabi, i kroz opis izuma, ako nije navedeno drugačije, podrazumijeva se da slijedeći pojmovi imaju slijedeća značenja:
"Pacijent" uključuje oboje, čovjeka i druge sisavce.
"Kiselinski bioizoster" znači skupinu koja ima kemijske i fizičke sličnosti koje daju u velikoj mjeri slična biološka svojstva, kao što je karboksi skupina (vidi Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283, "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579, "Application Of Bioisosterism to New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38, "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, str. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design; ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Primjeri prikladnih kiselinskih bioizostera uključuju: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilsulfonilkarbamoil, tetrazolil, arilsulfonilkarbamoil, heteroarilsulfnonil-karbamoil, N-metoksikarbamoil, 3-hidroksi-3-ciklobuten-l,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidinil ili heterociklički fenoli kao 3-hidroksi-izsoksazolil i 3-hidoksi-1-metil pirazolil.
"Acil" znači H-CO- ili alkil-CO- skupinu u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana.
"Acilamino" je acil-NH- skupina u kojoj je acil definiran kao ovdje.
"Alkenil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koja može biti ravna ili razgranata i ima od 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkenilne skupine imaju 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma u lancu; i još povoljnije, 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu. "Razgranat", kako se rabi ovdje i kroz tekst, znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao metil, etil ili propil povezano na linearan lanac; ovdje linearan alkenilni lanac. "Niži alkenil" znači otprilike 2 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu koji može biti ravan ili razgranat. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i decenil.
"Alkenilen" znači alifatski dvovalentni radikal deriviran od ravne ili razgranate alkenilne skupine, u kojem je alkenilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkenilenskih radikala uključuju vinilen i propilen.
"Alkoksi" znači alkil-O- skupinu u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkoksi skupina uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
"Alkoksikarbonil" znači alkil-O-CO- skupinu u kojoj je alkil skupina opisana kao ovdje. Primjeri alkoksi-karbonilnih skupina uključuju metoksi- i etoksikarbonil.
"Alkil" znači, ako nije navedeno drugačije, alifatsku ugljikovodičnu skupinu, koja može biti ravna ili razgranata i ima od 1 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu prema potrebi supstituirane s alkoksi ili s jednim ili više halogenih atoma. Posebno, alkilne skupine imaju od 1 do otprilike 6 ugljikovih atoma. "Niži alkil" kao skupina ili dio niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulfinilne ili niže alkilsulfonilne skupine znači, ako nije navedeno dsrugačije, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može biti ravna ili razgranata i ima od 1 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil i dodecil.
"Alkilen" znači alifatski dvovalentni radikal deriviran od ravne ili razgranate alkilne skupine, u kojoj je alkilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkilnih radikala uključuju metilen, etilen i trimetilen.
"Alkilendioksi" znači -O-alkilen-O- skupinu u kojoj je alkilen definiran kao gore. Primjeri alkilendioksi skupina uključuju metilendioksi i etilendioksi.
"Alkilsulfinil" znači alkil-SO- skupinu u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfinilne skupine su one u kojima alkilna skupina je C1-4-alkil.
"Alkilsulfonil" znači alkil-SO2- skupina u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkil-sulfonilne skupine su one u kojima alkilna skupina je C1-4-alkil.
"Alkilsulfonilkarbamoil" znači alkil-SO2-NH-C(=O)-skupinu u kojoj je alkilna skupina kao prethodno opisana. Prednosne alkilsulfonilkarbamoilne skupine su one u kojima je alkila skupina C1-4-alkil.
"Alkiltio" uključuje skupinu alkil-S- u kojoj je alkilna kao prethodno opisana. Primjeri alkiltio skupina uključuju metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.
"Alkinil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupina koja sadrži trostruku vezu ugljik-ugljik i koja može biti ravna ili razgranata i ima od 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkinilne skupine imaju 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma u lancu; još bolje, 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma (npr. 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu. Primjeri alkinilnih skupina uključuju etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil, i n-pentinil.
"Alkinilen" znači alifatski dvovalentni radikal deriviran od ravne ili razgranate alkinilne skupine, u kojoj je alkinilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri alkinilenskih radikala uključuju etinilen i propinilen.
"Aroil" znači skupinu aril-CO- u kojoj je arilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri aroilnih skupina uključuju benzoil i 1- i 2-naftoil.
"Aroilamino" je skupina aroil-NH- u kojoj je aroil definiran kao prethodno.
"Aril" kao skupina ili dio skupine označava: (i) prema potrebi supstituiranu monocikličku ili multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu koja ima od 6 do otprilike 14 ugljikovih atoma, kao fenil ili naftil; ili (ii) prema potrebi supstituiranu djelomično zasićenu multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu u kojoj su arilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina fuzionirane zajedno tako da tvore cikličku strukturu, kao tetrahidronaftilni, indenilni ili indanilni prsten. Arilna skupina može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata za arilne skupine, koji mogu biti jednaki ili različiti, pri čemu "supstituenti za arilne skupine'' uključuju, na primjer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi, cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trif luormetil, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C2-6-alkilen-Z1-, alkil-C (=O) –Y1N-, alkil-SO2-Y1N- ili alkil prema potrebi supstituiran s arilom, heteroarilom, hidroksi ili Y1Y2N-. Ako R1 predstavlja prema potrebi supstituiranu arilnu skupinu, to posebno može biti prema potrebi supstituirani fenil.
"Arilalkenil" znači aril-alkenilnu skupinu u kojoj su aril i alkenil kao prethodno opisani. Prednosne arilalkenilne skupine sadrže nižu alkenilnu skupinu. Primjeri arilalkenilnih skupina uključuju stiril i fenilalil.
"Arilalkil" znači aril-alkilnu skupinu u kojoj su arilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Prednosne arilalkilne skupine sadrže C1-4-alkilnu skupinu. Primjeri arilalkilnih skupina uključuju benzil, 2-fenetil i naftalenmetil.
"Arilalkiloksi" znači arilalkil-O- skupinu u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri arilalkiloksi skupina uključuju benziloksi i 1- ili 2-naftalenmetoksi.
"Arilalkiloksikarbonil" znači arilalkil-O-CO- skupinu u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana.
Primjer arilalkiloksikarbonilne skupine je benziloksi-karbonil.
"Arilalkiltio" znači arilalkil-S- skupinu u kojoj je arilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjer arilalkiltio skupine je benziltio.
"Arilalkinil" znači aril-alkinil- skupinu u kojoj su aril i alkinil kao prethodno opisani. Primjeri arilalkinilnih skupina uključuju feniletinil i 3-fenilbut-2-inil.
"Arilen" znači prema potrebi supstituirani dvovalentni radikal deriviran od arilne skupine. Primjeri arilenskih skupina uključuju prema potrebi supstituirani fenilen, naftilen i indanilen. Prikladni supstituenti uključuju jedan ili više "supstituenata za arilensku skupinu" definiranih kao gore, posebno halogen, metil ili metoksi.
"Ariloksi" znači aril-O- skupinu u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri ariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani fenoksi i naftoksi.
"Ariloksikarbonil" znači aril-O-C(=O)- skupinu u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri aril-oksikarbonilnih skupina uključuju fenoksikarbonil i naftoksikarbonil.
"Arilsulfinil" znači aril-SO- skupinu u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.
"Arilsulfonil" znači aril-SO2- skupina u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.
"Arilsulfonilkarbamoil" znači skupinu aril-SO2-NH-C(=O)- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana.
"Ariltio" znači skupinu aril-S- u kojoj je arilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri ariltio skupina uključuju feniltio i naftiltio.
"Azaheteroarildiil" znači dvovalentni radikal, deriviran od aromatske karbocikličke skupine, koji ima od 5 do otprilike 10 članova prstena, u kojem jedan od članova prstena je dušik, a ostali članovi prstena su odabrani između ugljika, kisika, sumpora i dušika. Primjeri azaheteroarildiilnih skupina uključuju piridindiil, pirimidindiil, kinolindiil, izokinolindiil, kinazolindiil, imidazoldiil, izoksazoldiil, izotiazoldiil, oksazoldiil, tiazoldiil i benzimidazoldiil.
"Ciklički amin" znači 3- do 8-člani monociklički cikloalkilni prstenasti sistem u kojem je jedan od ugljikovih atoma prstena zamijenjen s dušikom i koji može (i) prema potrebi sadržavati dodatni heteroatom odabran između O, S ili NY3 (gdje Y3 je vodik, alkil, arilalkil i aril) i (ii) može biti fuziniran na dodatni arilni ili heteroarilni prsten, čime se dobije biciklički prstenasti sistem. Primjeri cikličkih amina uključuju pirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin i pirindolin.
"Cikloalkenil" znači ne-aromatski monociklički ili multiciklički prstenasti sistem koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik i ima od 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Primjeri monocikličkih cikloalkenilnih prstenova uključuju ciklopentenil, cikloheksenil ili cikloheptenil.
"Cikloalkenilalkil" znači cikloalkenil-alkilnu skupinu u kojoj su cikloalkenilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Primjeri cikloalkenilalkilnih skupina uključuju ciklopentenilmetil, cikloheksenilmetil ili cikloheptenil-metil.
"Cikloalkenilen" znači dvovalentni radikal deriviran od nezasićenog monocikličkog ugljikovodika, koji ima od 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, odstranjivanjem vodikovog atoma s dva različita ugljikova atoma prstena. Primjeri cikloalkenilenskih radikala uključuju ciklopentenilen i cikloheksenilen.
"Cikloalkil" znači zasićen monociklički ili biciklički prstenasti sistem koji ima od 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma prema potrebi supstituirane s okso. Primjeri monocikličkih cikloalkilnih prstenova uključuju C3-8-cikloalkilne prstenove, kao ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
"Cikloalkilalkil" znači cikloalkil-alkilnu skupinu u kojoj su cikloalkilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Primjeri monocikličkih cikloalkilalkilnih skupina uključuju ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksil-metil i cikloheptilmetil.
"Cikloalkilen" znači dvovalentni radikal deriviran od zasićenog monocikličkog ugljikovodika, koji ima od 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma, odstranjivanjem vodikovog atoma s dva različita ugljikova atoma prstena. Primjeri cikloalkenilenskih radikala uključuju ciklopentilen i cikloheksilen.
"Halo" ili "halogen" znači fluor, klor, brom ili jod. Prednosni su fluor ili klor.
"Heteroaroil" znači skupinu heteroaril-C(=O)- u kojoj je heteroarilna skupina kao ovdje opisana. Primjeri ovih skupina uključuju piridilkarbonil.
"Heteroaroilamino" znači skupinu heteroaroil-NH- u kojoj je heteroarilna skupina kao prethodno opisana.
"Heteroaril" kao skupina ili kao dio skupine označava (i) prema potrebi supstituiranu aromatsku monocikličku ili multicikličku organsku skupinu koja ima od 5 do otprilike 10 članova prstena u kojoj je jedan ili je više članova prstena element(i) različit(i) od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor (primjeri takovih skupina uključuju benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izokinolinil, izotiazolil, oksazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, 1, 3, 4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolilnu skupinu, prema potrebi supstituirane s jednim ili više supstituenata za arilne skupine definiranih kao gore; i (ii) prema potrebi supstituiranu djelomično zasićenu multicikličku hetero-karbocikličku skupina u kojoj su heteroarilna i ciklo-alkilna ili cikloalkenilna skupina fuzionirane zajedno tako da tvore cikličku strukturu (primjeri takovih skupina uključuju pirindanilne skupine). Proizvoljni supstituenti uključuju jedan ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore.
"Heteroarilalkenil" znači heteroaril-alkenilnu skupinu u kojoj su heteroarilna i alkenilna skupina kao prethodno opisane. Prednosne heteroarilalkenilne skupine sadrže nižu alkenilnu skupinu. Primjeri heteroarilalkenilnih skupina uključuju piridiletenil i piridilalil.
"Heteroarilalkil" znači heteroaril-alkilnu skupinu u kojoj su heteroarilna i alkilna skupina kao prethodno opisane. Prednosne heteroarilalkilne skupine sadrže C1-4-alkilnu skupinu. Primjeri heteroarilalkilnih skupina uključuju piridilmetil.
"Heteroarilalkiloksi" znači skupinu heteroarilalkil-O-u kojoj je heteroarilalkilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani piridilmetoksi.
"Heteroarilalkinil" znači heteroaril-alkinilnu skupinu u kojoj su heteroarilna i alkinilna skupina kao prethodno opisane. Primjeri heteroarilalkenilnih skupina uključuju piridiletinil i 3-piridilbut-2-inil.
"Heteroarildiil" znači dvovalentni radikal deriviran od aromatske monocikličke ili multicikličke organske skupine koja ima od 5 do otprilike 10 članova prstena u kojoj je jedan ili je više članova prstena element (i) različit (i) od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor, i prema potrebi supstituiran je s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore.
"Heteroariloksi" znači skupinu heteroaril-O- u kojoj je heteroarilna skupina kao prethodno opisana. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema potrebi supstituirani piridiloksi.
"Heteroarilsulfonilkarbamoil" znači skupinu hetero-aril-SO2-NH-C(=O)- u kojoj je heteroarilna skupina kao prethodno opisana.
"Heterocikl" znači prema potrebi supstituiranu zasićenu, djelomično zasićenu ili potpuno nezasićenu monocikličku organsku skupinu s 5 ili 6 članova prstena u kojoj je jedan ili je više članova prstena element(i) različit (i) od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor. Primjeri 5- ili 6-članih heterocikla uključuju furil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, oksazinil, piperidinil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, pirolidinil, pirolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolilnu skupinu. Proizvoljni supstituenti uključuju jedan ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore.
"Heterocikloalkil" znači: (i) cikloalkilnu skupinu koja ima od 3 do 7 članova prstena i koja sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između O, S ili NY3; (ii) prema potrebi supstituiranu djelomično zasićenu multicikličku heterokarbocikličku skupinu u kojoj su arilni (ili heteroarilni) prsten i heterocikloalkilna skupina fuzionirani zajedno tako da tvore cikličku strukturu (primjeri takovih skupina uključuju kromanil, dihidro-benzofuranil, indolinil i pirindolinilnu skupinu).
"Heterocikloalkilalkil" znači heterocikloalkil-alkilnu skupinu u kojoj su heterocikloalkilna i alkilna skupina kao prethodno opisane.
"Heterocikloalkilen" znači dvovalentni radikal deriviran od zasićenog monocikličkog ugljikovodika koji ima od 5 do otprilike 7 atoma, i koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između O, S ili NY6 (gdje Y6 predstavlja vodik, alkil, arilalkil i aril) i prema potrebi je supstituiran s okso, odstranjivanjem vodikovog atoma s dva različita ugljikova atoma prstena, ili ako NY6 predstavlja NH, odstranjivanjem vodikovog atoma s jednog ugljikovog atoma prstena i vodikovog atom iz NH, ili ako prsten sadrži dva NY6 heteroatoma i NY6 je NH, odstranjivanjem vodikovog atoma s obadva dušikova atoma.
"Predlijek" znači spoj koji se može pretvoriti in vivo pomoću metabolizma (npr. hidrolizom) u spoj formule (I), uključiv njegove N-okside. Na primjer, ester spoja formule (I), koji sadrži hidroksi skupinu, može se pretvoriti hidrolizom in vivo u izvornu molekulu. Alternativno, ester spoja formule (I) koji sadrži karboksi skupinu može se prevesti hidrolizom u izvornu molekulu.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže hidroksi skupinu, jesu na primjer acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-β-hidroksinaftoati, gentizati, izotionati, di-p-toluoil tartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, i p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže karboksi skupinu, jesu na primjer oni koje je opisao F. J. Leinweber u Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379.
Prikladni esteri spojeva formule (I) koji sadrže obje, karboksi skupinu i hidroksi skupinu u okviru skupina -L2Y, uključuju laktone nastale gubitkom vode između spomenute karboksi i hidroksi skupine. Primjeri laktona uključuju kaprolaktone, valerolaktone i butirolaktone.
Posebno koristan razred estera spojeva formule (I), koji sadrže hidroksi skupinu, može se dobiti s kiselinskim skupinama odabranim između onih koje su opisali Bundgaard et. al. u J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2S03-2507, i uključuju supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti međusobno povezane i/ili prekinute s atomom kisika ili s prema potrebi supstituiranim dušikovim atomom, npr. s alkiliranim dušikovim atomom, pobliže, (morfolino-metil)benzoati, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati i (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkil-piperazin-1-il)benzoati.
Ako spoj izuma sadrži karboksi skupinu, ili dovoljno kiseli bioizoster, mogu se dobiti bazične adicijske soli i one su jasno mnogo povoljniji oblik za upotrebu; i u praksi se mnogo veće količine upotrebljavaju u obliku soli nego u obliku slobodnih kiselina. Baze koje se mogu upotrijebiti za proizvodnju bazičnih adicijskih soli uključuju prednosno one koje u kombinaciji sa slobodnom kiselinom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest soli čiji kationi nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni inhibitorski učinci svojstveni slobodnoj bazi nisu narušeni sa sporenim učincima koji se mogu pripisati kationima. Farmaceutski prihvatljive soli, uključiv one koje su derivirane od soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, u okviru smisla izuma uključuju one koje se dobiju od slijedećih baza: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amonijak, etilendiamin, N-metil-glukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksi-metil)aminometan, tetrametilamonijev hidroksid, i slično.
Neki spojevi predloženog izuma su bazični, i takovi spojevi se mogu upotrijebiti u obliku slobodne baze ili u obliku njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Kiselinske adicijske soli su češći uobičajeni oblik za upotrebu i u praksi se veće količine upotrebljavaju u obliku soli nego u obliku slobodne baze. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za proizvodnju kiselinskih adicijskih soli uključuju prednosno one s kojima se u kombinaciji sa slobodnom bazom dobiju farmaceutski prihvatljive soli, to jest soli čiji anioni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama tih soli, tako da korisni inhibitorski učinci svojstveni slobodoj bazi nisu narušeni sporednim učincima koji se mogu pripisati anionima. Iako su prednosne farmaceutski prihvatljive soli spomenutih bazičnih spojeva, sve kiselinske adicijske soli mogu se upotrijebiti kao izvori slobodnih baza, čak ako je pojedinačna sol kao takova poželjna samo kao intermedijarni proizvod, na primjer, ako se sol pripravlja samo zbog čišćenja i identifikacije, ili ako se ona upotrebljava kao intermedijat u proizvodnji farmaceutski prihvatljive soli postupkom ionske izmjene. Farmaceutski prihvatljive soli u okviru smisla izuma uključuju one koje su dobivene s mineralnim kiselinama i s organskim kiselinama, i uključuju hidrohalogenide, npr. hidrokloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-b-hidroksi-naftoate, gentizate, izotionate, di-p-toluoil tartarate, metan-sulfonate, etan-sulfonate, benzensulfonate, p-toluen-sulfonate, cikloheksil-sulfamate i kinate.
Soli spojeva prema izumu upotrebljavaju se same kao aktivni spojevi, međutim one se također mogu upotrijebiti i za čišćenje spojeva, na primjer koristeći razlike topivosti između soli i izvornih spojeva, pri čemu su proizvodi i/ili polazni materijali i te tehnike dobro poznate stručnjacima.
U odnosu na gornju formulu (I), posebne i prednosne skupine su slijedeće:
R1 može biti prisutan posebno kao prema potrebi supstituirani aril, naročito prema potrebi supstituirani fenil.
Z1 može posebno predstavljati NH.
Het može posebno predstavljati [image] pri čemu prsten [image] je 5- ili 6-člani heterocikl, a prsten [image] je 5- ili 6-člani potpuno nezasićen heterocikl ili benzenski prsten, pri čemu je svaki prsten prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore, i dva prstena su međusobno povezana vezom ugljik-ugljik ili vezom ugljik-dušik.
Prsten [image] može posebno predstavljati peteročlani heteroarilni prsten, prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore.
Prsten [image] može posebno predstavljati benzenov prsten, prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" definiranih kao gore.
[image] može posebno predstavljati 9-člani biciklički sistem u kojem su prstenovi [image]
definirani neposredno gore i dva prstena su međusobno povezana vezama preko ugljikovih atoma. [image] je prednosno benz-oksazolil ili benzimidazolil, u kojem je prsten [image] prema potrebi supstituiran s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupin" definiranih kao gore [primjeri posebnih supstituenata za arilnu skupinu uključuju C1-4-alkil (npr. metil ili etil), C1-4-alkoksi (npr. metoksi), amino, halogen, hidroksi, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, nitro ili trifluormetil].
L1 može posebno predstavljati vezu -R5-R6-, gdje R5 predstavlja ravan ili razgranati C1-6-alkilenski lanac, posebno ravan ili razgranati C1-4-alkilenski lanac, i R6 predstavlja -C (=Z3)-NR4-, prednosno -C(=O)-NR4-, naročito gdje R4 je vodik ili niži alkil (npr. metil).
Ar1 može posebno predstavlajti azaheteroarildiil, naročito prema potrebi supstituirani piridindiil, prednosno p-piridindiil, još bolje piridin-2,5-diil. Prednosni proizvoljni supstituenti uključuju C1-4-alkil, naročito metil, i C1-4-alkoksi, naročito metoksi.
L2 može posebno predstavlajti (a) izravnu vezu i (b) prema potrebi supstituiranu alkilensku vezu, naročito prema potrebi supstituiranu etilensku, (c) nesupstituiranu alkenilensku vezu, naročito vinilen ili (d) vezu -Z4-R11-kao što je -O-CH2-, -S(O)n-CH2-, -S(O)n-CH2-CH2-, -NH-CH2-. Prednosni proizvoljni supstituenti u okviru (b) uključuju niži alkil (npr. metil), aril, heteroaril, -Z2R8, -N (R7) -C(=O) -R8, -N (R7) -C (=O) -OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, -[C(=O)-N (R9)-C (R4) (R10)P]-C(=O)-NY3Y4 i alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C (=O)-OR3 ili -NY3Y4. L2 je još povoljnije C1-4-alkilenska veza (npr. etilen) prema potrebi supstituirana s nižim alkilom (npr. metilom), arilom, heteroarilom, -Z2R8, -N (R7) -C (=O)-R8, -N (R7)-C (=O) -OR8, -N (R7)-SO2-R8, -NY3Y4, -[C(=O)-N (R9)-C (R4) (R10) P]-C (=O) -NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4.
L2 je prednosno skupina [image] r" u kojoj R15 predstavlja vodik ili niži alkil (npr. metil) i R14 predstavlja niži alkil (npr. metil), ili gdje R15 je vodik, a R14 predstavlja aril, heteroaril, -Z2R8, -N (R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-SO2-R8, -NY3Y4, -[C(=O)-N (R9)-C(R4) (R10)P]-C(=O)-NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4. L2 je još povoljnije skupina [image] posebno [image] gdje R14 predstavlja niži alkil (npr. metil), Z2R8, -N(R7)-C (=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-SO2-R8, -NY3Y4, ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4.
Y može posebno predstavljati karboksi.
Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća sve odgovarajuće kombinacije ovdje navedenih posebnih i prednosnih skupina.
Posebna skupina spojevi izuma su spojevi formule (Ia):
[image]
u kojoj su R1, Ar1, R4, R5, L2, Y i Z1 definirani kao prethodno. R16 je vodik ili supstituent za arilnu skupinu i X je O ili NR17 (gdje R17 je H ili niži alkil), i njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spojeva formule (Ia) i njihovih predlijekova.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R1 predstavlja prema potrebi supstituirani aril, naročito prema potrebi supstituirani fenil, su prednosni. Prednosni proizvoljni supstituenti uključuju niži alkil (npr. metil), niži alkoksi (npr. metoksi), halo (npr. fluor) i Y1Y2N- (npr. dimetilamino). R1 naročito predstavlja orto-tolil.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R16 predstavlja vodik, C1-4-alkil (npr. metil ili etil) ili C1-4-alkoksi (npr. metoksi) su prednosni, naročito ako je povezan na prsten u položaju 4.
Spojevi formule (Ia) u kojoj Z1 predstavlja NH su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R5 predstavlja ravan ili razgranati C1-6-alkilenski lanac, naračito ravan ili razgranati C1-4-alkilenski lanac, pobliže metilen, su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R4 predstavlja vodik su prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj R4 predstavlja niži alkil (npr. metil) su također prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj Ar1 predstavlja prema potrebi supstituirani piridindiil, naročito prema potrebi supstituirani p-piridindiil, još bolje piridin-2,5-diil, su također prednosni. Prednosni supstituenti uključuju C1-4-alkil i C1-4-alkoksi, naročito metil i metoksi.
Spojevi formule (Ia) u kojoj L2 predstavlja prema potrebi supstituiranu alkilensku vezu, naročito etilen ili supstituirani etilen, su prednosni. Prednosni proizvoljni supstituenti uključuju niži alkil (npr. metil), aril, heteroaril, Z2R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N (R7) -C (-O) -OR8,
-N(R7)-SO2-R8, -NY3Y4, -[C(=O)-N(R9)-C(R4)(R10)P]-C(=O)-NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili
-NY3Y4.
Spojevi formule (Ia) u kojoj L2 predstavlja vezu
[image]
gdje R15 je vodik ili niži alkil (npr. metil) i R14 predstavlja vodik ili niži alkil (npr. metil), ili gdje R15 je vodik i R14 predstavlja aril, heteroaril, Z2R8, -N(R7)-C (=O)-R8, -N (R7) -C (=O) -OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, -[C(=O)-N (R9)-C (R4) (R10)P]-C(=O)-NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4, su posebno prednosni. Spojevi formule (Ia) u kojoj L2 predstavlja vezu
[image] ,
posebno
[image] ,
gdje R14 predstavlja niži alkil (npr. metil), aril, heteroaril, Z2R8, -N (R7)-C(=O)-R8, -N (R7) -C (=O) -OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4, su naročito prednosni.
Spojevi formule (Ia) u kojoj Y predstavlja karboksi su prednosni.
Skupina
[image]
može biti povezana prednosno u položaju 6 prstena ako X predstavlja O ili NH, ili u položaju 5 ili 6 prstena ako X predstavlja NR17 i R17 je niži alkil.
Prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (la) u kojoj R1 je prema potrebi supstituirani fenil (naročito orto-tolil) ; Z1 je NH; X je O; R16 je vodik, C1-4-alkil (npr. metil ili etil) ili C1-4-alkoksi (npr. metoksi), naročito povezan u položaju 4 prstena; R5 je ravan ili razgranati d-4-alkilenski lanac, (naročito metilen); R4 je vodik ili niži alkil (npr. metil); Ar1 je prema potrebi supstituirani piridindiil (naročito piridin-2,5-diil);
L je skupina
[image]
ili prednosno skupina
[image] posebno
[image]
gdje R14 predstavlja vodik, niži alkil (npr. metil), aril, heteroaril, Z2R8, -N (R7)-C (=O)-R8, -N (R7) -C (=O) -OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C (=O)-OR3 ili -NTY2; Y je karboksi; i skupina
[image]
je povezana na prsten u položaju 6; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Druga prednosna skupina spojeva izuma su spojevi formule (Ia) u kojoj R1 je prema potrebi supstituirani fenil (naročito orto-tolil); Z1 je NH; X je NR17 (naročito NH) ; R16 je vodik, d-4-alkil (npr. metil ili etil) ili C1-4-alkoksi (npr. metoksi), naročito povezan na prsten u položaju 4; R5 je ravan ili razgranati C1-4-alkilenaki lanac, (naročito metilen); R4 je vodik ili niži alkil (npr. metil); Ar1 je prema potrebi supstituirani piridindiil (naročito piridin-2,5-diil);
L2 je skupina
[image]
ili prednosno skupina
[image] ,
posebno
[image] ,
gdje R14 predstavlja vodik, niži alkil (npr. metil), aril, heteroaril, Z2R8, -N (R7)-C (=O)-R8, -N (R7)-C (=O)-OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NTV; Y je karboksi; i skupina
[image]
je povezana na prsten u položaju 5 ili 6; i odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Posebni spojevi izuma odabrani su iz skupine koju čine slijedeći spojevi:
3-{5-[2-(2-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-maslačna kiselina;
3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino] -piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino)-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-(2-[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino)-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilaminol-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(3-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2-metoksi-5-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2-cijano-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino)-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[2-(2-klor-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino)-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{metil-[(2-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il)-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2-izopropi]-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilj-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]- maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(3-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetill-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-aceti])-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2-metoksi-5-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2-cijano-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina:
3-[5-(metil-{[2-(piridin-2-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-({[2-(2-klor-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-{6-[2-(2-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino]-piridin-3-il}-maslačna kiselina;
3-{6-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino) -piridin-3-il}-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-i])-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoksazol-6-il] -acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilaminol}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(3-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2-metoksi-5-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-il) -acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(piridin-3-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2-cijano-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[2-(2-klor-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{metil-[(2-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{metil-[(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetil]-amino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-({[2-(2-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il) -acetil}-metil-amino)-piridin-3-il}-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(2-izopropil-fenilamino)-benzoksazol-6-il)-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6- ({[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil)-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(3-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil)-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(2,3-dimetil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(2,6-dietil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetill-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(2-metoksi-5-metil-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-(metil-{[2-(piridin-3-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(2-cijano-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-(metil-{[2-(piridin-2-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil)-amino)-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-[6-({[2-(2-klor-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetil}-metil-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-(metil-{[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-benz-oksazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-{6-[metil-({2-{metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoksazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-3-il}-maslačna kiselina;
3-{6-[etil-({2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoksazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-3-il}-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[4-metoksi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[7-metoksi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-[6-(2-(2- (metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-benzoksazol-6-il}-acetilamino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[5-(metil-{[2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-benz-oksazol-6-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-{5-[metil-({2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoksazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-2-il}-maslačna kiselina;
3-{5-[etil-({2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benzoksazol-6-il}-acetil)-amino]-piridin-2-il}-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[4-metoksi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il) -maslačna kiselina;
3-(5-{2-[7-metoksi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-[5-(2-{2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-benz-oksazol-6-il}-acetilamino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
N-metil-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-2-(2-o-tolil-amino-benzoksazol-6-il)-acetamid;
N-metil-2-[2- (metil-o-tolil-amino)-benzoksazo]-6-il]-N-(4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
N-etil-2-[2-(metil-o-tolil-amino)-benzoksazol-6-il]-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
2-(4-metoksi-2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
2-(7-metoksi-2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-N-[4- (2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
2-[2-(metil-o-totil-aminol-benzoksazol-6-il]-N-[4- (2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
3-{5-[(2-(2-fenilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetil-amino]-piridin-2-il}-maslačna kiselina;
3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetil amino]-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-[6-(2-(2-[metil-(3-metil-piridin-4-il)-amino]-1H-benzimidazol-5-il}-acetilamino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-(6-(2-[3-metil-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-3H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{(2-[l-metil-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-[6-(metil-{[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-benz-imidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-[6-(etil-{[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-benz-imidazol-5-il]-acetil)-amino)-piridin-3-il]-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[7-metoksi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-(6-{2-[4-metoksi-2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
3-[5-(2-{2-[metil-(4-metil-piridin-3-il)-amino]-3H-benzimidazol-5-il)-acetilamino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3- (5-{2- (3-metil-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-3H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[l-metil-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-[5-(metil-{ [2- (4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-benz-imidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-[5-(etil-{[2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-benz-imidazol-5-il]-acetil}-amino)-piridin-2-il]-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[7-metoksi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-benzimidazol-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
3-(5-{2-[4-metoksi-2-(4-metil-piridin-3-ilamino)-1H-benzimidazo-5-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
2-[2-(metil-o-tolil-amino)-3H-benzimidazol-5-il]-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
2-(3-metil-2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
2-(l-metil-2-o-tolilamino-1H-benzimidazol-5-il)-N-[4-[2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
N-metil-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-2- (2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetamid;
N-etil-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-2- (2-o-tolil-amino-3H-benzimidazol-5-il)-acetamid;
2-(7-metoksi-2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
2-(4-metoksi-2-o-tolilamino-3H-benzimidazol~5-il)-N-[4-(2-okso-oksepan-4-il)-fenil]-acetamid;
3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoksazol-6-il)-acetilamino)pirid-2-il)maslačna kiselina;
i njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) takovih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Druga skupina posebnih spojeva prema izumu odabrana je iz skupine spojeva nastalih spajanjem kiselinskog ugljikovog atoma (C*) jednog fragmenata (A1 do A32) prikazanih u tablici 1 s dušikovim atomom (N*) jednog od fragmenata (B1 do B10) prikazanih u tablici 2, i povezivanjem ugljikovog atoma (C*) fenilnog prstena u jednom of fragmenata (B1 do B4) prikazanih u tablici 2 na ugljikov atom (C*) jednog od kiselinskih fragmenata (C1 do C40) navedenih u tablici 3.
Tablica 1
[image]
[image]
[image]
Tablica 2
[image]
Tablica 3
[image]
[image]
[image]
Dolje su prikazani posebno prednosni primjeri fragmenata "A", "B" i "C".
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tako, na primjer, u gornjem popisu spoj označen kao A1-B1-C1 je proizvod kombinacije skupina A1 iz tablice 1 i BI iz tablice 2 i C1 iz tablice 3, naime
[image]
Spojevi ovog izuma pokazuju korisno farmakološko djelovanje i s tim u skladu se ugrađuju u farmaceutske pripravke i upotrebljavaju za liječenje pacijenata koji pate od određenih medicinskih poremećaja. Predloženi izum time osigurava, prema daljnjem aspektu, spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve ovog izuma za upotrebu u terapiji.
Spojevi u okviru smisla predloženog izuma blokiraju interakciju liganda VCAM-1 na njegov integrin receptor VLA-4 (α4β1) u skladu s ispitivanjima koja su opisana u literaturi i ovdje opisanim u vitro i u vivo postupcima, i za koje rezultate ispitivanja se vjeruju da su u skladu s farmakološkim djelovanjem u humanim i drugim sisavcima. Stoga, dakle, u daljnjoj izvedbi, predloženi izum daje spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve ovog izum za upotrebu u liječenju pacijenta ili subjekta koji pati od stanja koje se može ublažiti davanjem inhibitora stanične adhezije posredovane s α4β1. Na primjer, spojevi predloženog izuma se mogu upotrijebiti za liječenje upalnih bolesti, na primjer upale zglobova, koja uključuje artritis, reumatoidni artritis i druga artritička stanja kao što je reumatoidni spondititis, gihtičan artritis, traumatski artritis, rubeolni artritis, psorijazni artritis i osteoartritis. K tome, ovi spojevi se mogu upotrijebiti za liječenje akutnog sinovitisa, autoimunosnog dijabetesa, autoimunosnog encefalomijelitisa, kolitisa, ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, kardiovaskularne bolesti, multiple skleroze, astme, psorijaze, restenoze, miokarditisa, upalne crijevne bolest i dijeljenja stanica melanoma u metastazi.
Posebna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje astme.
Druga specijalna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje upale zglobova.
Druga specijalna izvedba terapeutske metode predloženog izuma je liječenje upalne crijevne bolesti.
U skladu s daljnjom značajkom izuma, osigurana je metoda za liječenje humanog ili životinjskog pacijenta ili subjekta koji pati od stanja koje se može ublažiti davanjem inhibitora interakcije liganda VCAM-1 s njegovim integrin receptorom VLA-4 (α4β1), na primjer stanja kao što su gore opisana, koja metoda uključuje davanje pacijentu učinkovite količine spoja izuma ili pripravka koji sadrži spoj izuma. S "učinkovitom količinom" misli se na propisanu količinu spoja predloženog izuma koja je učinkovita u inhibiciji interakcije liganda VCAM-1 na njegov integrin receptor VLA-4 (α4β1) i time u stvaranju željenog terapeutskog učinka.
Podrazumijeva se da navodi za liječenje također uključuju i profilaktičku terapiju kao i liječenje utvrđenog stanja.
Okvirom smisla predloženog izuma također su uključeni farmaceutski pripravci koji sadrže najmanje jedan od spojeva izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili pomoćnim sredstvom.
Spojevi izuma mogu se dati na bilo koji prikladan način. U praksi, spojevi predloženog izuma mogu se općenito dati parenteralno, površinski, rektalno, oralno ili inhalacijom, posebno oralnim putem.
Pripravci u skladu s izumom mogu se proizvesti u skladu s uobičajenim metodama, upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka ili pomoćnih sredstava. Pomoćna sredstva uključuju, između ostalog, sredstva za razredivanje, sterilno vodeno sredstvo i razna netoksična organska otapala. Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, granula, pudera, vodenih otopina ili suspenzija, injekcijskih otopina, eliksira ili sirupa, i mogu sadržavati jedno ili više sredstava odabranih iz skupine koju čine sladila, začini, bojila ili stabilizatori, tako da se dobiju farmaceutski prihvatljivi pripravci. Izbor nosača i sadržaj aktivne tvari u nosaču općenito je uvjetovan topivošću i sadržajem aktivne tvari u nosaču i kemijskim svojstvima aktivnog spoja, posebno načinom aplikacije i uvjetima koji se uzimaju u obzir u farmaceutskoj praksi. Na primjer, pomoćna sredstva kao laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat i sredstva za dezintegraciju kao škrob, alginske kiseline i određeni kompleksni silikati, pomiješani s lubrikantima kao što su magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk, mogu se upotrijebiti za proizvodnju tableta. Za proizvodnju kapsula, korisna može biti upotreba laktoze i polietilen glikola visoke molekulske mase. Ako se upotrebljavaju vodene suspenzije, one mogu sadržavati emulgatore ili sredstva koja olakšavaju suspendiranje. Također se mogu upotrijebiti sredstva za razredivanje, kao saharoza, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol i kloroform ili njihove mješavine.
Za parenteralno davanje upotrebljavaju se emulzije, suspenzije ili otopine proizvoda u skladu s izumom u biljnom ulju, na primjer sezamovom ulju, kikirikijevom ulju ili maslinovom ulju, ili vodeno-organske otopine kao u vodi i propilen glikolu, injekcijski organski esteri kao etil oleat, kao i sterilne vodene otopine farmaceutski prihvatljivih soli. Otopine soli proizvoda u skladu s izumom su posebno korisne za davanje putem intramuskularnih ili supkutanih injekcija. Vodene otopine, koje također uključuju otopine soli u čistoj destiliranoj vodi, mogu se upotrijebiti za intravensko davanje pod uvjetom da im je prikladno namještena pH vrijednost, da su pravilno puferirane i da su izotonične s dovoljnom količinom glukoze ili natrijevog klorida i da su sterilizirane grijanjem, radijacijom ili mikrofiltracijom.
Za površinsku aplikaciju mogu se upotrijebiti gelovi (na osnovi vode ili alkohola), kreme ili pomasti koje sadrže spojeve izuma. Spojevi izuma mogu se također ugraditi u gel ili u noseći materijal za aplikaciju u flasteru koji omogućuje kontrolirano oslobađanje spoja kroz transdermalnu barijeru.
Za aplikaciju inhalacijom, spojevi izuma se mogu otopiti ili suspendirati u prikladnom nosaču koji se upotrebljava u atomizeru ili kao suspenzija ili otopina aerosola, ili se mogu apsorbirati na prikladnom krutom nosaču za upotrebu u inhalatoru za suhi prah.
Kruti pripravci za rektalno davanje uključuju čepiće formulirane u skladu s poznatim metoda i sadrže najmanje jedan spoj izuma.
Postotak aktivnog sastojka u pripravcima izuma može se mijenjati, pri čemu je važno da je on zastupljen udjelom s kojim se dobije prikladno doziranje. Naravno, istovremeno se može dati nekoliko jediničnih oblika doziranja. Apliciranu dozu određuje liječnik i ona ovisi o načinu davanja, trajanju liječenja i o stanju pacijenta. Za odrasle, doze su općenito od pribl. 0,001 do pribl. 50, prednosno pribl. 0,001 do pribl. 5 mg/kg tjelesne težine dnevno inhalacijom, od pribl. 0,01 do pribl. 100, prednosno 0,1 do 70, još bolje 0,5 do 10 mg/kg tjelesne težine dnevno oralnim davanjem i od pribl. 0,001 do pribl. 10, prednosno 0,01 do 1, mg/kg tjelesne težine dnevno intravenskim davanjem. U svakom pojedinačnom slučaju dozu se određuje u skladu s faktorima koji su različiti kod subjekata koji se liječe, kao starost, težine, opće zdravstveno stanje i druge karakteristike koje mogu utjecati na učinkovitost medicinskog proizvoda.
Spojevi prema izumu mogu se dati učestalošću koja je potrebna da se dobije željeni terapeutski učinak. Neki pacijenti mogu reagirati brzo na višu ili nižu dozu i može im odgovarati održavanje mnogo slabije doze. Za druge pacijente može biti potrebno dugotrajno liječenje s 1 do 4 doze dnevno, u skladu s fiziološkim zahtjevima svakog pojedinog pacijenta. Općenito, aktivan proizvod se može dati oralno l do 4 puta dnevno. Naravno, za neke pacijente bit će potrebno propisati samo jednu ili dvije doze dnevno. Spojevi izuma mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, pri čemu se misli na ranije korištene metode ili na metode koje su opisane u literaturi, na primjer one koje je opisao R.C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
U reakcijama koje su opisane u nastavku može biti potrebno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi skupine, tamo gdje su one poželjne u krajnjem proizvodu, da se izbjegne njihovo neželjeno sudjelovanje u reakcijama. Mogu se upotrijebiti uobičajene zaštitne skupine u skladu sa standardnom praksom, vidi, na primjer, T.W. Greene i P.G.M. Wuts u "Protective Groups u Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991.
Spojevi formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, i Y je karboksi, mogu se proizvesti hidrolizom estera formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definiran kao gore, i gdje Y predstavlja skupinu -CO2R18 (u kojoj R18 je alkil, alkenil ili arilalkil). Hidrolizu se provodi uobičajeno kao alkalnu hidrolizu upotrebom baze kao što je hidroksid alkalijskog metala (npr. natrijev hidroksid ili litijev hidroksid) ili s karbonatom alkalijskog metala (npr. kalijev karbonat) u prisutnosti mješavine vodenog i organskog otapala, upotrebom organskog otapala kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili metanol, pri temperaturi od pribl. sobne do pribl. refluksa. Hidrolizu estera može se također provesti kao kiselu hidrolizu upotrebom anorganske kiselina, kao solne kiseline, u prisutnosti mješavine vodenog i inertnog organskoa otapala, upotrebom organskog otapala kao dioksana ili tetrahidrofurana, pri temperaturi od pribl. 50°C do pribl. 80°C.
Drugi primjer spojeva formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, Y je karboksi, mogu se proizvesti odstranjivanjem terc-butilne skupine iz terc-butil estera formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (u kojoj R18 predstavlja terc-butil) uz kiseli katalizator, primjenom standardnih reakcijskih uvjeta, na primjer reakcijom s trifluoroctenom kiselinom pri pribl. sobnoj temperaturi.
Drugi primjer spojeva formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, a Y je karboksi, mogu se proizvesti hidrogeniranjem spojeva formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, a Y je skupina -CO2R18 (u kojoj R18 predstavlja benzil). Reakciju se može provesti u prisutnosti amonijevog formata i prikladnog metalnog katalizatora, npr. paladija, na inertnom nosaču, kao ugljenu, prednosno u otapalu kao metanolu ili etanolu i pri pribl. temperaturi refluksa. Reakciju se može alternativno provesti u prisutnosti prikladnog metalnog katalizatora, npr. platine ili paladija prema potrebi na inertnom nosaču, kao ugljenu, prednosno u otapalu kao metanolu ili etanolu.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6-; (u kojoj je R5 definiran kao gore, R6 je -C(=O)-NR4-) i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (II):
[image]
u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 su definirani kao gore, X1 je hidroksi skupina ili halogen, prednosno atom klora, s aminima formule (III):
[image]
u kojoj su R4, Ar1, R18 i L2 definirani kao gore. Ako X1 predstavlja hidroksi skupinu, reakciju se može provesti primjenom postupka standardnog peptidnog povezivanja, na primjer povezivanjem u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata i diizo-propiletilamina (ili trietilamina) u dimetilformamidu (ili tetrahidrofuranu) pri sobnoj temperaturi. Ako X1 predstavlja halogeni atom, reakciju aciliranja se može provesti pomoću baze, kao piridina, prednosno u otapalu kao tetrahidrofuranu i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Esteri formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 definiran kao gore, R6 je -NR4C(=O)-, gdje je R4 definiran kao gore)], Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (IV) :
[image]
u kojoj su Het, R1/ R4, R5 i Z1 definirani kao gore, sa spojevima formule (V):
[image]
u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i X2 je hidroksi skupina ili halogen, prednosno atom klora, primjenom gore opisanog postupka za povezivanje kiselina ili kiselinskih halogenida s aminima.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- (u kojoj je R5 definiran kao gore, R6 je -O-) i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (VI):
[image]
u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore, sa spojevima formule (VII):
[image]
u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore, a Z3 je O, u prisutnosti dialkil azodikarboksilata, kao što je dietil azodikarboksilat, i trifenilfosfina, prednosno u suhom eterskom otapalu, npr. dietil eteru ili tetrahidrofuranu, prednosno pri ili blizu sobne temperature.
Alternativno, esteri formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- (u kojoj je R5 definiran kao gore, R6 je -O-) i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se proizvesti alkiliranjem spojeva formule (VII), u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i Z3 je O, s odgovarajućim alkil bromidima formule (VIII):
[image]
u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X3 je halogen, prednosno atom broma, primjenom standardnih uvjeta za alkiliranje. Alkiliranje se može provesti, na primjer, u prisutnosti baze, kao što je karbonat alkalijskog metala, npr. kalijev karbonat, ili hidrid alkalijskog metala, npr. natrijev hidrid, u dimetilformamidu ili u dimetilsulf-oksidu, pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. 100°C.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- (u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -S-), a Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se također proizvesti alkiliranjem spojeva formule (VII) u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i Z3 je S.
Esteri formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 definiran kao gore, a R6 je -NR4- (gdje je R4 definiran kao gore)] i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se također proizvesti alkiliranjem spojeva formule (III), u kojoj su Ar1, R4, R18 i L2 definirani kao gore.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 alkilen i R6 je -C(=O)-], a Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se proizvesti reakcijom kiselinskog klorida formule (II) u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, X1 je klor i R5 je alkilen, sa spojevima formule (IX):
[image]
u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, primjenom ili prilagodbom metodologije koju su opisali R.D. Rieke et al. u Synth. Commun., 1995, 23, str. 3923-3930.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6-[u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -NR4-C(=O)-NH- (gdje je R4 definiran kao gore)] i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (IV), u kojoj su Het, R1, R4, R5 i Z1 definirani kao gore, s izocijanatima formule (X):
[image]
u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore. Reakciju se prednosno provodi pomoću baze, kao što je tercijarni amin, na primjer trietilamin, prednosno u otapalu kao što je diklorometan, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -NH-C(=O)-NR4- (gdje je R4 definiran kao gore)] i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se također proizvesti reakcijom amina formule (III), u kojoj su Ar1, R4, R1 i L2 definirani kao gore, sa spojevima formule (XI):
[image]
u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6-[u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -SO2-NR4- (gdje je R4 definiran kao gore) ] i Y je skupina -CO2R18 skupina (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (XII):
[image]
u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore, s aminima formule (III) u kojoj su Ar1, R4, R18 i L2 definirani kao gore. Reakciju se prednosno provodi pomoću baze kao što je tercijarni amin, na primjer trietilamin, prednosno u otapalu kao što je tetrahidrofuran i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 je definiran kao gore i R6 je -NR4SO2- (gdje je R4 definiran kao gore)] i Y je skupina –CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se također proizvesti reakcijom spojeva formule (IV) u kojoj su Het, R1, R5, R4 i Z1 definirani kao gore, sa sulfonil kloridima formule (XIII):
[image]
u kojoj au Ar1, R18 i L2 definirani kao gore.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -O-C(=O)-] i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se proizvesti O-aciliranjem spojeva formule (VI), u kojoj su Het, R1, R5 i
Z1 definirani kao gore, sa spojevima formule (V) u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i X2 je atom klora. Reakcija se može provesti primjenom standardnih uvjeta za O-aciliranje, na primjer reakcijom u prisutnosti baze, kao trietilamina ili piridina, pri temperaturi od pribl. 0°C do pribl. sobne temperature.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- [u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -C(=O)-O-] i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se također proizvesti O-aciliranjem spojeva formule (VII), u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i Z3 je O, sa spojevima formule (II) u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X1 je atom klora.
Esteri formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- (u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -O-C (=O) -NH-) i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (VI) u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore s izocijanatima formule (X) u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore. Reakciju se prednosno provodi pomoću baze, kao što je tercijarni amin, na primjer trietilamin, prednosno u otapalu kao što je diklormetan, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- (u kojoj je R5 definiran kao gore i R6 je -NH-C (=O)-O-] i Y je skupina
-CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore), mogu se također proizvesti reakcijom izocijanata formule (XI), u kojoj su Het, R1 R5 i Z1 definirani kao gore, sa spojevima formule (VII), u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i Z3 je O.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2 i Z1 definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6- (u je kojoj R6 izravna veza i R5 je ravan ili razgranati C2-6-alkenilenski lanac u kojem je dvostruka veza ugljik-ugljik povezana na fenilni prsten koji sadrži skupinu -L2-Y) i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore), mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (XIV) :
[image]
u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore, s odgovarajućim fosforanom (ili fosfonatnim esterom) formule (XV) :
[image]
u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, R5 je ravan ili razgranati C1-5-alkilenski lanac i X4 je =PPh3+Br- (ili -P(=O) (OEt)2), primjenom standardnog postupka Wittigovog (ili Horner-Wadsworth-Emmonsovog) povezivanja (na primjer onog koji je opisan u Tetrahedron Organic Chemistry Series Vol. 11, Organic Synthesis Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, izd. J.E. Balwin i P.D. Magnus, str. 181 i 421).
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L1 je alkilenska veza supstituirana s -NY3Y4 (u kojoj jedan od Y3 i Y4 predstavlja vodik, drugi je alkil, ili alkil supstituiran s alkoksi, arilom, cijano, cikloalkilom, heteroarilom, heterocikloalkilom, hidroksi, okso, -NY1Y2, ili s jednom ili više skupina -CO2R7 ili
-C(=O)-NY1Y2), mogu se proizvesti reakcijom estera formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) i L2 je alkilenska veza supstituirana s -NH2, s aldehidima formule (XVI):
[image]
u kojoj R19 predstavlja vodik ili alkil, ili alkil supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkoksi, aril, cijano, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, okso, ~NY1 Y2, ili jedna ili više skupina -CO2R7 ili -C(=O)-NY1Y2, u prisutnosti natrijevog cijanobor-hidrida. Reakcija se može uobičajeno provesti u metanolu, prema potrebi u prisutnosti natrijevog acetata i molekularnih sita 4A, i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, i Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 sadrži skupinu -N (R7)-C(O)-R8, mogu se proizvesti reakcijom amina formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 sadrži skupinu -NH(R7), sa spojevima formule (XVII):
[image]
u kojoj je R8 definiran kao gore i X5 je hidroksi skupina ili halogen, prednosno atom klora. Ako X5 predstavlja hidroksi skupinu, reakcija se može provesti primjenom standardnog postupka peptidnog povezivanja kao što je gore opisani. Ako X5 predstavlja halogeni atom, reakcija se može provesti pomoću baze kao što je piridin, prednosno u otapalu kao što je tetrahidrofuranu i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 sadrži skupinu -N (R7)-C(=O)-OR8, mogu se proizvesti reakcijom amina formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 sadrži skupinu -NH(R7), s odgovarajućim kloroformatom, npr. etil (ili benzil) kloroformatnim spojem, u skladu sa standardnim reakcijskim uvjetima.
Esteri formule (I), u kojoj Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 sadrži skupinu -N (R7) -SO2-R8, mogu se proizvesti reakcijom amina formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 sadrži skupinu -NH(R7), s odgovarajućim sulfonil kloridom, npr. aril (ili heteroaril)sulfonil kloridom, kao što je fenil ili piridil)sulfonil klorid, u skladu sa standardnim reakcijskim uvjetima.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 je veza
[image]
- mogu se proizvesti hidrogeniranjem estera formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 je veza.
[image]
Reakcija se može provesti u prisutnosti mravlje kiseline i prikladnog metalnog katalizatora, npr. paladija na inertnom nosaču, kao ugljenu, pri pribl. 60°C. Reakcija se može uobičajeno provesti u prisutnosti prikladnog metalnog katalizatora, npr. platine ili paladija, prema potrebi na inertnom nosaču kao ugljenu, prednosno u otapalu kao metanolu ili etanolu.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 je definiran kao gore) i L2 je veza
[image]
mogu se također proizvesti hidrogeniranjem estera formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 je veza
[image]
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 je veza
[image] (ili [image] )
mogu se također dobiti nakon standardne prekristalizacije soli racemične smjese, na primjer prekristalizacijom tartaratne soli.
Esteri formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, i Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 je veza
[image] (ili [image] ),
mogu se također dobiti primjenom standardnog postupka enzimskog rastavljanja, na primjer onog koji su opisali Soloshonok, V.A., et.al., u Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610.
Esteri formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definiran kao gore) i L2 je veza
[image] ili [image] ,
mogu se proizvesti reakcijom estera formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore, Y je skupina -CO2R18 (gdje je R18 definirani kao gore) i L2 je veza -CH=CH-, s hidridom alkalijskog metala, kao što je natrijev hidrid, u inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, i pri pribl. sobnoj temperaturi, i zatim reakcijom s anionom dobivenim obradom dibenzilamina, ili (S) -N-benzil-α-metil benzilamina, s butil-litijem, pri temperaturi od pri pribl. -78°C.
Laktoni formule (I) u kojoj su R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore i skupina -L2-Y je,
[image]
mogu se proizvesti selektivnom redukcijom (upotrebom, na primjer, boranskog derivata ili litijevog borhidrida) spojeva formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore i skupina –L2-Y je,
[image]
gdje R20 predstavlja niži alkil, zatim spontanom ciklizacijom intermedijarnog hidroksi spoja. Redukciju se može provesti primjenom ili prilagodbom postupka koji su opisali C. J. Francis i J. Bryan Jones u J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1984. (9), 579-58, J. Hiratake et al., J. Chem. Soc., Parkin Trans. 1987, l (5), 1053-8 ili L.K.P. Lam et al., J. Org, Chem. (1986), 51 (11), 2047-50.
Laktoni formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore i skupina -L2-Y je
[image]
mogu se također proizvesti iz spojeva formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore i skupina -L2-Y je
[image]
u kojoj R20 predstavlja niži alkil. Laktoni formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore i skupina –L2-Y je
[image] ,
mogu se također proizvesti iz spojeva formule (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1 i Z1 definirani kao gore i skupina -L2-Y je
[image]
u kojoj R20 predstavlja niži alkil.
Spojevi formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, R5, L2 i Z1 definirani kao gore, Y je karboksi, a prikazuje ih formula (XVIII), mogu se proizvesti primjenom tehnologije sa smolom, kako je prikazano u shemi 1.
[image]
polistiren umrežen s 1% do 2% divinilbenzena), može se obraditi, u stupnju l, s kiselinom formule (XIX):
[image]
u kojoj su Ar1 i L2 definirani kao gore, s diizopropil karbodiimidom u dimetilformamidu, u prisutnosti dimeti1-aminopiridina, pri sobnoj temperaturi. Dobiveni ester
(smola 1), u kojem su Ar1, L2 i [image] definirani kao gore, može se obraditim, u stupnju 2, s kositrenim kloridom u dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije smolu 2, u kojoj su Ar1, L2 i [image] definirani kao gore. Smola 2 se može zatim povezati, u stupnju 3, s kiselinom opće formule (II) u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X1 je hidroksi, u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata i diizopropiletilamina u dimetilformamidu, pri sobnoj temperaturi.
Dobivenu smolu 3, u kojoj su Het, R1, Ar1, R5, L2, Z1 i [image] definirani kao gore, može se zatim obraditi, u stupnju 4, s trifluoroctenom kiselinom u inertnom otapalu kao što je diklormetan, pri sobnoj temperaturi, tako da se oslobodi kiselinu opće formule (XVIII), u kojoj su Het, R1, Ar1, R5, L2 i Z1 definirani kao gore.
Spojevi formule (Ia) , u kojoj su R1, R5, R16, Ar1 i L2 definirani kao gore, R4 je vodik, X je O, Z1 je NH i Y je karboksi, a prikazuje ih formula (XX), mogu se proizvesti primjenom tehnologije sa smolom, kako je prikazano u shemi 2.
Shema 2
[image]
Na primjer, smola 2 u kojoj su Ar1, L2 i [image] definirani kao gore, mogu se povezati, u stupnju l, s kiselinom opće formule (XXI):
[image]
u kojoj je R5 definiran kao gore i X je O, u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata i diizopropiletilamina u dimetilform-amidu, pri sobnoj temperaturi, čime se dobije smolu 4 u kojoj su R5, R16, Ar1, L2 i [image] definirani kao gore.
Smolu 4 može se zatim obraditi s kositrenim kloridom u dimetilformamidu, pri sobnoj temperaturi, i zatim se obradi s izotiocijanatom formule (XXII):
[image]
u kojoj je R1 definiran kao gore, u dimetilformamidu pri sobnoj temperaturu i zatim se obradi s diizopropilkarbo-diimidom u dimetilformamidu pri 75°C. Dobivenu smolu 5, u kojoj su R1, R16, Ar1, R5, L2 i [image] definirani kao gore, može se zatim obraditi, u stupnju 3, s trifluoroctenom kiselinom u inertnom otapalu, kao što je diklormetan, pri sobnoj temperaturi, čime se oslobodi kiselinu opće formule (XX), u kojoj su R1, R16, Ar1, R5 i L2 definirani kao gore.
Esteri formule (Ia) , u kojoj su R1, R4, R5, Ar1 i L2 definirani kao gore, XjeO, Z1 je NH i Y je skupina -CO2R18 (u kojoj je R18 definiran kao gore) mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (XXIII):
[image]
u kojoj su R4, R5, R16, R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, s izotiocianatima formule (XXII), u kojoj je R1 definiran kao gore, u dimetilformamidu, pri sobnoj temperaturi, i zatim obradom s diizopropilkarbodiimidom u dimetilformamidu pri 75°C.
U skladu s daljnjom značajkom predloženog izuma, spojevi izuma mogu se proizvesti interkonverzijom drugih spojeva izuma.
Na primjer, spojevi formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore, i Y je -C (=O)-NHOH, mogu se proizvesti reakcijom spoja formula (I) u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, L2 i Z1 definirani kao gore i Y je karboksi, s hidroksilaminom, primjenom standardnom postupka peptidnog povezivanja, kao što je obrada s karbodiimidom, na primjer s dicikloheksilkarbodiimidom, u prisutnosti trietilamina, u inertnom otapalu kao što je diklormetan ili tetrahidrofuran i pri pribl. sobnoj temperaturi. Povezivanje se također može provesti upotrebom 1-hidroksi-benzotriazola i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodi-imida u diklormetanu pri sobnoj temperaturi. Priprava se također može provesti upotrebom O-zaštićenog hidroksil-amina, kao što je O-(trimetilsilil)hidroksil-amin, O-(t-butildimetililsilil)-hidroksilamin, ili O-(tetrahidro-piranil)hidroksilamin, i zatim obradom s kiselinom.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L1, Z1 i Y definirani kao gore i L2 je prema potrebi supstituirana alkilenska veza, mogu se proizvesti hidrogeniranjem odgovarajućeg spoja formule (I) u kojoj L2 je odgovarajuće, prema potrebi, supstituirana alkenilska veza. Hidrogeniranje se može se provesti upotrebom vodika (prema potrebi pod tlakom) u prisutnosti prikladnog metalnog katalizatora, npr. platine ili paladija, prema potrebi na inertnom nosaču, kao što je ugljen, prednosno u otapalu kao što je metanol ili etanol, i pri pribl. sobnoj termperaturi.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spojevi formule (I), u kojoj su Het, R1, Ar1, L2, Z1 i Y definirani kao gore, L1 je veza -R5-R6-, gdje R5 predstavlja ravan ili razgranati C2-6-alkilenski lanac i R6 je izravna veza, mogu se također proizvesti hidrogeniranjem odgovarajućeg spoja formule (I), u kojoj L1 predstavlja vezu -R5-R6-, gdje R5 predstavlja ravan ili razgranati C2-6-alkilenski lanac i R6 je izravna veza.
Kao drugi primjer postupka interkonverzije, spoj prema izumu koji sadrži heterocikličku skupinu, u kojoj je hetero atom dušikov atom, može se oksidirati u njegov odgovarajući N-oksid. Oksidaciju se može uobičajeno provesti reakcijom s mješavinom vodikovog peroksida i organske kiselina, npr. octene kiseline, prednosno pri ili iznad sobne temperature, na primjer pri temperaturi od pribl. 60-90°C. Alternativno, oksidaciju se može provesti reakcijom s perkiselinom, na primjer s peroctenom kiselinom ili m-klorperoksibenzojevom kiselinom, u inertnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan, pri temperaturi od pribl. sobne temperature do refluksa, prednosno pri povišenoj temperaturi. Oksidaciju se može alternativno provesti reakcijom s vodikovim peroksidom u prisutnosti natrijevog volframata pri temperaturi između sobne temperature i pribl. 60°C.
Jasno je da spojevi predloženog izuma mogu sadržavati središta asimetrije. Ta središta asimetrije mogu imati neovisno R ili S konfiguraciju. Stručnjaku će biti jasno da određeni spojevi izuma mogu također pokazivati geometrijsku izomeriju. Podrazumijeva se da predloženi izum uključuje pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smjese, uključiv racemične smjese spojeva gornje formule (I). Takovi izomeri se mogu rastaviti iz njihove smjese primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer kromatografskim tehnikama i postupcima prekristalizacije, ili se oni mogu odvojeno proizvesti iz odgovarajućih izomera njihovih intermedijata.
U skladu s daljnjom značajkom izuma, kiselinske adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti reakcijom slobodne baze s odgovarajućom kiselinom primjenom ili prilagodbom poznatih poznatih metoda. Na primjer, kiselinske adicijske soli spojeva ovog izum mogu se proizvesti tako da se slobodnu bazu otopi u vodi ili vodenoj otopini alkohola ili u drugim prikladnim otapalima koji sadrže odgovarajuću kiselinu i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentriranjem otopine.
Kiselinske adicije soli spojeva ovog izuma mogu se dobiti iz soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spoj izuma može se dobiti iz njegove kiselinske adicijske soli obradom s lužinom, npr. s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata ili s vodenom otopinom amonijaka.
Spojevi ovog izuma mogu se dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, izvorni spoj izuma može se dobiti iz njegove bazične adicijske soli obradom s kiselinom, npr. sa solnom kiselinom.
Spojevi predloženog izuma mogu se uobičajeno proizvesti, ili dobiti tijekom postupka prema izumu, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva predloženog izuma mogu se uobičajeno proizvesti' prekristalizacijom iz mješavine vodenog/organskog otapala, upotrebom organskog otapala kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili metanol.
U skladu s daljnjom značajkom izuma, bazične adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti reakcijom slobodne kiseline s odgovarajućom bazom, primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, bazične adicijske soli spojeva ovog izuma mogu se proizvesti tako da se slobodnu kiselinu otopi u vodi ili u vodenoj alkoholnoj otopini ili u drugom prikladnom otapalu koje sadrži odgovarajuću bazu i izolacijom soli isparavanjem otopine, ili reakcijom slobodne kiseline i baze u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentriranjem otopine.
Polazni materijali i intermedijati mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer metodama kao što su one koje su opisane u usporedbenim primjerima ili njima očigledno kemijski ekvivalentnim metodama.
Kiseline formule (II), u kojoj su R1 i R5 definirani kao gore,
Het je
[image]
(gdje je R16 definiran kao gore), Z1 je NH i X1 je hidroksi, mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (XXIV):
[image]
u kojoj su R5 i R16 definirani kao gore, R18 je niži alkil i X je O, s izotiocijanatima formule (XXII), u kojoj je R1 definiran kao gore, u etanolu i pri sobnoj temperaturi, i zatim reakcijom s karbodiimidom, kao što je dicikloheksil-karbodiimid ili diizopropilkarbodiimid, u etanolu i pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. temperature refluksa, i zatim hidrolizom, primjenom standardnih uvjeta, na primjer onih koji su ovdje opisani. Kiseline formule (II) u kojoj su R1 i R5 definirani kao gore,
Het je
[image]
(gdje je R16 definiran kao gore), Z1 je NH i X1 je hidroksi, mogu se također proizvesti iz spojeva formule (XXIV), u kojoj su R5 i R16 definirani kao gore, R18 je niži alkil i X je NH.
Kiselinski kloridi formule (II), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X1 je atom klora, mogu se proizvesti iz odgovarajuće kiseline formule (II), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X1 je hidroksi, primjenom standardnog postupka za pretvorbu kiselina u kiselinske kloride, na primjer reakcijom s oksalil kloridom.
Kiselinski kloridi formule (V) u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i X2 je atom klora, mogu se također proizvesti iz odgovarajuće kiseline formule (V) u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i X2 je hidroksi.
Spojevi formule (III), u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i R4 je metil, mogu se proizvesti obradom odgovarajućeg spoja formule (III), u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i R4 je vodik, s mravljim octenim anhidridom i zatim redukcijom s litij aluminijevim hidridom u skladu s postupkom koji su opisali L. G. Humber et al. u J. Med. Chem., 1971, 14, str. 982.
Spojevi formule (IV), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i R4 je metil, mogu se također proizvesti reakcijom spojeva formule (IV), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i R4 je vodik.
Spojevi formule (III) u kojoj su Ar1, R18 i L2 definirani kao gore i R4 je vodik, mogu se proizvesti redukcijom odgovarajućeg nitro spoja formule (XXV):
[image]
u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore. Redukcija se može se provesti primjenom standardnih postupaka, na primjer obradom s amonijevim formatom i s paladijem na ugljenu u etanolu pri temperaturi od pribl. 50°C ili (ii) obradom sa željeznim prahom i amonijevim kloridom, u vodenom etanolu pri pribl. temperaturi refluksa.
Spojevi formule (XXIII), u kojoj su R4, R5, R16, R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, mogu se također proizvesti redukcijom spojeva formule (XXVI):
[image]
u kojoj su R4, R5, R16, R18, Ar1 i L2 definirani kao gore.
Spojevi formule (XXIV) u kojoj su R5, R16 i R18 definirani kao gore i X je O, mogu se također proizvesti redukcijom spojeva formule (XXVII):
[image]
u kojoj su R5, R16 i R18 definirani kao gore.
Spojevi formule (XXIV), u kojoj su R5, R16 i R18 definirani kao gore i X je NH, mogu se također proizvesti redukcijom spojeva formule (XXVIII):
[image]
u kojoj su R5, R16 i R18 definirani kao gore i R21 je NH2 ili NO2.
Spojevi formule (III) u kojoj su Ar1 i R18 definirani kao gore, R4 je vodik i L2 je alkilen (npr. -CH(CH3)-CH2-) mogu se proizvesti hidrogeniranjem spojeva formula (XXV) u kojoj su R18 i Ar1 definirani kao gore i L2 je odgovarajući alkenilenski lanac (npr. -C(CH3) =CH2-), prijmenom standardnih uvjeta, na primjer onih koji su ovdje opisani.
Spojevi formule (IV) u kojoj su Het, R4, R5 i Z1 definirani kao gore i R4 je vodik, mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (VIII), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X3 je brom, s ftalimidnom kalijevom soli u dimetilformamidu i zatim reakcijom s hidrazin hidratom u etanolu (na primjer primjenom uvjeta koje su opisali O. Diouf et al. u Heterocyckles, 1995, 41, str. 1219-1233).
Spojevi formule (VI), u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore i R5 je metilen (ili C2-6 ravan ili razgranati alkilenski lanac), mogu se proizvesti redukcijom estera formule (XXIX):
[image]
u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, R18 je alkil i R22 je izravna veza (ili C1-5 ravan ili razgranati alkilenski lanac). Redukciju se može provesti uobičajeno s diizobutilaluminijevim hidridom u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, pri temperaturi od pribl. -78°C do pribl. sobne temperature. Redukciju se također može provesti s litij aluminijevim hidridom u inertnom otapalu, kao što je eter, na primjer dietil eter, pri temperaturi od pribl. sobne temperature to pribl. refluksa.
Spojevi formule (VII), u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore i Z3 je O, mogu se proizvesti iz odgovarajuće kiseline formule (XXX):
[image]
u kojoj su Ar1 i L" definirani kao gore i Z3 je O, standardnim postupcima esterifikacije, na primjer reakcijom s nižim alkil alkoholom (npr. metanolom) u prisutnosti kiselog katalizatora, kao što je klorovodik ili sumporna kiselina.
Spojevi formule (VIII) u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, R5 je alkilenski lanac i X3 je brom, mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (VI), u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, R5 je alkilenski lanac, s fosfornim tribromidom u inertnom otapalu, kao što je tetraklorugljik i pri pribl. sobnoj temperaturi.
Spojevi formule (X) u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, mogu se proizvesti iz spojeva formule (III), u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore i R4 je vodik, s fosgenom i zatim pod standardnim uvjetima reakcije konverzije amina u izocijanat.
Spojevi formule (XI), u kojoj su Het, R1, R3 i Z1 definirani kao gore, mogu se također proizvesti iz spojeva formule (IV), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i R4 je vodik.
Spojevi formule (XII), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore, mogu se proizvesti iz spojeva formule (VIII), u kojoj su Het, R1, R5 i Z1 definirani kao gore i X3 je brom, reakcijom s natrijevim sulfitom i zatim s fosfornim trikloridom u skladu s postupkom koji su opisali P.N. Culshaw i J.C. Walton u J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1991, 8, str. 1201-1208.
Spojevi formule (XIII), u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, mogu se proizvesti iz spojeva formule (III) u kojoj su R18, Ar1 i L2 definirani kao gore i R4 je vodik, primjenom ili prilagodbom postupka koji su opisali J.A. Diaz i S. Vega u J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, str. 93-96 za pretvorbu aminopirazola u odgovarajuće pirazolil-sulfonil kloride.
Spojevi formule (XV), u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, R5 je C1-5 alkilen ravnog ili razgranatog lanca i X4 je =PPh3+Br-, mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (VIII) u kojoj su Het, R1 i Z1 definirani kao gore, R5 je C1-5 alkilen ravnog ili razgranatog lanca i X4 je atom broma, reakcijom s trifenil-fosfinom u inertnom otapalu i pri temperaturi od pribl. sobne temperature do pribl. temperature refluksa otapala.
Spojevi formule (XIX), u kojoj su Ar1 i L2 definirani kao gore, mogu se proizvesti hidrolizom odgovarajućeg estera formule (XXV) primjenom standardnih uvjeta kao što su gore opisani.
Spojevi formule (XIX), u kojoj je Ar1 definiran kao gore i L2 je
[image]
mogu se proizvesti standardnom metodologijom za pripravljanje a-amino kiselina, opisanih, na primjer, u Organic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A. Hassner i C.Stumer, Pergamon, str. 275 i 374.
Spojevi formule (XIX) u kojoj je Ar1 definiran kao gore i L2 je
[image]
mogu se također proizvesti reakcijom spojeva formule (XXXI):
[image]
u kojoj je Ar1 definiran kao gore i X6 je atom broma ili klora, s anionom dobivenim iz reakcije (2R)-(-) -2, 5-dihidro-3,6-dimetoksi-2-izopropilpirazina s butil-litijem u skladu s metodom koju su opisali D.L. Boger i D. Yohannes u J. Org. Chem. [JOCEAH], 1990.55, za pripravljanje spoja 31 na strani 6010.
Spojevi formule (XXV), u kojoj je Ar1 definiran kao gore i L2 sadrži alkenilen, alkinilen ili cikloalkenilen, u kojem je alifatska trostruka veza ugljik-ugljik izravno povezana na fenilnu skupinu u formuli (I), mogu se proizvesti povezivanjem spoja formule (XXXII):
[image]
u kojoj je Ar1 definiran kao gore i X7 je halogen, prednosno brom ili atom joda, sa spojem formule (XXXIII):
[image]
u kojoj je R18 definiran kao gore i R23 je alkenil, alkinil ili cikloalkenil. Ako X6 predstavlja atom broma ili joda, reakcija se može provesti uobičajeno u prisutnosti tetrabutilamonijevog bromida, paladijevog katalizatora, kao što je tetrakis(tri-o-tolilfosfin)paladij(O) i tercijarnog amina, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu, kao što je dimetilformamid, i pri temperaturi sve do pribl. 100°C. Ta reakcija je posebno prikladna za proizvodnju spojeva formule (XXV) u kojoj L2 predstavlja vinilen ili -C(CH3)=CH-. Ako X6 predstavlja atom klora, reakciju se može uobičajeno provesti u prisutnosti natrijevog jodida, nikalnog bromida, paladijevog(O) bis(dibenzilidenacetona), triarilfosfina, kao što je tri-o-tolilfosfin i tercijarnog amina, kao što je tributilamin, pri temperaturi sve do pribl. 110°C.
Spojevi formule (XXV), u kojoj Ar1 predstavlja piridindiil, R18 je alkil i L2- je -C (R24) =C (R25) - (gdje R24 i R25 neovisno predstavljaju vodik ili alkil), mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (XXXIV):
[image]
u kojoj je Ar1 definiran kao gore i R24 je vodik ili alkil, s dialkilfosfonoacetatom formule (XXXV):
[image]
u kojoj je R18 definiran kao gore, R25 je vodik ili alkil i R26 je C1-4-alkilna skupina, u prisutnosti baze kao što je alkoksid alkalijskog metala (na primjer kalijev t-butoksid), ili hidrid alkalijskog metala (na primjer natrijev hidrid). Reakciju se prednosno provodi u otapalu kao što je dimetilformamid ili tetrahidrofuran.
Spojevi formule (XXVI) u kojoj su R4, R5, R16, R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, mogu se proizvesti povezivanjem amina formule (III), u kojoj su R4, R18, Ar1 i L2 definirani kao gore, s kiselinom formule (XXI) u kojoj su R5 i R16 definirani kao gore i X je O, primjenom standardnih uvjeta peptidnog povezivanja, kako je ovdje opisano. Tu se reakciju provodi prednosno s prikladno zaštićenom hidroksi skupinom HX.
Spojevi formule (XXVII), u kojoj su R5, R16, R18 i Ar1 definirani kao gore, mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule (XXXVI):
[image]
u kojoj su R5, R16 i R18 definirani kao gore i R27 je prikladna zaštitna skupina, kao što je alkil- ili aril-karbonil, s bazom, kao što je litijev hidroksid, pri pribl. sobnoj temperaturi. Ta je metoda posebno prikladna za proizvodnju spojeva formule (XXVII) u kojoj R5 predstavlja metilen, R16 je niži alkil i R18 je tercijarni butil.
Kiseline formule (XXX) u kojoj su Ar1 i L2 definirani kao gore i Z3 je O, mogu se proizvesti primjenom ili prilagodbom postupka koji su opisali A.G. Meyers i J.L. Gleason u J. Org. Chem., 1996, 61, str. 813-815. Ta metodologija je posebno prikladna za spojeve u kojima Ar1 predstavlja piridindiil.
Kiseline formule (XXX), u kojoj su Ar1 i L2 definirani kao gore i Z3 je O, mogu se također proizvesti primjenom ili prilagodbom postupka koji su opisali S.R. Schow et al. u J. Org. Chem., 1994, 59, str. 6850-6852. Ta metodologija je posebno prikladna za spojeve u kojima Ar1 predstavlja piridindiil.
Spojevi formule (XXXVI), u kojoj su R5 i R18 definirani kao gore, R16 je niža alkilna skupina povezana na položaj u prstenu susjedan do nitro skupine i R27 je prikladna zaštitna skupina, kao što je alkil- ili arilkarbonil, mogu se proizvesti reakcijom spojeva formule
[image]
u kojoj su R5 i R18 definirani kao gore i R27 je prikladna zaštitna skupina, kao što je alkil- ili arilkarbonil, s nižim alkil magnezijevim halogenidom, kao što je metil magnezijev klorid, u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, i pri temperaturi od pribl. -15°C.
Intermedijati formule (XXIII) i (XXVI) su novi spojevi i kao takovi, oni i postupci za njihovo pripravljanje koji su ovdje opisani predstavljaju daljnje značajke predloženog izuma.
Predloženi izum prikazan je dalje pomoću slijedećih primjera i usporedbenih primjera čija svrha nije ograničenje izuma.
Uvjeti visokotlačne tekućinske kromatografije (HPLC) za određivanje vremena retencije (RT) bili su: Hypersil Elite stupac C-18 od 15 cm, detektor ELS; gradijent otapala acelonitril/voda (oboje puferirano s 0,5%-tnom trifluor-octenom kiselinom): 20% acetonitrila kroz 3 minute; zatim povećanje do 80% tijekom slijedećih 12 minuta; održavanje pri 80% acetonitrila tijekom 3 minute; zatim ponovno vraćanje na 20% acetonitrila tijekom 0,5 minute (ukupno vrijeme protoka 20 minuta).
Uvjeti visokotlačne tekućinske kromatografije/masene spektrometrije (LC-MS) za određivanje vremena retencije (RT) bili su kako slijedi: HPLC Luna 3 mikrona stupac C18 (2) (30 mm x 4,6 mm), radilo se je pod uvjetima ispiranja s gradijentom mješavine za ispiranje (A) vode, koja je sadržavala 0,1% mravlje kiseline i (B) acetonitrila, koji je sadržavao 0,1% mravlje kiseline, kao gradijent protočne faze: 0,00 minuta, 95% A: 5% B; 0,50 minuta, 95% A: 5% B; 4,50 minuta, 5% A: 95% B; 5,00 minuta, 5% A: 95% B; 5,50 minuta, 95%A :5% B; brzina protoka 2 ml/minuti s približno 200 μl/minuti rasporom prema masenom spektrometru; volumen ubrizgavanja 10-40 μl; serijska dioda Array (220-450 nm), serijska detekcija raspršivanja svjetla isparavanja (Evaporative light scattering (ELS) - temperatura 50°C, pojačanje 8-1,8 ml/minuti; temperaturni izvor 150°C.
Maseni spektri (MS) su zapisani na masenom spektrometru Micromass Platform LC koji je bio opremljen s izvorom elektrospreja i tekućinskim kromatografom HP1100; upotrebom mješavine acetonitrila i vode (1:1, v/v) kao mobilne faze, brzina protoka 0,3 ml/minuti, volumen ubrizgavanja 20 μl, vrijeme protoka 2,0 minute, područje pretraživanja 150-850 Daltona pozitivno/negativno, vrijeme pretraživanja 2,0 sekunde, ESI napon 3,5 Kv, ESI tlak dušika 20 n/m2.
Navedeni ioni su pozitivni ioni.
Tankoslojna kromatografija (TLC) je provedena na pločicama Merck silica (silika gel 60 F254).
Primjer 1
(3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetil-amino]-pirid-2-il}-maslačna kiselina
Otopinu (3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il}-maslačna kiselina etil estera (0,3 g, usporedbeni primjer 1) u metanolu (4 ml) pomiješa se s vodenom otopinom natrijevog hidroksida (1,5 ml, 1 M) i pusti se stajati tri sata u vodenoj kupelji pri 40°C. Smjesu se djelomično ispari, razrijedi s više vode i ponovno djelomično ispari. Ostatak se razrijedi s vodom (10 ml) i ispere s dietil eterom (10 ml). pH vodene faze se namjesti na 7 dodatkom razrijeđene solne kiseline. Dobivenu bijelu krutu tvar se profiltrira, osuši i zatim se triturira s kipućim acetonitrilom, čime se dobije naslovni spoj (0,06 g) kao bijeli prah, tal. 195-196°C (s raspadanjem). MS: 445 (MH+).
Primjer 2
(3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-maslačna kiselina trifluoracetat
Otopinu etil (3RS)-3-(5-amino-pirid-2-il)butirata (200 mg, usporedbeni primjer 5) i {1-[(2-trimetilsilil-etoksi)-meti]]-2-o-tolilamino-5-benzimidazolil octene kiseline (390 mg, usporedbeni primjer 7) u dimetilformamidu pomiješa se s O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronijevim heksafluorfosfatom (380 mg) i zatim s diizopropiletilaminom (260 mg). Nakon stajanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml). Slojevi se rastave i organski sloj se osuši i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s etil acetatom. Glavnu komponentu (350 mg) se otopi u metanolu (10 ml) i otopinu se pomiješa s vodenom otopinom natrijevog hidroksida (3 ml, IM). Nakon stajanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se ispari do male količine, zatim se razrijedi s vodom (20 ml) i zatim se miješa s octenom kiselinom dok ne nastane bijeli talog. Bijeli talog se ekstrahira u etil acetat. Otopinu se osuši i zatim ispari, čime se dobije bijelu gumu (40 mg) koju otopi u trifluoroctenoj kiselini (5 ml). Nakon stajanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, otopinu se ispari, čime se dobije naslovni spoj (21 mg) kao svjetlo žutu pjenu.
HPLC: Rt = 4,63 minute (100%).
MS (ES pozitivni) : 444 (MH+).
Primjer 3
(3RS)-3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoksazol-6-il)-acetilamino]pirid-2-il}maslačna kiselina
Miješanu otopinu 2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoksazol-6-il)octene kiseline (0,13 g, usporedbeni primjer 9) u dimetilformamidu (5 ml) se pomiješa s O-(7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronijevim heksafluorfosfatom (0,166 g), diizopropiletilaminom (0,153 ml) i zatim s otopinom etil (3RS)-3-(4-aminopirid-2-il)butirata (0,091 g, usporedbeni primjer 5) u dimetilformamidu (5 ml). Nakon 1 sata miješanja i zatim stajanja preko noći pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i zatim se ekstrahira s t-butil metil eterom. Ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare, čime se dobije (3RS)-3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoksazol-6-il)-acetilamino]pirid-2-il}maslačna kiselina etil ester kao guma. Otopinu gume u etanolu se pomiješa s vodenom otopinom litijevog hidroksida (IM) i nakon l sata miješanja pri sobnoj temperaturi smjesu se djelomično ispari. Ostatak se zakiseli na pH 6-7 dodatkom koncentrirane solne kiseline. Tu smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare, čime se dobije naslovni spoj (0,012 g) kao krem krutu tvar.
MS (ES negativni) : 457 (MH-).
Primjer 4
(a) (RS)-3-{5-[2-(2-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetil-amino]piridin-2-il}maslačna kiselina
Otopinu (RS) metil 3-(5-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butirata (41,2 mg, usporedbeni primjer 24) u etanolu (41,2 ml) pomiješa se s otopinom fenil izotiocijanata (16,23 mg) u etanolu (2.ml). Smjesu se pusti stajati 48 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se grije 16 sati pri 70°C i zatim se ispari. Ostatak, (RS) metil-3-{5-[2-(3-hidroksi-4-(3-feniltioureido)fenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butirat, se otopi u suhom dimetilformamidu (1 ml) i otopinu se pomiješa s otopinom dicikloheksilkarbodiimida (74,2 mg) u suhom dimetilformamidu (2 ml). Tu smjesu se grije 12 sati pri 70°C i zatim se ispari. Ostatak se otopi u metanolu (2 ml) i otopinu se pomiješa s vodenim natrijevim hidroksidom (600 μl, 1M). Nakon mućkanja 24 sata, smjesu se profiltrira i filtrat se zakiseli s vodenom octenom kiselinom (1 ml, 1M). Talog se odfiltrira i otopi u dimetilformamidu. Tu otopinu se ispari i ostatak se podvrgne HPLC reverzne faze na stupcu Hypersil Elite C18 (100 mm x 21 mm) upotrebom 0,05% TFA u acetonitril/vodi, čime se dobije naslovni spoj. LC-MS: RT = 2,36 minuta; MS (ES+) : 431 (MH+).
(b) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom 2-klorofenil izotiocijanota, proizvedena je (RS)-3-{5-[2-(2-klor-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetil-amino]piridin-2-il}maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,52 minute; MS (ES+) : 465, 467 (MH+).
(c) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom 2-o-tolil izotiocijanata, proizvedena je (RS) -3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetil-amino]piridin-2-il}maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,37 minute; MS (ES+) : 445 (MH+).
(d) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom 2-metoksifenil izotiocijanata, proizvedena je (RS)-3-{5-[2-(2-metoksi-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino]piridin-2-il}maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,45 minute; MS (ES+) : 461 (MH+).
(e) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom (RS) metil 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirata (usporedbeni primjer 1), proizvedena je (RS) 3-{6-[2-(2-fenilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino]piridin-3-il}maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,37 minute; MS (ES+) : 431 (MH+).
(f) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom (RS) metil 3-(6-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilaminol-piridin-3-il}-butirata (usporedbeni primjer 14) i 2-klorfenil izotiocijanata, proizvedena je (RS)-3-(6-{2-[2-(2-klor-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}piridin-2-il)maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,52 minute; MS (ES+) : 465, 467 (MH+).
(g) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4(a), ali upotrebom (RS) metil 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il)-butirata (usporedbeni primjer 14) i 2-o-tolil izotiocijanata, proizvedena je (RS) 3-{6-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)acetilamino]-piridin-2-il}maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,37 minute; MS (ES+) : 445 (MH+).
(h) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom (RS) metil 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il)-butirata (usporedbeni primjer 14) i 2-metoksifenil izotiocijanata, proizvedena je (RS) 3-(6-{2-[2-(2-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}piridin-2-il)maslačna kiselina.
LC-MS: rt = 2,46 minute; MS (ES+) : 461 (MH+).
(i) Postupajući na sličan način kao u primjeru 4 (a), ali upotrebom (RS) metil 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilamino)-piridin-3-ill-butirata (usporedbeni primjer 14) i 3-metoksifenil izotiocijanata, proizvedena je (RS) 3-(6-{2-[2-(3-metoksi-fenilamino)-benzoksazol-6-il]-acetilamino}piridin-2-il)maslačna kiselina.
LC-MS: RT = 2,42 minute; MS (ES+) : 461 (MH+).
Usporedbeni primjer 1
(3RS) 3-{5-[2-(2-o-tolilamino)-benzoksazol-6-il)-acetilamino] piridin-2-il}maslačna kiselina etil ester
Miješanu otopinu 2-o-tolilamino-benzoksazol-6-octene kiseline (0,42 g, usporedbeni primjer 2) u dimetilformamidu (15 ml) pomiješa se s O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevim heksafluorfosfatom (0,57 g), zatim s diizopropiletilaminom (0,4 g) i zatim s otopinom etil (3RS)-3-(5-aminopirid-2-il)butirata (0,3 g, usporedbeni primjer 5) u dimetilformamidu (5 ml). Smjesu se miješa 5 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pusti stajati preko noći i zatim se ispari na mali volumen. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Organsku fazu se ispere s razrijeđenom octenom kiselinom, zatim s vodom, zatim s vodenom otopinom bikarbonata (5%), zatim s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši i ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (0,5 g) kao bezbojno staklo.
TLC: RF = 0,36 (ispirući s etil acetatom). MS: 473 (MH+).
Usporedbeni primjer 2
2-o-tolilamino-benzoksazol-6-octena kiselina
Mješavinu etil 4-amino-3-hidroksi-fenilacetata (3,3 g, usporedbeni primjer 3) i o-tolilizotiocijanata (2,5 ml) u etanolu (150 ml) miješa se otprilike 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon stajanja preko noći pri sobnoj temperaturi, smjesu se ispari i ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom pentana i etil acetata (7:3, v/v), čime se dobije žutu pjenu. Otopinu tog materijala u etanolu (150 ml) pomiješa se s dicikloheksilkarbodiimidom (3,0 g) i smjesu se grije 2 sata pri temperaturi refluksa. Smjesu se ispari i ostatak se podvrgne kromatografiji na kratkom
stupcu na silika gela ispirući s mješavinom 5-10% tert-butil metil etera u diklormetanu da se odstrani dicikloheksilureu. Dobiveno svjetlo žuto ulje se otopi u etanolu (100 ml) i otopinu se pomiješa s otopinom natrijevog hidroksida (15 ml, 1M) i zatim se grije 2 sata pri temperaturi refluksa. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se otopi u vodi. Otopinu se ispere s etil acetatom i vodeni sloj se zakiseli na pH l dodatkom koncentrirane solne kiseline. Dobiveni bijeli talog se skupi filtracijom, zatim se ispere temeljito s vodom i zatim se osuši, čime se dobije naslovni spoj (1,8 g) kao bijela kruta tvar.
Usporedbeni primjer 3
Etil 4-amino-3-hidroksifenilacetat
Otopinu etil 3-hidroksi-4-nitrofenilacetata (5,0 g, usporedbeni primjer 4) se otopi u etanolu (pribl. 200 ml) i pomiješa s amonijevim formatom (pribl. 20 g). Smjesu se zagrije na 50°C i zatim se oprezno pomiješa s paladijem na ugljenu (pribl. 1 g, 5%) - pri čemu se opaža pjenušanje. Nakon 30 minuta smjesu se vruću filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (3,3 g) kao crna kruta tvar.
Usporedbeni primjer 4
Etil 3-hidroksi-4-nitrofenilacetat
Otopinu 3-hidroksi-4-nitrofeniloctene kiseline (4,0 g, proizvedenu u skladu s postupkom koji su opisali Meyer et al. u J. Med. Chem., 1997, 40, str. 1049-1062) u etanolu (pribl. 100 ml) pomiješa se s koncentriranom solnom kiselinom (5-8 kapi) i grije 3 sata pri temperaturi refluksa i zatim se ispari. Ostatak se otopi u terc-butil metil eteru i otopinu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, zatim s vodom, zatim se osuši i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (5,0 g) kao svjetlo žutu krutu tvar.
Usporedbeni primjer 5
Etil (3RS)-3-(5-aminopirid-2-il)butirat
Mješavinu etil (E,Z)-(5-nitropirid-2-il)but-2-enoata (11,0 g, usporedbeni primjer 6), etanola (450 ml) i 5% paladija na ugljenu (2,0 g) miješa se 7 sati pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodika i zatim se pusti stajati preko noći. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz kratki filter dijatomejske zemlje. Filtrat se ispari, čime se dobije naslovni spoj (9,7 g) kao bezbojno ulje.
TLC: RF = 0,28 (ispirući s etil acetatom).
Usporedbeni primjer 6
Etil (E,Z)-(5-nitropirid-2-il)but-2-enoat
Miješanu suspenziju natrijevog hidrida (4,4 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u bezvodnom tetrahidrofuranu (250 ml) u inertnoj atmosferi pomiješa se kap po kap s otopinom trietil fosfonoacetata (28,0 g) u bezvodnom tetrahidrofuranu (150 ml) i smjesu se miješa do prestanka razvijanja vodika (~ 1 sat). Smjesu se zatim pomiješa kap po kap s otopinom 2-acetil-5-nitropiridina (12,2 g, proizveden u skladu s postupkom koji je opisan u J. Chem. Soc. 1971, 772) u bezvodnom tetrahidrofuranu (150 ml). Nakon jednog sata reakcijsku smjesu se pomiješa s etil acetatom i sa zasićenom otopinom amonijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s diklormetanom, čime se dobije naslovni spoj (16,7 g) kao bijelu krutu tvar.
TLC: RF = 0,66 i 0,72 za Z i E izomere (ispirući s etil acetatom).
Usporedbeni primjer 7
{1-[(2-trimetilsililetoksi)metil]-2-o-tolilamino-5-benz-imidazoliljoctena kiselina
Otopinu etil (2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetata (5 g, usporedbeni primjer 8) u tetrahidrofuranu (200 ml) pomiješa se s natrijevim hidridom (0,71 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) pod dušikom uz miješanje pri sobnoj temperaturi. Po završenom dodavanju, smjesu se miješa još 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s (2-trimetilsililetoksi)metil kloridom (2,95 g). Nakon miješanja još l sat pri sobnoj temperaturi, smjesu se ispari na mali volumen i ostatak se podijeli između etil acetata (500 ml) i vode (500 ml). Organsku fazu se odvoji, zatim se osuši i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom pentana i etera (3:2, v/v). Materijal (5,2 g) se nakon kromatografije otopi u metanolu (100 ml) i otopinu se pomiješa s vodenom otopinom natrijevog hidroksida (30 ml, IM). Nakon stajanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se ispari na mali volumen i zatim se razrijedi s vodom (50 ml). Smjesu se zakiseli dodatkom octene kiseline, čime se dobije bijelu gumu koju se dekantira od vodene matičnice. Gumu se ispere jednom dekantiranjem s malo vode i zatim se triturira s minimalnom količinom etanola, čime se dobije naslovni spoj (910 mg) kao bijela kruta tvar. Isparavanjem etanolne otopine dobije se daljnju količinu naslovnog spoja (3,0 g) kao narančastu pjenu.
Usporedbeni primjer 8
Etil (2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)acetat
Mješavinu etil 3,4-diaminofenilacetata (5,8 g, proizveden u skladu s postupkom koji su opisali Mederski et al. u Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, str. 17-22) i o-tolilizotiocijanata (4,9 g) u etanolu (100 ml) drži se preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s diizopropilkarbodiimidom (7,6 g). Smjesu se miješa 5 sati pod refluksom i zatim se ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom od 10% metanola i etera (1:9, v/v), čime se dobije naslovni spoj (5,2 g) kao žuta guma.
Usporedbeni primjer 9
2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoksazol-6-il)octena kiselina
Mješavinu t-butil 4-amino-3-hidroksi-5-metil-fenil-acetata (0,38 g, usporedbeni primjer 10) u etanolu (10 1) i o-tolilizotiocijanata (0,24 g) miješa se 7 sati, zatim se pusti stajati preko noći i zatim ispari. Ostatak se otopi u etanolu (10 ml) i otopinu se pomiješa s dicikloheksil-karbodiimidom (0,36 g). Tu smjesu se grije 2 sata pri temperaturi refluksa i zatim se ispari. Zaostalu gumu se otopi u diklorometanu (15 ml) i otopinu se pomiješa s trifluoroctenom kiselinom (4,75 ml). Nakon stajanja 3 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se ispari i ostatak se otopi u dietil eteru. Tu otopinu se ekstrahira dva puta sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i pH sjedinjenih vodenih ekstrakata se namjesti na 1-2 dodatkom razrijeđene solne kiseline. Tu otopinu se zatim ekstrahira s etil acetatom i ekstrakt se ispere sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (0,33 g) kao blijedo žuta kruta tvar.
Usporedbeni primjer 10
t-butil 4-amino-3-hidroksi-5-metil-fenilacetat
Otopinu t-butil 3-hidroksi-5-metil-4-nitrofenilacetata (0,47 g, usporedbeni primjer 11) u etanolu (25 ml) se pomiješa s paladijem na ugljenu (pribl. 0,08 g, 10%) i miješa se u atmosferi dušika. Nakon 4 sata smjesu se filtrira kroz celitni filter i filtrat se ispari, čime se dobije naslovni spoj (0,38 g) kao zeleno ulje.
Usporedbeni primjer 11
t-butil 3-hidroksi-5-metil-4-nitrofenolacetat
Otopinu t-butil 3-acetoksi-5-metil-4-nitrofenilacetata (0,5 g, usporedbeni primjer 12) u metanolu (6 ml) se pomiješa s litijevim hidroksidom (0,2 g) u vodi (1/5 ml). Nakon miješanja 2 sata, smjesu se oprezno zakiseli na pH 5 i zatim se pomiješa s etil acetatom i natrijevim kloridom. Organski sloj se ispari i ostatak se otopi u diklormetanu. Tu otopinu se osuši i zatim se ispari, čime se dobije naslovni spoj (0,45 g) kao žuto-zeleno ulje.
Usporedbeni primjer 12
t-butil 3-acetoksi-5-metil-4-nitrofenilacetat
Miješanu otopinu t-butil 3-acetoksi-4-nitrofenil-acetata (8,0 g, usporedbeni primjer 13) u tetrahidrofuranu (350 ml) pri -15°C pod argonom pomiješa se kap po kap s otopinom metil magnezijevog klorida u dietil eteru (7 ml, 3M) i nakon 2 sata s daljnjim alikvotom otopine metil magnezijevog klorida u dietil eteru (7 ml, 3M). Nakon miješanja još 1 sat, reakcijsku smjesu se pomiješa s 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokinonom (10,4 g), zatim se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se djelomično ispari i zatim se pomiješa s diklormetanom. Smjesu se ispere s vodom, zatim se osuši i zatim ispari. Ostatak se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s diklormetanom, čime se dobije naslovni spoj (1,66 g) kao žuto ulje.
Usporedbeni primjer 13
t-butil 3-acetoksi-4-nitrofenilacetat
Miješanu suspenziju 3-acetoksi-1-nitrobenzojeve kiseline (10,5 g) u diklormetanu (100 ml) pomiješa se s oksalil kloridom (33 ml) i zatim s dimetilformamidom (2 kapi). Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, smjesu se ispari. Ostatak se otopi u acetonitrilu (100 ml) i tu otopinu se doda kap po kap k miješanoj smjesi od trimetilsilildiazometana (25 ml, 2M u heksanu) i trietil-amina (5,05 g) u acetonitrilu (5 ml) pri 0°C pod dušikom i miješanje pri 0°C se nastavi preko noći. Smjesu se ispari i zatim se podijeli između etil acetata i zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Organske faze se osuše i zatim se ispare. Ostatak se otopi u reflutirajućem t-butanolu i zatim se pomiješa kap po kap, tijekom 30 minuta, s otopinom srebrnog benzoata (2,8 g) u trietilaminu (15 ml). Nakon stajanja 30 minuta, ohlađenu reakcijsku smjesu se ispari i zatim se podijeli između etil acetata i solne kiseline (IM). Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, zatim se osuši i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (10,6 g) kao viskozno smeđe ulje.
Usporedbeni primjer 14
(RS) metil 3-{6-[2-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butirat
Amonijev format (1,7 g) i 10%-tni paladij na ugljenu se dodaju k otopini (RS) metil 3-{6-[2-(3-hidroksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoata (180 mg, usporedbeni primjer 15) u etanolu (15 ml). Smjesu se miješa 1 sat pri 60°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se filtrira kroz sloj dijatomejske zemlje. Filter se ispere s etanolom. Sjedinjeni filtrat i eluat se ispare i ostatak se otopi u etil acetatu. Tu otopinu se ispere s vodom, zatim se osuši preko magnezijevog sulfate i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (134 mg) kao blijedo smeđe ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
Usporedbeni primjer 15
(RS) metil 3-{6-[2-(3-hidroksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoat
Otopinu (RS) metil 3-{6-[2-(3-acetoksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoata (1,5 g, usporedbeni primjer 16) u diklorometanu (50 ml) se pomiješa s piperidinom (50 ml). Nakon miješanja 1,5 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ispere s vodenom octenom kiselinom (IM ). Zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Preostalo svjetlo smeđe ulje se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (1,26 g) kao blijedo žuta kruta tvar.
Usporedbeni primjer 16
(RS) metil 3-{6-[2-(3-acetoksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-3-il}-butanoat
Otopinu (RS) metil 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanoata (3,26 g, usporedbeni primjer 19) u diklormetanu (20 ml) pri 10°C pomiješa se kap po kap s otopina (3-acetoksi-4-nitrofenil)-acetil klorida (4,32 g, usporedbeni primjer 17) u diklormetanu (30 ml) tijekom 5 minuta. Smjesu se miješa 5 minuta pri 10°C i zatim se, tijekom 5 minuta, kap po kap, pomiješa s trietilaminom (2,47 ml). Dobivenu tamnu otopinu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim se pusti stajati preko noći, zatim se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom etil acetata i pentana (3:2, v/v), čime se dobije naslovni spoj (5,9g) kao viskozna guma.
Usporedbeni primjer 17
(3-acetoksi-4-nitro-fenil)acetil klorid
Otopinu (3-acetoksi-4-nitrofenil)octene kiseline (2,0 g, usporedbeni primjer 18) u diklormetanu (20 ml), pomiješa se s otopinom oksalil klorida u diklormetanu (4,4 ml, 2M) i zatim sa suhim dimetilformamidom (1 kap). Nakon snažnog pjenjenja, smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari, čime se dobije naslovni spoj kao viskozno ulje koje se upotrebljava neposredno bez daljnjeg čišćenja.
Usporedbeni primjer 18
(3-acetoksi-4-nitro-fenil)octena kiselina
Miješanu smjesu (3-hidroksi-4-nitro-fenil)octene kiseline (12,0 g), vodenog natrijevog hidroksida (152,3 ml, IM) i dietil etera (150 ml), ohlađenu na 0°C u kupelji ledene soli, pomiješa se kap po kap s octenim anhidridom (8,1 g) takovom brzinom da se temperaturu održi pri 0°C. Po završenom dodavanju, smjesu se miješa još 2 sata pri 0°C. Zatim se kiseli s razrijeđenom solnom kiselinom i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim se ispare, čime se dobije naslovni spoj (12,6 g) kao ulje.
Usporedbeni primjer 19
(RS) metil 3-(6-amimo-pirid-3-il)-butanoat
Otopinu hidroklorida (RS) 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanske kiseline (12,0 g, usporedbeni primjer 20) u metanolu (300 ml) pomiješa se s koncentriranom sumpornom kiselinom (3,0 ml) i zatim se grije 8 sati pri temperaturi refluksa. Reakcijsku smjesu se koncentrira, zatim se zaluži s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se isperu s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare, čime se dobije naslovni spoj (7,6 g) kao žuto ulje.
Usporedbeni primjer 20
(RS) 3-(6-amino-pirid-3-il)-butanska kiselina hidroklorid
Otopinu (RS) etil 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-butanoata (25,56 g, usporedbeni primjer 21) u vodenoj solnoj kiselini (500 ml, 6M) grije se 3,5 sata pri 100°C, zatim se ohladi i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj kao kristalinična kruta tvar.
Usporedbeni primjer 21
(RS) etil 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-butanoat
Otopinu (E/Z) etil 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-but-2-enoata (27,3 g, usporedbeni primjer 22) u etanolu (500 ml) hidrogenira se (tlak vodika 3 bar) pri 80°C upotrebom 10%-tnog paladija na ugljenu (1,0 g) kao katalizatora. Nakon 48h, smjesu se degazira, filtrira kroz sloj dijatomejske zemlje i filter se temeljito ispere s etanolom. Filtrat se ispari, čime se dobije naslovni spoj kao ulje.
Usporedbeni primjer 22
(E/Z) etil 3-(6-acetilamino-pirid-3-il)-but-2-enoat
Mješavinu N-(5-brompirid-2-il)acetamida (31,4 g, usporedbeni primjer 23), etil krotonata (37,0 ml), trietilamina (33 ml), tetrakis(tri-o-tolilfofin)-paladija(O) i tetrabutilamonijevog bromida (9,36 g) u dimetilformamidu (250 ml) se grije 48 sati pri 100°C u atmosferi argona. Reakcijsku smjesu se ohladi i zatim se ispari. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode i organsku fazu se ispere sa zas, otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari. Dobivenu svjetlo smeđu krutu tvar se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s mješavinom pentana i etil acetata (7:3, v/v), čime se dobije naslovni spoj (27,3 g) kao blijedo žutu krutu tvar.
Usporedbeni primjer 23
N-(5-brompirid-2-il)acetamid
Octeni anhidrid (27,4 ml) se doda k miješanoj suspenziji 2-amino-5-brompiridina (10, O g) u octenoj kiselini (40 ml). Smjesu se grije 4 sata pod refluksom, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se prelije u vodu (200 ml). Dobivenu krutu tvar se skupi, ispere tri puta s vodom (300 ml) i zatim se osuši u vakuumu pri 70°C, čime se dobije naslovni spoj kao bijel kruta tvar (10,9 g).
Usporedbeni primjer 24
(RS) metil 3-{5- [2- (4-amino-3-hidroksi-4-fenil)-acetil-amino]-piridin-2-il}-butanoat
Otopinu (RS) metil 3-{5-[2-(3-hidroksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoata (2,0 g, usporedbeni primjer 25) u etanolu (80 ml), pri 60°C, pomiješa se s amonijevim formatom (4,0 g) i 10%-tnim paladijem na ugljenu (0,5 g). Nakon miješanja 1 sat pri 60°C, reakcijsku smjesu se ohladi i zatim se profiltrira. Fitrat se ispari i ostatak se otopi u etil acetatu. Tu otopina se ispere dva puta s vodom, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (1,37 g) kao ulje.
Usporedbeni primjer 25
(RS) metil-3-{5,[2-(3-hidroksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoat
(RS) metil-3-{5,[2-(3-hidroksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il }-butansku kiselinu (2,1 g, usporedbeni primjer 26) u metanolu (80 mi) se pomiješa s koncentriranom sumpornom kiselinom (0,5 ml). Smjesu se grije 24 sata pri temperaturi refluksa, zatim se ohladi i zatim se koncentrira na mali volumen i zatim se razrijedi s etil acetatom. Tu otopinu se ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom, zatim s vodom, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata i zatim ispari, čime se dobije naslovni spoj (2,0 g) kao ulje.
Usporedbeni primjer 26
(RS) 3-{5-[2-(3-hidroksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanska kiselina
Otopinu (RS) etil 3-{5-[2-(3-acetoksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoata (6,18 g, usporedbeni primjer 27) u metanolu (100 ml) pomiješa se s otopinom natrijevog hidroksida (3,5 g) u vodi (20 ml). Smjesu se grije 3 sata pri 50°C i zatim se ispari. Ostatak se otopi u vodi i dobivenu otopinu se ispere s etil acetatom. Zatim se zakiseli na pH 5 dodatkom ledene octene kiselina i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Ekstrakti se isperu s vodom, zatim se osuše preko magnezijevog sulfata i zatim ispare. Zaostalo tamno ulje se podvrgne vakuumskoj kromatografiji na silika gelu ispirući s etil acetatom, čime se dobije naslovni spoj (2,1 g) kao smeđa kruta tvar.
Usporedbeni primjer 27
(RS) etil 3-{5-[2-(3-acetoksi-4-nitrofenil)-acetilamino]-piridin-2-il}-butanoat
Otopinu O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijevog heksafluorfosfata (10,95 g) u suhom dimeti1-formamidu (20 ml) doda se k otopini (RS) etil 3-(5-amino-pirid-2-il)butanoata (3,0 g, usporedbeni primjer 5), diizopropiletilamina (10 ml) i (3-acetoksi-4-nitro-fenil)-octene kiseline (6,89 g, usporedbeni primjer 17) u dimetil-formamidu (90 ml) u atmosferi dušika. Nakon miješanja 24 sata pri 30°C, reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata i 5%-tnog vodenog natrijevog bikarbonata. Organsku fazu se ispere s vodom, zatim sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko magnezijevog sulfata, zatim se pomiješa s ugljenom za odstranjivnaje boje i zatim se profiltrira. Isparavanjem filtrata dobije se naslovni spoj kao tamno ulje.
Postupci ispitivanja in vitro i in vivo
Inhibitorski učinci spojeva na adheziju stanica na fibronektin i VCAM ovisnu o VLA4
1.1 Metaboličko obilježavanje RAMOS stanica
RAMOS stanice (pred-B stanična linija iz ECACC, Porton Down, UK) uzgajane su u RPMI mediju za kulture (Gibco, UK) nadopuljenom s 5% fetalnog telećeg seruma (FCS, Gibco, UK). Prije ispitivanja stanice su suspendirane pri koncentraciji od 0,5 x 106 stanica/ml RPMI i obilježavane 18 sati pri 37°C sa 400 μCi/100 ml 3 [H]-metioninom (Aroersham, UK).
1.2 Pripravljanje pločice s 96 jamica za pokus adhezije
Pločice Cytostar (Amersham, UK) su premazane s 50 μl/jamici 3 μg/ml humanog topivog VCAM-1 (R&D Systems Ltd, UK) ili s 28,8 μg/ml humanog tkivnog fibronektina (Sigma, UK). U kontrolne jamice za ne-specifično vezanje dodano je 50 μl fosfatno puferirane otopine soli. Zatim su pločice odložene preko noći za sušenje u inkubatoru pri 25°C. Slijedećeg dana pločice su blokirane s 200 μl/jamici Pucksovog pufera (Gibco, UK) nadopunjenog s 1% BSA (Sigma, UK). Pločice su odložene 2 sata pri sobnoj temperaturi u mraku. Zatim je uklonjen pufer za blokiranje i pločice su osuše okretanjem i blagim i istresanjem na papir za upijanje. U odgovarajuće jamice u pločici za kontrolno ispitivanje vezanja i za ispitivanje ne-specifičnog vezanja dodano je 50 μl/jamici 3,6%-tnog dimetil sulfoksida u Pucksovom puferu nadopunjenom s 5 mM manganovim kloridom (da se aktivira integrin receptor, Sigma, UK) i 0,2% BSA (Sigma, UK). U svaku ispitnu jamicu dodano je 50 μl/jamici ispitnog spoja odgovarajuće koncentracije razrijeđenog u 3, 6%-tnom dimetil sulfoksidu u Pucksovom puferu nadopuljenom s 5 mM manganovim kloridom i 0,2% BSA.
Metabolički obilježene stanice su suspendirane pri 4 x 106 stanica/ml u Pucksovom puferu koji je bio nadopunjen s manganovim kloridom i BSA kao gore. U sve jamice pločica dodano je 50 μ/jamici stanica u 3, 6%-tnom dimetil sulfoksidu u Pucksovom puferu i dodacima.
Isti postupak je proveden s pločicama premazanim s VCAM-1 ili s fibronektinom i utvrđeni su podaci o djelovanju spoja u smislu inhibicije vezanja stanica za obadva supstrata.
1.3 Provedba pokusa i analiza podataka
Pločice u kojima su se nalazile stanice s kontrolnim ili s ispitnim spojem u jamicama inkubirane su u mraku 1 sat pri sobnoj temperaturi.
Pločice su zatim izbrojene na scintilacijskom brojaču Wallac Microbeta (Wallac, UK) i skupljeni podaci su obrađeni pomoću programa Microsoft Excel (Microsoft, US). Podaci su izraženi kao ICso/ naime kao koncentracija inhibitora pri kojoj dolazi do 50%-tne inhibicije u usporedbi prema kontroli. Postotak vezanja je određen iz jednadžbe:
{[(CTB - CNs)-(CI-CNS) ]/(CTB - CNS) } x 100 = % vezanja
gdje CTB predstavlja zbroj stanica vezanih na fibronektin (ili VCAM-1) u premazanim jamicama bez inhibitora, CNs je zbroj stanica u jamicama bez supstrata i CI je zbroj u jamicama koje su sadržavale inhibitor adhezije stanica.
Podaci za spojeve prema izumu izraženi su kao IC50 za inhibiciju adhezije stanica kako na fibronektin, tako također i na VCAM-1. Posebno, spojevi ovog izuma inhibiraju adheziju stanica na fibronektin i na VCAM-1 s IC50 u rasponu od 100 mikromolova do 10 nanomolova. Prednosni spojevi izuma inhibiraju adheziju stanica na fibronektin s IC50 u rasponu od 100 nanomolova do 10 nanomolova.
2. Inhibicija upale dišnih puteva inducirane s antigenom kod miševa i štakora
2.1 Sensibilizacija životinja
Štakori (Brown Norway, Harland Olac, UK) su sensizibilizirani u dane 0, 12 i 21 s ovalbuminom (100 μg, intraperitonealno [i.p.], Sigma, UK) koji im je dat s aluminijevim hidroksidom kao pomoćnim sredstvom (100 mg, i.p., Sigma, UK) u otopini soli (1 ml, i.p.).
K tome, miševi (C57) su senzibilizirani u dane 0 i 12 s ovalbuminom (10 μg, i.p.) koji ima je dat s aluminijevim hidroksidom kao pomoćnim sredstvom (20 mg, i.p.) u otopini soli (0,2 ml, i.p.).
2.2 Antigska pobuda
Štakori su pobuđeni bilo kojeg dana između 28. i 38. dana, dok si miševi pobuđeni bilo kojeg dana između 20. i 30. dana.
Životinje su pobuđene izlaganjem 30 minuta (štakori) ili 1 sat (miševi) aerosolu ovalbumina 10 g/l) proizvedenom pomoću ultrazvučnog atomizera (de Vilbiss Ultraneb, US) i pušteni su u komoru za izlaganje. 2.3 Protokoli liječenja Životinje su liječene prema potrebi prije ili nakon antigenske pobude. Spojevi ovog izuma koji su topivi u vodi mogu se pripraviti u vodi (za oralno, p.o. doziranje) ili u otopini soli (za intratrahejno, i.t. doziranje). Netopivi spojevi su pripravljeni kao suspenzije mljevenjem krute tvari i obradom pomoću ultrazvuka u 0,5% metil celuloza/ 0,2% polisorbata 80 u vodi (za p.o. doziranje, oboje od tvrtke Merck UK Ltd., UK) ili u otopini soli (za i. t. doziranje). Volumeni doza bili su za štakore l ml/kg, p.o. ili 0,5 mg/kg, i.t.; za miševe 10 ml/kg, p.o. ili l ml/kg, i.t.
2.4 Ocjenjivanje upale dišnih puteva
Akumulacija stanica u plućima ocijenjena je 24 sata nakon pobude (štakori) ili 48-72 sata nakon pobude (miševi). Životinje su eutanizirane s natrijevim pentobarbitonom (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francuska) i trajeha je odmah kanulirana. Stanice su skupljene iz lumena dišnih puteva bronhoalveolarnim ispiranjem (BAL) i iz plućnog tkiva enzimskom (kolagenaza, Sigma, UK) dezagregacijom kako slijedi.
BAL ispiranje je provedeno ispiranjem dišnih puteva s 2 alikvota (svaki po 10 ml/kg) RPMI 1640 medija (Gibco, UK) koji je sadržavao 10% fetalnog telećeg seruma (FCS, Serotec Ltd., UK). Dobiveni BAL alikvoti su skupljeni i stanice su izbrojene kako je dolje opisano.
Naporedno nakon BAL-a, plućna vaskulatura je isprana s RPMI 1640/FCS da se od stanica odstrani ispranu krv. Plućna krila su izvađena i izrezana u komadiće veličine 0,5 mm. Uzorci (štakori: 400 mg; miševi: 150 mg) homogenog plućnog tkiva su inkubirani u RPMI 1640/FCS s kolagenazom (20 U/ml tijekom 2 sata, zatim sa 60 U/ml tijekom 1 sata, 37°C) da se odvoje stanice iz tkiva. Skupljene stanice su isprane u RPMI 1640/FCS.
Ukupni broj leukocita iz dišnih puteva i plućnog tkiva izračunat je s automatskim brojačem stanica (Cobas Argos, US). Diferencijalni zbrojevi eozinofila, neutrofila i mononuklearnih stanica određeni su pomoću svjetlosnog mikroskopa na citocentrifugalnim pripravcima obojenim s bojom Wright-Giemza (Sigma, UK). T stanice su zbrojene protočnom citometrijom (EPICS XL, Coulter Electronics, US) upotrebom s fluoforom obilježenih antitijela prema CD2 (pan-T stanični marker je upotrijebljen za utvrđivanje ukupnog broja T stanica), CD4, CD8 i CD25 (marker aktiviranih T stanica). Sva antitijela je isporučila tvrtka Serotec Ltd., UK).
2.5 Analiza podataka
Podaci za stanice izraženi su kao prosječni broj stanica u nepobuđenim, pobuđenim i u skupinama koje su liječene s vehiklom, uključiv standardnu grešku prosjeka. Statistička analiza razlika među liječenim skupinama ispitana je pomoću jednosmjerne analize varijance Mann-Whitney testom. Statistička signifikancija ne postoji tamo gdje je p < O, 05.
Claims (32)
1. Spoj opće formule (I):
[image]
naznačen time, da
Het predstavlja zasićen, djelomično zasićen ili potpuno nezasićen 8- do 10-člani biciklički prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran između O, S ili N, prema potrebi supstituiran s jednim ili više arilnih supstituenata;
R1 predstavlja aril, heteroaril, prema potrebi supstituirani alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s R2, -Z2R3, -Z3H, -C(=O)-R3,
-NR4-C(=Z3)-R3, -NR4-C(=O)-OR3, -NR4-SO2-R3, -SO2-NY1Y2, -NYXY2 ili -C (=Z3)-NY1Y2, ili prema potrebi supstituirani cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s R3, -Z2R3, -Z3H, C(=O)-R3,
-NR4-C (=Z) -R3, -NR4-C (=O) -OR3, -NR4-SO2-R3, -SO2-NY1Y2, -NYXY2 ili -C(=Z3)-NY1 Y2;
R2 predstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril ili heterocikloalkil;
R3 predstavlja alkil, alkenil, alkinil, aril, aril-alkil, arilalkenil, arilalkinil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, cikloalkenil, cikloalkenilalkil, heteroaril, hetero-arilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R4 predstavlja vodik ili niži alkil;
R5 je izravna veza ili alkilenski lanac, alkenilenski lanac ili alkinilenski lanac;
R6 je izravna veza, cikloalkilen, heterocikloalkilen, arilen, heteroarildiil, C(=Z3)-NR4-, -NR4-C (=Z3)-, -Z3-, -C(=O)-, -C(=NOR4)-, -NR4-, -NR4-C(=Z3)-NR4-, -SO2-NR4-, -NR4-SO2-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -NR4-C(=O)-O- ili
-O-C(=O)-NR4-;
R7 je vodik, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklo-alkil ili heterocikloalkilalkil,
R8 je alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili hetero-cikloalkil, ili alkil supstituiran s arilom, kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom), cikloalkilom, heteroarilom, heterociklo-alkilom, -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 ili -NY3Y4;
R9 je vodik, R3 ili alkil supstituiran s alkoksi, cikloalkilom, hidroksi, merkapto, alkiltio ili -NY3Y4;
svaki od R10 i R11 je neovisno odabran između vodika i skupine koju čine aminokiselinski bočni lanci i odgovarajuće zaštićeni derivati, kiselinska funkcionalna skupina (ili odgovarajuće zaštićeni derivat), R3, -Z2R3, -C(=O)-R3, ili -C(=O)-NY3Y4, ili alkil supstituiran s kiselinskom funkcionalnom skupinom ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom) ili s R3, -Z2R3, -NY3Y4, -NH-C (=O) -R3, -C (=O) -R5-NH2, -C (=O) -Ar2-NH2, -C (=O) -R5-CO2H, ili -C(=O)-NY3Y4;
ili R9 i R10 zajedno s atomima na koje su povezani tvore tro- do deseteročlani heterocikloalkilni prsten;
R11 je C1-6-alkilen, prema potrebi supstituiran s R3;
R12 je alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R13 je vodik, ili alkil prema potrebi supstituiran s arilom, kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivatom), cikloalkilom, heteroarilom, heterocikloalkilom, -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 ili -NY3 Y4;
Ar1 je heteroarildiil;
Ar2 je arilen ili heteroarildiil;
L1 predstavlja -R5-R6-;
L2 predstavlja:
(i) izravnu vezu;
(ii) alkilen, alkenilen, alkinilen, cikloalkenilen, cikloalkilen, heteroarildiil, heterocikloalkilen ili arilensku vezu, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s (a) kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom), R3, -Z3H, -Z2R8,
-C(=O)-R3, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8,
-N(R7)-C(=O)-NR4R8, -N(R7)-SO2-R8, -NY3Y4 ili
-[C(=O)-N(R9)-C(R4) (R10)]P-C(=O)-NY3Y4, ili (b) alkilom supstituiranim s kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivatom), ili sa -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 ili -NY3Y4;
(iii) veza -[C(=O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-; (iv) veza -Z4-Rn-; (v) veza -C(=O)-CH2-C(=O)-; (vi) veza -Rn-Z4Rn-; ili (vii) veza -L3-L4-L5-;
L3 predstavlja izravnu vezu i L5 predstavlja alkilenski lanac; ili
L3 predstavlja alkilenski lanac i L5 predstavlja izravnu vezu ili alkilenski lanac;
L4 predstavlja cikloalkilensku ili heterociklo-alkilensku vezu;
Y je karboksi ili kiselinski bioizoster; Y1 i Y2 neovisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroaril-alkil; ili skupina -NY1Y2 može oblikovati ciklički amin;
Y3 i Y4 neovisno predstavljaju vodik, alkenil, alkil, alkinil, aril, cikloalkenil, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil ili alkil supstituiran s alkoksi, aril, cijano, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, okso, - NY1Y2, ili s jednom ili više -CO2R7 ili -C(=O)-NY1Y2 skupina; ili skupina -NY3Y4 može oblikovati petero- do sedmeročlani ciklički amin koji (i) može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine alkoksi, karboksamido, karboksi, hidroksi, okso (njihov ili 5-, 6- ili 7-člani ciklički acetalni derivat), R8; (ii) može također sadržavati daljnji heteroatom odabran između O, S, SO2 ili NY5; i (iii) može također biti fuzioniran na dodatni arilni, heteroarilni, heterociklo-alkilni ili cikloalkilni prsten tako da se oblikuje biciklički ili triciklički prstenasti sistem;
Y5 je vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12 ili -SO2R12;
Z1 predstavlja izravnu vezu, alkilenski lanac ili NR4, O ili S(O)n;
Z2 je O ili S(O)n;
Z3 je O ili S;
Z4 je O, S (O) n, NR13, SO2NR13, NR13C (=O), C(=O)NR13 ili C(=O); i
n je nula ili cijeli broj l ili 2;
p je nula ili cijeli broj od 1 do 4;
i njegovi odgovarajući N-oksidi, i njegovi predlijekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takovih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova; ali su isključeni spojevi u kojima je atom kisika, dušika ili sumpora povezan izravno na višestruku vezu ugljik ugljik alkenilnog ili alkinilnog ostatka.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da L2 predstavlja:
(i) izravnu vezu;
(ii) alkilen, alkenilen, alkinilen, cikloalkenilen, cikloalkilen, heteroarildiil, heterocikloalkilen ili arilensku vezu, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s (a) kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivativom), R3, -Z3H, -Z2R8, -C(=O)-R3, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-C(=O)-NR4R8, -N(R7)-SO2-R8, -NY3Y4 ili -[C(=O)-N(R9)-C(R4) (R10) ]P-C(=O)-NY3Y4, ili s (b) alkilom supstituiranim s kiselinskom funkcionalnom skupinom (ili s odgovarajuće zaštićenim derivatom), ili sa -Z3H, -Z2R3, -C(=O)-NY3Y4 ili -NY3Y4;
(iii) vezu - [C (=O) -N(R9) -C (R4) (R10) ]p-;
(iv) vezu -Z4-Rn-;
(v) vezu -C(=O)-CH2-C(=O)-;
(vi) vezu -Rn-Z4Rn-.
3. Spoj prema zahtjevu l ili zahtjevu 2, naznačen time, da Het predstavalja
[image]
gdje je prsten
[image]
petero- ili šesteročlani heterocikl, a prsten
[image]
je petero- ili šesteročlani potpuno nezasićen heterocikl ili benzenski prsten, pri čemu je svaki prsten prema potrebi supstituiran i dva prstena su međusobno povezana vezom ugljik-ugljik ili vezom ugljik-dušik.
4. Spoj prema zahtjevu l ili zahtjevu 2, naznačen time, da Het predstavlja prema potrebi supstituirani deveteročlani biciklički sistem
[image]
u kojem je prsten
[image]
peteročlani potpuno nezasićen heterocikl,
[image]
je prema potrebi supstituirani benzen i dva prstena su međusobno povezana vezana preko uljikovih atoma.
5. Spoj prema zahtjevu l ili zahtjevu 2, naznačen time, da Het predstavlja prema potrebi supstituirani benzoksazolil ili prema potrebi supstituirani benzimidazolil u kojem benzenski prsten sadrži proizvoljni supstituent.
6. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da prsten
[image]
je benzenov prsten prema potresi supstituiran s jednim od slijedećih supstituenata: C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, amino, halogen, hidroksi, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, nitro ili trifluormetil.
7. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da R1 predstavlja prema potrebi supstituirani fenil.
8. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da Z1 predstavlja NH.
9. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da L1 predstavlja vezu -R5-R6-, gdje je R5 ravan ili razgranati C1-4-alkilenski lanac i R6 predstavlja -C(=O)-NR4-, gdje R4 predstavlja vodik ili C1-4-alkil.
10. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da Ar1 predstavlja azaheteroarildiil.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da Ar1 predstavlja prema potrebi supstituirani piridin-2,5-diil.
12. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da Ar1 predstavlja nesupstituirani piridin-2,5-diil.
13. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da L2 predstavlja C1-4-alkilensku vezu prema potrebi supstituiranu sa C1-4-alkilom, arilom, heteroarilom, -Z2R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, -[C(=O)-N (R9)-C (R4) (R10) P]-C(=O)-NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da L2 predstavlja etilen prema potrebi supstituiran sa C1-4-alkilom, arilom, heteroarilom, -Z2R8, -N (R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-SO2-R8, -NY3Y4, -[C (=O)-N (R9)-C (R4) (R10)P]-C(=O)-NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da L2 predstavija skupinu
[image]
u kojoj R15 predstavlja vodik ili C1-4-alkil i R14 predstavlja C1-4-alkil, ili gdje R15 predstavlja vodik i R14 predstavlja aril, heteroaril, -Z2R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, -[C (=O)-N (R9)-C (R4) (R10)P]-C(=O)-NY3Y4 ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da L2 predstavija skupinu
[image]
u kojoj R14 predstavlja C1-4-alkil, -Z2R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N (R7) -C (=O) -OR8, -N (R7) -SO2-R8, -NY3Y4, ili alkil supstituiran s hidroksi, -OR3, -C(=O)-OR3 ili -NY3Y4.
17. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da Y predstavlja karboksi.
18. Spoj formule (Ia) :
[image]
naznačen time, da su R1, Ar1, R4, R5, L2, Y i Z1 definirani kao u bilo kojem prethodnom zahtjevu, R16 je vodik, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilenedioksi, alkil-sulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkoksiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi, cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trifluormetil, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-C2-6-alkilen-Z1-, alkil-C (=O) -Y1N-, alkil-SO2Y1N- ili alkil prema potrebi supstituiran s arilom, heteroarilom, hidroksi ili Y1Y2N-, i X je O ili NH17 (gdje R17 predstavlja H ili niži alkil), i njegovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli, i solvati (npr. hidrati) spoja formule (Ia) i njegovih predlijekova.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da R16 predstavlja vodik, C1-4-alkil ili C1-4-alkoksi.
20. Spoj prema zahtjevu 18 ili zahtjevu 19, naznačen time, da je skupina
[image]
povezana na prsten u položaju 6 ako X predstavlja O ili NH, ili u položaju 5 ili 6 prstena ako X predstavlja NR17 i R17 je niži alkil.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili odgovarajućeg N-oksida ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili N-oksida njegovog predlijeka, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili pomoćnim sredstvima.
22. Spoj prema zahtjevu 1 ili odgovarajući N-oksid ili predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takovog spoja ili N-oksida njegovog predlijeka, naznačen time, da se upotrebljava za terapiju.
23. Spoj prema zahtjevu 1 ili odgovarajući N-oksid ili predlijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takovog spoja ili N-oksida ili njegovog predlijeka, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje pacijenta ili subjekta koji pati od stanja koje se može ublažiti davanjem inhibitora stanične adhezije posredovane s α4β1.
24. Pripravak prema zahtjevu 21, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje pacijenta ili subjekta koji pati od stanja koje se može ublažiti davanjem inhibitora stanične adhezije posredovane s α4β1.
25. Spoj, odnosno pripravak prema zahtjevu 1, odnosno 21, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje upalnih bolesti.
26. Spoj, odnosno pripravak prema zahtjevu 1, odnosno 21, naznačen time, da se upotrebljava za liječenje astme.
27. Upotreba spoja prema zahtjevu 1 ili odgovarajućeg N-oksida ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljiva soli ili solvata takovog spoja ili N-oksida ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje pacijenta ili subjekta koji pati od stanja koje se može ublažiti davanjem inhibitora stanične adhezije posredovane s α4β1.
28. Upotreba spoja prema zahtjevu 1 ili odgovarajućeg N-oksida ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili N-oksida ili njegovog predlijeka, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje astme.
29. Metoda za liječenje humanog ili ne-humanog, životinjskog pacijenta ii subjekta koji pati od stanja koje se može ublažiti davanjem inhibitora stanične adhezije posredovane s α4β1, naznačena time, da se spomenutom pacijentu daje učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili odgovarajućeg N-oksida ili predlijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata takovog spoja ili N-oksida ili njegovog predlijeka.
30. Intermedijati, naznačen time, da imaju formule (XXIII) i (XXVI).
31. Spoj, naznačen time, da je u bitnom kao što je opisan ovdje i u primjerima.
32. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine:
(3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino]-pirid-2-il)-maslačna kiselina;
(3RS)-3-{5-[2-(2-o-tolilamino-3H-benzimidazol-5-il)-acetilaminoj-piridin-2-il}-maslačna kiselina trifluor-acetat;
(3RS)-3-{5-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoksazol-6-il)acetilamino]pirid-2-il}maslačna kiselina;
(RS) 3-{5-[2-(2-fenilamino-benzooksazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il}-maslačna kiselina;
(RS) 3-(5-{2-[2-(2-klor-fenilamino)-benzooksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
(RS) 3-{5-(2-(2-o-tolilamino-benzooksazol-6-il)-acetilamino]-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
(RS) 3-(5-{2-[2-(2-metoksi-fenilamino)-benzooksazo]-6-il]-acetilamino}-piridin-2-il)-maslačna kiselina;
(RS) 3-(6-[2-(2-fenilamino-benzooksazol-6-il)-acetilamino] -piridin-3-il}-maslačna kiselina;
(RS) 3-(6-{2-[2-(2-klor-fenilamino)-benzooksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina;
(RS) 3-(6-[2-(2-o-tolilamino-benzoksazol-6-il)-acetilamino}-piridin-3-il}-maslačna kiselina;
(RS) 3-(6-{2-(2-(2-metoksi-fenilamino)-benzooksazo1-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina; i
(RS) 3-(6-{2-[2-(3-metoksi-fenilamino)-benzooksazol-6-il]-acetilamino}-piridin-3-il)-maslačna kiselina.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9908355.2A GB9908355D0 (en) | 1999-04-12 | 1999-04-12 | Chemical compounds |
US14147099P | 1999-06-29 | 1999-06-29 | |
PCT/GB2000/001393 WO2000061580A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-04-12 | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010732A2 true HRP20010732A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=26315408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010732A HRP20010732A2 (en) | 1999-04-12 | 2001-10-10 | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6706738B2 (hr) |
EP (1) | EP1183254B1 (hr) |
KR (1) | KR20010110750A (hr) |
CN (1) | CN1350534A (hr) |
AT (1) | ATE286896T1 (hr) |
AU (1) | AU769554B2 (hr) |
BG (1) | BG106083A (hr) |
BR (1) | BR0010599A (hr) |
CA (1) | CA2369728A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20013661A3 (hr) |
DE (1) | DE60017389T2 (hr) |
EE (1) | EE200100528A (hr) |
ES (1) | ES2231179T3 (hr) |
HK (1) | HK1044937A1 (hr) |
HR (1) | HRP20010732A2 (hr) |
HU (1) | HUP0200803A3 (hr) |
IL (2) | IL145748A0 (hr) |
MX (1) | MXPA01010231A (hr) |
NO (1) | NO20014951L (hr) |
NZ (1) | NZ514602A (hr) |
PL (1) | PL351433A1 (hr) |
SK (1) | SK14372001A3 (hr) |
TR (1) | TR200102959T2 (hr) |
WO (1) | WO2000061580A1 (hr) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7157487B2 (en) | 2000-12-28 | 2007-01-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vla-4 inhibitors |
IL164302A0 (en) * | 2002-03-29 | 2005-12-18 | Chiron Corp | Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors |
JP4676884B2 (ja) | 2003-07-24 | 2011-04-27 | 第一三共株式会社 | シクロヘキサンカルボン酸類 |
CN1933839A (zh) | 2004-01-23 | 2007-03-21 | 安进公司 | 化合物和使用方法 |
CA2553433A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
CA2576170A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | The Procter & Gamble Company | 2-(amino or substituted amino)-5, 6-substituted phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof |
DE102004041137A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Wella Ag | o-Aminophenol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel |
US20070021612A1 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-25 | University Of Notre Dame Du Lac | Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
US7652009B2 (en) | 2004-11-30 | 2010-01-26 | Amgem Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7514460B2 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-07 | 4Sc Ag | Benzazole analogues and uses thereof |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
TWI387592B (zh) | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
KR101464385B1 (ko) | 2006-04-19 | 2014-11-21 | 노파르티스 아게 | 6-o-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 csf-1r 신호전달의 억제 방법 |
US7931838B2 (en) * | 2006-08-31 | 2011-04-26 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for making oriented single-walled carbon nanotube/polymer nano-composite membranes |
JP5343082B2 (ja) * | 2007-10-29 | 2013-11-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | ベンゾモルホリン誘導体および使用方法 |
UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
UY32470A (es) * | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8674113B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US9273093B2 (en) | 2012-10-11 | 2016-03-01 | Protagonist Therapeutics, Inc. | α4β7 peptide dimer antagonists |
EP2968443B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-09-29 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Hepcidin analogues and uses thereof |
LT3143037T (lt) | 2014-05-16 | 2021-10-11 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Alfa4beta7 integrino tioeterio peptidų antagonistaii |
CN113563423A (zh) | 2014-07-17 | 2021-10-29 | 领导医疗有限公司 | 白细胞介素-23受体的口服肽抑制剂以及其治疗炎症性肠病的用途 |
EP3201217A4 (en) | 2014-10-01 | 2018-07-18 | Protagonist Therapeutics Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
US9809623B2 (en) | 2014-10-01 | 2017-11-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | α4β7 peptide monomer and dimer antagonists |
US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
WO2017117411A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
CN109195618A (zh) | 2016-03-23 | 2019-01-11 | 领导医疗有限公司 | 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法 |
US10278957B2 (en) | 2017-09-11 | 2019-05-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Opioid agonist peptides and uses thereof |
CA3089868A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
MX2022000397A (es) | 2019-07-10 | 2022-04-25 | Protagonist Therapeutics Inc | Inhibidores peptídicos del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias. |
CR20220332A (es) | 2020-01-15 | 2022-11-28 | Janssen Biotech Inc | Inhibidores de péptidos del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias |
WO2021146454A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
JP2023525047A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | エイジャックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Jak2阻害薬としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール |
PE20240631A1 (es) | 2020-11-20 | 2024-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composiciones de inhibidores peptidicos del receptor de interleucina-23 |
TW202334139A (zh) | 2021-11-09 | 2023-09-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2161373T3 (es) * | 1995-08-30 | 2001-12-01 | Searle & Co | Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido azaciclico-aminobenzoico como antagonistas de integrinas. |
JP2002511462A (ja) * | 1998-04-10 | 2002-04-16 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体 |
DE60027700T2 (de) * | 1999-02-16 | 2007-05-03 | Aventis Pharma Ltd., West Malling | Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden |
-
2000
- 2000-04-12 IL IL14574800A patent/IL145748A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-12 PL PL00351433A patent/PL351433A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-12 MX MXPA01010231A patent/MXPA01010231A/es unknown
- 2000-04-12 CA CA002369728A patent/CA2369728A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-12 AT AT00919064T patent/ATE286896T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-12 CZ CZ20013661A patent/CZ20013661A3/cs unknown
- 2000-04-12 BR BR0010599-6A patent/BR0010599A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-12 SK SK1437-2001A patent/SK14372001A3/sk unknown
- 2000-04-12 KR KR1020017013055A patent/KR20010110750A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-12 NZ NZ514602A patent/NZ514602A/xx unknown
- 2000-04-12 AU AU39816/00A patent/AU769554B2/en not_active Expired
- 2000-04-12 CN CN00807512A patent/CN1350534A/zh active Pending
- 2000-04-12 DE DE60017389T patent/DE60017389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 ES ES00919064T patent/ES2231179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 TR TR2001/02959T patent/TR200102959T2/xx unknown
- 2000-04-12 EE EEP200100528A patent/EE200100528A/xx unknown
- 2000-04-12 HU HU0200803A patent/HUP0200803A3/hu unknown
- 2000-04-12 WO PCT/GB2000/001393 patent/WO2000061580A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-12 EP EP00919064A patent/EP1183254B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-04 IL IL145748A patent/IL145748A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 HR HR20010732A patent/HRP20010732A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-11 US US09/975,721 patent/US6706738B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 NO NO20014951A patent/NO20014951L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 BG BG106083A patent/BG106083A/xx unknown
-
2002
- 2002-07-30 HK HK02105579.6A patent/HK1044937A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20013661A3 (cs) | 2002-01-16 |
EE200100528A (et) | 2003-02-17 |
DE60017389T2 (de) | 2006-03-02 |
KR20010110750A (ko) | 2001-12-13 |
TR200102959T2 (tr) | 2002-04-22 |
CA2369728A1 (en) | 2000-10-19 |
HUP0200803A3 (en) | 2002-12-28 |
AU769554B2 (en) | 2004-01-29 |
NO20014951L (no) | 2001-12-11 |
US20020173506A1 (en) | 2002-11-21 |
ES2231179T3 (es) | 2005-05-16 |
BR0010599A (pt) | 2002-02-13 |
BG106083A (en) | 2002-05-31 |
EP1183254B1 (en) | 2005-01-12 |
MXPA01010231A (es) | 2003-07-21 |
ATE286896T1 (de) | 2005-01-15 |
US6706738B2 (en) | 2004-03-16 |
NZ514602A (en) | 2003-06-30 |
NO20014951D0 (no) | 2001-10-11 |
HUP0200803A2 (hu) | 2002-07-29 |
EP1183254A1 (en) | 2002-03-06 |
DE60017389D1 (de) | 2005-02-17 |
IL145748A (en) | 2007-02-11 |
WO2000061580A1 (en) | 2000-10-19 |
SK14372001A3 (sk) | 2002-06-04 |
IL145748A0 (en) | 2002-07-25 |
HK1044937A1 (zh) | 2002-11-08 |
CN1350534A (zh) | 2002-05-22 |
AU3981600A (en) | 2000-11-14 |
PL351433A1 (en) | 2003-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20010732A2 (en) | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists | |
US6608084B1 (en) | Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion | |
AU2002302783B2 (en) | Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases | |
ES2263447T3 (es) | Compuestos biciclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas. | |
AU4591800A (en) | Ureas as cell adhesion modulators | |
JP3786203B2 (ja) | 置換アルカン酸 | |
AU2002302783A1 (en) | Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases | |
US6762199B2 (en) | Indane derivatives | |
DE60015539T2 (de) | Substituierte pyrrolidine als inhibitoren der zelladhäsion | |
JP4707240B2 (ja) | 細胞接着調節剤としての尿素 | |
JP4860824B2 (ja) | 置換された二環式化合物 | |
JP4864206B2 (ja) | インテグリンアンタゴニストとしての置換された二環式ヘテロアリール化合物 | |
JP4856314B2 (ja) | 置換ピロリジン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050322 Year of fee payment: 6 |
|
OBST | Application withdrawn |