CN115698009A - 抑制cd73的2,4-二氧代嘧啶化合物 - Google Patents

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B.戈亚尔
S.何
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R.L.麦克曼
M.R.米什
S.D.施罗德
N.D.沙皮罗
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D.T.唐
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Abstract

本公开提供了用于治疗包括实体瘤在内的癌症的嘧啶二酮化合物及其药物组合物。所述化合物可以单独使用或与其他抗癌剂组合使用。

Description

抑制CD73的2,4-二氧代嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年5月1日提交的美国临时申请号63/018,774和2021年2月16日提交的美国临时申请号63/149,803的权益，这些临时申请据此全文以引用方式并入本文用于所有目的。
背景技术
糖基磷脂酰肌醇锚定的CD73抗原(也被称为分化簇73、胞外-5'-核苷酸酶、胞外-5'-NT、5'-NT和NT5E)被认为是生成细胞外腺苷的限速酶(Stagg J,SmythMJ.Extracellular adenosine triphosphate and adenosine incancer.Oncogene.2010；29:5346-58.doi:10.1038/onc.2010.292)。CD73是一种70-kDa的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白，通常在内皮细胞上以及在造血细胞亚群上表达。CD73与CD39一起调节腺苷三磷酸(ATP)代谢。CD39(NTPDase-1)将ATP转化为AMP，仅释放痕量的ADP，而CD73催化AMP转化为腺苷(Ado)。
细胞外Ado在癌组织中积累并且构成肿瘤免疫逃逸的重要机制。在其他作用中，肿瘤衍生的Ado明显抑制浸润性效应T细胞。ATP通过在鼠Treg(调节性CD4+T细胞)上共表达的CD39和CD73降解为Ado已被证明是肿瘤免疫抑制的原因。
可以发现CD73在各种类型的癌细胞上以高水平组成型表达。CD73产生的腺苷被认为可抑制适应性抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤生长和转移。并且在动物模型中的研究已经显示，阻断CD73活性通过促进抗肿瘤适应性免疫来抑制肿瘤生长并延长生存(Forte等人(2012)J Immunol.l89(5):2226-33)。鉴于对癌症治疗的需要，需要用于调节CD73活性的新组合物和方法以及相关的治疗剂。本公开满足了这一需要和其他需要。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003968929370000021
或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、杂环烷基-N(H)C(＝O)-、杂环烷基、杂环烷基-C1-6烷基-O-或杂环烷基-O-，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的基团取代；
Z1、Z2和Z3中的一者或两者是CR2，并且Z1、Z2和Z3中的剩余一者或两者是N；
W1和W2中的一者是N，并且另一者是C；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、-C1-6烷基-C6-12芳基、-C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R2各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)杂环烷基、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6-12芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-杂环烷基、-N(Rb)(Rb)、-N(H)C(＝O)O-Rc、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基C6-12芳基、-C(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C3-7环烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C6-12芳基或-ORc，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基或芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个Rc取代；
R4是卤素、-CN、-ORc、-C1-6烷基、-N(Rb)(Rb)或-C1-6卤代烷基；
Ra各自独立地是氢或-C1-3烷基；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
Rc各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环卤代烷基、-OC1-6烷基或-C3-7卤代环烷基；并且
其中每个杂环烷基或杂芳基带有一至四个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
其中每个杂环烷基具有4至15个环成员；并且
其中每个杂芳基具有5至15个环成员。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003968929370000031
或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、杂环烷基或杂环烷基-O-，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN和-C1-3烷基的基团取代；
Z1、Z2和Z3中的一者或两者是CR2，并且Z1、Z2和Z3中的剩余一者或两者是N；
W1和W2中的一者是N，并且另一者是C；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R2各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；
R4是卤素、-CN、-ORc、-C1-6烷基、-N(Rb)(Rb)或-C1-6卤代烷基；
Ra各自独立地是氢或-C1-3烷基；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
Rc各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基或-C3-7卤代环烷基；并且
其中每个杂环烷基或杂芳基带有一至四个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
其中每个杂环烷基具有4至10个环成员；并且
其中每个杂芳基具有5至10个环成员。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种抑制对其有需要的受试者的CD73的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。
具体实施方式
I.定义
“烷基”是直链或支链饱和一价烃。例如，烷基基团可以具有1至18个碳原子(即，C1-18烷基)或1至8个碳原子(即，C1-8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。其他烷基基团包括庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。
“亚烷基”是指具有指示的碳原子数并且连接至少两个其他基团的直链或支链的饱和脂肪族基团，即二价烃基。连接到亚烷基的两个部分可以连接到亚烷基的同一原子或不同原子上。例如，直链亚烷基可以是二价基团-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基基团包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是经取代的或未经取代的。
“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可以包括任何数量的碳，诸如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括但不限于1个、2个、3个、4个、5个或更多个。烯基的示例包括但不限于乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可以是经取代的或未经取代的。
“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可以包括任何数量的碳，诸如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基基团的示例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可以是经取代的或未经取代的。
“烷氧基”是指具有将烷基基团连接到连接点的氧原子的烷基基团：烷基-O-。与烷基基团一样，烷氧基基团可具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-6。烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基基团可进一步被本文所述的多种取代基取代。烷氧基基团可以是取代或未取代的。
“烷氧基烷基”是指烷氧基连接到烷基，该烷基连接到化合物的其余部分，使得该烷基为二价的。烷氧基烷基可以具有任何合适数量的碳，诸如2个至6个(C2-6烷氧基烷基)、2个至5个(C2-5烷氧基烷基)、2个至4个(C2-4烷氧基烷基)、或2个至3个(C2-3烷氧基烷基)。烷氧基和烷基如上文所定义，其中烷基是二价的，并且可以包括但不限于甲氧基甲基(CH3OCH2-)、甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)等。
“烷氧基-烷氧基”是指连接到第二烷氧基基团的烷氧基基团，所述第二烷氧基基团连接到化合物的其余部分。烷氧基如上文所定义，并且可包括但不限于甲氧基-甲氧基(CH3OCH2O-)、甲氧基-乙氧基(CH3OCH2CH2O-)等。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
如本文所用，“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤代取代基替代，所述卤代取代基可以相同或不同。例如，C1-4卤代烷基为C1-4烷基，其中C1-4烷基的氢原子中的一个或多个氢原子已被卤代取代基替代。卤代烷基基团的示例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”是指其中一些或所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。关于烷基基团，卤代烷氧基基团可以具有任何合适数量的碳原子，诸如C1-6。烷氧基基团可以被1、2、3个或更多个卤素取代。当所有氢都被卤素(例如被氟)替代时，化合物是全取代的，例如全氟化的。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“环烷基”是指具有3至20个环状碳原子(即，C3-20环烷基)(例如3至12个环状原子，例如3至10个环状原子或3至8个环状原子或3至6个环状原子或3至5个环状原子或3至4个环状原子)的单个饱和或部分不饱和的全碳环。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系(例如，包含2、3或4个碳环的环系)。因此，环烷基包括多环碳环，诸如双环碳环(例如，具有6至12个环状碳原子的双环碳环，诸如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如，具有至多20个环状碳原子的三环和四环碳环)。当化合价要求允许时，多稠合环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。单环环烷基的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
“烷基-环烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中该烷基组分将该环烷基组分连接到附接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该环烷基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。在一些情形中，可不存在烷基组分。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。环烷基组分如本文所定义。示例性烷基-环烷基包括但不限于甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环状杂原子)的单个饱和或部分不饱和的非芳香族环或多个环系统，其中该多个环系统包括含有至少一个杂原子的至少非芳香族环。该多个环系统还可以包括其他芳香族环和非芳香族环。除非另有说明，杂环基具有3个至20个环状原子，例如3个至12个环状原子，例如3个至10个环状原子、或3个至8个环状原子、或3个至6个环状原子、或3个至5个环状原子、或4个至6个环状原子、或4个至5个环状原子。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如，3元、4元、5元、6元或7元环)，其在环中具有1个至6个环状碳原子和1个至3个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的环状杂原子。杂原子可任选地被氧化以形成–N(-OH)-、＝N(-O-)-、-S(＝O)-或–S(＝O)2-。当化合价要求允许时，多稠环(例如双环杂环基)系统的环可通过稠合、螺环和桥连键彼此连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、吡唑烷-3-酮、哌嗪-2-酮、
Figure BDA0003968929370000081
唑烷-2-酮。
杂环烷基环还包括具有2个、3个或更多个环的9元至15元稠环杂环烷基，其中至少一个环是芳基环并且至少一个环是含有至少一个杂原子的非芳香族环。代表性稠合双环杂环烷基包括但不限于吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚啉(二氢异吲哚)、吲唑啉(二氢吲唑)、苯并[d]咪唑、二氢喹啉、二氢异喹啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、二氢苯并[b]二
Figure BDA0003968929370000082
英、二氢苯并[d]
Figure BDA0003968929370000083
唑、二氢苯并[b]噻吩、二氢异苯并[c]噻吩、二氢苯并[d]噻唑、二氢苯并[c]异噻唑、螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮、螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮、2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和苯并[b][1,4]噻嗪，如以下结构所示：
Figure BDA0003968929370000091
稠合双环杂环烷基也可以由以下结构表示：
Figure BDA0003968929370000092
其中X1、X2、X3和X4各自独立地为不存在、–CH2-、-NH-、-O-或-S-，X1、X2、X3和X4中的至少一个为-NH-、-O-或-S-，并且虚线圆表示饱和或部分不饱和的非芳香族环。稠合双环杂环烷基任选地被取代。
“烷基-杂环烷基”是指具有烷基组分和杂环烷基组分的基团，其中该烷基组分将该杂环烷基组分连接到附接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该杂环烷基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情形中，可不存在烷基组分。杂环烷基组分如上文所定义。烷基-杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所用，“芳基”是指单个全碳芳族环或多稠合全碳环系，其中至少一个环是芳族的。例如，在一些实施方案中，芳基基团具有6个至20个碳原子、6个至14个碳原子、或6个至12个碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基还包括具有9至20个碳原子的多稠合环系(例如，包含2、3或4个环的环系)，其中至少一个环是芳族的，并且其中其他环可以是芳族的或不是芳族的(即，碳环)。此类多稠合环系在多稠合环系的任何碳环部分上任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多稠合环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。还应当理解，当引用某一原子范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，该原子范围是该芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性示例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“烷基-芳基”是指具有烷基组分和芳基组分的基团，其中该烷基组分将该芳基组分连接到连接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该芳基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情形中，可不存在烷基组分。芳基组分如上文所定义。烷基-芳基基团的示例包括但不限于苄基和乙基-苯。烷基-芳基基团可以是经取代的或未经取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳之外的原子的单芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳族环的多稠合环系，该多稠合环系将在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括1个至6个碳原子和1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳香族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是该环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0003968929370000101
唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环系(例如，含有2个、3个或4个环的环系)，其中如上文所定义的杂芳基基团与选自杂芳基(以形成例如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)的一个或多个环稠合以形成多稠合环系。因此，杂芳基(单个芳香族环或多个缩合环系统)在杂芳基环内具有1-20个碳原子和1-6个杂原子。此类多稠合环系可以在稠环的碳环或杂环部分上任选地被一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多稠合环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。应当理解，该多稠合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。应当理解，杂芳基或杂芳基多稠合环系的连接点可位于该杂芳基或杂芳基多稠合环系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应当理解，当引用某一原子范围元杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，该原子范围是该杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。例如，5元杂芳基将包括噻唑基，10元杂芳基将包括喹啉基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA0003968929370000111
唑基、异
Figure BDA0003968929370000112
唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure BDA0003968929370000113
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0003968929370000114
唑基、吲唑基、喹
Figure BDA0003968929370000115
啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、异喹啉-1(2H)-酮和三唑基。
“烷基-杂芳基”是指具有烷基组分和杂芳基组分的基团，其中该烷基组分将该杂芳基组分连接到附接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该杂芳基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情形中，可不存在烷基组分。杂芳基组分如本文所定义。烷基-杂芳基可以是经取代的或未经取代的。
“本公开的化合物”包括本文所公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物，包括实施例的化合物。
如本文所用，“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合形成的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者有害。
“药学有效量”是指在制剂或其组合中的提供期望的治疗或药物结果的本公开的化合物的量。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们已被美国食品药品监督管理局批准为可接受用于人或家畜。
如本文所用，“治疗(Treatment)”或“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减弱和/或预防与疾病或病症相关联的症状的恶化。在一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指能够有效引起期望的生物学或医学应答的量，包括当向受试者施用以治疗疾病时足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。有效量可能根据化合物、待治疗受试者的疾病及其严重性以及年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的化合物的合适剂量可任选地由于化合物的联合作用(例如，累加或协同效应)而降低。
“施用”是指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下施用、鞘内施用或植入缓慢释放装置(例如微型渗透泵)。施用可以根据指定施用频率、施用剂量和其他因素的时间表进行。
如本文所用，“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如，在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，受试者是人。
“疾病”或“病症”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的存在状态(state of being)或健康状态。在实施方案中，疾病是癌症(例如，肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)。疾病可以是自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、感染性疾病、代谢疾病、发育疾病、心血管疾病、肝病、肠道疾病、内分泌疾病、神经疾病或其他疾病。
“癌症”是指哺乳动物中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、神经内分泌肿瘤、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如，三阴性、ER阳性、ER阴性、化学疗法抗性、赫赛汀耐药性、HER2阳性、多柔比星耐药性、他莫昔芬耐药性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞性肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、去势抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如，头、颈或食管)、结肠直肠癌、白血病、急性髓样白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
附加示例包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多形性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、恶化前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、延髓甲状腺癌症、延髓甲状腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、乳腺佩吉特病、叶状瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星形细胞癌、肝星形细胞癌或前列腺癌。
“白血病”广泛地是指血液形成器官的进行性恶性疾病，并且通常通过白细胞的扭曲增殖和发展及其在血液和骨髓中的前体来表征。白血病通常是基于以下项在临床上进行分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)所累及细胞的类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴细胞性)或单核细胞；和(3)在血液中异常细胞数量的增加或不增加-白血病性或非白血性(亚白血病性)。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白细胞不增多性白血病、嗜碱性粒细胞白血病(basophylic leukemia)、干细胞性白血病、牛白血病、慢性粒细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸性粒细胞白血病(eosinophilic leukemia)、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴原性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞性白血病、粒单核细胞白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、血浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、前髓细胞性白血病、里德尔细胞性白血病(Rieder cell leukemia)、希林白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞性白血病。
“肉瘤”通常是指由如胚胎结缔组织等物质组成的肿瘤，并且通常由嵌入原纤维或均匀物质中的密堆积细胞(closely packed cell)构成。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜肉瘤、胚胎性肉瘤、Wilms肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、皮肤特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞成免疫细胞肉瘤、晏森肉瘤(Jensen'ssarcoma)、卡波西肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨周肉瘤、网状细胞肉瘤、Rous肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。
“黑素瘤”是指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑素瘤、无黑素性黑素瘤、良性幼年型黑素瘤、Cloudman氏黑素瘤、S91黑素瘤、Harding-Passey黑素瘤、幼年型黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节黑素瘤、甲下黑素瘤(subungal melanoma)或浅表扩散性黑素瘤。
“癌”是指由上皮细胞构成的倾向于浸润周围组织并产生转移的恶性新生长。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌包括例如，甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌(acinar carcinoma、acinous carcinoma)、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺瘤癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌(basal cellcarcinoma、carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管原癌、脑回状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶体癌、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、胸廓癌、皮肤癌、柱状细胞癌(cylindrical carcinoma、cylindrical cellcarcinoma)、导管癌(duct carcinoma、ductal carcinoma)、硬膜癌、胚胎癌、脑样癌、表皮样癌、上皮腺样体癌(carcinoma epitheliale adenoides)、外植癌、溃疡性癌、纤维状癌(carcinoma fibrosum)、明胶样癌、胶状癌、巨细胞癌(giant cell carcinoma、carcinomagigantocellulare)、腺癌、颗粒细胞癌、毛母质癌、血样癌、肝细胞癌、Hurthle细胞癌、透明癌、肾上腺样癌、婴儿胚胎癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔(Krompecher)癌、库尔契茨基(Kulchitzky)细胞癌、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare、medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma、carcinomamuciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、胶样癌、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化癌、骨质癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、粉刺癌、肾的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、schneiderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌(carcinomaspongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、小管癌、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
“转移”、“转移性”和“转移性癌症”可以互换使用，并且是指增殖性疾病或障碍(例如，癌症)从一个器官或另一个非邻近器官或身体部位的扩散。癌症发生在起始部位，例如乳房，该部位被称为原发性肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或起始位点中的一些癌细胞获得在局部区域中穿透和浸润周围正常组织的能力和/或穿透淋巴系统或血管系统的壁的能力，从而使得通过该系统循环到体内的其他部位和组织。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二临床上可检测的肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞类似于原始肿瘤的那些肿瘤及细胞。因此，如果肺癌转移到乳房，则在乳房部位处的继发性肿瘤由异常肺细胞而不是异常乳腺细胞组成。乳房中的继发性肿瘤被称为转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指受试者患有或具有原发性肿瘤并且具有一个或多个继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或患有不是转移性的癌症的受试者是指受试者患有原发性肿瘤但不没有一个或多个继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有原发性肺肿瘤或具有原发性肺肿瘤病史并且在第二位置或多个位置处(例如在乳房中)具有一个或多个继发性肿瘤的受试者的疾病。
在与疾病(例如，糖尿病、癌症(例如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑素瘤、去势抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如，头部、颈部或食管)、结肠直肠癌、白血病、急性髓样白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤))相关的物质或物质活性或功能的上下文中的“相关”或“与……相关”意指疾病(例如，肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌))、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)(全部或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起，或者所述疾病的症状(全部或部分)由所述物质或物质活性或功能引起。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。
可将本文所述的化合物制备和/或配制为药学上可接受的盐，或适当时制备和/或配制为游离碱。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science andPractice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例还包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物时增加本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.，第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢原子已被氘替代的起始物质。
可结合到所公开的化合物中的同位素的示例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N的取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有性。同位素标记的式(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过与如下文所列的实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。
“外消旋物”是指对映体的混合物。该混合物可包含等量或不等量的每种对映体。
一种或多种“立体异构体”是指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，则所述化合物可以立体异构形式存在，并且因此可作为单独的立体异构体或作为混合物制备。除非另外指明，否则本说明书旨在包括单独的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见例如Advanced OrganicChemistry第4版的第4章，J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时连接到环-NH-和环＝N-的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。虚线表示任选的键。除非化学或结构上需要，否则化学基团的书写顺序或其连接到分子其余部分的点不指示或暗示方向性。例如，基团“-SO2CH2-”等同于“-CH2SO2-”，并且两者可以在任一方向上连接。类似地，“芳基烷基”基团例如可在基团的芳基或烷基部分处连接到分子的其余部分。前缀诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”和“C1-C6烷基”均表示烷基基团具有1个至6个碳原子。
如本文所用，“溶剂化物”是指溶剂和化合物相互作用的结果。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
如本文所用，“前药”是药物的衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为母体药物。
II.化合物
本公开提供了作为CD73的抑制剂的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了如本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物，
Figure BDA0003968929370000201
和/或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供了具有式(I)的结构的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0003968929370000202
或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、杂环烷基-N(H)C(＝O)-、杂环烷基、杂环烷基-C1-6烷基-O-或杂环烷基-O-，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的基团取代；
Z1、Z2和Z3中的一者或两者是CR2，并且Z1、Z2和Z3中的剩余一者或两者是N；
W1和W2中的一者是N，并且另一者是C；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、-C1-6烷基-C6-12芳基、-C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R2各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)杂环烷基、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6-12芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-杂环烷基、-N(Rb)(Rb)、-N(H)C(＝O)O-Rc、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基C6-12芳基、-C(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C3-7环烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C6-12芳基或-ORc，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基或芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个Rc取代；
R4是卤素、-CN、-ORc、-C1-6烷基、-N(Rb)(Rb)或-C1-6卤代烷基；
Ra各自独立地是氢或-C1-3烷基；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
Rc各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环卤代烷基、-OC1-6烷基或-C3-7卤代环烷基；并且
其中每个杂环烷基或杂芳基带有一至四个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
其中每个杂环烷基具有4至15个环成员；并且
其中每个杂芳基具有5至15个环成员。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0003968929370000221
和/或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、杂环烷基或杂环烷基-O-，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN和-C1-3烷基的基团取代；
Z1、Z2和Z3中的一者或两者是CR2，并且Z1、Z2和Z3中的剩余一者或两者是N；
W1和W2中的一者是N，并且另一者是C；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R2各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；
R4是卤素、-CN、-ORc、-C1-6烷基、-N(Rb)(Rb)或-C1-6卤代烷基；
Ra各自独立地是氢或-C1-3烷基；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
Rc各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基或-C3-7卤代环烷基；并且
其中每个杂环烷基或杂芳基带有一至四个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
其中每个杂环烷基具有4至10个环成员；并且
其中每个杂芳基具有5至10个环成员。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)的结构的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、-O-C1-6烷基-O-、杂环烷基-N(H)C(＝O)-、杂环烷基-C1-6烷基-O-或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的基团取代；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、-C1-6烷基-C6-12芳基、-C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-杂环烷基、-N(Rb)(Rb)、-N(H)C(＝O)O-Rc、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基C6-12芳基、-C(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)N(H)C3-7环烷基、-OC(＝O)N(H)C6-12芳基或-ORc；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
其中Z1、Z2、Z3、W1、W2、R2、R4、Ra和Rc如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)的结构的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN和-C1-3烷基的基团取代；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)或-ORc；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
其中Z1、Z2、Z3、W1、W2、R2、R4、Ra和Rc如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-a)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000241
和/或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-a)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000251
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)杂环烷基、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6-12芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代，
并且其中R1和Y如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-a)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000252
和/或其药学上可接受的盐，
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代，
并且其中R1和Y如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-b)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000261
和/或其药学上可接受的盐，其中Y、R1和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-b)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000262
和/或其药学上可接受的盐，
其中R2b是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代，
并且其中R1和Y如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-c)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000263
Figure BDA0003968929370000271
和/或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-c)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000272
和/或其药学上可接受的盐，
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代，
并且其中R1和Y如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-d)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000273
和/或其药学上可接受的盐，其中Y、R1和R2a如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-d)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000281
和/或其药学上可接受的盐，
其中R2a是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代，
并且其中R1和Y如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-e)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000282
和/或其药学上可接受的盐，其中Y、R1和R2a如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(II-e)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000283
和/或其药学上可接受的盐，
其中R2a独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代，
并且其中R1和Y如本文所述。
一些实施方案提供了具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)或(II-e)的结构的化合物，其中R1任选地被一个或两个R3取代；并且其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至四个卤素取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至四个卤素取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是异丙基、-F、-CF3、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、苯基、吡啶基、-CH2OCH3、-C(CH3)3或环丙基，在化合价允许的范围内，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是异丙基、-F、-CF3、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、苯基、吡啶基、-CH2OCH3、-C(CH3)3或环丙基，在化合价允许的范围内，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是异丙基、-F、-CF3、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、苯基、吡啶基、-CH2OCH3、-C(CH3)3或环丙基。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是：
Figure BDA0003968929370000301
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R1是：
Figure BDA0003968929370000302
Figure BDA0003968929370000311
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2a和R2b各自选自氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2、R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C(＝O)ORa、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、杂芳基或-C6芳基，其中每个烷基、环烷基、杂芳基或芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R4取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2、R2a和R2b各自独立地是-H、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、苯基、-CH2SO2Ph、-C(＝O)OCH2CH3、环丙基或
Figure BDA0003968929370000312
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2、R2a或R2b是：
Figure BDA0003968929370000321
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2、R2a或R2b是：
Figure BDA0003968929370000322
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R2、R2a或R2b是：
Figure BDA0003968929370000323
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R3是-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CF3、环丙基、-OCF3或-CN。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R3是-O-CH3或
Figure BDA0003968929370000324
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中R4是-F或-CF3。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中Y是键。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中Y是：
Figure BDA0003968929370000325
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中Y-R1是：
-CH3、-CH2CH3、异丙基、-O-异丙基、-OPh、
Figure BDA0003968929370000331
这些基团中的每一者任选地被一个或两个R3取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中Y-R1是：
Figure BDA0003968929370000332
Figure BDA0003968929370000341
在一些实施方案中，本公开的化合物是这样的化合物：其中Y-R1是：
Figure BDA0003968929370000342
Figure BDA0003968929370000351
Figure BDA0003968929370000361
Figure BDA0003968929370000371
Figure BDA0003968929370000381
Figure BDA0003968929370000391
Figure BDA0003968929370000401
Figure BDA0003968929370000411
Figure BDA0003968929370000421
Figure BDA0003968929370000431
Figure BDA0003968929370000441
Figure BDA0003968929370000451
Figure BDA0003968929370000461
Figure BDA0003968929370000471
Figure BDA0003968929370000481
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-f)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000482
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-f)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000491
或其药学上可接受的盐，
其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代，R2a和R2b各自独立地是氢或卤素。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-a)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000492
或其药学上可接受的盐，其中R1如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-a)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000493
或其药学上可接受的盐，
其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-g)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000501
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-g)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000502
或其药学上可接受的盐，
其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代，R2a和R2b各自独立地是氢或卤素。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-b)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000503
或其药学上可接受的盐，其中R1如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-b)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000511
或其药学上可接受的盐，
其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-h)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000512
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-h)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000513
或其药学上可接受的盐，
其中R1是C3-7环烷基或杂环烷基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代，R2a和R2b各自独立地是氢或卤素。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000521
或其药学上可接受的盐，其中m、R5、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000522
其中
每个R5独立地是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-N(Rd)(Rd)、-ORc、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-O-C6-12芳基、-O-杂芳基或-C1-6卤代烷基，或者两个R5部分连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R6取代；
R6是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；并且
m是0、1、2、3或4；
并且其中R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000531
或其药学上可接受的盐，
其中
每个R5独立地是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-N(Rd)(Rd)、-ORc、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-C1-6卤代烷基，或者两个R5部分连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R6取代；
R6是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；并且
m是0、1、2、3或4；
并且其中R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-d)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000532
或其药学上可接受的盐，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-d)的结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000541
或其药学上可接受的盐，
其中R7a、R7b、R7c和R7d独立地是卤素、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，或者R7a、R7b、R7c或R7d部分中的两者连接在一起形成3至6元环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代，
并且其中R2a和R2b如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-f)、(II-g)、(III-a)或(III-b)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-f)、(II-g)、(III-a)或(III-b)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一个或两个R3取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-f)、(II-g)、(III-a)或(III-b)的结构的化合物，其中R1是被一个或两个R3取代的苯基或杂芳基。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-h)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C3-7环烷基或杂环烷基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-h)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C3-7环烷基或杂环烷基，这些基团中的每一者任选地被一个或两个R3取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(II-h)的结构的化合物，其中R1是被一个或两个R3取代的C3-7环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5独立地是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-N(Rd)(Rd)、-ORc、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-O-C6-12芳基、-O-杂芳基或-C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5独立地是卤素、-C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基或-OC(＝O)N(H)C1-6烷基。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R5部分连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R6取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-c)的结构的化合物，其中两个R5部分连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a、R7b、R7c和R7d独立地是卤素、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a、R7b、R7c和R7d独立地是卤素、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，并且R7a、R7b、R7c或R7d部分中的两者连接在一起形成3至6元环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a、R7b、R7c或R7d部分中的两者连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环。
在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是表2中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是表2中所述的化合物。
在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000561
Figure BDA0003968929370000571
Figure BDA0003968929370000572
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000573
Figure BDA0003968929370000581
Figure BDA0003968929370000591
Figure BDA0003968929370000601
Figure BDA0003968929370000611
Figure BDA0003968929370000612
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是具有以下结构的化合物：
在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000621
Figure BDA0003968929370000631
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003968929370000632
Figure BDA0003968929370000641
Figure BDA0003968929370000651
Figure BDA0003968929370000661
Figure BDA0003968929370000671
Figure BDA0003968929370000681
Figure BDA0003968929370000691
Figure BDA0003968929370000701
Figure BDA0003968929370000711
Figure BDA0003968929370000721
Figure BDA0003968929370000731
Figure BDA0003968929370000741
Figure BDA0003968929370000751
Figure BDA0003968929370000761
Figure BDA0003968929370000771
Figure BDA0003968929370000781
Figure BDA0003968929370000791
Figure BDA0003968929370000801
Figure BDA0003968929370000811
Figure BDA0003968929370000821
Figure BDA0003968929370000831
Figure BDA0003968929370000841
Figure BDA0003968929370000851
Figure BDA0003968929370000861
Figure BDA0003968929370000871
Figure BDA0003968929370000881
Figure BDA0003968929370000891
Figure BDA0003968929370000901
Figure BDA0003968929370000911
Figure BDA0003968929370000921
Figure BDA0003968929370000931
Figure BDA0003968929370000941
Figure BDA0003968929370000951
Figure BDA0003968929370000961
Figure BDA0003968929370000971
Figure BDA0003968929370000981
Figure BDA0003968929370000991
Figure BDA0003968929370001001
或其药学上可接受的盐。
本文所述化合物的体内代谢产物也落入本文的范围内，在某种程度上，此类产物相对于现有技术是新颖的且不明显的。此类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，包括通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法来产生新型且非显而易见的化合物。此类产物通常通过如下过程来识别：制备放射性标记(例如14C或3H)化合物，将其以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至约30小时)，并且将其转化产物从尿液、血液或其他生物样本中分离出来。这些产物很容易分离，因为它们被标记(其他产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式(例如，通过MS或NMR分析)进行确定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行。
III.制备方法
本公开的化合物可以通过多种方法制备。例如，方案1-4示出了本公开的化合物的代表性合成。
方案1.
Figure BDA0003968929370001011
代表性合成方案1示出了本公开的化合物的一般合成。该方法与多种功能相容。在代表性合成1中，在合适的溶剂体系(例如水+二
Figure BDA0003968929370001012
烷、THF、DME、甲苯等)中，在存在钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4等)和碱(例如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4等)的情况下，在升高的温度(例如约80℃-120℃范围内)下，将适当取代的氯咪唑并哒嗪(或相应的溴或碘化合物)与(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸组合，这可以例如在微波反应器中或在常规加热下进行。随后，在升高的温度(例如约50℃-80℃范围内)下，在合适的溶剂体系(例如水+甲醇、乙醇等)中，可以用酸(例如盐酸)处理所得适当取代的2,4-二甲氧基嘧啶。
方案2.
Figure BDA0003968929370001021
代表性合成方案2示出了实施方案的化合物的一般合成。该方法与多种功能相容。在代表性合成方案2中，在合适的溶剂体系(例如水+二
Figure BDA0003968929370001023
烷、THF、DME、甲苯等)中，在存在钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2、cataCXium-A-Pd G3等)和碱(例如Cs2CO3、K2CO3、K3PO4等)的情况下，在升高的温度(例如约90℃-150℃范围内)下，将适当取代的溴咪唑并哒嗪(或相应的氯或碘化合物)与烷基硼酸或硼酸衍生物(例如硼酸酯或三氟硼酸盐)组合，这可以在微波反应器中或在常规加热下进行。
方案3.
Figure BDA0003968929370001022
代表性合成方案3示出了实施方案的化合物的一般合成。该方法与多种功能相容。在代表性合成方案3中，在合适的溶剂体系(例如乙腈、EtOH、THF、NMP等)中，在存在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、三乙胺、DIPEA、NaH等)的情况下，在环境温度或升高的温度(例如约20℃-90℃范围内)下，将适当取代的溴咪唑并哒嗪(或相应的氯或氟化合物)与亲核试剂(例如胺、醇、杂环等)组合。
方案4.
Figure BDA0003968929370001031
代表性合成方案4示出了实施方案的化合物的一般合成。该方法与多种功能相容。在代表性合成方案4中，在合适的溶剂体系(例如DMSO/H2O、DCE/H2O等)中，在存在氧化剂(例如TBHP)的情况下，在环境温度或升高的温度(例如约20℃-60℃范围内)下，将适当取代的氯咪唑并哒嗪与自由基前体(诸如烷基亚磺酸钠或烷基亚磺酸锌)组合。多种自由基前体和反应条件可以用于产生合适的烷基自由基中间体，包括Minisci条件(即烷基羧酸、(NH4)2S2O9、AgNO3、TFA)。
方案5.
Figure BDA0003968929370001032
代表性合成方案5示出了实施方案的化合物的一般合成。该方法与多种功能相容。在代表性合成方案5中，在合适的溶剂体系(例如水+THF、二
Figure BDA0003968929370001033
烷、DME、甲苯等)中，在存在钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4等)和碱(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4等)的情况下，在升高的温度(例如约80℃-120℃范围内)下，将适当取代的芳基或杂芳基卤化物与乙烯基三氟硼酸钾(或类似的-Bpin、-BMIDA或-B(OH)2试剂)组合，这可以在微波反应器中或在常规加热下进行。随后，在合适的溶剂体系(例如DCM)中，在低温(例如，约-20℃-5℃范围内)下，用四(乙腈)[2-[(4R)-4,5-二氢-4-苯基-2-
Figure BDA0003968929370001041
唑基-N]苯基]钌(II)六氟磷酸盐(或另一种合适的过渡金属催化剂)和2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯处理适当取代的烯烃。在合适的溶剂(例如EtOAc、CF3Ph等)中，在升高的温度(60℃-100℃范围内)下，将所得的适当取代的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与异烟酸甲酯(或另一种合适的异烟酸酯衍生物，例如异烟酸叔丁酯等)和双(频哪醇合)二硼组合。另选地，可以通过在蓝色LED光下在合适的溶剂体系(例如DMF)中将适当取代的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与双(邻苯二酚)二硼混合并将所得硼酸酯与频哪醇和三乙胺组合来进行硼化反应。
另选地，该反应顺序可以通过在升高的温度(例如约80℃-120℃范围内)下在合适的溶剂体系(即甲苯)中将适当取代的烯烃与重氮基乙酸乙酯组合来提供化合物的外消旋混合物。随后，可以在碱性含水条件(例如LiOH或NaOMe)下水解乙酯，并且可以将所得酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺和合适的偶联剂(例如DIC、EDC)组合。最后的硼化步骤可以如上进行。
药物制剂
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本文还提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，该药物组合物用于治疗癌症。
在一些实施方案中，该药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。任何合适的附加治疗剂或联合疗法可以与式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐(诸如本文所述的药剂和疗法)一起使用。
在一些实施方案中，该药物组合物包含式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物和附加治疗剂，其中该附加治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、化学疗法、放射疗法或切除疗法的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂独立地是美罗华(rituxan)、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂的药物组合物。
在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂包含一种或多种免疫细胞(诸如自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和树突状细胞(DC))群体的药物组合物。
在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂包含一种或多种嵌合抗原受体(CAR)的药物组合物。
在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂包含免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法或它们的组合的药物组合物。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种抗体或它们的抗原结合抗体片段或它们的抗体-药物缀合物、靶向CD3的多特异性分子、靶向CD16的多特异性分子或非免疫球蛋白抗原结合结构域或针对一种或多种靶标或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体模拟蛋白。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物用常规载体和赋形剂配制而成，所述载体和赋形剂将根据常规实践进行选择。片剂可以包含赋形剂、助流剂、填料、粘结剂等。水性制剂可以无菌形式制备，并且可以是等渗的，例如当旨在通过非口服施用的递送时。在一些实施方案中，制剂可任选地含有赋形剂，诸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986年)中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括例如抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如葡聚糖、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，例如约7至约10。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物单独施用。在一些实施方案中，本文所公开的化合物以药物制剂施用。在一些实施方案中，用于兽用和/或用于人类使用的制剂包含至少一种式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐，连同一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分，诸如本文论述的那些附加治疗成分。在一些实施方案中，载体是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。
在一些实施方案中，本公开的制剂包括适合于前述施用途径的那些制剂。在一些实施方案中，制剂以单位剂型存在。制剂可以通过药学领域已知的方法制备。技术和制剂可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括例如使活性成分与包含一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。在一些实施方案中，制剂通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者缔合并且然后在一些实施方案中使产品成形来制备。
适于口服施用的制剂可作为以下形式呈现：离散单元，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂，该活性成分诸如式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。在一些实施方案中，活性成分以大丸药、药糖剂或糊剂施用。
片剂可通过例如任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压缩片剂可例如通过以下方式来制备：在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末状或颗粒状)的活性成分，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可例如通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可以任选地被包衣或压痕。在一些实施方案中，将片剂配制成以便从其提供活性成分的缓慢或受控释放。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，可以将制剂作为含有例如约0.075％w/w至约20％w/w(包括增量为约0.1％w/w的在约0.1％与约20％之间的范围内(诸如约0.6％w/w、约0.7％w/w等)的活性成分)诸如约0.2％w/w至约15％w/w和诸如约0.5％w/w至约10％w/w的量的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物的局部软膏或乳膏施加。当配制成软膏时，可将式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。另选地，可将式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐与水包油乳膏基质一起配制成乳膏。
如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部用制剂在一些实施方案中可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂(或者称为乳化剂)，但其可包含例如至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。在一些实施方案中，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。在一些实施方案中，乳液包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油性分散相。
适用于制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括例如
Figure BDA0003968929370001071
60、
Figure BDA0003968929370001072
80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
基于实现所需特性为制剂选择合适的油或脂肪。乳膏可以是不油腻的、不染色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其他容器泄漏。可使用直链或支链的单烷基酯或二烷基酯，诸如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或称为CrodamolCAP的支链酯的混合物。这些酯可单独或组合使用，具体取决于所需特性。另选地，可使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
在一些实施方案中，本文的药物制剂包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选其他治疗剂一起的组合。含有活性成分的药物制剂可以是适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或正羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。口服悬浮液可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些例示。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉内制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。此类悬浮液可根据已知技术使用上述已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射或静脉内制剂还可包括无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量可根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的缓释制剂可含有约1mg至约1000mg的活性物质，该活性材料与适当且方便量的载体材料配混，该载体材料可以在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至约500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水溶剂中。活性成分可以约0.5％至约20％(诸如约0.5％至约10％，例如约1.5％w/w)的浓度存在于此类制剂中。
适用于口腔中的局部施用的制剂包括例如含片，该含片中含有调味的活性成分，诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，该锭剂中含有惰性的活性成分，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂提供，该基质包括例如可可脂或水杨酸盐。
适用于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在约0.1微米至约500微米的范围内(诸如约0.5微米、约1微米、约30微米或约35微米等)的粒径，该制剂通过鼻腔通道的快速吸入或通过吸入口腔以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂(诸如迄今为止用于治疗如下文所述的癌症的化合物)一起递送。
另一个实施方案提供了包含式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(IIIa)或(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐的可吸入组合物。在一些实施方案中，可吸入组合物适用于治疗癌症。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。例如，相对于其他盐，此类盐可能导致较少的肺刺激。在一些实施方案中，可吸入组合物以气溶胶递送到支气管内空间，该气溶胶包含质量中值空气动力学直径(MMAD)介于约1μm与约5μm之间的颗粒。在一些实施方案中，将式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(IIIa)或(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐配制用于使用雾化器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)进行气溶胶递送。
喷雾器的非限制性示例包括雾化、喷射、超声、加压、振动多孔板或等效喷雾器，包括利用适应性气溶胶递送技术的那些喷雾器(Denyer,J.Aerosol medicine PulmonaryDrug Delivery 2010,23增刊1,S1-S10)。喷射喷雾器利用空气压力将液体溶液破碎成气溶胶液滴。超声喷雾器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体来起作用。加压喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔以生成气溶胶液滴。振动多孔板装置利用快速振动将液体流剪切成适当的液滴尺寸。
在另一个实施方案中，使用能够将式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐的制剂烟雾化成所需MMAD的颗粒的雾化器来将用于雾化的制剂以包含MMAD主要介于约1μm与5μm之间的颗粒的气溶胶形式递送到支气管内空间。为了最佳地治疗有效并且避免上呼吸道和全身副作用，大多数雾化颗粒的MMAD不应大于约5μm。如果气溶胶含有大量的MMAD大于约5μm的颗粒，则颗粒沉积在上部气道中，从而减少递送到下呼吸道中的炎症和支气管收缩部位的药物量。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，则颗粒在一些情况下可以保持悬浮在吸入空气中，并且可以随后在呼气期间呼出。
当根据本文的方法配制和递送时，用于雾化的气溶胶制剂将治疗有效剂量的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐递送到治疗靶标，诸如癌症部位。可以调节所施用的药物的量以反映治疗有效剂量的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐的递送效率。在一个实施方案中，水性气溶胶制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声波雾化器的组合允许取决于雾化器约20％至约90％(诸如约70％)递送式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐的施用剂量。在一个实施方案中，递送约30％至约50％的活性化合物。例如，可以递送约70％至约90％的活性化合物。
在另一个实施方案中，作为干燥可吸入粉末递送式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐。作为干粉制剂经支气管内施用化合物，以使用干粉或计量吸入器将化合物的细颗粒有效递送到支气管内空间中。对于通过DPI递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液中沉淀将式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐加工成MMAD主要介于约1μm与约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于约1μm与约5μm之间的粒度的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和方法在本领域中是熟知的。在一个实施方案中，在加工成所需尺寸的颗粒之前，将赋形剂添加到式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐中。在另一个实施方案中，将赋形剂与所需尺寸的颗粒共混以帮助药物颗粒的分散，例如通过使用乳糖作为赋形剂。
使用本领域熟知的装置进行粒度测定。例如，多级Anderson阶式撞击取样器或其他合适的方法，诸如美国药典第601章中具体叙述的那些，其作为用于定量吸入器和干粉吸入器中的气溶胶的表征装置。
在另一个实施方案中，可以使用诸如干粉吸入器或其他干粉分散装置的装置作为干粉递送式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐。干粉吸入器和装置的非限制性示例包括以下中公开的那些：US5,458,135、US5,740,794、US5,775,320、US5,785,049、US3,906,950、US4,013,075、US4,069,819、US4,995,385、US5,522,385、US4,668,218、US4,667,668、US4,805,811和US5,388,572。干粉吸入器有两种主要设计。一种设计是计量装置，其中用于药物的贮存器放置在该装置内，并且患者将一定剂量的药物添加到吸入室中。第二种设计是工厂计量的装置，其中在单独的容器中制备每个单独的剂量。两种系统依赖将药物配制成MMAD为约1μm至约5μm的小颗粒，并且通常涉及具有较大赋形剂颗粒(诸如但不限于乳糖)的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过拆分工厂计量的剂量)，并且患者的吸气流使粉末加速离开装置并进入口腔。粉末路径的非层流特性引起赋形剂-药物聚集体分解，并且大赋形剂颗粒的质量引起它们在咽喉后部的撞击，而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在一些实施方案中，使用如本文所述的任一种类型的干粉吸入器作为干粉递送式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中不包括任何赋形剂的干粉的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。
在另一个实施方案中，使用计量吸入器作为干粉递送式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐。计量吸入器和装置的非限制性示例包括以下中公开的那些：US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306和US6,116,234。在一些实施方案中，使用计量吸入器作为干粉递送式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中不包括任何赋形剂的干粉的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。
适于阴道施用的制剂可以子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式提供，除了活性成分外还含有本领域已知的适当载体。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。单位剂量制剂包括含有如上所述的活性成分的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的制剂。
应当理解，除了以上特别提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂类型，制剂可包含本领域中的其他常规试剂，例如适于口服施用的那些可包含矫味剂。
还提供了兽药组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽药载体。
兽药载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，它们在其他方面是惰性的或兽药领域可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可口服、经肠胃外或任何其他所需途径施用。
本文的化合物用于提供含有一种或多种化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以允许以较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、递送方法和药物制剂，并且可由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。该剂量可预期为每天约0.0001至约100mg/kg体重；典型地，为每天约0.01至约10mg/kg体重；更典型地，为每天约0.01至约5mg/kg体重；最典型地，为每天约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，体重约70kg的成年人的日候选剂量范围可为约1mg至约1000mg，诸如在约5mg与约500mg之间，并且可采取单剂量或多剂量的形式。
一些实施方案提供了一种制造用于治疗对其有需要的受试者的癌症的药物的方法。在一些实施方案中，制造用于治疗癌症的药物的方法包括使用具有式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供了一种制造用于抑制对其有需要的受试者的癌症转移的药物的方法。在一些实施方案中，制造用于抑制癌症转移的药物的方法包括使用具有式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐在治疗对其有需要的受试者的癌症中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐在抑制对其有需要的受试者的癌症转移中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
IV.施用途径
通过适合于待治疗的病症的任何途径施用式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐(本文称为活性成分)中的一种或多种。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、肺、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，途径可随例如接受者的条件而改变。在一些实施方案中，本文所公开的化合物是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可根据有效的给药方案施用于个体达期望的时间段或持续时间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
化合物可以按有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
化合物可通过任何可用的途径和方法施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或诸如约0.3mg/天至约30mg/天，或诸如约30mg/天至约300mg/天。
可将本公开的化合物以本公开化合物的任何剂量(例如，约1mg至约1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约1mg/剂量至约1000mg/剂量，诸如约50mg/剂量至约500mg/剂量，或诸如约100mg/剂量至约400mg/剂量，或诸如约150mg/剂量至约350mg/剂量，或诸如约200mg/剂量至约300mg/剂量。本公开化合物的其他治疗有效量为每个剂量约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。本公开化合物的其他治疗有效量为每个剂量约100mg、或每个剂量约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg或约500mg。单剂量可每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可每1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约16小时施用一次，或约每24小时施用一次。单剂量也可每1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天施用一次，或约每7天施用一次。单剂量也可每1周、约2周、约3周施用一次，或约每4周施用一次。在一些实施方案中，可以约每周施用一次单剂量。单剂量也可约每个月施用一次。
本公开化合物的其他治疗有效量为每个剂量约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。
本公开的化合物的剂量频率可由各个患者的需求决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。只要治疗疾病或病症需要，化合物的施用就持续进行。例如，可将化合物施用于患有癌症的人，持续约20天至约180天的时间段，或例如约20天至约90天的时间段，或例如约30天至约60天的时间段。
施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次举例来说，患者可每天接受一定剂量的化合物，持续约1天至约14天的时间段，之后在约7天至约21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，之后在后续时间段(例如，约1天至约14天)内患者再次接受每日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂和药学上可接受的赋形剂的组合。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在其他实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在其他实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
在一些实施方案中，当本公开的化合物与一种或多种如本文所述的附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
在一些实施方案中，将本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂共同施用。
为了延长本公开的化合物的作用，通常期望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，继而又可取决于晶体大小和结晶形式。另选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中实现以肠胃外方式施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射贮库形式。根据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
V.联合疗法
还可以将本文提供的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物、其药学上可接受的盐和/或组合物与用于治疗癌症的其他活性治疗剂组合使用。
A.联合疗法
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂例如抑制性免疫检查点阻断剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、放射性治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子(任何形式的单特异性和多特异性抗体及其片段，例如包括但不限于
Figure BDA0003968929370001171
BiKEs、TriKEs、
Figure BDA0003968929370001172
Figure BDA0003968929370001173
scFv、Fab、Fab衍生物)、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物(例如，包括但不限于adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(ARM)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白
Figure BDA0003968929370001174
fynomer、knottin、Kunitz结构域肽、monobody和nanoCLAMP)、抗体-药物缀合物(ADC)、抗体-肽偶联物)、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂、包含嵌合抗原受体(CAR)的细胞(例如，包括T细胞免疫治疗剂、NK细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂)、包含工程化T细胞受体的细胞(TCR-T)，或它们的任何组合。
例示性靶标
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于靶标(例如多肽或多核苷酸)的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，包括但不限于：爱柏森鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(ABL，诸如ABL1)、乙酰辅酶A羧化酶(诸如ACC1/2)、活化的CDC激酶(ACK，诸如ACK1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如A2BR、A2aR、A3aR)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺受体、α2肾上腺受体、α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨基肽酶N、AMP活化的蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，诸如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(诸如AKT1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ASK，诸如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、类固醇同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、Aurora蛋白激酶(诸如1、2)、Axl酪氨酸激酶受体、4-1BB配体(CD137L)、含杆状病毒IAP重复5(BIRC5)基因、Basigin、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、Bcl2结合组分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR(裂点簇区)蛋白和基因、β肾上腺受体、β-连环蛋白、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞抗原CD20、B-淋巴细胞粘附分子、B-淋巴细胞刺激剂配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、Brachyury蛋白、Bradykinin受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪氨酸激酶、含溴结构域和外部结构域(BET)溴结构域的蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，诸如CAMKII)、癌症/睾丸抗原2、癌症/睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(诸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，诸如CKI、CKII)、胱天蛋白酶(诸如胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-9)、胱天蛋白酶8凋亡相关的半胱氨酸肽酶CASP8-FADD样调节子、胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、检查点激酶(诸如CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C基序)受体(诸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、趋化因子(C-X-C基序)受体(诸如CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4)、趋化因子CC21配体、缩胆囊素CCK2受体、绒膜促性腺激素、c-Kit(酪氨酸-蛋白激酶Kit或CD117)、CISH(细胞因子诱导型含SH2的蛋白质)、封闭蛋白(诸如6、18)、分化簇(CD)(诸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配体受体、CD40配体、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e(CEACAM6)、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原)；簇蛋白(CLU)基因、簇蛋白、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号小体亚基5、CSF-1(集落刺激因子1受体)、CSF2基因、CTLA-4(细胞毒性T-淋巴细胞蛋白4)受体、C型凝集素结构域蛋白9A(CLEC9A)、细胞周期素D1、细胞周期素G1、细胞周期素依赖性激酶(CDK，诸如CDK1、CDK12、CDK1B、CDK2-9)、环加氧酶(诸如COX1、COX2)、CYP2B1基因、半胱氨酸棕榈酰转移酶豪猪、细胞色素P450 11B2、细胞色素P450 17、细胞色素P450 17A1、细胞色素P450 2D6、细胞色素P450 3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞色素异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、DEAD盒解旋酶6(DDX6)、死亡受体5(DR5、TRAILR2)、死亡受体4(DR4、TRAILR1)、δ样蛋白配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、去泛素酶(DUB)、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR，诸如DDR1)、二酰基甘油激酶ζ(DGKZ)、DNA结合蛋白(诸如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA旋转酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(诸如α)、DNA引发酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴酸互变异构酶、E3泛素-蛋白质连接酶(诸如RNF128、CBL-B)、棘皮动物微管样蛋白4、EGFR酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延长因子1α2、延伸因子2、内皮糖蛋白、内切核酸酶、内质网氨肽酶(ERAP，诸如ERAP 1、ERAP2)、内质网素、内皮唾酸蛋白、内皮抑素、内皮素(诸如ET-A、ET-B)、zeste同源物2的增强剂(EZH2)、肝配蛋白(EPH)酪氨酸激酶(诸Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、上皮有丝分裂原(Epigen)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E-选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核细胞翻译起始因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1、胞外信号相关激酶(诸如1、2)、胞外信号调节激酶(ERK)、缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH或EGLN)、因子(诸如Xa、VIIa)、法尼酯x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合酶(FASN)、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF，诸如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、粘着斑激酶(FAK，诸如FAK2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸盐、叶酸转运蛋白1、FYN酪氨酸激酶、成对碱性氨基酸裂解酶(FURIN)、β-葡糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳糖凝集素-3、神经节苷脂GD2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S转移酶P、糖原合成酶激酶(GSK，诸如3-β)、酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞集落刺激因子(GCSF)配体、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、血红素氧化酶1(HO1)、血红素氧化酶2(HO2)、热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、Hedgehog蛋白、肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR相关蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA II类抗原、HLA I类抗原αG(HLA-G)、非经典HLA、Homeobox蛋白NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头瘤病毒(诸如E6、E7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、低氧诱导因子-1α(HIF1α)、印记母体表达转录本(H19)基因、促分裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)、酪氨酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，诸如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α亚基、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(诸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γFc受体(诸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，诸如IDO1和IDO2)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、干扰素诱导蛋白黑素瘤缺失因子2(AIM2)、干扰素I型受体、白介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)、白介素-2、白介素-29配体、白介素35(IL-35)、异柠檬酸脱氢酶(诸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，诸如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)基因、杀伤细胞Ig样受体、激酶插入结构域受体(KDR)、驱动蛋白样蛋白KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因、Kisspeptin(KiSS-1)受体、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4猫科动物肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、LDL受体相关蛋白-1、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1(ILT2)、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员2(ILT4)、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶血素、L-选择素、黄体化激素受体、裂解酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化因子、Lyn(Lck/Yes新型)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(诸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(LAMP)基因、赖氨酰氧化酶同源物2、赖氨酰氧化酶蛋白(LOX)、5-脂氧合酶(5-LOX)、造血祖激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配体、巨噬细胞迁移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、主穹窿蛋白、MAPK-活化蛋白激酶(诸如MK2)、Mas-相关G蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53结合蛋白、Mdm4蛋白、黑素-A(MART-1)黑素瘤抗原、黑素细胞蛋白Pmel 17、黑素细胞刺激激素配体、黑素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺的六个跨膜上皮抗原1)、转移抑制素、甲硫氨酸氨肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮酯酰CoA硫解酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、促分裂原活化蛋白激酶(MEK，诸如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素的机制靶标)丝氨酸/苏氨酸激酶、mTOR复合物(诸如1、2)、粘蛋白(诸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，诸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、骨髓细胞白血病1(MCL1)基因、富含肉豆蔻酰化丙氨酸的蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转移酶、利钠肽受体C、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经纤毛蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2 AB活化NK受体、NLRP3(NACHT LRR PYD结构域蛋白3)调节剂、去甲肾上腺素转运蛋白、Notch(诸如Notch-2受体、Notch-3受体、Notch-4受体)、核红细胞2-相关因子2、核因子(NF)κB、核仁素、核仁磷酸蛋白、核仁磷酸蛋白-间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2氧化戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、阿片类受体(诸如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖移酶、孤儿核激素受体NR4A1、骨钙素、破骨细胞分化因子、骨调素、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4TNFRSF4或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR，诸如α、δ、γ)、P-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶和张力素同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、多向耐药性转运蛋白、Plexin B1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、Polo样激酶1、聚(ADP核糖)聚合酶(PARP，诸如PARP1、PARP2和PARP3、PARP7，以及单PARP)、黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)基因、异戊二烯基结合蛋白(PrPB)、可能的转录因子PML、孕酮受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、前塞波素(Prosaposin)(PSAP)基因、前列腺素类受体(EP4)、前列腺素E2合酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白质E7、蛋白质法尼基转移酶、蛋白激酶(PK，诸如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PIM，诸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(诸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、类视色素X受体、Rheb(脑中富含的Ras同源物)GTP酶、Rho(Ras同源物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如M2亚基)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(诸如I、II)、Ron(Recepteur d'Origine Nantais)酪氨酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶)基因、Ros1酪氨酸激酶、Runt相关转录因子3、γ-分泌酶、S100钙结合蛋白A9、Sarco内质钙ATP酶、胱天蛋白酶的第二线粒体来源的活化剂(SMAC)蛋白、分泌型卷曲相关蛋白-2、分泌型磷脂酶A2、轴突导向因子-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK，诸如TBK1)、信号转导和转录(STAT，诸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺的六个跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、平滑(SMO)受体、碘化钠共转运蛋白、磷酸钠共转运蛋白2B、生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、音猬蛋白、Son of sevenless(SOS)、特异性蛋白1(Sp1)转录因子、鞘磷脂合酶、鞘氨醇激酶(诸如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪氨酸激酶、稳定素-1(STAB1)、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因的刺激剂(STING)受体、干扰素基因的刺激剂蛋白、基质细胞衍生因子1配体、SUMO(小泛素样改性剂)、过氧化物歧化酶、细胞因子信号转导抑制因子调节剂(SOCS)、生存素蛋白、突触素3、多配体聚糖-1、突触核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、tank结合激酶(TBK)、TATA框结合蛋白相关因子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、三素修复核酸外切酶1(TREX1)、三素修复核酸外切酶2(TREX2)、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、甲状腺刺激激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配体、TNFR1相关死亡结构域蛋白、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR，诸如1-13)、拓扑异构酶(诸如I、II、III)、转录因子、转移酶、转铁蛋白(TF)、转化生长因子α(TGFα)、转化生长因子β(TGFβ)及其同种型、TGFβ2配体、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导子、滋养层细胞糖蛋白(TPBG)基因、滋养层细胞糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(诸如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸2,3-加双氧酶(TDO)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体、肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、肿瘤抑制子候选物2(TUSC2)基因、肿瘤特异性新抗原、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(TIE)受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶E2I(UBE2I、UBC9)、泛素特异性加工蛋白酶7(USP7)、脲酶、尿激酶纤溶酶原活化剂、子宫珠蛋白、辣椒素(Vanilloid)VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T-细胞活化的V结构域Ig抑制子(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸受体激酶、Mer(Mer酪氨酸激酶受体调节剂)、YAP(Yes相关蛋白调节剂)、Wee-1蛋白激酶、Werner综合征RecQ样解旋酶(WRN)、Wilms肿瘤抗原1、Wilms肿瘤蛋白、含WW结构域的转录调控蛋白1(TAZ)、细胞凋亡蛋白的X联锁抑制剂、锌指蛋白转录因子或它们的任何组合。
例示性作用机制
在各种实施方案中，一种或多种附加治疗剂可按照其作用机制分类为例如以下几组：
抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、CPX-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和TAS-118；
α1肾上腺素受体/α2肾上腺素受体拮抗剂，诸如盐酸酚苄明(可注射，嗜铬细胞瘤)；
雄激素受体拮抗剂，诸如尼鲁米特；
抗钙粘蛋白抗体，诸如HKT-288；
抗含富亮氨酸重复蛋白15(LRRC15)抗体，诸如ABBV-085、ARGX-110；
血管紧张素受体阻断剂、一氧化氮供体；
反义寡核苷酸，诸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(普瑞希伯森(prexigebersen))、IONIS-STAT3-2.5Rx；
抗血管生成素(ANG)-2抗体，诸如MEDI3617和LY3127804；
抗ANG-1/ANG-2抗体，诸如AMG-780；
抗CSF1R抗体，诸如艾马妥珠单抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820、FPA-008(卡比利珠单抗(cabiralizumab))；
抗内皮糖蛋白抗体，诸如TRC105(卡罗妥昔单抗(carotuximab))；
抗ERBB抗体，诸如CDX-3379、HLX-02、瑟瑞妥单抗(seribantumab)；
抗HER2抗体，诸如
Figure BDA0003968929370001251
(曲妥珠单抗)、曲妥珠单抗生物仿制药、马吉妥昔单抗、MEDI4276、BAT-8001、帕妥珠单抗(Perjeta)、RG6264、ZW25(靶向细胞外结构域2和4的双特异性HER2导向抗体；
Cancer Discov.2019年1月；9(1):8；PMID:30504239)；
抗HLA-DR抗体，诸如IMMU-114；
抗IL-3抗体，诸如JNJ-56022473；
抗TNF受体超家族成员18(TNFRSF18、GITR；NCBI基因ID：8784)抗体，诸如MK-4166、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；以及例如国际专利公布号WO2017/096179、WO 2017/096276、WO 2017/096189和WO 2018/089628中所述的那些；
抗EphA3抗体，诸如KB-004；
抗CD37抗体，诸如奥乐妥珠单抗(otlertuzumab)(TRU-016)；
抗FGFR-3抗体，诸如LY3076226、B-701；
抗FGFR-2抗体，诸如GAL-F2；
抗C5抗体，诸如ALXN-1210；
抗EpCAM抗体，诸如VB4-845；
抗CEA抗体，诸如RG-7813；
抗癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6、CD66C)抗体，诸如BAY-1834942、NEO-201(CEACAM 5/6)；
抗GD2抗体，诸如APN-301；
抗白介素-17(IL-17)抗体，诸如CJM-112；
抗白介素-1β抗体，诸如康纳单抗(ACZ885)、VPM087；
抗碳酸酐酶9(CA9、CAIX)抗体，诸如TX-250；
抗CD38抗体，诸如伊莎妥昔单抗(isatuximab)、MOR-202、TAK-079；
抗CD38阿腾金(attenukine)，诸如TAK573；
抗粘蛋白1(MUC1)抗体，诸如伽妥珠单抗(gatipotuzumab)、Mab-AR-20.5；
抗CD33抗体，诸如IMGN-779；
抗KMA抗体，诸如MDX-1097；
抗CD55抗体，诸如PAT-SC1；
抗c-Met抗体，诸如ABBV-399；
抗PSMA抗体，诸如ATL-101；
抗CD100抗体，诸如VX-15；
抗EPHA3抗体，诸如菲巴妥珠单抗(fibatuzumab)；
抗APRIL抗体，诸如BION-1301；
抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗体，诸如RG7461；
抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗体，诸如RG7386；
抗岩藻糖基-GM1抗体，诸如BMS-986012；
抗IL-8(白介素-8)抗体，诸如HuMax-Inflam；
抗肌抑素抑制剂，诸如兰度戈珠单抗(landogrozumab)；
抗δ样蛋白配体3(DDL3)抗体，诸如罗伐匹妥单抗替西林(rovalpituzumabtesirine)；
抗DLL4(δ样配体4)抗体，诸如地珠单抗(demcizumab)；
抗簇蛋白抗体，诸如AB-16B5；
抗肝配蛋白A4(EFNA4)抗体，诸如PF-06647263；
抗RANKL抗体，诸如地诺单抗(denosumab)；
抗间皮素抗体，诸如BMS-986148、抗MSLN-MMAE；
抗磷酸钠协同转运蛋白2B(NaP2B)抗体，诸如利法妥珠单抗(lifastuzumab)；
抗TGFb抗体，诸如SAR439459；
抗转化生长因子-β(TGF-β)抗体，诸如ABBV-151、LY3022859、NIS793、XOMA 089；
嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(诸如普拉曲沙)、克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨和相关的抑制剂；
抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱)；以及微管破坏剂，诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨
Figure BDA0003968929370001273
和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；
DNA损伤剂，诸如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺
Figure BDA0003968929370001274
更生霉素、柔红霉素、多柔比星、DEBDOX、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴嗪、他克唑、泰素帝、替尼泊苷、依托泊苷和三乙烯硫代磷酰胺；
DNA-次甲基化剂，诸如瓜地他滨(guadecitabine)(SGI-110)、ASTX727；
抗生素，诸如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；
酶，诸如L-天冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；
靶向Bcl-2的DNAi寡核苷酸，诸如PNT2258；活化或再活化潜伏性人类免疫缺陷病毒(HIV)的药剂，诸如帕比司他和罗米地辛；
天冬酰胺酶刺激剂，诸如克瑞他酶(crisantaspase)
Figure BDA0003968929370001271
和GRASPA(ERY-001、ERY-ASP)、卡拉斯巴加斯聚乙二醇(calaspargase pegol)、培门冬酶；
pan-Trk、ROS1和ALK抑制剂，诸如恩曲替尼、TPX-0005；
间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，诸如艾乐替尼、色瑞替尼、alecensa(RG7853)、
Figure BDA0003968929370001272
(布格替尼)；
抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥环磷酰胺和类似物(例如美法仑、苯丁酸氮芥、六甲嘧胺、噻替哌)、烷基亚硝基脲(例如卡莫司汀)和类似物、链脲菌素和三氮烯(例如达卡巴嗪)；
抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；
铂配位络合物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)、丙卡巴嗪、羟基脲、米托坦和氨格鲁米特；
激素、激素类似物(例如雌激素、它莫西芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁胺)和芳香酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)；
抗血小板剂；抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其他抑制剂；
纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶和氯吡格雷；
抗迁移剂；抗分泌剂(例如布雷菲德菌素(breveldin))；
免疫抑制剂，诸如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；
生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；
成纤维细胞生长因子抑制剂，诸如FPA14；
AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如盐酸二甲双胍；
ADP核糖基环化酶-1抑制剂，诸如达雷木单抗
Figure BDA0003968929370001281
胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15刺激剂，诸如米伐木肽(脂质体)；
CCR5趋化因子拮抗剂，诸如MK-7690(维克韦罗(vicriviroc))；
CDC7蛋白激酶抑制剂，诸如TAK-931；
胆固醇侧链切割酶抑制剂，诸如ODM-209；
二氢嘧啶脱氢酶/乳清酸磷酸核糖基转移酶抑制剂，诸如Cefesone(替加氟+吉美嘧啶+氧嗪酸钾)；
DNA聚合酶/核糖核苷酸还原酶抑制剂，诸如氯法拉滨；
DNA干扰寡核苷酸，诸如PNT2258、AZD-9150；
雌激素受体调节剂，诸如巴多昔芬；
雌激素受体激动剂/孕酮受体拮抗剂，诸如TRI-CYCLEN LO(炔诺酮+乙炔雌二醇)；
HLA I类抗原A-2α调节剂，诸如FH-MCVA2TCR；
HLA I类抗原A-2α/MART-1黑素瘤抗原调节剂，诸如MART-1F5 TCR工程化PBMC；
人粒细胞集落刺激因子，诸如PF-06881894；
GNRH受体激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林缓释贮库(ATRIGEL)、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林；
GNRH受体拮抗剂，诸如
Figure BDA0003968929370001291
拉戈利(elagolix)、瑞格列克(relugolix)、地加瑞克(degarelix)；
内质蛋白调节剂，诸如安罗替尼；
H+K+ATP酶抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑；
ICAM-1/CD55调节剂，诸如cavatak(V-937)；
IL-15/IL-12调节剂，诸如SAR441000；
白介素23A抑制剂，诸如古塞库单抗(guselkumab)；
赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1抑制剂，诸如CC-90011；
IL-12Mrna，诸如MEDI1191；
RIG-I调节剂，诸如RGT-100；
NOD2调节剂，诸如SB-9200和IR-103。
孕酮受体激动剂，诸如左炔诺孕酮；
cereblon蛋白调节剂，诸如CC-92480、CC-90009；
cereblon蛋白调节剂/DNA结合蛋白Ikaros抑制剂/锌指结合蛋白Aiolos抑制剂，诸如伊贝多胺(iberdomide)；
Retinoid X受体调节剂，诸如阿利维A酸、蓓萨罗丁(口服制剂)；
RIP-1激酶抑制剂，诸如GSK-3145095；
选择性雌激素受体降解剂，诸如AZD9833；
SUMO抑制剂，诸如TAK-981；
血小板生成素受体激动剂，诸如艾曲波帕；
甲状腺激素受体激动剂，诸如左甲状腺素钠；
TNF激动剂，诸如他索纳明；
酪氨酸磷酸酶底物1抑制剂，诸如CC-95251；
HER2抑制剂，诸如来那替尼、妥卡替尼(tucatinib)(ONT-380)；
EGFR/ErbB2/Ephb4抑制剂，诸如特伐替尼(tesevatinib)；
EGFR/HER2抑制剂，诸如TAK-788；
EGFR家族酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如DZD-9008；
EGFR/ErbB-2抑制剂，诸如瓦里替尼；
突变型选择性EGFR抑制剂，诸如PF-06747775、EGF816(纳扎替尼)、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694；
epha2抑制剂，诸如MM-310；
多梳蛋白(EED)抑制剂，诸如MAK683；
DHFR抑制剂/叶酸转运蛋白1调节剂/叶酸受体拮抗剂，诸如普拉曲沙；
DHFR/GAR转甲酰酶/胸苷酸合酶/转移酶抑制剂，诸如培美曲塞二钠；
p38 MAP激酶抑制剂，诸如雷利美替尼(ralimetinib)；
PRMT抑制剂，诸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、GSK3326595；
鞘氨醇激酶2(SK2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)；
核类红细胞2相关因子2刺激剂，诸如奥马索龙(RTA-408)；
原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，诸如LOXO-195、ONO-7579；
粘蛋白1抑制剂，诸如GO-203-2C；
MARCKS蛋白抑制剂，诸如BIO-11006；
叶酸拮抗剂，诸如阿夫替索林(arfolitixorin)；
半乳凝素-3抑制剂，诸如GR-MD-02；
磷酸化P68抑制剂，诸如RX-5902；
CD95/TNF调节剂，诸如ofranergene obadenovec；
泛PIM激酶抑制剂，诸如INCB-053914；
IL-12基因刺激剂，诸如EGEN-001、tavokinogene telseplasmid；
热休克蛋白HSP90抑制剂，诸如TAS-116、PEN-866；
VEGF/HGF拮抗剂，诸如MP-0250；
VEGF配体抑制剂，如贝伐珠单抗生物仿制药；
VEGF受体拮抗剂/VEGF配体抑制剂，诸如雷莫卢单抗；
VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3受体拮抗剂，诸如呋喹替尼；
VEGF-1/VEGF-2受体调节剂，诸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗；
胎盘生长因子配体抑制剂/VEGF-A配体抑制剂，诸如阿柏西普；
SYK酪氨酸激酶/JAK酪氨酸激酶抑制剂，诸如ASN-002；
Trk酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如硫酸拉罗替尼；
JAK3/JAK1/TBK1激酶抑制剂，诸如CS-12912；
IL-24拮抗剂，诸如AD-IL24；
NLRP3(NACHT LRR PYD结构域蛋白3)调节剂，诸如BMS-986299；
RIG-I激动剂，诸如RGT-100；
气单胞菌溶素刺激剂，诸如topsalysin；
P-糖蛋白1抑制剂，诸如HM-30181A；
CSF-1拮抗剂，诸如ARRY-382、BLZ-945；
CCR8抑制剂，诸如I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310；
抗间皮素抗体，诸如SEL-403；
胸苷激酶刺激剂，诸如aglatimagene besadenovec；
Polo样激酶1抑制剂，诸如PCM-075、恩万塞替尼(onvansertib)；
NAE抑制剂，诸如pevonedistat(MLN-4924)、TAS-4464；多向途径调节剂，诸如avadomide(CC-122)；
淀粉样蛋白结合蛋白-1抑制剂/泛素连接酶调节剂，诸如培迪司他(pevonedistat)；
FoxM1抑制剂，诸如硫链丝菌肽；
UBA1抑制剂，诸如TAK-243；
Src酪氨酸激酶抑制剂，诸如VAL-201；
VDAC/HK抑制剂，诸如VDA-1102；
Elf4a抑制剂，诸如罗西替布(rohinitib)、eFT226；
TP53基因刺激剂，诸如ad-p53；
视黄酸受体激动剂，诸如维甲酸；
视黄酸受体α(RARα)抑制剂，诸如SY-1425；
SIRT3抑制剂，诸如YC8-02；
基质细胞衍生因子1配体抑制剂，诸如olaptesed pegol(NOX-A12)；
IL-4受体调节剂，诸如MDNA-55；
精氨酸酶-I刺激剂，诸如pegzilarginase；
拓扑异构酶I抑制剂，诸如盐酸伊立替康、Onivyde；
拓扑异构酶I抑制剂/低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如PEG-SN38(firtecan pegol)；
低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；
CD122(IL-2受体)激动剂，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的经修饰变体(例如THOR-707)；
TLR7/TLR8激动剂，诸如NKTR-262；
TLR7激动剂，诸如DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)；
p53肿瘤抑制蛋白刺激剂，诸如kevetrin；
Mdm4/Mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如ALRN-6924；
纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂，诸如非那西布(filanesib)(ARRY-520)；
CD80-fc融合蛋白抑制剂，诸如FPT-155；
Menin和混合谱系白血病(MLL)抑制剂，诸如KO-539；
肝脏x受体激动剂，诸如RGX-104；
IL-10激动剂，诸如Pegilodecakin(AM-0010)；
VEGFR/PDGFR抑制剂，诸如伏罗尼布(vorolanib)；
IRAK4抑制剂，诸如CA-4948；
抗TLR-2抗体，诸如OPN-305；
钙调蛋白调节剂，诸如CBP-501；
糖皮质激素受体拮抗剂，诸如瑞拉可兰(relacorilant)(CORT-125134)；
胱天蛋白酶的第二线粒体衍生活化剂(SMAC)蛋白抑制剂，诸如BI-891065；
乳铁蛋白调节剂，诸如LTX-315；
KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)抑制剂，诸如PLX-9486；
血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)/KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)突变体特异性拮抗剂/抑制剂，诸如BLU-285、DCC-2618；
输出蛋白1抑制剂，诸如eltanexor；
CHST15基因抑制剂，诸如STNM-01；
生长抑素受体拮抗剂，诸如OPS-201；
CEBPA基因刺激剂，诸如MTL-501；
DKK3基因调节剂，诸如MTG-201；
趋化因子(CXCR1/CXCR2)抑制剂，诸如SX-682；
p70s6k抑制剂，诸如MSC2363318A；
甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂，诸如M8891、APL-1202；
精氨酸N-甲基转移酶5抑制剂，诸如GSK-3326595；
CD71调节剂，诸如CX-2029(ABBV-2029)；
ATM(共济失调毛细血管扩张)抑制剂，诸如AZD0156、AZD1390；
CHK1抑制剂，诸如GDC-0575、LY2606368(普瑞沙替尼(prexasertib))、SRA737、RG7741(CHK1/2)；
CXCR4拮抗剂，诸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO、普乐沙福；
EXH2抑制剂，诸如GSK2816126；
KDM1抑制剂，诸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；
CXCR2拮抗剂，诸如AZD-5069；
GM-CSF抗体，诸如仑兹鲁单抗(lenzilumab)；
DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，诸如MSC2490484A(尼迪西替布(nedisertib))、VX-984、AsiDNA(DT-01)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，诸如LXS-196、sotrastaurin；
选择性雌激素受体下调因子(SERD)，诸如氟维司群
Figure BDA0003968929370001331
RG6046、RG6047、RG6171、艾拉司群(RAD-1901)、SAR439859和AZD9496；
选择性雌激素受体共价拮抗剂(SERCA)，诸如H3B-6545；
选择性雄激素受体调节剂(SARM)，诸如GTX-024、达罗他胺；
转化生长因子-β(TGF-β)激酶拮抗剂，诸如加洛尼替布、LY3200882；WO 2019/103203中描述的TGF-β抑制剂；
TGFβ受体1抑制剂，诸如PF-06952229；
双特异性抗体，诸如ABT-165(DLL4/VEGF)、MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)vancizumab(血管生成素/VEGF)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、氟替珠单抗(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、MCLA-128(HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、AMG-757(DLL3-CD3)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA-4)、KN-046(PD-1/CTLA-4)、MEDI-5752(CTLA-4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA-4)、AK-104(CTLA-4/PD-1)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、AGEN1223、IMCgp100(CD3/gp100)、AGEN-1423、ATOR-1015(CTLA-4/OX40)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、法立昔单抗(faricimab)(VEGF-A/ANG-2)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、TAK-252(PD-1/OX40L)、TG-1801(CD19/CD47)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、SAR-156597(IL4/IL13)、EMB-01(EGFR/cMET)、REGN-4018(MUC16/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、纳维西单抗(navicixizumab)(DLL4/VEGF)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、vanucizumab(VEGF-A/ANG-2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)、IMM-0306(CD47/CD20)、RG6076、MEDI5752(PD-1/CTLA-4)、LY3164530(MET/EGFR)；
α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)抑制剂，诸如CPI-613；
XPO1抑制剂，诸如selinexor(KPT-330)；
异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂，诸如伊那尼布(AG-221)；
IDH1抑制剂，诸如AG-120和AG-881(IDH1和IDH2)、IDH-305、BAY-1436032；
IDH1基因抑制剂，诸如艾伏尼布；
白介素-3受体(IL-3R)调节剂，诸如SL-401；
精氨酸脱亚氨酶刺激剂，诸如pegargiminase(ADI-PEG-20)；
封闭蛋白-18抑制剂，诸如克劳迪昔单抗(claudiximab)；
β-连环蛋白抑制剂，诸如CWP-291；
趋化因子受体2(CCR)抑制剂，诸如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160(CCR2/CCR5)；
胸苷酸合酶抑制剂，诸如ONX-0801；
ALK/ROS1抑制剂，诸如洛拉替尼；
端锚聚合酶抑制剂，诸如G007-LK；
Mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如CMG-097、HDM-201；c-PIM抑制剂，诸如PIM447；
鞘氨醇激酶-2(SK2)抑制剂，诸如
Figure BDA0003968929370001351
(ABC294640)；
DNA聚合酶抑制剂，诸如沙帕他滨；
细胞周期/微管抑制剂，诸如甲磺酸艾瑞布林；
c-MET抑制剂，诸如AMG-337、赛沃替尼、替万替尼(ARQ-197)、卡马替尼和特泊替尼、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、美瑞替尼、HQP-8361；
c-Met/VEGFR抑制剂，诸如BMS-817378、TAS-115；
c-Met/RON抑制剂，诸如BMS-777607；
BCR/ABL抑制剂，诸如瑞巴司替尼、阿西替尼、帕纳替尼
Figure BDA0003968929370001352
MNK1/MNK2抑制剂，诸如eFT-508；
细胞色素P450 11B2/细胞色素P450 17/AKT蛋白激酶抑制剂，诸如LAE-201；
细胞色素P450 3A4刺激剂，诸如米托坦；
赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂，诸如CC-90011；
CSF1R/KIT和FLT3抑制剂，诸如培西达替尼(PLX3397)；
Flt3酪氨酸激酶/Kit酪氨酸激酶抑制剂和PDGF受体拮抗剂，诸如奎扎替尼二盐酸盐；
激酶抑制剂，诸如凡德他尼；
E选择蛋白拮抗剂，诸如GMI-1271；
分化诱导剂，诸如维甲酸；
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如奥希替尼(AZD-9291)、西妥昔单抗；
拓扑异构酶抑制剂，诸如阿霉素、多柔比星、柔红霉素、更生霉素、DaunoXome、Caelyx、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、沃沙罗辛和GPX-150、阿多柔比星、AR-67、马维替尼(mavelertinib)、AST-2818、艾维替尼(avitinib)(ACEA-0010)、伊洛福芬(MGI-114)；
皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙；
生长因子信号转导激酶抑制剂；
核苷类似物，诸如DFP-10917；
Axl抑制剂，诸如BGB-324(贝森替尼(bemcentinib))、SLC-0211；
Axl/Flt3抑制剂，诸如吉瑞替尼；
溴区结构域和末端外基序(BET)蛋白的抑制剂，包括ABBV-744、BRD2(NCBI基因ID：6046)、BRD3(NCBI基因ID：8019)、BRD4(NCBI基因ID：23476)和溴区结构域睾丸特异性蛋白(BRDT；NCBI基因ID：676)，诸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、CC-95775、米维西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829；
PARP抑制剂，诸如奥拉帕尼(MK7339)、卢卡帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、ABT-767、BGB-290、氟唑帕利(SHR-3162)、尼拉帕尼(JNJ-64091742)、盐酸苯达莫司汀；
PARP/端锚聚合酶抑制剂，诸如2X-121(e-7499)；
IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CK-102、西米帕尼(simmiparib)；
蛋白酶体抑制剂，诸如伊沙佐米(ixazomib)
Figure BDA0003968929370001361
卡非佐米(carfilzomib)
Figure BDA0003968929370001362
马里佐米(marizomib)、硼替佐米；
谷氨酰胺抑制剂，诸如CB-839(特拉格司他(telaglenastat))、双-2-(5-苯乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)；
线粒体复合物I抑制剂，诸如二甲双胍、苯乙双胍；
疫苗，诸如肽疫苗TG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、nelipepimut-s、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、galinpepimut-S、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131、肽亚单位疫苗(急性淋巴母细胞性白血病，图宾根大学儿童医院(University Children’s Hospital Tuebingen))；细菌载体疫苗，诸如CRS-207/GVAX、axalimogene filolisbac(ADXS11-001)；腺病毒载体疫苗，诸如nadofaragenefiradenovec；自体Gp96疫苗；树突状细胞疫苗，诸如CVactm、tapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、rocapuldencel-T(AGS-003)、DCVAC、CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142、自体树突状细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤，真皮内/静脉内，Universitatsklinikum Erlangen)；溶瘤疫苗，诸如talimogene laherparepvec、pexastimogene devacirepvec、GL-ONC1、MG1-MA3、细小病毒H-1、ProstAtak、enadenotucirev、MG1MA3、ASN-002(TG-1042)；治疗性疫苗，诸如CVAC-301、CMP-001、CreaVax-BC、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVaxTM；肿瘤细胞疫苗，诸如
Figure BDA0003968929370001371
(IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；活减毒的重组1型血清型脊髓灰质炎病毒疫苗，诸如PVS-RIPO；Adagloxad simolenin；MEDI-0457；DPV-001肿瘤来源的富含自噬体的癌症疫苗；RNA疫苗，诸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，诸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表达p53的经修饰的牛痘病毒Ankara疫苗，诸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVaxTM；GI-6301；GI-6207；GI-4000；IO-103；新抗原肽疫苗，诸如AGEN-2017、GEN-010、NeoVax、RG-6180、GEN-009、PGV-001(TLR-3激动剂)、GRANITE-001、NEO-PV-01；靶向热休克蛋白的肽疫苗，诸如PhosphoSynVaxTM；Vitespen(HSPPC-96-C)、含aldoxorubicin的NANT结肠直肠癌疫苗、自体肿瘤细胞疫苗+全身性CpG-B+IFN-α(癌症)、IO-120+IO-103(PD-L1/PD-L2疫苗)、HB-201、HB-202、HB-301、基于
Figure BDA0003968929370001372
*的疫苗；
TLR-3激动剂/干扰素诱导剂，诸如Poly-ICLC(NSC-301463)；
STAT-3抑制剂，诸如那巴布卡星(BBI-608)；
ATP酶p97抑制剂，诸如CB-5083；
平滑(SMO)受体抑制剂，诸如
Figure BDA0003968929370001373
(索尼吉布(sonidegib)，以前称为LDE-225)、LEQ506、维斯莫吉布(vismodegib)(GDC-0449)、BMS-833923、格拉吉布(glasdegib)(PF-04449913)、LY2940680和依曲康唑；
干扰素α配体调节剂，诸如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物仿制药(Biogenomics)、ropeg干扰素α-2b(AOP-2014、P-1101、PEG IFNα-2b)、Multiferon(Alfanative，Viragen)、干扰素α1b、Roferon-A(Canferon，Ro-25-3036)、干扰素α-2a后续生物制剂(Biosidus)(Inmutag，Inter2A)、干扰素α-2b后续生物制剂(Biosidus-Bioferon，Citopheron，Ganapar，Beijing Kawin Technology–Kaferon)、Alfaferone、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b后续生物制剂(Amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维妥珠单抗-IFNα2b偶联物、Dynavax(SD-101)和干扰素α-n1(Humoferon，SM-10500，Sumiferon)；
干扰素γ配体调节剂，诸如干扰素γ(OH-6000、Oγ100)；
IL-6受体调节剂，诸如托珠单抗(tocilizumab)、AS-101(CB-06-02、IVX-Q-101)；
热休克蛋白抑制剂/IL-6受体拮抗剂，诸如司妥昔单抗；
端粒酶调节剂，诸如特莫肽(tertomotide)(GV-1001，HR-2802，Riavax)和伊美司他(GRN-163，JNJ-63935937)；
DNA甲基转移酶抑制剂，诸如替莫唑胺(CCRG-81045)、地西他滨、瓜地他滨(S-110，SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001和氮杂胞苷(CC-486)；
DNA旋转酶抑制剂，诸如匹杉琼和索布佐生；
DNA旋转酶抑制剂/拓扑异构酶II抑制剂，诸如氨柔比星；
Bcl-2家族蛋白抑制剂，诸如ABT-263、维奈托克(ABT-199)、ABT-737、RG7601和AT-101；
Bcl-2/Bcl-XL抑制剂，诸如纳维托克；
Notch抑制剂，诸如LY3039478(克雷尼加司他(crenigacestat))、塔曲单抗(tarextumab)(抗Notch2/3)、BMS-906024；
透明质酸酶刺激剂，诸如PEGPH-20；
Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂/透明质酸酶刺激剂，诸如Herceptin Hylecta；
Wnt途径抑制剂，诸如SM-04755、PRI-724、WNT-974；
γ-分泌酶抑制剂，诸如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097；
Grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，诸如BP1001；
TRAIL途径诱导化合物，诸如ONC201、ABBV-621；
TRAIL调节剂，诸如SCB-313；
粘着斑激酶抑制剂，诸如VS-4718、地法替尼、GSK2256098；
刺猬蛋白抑制剂，诸如萨瑞德吉布(saridegib)、索尼吉布(LDE225)、格拉吉布；
Aurora激酶抑制剂，诸如阿立塞替(MLN-8237)和AZD-2811、AMG-900、巴拉塞替、ENMD-2076；
HSPB1调节剂(热休克蛋白27，HSP27)，诸如溴夫定、阿帕托森(apatorsen)；
ATR抑制剂，诸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(柏唑色替)和VX-970；
Hsp90抑制剂，诸如AUY922、奥奈司匹布(onalespib)(AT13387)、SNX-2112、SNX5422；
鼠双微体(mdm2)癌基因抑制剂，诸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201和伊达萨努林(idasanutlin)(RG7388)；
CD137激动剂，诸如乌拉单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)(PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480；
STING激动剂，诸如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、GSK3745417；
FGFR抑制剂，诸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；
脂肪酸合酶(FASN)抑制剂，诸如TVB-2640；
抗原CD19抑制剂，诸如MOR208、MEDI-551、AFM-11、依那珠单抗(inebilizumab)；
CD44结合剂，诸如A6；
蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，诸如LB-100；
CYP17抑制剂，诸如seviteronel(VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、乙酸阿比特龙；
RXR激动剂，诸如IRX4204；
刺猬蛋白/平滑(hh/Smo)拮抗剂，诸如塔拉吉布(taladegib)、帕替吉布(patidegib)、维莫德吉(vismodegib)；
补体C3调节剂，诸如Imprime PGG；
IL-15激动剂，诸如ALT-803、NKTR-255、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985和hetIL-15；
EZH2(zeste基因增强子同源物2)抑制剂，诸如他泽司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126、PF-06821497；
溶瘤病毒，诸如pelareorep、CG-0070、MV-NIS疗法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、tasadenoturev(DNX-2401)、vocimagene amiretrorepvec、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703、OBP-301、
Figure BDA0003968929370001401
DOT1L(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，诸如匹诺司他(EPZ-5676)；
毒素，诸如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏杆菌(Bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；
DNA质粒，诸如BC-819；
PLK 1、2和3的PLK抑制剂，诸如伏拉塞替(volasertib)(PLK1)；
WEE1抑制剂，诸如AZD-1775(阿达色替(adavosertib))；Rho激酶(ROCK)抑制剂，诸如AT13148、KD025；
凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，诸如ASTX660、debio-1143、比瑞那帕、APG-1387、LCL-161；
RNA聚合酶抑制剂，诸如鲁比卡丁(PM-1183)、CX-5461；
微管蛋白抑制剂，诸如PM-184、BAL-101553(利沙万布林(lisavanbulin))和OXI-4503、氟莱哌素(fluorapacin)(AC-0001)、普那布林(plinabulin)、长春氟宁；
Toll样受体4(TLR-4)激动剂，诸如G100、GSK1795091和PEPA-10；
延长因子1α2抑制剂，诸如普利替普辛(plitidepsin)；
延伸因子2抑制剂/白介素-2配体/NAD ADP核糖基转移酶刺激剂，诸如地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)；
CD95抑制剂，诸如APG-101、APO-010、阿苏赛普(asunercept)；
WT1抑制剂，诸如DSP-7888；
剪接因子3B亚基1(SF3B1)抑制剂，诸如H3B-8800；
类视色素Z受体γ(RORγ)激动剂，诸如LYC-55716；并且
微生物组调节剂，诸如SER-401、EDP-1503、MRx-0518。
在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种附加治疗剂共同施用，所述附加治疗剂包括以下物质的抑制剂或拮抗剂：骨髓细胞白血病序列1(MCL1)细胞凋亡调节因子(NCBI基因ID：4170)；丝裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)(也称为造血祖细胞激酶1(HPK1)，NCBI基因ID：11184)；二酰基甘油激酶α(DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606)；5'-胞外核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907)；胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593)；转化生长因子β1(TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040)；血红素加氧酶1(HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID：3162)；血红素加氧酶2(HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID：3163)；血管内皮生长因子A(VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID：2064)、表皮生长因子受体(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID：1956)；ALK受体酪氨酸激酶(ALK、CD246；NCBI基因ID：238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1；NCBI基因ID：142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2(PARP2；NCBI基因ID：10038)；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6；NCBI基因ID：1021)；TNF受体超家族成员14(TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；X连锁的细胞凋亡抑制剂(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331)；含杆状病毒IAP重复序列的2(BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329)；含杆状病毒IAP重复序列的3(BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330)；含杆状病毒IAP重复序列的5(BIRC5、生存素；NCBI基因ID：332)；C-C基序趋化因子受体2(CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230)；C-C基序趋化因子受体5(CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234)；C-C基序趋化因子受体8(CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237)；C-X-C基序趋化因子受体2((CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579)；C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833)；C-X-C基序趋化因子受体4((CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852)；精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)和/或可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)；分泌型磷脂酶A2(例如，PLA2G1B(NCBI基因ID：5319)；PLA2G7(NCBI基因ID：7941)、PLA2G3(NCBI基因ID：50487)、PLA2G2A(NCBI基因ID：5320)；PLA2G4A(NCBI基因ID：5321)；PLA2G12A(NCBI基因ID：81579)；PLA2G12B(NCBI基因ID：84647)；PLA2G10(NCBI基因ID：8399)；PLA2G5(NCBI基因ID：5322)；PLA2G2D(NCBI基因ID：26279)；PLA2G15(NCBI基因ID：23659))；吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)；吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2；NCBI基因ID：169355)；低氧诱导因子1亚基α(HIF1A；NCBI基因ID：3091)；血管生成素1(ANGPT1；NCBI基因ID：284)；内皮TEK酪氨酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010)；Janus激酶1(JAK1；NCBI基因ID：3716)；连环蛋白β1(CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9；NCBI基因ID：9734)，和/或5'-3’核糖核酸外切酶1(XRN1；NCBI基因ID：54464)。
TCR信号传导调节剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与T细胞受体(TCR)信号传导调节剂的一种或多种激动剂或拮抗剂组合。T细胞通过TCR活化对于胸腺细胞发育和效应T细胞功能是必需的。TCR活化促进信号传导级联反应，其通过调节细胞因子产生、细胞存活、增殖和分化最终决定细胞的命运。TCR信号传导调节剂的示例包括但不限于：CD2(分化簇2、LFA-2、T11、LFA-3受体)、CD3(分化簇3)、CD4(分化簇4)、CD8(分化簇8)、CD28(分化簇28)、CD45(PTPRC、B220、GP180)、LAT(用于活化T细胞的接头，LAT1)、Lck、LFA-1(ITGB2、CD18、LAD、LCAMB)、Src、Zap-70、SLP-76、DGKα、CBL-b、CISH、HPK1。
可以共同施用的分化簇3(CD3)的激动剂的示例包括但不限于MGD015。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可以正向调节T细胞或NK细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人，Semin Immunol.(2017)31:64–75以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD-1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳凝素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种T细胞抑制性免疫检验点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳凝素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种NK细胞抑制性免疫检验点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人，SeminImmunol.(2017)31:64–75；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与CD47(IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961)组合。CD47抑制剂的示例包括但不限于抗CD47 mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX-148、TTI-621、RRx-001、DSP-107、VT-1021、TTI-621、TTI-622、IMM-02SGN-CD47M。靶向CD47的双特异性抗体的示例包括诸如IBI-322(CD47/PD-L1)、IMM-0306(CD47/CD20)、TJ-L1C4(CD47/PD-L1)、HX-009(CD47/PD-1)、PMC-122(CD47/PD-L1)、PT-217(CD47/DLL3)、IMM-26011(CD47/FLT3)、IMM-0207(CD47/VEGF)、IMM-2902(CD47/HER2)、BH29xx(CD47/PD-L1)、IMM-03(CD47/CD20)、IMM-2502(CD47/PD-L1)、HMBD-004B(CD47/BCMA)、HMBD-004A(CD47/CD33)。抗CD47抗体的示例包括诸如IBI-188、TJC-4、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。
可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、HBM-4003，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂/抗体的示例包括但不限于：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AMG-404、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GEN-1046(PD-L1/4-1BB)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、RO-7247669(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)、RG7769(PD-1/TIM-3)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GNS-1480(PD-L1/EGFR)、RG-7446(Tecentriq，阿特珠单抗)、ABBV-181、纳武单抗(
Figure BDA0003968929370001481
BMS-936558、MDX-1106)、派姆单抗(
Figure BDA0003968929370001482
MK-3477、SCH-900475、兰博单抗(lambrolizumab)，CAS登记号1374853-91-4)、匹地利珠单抗、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、REGN-2810(西米普利单抗)、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、AK-105、PD1-PIK、BAT-1306、BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)、度伐利尤单抗(MEDI-4736)、阿维鲁单抗、CK-301(MSB0010718C)、MEDI-0680、CX-072、CBT-502、PDR-001(斯巴达珠单抗)、PDR001+
Figure BDA0003968929370001483
+
Figure BDA0003968929370001484
MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450和MDX1105-01。
可以共同施用的PVRIG抑制剂的示例包括但不限于COM-701。
可以共同施用的TIGIT抑制剂的示例包括但不限于：BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307、COM-902。
可以共同施用的TIM-3抑制剂的示例包括但不限于：TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)和RG7769(PD-1/TIM-3)。
可以共同施用的LAG-3抑制剂的示例包括但不限于：瑞拉特利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385、TSR-033、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)。
抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1；KIR；NCBI基因ID：3811)单克隆抗体，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)(IPH-2102)、IPH-4102。
可以共同施用的抗NKG2a抗体的示例包括但不限于：莫那利珠单抗。
可以共同施用的抗VISTA抗体的示例包括但不限于：HMBD-002、CA-170(PD-L1/VISTA)。
可以共同施用的抗CD70抗体的示例包括但不限于：AMG-172。
可以共同施用的抗CD20抗体的示例包括但不限于：奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、IGN-002、PF-05280586。
可以共同施用的抗ICOS抗体的示例包括但不限于：JTX-2011、GSK3359609。
可以共同施用的ICOS激动剂的示例包括但不限于：ICOS-L.COMP(Gariepy,J.等人，第106届美国免疫学家协会年会(AAI)(2019年5月9日至13日，San Diego)，摘要71.5)。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，所述激动剂例如为以下中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
可以共同施用的抗TNFRSF4(OX40)抗体的示例包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
可以共同施用的抗TNF受体超家族成员10b(TNFRSF10B、DR5、TRAILR2)抗体的示例包括但不限于：诸如DS-8273、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029。
可以共同施用的抗TNFRSF5(CD40)抗体的示例包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428、ABBV-927、JNJ-64457107。
可以共同施用的抗TNFRSF7(CD27)的示例包括但不限于伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
可以共同施用的抗TNFRSF17(BCMA)的示例包括但不限于GSK-2857916。
可以共同施用的抗TNFRSF18(GITR)抗体的示例包括但不限于：MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
可以共同施用的抗TRAILR1抗体、抗TRAILR2抗体、抗TRAILR3抗体、抗TRAILR4抗体的示例包括但不限于ABBV-621。
可以共同施用的靶向TNFRSF家族成员的双特异性抗体的示例包括但不限于PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、AFM-13(CD16/CD30)、REGN-1979(CD20/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)和IMM-0306(CD47/CD20)、AMG-424(CD38.CD3)。
腺苷生成和信号传导
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与A1R、A2AR、A2BR、A3R、CD73、CD39、CD26的激动剂或拮抗剂组合。
腺苷A3受体(A3R)激动剂的示例包括纳莫德森(namodenoson)(CF102)；
A2aR/A2bR拮抗剂的示例包括AB928；
抗CD73抗体的示例包括MEDI-9447(奥来鲁单抗)、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006；
CD73抑制剂的示例包括AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708；
CD39/CD73抑制剂的示例包括PBF-1662；
抗CD39抗体的示例包括TTX-030；
腺苷A2A受体拮抗剂的示例包括CPI-444、AZD-4635、普瑞丁奈(preladenant)、PBF-509；
腺苷脱氨酶抑制剂的示例包括喷司他丁、克拉屈滨；
腺苷脱氨酶抑制剂的示例包括喷司他丁、克拉屈滨。
FLT3激动剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与FLT3(FLK2、STK1、CD135、FLK-2、基因ID：2322)的激动剂组合。
FLT3激动剂的示例包括但不限于GS-3583、Sym-027、FLT3激动剂抗体(实体瘤)、RIVAL-01、CDX-301、ONCR-177。
c-kit靶向剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与c-kit的抑制剂(PBT、SCFR、CD117、MASTC；NCBI基因ID：3815)组合。
c-kit抑制剂的示例包括甲磺酸伊马替尼、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229(c-kit/PDGFR抑制剂)、替拉替尼(c-kit/PDGF/VEGF2抑制剂)、二盐酸奎扎替尼(quizartinib dihydrochloride)(FLT3/c-kit)、盐酸培西达替尼(pexidartinibhydrochloride)(CSF1R/FLT3/c-kit)、阿伐替尼(avapritinib)(PDGFR/c-Kit抑制剂)、vorolanib(多激酶VEGF/PDGFR/c-kit抑制剂)和瑞普替尼(ripretinib)(c-kit/PDGFRα抑制剂)；
c-kit多激酶抑制剂的示例包括达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、索拉非尼、甲磺酸乐伐替尼(lenvatinib mesylate)、苹果酸卡博替尼(cabozantinib malate)、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、苹果酸舒尼替尼、帕唑帕尼衍生物、AGX-73、rebastinib、NMS-088、盐酸德立替尼(lucitanib hydrochloride)、米哚妥林、西地尼布、度维替尼、sitravatinib、替沃扎尼(tivozanib)、马赛替尼、瑞戈非尼、HQP-1351、卡博替尼、泊那替尼和法米替尼(famitinib)L-苹果酸。抗c-kit抗体的示例包括CDX-0158、CDX-0159和FSI-174。
SIRPα靶向剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与SIRPα(NCBI基因ID：140885)组合。
SIRPα抑制剂的示例包括AL-008、RRx-001和CTX-5861。
抗SIRPα抗体的示例包括FSI-189、ES-004、BI765063、ADU1805和CC-95251。
双特异性T细胞衔接物
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与双特异性T细胞衔接物(例如，不具有Fc)或抗CD3双特异性抗体(例如，具有Fc)组合。可以共同施用的例示性抗CD3双特异性抗体或BiTE包括：AMG-160(PSMA/CD3)、AMG-212(PSMA/CD3)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、AMG-427(FLT3/CD3)、AMG-562(CD19/CD3)、AMG-596(EGFRvIII/CD3)、AMG-673(CD33/CD3)、AMG-701(BCMA/CD3)、AMG-757(DLL3/CD3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、AMG-211(CEA/CD3)、
Figure BDA0003968929370001521
(CD19/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、huGD2-BsAb(CD3/GD2)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、APVO436(CD123/CD3)、ERY974、氟替珠单抗(CD123/CD3)、GEM333(CD3/CD33)、GEMoab(CD3/PSCA)、REGN-1979(CD20/CD3)、REGN-5678(PSMA/CD28)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、IMCgp100(CD3/gp100)、XmAb-14045(CD123/CD3)、XmAb-13676(CD3/CD20)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018(MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)、PF-06863135(BCMA/CD3)、SAR440234(CD3/CDw123)。视情况而定，抗CD3结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性T细胞衔接物靶向CD3和如本文所述的肿瘤相关抗原，包括例如CD19(例如，博纳吐单抗)；CD33(例如，AMG330)；CEA(例如，MEDI-565)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)(Gohil等人，Oncoimmunology.2017年5月17日；6(7):e1326437)；PD-L1(Horn等人，Oncotarget.2017年8月3日；8(35):57964-57980)；以及EGFRvIII(Yang等人，Cancer Lett.2017年9月10日；403:224-230)。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。可以共同施用的例示性抗CD16双特异性抗体、BiKE或TriKE包括AFM26(BCMA/CD16A)和AFM-13(CD16/CD30)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神经节苷脂GD2、HER2/neu、HLA II类和FOLR1。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人，Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54。
MCL1细胞凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与MCL1细胞凋亡调节因子(BCL2家族成员)(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)组合。MCL1抑制剂的示例包括AMG-176、AMG-397、S-64315和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037以及WO2018183418、WO2016033486和WO2017147410中所述的那些。
造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1，HPK1；NCBI基因ID：11184)组合。造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的示例包括但不限于WO-2018183956、WO-2018183964、WO-2018167147、WO-2018183964、WO-2016205942、WO-2018049214、WO-2018049200、WO-2018049191、WO-2018102366、WO-2018049152和WO-2016090300中所述的那些。
细胞凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与ASK抑制剂(例如丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217)组合。ASK1抑制剂的示例包括但不限于WO2011/008709(Gilead Sciences)和WO2013/112741(Gilead Sciences)中所述的那些。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)组合。BTK抑制剂的示例包括但不限于：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、卡昆司(Calquence)+AZD6738和卡昆司+丹瓦提森(danvatirsen)。
细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项的抑制剂组合：细胞周期素依赖性激酶1(CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983)；细胞周期素依赖性激酶2(CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017)；细胞周期素依赖性激酶3(CDK3；NCBI基因ID：1018)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021)；细胞周期素依赖性激酶7(CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022)；细胞周期素依赖性激酶9(CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025)。CDK 1、2、3、4、6、7和/或9的抑制剂包括但不限于：阿贝西利、阿伏西地(HMR-1275，夫拉平度)、AT-7519、迪那西利、爱博新(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西利、瑞博西利、利戈替布(rigosertib)、selinexor、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米尔西利、曲拉西利、PF-06873600、AZD4573和TG-02。
盘状结构域受体(DDR)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项的抑制剂组合：盘状结构域受体酪氨酸激酶1(DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780)；以及/或者盘状结构域受体酪氨酸激酶2(DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921)。DDR抑制剂的示例包括但不限于达沙替尼以及WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)和WO2013/034933(Imperial Innovations)中所公开的那些。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与组蛋白脱乙酰酶例如组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合。HDAC抑制剂的示例包括但不限于：艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)、罗米地辛、妥西司他(tucidinostat)。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
Janus激酶(JAK)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项的抑制剂组合：Janus激酶1(JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716)；Janus激酶2(JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717)；以及/或者Janus激酶3(JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718)。JAK抑制剂的示例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘地替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫米替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕克替尼(pacritinib)(SB1518)、培非替尼(peficitinib)(ASP015K)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(以前称为枸橼酸托法替尼(tasocitinib))、INCB052793和XL019。
基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂组合，所述抑制剂例如以下项的抑制剂：MMP1(NCBI基因ID：4312)、MMP2(NCBI基因ID：4313)、MMP3(NCBI基因ID：4314)、MMP7(NCBI基因ID：4316)、MMP8(NCBI基因ID：4317)、MMP9(NCBI基因ID：4318)、MMP10(NCBI基因ID：4319)；MMP11(NCBI基因ID：4320)；MMP12(NCBI基因ID：4321)、MMP13(NCBI基因ID：4322)、MMP14(NCBI基因ID：4323)、MMP15(NCBI基因ID：4324)、MMP16(NCBI基因ID：4325)、MMP17(NCBI基因ID：4326)、MMP19(NCBI基因ID：4327)、MMP20(NCBI基因ID：9313)、MMP21(NCBI基因ID：118856)、MMP24(NCBI基因ID：10893)、MMP25(NCBI基因ID：64386)、MMP26(NCBI基因ID：56547)、MMP27(NCBI基因ID：64066)和/或MMP28(NCBI基因ID：79148)。MMP9抑制剂的示例包括但不限于马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)、GS-5745(安德卡利昔单抗)以及WO 2012/027721(Gilead Biologics)中所述的那些。
RAS和RAS途径抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项的抑制剂组合：KRAS原癌基因GTP酶(KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；
KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845)；NRAS原癌基因GTP酶(NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；
NCBI基因ID：4893)；HRas原癌基因GTP酶(HRAS；又名CTLO；
KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；
C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265)；。Ras抑制剂可以在多核苷酸(例如，转录抑制剂)或多肽(例如，GTP酶抑制剂)水平上抑制Ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向Ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制EGFR、Ras、Raf(A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK(MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT和mTOR中的一种或多种。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与KRAS的抑制剂组合。KRAS抑制剂的示例包括AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(RasGTP)、RT11、MRTX-849(G12C)和K-Ras(G12D)-选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)(SEQ ID NO:108)和KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)(SEQID NO:109)。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与KRAS mRNA的抑制剂组合。例示性KRAS mRNA抑制剂包括抗KRAS U1适配物、AZD-4785、siG12D-LODERTM和siG12D外泌体。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与MEK的抑制剂组合。可以共同施用的例示性MEK抑制剂包括比美替尼、考比替尼、PD-0325901、匹马替布、RG-7304、司美替尼和曲美替尼。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与AKT的抑制剂组合。可以共同施用的例示性AKT抑制剂包括RG7440、MK-2206、伊帕曲替尼、阿富塞替尼、AZD5363、ARQ-092、卡帕塞替尼、曲西立滨、ABTL-0812(PI3K/Akt/mTOR)。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与Raf的抑制剂组合。可以共同施用的例示性Raf抑制剂包括BGB-283(Raf/EGFR)、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、TAK-580、达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼(LGX818)、PLX8394、RAF-265(Raf/VEGFR)、ASN-003(Raf/PI3K)。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与ERK的抑制剂组合。可以共同施用的例示性ERK抑制剂包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)、GDC-0994和优立替尼。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与PI3K的抑制剂组合。可以共同施用的例示性PI3K抑制剂包括艾德利西布
Figure BDA0003968929370001581
阿博利西布、布帕利西布和吡替西布(pictilisib)。可以共同施用的例示性PI3K/mTOR抑制剂包括达托利西布(dactolisib)、奥米帕西布(omipalisib)、沃塔西布(voxtalisib)、吉达西布(gedatolisib)、GSK2141795和RG6114。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与mTOR的抑制剂组合。可以共同施用的说明性mTOR抑制剂包括：沙帕色替、维斯图替尼(vistusertib)(AZD2014)、ME-344、西罗莫司(口服纳米无定形制剂，癌症)和TYME-88(mTOR/细胞色素P450 3A4)。
在某些实施方案中，具有CDKN2A突变的Ras驱动的癌症(例如，NSCLC)可以通过共同施用MEK抑制剂司美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如Zhou等人，CancerLett.2017年11月1日；408:130-137。而且，K-RAS和突变体N-RAS可以通过不可逆的ERBB1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如Booth等人，Cancer Biol Ther.2018年2月1日；19(2):132-137。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与RAS的抑制剂组合。RAS抑制剂的示例包括NEO-100和瑞格替尼。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与EGFR的拮抗剂组合，所述EGFR拮抗剂诸如AMG-595、耐昔妥珠单抗、ABBV-221、玛汀德帕珠单抗(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、托木妥昔单抗、ABT-806、维克替比、莫妥昔单抗或RM-1929。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781)组合。SHP2抑制剂的示例包括TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、SAR442720，以及WO2018172984和WO2017211303中所述的那些。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与丝裂原活化蛋白激酶7(MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)组合。MEK抑制剂的示例包括：安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、CK-127、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973，XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹马替布(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼(refametinib)、TAK-733、CI-1040、RG7421。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项的抑制剂组合：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293)。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是泛PI3K抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY10824391、BEZ235、布帕利西布(BKM120)、BYL719(阿博利西布)、CH5132799、科潘利西布(BAY 80-6946)、杜韦利西布、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德利西布
Figure BDA0003968929370001601
INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞格替尼、RP5090、RP6530、SRX3177、塔塞利西布、TG100115、TGR-1202(恩布拉西布(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474，以及WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO2014/201409(Gilead Sciences)中所述的化合物。
丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与丝裂原活化蛋白激酶7(MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)组合。MEK抑制剂的示例包括安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973，XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹马替布(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼(refametinib)。
脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与脾相关酪氨酸激酶(SYK，p72-Syk，基因ID：6850)的抑制剂组合。SYK抑制剂的示例包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼(cerdulatinib)(PRT-062607)、依托司替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、R343、他马替尼(tamatinib)(R406)，以及US8450321(GileadConnecticut)中所述的那些和U.S.2015/0175616中所述的那些。
Toll样受体(TLR)激动剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于：DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(ArrayBiopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(leftolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Figure BDA0003968929370001621
Apoxxim、
Figure BDA0003968929370001622
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
TLR8抑制剂的示例包括但不限于E-6887、IMO-8400、IMO-9200和VTX-763。
TLR8激动剂的示例包括但不限于MCT-465、莫托莫德、GS-9688和VTX-1463。
TLR9抑制剂的示例包括但不限于AST-008、IMO-2055、IMO-2125、来菲特莫德(lefitolimod)、利泰莫德、MGN-1601和PUL-042。
TLR7/TLR8激动剂的示例，诸如NKTR-262、IMO-4200、MEDI-9197(替拉莫德)、瑞喹莫德；
TLR激动剂的示例包括但不限于：来菲特莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、雷他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、替拉莫德。
干扰素基因刺激剂(STING)
在一些实施方案中，治疗剂是干扰素基因刺激剂(STING)。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合。TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的示例包括但不限于：阿西替尼、阿法替尼、ARQ-087(德拉赞替尼)、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、E-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥莫替尼、奥希替尼(AZD-9291)、帕唑帕尼、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼、L-苹果酸法米替尼(MAC-4)、替沃尼布、TH-4000、替沃尼布和MEDI-575(抗PDGFR抗体)、TAK-659、卡博替尼。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
化学治疗剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与化学治疗剂或抗肿瘤剂组合。
如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性(例如非肽性)化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺
Figure BDA0003968929370001641
烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimemylolomelamine)；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素phiI1)、达尼霉素(包括达尼霉素A)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放射治疗剂，诸如Radium-223、177-Lu-PSMA-617；单端孢霉烯，尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇
Figure BDA0003968929370001651
白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、多西他赛
Figure BDA0003968929370001652
卡巴他赛、BIND-014、替司他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔(hestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2”-三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨
Figure BDA0003968929370001653
6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
Figure BDA0003968929370001654
诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达(xeoloda)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；NUC-1031；FOLFOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)；FOLFIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；FOLFOXIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)、FOLFIRINOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可以缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物(ADC)或靶向药物缀合物。
抗激素剂
“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。
抗雌激素和SERM的示例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬
Figure BDA0003968929370001661
芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮
Figure BDA0003968929370001662
依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑
Figure BDA0003968929370001663
来曲唑
Figure BDA0003968929370001664
和阿那曲唑
Figure BDA0003968929370001665
抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。
孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。
抗血管生成剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与抗血管生成剂组合。可以共施用的抗血管生成剂包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、
Figure BDA0003968929370001666
瑞戈非尼、尼古帕尼、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇(纳布-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳素衍生物(由雪蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-
Figure BDA0003968929370001667
唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶-3的抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑素、β-环糊精十四硫酸盐、依泊霉素、夫马菌素、硫代苹果酸金钠、右旋青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸二钠或“CCA”、沙利度胺、血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如BB-94)、S100A9的抑制剂(诸如他喹莫德)。其他抗血管新生剂包括抗体、优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。
抗纤维化剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与抗纤维化剂组合。可以共同施用的抗纤维化剂包括但不限于诸如β-氨基丙腈(BAPN)的化合物，以及US 4965288中公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和US4997854中公开的涉及抑制LOX以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，这些专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的US 4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的US 5021456、US5059714、US5120764、US 5182297、US 5252608以及US 2004-0248871中描述，这些专利以引用方式并入本文。
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。
其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺(特别是D-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。
抗炎剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与抗炎剂组合。示例抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)、可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326)。在一些实施方案中，抑制剂是双抑制剂，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX的双抑制剂。
可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)的抑制剂的示例包括但不限于莫苯唑酸、GLY-230和TRK-700。
可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)的抑制剂的示例包括但不限于：双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、AP-101、塞来昔布、AXS-06、双氯芬酸钾、DRGT-46、AAT-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、NS-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可以共同施用的双COX1/COX2抑制剂的示例包括但不限于HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、ATB-346、HP-5000。可以共同施用的双COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制剂的示例包括但不限于波马昔布和艾瑞昔布。
可以共同施用的分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)的抑制剂的示例包括但不限于LY3023703、GRC 27864，以及WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987和WO2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制COX2/PGE2/STAT3轴，并且可以共同施用二甲双胍。参见例如Tong等人，Cancer Lett.(2017)389:23-32；以及Liu等人，Oncotarget.(2016)7(19):28235-46。
可以共同施用的碳酸酐酶(例如，CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632)中的一种或多种)的抑制剂的示例包括但不限于乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可以共同施用的双COX-2/CA1/CA2抑制剂包括CG100649。
可以共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)的抑制剂的示例包括但不限于甲氯芬那酸钠、齐留通(zileuton)。
可以共同施用的可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)的抑制剂的示例包括但不限于WO2015148954中所述的化合物。可以共同施用的COX-2/SEH的双抑制剂包括WO2012082647中所述的化合物。可以共同施用的SEH和脂肪酸酰胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)的双抑制剂包括WO2017160861中所述的化合物。
可以共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、肿瘤进展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326)的抑制剂的示例包括但不限于GS-4875、GS-5290、BHM-078，以及例如以下文献中所述的那些：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Teli等人，J Enzyme Inhib Med Chem.(2012)27(4):558-70；Gangwall等人，Curr Top MedChem.(2013)13(9):1015-35；Wu等人，Bioorg Med Chem Lett.(2009)19(13):3485-8；Kaila等人，Bioorg Med Chem.(2007)15(19):6425-42；以及Hu等人，Bioorg Med ChemLett.(2011)21(16):4758-61。
肿瘤氧合剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与促进或增加肿瘤氧合或再氧合、或者防止或减少肿瘤缺氧的药剂组合。可以共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子1α(HIF-1α)抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制剂，诸如贝伐单抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、替尼比鲁单抗、LYN-00101、ABT-165；以及/或者氧载体蛋白(例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白(HNOX))，诸如WO 2007/137767、WO 2007/139791、WO 2014/107171和WO 2016/149562中所述的OMX-302和HNOX蛋白。
免疫治疗剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与免疫治疗剂组合。可以共同施用的示例性免疫治疗剂包括但不限于阿巴伏单抗(abagovomab)、ABP-980、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、安那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴威单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝伐珠单抗生物仿制药、比瓦妥珠单抗(bivatuzumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠单抗(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、克利妥珠单抗(clivatuzumab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、曲齐妥单抗(drozitumab)、度利戈妥单抗(duligotumab)、杜西格单抗(dusigitumab)、埃克莫昔单抗(ecromeximab)、依洛珠单抗(elotuzumab)、依米妥单抗(emibetuzumab)、恩司昔单抗(ensituximab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法妥珠单抗(farletuzumab)、非卡妥珠单抗(ficlatuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰妥他单抗(flanvotumab)、氟妥昔单抗(futuximab)、加尼妥单抗(ganitumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、格伦巴单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈单抗(igovomab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英达妥昔单抗(indatuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)(
Figure BDA0003968929370001711
MDX-010、BMS-734016和MDX-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛尔妥珠单抗(lorvotuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫加木珠单抗(mogamulizumab)、莫西妥单抗(moxetumomab)、莫西妥单抗pasudotox、那普妥莫单抗(naptumomab)、那呐妥单抗(narnatumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、OBI-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、莫妥组单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨妥珠单抗(parsatuzumab)、假单康(pasudotox)、帕曲妥单抗(patritumab)、培妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥莫单抗(pintumomab)、普林木单抗(pritumumab)、雷克图玛单抗(racotumomab)、雷曲妥单抗(radretumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)
Figure BDA0003968929370001712
利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、萨马利珠单抗(samalizumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、索洛他单抗(solitomab)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、替组单抗(tacatuzumab)、塔普妥单抗(taplitumomab)、特那妥单抗(tenatumomab)、替妥木单抗(teprotumumab)、替加妥珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗生物仿制药、土考妥珠单抗(tucotuzumab)、乌布妥昔单抗(ubilituximab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、沃瑟妥珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)和3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化学治疗剂的组合是特别有效的。
可进一步对例示的治疗抗体进行标记，或将其与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90(90Y-克利妥珠单抗)或碘-131)组合。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体-药物缀合物(ADC)。可以共同施用的例示性ADC包括但不限于药物缀合的抗体、其片段或靶向上文和本文(例如，表B中)列出的蛋白质或抗原的抗体模拟物。可以共同施用的示例ADC包括但不限于：吉妥单抗、本妥昔单抗、曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、格伦巴单抗、阿奈妥单抗、米韦妥昔单抗(mirvetuximab)、德帕妥昔组单抗(depatuxizumab)、罗伐匹妥单抗、伐达妥昔单抗、拉贝珠单抗、赛妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、泊妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、罗伐匹妥单抗、ABBV-011、ABBV-2029、ABBV-321、ABBV-647、MLN0264(抗GCC，鸟苷酸环化酶C)、T-DM1(恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)，Kadcycla)；SYD985(抗HER2、倍癌霉素)、米拉妥珠单抗多柔比星(milatuzumab-doxorubicin)(hCD74-DOX)、本妥昔单抗维多汀(brentuximab vedotin)
Figure BDA0003968929370001721
DCDT2980S、贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)(GSK2857916)、泊洛妥珠单抗维多汀(polatuzumab vedotin)(RG-7596)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、奥英妥珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)(CMC-544)、洛尔妥珠单抗美坦新(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、爱莎妥珠单抗戈维替康(isactuzumab govitecan)、恩富妥单抗维多汀(enfortumab vedotin)(ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201(曲妥珠单抗德鲁替康(trastuzumab deruxtecan))、225Ac-林妥珠单抗、U3-1402、177Lu-替曲塞坦特拉克斯坦-特图玛(177Lu-tetraxetan-tetuloma)、替索妥单抗维多汀(tisotumab vedotin)、阿奈妥单抗瑞维坦新(anetumab ravtansine)、CX-2009、SAR-566658、W-0101、ABBV-085、吉妥单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、ABT-414、格伦巴单抗维多汀(glembatumumab vedotin)(CDX-011)、拉贝珠单抗戈维替康(labetuzumab govitecan)(IMMU-130)、赛妥珠单抗戈维替康(sacituzumab govitecan)(IMMU-132)、利法妥珠单抗维多汀(lifastuzumab vedotin)(RG-7599)、米拉妥珠单抗多柔比星(IMMU-110)、英达妥昔单抗瑞维坦新(indatuximab ravtansine)(BT-062)、匹那妥珠单抗维多汀(pinatuzumab vedotin)(RG-7593)、SGN-LIV1A、SGN-CD33A、SAR566658、MLN2704、SAR408701、罗伐匹妥单抗替西林(rovalpituzumab tesirine)、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG 172、AMG 595、AGS-15E、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-934(阿奈妥单抗瑞维坦新(anetumab ravtansine))、GSK2857916、Humax-TF-ADC(替索妥单抗维多汀(tisotumab vedotin))、IMGN289、IMGN529；IMGN853(米韦妥昔单抗索维坦新(mirvetuximab soravtansine))、LOP628、PCA062、MDX-1203、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、PF-06688992、PF-06804103、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD33A、DS-1602和DS-7300、DS-6157、DS-6000、TAK-164、MEDI2228、MEDI7247、AMG575。可以共同施用的ADC例如在Lambert等人，Adv Ther(2017)34:1015–1035以及de Goeij,Current Opinion in Immunology(2016)40:14–23中描述。
可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂(例如，抗癌剂或抗肿瘤剂)包括但不限于一甲基瑞奥西汀E(MMAE)、一甲基瑞奥西汀F(MMAF)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(DM1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(DM4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(PBD)DNA交联剂SC-DR002(D6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(MTI)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)或其二聚体、倍癌霉素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。
癌症基因疗法和细胞疗法
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与癌症基因疗法和细胞疗法组合。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。
细胞疗法
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种细胞疗法组合。例示性细胞疗法包括但不限于共同施用自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、γδT细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或树突细胞(DC)的群体中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如共同施用α/βTCRT细胞、γ/δTCR T细胞、调节T(Treg)细胞和/或TRuCTM T细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。
在一些实施方案中，细胞疗法需要共同施用包含嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在此类疗法中，免疫效应细胞群经工程化以表达CAR，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。在T细胞疗法中，T细胞受体(TCR)经工程化以靶向在肿瘤细胞的表面上呈递的肿瘤衍生肽。
就CAR的结构而言，在一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号结构域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10和DAP12。
在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A(NCBI基因ID：909)、CD1B(NCBI基因ID：910)、CD1C(NCBI基因ID：911)、CD1D(NCBI基因ID：912)、CD1E(NCBI基因ID：913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2(CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。
在一些实施方案中，跨膜结构域包含选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2(LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C。
在一些实施方案中，TCR或CAR抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂(例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物)结合肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，肿瘤相关的抗原选自由以下项组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvlll)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神经节苷脂GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；GM-CSF受体；TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)；B-淋巴细胞细胞粘附分子；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(RORI)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；HLA I类抗原A-2α；HLA抗原；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；叶酸受体β、GDNFα4受体、受体酪氨酸蛋白激酶、ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；APRIL受体；ADP核糖基环化酶-1；Ephb4酪氨酸激酶受体、DCAMKL1丝氨酸苏氨酸激酶、天冬氨酸β-羟化酶、表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome、Macropain)亚基β型9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abl)(bcr-abl)组成的癌基因融合蛋白；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；肝配蛋白A型受体3(EphA3)、岩藻糖基GM1；唾液酸化Lewis粘附分子(sLe)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑色素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；封闭蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRCSD)；IL-15受体(IL-15)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺的六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿母细胞蛋白(uroplakin)2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K9(LY6K)；嗅觉受体51E2(ORS IE2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；Wilms肿瘤蛋白(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-la)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；黑素瘤相关抗原3(MAGE-A3)；黑素瘤相关抗原4(MAGE-A4)；T细胞受体β2链C；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；促血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑色素瘤癌睾丸抗原-1(MADCT-1)；黑色素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素8)、被T细胞1识别的黑色素瘤抗原(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑色素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡糖胺转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期素A1；细胞周期素B1；v-myc禽骨髓细胞瘤病毒癌基因成神经细胞瘤衍生的同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP IBI)；CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟因子)、被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白sp32(OY-TES I)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；肽聚糖识别蛋白、滑膜肉瘤、X断点2(SSX2)；终期糖化终产物的受体(RAGE-I)；肾遍在蛋白1(RUI)；肾遍在蛋白2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(muthsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有粘蛋白样激素受体样的EGF样模块2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-2(GPC2)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。在一些实施方案中，靶标是在MHC中呈递的肿瘤相关抗原的表位。
在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤粘蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2组合、HER2-HER3组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HLA I类抗原αG、HM1.24、K-Ras GTP酶、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1细胞粘附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶联受体、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源同源结合分子(ExoCBM)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原(CEA)、细胞周期素(D1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、Epstein-Barr核抗原1、潜伏膜蛋白1、分泌蛋白BARF1、P2X7嘌呤受体、Syndecan-1、κ链、κ轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物(MDM2)、粘蛋白16(MUC16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-Microgiobuiin、Fc受体样5(FcRL5)。
细胞疗法的示例包括但不限于AMG-119、Algenpantucel-L、
Figure BDA0003968929370001781
Sipuleucel-T、(BPX-501)rivogenlecleucel US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、SNK-01、NEXI-001、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART-meso细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005、LAAP T细胞疗法、PD-1敲除T细胞疗法(食道癌/NSCLC)、抗MUC1CAR T细胞疗法(食道癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T细胞疗法+PD-1敲除T细胞疗法(食道癌/NSCLC)、抗KRAS G12DmTCR PBL、抗CD123 CAR T细胞疗法、抗突变新抗原TCR T细胞疗法、肿瘤裂解物/MUC1/生存素PepTivator加载的树突细胞疫苗、自体树突细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤、皮肤内/静脉内)、抗LeY-scFv-CD28-ζCAR T细胞、PRGN-3005、iC9-GD2-CAR-IL-15T细胞、HSC-100、ATL-DC-101、MIDRIX4-LUNG、MIDRIXNEO、抗CD20 CAR T细胞疗法(非霍奇金淋巴瘤)。
用于靶向肿瘤的另外的药剂包括但不限于：
α胎儿蛋白调节剂，诸如ET-1402和AFP-TCR；
炭疽毒素受体1调节剂，诸如抗TEM8 CAR T细胞疗法；
TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)，诸如bb-2121(ide-cel)、bb-21217、JCARH125、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2(APRIL-CAR)、JNJ-68284528；
抗CLL-1抗体，诸如KITE-796；
抗PD-L1-CAR靶向活化自然杀伤细胞疗法，诸如KD-045；
抗PD-L1 t-haNK，诸如PD-L1 t-haNK；
抗CD45抗体，诸如131I-BC8(lomab-B)；
抗HER3抗体，诸如LJM716、GSK2849330；
抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)；
APRIL受体调节剂，诸如抗BCMA CAR T细胞疗法、Descartes-011；
ADP核糖基环化酶-1/APRIL受体调节剂，诸如双重抗BCMA/抗CD38 CAR T细胞疗法；CART-ddBCMA；
B7同源物6，诸如CAR-NKp30和CAR-B7H6；
B淋巴细胞抗原CD19，诸如TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、liso-cel、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、axicabtagene ciloleucel(KTE-C19、
Figure BDA0003968929370001801
)、KTE-X19、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T tisagenlecleucel-T(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的T细胞、装甲CD19/4-1BBL的CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110；抗CD19 CAR T细胞疗法(B细胞急性成淋巴细胞性白血病，Universiti KebangsaanMalaysia)；抗CD19 CAR T细胞疗法(急性成淋巴细胞性白血病/非霍奇金淋巴瘤，University Hospital Heidelberg)、抗CD19 CAR T细胞疗法(IL-6表达沉默，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology)、MB-CART2019.1(CD19/CD20)、GC-197(CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T细胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR(CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132(CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、双重抗CD19/抗CD20CAR T细胞(慢性淋巴细胞性白血病/B细胞淋巴瘤)、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012(CD19/APRIL)、GC-022(CD19/CD22)、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的Tn/mem；UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540；
同种异体抗CD19 CART细胞，诸如GC-007G；
APRIL受体调节剂；SLAM家族成员7调节剂BCMA-CS1 cCAR；
自体树突状细胞肿瘤抗原(ADCTA)，诸如ADCTA-SSI-G；
B-淋巴细胞抗原CD20，诸如ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A；
表达CD20 CAR的同种异体T细胞，诸如LB-1905；
B-淋巴细胞抗原CD19/B-淋巴细胞抗原22，诸如TC-310；
B-淋巴细胞抗原22细胞粘附，诸如UCART-22、JCAR-018WO2016090190；
NY-ESO-1调节剂，诸如GSK-3377794、TBI-1301、GSK3537142；
碳酸酐酶，诸如DC-Ad-GMCAIX；
半胱天冬酶9自杀基因，诸如CaspaCIDe DLI、BPX-501；
CCR5，诸如SB-728；
CCR5基因抑制剂/TAT基因/TRIM5基因刺激因子，诸如慢病毒载体CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR诱饵转导的自体CD34阳性造血祖细胞；
CDw123，诸如MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123；
CD4，诸如ICG-122；
CD5调节剂，诸如CD5.28z CART细胞；
抗CD22，诸如抗CD22 CART；
抗CD30，诸如TT-11；
CD33，诸如CIK-CAR.CD33、CD33CART；
双重抗CD33/抗CLL1，诸如LB-1910；
CD38，诸如T-007、UCART-38；
CD40配体，诸如BPX-201、MEDI5083；
CD56，诸如同种异体CD56阳性CD3阴性自然杀伤细胞(骨髓恶性肿瘤)；
CD19/CD7调节剂，诸如GC-197；
T细胞抗原CD7调节剂，诸如抗CD7 CAR T细胞疗法(CD7阳性血液恶性肿瘤)；
CD123调节剂，诸如UniCAR02-T-CD123；
CEACAM蛋白5调节剂，诸如MG7-CART；
封闭蛋白6，诸如CSG-002；
封闭蛋白18.2，诸如LB-1904；
氯毒素，诸如CLTX-CART；
靶向EBV，诸如CMD-003；
MUC16EGFR，诸如自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞；
内切核酸酶，诸如PGN-514、PGN-201；
Epstein-Barr病毒特异性T淋巴细胞，诸如TT-10；
Epstein-Barr核抗原1/潜伏膜蛋白1/分泌蛋白BARF1调节剂，诸如TT-10X；
Erbb2，诸如CST-102、CIDeCAR；
神经节苷脂(GD2)，诸如4SCAR-GD2；
γδT细胞，诸如ICS-200；
叶酸水解酶1(FOLH1、谷氨酸羧肽酶II、PSMA；NCBI基因ID：2346)，诸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；
磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)，诸如TT-16、GLYCAR；
血红蛋白，诸如PGN-236；
肝细胞生长因子受体，诸如抗cMet RNA CAR T；
HLA I类抗原A-2α调节剂，诸如FH-MCVA2TCR；
HLA I类抗原A-2α/黑素瘤相关抗原4调节剂，诸如ADP-A2M4CD8；
HLA抗原调节剂，诸如FIT-001、NeoTCR-P1；
人乳头瘤病毒E7蛋白，诸如KITE-439；
ICAM-1调节剂，诸如AIC-100；
免疫球蛋白γFc受体III，诸如ACTR087；
IL-12，诸如DC-RTS-IL-12；
IL-12激动剂/粘蛋白16，诸如JCAR-020；
IL-13α2，诸如MB-101；
IL-15受体激动剂，诸如PRGN-3006；
IL-2，诸如CST-101；
干扰素α配体，诸如自体肿瘤细胞疫苗+系统性CpG-B+IFN-α(癌症)；
K-Ras GTP酶，诸如抗KRAS G12V mTCR细胞疗法；
神经细胞粘附分子L1 L1CAM(CD171)，诸如JCAR-023；
潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，诸如Ad5f35-LMPd1-2转导的自体树突状细胞；
MART-1黑素瘤抗原调节剂，诸如MART-1F5 TCR工程改造的PBMC；
黑素瘤相关抗原10，诸如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；
黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(MAGE A3/A6)，诸如KITE-718；
间皮素，诸如CSG-MESO、TC-210；
粘蛋白1调节剂，诸如ICTCAR-052、Tn MUC-1CAR-T、ICTCAR-053；
抗MICA/MICB，诸如CYAD-02；
NKG2D，诸如NKR-2；
Ntrkr1酪氨酸激酶受体，诸如JCAR-024；
PRAMET细胞受体，诸如BPX-701；
前列腺干细胞抗原调节剂，诸如MB-105；
环岛同源物1调节剂，诸如ATCG-427；
肽聚糖识别蛋白调节剂，诸如Tag-7基因修饰的自体肿瘤细胞疫苗；
PSMA，诸如PSMA-CAR T细胞疗法(慢病毒载体、去势抵抗性前列腺癌)；
SLAM家族成员7调节剂，诸如IC9-Luc90-CD828Z；
TGFβ受体调节剂，诸如DNR.NPC T细胞；
T-淋巴细胞，诸如TT-12；
T-淋巴细胞刺激剂，诸如ATL-001；
TSH受体调节剂，诸如ICTCAR-051；
肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如LN-144、LN-145；
Wilms肿瘤蛋白，诸如JTCR-016、WT1-CTL、ASP-7517。
基因编辑物
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与基因编辑物组合。可以共同施用的例示性基因编辑系统包括但不限于CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统(例如ARCUS)和归巢大范围核酸酶系统。
其他靶标
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项组合：人免疫球蛋白(10％液体制剂)、Cuvitru(人免疫球蛋白(20％溶液))、左亚叶酸二钠、IMSA-101、BMS-986288、IMUNO BGC Moreau RJ、R-OKY-034F、GP-2250、AR-23、左亚叶酸钙、卟吩姆钠、RG6160、ABBV-155、CC-99282、具有卡莫司汀的聚苯丙生20、Veregen、钆塞酸二钠、钆布醇、钆特酸葡甲胺、钆特醇、99mTc-司他比、泊马度胺、pacibanil、戊柔比星。
例示的联合疗法
淋巴瘤或白血病联合疗法
一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新(alethine)、BMS-345541硼替佐米(
Figure BDA0003968929370001841
PS-341)、苔藓虫素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡铂、卡非佐米
Figure BDA0003968929370001842
卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维A胺、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、FR(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17AAG)、hyperCVAD(高分次环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ICE(异磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(
Figure BDA0003968929370001843
CC-5013)、泊马度胺
Figure BDA0003968929370001844
淋巴因子活化的杀伤细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奥利默森(oblimersen)、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG、Omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、派瑞弗辛(perifosin)、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)和R MCP(利妥昔单抗和MCP)、R-罗斯科维汀(R-roscovitine)(塞利西利布(seliciclib)、CYC202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、替西罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维莫非尼
Figure BDA0003968929370001845
维奈托克(ABT-199)。
一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90和碘-131)组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗
Figure BDA0003968929370001851
钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003968929370001852
和
Figure BDA0003968929370001853
与CHOP。
可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。
非霍奇金淋巴瘤联合疗法
非霍奇金淋巴瘤(NHL)(尤其是B细胞来源的那些)的治疗包括使用单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥、泼尼松龙)，所有任选地包括利妥昔单抗(R)等)、放射免疫疗法以及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。
用于治疗NHL/B细胞癌症的未缀合单克隆抗体的示例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁米昔单抗(lumiliximab)、抗TNF相关细胞凋亡诱导配体(抗TRAIL)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、SGN-40和抗CD74。
用于治疗NHL/B细胞癌症的实验抗体药剂的示例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁米昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。
NHL/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的示例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、R-FCM、R-CVP和R MCP。
NHL/B细胞癌症的放射免疫疗法的示例包括钇-90替伊莫单抗
Figure BDA0003968929370001854
和碘-131托西莫单抗
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套细胞淋巴瘤联合疗法
套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化学疗法，诸如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。上述疗法中的任一种可与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。
治疗MCL的替代方法是免疫疗法。一种免疫疗法使用单克隆抗体如利妥昔单抗。另一种使用癌症疫苗，诸如GTOP-99，这些癌症疫苗基于个体患者肿瘤的基因构成。
治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如碘-131托西莫单抗
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和钇-90替伊莫单抗
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组合。在另一个示例中，
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用于与CHOP顺序治疗。
治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植联合高剂量化学疗法、施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(
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或PS-341)或施用抗血管生成剂诸如沙利度胺，尤其是与利妥昔单抗组合。
另一种治疗方法是与其他化学治疗剂组合施用导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法(诸如奥利默森)的敏感性的药物。
另一种治疗方法包括施用可以导致对细胞生长的抑制甚至细胞死亡的mTOR抑制剂。非限制性示例为西罗莫司、替西罗莫司(
Figure BDA0003968929370001865
CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(比拉利西布(bimiralisib))、沃塔西布(voxtalisib)、GSK-2126458以及与
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或其他化学治疗剂组合的替西罗莫司。
已经公开了其他最近的MCL疗法。此类示例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-罗斯科维汀(塞利西利布、CYC202)、苯乙烯基砜、奥巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、替西罗莫司(
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CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(
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CC-5013)和格尔德霉素(17AAG)。
华氏巨球蛋白血症联合疗法
用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新、硼替佐米
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苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1H、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(诸如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非
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辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗(ulocuplumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。
用于治疗WM的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。
弥漫性大B细胞淋巴瘤联合疗法
用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂以及它们的任何组合，诸如ICE和R ICE。
慢性淋巴细胞白血病联合疗法
用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗剂的示例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。
骨髓纤维化联合疗法
骨髓纤维化抑制剂包括但不限于刺猬蛋白(hedgehog)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。刺猬蛋白抑制剂的非限制性示例为萨瑞德吉(saridegib)和维斯莫吉布(vismodegib)。HDAC抑制剂的示例包括但不限于普西司他(pracinostat)和帕比司他(panobinostat)。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性示例为来他替尼、博舒替尼、伊马替尼、雷多替尼和卡博替尼。
过度增生性障碍联合疗法
吉西他滨、纳布-紫杉醇和吉西他滨/纳布-紫杉醇可与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂一起使用以治疗过度增生性障碍。
膀胱癌联合疗法
用于治疗膀胱癌的治疗剂包括阿特珠单抗(atezolizumab)、卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、伊多米德(idosfamide)、干扰素α-2b、甲氨蝶呤、丝裂霉素、纳布-紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞、噻替哌、长春碱以及它们的任何组合。
乳腺癌联合疗法
用于治疗乳腺癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗(pertuzumab)、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗(trastuzumab)、长春瑞滨以及它们的任何组合。
三阴性乳腺癌联合疗法
用于治疗三阴性乳腺癌的治疗剂包括环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇以及它们的组合。
结直肠癌联合疗法
用于治疗结肠直肠癌的治疗剂包括贝伐珠单抗、卡培他滨、西妥昔单抗(cetuximab)、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗(panitumumab)、阿柏西普以及它们的任何组合。
去势抵抗性前列腺癌联合疗法
用于治疗去势抵抗性前列腺癌的治疗剂包括阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、恩杂鲁胺、泼尼松、西普鲁塞-T以及它们的任何组合。
食管和食管胃连接癌联合疗法
用于治疗食管和食管胃连接部癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗(ramucirumab)、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。
胃癌联合疗法
用于治疗胃癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。
头颈癌联合疗法
用于治疗头颈癌的治疗剂包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、长春瑞滨以及它们的任何组合。
肝胆管癌联合疗法
用于治疗肝胆癌的治疗剂包括卡培他滨、顺铂、氟嘧啶、5-氟尿苷、吉西他滨、奥沙利铂、索拉非尼以及它们的任何组合。
肝细胞癌联合疗法
用于治疗肝细胞癌的治疗剂包括卡培他滨、多柔比星、吉西他滨、索拉非尼以及它们的任何组合。
非小细胞肺癌联合疗法
用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗剂包括阿法替尼、白蛋白结合的紫杉醇、艾乐替尼、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗生物仿制药、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西他赛、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维莫非尼、长春花碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。
小细胞肺癌联合疗法
用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的治疗剂包括苯达莫司汀、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、伊匹单抗(ipillimumab)、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。
黑素瘤联合疗法
用于治疗黑素瘤癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、卡铂、顺铂、克比替尼(cobiemtinib)、达拉菲尼、达卡巴嗪、IL-2、伊马替尼、干扰素α-2b、伊匹单抗、亚硝基脲、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、易普利单抗(ipilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、维莫非尼、长春碱以及它们的任何组合。
卵巢癌联合疗法
用于治疗卵巢癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨以及它们的任何组合。
胰腺癌联合疗法
用于治疗胰腺癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨、顺铂、多西他赛、埃罗替尼、氟嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇以及它们的任何组合。
肾细胞癌联合疗法
用于治疗肾细胞癌的治疗剂包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、埃罗替尼、依维莫司、乐伐替尼(levantinib)、纳武单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司以及它们的任何组合。
VI.治疗方法
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制对其有需要的受试者的CD73的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制对其有需要的受试者的CD73的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(III-a)、(III-b)、(III-c)或(III-d)的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。
在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌或结肠癌。在一些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生性异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden疾病、Lhermitte-Duclos疾病、乳腺、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
在一些实施方案中，癌症是实体瘤、血液癌或转移性病变。在一些实施方案中，实体瘤是肉瘤、纤维化肉瘤、癌或腺癌。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些实施方案中，癌症是肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、肛门癌、胃-食管癌、间皮瘤、鼻咽癌、甲状腺癌、宫颈癌、上皮癌、腹膜癌、淋巴组织增生病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发的非霍奇金淋巴瘤、难治性非霍奇金淋巴瘤、复发滤泡性非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤或结节外边缘区淋巴瘤。
在一些实施方案中，癌症是上皮肿瘤(例如，癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、鳞状上皮内瘤形成)、腺肿瘤(例如，腺癌、腺瘤、腺肌瘤)、间充质或软组织肿瘤(例如，肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、皮肤纤维肉瘤、神经纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、血管粘液瘤、平滑肌瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、上皮样血管内皮瘤、Spitz肿瘤、滑膜肉瘤)或淋巴瘤。
在一些实施方案中，癌症是选自由以下项组成的组的组织或器官中或者源自选自由以下项组成的组的组织或器官的实体瘤：骨骼(例如，釉质瘤、动脉瘤样骨囊肿、血管肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、去分化软骨肉瘤、内生软骨瘤、上皮样血管内皮瘤、骨纤维结构不良、骨巨细胞瘤、血管瘤和相关病变、成骨细胞瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨膜软骨瘤、硬纤维瘤、尤文肉瘤)；嘴唇和口腔(例如，牙源性成釉细胞瘤、口腔白斑、口腔鳞状细胞癌、原发性口腔黏膜黑素瘤)；唾液腺(例如，多形性唾液腺腺瘤、唾液腺腺样囊性癌、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺沃辛瘤)；食道(例如，巴雷特食道症、发育异常和腺癌)；胃肠道，包括胃(例如，胃腺癌、原发性胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、转移沉积、胃癌、胃肉瘤、神经内分泌癌、胃原发性鳞状细胞癌、胃腺棘皮癌)、肠和平滑肌(例如，静脉内平滑肌瘤)、结肠(例如，结直肠腺癌)、直肠、肛门；胰腺(例如，浆液性肿瘤，包括微囊或大囊浆液性囊腺瘤、实体浆液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau(VHL)相关浆液性囊性肿瘤、浆液性囊腺瘤、粘液性囊性肿瘤(MCN)、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、导管内嗜酸瘤细胞乳头状肿瘤(IOPN)、导管内管状肿瘤、囊性腺泡肿瘤(包括腺泡细胞囊腺瘤、腺泡细胞囊腺癌)、胰腺癌、浸润性胰腺导管腺癌(包括管状腺癌、腺鳞癌)、胶样癌、髓样癌、肝样癌、印戒细胞癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌微腺瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)(包括小细胞或大细胞NEC)、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血清素产生NET、生长抑素瘤、VIPoma、实性假乳头状瘤(SPN)、胰母细胞瘤)；胆囊(例如，胆囊癌和肝外胆管、肝内胆管癌)；神经内分泌腺(例如，肾上腺皮质腺癌、类癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤)；甲状腺(例如，间变性(未分化)癌、髓样癌、嗜酸瘤细胞肿瘤、乳头状癌、腺癌)；肝(例如，腺瘤、组合肝细胞和胆管上皮癌、纤维层癌、肝母细胞瘤、肝细胞癌、间充质、嵌套间质上皮肿瘤、未分化癌、肝细胞癌、肝内胆管上皮癌、胆管囊腺癌、上皮样细胞内皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、横纹肌肉瘤、孤立性纤维瘤、畸胎瘤、York囊肿瘤、癌肉瘤、杆状瘤)；肾(例如，ALK重排肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、透明细胞肉瘤、后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤、粘液管状和梭形细胞癌、肾瘤、肾胚细胞瘤(Wilms瘤)、乳头状腺瘤、乳头状肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、集合管癌)；乳腺(例如浸润性导管癌，包括但不限于腺泡细胞癌、腺样囊性癌、大汗腺癌、筛状癌、富含糖原的/透明细胞炎性癌、富含脂质的癌、髓样癌、化生性癌、微乳头状癌、粘液癌、神经内分泌癌、嗜酸细胞癌、乳头状癌、皮脂腺癌、分泌乳腺癌、小管癌、小叶癌(包括但不限于多形性癌、印戒细胞癌)、腹膜(例如，间皮瘤、原发性腹膜癌)；女性性器官组织，包括卵巢(例如，绒毛膜癌、上皮细胞瘤、生殖细胞瘤、性索-间质肿瘤)、输卵管(例如，浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、müllerian肿瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、滋养叶瘤)、子宫(例如，宫颈癌、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、上皮内癌(EIC)、子宫内膜癌(例如，子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、鳞状细胞癌、移行癌、小细胞癌、未分化癌、间充质瘤)、平滑肌瘤(例如，子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤(ESS)、间充质肿瘤)、混合上皮和间充质肿瘤(例如，腺纤维瘤、癌纤维瘤、腺肉瘤、癌肉瘤(恶性混合中胚层肉瘤-MMMT)、子宫内膜基质肿瘤、子宫内膜恶性米勒氏混合肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤(部分水泡状胎块、完全水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块、胎盘部位肿瘤))、外阴、阴道；男性性器官组织，包括前列腺、睾丸(例如，生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤)、阴茎；膀胱(例如，鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌)；脑(例如，胶质瘤(例如星形细胞瘤(包括非浸润性、低级、间变性)、成胶质细胞瘤；少突神经胶质细胞瘤、室管膜细胞瘤)、脑膜瘤、神经节神经胶质瘤、神经鞘瘤(schwannomas/neurilemmomas)、颅咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金淋巴瘤、垂体瘤；眼睛(例如，视网膜细胞瘤、视网膜母细胞瘤、眼黑素瘤、脉络膜恶性黑素瘤、虹膜错构瘤)；头颈(例如，鼻咽癌、内淋巴囊肿瘤(ELST)、表皮样癌、喉癌(包括鳞状细胞癌(SCC)(例如，声门癌、声门上喉癌、声门下喉癌、贯声门癌)、原位癌、疣状血管瘤、梭形细胞和基底细胞SCC、未分化癌、喉腺癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌、喉肿瘤)、头颈副神经节瘤(例如，颈动脉体瘤、颈鼓室瘤、迷走神经瘤)；胸腺(例如，胸腺瘤)；心脏(例如，心脏粘液瘤)；肺(例如，小细胞癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括鳞状细胞癌(SCC)、腺癌和大细胞癌)、类癌(典型或非典型)、癌肉瘤、肺母细胞瘤、巨细胞癌、梭形细胞癌、胸膜肺母细胞瘤)；淋巴(例如，淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、Epstein-Barr病毒(EBV)相关淋巴细胞增生病，包括B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、无痛B细胞淋巴瘤、低级B细胞淋巴瘤、纤维蛋白相关弥漫性大细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；滤泡性T细胞淋巴瘤；系统性T细胞淋巴瘤)、淋巴管平滑肌瘤病)；中枢神经系统(CNS)(例如胶质瘤(包括星形细胞肿瘤(例如毛细胞性星形细胞瘤、液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、胖细胞型星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤(例如巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性成胶质细胞瘤)和脑胶质瘤病)、少突胶质细胞肿瘤(例如少突胶质细胞瘤、间变性少枝胶质细胞瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤)、室管膜肿瘤(例如室下膜瘤、黏液乳头型室管膜瘤、室管膜瘤(例如细胞型、乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型)、间变性室管膜瘤)、视神经胶质瘤和非胶质瘤(例如脉络丛肿瘤、神经元和混合神经元-胶质肿瘤、松果体区肿瘤、胚胎性肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、垂体腺瘤、颅骨和椎旁神经肿瘤、星状区肿瘤)、神经纤维瘤、脑膜瘤、周围神经鞘瘤、周围神经母细胞肿瘤(包括但不限于神经母细胞瘤、神经节成神经细胞瘤、神经节瘤)、三体性19室管膜瘤)；神经内分泌组织(例如，副神经节系统，包括肾上腺髓质素(嗜铬细胞瘤)和肾上腺外副神经节((肾上腺外)副神经节瘤)；皮肤(例如，透明细胞汗腺瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、圆柱瘤、汗腺瘤、黑素瘤(包括皮肤黑素瘤、粘膜黑素瘤)、毛母质瘤、Spitz肿瘤)；以及软组织(例如，侵袭性血管粘液瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、血管纤维瘤、血管瘤样纤维性组织细胞瘤、滑膜肉瘤、双相滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、硬纤维型纤维瘤、小圆细胞性肿瘤、促结缔织增生小圆细胞性肿瘤、弹性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肿瘤/原始神经外胚层肿瘤(PNET)、骨外黏液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、椎旁肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤肿瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、纤维黏液样肉瘤、淋巴血管平滑肌瘤、恶性肌上皮瘤、软质部分的恶性黑素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、未分化肉瘤、周皮细胞瘤、横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、软组织平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好型脂肪肉瘤。
在一些实施方案中，癌症是黑素瘤、胃癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、直肠腺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、口腔鳞状细胞癌(SCC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、泌尿道上皮膀胱癌、胶质母细胞瘤(GBM)、脑膜瘤、肾上腺癌或子宫内膜癌。
在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂。附加治疗剂可以包括上文所述的用于联合疗法的任何治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法或切除疗法。在一些实施方案中，附加治疗剂独立地是美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，抗肿瘤剂是抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素或激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成剂、抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂、蛋白酶体抑制剂、癌症代谢抑制剂、抗PD-L1剂、PD-1拮抗剂、免疫调节剂、STING调节化合物、CD39抑制剂、A2a和A2a腺苷拮抗剂、TLR4拮抗剂、抗ICOS抗体或OX40。
在一些实施方案中，化合物或药物组合物与一种或多种附加治疗剂共同施用，所述附加治疗剂包括fms相关酪氨酸激酶3(FLT3；CD135)受体、toll样受体(TLR)或干扰素基因刺激剂(STING)受体的活化剂或激动剂。
在一些实施方案中，TLR激动剂或活化剂是TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。
在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂是ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-l、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。
在一些实施方案中，将化合物或药物组合物与一种或多种附加治疗剂一起共同施用，所述一种或多种附加治疗剂包含以下的抑制剂或拮抗剂：蛋白酪氨酸磷酸酶、非受体11型(PTPN11或SHP2)、骨髓细胞白血病序列1(MCL1)细胞凋亡调节剂；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)(也称为造血祖细胞激酶1(HPK1))，二酰基甘油激酶α(DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α)；5'-外切核苷酸酶(NT5E或CD73；转化生长因子β1(TGFB1或TGF)；血红素加氧酶1(HMOX1、HO-l或HOl)；血管内皮生长因子A(VEGFA或VEGF)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340)；表皮生长因子受体(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1)，ALK受体酪氨酸激酶(ALK、CD246)；聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1或PARP)；细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)；细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)；C-C基序趋化因子受体8(CCR8、CDwl98)；CD274分子(CD274、PDL1或PD-L1)；程序性细胞死亡蛋白1(PDCD1、PD1或PD-l)；和/或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CTLA-4、CD 152)；
在一些实施方案中，抑制剂包含抗原结合分子、抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，MCL1的抑制剂是AMG-176、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A1210477、UMI-77或JKY-5-037。
在一些实施方案中，PTPN11或SHP2的抑制剂是TN0155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068和RMC-4630。
在一些实施方案中，附加治疗剂是化学治疗剂、抗肿瘤剂、放射疗法剂或检查点靶向剂。在一些实施方案中，一种或多种抗肿瘤剂或化学治疗剂是核苷类似物(例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷)、紫杉烷(例如，紫杉醇、纳布-紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)、铂配位络合物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、赛特铂、双环铂、依铂、洛铂、米铂)、二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂(例如，甲氨蝶呤、曲美沙特、培美曲塞)、拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星、柔红霉素、放线菌素、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹克生琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、伏沙罗辛(vosaroxin)和GPX-150、阿柔比星(aldoxorubicin)、AR-67、马韦替尼(mavelertinib)、AST-2818、艾维替尼(avitinib)(ACEA-0010)、伊洛福芬(MGI-114))、烷化剂(例如，氮芥子气(例如，环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀或尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、替莫唑胺、卡莫司汀)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、烷基磺酸盐(例如，白消安))或它们的混合物。
在一些实施方案中，检查点靶向剂是拮抗剂抗PD-l抗体、拮抗剂抗PD-Ll抗体、拮抗剂抗PD-L2抗体、拮抗剂抗CTLA-4抗体、拮抗剂抗TIM-3抗体、拮抗剂抗LAG-3抗体、拮抗剂抗CEACAMl抗体、激动剂抗GITR抗体、拮抗剂抗TIGIT抗体、拮抗剂抗VISTA抗体、激动剂抗CD137抗体或激动剂抗OX40抗体。
在一些实施方案中，附加治疗剂包含一种或多种细胞疗法。在一些实施方案中，细胞疗法包含自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或树突细胞(DC)群体中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如共同施用α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节T(Treg)细胞和/或TRuCTMT细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。在一些实施方案中，细胞对于预期接收者是同种异体的。在一些实施方案中，一种或多种免疫细胞群包含一种或多种嵌合抗原受体(CAR)。
在一些实施方案中，检查点靶向剂是拮抗剂抗PD-l抗体、拮抗剂抗PD-Ll抗体、拮抗剂抗PD-L2抗体、拮抗剂抗CTLA-4抗体、拮抗剂抗TIM-3抗体、拮抗剂抗LAG-3抗体、拮抗剂抗CEACAMl抗体、激动剂抗GITR抗体、拮抗剂抗TIGIT抗体、拮抗剂抗VISTA抗体、激动剂抗CD137抗体或激动剂抗OX40抗体。
VII.实施例
缩写.某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管这些缩写和首字母缩略词中的大部分可被本领域技术人员所理解，但表1包含许多这些缩写和首字母缩略词的列表。
表1.缩写和首字母缩略词列表。
Figure BDA0003968929370001981
Figure BDA0003968929370001991
A.中间体
与环丙基硼酸的Suzuki交叉偶联
中间体1. 6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370001992
如下制备6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.81mmol，1当量)、环丙基硼酸(73.2mg，0.85mmol，1.05当量)、碳酸铯(529mg，1.62mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(66.3mg，10mol％)。将反应混合物溶解在1:1二
Figure BDA0003968929370001993
烷/H2O(总共4mL)中，用氩气吹扫，并在微波反应器中在120℃下加热。1小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)直接纯化。获得的级分是单烷基化产物和双烷基化产物的混合物。将化合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)再纯化，得到6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:208.10[M+H]。
中间体2. 6-氯-8-环丙基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002001
以针对中间体1所述的方式制备6-氯-8-环丙基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-2-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:270.10[M+H]。
中间体3. 6-氯-8-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003968929370002002
以针对中间体1所述的方式制备6-氯-8-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯，但是用8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:266.10[M+H]。
中间体4. 6-氯-8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002003
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(103mg，0.43mmol，1当量)、环丙基硼酸(81mg，0.92mmol，2.1当量)、Pd(dppf)Cl2-DCM复合物(9mg，0.01mmol，0.02当量)和Cs2CO3(357mg，1.08mmol，2.5当量)用1,4-二
Figure BDA0003968929370002012
烷(1mL)和水(1mL)稀释。将混合物用Ar吹扫并在微波反应器中在150℃下加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAC(30mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/DCM)纯化反应产物，得到6-氯-8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS:194.09[M+1]。
与环丙基硼酸酯的Suzuki交叉偶联
中间体5. 6-氯-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370002011
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.43mmol，1当量)、外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(105mg，0.43mmol，1当量)、碳酸铯(280mg，0.86mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg，10mol％)。将固体溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370002013
烷/H2O(2mL)中，用氩气吹扫，并在微波反应器中在120℃下加热。1小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:270.10[M+H]。
中间体6. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002021
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:238.10[M+H]。
中间体7. 6-氯-8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002022
以如下修改的针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。分别用螺[2.3]己-1-基三氟硼酸钾和cataCXium-A-PdG3代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。将反应混合物溶解在10:1甲苯/H2O而不是2:1二
Figure BDA0003968929370002024
烷/H2O中，并在100℃下加热18小时。ES/MS m/z:234.10[M+H]。
中间体8. 8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002023
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂-戊硼烷。ES/MS m/z:250.10[M+H]。
中间体9. 8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002031
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:234.10[M+H]。
环胺与8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的SNAr反应
中间体10. 6-氯-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002032
如下制备6-氯-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.86mmol，1当量)、吡咯烷(0.086mL，1.03mmol，1.2当量)、DIPEA(0.246mL，1.38mmol，1.6当量)和MeCN(5mL)。将反应混合物加热至85℃。24小时后，将反应混合物浓缩。将得到的残余物用水研磨，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到6-氯-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:223.10。
中间体11. 4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉
Figure BDA0003968929370002033
以针对中间体10所述的方式制备4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉，但是用吗啉代替吡咯烷。ES/MS m/z:239.10[M+H]。
苄胺与8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的SNAr反应
中间体12.N-苄基-6-氯咪唑并[1,2-b]-哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370002041
如下制备N-苄基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺：向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.860mmol，1当量)和三乙胺(0.361mL，2.58mmol，3当量)在EtOH(1.6mL)中的溶液中添加苄胺(0.094mL，0.860mmol，1当量)。将反应混合物在密封的微波小瓶中加热至90℃并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc/水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-苄基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。产物无需进一步纯化即可直接用于后续反应。ES/MS m/z:259.1[M+1]。
中间体13.N-苄基-6-氯-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370002042
以针对中间体12所述的方式制备N-苄基-6-氯-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，但是用N-甲基-1-苯基甲胺(0.111mL，0.860mmol，1当量)代替苄胺。ES/MS m/z:273.1[M+1]。
中间体14. 6-氯-8-咪唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002043
向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，1.08mmol，1当量)、咪唑(80.5mg，1.18mmol，1.1当量)、碳酸钾(233mg，1.61mmol，1.5当量)和NMP(5mL)。将反应混合物加热至90℃。8小时后，将反应混合物用水稀释，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到6-氯-8-咪唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:220.10[M+H]。
醇与8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的SnAr反应
中间体15. 6-氯-8-环丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370002051
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(528mg，2.27mmol)和环丙醇(119mg，2.04mmol)溶解在ACN(5mL)中。向反应混合物中添加碳酸铯(1.1g，3.41mmol)并在80℃下加热过夜。然后将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到6-氯-8-环丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:210.10[M+H]。
中间体16. 5-(8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370002052
如下制备5-(8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，1.29mmol，1当量)、2-丙醇(0.296mL，3.87mmol，3当量)、碳酸铯(841mg，2.58mmol，2当量)和MeCN(5mL)。将反应混合物加热至80℃。24小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)直接纯化，得到6-氯-8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:212.00。
中间体17. 8-苄氧基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370002061
如下制备8-苄氧基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。向0℃下的苯基甲醇(47uL，0.452mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加氢化钠(18mg，0.473mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，之后添加8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.430mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜并缓慢温热至室温。然后将混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:260.1[M+1]。
与(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸的Suzuki交叉偶联反应
中间体18. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370002062
如下制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(59.4mg，0.323mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(23.6mg，0.032mmol，10mol％)、Cs2CO3(210mg，0.645mmol，2当量)和6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(67mg，0.323mmol，1当量)。将反应混合物溶解在3:1二
Figure BDA0003968929370002063
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在80℃下搅拌5小时。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)直接纯化。将化合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/己烷)再纯化，得到8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:312.20[M+H]。
中间体19. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002071
以针对中间体18所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-环丙基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:374.20[M+H]。
中间体20. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸 乙酯
Figure BDA0003968929370002072
以针对中间体18所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯，但是用6-氯-8-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:370.10[M+H]。
中间体21. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002073
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:342.10[M+H]。
中间体22. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370002081
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:338.20[M+H]。
中间体23. 8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002082
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:354.10[M+H]。
中间体24. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002091
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:374.20[M+H]。
中间体25. 8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002092
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:338.20[M+H]。
中间体26. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002093
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:327.20[M+H]。
中间体27. 4-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吗啉
Figure BDA0003968929370002101
以针对中间体18所述的方式制备4-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吗啉，但是用4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:343.20[M+H]。
中间体28. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-咪唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002102
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-咪唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-咪唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:324.10[M+H]。
中间体29.N-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370002103
以针对中间体18所述的方式制备N-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，但是用N-苄基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(60mg，0.232mmol，1当量)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:363.2[M+1]。
中间体30.N-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺
Figure BDA0003968929370002111
以针对中间体18所述的方式制备N-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，但是用N-苄基-6-氯-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(90mg，0.330mmol，1当量)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:377.2[M+1]。
中间体31. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002112
将6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，1mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(252mg，1.62mmol)溶解在二
Figure BDA0003968929370002114
烷/水(2/1，4mL)中。向反应混合物中添加碳酸铯(823mg，2.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(82mg，0.1mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在110℃下加热过夜。然后将反应混合物过滤并用反相HPLC(含有0.1％TFA的ACN/水)纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:230.10[M+H]。
中间体32. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370002113
将6-氯-8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(37mg，0.19mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(37mg，0.19mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2DCM复合物(15mg，0.02mmol，0.1当量)和Cs2CO3(157mg，0.48mmol，2.5当量)用1,4-二
Figure BDA0003968929370002123
烷(1.0mL)和水(0.5mL)稀释。将混合物用Ar吹扫并置于微波反应器中使其达到120℃保持1小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAC(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(0-30％MeOH/DCM)纯化，得到8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS:298.15[M+1]。
中间体33. 8-环丙氧基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370002121
将6-氯-8-环丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪(131mg，0.625mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(230mg，1.25mmol)溶解在二
Figure BDA0003968929370002124
烷/水(2/1，4mL)中。向反应混合物中添加碳酸铯(509mg，1.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(46mg，0.06mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在110℃下加热过夜。然后将反应混合物过滤并用combi-flash柱纯化，得到8-环丙氧基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]。ES/MS m/z:314.20[M+H]。
中间体34. 5-(8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370002122
如下制备5-(8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。向微波小瓶中装入6-氯-8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪(91mg，0.43mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(119mg，0.65mmol，1.5当量)、碳酸铯(280mg，0.86mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32mg，10mol％)。将反应混合物溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370002125
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在80℃下加热。30分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-30％EtOAc/CH2Cl2)直接纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:316.20[M+H]。
中间体35. 8-苄氧基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370002131
在微波小瓶中合并8-苄氧基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(54mg，0.208mmol)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(46mg，0.250mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(17mg，0.0208mmol)和Cs2CO3(203mg，0.624mmol)。然后添加二
Figure BDA0003968929370002133
烷(1mL)和H2O(0.2mL)，并将混合物用N2脱气5分钟。然后将小瓶密封并加热至90℃过夜。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:364.1[M+1]。
与6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的两步C-H烷基化和Suzuki序列
中间体36. 8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370002132
如下制备8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：
6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备：
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(75mg，0.488mmol，1当量)和4,4-二氟环己烷亚磺酸钠(252mg，1.22mmol，2.5当量)在DMSO/水(5:1，总共1.5mL)中的溶液中添加叔丁基过氧化氢(0.349mL，70％的H2O溶液，2.44mmol，5当量)。将反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。随后，将反应混合物用EtOAc/水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得产物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ES/MS m/z:272.1[M+1]。
8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备：
在氮气气氛下，将来自上述反应的所得产物6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(133mg，0.504mmol，1当量)在二
Figure BDA0003968929370002142
烷/水(5:1，总共3mL)中的新鲜脱气溶液添加到固体试剂(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(111mg，0.605mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(41mg，0.050mmol，10mol％)和Cs2CO3(493mg，1.51mmol，3当量)中。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc/水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:376.2[M+1]。
中间体37. 6-氯-8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002141
以针对中间体36所述的方式制备6-氯-8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，并作如下修改。用6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，0.451mmol，1当量)代替中间体36程序的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，并用二异丙基亚磺酸锌(252mg，0.903mmol，2当量)代替4,4-二氟环己烷亚磺酸钠。ES/MS m/z:264.1[M+1]。
中间体38. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002151
以针对中间体36所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是使用6-氯-8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(89mg，0.338mmol，1当量)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:368.1[M+1]。
中间体39. 6-氯-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哒嗪
Figure BDA0003968929370002152
以针对中间体36所述的方式制备6-氯-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哒嗪，但是使用6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(75mg，0.485mmol，1当量)代替6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪并使用二异丙基亚磺酸锌(271mg，0.971mmol，2当量)代替4,4-二氟环己烷亚磺酸钠。ES/MS m/z:197.1[M+1]。
中间体40. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002153
以针对中间体36所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，但是使用6-氯-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哒嗪(83mg，0.422mmol，1当量)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:301.2[M+1]。
中间体41. 8-苄基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002161
以针对中间体36所述的方式制备8-苄基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是使用苄基亚磺酸锌(367mg，0.977mmol，2当量)代替4,4-二氟环己烷亚磺酸钠。ES/MS m/z:244.1[M+1]。
中间体42. 8-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002162
以针对中间体36所述的方式制备8-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是使用8-苄基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(37mg，0.152mmol)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:348.2[M+1]。
中间体43和44. 6-氯-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪和6-氯-2,8- 双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002163
以针对中间体36所述的方式制备6-氯-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体43)和6-氯-2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体44)，但是使用1-(三氟甲基)环丙烷亚磺酸钠(239mg，1.22mmol，2.5当量)代替4,4-二氟环己烷亚磺酸钠。使用硅胶色谱法分别分离两种产物。
中间体43：6-氯-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪ES/MS m/z:262.1[M+1]。
中间体44：6-氯-2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪ES/MS m/z:370.1[M+1]
中间体45. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002171
以针对中间体36所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是使用6-氯-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(12mg，0.046mmol，1当量)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:366.1[M+1]。
中间体46. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002172
以针对中间体36所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(23mg，0.062mmol，1当量)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:474.1[M+1]。
中间体47和48.8-(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002181
以针对中间体36所述的方式制备8-(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体47)和2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体48)，但是使用双[(苯磺酰基)甲烷亚磺酸锌](492mg，0.977mmol，2当量)代替4,4-二氟环己烷亚磺酸钠。使用硅胶色谱法分别分离两种产物。
中间体47：8-(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪ES/MS m/z:308.0[M+1]。
中间体48：2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪ES/MS m/z:462.0[M+1]
中间体49. 8-(苯磺酰基甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002182
以针对中间体36所述的方式制备8-(苯磺酰基甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，0.098mmol，1当量)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:412.1[M+1]。
中间体50. 2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370002191
以针对中间体36所述的方式制备2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(13mg，0.028mmol，1当量)代替6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:566.1[M+1]。
C–H烷基化反应
中间体51. 6-氯-8-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002192
向6-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(75mg，0.445mmol)和钠4,4-二氟环己烷亚磺酸钠(229mg，1.11mmol)在DMSO(1.26mL)和水(0.252mL)中的混合物中添加叔丁基过氧化氢溶液(70％的水溶液，0.318mL，2.22mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:287.1[M+1]。
中间体52. 6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0003968929370002201
以针对中间体51所述的方式制备6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，但是用6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈代替6-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:297.1[M+1]。
中间体53. 6-氯-8-(4,4-二氟环己基)-3-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002202
以针对中间体51所述的方式制备6-氯-8-(4,4-二氟环己基)-3-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:286.1[M+1]。
中间体54. 8-((苄氧基)甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002203
向固体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.150g，0.977mmol，1当量)、((苄氧基)甲基)三氟硼烷钾盐(0.178g，1.47mmol，1.5当量)、K2S2O8(0.528g，1.95mmol，2当量)和9-均三甲苯基-10-甲基吖啶四氟硼酸盐(0.0195g，0.049mmol，5mol％)中添加乙腈(4.8mL)、水(4.8mL)和TFA(0.075mL，0.977mmol，1当量)。将反应混合物在风扇冷却的蓝光LED光反应器中搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取两次，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过硅胶色谱法纯化，得到8-((苄基氧基)甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:274.05[M+H]。
与环胺的SNAr反应
中间体55. 6-氯-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002211
向8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.645mmol)和3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(109mg，0.645mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.337mL，1.94mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。然后将混合物真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:285.1[M+1]。
中间体56. 6-氯-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002212
以针对中间体55所述的方式制备6-氯-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:277.1[M+1]。
中间体57. 6-氯-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002213
以针对中间体55所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MSm/z:237.1[M+1]。
中间体58. 6-氯-8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370002221
以针对中间体55所述的方式制备6-氯-8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-苯基氮杂环丁烷代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:285.1[M+1]。
中间体59. 6-氯-8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002222
向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，1.08mmol，1当量)、3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐(160mg，1.18mmol，1.1当量)、DIPEA(0.481mL，2.69mmol，2.5当量)和MeCN(5mL)。将反应混合物加热至85℃。24小时后，将反应混合物浓缩。将得到的残余物用水研磨，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到6-氯-8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:251.10[M+1]。
中间体60. 6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002223
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:287.10[M+H]。
中间体61. 6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002231
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(顺式)，但是用(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐(顺式)代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:259.10[M+H]。
中间体62. 6-氯-8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002232
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(反式相对)，但是用(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:259.10[M+H]。
中间体63. 6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002233
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟吡咯烷代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:259.10[M+H]。
中间体64. 6-氯-8-(4,4-二甲基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002241
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-(4,4-二甲基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4-二甲基哌啶盐酸盐代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:265.20[M+H]。
中间体65. 5-氯-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370002242
向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.200g，1.06mmol，1当量)在乙醇(1.6mL)中的溶液中添加K2CO3(0.296g，2.13mmol，2当量)和3,3-二甲基吡咯烷(0.116g，1.17mmol，1.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，过滤并真空浓缩。所得5-氯-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z:251.08[M+H]。
中间体66. 5-氯-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370002243
以针对中间体65所述的方式制备5-氯-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:252.10[M+H]。
中间体67. 6-氯-8-(3,3-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002251
以针对中间体65所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪代替5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶并用3,3-二氟哌啶盐酸盐代替3,3-二甲基吡咯烷。ES/MS m/z:273.10[M+H]。
中间体68. 8-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002252
以针对中间体65所述的方式制备8-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪代替5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶并用3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替3,3-二甲基吡咯烷。ES/MS m/z:263.00[M+H]。
中间体69. 6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002253
向8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.2g，0.86mmol)和碳酸钾(0.24g，1.72mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中添加3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(154mg，0.86mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜。然后将溶剂蒸发，并将残余物通过制备型HPLC(含有TFA的10-90％ACN/水)纯化，得到6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.20[M+H]。
中间体70.6-氯-8-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002261
向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，1.08mmol，1当量)、1H-吡唑(80.5mg，1.18mmol，1.1当量)、碳酸钾(233mg，1.61mmol，1.5当量)和NMP(5mL)。将反应混合物加热至90℃。8小时后，将反应混合物用水稀释，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到6-氯-8-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:220.10[M+H]。
中间体71. 2-(2-氟-2-苯基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370002262
步骤1：向2-氟-2-苯基-环丙烷甲酸(500mg，2.78mmol，1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加二异丙基甲烷二亚胺(0.48mL，3.05mmol，1.1当量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(34mg，10mol％)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(498mg，3.05mmol，1.1当量)。6小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤并浓缩。将残余物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-氟-2-苯基环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(顺式和反式非对映体的混合物)。非对映体混合物的1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94–7.33(m),2.99–2.84(m,1H),2.58–2.36(m,2H),2.22–2.06(m,2H),2.01–1.90(m,1H)。
步骤2：向2-氟-2-苯基环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1.00g，3.07mmol，1当量)在EtOAc(15mL，0.2M)中的溶液中添加B2Pin2(1.56g，6.15mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.18mL，1.54mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(2-氟-2-苯基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。
手性环丙基硼酸酯的制备
中间体72. 2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370002271
步骤1：将5-溴-2-氯苄腈(1000mg，4.62mmol，1当量)、乙烯基三氟硼酸钾(681mg，5.08mmol，1.1当量)和碳酸钾(1.92g，13.9mmol，3当量)在9:1THF/H2O(10mL)中的溶液用氩气脱气。然后，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(169mg，5mol％)，并将反应混合物加热至85℃。18小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-20％EtOAc/Hex)完成纯化，得到2-氯-5-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.60–7.43(m,2H),6.65(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.80(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝10.9Hz,1H)。
步骤2：在40分钟内向2-氯-5-乙烯基苄腈(600mg，3.67mmol，1当量)和四(乙腈)[2-[(4R)-4,5-二氢-4-苯基-2-
Figure BDA0003968929370002272
唑基-N]苯基]钌(II)六氟磷酸盐(23.2mg，1mol％；也称为Ru(II)-(R)-Pheox催化剂)在CH2Cl2(37mL，0.1M)中的冷却(0℃)溶液中添加2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1.02g，4.40mmol，1.2当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。在0℃下另外4小时后，将反应混合物用MeOH(5mL)淬灭，浓缩至约10mL，并通过SiO2色谱法(0-70％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(1S,2S)-2-(4-氯-3-氰基苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯。通过手性SFC分析测定对映体过量。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94–7.87(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.36(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),2.82–2.74(m,1H),2.27–2.18(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.65–1.58(m,1H)。
步骤3：向(1S,2S)-2-(4-氯-3-氰基苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1.35g，3.68mmol，1当量)和双(频哪醇合)二硼(1.87g，7.36mmol，2当量)在EtOAc(74mL)中的溶液中添加异烟酸甲酯(0.22mL，1.84mmol，0.5当量)。将反应混合物加热至80℃。16小时后，将反应混合物过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-20％EtOAc/Hex)完成纯化，得到2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.19(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),2.11–2.05(m,1H),1.26–1.23(m,13H),1.03–0.96(m,1H),0.32–0.23(m,1H)。
中间体73. 4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)苄腈
Figure BDA0003968929370002281
以针对中间体72所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-乙烯基苄腈代替2-氯-5-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54–7.48(m,2H),7.16–7.10(m,2H),2.12(dt,J＝8.1,5.3Hz,1H),1.29–1,24(m,13H),1.05(ddd,J＝9.9,5.2,3.9Hz,1H),0.36(ddd,J＝10.0,7.1,5.5Hz,1H)。
中间体74. 3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370002282
以针对中间体72所述的方式制备3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-3-氟苄腈代替5-溴-2-氯苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),2.18(dt,J＝8.1,5.4Hz,1H),1.29–1.21(m,1H),1.17(s,12H),0.86–0.79(m,1H),0.34(ddd,J＝9.9,7.0,5.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-119.16(dd,J＝10.3,7.7Hz)。
中间体75. 4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3, 2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370002291
以针对中间体72所述的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替5-溴-2-氯苄腈。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),2.20–2.11(m,1H),1.31–1.20(m,13H),1.11–1.02(m,1H),0.41–0.31(m,1H)。
中间体76. 4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1, 3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370002292
以针对中间体72所述的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯代替5-溴-2-氯苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.10(s,4H),2.16–2.09(m,1H),1.28(s,6H),1.27(s,6H),1.23–1.16(m,1H),1.03–0.96(m,1H),0.34–0.26(m,1H)。
中间体77. 2-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370002301
以针对中间体72所述的方式制备2-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-氟-苄腈代替5-溴-2-氯苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(dd,J＝8.1,6.7Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.86(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),1.34–1.18(m,13H),1.09–1.00(m,1H),0.42–0.31(m,1H)。
中间体78. 2,3-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370002302
以针对中间体72所述的方式制备2,3-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2,3-二氟-苄腈代替5-溴-2-氯苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27–7.19(m,1H),6.74–6.63(m,1H),2.40–2.30(m,1H),1.37–1.19(m,13H),1.14–1.08(m,1H),0.44–0.34(m,1H)。
中间体79. 2-甲氧基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370002303
以针对中间体72所述的方式制备2-甲氧基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-甲氧基-苄腈代替5-溴-2-氯苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.71–6.64(m,2H),3.92(s,3H),2.18–2.09(m,1H),1.32–1.19(m,13H),1.11–1.01(m,1H),0.44–0.35(m,1H)。
中间体80. 2-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370002311
以针对中间体72所述的方式制备2-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-甲基-苄腈代替5-溴-2-氯苄腈。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.97–6.90(m,1H),2.51(s,3H),2.13–2.07(m,1H),1.28–1.25(m,13H),1.10–1.02(m,1H),0.40–0.31(m,1H)。
与环丙基硼酸酯的Suzuki交叉偶联
中间体81. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外 消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002312
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(299mg，1.29mmol，1.2当量)、外消旋2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(300mg，1.07mmol，1当量)、碳酸铯(698mg，2.14mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(88mg，10mol％)。将固体溶解在二
Figure BDA0003968929370002313
烷(3mL)和H2O(1.5mL)中，并将混合物用N2脱气。将小瓶密封并加热至120℃保持4小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:306.0[M+H]。
中间体82. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002321
以针对中间体81所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4,5,5-四甲基-2-[(1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:324.0[M+1]。
中间体83. 4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002322
以针对中间体81所述的方式作为外消旋混合物制备4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈，但是用2-氟-4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.1[M+1]。
中间体84. 5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002331
以针对中间体81所述的方式作为外消旋混合物制备5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈，但是用2-氟-5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.1[M+1]。
中间体85. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外 消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002332
以针对中间体81所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:306.1[M+1]。
中间体86. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋 混合物)
Figure BDA0003968929370002333
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.86mmol，1当量)、外消旋2-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(211mg，0.86mmol，1当量)、碳酸铯(561mg，1.72mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(70.3mg，10mol％)。将固体溶解在3:1二
Figure BDA0003968929370002343
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在115℃下加热。14小时后，将反应混合物过滤并用反相HPLC(含有0.1％TFA的ACN/水)纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体87. 6-氯-8-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002341
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.645mmol，1当量)、外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(201mg，0.645mmol，1当量)、碳酸铯(420mg，1.29mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(53mg，10mol％)。将固体溶解在3:1二
Figure BDA0003968929370002344
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在微波反应器中在110℃下加热。1.5小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:338.00[M+H]。
中间体88. 3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-5-氟-苄腈 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002342
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-5-氟-苄腈，但是用外消旋3-氟-5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.10[M+H]。
中间体89. 6-氯-8-((1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002351
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:338.10[M+H]。
中间体90. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋 混合物)
Figure BDA0003968929370002352
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋3-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体91. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋 混合物)
Figure BDA0003968929370002361
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体92. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002362
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:306.10[M+H]。
中间体93. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋 混合物)
Figure BDA0003968929370002363
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋4,4,5,5-四甲基-2-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:288.00[M+H]。
中间体94. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370002371
以针对中间体87所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:324.10[M+H]。
中间体95. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370002372
以针对中间体87所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:324.10[M+H]。
中间体96. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混 合物)
Figure BDA0003968929370002381
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基)环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:320.10[M+H]。
中间体97. 6-氯-2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002382
以针对中间体87所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:328.10[M+H]。
中间体98. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002391
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:356.01[M+H]。
中间体99. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002392
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:322.02[M+H]。
中间体100. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002393
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:322.03[M+H]。
中间体101. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002401
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:356.00[M+H]。
中间体102. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002402
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:300.10[M+1]。
中间体103. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002403
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，1.29mmol)、外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(367mg，1.29mmol)、碳酸铯(841mg，2.58mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(105mg，0.13mmol)。将固体溶解在二
Figure BDA0003968929370002412
烷(4mL)和H2O(2mL)中，并将混合物用N2脱气。将小瓶密封并加热至120℃保持1小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:310.10[M+1]。
中间体104. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002411
以针对中间体103所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:354.20[M+1]。
中间体105. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002421
以针对中间体103所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:354.20[M+1]。
中间体106. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002422
以针对中间体103所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。ES/MS m/z:350.20[M+1]。
中间体107. 4-(((1R,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002423
以针对中间体103所述的方式作为外消旋混合物制备4-(((1R,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈，但是用4-(((1R,2S)-2-(三氟-l4-硼烷基)环丙基)甲基)苄腈钾盐代替外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:309.10[M+1]。
与环丙基硼酸的Suzuki交叉偶联
中间体108. 6-氯-2,8-二环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002431
如下制备6-氯-2,8-二环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.734mmol，1当量)、环丙基硼酸(180mg，2.09mmol，2.85当量)、碳酸铯(478mg，1.47mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(60mg，10mol％)。将反应混合物溶解在1:1二
Figure BDA0003968929370002433
烷/H2O(总共4mL)中，用氩气吹扫，并在微波反应器中在110℃下加热。1.5小时后，将反应混合物过滤并用反相HPLC(含有0.1％TFA的ACN/水)纯化，得到6-氯-2,8-二环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:234.10[M+H]。
3-氨基哒嗪与溴甲基芳基酮的缩合
中间体109. 8-溴-6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002432
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(207.0mg，0.99mmol，1.0当量)和2-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(647.7mg，2.42mmol，2.5当量)在MeCN(6.5mL)中的混合物在密封容器中加热至80℃。24小时后，将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(0-100％DCM的己烷溶液)纯化，得到8-溴-6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:377.90[M+H]。
中间体110. 8-溴-6-氯-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002441
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(503.1mg，2.41mmol，1.0当量)在EtOH(15mL)中的溶液中添加2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮氢溴酸盐(1685.7mg，6.00mmol，2.5当量)，并将混合物加热至85℃。24小时后，将混合物真空浓缩。将所得固体用MeOH和EtOAc研磨，过滤，用Et2O冲洗，并在真空下干燥。将固体用EtOAc稀释，过滤，并用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液冲洗。分离各层，并将有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到8-溴-6-氯-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:309.00[M+H]。
中间体111. 8-溴-6-氯-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002442
以针对中间体110所述的方式制备8-溴-6-氯-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮氢溴酸盐代替2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮氢溴酸盐。ES/MS m/z:309.00[M+H]。
中间体112. 8-溴-6-氯-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002451
以针对中间体110所述的方式制备8-溴-6-氯-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮氢溴酸盐代替2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮氢溴酸盐。ES/MS m/z:309.00[M+H]。
与环丙基溴化锌的Negishi交叉偶联
中间体113. 6-氯-8-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002452
向8-溴-6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(163.9mg，0.43mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(25.4mg，0.02mmol，0.05当量)在THF(1mL)中的溶液中添加0.5M环丙基溴化锌的THF溶液(1.3mL，0.65mmol，1.5当量)。21小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(15mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-氯-8-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:338.04[M+H]。
中间体114. 6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002453
以针对中间体113所述的方式制备6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体115. 6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002461
以针对中间体113所述的方式制备6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体116. 6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002462
以针对中间体113所述的方式制备6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体117. 8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370002463
如下作为外消旋混合物制备8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，1.29mmol，1当量)、外消旋反式-(2-苄基环丙基)三氟硼酸钾(169mg，1.29mmol，1当量)、碳酸铯(841mg，2.58mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(94mg，10mol％)。将固体溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370002472
烷/H2O(5mL)中，用氩气吹扫，并在120℃下加热。3小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)。ES/MSm/z:284.10[M+H]。
中间体118. 6-氯-8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 (外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002471
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.86mmol，1当量)、外消旋2-((1S,2S)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(222mg，0.86mmol，1当量)、碳酸铯(561mg，1.72mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(63mg，10mol％)。将固体溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370002473
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在120℃下加热。14小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)。ES/MS m/z:283.70[M+H]。
中间体119. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消 旋混合物)
Figure BDA0003968929370002481
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg，0.34mmol，1当量)、外消旋6-甲基-2-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-4,8-二酮(100mg，0.38mmol，1.1当量)、碳酸钾(143mg，1.03mmol，3当量)、乙酸钯(II)(7.7mg，10mol％)和RuPhos(32mg，20mol％)。将固体溶解在3:1甲苯/H2O(2mL)中，用氩气吹扫，并在115℃下加热。20小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-80％EtOAc/CH2Cl2)直接纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)。ES/MS m/z:262.10[M+H]。
中间体120. 6-氯-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋 混合物)
Figure BDA0003968929370002482
如下作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，1.29mmol，1当量)、2-(2-氟-2-苯基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(338mg，1.29mmol，1当量)、碳酸铯(841mg，2.58mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(94mg，10mol％)。将固体溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370002483
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在120℃下加热。2小时后，将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)。ES/MS m/z:288.10[M+H]。
与(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸的Suzuki交叉偶联反应
中间体121. 8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-[1,2, 4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002491
以针对中间体18所述的方式制备8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:391.1[M+1]。
中间体122. 8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0003968929370002492
以针对中间体18所述的方式制备8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，但是用6-氯-8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:401.1[M+1]。
中间体123. 8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002501
以针对中间体18所述的方式制备8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(4,4-二氟环己基)-3-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.1[M+1]。
中间体124. 8-((苄氧基)甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370002502
以针对中间体18所述的方式制备8-((苄氧基)甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-((苄氧基)甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:378.18[M+H]。
中间体125. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002503
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.1[M+1]。
中间体126. 8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002511
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:410.1[M+1]。
中间体127. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环 丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002512
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.1[M+1]。
中间体128. 4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-2-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370002513
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟-苄腈，但是用4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.1[M+1]。
中间体129. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002521
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:381.1[M+1]。
中间体130. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002522
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:341.2[M+1]。
中间体131. 5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002531
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟-苄腈，但是用5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.1[M+1]。
中间体132. 8-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002532
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:410.2[M+1]。
中间体133. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002533
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.1[M+1]。
中间体134. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002541
如下制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(143mg，0.78mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(52mg，10mol％)、Cs2CO3(462mg，1.42mmol，2当量)和6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.709mmol，1当量)。将反应混合物溶解在3:1二
Figure BDA0003968929370002543
烷/H2O(4mL)中，用氩气吹扫，并在80℃下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤并用反相HPLC(含有0.1％TFA的ACN/水)纯化，得到8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:316.10[M+H]。
中间体135. 8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002542
以针对中间体134所述的方式制备8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(4,4-二氟-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:377.10[M+H]。
中间体136. 8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002551
以针对中间体134所述的方式制备8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:391.20[M+H]。
中间体137. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002552
以针对中间体134所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:355.20[M+H]。
中间体138. 8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002553
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:363.20[M+H]。
中间体139. 8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪(顺式)
Figure BDA0003968929370002561
以针对中间体134所述的方式制备8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(顺式)，但是用6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(顺式)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:363.20[M+H]。
中间体140. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002562
以针对中间体134所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:324.10[M+H]。
中间体141. 8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002563
以针对中间体134所述的方式制备8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:363.10[M+H]。
中间体142. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002571
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.20[M+H]。
中间体143. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基] 环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002572
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:442.10[M+H]。
中间体144. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基] 环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002573
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:442.10[M+H]。
中间体145. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002581
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:424.20[M+H]。
中间体146. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002582
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:410.10[M+H]。
中间体147.N-(环丙基甲基)-4-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基]苯胺
Figure BDA0003968929370002591
以针对中间体134所述的方式制备N-(环丙基甲基)-4-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]苯胺，但是用4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-(环丙基甲基)苯胺代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:403.20[M+H]。
中间体148. 2,8-二环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002592
以针对中间体134所述的方式制备2,8-二环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-2,8-二环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:338.20[M+H]。
中间体149. 3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-5-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370002593
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-5-氟-苄腈，但是用3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-5-氟-苄腈(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.10[M+H]。
中间体150. 2-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基) 环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002601
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备2-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-2-环丙基-8-[(1R,2R)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.10[M+H]。
中间体151. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002602
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-[(1R,2R)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体152. 8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002603
以针对中间体134所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.10[M+H]。
中间体153. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4,4-二甲基-1-哌啶基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002611
以针对中间体134所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4,4-二甲基-哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(4,4-二甲基-哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:369.20[M+H]。
中间体154. 8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002612
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.20[M+H]。
中间体155. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002613
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.10[M+H]。
中间体156. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002621
以针对中间体134所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.10[M+H]。
中间体157. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370002622
以针对中间体18所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:355.16[M+H]。
中间体158. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2, 4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370002631
以针对中间体18所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:356.20[M+H]。
中间体159. 8-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002632
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:377.17[M+H]。
中间体160. 8-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002633
以针对中间体18所述的方式制备双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:367.14[M+H]。
中间体161. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基) 苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002641
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:460.10[M+H]。
中间体162. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002642
以针对中间体18所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:442.10[M+H]。
中间体163. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002651
以针对中间体18所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.10[M+H]。
中间体164. 8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002652
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:426.10[M+H]。
中间体165. 8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002653
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:426.10[M+H]。
中间体166. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基) 苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002661
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:460.10[M+H]。
中间体167. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370002662
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:404.20[M+H]。
中间体168. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002671
以针对中间体18所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.19[M+H]。
中间体169. 8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002672
以针对中间体18所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-环丙基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.20[M+H]。
中间体170. 8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002681
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:388.20[M+H]。
中间体171. 8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶- 5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002682
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:388.10[M+H]。
中间体172. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002683
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:366.10[M+H]。
中间体173. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002691
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.20[M+H]。
中间体174. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002692
如下制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(24mg，0.082mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(30mg，0.16mmol)在1,4-二
Figure BDA0003968929370002693
烷(1.5mL)和水(0.75mL)中的混合物中添加亚铁；环戊二烯并-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯(7mg，0.008mmol)和碳酸铯(53mg，0.16mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时。然后将反应混合物过滤并用制备型HPLC纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:399.10[M+H]。
中间体175. 8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002701
以针对中间体174所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:414.20[M+1]。
中间体176. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002702
以针对中间体174所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:458.20[M+1]。
中间体177. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002711
以针对中间体174所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:458.20[M+1]。
中间体178. 8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002712
以针对中间体174所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.20[M+1]。
中间体179. 4-(((1R,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370002713
以针对中间体174所述的方式制备4-(((1R,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈，但是用4-(((1R,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:413.20[M+1]。
经由哒嗪环化合成杂环
中间体180.(Z)-N-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N'-羟基甲脒
Figure BDA0003968929370002721
向4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(200mg，0.959mmol)在无水iPrOH(2mL)中的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.332mL，2.49mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温，并添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)。将混合物加热至50℃并再搅拌3小时。将反应混合物用10％NaHCO3溶液淬灭并用2-MeTHF(2×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到N-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N'-羟基甲脒。ES/MS m/z:251.0[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝9.4Hz,1H)。
中间体181. 8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002722
向N-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N'-羟基甲脒(44mg，0.175mmol)在THF(0.5mL)中的混合物中添加T3P(50％的EtOAc溶液，0.156mL，0.262mmol)。将混合物加热至55℃并搅拌2小时。将混合物用10％NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:233.0[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.41(s,1H)。
中间体182. 6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002731
向8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(37mg，0.158mmol)和7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷(23mg，0.174mmol)在MeCN(1mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至40℃并搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:286.1[M+1]。
中间体183. 6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002732
将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，1.08mmol)、7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(158mg，1.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.29mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加热至85℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-80％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:285.10[M+H]。
中间体184. 6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002741
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:305.10[M+H]。
中间体185. 6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370002742
将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，1mmol，1当量)、7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(146mg，1.1mmol，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol，2.4当量)在MeCN(5mL，0.2M)中的溶液加热至85℃。7小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-80％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:303.10[M+H]。
中间体186. 8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002743
以针对中间体18所述的方式制备8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.2[M+1]。
中间体187. 8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002751
以针对中间体18所述的方式制备8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.20[M+H]。
中间体188. 8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002752
以针对中间体134所述的方式制备8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:409.20[M+H]。
中间体189. 8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002761
以针对中间体18所述的方式制备8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.20[M+H]。
中间体190. 6-溴-1-(2,2-二氟乙基)吲唑
Figure BDA0003968929370002762
向6-溴-1H-吲唑(1g，5.05mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2104mg，15.2mmol，3当量)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.63g，7.61mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-1-(2,2-二氟乙基)吲唑。ES/MS m/z:261.10[M+H]。
中间体191. 6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑
Figure BDA0003968929370002763
向6-溴-3-氟-1H-吲唑(0.59g，2.74mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(1138mg，8.23mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(955mg，4.12mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑。ES/MS m/z:297.10[M+H]。
中间体192. 6-溴-1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑
Figure BDA0003968929370002771
向6-溴-1-(2,2-二氟乙基)吲唑(0.3g，1.15mmol，1当量)在ACN(5mL)和乙酸(0.25mL)中的溶液中添加N-氟-N'-氯甲基三乙烯二胺(814mg，2.3mmol，2当量)。将反应混合物加热至90℃。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化。将纯级分合并并浓缩。将得到的残余物用水稀释，用硫酸钠水溶液中和并用DCM萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的固体在高真空下干燥过夜，得到6-溴-1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑。ES/MS m/z:279.10[M+H]。
中间体193. 6-溴-3-氟-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370002772
向6-溴-1H-吲唑(4.4g，22.3mmol，1当量)在ACN(60mL)和乙酸(3mL)中的溶液中添加N-氟-N'-氯甲基三乙烯二胺(15.82g，44.7mmol，2当量)。将反应混合物加热至90℃。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化。将纯级分合并并浓缩。将得到的残余物用水稀释，用硫酸钠水溶液中和并用DCM萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的固体在高真空下干燥过夜，得到6-溴-3-氟-1H-吲唑。ES/MS m/z:215.00[M+H]。
中间体194. 6-溴-2-(环丙基甲基)吲唑
Figure BDA0003968929370002781
向6-溴-1H-吲唑(1g，5.05mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2104mg，15.2mmol，3当量)和溴甲基环丙烷(1.03g，7.61mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-1-(环丙基甲基)吲唑。ES/MS m/z:251.10[M+H]。
中间体195. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0003968929370002782
向6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1g，5.08mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2104mg，15.2mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.77g，7.61mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶。ES/MS m/z:279.00[M+H]。
中间体196. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370002783
向6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，5.08mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2104mg，15.2mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.77g，7.61mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶。ES/MS m/z:279.00[M+H]。
中间体197. 6-溴-3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑
Figure BDA0003968929370002791
向6-溴-3-环丙基-1H-吲唑(1g，4.22mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1749mg，12.7mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.77g，7.61mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑。ES/MS m/z:319.20[M+H]。
中间体198. 6-溴-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑
Figure BDA0003968929370002792
向6-溴-1H-吲唑(0.5g，2.54mmol，1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(877mg，6.34mmol，2.5当量)和2-(溴甲基)-1,1-二氟-环丙烷(521mg，3.05mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑。ES/MS m/z:287.00[M+H]。
中间体199. 6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0003968929370002801
向6-溴-3-氟-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.5g，2.33mmol，1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(964mg，6.98mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1767mg，7.61mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶。ES/MS m/z:297.00[M+H]。
中间体200. 6-溴-3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑
Figure BDA0003968929370002802
向6-溴-3-异丙基-1H-吲唑(0.5g，2.09mmol，1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(867mg，6.27mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(883mg，3.81mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑。ES/MS m/z:321.20[M+H]。
中间体201. 6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉
Figure BDA0003968929370002803
向6-溴异喹啉-4-醇(0.5g，2.23mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(925mg，6.69mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(777mg，3.35mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉。ES/MS m/z:306.00[M+H]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.42–8.37(m,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.63(q,J＝7.9Hz,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-74.28(t,J＝7.9Hz)。
中间体202. 6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉和6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)喹 啉-4-酮
Figure BDA0003968929370002811
向6-溴喹啉-4-醇(1g，4.46mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1851mg，13.4mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1554mg，6.69mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉ES/MS m/z:306.00[M+H]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),4.61(q,J＝7.8Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-73.90(t,J＝7.9Hz)和6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-酮ES/MS m/z:306.00[M+H]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,1H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.65(q,J＝8.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-70.63(t,J＝8.0Hz)。
中间体203. 7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0003968929370002821
向7-溴异喹啉-1-醇(1g，4.46mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1851mg，13.4mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1554mg，6.69mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮。ES/MS m/z:306.00[M+H]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(q,J＝8.6Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-71.09(t,J＝8.7Hz)。
中间体204. 6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003968929370002822
向6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(0.877g，3.65mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1514mg，11mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1450mg，6.25mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。20小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化得到7 6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮。ES/MSm/z:322.00[M+H]
中间体205. 6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370002823
向6-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.5g，2.07mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(860mg，6.22mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(722mg，3.11mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。ES/MS m/z:323.00[M+H]
中间体206. 6-氯-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370002831
向6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(0.25g，1.27mmol，1当量)在DMF(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(527mg，3.81mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(443mg，1.91mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-氯-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮。ES/MS m/z:279.10[M+H]
中间体207.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002832
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.45mmol，1当量)在DCM(2mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.086mL，0.495mmol，1.1当量)和乙酰氯(0.035mL，0.495mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002833
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺；盐酸盐。ES/MS m/z:201.20[M+H]。
中间体208.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002841
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.258g，1.16mmol，1当量)在DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.243mL，1.39mmol，1.2当量)和氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(0.201g，1.24mmol，1.07当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化。将级分合并并浓缩。将得到的残余物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002843
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌8小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯；盐酸盐。ES/MS m/z:249.10[M+H]。
中间体209.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸环丙基甲酯；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002842
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，1.12mmol，1当量)在DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.35mmol，1.2当量)和氯甲酸环丙基甲酯(0.167g，1.24mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化。将级分合并并浓缩。将得到的残余物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002844
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌8小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸环丙基甲酯；盐酸盐。ES/MS m/z:221.10[M+H]。
中间体210.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002851
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.285g，1.28mmol，1当量)在DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.67mmol，1.3当量)和氯甲酸2,2-二氟乙酯(0.222g，1.54mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化。将级分合并并浓缩。将得到的残余物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002853
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌8小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯；盐酸盐。ES/MS m/z:231.10[M+H]。
中间体211.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002852
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.45mmol，1当量)在DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.5mmol，1.1当量)和苯甲酰氯(0.07g，0.5mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化。将级分合并并浓缩。将得到的残余物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002854
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌8小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；盐酸盐。ES/MS m/z:227.20[M+H]。
中间体212.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002861
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.175g，0.79mmol，1当量)在DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.87mmol，1.1当量)和4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.18g，0.87mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化。将级分合并并浓缩。将得到的残余物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002863
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌8小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；盐酸盐。ES/MS m/z:295.10[M+H]。
中间体213.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003968929370002862
向4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.9mmol，1当量)在DCM(5mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.99mmol，1.1当量)和5-(三氟甲基)吡啶-2-碳酰氯(0.18g，0.87mmol，0.96当量)。在0℃下搅拌20分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-70％EtOAc/Hex)纯化。将级分合并并浓缩。将得到的残余物用4M HCl/二
Figure BDA0003968929370002864
烷(10mL)处理并在室温下进一步搅拌8小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐。ES/MS m/z:296.10[M+H]。
中间体214. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370002871
向6-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g，1.89mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(782mg，5.66mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.66g，2.83mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(dt,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(q,J＝8.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-58.46,-71.77(t,J＝8.6Hz)。
中间体215. 4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基]苄腈
Figure BDA0003968929370002872
步骤1：在40分钟内向4-乙烯基苄腈(1000mg，7.74mmol，1当量)和Ru(II)-(R)-Pheox催化剂[四(乙腈)[2-[(4R)-4,5-二氢-4-苯基-2-
Figure BDA0003968929370002873
唑基-N]苯基]钌(II)六氟磷酸盐](49mg，1mol％)在CH2Cl2(78mL，0.1M)中的冷却(0℃)溶液中添加2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1969mg，8.52mmol，1.1当量)在CH2Cl2中的0.2M溶液。在0℃下另外3小时后，将反应混合物用MeOH(5mL)稀释并浓缩至约10mL。通过SiO2色谱法(0-70％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-(4-氰基苯基)环丙烷甲酸酯。ES/MS m/z:333.10[M+H]。
步骤2：向1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-(4-氰基苯基)环丙烷甲酸酯(1140mg，3.43mmol，1当量)在EtOAc(15mL)中的溶液中添加B2Pin2(1742mg，6.86mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.2mL，1.72mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。16小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-40％EtOAc/Hex)纯化，得到4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈。ES/MS m/z:270.10[M+H]。
Figure BDA0003968929370002881
步骤1：将9:1THF/H2O(10mL)中的6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮(2000mg，6.21mmol，1当量)、三氟硼酸乙烯酯(873mg，6.52mmol，1.05当量)、碳酸钾(1890mg，13.7mmol，2.2当量)和(dppf)PdCl2-CH2Cl2(454mg，10mol％)加热至85℃。20小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吲哚啉-2-酮。ES/MS m/z:270.10[M+H]。
步骤2：在3小时内向3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吲哚啉-2-酮(1425mg，5.29mmol，1当量)和Ru(II)-(R)-Pheox催化剂[四(乙腈)[2-[(4R)-4,5-二氢-4-苯基-2-
Figure BDA0003968929370002882
唑基-N]苯基]钌(II)六氟磷酸盐](167mg，5mol％)在CH2Cl2(30mL)中的冷却(0℃)溶液中添加2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1346mg，5.82mmol，1.1当量)在CH2Cl2中的0.2M溶液。在0°下另外1小时后，将反应混合物用MeOH(1mL)稀释并浓缩至约10mL。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙烷甲酸酯。ES/MSm/z:473.20[M+H]。
步骤3：向1(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙烷甲酸酯(2318mg，4.91mmol，1当量)在EtOAc(25mL)中的溶液中添加B2Pin2(1869mg，7.36mmol，1.5当量)和异烟酸甲酯(0.29mL，2.45mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。4小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化，得到3,3-二甲基-6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮。ES/MS m/z:410.20[M+H]。
Figure BDA0003968929370002891
中间体217. 3-氟-6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑
Figure BDA0003968929370002892
步骤1：将9:1THF/H2O(10mL)中的6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑(1420mg，4.78mmol，1当量)、三氟硼酸乙烯酯(672mg，5.02mmol，1.05当量)、碳酸钾(1450mg，10.5mmol，2.2当量)和(dppf)PdCl2-CH2Cl2(350mg，10mol％)加热至85℃。20小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)完成纯化，得到3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.91(d,J＝17.5Hz,1H),5.44(d,J＝10.9Hz,1H),4.79(qd,J＝8.3,1.0Hz,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-71.42(t,J＝8.3Hz),-132.61。
步骤2：在2小时内向3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吲唑(780mg，3.19mmol，1当量)和Ru(II)-(R)-Pheox催化剂[四(乙腈)[2-[(4R)-4,5-二氢-4-苯基-2-
Figure BDA0003968929370002893
唑基-N]苯基]钌(II)六氟磷酸盐](101mg，5mol％)在CH2Cl2(18mL)中的冷却(0℃)溶液中添加2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(812mg，3.51mmol，1.1当量)在CH2Cl2中的0.2M溶液。在0°下另外1小时后，将反应混合物用MeOH(1mL)稀释并浓缩至约10mL。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙烷甲酸酯。ES/MS m/z:448.20[M+H]。
步骤3：向(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙烷甲酸酯(1328mg，2.97mmol，1当量)在EtOAc(12mL)中的溶液中添加B2Pin2(1131mg，4.45mmol，1.5当量)和异烟酸甲酯(0.29mL，2.45mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。4小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化，得到3-氟-6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑。ES/MS m/z:385.20[M+H]。
中间体218. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002901
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用4,4,5,5-四甲基-2-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:356.10[M+H]。
中间体219. 5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1-甲基-吡 啶-2-酮
Figure BDA0003968929370002911
以针对中间体5所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1-甲基-吡啶-2-酮(外消旋混合物)，但是用1-甲基-5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶-2-酮(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:301.10[M+H]。
中间体220. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002912
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:322.10[M+H]。
中间体221. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002913
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:289.10[M+H]。
中间体222. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002921
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用3-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:289.10[M+H]。
中间体223. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-嘧啶-5-基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002922
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-嘧啶-5-基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]嘧啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:290.10[M+H]。
中间体224. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002931
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:289.10[M+H]。
中间体225. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲 酸乙酯
Figure BDA0003968929370002932
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(外消旋混合物)，但是用2-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:360.10[M+H]。
中间体226. 5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉
Figure BDA0003968929370002933
以针对中间体5所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)，但是用5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体227. 4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉
Figure BDA0003968929370002941
以针对中间体5所述的方式制备4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体228. 8-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉
Figure BDA0003968929370002942
以针对中间体5所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)，但是用8-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体229. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002943
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:356.10[M+H]。
中间体230. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(5-氟-3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002951
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(5-氟-3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用3-氟-5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:289.10[M+H]。
中间体231. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002952
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-2-(三氟甲基)吡啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:339.00[M+H]。
中间体232. 3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉
Figure BDA0003968929370002961
以针对中间体5所述的方式制备3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用3-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体233. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002962
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:271.10[M+H]。
中间体234. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-氟-4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002963
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-氟-4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用3-氟-4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:289.10[M+H]。
中间体235. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]环丙基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002971
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用3[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]环丙基]硼酸(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:339.10[M+H]。
中间体236. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002972
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:339.10[M+H]。
中间体237. 4-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]苄腈
Figure BDA0003968929370002973
以针对中间体5所述的方式制备4-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]苄腈，但是用4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.10[M+H]。
中间体238. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲 基)苄腈
Figure BDA0003968929370002981
将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(124mg，0.534mmol)、4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(150mg，0.445mmol)、cataCXium A Pd G3(32mg，0.0445mmol)和磷酸三钾(283mg，1.33mmol)称量到微波小瓶中，然后将其抽空并用N2重新填充3次。添加预脱气的二
Figure BDA0003968929370002983
烷(2.5mL)和水(0.5mL)，并将小瓶密封并加热至110℃保持3小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(外消旋混合物)。ES/MS m/z:363.1[M+H]。
中间体239. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉
Figure BDA0003968929370002982
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体240. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]吡啶-3-甲 腈
Figure BDA0003968929370002991
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶-3-苄腈(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:296.10[M+H]。
中间体241. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉
Figure BDA0003968929370002992
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用7-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体242. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370002993
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-5-(三氟甲基)吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:357.10[M+H]。
中间体243. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]吡 啶-3-甲腈
Figure BDA0003968929370003001
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:314.10[M+H]。
中间体244. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003002
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体245. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8- (三氟甲基)喹啉
Figure BDA0003968929370003011
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.10[M+H]。
中间体246. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-3-氟-咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003012
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-(二氟甲氧基)-5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:355.10[M+H]。
中间体247. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-3-氟-咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003013
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用5-(二氟甲氧基)-2-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:355.10[M+H]。
中间体248. 3-[(1R,2R)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003021
以针对中间体238所述的方式制备3-[(1R,2R)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用3-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体249. 7-[(1R,2R)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-5-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003022
以针对中间体238所述的方式制备7-[(1R,2R)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-5-(三氟甲基)喹啉，但是用7-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-5-(三氟甲基)喹啉代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体250. 6-氯-2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003031
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:346.20[M+H]。
中间体251. 5-[(1S,2S)-2-(6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙 基]-1,3-苯并噻唑
Figure BDA0003968929370003032
以针对中间体238所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-(6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1,3-苯并噻唑(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-1,3-苯并噻唑(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:367.10[M+H]。
中间体252和253. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪和6-氯-3-氟-8-[(1R,2R)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003041
通过SFC OJ-H柱(10％EtOH)从外消旋混合物中手性分离6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪和6-氯-3-氟-8-[(1R,2R)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体254. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3, 3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003968929370003042
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮，但是用3,3-二甲基-6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮和8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:453.10[M+H]。
中间体255. 6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基] 环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003043
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-氟-6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑和8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:428.110[M+H]。
中间体256. 6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370003051
如下制备6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.799mmol，1当量)、(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐(138mg，0.958mmol，1.2当量)、DIPEA(0.343mL，1.92mmol，2.4当量)和MeCN(5mL)。将反应混合物加热至85℃。24小时后，将反应混合物浓缩。将得到的残余物用水研磨，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:277.10。
中间体257. 6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003052
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟吡咯烷代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:277.10。
中间体258. 6-氯-8-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003053
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:291.10。
中间体259. 6-氯-8-[(3S)-3-异丙基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003061
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-[(3S)-3-异丙基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用(3S)-3-异丙基吡咯烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:265.20。
中间体260. 6-氯-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003062
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:267.10。
中间体261. 6-氯-8-[7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370003063
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-[7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]-5-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:299.10。
中间体262. 6-氯-8-[3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003071
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-[3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:309.10。
中间体263. 6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003072
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:305.00。
中间体264. 6-氯-3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003073
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:285.10。
中间体265. 6-氯-7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003074
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐和5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:267.10。
中间体266. 6-氯-2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003081
以针对中间体256所述的方式制备6-氯-2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐和8-溴-6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:327.10。
中间体267. 1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370003082
以针对中间体256所述的方式制备1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇，但是用4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐代替(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:275.10。
中间体268. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基) 苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003083
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:460.20[M+H]。
中间体269. 5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-1-甲基-吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370003091
使用5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1-甲基-吡啶-2-酮(外消旋混合物)作为外消旋混合物制备5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-1-甲基-吡啶-2-酮。ES/MS m/z:405.20[M+H]。
中间体270. 8-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)- 3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003092
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:426.20[M+H]。
中间体271. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003101
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:393.20[M+H]。
中间体272. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003102
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:393.20[M+H]。
中间体273. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-嘧啶-5-基环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003103
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-嘧啶-5-基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-嘧啶-5-基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:394.20[M+H]。
中间体274. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003111
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:393.20[M+H]。
中间体275. 8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)- 3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003112
以针对中间体18所述的方式制备8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:381.20[M+H]。
中间体276. 8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003113
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:381.20[M+H]。
中间体277. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003121
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:395.10[M+H]。
中间体278. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3S)-3-异丙基吡咯烷-1-基]咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003122
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3S)-3-异丙基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(3S)-3-异丙基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:369.20[M+H]。
中间体279. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003123
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:433.20[M+H]。
中间体280. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003131
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:371.20[M+H]。
中间体281. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪 唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003132
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:464.20[M+H]。
中间体282. 8-[7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶- 5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003141
以针对中间体18所述的方式制备8-[7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:403.10[M+H]。
中间体283. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003142
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:413.20[M+H]。
中间体284. 5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]异喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003143
以针对中间体18所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]异喹啉(外消旋混合物)，但是用5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体285. 4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003151
以针对中间体18所述的方式制备4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体286. 5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003152
以针对中间体18所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体287. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基) 苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003153
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:460.20[M+H]。
中间体288. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(5-氟-3-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003161
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(5-氟-3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(5-氟-3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:393.20[M+H]。
中间体289. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡 啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003162
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:443.10[M+H]。
中间体290. 3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003163
以针对中间体18所述的方式制备3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体291. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003171
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:393.20[M+H]。
中间体292. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-氟-4-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003172
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-氟-4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3-氟-4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:393.20[M+H]。
中间体293. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡 啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003173
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:443.20[M+H]。
中间体294. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡 啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003181
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:443.20[M+H]。
中间体295. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003182
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体296. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]异喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003191
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]异喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]异喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体297. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003192
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:400.20[M+H]。
中间体298. 7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003193
以针对中间体18所述的方式制备7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体299. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基]环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003201
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:418.10[M+H]。
中间体300. 8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003202
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:409.20[M+H]。
中间体301. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003203
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.20[M+H]。
中间体302. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003211
以针对中间体18所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:371.20[M+H]。
中间体303. 8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003212
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:441.20[M+H]。
中间体304. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003221
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.10[M+H]。
中间体305. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003222
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.10[M+H]。
中间体306. 8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003223
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:441.20[M+H]。
中间体307. 7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-4-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003231
以针对中间体18所述的方式制备7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-4-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)，但是用7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(三氟甲基)喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.20[M+H]。
中间体308. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003232
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.20[M+H]。
中间体309. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉
Figure BDA0003968929370003241
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.10[M+H]。
中间体310. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉
Figure BDA0003968929370003242
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:511.20[M+H]。
中间体311. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉
Figure BDA0003968929370003243
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.20[M+H]。
中间体312. 8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二 甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003251
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:478.20[M+H]。
中间体313. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基) 环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003252
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:456.20[M+H]。
中间体314. 8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003253
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:459.20[M+H]。
中间体315. 8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003261
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:459.20[M+H]。
中间体316.6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉
Figure BDA0003968929370003262
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.10[M+H]。
中间体317. 8-[(1S,2S)-2-[1-(环丙基甲基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003271
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[1-(环丙基甲基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(环丙基甲基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.20[M+H]。
中间体318. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基) 吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003272
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.20[M+H]。
中间体319. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基) 吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003273
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.20[M+H]。
中间体320. 8-[(1S,2S)-2-[3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙 基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003281
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.20[M+H]。
中间体321. 8-[(1S,2S)-2-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑-6-基]环丙基]-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003282
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:504.20[M+H]。
中间体322. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003291
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体323. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基) 吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003292
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.20[M+H]。
中间体324. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-异丙基-1-(2,2,2- 三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003293
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.20[M+H]。
中间体325. 3-[(1R,2R)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉
Figure BDA0003968929370003301
以针对中间体18所述的方式制备3-[(1R,2R)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用3-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.10[M+H]。
中间体326. 7-[(1R,2R)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-5-(三氟甲基)喹啉
Figure BDA0003968929370003302
以针对中间体18所述的方式制备7-[(1R,2R)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-5-(三氟甲基)喹啉，但是用7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-5-(三氟甲基)喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:493.10[M+H]。
中间体327和328. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪和6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1R,2R)-2-(2-吡啶基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003303
通过SFC AD-H柱(20％EtOH)从外消旋混合物中手性分离6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪和6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1R,2R)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体329. 2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003311
以针对中间体18所述的方式制备2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但用6-氯-2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:450.10[M+H]。
中间体330. 6-[(1S,2S)-2-[2-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-1,3-苯并噻唑(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003312
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[2-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-1,3-苯并噻唑(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯-2-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1,3-苯并噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:450.10[M+H]。
中间体331. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)- 2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003321
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:461.20[M+H]。
中间体332. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1R,2R)-2-[5-(三氟甲基)- 2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003322
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1R,2R)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-[(1R,2R)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:461.20[M+H]。
中间体333. 2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003323
以针对中间体18所述的方式制备2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:431.20[M+H]。
中间体334. 4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基]环丙基]苄腈
Figure BDA0003968929370003331
以针对中间体18所述的方式制备4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]苄腈，但是用4-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:417.10[M+H]。
中间体335. 1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二 氟-吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370003332
以针对中间体18所述的方式制备1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇，但是用1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:379.10[M+H]。
中间体336. 8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑-6-基]环丙基]-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003333
以针对中间体18所述的方式制备8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.20[M+H]。
中间体337. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1R,2R)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003341
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1R,2R)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1R,2R)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。
从外消旋混合物中手性分离6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1R,2R)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体338.6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003342
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体339. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003351
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体340. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003352
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-酮(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体341. 7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003353
以针对中间体18所述的方式制备7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮(外消旋混合物)，但是用7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体342. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003361
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体343. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基) 吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003362
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.20[M+H]。
中间体344. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003371
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过SFC IB柱(10％IPA-NH3)从外消旋混合物中手性分离6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮。ES/MS m/z:539.20[M+H]。
中间体345. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙 基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370003372
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:564.20[M+H]。
中间体346. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370003381
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:540.20[M+H]。/
中间体347. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370003382
通过SFC Cell 2柱(20％EtOH)从中间体346中手性分离6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。ES/MS m/z:540.20[M+H]。
中间体348. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370003383
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:540.20[M+H]。
中间体349. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003968929370003391
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:557.20[M+H]。
中间体350. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2, 2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003392
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:532.20[M+H]。
中间体351. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003401
通过SFC AD-H柱(15％ETOH)从外消旋混合物中手性分离6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体352. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003402
将外消旋((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)硼酸(200mg，0.84mmol，1当量)、2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(226mg，1.01mmol，1.2当量)、磷酸三钾(536mg，2.53mmol，3当量)和cataCXium-A-Pd-G3(61mg，10mol％)在1:5水:1,4-二
Figure BDA0003968929370003404
烷(2.5mL)中的溶液用氩气脱气一分钟并加热至100℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到外消旋6-氯-8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:337.00[M+H]。
中间体353. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003403
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉，但是用6-溴-2-(三氟甲基)喹啉代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体354. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003411
通过SFC OJ-H柱(35％EtOH)从外消旋中间体353中手性分离6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉。
中间体355. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003412
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉，但是用6-溴-8-(三氟甲基)喹啉代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体356. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003413
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:337.10[M+H]。
中间体357. 7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(三氟甲 基)喹啉
Figure BDA0003968929370003421
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(三氟甲基)喹啉，但是用7-溴-4-(三氟甲基)喹啉代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体358. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-(三氟甲 基)异喹啉
Figure BDA0003968929370003422
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉，但是用6-溴-3-(三氟甲基)异喹啉代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:389.10[M+H]。
中间体359. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-(三氟甲 基)异喹啉
Figure BDA0003968929370003423
通过SFC AD-H柱(35％MeOH)从外消旋中间体358中手性分离6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉。
中间体360. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003431
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2-二氟乙基)吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:374.10[M+H]。和
中间体361. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基)环丙基]咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370003432
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物6-氯-8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-异丙基-吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:352.20[M+H]。
中间体362. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(环丙基甲基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003433
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(环丙基甲基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(环丙基甲基)吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:364.20[M+H]。
中间体363. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6- 基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003441
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体364. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6- 基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003442
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体365. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环 丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003443
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:432.10[M+H]。
中间体366. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑-6-基]环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003451
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:400.10[M+H]。
中间体367. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡 啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003452
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:410.10[M+H]。
中间体368. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡 啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003453
通过SFC AD-H柱(20％IPA-NH3)从外消旋中间体367中手性分离6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:410.10[M+H]。
中间体369. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6- 基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003461
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。
通过SFC AD-H柱(20％IPA-NH3)从外消旋体中手性分离单一对映体6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体370. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环 丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003462
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:434.10[M+H]。
中间体371. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑-6-基]环丙基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003471
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体372. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003472
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:410.10[M+H]。和
中间体373. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)异喹啉
Figure BDA0003968929370003473
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉，但是用6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉和[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]硼酸代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体374. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(2,2,2- 三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370003481
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体375. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1-(2,2,2- 三氟乙基)喹啉-4-酮
Figure BDA0003968929370003482
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-酮，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-酮代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体376. 7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(2,2,2- 三氟乙基)异喹啉-1-酮
Figure BDA0003968929370003483
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备7-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮，但是用7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体377. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003968929370003491
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮，但是用6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:435.10[M+H]。
中间体378. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6- 基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003492
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体379. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6- 基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003501
通过SFC IB柱(5％EtOH)从外消旋中间体378中手性分离6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体380. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并 [2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003502
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:460.20[M+H]。
中间体381. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370003503
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮，但是用6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:436.40[M+H]。
中间体382. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370003511
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮，但是用6-氯-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:436.40[M+H]。
中间体383. 5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003512
如下制备5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，1.06mmol，1当量)、3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐(201mg，1.17mmol，1.1当量)和碳酸钾(296mg，2.13mmol，2当量)在EtOH(1.6mL)中的溶液加热至85℃并搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z:287.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),6.07(s,1H),4.52(t,J＝13.7Hz,2H),3.98(s,2H),1.19(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.43。
中间体384. 5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5- a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003521
如下制备5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶：向5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(155mg，0.717mmol，1当量)和3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐(135mg，0.789mmol，1.1当量)在ACN(4.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.30mL，1.72mmol，2.4当量)。将溶液加热至85℃并搅拌3小时20分钟。将反应混合物用水稀释，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:315.1[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),5.64(s,1H),4.51(t,J＝13.4Hz,2H),3.77(s,2H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.29–1.21(m,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-116.66。
中间体385. 3,5-二氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶
Figure BDA0003968929370003522
如下制备3,5-二氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：将3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.899mmol，1当量)、DIPEA(0.17mL，0.989mmol，1.1当量)和7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷(132mg，0.989mmol，1.1当量)在ACN(4.0mL)中的溶液在室温下搅拌2小时40分钟，然后用水稀释，将所得固体过滤，用水进一步洗涤并干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:319.0[M+H.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(s,1H),5.72(s,1H),4.58(t,J＝12.1Hz,2H),4.06(s,2H),1.25–1.18(m,2H),0.92–0.85(m,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-110.06。
中间体386和387. 5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1, 5-a]嘧啶和3,5-二氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003531
以针对中间体385所述的方式制备5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3,5-二氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3,5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的混合物代替3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶并用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐代替7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷。将反应混合物在室温下搅拌4小时20分钟，然后用水稀释，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为混合物。
中间体386：5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶ES/MS m/z:305.0[M+H]。
中间体387：3,5-二氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶ES/MS m/z:321.0[M+H]。
中间体388. 5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003532
如下制备5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，1.06mmol，1当量)、3,3-二氟-4-甲基吡咯烷盐酸盐(184mg，1.17mmol，1.1当量)和DIPEA(0.44mL，2.55mmol，2.4当量)在ACN(4.0mL)中的溶液加热到85℃并搅拌过夜，随后用水稀释，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。ES/MSm/z:273.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),6.08(s,1H),4.54–4.42(m,2H),4.42–4.31(m,1H),3.74–3.63(m,1H),2.92–2.73(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.05(d,J＝227.9Hz),-113.87(d,J＝227.8Hz)。
中间体389. 5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003541
以针对中间体385所述的方式制备5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶代替3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶并用3,3-二氟-4-甲基吡咯烷盐酸盐代替7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷。将溶液在室温下搅拌4小时30分钟。将反应混合物用水稀释，并将所得固体过滤。将固体溶解在EtOAc中，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z:291.0[M+H]。
中间体390：5-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0003968929370003542
如下制备5-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶：向5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(400mg，2.13mmol，1当量)和7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷(340mg，2.55mmol，1.2当量)在ACN(10.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.74mL，4.25mmol，2当量)。将溶液加热至140℃并搅拌过夜。添加另外的7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷(340mg，2.55mmol，1.2当量)，并将反应混合物在140℃下搅拌3天。将溶液用水稀释，并将所得固体过滤。将滤液再次过滤，并将两个滤饼合并并干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:285.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.11(s,1H),6.25(s,1H),4.40(t,J＝12.7Hz,2H),3.99(s,2H),1.07–1.01(m,2H),0.97–0.92(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.25。
中间体391. 5-溴-7-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶
Figure BDA0003968929370003551
如下制备5-溴-7-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：向微波小瓶中装入((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)三氟硼酸钾(99mg，0.361mmol，1当量)、5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(110mg，0.397mmol，1.1当量)、四(三苯基膦)钯(21mg，0.018mmol，0.05当量)和碳酸铯(353mg，1.08mmol，3当量)。向其中添加甲苯(3.0mL)和水(0.60mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2小时15分钟，然后停止加热并搅拌溶液。将溶液再次加热至90℃并搅拌4小时15分钟，然后再次停止加热并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释，并将水层用EtOAc(2×)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:363.9[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),6.81–6.42(m,3H),3.17–3.06(m,1H),2.73–2.60(m,1H),1.92–1.74(m,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-110.88。
中间体392. 7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003561
如下制备7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：向微波小瓶中装入5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.523mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(130mg，0.707mmol，1.35当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(43mg，0.052mmol，0.1当量)和碳酸铯(511mg，1.57mmol，3当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370003563
烷(2.0mL)和水(0.40mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MSm/z:391.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.50–6.46(m,2H),4.55(t,J＝13.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.95(s,2H),1.22(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.16。
中间体393. 7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003562
如下制备7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶：向微波小瓶中装入5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.477mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(139mg，0.756mmol，1.59当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(39mg，0.048mmol，0.1当量)和碳酸铯(311mg，0.953mmol，2当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370003572
烷(2.0mL)和水(0.40mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:419.0[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),7.84(s,1H),6.26(s,1H),4.62–4.45(m,2H),4.16–4.04(m,6H),3.84(s,2H),2.88–2.75(m,2H),1.37–1.25(m,9H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.32。
中间体394. 3-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003571
如下制备3-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：向微波小瓶中装入(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(140mg，0.762mmol，1.3当量)、3,5-二氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(187mg，0.586mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(48mg，0.059mmol，0.1当量)和碳酸铯(572mg，1.76mmol，3当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370003573
烷(2.0mL)和水(0.40mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:423.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.26(s,1H),6.59(s,1H),4.63(t,J＝12.4Hz,2H),4.16(s,2H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),1.10–0.98(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.57。
中间体395和396. 7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2, 4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003581
以针对中间体394所述的方式制备7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3,5-二氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的混合物代替3,5-二氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。
中间体395：7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶ES/MS m/z:409.1[M+H]。
中间体396：3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶ES/MS m/z:425.0[M+H]。
中间体397. 7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003591
如下制备7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：向微波小瓶中装入(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(219mg，1.19mmol，1.35当量)、5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(240mg，0.880mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(72mg，0.088mmol，0.1当量)和碳酸铯(860mg，2.64mmol，3当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370003593
烷(4.0mL)和水(0.80mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌6小时30分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:377.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),4.59–4.44(m,2H),4.37–4.29(m,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.71–3.63(m,1H),2.95–2.77(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.34(d,J＝227.4Hz),-113.60(d,J＝227.4Hz)。
中间体398. 7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)- 3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003592
以针对中间体397所述的方式制备7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶代替5-氯-7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:395.1[M+H]。
中间体399和400 5,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3,5,7-三氯吡唑并[1,5- a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003601
如下制备5,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶：向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg，2.66mmol，1当量)在ACN(12.0mL)中的溶液中添加SelectfluorTM(942mg，2.66mmol，1当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。然后将反应在70℃下搅拌1小时45分钟。添加另外的SelectfluorTM(300mg，0.847mmol)，并将溶液在70℃下搅拌3天。再次添加另外的SelectfluorTM(300mg，0.847mmol)，并将反应在70℃下搅拌1小时30分钟。冷却至室温后，将反应混合物小心地用饱和碳酸氢钠淬灭，直到气体形成停止。将溶液用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(0-80％DCM的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为混合物。3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶作为副产物被带到正在进行的反应中。
中间体399 5,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶ES/MS m/z:206.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-180.70。
中间体400 3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶ES/MS m/z:221.9[M+H]。
中间体401 5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003602
如下制备5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，1.06mmol，1当量)和溴三甲基硅烷(0.70mL，5.32mmol，5当量)在ACN(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌2小时40分钟。将反应混合物加热至50℃并搅拌1小时。然后将其加热至120℃并再搅拌1小时。将反应混合物加载到硅藻土上并通过硅胶色谱法(0-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:275.8[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(s,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H)。
中间体402.((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)三氟硼酸钾
Figure BDA0003968929370003611
如下制备((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)三氟硼酸钾：向2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(169mg，0.575mmol，1当量)在5:1MeOH/H2O(3.0mL)中的溶液中添加二氟化钾(314mg，4.02mmol，7当量)。将溶液在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。将混合物用ACN稀释并过滤。将滤液真空浓缩，并将所得固体用Et2O洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(t,J＝56.6Hz,1H),1.64–1.57(m,1H),0.83–0.74(m,1H),0.59–0.50(m,1H),-0.05–-0.16(m,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-109.92,-143.89–-145.90(m)。
中间体403. 4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure BDA0003968929370003612
如下制备4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐：向3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在DCM(5.0mL)中的溶液中添加4.0M HCl的二
Figure BDA0003968929370003613
烷溶液(5.0mL，20.2mmol，9当量)。将反应混合物在室温下搅拌。完成后，将溶液真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,2H),6.60(d,J＝4.8Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),3.72–3.51(m,2H),3.50–3.42(m,1H),3.26–3.19(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-106.59(d,J＝237.6Hz),-121.44(d,J＝237.6Hz)。
中间体404. 1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370003621
如下制备1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇：将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(523mg，2.25mmol，1当量)、4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(359mg，2.25mmol，1当量)和DIPEA(0.94mL，5.40mmol，2.4当量)在ACN(10.0mL)中的溶液在70℃下搅拌1小时30分钟。停止加热并将反应搅拌3天。将反应加热至70℃并再搅拌2小时30分钟，然后冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(2×)萃取水层。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z:275.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–8.06(m,1H),7.60–7.58(m,1H),6.27(d,J＝5.2Hz,1H),6.13(s,1H),4.55–3.90(m,5H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.31–-111.78(m),-122.76(d,J＝233.4Hz)。
中间体405. 1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二 氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370003622
如下制备1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇：向微波小瓶中装入1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(650mg，2.37mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(653mg，3.55mmol，1.5当量)、SPhos Pd G3(277mg，0.355mmol，0.15当量)和碳酸钾(654mg，4.73mmol，2当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370003632
烷(10.0mL)和水(1.0mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将溶液用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液，然后是0-30％MeOH的EtOAc溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:379.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.28–6.23(m,2H),4.53–4.06(m,5H),4.00–3.96(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.26–-110.86(m),-122.68(d,J＝232.8Hz)。
中间体406. 4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4, 4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370003631
如下制备4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈：将1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.132mmol，1当量)、4-氟苄腈(32mg，0.264mmol，2当量)和碳酸铯(129mg，0.396mmol，3当量)在NMP(1.0mL)中的溶液加热至85℃并搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水稀释。将水层用EtOAc萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:480.1[M+H]。
中间体407. 8-(4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003641
如下制备8-(4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：将1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(30mg，0.079mmol，1当量)、2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(26mg，0.159mmol，2当量)和碳酸铯(78mg，0.238mmol，3当量)在NMP(1.0mL)中的溶液加热至85℃并搅拌45分钟。将温度升高至110℃并将溶液搅拌3天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水稀释。将水层用EtOAc萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥并真空浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:506.1[M+H]。
中间体408. 1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二 氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370003642
如下制备1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯：在冰浴中向1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(60mg，0.159mmol，1当量)在THF(2.0mL)中的溶液中逐渐添加NaH(在矿物油中为60％分散体)(19mg，0.476mmol，3当量)。随后添加1-氟-2-异氰酸基苯(0.04mL，0.317mmol，2当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并将水层用EtOAc(2×)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:516.1[M+H]。
中间体409. 3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧 基)-2,2-二氟丙基(2-氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370003651
如下制备3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2-氟苯基)氨基甲酸酯：向3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(66mg，0.15mmol，1当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.25mL，1.5mmol，10当量)，随后添加1-氟-2-异氰酸基苯(0.16mL，1.5mmol，10当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌1小时50分钟。将温度升高至70℃并将溶液搅拌过夜。将溶液用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机级分合并，经NaSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:589.1[M+H]。
中间体410.(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)- 4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370003652
如下制备(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯：向(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(42mg，0.091mmol，1当量)在DCM(0.75mL)中的溶液中添加DIPEA(0.08mL，0.454mmol，5当量)。随后添加氯甲酸4-硝基苯酯(52mg，0.258mmol，2.84当量)。将溶液在室温下搅拌50分钟。然后添加2,4-二氟苯胺(0.02mL，0.182mmol，2当量)，并将溶液搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水处理并用DCM萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:506.0[M+H]。
中间体411.(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)- 4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370003661
如下制备(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯：向(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(46mg，0.100mmol，1当量)在DCM(0.83mL)中的溶液中添加DIPEA(0.17mL，0.995mmol，10当量)。随后添加氯甲酸4-硝基苯酯(46mg，0.228mmol，2.29当量)。将溶液在室温下搅拌45分钟。然后添加2-氟-4-甲基苯胺(0.02mL，0.199mmol，2当量)，并将溶液搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水处理并用DCM(2×)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:502.0[M+H]。
中间体412. 3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧 基)-2,2-二氟丙基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370003662
如下制备3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯：向3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(66mg，0.15mmol，1当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.25mL，1.5mmol，10当量)，随后添加2,4-二氟-1-异氰酸基苯(0.17mL，1.5mmol，10当量)。将反应混合物加热至70℃并搅拌3小时20分钟。将溶液用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机级分合并，经NaSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:607.1[M+H]。
中间体413.(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)- 4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4,6-三氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370003671
如下制备(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4,6-三氟苯基)氨基甲酸酯：向(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(32mg，0.069mmol，1当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.12mL，0.69mmol，10当量)，随后添加1,3,5-三氟-2-异氰酸基苯(0.05mL，0.35mmol，5当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌4小时。将溶液用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机级分合并，经NaSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:524.0[M+H]。
中间体414. 6-氯-8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003681
以针对中间体10所述的方式制备6-氯-8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷盐酸盐代替吡咯烷。ES/MS m/z:303.1[M+H]。
中间体415. 6-氯-8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003682
以针对中间体10所述的方式制备6-氯-8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-氟-3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐代替吡咯烷。ES/MS m/z:303.0[M+H]。
中间体416. 6-氯-8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003683
以针对中间体10所述的方式制备6-氯-8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐代替吡咯烷。ES/MS m/z:299.0[M+H]。
中间体417. 4-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲 酯
Figure BDA0003968929370003691
以针对中间体10所述的方式制备4-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替吡咯烷。ES/MSm/z:343.1[M+H]。
中间体418. 6-氯-3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370003692
以针对中间体10所述的方式制备6-氯-3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪并用3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷代替吡咯烷。ES/MS m/z:385.1[M+H]。
中间体419. 3-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲 酯
Figure BDA0003968929370003701
以针对中间体10所述的方式制备3-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用3-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替吡咯烷。ES/MSm/z:343.1[M+H]。
中间体420. 3-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370003702
以针对中间体10所述的方式制备3-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用3-(吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替吡咯烷。ES/MS m/z:357.1[M+H]。
中间体421. 4-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370003703
以针对中间体10所述的方式制备4-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用4-(吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯盐酸盐代替吡咯烷。ES/MS m/z:357.1[M+H]。
中间体422. 6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003711
以针对中间体10所述的方式制备6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪并用7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐代替吡咯烷。ES/MS m/z:286.0[M+H]。
中间体423. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003712
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.2[M+H]。
中间体424. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003721
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.1[M+H]。
中间体425. 8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003722
以针对中间体18所述的方式制备8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:403.1[M+H]。
中间体426. 4-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂 环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370003723
以针对中间体18所述的方式制备4-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用4-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:447.2[M+H]。
中间体427. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯 烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003731
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:489.2[M+H]。
中间体428. 3-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂 环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370003732
以针对中间体18所述的方式制备3-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用3-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:447.2[M+H]。
中间体429. 3-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯 烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370003741
以针对中间体18所述的方式制备3-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用3-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:461.2[M+H]。
中间体430. 4-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯 烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370003742
以针对中间体18所述的方式制备4-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用4-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:461.2[M+H]。
中间体431. 8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003751
以针对中间体18所述的方式制备8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.2[M+H]。
中间体432. 6-氯-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪(单一对映体-任意指定)
Figure BDA0003968929370003752
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)嘧啶代替4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:340.1[M+H]。
中间体433. 6-氯-3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003753
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)嘧啶代替4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:358.0[M+H]。
中间体434. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶- 5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003761
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:444.2[M+H]。
中间体435. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基) 嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003762
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:462.1[M+H]。
中间体436. 8-溴-6-氯-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003771
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(400mg，1.9mmol，1当量)在DMF(3.8mL)中的溶液中添加1-氯-4-甲基戊-2-酮(310mg，2.3mmol，1.2当量)。将反应加热至70℃并搅拌过夜。随后将反应冷却至室温并用EtOAc/水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化。ES/MSm/z:244.10[M+H]。
中间体437. 6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003772
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐并用8-溴-6-氯-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:341.12[M+H]。
中间体438. 8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003773
以针对中间体18所述的方式制备8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:445.20[M+H]。
中间体439. 8-((1S,2S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基 嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003781
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-((1S,2S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:414.20[M+H]。
中间体440.(1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 基)-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003968929370003782
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备(1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺，但是用(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.20[M+H]。
中间体441. 2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)丙-2-醇
Figure BDA0003968929370003791
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)丙-2-醇，但是用2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)丙-2-醇代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:356.17[M+H]。
中间体442. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370003792
以针对中间体81所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:295.10[M+1]。
中间体443. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370003793
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:399.19[M+H]。
中间体444. 3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈
Figure BDA0003968929370003801
以针对中间体81所述的方式作为外消旋混合物制备3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈，但是用4-氟-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.10[M+1]。
中间体445. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-4-氟苄腈
Figure BDA0003968929370003802
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈，但是用3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.16[M+H]。
中间体446. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370003803
以针对中间体81所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是用2-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.07[M+1]。
中间体447. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370003811
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.19[M+H]。
中间体448.三氟((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)硼酸钾
Figure BDA0003968929370003812
将4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(600mg，1.92mmol)和KHF2(1.05g，13.5mmol)称量到小瓶中，并添加MeOH(10mL)和水(2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去溶剂。将所得残余物吸收在MeCN中，并过滤以除去固体，用MeCN洗涤。将滤液真空浓缩，然后将固体用二乙醚洗涤并干燥，得到三氟((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)硼酸钾。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),1.74–1.62(m,1H),0.88(td,J＝7.5,2.7Hz,1H),0.52(d,J＝9.8Hz,1H),0.07–-0.06(m,1H)。19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-62.88,-146.65(d,J＝87.8Hz)。
中间体449. 5-溴-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003821
在氮气气氛下，向含有5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(256mg，0.92mmol，1.2当量)、((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟-l4-硼烷、钾盐(200mg，0.77mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(44mg，0.039mmol，5mol％)和Cs2CO3(752mg，2.3mmol，3当量)的反应容器中添加新脱气的甲苯/水混合物(4.2mL，比率为5:1)。将反应加热至90℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc/水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物通过FCC(0-30％EtOAc/己烷)纯化。ES/MS m/z:350.00[M+H]。
中间体450. 7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003822
以针对中间体18所述的方式制备7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-溴-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:410.20[M+H]。
中间体451. 5-氯-7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶
Figure BDA0003968929370003831
以针对中间体65所述的方式制备5-氯-7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶并用(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-HCl代替3,3-二甲基吡咯烷。ES/MS m/z:260.10[M+H]。
中间体452. 7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370003832
以针对中间体18所述的方式制备7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:364.10[M+H]。
中间体453. 6-氯-8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370003833
以针对中间体59所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷盐酸盐代替3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐。ES/MS m/z:307.00[M+H]。
中间体454. 8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370003841
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.15[M+H]。
中间体455. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003842
以针对中间体1所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替环丙基硼酸。ES/MS m/z:322.02[M+H]。
中间体456. 8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003843
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:426.10[M+H]。
中间体457. 7-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷。
Figure BDA0003968929370003851
以针对中间体10所述的方式制备7-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，但是用2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷代替吡咯烷。ES/MS m/z:279.16[M+H]。
中间体458. 7-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧 杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷。
Figure BDA0003968929370003852
以针对中间体18所述的方式制备7-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，但是用7-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:383.20[M+H]。
中间体459. 2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷。
Figure BDA0003968929370003853
以针对中间体10所述的方式制备2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷，但是用8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷代替吡咯烷。ES/MS m/z:293.19[M+H]。
中间体460. 2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8-氧 杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷。
Figure BDA0003968929370003861
以针对中间体18所述的方式制备2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷，但是用2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
中间体461. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻 唑。
Figure BDA0003968929370003862
以针对中间体1所述的方式作为外消旋体制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用外消旋6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯并[d]噻唑代替环丙基硼酸。ES/MS m/z:327.01[M+H]。
中间体462. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)苯并[d]噻唑。
Figure BDA0003968929370003871
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用外消旋6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:431.10[M+H]。
中间体463. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003872
以针对中间体1所述的方式作为外消旋体制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替环丙基硼酸并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:372.10[M+H]。
中间体464. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧 基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003873
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:476.17[M+H]。
中间体465. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基) 环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003881
以针对中间体1所述的方式作为外消旋体制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用外消旋2-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替环丙基硼酸并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:368.09[M+H]。
中间体466. 8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-5λ3-咪唑并[1,2-b][1,2]氟嗪。
Figure BDA0003968929370003882
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-5λ3-咪唑并[1,2-b][1,2]氟嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:472.18[M+H]。
中间体467. 3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈。
Figure BDA0003968929370003891
以针对中间体72所述的方式制备3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-3-氟苄腈代替5-溴-2-氯苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),2.18(dt,J＝8.1,5.5Hz,1H),1.25–1.21(m,1H),1.20(d,J＝2.3Hz,12H),1.16–1.10(m,1H),0.35(ddd,J＝9.9,7.0,5.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-119.15(dd,J＝10.3,7.7Hz)。
中间体468. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈。
Figure BDA0003968929370003892
以针对中间体1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈，但是用3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替环丙基硼酸。ES/MS m/z:313.08[M+H]。
中间体469. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-3-氟苄腈。
Figure BDA0003968929370003893
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.14[M+H]。
中间体470. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003901
向1,4-二
Figure BDA0003968929370003903
烷(1.7mL)中的外消旋2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(150mg，0.43mmol)中添加8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.43mmol，1当量)、cataCXium A Pd G3(31mg，0.04mmol，10mol％)、磷酸三钾(228mg，1.1mmol，2.5当量)和水(0.36mL)。将混合物用Ar鼓泡，密封并加热至120℃。16小时后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，为外消旋体。ES/MS m/z:372.08[M+H]。
中间体471. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧 基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003902
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:476.18[M+H]。
中间体472. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲 酯。
Figure BDA0003968929370003911
以针对中间体470所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:328.10[M+H]。
中间体473. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)苯甲酸甲酯。
Figure BDA0003968929370003912
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.17[M+H]。
中间体474. 3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲 酯。
Figure BDA0003968929370003921
以针对中间体470所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:328.10[M+H]。
中间体475. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)苯甲酸甲酯。
Figure BDA0003968929370003922
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.20[M+H]。
中间体476. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)苯甲酸。
Figure BDA0003968929370003923
向THF(15mL)中的4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.5mmol)中添加2M氢氧化钠水溶液(6mL，12mmol，5当量)，并将混合物加热至60℃。7.5小时后，将混合物冷却至环境温度并用4M HCl的二
Figure BDA0003968929370003933
烷溶液(6mL)酸化。然后减压除去挥发物，并将悬浮液冷却至0℃过夜。将固体过滤，用水冲洗并在N2下干燥，得到外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸。ES/MS m/z:418.20[M+H]。
中间体477. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸。
Figure BDA0003968929370003931
向THF(15mL)中的4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.5mmol)中添加2M氢氧化钠水溶液(6mL，12mmol，5当量)，并将混合物加热至60℃。7.5小时后，将混合物冷却至环境温度并用4M HCl的二
Figure BDA0003968929370003934
烷溶液(6mL)酸化。然后减压除去挥发物，并将悬浮液冷却至0℃过夜。将固体过滤，用水冲洗并在N2下干燥，得到4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸。ES/MS m/z:390.10[M+H]。
中间体478. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸。
Figure BDA0003968929370003932
以针对中间体479所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯。ES/MS m/z:390.14[M+H]。
中间体479. 2-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003941
以针对中间体18所述的方式制备2-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2,6-二氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.01[M+H]。
中间体480. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)苯甲酸。
Figure BDA0003968929370003942
以针对中间体476所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯。ES/MS m/z:418.16[M+H]。
中间体481. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪。
Figure BDA0003968929370003951
以针对中间体470所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:353.99[M+H]。
中间体482. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003952
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:458.07[M+H]。
中间体483. 4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟 苄腈。
Figure BDA0003968929370003953
以针对中间体470所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替环丙基硼酸。ES/MS m/z:331.00[M+H]。
中间体484. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈。
Figure BDA0003968929370003961
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.00[M+H]。
中间体485. 5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈。
Figure BDA0003968929370003962
以针对中间体470所述的方式作为外消旋体制备5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)烟腈代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:296.00[M+H]。
中间体486. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)烟腈。
Figure BDA0003968929370003971
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:400.12[M+H]。
中间体487. 4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲 酸甲酯。
Figure BDA0003968929370003972
以针对中间体470所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用外消旋4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:346.00[M+H]。
中间体488. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯。
Figure BDA0003968929370003973
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:450.06[M+H]。
中间体489. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸。
Figure BDA0003968929370003981
向THF(2.2mL)和MeOH(1.0mL)中的4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯(488mg，1.1mmol)中添加2M氢氧化锂水溶液(2.7mL，5.4mmol，5当量)，并将混合物加热至60℃。
1小时后，将反应冷却至环境温度，添加4M HCl的1,4-二
Figure BDA0003968929370003983
烷溶液(2mL)，并将所得混合物真空浓缩。向粗物质中添加MeOH(10mL)和1M HCl水溶液(10mL)，并将混合物加热至80℃。24小时后，将混合物用水(50mL)稀释并冷却至0℃。通过过滤分离，得到4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸。ES/MS m/z:408.00[M+H]。
中间体490. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003982
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷酸。ES/MS m/z:392.00[M+H]。
中间体491. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003991
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.05[M+H]。
中间体492. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370003992
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:409.96[M+H]。
中间体493. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004001
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.09[M+H]。
中间体494. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004002
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:392.00[M+H]。
中间体495. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004011
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.05[M+H]。
中间体496. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004012
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:409.96[M+H]。
中间体497. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004013
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-6-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.09[M+H]。
中间体498. 5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯 并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370004021
将1,4-二
Figure BDA0003968929370004023
烷(1mL)和水(0.2mL)中的外消旋((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)硼酸(50mg，0.21mmol)、5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(96mg，0.42mmol，2当量)、cataCXium A Pd G3(31mg，0.04mmol，0.2当量)和磷酸三钾(112mg，0.53mmol，2.5当量)用Ar鼓泡，密封并加热至85℃。2小时后，将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑，为外消旋体。ES/MS m/z:341.00[M+H]。
中间体499. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
Figure BDA0003968929370004022
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:445.08[M+H]。
中间体500. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004031
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:392.00[M+H]。
中间体501. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004032
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.10[M+H]。
中间体502. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004041
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:410.00[M+H]。
中间体503. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004042
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.10[M+H]。
中间体504. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004051
以针对中间体470所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:392.00[M+H]。
中间体505. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004052
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:496.10[M+H]。
中间体506. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004053
以针对中间体498所述的方式作为外消旋体制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-甲基-1H-吲唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:324.00[M+H]。
中间体508. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004061
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用外消旋6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.10[M+H]。
中间体509. 5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-(三氟甲 基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370004063
唑。
Figure BDA0003968929370004062
以针对中间体498所述的方式作为外消旋体制备5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370004064
唑，但是用5-溴-3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370004065
唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:379.00[M+H]。
中间体510. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370004066
唑。
Figure BDA0003968929370004071
以针对中间体18所述的方式作为外消旋体制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370004074
唑，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370004075
唑代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:483.00[M+H]。
中间体511. 2,6-二氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪。
Figure BDA0003968929370004072
以针对中间体10所述的方式制备2,6-二氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2,6,8-三氯咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪并用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷代替吡咯烷。ES/MS m/z:320.98[M+H]。
中间体512. 8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004073
以针对中间体174所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.20[M+H]。
中间体513. 1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二 氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004081
将8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1800mg，5.35mmol)、4,4-二氟吡咯烷-3-醇(1.07g，5.35mmol)、DIPEA(2.8mL，16.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液加热至110℃。20小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将有机残余物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:379.20[M+H]。
中间体514. 8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004082
将NaH(16mg，0.42mmol，在矿物油为60％)添加至1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(80mg，0.21mmol)在DMF(3ml)中的溶液中，然后将2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(70mg，0.42mol)添加到反应混合物中并加热至85℃保持4小时，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:524.20[M+H]。
中间体515. 8-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)- 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004091
以针对中间体514所述的方式制备8-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-(二氟甲氧基)-2-氟吡啶代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:522.20[M+H]。
中间体516. 8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)- 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004092
以针对中间体514所述的方式制备8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氟-4-(三氟甲氧基)吡啶代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:540.20[M+H]。
中间体517. 8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)- 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004101
以针对中间体514所述的方式制备8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氟-5-(全氟乙氧基)吡啶代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:590.20[M+H]。
中间体518. 6-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4, 4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈
Figure BDA0003968929370004102
以针对中间体514所述的方式制备6-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈，但是用6-氟烟腈代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:481.20[M+H]。
中间体519. 8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004111
以针对中间体514所述的方式制备8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氟-5-(三氟甲基)吡嗪代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:525.20[M+H]。
中间体520.(S)-8-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1- 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004112
以针对中间体514所述的方式制备(S)-8-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4-(二氟甲基)-2-氟吡啶代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:506.20[M+H]。
中间体521.(S)-2-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)异烟腈
Figure BDA0003968929370004113
以针对中间体514所述的方式制备(S)-2-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)异烟腈，但是用2-氟异烟腈代替氟-4-(三氟甲基)吡啶。ES/MS m/z:481.20[M+H]。
中间体522. 6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004121
如下制备6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.2g，0.86mmol)和碳酸钾(0.24g，1.72mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中添加3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(154mg，0.86mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜。然后将溶剂蒸发，并将残余物用制备型HPLC纯化，得到6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.20[M+H]。
中间体523. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004122
如下制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(24mg，0.082mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(30mg，0.16mmol)在1,4-二
Figure BDA0003968929370004123
烷(1.5mL)和水(0.75mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(7mg，0.008mmol)和碳酸铯(53mg，0.16mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时。然后将反应混合物过滤并用制备型HPLC纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:399.10[M+H]。
中间体524. 5-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-5-氮杂 螺[2.4]庚-7-醇
Figure BDA0003968929370004131
以针对中间体513所述的方式制备5-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇，但是以5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇代替4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:369.20。
中间体525. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧 基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004132
将5-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇(60mg，0.16mmol)溶解在NMP(1mL)中，向反应混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(54mg，0.326mmol)。将反应混合物在85℃下加热4小时，然后将反应混合物过滤并用制备型HPLC纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]。ES/MS m/z:514.20。
中间体526. 5-氯-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004141
以针对中间体522所述的方式制备5-氯-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:296.00。
中间体527. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1, 2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004142
以针对中间体523所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:400.10。
中间体528. 5-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004143
以针对中间体522所述的方式制备5-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:286.00
中间体529. 7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004151
以针对中间体523所述的方式制备7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.20。
中间体530. 5-氯-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004152
以针对中间体522所述的方式制备5-氯-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶代替8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:295.00。
中间体531. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004153
以针对中间体523所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:399.20。
中间体532. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004161
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:350.20[M+H]。
中间体533. 8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004162
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.20[M+H]。
中间体534. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370004171
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:354.20[M+H]。
中间体535. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004172
以针对中间体174所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:458.20[M+H]。
中间体536. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004181
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:350.20[M+H]。
中间体537. 6-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370004182
以针对中间体191所述的方法制备6-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑，但是用三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙酯代替三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯。ES/MS m/z:293.00[M+H]。
中间体538. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004183
以针对中间体498所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:406.10[M+H]。
中间体539. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙 基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004191
以针对中间体523所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:510.20[M+H]。
中间体540. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0003968929370004192
以针对中间体191所述的方法制备6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈，但是用6-溴-1H-吲唑-3-甲腈代替6-溴-1H-吲唑。ES/MS m/z:304.00[M+H]。
中间体541. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0003968929370004201
以针对中间体498所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:417.10[M+H]。
中间体542. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0003968929370004202
以针对中间体523所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:521.20[M+H]。
中间体543. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004203
以针对中间体498所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:369.10[M+H]。
中间体544. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧 基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004211
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:473.20[M+H]。
中间体545. 2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(三氟甲 基)噻唑
Figure BDA0003968929370004212
以针对中间体498所述的方式制备2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(三氟甲基)噻唑(外消旋混合物)，但是用2-溴-5-(三氟甲基)噻唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:345.00[M+H]。
中间体546. 2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-5-(三氟甲基)噻唑
Figure BDA0003968929370004221
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(三氟甲基)噻唑，但是用2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(三氟甲基)噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:449.10[M+H]。
中间体547. 5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲 基)噻唑
Figure BDA0003968929370004222
以针对中间体498所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑(外消旋混合物)，但是用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:345.00[M+H]。
中间体548. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑
Figure BDA0003968929370004223
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑，但是用5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:449.10[M+H]。
中间体549. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004231
以针对中间体498所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用4-溴-1-(三氟甲基)吡唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:328.10[M+H]。
中间体550. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡 唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004232
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.20[M+H]。
中间体551. 2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(三氟甲 基)噻唑
Figure BDA0003968929370004241
以针对中间体498所述的方式制备2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(三氟甲基)噻唑(外消旋混合物)，但是用2-溴-4-(三氟甲基)噻唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:345.00[M+H]。
中间体552. 2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-4-(三氟甲基)噻唑
Figure BDA0003968929370004242
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(三氟甲基)噻唑，但是用2-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(三氟甲基)噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:449.10[M+H]。
中间体553. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004243
将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，1.08mmol)和1-(二氟甲基)-4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)环丙基]吡唑(342mg，1.08mmol)溶解在1,4-二
Figure BDA0003968929370004253
烷(4ml)和水(2ml)中。向上述混合物中添加与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(88mg，0.1mmol)和Cs2CO3(701mg，2.15mmol)。然后将反应混合物在120度下加热1小时。然后将反应混合物过滤并用制备型HPLC纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)。ES/MS m/z:310.10[M+H]。
中间体554. 8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二 甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004251
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:414.20[M+H]。
中间体555. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004252
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋[(1S,2S)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]环丙基]硼酸代替外消旋2-[(1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:310.10[M+H]。
中间体556. 8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)-6-(2,4-二 甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004261
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:414.20[M+H]。
中间体557. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004262
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋1-(二氟甲基)-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1H-吡唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:328.10[M+H]。
中间体558. 8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二 甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004271
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.20[M+H]。
中间体559. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004272
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-5-(三氟甲氧基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:355.10[M+H]。
中间体560. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡 啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004281
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:459.20[M+H]。
中间体561. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004282
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-5-(三氟甲氧基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:373.10[M+H]。
中间体562. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧 基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004283
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:477.20[M+H]。
中间体563. 5-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶 甲腈
Figure BDA0003968929370004291
以针对中间体238所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈(外消旋混合物)，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶甲腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:314.10[M+H]。
中间体564. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈
Figure BDA0003968929370004292
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈，但是用5-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:418.20[M+H]。
中间体565. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004301
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:355.10[M+H]。
中间体566. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡 啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004302
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:459.20[M+H]。
中间体567. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004311
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-5-(三氟甲基)嘧啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:340.10[M+H]。
中间体568. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶- 2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004312
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:444.20[M+H]。
中间体569. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004321
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-5-(三氟甲基)嘧啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:358.10[M+H]。
中间体570. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基) 嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004322
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:462.20[M+H]。
中间体571. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004331
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)，但是用外消旋5-(二氟甲基)-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体572. 8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004332
以针对中间体174所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.20[M+H]。
中间体573. 6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004341
步骤1：向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2g，8.4mmol)在DMF中的溶液中添加碳酸钾(2.3g，16.8mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.9g，12.6mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用盐水(50mL)稀释，并用80％EtOAc/Hex(2×100mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过SiO2色谱法纯化，得到6'-溴-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:320.20。
步骤2：将乙烯基三氟硼酸钾(3.52g，26.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.8g，2.5mmol)、碳酸钾(7.6g，55mmol)和6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(8g，25mmol)的溶液添加到THF/H2O(9/1，45mL)中。将反应混合物加热至85℃。20小时后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤并用EtOAc稀释，将有机层用盐水洗涤，然后在真空下蒸发。将残余物用Combi-Flash柱纯化，得到1'-(2,2,2-三氟乙基)-6'-乙烯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:268.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.14(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.09–6.95(m,1H),6.75(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.89(dd,J＝17.6,1.0Hz,1H),5.28(dd,J＝10.9,1.0Hz,1H),4.82–4.60(m,2H),1.78–1.66(m,2H),1.61(q,J＝4.8,4.0Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.25(td,J＝9.5,6.1Hz)。
步骤3：在20分钟内向1'-(2,2,2-三氟乙基)-6'-乙烯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(759mg，2.84mmol)和(R)-Pheox Ru催化剂(90mg，0.14mmol)在4mL CH2Cl2中的冷却(0℃)溶液中添加2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(722mg，3.12mmol)在CH2Cl2中的0.2M溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应用MeOH淬灭，将溶剂蒸发，并将残余物用Combi-Flash柱纯化，得到1,3-二氧代异吲哚啉-2-基(1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙烷-1-甲酸酯。ES/MS m/z:471.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08–7.89(m,4H),7.19(s,1H),7.06–7.01(m,2H),4.70(q,J＝9.6,9.1Hz,2H),2.76(ddd,J＝9.3,7.0,4.1Hz,1H),1.76(ddt,J＝14.4,10.2,4.9Hz,2H),1.69(q,J＝4.0,3.2Hz,2H),1.60(dt,J＝4.7,2.8Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.29(t,J＝9.4Hz)。
步骤4：在氩气下，向微波小瓶中装入(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1S,2S)-2-[2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基]环丙烷甲酸酯(325mg，0.69mmol)、双(频哪醇合)二硼(263mg，1.04mmol)、异烟酸甲酯(47mg，0.345mmol)和EtOAc(3ml)。将所得混合物加热至80℃保持1小时。然后将溶剂蒸发，并将残余物用combi-flash纯化，得到6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:408.20。
中间体574. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'- (2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004351
以针对中间体470所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替2-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:451.10。
中间体575. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004361
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:555.20。
中间体576. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2, 2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004362
以针对中间体498所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:433.10。
中间体577. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004363
以针对523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:537.20。
中间体578. 6'-溴-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004371
将NaH(167mg，4.36mmol，在矿物油中为60％)添加到6-溴-1H-吲唑(537mg，2.73mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，在室温下搅拌10分钟，接着向反应混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(900mg，5.45mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌4小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用combi-flash柱纯化，得到6'-溴-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。
中间体579. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004372
以针对中间体498所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋体)，但是用6-溴-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:455.10。
中间体580. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004381
以针对523所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋体)，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋体)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:559.20。
中间体581. 6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004382
以针对中间体573所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MSm/z:422.20。
中间体582. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2, 2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004391
以针对中间体238所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:447.10。
中间体583. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004392
以针对523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:551.20。
中间体584. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'- (2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004393
以针对中间体238所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:465.10。
中间体585. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004401
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:569.20。
中间体586. 6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004402
以针对中间体573所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6'-溴螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MSm/z:436.20。
中间体587. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2, 2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004411
以针对中间体238所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:461.10。
中间体588. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004412
以针对523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:565.20。
中间体589. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'- (2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004421
以针对中间体238所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:479.10。
中间体590. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370004422
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:583.20。
中间体591. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉
Figure BDA0003968929370004423
以针对中间体238所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]喹啉(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:321.10[M+H]。
中间体592. 8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。
Figure BDA0003968929370004431
向4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(200mg，0.959mmol)在IPA(2mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.332mL，2.49mmol)。将所得混合物加热至80℃保持3小时，然后冷却至室温，并添加羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌3小时，然后冷却至室温，用10％NaHCO3水性溶液淬灭，并用2-MeTHF萃取两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到N-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N'-羟基甲脒。ES/MS m/z:251.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝9.4Hz,1H)。
将T3P(0.156mL，0.262mmol)添加到N-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N'-羟基甲脒(44mg，0.175mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，并将混合物加热至55℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，用10％NaHCO3水性溶液淬灭，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:233.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.41(s,1H)。
中间体593. 4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3, 2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370004441
以针对中间体72所述的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-(三氟甲基)-4-乙烯基-苯代替2-氯-5-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),2.16–2.07(m,1H),1.20(d,J＝4.6Hz,12H),1.14–1.08(m,2H),0.32–0.21(m,1H)。
中间体594.((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟-l4-硼烷钾盐
Figure BDA0003968929370004442
以针对中间体448所述的方式制备((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟-l4-硼烷，但是用2-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。
中间体595. 2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370004443
以针对中间体72所述的方式制备2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-溴-4-(二氟甲基)苯代替5-溴-2-氯苄腈。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.38(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝56.0Hz,1H),2.09–2.02(m,1H),1.19(d,J＝4.5Hz,12H),1.10–1.01(m,2H),0.23(ddd,J＝8.9,7.5,5.4Hz,1H)。
中间体596. 6-氯-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004451
如下制备6-氯-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.645mmol)和3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(109mg，0.645mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.337mL，1.94mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。然后将混合物真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:285.1[M+H]。
中间体597. 6-氯-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004452
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:277.1[M+H]。
中间体598. 6-氯-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004453
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MSm/z:237.1[M+H]。
中间体599. 6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004461
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:295.0[M+H]。
中间体600. 6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004462
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氮杂螺[3.3]庚烷代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MSm/z:249.1[M+H]。
中间体601. 6-氯-8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370004463
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:273.1[M+H]。
中间体602. 6-氯-8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370004471
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:285.1[M+H]。
中间体603. 6-氯-8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004472
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-环丁基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:263.1[M+H]。
中间体604. 5-氯-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004473
以针对中间体596所述的方式制备5-氯-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是分别用3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐和5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:296.1[M+H]。
中间体605. 6-氯-8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004481
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(二氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:259.1[M+H]。
中间体606. 6-氯-8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004482
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-环丙基氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:349.1[M+H]。
中间体607. 6-氯-8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004483
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:285.1[M+H]。
中间体608. 6-氯-8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004491
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:271.1[M+H]。
中间体609. 6-氯-8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004492
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:269.1[M+H]。
中间体610. 5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004493
以针对中间体596所述的方式制备5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是分别用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐和5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在室温下运行1小时。ES/MS m/z:288.1[M+H]。
中间体611. 7-氯-5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004501
以针对中间体596所述的方式制备7-氯-5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶，但是分别用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐和5,7-二氯咪唑并[1,2-a]嘧啶代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在0℃下运行10分钟。ES/MS m/z:287.1[M+H]。
中间体612. 8-溴-6-氯-2-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004502
向8-溴-6-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(400mg，1.47mmol，1当量)在乙腈(6.3mL)中的溶液中添加SelectFluor(520mg，1.47mmol，1当量)。将反应混合物加热至40℃并搅拌16小时。随后将反应混合物真空浓缩。将所得残余物溶解在EtOAc/水的混合物中，用EtOAc萃取两次，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将8-溴-6-氯-2-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化。ES/MS m/z:290.00[M+H]。
中间体613. 6-氯-2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004511
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是分别用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐和8-溴-6-氯-2-环丙基-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:345.1[M+H]。
中间体614. 8-溴-6-氯-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004512
以针对中间体612所述的方式制备8-溴-6-氯-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:263.93[M+H]。
中间体615. 6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004513
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是分别用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐和8-溴-6-氯-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:319.1[M+H]。
中间体616. 8-溴-6-氯-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004521
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(400mg，1.9mmol，1当量)在DMF(3.8mL)中的溶液中添加1-氯-4-甲基戊-2-酮(310mg，2.3mmol，1.2当量)。将反应加热至70℃并搅拌过夜。随后将反应冷却至室温并用EtOAc/水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化。ES/MSm/z:244.10[M+H]。
中间体617. 8-溴-6-氯-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004522
以针对中间体616所述的方式制备8-溴-6-氯-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-溴-1-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-酮代替1-氯-4-甲基戊-2-酮。ES/MS m/z:339.90[M+H]。
中间体618. 6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(1-(三氟甲基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004523
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是分别用3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷盐酸盐和8-溴-6-氯-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:395.1[M+H]。
中间体619. 6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004531
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷和8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在40℃下运行1小时。ES/MS m/z:286.1[M+H]。
中间体620. 6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004532
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐和8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在40℃下运行1小时。ES/MS m/z:288.1[M+H]。
中间体621.(R)-6-氯-8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370004541
以针对中间体596所述的方式制备(R)-6-氯-8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐和8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在40℃下运行1小时。ES/MS m/z:308.0[M+H]。
中间体622. 1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004542
以针对中间体596所描述的方式制备1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇，但是分别用4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐和8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在40℃下运行1小时。ES/MS m/z:276.1[M+H]。
中间体623. 6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004543
以针对中间体596所述的方式制备6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐和8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在40℃下运行1小时。ES/MS m/z:296.1[M+H]。
中间体624. 1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004551
以针对中间体596所述的方式制备1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇，但是用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐，并使反应在85℃下运行1小时。ES/MS m/z:293.1[M+H]。
中间体625.(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇
Figure BDA0003968929370004552
以针对中间体596所述的方式制备(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇，但是用(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇代替3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐，并使反应在85℃下运行1小时。ES/MS m/z:257.1[M+H]。
中间体626. 6-氯-8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004561
如下制备6-氯-8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪：向1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(44mg，0.160mmol)和碳酸铯(130mg，0.399mmol)在NMP(1mL)中的混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.039mL，0.319mmol)，并将混合物加热至60℃保持1小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:421.1[M+H]。
中间体627. 6-氯-8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环 丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004562
以针对中间体626所述的方式制备6-氯-8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇代替1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:438.1[M+H]。
中间体628. 6-氯-8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁 烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004571
以针对中间体626所述的方式制备6-氯-8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇代替1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:402.1[M+H]。
中间体629. 1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基 (2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004572
如下制备1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯：在0℃下向1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(44mg，0.160mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(7.3mg，0.192mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，此后添加1,1,1-三氟-2-异氰酸基-乙烷(30mg，0.239mmol)。将混合物搅拌过夜，使其升温至室温。添加另外的NaH(15mg，0.375mmol)，然后添加另外的1,1,1-三氟-2-异氰酸基-乙烷(60mg，0.480mmol)，并将混合物搅拌1小时。添加另一部分NaH(15mg，0.375mmol)和1,1,1-三氟-2-异氰酸基-乙烷(60mg，0.480mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯。ES/MS m/z:401.1[M+H]。
中间体630.(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2, 2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004581
以针对中间体629所述的方式制备(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯，但是用(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇代替1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:382.1[M+H]。
中间体631. 3-((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基 异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004582
在0℃下向8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(200mg，0.86mmol)和2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(288mg，2.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(39mg，1.70mmol)。将混合物搅拌过夜，使其升温至室温，然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到3-((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇。ES/MS m/z:265.1[M+H]。
向3-((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(90mg，0.34mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.59mL，3.4mmol)，然后添加2-异氰酸基丙烷(0.33mL，3.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到3-((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯。ES/MS m/z:350.1[M+H]。
中间体632. 6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004591
如下制备6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(299mg，1.29mmol，1.2当量)、外消旋2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(300mg，1.07mmol，1当量)、碳酸铯(698mg，2.14mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(88mg，10mol％)。将固体溶解在二
Figure BDA0003968929370004594
烷(3mL)和H2O(1.5mL)中，并将混合物用N2脱气。将小瓶密封并加热至120℃保持4小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:306.0[M+H]。
中间体633. 4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370004592
以针对中间体628所述的方式制备4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)，但是用2-氟-4-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.1[M+H]。
中间体634. 5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370004593
以针对中间体628所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)，但是用2-氟-5-[(1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基]苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.1[M+H]。
中间体635. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈
Figure BDA0003968929370004601
以针对中间体628所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用3-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.1[M+H]。
中间体636. 3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370004602
以针对中间体628所述的方式制备3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用2-氟-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:313.1[M+H]。
中间体637. 5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲 基)苄腈
Figure BDA0003968929370004611
以针对中间体238所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:363.0[M+H]。
中间体638. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲 氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370004612
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈。ES/MS m/z:379.0[M+H]。
中间体639. 5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲 氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370004613
以针对中间体238所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈。ES/MS m/z:379.0[M+H]。
中间体640. 4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟 苄腈
Figure BDA0003968929370004621
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是分别用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪和2-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:331.1[M+H]。
中间体641. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370004622
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:320.1[M+H]。
中间体642. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004631
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是分别用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪和2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:338.1[M+H]。
中间体643. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟 苄腈
Figure BDA0003968929370004632
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是用3,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:331.1[M+H]。
中间体644. 4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5- 二氟苄腈
Figure BDA0003968929370004633
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是分别用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪和3,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:349.1[M+H]。
中间体645. 4-((1S,2S)-2-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)- 3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370004641
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是分别用8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪和3,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:332.0[M+H]。
中间体646. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004642
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪和5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使反应在90℃下运行。ES/MS m/z:393.1[M+H]。
中间体647. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004651
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪和6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使反应在80℃下运行。ES/MS m/z:393.1[M+H]。
中间体648. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004652
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是分别用8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪和5-氯-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪和4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使反应在80℃下运行。ES/MS m/z:306.0[M+H]。
中间体649. 5-氯-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004661
如下制备5-氯-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶：向5,7-二氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，5.29mmol)在MeCN(25mL)中的溶液中添加溴三甲基硅烷(3.49mL，26.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤，用MeCN洗涤，然后将固体通过硅胶色谱法(0-15％MeOH/DCM)纯化，得到7-溴-5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:233.0[M+H]。
向微波小瓶中装入7-溴-5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(117mg，0.50mmol)、((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟硼酸钾(100mg，0.385mmol)、碳酸钾(159mg，1.15mmol)和Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)。将固体溶解在甲苯(2mL)和H2O(0.4mL)中，并将混合物用N2脱气。将小瓶密封并加热至80℃保持1小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到5-氯-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:307.0[M+H]。
中间体650. 5-氯-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004662
以针对中间体649所述的方式制备5-氯-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用三氟((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)硼酸钾代替((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟硼酸钾。ES/MS m/z:339.1[M+H]。
中间体651. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004671
如下制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(50mg，0.214mmol)、三氟((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)硼酸钾(48mg，0.164mmol)、碳酸钾(68mg，0.493mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.0082mmol)。将固体溶解在甲苯(1mL)和H2O(0.2mL)中，并将混合物用N2脱气。将小瓶密封并加热至110℃保持1小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。ES/MS m/z:339.0[M+H]。
中间体652. 4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-2-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370004672
以针对中间体18所述的方式制备4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)，但是用4-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.1[M+H]。
中间体653. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基] 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004681
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:381.1[M+H]。
中间体654. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004682
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:341.2[M+H]。
中间体655. 5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-2-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370004683
以针对中间体18所述的方式制备5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)，但是用5-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-2-氟-苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.1[M+H]。
中间体656. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷- 1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004691
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:399.1[M+H]。
中间体657. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004692
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:353.2[M+H]。
中间体658. 8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004701
以针对中间体18所述的方式制备8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:377.2[M+H]。
中间体659. 8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶- 5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004702
以针对中间体18所述的方式制备8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:389.2[M+H]。
中间体660. 8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004703
以针对中间体18所述的方式制备8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:367.2[M+H]。
中间体661. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷- 1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004711
以针对中间体18所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:400.1[M+H]。
中间体662. 8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004712
以针对中间体18所述的方式制备8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:363.1[M+H]。
中间体663. 8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004713
以针对中间体18所述的方式制备8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:353.2[M+H]。
中间体664. 8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004721
以针对中间体18所述的方式制备8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.2[M+H]。
中间体665. 8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004722
以针对中间体18所述的方式制备8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.2[M+H]。
中间体666. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-3-氟苄腈
Figure BDA0003968929370004731
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.1[M+H]。
中间体667. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370004732
以针对中间体18所述的方式制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用3-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.2[M+H]。
中间体668. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004733
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:373.2[M+H]。
中间体669. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004741
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:342.1[M+H]。
中间体670. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370004742
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:467.2[M+H]。
中间体671. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370004743
以针对中间体18所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:467.1[M+H]。
中间体672. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370004751
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:483.1[M+H]。
中间体673. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370004752
以针对中间体18所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:483.1[M+H]。
中间体674. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370004753
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.1[M+H]。
中间体675. 7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004761
以针对中间体18所述的方式制备7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.1[M+H]。
中间体676. 5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基) 环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004762
以针对中间体18所述的方式制备5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:443.2[M+H]。
中间体677. 8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004771
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:424.2[M+H]。
中间体678. 8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004772
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:442.2[M+H]。
中间体679. 7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004773
以针对中间体18所述的方式制备7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.2[M+H]。
中间体680. 5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004781
以针对中间体18所述的方式制备5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶，但是用7-氯-5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:391.2[M+H]。
中间体681. 2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004782
以针对中间体18所述的方式制备2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:449.2[M+H]。
中间体682. 8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004783
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:423.2[M+H]。
中间体683. 8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004791
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:499.2[M+H]。
中间体684. 8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004792
以针对中间体18所述的方式制备8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.2[M+H]。
中间体685. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370004801
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.1[M+H]。
中间体686. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370004802
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:453.2[M+H]。
中间体687. 8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004803
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:392.2[M+H]。
中间体688. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基) 环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004811
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:443.2[M+H]。
中间体689. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370004812
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:436.2[M+H]。
中间体690.(R)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004821
以针对中间体18所述的方式制备(R)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用(R)-6-氯-8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:412.1[M+H]。
中间体691. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004822
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:497.2[M+H]。
中间体692. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004823
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:497.2[M+H]。
中间体693. 8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004831
以针对中间体18所述的方式制备8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:525.2[M+H]。
中间体694. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷- 1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004832
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:400.2[M+H]。
中间体695. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004841
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:542.2[M+H]。
中间体696. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2- 基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004842
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:506.2[M+H]。
中间体697. 1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8- 基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004843
以针对中间体18所述的方式制备1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯，但是用1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:505.2[M+H]。
中间体698.(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮 杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004851
以针对中间体18所述的方式制备(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯，但是用(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.2[M+H]。
中间体699. 3-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8- 基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004852
以针对中间体18所述的方式制备3-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯，但是用3-((6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.2[M+H]。
中间体700. 8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004861
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:410.0[M+H]。
中间体701.(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮 杂环丁烷-3-基)甲醇
Figure BDA0003968929370004862
如下制备(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇：向8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.446mmol)和(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇(70mg，0.669mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.117mL，0.669mmol)，并将混合物加热至120℃保持2小时。然后将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇。ES/MS m/z:361.2[M+H]。
中间体702. 5-(8-溴-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370004871
如下制备5-(8-溴-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.290mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(37mg，0.276mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加DIPEA(0.076mL，0.435mmol)。将混合物在30℃下搅拌16小时，之后添加Na2SO3水溶液和水。将混合物搅拌2分钟，然后过滤，用MeCN/水冲洗。将固体真空干燥，得到5-(8-溴-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:341.9[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,2H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H)。
中间体703. 6-溴-3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370004872
向6-溴-3-氯-1H-吲唑(500mg，2.16mmol)和碳酸铯(704mg，2.16mmol)的混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.358mL，2.48mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到6-溴-3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62–7.54(m,2H),7.40(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),4.84(q,J＝8.3Hz,2H)。
中间体704. 6-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370004881
以针对中间体703所述的方法制备6-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用6-溴-4-氯-1H-吲唑代替6-溴-3-氯-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝1.3Hz,1H),4.90(q,J＝8.3Hz,2H)。
中间体705.(1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲 酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯
Figure BDA0003968929370004882
以针对中间体72的步骤1和2所述的方式制备(1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯，但是用6-溴-3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替5-溴-2-氯苄腈，并使步骤1在70℃下运行。ES/MS m/z:464.1[M+H]。
中间体706. 3-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370004883
如下制备3-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑：向(1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(385mg，0.830mmol)和B2pin2(632mg，2.49mmol)在三氟甲苯(4mL)中的溶液中添加异烟酸叔丁酯(0.071mL，0.415mmol)。将混合物加热至105℃保持5小时，然后冷却至室温，真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到3-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。ES/MS m/z:401.2[M+H]。
中间体707.(1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲 酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯
Figure BDA0003968929370004891
以针对中间体72的步骤1和2所述的方式制备(1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯，但是用6-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替5-溴-2-氯苄腈，并使步骤1在70℃下运行。ES/MS m/z:464.1[M+H]。
中间体708. 4-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370004892
以针对中间体706所述的方式制备4-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用(1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯代替(1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯。ES/MS m/z:401.1[M+H]。
中间体709.三氟((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)硼酸 钾
Figure BDA0003968929370004901
以针对中间体448所述的方式制备三氟((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)硼酸钾，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.87(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),5.21(q,J＝9.0Hz,2H),1.80–1.72(m,1H),0.85(td,J＝7.4,2.6Hz,1H),0.52(d,J＝10.2Hz,1H),0.09–-0.02(m,1H)。19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-71.97(t,J＝9.0Hz),-145.46(d,J＝77.9Hz)。
中间体710. 5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004902
如下制备5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶：向5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.500g，2.66mmol)在MeCN(13mL)中的溶液中添加溴三甲基硅烷(1.75mL，13.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将悬浮液过滤，用MeCN洗涤，并将固体真空干燥，得到5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:276.0[M+H]。
向微波小瓶中装入5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(354mg，1.28mmol)、三氟((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)硼酸钾(295mg，0.852mmol)、碳酸铯(833mg，2.56mmol)和Pd(PPh3)4(49mg，0.043mmol)。将固体溶解在甲苯(5mL)和H2O(1mL)中，并将混合物用N2脱气。将小瓶密封并加热至100℃保持5小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:436.1[M+H]。
中间体711. 5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟戊酸
Figure BDA0003968929370004911
向4,4-二氟-5-羟基-戊酸乙酯(500mg，2.74mmol)在THF(8mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加2M LiOH(4mL，8mmol)。将混合物搅拌过夜，使其升温至室温，然后用水稀释并用EtOAc洗涤。使用2M HCl酸化水相，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4,4-二氟-5-羟基戊酸，其无需进一步纯化即可使用。
在0℃下向4,4-二氟-5-羟基戊酸(423mg，2.74mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(231mg，6.04mmol)。将混合物搅拌20分钟，之后添加8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(638mg，2.74mmol)。将混合物搅拌2小时，使其升温至室温，然后用水淬灭并用EtOAc洗涤。使用2M HCl酸化水相，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟戊酸，其无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z:305.5[M+H]。
中间体712. 5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰 胺
Figure BDA0003968929370004912
如下制备5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺：向5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟戊酸(75mg，0.245mmol)和HATU(112mg，0.294mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加异丙胺(0.032mL，0.368mmol)，然后添加DIPEA(0.128mL，0.736mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。然后将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺。ES/MS m/z:347.1[M+H]。
中间体713. 5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三 氟乙基)戊酰胺
Figure BDA0003968929370004921
以针对中间体712所述的方式制备5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺，但是用2,2,2-三氟乙胺代替异丙胺。ES/MS m/z:387.1[M+H]。
中间体714. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004922
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使反应在90℃下运行16小时。ES/MS m/z:426.1[M+H]。
中间体715. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004931
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4-氯-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使反应在90℃下运行16小时。ES/MS m/z:426.0[M+H]。
中间体716. 5-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)- 4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺
Figure BDA0003968929370004932
以针对中间体18所述的方式制备5-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺，但是用5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:451.2[M+H]。
中间体717. 5-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)- 4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺
Figure BDA0003968929370004941
以针对中间体18所述的方式制备5-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺，但是用5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:491.1[M+H]。
中间体718. 8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004942
如下制备8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：将6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg，0.0938mmol)、碳酸铯(61mg，0.118mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8mg，0.00938mmol)称量到微波小瓶中，并添加二
Figure BDA0003968929370004943
烷(0.4mL)和水(0.2mL)。将混合物用N2脱气，然后将小瓶密封并加热至70℃。在单独的小瓶中，将(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(26mg，0.141mmol)与二
Figure BDA0003968929370004944
烷(0.4mL)一起超声处理，并将混合物用N2脱气。然后在45分钟内将悬浮液滴加到芳基氯、催化剂和碱的加热溶液中。将混合物在70℃下再搅拌30分钟，然后冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。将滤液真空浓缩并通过硅胶色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:530.2[M+H]。
中间体719. 8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370004951
以针对中间体718所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:530.2[M+H]。
中间体720.(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure BDA0003968929370004952
如下制备(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐：向(S)-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.20g，23.3mmol，1当量)在DCM(20.0mL)中的溶液中逐渐添加在二
Figure BDA0003968929370004953
烷中的4.0M HCl(16.0mL，64.0mmol，2.75当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,2H),6.68–6.51(m,1H),4.36–4.24(m,1H),3.71–3.12(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-106.08–-107.51(m),-120.49–-122.00(m)。
中间体721.(S)-1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004961
如下制备(S)-1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇：将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.64g，15.7mmol，1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.50g，15.7mmol，1当量)和DIPEA(6.55mL，37.6mmol，2.4当量)在ACN(50.0mL)中的溶液在85℃下搅拌7小时。将溶液用水(150mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机级分合并，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质加载到硅藻土上并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化。ES/MS m/z:275.0[M+H]。
中间体722.(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4, 4-二氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004962
如下制备(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇：向500mL圆底烧瓶中装入(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(2.54g，13.8mmol，1.2当量)、SPhos Pd G3(350mg，0.449mmol，0.039当量)和碳酸钾(3.18g，23.0mmol，2当量)。向其中添加溶解在1,4二
Figure BDA0003968929370004963
烷(60.0mL)中的(S)-1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(3.16g，11.5mmol，1当量)。然后添加水(10.0mL)。将反应混合物加热至85℃并在氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，将溶液用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×150mL)萃取。将有机级分合并，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质加载到硅藻土上并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:379.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.28–6.23(m,2H),4.54–4.06(m,5H),4.00–3.96(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.29–-111.10(m),-122.68(d,J＝233.0Hz)。
中间体723.(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370004971
如下制备(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈：向微波小瓶中装入碘化铜(I)(41mg，0.215mmol，1.63当量)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(6mg，0.026mmol，0.2当量)、碳酸铯(65mg，0.198mmol，1.5当量)、(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.132mmol，1当量)和4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(43mg，0.145mmol，1.1当量)。将小瓶密封，并在氩气气氛下添加甲苯(3.0mL)。将反应混合物逐渐加热至120℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:548.0[M+H]。
中间体724.(S)-1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004972
如下制备(S)-1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(236mg，1.25mmol，1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(200mg，1.25mmol，1当量)和DIPEA(0.52mL，3.01mmol，2.4当量)在ACN(10.0mL)中的溶液在85℃下搅拌3小时15分钟。将反应混合物用水稀释，将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:275.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.53–3.90(m,5H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.37(d,J＝232.8Hz),-122.92(d,J＝232.9Hz)。
中间体725.(S)-1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4, 4-二氟吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003968929370004981
如下制备(S)-1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇：将(S)-1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(263mg，0.958mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(78mg，0.096mmol，0.1当量)和碳酸铯(624mg，1.92mmol，2当量)在1,4二
Figure BDA0003968929370004982
烷(6.0mL)和水(0.80mL)中的溶液逐渐加热至70℃。在单独的小瓶中，将(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(238mg，1.29mmol，1.35当量)在1,4二
Figure BDA0003968929370004983
烷(6.0mL)中超声处理。在40分钟内将悬浮液逐渐添加到反应混合物中。将溶液在70℃下再搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:379.1[M+H]。
中间体726.(S)-1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4, 4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370004991
如下制备(S)-1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯：向(S)-1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(30mg，0.079mmol，1当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.793mmol，10当量)，然后添加2-异氰酸基丙烷(0.04mL，0.396mmol，5当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。将溶液用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机级分经MgSO4干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:464.1[M+H]。
中间体727. 6-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370004992
以针对中间体703所述的方法制备6-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用6-溴-4-甲基-1H-吲唑代替6-溴-3-氯-1H-吲唑。ES/MS m/z:293.1[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.14(t,J＝1.2Hz,1H),4.89(q,J＝8.4Hz,2H),2.58(s,3H)。
中间体728. 5,7-二溴-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370004993
如下制备5,7-二溴-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶：向5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.800g，2.89mmol)在MeCN(15mL)中的混合物中添加SelectFluor(1.126g，3.18mmol)。将混合物在60℃下搅拌2.5小时，之后添加另外的SelectFluor(512mg，1.44mmol)。将混合物在60℃下搅拌8小时，之后将其冷却至室温，真空浓缩，并将残余物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。将NaHCO3饱和溶液添加到纯化的残余物中，并将水相用DCM萃取两次。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5,7-二溴-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:293.9[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(s,1H)。
中间体729.((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟-l4-硼烷钾盐
Figure BDA0003968929370005001
以针对中间体448所述的方式制备((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)三氟-l4-硼烷，但是用2-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。
中间体730.(1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1- 甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯
Figure BDA0003968929370005002
以针对中间体72的步骤1和2所述的方式制备(1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯，但是用6-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替5-溴-2-氯苄腈，并使步骤1在70℃下运行。ES/MS m/z:444.1[M+H]。
中间体731. 4-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005011
以针对中间体706所述的方式制备4-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用(1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯代替(1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯。ES/MS m/z:381.3[M+H]。
中间体732.三氟((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'- 吲哚啉]-6'-基)环丙基)硼酸钾
Figure BDA0003968929370005012
以针对中间体448所述的方式制备三氟((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)硼酸钾，但是用6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ6.82–6.62(m,3H),4.60(q,J＝9.3Hz,2H),1.68–1.59(m,1H),1.53(dt,J＝4.9,3.4Hz,4H),0.78(td,J＝7.3,2.5Hz,1H),0.42(d,J＝10.2Hz,1H),-0.07(ddd,J＝7.1,5.7,3.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-71.03(t,J＝9.3Hz),-145.57(d,J＝75.9Hz)。
中间体733. 6'-((1S,2S)-2-(5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1'-(2,2, 2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370005021
以针对中间体710所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用三氟((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)硼酸钾代替三氟((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)硼酸钾。ES/MS m/z:477.1[M+H]。
中间体734. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005022
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使反应在100℃下运行16小时。ES/MS m/z:406.1[M+H]。
中间体735. 5-溴-3-氟-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0003968929370005023
以针对中间体710的步骤2所述的方式制备5-溴-3-氟-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，但是用5,7-二溴-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶代替5,7-二溴吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:454.0[M+H]。
中间体736. 6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005031
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g，12.6mmol，1当量)在ACN(60mL)中的溶液中添加N-氟-N'-氯甲基三乙烯二胺(6.71g，18.9mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至90℃。2.5小时后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。ES/MS m/z:216.00[M+H]。
中间体737. 6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005032
向6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.59g，2.74mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(1138mg，8.23mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(955mg，4.12mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶。ES/MS m/z:298.00[M+H]。
中间体738. 8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005041
步骤1：向6-氯哒嗪-3-胺(200g，1.55mol，1当量)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(312.4g，1.69mol，1.1当量)在1,4-二
Figure BDA0003968929370005042
烷(4L)和水(2L)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(427.90g，3.1mol，2当量)，并使用氩气脱气10分钟。将PdCl2(dppf)-CH2Cl2(25.3g，2mol％)添加到反应混合物中，使用氩气将其脱气10分钟。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物冷却至50℃，经硅藻土过滤，用1,4-二
Figure BDA0003968929370005043
烷洗涤并浓缩。将所得残余物用水(1.6L)稀释，搅拌30分钟并过滤。将剩余的固体用IPA(1L)研磨并真空干燥，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(25g，0.107mol，1当量)在MeOH(250mL)中的搅拌悬浮液中添加乙酸钠(7.04g，0.085mol，0.8当量)和乙酸(1.72g，0.028mol，0.26当量)。向该所得异质反应混合物中分批添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉啶-2,4-二酮(18.4g，0.064mol，0.6当量)。2小时后，将反应混合物用38％NaHSO3水性溶液淬灭并浓缩。将所得残余物用水(250mL)稀释并过滤。将剩余的固体通过SiO2色谱法(2-3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺。
步骤3：向4-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(80g，0.256mol，1当量)在MeOH(2.4L)中的搅拌悬浮液中添加55％2-氯乙醛水溶液(183g，1.28mol，5当量)。将反应混合物加热至60℃。24小时后，将异质反应混合物过滤。将剩余的固体通过SiO2色谱法(2-3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体739. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005051
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1g，5.05mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2094mg，15.1mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.09mL，7.57mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用80％EtOAc/Hex(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.50(s,1H),8.25(s,1H),5.52(q,J＝9.1Hz,2H)。ES/MS m/z:280.00[M+H]。
中间体740. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005052
向6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(400mg，2.02mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(838mg，6.06mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.44mL，3.03mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(q,J＝8.3Hz,2H)。ES/MS m/z:280.00[M+H]。
中间体741. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005053
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(4000mg，20.2mmol，1当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(8375mg，60.6mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(4.37mL，30.3mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用50％EtOAc/Hex(3×50mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过SiO2色谱法纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(bs,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),5.51(q,J＝9.1Hz,2H)。ES/MS m/z:282.00[M+H]。
中间体742. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005061
向6-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(1000mg，3.77mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1043mg，7.55mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.82mL，5.66mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.66–7.55(m,1H),5.67(q,J＝9.1Hz,2H)。
中间体743. 6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005062
向6-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1000mg，4.51mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1871mg，13.5mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.78mL，5.42mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至80℃。30分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.32(s,1H),5.70(q,J＝9.0Hz,2H)。ES/MS m/z:304.00[M+H]。
中间体744. 6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0003968929370005071
向6-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1500mg，5.66mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1564mg，11.3mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.22mL，8.49mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.52(q,J＝8.9Hz,2H)。ES/MS m/z:347.00[M+H]。
中间体745和746. 6-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑和 5-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑和
Figure BDA0003968929370005072
向6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1000mg，4.05mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1119mg，8.10mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.88mL，6.07mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-100％MeCN/H2O)分离该混合物。中间体745 6-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑的表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(bs,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.46(t,J＝51.4Hz,1H),5.49(q,J＝8.8Hz,2H)。中间体7465-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑的表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.47(t,J＝51.4Hz,1H),5.51(q,J＝8.7Hz,2H)。
中间体747. 6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005081
步骤1：将6-氯吡啶-3,4-二胺(1000mg，6.97mmol，1当量)在TFA(14mL)中的溶液加热至70℃。16小时后，将反应混合物浓缩。添加三乙胺(10mL)，并在70℃下另外24小时后，将反应混合物再次浓缩。通过SiO2色谱法(0-20％MeOH/CH2Cl2)完成纯化，得到6-氯-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。ES/MS m/z:222.00[M+H]。
步骤2：向6-氯-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1000mg，4.51mmol，1当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1871mg，13.5mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.95mL，13.5mmol，3当量)。将反应混合物加热至80℃。24小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.24(s,1H),5.54(q,J＝8.8Hz,2H)。ES/MS m/z:304.10[M+H]。
中间体748. 2-溴-5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
Figure BDA0003968929370005091
向2-溴-5-氯吡啶-4-醇(1000mg，4.8mmol，1当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1989mg，14.4mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.04mL，7.2mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-溴-5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.01(s,1H),4.48(q,J＝7.6Hz,2H)。ES/MS m/z:291.90[M+H]。
中间体749. 2-溴-5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶
Figure BDA0003968929370005092
向2-溴-5-氯吡啶-4-醇(150mg，0.72mmol，1当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(298mg，2.16mmol，3当量)和2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(0.16mL，1.08mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。90分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-溴-5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),6.98(s,1H),4.26–4.06(m,2H),2.21–2.08(m,1H),1.75–1.62(m,1H),1.44–1.29(m,1H)。ES/MS m/z:299.90[M+H]。
中间体750和751. 7-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉和7-溴-1-(2,2,2-三氟乙 基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003968929370005093
向7-溴喹啉-2(1H)-酮(500mg，2.23mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(925mg，6.69mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(4.83mL，3.35mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到7-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉和7-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮。7-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉的表征数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07–8.00(m,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),4.91(q,J＝8.6Hz,2H)。7-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮的表征数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.46–7.37(m,2H),6.73(d,J＝9.6Hz,1H),5.07–4.84(m,2H)。
中间体752. 6-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005101
向6-溴-4-氟-1H-吲唑(1g，4.65mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1285mg，9.30mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，6.98mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.91(q,J＝8.3Hz,2H)。ES/MS m/z:297.00[M+H]。
中间体753. 6-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005102
向6-溴-5-氟-1H-吲唑(1g，4.65mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1285mg，9.30mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，6.98mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),4.91(q,J＝8.4Hz,2H)。ES/MSm/z:297.00[M+H]。
中间体754. 6-溴-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005111
向6-溴-7-氟-1H-吲唑(1g，4.65mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1285mg，9.30mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，6.98mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.35–7.29(m,1H),5.08(q,J＝8.1Hz,2H)。ES/MS m/z:297.00[M+H]。
中间体755. 6-溴-4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005112
步骤1：向6-溴-4-氟-1H-吲唑(1g，4.65mmol，1当量)在DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸钾(1285mg，9.30mmol，2当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，6.98mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.91(q,J＝8.3Hz,2H)。ES/MS m/z:297.00[M+H]。
步骤2:向6-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑(2.32g，7.81mmol，1当量)在20:1MeCN/AcOH(50mL)中的溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮
Figure BDA0003968929370005122
双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(5534mg，15.6mmol，2当量)。将反应混合物加热至70℃。14小时后，将反应混合物加热至100℃。另外4小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过SiO2色谱法(0-30％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),5.46(q,J＝8.9Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.90(td,J＝8.8,6.4Hz),-121.45(dd,J＝21.9,8.8Hz),-132.17–-132.36(m)。
中间体756. 6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003968929370005121
步骤1:向(5-溴吡啶-2-基)甲胺(1000mg，5.35mmol，1当量)、3,3,3-三氟丙酸(822mg，6.42mmol，1.2当量)和HATU(3049mg，8.02mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(2.38mL，13.4mmol，2.5当量)。3小时后，将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3,3,3-三氟丙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.9Hz,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),3.36(q,J＝11.4Hz,2H)。ES/MS m/z:297.00[M+H]。
步骤2:向N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3,3,3-三氟丙酰胺(150mg，0.51mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的悬浮液中添加磷酰三氯(0.19mL，2.02mmol，4当量)。将反应混合物加热至90℃。6小时后，将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭。将反应混合物通过SiO2色谱法(0-30％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(s,1H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(q,J＝10.8Hz,2H)。ES/MS m/z:279.00[M+H]。
中间体757. 6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003968929370005131
Step 1:向1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐(1000mg，3.92mmol，1当量)、3,3,3-三氟丙酸(527mg，4.12mmol，1.05当量)和HATU(2236mg，5.88mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.75mL，9.80mmol，2.5当量)。3小时后，将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3,3,3-三氟丙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝9.3Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.01(p,J＝8.3Hz,1H),3.61–3.44(m,2H)。ES/MSm/z:367.00[M+H]。
步骤2:向N-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3,3,3-三氟丙酰胺(200mg，0.55mmol，1当量)在甲苯(2mL)中的悬浮液中添加磷酰三氯(0.26mL，2.74mmol，5当量)。将反应混合物加热至90℃。30小时后，将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭。将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.72–7.64(m,1H),7.37–7.28(m,1H),4.41(q,J＝10.7Hz,2H)。ES/MS m/z:347.00[M+H]。
中间体758. 7-氯-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003968929370005141
向(4-氯吡啶-2-基)甲胺(1000mg，7.01mmol，1当量)和吡啶(2.43mL，30.2mmol，4.3当量)在CH2Cl2(10mL)中的冷却(-10℃)溶液中滴加三氟乙酸酐(3.12mL，22.4mmol，3.2当量)在CH2Cl2(14mL)中的溶液。23小时后，将反应混合物温热至室温并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到7-氯-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.04(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H)。
中间体759. 6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003968929370005142
向6-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.76mmol，1当量)在DMSO(6mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.223mL，2.26mmol，3当量)、碳酸钾(209mg，1.51mmol，2当量)和Ir(ppy)3(25mg，5mol％)。将反应混合物在室温下在蓝光LED照射下搅拌。48小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.63(d,J＝9.7Hz,1H),7.52(d,J＝9.7Hz,1H),4.08(q,J＝9.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.86,-62.31(t,J＝10.2Hz)。ES/MS m/z:347.00[M+H]。
中间体760. 6-氯-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005143
向6-氯-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1000mg，5.83mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(2417mg，17.5mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，6.99mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用50％EtOAc/Hex(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-氯-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),5.49(q,J＝8.9Hz,2H)。ES/MS m/z:254.00[M+H]。
中间体761. 7-溴-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑
Figure BDA0003968929370005151
步骤1：向5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(835mg，5.45mmol，2当量)在DMF(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加60％氢化钠(209mg，5.45mmol，2当量)。5分钟后，添加4-溴-2-氟-1-硝基苯(600mg，2.73mmol，1当量)。在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到1-(5-溴-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,鉴定峰)δ8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.47–5.34(m,1H)。
步骤2：向1-(5-溴-2-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(1240mg，3.51mmol，1当量)在3:1EtOH/H2O(8mL)中的溶液中添加铁(981mg，17.6mmol，5当量)和氯化铵(564mg，10.5mmol，3当量)。将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物用EtOAc洗涤液(10mL)过滤。分离各层，并将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(2-氨基-5-溴苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮。该物质无需纯化即可用于下一步骤。ES/MS m/z:323.00[M+H]。
步骤3：将1-(2-氨基-5-溴苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(1135mg)在AcOH(10mL)中的溶液加热至110℃。3小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶解在EtOAc(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。分离各层，并将有机层浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到7-溴-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,鉴定峰)δ7.70(bs,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.60–5.47(m,1H)。ES/MS m/z:307.00[M+H]。
中间体762. 2-氯-4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶
Figure BDA0003968929370005161
将2-氯-4-碘吡啶(200mg，0.84mmol，1当量)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(175mg，0.92mmol，1.1当量)、碳酸钾(346mg，2.51mmol，3当量)和(dppf)PdCl2-CH2Cl2(15mg，2.5mol％)在4:1THF/H2O(2mL)中的溶液加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-氯-4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.75–7.66(m,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.40(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-55.90。ES/MS m/z:258.10[M+H]。
中间体763. 2-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶
Figure BDA0003968929370005162
将2-氯-4-碘吡啶(200mg，0.84mmol，1当量)、(2,4-二氟苯基)硼酸(145mg，0.92mmol，1.1当量)、碳酸钾(346mg，2.51mmol，3当量)和(dppf)PdCl2-CH2Cl2(15mg，2.5mol％)在4:1THF/H2O(2mL)中的溶液加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.64–7.60(m,1H),7.54–7.43(m,1H),7.33–7.22(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.24–-108.36(m),-112.98–-113.13(m)。ES/MS m/z:226.00[M+H]。
中间体764. 7-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370005171
向7-氯喹啉-5-醇(500mg，2.78mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(1154mg，8.35mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.602mL，4.18mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到7-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00–8.94(m,1H),8.50–8.43(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.61(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),5.08(q,J＝8.8Hz,2H)。ES/MS m/z:262.10[M+H]。
中间体765.外消旋(3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)三氟硼酸钾
Figure BDA0003968929370005172
步骤1：向(E)-2-(3,4-二氟苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(1000mg，3.76mmol，1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中添加二氟化氢钾(1761mg，22.5mmol，6当量)并加热至80℃。8小时后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得残余物用50％Et2O的庚烷溶液(10mL)研磨。10分钟后，通过过滤收集沉淀，用Et2O(10mL)冲洗并减压干燥，得到粗(E)-(3,4-二氟苯乙烯基)三氟硼酸钾。该物质无需纯化即可用于下一步骤。
步骤2：将(E)-(3,4-二氟苯乙烯基)三氟硼酸钾(100mg，0.72mmol，1当量)和碘化钠(43mg，0.29mmol，0.4当量)在THF(15mL)中的溶液加热至回流。滴加2M THF(三氟甲基)三甲基硅烷(1.8mL，3.6mmol，5当量)。30分钟后，将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，得到粗(3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)三氟硼酸钾。该物质无需纯化即可使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.24(m,1H),7.23–7.12(m,1H),7.03–6.95(m,1H),2.44–2.31(m,1H),0.88–0.70(m,1H)。
中间体766.外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370005181
步骤1：向2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸(1000mg，3.84mmol，1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加二异丙基甲烷二亚胺(0.66mL，4.23mmol，1.1当量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(47mg，10mol％)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(690mg，4.23mmol，1.1当量)。18小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤并浓缩。将残余物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(顺式和反式非对映体的混合物)。
步骤2：向2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(781mg，1.73mmol，1当量)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加B2Pin2(881mg，3.47mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.10mL，0.87mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。16小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化，得到外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08–6.98(m,2H),6.89–6.78(m,2H),4.31(q,J＝8.2Hz,2H),2.10–2.05(m,1H),1.25–1.23(m,12H),1.17–1.09(m,1H),0.98–0.89(m,1H),0.29–0.15(m,1H)。
中间体767. 2-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370005191
步骤1：向2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸(1000mg，4.13mmol，1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加二异丙基甲烷二亚胺(0.71mL，4.54mmol，1.1当量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(50mg，10mol％)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(741mg，4.54mmol，1.1当量)。3小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤并浓缩。将残余物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(顺式和反式非对映体的混合物)。
步骤2：向2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1500mg，3.49mmol，1当量)在EtOAc(20mL)中的溶液中添加B2Pin2(1770mg，6.97mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.21mL，1.74mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。16小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化，得到外消旋2-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08–7.00(m,2H),6.86–6.79(m,2H),6.08(tt,J＝55.2,4.1Hz,1H),4.24–4.09(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.31–1.23(m,12H),1.18–1.10(m,1H),1.00–0.92(m,1H),0.30–0.19(m,1H)。
中间体768. 2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370005201
步骤1：向外消旋(1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸(857mg，3.76mmol，1当量)在CH2Cl2(12mL)中的溶液中添加二异丙基甲烷二亚胺(0.64mL，4.13mmol，1.1当量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(46mg，10mol％)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(674mg，4.13mmol，1.1当量)。2小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤并浓缩。将残余物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到外消旋(1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92–7.86(m,2H),7.84–7.77(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.12–7.05(m,2H),6.50(t,J＝73.8Hz,1H),2.83–2.73(m,1H),2.22–2.15(m,1H),1.88–1.78(m,1H),1.62–1.57(m,1H)。
步骤2：向外消旋(1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(1301mg，3.14mmol，1当量)在EtOAc(15mL)中的溶液添加B2Pin2(1593mg，6.27mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.19mL，1.57mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。8小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)纯化，得到外消旋2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09–6.95(m,4H),6.44(t,J＝74.3Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),1.25(s,6H),1.24(s,6H),1.19–1.13(m,1H),1.00–0.93(m,1H),0.29–0.19(m,1H)。
中间体769. 2-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005202
步骤1：将4-溴-2-氟苄腈(2500mg，12.5mmol，1当量)、三氟硼酸乙烯酯(1842mg，13.7mmol，1.1当量)、碳酸钾(5183mg，37.5mmol，3当量)和(dppf)PdCl2-CH2Cl2(457mg，5mol％)在9:1THF/H2O(32mL)中的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(25mL)稀释，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-50％EtOAc/Hex)完成纯化，得到2-氟-4-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61–7.53(m,1H),7.30–7.19(m,2H),6.70(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.89(d,J＝17.5Hz,1H),5.52(d,J＝10.9Hz,1H)。
步骤2：在40分钟内向2-氟-4-乙烯基苄腈(1670mg，11.3mmol，1当量)和Ru(II)-(R)-Pheox催化剂[四(乙腈)[2-[(4R)-4,5-二氢-4-苯基-2-
Figure BDA0003968929370005211
唑基-N]苯基]六氟磷酸钌(II)](72mg，1mol％)在CH2Cl2(113mL，0.1M)中的冷却(0℃)溶液中添加2-重氮基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(2886mg，12.5mmol，1.1当量)在CH2Cl2中的0.2M溶液。在0℃下另外5小时后，将反应混合物用MeOH(10mL)稀释并浓缩至约10mL。通过SiO2色谱法(0-70％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(1S,2S)-2-(4-氰基-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯。经由SFC手性分析测得对映异构体过量为95％ee。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93–7.88(m,2H),7.84–7.79(m,2H),7.59(dd,J＝8.1,6.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.01(dd,J＝9.8,1.7Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),2.34–2.26(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.69–1.61(m,1H)。ES/MS m/z:373.00[M+Na]。
步骤3：向(1S,2S)-2-(4-氰基-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(2830mg，8.08mmol，1当量)在EtOAc(50mL)中的溶液中添加B2Pin2(4103mg，16.2mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.48mL，4.04mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。16小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-20％EtOAc/Hex)纯化，得到2-氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(dd,J＝8.1,6.7Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.86(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),1.34–1.18(m,13H),1.09–1.00(m,1H),0.42–0.31(m,1H)。
中间体770. 4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1, 3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370005221
以针对中间体769(步骤2-3)所述的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-(三氟甲氧基)-4-乙烯基-苯代替2-氟-4-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.10(s,4H),2.16–2.09(m,1H),1.28(s,6H),1.27(s,6H),1.23–1.16(m,1H),1.03–0.96(m,1H),0.34–0.26(m,1H)。送至Hai进行Suzuki反应。
中间体771. 2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005222
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用5-溴-2-氯-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.19(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),2.11–2.05(m,1H),1.26–1.23(m,13H),1.03–0.96(m,1H),0.32–0.23(m,1H)。
中间体772. 4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3, 2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370005223
以针对中间体769(步骤2-3)所述的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-(三氟甲基)-4-乙烯基-苯代替2-氟-4-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),2.20–2.11(m,1H),1.31–1.20(m,13H),1.11–1.02(m,1H),0.41–0.31(m,1H)。
中间体773. 2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂戊硼烷
Figure BDA0003968929370005231
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷，但是用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09–6.95(m,4H),6.44(t,J＝74.3Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),1.25(s,6H),1.24(s,6H),1.19–1.13(m,1H),1.00–0.93(m,1H),0.29–0.19(m,1H)。
中间体774. 2,6-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005232
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2,6-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2,6-二氟-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.74–6.67(m,2H),2.12–2.06(m,1H),1.35–1.20(m,13H),1.11–1.01(m,1H),0.42–0.32(m,1H)。
中间体775. 2,3-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005241
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2,3-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2,3-二氟-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27–7.19(m,1H),6.74–6.63(m,1H),2.40–2.30(m,1H),1.37–1.19(m,13H),1.14–1.08(m,1H),0.44–0.34(m,1H)。
中间体776. 2-甲氧基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005242
以针对中间体769(步骤2-3)所述的方式制备2-甲氧基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用2-甲氧基-4-乙烯基-苄腈代替2-氟-4-乙烯基苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.71–6.64(m,2H),3.92(s,3H),2.18–2.09(m,1H),1.32–1.19(m,13H),1.11–1.01(m,1H),0.44–0.35(m,1H)。
中间体777. 2-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005251
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-甲基-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.97–6.90(m,1H),2.51(s,3H),2.13–2.07(m,1H),1.28–1.25(m,13H),1.10–1.02(m,1H),0.40–0.31(m,1H)。
中间体778. 2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005252
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-环丙基-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。
中间体779. 2-氟-6-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005253
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2-氟-6-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-氟-6-甲基-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.80(s,1H),6.69–6.59(m,1H),2.48(s,3H),2.11–2.03(m,1H),1.30–1.21(m,13H),1.07–0.99(m,1H),0.38–0.28(m,1H)。
中间体780. 2-氯-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005261
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2-氯-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2-氯-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),1.33–1.20(m,13H),1.10–1.01(m,1H),0.42–0.30(m,1H)。
中间体781. 2,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005262
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备2,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈，但是用4-溴-2,5-二氟-苄腈代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25–7.18(m,1H),6.75–6.61(m,1H),2.37–2.27(m,1H),1.37–1.21(m,13H),1.13–1.04(m,1H),0.41–0.31(m,1H)。
中间体782. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005271
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，但是用6-溴-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),2.32–2.22(m,1H),1.32–1.21(m,13H),1.15–1.04(m,1H),0.46–0.33(m,1H)。
中间体783. 4-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005272
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备4-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用6-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),6.95(s,1H),6.55(d,J＝11.0Hz,1H),4.88(q,J＝8.4Hz,2H),2.31–2.15(m,1H),1.32–1.20(m,13H),1.12–1.01(m,1H),0.44–0.32(m,1H)。ES/MS m/z:385.10[M+H]。
中间体784. 5-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005273
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备5-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用6-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿m-d)δ7.97(s,1H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),6.97(d,J＝5.7Hz,1H),4.87(q,J＝8.4Hz,2H),2.45–2.34(m,1H),1.33–1.19(m,13H),1.11–1.02(m,1H),0.42–0.30(m,1H)。ES/MS m/z:385.20[M+H]。
中间体785. 7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005281
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑，但是用7-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-溴-2-氟苄腈。ES/MS m/z:385.10[M+H]。
中间体786. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005282
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑代替4-溴-2-氟苄腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.09–7.02(m,1H),4.94(q,J＝8.3Hz,2H),2.33–2.22(m,1H),1.30–1.21(m,13H),1.14–1.04(m,1H),0.46–0.35(m,1H)。
中间体787. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0003968929370005291
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑，但是用1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-6-乙烯基-吲唑代替4-溴-2-氟苄腈。ES/MS m/z:381.20[M+H]。
中间体788. 2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)吡啶
Figure BDA0003968929370005292
步骤1：向2-氯-5-乙烯基-吡啶(1360mg，9.74mmol，1当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加重氮基乙酸乙酯(1mL，9.74mmol，1当量)。将反应混合物加热至80℃。24小时后，将反应混合物用MeOH(5mL)稀释并浓缩至约5mL。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到外消旋(1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),2.54–2.45(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.35–1.25(m,4H)。ES/MS m/z:226.10[M+H]。
步骤2：向外消旋(1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(738mg，3.27mmol，1当量)在5:1THF:H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(274mg，6.54mmol，2当量)。将反应混合物加热至45℃。在t＝2小时时，添加另外2当量的LiOH-H2O。在t＝20小时时，将反应混合物在0℃下用2M HCl中和，然后用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到外消旋(1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸。将小部分的粗物质通过SiO2色谱法(0-50％MeOH/CH2Cl2)纯化以用于表征目的。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.30–7.23(m,1H),2.63–2.48(m,1H),1.99–1.87(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.45–1.34(m,1H)。ES/MS m/z:198.10[M+H]。
步骤3：向外消旋(1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(290mg，1.47mmol，1当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加二异丙基甲烷二亚胺(0.27mL，1.76mmol，1.2当量)、DMAP(36mg，10mol％)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(287mg，1.76mmol，1.2当量)。5小时后，将反应混合物用CH2Cl2洗涤液过滤并浓缩。将残余物通过SiO2色谱法(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到外消旋(1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.98–7.87(m,2H),7.85–7.77(m,2H),7.47–7.39(m,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),2.81–2.72(m,1H),2.30–2.19(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.67–1.59(m,1H)。ES/MS m/z:343.00[M+H]。
步骤4：向外消旋(1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(525mg，1.53mmol，1当量)在EtOAc(8mL)中的溶液中添加B2Pin2(778mg，3.06mmol，2当量)和异烟酸甲酯(0.091mL，0.77mmol，0.5当量)。将所得混合物在氩气气氛下加热至80℃。12小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-20％EtOAc/Hex)纯化，得到外消旋2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.24–7.18(m,1H),2.11–2.05(m,1H),1.31–1.18(m,13H),1.04–0.97(m,1H),0.33–0.23(m,1H)。ES/MSm/z:280.00[M+H]。
中间体789. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005311
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用6-乙烯基-1,3-苯并噻唑代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.30–2.22(m,1H),1.29–1.20(m,13H),1.14–1.03(m,1H),0.43–0.31(m,1H)。ES/MS m/z:302.20[M+H]。
中间体790. 2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)环丙基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005312
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用2-甲基-6-乙烯基-1,3-苯并噻唑代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),2.82(s,3H),2.29–2.15(m,1H),1.30–1.16(m,13H),1.13–0.98(m,1H),0.42–0.27(m,1H)。ES/MS m/z:316.20[M+H]。
中间体791. 5-氯-3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)环丙基)吡啶
Figure BDA0003968929370005321
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备5-氯-3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶，但是用5-氯-3-氟-2-乙烯基-吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),2.53–2.41(m,1H),1.47–1.36(m,1H),1.31–1.16(m,13H),0.75–0.64(m,1H)。ES/MS m/z:298.10[M+H]。
中间体792和793. 5-氯-3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)环丙基)吡啶和5-氯-3-氟-2-((1R,2R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)环丙基)吡啶
Figure BDA0003968929370005322
经由SFC手性分离外消旋(1S,2S)-2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)环丙烷甲酸乙酯(以针对中间体788的步骤1所述的方式)和随后以针对中间体788的步骤2-4所述的方式处理获得5-氯-3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶和5-氯-3-氟-2-((1R,2R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶。
中间体794. 5-氯-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)吡啶
Figure BDA0003968929370005323
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备5-氯-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶，但是用5-氯-2-乙烯基-吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),2.27–2.17(m,1H),1.36–1.15(m,14H),0.66–0.55(m,1H)。ES/MS m/z:280.10[M+H]。
中间体795. 3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-5-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0003968929370005331
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-5-(三氟甲基)吡啶，但是用3-氟-5-(三氟甲基)-2-乙烯基-吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(bs,1H),7.48(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),2.60–2.51(m,1H),1.53–1.43(m,1H),1.33–1.18(m,13H),0.84–0.75(m,1H)。ES/MS m/z:332.10[M+H]。
中间体796. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005332
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吡唑并[4,3-c]吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。ES/MS m/z:368.20[M+H]。
中间体797. 7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005341
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吡唑并[4,3-c]吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。ES/MS m/z:386.20[M+H]。
中间体798. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005342
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，但是用1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吡唑并[3,4-b]吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。ES/MS m/z:368.20[M+H]。
中间体799. 6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005343
以针对中间体788所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用1-(2,2,2-三氟乙基)-6-乙烯基-吡唑并[4,3-b]吡啶代替2-氯-5-乙烯基-吡啶。ES/MS m/z:368.20[M+H]。
中间体800.制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005351
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:304.00[M+H]。
中间体801. 2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005352
以针对中间体5所述的方式制备2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈替代外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:329.05[M+H]。
中间体802. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪
Figure BDA0003968929370005361
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:338.10[M+H]。
中间体803. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370005362
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:336.00[M+H]。
中间体804. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370005363
以针对中间体5所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:336.00[M+H]。
中间体805. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,6-二氟 苄腈
Figure BDA0003968929370005371
以针对中间体5所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,6-二氟苄腈，但是用2,6-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:331.10[M+H]。
中间体806. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟 苄腈
Figure BDA0003968929370005372
以针对中间体5所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈，但是用2,3-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:331.10[M+H]。
中间体807. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基 苄腈
Figure BDA0003968929370005381
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈，但是用2-甲氧基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:325.20[M+H]。
中间体808. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄 腈
Figure BDA0003968929370005382
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄腈，但是用2-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:309.10[M+H]。
中间体809. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-环丙基 苄腈
Figure BDA0003968929370005383
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-环丙基苄腈，但是用2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:335.10[M+H]。
中间体810. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005391
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:368.10[M+H]。
中间体811. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005392
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MSm/z:350.10[M+H]。
中间体812. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲 基苄腈
Figure BDA0003968929370005401
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈，但是用2-氟-6-甲基-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:327.10[M+H]。
中间体813. 2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005402
以针对中间体238所述的方式制备2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-氯-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:329.10[M+H]。
中间体814. 4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟 苄腈
Figure BDA0003968929370005403
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈，但是用2,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:331.10[M+H]。
中间体815. 4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5- 二氟苄腈
Figure BDA0003968929370005411
以针对中间体238所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈，但是用2,5-二氟-4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苄腈代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:349.10[M+H]。
中间体816. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲 基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005412
以针对中间体238所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:395.10[M+H]。
中间体817. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005421
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氯-5-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:305.00[M+H]。
中间体818. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯 并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005422
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑，但是用2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯并[d]噻唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:341.00[M+H]。
中间体819. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲 基苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005431
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑，但是用2-甲基-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯并[d]噻唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:359.10[M+H]。
中间体820. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并 [d]噻唑
Figure BDA0003968929370005432
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:345.10[M+H]。
中间体821. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370005441
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-氯-3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:323.10[M+H]。
中间体822. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005442
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-氯-3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:341.00[M+H]。
中间体823. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005443
通过SFC AD-H柱(35％MeOH)从外消旋中间体822中手性分离将6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体824. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005451
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-氯-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:305.10[M+H]。
中间体825. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪
Figure BDA0003968929370005452
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-氯-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过SFC AD-H柱(30％IPA-NH3)从外消旋混合物中手性分离。
中间体826. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005461
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但用3-氟-2-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-5-(三氟甲基)吡啶代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:357.00[M+H]。
中间体827. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005462
以针对中间体238所述的方式制6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MSm/z:410.10[M+H]。
中间体828. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005471
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用4-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.10[M+H]。
中间体829. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005472
以针对中间体238所述的方式制6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MSm/z:410.10[M+H]。
中间体830. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005481
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.10[M+H]。
中间体831. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005482
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MSm/z:410.10[M+H]。
中间体832. 6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005491
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.10[M+H]。
中间体833. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005492
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体834. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005501
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体835和836. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和6-((1R,2R)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005502
通过SFC AD-H柱(20％EtOH)从外消旋中间体834中手性分离6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和6-((1R,2R)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
中间体837. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7- 氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005511
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用7-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:429.10[M+H]。
中间体838. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005512
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体839. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005521
通过SFC OJ-H柱(15％EtOH)从外消旋中间体838中手性分离6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
中间体840. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005522
以针对中间体238所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体841和842. 6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和6-((1R,2R)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005531
通过SFC AD-H柱(15％IPA-NH3)从外消旋中间体840中手性分离6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和6-((1R,2R)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
中间体843. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲 唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005532
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:460.00[M+H]。
中间体844. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005533
以针对中间体238所述的方式制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈。ES/MS m/z:406.20[M+H]。
中间体845. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005541
以针对中间体5所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用(3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)三氟硼酸钾(外消旋混合物)代替外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。ES/MS m/z:342.10[M+H]。
中间体846. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(二氟甲 基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005542
将外消旋((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)硼酸(40mg，0.17mmol，1当量)、6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑(53mg，0.20mmol，1.2当量)、磷酸三钾(107mg，0.51mmol，3当量)和cataCXium-A-Pd-G3(12mg，10mol％)在1:5水:1,4-二
Figure BDA0003968929370005543
烷(2.5mL)中的溶液用氩气脱气一分钟并加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到外消旋6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:377.00[M+H]。
中间体847. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005551
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:351.10[M+H]。
中间体848. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005552
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MSm/z:393.10[M+H]。
中间体849. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005553
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MSm/z:393.10[M+H]。
中间体850. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005561
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MSm/z:393.10[M+H]。
中间体851. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005562
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:460.00[M+H]。
中间体852. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005571
通过SFC Cell 2柱(15％IPA-NH3)从外消旋中间体851中手性分离6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体853. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005572
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:442.10[M+H]。
中间体854. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005573
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用5-溴-2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:442.10[M+H]。
中间体855. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005581
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-溴-5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:403.10[M+H]。
中间体856. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005582
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-溴-5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体857. 7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003968929370005591
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮，但是用7-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体858. 7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(2,2,2- 三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370005592
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用7-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体859. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005593
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:392.10[M+H]。
中间体860. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并 [1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005601
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:460.10[M+H]。
中间体861. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005602
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:461.10[M+H]。
中间体862. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005611
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-氯-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体863. 7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(三氟甲 基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑
Figure BDA0003968929370005612
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑，但是用7-溴-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:418.10[M+H]。
中间体864. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005613
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氯-4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:415.10[M+H]。
中间体865. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005621
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:383.10[M+H]。
中间体866. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005622
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，但是用6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:461.10[M+H]。
中间体867. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005631
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用7-氯-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:378.10[M+H]。
中间体868. 7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(2,2,2- 三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370005632
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用7-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体869. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005633
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:428.10[M+H]。
中间体870. 6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005641
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:460.10[M+H]。
中间体871. 8-((1S,3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005642
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:446.10[M+H]。
中间体872. 8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005651
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:408.10[M+H]。
中间体873. 2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005652
以针对中间体18所述的方式制备2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:433.10[M+H]。
中间体874. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005653
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:442.10[M+H]。
中间体875. 8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005661
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:440.20[M+H]。
中间体876. 8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005662
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:440.20[M+H]。
中间体877. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2,6-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370005671
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,6-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,6-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.10[M+H]。
中间体878. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370005672
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.10[M+H]。
中间体879. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈
Figure BDA0003968929370005673
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:429.20[M+H]。
中间体880. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0003968929370005681
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:413.20[M+H]。
中间体881. 2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005682
以针对中间体18所述的方式制备2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-环丙基苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:439.20[M+H]。
中间体882. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧 基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005691
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:472.20[M+H]。
中间体883. 8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005692
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.20[M+H]。
中间体884. 8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005693
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:455.20[M+H]。
中间体885. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈
Figure BDA0003968929370005701
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:431.20[M+H]。
中间体886. 2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370005702
以针对中间体18所述的方式制备2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:433.10[M+H]。
中间体887. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370005711
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.10[M+H]。
中间体888. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370005712
以针对中间体18所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:453.10[M+H]。
中间体889. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005713
以针对中间体18所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:499.20[M+H]。
中间体890. 8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005721
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:409.20[M+H]。
中间体891. 2-(二氟甲基)-6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005722
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备2-(二氟甲基)-6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体892. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005731
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:445.20[M+H]。
中间体893. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005732
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:463.20[M+H]。
中间体894. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0003968929370005733
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:449.10[M+H]。
中间体895. 8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005741
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:427.10[M+H]。
中间体896. 8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005742
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:445.10[M+H]。
中间体897. 8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005751
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:445.10[M+H]。
中间体898. 8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005752
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:409.20[M+H]。
中间体899和900. 8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和8-((1R,2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005761
通过SFC AD-H柱(35％EtOH)从外消旋混合物中手性分离8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和8-((1R,2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
中间体901. 8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005762
以针对中间体18所述的方式制备8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:427.10[M+H]。
中间体902. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基) 吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005763
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:461.10[M+H]。
中间体903. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005771
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:497.20[M+H]。
中间体904. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005772
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:497.20[M+H]。
中间体905. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005781
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:497.10[M+H]。
中间体906. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005782
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体907. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005783
以针对中间体18所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体908. 6-((1R,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005791
以针对中间体18所述的方式制备6-((1R,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1R,2R)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体909. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005792
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:533.20[M+H]。
中间体910. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005801
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体911. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005802
以针对中间体18所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体912. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005811
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.20[M+H]。
中间体913. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005812
以针对中间体18所述的方式制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.20[M+H]。
中间体914. 6-((1R,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370005821
以针对中间体18所述的方式制备6-((1R,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-((1R,2R)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.20[M+H]。
中间体915. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005822
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:564.20[M+H]。
中间体916. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005823
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:564.20[M+H]。
中间体917. 8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005831
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:546.10[M+H]。
中间体918. 8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005832
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:546.10[M+H]。
中间体919. 8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)- 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005841
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:507.10[M+H]。
中间体920. 8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)环 丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005842
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体921. 7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0003968929370005851
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮，但是用7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体922. 7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370005852
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体923. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005853
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体924. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2, 2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005861
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:532.20[M+H]。
中间体925. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005862
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体926. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2, 2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005871
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:532.20[M+H]。
中间体927. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005872
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体928. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2, 2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005881
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:532.20[M+H]。
中间体929. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟 乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005882
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.20[M+H]。
中间体930. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基) 咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005883
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.40[M+H]。
中间体931. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙 基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005891
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:564.20[M+H]。
中间体932. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005892
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:564.10[M+H]。
中间体933. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005901
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:565.20[M+H]。
中间体934. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005902
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体935. 7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑
Figure BDA0003968929370005911
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑，但是用7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:522.20[M+H]。
中间体936. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2- 基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005912
以针对中间体18所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:510.20[M+H]。
中间体937. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯 基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005913
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:519.20[M+H]。
中间体938. 8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二 甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005921
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。
中间体939. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure BDA0003968929370005922
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:565.20[M+H]。
中间体940. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并 [1,5-a]吡啶-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005931
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:482.20[M+H]。
中间体941. 7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370005932
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用7-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体942. 8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005941
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:532.10[M+H]。
中间体943. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙 基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005942
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:564.20[M+H]。
中间体944. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005951
将8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(120mg，0.36mmol，1当量)、6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(60mg，0.54mmol，1.5当量)和DIPEA(0.19mL，1.07mmol，3当量)在MeCN(3mL)中的溶液加热至100℃。3小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:367.20[M+H]。
中间体945. 8-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005952
以针对中间体944所述的方式制备8-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用2,2-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:403.20[M+H]。
中间体946. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吡咯烷- 1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005953
以针对中间体944所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(甲氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷盐酸盐代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:385.20[M+H]。
中间体947. 3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-6,6-二 氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0003968929370005961
以针对中间体944所述的方式制备3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，但用6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:389.20[M+H]。
中间体948. 8-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005962
以针对中间体944所述的方式制备8-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-环丙基吡咯烷代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:367.20[M+H]。
中间体949. 8-(3-(3,3-二氟环丁基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005963
以针对中间体944所述的方式制备8-(3-(3,3-二氟环丁基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-(3,3-二氟环丁基)吡咯烷代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:417.20[M+H]。
中间体950. 3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1-氟- 3-氮杂双环[3.1.1]庚烷
Figure BDA0003968929370005971
以针对中间体944所述的方式制备3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1-氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，但用1-氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:371.20[M+H]。
中间体951. 2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二 氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0003968929370005972
以针对中间体944所述的方式制备2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷，但是用8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:431.20[M+H]。
中间体952. 8-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧 基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005981
以针对中间体944所述的方式制备8-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用1-(吡咯烷-3-基甲基)三唑代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:408.20[M+H]。
中间体953. 6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370005982
以针对中间体944所述的方式制备6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用3-丙-2-炔基吡咯烷代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:365.20[M+H]。
中间体954. 6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1,6-二 氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003968929370005983
以针对中间体944所述的方式制备6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯，但是用1,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯代替6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐。ES/MS m/z:468.20[M+H]。
中间体955. 6-氯-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370005991
如下制备6-氯-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(168mg，0.72mmol，1当量)、异丁胺(0.11mL，1.1mmol，1.5当量)、DIPEA(0.19mL，1.1mmol，1.1当量)和MeCN(4mL)。将反应混合物加热至80℃，直至完成1小时。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到6-氯-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:225.24。
中间体956. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370005992
将6-氯-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(152mg，0.68mmol)和(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(272mg，1.0mmol)溶解在二
Figure BDA0003968929370005993
烷/水(3/1，5mL)中。向反应混合物中添加碳酸钠(215mg，2.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(41mg，0.1mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却，用EtOAc和水稀释，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，得到6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:413.03[M+H]。
中间体957. 6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370006001
如下制备6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺：向微波小瓶中装入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.86mmol，1当量)、(4-甲氧基苯基)甲胺(0.11mL，1.3mmol，1.5当量)、DIPEA(0.22mL，1.3mmol，1.5当量)和MeCN(4mL)。将反应混合物加热至80℃，直至完成1小时。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:289.11。
中间体958. 6-氯-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺
Figure BDA0003968929370006002
如下制备6-氯-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺：向微波小瓶中装入6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(80mg，0.28mmol，1当量)、DMF(2mL)，然后添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(13mg，0.33mmol，1.2当量)。将混合物搅拌10分钟后，添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(119mg，0.55mmol，2当量)，将混合物加热至60℃，直至完成1小时。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到6-氯-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:353.02。
中间体959. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
Figure BDA0003968929370006011
将6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(82mg，0.23mmol)和(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(93mg，1.5mmol)溶解在二
Figure BDA0003968929370006013
烷/水(3/1，2mL)中。向反应混合物中添加碳酸钠(74mg，3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(14mg，0.1mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却，用EtOAc和水稀释，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，得到6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:541.77[M+H]。
中间体960. 6-氯-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006012
如下制备6-氯-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向小瓶中添加3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙-1-醇(153mg，1.1mmol)和Me-THF(2ml)，然后小心地添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(16.5mg，0.43mmol)，允许搅拌10分钟，然后添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg，0.22mmol)，然后加盖并加热至70℃保持2小时。将反应用水冷却淬灭，用2×EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并将粗品用于下一反应。ES/MSm/z:294.21[M+H]。
中间体961. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006021
以针对中间体959所述的方式制备6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:482.53[M+H]。
中间体962. 6-氯-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006022
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3g，13mmol)、氟化钾(4.4g，75mmol)、18-冠醚-6(3.4g，13mmol)和DMF(15ml)在100℃下搅拌7小时。然后将反应冷却至室温，用DCM稀释并过滤以除去固体。将滤饼用DCM冲洗，将所得混合物通过快速柱色谱法纯化，得到6-氯-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:172.09[M+H]。
中间体963. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006031
以针对中间体959所述的方式制备6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪，但是用6-氯-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-氯-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:359.84[M+H]。
中间体964. 3-乙炔基-3-甲基-吡咯烷
Figure BDA0003968929370006032
如下制备3-乙炔基-3-甲基-吡咯烷：向3-乙炔基-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.24mmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA溶液(0.5mL)。搅拌反应容器直至完成(0.5小时)，然后将混合物浓缩并原样用于下一反应。ES/MS:110.22[M+1]。
中间体965. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006033
如下制备6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中添加3-乙炔基-3-甲基-吡咯烷(13mg，0.12mmol)、DIPEA(0.1mL，0.56mmol)和MeCN(2mL)，然后添加6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(44mg，0.12mmol)。将反应混合物加热至80℃，直至完成2小时。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:449.06[M+1]。
中间体966. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006041
将6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.36mmol)、(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(85mg，0.32mmol)溶解在二
Figure BDA0003968929370006043
烷(1.5ml)和1N NaOH(0.5ml)中。向反应混合物中添加三-(2-呋喃基)膦(17mg，0.07mmol)和Pd(dba)2(21mg，0.11mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在80℃下加热60分钟。将反应混合物冷却，用EtOAc和水稀释，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，得到6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z：419.86和421.88[M+H]。
中间体967. 4-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲 基丁-3-炔-2-醇
Figure BDA0003968929370006042
将8-溴-6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15mg，0.04mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.007ml，0.07mmol)溶解在Me-THF(2ml)中。向反应混合物中添加二乙胺(0.04ml，0.36mmol)、碘化铜(0.68mg，0.004mmol)和Pd(Cl)2(Ph3)2(2.5mg，0.004mmol)。然后将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在80℃下加热30分钟。将反应混合物冷却，用EtOAc和水稀释，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，得到4-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。ES/MS m/z:424.80[M+H]。
中间体968和969. 3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇和8,8'-((2,2-二氟丙烷-1,3-二基)双(氧基))双(6-(2,4-二 叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪)
Figure BDA0003968929370006051
如下制备3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇和8,8'-((2,2-二氟丙烷-1,3-二基)双(氧基))双(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪)：向小瓶中添加2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(468mg，4.2mmol)和THF(10ml)，然后小心地添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(64mg，1.7mmol)，允许搅拌10分钟，然后添加6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，0.83mmol)，10分钟后反应完成。将反应用水淬灭，用2×EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到两种标题化合物。ES/MS m/z：产物1：452.07和产物2：791.23[M+H]。
中间体970. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2- b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006052
如下制备6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向小瓶中添加2,2-二氟丁-1-醇(23mg，0.21mmol)和THF(2ml)，然后小心地添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(3.2mg，0.08mmol)，允许搅拌10分钟，然后添加6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(15mg，0.04mmol)，10分钟后反应完成。将反应用水淬灭，用2×EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并将粗品用于下一反应。ES/MS m/z:450.22[M+H]。
中间体971. 3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧 基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370006061
如下制备3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯：向小瓶中添加3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(15mg，0.03mmol)和DCM(2ml)，然后添加DiPEA(0.18ml，0.10mmol)和2-异氰酸基丙烷(0.03ml，0.33mmol)，然后将混合物在60℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用2×EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:537.23[M+H]。
中间体972. 6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟-3-(吡啶-2-基氧基) 丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006062
如下制备6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟-3-(吡啶-2-基氧基)丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向小瓶中添加3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(15mg，0.03mmol)和THF(2ml)，然后小心地添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(2.5mg，0.07mmol)，允许搅拌10分钟，然后添加2-氟吡啶(16mg，0.17mmol)，将反应在60℃下加热1.5小时。将反应用水淬灭，用2×EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:529.10[M+H]。
中间体973. 3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧 基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯
Figure BDA0003968929370006071
如下制备3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯：向小瓶中添加3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(15mg，0.03mmol)和DCM(2ml)，然后添加DiPEA(0.06ml，0.33mmol)和氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(54mg，0.33mmol)，然后将混合物在60℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用2×EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:578.09[M+H]。
中间体974.(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003968929370006072
如下制备(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向微波小瓶中装入碘化铜(I)(32mg，0.168mmol，0.25当量)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(32mg，0.134mmol，0.2当量)、碳酸铯(328mg，1.01mmol，1.5当量)、(S)-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.672mmol，1当量)和6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑(188mg，0.672mmol，1当量)。将小瓶密封，并在氩气气氛下添加甲苯(2.0mL)。将反应混合物逐渐加热至120℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:422.1[M+H]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.95–4.79(m,3H),3.95–3.60(m,4H),1.51–1.46(m,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-71.17,-105.56–-107.02(m),-120.14–-121.91(m)。
中间体975.(S)-6-((4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲 唑盐酸盐
Figure BDA0003968929370006081
如下制备(S)-6-((4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑盐酸盐：将(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.237mmol，1当量)在4M HCl/二
Figure BDA0003968929370006082
烷(2.0mL，34当量)中的溶液在室温下搅拌2小时30分钟，然后真空浓缩，得到定量产率的标题化合物。ES/MS m/z:322.0[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,3H),8.16–8.12(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),6.98–6.92(m,1H),5.44–5.30(m,3H),3.95–3.29(m,4H)。
将标题化合物通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐，将其用于后续反应。
中间体976.(S)-6-氯-8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧 基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006091
如下制备(S)-6-氯-8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，0.041mmol，1当量)和(S)-6-((4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(18mg，0.041mmol，1当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.02mL，0.099mmol，2.4当量)。将溶液加热至85℃并搅拌过夜。将温度升高至100℃，并将反应混合物再搅拌6小时。添加另外的DIPEA(0.20mL，1.15mmol)，并将溶液在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并将所得固体过滤。将固体溶解在EtOAc中，并将滤液浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z:473.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–8.08(m,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),6.98(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.23(s,1H),5.52–5.30(m,3H),4.75–3.86(m,4H)。
中间体977.(S)-8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡 咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006092
如下制备(S)-8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：向微波小瓶中装入(S)-6-氯-8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，0.022mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(5mg，0.030mmol，1.35当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2mg，0.002mmol，0.1当量)和碳酸铯(14mg，0.044mmol，2当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370006102
烷(3.0mL)和水(0.50mL)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌过夜。添加另外的(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(14mg，0.076mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(20mg，0.024mmol)，并将溶液在85℃下再搅拌5小时40分钟。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:577.1[M+H]。
中间体978. 6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370006101
向6-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.5g，2.07mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(860mg，6.22mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(722mg，3.11mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。ES/MS m/z:323.10[M+H]
中间体979. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-氟-1- (2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370006111
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶，但是用6-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:411.10[M+H]。
中间体980. 6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370006112
以针对中间体352所述的方式作为外消旋混合物制备6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮，但是用6-溴-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮代替2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z:436.40[M+H]。
中间体981. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370006113
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:515.10[M+H]。
中间体982. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0003968929370006121
通过SFC AD-H柱(20％EtOH)从外消旋中间体981中手性分离6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶。ES/MS m/z:514.20[M+H]。
中间体983. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370006122
以针对中间体18所述的方式制备6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(外消旋混合物)，但是用6-[(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:540.20[M+H]。
中间体984. 6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003968929370006131
通过SFC Cell 2柱(20％EtOH)从外消旋中间体983中手性分离6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。ES/MS m/z:540.20[M+H]。
中间体985. 6-溴-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370006132
向6-溴喹啉-8-醇(300mg，1.34mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(555mg，4.02mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.290mL，2.01mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-溴-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.34(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),5.03(q,J＝8.8Hz,2H)。ES/MS m/z:306.00[M+H]。
中间体986. 6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-8-(2,2,2- 三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370006133
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用6-溴-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:419.10[M+H]。
中间体987. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉
Figure BDA0003968929370006141
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉，但是用6-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。
中间体988. 6'-溴-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006142
向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(200mg，0.84mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(348mg，2.52mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯(287mg，1.26mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6'-溴-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.27(t,J＝14.8Hz,2H),1.78–1.51(m,7H)。
中间体989. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2- 二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006151
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:429.10[M+H]。
中间体990. 1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006152
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:533.20[M+H]。
中间体991. 6'-溴-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006161
向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(190mg，0.80mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(331mg，2.39mmol，3当量)和1-(溴甲基)-1-氟环丙烷(122mg，0.80mmol，1当量)。将反应混合物加热至80℃。20小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6'-溴-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(t,J＝1.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝21.8Hz,2H),1.71–1.65(m,2H),1.60–1.54(m,2H),1.10–0.98(m,2H),0.93–0.84(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-181.67–-182.22(m)。
中间体992. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-((1- 氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006162
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:423.10[M+H]。
中间体993. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006171
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:527.30[M+H]。
中间体994. 6'-溴-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006172
向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(190mg，0.80mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(331mg，2.39mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(211mg，0.80mmol，1当量)。将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6'-溴-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:352.00[M+H]。
中间体995. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2, 3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006181
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:465.20[M+H]。
中间体996. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006182
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:569.20[M+H]。
中间体997. 6'-溴-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006183
向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(150mg，0.63mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(261mg，1.89mmol，3当量)和三氟甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙酯(178mg，0.63mmol，1当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6'-溴-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:370.00[M+H]。
中间体998. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2, 3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006191
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:483.10[M+H]。
中间体999. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370006192
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:587.20[M+H]。
中间体1000. 6'-溴-1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]- 2'-酮
Figure BDA0003968929370006201
向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(100mg，0.42mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(261mg，1.89mmol，3当量)和三氟甲磺酸2-环丙基-2,2-二氟乙酯(107mg，0.42mmol，1当量)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6'-溴-1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.20(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(t,J＝14.5Hz,2H),1.72–1.65(m,2H),1.61–1.53(m,2H),1.54–1.38(m,1H),0.64–0.49(m,4H)。
中间体1001. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2- 环丙基-2,2-二氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006202
以针对中间体846所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-溴-2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:455.20[M+H]。
中间体1002. 1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基 嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混 合物)
Figure BDA0003968929370006211
以针对中间体18所述的方式作为外消旋混合物制备1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:559.20[M+H]。
中间体1003. 1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006212
以针对中间体769(步骤1-3)所述的方式制备1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4-溴-2-氟苄腈。ES/MS m/z:404.20[M+H]。
中间体1004. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)- 1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006221
以针对中间体238所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替4-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈并用8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:447.10[M+H]。
中间体1005. 1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006222
以针对中间体18所述的方式制备1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2-二氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6-氯-8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:551.20[M+H]。
中间体1006.(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370006231
将(3S)-1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(58mg，0.15mmol)溶解在NMP(2mL)中，向反应混合物中添加4-氟-2-(三氟甲氧基)苄腈(60mg，0.29mmol)和碳酸铯(143mg，0.44mmol)。将反应混合物在85℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，并将残余物用combi-flash柱纯化，得到(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈。ES/MS m/z:582.10。
中间体1007.(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370006232
将(3S)-1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(55mg，0.145mmol)溶解在NMP(2mL)中，向反应混合物中添加4-氟-2-(三氟甲氧基)苄腈(60mg，0.29mmol)和碳酸铯(142mg，0.44mmol)。将反应混合物在85℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，并将残余物用combi-flash柱纯化，得到(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈。ES/MS m/z:564.10。
中间体1008.(S)-8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯 烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006241
将(3S)-1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(103mg，0.26mmol)溶解在DMF(4mL)中，向反应混合物中添加NaH(在矿物油中为60％分散体，30mg，0.78mmol)，并在室温下搅拌10分钟。然后添加4-(二氟甲基)-2,5-二氟-吡啶(86mg，0.52mmol)，并将反应混合物在85℃下加热30分钟。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，并将残余物用combi-flash柱纯化，得到(S)-8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:542.10。
中间体1009.(S)-8-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6- (2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370006242
将(3S)-1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(107mg，0.28mmol)溶解在甲苯(2mL)中，将碳酸铯(138mg，0.42mmol)、碘化铜(13.5mg，0.07mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(13.4mg，0.057mmol)添加到反应混合物中，并将反应混合物在110℃下加热30分钟。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，并将残余物用combi-flash柱纯化，得到(S)-8-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:523.20。
中间体1010. 6'-溴-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006251
向6'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(600mg，2.52mmol)在DMF中的溶液中添加NaH(97mg，2.52mmol)和三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙酯(930mg，3.78mmol)。将反应混合物加热至110℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水(50mL)稀释，并用80％EtOAc/Hex(2×100mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过Combi-Flash柱色谱法纯化，得到6'-溴-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:344.00。
中间体1011. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(3, 3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006252
以针对中间体498所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:447.10。
中间体1012. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)环丙基)-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006261
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:551.20。
中间体1013. 6'-溴-7'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006262
将6-溴-4-氟-吲哚啉-2-酮(1.5g，6.52mmol)溶解在THF(5mL)中，在-78度下向混合物中添加LDA(在THF/己烷中为1M)，然后添加1,2-二溴乙烷(0.72g，3.83mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。然后将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，将残余物用Combi-Flash柱纯化，得到6'-溴-7'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:256.00。
中间体1014. 6'-溴-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'- 酮
Figure BDA0003968929370006263
将6'-溴-7'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(130mg，051mmol)溶解在DMF(3mL)中。向上述溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(177mg，0.76mmol)、碳酸钾(140mg，1.02mmol)，并将反应混合物在100℃下加热过夜。然后将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，将残余物用Combi-Flash柱纯化，得到6'-溴-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:338.00。
中间体1015. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7'-氟- 1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006271
以针对中间体498所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:451.10。
中间体1016. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)环丙基)-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006272
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:555.20。
中间体1017. 6'-溴-5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006281
以针对中间体1013所述的方法制备6'-溴-5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮代替6-溴-7-氟吲哚啉-2-酮。ES/MS m/z:256.00。
中间体1018. 6'-溴-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'- 酮
Figure BDA0003968929370006282
以针对中间体1014所述的方法制备6'-溴-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6'-溴-7'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:338.00。
中间体1019. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5'-氟- 1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006283
以针对中间体498所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:451.10。
中间体1020. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)环丙基)-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006291
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:555.20。
中间体1021. 6'-溴-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006292
以针对中间体1013所述的方法制备6'-溴-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6-溴-4-氟吲哚啉-2-酮代替6-溴-7-氟吲哚啉-2-酮。ES/MS m/z:256.00。
中间体1022. 6'-溴-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'- 酮
Figure BDA0003968929370006293
以针对中间体1014所述的方法制备6'-溴-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替6'-溴-7'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。ES/MS m/z:338.00。
中间体1023. 6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4'-氟- 1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006301
以针对中间体498所述的方式作为外消旋混合物制备6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮，但是用6'-溴-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑。ES/MS m/z:451.10。
中间体1024. 6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)环丙基)-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure BDA0003968929370006302
以针对中间体523所述的方式制备6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替6-氯-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:555.10。
B.实施例
以下实施例描述了本发明的化合物的制备。
2,4-二甲氧基嘧啶的脱甲基化
实施例1. 5-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006311
如下制备5-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：向8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(54mg，0.17mmol，1当量)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加1.5M HCl(aq)溶液(1mL)。将反应容器加热至80℃保持6小时。将分离的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到5-(8-环丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，为HCl盐。将根据该方法制备的一些后续实施例通过HPLC纯化，代替根据标准方法的上述固体分离。ES/MS:284.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(d,J＝6.4Hz,1H),11.62(s,1H),8.34(s,1H),8.08(d,J＝6.2Hz,1H),7.65(s,1H),2.53(s,3H),1.34–1.30(m,2H),1.15–1.06(m,2H)。
实施例2. 5-(8-环丙基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006312
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-环丙基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:346.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66–11.54(m,2H),8.91(s,1H),8.14–8.06(m,2H),8.04(d,J＝6.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.48–7.37(m,2H),2.67(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),1.35–1.20(m,4H)。
实施例3. 8-环丙基-6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸 乙酯
Figure BDA0003968929370006321
以针对实施例1所述的方式制备8-环丙基-6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯，但是用8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化，得到8-环丙基-6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并-[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯，为TFA盐。ES/MS m/z:342.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝4.9Hz,2H),8.74(s,1H),8.00(d,J＝6.3Hz,1H),7.38(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.22(ddt,J＝15.3,5.1,2.5Hz,4H)。
实施例4. 5-(8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006322
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(不含TFA的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:314.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),8.08(d,J＝1.3Hz,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(s,1H),3.60–3.53(m,1H),3.50–3.43(m,1H),3.38(s,3H),2.53–2.46(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.42–1.34(m,1H),1.30–1.22(m,1H)。
实施例5.(S)-5-(8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮和(R)-5-(8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
Figure BDA0003968929370006331
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(螺[2.3]己-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:310.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),2.56–2.44(m,1H),2.42(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),2.38–2.26(m,1H),2.27–2.10(m,2H),2.08–1.92(m,2H),1.60(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),1.42(t,J＝5.7Hz,1H)。
实施例6. 5-(8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(叔丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006332
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(叔丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:326.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34–8.30(m,1H),8.24(s,1H),8.06–8.02(m,1H),7.78(s,1H),2.44–2.36(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.31–1.22(m,1H),1.01(s,9H)。
实施例7. 5-(8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4- (1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006341
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:346.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.38–7.22(m,5H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),1.93(tt,J＝7.5,3.7Hz,2H)。
实施例8. 5-(8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1S,2R)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006351
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1R,2S)-[1,1'-双(环丙)]-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(不含TFA的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:310.10[M+H]；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.32(s,1H),2.43–2.34(m,1H),1.63–1.52(m,1H),1.28–1.21(m,1H),1.15–1.10(m,1H),1.12–0.99(m,1H),0.55–0.43(m,2H),0.32–0.21(m,2H)。
实施例9. 5-(8-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006352
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-吡咯烷-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤纯化。ES/MS m/z:299.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),11.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(d,J＝6.2Hz,1H),7.93(s,1H),6.95(s,1H),3.79(brs,4H),2.08–1.95(m,4H)。
实施例10. 5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006361
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用4-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]吗啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤纯化。ES/MS m/z:315.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝6.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.18(s,1H),3.85–3.73(m,8H)。
实施例11. 5-(8-咪唑-1-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006362
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-咪唑-1-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-咪唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤纯化。ES/MS m/z:296.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),11.67(d,J＝1.9Hz,1H),10.06(t,J＝1.4Hz,1H),8.66(t,J＝1.8Hz,1H),8.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝6.2Hz,1H),7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H)。
实施例12. 5-(8-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006363
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(苄基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用N-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(41mg，0.113mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:335.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52–11.40(m,2H),8.18(dd,J＝8.0,3.9Hz,2H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.44–7.38(m,2H),7.38–7.31(m,2H),7.31–7.23(m,1H),6.99(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H)。
实施例13. 5-(8-(苄基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006371
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(苄基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用N-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(90mg，0.239mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:349.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝6.6Hz,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.27–7.20(m,3H),6.80(s,1H),5.55(s,2H),3.14(s,3H)。
实施例14. 5-(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006372
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，0.053mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:348.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝6.2Hz,1H),8.04–7.96(m,1H),7.81(s,1H),3.39–3.27(m,1H),2.25–1.95(m,6H),1.87(dt,J＝14.5,11.1Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.13(s,3F),-89.97(d,J＝233.5Hz,1F),-99.92–-101.11(m,1F)。
实施例15. 5-(8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006381
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(53mg，0.145mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:340.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(d,J＝1.9Hz,1H),11.59(s,1H),8.90(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(s,1H),3.51(p,J＝6.9Hz,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.57(s,3F)。
实施例16. 5-(8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0003968929370006391
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(60mg，0.198mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:273.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.58(m,1H),11.57(d,J＝2.0Hz,1H),9.59(s,1H),8.05(d,J＝6.2Hz,1H),7.65(d,J＝0.9Hz,1H),3.52–3.45(m,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例17. 5-(8-苄基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006392
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-苄基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-苄基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(16mg，0.046mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:320.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59–11.53(m,1H),11.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.4Hz,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),7.94(d,J＝10.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.44–7.35(m,2H),7.31(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),7.27–7.19(m,1H),4.34(s,2H)。
实施例18. 5-[8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2, 4-二酮
Figure BDA0003968929370006401
以针对实施例1所述的方式制备5-[8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(5mg，0.014mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:338.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(d,J＝10.0Hz,2H),8.35(s,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),1.60–1.52(m,2H),1.49(d,J＝12.1Hz,2H)。
实施例19. 5-[2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006402
以针对实施例1所述的方式制备5-[2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2,8-双[1-(三氟甲基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(12mg，0.025mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:446.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝2.0Hz,1H),11.54(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J＝6.3Hz,1H),7.93(s,1H),1.55(td,J＝7.5,5.1Hz,4H),1.48–1.36(m,4H)。
实施例20. 5-[8-(苯磺酰基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006411
以针对实施例1所述的方式制备5-[8-(苯磺酰基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-(苯磺酰基甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(22mg，0.054mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:384.0[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71–11.63(m,1H),11.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝9.7Hz,1H),7.98(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.64–7.55(m,3H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),5.27(s,2H)。
实施例21. 5-[2,8-双(苯磺酰基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4- 二酮
Figure BDA0003968929370006412
以针对实施例1所述的方式制备5-[2,8-双(苯磺酰基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用2,8-双(苯磺酰基甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(4mg，0.0071mmol，1当量)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到标题化合物。将所得化合物通过HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:538.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(d,J＝6.0Hz,1H),11.55(s,1H),7.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.79–7.74(m,2H),7.73–7.66(m,1H),7.62–7.51(m,5H),7.49–7.41(m,3H),5.21(s,2H),5.08(s,2H)。
实施例22. 5-(8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370006421
向8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(22mg，0.07mmol，1当量)在MeOH(1mL)中的溶液中添加1M HCl水溶液(1mL)。将容器密封并加热至70℃保持续16小时。通过反相HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)完成纯化，得到5-(8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。ES/MS:270.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68–11.28(m,2H),8.33(s,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.45(s,1H),2.47–2.42(m,1H),1.27–1.15(m,4H)。
实施例23. 5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006422
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(66mg，0.26mmol)溶解在MeOH(1ML)中。向反应混合物中添加1N HCl水溶液(1mL)。然后将反应混合物在50℃下加热2小时。然后将反应混合物用NaHCO3中和并蒸发。将残余物用MeOH和水洗涤，得到5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:230.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.41(s,1H),8.13(d,J＝9.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝9.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.1Hz,1H)。
实施例24. 5-(8-环丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006431
将8-环丙氧基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(87mg，0.278mmol)溶解在MeOH(2mL)中。向反应混合物中添加1N HCl水溶液(1mL)。然后将反应混合物在50℃下加热2小时。然后将反应混合物用NaHCO3中和并蒸发。将残余物用MeOH和水洗涤，得到5-(8-环丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:286.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.43(s,1H),8.09–7.99(m,2H),7.44(d,J＝1.1Hz,1H),4.08(tt,J＝6.2,3.0Hz,1H),0.94–0.78(m,4H)。
实施例25. 5-(8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006432
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪(70mg，0.22mmol，1当量)在1:1 1N HCl/MeOH(2.5mL)中的溶液在70℃下加热。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化，得到5-(8-异丙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:288.10[M+H]；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(s,1H),5.19–5.08(m,1H),1.58(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例26. 5-(8-苄基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006433
将8-苄氧基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(41mg，0.113mmol)、MeOH(0.5mL)和1M HCl(0.45mL)合并，并加热至50℃过夜。将混合物用DMF/H2O稀释并通过反相HPLC(含有0.1％TFA的10-90％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:336.1[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68–11.46(m,2H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.60–7.51(m,3H),7.48–7.36(m,3H),5.45(s,2H)。
实施例27. 5-(7-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006441
a)向微波小瓶中装入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.53mmol，1当量)、环丙基硼酸(69mg，0.80mmol，1.5当量)、碳酸铯(347mg，1.1mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(39mg，10mol％)。将反应混合物溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370006442
烷/H2O(2mL)中，用氩气吹扫，并在120℃下微波处理。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-30％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到5-氯-7-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:194.10[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝2.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),2.86–2.77(m,1H),1.35–1.22(m,4H)。
(b)向微波小瓶中装入5-氯-7-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(27mg，0.14mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(39mg，0.21mmol，1.5当量)、碳酸铯(91mg，0.28mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(10mg，10mol％)。将反应混合物溶解在2:1二
Figure BDA0003968929370006443
烷/H2O(2mL)中，用氩气吹扫，并在80℃下加热。30分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-30％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到7-环丙基-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MSm/z:298.20[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.75(d,J＝2.3Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),2.89–2.78(m,1H),1.36–1.12(m,4H)。
(c)将7-环丙基-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(38mg，0.13mmol，1当量)在1:1 1N HCl/MeOH(1.5mL)中的溶液在50℃下加热。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化，得到5-(7-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:270.10[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.57(m,1H),11.50(s,1H),8.32(d,J＝6.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(s,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),1.34–1.27(m,2H),1.10–1.03(m,2H)。
实施例41. 5-[8-[(1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(1R,2R)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006451
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(1S,2S)-2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:414.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39–8.38(m,1H),8.31–8.30(m,1H),8.11-8.02(m,2H),7.64-7.53(m,4H),2.89-2.80(m,2H),1.99-1.96(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.67(s,3F),-77.72(s,3F)。
实施例42. 5-[8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(1R,2R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006461
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:414.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.49–7.47(m,2H),2.85–2.81(m,2H),2.03-1.96(td,J＝7.4,2.1Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.47(s,3F),-77.75(s,3F)。
实施例45. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006462
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:386.10[M+H]。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(s,1H),5.87-5.76(m,2H),5.75-5.64(m,2H),1.40–1.18(m,2H),0.67–0.43(m,3H),-0.34--0.52(m,2H),-0.60--0.81(m,2H)。
实施例47. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006471
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:430.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.18(ddt,J＝8.0,2.3,1.1Hz,1H),2.81(ddt,J＝9.0,6.4,3.5Hz,2H),2.04–1.86(m,2H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-59.86(s,3F),-77.69(s,3F)。
实施例48. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006481
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:430.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.46–7.34(m,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),2.89-2.70(m,2H),2.01-1.86(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-60.15(s,3F),-77.77(s,3F)。
实施例52. 5-[8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(1R,2R)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006482
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并在用乙腈和乙酸乙酯研磨后通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:347.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78-11.76(m,1H),11.64–11.63(m,1H),8.69–8.67(m,1H),8.56-8.55(m,1H),8.24-8.14(m,2H),8.13-8.11(m,1H),7.88(s,1H),7.76–7.74(m,1H),7.64–7.61(m,1H),3.25–3.21(m,1H),3.13–3.10(m,1H),2.23-2.11(m,2H)。
实施例53. 5-[8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(1R,2R)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006491
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-70％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:347.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84-8.83(m,1H),8.74-8.67(m,1H),8.42–8.39(m,1H),8.37–8.24(m,2H),7.98–7.95(m,3H),3.03–2.91(m,2H),2.17-2.12(m,1H),2.06–2.01(m,1H)。
实施例54. 5-[8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(1R,2R)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006492
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-70％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:347.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)8.75-8.73(m,2H),8.31-8.27(m,2H),7.96–7.94(m,4H),3.23–3.18(m,1H),3.05–3.01(m,1H),2.38–2.32(m,1H),2.18-2.13(m,1H)。
实施例55. 5-(8-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006501
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:363.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(d,J＝3.9Hz,2H),8.09(d,J＝6.5Hz,1H),7.97(s,1H),3.31-3.24(m,1H),2.53(s,3H),2.20-1.86(m,8H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-90.03(d,J＝233.5Hz,1F),-99.94(m,1F)。
实施例56. 8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0003968929370006502
以针对实施例1所述的方式制备8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，但是用8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:373.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(d,J＝6.8Hz,2H),8.55(s,1H),8.12(d,J＝6.1Hz,1H),7.94(s,1H),3.32-3.23(m,1H),2.24-1.86(m,8H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-90.04(d,J＝233.4Hz,1F),-101.02(m,1F)。
实施例57. 5-(8-(4,4-二氟环己基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006511
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(4,4-二氟环己基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(4,4-二氟环己基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:362.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(d,J＝6.3Hz,1H),11.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝6.2Hz,1H),7.90(s,2H),3.32(t,J＝12.1Hz,2H),2.55(d,J＝1.0Hz,3H),2.26–2.13(m,2H),2.13–2.03(m,3H),2.03–1.93(m,1H),1.93–1.78(m,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.95(s,3F),-90.00(d,J＝233.9Hz,1F),-99.99(m,1F)。
实施例58. 5-(8-((苄氧基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0003968929370006521
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((苄氧基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((苄氧基)甲基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:350.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝6.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,1H),4.96(s,2H),4.72(s,2H)。
实施例59. 5-(8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006522
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行4小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:361.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47–11.33(m,2H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.31–7.25(m,1H),6.54(s,1H),4.87–4.74(m,2H),4.41–4.31(m,2H),4.11(tt,J＝8.6,6.1Hz,1H)。
实施例60. 5-(8-((1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006531
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:382.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(d,J＝4.1Hz,2H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.05(td,J＝8.2,7.4,3.2Hz,3H),2.88(dt,J＝9.3,5.5Hz,1H),2.77(ddd,J＝8.8,6.1,4.3Hz,1H),2.14(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),1.81(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.90(m,3F),-110.76(dd,J＝10.3,7.6Hz,2F)。
实施例61. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006532
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(2,3,5-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:389.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝3.7Hz,2H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.47(dd,J＝11.1,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),2.96(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝8.9,6.2,4.4Hz,1H),2.24(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),1.89(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.04(s,3F),-109.50(dd,J＝11.0,7.2Hz,1F)。
实施例62. 5-(8-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006541
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-b]代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行4小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:353.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(dt,J＝6.1,2.0Hz,2H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.62(t,J＝9.2Hz,2H),4.41–4.33(m,2H),3.83(dh,J＝14.1,5.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.74(d,J＝9.3Hz,3F),-75.39(s,3F)。
实施例63. 5-(8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006551
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3.3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行4小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:313.2[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝6.7Hz,2H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),6.50(s,1H),4.10–4.03(m,4H),1.32(s,6H)。
实施例64. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈和5-((1R,2R)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶- 5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370006552
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是用5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟-苄腈(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:389.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(d,J＝7.5Hz,2H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H),7.71(ddd,J＝7.9,5.2,2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(t,J＝9.0Hz,1H),2.88(ddd,J＝9.3,6.2,4.4Hz,1H),2.81–2.73(m,1H),2.10(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H),1.85(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.13(s,3F),-113.01(q,J＝6.2Hz,1F)。
实施例65. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006561
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-(2,5-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z：
实施例66. 5-(8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006562
向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg，0.129mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中添加碘代三甲基硅烷(0.183mL，1.29mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将所得残余物用THF(2.5mL)稀释，并添加叔丁醇钾(58mg，0.516mmol)。将混合物加热至70℃保持1小时。然后将混合物用水淬灭，并用水/MeCN稀释。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:361.1[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.46–7.39(m,3H),7.26–7.22(m,2H),5.87(dd,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.61–3.51(m,2H),2.75–2.65(m,2H)。
实施例67. 5-[8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006571
如下制备5-[8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(93mg，0.22mmol，1当量)在MeOH(2.5mL)中的溶液中添加1M HCl(aq)溶液(1.5mL)。将反应容器加热至80℃保持6小时。将分离的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到5-[8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，为HCl盐。将根据该方法制备的一些后续实施例通过HPLC纯化，代替根据标准方法的上述固体分离。ES/MS:393.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.51(m,1H),11.46–11.45(m,1H),8.26–8.25(m,1H),8.03–8.01(m,1H),7.86(s,1H),7.50–7.40(m,2H),7.25–7.14(m,2H),6.92(s,1H),4.38(brs,1H),4.00(brs,1H),3.82(brs,2H),3.68–3.56(m,1H),2.45–2.42(m,1H),2.22–2.07(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.67(m,1F)。
实施例68. 5-[8-[(3S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006572
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-[(3S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3S)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:393.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.54(m,1H),11.46–11.45(m,1H),8.27–8.26(m,1H),8.03–8.01(m,1H),7.87(s,1H),7.47–7.43(m,2H),7.22–7.17(m,2H),6.92(s,1H),4.38(brs,1H),3.96(brs,1H),3.81(brs,2H),3.68–3.56(m,1H),2.47–2.42(m,1H),2.19–2.09(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.67(m,1F)。
实施例69. 5-(8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006581
以针对实施例67所述的方式制备5-(8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化，得到5-(8-环丙基-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，为TFA盐。ES/MSm/z:288.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.58(m,1H),11.53–11.52(m,1H),8.03–8.02(m,1H),7.68–7.66(m,1H),7.40(s,1H),2.51–2.42(m,1H),1.26–1.23(m,4H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-155.46(d,J＝6.9Hz,1F)。
实施例70. 5-[8-(4,4-二氟-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2, 4-二酮
Figure BDA0003968929370006591
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-(4,4-二氟-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:349.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55–11.54(m,1H),11.48–11.47(m,1H),8.22-8.21(m,1H),8.01–7.97(m,1H),7.80–7.75(m,1H),7.18(s,1H),4.00-3.98(m,4H),2.22-2.12(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-95.83(m,2F)。
实施例71. 5-[8-[4-(环丙基甲基氨基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006592
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-[4-(环丙基甲基氨基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用N-(环丙基甲基)-4-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]苯胺代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:375.20[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84–11.82(m,1H),11.63–11.62(m,1H),8.61-8.60(m,1H),8.28–8.08(m,3H),7.87–7.85(m,2H),6.98–6.96(m,2H),3.07–3.06(m,2H),1.18–1.06(m,1H),0.56–0.47(m,2H),0.35–0.22(m,2H)。
实施例72. 5-[8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006601
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS:327.20[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.40(m,2H),8.09–8.08(m,1H),7.95–7.94(m,1H),7.63–7.62(m,1H),6.63(s,1H),3.84–3.68(m,4H),1.85–1.77(m,2H),1.13(s,6H)。
实施例73. 5-[8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006602
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-[(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:335.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59–11.57(m,1H),11.47–1.46(m,1H),8.28–8.23(m,1H),8.03–8.01(m,1H),7.83–7.82(m,1H),6.89(s,1H),5.71–5.45(m,2H),4.41–4.05(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-188.83(m,2F)。
实施例74. 5-[8-[(1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H- 嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(1R,2R)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006611
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[8-[(1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(1-萘基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:396.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46–8.45(m,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),8.16–8.08(m,2H),7.96–7.88(m,1H),7.85–7.83m,1H),7.56–7.42(m,4H),3.30–3.26(m,1H),2.68–2.63(m,1H),2.17–2.11(m,1H),2.08–1.93(m,1H)。
实施例75. 5-(2,8-二环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006612
以针对实施例67所述的方式制备5-(2,8-二环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用2,8-二环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS:310.20[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.55(m,2H),8.27(s,1H),8.02–8.01(m,1H),7.53(s,1H),2.58–2.51(m,1H),2.20–2.08(m,1H),1.34–1.22(m,2H),1.17–1.08(m,4H),1.05–0.93(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.35。
实施例76. 5-[3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[3-氟-8-[(1R,2R)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006621
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:382.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.61(m,1H),11.55–1.54(m,1H),8.05–8.04(m,1H),7.66–7.64(m,1H),7.51(s,1H),7.36–7.25(m,2H),7.19–7.08(m,2H),2.85–2.80(m,1H),2.73–2.68(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.77–1.72(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-117.32(m,1F),-155.36(d,J＝7.1Hz,1F)。
实施例77. 5-[8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[8-[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006622
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(内消旋)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:335.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59–11.57(m,1H),11.46–11.45(m,1H),8.25–8.22(m,1H),8.02–7.97(m,1H),7.83–7.82(m,1H),6.86(s,1H),5.64–5.40(m,2H),4.37–3.95(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-205.69(m,2F)。
实施例78. 5-(8-吡唑-1-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006631
以针对实施例67所述的方式制备5-(8-吡唑-1-基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:296.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.61(m,2H),9.58–9.57(m,1H),8.48–8.37(m,2H),8.14–8.11(m,1H),8.04–8.03(m,1H),7.91–7.88(m,1H),6.75–6.74(m,1H)。
实施例79. 5-[8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶- 2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006632
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:335.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57–11.43(m,2H),8.18–8.17(m,1H),7.99–7.96(m,1H),7.73–7.71(m,1H),6.77(s,1H),4.40–4.37(m,2H),4.00–3.96(m,2H),2.67-2.56(m,2H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-101.14(m,2F)。
实施例80. 5-[8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006641
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:363.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.46(m,2H),8.23–8.22(m,1H),8.01–7.97(m,1H),7.81–7.80(m,1H),6.81(s,1H),4.47–4.41(m,2H),3.83-3.82(m,2H),1.22–1.20(m,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-115.19(m,2F)。
实施例81. 5-[8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006642
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:381.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50-11.36(m,2H),7.98-7.96(m,1H),7.42–7.40(m,1H),6.59–6.58(m,1H),4.40(brs,2H),3.85(brs,2H),1.21(s,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-115.42(m,2F),-155.50(d,J＝7.4Hz,1F)。
实施例82. 5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006651
将8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(377mg)在1:1 1N HCl/MeOH(5mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤。将所得固体用MeCN(10mL)洗涤并减压干燥，得到5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.70(s,1H),4.56(t,J＝12.5Hz,2H),4.06(s,2H),1.19–1.14(m,2H),1.01–0.91(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-111.24(t,J＝12.4Hz,2F),-157.79(d,J＝7.4Hz,1F)。ES/MS m/z:379.10[M+H]。
实施例83. 5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006652
将8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(55mg)在1:1 1N HCl/MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将溶剂蒸发并用制备型HPLC纯化，得到5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐。ES/MS m/z:361.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(dd,J＝9.5,4.1Hz,2H),8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.57(t,J＝12.4Hz,2H),4.02(s,2H),1.10–0.96(m,4H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.28(s,3F),-107.45(t,J＝12.6Hz,2F)。
实施例84. 5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006661
以针对实施例67所述的方式制备5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:362.1[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(d,J＝3.6Hz,2H),8.45(s,1H),8.06(d,J＝6.4Hz,1H),7.00(s,1H),4.53(s,2H),4.03(s,2H),1.12–0.91(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.36(t,J＝12.6Hz,2F)。
实施例85. 3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基]环丙基]-5-氟-苄腈和3-[(1R,2R)-2-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基]环丙基]-5-氟-苄腈
Figure BDA0003968929370006662
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-5-氟-苄腈，但是用3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-5-氟-苄腈(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:389.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78–11.74(m,1H),11.63–11.62(m,1H),8.57–8.56(m,1H),8.22(s,1H),8.12–8.11(m,1H),7.81(s,1H),7.75–7.65(m,2H),7.60–7.57(m,1H),3.13–3.03(m,1H),2.87–2.82(m,1H),2.06–1.95(m,2H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-111.39(m,1F)。
实施例86. 5-[2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮和5-[2-环丙基-8-[(1R,2R)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006671
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用2-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:404.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74-11.73(m,1H),11.60–11.59(m,1H),8.34(s,1H),8.07–8.06(m,1H),7.72(s,1H),7.39–7.29(m,2H),7.22–7.11(m,2H),3.03–3.02(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.22–2.15(m,1H),1.83–1.80(m,2H),1.15–1.10(m,2H),1.06–1.00(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-117.27(m,1F)。
实施例87. 5-[3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H- 嘧啶-2,4-二酮和5-[3-氟-8-[(1R,2R)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006681
以针对实施例67所述的方式作为外消旋混合物制备5-[3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-苯基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:364.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53-11.52(m,2H),8.04-8.02(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.46(s,1H),7.36–7.13(m,5H),2.84–2.79(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.13–2.03(m,1H),1.78–1.73(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.87(s,3F),-155.60(d,J＝7.0Hz,1F)。
实施例88. 5-[8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006682
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:400.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.48(m,2H),8.06–8.02(m,1H),7.63–7.61(m,1H),7.55(s,1H),7.36–7.32(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.14–7.04(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.79–2.66(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.82-1.77(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-113.39(m,1F),-115.89(m,1F),-155.44(d,J＝7.1Hz,1F)。
实施例89. 5-[8-(4,4-二甲基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶- 2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006691
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-(4,4-二甲基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4,4-二甲基-1-哌啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:341.20[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61–11.54(m,1H),11.48–11.47(m,1H),8.48-8.47(m,2H),8.24–8.23(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.22(s,1H),3.82–3.74(m,4H),2.08(s,0H),1.54–1.46(m,4H),1.01(s,6H)。
实施例90. 5-[8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370006692
以针对实施例67所述的方式制备5-[8-[(1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(3,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS:400.10[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.54(s,2H),8.04–8.02(m,1H),7.56–7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.42-7.29(m,2H),7.18–7.09(m,1H),2.89–2.84(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.78-1.73(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-139.37(m,1F),-142.87(m,1F),-155.62(d,J＝7.0Hz,1F)。
实施例91. 5-(7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006701
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:327.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),11.82(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.53(s,1H),3.98(m,4H),1.90–1.78(m,2H),1.14(s,6H)。
实施例92. 5-(7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006702
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:328.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),11.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.53–8.39(m,2H),7.41(s,1H),3.87–3.55(m,4H),1.82(t,J＝7.1Hz,2H),1.13(s,6H)。
实施例93. 5-(8-(3,3-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006711
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:349.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50–11.37(m,2H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.68(t,J＝12.0Hz,2H),3.80(t,J＝5.3Hz,2H),2.14(tt,J＝14.4,6.6Hz,2H),1.91–1.79(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.42(s,3F),-100.53(p,J＝13.2Hz,2F)。
实施例94. 5-(8-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006721
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:339.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.34(m,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(t,J＝1.4Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),4.57(d,J＝11.7Hz,2H),3.07(dd,J＝12.0,1.5Hz,2H),2.37(d,J＝5.0Hz,2H),1.73–1.53(m,6H)。
实施例95. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006722
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐的外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:432.07[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.51(m,2H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.61(s,1H),7.47(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.93(ddd,J＝9.1,6.3,4.4Hz,1H),2.78(ddd,J＝9.0,6.0,4.4Hz,1H),2.08(q,J＝5.0,4.4Hz,1H),1.86(ddd,J＝8.8,6.4,5.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.42(d,J＝12.5Hz,3F),-75.14,-120.29(dtq,J＝17.1,11.6,6.0,5.4Hz,1F)。
实施例96. 5-(8-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006731
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐制备5-(8-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:414.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,2H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,2H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),2.44(td,J＝8.6,4.4Hz,1H),1.39(dt,J＝6.1,3.2Hz,2H),1.21(dt,J＝8.4,3.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.14(s,3F)。
实施例97. 5-(8-环丙基-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006732
以针对实施例1所述的方式作为HCl盐制备5-(8-环丙基-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由过滤完成分离。ES/MS m/z:347.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(d,J＝6.3Hz,1H),11.54(d,J＝1.9Hz,1H),9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.90(d,J＝6.6Hz,2H),8.48(d,J＝6.7Hz,2H),8.04(d,J＝6.2Hz,1H),7.45(s,1H),2.56(ddd,J＝8.4,6.3,4.1Hz,1H),1.38–1.21(m,4H)。
实施例98. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006741
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐的外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋8-((1S,2S)-2-(4-氯-3-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:398.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59–11.51(m,2H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.51(t,J＝8.2Hz,1H),7.35(dd,J＝10.9,2.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),2.84(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.76(ddd,J＝8.8,6.0,4.3Hz,1H),2.09(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.81(ddd,J＝8.7,6.3,5.0Hz,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.15(s,3F),-117.14(dd,J＝10.8,8.0Hz,1F)。
实施例99. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006751
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐的外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋8-((1S,2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:398.08[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(dd,J＝6.3,1.9Hz,1H),11.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝6.2Hz,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.35(t,J＝8.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H),2.78(dddd,J＝19.0,8.8,6.1,4.4Hz,2H),2.02(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),1.82(ddd,J＝8.7,6.4,5.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.19(s,3F),-120.53(ddd,J＝9.0,7.0,4.7Hz,1F)。
实施例100. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006752
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐的外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:432.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.30(s,1H),8.01(d,J＝6.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝12.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),2.97(dt,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.84(dt,J＝9.7,5.6Hz,1H),2.21(dt,J＝9.0,5.5Hz,1H),1.86(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.12(d,J＝12.0Hz,3F),-74.93,-116.77(pd,J＝12.0,7.6Hz,1F)。
Figure BDA0003968929370006761
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐的外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-甲氧基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:376.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61–11.47(m,2H),8.37(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.61(s,1H),7.22(ddd,J＝8.5,7.4,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.01–6.88(m,2H),3.74(s,3H),2.91(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),2.65(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.96(dt,J＝9.8,5.1Hz,1H),1.74(ddd,J＝8.6,6.6,4.7Hz,1H)。
实施例102. 5-(8-环丙基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006771
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐制备5-(8-环丙基-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:347.11[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(d,J＝7.0Hz,2H),9.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.91(s,1H),8.59(d,J＝4.7Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),7.35(s,1H),2.60–2.53(m,1H),1.35–1.20(m,4H)。
实施例103. 5-(8-环丙基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006772
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐制备5-(8-环丙基-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:347.14[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.38(m,2H),8.66(s,1H),8.64(ddd,J＝4.9,1.6,0.9Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),7.95(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.5,5.1,1.2Hz,1H),7.36(s,1H),2.57–2.54(m,1H),1.35–1.20(m,4H)。
实施例104. 5-(8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2, 4-(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4- (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006781
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:346.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.38–7.22(m,5H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),1.93(tt,J＝7.5,3.7Hz,2H)。
通过SFC AD-H柱(35％MeOH)手性分离5-(8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮。
实施例105. 5-(8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2S)-2-苄基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006782
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2R)-2-苄基环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:360.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.34–7.14(m,5H),3.02–2.78(m,2H),2.42–2.32(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.50–1.38(m,2H)。
实施例106. 5-(8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2S)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006791
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2R)-2-(3,3-二氟环丁基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z 360.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(s,1H),2.85–2.66(m,2H),2.51–2.35(m,2H),2.36–2.28(m,1H),2.26–2.11(m,1H),1.86–1.75(m,1H),1.48-1.33(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.71(s,3F),-84.96--85.76(m,1F),-98.02--98.82(m,1F)。
实施例107. 5-(8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006801
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-100％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z 338.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),2.96–2.85(m,1H),2.72–2.62(m,1H),1.72–1.57(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-69.25(d,J＝6.6Hz,3F),-77.49(s,3F)。
实施例108. 5-(8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006802
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:364.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.50–7.35(m,5H),3.10–2.99(m,1H),2.36(dt,J＝20.8,8.0Hz,1H),2.29–2.19(m,1H)。19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.80(s,3F),-188.55(m,1F)。
实施例109. 5-(8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006811
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:371.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(td,J＝3.1,1.1Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),6.69(s,1H),4.65(t,J＝13.1Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.15(s,3F),-122.65(td,J＝13.9,12.3,5.2Hz,4F)。
实施例110. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(2,2-二氟苯 并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
Figure BDA0003968929370006812
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:426.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.21–7.09(m,3H),2.84–2.67(m,2H),1.93(ddd,J＝8.1,6.6,1.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-52.99(d,J＝4.1Hz,2F),-77.78(s,3F)
实施例111. 4-(((1R,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈和4-(((1S,2R)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370006821
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备4-(((1R,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈，但是用4-(((1R,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)甲基)苄腈(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:385.10[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.72–7.61(m,2H),7.57–7.42(m,2H),3.08–2.88(m,3H),1.86-1.75(m,1H),1.54–1.37(m,2H)。
实施例115. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370006831
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:389.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝3.7Hz,2H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.47(dd,J＝11.1,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),2.96(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝8.9,6.2,4.4Hz,1H),2.24(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),1.89(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.04,-109.50(dd,J＝11.0,7.2Hz)。
实施例117. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006832
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.31(s,1H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.78–7.67(m,2H),7.58(s,1H),7.24–7.17(m,1H),5.31(q,J＝9.0Hz,2H),3.03(dt,J＝9.6,5.7Hz,1H),2.83(dt,J＝9.6,5.3Hz,1H),2.18(dt,J＝10.0,5.3Hz,1H),1.91(q,J＝6.3Hz,1H)。
实施例118. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006841
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:476.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝8.3Hz,2H),8.38(d,J＝4.5Hz,1H),8.06(q,J＝3.5,2.7Hz,2H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝3.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.62–4.45(m,2H),3.02–2.92(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.29(ddq,J＝14.8,12.0,7.3Hz,1H),2.11(dt,J＝11.0,5.6Hz,1H),1.99–1.91(m,1H),1.66(dq,J＝11.4,5.3Hz,1H),1.55-1.42(m,1H)。
实施例119. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006842
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:428.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58-11.52(m,2H),8.36-8.31(m,1H),8.07-7.98(m,2H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.02(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),5.00(p,J＝6.6Hz,1H),2.97(ddd,J＝9.0,6.2,4.2Hz,1H),2.87–2.77(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.93(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),1.47(dd,J＝9.3,6.6Hz,6H)。
实施例120. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006851
通过SFC AD-H柱(35％EtOH)从实施例119中手性分离5-[8-[(1S,2S)-2-(1-异丙基吲唑-6-基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:428.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.33(d,J＝1.4Hz,1H),8.07–7.98(m,2H),7.85(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,2H),7.02(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),5.00(p,J＝6.6Hz,1H),3.03–2.93(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.11(dq,J＝9.5,4.8Hz,1H),1.93(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),1.47(dd,J＝9.3,6.6Hz,6H)。
实施例121. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)-3-氟咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶- 3-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006861
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:431.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝4.0Hz,2H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.86–7.50(m,1H),7.80(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.52–7.50(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),2.92-2.87(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.14(dt,J＝9.1,5.4Hz,1H),1.79(ddd,J＝8.8,6.3,4.8Hz,1H)。
实施例122. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)-3-氟咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006862
通过SFC OJ-H柱(25％EtOH)从实施例121中手性分离5-[8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:431.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝4.7Hz,2H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.86–7.49(m,1H),7.80(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),2.91(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),2.71(ddd,J＝8.9,5.9,4.5Hz,1H),2.14(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.84-1.74(m,1H)。
实施例123. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(1-(2,2-二氟乙基)- 1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006871
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:450.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,2H),8.34(s,1H),8.14-7.99(m,2H),7.86(s,1H),7.77-7.54(m,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(t,J＝54.9Hz,1H),4.91(t,J＝14.9Hz,2H),3.00(s,1H),2.82(d,J＝7.9Hz,1H),2.13(d,J＝8.2Hz,1H),1.93(s,1H)。
实施例124. 5-(8-((1R,2R)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006872
通过SFC AD-H柱(35％EtOH)从实施例123中手性分离5-[8-[(1R,2R)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:450.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝4.7Hz,2H),8.31(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝0.9Hz,1H),8.06–7.99(m,1H),7.82(s,1H),7.75–7.64(m,2H),7.56(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.57-6.29(t,J＝3.9Hz,1H),4.91(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),3.05-2.96(m,1H),2.81(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),2.19–2.06(m,1H),1.91(dt,J＝8.5,5.3Hz,1H)
实施例125. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006881
通过SFC AD-H柱(35％EtOH)从实施例123中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:450.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝6.2Hz,1H),7.85–7.65(m,3H),7.55(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.43(tt,J＝54.9,3.7Hz,1H),4.91(td,J＝15.1,3.8Hz,2H),3.05-2.93(m,1H),2.86–2.77(m,1H),2.20–2.10(m,1H),1.96-1.83(m,1H)。
实施例126. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006882
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,2H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.07–8.00(m,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J＝3.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H),5.18(h,J＝8.3Hz,2H),3.04(dddd,J＝28.6,9.7,6.0,4.1Hz,2H),2.13-1.98(m,2H)。
实施例127. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006891
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59–11.51(m,2H),9.21(s,1H),8.31(d,J＝1.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(d,J＝3.5Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.10(d,J＝3.5Hz,1H),5.46(q,J＝9.0Hz,2H),3.53(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.43(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),2.11(dt,J＝9.5,5.5Hz,1H)。
实施例128. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006892
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:508.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.32(s,1H),8.06–7.99(m,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),5.27(q,J＝9.1Hz,2H),2.99(dt,J＝9.2,5.5Hz,1H),2.79(dt,J＝9.6,5.4Hz,1H),2.34–2.23(m,1H),2.18–2.06(m,1H),1.90(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.07-0.91(m,4H)。
实施例129. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006901
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝6.0Hz,2H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.69–7.56(m,2H),7.02(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),6.44(tt,J＝54.7,3.6Hz,1H),4.91(td,J＝15.0,3.6Hz,2H),3.16(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),2.85(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),2.15(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.98–1.85(m,1H)。
实施例130. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006911
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[1-(环丙基甲基)吲唑-6-基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:440.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝5.5Hz,2H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.08-7.97(m,2H),7.90(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,2H),7.02(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),4.28(d,J＝6.9Hz,2H),2.97(ddd,J＝9.4,6.3,4.4Hz,1H),2.87–2.77(m,1H),2.10(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.99–1.89(m,1H),1.28(tq,J＝7.4,4.8Hz,1H),0.54-0.42(m,2H),0.46-0.34(m,2H)。
实施例131. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006912
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝6.1Hz,2H),8.63(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.09–8.02(m,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.66(s,1H),3.09(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.94(ddd,J＝8.9,6.0,4.4Hz,1H),2.22(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),1.99(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H)。
实施例132. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006921
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:431.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65-11.46(m,2H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.2Hz,1H),7.65-7.49(m,4H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),3.06(ddd,J＝8.7,5.9,4.2Hz,1H),2.93(ddd,J＝8.9,6.0,4.1Hz,1H),2.08(ddd,J＝8.4,6.0,4.0Hz,1H),1.91–1.84(m,1H)。
实施例133. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006922
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(dd,J＝23.1,4.1Hz,2H),9.45(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.14-8.04(m,3H),7.84–7.75(m,2H),3.05(t,J＝7.4Hz,2H),2.24-2.14(m,1H),2.03(td,J＝7.7,5.1Hz,1H)。
实施例134. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006931
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:483.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.53(m,2H),9.00(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,2H),3.25–3.15(m,1H),2.91(dt,J＝10.0,5.4Hz,1H),2.24(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H),1.99(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。
实施例135. 5-(8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006932
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝7.1Hz,2H),9.04–8.98(m,1H),8.45(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),8.13–8.02(m,2H),7.91(s,1H),7.73-7.65(m,2H),3.15(dt,J＝10.0,5.7Hz,1H),2.93(dt,J＝10.0,5.2Hz,1H),2.20(dt,J＝10.4,5.6Hz,1H),2.03(dt,J＝11.1,5.7Hz,1H)。
实施例136. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006941
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:413.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85-11.61(m,2H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝6.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.69–7.54(m,2H),7.30(t,J＝73.5Hz,1H),3.12-2.92(m,2H),1.94(m,2H)。
实施例137. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006942
通过SFC AD-H柱(35％MeOH-DEA)从实施例136中手性分离5-[8-[(1S,2S)-2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MSm/z:413.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.54(m,2H),8.42(dd,J＝17.0,2.1Hz,2H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.70–7.50(m,3H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),3.05–2.92(m,2H),2.02-1.89(m,2H)。
实施例138. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(3-(三氟甲基)异喹啉-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006951
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(3-(三氟甲基)异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-(三氟甲基)异喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(dd,J＝20.3,4.1Hz,2H),9.45(s,1H),8.46(s,1H),8.36(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.13–8.02(m,3H),7.84–7.72(m,2H),3.05(ddd,J＝9.0,6.6,2.4Hz,2H),2.24–2.14(m,1H),2.03(td,J＝8.3,7.8,5.1Hz,1H)。
实施例139. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006961
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-4-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65-11.56(m,2H),9.06(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.51–8.40(m,2H),8.21(s,1H),8.08(d,J＝6.2Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.76-7.67(m,2H),3.15(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.20(dt,J＝9.0,5.5Hz,1H),2.10(dt,J＝8.6,5.6Hz,1H)。
实施例140. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006962
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:413.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(m,2H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.08-8.07(m,2H),7.87-7.51(m,1H),7.81(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),2.83(dt,J＝8.6,5.5Hz,2H),2.04(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.92–1.82(m,1H)。
实施例141. 5-(8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006971
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝6.8Hz,2H),9.01(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.45(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.14-8.03(m,2H),7.92(s,1H),7.73-7.65(m,2H),3.14(ddd,J＝8.9,6.2,4.4Hz,1H),2.93(ddd,J＝8.8,6.0,4.4Hz,1H),2.19(dt,J＝8.9,5.5Hz,1H),2.04(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H)。
实施例142. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006972
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-2-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,2H),8.63(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.91-7.81(m,2H),7.65(s,1H),3.09(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.94(ddd,J＝8.8,5.9,4.3Hz,1H),2.22(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.99(dt,J＝8.6,5.3Hz,1H)。
实施例143. 5-(8-((1S,2S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)-2-环丙基咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006981
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)-2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[2-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-1,3-苯并噻唑(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:443.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.24(s,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),8.10-8.01(m,3H),7.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.82(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H),2.23–2.11(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.26-1.16(m,2H),1.02(dt,J＝6.6,4.4Hz,2H)。
实施例144. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006991
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:433.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝4.3Hz,2H),8.90(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),8.14-7.98(m,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.43(m,2H),3.18(ddd,J＝8.7,5.8,4.1Hz,1H),3.03(ddd,J＝8.9,6.2,4.1Hz,1H),2.19(ddd,J＝8.6,6.2,4.0Hz,1H),1.93(ddd,J＝9.3,5.8,3.9Hz,1H)。
实施例145. 5-(2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370006992
以针对实施例1所述的方式制备5-(2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:403.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41-11.30(m,2H),7.89(d,J＝6.2Hz,1H),7.81(s,1H),6.53(s,1H),4.40(s,2H),3.78(s,2H),2.00(tt,J＝8.3,5.0Hz,1H),1.21(s,6H),0.96-0.85(m,2H),0.88-0.77(m,2H)。
实施例146. 5-(2-环丙基-8-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007001
以针对实施例1所述的方式制备5-(2-环丙基-8-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-环丙基-8-[(1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:422.10[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67-11.61(m,1H),11.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(d,J＝6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.39(td,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.25(ddd,J＝10.7,9.3,2.6Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),2.83-2.75(m,2H),2.21-2.06(m,1H),1.88(dt,J＝15.4,6.2Hz,2H),1.09(dq,J＝6.2,3.8Hz,2H),0.96(dq,J＝7.1,4.5,4.1Hz,2H)。
实施例147. 5-(7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007002
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:343.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(d,J＝63.9Hz,2H),8.43(d,J＝6.1Hz,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.43(s,1H),4.59–4.21(m,2H),3.93-3.70(m,3H),1.20-0.81(m,4H)。
实施例148. 5-(3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007011
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:361.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54-11.29(m,2H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),6.56(s,1H),3.88–3.86(m,5H),1.16–0.66(m,4H)。
实施例149. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007012
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:415.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝4.8Hz,2H),8.91(s,1H),8.34(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(s,1H),3.15(dt,J＝9.3,5.0Hz,1H),3.05(dt,J＝9.7,5.2Hz,1H),2.15(dt,J＝9.6,4.9Hz,1H),1.96(dt,J＝9.4,4.8Hz,1H)。
实施例150. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007021
通过SFC AD-H柱(20％EtOH)从实施例149中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:415.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝4.7Hz,2H),8.97–8.84(m,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),3.20–3.02(m,2H),2.18(ddd,J＝9.0,6.1,3.9Hz,1H),1.95(ddd,J＝9.2,5.7,4.0Hz,1H)。
实施例151. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈
Figure BDA0003968929370007022
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57–11.51(m,2H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.59–7.50(m,2H),3.16(ddd,J＝8.6,5.7,4.1Hz,1H),3.02(ddd,J＝9.1,6.3,4.1Hz,1H),2.23(ddd,J＝8.6,6.3,4.0Hz,1H),1.93(ddd,J＝9.3,5.7,4.0Hz,1H)。
实施例152. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007031
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:415.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ)δ11.59-11.56(m,2H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.98–7.88(m,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(s,1H),2.99(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.89(ddd,J＝8.8,6.1,4.5Hz,1H),2.22(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.99–1.89(m,1H)。
实施例153. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007032
通过SFC OD-H柱(20％IPA-NH3)从实施例152中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MSm/z:415.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝4.7Hz,2H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.89–7.82(m,2H),7.63(s,1H),3.01(ddd,J＝9.3,6.2,4.4Hz,1H),2.89(ddd,J＝8.9,6.1,4.3Hz,1H),2.24(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.93(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H)。
实施例154. 5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007041
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(d,J＝6.2Hz,1H),11.61(d,J＝2.0Hz,1H),9.18(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.97(d,J＝8.3Hz,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.18–8.07(m,3H),7.91(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),3.20–3.08(m,2H),2.25–2.15(m,1H),2.05(dt,J＝8.5,5.5Hz,1H)。
实施例155. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈
Figure BDA0003968929370007051
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]吡啶-3-甲腈(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:372.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71–11.65(m,1H),11.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.09(d,J＝6.3Hz,2H),7.78(s,1H),7.69(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),3.10(ddt,J＝8.9,6.4,3.4Hz,2H),2.05(dddd,J＝31.9,8.2,6.4,4.1Hz,2H)。
实施例156. 5-(8-((1S,2S)-2-(异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007052
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]异喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84–11.76(m,1H),11.63(d,J＝2.0Hz,1H),9.21(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.97(d,J＝8.3Hz,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.38–8.25(m,2H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝6.2Hz,1H),8.03(ddd,J＝16.3,8.7,3.5Hz,2H),7.87(s,1H),3.28(dt,J＝9.8,5.2Hz,1H),3.11–3.01(m,1H),2.12(dt,J＝8.9,5.5Hz,1H),2.04(dt,J＝8.6,5.6Hz,1H)。
实施例157. 5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007061
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),11.63(d,J＝2.0Hz,1H),9.86(s,1H),8.66(d,J＝6.6Hz,1H),8.58–8.48(m,2H),8.37(d,J＝6.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.20–8.09(m,2H),7.96(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.87(s,1H),3.39(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),3.11(ddd,J＝9.1,6.3,4.3Hz,1H),2.21(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),2.11(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。
实施例158. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370007062
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.51–7.44(m,2H),2.93(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝8.9,6.1,4.4Hz,1H),2.18(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H),1.90–1.80(m,1H)。
实施例159. 5-(8-((1S,2S)-2-(吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007071
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:347.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),11.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.21–8.08(m,3H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝6.5Hz,1H),3.27–3.17(m,1H),3.13(ddd,J＝8.7,6.3,4.3Hz,1H),2.22–2.10(m,2H)。
实施例160. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007072
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:415.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74–11.66(m,1H),11.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.15–8.06(m,2H),7.86–7.77(m,2H),7.63(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),3.20–3.05(m,1H),2.96(ddd,J＝9.0,6.2,4.3Hz,1H),2.15(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.03(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H)。
实施例161. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟吡啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007081
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟吡啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-氟-4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:365.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(d,J＝6.3Hz,1H),11.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝6.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.51(t,J＝6.0Hz,1H),3.20(d,J＝10.3Hz,1H),2.97–2.87(m,1H),2.13(dt,J＝8.9,5.5Hz,1H),2.02(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H)。
实施例162. 5-(8-((1S,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007082
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:347.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝6.8Hz,2H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.64(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1,5.3Hz,1H),7.61(s,1H),3.05(dt,J＝9.5,5.7Hz,1H),2.88(ddd,J＝8.9,6.1,4.5Hz,1H),2.25(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.91(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H)。
实施例163. 5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007091
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.55(m,2H),9.06(d,J＝2.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.40(s,1H),8.11–7.97(m,3H),7.94(s,1H),7.84(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),3.13(ddd,J＝9.4,6.1,4.4Hz,1H),3.01–2.91(m,1H),2.24(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.06(dt,J＝8.5,5.5Hz,1H)。
实施例164. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氟吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007101
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氟吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(5-氟-3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:365.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(d,J＝6.2Hz,1H),11.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,2H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.74(dt,J＝10.4,2.1Hz,1H),3.16(dt,J＝9.7,5.4Hz,1H),2.88–2.78(m,1H),2.00(dq,J＝11.7,5.3Hz,2H)。
实施例165. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007102
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),11.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.22–8.06(m,2H),7.84(s,1H),7.71–7.47(m,3H),2.98(ddt,J＝39.4,10.2,5.4Hz,2H),2.13–1.90(m,2H)。
实施例166. 5-(8-((1S,2S)-2-(异喹啉-8-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007111
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(异喹啉-8-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]异喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.54(m,2H),9.80(s,1H),8.65(d,J＝6.1Hz,1H),8.40(d,J＝1.4Hz,1H),8.30(d,J＝6.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.11–8.01(m,2H),7.93–7.81(m,2H),7.74(s,1H),3.56(dt,J＝8.7,5.8Hz,1H),2.90(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H),2.19(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),2.01(ddd,J＝8.8,6.4,4.8Hz,1H)。
实施例167. 5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007112
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(喹啉-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用4-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.54(m,2H),9.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.43–8.35(m,2H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.83–7.71(m,3H),3.75–3.73(m,1H),3.04(dt,J＝9.0,5.7Hz,1H),2.40–2.30(m,1H),2.17(dt,J＝8.7,5.2Hz,1H)。
实施例168. 5-(8-((1S,2S)-2-(异喹啉-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007121
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(异喹啉-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]异喹啉(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:397.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.54(m,2H),9.70(s,1H),8.60(d,J＝6.4Hz,1H),8.40(d,J＝1.4Hz,1H),8.34–8.27(m,2H),8.08(d,J＝6.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.95–7.86(m,2H),7.75(s,1H),3.46(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),2.82(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),2.17(dt,J＝8.9,5.2Hz,1H),1.99(ddd,J＝8.7,6.4,4.8Hz,1H)。
实施例169. 5-(8-(3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007122
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-氟-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:385.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),8.00(d,J＝6.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),6.85(s,1H),4.64–4.39(m,2H),4.12(d,J＝9.9Hz,1H),4.02–3.86(m,1H),2.77–2.52(m,2H)。
实施例170. 5-(8-(7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007131
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[7-(二氟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.37(m,2H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(d,J＝6.2Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),6.78(s,1H),6.24(td,J＝55.8,4.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.95–3.88(m,1H),3.64(s,1H),1.08(dt,J＝9.9,5.5Hz,1H),0.90–0.68(m,4H)。
实施例171. 5-(8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007132
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(7-氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:343.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.30(m,2H),8.07(q,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(dt,J＝2.4,1.4Hz,1H),6.61(t,J＝2.0Hz,1H),4.83(dd,J＝54.5,3.3Hz,1H),4.62–3.98(m,3H),3.70(s,1H),1.11–0.73(m,4H)。
实施例172. 6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟苯 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003968929370007141
以针对中间体1所述的方式作为外消旋混合物制备6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯，但用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:436.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57-11.55(m,2H),8.75(s,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(ddd,J＝8.6,5.4,2.6Hz,2H),7.20–7.09(m,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(dddd,J＝19.7,8.8,6.1,4.4Hz,2H),2.01(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H),1.84–1.74(m,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例173. 5-(8-(3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007142
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:405.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝6.3Hz,1H),11.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(d,J＝6.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.38–7.28(m,2H),6.94(dd,J＝9.4,7.4Hz,3H),4.33(s,2H),3.75(s,5H),3.60–3.47(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.17–2.05(m,1H)。
实施例174.(S)-5-(8-(3-异丙基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007151
以针对实施例1所述的方式制备(S)-5-(8-(3-异丙基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3S)-3-异丙基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:341.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝6.3Hz,1H),11.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(d,J＝6.2Hz,1H),7.92(s,1H),6.92(s,1H),4.18–3.82(m,2H),3.68(s,1H),3.44(s,1H),2.18(dt,J＝12.3,6.3Hz,1H),2.01(p,J＝8.9Hz,1H),1.74–1.55(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例175.(R)-5-(8-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007152
以针对实施例1所述的方式制备(R)-5-(8-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:367.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝6.2Hz,1H),11.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.83(s,1H),6.88(s,1H),4.19(t,J＝10.0Hz,1H),4.07–3.75(m,3H),3.49(h,J＝8.4Hz,1H),2.37(dtd,J＝12.7,7.6,5.0Hz,1H),2.23–2.09(m,1H)。
实施例176. 5-(8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007161
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:353.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.37(m,2H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.37(d,J＝13.8Hz,2H),3.97(d,J＝7.7Hz,2H),2.60(tt,J＝14.5,7.4Hz,2H)。
实施例177. 5-(8-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007162
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:353.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.37(m,2H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.60–5.50(m,1H),5.47–5.37(m,1H),4.27(s,2H),4.00(d,J＝29.5Hz,2H),3.58(s,2H)。
实施例178. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007171
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(2-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:365.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(dd,J＝6.2,1.9Hz,1H),11.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(dd,J＝5.6,1.5Hz,1H),8.31(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝6.6Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),3.38(dt,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.13(ddd,J＝9.2,6.4,4.3Hz,1H),2.40(dt,J＝8.6,5.3Hz,1H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例179. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007181
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-嘧啶-5-基环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:366.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝6.3Hz,1H),11.55(d,J＝1.9Hz,1H),9.07(s,1H),8.78(s,2H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),2.91(ddt,J＝14.6,10.6,5.4Hz,2H),2.20(dt,J＝8.9,5.5Hz,1H),1.92(dt,J＝8.6,5.4Hz,1H)。
实施例180. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007182
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(3-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:365.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),11.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),8.48(dt,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.09–7.96(m,2H),7.60(t,J＝3.5Hz,2H),3.19(ddd,J＝9.0,6.1,4.5Hz,1H),2.96(ddd,J＝9.0,6.2,4.5Hz,1H),2.32(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.98(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H)。
实施例181. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(吡啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007191
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(吡啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-(4-吡啶基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:365.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),11.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.84–8.78(m,2H),8.05(d,J＝6.2Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.64–7.55(m,2H),3.24(ddd,J＝8.8,5.9,4.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝9.1,6.6,4.3Hz,1H),2.54(s,1H),2.08(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H)。
实施例182. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007192
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-[(1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:398.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.51(m,2H),8.04(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.40–7.32(m,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),2.83(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.08(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.75(ddd,J＝8.7,6.3,4.9Hz,1H)。
实施例183. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007201
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-[(1S,2S)-2-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:432.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(dd,J＝10.4,4.1Hz,2H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.54–7.46(m,3H),2.95(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.84–2.74(m,1H),2.18(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H),1.83(dt,J＝8.6,5.2Hz,1H)。
实施例184. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007202
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-1-甲基-吡啶-2-酮(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:377.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69–11.62(m,1H),11.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.12–8.04(m,2H),7.72(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.37(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),6.39(d,J＝9.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.74–2.66(m,1H),2.55(t,J＝5.5Hz,1H),1.87(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H),1.73(dt,J＝8.4,5.5Hz,1H)。
实施例185. 5-[8-[3-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007211
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、3-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(40mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[3-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:381.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.33(m,2H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(s,1H),6.61(s,1H),4.26-3.99(m,4H),2.41–2.29(m,1H),2.06(ddd,J＝13.0,7.9,5.2Hz,1H),1.37(s,3H)。
实施例186. 5-[8-[(3R)-3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007212
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、(3R)-3-氟-3-甲基-吡咯烷盐酸盐(29.5mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(3R)-3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:331.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(dd,J＝12.4,4.1Hz,2H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(t,J＝1.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),4.57–3.71(m,4H),2.38–2.06(m,2H),1.62(d,J＝20.9Hz,3H)。
实施例187. 5-[8-[(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007221
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐(40.4mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:383.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(dd,J＝14.7,4.1Hz,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.30(d,J＝4.0Hz,1H),4.40-4.14(m,4H),2.32(s,2H)。
实施例188. 5-[8-[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007231
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐(36mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在130℃下加热。2小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:361.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.33(m,2H),8.04(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.1Hz,1H),6.60(s,1H),4.04-3.71(m,6H),3.39(s,3H),2.31–2.13(m,2H)。
实施例189. 5-[8-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007232
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、3-甲氧基-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(43.4mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:397.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(dd,J＝14.1,4.0Hz,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.1Hz,1H),6.62(s,1H),4.56(s,2H),4.14(d,J＝12.9Hz,2H),3.42(s,3H),2.44–2.33(m,2H)
实施例190. 5-[8-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007241
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(20.5mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.043mL，0.25mmol，1.5当量)在NMP(1mL)中的溶液在130℃下加热。2小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:325.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41–11.33(m,2H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),6.60(s,1H),3.87-3.80(m,4H),1.95(t,J＝6.9Hz,2H),0.74–0.61(m,4H)。
实施例191. 5-[8-[(3S)-3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007242
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、(3S)-3-氟-3-甲基-吡咯烷盐酸盐(29.5mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(3S)-3-氟-3-甲基-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:331.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.31(m,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.10–3.71(m,4H),2.36–2.06(m,2H),1.62(d,J＝20.9Hz,3H)。
实施例192. 5-[8-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧 啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007251
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、2,2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(36mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在130℃下加热。2小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:361.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.30(m,2H),8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.28–3.85(m,4H),2.21(ddt,J＝33.2,12.5,6.2Hz,2H),1.74(dddd,J＝41.4,13.3,8.4,4.6Hz,2H)。
实施例193. 5-[8-[(3S,4S)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007252
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、(3S,4S)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(40mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(3S,4S)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:381.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.33(m,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.1Hz,1H),6.60(s,1H),4.30–4.01(m,4H),3.11(h,J＝8.7Hz,1H),2.59(p,J＝7.6Hz,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例194. 5-[8-[3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007261
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷盐酸盐(52.7mg，0.21mmol，1.3当量)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[3,3-二氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:441.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.35(m,2H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),7.03–6.94(m,2H),6.67(s,1H),4.52–4.47(m,3H),4.12–4.10(m,2H),3.33(s,3H)。
实施例195. 1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3- 氟-吡咯烷-3-甲腈
Figure BDA0003968929370007271
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.325mmol，1当量)、3-氟吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(63.5mg，0.42mmol，1.3当量)和DIPEA(0.153mL，0.84mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-3-氟-吡咯烷-3-甲腈。ES/MS m/z:342.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(dd,J＝14.1,4.2Hz,2H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(s,1H),4.92(s,2H),4.47(dd,J＝34.8,13.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.81(d,J＝10.0Hz,1H),2.91–2.66(m,2H)。
实施例196. 5-[8-[(3S)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007272
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(45mg，0.15mmol，1当量)、(3S)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐(36mg，0.19mmol，1.3当量)和DIPEA(0.066mL，0.38mmol，2.6当量)在NMP(1mL)中的溶液在100℃下加热。4小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-75％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(3S)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:383.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42–11.33(m,2H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝5.9Hz,1H),7.58(s,1H),6.62(s,1H),5.30(s,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(s,1H),3.78(s,1H),2.41–2.26(m,2H)。
实施例197. 6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙 基]-N,N-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370007281
步骤1：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(50mg，0.108mmol，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加1ml甲醇和2M氢氧化锂水溶液(0.27mL，0.539mmol，5当量)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。将得到的残余物溶解在水中并用1N HCl中和。将分离的固体过滤并在高真空下干燥过夜，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸。ES/MS m/z:436.20[M+H]。
步骤2：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(45mg，0.103mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(157mg，0.413mmol，4当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.41mmol，4当量)和二甲胺溶液/2M THF(0.41mL，0.83mmol，8当量)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用甲醇淬灭并用RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]-N,N-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺。ES/MS m/z:463.20[M+H]。
步骤3：将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]-N,N-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺(35mg)在1:1 1N HCl:MeOH(3mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，将分离的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥过夜，得到6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]-N,N-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺。ES/MS m/z:435.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.36–7.27(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),3.38(s,3H),3.02(s,3H),2.89(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),2.63(dt,J＝10.0,5.5Hz,1H),2.12(dt,J＝9.9,5.6Hz,1H),1.74(dt,J＝8.0,5.6Hz,1H)。
实施例198. 5-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环 丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370007291
步骤1：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg，0.115mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(218mg，0.574mmol，5当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.574mmol，5当量)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(59mg，0.46mmol，4当量)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用甲醇淬灭并用RP-HPLC(含有TFA改性剂的15-90％MeCN/H2O)纯化，得到(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮。ES/MS m/z:511.20[M+H]。
步骤2：将(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(50mg)在1:1 1N HCl:MeOH(3mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，将分离的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥过夜，得到5-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:483.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.66(s,1H),8.02(s,1H),7.63(s,1H),7.38–7.28(m,2H),7.21–7.06(m,2H),5.03(p,J＝12.4Hz,2H),4.51(t,J＝12.6Hz,2H),3.01(dd,J＝6.3,3.1Hz,1H),2.63(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H),2.33–2.17(m,1H),1.74–1.68(m,1H)。
实施例199. 5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370007301
步骤1：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg，0.115mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(218mg，0.574mmol，5当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.574mmol，5当量)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(49.5mg，0.345mmol，3当量)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用甲醇淬灭并用RP-HPLC(含有TFA改性剂的15-90％MeCN/H2O)纯化，得到(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮。ES/MS m/z:525.20[M+H]。
步骤2：将(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(51mg)在1:1 1N HCl:MeOH(3mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，将分离的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥过夜，得到5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:497.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.9,5.5,3.3Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),4.55–4.45(m,1H),4.30(td,J＝7.4,2.8Hz,1H),4.08–3.86(m,1H),3.77(t,J＝7.5Hz,1H),3.08–2.87(m,0H),2.72–2.55(m,1H),2.43(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.22–2.14(m,1H),1.74(ddd,J＝8.8,6.4,4.8Hz,1H)。
实施例200. 5-[2-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基]-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯 基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370007311
步骤1：向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg，0.115mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(218mg，0.574mmol，5当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.574mmol，5当量)和(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐(49.5mg，0.345mmol，3当量)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用甲醇淬灭并用RP-HPLC(含有TFA改性剂的15-90％MeCN/H2O)纯化，得到[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮。ES/MS m/z:525.20[M+H]。
步骤2：将[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(50mg)在1:1 1N HCl:MeOH(3mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，将分离的固体过滤，用乙腈洗涤并在高真空下干燥过夜，得到5-[2-[(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基]-8-[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:497.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.62(s,1H),8.02(s,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.5,5.4,2.7Hz,2H),7.14(td,J＝8.8,1.3Hz,2H),5.40(ddd,J＝49.4,11.9,6.3Hz,2H),4.51(ddt,J＝19.9,13.3,6.4Hz,1H),4.30–4.07(m,1H),4.06–3.65(m,2H),2.98(td,J＝9.9,9.1,5.1Hz,1H),2.62(tt,J＝9.1,4.1Hz,1H),2.19(dt,J＝10.0,5.4Hz,1H),1.74(dtd,J＝8.8,4.8,2.6Hz,1H)。
实施例201. 5-[8-[(4S)-4-(二氟甲氧基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007321
步骤1：向微波小瓶中装入(3S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(289mg，1.81mmol，1.3当量)、DIPEA(0.73mL，4.17mmol，3当量)和NMP(2mL)，然后装入6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg，1.39mmol，1当量)。将反应混合物加热至100℃保持2小时。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到(3S)-1-[6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:463.10[M+H]。
步骤2：在5℃下将(3S)-1-[6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(100mg，0.216mmol，1当量)和氢化钠(在油中为60％分散体，25mg，0.65mmol，3当量)在THF(2mL)中合并。15分钟后，添加二氟(碘)甲烷(5.41mL，0.54mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌6小时后，将反应用水(0.2mL)和TFA(0.2mL)处理，浓缩至干，然后通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-70％MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-[8-[(4S)-4-(二氟甲氧基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:401.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(dd,J＝13.2,4.1Hz,2H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.16(s,0H),6.98(s,0H),6.80(s,0H),6.62(s,1H),5.25(q,J＝7.4,6.6Hz,1H),4.41(q,J＝15.4Hz,3H),4.06(d,J＝12.2Hz,1H),3.45(q,J＝7.0Hz,1H)。
实施例202. 5-[8-[4-(二氟甲氧基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007322
步骤1：在5℃下将1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(75mg，0.198mmol，1当量)和氢化钠(在油中为60％分散体，23mg，0.595mmol，3当量)在THF(2mL)中合并。15分钟后，添加二氟(碘)甲烷(4.96mL，0.496mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌6小时后，将反应物用水(0.2mL)处理，通过快速柱色谱法使用0-100％乙酸乙酯/己烷纯化，得到8-[4-(二氟甲氧基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:429.10[M+H]。
步骤2：将8-[4-(二氟甲氧基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(21mg)在1:1 1N HCl:MeOH(5mL)中的溶液加热至80℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并将得到的残余物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-[8-[4-(二氟甲氧基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:401.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.36(m,2H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝5.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.16(s,0H),6.98(s,0H),6.80(s,0H),6.63(s,1H),5.31–5.22(m,1H),4.39(t,J＝15.0Hz,3H),4.06(d,J＝11.8Hz,1H)。
实施例203. 8-[3,3-二氟-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲 氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
Figure BDA0003968929370007331
步骤1：在5℃下将1-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(50mg，0.132mmol，1当量)和氢化钠(在油中为60％分散体，15mg，0.396mmol，3当量)在THF(2mL)中合并。15分钟后，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(61.3mg，0.264mmol，2当量)。在0℃下搅拌6小时后，将反应物用水(0.2mL)处理，通过快速柱色谱法使用0-100％乙酸乙酯/己烷纯化，得到8-[3,3-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:461.20[M+H]。
步骤2：将8-[3,3-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15mg)在1:1 1N HCl:MeOH(5mL)中的溶液加热至80℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并将得到的残余物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O梯度)纯化，得到8-[3,3-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:433.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.35(m,2H),8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.73–4.62(m,1H),4.57–4.18(m,4H),4.06(s,1H)。
实施例204.2-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]氧基-N,N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0003968929370007341
在5℃下将1-[6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(80mg，0.173mmol，1当量)和氢化钠(在油中为60％分散体，20mg，0.52mmol，3当量)在THF(2mL)中合并。15分钟后，添加2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(57.4mg，0.346mmol，2当量)。在0℃下搅拌1小时后，将反应用1M HCl(0.2mL)处理，浓缩至干，然后通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O梯度)纯化，得到2-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]氧基-N,N-二甲基-乙酰胺。ES/MS m/z:436.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.35(m,2H),8.08(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(s,1H),6.61(s,1H),4.54–4.09(m,7H),2.87(d,J＝25.8Hz,6H)。
实施例205.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure BDA0003968929370007351
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(70mg，0.16mmol，1当量)、N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(91mg，0.454mmol，2当量)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol，4当量)在NMP(1mL)中的溶液在110℃下加热。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-70％MeCN/H2O)直接纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]乙酰胺。ES/MS m/z:392.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.31(m,2H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.00–4.84(m,1H),4.39(t,J＝27.3Hz,3H),3.85–3.65(m,1H),1.92(d,J＝3.2Hz,3H)。
实施例206.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯
Figure BDA0003968929370007352
向微波小瓶中装入N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯盐酸盐(71mg，0.25mmol，2当量)、DIPEA(0.09mL，0.50mmol，4当量)和NMP(2mL)，然后装入6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(45mg，0.125mmol，1当量)。将反应混合物加热至100℃保持3小时。将混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯。ES/MS m/z:476.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52–11.30(m,2H),8.50(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),6.61(s,1H),4.75(q,J＝9.1Hz,3H),4.39(d,J＝32.5Hz,3H),3.76(d,J＝38.3Hz,1H)。
实施例207.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]氨基甲酸环丙基甲酯
Figure BDA0003968929370007361
向微波小瓶中装入N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸环丙基甲酯盐酸盐(50mg，0.20mmol，2当量)、DIPEA(0.07mL，0.39mmol，4当量)和NMP(2mL)，然后装入6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(35mg，0.1mmol，1当量)。将反应混合物加热至100℃保持2小时。将混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]氨基甲酸环丙基甲酯。ES/MS m/z:448.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50–11.33(m,2H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,5.4Hz,2H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.72(dt,J＝15.2,8.0Hz,1H),4.37(d,J＝48.8Hz,3H),3.94–3.68(m,3H),1.18–1.08(m,1H),0.58–0.48(m,2H),0.35–0.24(m,2H)。
实施例208.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]氨基甲酸2,2-二氟乙酯
Figure BDA0003968929370007371
向微波小瓶中装入N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯盐酸盐(46mg，0.17mmol，2当量)、DIPEA(0.06mL，0.33mmol，4当量)和NMP(2mL)，然后装入6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，0.08mmol，1当量)。将反应混合物加热至100℃保持3小时。将混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]氨基甲酸2,2-二氟乙酯。ES/MS m/z:458.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.36(m,2H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.27(tt,J＝54.3,3.3Hz,1H),4.73(dq,J＝16.1,8.2Hz,1H),4.52–4.29(m,5H),3.86–3.70(m,1H)。
实施例209.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0003968929370007372
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(70mg，0.23mmol，1当量)、N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(119mg，0.454mmol，2当量)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol，4当量)在NMP(1mL)中的溶液在110℃下加热。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺。ES/MS m/z:454.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.36(m,2H),8.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.99–7.88(m,3H),7.63–7.52(m,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),6.65(s,1H),5.26–5.16(m,1H),4.52(s,3H),4.02(s,1H)
实施例210.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003968929370007381
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(70mg，0.23mmol，1当量)、N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(140mg，0.424mmol，1.9当量)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol，4当量)在NMP(1mL)中的溶液在110℃下加热。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。ES/MS m/z:522.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝14.6Hz,2H),9.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.15–8.03(m,3H),7.93(dd,J＝25.6,7.1Hz,3H),7.59(s,1H),6.65(s,1H),5.26–5.17(m,1H),4.53(s,2H),4.40(s,1H),4.04(s,1H)。
实施例211.N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4, 4-二氟-吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003968929370007382
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(70mg，0.23mmol，1当量)、N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(151mg，0.45mmol，2当量)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol，4当量)在NMP(1mL)中的溶液在110℃下加热。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到N-[1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。ES/MS m/z:523.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.36(m,2H),9.54(d,J＝8.9Hz,1H),9.13–9.05(m,1H),8.48(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.24(q,J＝9.4Hz,1H),5.09(s,0H),4.54(s,2H),4.42(s,1H),4.12(s,1H)。
实施例212. 5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基) 吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007391
步骤1：将6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮(外消旋混合物)(48mg)在1:11N HCl:MeOH(10mL)中的溶液加热至80℃。4小时后，将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用水和乙腈稀释并冻干，得到5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(外消旋混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝7.0Hz,2H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.00(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),4.63(q,J＝9.4Hz,2H),2.83(ddd,J＝9.2,6.3,4.4Hz,1H),2.75(dt,J＝9.6,5.4Hz,1H),2.07(dt,J＝8.9,5.2Hz,1H),1.90–1.80(m,1H),1.30(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.28(t,J＝9.4Hz),-75.24
步骤2：将Palau`Chlor(20mg，0.095mmoL，1当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(外消旋混合物)(52mg，0.095mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(外消旋混合物)。ES/MS m/z:545.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.50(m,2H),8.08–8.01(m,1H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.63(q,J＝9.4Hz,2H),2.86(dt,J＝9.3,5.8Hz,1H),2.76(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),2.17–2.06(m,1H),1.87–1.74(m,1H),1.30(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.31(t,J＝9.3Hz),-74.69。
实施例213. 5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环 丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007401
将Palau`Chlor(11mg，0.05mmoL，1当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(外消旋混合物)(30mg，0.05mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。1小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的15-95％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:520.10[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.24(s,2H),8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.78(d,J＝4.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),4.98(q,J＝8.7Hz,2H),2.98–2.78(m,2H),2.11(dt,J＝9.1,5.7Hz,1H),1.90(dt,J＝8.9,5.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-72.34(t,J＝8.8Hz),-77.32,-135.42(d,J＝2.1Hz)。
实施例214. 5-[8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-3-氟-咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370007411
将SelectFluor(253mg，0.71mmoL，1当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(外消旋混合物)(310mg，0.55mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的15-95％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(1S,2S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(外消旋混合物)。ES/MS m/z:468.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝4.6Hz,2H),8.14–8.02(m,2H),7.78–7.63(m,2H),7.61–7.46(m,2H),7.08(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.61–6.25(m,1H),4.91(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),3.02(ddd,J＝9.1,6.2,4.4Hz,1H),2.79(dt,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.17(dt,J＝8.7,5.2Hz,1H),1.90(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.68,-122.27(t,J＝15.0Hz),-122.41(t,J＝15.1Hz),-155.59(d,J＝7.4Hz)。
实施例215. 5-(7-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007412
如下制备5-(7-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向微波小瓶中装入5-溴-7-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(33mg，0.090mmol，1当量)、(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(29mg，0.108mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(7mg，0.009mmol，0.1当量)和碳酸铯(88mg，0.269mmol，3当量)。向其中添加1,4-二
Figure BDA0003968929370007422
烷(2.0mL)和水(0.50mL)。将反应混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:396.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.48(m,2H),8.34(d,J＝6.3Hz,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(t,J＝56.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),3.14–3.05(m,1H),2.72–2.61(m,1H),1.98–1.79(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.10,-109.35。
实施例216：5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007421
如下制备5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(110mg，0.282mmol，1当量)在MeOH(2.5mL)中的溶液中添加1NHCl(2.5mL)。将溶液加热至80℃并搅拌25分钟。停止加热并将溶液搅拌过夜。将混合物通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA。ES/MSm/z:363.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),11.52(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.00(s,1H),6.41(s,1H),4.59(t,J＝13.7Hz,2H),3.91(s,2H),1.22(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.85,-115.20。
实施例217：5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007431
如下制备5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(60mg，0.143mmol，1当量)在MeOH(1.5mL)中的溶液中添加1N HCl(1.5mL)。将溶液加热至80℃并搅拌3小时，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:391.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75–11.45(m,2H),8.40(d,J＝5.9Hz,1H),7.98(s,1H),6.92(s,1H),4.58(t,J＝13.8Hz,2H),3.90(s,2H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),1.27–1.18(m,9H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.18,-115.17。
实施例218：5-(3-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007432
如下制备5-(3-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向3-氯-7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(32mg，0.077mmol，1当量)在MeOH(2.0mL)中的溶液中添加1N HCl(2.0mL)。将溶液加热至80℃并搅拌2小时，然后通过过滤分离为HCl盐。ES/MSm/z:395.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝6.4Hz,1H),11.47(s,1H),8.40(d,J＝6.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.21(s,1H),4.64(t,J＝12.5Hz,2H),4.06(s,2H),1.08–1.00(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.33。
实施例219和220.5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5- a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007441
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐制备5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的混合物代替7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例219：5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:381.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.43(m,2H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H),8.19(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(s,1H),4.56(t,J＝13.8Hz,2H),3.84(s,2H),1.21(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.35,-115.25,-187.82。
实施例220：5-(3-氯-7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:397.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57–11.45(m,2H),8.39(d,J＝6.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.19(s,1H),4.56(t,J＝13.7Hz,2H),3.85(s,2H),1.22(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.85,-115.25。
实施例221. 5-(7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007451
如下制备5-(7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(240mg，0.638mmol，1当量)在MeOH(3.0mL)中的溶液中添加1N HCl(3.0mL)。将溶液加热至80℃并搅拌5小时，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:349.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.58(s,1H),8.42(d,J＝6.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),4.63–4.51(m,2H),4.37–4.30(m,1H),3.71–3.63(m,1H),2.97–2.79(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.07,-109.83(d,J＝226.5Hz),-113.68(d,J＝227.8Hz)。
实施例222. 5-(7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007452
以针对实施例1所述的方式作为TFA盐制备5-(7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶代替7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。将溶液加热至80℃并搅拌2小时20分钟，然后纯化。ES/MS m/z:367.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57–11.42(m,2H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H),8.19(d,J＝3.5Hz,1H),7.09(s,1H),4.59–4.44(m,2H),4.28–4.17(m,1H),3.62–3.52(m,1H),2.93–2.75(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.30,-109.72(d,J＝227.4Hz),-113.69(d,J＝227.5Hz),-187.84。
实施例223. 5-(8-((3aR,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007461
如下制备5-(8-((3aR,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(67mg，0.217mmol，1当量)和(3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯(41mg，0.369mmol，1.7当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.08mL，0.435mmol，2当量)。将反应混合物加热至130℃并搅拌5小时。将粗物质通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:339.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.32(m,2H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(s,1H),6.65(s,1H),4.10–3.95(m,2H),3.77–3.55(m,2H),2.83–2.74(m,2H),1.90–1.46(m,6H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.27。
实施例224. 5-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007471
如下制备5-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(64mg，0.208mmol，1当量)和6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(39mg，0.249mmol，1.2当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.09mL，0.499mmol，2.4当量)。将反应混合物在95℃下搅拌2小时，然后在120℃下搅拌过夜。将溶液在140℃下再搅拌5小时，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:347.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.31(m,2H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(s,1H),6.55(s,1H),4.56–3.91(m,4H),2.81–2.72(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.29,-129.84(d,J＝157.9Hz),-155.12(d,J＝158.0Hz)。
实施例225. 5-(8-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007472
如下制备5-(8-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol，1当量)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(21mg，0.179mmol，1.1当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.389mmol，2.4当量)。将反应混合物在120℃下搅拌3天，然后在135℃下搅拌过夜。将粗物质通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化两次，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:311.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.15–4.06(m,2H),3.91–3.84(m,2H),1.91–1.84(m,2H),0.98–0.87(m,1H),0.36–0.28(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.78。
实施例226. 5-(8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
Figure BDA0003968929370007481
如下制备5-(8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol，1当量)和环戊胺(0.02mL，0.179mmol，1.1当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.389mmol，2.4当量)。将反应混合物在120℃下搅拌3天，然后在135℃下搅拌过夜。添加NMP(2.0mL)，并将反应物在135℃下再搅拌过夜，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:313.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51–11.43(m,2H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.33(d,J＝6.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.05–3.94(m,1H),2.10–1.98(m,2H),1.78–1.58(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.80。
实施例227. 5-(8-((3,3-二氟环戊基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007482
如下制备5-(8-((3,3-二氟环戊基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol，1当量)和3,3-二氟环戊-1-胺盐酸盐(28mg，0.179mmol，1.1当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.389mmol，2.4当量)。将反应混合物在120℃下搅拌3天，然后在135℃下搅拌过夜。添加NMP(2.0mL)，并将反应在135℃下再搅拌过夜。添加另外的3,3-二氟环戊-1-胺盐酸盐(28mg，0.179mmol，1.1当量)和DIPEA(0.07mL，0.389mmol，2.4当量)，并将反应在150℃下搅拌过夜，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:349.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50–11.38(m,2H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝7.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.30–4.23(m,1H),2.73–2.59(m,1H),2.37–2.09(m,4H),2.00–1.85(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.99,-88.82。
实施例228. 5-(8-(6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007491
如下制备5-(8-(6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol，1当量)和6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(56mg，0.379mmol，2.34当量)在NMP(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.07mL，0.389mmol，2.4当量)。将溶液加热至130℃并搅拌过夜。将粗物质通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:339.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40–11.32(m,2H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.54(s,1H),4.91–3.47(m,4H),1.63–1.59(m,2H),1.07(s,3H),0.86(s,3H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.23。
实施例229.(S)-5-(8-(3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007501
如下制备(S)-5-(8-(3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol，1当量)、(S)-3-(二氟甲基)吡咯烷盐酸盐(28mg，0.179mmol，1.1当量)和DIPEA(0.07mL，0.389mmol，2.4当量)在NMP(2.0mL)中的溶液加热至130℃并搅拌过夜。将粗物质通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化两次，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:349.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.22–5.87(m,1H),4.14–3.85(m,4H),3.02–2.88(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.24–2.11(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.70,-121.85–-124.29(m)。
实施例230.(R)-5-(8-(3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007502
如下制备(R)-5-(8-(3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol，1当量)、(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷盐酸盐(28mg，0.179mmol，1.1当量)和碳酸钾(65mg，0.470mmol，2.9当量)在EtOH(2.0mL)中的溶液加热至85℃并搅拌3天。然后将反应混合物加热至120℃并搅拌过夜。将溶液用水稀释并用EtOAc(5×)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:349.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42–11.33(m,2H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.38–6.05(m,1H),4.19–3.54(m,4H),2.99–2.82(m,1H),2.24–2.12(m,1H),2.09–1.96(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.14,-120.45–-120.63(m)。
实施例231. 4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370007511
如下制备4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈：向4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈(32mg，0.066mmol，1当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中添加1N HCl(0.5mL)。将溶液加热至70℃并搅拌。完成后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:452.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.33(m,2H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.88–7.82(m,2H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),6.63(s,1H),5.68–5.56(m,1H),4.71–4.06(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.16,-106.94(d,J＝242.9Hz),-120.26(d,J＝238.8Hz)。
实施例232. 5-(8-(4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007521
如下制备5-(8-(4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向8-(4-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(6.9mg，0.014mmol，1当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中添加1N HCl(0.5mL)。将溶液加热至70℃并搅拌。完成后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:478.0[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40–8.37(m,1H),8.12(s,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.99–6.69(m,2H),6.04–5.97(m,1H),4.62–4.39(m,3H),4.27–4.19(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.92,-109.78(d,J＝242.6Hz),-112.51,-123.83(d,J＝242.6Hz)。
实施例233. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007522
如下制备1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯：向1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯(66mg，0.128mmol，1当量)在MeOH(2.0mL)中的溶液中添加1N HCl(2.0mL)。将溶液加热至70℃并搅拌。完成后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:488.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.35(m,2H),9.79(s,1H),8.11–8.07(m,1H),7.97–7.91(m,1H),7.67–7.56(m,2H),7.29–7.13(m,3H),6.67–6.62(m,1H),5.62–5.53(m,1H),4.60–4.14(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.32–-75.49(m),-107.37–-108.88(m),-120.37(d,J＝239.0Hz),-124.64。
实施例234. 3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2-氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007531
如下制备3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2-氟苯基)氨基甲酸酯：向3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2-氟苯基)氨基甲酸酯(16mg，0.028mmol，1当量)在ACN(2.0mL)中的溶液中添加TFA(0.04mL，0.550mmol，20当量)。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:477.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.52(m,2H),9.70(s,1H),8.29(s,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.64–7.54(m,1H),7.42(s,1H),7.27–7.13(m,3H),4.90(t,J＝12.8Hz,2H),4.66(t,J＝13.8Hz,2H)。
实施例235.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007541
如下制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯：向(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯(23mg，0.037mmol，1当量)在ACN(1.0mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL，0.0015mmol，40当量)。将溶液在室温下搅拌。完成后，将粗物质通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:506.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.36(m,2H),9.79(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.66–7.54(m,2H),7.31(ddd,J＝11.2,9.0,2.9Hz,1H),7.12–7.04(m,1H),6.63(s,1H),5.61–5.51(m,1H),4.63–3.60(m,4H)。
实施例236.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007542
以针对实施例235所述的方式作为TFA盐制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯，但用(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟-4-甲基苯基)氨基甲酸酯代替(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯ES/MS m/z:502.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.36(m,2H),9.65(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.50–7.39(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.60–5.51(m,1H),4.60–3.51(m,4H),2.28(s,3H)。
实施例237.(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370007551
通过SFC AD-H柱(共溶剂：40％EtOH)从实施例231中作为TFA盐分离(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)苄腈。ES/MS m/z:452.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.35(m,2H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.88–7.82(m,2H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),6.62(s,1H),5.67–5.56(m,1H),4.63–4.13(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.96,-106.93(d,J＝240.7Hz),-120.26(d,J＝238.7Hz)。
实施例238. 3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007552
以针对实施例234所述的方式作为TFA盐制备3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯，但是用3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2-氟苯基)氨基甲酸酯代替3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯。ES/MS m/z:495.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.46(m,2H),9.71(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝5.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.63–7.51(m,1H),7.39–7.24(m,2H),7.14–7.02(m,1H),4.88(t,J＝13.1Hz,2H),4.64(t,J＝14.0Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.04,-113.53,-115.01,-119.65。
实施例239.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4,6-三氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007561
以针对实施例235所述的方式作为TFA盐制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4,6-三氟苯基)氨基甲酸酯，但用(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4,6-三氟苯基)氨基甲酸酯代替(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯ES/MS m/z:524.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.35(m,2H),9.69(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),6.63(s,1H),5.61–5.50(m,1H),4.59–4.08(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.35,-108.09(d,J＝247.5Hz),-109.72,-116.20,-119.87(d,J＝241.9Hz)。
实施例240.(R)-5-(8-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007571
如下制备(R)-5-(8-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(70mg，0.227mmol，1当量)、(R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷(45mg，0.250mmol，1.1当量)和DIPEA(0.08mL，0.454mmol，2当量)在NMP(2.0mL)中的溶液在110℃下搅拌6小时。将粗物质通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:409.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41–11.31(m,2H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.18–7.10(m,2H),7.05–6.98(m,2H),6.60(s,1H),5.22–5.14(m,1H),4.26–3.64(m,4H),2.36–2.19(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.21,-123.95。
实施例241.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370007572
通过SFC CCO-F2柱(共溶剂：45％EtOH)从实施例233中作为TFA盐分离(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2-氟苯基)氨基甲酸酯，并将其通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)进一步纯化。ES/MS m/z:488.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.36(m,2H),9.79(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.69–7.55(m,2H),7.30–7.13(m,3H),6.64(s,1H),5.61–5.53(m,1H),4.58–4.15(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.21,-107.21–-109.15(m),-120.37(d,J＝239.0Hz),-124.63。
实施例242. 5-(8-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007581
步骤1：将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(23mg，0.075mmol，1当量)、3-苯氧基吡咯烷盐酸盐(45mg，0.23mmol，3当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.013mL，0.075mmol，1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液加热至65℃。1小时后，使反应混合物冷却至室温，并将其通过制备型HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为灰白色固体(TFA盐)。ES/MS m/z:391.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47–11.23(m,2H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.39–7.23(m,2H),7.05–6.89(m,3H),6.60(s,1H),5.23(s,1H),4.28–3.70(m,4H),2.39–2.18(m,2H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-75.10。
实施例243. 5-(8-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮BJ3634
Figure BDA0003968929370007582
步骤1：将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(58mg，0.19mmol，1当量)、3-羟基-3-甲基吡咯烷盐酸盐(21mg，0.21mmol，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol，1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液加热至100℃。1小时后，使反应混合物冷却至室温，并将其通过制备型HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为灰白色固体(TFA盐)。ES/MS m/z:329.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40–11.27(m,2H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.54(s,1H),6.54(s,1H),4.14–3.46(m,4H),2.03–1.86(m,2H),1.39(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-74.89。
实施例244. 5-(7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮BJ3631
Figure BDA0003968929370007591
步骤1：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.53mmol，1当量)、3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(105mg，0.59mmol，1.1当量)、DIPEA(0.095mL，0.53mmol，1当量)和MeCN(1mL)的溶液加热至85℃。1小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-20％MeOH/DCM)直接纯化，得到5-氯-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:295.1[M+H]。
步骤2：将5-氯-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(15mg，0.05mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(11mg，0.06mmol，1.2当量)、碳酸铯(50mg，0.15mmol，3当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4mg，0.005mmol，0.1当量)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370007592
烷(2.5mL)中的溶液加热至90℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:399.1[M+H]。
步骤3：将5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(10mg，0.025mmol，1当量)在1:1 1N HCl:MeOH(0.5mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，使反应混合物冷却至室温，并将其通过制备型HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为白色固体(TFA盐)。ES/MS m/z:371.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,2H),8.33(d,J＝6.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.53(s,1H),6.40(d,J＝2.3Hz,1H),5.01–4.82(m,4H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-73.95,-82.72。
实施例245.N-(1-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺BJ3633
Figure BDA0003968929370007601
步骤1：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.53mmol，1当量)、N-吡咯烷-3-基乙酰胺(75mg，0.59mmol，1.1当量)、DIPEA(0.095mL，0.53mmol，1当量)和MeCN(1mL)的溶液加热至85℃。1小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-20％MeOH/DCM)直接纯化，得到N-(1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。ES/MS m/z:280.1[M+H]。
步骤2：将N-(1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(120mg，0.43mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(95mg，0.51mol，1.2当量)、碳酸铯(500mg，1.29mmol，3当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(35mg，0.18mmol，0.1当量)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370007602
烷(2.5mL)中的溶液加热至90℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到N-(1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。ES/MS m/z:384.1[M+H]。
步骤3：将N-(1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(69mg，0.18mmol，1当量)在1:1 1N HCl:MeOH(0.5mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，使反应混合物冷却至室温，并将其通过制备型HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到N-(1-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，为白色固体(TFA盐)。ES/MS m/z:356.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98–11.41(m,2H),8.46(d,J＝6.1Hz,1H),8.23(d,J＝6.4Hz,1H),8.10(s,1H),6.87(s,1H),6.43(s,1H),4.45–3.81(m,5H),2.30–2.12(m,1H),2.05–1.88(m,1H)),1.83(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-74.71。
实施例246. 5-(7-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮BJ3630
Figure BDA0003968929370007611
步骤1：将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.53mmol，1当量)、3-羟基-3-甲基吡咯烷盐酸盐(59mg，0.59mmol，1.1当量)、DIPEA(0.095mL，0.53mmol，1当量)和MeCN(1mL)的溶液加热至85℃。1小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-20％MeOH/DCM)直接纯化，得到1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:254.1[M+H]。
步骤2：将1-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(100mg，0.47mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(105mg，0.57mol，1.2当量)、碳酸铯(464mg，1.42mmol，3当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(38mg，0.05mmol，0.1当量)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370007612
烷(2.5mL)中的溶液加热至90℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到1-[5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:357.1[M+H]。
步骤3：将1-[5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(68mg，0.19mmol，1当量)在1:1 1N HCl:MeOH(0.5mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，使反应混合物冷却至室温，并将其通过制备型HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(7-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为白色固体(TFA盐)。ES/MS m/z:329.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03–11.45(m,2H),8.46(d,J＝5.9Hz,1H),8.10(s,1H),6.81(s,1H),6.44(s,1H),4.62–3.07(m,4H),2.07–1.86(m,2H),1.40(s,3H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-74.63。
实施例247. 4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈
Figure BDA0003968929370007621
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(54mg，0.18mmol，1当量)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈(31mg，0.19mmol，1.1当量)和DIPEA(0.05mL，0.26mmol，1.5当量)在NMP(0.5mL)中合并，并在120℃下搅拌4小时。将混合物冷却，用水、TFA和MeCN稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-80％MeCN/H2O)纯化，得到4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈，为TFA盐。ES/MS m/z:386.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51–11.22(m,2H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.73–7.60(m,2H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.81(s,2H),4.37(s,2H),4.25–4.15(m,1H)。
实施例248. 5-(8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007631
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:443.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(d,J＝2.0Hz,1H),11.34(d,J＝6.2Hz,1H),8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H),6.61(s,1H),4.35–3.74(m,2H),3.75–3.40(m,3H),2.43(s,1H),2.17(p,J＝9.4Hz,1H)。
实施例249. 5-(8-(3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007632
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:443.2[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.62–7.52(m,3H),6.81(s,1H),4.51(s,1H),4.15(s,1H),3.95(s,2H),3.83–3.61(m,1H),2.67–2.44(m,1H),2.27(q,J＝10.2Hz,1H)。
实施例250. 5-(8-(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007641
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:443.2[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),4.34(s,1H),4.15(t,J＝9.0Hz,1H),4.01(h,J＝9.4,8.9Hz,3H),2.53(d,J＝5.5Hz,1H),2.37(t,J＝10.8Hz,1H)。
实施例251. 5-(8-(3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007642
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:391.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.74(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(s,1H),4.91–4.87(m,2H),4.45(t,J＝7.7Hz,2H),4.12(q,J＝7.1,6.5Hz,1H),3.79(s,3H)。
实施例252. 5-(8-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007651
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:445.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),7.99(d,J＝1.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.33–7.23(m,2H),6.75(s,1H),4.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.46(d,J＝8.1Hz,2H),4.24–4.09(m,1H)。
实施例253. 5-(8-(3-氟-3-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007652
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-氟-3-苯基吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:392.9[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.28(m,2H),8.04(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(d,J＝1.1Hz,1H),7.51–7.40(m,3H),6.64(s,1H),5.23–3.49(m,4H),2.81–2.54(m,2H)。
实施例254. 5-(8-(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007653
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-氮杂双环[3.1.0]己烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:311.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(s,1H),4.26(td,J＝10.6,3.8Hz,1H),3.95(d,J＝6.7Hz,1H),3.52–3.37(m,1H),2.54–2.38(m,1H),2.21(ddd,J＝12.7,8.6,3.8Hz,1H),1.96(dt,J＝14.9,6.2Hz,1H),1.09(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),0.74(td,J＝5.4,2.5Hz,1H)。
实施例255. 5-(8-(3-氟-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007661
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-氟-3-(4-氟苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:410.9[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,1H),4.77–4.51(m,1H),4.29(dd,J＝36.5,13.1Hz,2H),4.04(s,1H),2.81–2.50(m,2H)。
实施例256. 5-(8-(3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007662
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:461.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(q,J＝8.6,7.3Hz,4H),7.23(s,1H),4.65–4.32(m,2H),4.31–4.07(m,2H),2.93–2.60(m,2H)。
实施例257. 5-(8-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007671
以针对实施例247所述的方式制备5-(8-(2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-氮杂双环[3.2.0]庚烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈。ES/MS m/z:325.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,2H),7.98(d,J＝1.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),6.57(s,1H),4.23–3.49(m,2H),3.32(s,1H),3.18(h,J＝6.4,6.0Hz,1H),2.36(dq,J＝11.7,6.6,5.8Hz,1H),2.09(d,J＝10.8Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.93–1.82(m,1H),1.71(d,J＝14.7Hz,2H)。
实施例258. 5-(8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007672
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:379.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.70(s,1H),7.54–7.41(m,2H),7.18–7.05(m,2H),6.82(s,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,2H),4.46(t,J＝7.5Hz,2H),4.22–4.07(m,1H)。
实施例259. 5-(8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007681
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:379.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29–8.13(m,2H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(dt,J＝23.4,7.2Hz,3H),7.18(s,1H),4.96(s,2H),4.90(s,2H)。
实施例260. 5-(8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007682
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(4,4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:375.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J＝2.5Hz,2H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(s,1H),4.06(t,J＝10.8Hz,2H),3.88–3.71(m,2H),1.97–1.85(m,2H),1.07–0.89(m,2H),0.72–0.50(m,2H)。
实施例261. 4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370007691
以针对实施例1所述的方式制备4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用4-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MSm/z:419.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),6.72(s,1H),4.94–4.87(m,2H),4.56–4.42(m,2H),4.22(d,J＝7.9Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例262. 5-(3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007692
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:461.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.63–7.56(m,3H),7.12(s,1H),4.43(s,1H),4.12(s,1H),3.95(s,2H),3.83–3.69(m,1H),2.58(s,1H),2.29(p,J＝9.7Hz,1H)。
实施例263. 3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370007701
以针对实施例1所述的方式制备3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用3-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MSm/z:419.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.13(q,J＝1.9Hz,2H),7.96(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.92(q,J＝8.3,7.7Hz,2H),4.59–4.46(m,2H),4.26(ddd,J＝14.6,8.6,5.9Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例264. 3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370007702
以针对实施例1所述的方式制备3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用3-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:433.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.11–8.05(m,1H),7.96(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H),4.37(t,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝9.3Hz,1H),4.03–3.91(m,2H),3.92(s,3H),3.84–3.72(m,1H),2.67–2.52(m,1H),2.35(p,J＝10.3Hz,1H)。
实施例265. 4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370007711
以针对实施例1所述的方式制备4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯，但是用4-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:433.2[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.08–7.99(m,2H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.30(s,1H),4.37(t,J＝8.9Hz,1H),4.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.98(dd,J＝17.3,9.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.77(td,J＝15.6,14.3,7.1Hz,1H),2.66–2.53(m,1H),2.33(p,J＝10.0Hz,1H)。
实施例266. 5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007721
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MSm/z:362.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,2H),9.45(s,1H),7.99(s,1H),6.60(s,1H),4.56(s,2H),4.09(q,J＝5.2Hz,2H),1.06(d,J＝3.6Hz,2H),1.03(d,J＝3.7Hz,2H)。
实施例267. 5-(8-(3-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氮杂环丁烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007722
步骤1.向4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯(240mg，0.57mmol，1当量)在1:1MeOH/THF(6mL)中的悬浮液中添加1M氢氧化锂(2.9mL，2.8mmol，5当量)。将反应在室温下搅拌3小时，然后用1MHCl(3mL)淬灭并浓缩，得到4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸。该物质无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z:405.1[M+H]。
步骤2.向4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸(30mg，0.07mmol，1当量)在吡啶(1mL)中的混合物中添加3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(10.4mg，0.08mmol，1.1当量)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(16.8mg，0.087mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌15小时，然后浓缩。将残余物吸收在乙腈和水(2mL)中，并通过RP-HPLC纯化(含有TFA改性剂的10-80％MeCN/H2O)，得到5-(8-(3-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。ES/MS m/z:480.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(s,1H),4.92(t,J＝8.9Hz,2H),4.77–4.40(m,6H),4.32–4.18(m,1H)。
实施例268. 5-(8-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氮杂环丁烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007731
以针对实施例267所述的方式制备5-(8-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯代替4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯。ES/MS m/z:480.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.55–7.48(m,2H),6.59(s,1H),4.73–4.43(m,8H),4.25–4.10(m,1H)。
实施例269. 3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003968929370007741
以针对实施例267所述的方式制备3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，但是在步骤1中用3-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯代替4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯并在步骤2中用甲胺代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:432.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,2H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.03–3.69(m,3H),3.61(p,J＝8.2Hz,1H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.47–2.37(m,2H),2.17(p,J＝10.2Hz,1H)。
实施例270. 4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0003968929370007742
以针对实施例267所述的方式制备4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，但是在步骤1中用4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯代替4-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯并在步骤2中用甲胺代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。ES/MS m/z:432.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),11.33(d,J＝6.0Hz,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.1Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.85–7.75(m,2H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),6.58(s,1H),3.82(s,3H),3.62(q,J＝8.3Hz,1H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.46–2.36(m,2H),2.24–2.07(m,1H)。
实施例271. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋)
Figure BDA0003968929370007751
步骤1.向((1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)硼酸(115mg，0.48mmol，1当量)、4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(176mg，0.78mmol，1.6当量)和磷酸三钾(308mg，1.45mmol，3当量)在3:1二
Figure BDA0003968929370007752
烷/H2O(2.5mL)中的混合物中添加甲磺酸酯[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(35mg，0.05mmol，0.1当量)。将反应用氩气吹扫并在110℃下搅拌5小时。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)直接纯化，得到6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:340.1[M+H]。
步骤2.将6-氯-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg，0.03mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(6.5mg，0.04mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(2.2mg，0.003mmol，0.1当量)和碳酸铯(24mg，0.07mmol，2.5当量)在3:1二
Figure BDA0003968929370007753
烷/H2O(1.2mL)中的混合物用氩气吹扫并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)直接纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:444.2[M+H]。
步骤3.向6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.8mg，0.009mmol，1当量)在MeOH(2.5mL)中的溶液中添加1M HCl水溶液(2.5mL)。将反应在80℃下搅拌4.5小时。将反应物浓缩并通过RP-HPLC(含有AcOH改性剂的10-70％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:416.2[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(s,1H),3.27–3.19(m,1H),3.03–2.91(m,1H),2.12(dd,J＝8.2,6.6Hz,2H)。
实施例272. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007761
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-70％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:416.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝4.5Hz,2H),9.01(s,2H),8.34(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.66(s,1H),3.05(dt,J＝9.2,5.6Hz,1H),2.97(ddd,J＝8.8,6.1,4.4Hz,1H),2.36–2.26(m,1H),2.02(dt,J＝8.9,5.5Hz,1H)。
实施例273. 5-(3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370007771
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1R,2R)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-70％MeCN/H2O)纯化。ES/MS m/z:434.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝3.7Hz,2H),9.02(s,2H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),3.12(ddd,J＝9.0,6.1,4.5Hz,1H),2.96(ddd,J＝8.9,6.0,4.4Hz,1H),2.37–2.28(m,1H),2.06–1.95(m,1H)。
实施例274. 5-(8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007772
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:355.17[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),11.35(d,J＝6.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(s,1H),6.58(s,1H),3.85–3.80(m,4H),3.66–3.57(m,4H),2.02(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),1.99–1.86(m,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.03。
实施例275. 5-(8-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007781
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:369.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.34(m,2H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.05–3.68(m,4H),3.61(qdd,J＝11.4,6.4,4.2Hz,4H),1.95(t,J＝7.1Hz,2H),1.66–1.48(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.38。
实施例276. 5-(8-((1S,2S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007782
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:403.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.44(m,2H),9.33(s,1H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.97(ddd,J＝9.3,6.1,4.4Hz,1H),2.81(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H),2.15(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),1.87(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.83。
实施例277. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007791
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:446.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,2H),8.02(s,1H),7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.34–7.26(m,2H),2.88(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.70(ddd,J＝8.9,6.0,4.5Hz,1H),2.12(dt,J＝8.9,5.1Hz,1H),1.76(ddd,J＝8.8,6.2,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.40,-155.61(d,J＝7.2Hz)。
实施例278. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环 丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007801
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-5λ3-咪唑并[1,2-b][1,2]氟嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-100％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:444.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.47(m,2H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),2.89(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),2.68(ddd,J＝8.9,5.9,4.3Hz,1H),2.11(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.76(ddd,J＝8.8,6.1,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-49.74,-75.33,-155.61(d,J＝7.1Hz)。
实施例279. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈。
Figure BDA0003968929370007802
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:389.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.46(m,2H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),3.09–2.97(m,1H),2.86(ddd,J＝8.9,6.1,4.5Hz,1H),2.17(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H),1.97–1.84(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.27,-117.79–-118.08(m)。
实施例280. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007811
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:448.11[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝6.2Hz,1H),11.56(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝6.2Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.43(t,J＝8.6Hz,1H),7.38(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),7.29–7.20(m,1H),2.97–2.86(m,1H),2.79(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.07(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H),1.87(ddd,J＝8.7,6.3,5.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.65,-75.32,-115.92(t,J＝9.6Hz)。
实施例281. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370007812
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:404.13[M+H]。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.43(s,1H),9.32(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝6.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.98–7.91(m,3H),7.39–7.33(m,2H),3.89(s,3H),2.94(dt,J＝8.7,5.4Hz,1H),2.68(ddd,J＝9.0,6.7,4.4Hz,1H),1.93–1.86(m,2H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.13。
实施例282. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370007821
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸甲酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:404.19[M+H]。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.39(s,1H),9.29(s,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝6.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.91(q,J＝6.9Hz,1H),2.73(dq,J＝7.6,4.4Hz,1H),1.94–1.87(m,2H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.19。
实施例283. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370007831
向4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸(0.195g，0.47mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(464mg，1.2mmol，2.6当量)，然后添加DIPEA(0.21ml，1.2mmol，2.5当量)和氨溶液(4.8mL，在THF中为0.5M，2.4mmol，5当量)。4小时后，添加MeOH(5mL)，并减压除去挥发物。向所得混合物中添加MeOH(1mL)和1M HCl水溶液(1mL)，并加热至60℃保持16小时。通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)完成纯化，得到外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酰胺，为TFA盐。ES/MS m/z:389.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.42(m,2H),8.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.01(d,J＝6.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.86–7.76(m,3H),7.53(s,1H),7.37–7.30(m,2H),7.29(s,1H),2.86(ddd,J＝9.3,6.3,4.4Hz,1H),2.82–2.73(m,1H),2.11(dt,J＝8.9,5.2Hz,1H),1.81(dt,J＝8.6,5.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.84。
实施例284. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370007832
以针对实施例283所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酰胺，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MSm/z:389.11[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.51(m,2H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(s,2H),7.76–7.69(m,2H),7.66(s,1H),7.45–7.33(m,3H),2.88–2.77(m,2H),2.03(dt,J＝8.6,5.3Hz,1H),1.92–1.82(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.30。
实施例285. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370007841
以针对实施例283所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺，但是用2M甲胺的THF溶液代替0.5M氨的THF溶液，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:403.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57–11.45(m,2H),8.46–8.32(m,1H),8.26(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.81–2.72(m,4H),2.19–2.07(m,1H),1.84–1.73(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.48。
实施例286. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370007842
以针对实施例283所述的方式作为外消旋体制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用2M甲胺的THF溶液代替0.5M氨的THF溶液，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:403.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61–11.44(m,2H),8.51–8.40(m,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.70–7.64(m,2H),7.59(s,1H),7.46–7.36(m,2H),2.87(dt,J＝9.5,5.6Hz,1H),2.82–2.75(m,4H),2.10–2.01(m,1H),1.88–1.79(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.12。
实施例287. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370007851
以针对实施例283所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用2M二甲胺的THF溶液代替0.5M氨的THF溶液，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-50％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:417.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.49(m,2H),8.37(s,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.43–7.31(m,2H),7.28–7.26(m,1H),7.24(dt,J＝7.2,1.5Hz,1H),2.98(s,3H),2.91(s,3H),2.88–2.81(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.04(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H),1.82(dt,J＝8.5,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.14。
实施例288. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370007861
以针对实施例283所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，但是用2M二甲胺的THF溶液代替0.5M氨的THF溶液，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-50％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:417.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝3.9Hz,2H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),2.95(d,J＝11.8Hz,6H),2.83(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.80–2.73(m,1H),2.08(dt,J＝8.8,5.2Hz,1H),1.80(dt,J＝8.5,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.95。
实施例289. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007862
向4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸(20mg，0.05mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(14mg，0.15mmol，3当量)、HATU(59mg，0.15mmol，3当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.05mL，0.26mmol，5当量)并搅拌16小时。通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)完成纯化，得到外消旋5-(8-((1S,2S)-2-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。ES/MS m/z:429.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.32(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.62–7.50(m,3H),7.37–7.25(m,2H),4.30(t,J＝7.6Hz,2H),4.03(t,J＝7.8Hz,2H),2.87–2.81(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.25(p,J＝7.7Hz,2H),2.10(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.81(dt,J＝8.3,5.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.00。
实施例290. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007871
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-甲基氮杂环丁烷苯磺酸酯代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:443.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.31(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),4.39(t,J＝8.5Hz,1H),4.14(t,J＝9.2Hz,1H),3.86(t,J＝7.0Hz,1H),3.62–3.56(m,1H),2.84(dt,J＝9.8,5.5Hz,1H),2.77(dt,J＝10.0,5.4Hz,1H),2.74–2.64(m,1H),2.10(dt,J＝9.9,5.4Hz,1H),1.81(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.96。
实施例291. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007881
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:497.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.47(m,2H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.39–7.30(m,2H),4.59–4.49(m,1H),4.40–4.33(m,1H),4.28(d,J＝9.8Hz,1H),4.06–3.97(m,1H),3.67(ddt,J＝18.2,9.5,5.3Hz,1H),2.84(tq,J＝13.5,5.1Hz,2H),2.10(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.84(dt,J＝8.3,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.83(d,J＝9.2Hz),-75.18。
实施例292. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007882
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61–11.41(m,2H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),4.96–4.62(m,2H),4.62–4.34(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.83–2.75(m,1H),2.18–2.07(m,1H),1.82(dt,J＝8.7,5.2Hz,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.94,-100.10(p,J＝12.6Hz)。
实施例293. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007891
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:457.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.41(m,2H),8.33(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.56(s,1H),7.35–7.26(m,2H),3.98(s,2H),3.72(s,2H),2.84(dt,J＝8.8,3.7Hz,1H),2.81–2.74(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.81(dt,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.24(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.06。
实施例294. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007892
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:429.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70–11.46(m,2H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(s,1H),7.48–7.45(m,1H),7.45–7.42(m,1H),7.42–7.36(m,2H),4.29(t,J＝7.7Hz,2H),4.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.87–2.73(m,2H),2.25(p,J＝7.7Hz,2H),2.01(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.82(dt,J＝8.6,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.27。
实施例295. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007901
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3-甲基氮杂环丁烷苯磺酸酯代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:443.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67–11.50(m,2H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝6.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.65(s,1H),7.47(s,1H),7.47–7.43(m,1H),7.43–7.38(m,2H),4.44–4.34(m,1H),4.15(t,J＝9.1Hz,1H),3.87(t,J＝7.4,6.1Hz,1H),3.60(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),2.88–2.75(m,2H),2.75–2.66(m,1H),2.02(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.88–1.80(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.29。
实施例296. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007911
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:497.08[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.48(m,2H),8.38(s,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.51–7.48(m,1H),7.45–7.40(m,2H),4.59–4.48(m,1H),4.40–4.33(m,1H),4.29(t,J＝9.7Hz,1H),4.00(s,1H),3.71–3.61(m,1H),2.91–2.82(m,1H),2.79(dt,J＝10.1,5.1Hz,1H),2.03(dt,J＝9.6,5.3Hz,1H),1.87–1.78(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.73(d,J＝7.2Hz),-75.24。
实施例297. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007912
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MSm/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.33(s,1H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.47–7.39(m,2H),4.88–4.71(m,2H),4.57–4.40(m,2H),2.89(p,J＝5.3Hz,1H),2.78(dt,J＝10.2,5.1Hz,1H),2.07(dt,J＝9.2,5.0Hz,1H),1.86–1.77(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.02,-100.16(p,J＝12.6Hz)。
实施例298. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007921
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:457.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61–11.47(m,2H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.50–7.47(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.42–7.34(m,2H),3.98(s,2H),3.72(s,2H),2.85(ddd,J＝8.9,6.3,4.4Hz,1H),2.80–2.73(m,1H),2.04(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.81(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H),1.24(s,6H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.12。
实施例299. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-((3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007931
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-((3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:479.09[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.32(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),5.37(dd,J＝48.7,32.8Hz,2H),4.04–3.76(m,4H),2.91–2.83(m,1H),2.79(t,J＝10.9Hz,2H),2.10(dt,J＝9.6,5.3Hz,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.01,-188.33(dd,J＝71.3,34.2Hz),-190.01–-190.64(m)。
实施例300. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-((3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007932
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-((3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用(3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:479.09[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.31(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.55(s,1H),7.46–7.43(m,1H),7.43–7.35(m,3H),5.36(dd,J＝49.1,34.2Hz,2H),4.07–3.69(m,4H),2.88(dtd,J＝8.8,6.1,5.5,3.0Hz,1H),2.78(tt,J＝9.4,5.0Hz,1H),2.07(td,J＝9.0,4.3Hz,1H),1.82(dq,J＝10.7,5.5Hz,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.89,-188.04–-188.56(m),-190.04–-190.60(m)。
实施例301. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007941
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:479.07[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.42(m,2H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.54–7.46(m,2H),7.33(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),5.50–5.09(m,2H),3.95–3.80(m,4H),2.83(ddq,J＝22.6,13.5,4.6Hz,2H),2.13–2.05(m,1H),1.87–1.77(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.08,-204.12–-204.79(m),-206.15–-206.59(m)。
实施例302. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007942
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:479.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.48(m,2H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.45–7.36(m,4H),5.49–5.15(m,2H),3.87(dq,J＝18.2,6.8,5.3Hz,2H),3.64(dd,J＝22.4,14.3Hz,2H),2.90–2.82(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.04(dt,J＝10.3,5.3Hz,1H),1.83(dt,J＝8.6,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.10,-204.21–-204.79(m),-205.91–-206.60(m)。
实施例303. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷e-1-羰基)苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007951
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷e-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:515.09[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.36–4.14(m,4H),2.88(dt,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.79(dt,J＝9.8,5.2Hz,1H),2.14(dt,J＝9.7,5.2Hz,1H),1.85–1.77(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.89,-122.40–-123.00(m),-123.80–-124.44(m)。
实施例304. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷e-1-羰基)苯基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007961
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷e-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MSm/z:515.09[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.46(m,2H),8.28(s,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.45–7.38(m,3H),4.38–4.12(m,4H),2.91(dt,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.77(dt,J＝10.1,5.3Hz,1H),2.11(dt,J＝9.6,5.3Hz,1H),1.85–1.78(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.74,-122.55–-122.89(m),-123.85–-124.18(m)。
实施例305. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007962
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:479.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(d,J＝9.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.37–7.25(m,2H),3.90(t,J＝13.1Hz,2H),3.74–3.66(m,4H),2.90–2.81(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.44–2.35(m,2H),2.11(dt,J＝9.4,5.2Hz,1H),1.81(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.93,-100.62–-101.02(m),-101.82–-102.23(m)。
实施例306. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007971
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:479.04[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.49(m,2H),8.36(s,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.46–7.35(m,4H),3.90(t,J＝13.1Hz,2H),3.76–3.64(m,2H),2.91–2.82(m,1H),2.78(dt,J＝10.0,5.3Hz,1H),2.48–2.37(m,2H),2.06(dt,J＝9.8,5.3Hz,1H),1.83(dt,J＝10.9,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.10,-100.54–-100.75(m),-101.78–-102.00(m)。
实施例307. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007981
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:471.15[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.31(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.46(dd,J＝15.7,7.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),3.57–3.51(m,1H),3.51–3.46(m,1H),3.22(s,1H),3.17(s,1H),2.87–2.80(m,1H),2.77(dt,J＝9.9,5.5Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),1.83–1.76(m,1H),1.68(t,J＝7.3Hz,1H),1.64(t,J＝7.3Hz,1H),1.10(s,3H),0.97(s,3H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.97。
实施例308. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007982
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:471.16[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.32(s,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.41–7.31(m,4H),3.55(t,J＝7.3Hz,1H),3.48(t,J＝7.0Hz,1H),3.23(s,1H),3.16(s,1H),2.86(dt,J＝10.0,5.8Hz,1H),2.77(dt,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.07(dt,J＝11.1,5.4Hz,1H),1.85–1.77(m,1H),1.69(t,J＝7.2Hz,1H),1.64(t,J＝7.0Hz,1H),1.11(s,3H),0.98(d,J＝2.9Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.89。
实施例309. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370007991
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:430.05[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝7.7Hz,2H),8.36(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.51–7.25(m,4H),3.04(dt,J＝9.6,5.8Hz,1H),2.74(dt,J＝9.9,5.5Hz,1H),2.09(dt,J＝9.1,5.4Hz,1H),1.84(dt,J＝8.3,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.92,-75.19。
实施例310. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈。
Figure BDA0003968929370007992
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:407.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.82(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),3.11(dt,J＝9.2,5.8Hz,1H),2.86–2.77(m,1H),2.23(ddd,J＝9.0,6.1,4.8Hz,1H),1.94–1.85(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.03,-118.11(dd,J＝10.2,7.7Hz),-155.57(d,J＝7.0Hz)。
实施例311. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈。
Figure BDA0003968929370008001
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)烟腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-60％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:372.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67–11.48(m,2H),8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(t,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),2.98–2.90(m,1H),2.90–2.83(m,1H),2.19(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.94(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.29。
实施例312. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺。
Figure BDA0003968929370008011
以针对实施例289所述的方式作为外消旋体制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺，但是用外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用2M甲胺的THF溶液代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:421.04[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.48(m,2H),8.37(q,J＝4.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.34–7.30(m,2H),2.88(ddd,J＝9.0,6.5,4.8Hz,1H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H),2.76-2.71(m,1H),2.13(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.85–1.77(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.89,-155.59(d,J＝7.3Hz)。
实施例313. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008012
以针对实施例289所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸代替4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯甲酸并用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷盐酸盐，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:483.01[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.02(s,1H),7.66–7.61(m,2H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.38–7.32(m,2H),4.97-4.64(m,2H),4.64-4.26(m,2H),2.92–2.85(m,1H),2.79–2.71(m,1H),2.16(dt,J＝10.6,5.5Hz,1H),1.81(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-100.10(p,J＝12.6Hz),-155.57(d,J＝7.1Hz)。
通过SFC使用35％EtOH在OJ-H柱上分离5-(8-((1S,2S)-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。实施例313是第二洗脱峰。ES/MS m/z:483.02[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60-11.49(m,2H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.37-7.31(m,2H),4.84-4.67(m,2H),4.55–4.41(m,2H),2.88(ddd,J＝9.0,6.5,4.4Hz,1H),2.78–2.72(m,1H),2.16(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.81(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.18,-100.11(p,J＝12.6Hz),-155.56(d,J＝7.1Hz)。
实施例314.(1R,5S,6r)-3-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯。
Figure BDA0003968929370008021
向NMP(3mL)中的5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.33mmol)和(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯盐酸盐(64mg，0.36mmol，1.1当量)中添加DIPEA(0.13mL，0.71mmol，2.2当量)，并将混合物加热至130℃。24小时后，将该物质通过RP-HPLC(含有TFA的5-60％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到(1R,5S,6r)-3-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯，为TFA盐。ES/MS m/z:369.08[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝2.0Hz,1H),11.35(d,J＝6.4Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.45–4.23(m,2H),3.85–3.77(m,2H),3.63(s,3H),2.32–2.26(m,2H),1.62(t,J＝3.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.90。
实施例315. 5-(8-(2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008031
以针对实施例314所述的方式制备5-(8-(2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-氮杂螺[4.4]壬烷代替(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:353.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),11.36(d,J＝6.2Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(s,1H),6.59(s,1H),3.88–3.49(m,4H),1.91(t,J＝6.9Hz,2H),1.73–1.64(m,4H),1.64–1.51(m,4H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.15。
实施例316. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008032
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:468.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.48(m,2H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.44(q,J＝9.2Hz,2H),2.96–2.89(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.04(dt,J＝10.0,5.3Hz,1H),1.85(dt,J＝8.6,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.15(t,J＝9.1Hz)。
实施例317. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008041
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:486.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58-11.47(m,2H),8.13(s,1H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),5.43(q,J＝9.2Hz,2H),2.95(ddd,J＝9.1,6.3,4.4Hz,1H),2.76–2.68(m,1H),2.14–2.03(m,1H),1.81(ddd,J＝8.7,6.3,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.16(t,J＝9.2Hz),-155.62(d,J＝7.0Hz)。
实施例318. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008051
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:468.00[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(s,1H),7.11(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.41(q,J＝9.1Hz,2H),2.96(ddd,J＝9.0,6.4,4.3Hz,1H),2.83(dt,J＝9.9,5.4Hz,1H),2.08(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.94(dt,J＝8.5,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.07(t,J＝9.1Hz),-75.32。
实施例319. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008052
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为HCl盐分离。ES/MS m/z:486.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.47(m,2H),8.13(s,1H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),5.43(q,J＝9.2Hz,2H),2.95(ddd,J＝9.1,6.3,4.4Hz,1H),2.76–2.68(m,1H),2.14–2.03(m,1H),1.81(ddd,J＝8.7,6.3,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.16(t,J＝9.2Hz),-155.62(d,J＝7.0Hz)。
实施例320. 5-(8-(3,3-二氟-5,5-二甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008061
以针对实施例314所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-5,5-二甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用加热48小时的3,3-二氟-5,5-二甲基哌啶代替(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯盐酸盐，并通过RP-HPLC(含有TFA的5-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:377.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J＝2.0Hz,1H),11.39–11.33(m,1H),8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.01(s,1H),4.64(t,J＝12.4Hz,2H),3.77(s,2H),1.98(t,J＝15.0Hz,2H),1.03(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.15,-94.90(p,J＝13.7,13.3Hz)。
实施例321. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008071
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:417.02[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.50(m,2H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝6.1Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),2.93(ddd,J＝9.1,6.3,4.4Hz,1H),2.83(ddd,J＝8.7,5.8,4.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.08(dt,J＝9.1,5.3Hz,1H),1.89(ddd,J＝8.7,6.4,5.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.16。
实施例322. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008072
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:468.04[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.27(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.41(q,J＝9.2Hz,2H),2.96(ddd,J＝9.1,6.4,4.3Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),2.06(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H),1.95–1.86(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.70(t,J＝9.2Hz),-75.38。
实施例323. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008081
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:486.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.47(m,2H),8.56(s,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.39(q,J＝9.2Hz,2H),3.02(ddd,J＝9.2,6.2,4.3Hz,1H),2.73(dt,J＝9.5,5.3Hz,1H),2.14(dt,J＝8.9,5.2Hz,1H),1.84(dt,J＝8.5,5.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.74(t,J＝9.1Hz),-75.32,-155.55(d,J＝7.0Hz)。
实施例324. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008091
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:468.03[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),11.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝6.2Hz,1H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.43(q,J＝9.2Hz,2H),2.90(ddd,J＝9.1,6.4,4.3Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.01(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.92(dt,J＝8.5,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.74(t,J＝9.2Hz),-75.37。
实施例325. 5-(8-(8,8-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008092
以针对实施例314所述的方式制备5-(8-(8,8-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8,8-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷代替(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯盐酸盐，并通过过滤作为HCl盐纯化。ES/MS m/z:375.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),11.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(d,J＝1.1Hz,1H),6.57(s,1H),4.42–4.22(m,2H),4.16–3.97(m,2H),2.39-2.28(m,2H),2.10–2.01(m,2H),2.01–1.93(m,1H),1.94–1.79(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.97。
实施例326. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008101
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化。ES/MS m/z:400.02[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(s,3H),2.98(dt,J＝9.4,5.7Hz,1H),2.81(dt,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.17–2.08(m,1H),1.96–1.87(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.91。
实施例327. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370008103
唑-5-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008102
以针对实施例1所述的方式作为外消旋体制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370008104
唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯并[d]异
Figure BDA0003968929370008112
唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:455.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.57(s,1H),3.09(ddd,J＝9.0,6.2,4.6Hz,1H),2.87–2.80(m,1H),2.18–2.10(m,1H),1.93(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-62.09,-74.93。
实施例328. 5-(2-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008111
向2-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg，0.09mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加TMSI(0.09mL，0.63mmol)。4小时后，添加另外的TMSI(0.05mL，0.35mmol)。另外17小时后，向混合物中添加MeOH，并通过过滤分离固体，得到5-(2-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为HI盐。ES/MS m/z:397.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49–11.36(m,2H),8.23(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),6.67(s,1H),4.54–4.18(m,2H),3.99–3.66(m,2H),1.20(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.35(t,J＝12.8Hz)。
实施例329. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H- 吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008121
向实施例607(115.6mg，0.02mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液中添加SelectFluor(11mg，0.03mmol)并搅拌16小时。通过反相HPLC(含有0.1％TFA的5-90％MeCN/H2O)完成反应混合物的直接纯化，得到5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:554.00[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.42(m,2H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),5.62(q,J＝9.2,8.8Hz,2H),3.16–3.06(m,1H),2.88–2.76(m,1H),2.26–2.17(m,1H),1.97–1.82(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.43,-70.03(t,J＝9.0Hz),-155.55(d,J＝7.0Hz)。
实施例330和331.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯 烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4- ((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008122
将8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.19mmol)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。3小时后，将反应溶剂蒸发，并将残余物用制备型HPLC纯化，得到5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:496.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49–11.28(m,2H),8.53(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),6.01(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.82–4.36(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.03,-75.18,-108.34,-119.74(d,J＝236.7Hz)。
将5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮用手性SFC柱纯化，得到两种单一对映体(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
实施例330：(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:496.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49–11.28(m,2H),8.53(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),6.01(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.82–4.36(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.03,-75.18,-108.34,-119.74(d,J＝236.7Hz)。和
实施例331：(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:496.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49–11.28(m,2H),8.53(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),6.01(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.82–4.36(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.03,-75.18,-108.34,-119.74(d,J＝236.7Hz)。
实施例332和333.(R)-5-(8-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡 咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(S)-5-(8-(4-((5-(二氟 甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008141
将5-(8-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮用手性SFC柱纯化，得到两种单一对映体(R)-5-(8-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:494.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.18(s,2H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.98–6.47(m,2H),5.88(dq,J＝8.3,4.3Hz,1H),4.59–4.32(m,3H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-77.24,-83.60(d,J＝73.9Hz),-108.66–-110.24(m),-121.52–-122.84(m)。以及(S)-5-(8-(4-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:494.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.18(s,2H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.98–6.47(m,2H),5.88(dq,J＝8.3,4.3Hz,1H),4.59–4.32(m,3H)。19FNMR(377MHz,乙腈-d3)δ-77.24,-83.60(d,J＝73.9Hz),-108.66–-110.24(m),-121.52–-122.84(m)。
实施例334和335.(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡 咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(S)-5-(8-(3,3-二氟-4- ((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008151
以针对实施例330和331所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，用中间体516代替中间体514，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。
将5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮用手性SFC柱分离，得到两种单一对映体(S)-5-(8-(4-((5-(1,1-二氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
实施例334：(R)-5-(8-(4-((5-(1,1-三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:512.20[M+H]。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.16(s,2H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.77–7.70(m,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.08–6.87(m,2H),5.90(tt,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.61–4.34(m,3H),4.21(d,J＝12.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-60.13,-77.24(d,J＝1.5Hz),-106.81–-111.83(m),-122.07(d,J＝240.9Hz)。
实施例335：(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:512.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.16(s,2H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.77–7.70(m,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.08–6.87(m,2H),5.90(tt,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.61–4.34(m,3H),4.21(d,J＝12.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-60.13,-77.24(d,J＝1.5Hz),-106.81–-111.83(m),-122.07(d,J＝240.9Hz)。
实施例336和337.(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡 咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(S)-5-(8-(3,3-二氟-4- ((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008161
以针对实施例330和331所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，用中间体517代替中间体514，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。
将5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮用手性SFC柱纯化，得到两种单一对映体(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
实施例336：(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:562.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.17(s,2H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝10.3,2.3Hz,2H),7.13–6.81(m,2H),5.91(h,J＝4.3Hz,1H),4.54–4.34(m,3H),4.20(dt,J＝12.3,2.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.25,-87.18,-89.01,-108.05–-111.75(m),-120.35–-123.36(m)。实施例337：(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(全氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮ES/MS m/z:562.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.17(s,2H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝10.3,2.3Hz,2H),7.13–6.81(m,2H),5.91(h,J＝4.3Hz,1H),4.54–4.34(m,3H),4.20(dt,J＝12.3,2.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.25,-87.18,-89.01,-108.05–-111.75(m),-120.35–-123.36(m)。
实施例338和339.(R)-6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈和(S)-6-((1-(6-(2,4-二氧代-1, 2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈
Figure BDA0003968929370008171
以针对实施例330和331所述的方式制备6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈，用中间体518代替中间体514，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。
将6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈用手性SFC柱纯化，得到两种单一对映体(S)-6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈和(R)-6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈。
实施例338：(R)-6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈。ES/MS m/z:453.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.30(d,J＝12.5Hz,2H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.15–8.02(m,2H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(ddt,J＝8.3,4.9,3.1Hz,1H),4.46(td,J＝18.2,10.3Hz,3H),4.19(dt,J＝12.1,2.7Hz,1H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-77.23,-109.58(d,J＝241.9Hz),-121.92(d,J＝241.8Hz)。
(S)-6-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)烟腈。ES/MS m/z:453.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.30(d,J＝12.5Hz,2H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.15–8.02(m,2H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(ddt,J＝8.3,4.9,3.1Hz,1H),4.46(td,J＝18.2,10.3Hz,3H),4.19(dt,J＝12.1,2.7Hz,1H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-77.23,-109.58(d,J＝241.9Hz),-121.92(d,J＝241.8Hz)。
实施例340. 5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008181
以针对实施例330所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:497.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.22(s,2H),8.65(s,1H),8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝6.4Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.04–5.84(m,1H),4.61–4.37(m,3H),4.26(dt,J＝12.5,2.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-68.01,-77.26,-106.97–-111.19(m),-118.61–-123.19(m)。
实施例341.(S)-5-(8-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008191
以针对实施例1所述的方式制备(S)-5-(8-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-8-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:478.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.09(d,J＝14.7Hz,2H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.4Hz,1H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.99–6.51(m,2H),5.95(d,J＝4.6Hz,1H),4.49(td,J＝20.8,8.3Hz,3H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.27,-108.96–-109.60(m),-117.17(d,J＝55.4Hz),-121.70–-122.36(m)。
实施例342. 2-[(3S)-1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]氧基吡啶-4-甲腈
Figure BDA0003968929370008192
以针对实施例1所述的方式制备2-[(3S)-1-[6-(2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-基]氧基吡啶-4-甲腈，但是用(S)-2-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)异烟腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:453.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.12(d,J＝15.2Hz,2H),8.41(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.03–7.93(m,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),6.76(s,1H),5.92(d,J＝4.3Hz,1H),4.67–4.33(m,3H),4.26(d,J＝12.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.18,-109.11(d,J＝246.1Hz),-120.61–-123.05(m)。
实施例343. 5-[8-[7-(二氟甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370008201
以针对实施例342所述的方式制备5-(8-(7-(二氟甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(二氟甲氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:391.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.11(s,2H),7.99(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.48(t,J＝75.5Hz,1H),4.44(s,1H),4.36(d,J＝4.0Hz,1H),4.27(d,J＝12.1Hz,1H),4.11(d,J＝10.7Hz,1H),3.64(m,1H),1.11–0.83(m,3H),0.79(dt,J＝10.0,5.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.04,-80.78–-82.87(m)。
实施例344. 5-[8-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370008202
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:341.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(dd,J＝10.7,4.1Hz,2H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),6.57(s,1H),3.79(d,J＝6.5Hz,1H),2.58–2.51(m,4H),0.89(dt,J＝11.1,5.0Hz,1H),0.66(dt,J＝16.5,5.5Hz,3H)。
实施例345. 5-[8-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370008211
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(7-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)样机)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(7-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC作为TFA盐纯化。ES/MS m/z:486.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.20(d,J＝33.4Hz,2H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.05–7.98(m,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.03–6.84(m,2H),4.79(d,J＝12.8Hz,1H),4.21(d,J＝10.9Hz,1H),4.17–4.01(m,2H),3.34(q,J＝7.8Hz,1H),2.80–2.62(m,1H),2.41(q,J＝10.8Hz,1H),2.35–2.19(m,1H),1.68(dq,J＝11.9,8.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-62.59,-77.09。
实施例346. 5-(8-(3,3-二氟-4-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008221
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用代替3,3,4,4-四氟吡咯烷的3,3-二氟-4-苯基吡咯烷代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷，并通过RP-HPLC纯化。ES/MS m/z:411.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51–11.28(m,2H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.47–7.22(m,6H),6.68(s,1H),4.52(d,J＝30.3Hz,2H),4.18(s,2H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-75.10,-108.01。
实施例347.(R)-5-(8-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008222
以针对实施例1所述的方式制备(R)-5-(8-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(R)-8-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC纯化。ES/MS m/z:365.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50–11.10(m,2H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),7.05–6.50(m,2H),5.16–4.90(m,1H),2.26(dddd,J＝19.5,10.7,8.0,4.0Hz,2H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-75.33,-81.14(d,J＝75.5Hz)。
实施例348.(S)-5-(8-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008231
以针对实施例1所述的方式制备(S)-5-(8-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-8-(3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:365.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.16(s,2H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.50(t,J＝75.3Hz,1H),5.02(p,J＝3.7Hz,1H),4.12(d,J＝4.8Hz,2H),3.90(q,J＝9.5,9.0Hz,2H),2.32(tt,J＝6.1,3.7Hz,2H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.12,-83.13(dd,J＝75.2,5.4Hz)。
实施例349. 5-(8-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008232
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:355.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(dd,J＝10.5,4.1Hz,2H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(s,1H),6.57(s,1H),3.52(d,J＝3.7Hz,1H),3.29(s,3H),2.70(s,1H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),2.02–1.81(m,1H),1.04–0.93(m,1H),0.84(dt,J＝9.3,5.4Hz,1H),0.74–0.54(m,2H)。
实施例350. 5-(7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008241
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:361.14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.74(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.76(s,2H),1.25–0.88(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.89。
实施例351. 5-(3-氟-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008242
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.23(m,2H),7.99(d,J＝6.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.65(t,J＝12.4Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.91,-122.77,-122.72–-122.93(m),-155.26(d,J＝7.6Hz)。
实施例352. 5-(8-((1R,5S,6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008251
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-((1R,5S,6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(1R,5S,6r)-6-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:379.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.20(m,2H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.1Hz,1H),6.60(s,1H),4.39(s,1H),3.76(d,J＝11.3Hz,3H),2.26(d,J＝3.2Hz,2H),1.89(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.87(d,J＝7.5Hz),-75.07。
实施例353. 5-(8-(3,3-双(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008252
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-双(三氟甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-8-[3,3-双(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.10。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(s,1H),4.53(s,2H),4.09(t,J＝7.3Hz,2H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.55,-78.07。
实施例354. 3-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲腈
Figure BDA0003968929370008261
以针对实施例442所述的方式制备3-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲腈，但是用3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲腈代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:336.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝18.6Hz,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),3.89(d,J＝10.7Hz,1H),3.82–3.73(m,1H),2.60(dt,J＝9.0,5.0Hz,1H),1.58(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),1.12(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例355. 5-(8-(1-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008262
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(1-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用1-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:329.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,2H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),6.68(s,1H),4.11(t,J＝10.6Hz,2H),3.92(s,2H),2.37–2.19(m,1H),1.63(dddd,J＝16.5,11.6,8.1,4.4Hz,1H),1.02–0.72(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-199.67。
实施例356. 5-(7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008271
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:372.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),11.55(s,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(s,1H),4.73(ddd,J＝14.9,10.2,3.8Hz,5H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-122.69–-122.82(m)。
实施例357. 5-(7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008272
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:362.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.50(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),7.42(s,1H),4.66(t,J＝12.3Hz,2H),4.10(s,2H),1.06(dd,J＝4.8,3.1Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.51(t,J＝12.5Hz)。
实施例358. 5-(7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008281
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:371.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(d,J＝6.3Hz,1H),11.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝6.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(s,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),4.70(td,J＝11.3,10.8,5.3Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.06,-122.08(td,J＝13.8,12.6,5.2Hz)。
实施例359. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008282
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:430.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.44–7.33(m,2H),7.29–7.20(m,2H),2.88–2.71(m,2H),2.03–1.81(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-60.15,-77.61。
实施例360. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008291
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:426.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.32(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),7.41–7.28(m,2H),7.15(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),2.93–2.82(m,1H),2.72(ddd,J＝9.0,5.9,4.3Hz,1H),2.09(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),1.79(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-49.75(d,J＝2.3Hz),-74.85。
实施例361. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008292
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:482.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.45(s,1H),9.36(s,1H),8.24–8.13(m,3H),8.09(t,J＝2.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.00(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),4.70(td,J＝7.0,1.8Hz,2H),2.98(qt,J＝10.9,6.9Hz,2H),2.81(q,J＝4.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝11.0,6.5,4.3Hz,1H),2.54(s,0H),2.06–1.98(m,1H),1.90(dq,J＝9.5,6.6,5.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-66.76(t,J＝10.9Hz),-77.25(d,J＝6.6Hz)。
实施例362. 6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈
Figure BDA0003968929370008301
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-甲腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:493.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.40(s,1H),9.25(s,1H),8.09(s,2H),7.84(d,J＝9.4Hz,2H),7.73(d,J＝13.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.29(d,J＝9.3Hz,2H),3.13(dd,J＝7.3,4.7Hz,4H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.88(t,J＝8.7Hz),-76.87。
实施例363. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008311
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:445.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.54(s,1H),9.34(s,1H),8.34(d,J＝2.9Hz,1H),8.23–8.11(m,2H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.44(m,2H),4.66(q,J＝8.4Hz,2H),3.20(dt,J＝9.3,5.2Hz,1H),2.82(ddd,J＝9.1,6.2,4.4Hz,1H),2.02(ddd,J＝8.9,6.3,5.2Hz,1H),1.92–1.87(m,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-75.34(t,J＝8.4Hz),-77.10。
实施例364. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008312
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(三氟甲基)噻唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:421.10[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.44(s,1H),9.33(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝6.4Hz,1H),8.12(q,J＝1.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),2.31–1.99(m,4H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-55.58,-77.15。
实施例365. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008321
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)噻唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:421.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝3.8Hz,2H),8.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.08(t,J＝1.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.63(s,1H),3.31(dt,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.88(ddd,J＝9.0,6.1,4.4Hz,1H),2.29(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),1.88(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.32,-75.15。
实施例366. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008322
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:404.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.44(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.09–7.90(m,2H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),2.77(dq,J＝12.3,5.9Hz,1H),2.71–2.59(m,1H),2.11–1.91(m,1H),1.79–1.59(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-59.68,-75.03。
实施例367. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008331
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(三氟甲基)噻唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:421.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,2H),8.34(dd,J＝5.4,1.2Hz,2H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),3.51(ddd,J＝8.8,5.9,4.3Hz,1H),3.06(ddd,J＝9.1,6.3,4.3Hz,1H),2.27–2.16(m,1H),2.06–1.83(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-62.89,-75.11。
实施例368. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008341
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:386.10[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.53(s,1H),9.38(s,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝6.1Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(d,J＝5.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.33(t,J＝60.0Hz,1H),2.84(dt,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.51(ddd,J＝9.2,6.5,4.4Hz,1H),1.86–1.64(m,2H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-77.11,-95.58,-95.74。
实施例369. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008342
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:386.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.95–7.57(m,2H),7.54(s,1H),6.50(d,J＝2.7Hz,1H),2.92(dt,J＝9.1,5.8Hz,1H),2.88–2.76(m,1H),2.02(dt,J＝9.5,4.9Hz,1H),1.81–1.66(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.93,-94.15(d,J＝2.7Hz),-94.31。
实施例370. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008351
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MSm/z:404.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝4.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.93–7.58(m,2H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.46(s,1H),2.77(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.62(ddd,J＝8.8,5.7,4.3Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.65(ddd,J＝8.7,6.3,4.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.20,-93.98,-94.14,-155.65(d,J＝7.3Hz)。
实施例371. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008361
通过用SFC柱(峰1)手性分离8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)来制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:404.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝4.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.93–7.58(m,2H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.46(s,1H),2.77(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.62(ddd,J＝8.8,5.7,4.3Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.65(ddd,J＝8.7,6.3,4.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.20,-93.98,-94.14,-155.65(d,J＝7.3Hz)。
实施例372. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008362
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:431.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85–11.68(m,1H),11.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝2.8Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝6.2Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),3.16–2.96(m,2H),2.05–1.84(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.85。
实施例373. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008371
通过SFC柱(峰1)手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的外消旋混合物来制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:431.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85–11.68(m,1H),11.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝2.8Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝6.2Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),3.16–2.96(m,2H),2.05–1.84(m,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.85。
实施例374. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008372
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:449.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57–11.51(m,2H),8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.86–7.78(m,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),3.12(ddd,J＝8.7,5.8,4.2Hz,1H),2.96(ddd,J＝9.0,6.1,4.1Hz,1H),2.18–2.06(m,1H),1.87(ddd,J＝9.4,5.8,4.0Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.86,-75.39,-155.54(d,J＝7.0Hz)。
实施例375. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈
Figure BDA0003968929370008381
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈，但是用5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)吡啶甲腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:390.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝9.5Hz,2H),8.74(s,1H),8.01(dd,J＝16.7,7.1Hz,2H),7.92(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),3.04(q,J＝6.5,6.0Hz,1H),2.87(dt,J＝9.9,5.4Hz,1H),2.29(dt,J＝10.2,5.6Hz,1H),1.92(dt,J＝10.4,5.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.43,-155.57(d,J＝7.0Hz)。
实施例376. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008382
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:431.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝4.7Hz,2H),8.44-8.26(m,2H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.95–7.77(m,2H),7.60(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),3.00–2.88(m,1H),2.80(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.15(dt,J＝8.9,5.4Hz,1H),1.85(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-55.65,-75.08。
实施例377. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008391
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:416.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝3.9Hz,2H),9.20(d,J＝1.0Hz,2H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),3.34-3.01(m,2H),2.30–2.15(m,1H),2.01(ddd,J＝9.4,5.7,4.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.20,-75.17。
实施例378. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008401
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:434.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),9.18(s,2H),8.03(s,1H),7.56(t,J＝3.5Hz,2H),3.26(ddd,J＝9.1,5.6,4.1Hz,1H),3.16-3.00(m,1H),2.29(ddd,J＝8.7,6.1,4.0Hz,1H),2.11–1.88(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-61.23,-73.95,-155.48(d,J＝7.3Hz)。
实施例379. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008402
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。经由RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:397.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝5.9Hz,2H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),8.00–7.82(m,2H),7.72–7.52(m,2H),7.14(t,J＝55.4Hz,1H),3.16–2.93(m,2H),2.15-2.01(m,1H),2.00-1.86(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.24(d,J＝2.2Hz),-110.86,-111.01。
实施例380. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008411
步骤1.将(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.38g，7.53mmol)、(1S,2S)-2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙烷甲酸乙酯(2g，7.53mmol)、亚铁；环戊二烯并-2,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯(615mg，0.75mmol)、碳酸铯(4.9g，15.1mmol)在1,4-二
Figure BDA0003968929370008412
烷(8mL)和水(4mL)中混合并充入氩气，将反应混合物在80度下加热1小时。将反应混合物过滤并蒸发滤液。将残余物用combi-flash柱纯化，得到(1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙烷-1-甲酸乙酯。ES/MS m/z:370.20。
步骤2.在0度下将氯化铵(0.45g，8.53mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液与三甲基铝(0.615g，8.53mmol)在甲苯中的2M溶液缓慢混合。气体逸出完成后，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加(1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(0.7g，1.9mmo)，并在100度下加热2小时。用MeOH淬灭反应。过滤，用MeOH洗涤，将溶剂蒸发，并将残余物用制备型HPLC纯化，得到(1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙烷-1-甲脒。ES/MS m/z:340.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.94(s,1H),8.73(s,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,2H),7.65(s,1H),4.09(d,J＝16.3Hz,6H),3.46(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.61(dt,J＝10.5,5.6Hz,1H),2.04(dt,J＝9.3,6.2Hz,1H),1.94(t,J＝4.2Hz,1H)。
步骤3.将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.3g，2mmol)添加到ACN(5ml)中的(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙烷甲脒(0.34g，1mmol)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加5-溴三嗪，将反应混合物在80度下加热1小时。将溶剂蒸发，并将残余物用combi-flash柱纯化，得到8-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.10。
步骤4.将8-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(21mg，0.046mmol)溶解在1:1 1N HCl/MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃保持1小时。然后将溶剂蒸发，并将残余物用制备型HPLC纯化，得到5-[8-[(1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:426.00。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(dd,J＝11.6,4.2Hz,2H),8.93(s,2H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝6.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),3.03(ddt,J＝10.2,6.4,3.3Hz,2H),2.11(ddd,J＝9.0,7.1,3.5Hz,1H),1.93(ddd,J＝8.3,6.2,4.2Hz,1H)。
实施例381. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008421
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:527.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.21(s,2H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.03-6.89(m,3H),4.51(q,J＝9.2Hz,2H),2.79(ddq,J＝19.6,9.9,4.6Hz,2H),2.06(dt,J＝9.1,5.5Hz,1H),1.77(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),1.64(t,J＝4.1Hz,4H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.20(t,J＝9.2Hz),-77.29,-157.06(d,J＝6.8Hz)。
实施例382. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋体)
Figure BDA0003968929370008431
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:509.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.41(s,1H),9.29(s,1H),8.18-8.10(m,2H),7.96-7.88(m,2H),7.08(s,1H),7.01(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),4.56(q,J＝9.2Hz,2H),3.04(dt,J＝9.3,5.3Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),1.94–1.79(m,2H),1.70-1.59(m,4H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.16(t,J＝9.1Hz),-77.07。
实施例383. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋体)
Figure BDA0003968929370008441
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋体)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:531.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝4.8Hz,2H),9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.41–8.33(m,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.09–8.02(m,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(s,1H),7.31–7.24(m,1H),3.05(t,J＝7.3Hz,1H),2.87(dt,J＝9.5,5.1Hz,1H),2.18(dt,J＝10.6,5.5Hz,1H),1.95(dt,J＝10.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.88,-75.17。
实施例384. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008442
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.31(s,1H),9.25(s,1H),8.16–8.02(m,2H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.91(s,1H),4.51–4.29(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.80–2.66(m,1H),2.60–2.46(m,2H),2.45–2.17(m,4H),1.90–1.73(m,2H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.20(t,J＝9.1Hz),-76.96。
实施例385. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008451
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:555.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.18(s,2H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.91(s,1H),4.43(q,J＝9.2Hz,2H),2.87–2.65(m,2H),2.05(ddt,J＝13.1,8.7,4.5Hz,7H),1.90–1.83(m,2H),1.83–1.65(m,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.20(t,J＝9.1Hz),-77.30,-157.08(d,J＝6.9Hz)。
实施例386. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008452
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:541.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.19(s,2H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.41(q,J＝9.2Hz,2H),2.87–2.68(m,2H),2.62–2.46(m,2H),2.47–2.17(m,4H),2.07(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H),1.86–1.69(m,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.20(t,J＝9.1Hz),-77.29,-157.04(d,J＝6.8Hz)。
实施例387. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008461
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:537.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.33(s,1H),9.26(s,1H),8.16–8.07(m,2H),7.93–7.83(m,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),6.96(s,1H),4.45(q,J＝9.2Hz,2H),2.92–2.85(m,1H),2.69(d,J＝6.4Hz,1H),2.04(dd,J＝10.4,6.1Hz,5H),1.93–1.82(m,5H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.18(t,J＝9.2Hz),-77.04。
实施例388. 5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008471
在室温下将Palau'Chlor(35mg，0.165mmol)添加到5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(84mg，0.165mmol)在DMF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用制备型HPLC纯化，得到5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:543.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.50(m,2H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.18(s,1H),7.03–6.93(m,2H),4.70(q,J＝9.4Hz,2H),2.88(ddd,J＝9.0,6.3,4.3Hz,1H),2.74(ddd,J＝8.8,5.9,4.4Hz,1H),2.11(dt,J＝8.9,5.2Hz,1H),1.87–1.74(m,1H),1.66(q,J＝4.0,3.1Hz,2H),1.58(q,J＝4.7,3.8Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.25(t,J＝9.4Hz),-75.25。
实施例389.(S)-5-(8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯 烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008472
将NaH(7.5mg，0.195mmol)添加到DMF(2ml)中的(3S)-1-[6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-4,4-二氟-吡咯烷-3-醇(30mg，0.065mmol)中，在室温下搅拌10分钟，然后向反应混合物中添加4-(二氟甲基)-2,5-二氟-吡啶(21mg，0.12mmol)。将反应混合物在85度下搅拌30分钟，然后用水淬灭，并用制备型HPLC纯化，得到(S)-5-(8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:496.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.34(d,J＝24.1Hz,2H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.26(s,1H),7.15–6.80(m,2H),5.90(q,J＝7.9,5.8Hz,1H),4.55–4.46(m,3H),4.15(dt,J＝12.1,2.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.27(d,J＝4.7Hz),-109.77(d,J＝240.3Hz),-119.60(ddd,J＝53.8,40.3,5.0Hz),-122.22(d,J＝241.8Hz),-144.87(t,J＝5.2Hz)。
实施例390.(S)-5-(8-(4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008481
以针对实施例389所述的方式制备(S)-5-(8-(4-((4,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2,4,5-三氟吡啶代替4-(二氟甲基)-2,5-二氟-吡啶。ES/MS m/z:464.20。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.34(d,J＝14.9Hz,2H),8.15–8.07(m,1H),8.05(dd,J＝4.2,1.6Hz,2H),7.83(t,J＝3.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.95(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),5.42(tt,J＝5.0,2.5Hz,1H),4.56–4.35(m,3H),4.35–4.17(m,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-70.42(d,J＝23.2Hz),-77.23,-108.15(dtd,J＝243.9,20.3,8.0Hz),-120.09–-124.78(m),-154.77(ddd,J＝23.1,5.4,2.7Hz)。
实施例391. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008491
通过SFC手性HPLC分离(峰1)外消旋5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮获得5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:509.10。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.27(s,1H),9.18(s,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,2H),7.67(s,1H),7.49(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(q,J＝9.2Hz,2H),2.91–2.81(m,1H),2.76(dt,J＝10.2,5.5Hz,1H),2.11(dt,J＝8.9,5.5Hz,1H),1.73(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H),1.63(t,J＝3.8Hz,4H),1.30(s,1H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.19(t,J＝9.2Hz)
实施例392. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008492
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(dd,J＝10.2,4.1Hz,2H),9.27(s,1H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(s,1H),5.33(q,J＝8.9Hz,2H),3.39(dt,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.00(ddd,J＝9.2,6.2,4.3Hz,1H),2.35–2.26(m,1H),2.14–2.04(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.74(t,J＝9.0Hz),-75.24(d,J＝2.8Hz)。
实施例393. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008501
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(dd,J＝34.2,4.1Hz,2H),8.51(s,1H),8.17–8.08(m,2H),7.89–7.66(m,3H),7.21(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),5.34(q,J＝9.0Hz,2H),3.07–2.90(m,2H),2.09–1.93(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.24(t,J＝9.0Hz),-133.85。
实施例394. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008502
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-5-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(d,J＝10.1Hz,2H),9.06(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.51–8.40(m,2H),8.21(s,1H),8.08(d,J＝6.1Hz,1H),8.06–7.97(m,2H),7.76–7.67(m,2H),3.15(dt,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.00(dt,J＝9.6,5.4Hz,1H),2.20(dt,J＝9.9,5.7Hz,1H),2.10(dt,J＝8.7,5.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-58.50,-75.27(d,J＝4.6Hz)。
实施例395. 5-(8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-3-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008511
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-8-(三氟甲基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:465.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.56(m,2H),9.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(dd,J＝16.9,2.0Hz,2H),8.28–8.21(m,1H),8.11(dd,J＝25.4,6.7Hz,2H),7.98(s,1H),7.80–7.71(m,2H),3.06(dt,J＝9.4,5.6Hz,1H),3.01–2.91(m,1H),2.24(dt,J＝9.3,5.5Hz,1H),2.07(dt,J＝8.5,5.5Hz,1H)。
实施例396. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008512
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(1S,2S)-2-[3-异丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:510.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝4.9Hz,2H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝16.2Hz,2H),7.07(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),5.31(q,J＝9.1Hz,2H),3.35(h,J＝6.9Hz,1H),2.98(ddd,J＝9.2,6.3,4.3Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),2.11(dq,J＝12.5,4.5,3.7Hz,1H),1.97–1.87(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.99(t,J＝9.1Hz),-75.16。
实施例397. 5-(8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008521
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:371.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51–11.34(m,2H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.93–4.71(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.26,-82.92(d,J＝7.5Hz),-172.25–-172.66(m)。
实施例398. 5-(8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008531
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:325.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝7.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,1H),6.52(s,1H),4.34(s,4H),2.23(t,J＝7.6Hz,4H),1.82(p,J＝7.6Hz,2H)。
实施例399. 5-(8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008532
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-(二氟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:349.2[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53–11.22(m,2H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.33(t,J＝56.4Hz,1H),4.38(br s,2H),4.11(brs,2H),1.41(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.21(d,J＝2.9Hz),-129.98(d,J＝56.3Hz)。
实施例400. 5-(8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008541
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-(2,2-二氟环丙基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:361.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47–11.32(m,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),6.49(s,1H),4.52(br s,2H),4.19(br s,2H),2.84(h,J＝7.6Hz,1H),2.22(tt,J＝11.4,7.9Hz,1H),1.63(tdd,J＝12.3,7.9,4.5Hz,1H),1.37(dtd,J＝11.5,7.7,3.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.19,-126.51–-127.27(m),-141.33–-142.11(m)。
实施例401. 5-(8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008542
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-环丁基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:339.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.31(m,2H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(s,1H),6.45(s,1H),4.40(br s,2H),3.99(br s,2H),2.87(dq,J＝11.0,4.1,2.9Hz,1H),2.66(p,J＝8.0Hz,1H),2.04(ddd,J＝14.2,10.5,6.1Hz,2H),1.85(tdd,J＝18.9,9.5,4.6Hz,2H),1.77–1.65(m,2H)。
实施例402. 5-(7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008551
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:372.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72–11.57(m,1H),11.51(s,1H),8.47(d,J＝6.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.33(s,1H),4.98(dq,J＝22.9,11.7Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.13,-82.62(d,J＝7.7Hz),-172.61。
实施例403. 5-(8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008561
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行3小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:335.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.29(m,2H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.46(s,1H),6.43(t,J＝56.3,4.3Hz,1H),4.48(br s,2H),4.30(br s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.05,-125.00(dd,J＝56.4,14.8Hz)。
实施例404. 5-(8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008562
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-环丙基氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:325.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52–11.30(m,2H),8.05(d,J＝4.4Hz,1H),7.94(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(s,1H),6.47(d,J＝4.4Hz,1H),4.42(br s,2H),4.01(br s,2H),1.24–0.98(m,1H),0.50(d,J＝7.7Hz,2H),0.22(d,J＝5.0Hz,2H)。
实施例405. 5-(8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008571
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(5,5-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:361.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50–11.28(m,2H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.55(d,J＝9.9Hz,2H),4.33(d,J＝9.7Hz,2H),2.60–2.51(m,2H),2.17–2.07(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.25,-101.34。
实施例406. 5-(8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008572
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(1,1-二氟-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:347.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48–11.33(m,2H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(s,1H),6.55(s,1H),4.51(s,4H),1.84(t,J＝8.9Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.22,-138.15(t,J＝9.5Hz)。
实施例407. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈
Figure BDA0003968929370008581
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行3小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:389.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝5.5Hz,2H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.93–7.86(m,1H),7.83(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),3.09–3.00(m,1H),2.86(ddd,J＝8.9,6.1,4.5Hz,1H),2.18(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.91(ddd,J＝8.9,6.3,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.21,-117.94(t,J＝8.9Hz)。
实施例408. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370008582
以针对实施例1所述的方式制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈(外消旋混合物)，但是用3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行3小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:389.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝5.9Hz,2H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(ddd,J＝7.8,6.1,1.7Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),3.01(dt,J＝9.1,5.6Hz,1H),2.85–2.77(m,1H),2.13(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.92–1.84(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.19,-115.20。
实施例409. 5-(8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008591
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(2-氟丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:345.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.28(m,2H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.56(s,1H),6.45(s,1H),4.41(br s,2H),4.24(br s,2H),3.14–2.95(m,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.07,-152.62–-153.15(m)。
实施例410. 5-(8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008601
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:314.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),11.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝6.3Hz,1H),8.09(s,1H),4.11–3.93(m,2H),3.64–3.47(m,3H),1.91(ddd,J＝12.4,4.0,1.8Hz,2H),1.77(qd,J＝12.2,4.3Hz,2H)。
实施例411. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370008602
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:439.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝7.6Hz,2H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.78(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.64(s,1H),3.06(ddd,J＝9.1,6.1,4.3Hz,1H),2.92(ddd,J＝9.0,6.1,4.3Hz,1H),2.24(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H),1.99(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.15,-75.21。
实施例412. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370008611
以针对实施例1所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:439.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),8.31(s,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.78(m,2H),7.60(s,1H),3.07–3.00(m,1H),2.90(ddd,J＝8.9,6.2,4.4Hz,1H),2.25(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H),1.94(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.80,-75.02。
实施例413. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370008612
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(外消旋混合物)，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:455.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝6.6Hz,2H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.92–7.83(m,1H),7.68–7.58(m,2H),7.51(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),3.03(ddd,J＝9.0,6.2,4.3Hz,1H),2.89(ddd,J＝9.0,6.3,4.3Hz,1H),2.22(dt,J＝9.0,5.6Hz,1H),1.92(dt,J＝8.8,5.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.52,-75.23。
实施例414. 5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370008621
以针对实施例1所述的方式制备5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈(外消旋混合物)，但是用5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲氧基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:455.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69–11.45(m,2H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),2.93(ddd,J＝9.0,6.2,4.3Hz,1H),2.84(ddd,J＝8.9,6.1,4.4Hz,1H),2.15(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H),1.90(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.81,-75.22。
实施例415. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370008631
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:407.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝4.2Hz,2H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(dd,J＝11.1,1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),2.99(dt,J＝9.4,5.4Hz,1H),2.83(ddd,J＝8.9,6.2,4.3Hz,1H),2.27(ddd,J＝8.8,6.2,4.9Hz,1H),1.87(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.24,-109.46(dd,J＝11.1,7.0Hz),-155.57(d,J＝7.0Hz)。
实施例416. 5-(7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008632
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行3小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:383.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(d,J＝6.2Hz,1H),11.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝6.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.45(td,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.25(ddd,J＝10.7,9.2,2.6Hz,1H),7.10(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),2.99(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.79(dt,J＝9.3,6.0Hz,1H),1.92(ddt,J＝23.8,8.7,5.6Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-112.84(ddd,J＝15.4,8.6,6.4Hz),-115.28(td,J＝9.9,7.1Hz)。
实施例417. 5-(7-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008641
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:415.1[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),3.30–3.23(m,2H),2.95–2.81(m,1H),2.18–2.05(m,1H),2.00–1.90(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.48,-77.54。
实施例418. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008651
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:396.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝6.3Hz,2H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(t,J＝56.0Hz,1H),2.86(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),2.79(ddd,J＝8.8,6.0,4.4Hz,1H),2.12–2.04(m,1H),1.82(ddd,J＝8.7,6.3,4.9Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.13,-109.27(d,J＝56.1Hz)。
实施例419. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008652
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:414.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝3.1Hz,2H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝56.0Hz,1H),2.89(dt,J＝9.4,5.6Hz,1H),2.78–2.69(m,1H),2.13(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H),1.79(dq,J＝12.9,4.9,4.4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.47,-109.28(d,J＝56.1Hz),-155.56(d,J＝7.0Hz)。
实施例420. 5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008661
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在60℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:364.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝6.5Hz,1H),11.50(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝6.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.39(s,1H),4.56(t,J＝13.5Hz,2H),3.89(s,2H),1.22(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.24,-115.21(t,J＝13.6Hz)。
实施例421. 5-(5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008671
以针对实施例1所述的方式制备5-(5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行2小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:363.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03–11.81(m,1H),11.64(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(s,1H),4.58(t,J＝13.1Hz,2H),3.82(s,2H),1.24(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.15,-115.51(t,J＝13.2Hz)。
实施例422. 5-(8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008672
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:395.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝2.0Hz,1H),11.38(dd,J＝6.1,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.37(br s,2H),3.83(br s,2H),2.32(s,3H),1.20(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.17,-115.45,-158.59。
实施例423. 5-(8-(3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008681
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并使反应在70℃下运行16小时。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:333.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.35(m,2H),8.08(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),6.55(s,1H),4.52(d,J＝15.6Hz,2H),4.39(dd,J＝20.6,10.6Hz,2H),3.80–3.72(m,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.32,-157.16(tt,J＝21.0,18.4Hz)。
实施例424. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3.5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370008682
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3.5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:407.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝5.7Hz,2H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.82–7.77(m,2H),7.66(s,1H),3.02(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H),2.95(ddd,J＝9.3,6.6,4.9Hz,1H),2.16(dt,J＝10.2,5.5Hz,1H),1.95(ddd,J＝8.8,6.6,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.17,-112.26(d,J＝8.2Hz)。
实施例425. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370008691
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3.5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:425.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝4.6Hz,2H),8.03(d,J＝6.3Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.58–7.52(m,2H),3.04–2.95(m,2H),2.19(dt,J＝9.9,5.3Hz,1H),1.92(ddd,J＝8.9,6.6,4.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.38,-112.20(d,J＝7.6Hz),-155.57(d,J＝7.1Hz)。
实施例426. 5-(8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008701
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:364.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J＝5.4Hz,2H),8.44(s,1H),8.05(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.39(br s,2H),3.86(br s,2H),1.21(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-115.17。
实施例427. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008702
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:415.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(d,J＝7.9Hz,2H),8.61(s,1H),8.12(d,J＝6.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),3.03(ddd,J＝9.1,6.2,4.4Hz,1H),2.80(ddd,J＝9.0,6.0,4.4Hz,1H),2.25(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.87(dt,J＝8.7,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.26。
实施例428. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370008711
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,5-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:408.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(d,J＝10.2Hz,2H),8.62(s,1H),8.12(d,J＝6.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),3.02(ddt,J＝13.4,8.8,5.4Hz,2H),2.23(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.00–1.90(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-112.04(d,J＝7.6Hz)。
实施例429.(R)-5-(8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008712
以针对实施例1所述的方式制备(R)-5-(8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(R)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:384.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(d,J＝6.7Hz,2H),8.42(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(s,1H),5.32(dq,J＝6.0,3.6,2.9Hz,1H),4.13(br s,1H),3.79(br s,1H),3.42–3.25(m,2H),2.44–2.27(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.32。
实施例430. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)- [1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008721
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:469.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.49(m,2H),8.60(s,1H),8.14(d,J＝0.9Hz,1H),8.11(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),5.43(q,J＝9.1Hz,2H),3.03(ddd,J＝9.1,6.4,4.4Hz,1H),2.73(ddd,J＝8.7,5.8,4.4Hz,1H),2.17(dt,J＝9.0,5.2Hz,1H),1.86(ddd,J＝8.8,6.5,4.9Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.16(t,J＝9.2Hz)。
实施例431. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)- [1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008731
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:469.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67–11.47(m,2H),8.61(s,1H),8.15(d,J＝0.8Hz,1H),8.12(d,J＝6.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.13(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),5.40(q,J＝9.2Hz,2H),3.09(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),2.79(ddd,J＝8.8,5.8,4.3Hz,1H),2.23(dt,J＝8.9,5.2Hz,1H),1.92(ddd,J＝8.8,6.4,4.8Hz,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.08(t,J＝9.1Hz)。
实施例432. 5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1- 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008732
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:497.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(d,J＝4.7Hz,2H),8.70(dt,J＝2.1,1.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.19(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.06(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.04(t,J＝4.3Hz,1H),4.73–4.35(m,3H),4.20(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.56,-108.00(d,J＝241.1Hz),-119.20(d,J＝238.2Hz)。
实施例433. 5-(8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008741
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:372.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,2H),8.48(s,1H),8.06(d,J＝5.1Hz,1H),7.00(s,1H),4.86(dq,J＝25.4,11.8Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-82.83(d,J＝7.6Hz),-172.26–-172.72(m)。
实施例434. 5-(8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁 烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008742
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(三氟甲基)-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:514.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47–11.33(m,2H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(s,1H),4.94(br s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.70,-75.39,-78.68。
实施例435. 5-(8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁 烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008751
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-3-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:478.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49–11.29(m,2H),8.61(s,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(s,1H),4.87(d,J＝23.1Hz,2H),4.69(d,J＝17.2Hz,2H),4.54(dd,J＝21.4,10.7Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.47,-75.32,-155.75(dt,J＝42.3,21.3Hz)。
实施例436. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370008761
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯，但是用1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:477.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(d,J＝6.7Hz,2H),8.48(s,1H),8.45(t,J＝6.4Hz,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(s,1H),5.55(s,1H),4.64–3.95(m,4H),3.95–3.75(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-71.98(t,J＝9.5Hz),-108.32(d,J＝251.2Hz),-119.76(d,J＝243.5Hz)。
实施例437.(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370008762
以针对实施例1所述的方式制备(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯，但是用(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:458.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48–11.26(m,2H),8.22(t,J＝6.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.54(s,1H),4.70–4.36(m,6H),3.82(qd,J＝9.6,6.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.03(t,J＝9.6Hz),-75.21,-156.20(p,J＝20.9Hz)。
实施例438. 3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1, 5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370008771
以针对实施例1所述的方式制备3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯，但是用3-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:426.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73–11.51(m,2H),8.59(s,1H),8.15(d,J＝6.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(t,J＝12.9Hz,2H),4.49(t,J＝14.1Hz,2H),3.57(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.57(p,J＝13.6Hz)。
实施例439. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008781
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:382.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(d,J＝7.3Hz,2H),8.60(s,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝6.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),3.12(ddd,J＝8.8,5.9,4.1Hz,1H),2.96–2.88(m,1H),2.17(ddd,J＝8.7,6.0,4.0Hz,1H),1.88(ddd,J＝9.6,5.9,4.0Hz,1H)。
实施例440. 5-(2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008782
如下制备5-(2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg，0.134mmol)在MeCN(3mL)中的混合物中添加碘代三甲基硅烷(0.19mL，1.34mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，之后将其真空浓缩，并将所得残余物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化，得到5-(2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:421.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝2.0Hz,1H),11.37(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.38(br s,2H),3.76(br s,2H),2.02(tt,J＝8.3,5.0Hz,1H),1.19(s,6H),0.95(dt,J＝8.3,2.8Hz,2H),0.92–0.84(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.28,-115.44(t,J＝13.9Hz),-159.35。
实施例441. 5-(8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008791
以针对实施例440所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替2-环丙基-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:471.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝2.0Hz,1H),11.38(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),6.60(s,1H),4.42(br s,2H),3.76(br s,2H),1.40(t,J＝3.8Hz,4H),1.20(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-68.12,-75.41,-115.39(t,J＝13.8Hz)。
实施例442. 5-(8-(6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008801
如下制备5-(8-(6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.162mmol)在NMP(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.034mL，0.195mmol)，然后添加6-氮杂双环[3.2.0]庚烷(0.018mL，0.179mmol)。将小瓶密封并加热至130℃保持4小时，之后添加更多的6-氮杂双环[3.2.0]庚烷(0.018mL，0.179mmol)。将混合物加热至130℃保持2小时，然后冷却至室温。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化，得到5-(8-(6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:325.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(d,J＝2.1Hz,1H),11.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(s,1H),6.41(s,1H),5.07(br s,1H),4.36(br s,1H),3.13(q,J＝10.8,8.7Hz,1H),2.23(d,J＝13.4Hz,1H),1.89–1.74(m,4H),1.55(q,J＝10.9,9.3Hz,2H)。
实施例443. 5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008802
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:349.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝2.1Hz,1H),11.35(d,J＝6.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.33–5.97(m,1H),4.49(br s,2H),4.11(br s,2H),3.08–2.97(m,1H),2.30–2.21(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.87,-116.56(dt,J＝56.1,18.3Hz)。
实施例444. 5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008811
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:363.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.23(m,2H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),6.47(s,1H),6.26(tt,J＝55.8,4.8Hz,1H),4.23(br s,2H),4.05(br s,2H),2.28(td,J＝18.0,4.7Hz,2H),1.43(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.15,-114.55(dt,J＝56.0,17.9Hz)。
实施例445. 5-(8-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008812
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:381.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝2.0Hz,1H),11.38–11.31(m,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),6.47(s,1H),4.27(br s,2H),4.09(br s,2H),2.80(q,J＝12.0Hz,2H),1.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.86(t,J＝11.9Hz),-75.09。
实施例446. 5-(8-(3-(双环[1.1.1]戊-1-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008821
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3-(双环[1.1.1]戊-1-基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(1-双环[1.1.1]戊烷基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸酯代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:351.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42–11.33(m,2H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),6.46(s,1H),4.36(br s,2H),4.06(br s,2H),2.87(ddt,J＝10.8,8.2,4.2Hz,1H),1.80–1.68(m,7H)。
实施例447. 5-(8-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008831
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:383.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J＝7.5Hz,2H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝5.9Hz,1H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),6.50(s,1H),4.69(tt,J＝6.6,3.7Hz,1H),4.60(t,J＝8.1Hz,2H),4.28–4.13(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.39(t,J＝9.3Hz),-75.09。
实施例448. 5-(8-(6-(二氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008832
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(6-(二氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(二氟甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:375.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝2.0Hz,1H),11.36(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.08(td,J＝57.2,4.1Hz,1H),4.34(br d,J＝36.5Hz,4H),2.74–2.62(m,1H),2.42–2.34(m,2H),2.30–2.19(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.94,-123.55(dd,J＝57.1,16.1Hz)。
实施例449. 5-(8-(7,7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008841
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(7,7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7,7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷2,2,2-三氟乙酸酯代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:377.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.32(m,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.51(s,1H),4.56(br s,2H),4.40(d,J＝10.0Hz,2H),4.10(t,J＝13.1Hz,2H),2.87(t,J＝14.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.21,-100.84(p,J＝13.7Hz)。
实施例450. 5-(8-(3-(2,4-二氟苄基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008842
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3-(2,4-二氟苄基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-[(2,4-二氟苯基)甲基]氮杂环丁烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:411.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.32(m,2H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.22(td,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.05(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.43(br s,2H),4.08(br s,2H),3.09(h,J＝6.9Hz,1H),3.00(d,J＝7.8Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.22,-113.33(ddd,J＝15.7,8.8,6.7Hz),-114.36(q,J＝8.5Hz)。
实施例451. 5-(8-(7-氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008851
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(7-氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-氮杂双环[4.2.0]辛烷代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:339.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝5.3Hz,2H),8.05(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.73–4.62(m,1H),4.29(t,J＝8.6Hz,1H),4.18–4.12(m,1H),2.91–2.80(m,1H),2.06–1.85(m,2H),1.85–1.51(m,4H),1.51–1.34(m,2H)。
实施例452. 5-(8-(3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008852
以针对实施例442所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-(3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:381.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47–11.19(m,2H),8.02(s,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(s,1H),6.58(s,1H),3.69(br s,2H),3.50(br s,2H),2.57(m,3H),2.28–2.15(m,1H),1.78(t,J＝10.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.82(t,J＝11.3Hz),-75.16(d,J＝3.3Hz)。
实施例453. 5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008861
以针对实施例442所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:363.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48–11.23(m,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.21(tt,J＝56.3,4.4Hz,1H),3.70(br s,2H),3.44(br s,2H),2.48–2.39(m,1H),2.26–2.15(m,1H),2.15–1.98(m,2H),1.80–1.65(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.23,-115.09(dtd,J＝56.7,18.6,6.6Hz)。
实施例454.(R)-5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008871
以针对实施例442所述的方式制备(R)-5-(8-(3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(3R)-3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:363.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.28(m,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.21(tt,J＝56.4,4.4Hz,1H),3.72(m,2H),3.60–3.23(m,2H),2.48–2.41(m,1H),2.26–2.15(m,1H),2.15–1.98(m,2H),1.74(dq,J＝12.0,9.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.27,-115.09(dtd,J＝56.5,18.5,5.9Hz)。
实施例455. 5-(3-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008872
以针对实施例442所述的方式制备5-(3-氯-8-(3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-氟-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:405.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J＝2.1Hz,1H),11.43(dd,J＝6.2,2.1Hz,1H),7.99(d,J＝6.1Hz,1H),7.72(s,1H),6.71(s,1H),4.97–4.73(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.15,-82.88(d,J＝7.6Hz),-172.18–-172.69(m)。
实施例456. 5-(7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008881
如下制备5-(7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：将5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(120mg，0.275mmol)、(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(88.5mg，0.330mmol)、碳酸铯(269mg，0.825mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(22.5mg，0.0275mmol)称量到微波小瓶中，并添加二
Figure BDA0003968929370008882
烷(2mL)和水(0.5mL)。将混合物用N2脱气，并将小瓶密封并加热至80℃保持16小时。然后将混合物冷却至室温，并缓慢添加TFA(1mL)。将混合物在室温下再搅拌20分钟，然后浓缩并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:468.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),11.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H),8.19–8.07(m,2H),7.80–7.65(m,3H),7.18(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),5.41(q,J＝9.1Hz,2H),3.15(ddd,J＝8.3,6.6,4.5Hz,1H),2.84–2.74(m,1H),1.95(ddd,J＝8.3,6.6,1.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.08(t,J＝9.0Hz),-75.62。
实施例457. 5-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺
Figure BDA0003968929370008891
以针对实施例1所述的方式制备5-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺，但是用5-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-异丙基戊酰胺代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:423.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66–11.48(m,2H),8.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝6.1Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.46(s,1H),4.75(t,J＝12.7Hz,2H),3.86–3.77(m,1H),2.43–2.27(m,4H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.17,-105.77(tt,J＝17.7,12.2Hz)。
实施例458. 5-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺
Figure BDA0003968929370008892
以针对实施例1所述的方式制备5-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺，但是用5-((6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-4,4-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)戊酰胺代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:463.1[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝6.1Hz,2H),8.69(t,J＝6.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.43(s,1H),4.76(t,J＝12.7Hz,2H),3.91(qd,J＝9.9,6.3Hz,2H),2.49–2.31(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-71.26–-71.51(m),-75.07,-106.02(ddd,J＝26.1,17.2,12.4Hz)。
实施例459. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008901
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(3-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:502.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝3.8Hz,2H),8.33(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.25(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),5.44(q,J＝9.0Hz,2H),3.04(ddd,J＝9.3,6.1,4.3Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.17(dt,J＝9.0,5.3Hz,1H),1.93(dt,J＝8.5,5.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.17(t,J＝9.0Hz),-75.13。
实施例460. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008902
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:502.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(d,J＝5.3Hz,2H),8.30(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.25(s,1H),5.45(q,J＝9.1Hz,2H),3.04(dt,J＝9.4,5.4Hz,1H),2.82(dt,J＝10.0,5.5Hz,1H),2.17(dt,J＝10.6,5.2Hz,1H),1.96–1.88(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.09(t,J＝9.1Hz),-74.90。
实施例461. 5-(8-((1S,2S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370008911
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:386.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),11.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.20–8.07(m,2H),7.97(s,1H),7.76(dt,J＝6.7,3.3Hz,2H),7.53(dd,J＝6.1,3.1Hz,2H),3.50(td,J＝7.4,4.4Hz,1H),3.32–3.22(m,1H),2.48(d,J＝10.8Hz,2H)。
实施例462.(1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基)-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003968929370008921
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备(1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺，但是用(1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:389.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.53(m,2H),10.43(s,1H),8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.34–7.26(m,2H),7.04(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),2.86(ddd,J＝9.5,6.1,4.0Hz,1H),2.82–2.74(m,1H),1.90(ddd,J＝8.5,6.2,3.9Hz,1H),1.68(ddd,J＝9.3,5.6,3.8Hz,1H)。
实施例463. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-羟基丙-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008922
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-羟基丙-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)丙-2-醇(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:328.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.47(m,2H),8.36(s,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.48(s,1H),2.47(d,J＝5.4Hz,1H),1.78–1.67(m,1H),1.41–1.31(m,1H),1.27(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),1.21(s,3H),1.19(s,3H)。
实施例464. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,3,4-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008931
以针对中间体81所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2,3,4-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但用5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪并用4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(2,3,4-二氟苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替外消旋2-[(1S,2S)-2-(3,5-二氟苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:400.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(d,J＝6.3Hz,2H),8.27(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(s,1H),7.37–7.25(m,1H),7.22–7.12(m,1H),3.02(dt,J＝10.3,5.6Hz,1H),2.74(q,J＝4.4Hz,1H),2.13(dt,J＝9.9,5.2Hz,1H),1.79(dt,J＝8.8,5.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.56(s,3F),-138.66(m,1F),-141.38(m,1F),-162.67(m,1F)。
实施例465. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370008932
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:371.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝6.3Hz,2H),8.34(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.83(dt,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.16(dt,J＝8.7,5.5Hz,1H),1.86(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H)。
实施例466. 3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈
Figure BDA0003968929370008941
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈，但是用3-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:389.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝5.5Hz,2H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.5,4.8,2.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),3.02(ddd,J＝9.0,6.2,4.5Hz,1H),2.88–2.79(m,1H),2.13(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),2.02–1.85(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.18(s,3F),-110.52(p,J＝5.4Hz,1F)。
实施例467. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈
Figure BDA0003968929370008951
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:389.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝4.2Hz,2H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.59(s,1H),7.47(dd,J＝11.0,1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),2.96(m,1H),2.85(m,1H),2.23(dt,J＝8.8,5.5Hz,1H),1.89(dt,J＝8.8,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.15(s,3F),-109.51(dd,J＝11.1,7.1Hz,1F)。
实施例468. 5-(8-((1S,2S)-2-(2,3,6-三氟苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008952
在氮气气氛下向含有5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(124mg，0.40mmol，1.2当量)、外消旋4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(2,3,6-三氟苯基)环丙基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(100mg，0.34mmol，1当量)、CataCXium A Pd G3(12mg，0.017mmol，5mol％)和K3PO4(214mg，1.0mmol，3当量)的反应容器中添加新鲜脱气的二
Figure BDA0003968929370008953
烷/水(1.98mL，比率为5:1)的混合物。将反应加热至120℃并搅拌过夜。随后将反应混合物冷却至室温，用DMF/水稀释，过滤并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。400.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(m,2H),8.33(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),7.41(qd,J＝9.5,5.0Hz,1H),7.13(tdd,J＝9.5,4.1,2.1Hz,1H),2.99–2.89(m,2H),2.12(dt,J＝9.7,5.3Hz,1H),1.89(ddd,J＝8.6,6.8,4.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.03(s,3F),-119.95(ddt,J＝14.7,9.3,4.3Hz,1F),-139.15–-139.84(m,1F),-143.41(dddd,J＝21.7,14.5,10.1,4.1Hz,1F)。
实施例469. 5-(7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008961
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-((1S,2S)-2-(2,4-二氟苯基)环丙基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。将反应在80℃下搅拌仅1小时，然后后处理并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:382.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.54(m,1H),11.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝6.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.24(ddd,J＝10.7,9.3,2.6Hz,1H),7.15-7.03(m,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),3.06(ddd,J＝8.8,6.1,4.7Hz,1H),2.71–2.61(m,1H),1.93–1.77(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.08(s,3F),-113.08(ddd,J＝15.2,8.8,6.4Hz,1F),-115.44(td,J＝9.8,7.0Hz,1F)。
实施例470. 5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008962
在室温下向5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(25mg，0.043mmol，1当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加Palau’Chlor(9mg，0.043mmol，1当量)。将反应搅拌4小时，然后用DMF/水稀释并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:502.10[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.49(m,2H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.77–7.67(m,2H),7.59(s,1H),7.12(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),5.40(q,J＝9.1Hz,2H),3.01(ddd,J＝9.0,6.2,4.3Hz,1H),2.81(ddd,J＝8.9,5.9,4.4Hz,1H),2.16(dt,J＝8.8,5.2Hz,1H),1.95-1.84(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.08(t,J＝9.2Hz,3F),-75.40(s,3F)。
实施例471. 5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008971
以针对实施例470所述的方式作为外消旋混合物制备5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MSm/z:503.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.51(m,2H),9.14(s,1H),8.46(s,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),5.46(q,J＝9.1Hz,2H),3.19(q,J＝7.4,6.2Hz,1H),3.06(ddd,J＝9.8,6.0,4.1Hz,1H),2.16(dt,J＝9.4,5.0Hz,1H),2.01(dt,J＝9.6,4.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.14(t,J＝9.2Hz,3F),-74.82(s,3F)。
实施例472. 5-(7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008981
以针对实施例1所述的方式制备5-(7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-((3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:336.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71-11.57(m,1H),11.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝6.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.42(s,1H),5.56(dt,J＝11.4,4.9Hz,1H),5.49–5.35(m,1H),4.35(d,J＝17.4Hz,2H),4.13(t,J＝16.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.17(s,3F),-205.98(m,2F)。
实施例473. 5-(8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008982
以针对实施例442所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷盐酸盐代替6-氮杂双环[3.2.0]庚烷，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:365.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝2.0Hz,1H),11.39–11.34(m,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),4.35-4.20(m,2H),4.05–3.85(m,2H),3.48(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.14(s,3F),-107.10(d,J＝234.7Hz,1F),-121.69(d,J＝235.0Hz,1F)。
实施例474. 5-(8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008991
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3,3-二氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)纯化。ES/MS m/z:383.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(d,J＝2.0Hz,1H),11.42–11.36(m,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.42(s,1H),4.35–4.22(m,2H),4.15(s,1H),3.95(s,1H),3.48(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.22(d,J＝237.3Hz,1F),-121.87(d,J＝236.2Hz,1F),-155.44(d,J＝7.3Hz,1F)。
实施例475. 5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370008992
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(7,7-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪，并通过过滤作为盐酸盐分离。ES/MS m/z:417.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝3.8Hz,2H),7.95(d,J＝6.3Hz,1H),7.92(s,1H),6.67(s,1H),4.57(t,J＝12.4Hz,2H),3.95(s,2H),2.58(d,J＝7.0Hz,2H),2.03(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.08-1.02(m,2H),1.00(t,J＝3.1Hz,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-107.32(t,J＝12.5Hz,2F)。
实施例476. 5-(8-(顺式-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009001
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(45mg，0.15mmol)、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷盐酸盐(33mg，0.25mmol)和DIPEA(0.10mL，0.60mmol)在NMP(0.3mL)中合并，并在120℃下搅拌3小时。将混合物冷却，用水、TFA和MeCN稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-40％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(顺式-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。ES/MS m/z:325.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(d,J＝2.0Hz,1H),11.37(d,J＝6.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(s,1H),6.73(s,1H),4.29(s,2H),3.08(d,J＝7.1Hz,2H),2.24(dt,J＝9.6,5.7Hz,2H),1.74(qd,J＝6.6,3.9Hz,2H)。
实施例477.(S)-5-(8-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009002
以针对实施例476所述的方式制备(S)-5-(8-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:343.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝2.0Hz,1H),11.36(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),6.69(s,1H),5.04(s,1H),3.79(s,1H),3.57(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),3.39(dd,J＝9.4,7.5Hz,1H),3.33–3.22(m,4H),2.15–1.70(m,4H)。
实施例478. 5-(8-(1-氟-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009011
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(1-氟-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用1-氟-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:343.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45–11.30(m,2H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),6.70(s,1H),4.50(t,J＝15.5Hz,1H),3.88(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),3.24(ddt,J＝23.4,15.5,7.3Hz,1H),2.48–2.31(m,2H),2.22–2.06(m,1H),1.34(p,J＝9.7Hz,1H)。
实施例479. 5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009012
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二氟-4-甲基吡咯烷代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:349.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝1.9Hz,1H),11.40–11.30(m,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.53-4.17(m,4H),2.85(dq,J＝17.7,8.9,8.1Hz,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例480. 5-(8-(3-氧代吡唑烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009021
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(3-氧代吡唑烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用吡唑烷-3-酮代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MSm/z:314.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,2H),10.83(s,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.07(s,1H),4.58(s,2H),2.77–2.65(m,2H)。
实施例481. 5-(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009022
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3,3-二氟氮杂环丁烷代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:321.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(d,J＝2.0Hz,1H),11.40(d,J＝6.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.79(t,J＝12.3Hz,4H)。
实施例482. 5-(8-(4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009031
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:436.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(d,J＝2.0Hz,1H),11.40(dd,J＝6.2,2.0Hz,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.23–7.13(m,2H),6.90(s,1H),4.59(d,J＝2.8Hz,4H),4.37(t,J＝5.4Hz,2H),3.50–3.40(m,2H)。
实施例483. 5-(8-(氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009032
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用氮杂环庚烷代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:327.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(d,J＝2.0Hz,1H),11.34(d,J＝6.6Hz,1H),7.99(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.07(s,4H),1.89-1.72(m,4H),1.52(p,J＝2.7Hz,4H)。
实施例484. 5-(8-(4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009041
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用4,4-二氟-5-甲基氮杂环庚烷代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:377.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),6.72(s,1H),4.37–4.21(m,1H),4.19–3.92(m,2H),3.91–3.71(m,1H),2.45–2.17(m,3H),2.03–1.82(m,2H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例485. 5-(8-((3-羟基-3-甲基丁基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009042
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((3-羟基-3-甲基丁基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用4-氨基-2-甲基丁-2-醇代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:331.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),11.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(t,J＝4.2Hz,1H),6.86(s,1H),3.41–3.32(m,2H),1.77(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H),1.18(s,6H)。
实施例486. 5-(8-((3-苯基丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009043
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((3-苯基丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-苯基丙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:363.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50–11.27(m,2H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(t,J＝5.8Hz,1H),7.32–7.22(m,4H),7.22–7.16(m,1H),6.84(s,1H),3.38–3.27(m,2H),2.77–2.65(m,2H),1.97(td,J＝8.6,8.1,6.2Hz,2H)。
实施例487. 5-(8-(苯乙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
Figure BDA0003968929370009051
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-(苯乙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-苯基乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:349.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),11.39(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(d,J＝6.2Hz,1H),7.32(d,J＝4.3Hz,4H),7.23(q,J＝4.3Hz,1H),6.91(s,1H),2.98(q,J＝7.4,7.0Hz,2H),2.49(m,2H)。
实施例488. 6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003968929370009052
以针对实施例476所述的方式制备6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，但用8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:475.9[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.43(s,2H),4.25(s,2H),4.12–3.91(m,4H),1.40(s,9H)。
实施例489. 5-(8-((3-(三氟甲基)苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009061
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((3-(三氟甲基)苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:417.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),6.96(s,1H),3.62(t,J＝7.1Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-61.49,-74.74。
实施例490. 5-(8-((3-氯苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009062
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((3-氯苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(3-氯苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:383.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.41(t,J＝1.8Hz,1H),7.37–7.23(m,3H),6.98(s,1H),3.58(t,J＝7.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例491. 5-(8-((2-氯苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009071
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((2-氯苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(2-氯苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:383.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.50-7.38(m,2H),7.33–7.23(m,2H),6.97(s,1H),3.57(t,J＝7.6Hz,2H),3.14–3.05(m,2H)。
实施例492. 5-(8-((3-氟苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009072
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((3-氟苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(3-氟苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:367.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.11(m,2H),7.09–7.01(m,1H),6.96(s,1H),3.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-74.59,-113.99–-114.12(m)
实施例493. 5-(8-((2-氟苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009081
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((2-氟苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(2-氟苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:367.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(q,J＝6.2Hz,1H),7.21–7.10(m,2H),6.94(s,1H),3.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-74.56,-116.41–-121.72(m)。
实施例494.(S)-5-(8-((2-氟-2-苯基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009082
以针对实施例476所述的方式制备(S)-5-(8-((2-氟-2-苯基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-2-氟-2-苯基乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:367.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.69(s,1H),7.56–7.36(m,5H),7.00(s,1H),5.96–5.75(m,1H),3.97–3.73(m,2H)。
实施例495. 5-(8-((2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009083
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:422.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.58(d,J＝20.3Hz,2H),7.42–7.29(m,3H),7.17–7.02(m,1H),6.83(s,1H),3.65–3.54(m,2H),3.06(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例496. 5-(8-((4-氟苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009091
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((4-氟苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(4-氟苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:367.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.64(s,1H),7.34(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(s,1H),3.53(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-74.45,-117.41。
实施例497. 5-(8-((4-氯苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009092
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((4-氯苯乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(4-氯苯基)乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:383.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.40–7.28(m,4H),6.84(s,1H),3.54(s,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例498. 5-(8-((2,2-二氟-2-苯基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009101
以针对实施例476所述的方式制备5-(8-((2,2-二氟-2-苯基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2,2-二氟-2-苯基乙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:385.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.56–7.48(m,3H),7.09(s,1H),4.35–4.11(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-74.81,-99.32。
实施例499.(S)-5-(8-((2-苯基丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009102
以针对实施例476所述的方式制备(S)-5-(8-((2-苯基丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-2-苯基丙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:363.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.37–7.28(m,4H),7.26–7.18(m,1H),6.99(s,1H),3.57–3.44(m,2H),3.22(q,J＝7.2Hz,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例500.(R)-5-(8-((2-苯基丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009111
以针对实施例476所述的方式制备(R)-5-(8-((2-苯基丙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(R)-2-苯基丙-1-胺代替3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。ES/MS m/z:363.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.37–7.28(m,4H),7.26–7.18(m,1H),6.99(s,1H),3.57–3.44(m,2H),3.22(q,J＝7.2Hz,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例501. 5-(8-(8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009112
向6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(148mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)中的悬浮液中添加4M HCl水溶液(0.8mL)，并将反应在45℃下搅拌。3小时后，真空除去甲醇，并将剩余的反应物冻干。将所得固体用MeOH冲洗并真空干燥，得到5-(8-(8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为双HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(s,1H),4.54–4.33(m,4H),4.20(app q,J＝11.8Hz,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-115.45。ES/MS m/z:376.2[M+H]。
实施例502. 5-(8-(8,8-二氟-2-(3-氟苄基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009121
向5-(8-(8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮双HCl(15mg，0.034mmol)、3-氟苯甲醛(12.5mg，0.10mmol)和DIPEA(13mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(35.5mg，0.17mmol)。将反应温热至60℃并搅拌30分钟。将混合物冷却，用水和TFA稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(8,8-二氟-2-(3-氟苄基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.32(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.64–4.15(m,10H)。ES/MS m/z:484.1[M+H]。
实施例503. 5-(8-(2-乙酰基-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009122
向5-(8-(8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮双HCl(15mg，0.034mmol)和吡啶(21mg，0.27mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加乙酸酐(20mg，0.10mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。添加另外的乙酸酐(20mg，0.10mmol)，并将反应再搅拌4小时。将反应浓缩至干，用1M LiOH水溶液(0.5mL)和DMF(0.5mL)处理，搅拌10分钟，然后用TFA稀释并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(2-乙酰基-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.43(t,J＝13.1Hz,2H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.32–4.23(m,3H),4.04(d,J＝10.3Hz,1H),3.95(d,J＝10.3Hz,1H),1.81(s,3H)。ES/MS m/z:418.2[M+H]。
实施例504. 6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003968929370009131
以针对实施例503所述的方式制备6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯，但是用氯甲酸甲酯代替乙酸酐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.53–4.32(m,2H),4.26(s,2H),4.13–4.00(m,4H),3.59(s,3H)。ES/MS m/z:434.2[M+H]。
实施例505. 6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸苄酯
Figure BDA0003968929370009132
向5-(8-(8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮双HCl(7mg，0.016mmol)和DIPEA(6mg，0.046mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中添加N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(4.9mg，0.020mmol)。30分钟后，将反应用TFA水溶液稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸苄酯，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.41–7.30(m,5H),6.62(s,1H),5.08(s,2H),4.53–4.36(m,2H),4.28(s,2H),4.14(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-75.16,-116.95。ES/MS m/z:510.1[M+H]。
实施例506. 6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸2,2,2-三氟乙酯
Figure BDA0003968929370009141
以针对实施例505所述的方式制备6-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸2,2,2-三氟乙酯，但是用N-(2,2,2-三氟乙氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺代替N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.84–4.62(m,2H),4.45(s,2H),4.29(s,2H),4.26–4.11(m,4H)。ES/MS m/z:502.2[M+H]。
实施例507. 5-(8-(2-(2,2-二氟乙基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009142
向8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(75mg，0.30mmol)和DIPEA(87mg，0.67mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(97mg，0.45mmol)。将反应在40℃下搅拌20分钟，然后浓缩至干。将残余物用NH4Cl水溶液(1mL)处理并萃取到二乙醚(1mL)中。将有机级分经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗物质溶解在DCM(1mL)中并用TFA(0.5mL)处理。10分钟后，将反应物再次浓缩至干。添加5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(116mg，0.34mmol)、DIPEA(0.16g，1.2mmol)和NMP(0.6mL)，并将反应在130℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，并真空除去过量的DIPEA。将反应用水和TFA稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(2-(2,2-二氟乙基)-8,8-二氟-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.30(tt,J＝54.0,3.5Hz,1H),4.43(s,4H),4.36(d,J＝11.1Hz,2H),4.26(d,J＝10.9Hz,2H),3.73(t,J＝15.1Hz,2H)。ES/MS m/z:440.2[M+H]。
实施例508. 5-(8-(8,8-二氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009151
以针对实施例507所述的方式制备5-(8-(8,8-二氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯代替三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.35(t,J＝13.7Hz,2H),4.27(s,2H),3.68(d,J＝8.1Hz,2H),3.53(d,J＝8.2Hz,2H),3.35(q,J＝10.2Hz,2H)。ES/MSm/z:458.2[M+H]。
实施例509. 5-(8-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009152
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(45mg，0.15mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(71mg，0.29mmol)、碳酸钾(40mg，0.29mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.4mg，0.0073mmol)在DMF:水(3:1，0.5mL)中合并，用氩气脱气，并在120℃下搅拌20分钟。将混合物冷却，用水(0.5mL)和MeCN(0.5mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(d,J＝66.7Hz,1H),9.31(s,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),8.32(s,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(t,J＝58.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H)。ES/MS m/z:346.1[M+H]。
实施例510. 5-(8-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009161
以针对实施例509所述的方式制备5-(8-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但用(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。将期望的产物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝1.8Hz,1H),11.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),4.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,2H),3.26(s,3H)。ES/MS m/z:354.2[M+H]。
实施例511. 5-(8-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009171
以针对实施例509所述的方式制备5-(8-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。将期望的产物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,2H),11.52(s,1H),9.06(s,1H),8.53(s,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),4.72(t,J＝6.4Hz,2H),4.17–3.90(m,4H),3.19(s,4H)。ES/MS m/z:409.2[M+H]。
实施例512. 5-(8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009172
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(20mg，0.065mmol)、1-甲基-3-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑(48mg，0.13mmol)、碳酸铯(42mg，0.13mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.4mg，0.0033mmol)在DMF(0.3mL)中合并，用氩气脱气，并在110℃下搅拌3小时。将混合物冷却，用己烷(2×1mL)冲洗，用水和TFA稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝4.7Hz,2H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝6.3Hz,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,2H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.03(s,3H)。ES/MS m/z:310.1[M+H]。
实施例513. 5-(8-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009181
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(25mg，0.081mmol)、4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(18mg，0.16mmol)、碳酸铯(79mg，0.24mmol)和Xantphos Pd G3(3.9mg，0.0041mmol)在DMF(0.5mL)中合并，用氩气脱气，并在110℃下搅拌2小时。将混合物冷却，用水和TFA稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.52(m,1H),11.51(s,1H),8.36(s,1H),8.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),4.25(s,2H),2.46(s,2H),1.21(s,6H)。ES/MS m/z:341.2[M+H]。
实施例514. 5-(8-(5,5-二甲基-2-氧代
Figure BDA0003968929370009183
唑烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009182
以针对实施例513所述的方式制备5-(8-(5,5-二甲基-2-氧代
Figure BDA0003968929370009184
唑烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5,5-二甲基
Figure BDA0003968929370009185
唑烷-2-酮代替4,4-二甲基吡咯烷-2-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(d,J＝4.8Hz,2H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝6.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),4.64(s,2H),1.53(s,6H)。ES/MS m/z:343.1[M+H]。
实施例515. 5-(2,3-二氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009191
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(72mg，0.23mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(53mg，0.40mmol)在DMF(1mL)中合并，并在50℃下搅拌过夜。将混合物用Na2S2O3水溶液(0.3mL)淬灭，搅拌15分钟，然后用另外的水(1mL)稀释，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集5-(8-溴-2,3-二氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，并真空干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.30(s,1H),8.12(s,1H)。ES/MS m/z:377.9[M+H]。
将所得固体与3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐(37mg，0.22mmol)、DIPEA(0.1mL，0.58mmol)和NMP(0.5mL)合并，并在120℃下搅拌25分钟。将混合物冷却至室温并用水和TFA稀释。收集沉淀的固体，将其溶解在DMF中并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(2,3-二氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.35(m,2H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.36(s,2H),3.84(s,2H),1.21(s,6H)。ES/MS m/z:431.1[M+H]。
实施例516和517.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009192
以针对实施例476所述的方式制备外消旋-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，然后通过手性SFC色谱法(AD-H柱，30％EtOH共溶剂)分离，得到对映体(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝1.9Hz,1H),11.40–11.30(m,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.53–4.17(m,4H),2.85(dq,J＝17.7,8.9,8.1Hz,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。ES/MS m/z:349.2[M+H]。
实施例518和519.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009201
将8-溴-6-氯-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪(220mg，0.88mmol)、3,3-二氟-4-甲基-吡咯烷盐酸盐(159mg，1.0mmol)和DIPEA(0.46mL，2.6mmol)在MeCN(2mL)中合并，并在80℃下搅拌35分钟。将混合物冷却，用水稀释，并萃取到DCM中。将有机层用NH4Cl水溶液和盐水冲洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到6-氯-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17(d,J＝7.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.31(s,3H),3.66(s,1H),2.73(tt,J＝16.3,8.1Hz,1H),1.28–1.20(m,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-110.09(q,J＝9.6Hz),-110.71(td,J＝9.9,6.9Hz),-152.96(d,J＝7.2Hz)。ES/MS m/z:291.2[M+H]。
将6-氯-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(291mg，0.88mmol)、(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(483mg，1.8mmol)、碳酸钾(335mg，2.42mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52mg，0.07mmol)在二
Figure BDA0003968929370009211
烷:水(5:1，5mL)中合并，用氩气脱气，并在105℃下搅拌3小时。将反应冷却，并添加另外的(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(483mg，1.8mmol)、碳酸钾(335mg，2.42mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52mg，0.07mmol)。将反应用氩气脱气，并在105℃下继续搅拌1.5小时。将反应冷却，用EtOAc稀释，用盐水冲洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(3％EtOAc的己烷溶液→20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.60–4.14(m,3H),3.70–3.56(m,1H),2.74(tt,J＝16.2,8.1Hz,1H),1.69(s,9H),1.68(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MSm/z:479.1[M+H]。
然后通过手性SFC色谱法(AD-H柱，5％EtOH-NH3共溶剂)分离6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪的对映体，并将其用DCM/MeCN(1:1，1mL)中的TFA(0.2mL)处理。30分钟后，将反应浓缩，得到对映体(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.32(s,1H),3.80(s,2H),3.52(s,1H),2.86(dt,J＝18.0,8.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.94(d,J＝225.7Hz),-113.75(d,J＝222.6Hz),-155.51(d,J＝7.3Hz)。ES/MS m/z:367.2[M+H]。
实施例520和521.(S)-5-(3-氯-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(3-氯-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009221
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(72mg，0.21mmol)和DIPEA(0.23mL，1.3mmol)在DMF(1mL)中合并。添加N-氯代琥珀酰亚胺(27mg，0.20mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。添加另一等分试样的N-氯代琥珀酰亚胺(27mg，0.20mmol)，并在30℃下继续搅拌6小时。将反应用Na2S2O3水溶液(0.3mL)淬灭，搅拌2分钟，然后用另外的水(1mL)稀释并在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集5-(8-溴-3-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，并真空干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H)。ES/MS m/z:344.0[M+H]。
将5-(8-溴-3-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(49mg，0.10mmol)、3,3-二氟-4-甲基-吡咯烷盐酸盐(36mg，0.23mmol)和DIPEA(0.09mL，0.50mmol)在NMP(0.5mL)中合并，并在125℃下搅拌3小时。将混合物冷却，用水和TFA稀释，通过RP-HPLC(具有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.00(s,1H),7.70(s,1H),6.70(s,1H),4.61–4.16(m,3H),3.52(s,1H),2.94–2.79(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS m/z:383.2[M+H]。
然后通过手性SFC色谱法(AD-H柱，35％EtOH-TFA共溶剂)分离5-(8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的对映体，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到对映体(S)-5-(3-氯-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(3-氯-8-(3,3-二氟-4-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.00(s,1H),7.70(s,1H),6.70(s,1H),4.61–4.16(m,3H),3.52(s,1H),2.94–2.79(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS m/z:383.2[M+H]。
实施例522. 5-(3-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009231
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(50mg，0.16mmol)与N-氟-N'-氯甲基三乙烯二胺双(四氟硼酸酯)(115mg，0.32mmol)在DMF中合并，并将反应在50℃下搅拌30分钟。将反应用Na2S2O3水溶液(0.3mL)淬灭，搅拌15分钟，然后用另外的水(1mL)稀释并在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集5-(8-溴-3-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，并真空干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,2H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H)。ES/MS m/z:344.0[M+H]。
将5-(8-溴-3-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(36mg，0.11mmol)、3,3-二氟-4,4-二甲基-吡咯烷盐酸盐(27mg，0.16mmol)和DIPEA(0.04mL，0.21mmol)在NMP(0.5mL)中合并，并在120℃下搅拌1小时。将混合物冷却，用水和TFA稀释，通过RP-HPLC(具有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(3-氯-8-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.69(s,1H),6.67(s,1H),4.39(s,2H),3.85(s,2H),1.20(s,6H)。ES/MSm/z:397.2[M+H]。
实施例523. 5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009241
将8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(650mg，2.8mmol)、4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(490mg，3.1mmol)和DIPEA(1.5mL，8.4mmol)在MeCN(5mL)中合并，并在55℃下搅拌3小时。将混合物冷却，用水稀释，并萃取到DCM中。将有机层用NH4Cl水溶液和盐水冲洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩。使用快速柱色谱法(10％EtOAc→50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:275.2[M+H]。
将1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(708mg，2.58mmol)、(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(2.77g，10.3mmol)、碳酸钾(1.8g，12.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(287mg，0.39mmol)在二
Figure BDA0003968929370009242
烷:水(5:1，20mL)中合并，用氩气脱气，并在90℃下搅拌2小时。将反应冷却，并添加另外的(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.5g，5.6mmol)、碳酸钾(1.5g，11mmol)和SPhos Pd G3(150mg，0.19mmol)。将反应用氩气脱气，并在90℃下继续搅拌1小时。将反应冷却，用EtOAc稀释，用盐水冲洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化，得到1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(s,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.62–4.32(m,3H),4.26–4.06(m,2H),2.58(s,1H),1.70(s,9H),1.68(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-109.56(d,J＝242.5Hz),-123.80–-126.09(m)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-108.49–-111.08(m),-123.79–-126.52(m)。ES/MS m/z:463.1[M+H]。
将1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(30mg，0.065mmol)、碳酸铯(63mg，0.19mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(21mg，0.13mmol)在NMP(0.1mL)中合并，并在85℃下搅拌80分钟。将反应冷却至室温，用TFA(0.4mL)处理，然后用水稀释并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),8.18(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.26–5.95(m,1H),4.91–4.36(m,3H),4.20(d,J＝12.7Hz,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-60.58,-75.26,-107.94(d,J＝237.8Hz),-119.52(d,J＝238.5Hz)。ES/MS m/z:496.1[M+H]。
实施例524. 5-(8-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009251
在5℃下将1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(30mg，0.065mmol)和氢化钠(在油中为60％分散体，7.5mg，0.20mmol)在THF(0.8mL)中合并。15分钟后，添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(28mg，0.13mmol)。将反应搅拌过夜，同时使其缓慢升温至室温。将反应用水(0.2mL)和TFA(0.2mL)处理，浓缩至干，然后通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到5-(8-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.19(tt,J＝54.6,3.5Hz,1H),4.66–4.51(m,1H),4.53–4.38(m,1H),4.37–4.24(m,1H),4.24–4.14(m,1H),4.01(app s,1H),3.99(td,J＝15.1,3.6Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O)δ-75.03(d,J＝2.0Hz),-107.59(d,J＝237.3Hz),-121.91(d,J＝237.1Hz),-126.77(dt,J＝54.5,15.0Hz)。ES/MS m/z:415.6[M+H]。
实施例525. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基碳酸乙酯
Figure BDA0003968929370009261
将1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(20mg，0.043mmol)和DIPEA(0.05mL)在CHCl3/水(3:1，0.5mL)中合并。添加氯甲酸乙酯(14mg，0.13mmol)，并将反应温热至40℃。45分钟后，将反应浓缩至干，用TFA(0.2mL)处理，通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基碳酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.49(s,1H),4.62–4.43(m,1H),4.43–4.26(m,2H),4.25–4.11(m,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。ES/MS m/z:423.2[M+H]。
实施例526. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003968929370009262
将1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(20mg，0.043mmol)和DIPEA(0.05mL)在DCM(0.5mL)中合并。添加异氰酸乙酯(10mg，0.14mmol)，并将反应温热至40℃。45分钟后，将反应温热至50℃。1.5小时后，将反应浓缩至干，用TFA(0.2mL)处理，通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基碳酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.55–5.28(m,1H),4.48(s,1H),4.42–4.20(m,2H),4.06(s,1H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。ES/MS m/z:422.2[M+H]。
实施例527和528.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009271
通过手性SFC色谱法(AD-H柱，10％IPA-NH3共溶剂)分离1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇，得到(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(峰1)，ES/MS m/z:463.3[M+H]，以及(R)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(峰2)，ES/MS m/z:422.2[M+H]。将分离的对映体用TFA处理并浓缩，得到(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.52–4.17(m,3H),4.11(s,1H),3.84(s,1H)。ES/MS m/z:351.2[M+H]。以及(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.50–4.33(m,2H),4.33–4.18(m,1H),4.10(s,1H),3.84(s,1H)。ES/MS m/z:351.2[M+H]。
实施例529.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009281
以针对实施例523所述的方式制备(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇代替1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(dt,J＝2.8,0.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.09–8.03(m,2H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.10–6.01(m,1H),4.64–4.41(m,3H),4.26(d,J＝12.2Hz,1H)。ES/MS m/z:496.2[M+H]。
实施例530.(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009282
以针对实施例523所述的方式制备(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(R)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇代替1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.69(dt,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.19(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(s,1H),6.18–5.90(m,1H),4.74–4.36(m,3H),4.20(d,J＝12.8Hz,1H)。ES/MS m/z:496.1[M+H]。
实施例531.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009291
以针对实施例529所述的方式制备(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶代替2-氟-5-(三氟甲基)吡啶。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(d,J＝0.9Hz,2H),8.12(s,1H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.16–5.94(m,1H),4.67–4.43(m,3H),4.37(d,J＝12.9Hz,1H)。ES/MS m/z:497.1[M+H]。
实施例532.(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009292
以针对实施例530所述的方式制备(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶代替2-氟-5-(三氟甲基)吡啶。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.15-8.86(m,2H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.15-5.93(m,1H),4.73-4.44(m,3H),4.38(d,J＝13.0Hz,1H)。ES/MS m/z:497.2[M+H]。
实施例533.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009301
将(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(51mg，0.11mmol)与异氰酸异丙酯(24mg，0.28mmol)和DIPEA(43mg，0.33mmol)在DCM(0.5mL)中合并，并在35℃下搅拌。2小时后，添加另外的异氰酸异丙酯(24mg，0.28mmol)，并将反应在45℃下搅拌过夜。第二天，添加另外的异氰酸异丙酯(24mg，0.28mmol)，并将反应在45℃下搅拌4小时。将反应浓缩至干，用0.3mL TFA处理30分钟，然后用MeCN和水稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(s,1H),5.46(s,1H),4.58–4.24(m,3H),4.13(d,J＝12.4Hz,1H),3.76(hept,J＝6.6Hz,1H),1.17(dd,J＝8.1,6.6Hz,6H)。ES/MS m/z:436.1[M+H]。
实施例534.(R)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009302
以针对实施例526所述的方式制备(R)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯，但是用(R)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇代替1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇并用异氰酸异丙酯代替异氰酸乙酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(s,1H),8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),6.85(s,1H),5.52–5.39(m,1H),4.55–4.42(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.14(d,J＝12.1Hz,1H),3.76(hept,J＝6.6Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,6H)。ES/MSm/z:436.1[M+H]。
实施例535. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009311
在5℃下将1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(14.5mg，0.0314mmol)与DIPEA(20mg，0.16mmol)在DCM(0.5mL)中合并。添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.9mg，0.044mmol)，并使反应升温至室温。3小时后，添加2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐(8.5mg，0.063mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。第二天，添加NH4Cl水溶液(1mL)，并将混合物搅拌10分钟。除去水层，并将有机层用NaHCO3水溶液(2×1mL)冲洗，干燥，过滤并浓缩。将残余物用TFA(0.2mL)处理。10分钟后，将反应用MeCN和水稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯。{1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.18–8.13(m,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.56(s,1H),4.57–4.25(m,5H),4.16(d,J＝12.4Hz,1H),3.94–3.71(m,1H)。ES/MS m/z:476.1[M+H]。}
实施例536. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003968929370009321
以针对实施例535所述的方式制备1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯，但用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.13(s,1H),5.63–5.46(m,1H),4.56–4.30(m,7H),4.18(dt,J＝12.5,2.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.14,-103.39(h,J＝12.0Hz),-108.90–-111.06(m),-124.19(ddq,J＝243.5,8.2,3.7Hz)。ES/MSm/z:470.1[M+H]。
实施例537.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009322
将(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(9mg，0.020mmol)、氢化钠(在矿物油中为60％分散体，2.2mg，0.058mmol)和2-氟吡啶(3.8mg，0.039mmol)在NMP(0.1mL)中合并，并在85℃下搅拌60分钟。将反应冷却至室温，用TFA(0.3mL)处理，然后用水稀释并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24–8.17(m,3H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.3,7.2,2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.08(ddd,J＝7.2,5.1,0.9Hz,1H),6.93(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),6.09-5.86(m,1H),4.63-4.35(m,3H),4.19(dt,J＝12.1,2.6Hz,1H)。ES/MS m/z:428.1[M+H]。
实施例538和539.(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-(3-氟-1H-吡咯-1-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-(3-氟-1H-吡咯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009331
将(R)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(9mg，0.020mmol)、氢化钠(在矿物油中为60％分散体，2.2mg，0.058mmol)和2-氟吡啶(3.8mg，0.039mmol)在NMP(0.1mL)中合并，并在85℃下搅拌60分钟。将反应冷却至室温，用TFA(0.3mL)处理，然后用水稀释并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到(R)-5-(8-(3,3-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38–8.14(m,3H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.68(m,1H),7.28(s,1H),7.08(ddd,J＝7.2,5.1,0.9Hz,1H),6.93(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),6.04–5.91(m,1H),4.58-4.37(m,3H),4.19(d,J＝11.8Hz,1H)。ES/MS m/z:428.1[M+H]。还分离了5-(8-(3-氟-1H-吡咯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.36(d,J＝1.2Hz,1H),8.18-8.10(m,1H),8.08(q,J＝2.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(s,1H),6.43(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-74.18,-161.99–-162.10(m)。ES/MS m/z:313.2[M+H]。
实施例540.(S)-2,2-二氟乙基(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)碳酸酯
Figure BDA0003968929370009332
将(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(7.8mg，0.017mmol)和DIPEA(15mg，0.12mmol)在DCM/水(5:1，0.2mL)中合并。添加氯甲酸2,2-二氟乙酯(11mg，0.076mmol)，并将反应在35℃下搅拌1小时。添加另外的氯甲酸2,2-二氟乙酯(11mg，0.076mmol)，并将反应搅拌45分钟。将反应物浓缩，用TFA(0.3mL)处理，然后用水稀释并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到过酰化产物。将该产物用浓HCl(2滴)、水(2滴)和TFA(0.5mL)在70℃下处理过夜，然后通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)再纯化，得到(S)-2,2-二氟乙基(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)碳酸酯，为TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.12(tt,J＝54.4,3.6Hz,1H),5.53(td,J＝5.5,2.8Hz,1H),4.63-4.22(m,6H)。ES/MS m/z:459.2[M+H]。
实施例541.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯
Figure BDA0003968929370009341
将(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(7.8mg，0.017mmol)和DIPEA(15mg，0.12mmol)在DCM/水(5:1，0.2mL)中合并。添加氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(11mg，0.076mmol)，并将反应在35℃下搅拌1小时。添加另外的氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(11mg，0.076mmol)，并将反应搅拌45分钟。将反应物浓缩，用TFA(0.3mL)处理，然后用水稀释并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到过酰化产物。将该产物用浓HCl(2滴)、水(2滴)和TFA(0.5mL)在70℃下处理过夜，然后通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)再纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯，为TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.69(d,J＝1.4Hz,1H),6.92(s,1H),5.64–5.49(m,1H),4.84-4.71(m,2H),4.61-4.49(m,1H),4.49–4.23(m,3H)。ES/MS m/z:477.2[M+H]。
实施例542.(R)-2,2-二氟乙基(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)碳酸酯
Figure BDA0003968929370009351
以针对实施例540所述的方式制备(R)-2,2-二氟乙基(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)碳酸酯，但是用(R)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇代替(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),8.03(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.12(tt,J＝54.5,3.6Hz,1H),5.70-5.48(m,1H),4.64–4.23(m,6H)。ES/MS m/z:459.2[M+H]。
实施例543.(R)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯
Figure BDA0003968929370009352
以针对实施例541所述的方式制备(R)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯，但是用(R)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇代替(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(s,1H),5.57(td,J＝5.4,2.7Hz,1H),4.83-4.71(m,2H),4.61-4.48(m,1H),4.48–4.26(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-74.94--77.33(m),-78.08,-107.67--111.41(m),-124.29(d,J＝245.9Hz)。ES/MS m/z:477.1[M+H]。
实施例544.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基叔丁基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009361
将(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(7mg，0.015mmol)与异氰酸叔丁酯(30mg，0.30mmol)和DIPEA(59mg，0.45mmol)在1,2-DCE(0.5mL)中合并，并在60℃下搅拌过夜。第二天，将反应温热至70℃并再搅拌6小时。将反应浓缩至干，用0.3mL TFA处理30分钟，然后用MeCN和水稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基叔丁基氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(s,1H),5.42(s,1H),4.56–4.25(m,3H),4.12(d,J＝12.3Hz,1H),1.32(s,9H)。ES/MS m/z:450.1[M+H]。
实施例545.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009362
在室温下将(S)-1-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.11mmol)与DIPEA(140mg，1.1mmol)在DCM(0.5mL)中合并。添加氯甲酸4-硝基苯酯(52mg，0.26mmol)，并将反应搅拌2小时。添加2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐(73mg，0.54mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。第二天，添加NH4Cl水溶液(1mL)，并将混合物搅拌10分钟。除去水层，并将有机层用NaHCO3水溶液(2×1mL)冲洗，干燥，过滤并浓缩。将残余物用TFA(0.2mL)处理。10分钟后，将反应用MeCN和水稀释，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的MeCN/H2O梯度)纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21–8.11(m,2H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(s,1H),5.64–5.37(m,1H),4.57–4.44(m,1H),4.44–4.27(m,2H),4.18(d,J＝12.5Hz,1H),3.91–3.77(m,2H)。ES/MS m/z:476.2[M+H]。
实施例546.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009371
以针对实施例545所述的方式制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸酯，但用(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20–8.08(m,2H),8.02(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.49(s,1H),4.63–4.46(m,1H),4.46–4.26(m,2H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。ES/MS m/z:490.2[M+H]。
实施例547.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009381
以针对实施例545所述的方式制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸酯，但用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(s,1H),5.54(s,1H),4.59–4.27(m,3H),4.15(d,J＝12.1Hz,1H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H)。ES/MS m/z:490.2[M+H]。
实施例548.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009382
以针对实施例545所述的方式制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，但是用(R)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4+CF3COOH)δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(s,1H),5.52(s,2H),4.37(td,J＝18.5,16.7,6.1Hz,3H),4.10(d,J＝11.7Hz,1H),3.84(h,J＝6.3Hz,1H),3.36(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS m/z:466.2[M+H]。
实施例549.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009391
以针对实施例545所述的方式制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，但是用(S)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4+CF3COOH)δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(s,1H),5.52(s,2H),4.37(td,J＝18.5,16.7,6.1Hz,3H),4.10(d,J＝11.7Hz,1H),3.84(h,J＝6.3Hz,1H),3.36(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS m/z:466.2[M+H]。
实施例550.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009392
以针对实施例545所述的方式制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(1,1-二氟丙-2-基)氨基甲酸酯，但是用1,1-二氟丙-2-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4+CF3COOH)δ8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,1H),5.83(tdd,J＝56.1,9.1,2.8Hz,1H),5.56(s,1H),4.49–4.29(m,3H),4.20–4.09(m,1H),4.06–3.93(m,1H),1.23(dd,J＝10.3,7.0Hz,3H)。ES/MS m/z:472.2[M+H]。
实施例551.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370009401
以针对实施例545所述的方式制备(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酸酯，但是用双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐代替2,2,2-三氟乙-1-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),8.03(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(s,1H),5.43(s,1H),4.59–4.43(m,1H),4.42–4.24(m,2H),4.12(d,J＝12.6Hz,1H),2.41(s,1H),2.05(s,6H)。ES/MS m/z:460.1[M+H]。
实施例552. 5-(8-((1S,3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009402
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:418.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.50(m,2H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.71–7.61(m,1H),7.55–7.45(m,1H),7.41–7.34(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.25,-132.32–-133.28(m),-133.74–-134.93(m),-138.59–-139.01(m),-140.38–-140.69(m)。
实施例553. 2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370009411
以针对实施例1所述的方式制备2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-氯-5-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:405.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.50(m,2H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.72–7.59(m,3H),2.95–2.85(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.19–2.08(m,1H),1.93–1.80(m,1H)。
实施例554. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009412
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:414.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.52(m,2H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.97–7.91(m,1H),7.70–7.62(m,3H),7.51–7.44(m,2H),2.94–2.86(m,1H),2.86–2.78(m,1H),2.16–2.04(m,1H),1.91–1.80(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.27,-75.21。
实施例555. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009421
以针对实施例1所述的方式制5-(8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(2-氯苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:380.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38–8.33(m,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.46–7.40(m,1H),7.36–7.23(m,3H),2.99–2.86(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.95–1.85(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.75。
实施例556. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009422
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:412.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.18–7.09(m,2H),6.81(t,J＝74.1Hz,1H),2.80–2.66(m,2H),1.98–1.88(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.85,-83.91(d,J＝74.2Hz)。
实施例557. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2.6-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370009431
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2.6-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,6-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.25–7.15(m,2H),2.92–2.75(m,2H),2.12–1.94(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.95,-107.99(d,J＝9.6Hz)。
实施例558. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370009432
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,3-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.62–7.53(m,1H),7.28–7.19(m,1H),2.99–2.80(m,2H),2.13–1.95(m,2H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.96,-135.73–-135.87(m),-143.81–-144.01(m)。
实施例559. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈
Figure BDA0003968929370009441
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲氧基苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:401.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.05(m,1H),7.00–6.92(m,1H),3.97(s,3H),2.88–2.75(m,2H),2.03–1.96(m,2H)。
实施例560. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0003968929370009442
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:385.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.27–7.20(m,1H),2.86–2.70(m,2H),2.53(s,3H),2.03–1.89(m,2H)。
实施例561. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009451
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:412.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.16–7.08(m,2H),6.79(t,J＝74.1Hz,1H),2.79–2.65(m,2H),1.95–1.85(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.78,-83.90(d,J＝74.2Hz)。
实施例562. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009452
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:471.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.61(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),2.96–2.83(m,2H),2.10–1.97(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.97,-77.76。
实施例563. 2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370009461
以针对实施例1所述的方式制备2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-环丙基-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:411.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.97(d,J＝1.7Hz,1H),2.82–2.71(m,2H),2.29–2.20(m,1H),2.01–1.88(m,2H),1.22–1.09(m,2H),0.94–0.80(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.90。
实施例564. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009462
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:444.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(s,1H),4.52(q,J＝8.5Hz,2H),2.76–2.61(m,2H),1.87(t,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.35(t,J＝8.5Hz),-77.73。
实施例565. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2.5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370009471
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2.5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.10[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.50(m,2H),8.35(s,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.95(dd,J＝9.4,5.4Hz,1H),7.88(bs,1H),7.66(s,1H),7.53(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.14–3.03(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.28–2.19(m,1H),2.01–1.90(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.84–-113.99(m),-123.11–-123.32(m)。
实施例566. 2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370009472
以针对实施例1所述的方式制备2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈，但是用2-氯-4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:405.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),2.92–2.76(m,2H),2.10–1.93(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.86。
实施例567. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈
Figure BDA0003968929370009481
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-氟-6-甲基苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:403.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝10.2Hz,1H),2.87–2.80(m,1H),2.79–2.72(m,1H),2.54(s,3H),2.05–1.91(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.90,-110.59(d,J＝10.3Hz)。
实施例568. 5-(8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009482
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(6-氯吡啶-3-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:381.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),2.82–2.71(m,2H),2.03–1.91(m,2H)。
实施例569. 5-(8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009491
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:339.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(s,1H),3.90–3.82(m,4H),2.26–2.14(m,4H),2.16–2.00(m,4H)。
实施例570. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009492
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.90–2.84(m,1H),2.83(s,3H),2.81–2.74(m,1H),2.04–1.95(m,2H)。
实施例571. 5-(8-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009501
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:375.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(s,1H),3.98(s,2H),3.93(d,J＝6.8Hz,2H),2.85–2.61(m,4H),2.30(t,J＝6.8Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-91.22–-93.35(m)。
实施例572. 5-(8-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009502
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:357.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(s,1H),3.94(t,J＝7.2Hz,2H),3.85(d,J＝10.4Hz,1H),3.58(d,J＝10.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.36(s,2H),2.20–2.11(m,1H),1.96–1.83(m,1H),1.23(s,3H)。
实施例573. 4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈
Figure BDA0003968929370009511
以针对实施例1所述的方式制备4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2.5-二氟苄腈，但是用4-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2,5-二氟苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.68(s,1H),7.57(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),3.01–2.93(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.17–2.08(m,1H),1.93–1.85(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.16,-115.24–-115.40(m),-124.37–-124.55(m),-157.10(d,J＝6.7Hz)。
实施例574. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009512
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:426.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(s,1H),6.15(tt,J＝55.0,3.8Hz,1H),4.21(td,J＝13.8,3.8Hz,2H),2.73–2.61(m,2H),1.90–1.82(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.73,-128.19(dt,J＝54.9,13.8Hz)。
实施例575. 5-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009521
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:361.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.84(s,1H),7.28(s,1H),4.57–4.46(m,1H),4.38–4.24(m,1H),3.79–3.67(m,2H),3.67–3.54(m,1H),3.17–3.06(m,1H),3.02–2.85(m,1H),2.55–2.37(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-95.74–-98.79(m)。
实施例576. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009522
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:381.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54–8.50(m,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),3.09–2.98(m,1H),2.93–2.86(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.96–1.88(m,1H)。
实施例577. 5-(8-(3-环丙基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009531
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-环丙基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:339.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.17–8.09(m,1H),7.86–7.78(m,1H),7.14(s,1H),4.11–3.90(m,2H),3.87–3.74(m,1H),3.70–3.60(m,1H),2.34–2.20(m,1H),2.02–1.90(m,1H),1.88–1.73(m,1H),0.92–0.76(m,1H),0.62–0.51(m,2H),0.32–0.22(m,2H)。
实施例578. 5-(8-(3-(3,3-二氟环丁基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009532
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(3,3-二氟环丁基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-(3,3-二氟环丁基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.24(s,1H),4.12–3.77(m,3H),3.57–3.48(m,1H),2.84–2.68(m,2H),2.60–2.51(m,1H),2.50–2.34(m,2H),2.35–2.21(m,2H),1.93–1.80(m,1H)。19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-84.25–-85.21(m),-96.91–-98.31(m)。
实施例579. 5-(8-(1-氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009541
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(1-氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1-氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:342.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(s,1H),4.15(d,J＝3.8Hz,2H),3.99–3.91(m,2H),2.84–2.68(m,1H),2.53–2.41(m,2H),2.08–1.91(m,2H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-143.44–-143.86(m)。
实施例580. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009551
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:435.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56–11.49(m,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),2.99–2.90(m,1H),2.78(s,3H),2.82–2.71(m,1H),2.19–2.10(m,1H),1.87–1.79(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-155.60(d,J＝7.1Hz)。
实施例581. 5-(8-((1S,2S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009552
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:421.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59–11.50(m,2H),9.33(s,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),8.05–7.96(m,2H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),3.03–2.93(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.23–2.11(m,1H),1.91–1.81(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-155.52(d,J＝7.0Hz)。
实施例582. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009561
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:433.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),8.02–7.97(m,1H),7.97–7.90(m,2H),3.22–3.14(m,2H),2.24–2.14(m,1H),2.11–2.02(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.00,-77.76,-129.81–-130.33(m)。
实施例583. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009562
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),7.69(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝6.6Hz,1H),3.16–2.99(m,2H),2.11–1.97(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.15,-129.11(d,J＝9.2Hz),-156.91(d,J＝6.8Hz)。
实施例584. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009571
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:399.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.53–7.46(m,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),3.06–2.97(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.05–1.92(m,2H)。
实施例585. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009572
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:381.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),3.05–2.96(m,1H),2.92–2.81(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.96–1.85(m,1H)。
实施例586. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009581
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:399.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.0Hz,2H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),3.12–3.01(m,2H),2.19–2.10(m,1H),2.01–1.92(m,1H)。
实施例587. 5-(8-(8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009582
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-8,8-二氟-2-氮杂螺[4.5]癸烷代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:403.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),8.09–8.05(m,1H),7.79–7.71(m,1H),6.98(s,1H),3.99–3.87(m,2H),3.87–3.77(m,2H),2.12–1.91(m,6H),1.85–1.70(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-97.66–-101.57(m)。
实施例588. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1, 2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009591
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),7.69(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H),3.15–3.01(m,2H),2.11–1.99(m,2H)。
实施例589. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009592
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用2-(二氟甲基)-6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)苯并[d]噻唑(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:453.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.12–7.98(m,4H),7.54(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.13(t,J＝54.3Hz,1H),2.97–2.88(m,1H),2.87–2.79(m,1H),2.08–1.97(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.80,-112.83(d,J＝54.7Hz)。
实施例590. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009601
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:427.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.05–8.01(m,2H),7.52–7.39(m,2H),6.20(tt,J＝54.7,3.7Hz,1H),4.34(td,J＝13.8,3.7Hz,2H),2.09–2.02(m,1H),1.95–1.86(m,1H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.81,-128.44(dt,J＝54.8,13.8Hz)。
实施例591. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009602
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:469.20[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),5.44(q,J＝8.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.5Hz,2H),2.34–2.22(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.77(t,J＝8.6Hz),-78.01。
实施例592. 5-(8-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009611
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:380.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.11–8.07(m,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.76(m,1H),7.23(s,1H),4.65(d,J＝7.2Hz,2H),4.06–3.94(m,2H),3.94–3.83(m,1H),3.79–3.65(m,1H),3.16–3.02(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.07–1.93(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.95。
实施例593. 5-(8-(3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009612
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-(3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:337.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.11–3.94(m,2H),3.93–3.80(m,1H),3.71–3.61(m,1H),2.73–2.56(m,1H),2.50–2.43(m,2H),2.38(t,J＝2.6Hz,1H),2.35–2.25(m,1H),2.07–1.96(m,1H)。
实施例594. 5-(8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009621
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),5.22(q,J＝8.5Hz,2H),3.09–2.99(m,1H),2.91–2.80(m,1H),2.08–1.96(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.69–-73.79(m),-77.83,-143.15–-143.26(m)。
实施例595. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009631
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(d,J＝10.0Hz,1H),5.24(q,J＝8.7Hz,2H),2.99–2.90(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.02–1.94(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.97(t,J＝8.7Hz),-77.81,-128.41(dd,J＝10.0,5.8Hz)。
实施例596. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009632
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.16–8.14(m,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.45(s,1H),6.90–6.84(m,1H),5.22(q,J＝8.7Hz,2H),2.98–2.88(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.08–1.95(m,2H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.90(t,J＝8.6Hz),-77.85,-120.87(d,J＝11.0Hz)。
实施例597. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009641
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(s,1H),4.42–4.32(m,1H),4.32–4.20(m,1H),3.07–2.96(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.32–2.17(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.77–1.64(m,1H),1.50–1.37(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.97,-131.12–-131.83(m),-145.29–-145.94(m)。
实施例598. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢喹啉-7- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009642
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.13–8.07(m,2H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.29–7.18(m,1H),6.67(d,J＝9.5Hz,1H),5.34–5.10(m,2H),2.96–2.88(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.10–1.98(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-69.85(t,J＝8.7Hz)。
实施例599. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009651
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36–8.32(m,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.03–7.99(m,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75–7.72(m,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.08–4.97(m,2H),2.94–2.86(m,2H),2.09–1.96(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-75.96(t,J＝8.7Hz),-77.74。
实施例600. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009661
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:479.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),4.84–4.75(m,2H),3.07–2.98(m,1H),2.92–2.78(m,1H),2.16–2.05(m,1H),1.96–1.86(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.13(t,J＝8.2Hz),-77.93。
实施例601. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009662
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:469.20[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),5.35–5.09(m,2H),3.21–3.13(m,1H),3.09–3.00(m,1H),2.29–2.20(m,1H),2.00–1.91(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.76(t,J＝8.8Hz),-77.73。
实施例602. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009671
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.48(d,J＝6.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),5.36–5.08(m,2H),3.27–3.18(m,1H),3.12–3.04(m,1H),2.20–2.12(m,1H),2.07–1.99(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.81(t,J＝8.8Hz),-78.13,-157.05(d,J＝6.6Hz)。
实施例603. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009672
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.40(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),5.31(q,J＝8.4Hz,2H),3.00–2.90(m,1H),2.88–2.78(m,1H),2.08–1.95(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.38(q,J＝5.1Hz),-72.15–-72.27(m),-77.80。
实施例604. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009681
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.00[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.37(s,1H),8.68(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.75(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),5.46(q,J＝8.6Hz,2H),3.29–3.20(m,1H),3.11–3.03(m,1H),2.35–2.26(m,1H),2.19–2.09(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.77(t,J＝8.6Hz),-77.92,-157.20(d,J＝7.0Hz)。
实施例605. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009691
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.74–7.68(m,2H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),4.31(q,J＝10.1Hz,2H),2.92–2.70(m,2H),2.01–1.88(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-66.51(t,J＝10.1Hz),-77.93。
实施例606. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009692
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:518.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.75–7.68(m,2H),7.51–7.46(m,1H),7.21(t,J＝52.1Hz,1H),5.31(q,J＝8.5Hz,2H),2.97–2.89(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.09–1.92(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.28–-72.39(m),-77.83,-117.55–-117.86(m)。
实施例607. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009701
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.40–7.29(m,1H),5.34(q,J＝8.6Hz,2H),3.00–2.91(m,1H),2.90–2.83(m,1H),2.11–1.97(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.29,-72.80(t,J＝8.6Hz),-77.82。
实施例608. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混 合物)
Figure BDA0003968929370009702
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:537.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.15(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),5.45–5.32(m,2H),3.20–3.13(m,1H),3.07–2.99(m,1H),2.29–2.20(m,1H),2.02–1.93(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.29,-72.85(t,J＝8.6Hz),-77.90。
实施例609. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1, 5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370009711
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.76–7.68(m,1H),7.17–7.08(m,1H),4.20(q,J＝10.2Hz,2H),2.86–2.77(m,2H),2.04–1.89(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-61.40,-66.48(t,J＝10.2Hz),-77.90。
实施例610. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009721
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.12(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(d,J＝6.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),5.35–5.07(m,2H),3.26–3.20(m,1H),3.11–3.04(m,1H),2.20–2.11(m,1H),2.07–1.98(m,1H)。
实施例611. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009722
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(s,1H),8.74(s,1H),8.24–8.20(m,2H),7.77(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),5.49(q,J＝8.5Hz,2H),3.30–3.25(m,1H),3.15–3.02(m,1H),2.40–2.27(m,1H),2.19–2.11(m,1H)。
实施例612. 5-(3-氟-8-((1R,2R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009731
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1R,2R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1R,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.42(d,J＝0.9Hz,1H),8.74(d,J＝0.9Hz,1H),8.24–8.19(m,2H),7.77(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),5.49(q,J＝8.5Hz,2H),3.11–3.03(m,1H),2.41–2.27(m,1H),2.21–2.09(m,1H)。
实施例613. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009732
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:504.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝5.8Hz,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.48(d,J＝9.9Hz,1H),5.32–5.21(m,2H),3.07–2.97(m,1H),2.91–2.81(m,1H),2.08–1.93(m,2H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.00(t,J＝8.7Hz),-78.15,-128.62–-128.72(m),-157.01(d,J＝6.8Hz)。
实施例614. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009741
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:469.20[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),5.31(q,J＝8.7Hz,2H),3.07–2.97(m,1H),2.91–2.84(m,1H),2.21–2.13(m,1H),2.13–2.06(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.99(t,J＝8.7Hz),-78.12。
实施例615. 5-(8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009742
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),5.27(q,J＝8.5Hz,2H),3.24–3.13(m,2H),2.29–2.17(m,1H),2.07–1.97(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.70–-73.81(m),-77.98,-155.45–-155.76(m)。
实施例616. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1, 2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370009751
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:494.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46–8.39(m,1H),8.36–8.31(m,1H),8.17–8.09(m,1H),7.80–7.74(m,1H),7.72–7.66(m,1H),7.55–7.45(m,1H),5.76–5.56(m,1H),3.61–3.48(m,1H),3.47–3.35(m,1H),3.33–3.18(m,1H),3.08–2.93(m,2H),2.93–2.80(m,1H),2.11–1.95(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.50–-76.67(m),-77.96。
实施例617. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009761
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:482.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41–8.34(m,1H),8.32–8.28(m,1H),8.09(s,1H),8.07–8.05(m,2H),7.77–7.72(m,1H),7.60(s,1H),7.20–7.10(m,1H),5.61–5.48(m,1H),2.98–2.88(m,1H),2.86–2.76(m,1H),2.12–2.02(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.90–1.82(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.17(d,J＝7.1Hz),-77.26(d,J＝7.1Hz),-77.82。
实施例618. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009762
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:504.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(s,1H),6.86(d,J＝11.1Hz,1H),5.22(q,J＝8.8Hz,2H),2.97–2.80(m,2H),2.07–1.97(m,1H),1.95–1.84(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.92(t,J＝8.7Hz),-78.17,-121.17(d,J＝11.1Hz),-156.97(d,J＝6.7Hz)。
实施例619. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009771
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),5.31(q,J＝8.6Hz,2H),3.07–2.98(m,1H),2.97–2.88(m,1H),2.16–2.08(m,1H),2.01–1.93(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.98–-73.13(m),-78.18,-157.07(d,J＝6.9Hz)。
实施例620. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009772
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),5.31(q,J＝8.5Hz,2H),3.00–2.91(m,1H),2.87–2.77(m,1H),2.09–1.95(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.38(q,J＝5.2Hz),-72.14–-72.27(m),-77.84。
实施例621. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370009781
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:505.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89(s,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),5.26(q,J＝8.5Hz,2H),3.30–3.20(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.12–2.05(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.68–-73.80(m),-78.21,-155.36–-155.48(m),-156.64(d,J＝6.6Hz)。
实施例622. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009791
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:490.80[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝5.3Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.69–7.62(m,1H),7.50(s,1H),7.45–7.40(m,1H),7.34–7.30(m,1H),3.15–3.06(m,1H),3.01–2.94(m,1H),2.21–2.13(m,1H),2.03–1.96(m,1H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-58.41,-77.91。
实施例623. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009792
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:459.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝5.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.02(s,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.61–7.56(m,1H),7.20–7.11(m,2H),3.14–3.06(m,1H),3.04–2.95(m,1H),2.23–2.12(m,1H),2.08–2.00(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.81,-109.90–-110.16(m),-114.35–-114.66(m)。
实施例624. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混 合物)
Figure BDA0003968929370009801
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:537.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.12(s,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(s,1H),5.34(q,J＝8.5Hz,1H),3.19–2.97(m,2H),2.26–2.17(m,1H),2.02–1.94(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.74–-63.89(m),-72.24–-72.39(m),-77.82。
实施例625. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009802
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:454.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),6.93(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),2.87–2.73(m,2H),1.99(t,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.76,-77.89。
实施例626. 5-(8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009811
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(2-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:518.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.18(t,J＝52.1Hz,1H),5.29(q,J＝8.6Hz,2H),2.99–2.89(m,1H),2.85–2.75(m,1H),2.10–1.95(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.12–-72.31(m),-77.84,-117.52(dq,J＝52.0,5.5Hz)。
实施例627. 5-(8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009821
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),9.02–8.98(m,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.26(s,1H),4.94(q,J＝8.3Hz,2H),3.10–2.94(m,2H),2.18–2.06(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-75.99(t,J＝8.3Hz),-77.84。
实施例628. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009822
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.32–8.27(m,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),5.31(q,J＝8.7Hz,2H),3.08–2.98(m,1H),2.98–2.87(m,1H),2.17–2.09(m,1H),2.04–1.91(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.03(t,J＝8.7Hz),-78.18,-157.05(d,J＝6.5Hz)。
实施例629. 5-(8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009831
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),5.21(q,J＝8.5Hz,2H),3.26–3.18(m,1H),2.92–2.83(m,1H),2.25–2.16(m,1H),1.98–1.89(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.70–-73.83(m),-78.18,-143.42–-143.63(m)。
实施例630. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009832
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:505.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝6.6Hz,1H),5.26(q,J＝8.5Hz,3H),3.34–3.21(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.19–2.13(m,1H),2.13–2.06(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.76(td,J＝8.4,5.1Hz),-78.15,-155.66–-155.77(m),-156.98(d,J＝6.4Hz)。
实施例631. 5-(8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基) 环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)
Figure BDA0003968929370009841
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用8-((1S,2S)-2-(4,7-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:504.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.06–8.01(m,2H),6.80(dd,J＝10.2,4.3Hz,1H),5.24(q,J＝8.5Hz,2H),3.08–2.96(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.08–1.95(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.69(td,J＝8.4,5.5Hz),-77.84,-125.10(dd,J＝23.9,10.2Hz),-147.40–-147.65(m)。
实施例632. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1, 2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370009851
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.05–8.01(m,2H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H),4.49–4.30(m,2H),2.97–2.91(m,1H),2.91–2.82(m,1H),2.11–2.02(m,1H),2.02–1.94(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.78,-65.01(t,J＝10.1Hz),-77.91。
实施例633和634.5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009852
通过SFC AD-H柱(35％MeOH)从实施例39中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
实施例633：5-(8-((1S,2S)-2-(4-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:380.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53–11.45(m,2H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),7.39–7.25(m,4H),2.87–2.78(m,1H),2.75–2.65(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.77–1.67(m,1H)。
实施例634：5-(8-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:380.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.50(m,2H),8.37–8.30(m,1H),8.03(d,J＝6.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(s,1H),7.40–7.34(m,2H),7.32–7.25(m,2H),2.85–2.76(m,1H),2.76–2.68(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.82–1.70(m,1H)。
实施例635. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009861
通过SFC AD-H柱(30％EtOH)从外消旋混合物实施例582中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:433.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(s,1H),8.15(s,1H),8.11–8.08(m,1H),7.93–7.83(m,1H),7.69–7.66(m,1H),7.64(s,1H),3.27–3.08(m,2H),2.17–2.05(m,2H)。
实施例636. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009862
通过SFC AD-H柱(35％EtOH)从外消旋混合物实施例591中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:469.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.69(d,J＝1.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),5.25(q,J＝8.7Hz,2H),3.20–3.10(m,1H),3.04–2.95(m,1H),2.15–2.07(m,1H),2.05–1.97(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.97(t,J＝8.8Hz)。
实施例637. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009871
通过SFC AD-H柱(25％EtOH)从外消旋混合物实施例608中手性分离5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:537.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.10(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),5.37(q,J＝8.6Hz,2H),3.25–3.16(m,1H),3.06–2.98(m,1H),2.18–2.09(m,1H),2.05–1.97(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-63.30,-72.88(t,J＝8.7Hz)。
实施例638. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009872
通过SFC AD-H柱(25％MeOH)从外消旋混合物实施例621中手性分离5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(7-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:505.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝6.6Hz,1H),5.26(q,J＝8.5Hz,2H),3.30–3.21(m,1H),3.22–3.10(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.13–2.06(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.76(td,J＝8.5,5.2Hz),-78.15,-155.66–-155.78(m),-156.98(d,J＝6.4Hz)。
实施例639和640.5-(8-((1S,2S)-2-((S)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d] 吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5- (8-((1S,2S)-2-((R)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009881
通过重复RP-HPLC纯化从混合物实施例616中非对映地分离(外消旋化合物)5-(8-((1S,2S)-2-((S)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-(8-((1S,2S)-2-((R)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。任意指定非对映结构。
5-(8-((1S,2S)-2-((S)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:494.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.41–7.33(m,1H),5.56–5.43(m,1H),3.00–2.88(m,2H),2.82–2.73(m,1H),2.06–1.89(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.79(d,J＝6.8Hz),-77.86。
5-(8-((1S,2S)-2-((R)-1-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:494.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.39–7.34(m,1H),5.58–5.45(m,1H),3.02–2.88(m,2H),2.87–2.76(m,1H),2.03–1.88(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.81(d,J＝6.9Hz),-77.87。
实施例641. 5-(8-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009891
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(138mg，1.66mmol，1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。4小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷。ES/MS m/z:235.10[M+H]。
步骤2：将2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷(379mg，1.61mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(446mg，2.42mol，1.5当量)、碳酸铯(1052mg，3.23mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(118mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009892
烷(8mL)中的溶液加热至80℃。90分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷。ES/MS m/z:339.20[M+H]。
步骤3：将2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷(112mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将反应混合物过滤并用MeCN洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到5-(8-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:311.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26–8.21(m,2H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(s,1H),3.86(s,2H),3.16–3.10(m,1H),2.29–2.17(m,2H),1.64–1.53(m,2H)。
实施例642. 5-(8-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009901
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.65mmol，1当量)、(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(63mg，0.65mmol，1当量)、DIPEA(0.27mL，1.55mmol，2.4当量)和MeCN(2.5mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:249.10[M+H]。
步骤2：将8-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(159mg，0.64mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(176mg，0.96mol，1.5当量)、碳酸铯(417mg，1.28mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(47mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009903
烷(3mL)中的溶液加热至80℃。18小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:353.20[M+H]。
步骤3：将8-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(167mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2.5mL)中的溶液加热至70℃。10小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:325.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),11.35(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(s,1H),6.58(bs,1H),3.61(bs,1H),3.19(bs,1H),2.70(s,1H),1.83–1.61(m,4H),1.61–1.53(m,1H),1.45–1.33(m,1H)。
实施例643. 5-(8-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009902
以针对实施例642所述的方式制备5-(8-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用外消旋2-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。ES/MS m/z:325.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J＝6.2Hz,1H),11.42(s,1H),8.17(s,1H),7.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.78(s,1H),6.78(s,1H),3.73(bs,1H),3.27(bs,1H),2.72(s,1H),1.83–1.64(m,4H),1.63–1.55(m,1H),1.49–1.35(m,1H)。
实施例644. 5-(8-(6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009911
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(221mg，1.66mmol，1.1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-8-(6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:285.10[M+H]。
步骤2：将6-氯-8-(6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(462mg，1.62mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(448mg，2.43mol，1.5当量)、碳酸铯(1057mg，3.25mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(119mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009912
烷(25mL)中的溶液加热至80℃。3小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-(6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:389.20[M+H]。
步骤3：将8-(6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(368mg)在1:1 1N HCl:MeOH(4mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(6,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:361.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),7.33(s,1H),5.30(s,1H),3.98–3.84(m,1H),3.53–3.47(m,1H),2.95(s,1H),2.40–2.21(m,1H),2.14–1.89(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.15,-92.03–-93.17(m),-114.17–-115.45(m)。
实施例645. 5-(8-(1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009921
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(250mg，1.66mmol，1.1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。6小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-氯-8-(1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:303.10[M+H]。
步骤2：将6-氯-8-(1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(313mg，1.03mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(228mg，1.24mol，1.2当量)、碳酸铯(674mg，2.07mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(76mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009922
烷(5mL)中的溶液加热至80℃。16小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:407.20[M+H]。
步骤3：将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(305mg)在1:1 1N HCl:MeOH(4mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用MeCN洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到5-(8-(1-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:379.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25–8.22(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(s,1H),4.38–4.31(m,1H),4.21–4.12(m,2H),4.06–3.98(m,1H),2.41–2.32(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.07–0.98(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-70.11。
实施例646. 5-(8-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009931
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(161mg，1.66mmol，1.1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。5小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:249.10[M+H]。
步骤2：将8-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(114mg，0.46mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(102mg，0.55mol，1.2当量)、碳酸铯(300mg，0.92mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(34mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009932
烷(2.4mL)中的溶液加热至80℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:353.20[M+H]。
步骤3：将8-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(118mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用MeCN洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到5-(8-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:325.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25–8.14(m,2H),7.92(bs,1H),7.63(bs,1H),4.77–4.68(m,2H),2.00–1.90(m,4H),1.70–1.62(m,4H)。
实施例647. 5-(8-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009941
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐(184mg，1.66mmol，1.1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。5小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。ES/MSm/z:263.10[M+H]。
步骤2：将2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(426mg，1.62mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(358mg，1.95mol，1.2当量)、碳酸铯(1057mg，3.24mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(119mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009942
烷(8mL)中的溶液加热至80℃。16小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。ES/MS m/z:367.20[M+H]。
步骤3：将2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷(365mg)在1:1 1N HCl:MeOH(4mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用MeCN洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到5-(8-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:339.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(s,1H),4.38(s,1H),3.89–3.76(m,2H),2.18–2.07(m,3H),1.99–1.77(m,6H)。
实施例648. 5-(8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009951
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(192mg，1.73mmol，1.15当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。6小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:263.10[M+H]。
步骤2：将8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(313mg，1.19mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(263mg，1.43mol，1.2当量)、碳酸铯(776mg，2.38mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(87mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009953
烷(8mL)中的溶液加热至80℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:367.20[M+H]。
步骤3：将8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(310mg)在1:1 1N HCl:MeOH(4mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用MeCN洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到5-(8-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:339.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),4.76(bs,2H),2.22(dd,J＝8.8,4.6Hz,2H),2.09–1.88(m,5H),1.68–1.57(m,3H)。
实施例649. 1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈
Figure BDA0003968929370009952
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、3-甲基吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(182mg，1.66mmol，1.1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。6小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈。ES/MS m/z:262.10[M+H]。
步骤2：将1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈(447mg，1.71mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(377mg，2.05mol，1.2当量)、碳酸铯(1113mg，3.42mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(125mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009962
烷(5mL)中的溶液加热至80℃。16小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈。ES/MS m/z:366.10[M+H]。
步骤3：将1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈(274mg)在1:1 1N HCl:MeOH(4mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的5-80％MeCN/H2O)纯化，得到1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-甲基吡咯烷-3-甲腈。ES/MS m/z:338.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(s,1H),4.47(d,J＝11.0Hz,1H),4.13–4.02(m,2H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),2.66–2.56(m,1H),2.35–2.21(m,1H),1.65(s,3H)。
实施例650. 5-(8-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009961
步骤1:将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(350mg，1.51mmol，1当量)、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐(161mg，1.66mmol，1.1当量)、DIPEA(0.63mL，3.61mmol，2.4当量)和MeCN(6mL)的溶液加热至85℃。6小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷。ES/MSm/z:249.10[M+H]。
步骤2：将3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(333mg，1.34mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(296mg，1.61mol，1.2当量)、碳酸铯(872mg，2.68mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(98mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370009972
烷(8mL)中的溶液加热至80℃。4小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷。ES/MS m/z:353.20[M+H]。
步骤3：将3-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(246mg)在1:1 1N HCl:MeOH(4mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用MeCN洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到5-(8-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:325.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(s,1H),4.12(s,4H),2.77–2.69(m,2H),2.42–2.32(m,2H),1.61–1.52(m,2H)。
实施例651. 5-(8-(2-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009971
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.16mmol，1当量)、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(27mg，0.24mmol，1.5当量)和DIPEA(0.071mL，0.41mmol，2.5当量)在NMP(2mL)中的溶液在120℃下微波处理。90分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到5-(8-(2-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:339.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(s,1H),4.79–4.75(m,1H),3.79–3.65(m,1H),3.53–3.38(m,1H),2.58–2.44(m,1H),2.01–1.58(m,8H)。
实施例652. 5-(8-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009981
步骤1：将8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.45mmol，1当量)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷(76mg，0.67mmol，1.5当量)和DIPEA(0.23mL，1.34mmol，3当量)在MeCN(3.75mL)中的溶液加热至100℃。16小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷。ES/MS m/z:377.10[M+H]。
步骤2：将6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(58mg)在1:1 1N HCl:MeOH(1mL)中的溶液加热至80℃。4小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MSm/z:377.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.17(s,1H),4.04–3.94(m,2H),3.84(s,2H),3.81(s,2H),3.69(s,2H),2.22–2.11(m,2H)。
实施例653. 5-(8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370009982
将5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20mg，0.065mmol，1当量)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷(15mg，0.13mmol，2当量)在NMP(1mL)中的溶液加热至100℃。2小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:341.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),8.11–8.08(m,1H),7.80–7.76(m,1H),7.06(s,1H),4.81–4.67(m,4H),4.17(s,2H),3.88(t,J＝7.0Hz,2H),2.43(t,J＝7.0Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.82。
实施例654. 2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基乙酰胺。
Figure BDA0003968929370009991
向2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)乙酸(20mg，0.056mmol，1当量)、丙-2-胺(0.01mL，0.11mmol，2当量)和HATU(32mg，0.084mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.05mL，0.28mmol，5当量)。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基乙酰胺。ES/MS m/z:398.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(s,1H),4.15–4.05(m,1H),4.07–3.93(m,2H),3.91–3.79(m,1H),3.64–3.54(m,1H),2.86–2.73(m,1H),2.41(d,J＝7.4Hz,2H),2.37–2.26(m,1H),1.94–1.77(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例655. 5-(8-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010001
步骤1：向6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯(690mg)在1:1 1N HCl:MeOH(5mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物浓缩，得到5-(8-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。该物质无需纯化即可用于下一步骤。ES/MS m/z:4340.20[M+H]。
步骤2：向5-(8-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg，0.088mmol，1当量)、3,3,3-三氟丙酸(23mg，0.18mmol，2当量)和HATU(50mg，0.13mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(1滴)。1小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:450.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),4.26–4.14(m,3H),4.07(d,J＝11.6Hz,1H),4.03–3.94(m,1H),3.24–3.13(m,2H),2.89–2.82(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.51–2.43(m,1H),2.43–2.33(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.61(t,J＝10.7Hz),-77.91。
实施例656. 5-(8-(1-乙酰基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010002
步骤1：向6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯(690mg)在1:1 1N HCl:MeOH(5mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物浓缩，得到5-(8-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。该物质无需纯化即可用于下一步骤。ES/MS m/z:340.20[M+H]。
步骤2：向5-(8-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg，0.088mmol，1当量)、乙酸酐(9mg，0.088mmol，1当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加DMAP(54mg，0.44mmol，5当量)。1小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(1-乙酰基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:382.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.26–4.04(m,4H),4.02–3.90(m,1H),2.95–2.80(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.40–2.29(m,1H),1.87(s,3H)。
实施例657. 5-(8-(1-异丁酰基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010011
步骤1：向6-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯(690mg)在1:1 1N HCl:MeOH(5mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物浓缩，得到5-(8-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。该物质无需纯化即可用于下一步骤。ES/MS m/z:340.20[M+H]。
步骤2：向5-(8-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg，0.088mmol，1当量)、异丁酸酐(28mg，0.18mmol，2当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加DMAP(54mg，0.44mmol，5当量)。1小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(1-异丁酰基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:410.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(s,1H),4.43(d,J＝11.4Hz,1H),4.25–4.11(m,3H),4.07(d,J＝11.4Hz,1H),4.01–3.89(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.61–2.38(m,3H),2.39–2.30(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例658. 2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺
Figure BDA0003968929370010021
步骤1：向2-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(1000mg，3.77mmol，1当量)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)。6小时后，将反应混合物浓缩，得到2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸TFA盐。该物质无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84–3.60(m,3H),3.18(t,J＝11.0Hz,1H),3.08–2.86(m,1H),2.69–2.48(m,2H)。
步骤2：向8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1040mg，3.09mmol，1当量)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.29mL，7.43mmol，2.4当量)和粗2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(562mg，3.40mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至115℃。48小时后，将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(10mL)酸化。分离各层，并将水层用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-40％MeOH/CH2Cl2)完成纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。ES/MS m/z:421.20[M+H]。
步骤3：向2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(30mg，0.071mmol，1当量)、1-(三氟甲基)环丙烷-1-胺盐酸盐(18mg，0.14mmol，2当量)和HATU(41mg，0.11mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.06mL，0.36mmol，5当量)。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺。ES/MS m/z:428.20[M+H]。
步骤4：将2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺(63mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酰胺。ES/MS m/z:500.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.70(s,1H),6.92(s,1H),4.46–4.28(m,3H),3.78–3.67(m,1H),3.26–3.13(m,1H),2.79–2.64(m,1H),2.57–2.40(m,1H),1.32–1.26(m,2H),1.16–1.06(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-75.71,-77.96,-110.80–-114.52(m)。
实施例659. 2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-异丙基乙酰胺
Figure BDA0003968929370010031
步骤1：向2-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(1000mg，3.77mmol，1当量)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)。6小时后，将反应混合物浓缩，得到2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。该物质无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84–3.60(m,3H),3.18(t,J＝11.0Hz,1H),3.08–2.86(m,1H),2.69–2.48(m,2H)。
步骤2：向8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1040mg，3.09mmol，1当量)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.29mL，7.43mmol，2.4当量)和2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸TFA盐(562mg，3.40mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至115℃。48小时后，将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(10mL)酸化。分离各层，并将水层用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-40％MeOH/CH2Cl2)完成纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。ES/MS m/z:421.20[M+H]。
步骤3：向2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(50mg，0.12mmol，1当量)、丙-2-胺(0.02mL，0.24mmol，2当量)和HATU(68mg，0.18mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.04mL，0.24mmol，2当量)。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-异丙基乙酰胺。ES/MS m/z:462.30[M+H]。
步骤4：将2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-异丙基乙酰胺(75mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-异丙基乙酰胺。ES/MS m/z:434.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.12(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.12–7.03(m,1H),4.44–4.28(m,3H),4.04–3.93(m,1H),3.82–3.72(m,1H),2.74–2.64(m,1H),2.51–2.37(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.09,-111.05–-114.49(m)。
实施例660. 2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003968929370010051
步骤1：向2-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(1000mg，3.77mmol，1当量)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)。6小时后，将反应混合物浓缩，得到2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。该物质无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84–3.60(m,3H),3.18(t,J＝11.0Hz,1H),3.08–2.86(m,1H),2.69–2.48(m,2H)。
步骤2：向8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1040mg，3.09mmol，1当量)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.29mL，7.43mmol，2.4当量)和2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸TFA盐(562mg，3.40mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至115℃。48小时后，将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(10mL)酸化。分离各层，并将水层用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-40％MeOH/CH2Cl2)完成纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。ES/MS m/z:421.20[M+H]。
步骤3：向2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(30mg，0.071mmol，1当量)、3-氟双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(14mg，0.14mmol，2当量)和HATU(41mg，0.11mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.06mL，0.36mmol，5当量)。30分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺。ES/MS m/z:504.20[M+H]。
步骤4：将2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(18mg)在1:1 1N HCl:MeOH(1mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺。ES/MS m/z:476.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.98(s,1H),4.45–4.29(m,3H),3.78–3.69(m,1H),3.23–3.13(m,1H),2.77–2.65(m,1H),2.51–2.41(m,1H),2.38–2.33(m,6H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.00,-111.09–-114.51(m),-169.13–-169.21(m)。
实施例661.N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003968929370010061
步骤1：向2-(1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(1000mg，3.77mmol，1当量)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)。6小时后，将反应混合物浓缩，得到2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。该物质无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84–3.60(m,3H),3.18(t,J＝11.0Hz,1H),3.08–2.86(m,1H),2.69–2.48(m,2H)。
步骤2：向8-溴-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1040mg，3.09mmol，1当量)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.29mL，7.43mmol，2.4当量)和2-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸TFA盐(562mg，3.40mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至115℃。48小时后，将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(10mL)酸化。分离各层，并将水层用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-40％MeOH/CH2Cl2)完成纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸。ES/MS m/z:421.20[M+H]。
步骤3：向2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酸(30mg，0.071mmol，1当量)、双环[1.1.1]戊-1-胺(12mg，0.14mmol，2当量)和HATU(41mg，0.11mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.06mL，0.36mmol，5当量)。30分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺。ES/MS m/z:486.20[M+H]。
步骤4：将N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺(38mg)在1:1 1N HCl:MeOH(1mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙酰胺。ES/MS m/z:458.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.97(s,1H),4.46–4.30(m,3H),3.80–3.70(m,1H),3.24–3.10(m,1H),2.71–2.62(m,1H),2.44(s,1H),2.48–2.36(m,1H),2.11(s,6H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.96,-110.95–-114.72(m)。
实施例662. 2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺
Figure BDA0003968929370010081
步骤1：将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(719mg，3.09mmol，1当量)、2,2-二氟-2-(吡咯烷-3-基)乙酸盐酸盐(511mg，3.09mmol，1当量)、DIPEA(1.29mL，7.43mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酸。ES/MS m/z:317.10[M+H]。
步骤2:向2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟乙酸(100mg，0.32mmol，1当量)、丙-2-胺(0.05mL，0.63mmol，2当量)和HATU(180mg，0.47mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.04mL，0.24mmol，0.75当量)。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺。ES/MS m/z:458.20[M+H]。
步骤3：将2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(271mg总质量，约30％纯度，0.23mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(42mg，0.23mol，1当量)、碳酸铯(148mg，0.45mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(17mg，10mol％)在1:2水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010082
烷(3mL)中的溶液加热至80℃。30分钟后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)直接纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺。ES/MS m/z:462.20[M+H]。
步骤4：将2-(1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(157mg总质量，约30％纯度)在1:1 1N HCl:MeOH(1mL)中的溶液加热至80℃。8小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到2-(1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺。ES/MS m/z:434.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(s,1H),4.18–3.99(m,4H),3.96–3.85(m,1H),2.42–2.19(m,2H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.82,-111.64–-116.10(m)。
实施例663. 5-(8-(3-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010091
将5-(8-(3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.15mmol，1当量)、2-叠氮基丙烷(11mg，0.13mmol，0.9当量)、三乙胺(一滴)和CuI(1.4mg，5mol％)在MeCN中的溶液加热至80℃。16小时后，将反应混合物过滤并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(8-(3-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:422.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.18–4.02(m,1H),4.03–3.89(m,1H),3.90–3.77(m,1H),3.78–3.64(m,1H),3.03–2.88(m,2H),2.87–2.72(m,1H),2.38–2.24(m,1H),2.02–1.88(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例664.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370010101
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010102
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3：将(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(130mg，0.33mmol，1当量)、1-异氰酸基-1-(三氟甲基)环丙烷(248mg，1.64mmol，5当量)、DIPEA(0.29mL，1.64mmol，5当量)和CH2Cl2(1mL)的溶液加热至60℃。2小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸酯。ES/MS m/z:548.20[M+H]。
步骤4：将(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸酯(221mg)在1:11N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用5:1MeCN/H2O(20mL)洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(1-(三氟甲基)环丙基)氨基甲酸酯。ES/MS m/z:520.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(s,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.71(s,1H),5.51–5.37(m,1H),4.61–4.44(m,1H),4.40–4.09(m,3H),1.32–1.20(m,2H),1.19–1.06(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-76.35,-78.10,-108.98–-110.78(m),-124.10–-125.53(m),-157.66(d,J＝7.3Hz)。
实施例665.(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯。
Figure BDA0003968929370010111
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010121
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3：将(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(100mg，0.25mmol，1当量)、1-异氰酸基-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷(197mg，1.11mmol，4.4当量)、DIPEA(0.22mL，1.26mmol，5当量)和CH2Cl2(2.5mL)的溶液加热至60℃。1小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯。ES/MS m/z:574.20[M+H]。
步骤4：将(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯(163mg)在1:1 1NHCl:MeOH(3mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物过滤并用5:1MeCN/H2O(10mL)洗涤。将剩余的固体真空干燥，得到(S)-1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯。ES/MS m/z:546.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(s,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.46–5.35(m,1H),4.62–4.43(m,1H),4.41–4.02(m,3H),2.24(s,6H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.59,-78.24,-109.20–-110.65(m),-123.90–-125.78(m),-157.61(d,J＝7.1Hz)。
实施例666.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)吡咯烷-1- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003968929370010131
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010132
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3:向(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(100mg，0.25mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加60％氢化钠(19mg，0.51mmol，2当量)。10分钟后，添加3-氯-5-(三氟甲基)哒嗪(138mg，0.76mmol，3当量)，并将反应混合物加热至80℃。4小时后，将反应混合物冷却至室温，用H2O(2mL)淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:543.20[M+H]。
步骤4:将(S)-8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(65mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。5小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:515.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.27(d,J＝1.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.76–7.72(m,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.24–6.15(m,1H),4.72–4.33(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-66.64,-77.87,-109.13–-110.34(m),-109.15–-124.05(m),-157.68(d,J＝6.4Hz)。
实施例667. 5-(8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
Figure BDA0003968929370010141
如下制备5-(8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(20mg，0.05mmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA溶液(0.5mL)。搅拌反应直至完成(0.5小时)，然后将混合物浓缩，重新溶解在ACN和水中，冷冻并冻干，得到标题化合物。ES/MS:301.20[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(d,2H),8.18(s,1H),8.00(d,1H),7.82(s,1H),7.52(t,1H),6.98(s,1H),3.15(t,2H),2.02(dt,1H),0.97(d,6H)。
实施例668. 5-(8-(新戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮
Figure BDA0003968929370010151
以针对实施例667所述的方式制备5-(8-(新戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-新戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MSm/z:315.18[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53–11.44(m,2H),8.25(d,1H),8.01(d,1H),7.93(d,1H),7.27(t,1H),7.16(s,1H),3.19(d,2H),1.00(s,9H)。
实施例669. 5-(8-((2-甲氧基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010152
以针对实施例667所述的方式制备5-(8-((2-甲氧基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:303.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(d,2H),8.16(d,1H),7.98(d,1H),7.76(s,1H),7.37(s,1H),6.95(s,1H),3.61(t,2H),3.54–3.46(m,2H),3.31(s,3H)。
实施例670. 5-(8-((2,2-二氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010153
如下制备5-(8-((2,2-二氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(45mg，0.08mmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA溶液(0.5mL)。搅拌反应直至完成(0.5小时)，然后将混合物浓缩，重新溶解在ACN和水中，冷冻并冻干，得到标题化合物。ES/MS:309.09[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46–11.26(m,2H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.67(d,1H),7.61(t,1H),6.24(tt,1H),3.86(s,1H),3.76–3.56(m,2H)。
实施例671. 5-(8-((2,2-二氟乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010161
如下制备5-(8-((2,2-二氟乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(45mg，0.08mmol，1当量)在ACN(1mL)中的溶液中添加TFA溶液(2滴)。搅拌反应容器直至完成(0.5小时)，然后将混合物用水稀释，冷冻并冻干，得到标题化合物。ES/MS:428.96[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,2H),8.08(d,1H),7.97–7.89(m,1H),7.60(d,1H),7.25(d,2H),6.95(s,1H),6.89(d,1H),6.87(d,1H),4.94(s,2H),4.71(t,2H),3.72(s,3H)。
实施例672. 5-(8-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010171
以针对实施例670所述的方式制备5-(8-((2,2,2-三氟乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:327.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(dd,2H),8.15–8.08(m,1H),7.95(dd,1H),7.85(t,1H),7.64(d,1H),4.36–4.31(m,2H)。
实施例673. 5-(8-苯乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010172
如下制备5-(8-苯乙氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮：向微波小瓶中添加2-苯基乙醇(59mg，0.49mmol)和NMP(2ml)，然后添加氢化钠在矿物油中的60％分散体(7.5mg，0.19mmol)，允许搅拌10分钟，然后添加5-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg，0.10mmol)。然后将反应加热至100℃保持5小时。将反应冷却，用水淬灭，过滤并通过HPLC纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:350.21[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,2H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.78(s,1H),7.47–7.37(m,3H),7.33(dd,2H),7.30–7.20(m,1H),4.56(t,2H),3.19(t,2H)。
实施例674. 5-(8-(2-苯基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0003968929370010181
以针对实施例673所述的方式制备5-(8-(2-苯基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2-苯基丙-1-醇代替2-苯基乙醇。ES/MS m/z:364.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60–11.52(m,2H),8.31(d,1H),8.05(d,1H),7.83(s,1H),7.48–7.40(m,3H),7.34(dd,2H),7.30–7.21(m,1H),4.49(dd,1H),4.40(dd,1H),3.39(p,1H),1.41(d,3H)。
实施例675. 5-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010182
以针对实施例673所述的方式制备5-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2,2,2-三氟乙醇代替2-苯基乙醇。ES/MS m/z:328.15[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,2H),8.29(d,1H),8.05(d,1H),7.74(d,1H),7.41(s,1H),5.26(q,2H)。
实施例676. 5-(8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010183
以针对实施例670所述的方式制备5-(8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:370.16[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,2H),8.31(d,1H),8.04(d,1H),7.82(s,1H),7.42(s,1H),4.39(s,2H),1.32(s,6H)。
实施例677. 5-(8-(2,2-二氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010191
以针对实施例676所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:324.13[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.54(m,2H),8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.49(s,1H),4.74(t,2H),1.83(t,3H)。
实施例678. 5-(8-异丁氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010192
以针对实施例676所述的方式制备5-(8-异丁氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-异丁氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:302.14[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.50(m,2H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.88(s,1H),7.46(s,1H),4.13(d,2H),2.18(dq,1H),1.06(d,6H)。
实施例679. 5-(8-(新戊氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010201
以针对实施例676所述的方式制备5-(8-(新戊氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(新戊氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:315.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(dd,1H),11.58(d,1H),8.39(d,1H),8.09(d,1H),7.97(d,1H),7.52(s,1H),4.02(s,2H),1.09(s,9H)。
实施例680. 5-(8-((3-甲基丁-2-基)氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010202
以针对实施例676所述的方式制备5-(8-((3-甲基丁-2-基)氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-((3-甲基丁-2-基)氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:316.07[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(dd,1H),11.56(d,1H),8.36(d,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),7.50(s,1H),4.74(p,1H),2.08–1.98(m,1H),1.35(d,3H),1.01(dd,6H)。
实施例681. 5-(8-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010211
以针对实施例676所述的方式制备5-(8-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:342.15[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.72(s,1H),7.36(s,1H),4.59(t,2H),2.97(qt,2H)。
实施例682. 5-(8-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2, 4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010212
以针对实施例673所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用2,2-二氟-2-苯基-乙醇代替2-苯基乙醇。ES/MS m/z:386.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,2H),8.30(d,1H),8.04(d,1H),7.77(d,1H),7.71(dd,2H),7.63–7.51(m,3H),7.46(s,1H),5.09(t,2H)。
实施例683. 5-(8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010213
以针对实施例671所述的方式制备5-(8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺。ES/MS m/z:337.17[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42–11.33(m,2H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.62(d,1H),6.64(s,1H),4.39–4.08(m,1H),3.97–3.67(m,3H),3.13(s,1H),2.21(dt,1H),2.02(dt,1H),1.74(s,3H)。
实施例684. 5-(8-(3-乙炔基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010221
以针对实施例683所述的方式制备5-(8-(3-乙炔基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:323.18[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(dd,2H),8.05(d,1H),7.94(d,1H),7.59(d,1H),6.61(s,1H),4.30–4.07(m,1H),3.95–3.60(m,3H),3.28–3.19(m,1H),3.10(d,1H),2.35–2.22(m,1H),2.10–1.97(m,1H)。
实施例685. 5-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010222
以针对实施例683所述的方式制备5-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用4-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:312.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,2H),8.36(s,1H),8.08(d,1H),7.84(s,2H),1.55(s,6H)。
实施例686. 5-(8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010231
以针对实施例685所述的方式制备5-(8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替4-(6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。ES/MS m/z:310.19[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,2H),8.32(d,1H),8.06(d,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),1.38(s,9H)。
实施例687. 5-(8-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2, 4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010232
以针对实施例683所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:340.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63–11.50(m,2H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.90–7.80(m,1H),7.47(s,1H),4.76(t,2H),3.85(t,2H)。
实施例688. 5-(8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010241
以针对实施例683所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(3-乙炔基-3-甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:338.14[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69–11.53(m,2H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.94(d,1H),7.58(s,1H),4.76(t,2H),2.14(tq,2H),1.04(t,3H)。
实施例689. 5-(8-(2-环丙基-2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010242
以针对实施例688所述的方式制备5-(8-(2-环丙基-2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用8-(2-环丙基-2,2-二氟乙氧基)-6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:350.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(dd,2H),8.38(d,1H),8.08(d,1H),7.90(d,1H),7.56(s,1H),4.85(t,2H),1.63(s,1H),0.77–0.61(m,4H)。
实施例690. 5-(8-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010251
以针对实施例688所述的方式制备5-(8-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:378.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.52(m,2H),8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.83(d,1H),7.53(s,1H),5.37(t,2H)。
实施例691.(S)-5-(8-(2-苯基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010252
以针对实施例688所述的方式制备(S)-5-(8-(2-苯基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2-苯基丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:364.11[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70–11.63(m,1H),11.59(d,1H),8.44(d,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),7.64(s,1H),7.43(d,3H),7.34(t,2H),7.28–7.22(m,1H),4.52(dd,1H),4.42(dd,1H),3.39(q,1H),1.43(d,3H)。
实施例692. 5-(8-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010261
以针对实施例688所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:387.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.60(m,1H),11.58(d,1H),8.73(dd,1H),8.38(d,1H),8.11–8.05(m,2H),7.92–7.86(m,2H),7.66–7.60(m,2H),5.25(t,2H)。
实施例693. 5-(8-(2,2-二氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010262
以针对实施例688所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:390.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),11.55(s,1H),8.31(d,1H),8.07(d,1H),7.78(d,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.01(d,1H),5.32(t,2H),3.88(s,3H)。
实施例694. 3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370010271
以针对实施例683所述的方式制备3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯，但是用3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基异丙基氨基甲酸酯代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:425.12[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(d,2H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.43(d,1H),4.84(t,2H),4.51(t,2H),3.71–3.63(m,1H),1.15(d,6H)。
实施例695. 5-(8-(2,2-二氟-3-(吡啶-2-基氧基)丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010272
以针对实施例683所述的方式制备5-(8-(2,2-二氟-3-(吡啶-2-基氧基)丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟-3-(吡啶-2-基氧基)丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:417.06[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68–11.63(m,1H),11.61(d,1H),8.44(d,1H),8.16(ddd,1H),8.09(d,1H),8.01(d,1H),7.77(ddd,1H),7.67(s,1H),7.45–7.38(m,1H),7.06(ddd,1H),6.99–6.90(m,1H),4.98(t,2H),4.87(t,2H)。
实施例696. 3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯
Figure BDA0003968929370010281
以针对实施例683所述的方式制备3-((6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯，但是用3-((6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)-2,2-二氟丙基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯代替6-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-8-(2,2-二氟丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:466.16[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.54(m,2H),8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.84(d,1H),7.48(s,1H),4.98–4.86(m,4H),4.80(t,2H)。
实施例697. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010282
以针对实施例1所述的方式制备5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟-8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:504.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.52(m,2H),8.04(d,J＝6.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.20(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),5.31(q,J＝9.0Hz,2H),3.04(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),2.83(ddd,J＝8.9,6.0,4.4Hz,1H),2.24–2.10(m,1H),1.95–1.85(m,1H)。
实施例698. 5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0003968929370010291
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:512.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝7.1Hz,2H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝1.7Hz,1H),4.68(q,J＝9.3Hz,2H),2.89(ddd,J＝9.4,6.3,4.4Hz,1H),2.84–2.74(m,1H),2.13(dt,J＝9.0,5.4Hz,1H),1.88(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),1.32(s,6H)。
实施例699. 5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0003968929370010292
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:512.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(d,J＝6.4Hz,1H),11.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.24–8.21(m,2H),8.11(d,J＝6.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),4.71(q,J＝9.4Hz,2H),3.05(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),2.91–2.76(m,1H),2.06–1.84(m,2H),1.33(d,J＝1.1Hz,6H)。
实施例700. 5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮
Figure BDA0003968929370010301
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MSm/z:512.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.35(s,1H),9.25(s,1H),8.44(s,1H),8.19–8.09(m,2H),7.98–7.89(m,2H),7.44(s,1H),4.59(q,J＝8.9Hz,2H),3.43–3.33(m,1H),3.19–3.09(m,1H),2.21(dt,J＝9.2,5.9Hz,1H),2.10–1.97(m,1H),1.49(s,6H)。
实施例701. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010302
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(d,J＝6.1Hz,1H),11.60(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(dd,J＝15.3,7.2Hz,3H),7.76(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),5.44–5.18(m,2H),3.16–3.06(m,2H),2.12–2.01(m,2H)。
实施例702. 5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚 啉-6-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010311
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:529.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝3.8Hz,2H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),4.63(q,J＝9.4Hz,2H),2.92–2.82(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.12(dt,J＝9.8,5.3Hz,1H),1.86–1.74(m,1H),1.30(s,6H)。
实施例703. 5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚 啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010321
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-3,3-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:511.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(dd,J＝24.9,4.1Hz,2H),8.46(s,1H),8.08(d,J＝6.2Hz,2H),7.69(s,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(s,1H),7.05–6.98(m,1H),4.65(q,J＝9.4Hz,2H),2.91–2.77(m,2H),2.04–1.79(m,2H)。
实施例704. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010322
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(dd,J＝45.4,3.7Hz,2H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝6.2Hz,1H),8.00–7.83(m,2H),7.54(d,J＝3.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.22(ddq,J＝53.4,15.3,9.2Hz,2H),3.18(dt,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.00(ddd,J＝9.4,6.1,4.0Hz,1H),2.09(d,J＝8.0Hz,1H),2.02–1.90(m,1H)。
实施例705. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010331
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:468.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.52(s,1H),11.82–11.75(m,1H),11.61(d,J＝1.9Hz,1H),9.24(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J＝6.3Hz,2H),7.95(d,J＝3.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),5.54(q,J＝9.1Hz,2H),3.31(d,J＝19.1Hz,2H),2.33(dt,J＝9.1,5.7Hz,1H),2.22(dt,J＝8.8,5.7Hz,1H)。
实施例706. 5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c] 吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010332
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:486.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73–11.66(m,1H),11.60(d,J＝2.0Hz,1H),9.36(s,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.10(d,J＝6.2Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.80(s,1H),5.41(q,J＝8.9Hz,2H),3.15(s,2H),2.35–2.27(m,1H),2.17(dt,J＝8.9,5.6Hz,1H)。
实施例707. 5-(8-((1S,2S)-2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉- 7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010341
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-7-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用7-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(d,J＝3.8Hz,2H),8.36(s,1H),8.11–8.01(m,2H),7.90(s,1H),7.73–7.59(m,3H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),4.94(qd,J＝9.3,2.6Hz,2H),2.99(ddd,J＝9.4,6.2,4.4Hz,1H),2.85(dt,J＝9.8,5.1Hz,1H),2.10(dt,J＝8.9,5.3Hz,1H),1.88(dt,J＝8.6,5.4Hz,1H)。
实施例708. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-6- 基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010342
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4(1H)-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.41(s,1H),8.10–8.03(m,1H),8.08–7.94(m,3H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),6.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.35(q,J＝8.8Hz,2H),2.99–2.90(m,1H),2.85(s,1H),2.05(d,J＝7.5Hz,1H),1.94–1.85(m,1H)。
实施例709. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010351
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,J＝6.3Hz,1H),11.60(d,J＝2.0Hz,1H),9.24(d,J＝6.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝7.5,4.3Hz,2H),8.00(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝6.5Hz,1H),5.41(q,J＝8.5Hz,2H),3.19(ddd,J＝9.1,6.2,4.5Hz,1H),3.11(s,1H),2.14(dt,J＝9.0,5.6Hz,1H),2.00(dt,J＝8.5,5.6Hz,1H)。
实施例710. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-6-基)环丙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010352
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)异喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.1[M+H]。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(d,J＝6.4Hz,1H),11.61(d,J＝2.0Hz,1H),9.41(s,1H),8.51–8.38(m,3H),8.16–8.05(m,3H),7.86–7.75(m,2H),5.18(q,J＝8.7Hz,2H),3.26–3.09(m,2H),2.19(dt,J＝9.1,5.5Hz,1H),2.06(dt,J＝8.6,5.5Hz,1H)。
实施例711.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧 基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010361
以针对实施例216所述的方式作为TFA盐制备(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-8-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,2-b]哒嗪代替7-(3,3-二氟-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:549.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.36(m,2H),8.14–8.13(m,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.61–7.59(m,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),5.54–5.29(m,3H),4.73–4.09(m,4H)。
实施例712.(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0003968929370010371
如下制备(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈：向(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(32mg，0.059mmol，1当量)在MeOH(1.0mL)中的溶液中添加1N HCl(1.0mL)。将溶液加热至80℃并搅拌3小时15分钟，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:520.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.35(m,2H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(s,1H),5.84–5.76(m,1H),4.70–3.76(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.47,-75.30,-106.17–-107.76(m),-119.74–-121.39(m)。
实施例713.(S)-1-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0003968929370010372
如下制备(S)-1-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯：向(S)-1-(5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基异丙基氨基甲酸酯(26mg，0.056mmol，1当量)在MeOH(2.0mL)中的溶液中添加1N HCl(2.0mL)。将溶液加热至80℃并搅拌2小时，然后通过RP-HPLC(含有TFA的10-90％MeCN/H2O，Gemini-NX柱)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。ES/MS m/z:436.0[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85–11.53(m,2H),8.43(d,J＝5.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.47(d,J＝2.3Hz,1H),5.52–5.39(m,1H),4.70–4.35(m,3H),4.22–3.49(m,2H),1.09–1.03(m,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.24,-108.68(d,J＝238.0Hz),-119.93(d,J＝237.6Hz)。
实施例714. 5-(8-((1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环 丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010381
以针对实施例456所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-氯-8-((1S,2S)-2-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:482.2[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝4.1Hz,2H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(d,J＝11.6Hz,2H),6.89(s,1H),5.37(q,J＝9.1Hz,2H),2.95(ddd,J＝9.3,6.3,4.4Hz,1H),2.78(dt,J＝9.5,5.4Hz,1H),2.54(s,3H),2.14–2.04(m,1H),1.89(dt,J＝11.0,5.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.06(t,J＝9.2Hz),-74.98。
实施例715. 5-(7-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010391
以针对实施例456所述的方式制备5-(7-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)、随后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)完成纯化。ES/MS m/z:509.2[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.18(s,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.61(q,J＝9.0Hz,2H),3.16–3.09(m,1H),2.78–2.69(m,1H),1.95–1.80(m,2H),1.75–1.65(m,4H)。
实施例716. 5-(3-氟-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010392
以针对实施例456所述的方式制备5-(3-氟-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用5-溴-3-氟-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替5-溴-7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O，Gemini柱)完成纯化。ES/MS m/z:486.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.55(s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J＝3.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.79–7.67(m,3H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.41(q,J＝8.9Hz,2H),3.10(q,J＝7.0Hz,1H),2.78(q,J＝7.1,6.6Hz,1H),1.95(t,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-70.06(t,J＝9.1Hz),-184.76(d,J＝3.5Hz)。
实施例717. 5-[8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶- 6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370010401
以针对实施例1所述的方式制备5-[8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮，但是用6-[(1S,2S)-2-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]环丙基]-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:487.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(d,J＝6.3Hz,1H),11.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.13–8.06(m,2H),7.78(s,1H),5.39(q,J＝9.0Hz,2H),3.10–2.98(m,2H),2.18–2.16(m,1H),2.02–2.00(m,1H)。
实施例718. 5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯 并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370010402
通过SFC Cell 2柱(35％EtOH)从外消旋混合物中手性分离5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:512.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝6.3Hz,2H),8.63(s,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(d,J＝6.3Hz,2H),4.73(q,J＝9.2Hz,2H),3.26(d,J＝8.9Hz,1H),3.03(ddd,J＝9.0,6.3,4.2Hz,1H),2.34(s,1H),2.04(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),1.41(s,6H)。
实施例719. 5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b] 吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370010411
将Palau`Chlor(8mg，0.04mmoL，1当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(20mg，0.04mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。1小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:521.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),11.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝6.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),5.36(q,J＝8.5Hz,2H),3.16(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.90(ddd,J＝9.1,6.1,4.4Hz,1H),2.27(dt,J＝9.1,5.4Hz,1H),1.99–1.89(m,1H)
实施例720. 5-[3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b] 吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮的制备
Figure BDA0003968929370010421
将SelectFluor(24.5mg，0.069mmoL，1.3当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(32mg，0.05mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[3-氟-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:505.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58–11.52(m,2H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),7.60–7.53(m,2H),5.36(q,J＝8.9Hz,2H),3.17(ddd,J＝9.0,6.2,4.4Hz,1H),2.86(ddd,J＝8.9,6.0,4.3Hz,1H),2.27(dt,J＝9.1,5.4Hz,1H),1.98–1.88(m,1H)。
实施例721. 5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环 丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370010422
将Palau`Chlor(21mg，0.1mmoL，1当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(52mg，0.1mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。20分钟后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的15-95％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:520.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝5.7Hz,2H),8.05(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.77–7.65(m,2H),7.62(s,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),5.31(q,J＝9.0Hz,2H),3.04(ddd,J＝9.0,6.3,4.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝8.9,5.9,4.4Hz,1H),2.19(ddd,J＝8.9,6.1,4.8Hz,1H),1.91(ddd,J＝8.8,6.3,4.8Hz,1H)。
实施例722. 5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基) 吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370010431
将Palau`Chlor(8mg，0.04mmoL，1当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(20mg，0.04mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。20分钟后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[3-氯-8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:545.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(d,J＝7.2Hz,2H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),4.63(q,J＝9.4Hz,2H),2.94–2.67(m,2H),2.16–2.07(m,1H),1.89–1.79(m,1H),1.30(s,6H)。
实施例723. 5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯 并[3,2-b]吡啶-6-基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮的制 备
Figure BDA0003968929370010432
将SelectFluor(33mg，0.093mmoL，1.3当量)添加到5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(45mg，0.07mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中。16小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-80％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-[8-[(1S,2S)-2-[3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]环丙基]-3-氟-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮。ES/MS m/z:530.20[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝3.7Hz,2H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.60–7.48(m,3H),4.67(q,J＝9.4Hz,2H),2.95(ddd,J＝9.5,6.2,4.4Hz,1H),2.76(dt,J＝10.0,5.4Hz,1H),2.23–2.13(m,1H),1.89–1.74(m,1H),1.31(s,6H)。
实施例724.(S)-5-(8-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0003968929370010441
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010451
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3:向(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.13mmol，1当量)在DMF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中添加60％氢化钠(5.8mg，0.25mmol，2当量)。10分钟后，添加2-氯-6-(二氟甲基)吡啶(62mg，0.38mmol，3当量)，并将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物在0℃下用水淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-8-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:524.10[M+H]。
步骤4：将(S)-8-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(10mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到(S)-5-(8-(4-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:496.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(s,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.66(t,J＝55.3Hz,1H),6.04–5.89(m,1H),4.69–4.16(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.74,-109.55–-119.07(m),-118.63(dd,J＝55.3,13.9Hz),-123.69–-124.60(m),-157.71(d,J＝7.0Hz)。
实施例725.(S)-5-(8-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0003968929370010461
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010462
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3:向(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.13mmol，1当量)在DMF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中添加60％氢化钠(5.8mg，0.25mmol，2当量)。10分钟后，添加4-氯-2-(二氟甲基)吡啶(62mg，0.38mmol，3当量)，并将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物在0℃下用水淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-8-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:524.10[M+H]。
步骤4：将(S)-8-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。20小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到(S)-5-(8-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:496.00[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.71(t,J＝55.0Hz,1H),5.60–5.49(m,1H),4.68–4.27(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.09,-108.06–-119.07(m),-118.79(dd,J＝55.0,2.9Hz),-123.23–-124.01(m),-157.63(d,J＝7.1Hz)。
实施例726.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备。
Figure BDA0003968929370010471
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010481
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3:向(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(100mg，0.25mmol，1当量)在DMF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中添加60％氢化钠(12mg，0.51mmol，2当量)。10分钟后，添加4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(137mg，0.76mmol，3当量)，并将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物在0℃下用水淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:542.10[M+H]。
步骤4:将(S)-8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(110mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。14小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:514.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,1H),5.64–5.52(m,1H),4.68–4.28(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-70.19,-107.91–-108.98(m),-123.16–-124.07(m),-157.65(d,J＝7.0Hz)。
实施例727.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0003968929370010491
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010492
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3:向(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.13mmol，1当量)在DMF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中添加60％氢化钠(5.8mg，0.25mmol，2当量)。10分钟后，添加4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(69mg，0.38mmol，3当量)，并将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物在0℃下用水淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-8-(3,3-二氟-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:543.00[M+H]。
步骤4：向(S)-8-(3,3-二氟-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(55mg)在MeCN(1mL)中的溶液中添加碘代三甲基硅烷(0.14mL)。1小时后，将反应混合物在0℃下用水淬灭，并通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:515.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.99(s,1H),8.12(s,1H),7.46(d,J＝0.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.16–6.05(m,1H),4.71–4.26(m,4H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.23,-78.22,-108.88–-109.95(m),-122.74–-124.16(m),-157.61(d,J＝7.0Hz)。
实施例728.(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1- 基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0003968929370010501
步骤1：将8-溴-6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(2238mg，8.94mmol，1.1当量)、(S)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(1000mg，8.12mmol，1当量)、DIPEA(3.40mL，19.5mmol，2.4当量)和MeCN(20mL)的溶液加热至85℃。20小时后，将反应混合物浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:293.10[M+H]。
步骤2：将(S)-1-(6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2330mg，7.96mmol，1当量)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1611mg，8.76mol，1.1当量)、碳酸铯(5188mg，15.9mmol，2当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(291mg，5mol％)在1:4水/1,4-二
Figure BDA0003968929370010511
烷(40mL)中的溶液加热至80℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温。分离各层，并将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)完成纯化，得到(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇。ES/MS m/z:397.20[M+H]。
步骤3:向(S)-1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(50mg，0.13mmol，1当量)在DMF(1mL)中的冷却(0℃)溶液中添加60％氢化钠(5.8mg，0.25mmol，2当量)。10分钟后，添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(69mg，0.38mmol，3当量)，并将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物在0℃下用水淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到(S)-8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:543.10[M+H]。
步骤4:将(S)-8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(55mg)在1:1 1N HCl:MeOH(2mL)中的溶液加热至80℃。6小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到(S)-5-(8-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:515.10[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.12–6.03(m,1H),4.70–4.54(m,1H),4.54–4.30(m,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.90,-78.25,-108.98–-110.32(m),-122.69–-124.37(m),-157.62(d,J＝7.0Hz)。
实施例729. 5-(7-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure BDA0003968929370010521
步骤1：向5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1000mg，6.51mmol，1当量)和(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(1746mg，6.51mmol，1当量)在4:1 1,4-二
Figure BDA0003968929370010522
烷:H2O(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(5304mg，16.3mmol，2.5当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(238mg，5mol％)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝7.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),1.66(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤2：向5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.59mmol，1当量)在THF(1.5mL)中的冷却(-78℃)溶液中添加TMPMgCl·LiCl的1M THF/甲苯溶液(0.70mL，0.70mmol，1.2当量)。在-78℃下15分钟后，滴加1,2-二溴四氯乙烷(286mg，0.88mmol，1.5当量)在THF(1mL)中的溶液。使反应混合物在两小时内逐渐温热至室温。在t＝5小时时，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到7-溴-5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),1.67(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤3：将7-溴-5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30mg，0.071mmol，1当量)、4-氟-6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑(55mg，0.14mmol，2当量)、磷酸三钾(30mg，0.14mmol，2当量)和cataCXium A Pd G3(10mg，20mol％)在3:1 1,4-二
Figure BDA0003968929370010523
烷:H2O(1mL)中的脱气溶液加热至90℃。3小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-7-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。ES/MS m/z:486.10[M+H]，产物质量减去叔丁基基团。
步骤4:向5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)-7-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶在1:1H2O/MeCN(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加10滴TFA。30分钟后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(7-((1S,2S)-2-(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。ES/MS m/z:486.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.16–8.12(m,1H),7.70(s,1H),7.48(s,1H),6.94(d,J＝11.0Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(q,J＝8.8Hz,2H),3.22–3.15(m,1H),2.89–2.77(m,1H),2.02–1.87(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.92(t,J＝8.7Hz),-78.00,-121.19(d,J＝11.0Hz)。
实施例730. 5-(7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)的制备
Figure BDA0003968929370010531
步骤1：向5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1000mg，6.51mmol，1当量)和(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(1746mg，6.51mmol，1当量)在4:1 1,4-二
Figure BDA0003968929370010532
烷:H2O(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(5304mg，16.3mmol，2.5当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(238mg，5mol％)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝7.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),1.66(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤2：向5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.59mmol，1当量)在THF(1.5mL)中的冷却(-78℃)溶液中添加TMPMgCl·LiCl的1M THF/甲苯溶液(0.70mL，0.70mmol，1.2当量)。在-78℃下15分钟后，滴加1,2-二溴四氯乙烷(286mg，0.88mmol，1.5当量)在THF(1mL)中的溶液。使反应混合物在两小时内逐渐温热至室温。在t＝5小时时，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到7-溴-5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),1.67(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤3：将7-溴-5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30mg，0.071mmol，1当量)、外消旋6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(52mg，0.14mmol，2当量)、磷酸三钾(30mg，0.14mmol，2当量)和cataCXium A Pd G3(10mg，20mol％)在3:1 1,4-二
Figure BDA0003968929370010541
烷:H2O(1mL)中的脱气溶液加热至100℃。3小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-((1S,2S)-2-(5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)。ES/MS m/z:469.10[M+H]，产物质量减去叔丁基基团。
步骤4：向6-((1S,2S)-2-(5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(外消旋混合物)在1:1H2O/MeCN(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加10滴TFA。30分钟后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)。ES/MS m/z:469.00[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(s,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),5.43(q,J＝8.6Hz,2H),3.10–3.02(m,1H),2.25–2.11(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-72.78(t,J＝8.6Hz),-77.85。
实施例731. 5-(7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)的制备
Figure BDA0003968929370010551
步骤1：向5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1000mg，6.51mmol，1当量)和(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(1746mg，6.51mmol，1当量)在4:1 1,4-二
Figure BDA0003968929370010552
烷:H2O(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(5304mg，16.3mmol，2.5当量)和(dppf)-PdCl2-CH2Cl2(238mg，5mol％)。将反应混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝7.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),1.66(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤2：向5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.59mmol，1当量)在THF(1.5mL)中的冷却(-78℃)溶液中添加TMPMgCl·LiCl的1M THF/甲苯溶液(0.70mL，0.70mmol，1.2当量)。在-78℃下15分钟后，滴加1,2-二溴四氯乙烷(286mg，0.88mmol，1.5当量)在THF(1mL)中的溶液。使反应混合物在两小时内逐渐温热至室温。在t＝5小时时，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到7-溴-5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),1.67(s,9H),1.61(s,9H)。
步骤3：将7-溴-5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg，0.12mmol，1当量)、外消旋6-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(87mg，0.24mmol，2当量)、磷酸三钾(51mg，0.24mmol，2当量)和cataCXium A Pd G3(9mg，10mol％)在3:1 1,4-二
Figure BDA0003968929370010562
烷:H2O(2mL)中的脱气溶液加热至100℃。8小时后，将反应混合物通过SiO2色谱法(0-100％EtOAc/Hex)直接纯化，得到6-((1S,2S)-2-(5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)。ES/MS m/z:469.10[M+H]，产物质量减去叔丁基基团。
步骤4：向6-((1S,2S)-2-(5-(2,4-二叔丁氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(外消旋混合物)在1:1H2O/MeCN(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加10滴TFA。30分钟后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)纯化，得到5-(7-((1S,2S)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)。ES/MS m/z:469.10[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72–8.67(m,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),8.19–8.17(m,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(s,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(q,J＝8.7Hz,2H),3.25–3.16(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.11–2.02(m,1H),2.00–1.94(m,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-73.03(t,J＝8.7Hz),-77.99。
实施例732. 5-(8-((1S,2S)-2-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010561
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.96(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.80–8.74(m,1H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.92–7.84(m,3H),7.74(s,1H),7.53(s,1H),5.00(q,J＝8.4Hz,2H),3.02–2.93(m,2H),2.08(t,J＝7.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-75.48(t,J＝8.5Hz),-77.85。
实施例733. 5-(8-((1S,2S)-2-(1'-(2,2-二氟丙基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'- 吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合 物)
Figure BDA0003968929370010571
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1'-(2,2-二氟丙基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:505.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.07(s,1H),7.03–6.91(m,2H),4.30–4.14(m,2H),2.84–2.69(m,2H),1.98–1.86(m,2H),1.72–1.60(m,7H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.82,-94.82–-95.15(m)。
实施例734. 5-(8-((1S,2S)-2-(1'-((1-氟环丙基)甲基)-2'-氧代螺[环丙烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混 合物)
Figure BDA0003968929370010581
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1'-((1-氟环丙基)甲基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-((1-氟环丙基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:499.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.11(s,1H),7.01–6.91(m,2H),4.21(d,J＝21.0Hz,2H),2.84–2.67(m,2H),1.98–1.86(m,2H),1.70–1.59(m,4H),1.13–0.99(m,2H),0.96–0.85(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.81,-184.03–-184.30(m)。
实施例735. 5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1'-((1-氟环丙基)甲基)-2'-氧代螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消 旋混合物)
Figure BDA0003968929370010582
向外消旋5-(8-((1S,2S)-2-(1'-((1-氟环丙基)甲基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13mg，0.026mmol，1当量)在DMF(0.6mL)中的溶液中添加Selectfluor(19mg，0.052mmol，2当量)。18小时后，将反应混合物通过RP-HPLC(含有TFA改性剂的10-90％MeCN/H2O)直接纯化，得到5-(3-氟-8-((1S,2S)-2-(1'-((1-氟环丙基)甲基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混合物)。ES/MS m/z:517.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.00–6.87(m,2H),4.33–4.13(m,2H),2.85–2.74(m,2H),1.97–1.88(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.70–1.56(m,4H),1.11–0.99(m,2H),0.95–0.85(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.82,-157.36(d,J＝6.8Hz),-184.17–-184.52(m)。
实施例736. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋混 合物)
Figure BDA0003968929370010591
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3-四氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:541.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.06(s,1H),7.04–6.94(m,2H),6.24(tt,J＝52.6,4.4Hz,1H),4.57–4.37(m,2H),2.84–2.69(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.75–1.61(m,4H)。19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.80,-121.57–-121.82(m),-139.57(d,J＝52.5Hz)。
实施例737. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷- 1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋 混合物)
Figure BDA0003968929370010601
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:559.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.09–7.06(m,1H),7.05–6.95(m,2H),4.69–4.57(m,2H),2.88–2.67(m,2H),1.96–1.89(m,2H),1.73–1.64(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.80,-86.44,-120.52–-120.71(m)。
实施例738. 5-(8-((1S,2S)-2-(1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)-2'-氧代螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消 旋混合物)
Figure BDA0003968929370010602
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用1'-(2-环丙基-2,2-二氟乙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋混合物)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:531.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36–8.31(m,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.09–7.05(m,1H),7.01–6.93(m,2H),4.39–4.25(m,2H),2.82–2.71(m,2H),1.94–1.87(m,2H),1.73–1.55(m,5H),0.90–0.86(m,4H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.80,-106.91–-107.21(m)。
实施例739. 5-(8-((1S,2S)-2-(1'-(2,2-二氟丙基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'- 吲哚啉]-6'-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010611
以针对实施例1所述的方式制备5-(8-((1S,2S)-2-(1'-(2,2-二氟丙基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用1'-(2,2-二氟丙基)-6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝6.6Hz,1H),7.05(s,1H),7.01–6.85(m,2H),4.32–4.14(m,2H),2.83–2.72(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.86–1.78(m,1H),1.72–1.59(m,7H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-78.16,-94.84–-95.17(m),-156.91(d,J＝6.7Hz)。
实施例740. 5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010621
在室温下将Palau'Chlor(20mg，0.1mmol)添加到5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(单一对映体，49mg，0.1mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用制备型HPLC纯化，得到5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为单一对映体。ES/MS m/z:543.10[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.23(s,2H),8.11(d,J＝6.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.09–6.82(m,3H),4.51(q,J＝9.3Hz,2H),2.78(s,2H),2.05–2.01(m,1H),1.83(d,J＝7.4Hz,1H),1.65(dt,J＝5.1,3.5Hz,4H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-71.19(t,J＝9.2Hz),-77.32。
实施例741. 5-(2,3-二氯-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环 丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010622
在室温下将Palau'Chlor(20mg，0.1mmol)添加到5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(单一对映体，49mg，0.1mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用制备型HPLC纯化，得到5-(2,3-二氯-8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为单一对映体。ES/MS m/z:577.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(d,J＝4.3Hz,2H),8.05(d,J＝6.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.19(s,1H),7.03–6.91(m,2H),4.69(td,J＝9.3,3.4Hz,2H),2.75(ddt,J＝36.8,10.0,4.8Hz,2H),2.13–1.97(m,1H),1.83(dt,J＝8.4,5.3Hz,1H),1.68–1.47(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.25(t,J＝9.4Hz),-74.01。
实施例742.(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370010631
以针对实施例1所述的方式制备(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈，但是用(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:554.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54–11.12(m,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.48(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),6.65(s,1H),5.83–5.56(m,1H),4.49(d,J＝64.0Hz,4H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.67,-75.32,-106.91(d,J＝241.3Hz),-120.56(d,J＝239.7Hz),-155.33(d,J＝7.1Hz)。
实施例743.(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003968929370010632
以针对实施例1所述的方式制备(S)-4-((1-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈，但是用(S)-4-((1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苄腈代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:536.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52–11.31(m,2H),8.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65(s,1H),5.73(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),4.50–4.18(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.67,-75.37,-106.84(d,J＝239.4Hz),-120.31(d,J＝238.7Hz)。
实施例744.(S)-5-(8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯 烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010641
以针对实施例1所述的方式制备(S)-5-(8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-8-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:514.10[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55–11.22(m,2H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.39–7.08(m,2H),6.65(s,1H),5.91(d,J＝7.5Hz,1H),4.51(d,J＝43.7Hz,3H),4.19(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.95,-107.75–-108.38(m),-117.95(ddd,J＝53.4,11.7,6.2Hz),-119.93(d,J＝238.6Hz),-143.15(q,J＝5.7,5.2Hz),-155.37(d,J＝7.4Hz)。
实施例745.(S)-5-(8-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010651
以针对实施例1所述的方式制备(S)-5-(8-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用(S)-8-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:495.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.23(s,2H),8.06(d,J＝6.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.15–6.79(m,2H),5.23(tt,J＝7.7,3.1Hz,1H),4.55–4.32(m,3H),4.32–4.12(m,1H)。19FNMR(377MHz,乙腈-d3)δ-77.23,-106.24–-109.63(m),-115.75(dt,J＝54.4,4.0Hz),-122.73(d,J＝241.3Hz),-129.16(dt,J＝11.3,3.9Hz)。
实施例746. 5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1, 3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(外消旋体)
Figure BDA0003968929370010652
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(2'-氧代-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-1'-(3,3,3-三氟丙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:523.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.53(s,1H),9.41(s,1H),8.24–8.15(m,2H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.98–6.87(m,3H),4.05(td,J＝7.0,2.8Hz,2H),2.82(dt,J＝9.1,5.2Hz,1H),2.64(qt,J＝11.0,6.7Hz,3H),1.97–1.90(m,1H),1.85(dt,J＝9.1,5.7Hz,1H),1.58(dd,J＝5.1,3.6Hz,4H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-66.52(t,J＝11.1Hz),-77.19。
实施例747. 5-(8-((1S,2S)-2-(7'-氟-2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010661
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(7'-氟-2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-7'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:527.10[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.47(s,1H),9.37(s,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝6.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),4.64(q,J＝8.9Hz,2H),2.89–2.67(m,2H),1.95–1.89(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.75–1.65(m,4H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-72.12(q,J＝9.1Hz),-77.22,-143.08(qd,J＝10.1,6.4Hz)。
实施例748. 5-(8-((1S,2S)-2-(5'-氟-2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010671
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(5'-氟-2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-5'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:527.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.32(s,1H),9.26(s,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝6.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(d,J＝5.9Hz,1H),6.81(d,J＝9.7Hz,1H),4.55(qd,J＝9.2,3.1Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),1.75–1.53(m,4H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.21(t,J＝9.2Hz),-77.04,-127.92(dd,J＝9.7,5.8Hz)。
实施例749. 5-(8-((1S,2S)-2-(4'-氟-2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙 烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370010672
以针对实施例1所述的方式作为外消旋混合物制备5-(8-((1S,2S)-2-(4'-氟-2'-氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但是用6'-((1S,2S)-2-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)环丙基)-4'-氟-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(外消旋体)代替8-环丙基-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪。ES/MS m/z:527.20[M+H]。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.37(s,1H),9.31(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(d,J＝6.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.75(d,J＝11.1Hz,1H),4.52(q,J＝9.2Hz,2H),2.69–2.59(m,1H),1.93–1.82(m,4H),1.64(q,J＝4.0Hz,2H)。19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-71.19(t,J＝9.2Hz),-77.24(d,J＝3.8Hz),-128.71(d,J＝11.3Hz)。
如本文所述制备的CD73抑制剂化合物总结于表2中。
表2.实施例
Figure BDA0003968929370010681
Figure BDA0003968929370010691
Figure BDA0003968929370010701
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Figure BDA0003968929370010721
Figure BDA0003968929370010731
Figure BDA0003968929370010741
Figure BDA0003968929370010751
Figure BDA0003968929370010761
Figure BDA0003968929370010771
Figure BDA0003968929370010781
Figure BDA0003968929370010791
Figure BDA0003968929370010801
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Figure BDA0003968929370010821
Figure BDA0003968929370010831
Figure BDA0003968929370010841
Figure BDA0003968929370010851
Figure BDA0003968929370010861
Figure BDA0003968929370010871
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Figure BDA0003968929370010921
Figure BDA0003968929370010931
Figure BDA0003968929370010941
Figure BDA0003968929370010951
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Figure BDA0003968929370011241
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Figure BDA0003968929370011431
Figure BDA0003968929370011441
Figure BDA0003968929370011451
Figure BDA0003968929370011461
Figure BDA0003968929370011471
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Figure BDA0003968929370011501
Figure BDA0003968929370011511
Figure BDA0003968929370011521
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Figure BDA0003968929370011551
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Figure BDA0003968929370011611
Figure BDA0003968929370011621
Figure BDA0003968929370011631
Figure BDA0003968929370011641
Figure BDA0003968929370011651
Figure BDA0003968929370011661
Figure BDA0003968929370011671
Figure BDA0003968929370011681
Figure BDA0003968929370011691
Figure BDA0003968929370011701
Figure BDA0003968929370011711
Figure BDA0003968929370011721
Figure BDA0003968929370011731
Figure BDA0003968929370011741
Figure BDA0003968929370011751
Figure BDA0003968929370011761
Figure BDA0003968929370011771
Figure BDA0003968929370011781
Figure BDA0003968929370011791
Figure BDA0003968929370011801
Figure BDA0003968929370011811
Figure BDA0003968929370011821
Figure BDA0003968929370011831
表3.表征数据
Figure BDA0003968929370011832
Figure BDA0003968929370011841
Figure BDA0003968929370011851
Figure BDA0003968929370011861
Figure BDA0003968929370011871
Figure BDA0003968929370011881
Figure BDA0003968929370011891
Figure BDA0003968929370011901
Figure BDA0003968929370011911
Figure BDA0003968929370011921
Figure BDA0003968929370011931
Figure BDA0003968929370011941
Figure BDA0003968929370011951
Figure BDA0003968929370011961
Figure BDA0003968929370011971
Figure BDA0003968929370011981
Figure BDA0003968929370011991
Figure BDA0003968929370012001
Figure BDA0003968929370012011
Figure BDA0003968929370012021
Figure BDA0003968929370012031
Figure BDA0003968929370012041
Figure BDA0003968929370012051
Figure BDA0003968929370012061
Figure BDA0003968929370012071
Figure BDA0003968929370012081
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Figure BDA0003968929370012101
Figure BDA0003968929370012111
Figure BDA0003968929370012121
Figure BDA0003968929370012131
Figure BDA0003968929370012141
Figure BDA0003968929370012151
Figure BDA0003968929370012161
Figure BDA0003968929370012171
Figure BDA0003968929370012181
Figure BDA0003968929370012191
Figure BDA0003968929370012201
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Figure BDA0003968929370012221
Figure BDA0003968929370012231
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Figure BDA0003968929370012271
Figure BDA0003968929370012281
Figure BDA0003968929370012291
Figure BDA0003968929370012301
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Figure BDA0003968929370012341
Figure BDA0003968929370012351
Figure BDA0003968929370012361
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Figure BDA0003968929370013071
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Figure BDA0003968929370013101
Figure BDA0003968929370013111
Figure BDA0003968929370013121
Figure BDA0003968929370013131
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Figure BDA0003968929370013151
Figure BDA0003968929370013161
Figure BDA0003968929370013171
Figure BDA0003968929370013181
Figure BDA0003968929370013191
C.假想例
可使用类似的方法制备以下附加实施例。例如，除上述公开内容之外，(2-苯基环丙基)硼酸衍生物的合成已在文献中报道，参见例如Montesinos-Magraner,Marc等人，Angewandte Chemie Int.Ed.(2019),58,5930-5935；Zhong,Chongmin等人，Journal ofthe American Chemical Society(2010),132(33),11440-11442；Shi,Xiaonan等人，Angewandte Chemie,International Edition(2019),58(45),16167-16171；以及Fawcett,Alexander等人，Science(Washington,DC,United States)(2017),357(6348),283-286。
实施例37. 5-(8-(2-(2-氯苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370013201
实施例40. 5-(8-(2-(2-(三氟甲基)苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370013202
实施例43. 5-(8-(2-(2-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2, 4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370013203
实施例44. 5-(8-(2-(3-环丙基苯基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2, 4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0003968929370013211
实施例46. 5-[8-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]- 1～{H}-嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0003968929370013212
实施例51. 4-(2-(6-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-基)环丙基)苄腈
Figure BDA0003968929370013213
D.生化和生物测定
CD73生化IC50测定
将化合物系列稀释液预先点样到Thermo Nunc测定板中。将50μL CD73酶缓冲液(购自R&D system的CD73＝0.6nM，25mM Tris，pH 7.4，5mM MgCl2)添加到测定板中并孵育15分钟。将50μL AMP缓冲液(AMP＝在25mM Tris中为30uM，pH 7.4，5mM MgCl2，最终AMP＝15uM，2XKm，最终CD73＝0.3nM)添加到测定板中。孵育60分钟后，将20uL上清液转移到预填充有60ul淬灭缓冲液(80％有机和20％水+0.1％FA)和内标的384孔NUNC板中。将板以4500rpm旋转20分钟，然后将20μl上清液转移到预填充有80μl水的另一个Nunc板中。使用Rapid fire运行样品。
基于MDA-MB-231细胞的CD73活性测定
将MDA-MB-231-GFP细胞以每孔10000个细胞的密度接种在384孔板(Greiner781946)中的50μL含10％HP(人血浆)的RPMI培养基中。将细胞铺板到预先点样有化合物的测定板中，用于过夜化合物处理。使用Bio-tek分配器添加50μL 400μM AMP(最终浓度200μM)。将板孵育100分钟。将20uL上清液转移到预填充有60μl淬灭缓冲液(80％有机和20％水+0.1％FA)和内标的384孔NUNC板中。将板以4500rpm旋转20分钟，然后将20μl上清液转移到预填充有80μl水的另一个Nunc板中。使用Rapid fire运行样品。
上述生化和生物测定的结果包括在下表4中。
表4.来自CD73生化IC50测定和基于MDA-MB-231细胞的CD73活性测定的活性数据
Figure BDA0003968929370013221
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Figure BDA0003968929370013251
Figure BDA0003968929370013261
CD73生化IC50测定(1mM NaH2PO4)
将化合物系列稀释液预先点样到Thermo Nunc测定板中。将50uL CD73酶缓冲液(购自R&D system的CD73＝0.6nM，25mM Tris，pH 7.4，5mM MgCl2，1mM NaH2PO4)添加到测定板中并孵育15分钟。将50uL AMP缓冲液(AMP＝在25mM Tris中为30uM，pH 7.4，5mM MgCl2，最终AMP＝15uM，2XKm，最终CD73＝0.3nM)添加到测定板中。孵育60分钟后，将上清液(20uL)转移到预填充有60uL淬灭缓冲液(80％有机和20％水+0.1％FA)和内标的384孔NUNC板中。将板以4500rpm旋转20分钟，然后将20uL上清液转移到预填充有80uL水的另一个Nunc板中。使用Rapid fire分析样品。
基于MDA-MB-231细胞的CD73活性测定(DMEM)
将MDA-MB-231-GFP细胞以每孔3000个细胞的密度接种在384孔板(Greiner781946)中的50μL含10％HP(人血浆)的DMEM培养基中。将细胞铺板到预先点样有化合物的测定板中，用于过夜化合物处理。使用Bio-tek分配器添加50uL 400uM AMP(最终浓度将为200uM)。将板孵育100分钟。将20uL上清液转移到预填充有60ul淬灭缓冲液(80％有机和20％水+0.1％FA)和内标的384孔NUNC板中。将板以4500rpm旋转20分钟，然后将20ul上清液转移到预填充有80ul水的另一个Nunc板中。使用Rapid fire分析样品。
上述生化和生物测定的结果包括在下表5中。
表5.来自CD73生化IC50测定(1mMNaH2PO4)和基于MDA-MB-231细胞的CD73活性测定 (DMEM)的活性数据
Figure BDA0003968929370013271
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Figure BDA0003968929370013401
Figure BDA0003968929370013411
Figure BDA0003968929370013421
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Figure BDA0003968929370013441
Figure BDA0003968929370013451
Figure BDA0003968929370013461
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Figure BDA0003968929370013501
Figure BDA0003968929370013511
Figure BDA0003968929370013521
Figure BDA0003968929370013531
Figure BDA0003968929370013541
Figure BDA0003968929370013551
Figure BDA0003968929370013561
虽然为了理解清楚的目的已经通过说明和示例的方式相当详细地描述了前述发明，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (60)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003968929360000011
或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-O-、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、杂环烷基-N(H)C(＝O)-、杂环烷基、杂环烷基-C1-6烷基-O-或杂环烷基-O-，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的基团取代；
Z1、Z2和Z3中的一者或两者是CR2，并且Z1、Z2和Z3中的剩余一者或两者是N；
W1和W2中的一者是N，并且另一者是C；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、-C1-6烷基-C6-12芳基、-C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R2各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)杂环烷基、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6-12芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-杂环烷基、-N(Rb)(Rb)、-N(H)C(＝O)O-Rc、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基C6-12芳基、-C(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C3-7环烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C6-12芳基或-ORc，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基或芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个Rc取代；
R4是卤素、-CN、-ORc、-C1-6烷基、-N(Rb)(Rb)或-C1-6卤代烷基；
Ra各自独立地是氢或-C1-3烷基；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
Rc各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环卤代烷基、-OC1-6烷基或-C3-7卤代环烷基；并且
其中每个杂环烷基或杂芳基带有一至四个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
其中每个杂环烷基具有4至15个环成员；并且
其中每个杂芳基具有5至15个环成员。
2.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003968929360000031
或其药学上可接受的盐，其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、杂环烷基或杂环烷基-O-，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN和-C1-3烷基的基团取代；
Z1、Z2和Z3中的一者或两者是CR2，并且Z1、Z2和Z3中的剩余一者或两者是N；
W1和W2中的一者是N，并且另一者是C；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R2各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；
R4是卤素、-CN、-ORc、-C1-6烷基、-N(Rb)(Rb)或-C1-6卤代烷基；
Ra各自独立地是氢或-C1-3烷基；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-C3-7环烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基；并且
Rc各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基或-C3-7卤代环烷基；并且
其中每个杂环烷基或杂芳基带有一至四个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
其中每个杂环烷基具有4至10个环成员；并且
其中每个杂芳基具有5至10个环成员。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-、-O-C1-6烷基-O-、杂环烷基-N(H)C(＝O)-、杂环烷基-C1-6烷基-O-或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的基团取代；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、-C1-6烷基-C6-12芳基、-C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-杂环烷基、-N(Rb)(Rb)、-N(H)C(＝O)O-Rc、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C(＝O)OC1-6烷基C6-12芳基、-C(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)杂环烷基、-OC(＝O)N(H)C3-7环烷基、-OC(＝O)N(H)C6-12芳基或-ORc；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y是键、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基-O-、-O-C3-7环烷基、-C3-7环烷基-C1-3烷基-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-N(Ra)-、-N(Ra)CH2-、-C1-6烷基-N(Rb)-、-C3-7环烷基-N(Rb)-、-N(Ra)C(＝O)-、-C1-3烷基N(Ra)C(＝O)-、杂环烷基-C(＝O)-或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一至四个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个独立地选自-CN和-C1-3烷基的基团取代；
R1是氢、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代；
R3是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)或-ORc；
Rb各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-C3-7卤代环烷基或-C(＝O)C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-a)的结构：
Figure FDA0003968929360000061
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)杂环烷基、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6-12芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-a)的结构：
Figure FDA0003968929360000062
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-b)的结构：
Figure FDA0003968929360000071
其中R2b是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)杂芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-c)的结构：
Figure FDA0003968929360000072
其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-d)的结构：
Figure FDA0003968929360000081
其中R2a是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-e)的结构：
Figure FDA0003968929360000082
其中R2a独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)N(Rb)C6-12芳基、-C(＝O)N(Rb)(Rb)、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、-N(Rb)(Rb)、-C6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R4取代。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-12芳基、杂环烷基、杂芳基或-C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是异丙基、-F、-CF3、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、苯基、吡啶基、-CH2OCH3、-C(CH3)3、环丙基或
Figure FDA0003968929360000091
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
Figure FDA0003968929360000092
Figure FDA0003968929360000101
14.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、-C(＝O)ORa、-C1-6烷基-S(＝O)2C6芳基、杂芳基或C6芳基，其中每个烷基、环烷基或芳基任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R4取代。
15.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R2a和R2b各自独立地是-H、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、苯基、-CH2SO2Ph、-C(＝O)OCH2CH3环丙基或
Figure FDA0003968929360000102
16.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R2a和R2b各自是CN、
Figure FDA0003968929360000103
17.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R2a和R2b各自是
Figure FDA0003968929360000104
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CF3、环丙基、-OCF3或-CN。
19.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-O-CH3或
Figure FDA0003968929360000111
20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-F或-CF3。
21.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y-R1是：-CH3、-CH2CH3、异丙基、-O-异丙基、-OPh、
Figure FDA0003968929360000112
23.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y-R1是：
Figure FDA0003968929360000113
Figure FDA0003968929360000121
Figure FDA0003968929360000131
24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y-R1是：
Figure FDA0003968929360000132
Figure FDA0003968929360000141
Figure FDA0003968929360000151
Figure FDA0003968929360000161
Figure FDA0003968929360000171
Figure FDA0003968929360000181
Figure FDA0003968929360000191
Figure FDA0003968929360000201
Figure FDA0003968929360000211
Figure FDA0003968929360000221
Figure FDA0003968929360000231
Figure FDA0003968929360000241
Figure FDA0003968929360000251
Figure FDA0003968929360000261
Figure FDA0003968929360000271
Figure FDA0003968929360000281
25.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-f)的结构：
Figure FDA0003968929360000282
其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代，R2a和R2b各自独立地是氢或卤素。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III-a)的结构：
Figure FDA0003968929360000291
27.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-g)的结构：
Figure FDA0003968929360000292
其中R1是苯基或杂芳基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代，R2a和R2b各自独立地是氢或卤素。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III-b)的结构：
Figure FDA0003968929360000293
29.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II-h)的结构：
Figure FDA0003968929360000301
其中R1是C3-7环烷基或杂环烷基，这些基团中的每一者任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一个或两个R3取代，R2a和R2b各自独立地是氢或卤素。
30.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III-c)的结构：
Figure FDA0003968929360000302
其中
每个R5独立地是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-N(Rd)(Rd)、-ORc、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-O-C6-12芳基、-O-杂芳基或-C1-6卤代烷基，或者两个R5部分连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R6取代；
R6是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；并且
m是0、1、2、3或4。
31.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III-c)的结构：
Figure FDA0003968929360000311
其中
每个R5独立地是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基-N(Rd)(Rd)、-ORc、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-C1-6卤代烷基，或者两个R5部分连接在一起形成3至6元环烷基或杂环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代并且进一步任选地被一至三个R6取代；
R6是卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-7环烷基、-N(Rb)(Rb)、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)N(H)C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基或-ORc；并且
m是0、1、2、3或4。
32.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(III-d)的结构：
Figure FDA0003968929360000312
其中
R7a、R7b、R7c和R7d独立地是卤素、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，或者R7a、R7b、R7c或R7d部分中的两者连接在一起形成3至6元环烷基环，其中所述环任选地被一至三个卤素取代。
33.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自表2的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，还包含一种或多种附加治疗剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、化学疗法、放射疗法或切除疗法。
37.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂独立地是美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
38.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。
39.一种抑制对其有需要的受试者的CD73的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求34-38中任一项所述的药物组合物。
40.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求34-38中任一项所述的药物组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌或结肠癌。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生性异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法或切除疗法。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述附加治疗剂独立地是美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。
47.根据权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括选自由以下项组成的组的一种或多种免疫细胞群：自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和树突细胞(DC)。
48.根据权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括选自由以下项组成的组的T细胞群：α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节T(Treg)细胞和TRuCTMT细胞。
49.根据权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括NK-92细胞群。
50.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述一种或多种免疫细胞群包含一种或多种嵌合抗原受体(CAR)。
51.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述细胞对于预期接收者是同种异体的。
52.根据权利要求43所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法或它们的组合。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述免疫疗法包括共同施用一种或多种抗体或其抗原结合抗体片段或其抗体-药物缀合物、靶向CD3的多特异性分子、靶向CD16的多特异性分子或非免疫球蛋白抗原结合结构域或针对一种或多种靶标或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体模拟蛋白。
54.一种制造用于治疗对其有需要的受试者的癌症的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
55.一种制造用于抑制对其有需要的受试者的癌症转移的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
57.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制受试者的癌症转移的药物中的用途。
58.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗对其有需要的受试者的癌症。
59.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制对其有需要的受试者的癌症转移。
60.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
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