KR101778354B1 - 헤테로환 유도체 및 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 주목적은, 신규한 헤테로환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 제공하는 것에 있다. 본 발명으로서, 예컨대 다음 화학식 [1]로 표시되는 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00039

(식 중, R1, R2는 동일하거나 또는 다르며, 방향환 등을 나타내고, 고리 A는 헤테로환을 나타낸다).
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, 높은 mPGES-1 저해 활성을 갖고 있어, mPGES-1이 관여하는 질환, 예컨대, 관절류마티즘, 변형성 관절증, 턱관절증, 요통, 자궁내막증, 월경곤란증, 과활동성 방광, 악성 종양 또는 신경 변성 질환의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.

Description

헤테로환 유도체 및 의약{HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL DRUG}
본 발명은 신규한 헤테로환 유도체에 관한 것이다.
염증의 국소에서는 프로스타글란딘(PG)류가 다량으로 산생(産生)되어, 염증의 진전에 관여하고 있다. 프로스타글란딘류의 산생은, 포스포리파아제 A2에 의해 막 글리세로인지질로부터의 아라키돈산의 유리로부터 시작되고, 이어서 유리된 아라키돈산은 시클로옥시게나아제(COX)에 의해 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 변환된다. PGH2는 프로스타글란딘 E2(PGE2), 프로스타글란딘 F2α(PGF2α), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글란딘 I2(PGI2) 및 트롬복산 A2(TXA2)를 포함하는 프로스타글란딘류로 변환된다. 이들 프로스타글란딘류는, 염증 유도 작용을 포함하는 여러 가지 생리학적 또는 병태 생리학적 활성을 갖는 것이 알려져 있으며, 특히 PGE2는 급성 염증 및 만성 염증에 있어서의 염증 유도 물질로서, 나아가서는 발열이나 통각과민을 유발하는 것이 알려져 있다. 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 선택적 COX-2 저해제는, COX-1 및/또는 COX-2 저해 작용에 기초한 PGE2의 산생을 억제함으로써 항염증 작용을 보인다. PGE2 합성 효소(PGES)는 염증 메디에이터인 PGE2의 합성 경로의 최종 단계를 담당하고 있다. PGES에는 현재, 막 결합형 프로스타글란딘 E 합성 효소-1(mPGES-1)(예컨대, 비특허문헌 1 참조), mPGES-2(예컨대, 비특허문헌 2 참조) 및 세포질형 PGES(cPGES)(예컨대, 비특허문헌 3 참조)의 3가지의 서브 타입의 존재가 알려져 있다. 이 중 mPGES-1은 COX-2와 마찬가지로 주로 염증시에 유도되어, 염증 병변의 PGE2 산생에 깊게 관여하고 있다. 한편, cPGES는 구성형의 PGES로, 주로 COX-1과 공존하여 항상적인 PGE2 산생에 관여하고 있다(예컨대, 비특허문헌 4 참조). mPGES-2에 관해서는, 어느 COX에나 연관된다고 하는 보고가 있고, 일정한 견해를 얻지 못하고 있다. mPGES-1 결손 마우스의 검토로부터, 여러 가지 염증 모델, 예컨대, 초산 라이딩(acetic acid writhing) 모델(예컨대, 비특허문헌 5 참조), 관절염 모델(예컨대, 비특허문헌 5, 6 참조), 다발성 경화증 모델(예컨대, 비특허문헌 7 참조), 발열 모델(예컨대, 비특허문헌 8 참조)에서의 병태 진전에 mPGES-1의 관여가 시사되어 있다. 또한, mPGES-1 저해제는, COX-2 의존적인 PGE2 산생만을 저해하기 때문에 NSAIDs나 COX-2 저해제에 비해서 여러 가지 부작용의 경감이 예상된다. COX-2 저해제에 의한 심혈관 이벤트 리스크의 상승에는, COX-2 의존적인 PGI2 산생의 저해에 의한 응고계나 혈관 수축성의 항진이 기여하고 있는 것으로 생각되고 있다(비특허문헌 9 참조). 이에 대하여, mPGES-1 저해제는 PGI2 산생을 저해하지 않기 때문에, COX-2 저해제에서 문제가 되고 있는 심혈관 이벤트 리스크를 높이지 않는다고 생각된다(비특허문헌 10 참조). mPGES-1 저해제는, 염증에 관여하는 PGE2 산생만을 저해함으로써, 안정성이 높은 항염증제가 될 것이 기대된다. 따라서, mPGES-1 저해 활성을 보이고 PGE2 산생을 억제할 수 있는 약제는 염증성 질환 등의 mPGES-1이 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유익하다.
한편, mPGES-1 저해제로서의 선행기술에는, 노바세이드사의 특허출원(특허문헌 1, 2 참조) 및 베링거사의 특허출원을 들 수 있다(특허문헌 3 참조).
특허문헌 1: WO2009/103778 특허문헌 2: US2010/0324086 특허문헌 3: WO2011/048004
비특허문헌 1: Jakobsson 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7220-7225 비특허문헌 2: Tanikawa 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 291, 884-889 비특허문헌 3: Tanioka 등, J. Biol. Chem., 2000, 275, 32775-32782 비특허문헌 4: Murakami 등, J. Biol. Chem., 2000, 275, 32783-32792 비특허문헌 5: Kamei 등, J. Biol. Chem., 2004, 279, 33684-33695 비특허문헌 6: Kojima 등, J. Immunol., 2008, 108, 3861-3868 비특허문헌 7: Kimura 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 106, 21807-21812 비특허문헌 8: Engblom 등, Nat. Neurosci., 2003, 6, 1137-1138 비특허문헌 9: Foudi 등, Cardiovasc. Res., 2009, 81, 269-277 비특허문헌 10: Cheng 등, J. Clin. Invest., 2006, 116, 1391-1399 비특허문헌 11: J. Biol. Chem., 2004, 279(13), 12647-12658 비특허문헌 12: Biomed. Pharmacother., 2011, 65(1), 77-84 비특허문헌 13: Acta. Med. Okayama, 2008, 62(6), 373-378 비특허문헌 14: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106, 21807-21812 비특허문헌 15: J. Biol. Chem., 279(32), 33684-33695 비특허문헌 16: J. Immunol., 2008, 180, 8361-8368 비특허문헌 17: Glia, 2011, 59, 208-218 비특허문헌 18: J. Burn. Care. Res., 2011, 32(1), 79-90 비특허문헌 19: J. Biol. Chem., 2003, 278(21), 19396-19405 비특허문헌 20: Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952 비특허문헌 21: Cancer Res., 2008, 68(9), 3251-3259 비특허문헌 22: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 14507-14512 비특허문헌 23: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103(31), 11790-11795 비특허문헌 24: J. Rheumatol., 2005, 32(5), 887-895 비특허문헌 25: J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 326, 754-763 비특허문헌 26: Kidney Int., 2011, 79(1), 77-88 비특허문헌 27: J. Immunol., 2012, 188, 4093-4102 비특허문헌 28: Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2004, 287, L981-L991 비특허문헌 29: Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2005, 288, L1010-L1016 비특허문헌 30: J. Immunol., 2012, 188, 4093-4102 비특허문헌 31: Oncogene, 2012, 31(24), 2943-2952 비특허문헌 32: Arthritis Res. Ther., 2011, 13, R6
본 발명의 주목적은, 신규한 헤테로환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명은 이러한 헤테로환 유도체 또는 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것도 주된 목적으로 한다.
본 발명자는, 후술하는 신규한 헤테로환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이 우수한 mPGES-1 저해 활성을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
본 발명으로서, 다음 화학식 [1]로 표시되는 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체(이하, 「본 발명 화합물」이라고 함) 또는 그 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00001
식 중, 고리 A는 다음 화학식 [2], [3] 또는 [4]로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112014021608310-pct00002
[식 중, X1은 NH, N-알킬 또는 O를 나타낸다. A1은 수소 또는 알킬을 나타낸다. A2는,
i) 수소,
ii) 할로겐,
iii) 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 포화 환상 아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬카르보닐옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
iv) 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬,
v) 알콕시,
vi) 알킬, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐, 혹은 옥소로 치환되어 있더라도 좋은 포화 복소환기,
vii) 알킬티오,
viii) 알킬술포닐,
ix) 알킬술피닐,
x) 다음 화학식 [5]로 표시되는 기,
Figure 112014021608310-pct00003
(식 중, R3, R4는 동일하거나 또는 다르고,
a) 수소,
b) 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노, 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 포화 복소환기, 알콕시, 히드록시카르보닐, 히드록실, 알킬옥시카르보닐 및 알킬티오로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬, 또는
c) 시클로알킬을 나타낸다.),
또는
xi) 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 혹은 히드록실로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노를 나타낸다.]
R1은, 페닐, 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 1,2-디히드로시클로부타벤젠-3-일, 1,2-디히드로시클로부타벤젠-4-일 또는 알킬을 나타내고, 이러한 페닐, 벤질, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 헤테로아릴 및 헤테로아릴메틸은,
i) 할로겐,
ii) 할로겐, 히드록시 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
iii) 알콕시,
iv) 히드록시, 및
v) 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋다.
R2는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이러한 페닐, 피리딜은,
i) 할로겐,
ii) 알킬술포닐,
iii) 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 알콕시로 치환되어 있더라도 좋은 알콕시,
iv) 알콕시알킬, 또는 시클로알킬로 치환되어 있더라도 좋은 알키닐, 및
v) 알콕시, 알콕시알콕시, 시클로알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋다.
이하의 (A)~(C)에 기재한 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 바람직하다.
(A) 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH인 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
(B) R1이, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 1,2-디히드로시클로부타벤젠-3-일 또는 1,2-디히드로시클로부타벤젠-4-일이며, 이러한 페닐이,
i) 할로겐,
ii) 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
iii) 알콕시, 및
iv) 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
(C) R2가 페닐이고, 이러한 페닐이,
i) 할로겐,
ii) 알킬술포닐,
iii) 알콕시로 치환되어 있더라도 좋은 알콕시, 및
iv) 알콕시알킬, 또는 시클로알킬로 치환되어 있더라도 좋은 알키닐,
v) 할로겐, 알콕시, 알콕시알콕시, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
또한, 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH이며, A2가,
i) 수소,
ii) 할로겐, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 포화 환상 아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬카르보닐옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
iii) 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬(이러한 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋음),
iv) 알콕시,
v) 알킬 혹은 알킬옥시카르보닐로 치환되어 있더라도 좋은 포화 복소환기,
vi) 알킬티오,
vii) 알킬술포닐,
viii) 알킬술피닐,
ix) 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 알콕시, 히드록시카르보닐, 히드록실 및 알킬티오로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있는 아미노,
x) 시클로알킬로 치환되어 있는 아미노, 또는
xi) 알킬, 디알킬아미노, 알콕시 혹은 히드록실로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노이며,
R1이,
i) 할로겐, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬, 알콕시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 페닐,
ii) 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일,
iii) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일,
iv) 할로겐, 혹은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 벤질,
v) 시클로알킬,
vi) 시클로알킬메틸,
vii) 나프틸,
viii) 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 피리딜메틸,
ix) 티에닐,
x) 티에닐메틸,
xi) 벤조티아졸릴,
xii) 벤조티아디아졸릴,
xiii) 인돌릴, 또는
xiv) 알킬이며,
R2는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이러한 페닐은,
i) 할로겐,
ii) 알킬술포닐,
iii) 알콕시로 치환되어 있더라도 좋은 알콕시,
iv) 알콕시알킬, 또는 시클로알킬로 치환되어 있더라도 좋은 알키닐, 및
v) 할로겐, 알콕시, 알콕시알콕시, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋고,
이러한 피리딜은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은,
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
또한, 고리 A가, 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH이며,
A2가, 알콕시로 치환되어 있는 알킬, 디알킬아미노, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸릴메틸, 알콕시알킬아미노, 또는 무치환 혹은 1개 내지 3개의 할로겐 치환의 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬이고,
R1이, 1개의 할로겐, 및 1개의 메틸로 치환되어 있는 페닐이며,
R2가, 1개의 트리플루오로메틸 또는 2개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 페닐인, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 더욱 바람직하다.
또한, 다음의 (1)~(239) 어느 하나에 기재한 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
(1) N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(2) N-시클로헥실-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(3) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(4) N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(5) N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노}-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
(6) N-시클로헥실-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
(7) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
(8) N-시클로헥실-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-7-카르복사미드
(9) N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-7-카르복사미드
(10) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(11) 2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(12) N-시클로헥실-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(13) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(14) N-시클로펜틸-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(15) N-시클로부틸-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(16) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(17) N-시클로헥실-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(18) 2-에틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(19) N-시클로헥실-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(20) 2-(메톡시메틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(21) 2-(메톡시메틸)-N-(2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(22) 2-(메톡시메틸)-N-(4-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(23) N-(2-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(24) 2-(메톡시메틸)-N-(4-메틸벤질)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(25) N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(26) N-(4-tert-부틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(27) 2-(메톡시메틸)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(28) N-(2,4-디메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(29) N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(30) N-(3,4-디메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(31) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(32) N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(33) 2-(메톡시메틸)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(34) N-(2-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(35) 2-(메톡시메틸)-N-(2-메톡시페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(36) 2-(메톡시메틸)-N-(4-메톡시페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(37) N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(38) N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(39) N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(40) N-(3-시아노-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(41) 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(42) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(43) 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(44) 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(45) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(46) N-시클로헥실-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(47) 1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(48) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(49) N-시클로헥실-1-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(50) 1-에틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(51) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
(52) 2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
(53) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
(54) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(55) 2-에톡시-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(56) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-클로로-2-메틸프로판-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(57) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(58) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(59) 2-(2-메틸프로필)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(60) tert-부틸 3-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}아제티딘-1-카르복실레이트
(61) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(62) {4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸 아세테이트
(63) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(64) 2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(65) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(66) 2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(67) 2-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(68) tert-부틸 (2S)-2-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트
(69) tert-부틸 (2R)-2-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트
(70) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(71) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(72) 2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(73) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(74) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(75) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(76) 2-tert-부틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(77) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-에톡시에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(78) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(에톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(79) 2-(에톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(80) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(81) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,2-디메틸프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(82) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(83) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸펜탄-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(84) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(85) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(86) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(87) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(88) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(89) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(90) N-(2-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(91) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(92) 6-{[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메톡시메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(93) 6-{[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(94) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(95) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(96) 6-{[(2-브로모페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(97) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(98) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(99) 6-{[(2-클로로-3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(100) 6-{[(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(101) 6-{[(2-브로모-6-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(102) 6-{[(2-브로모-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(103) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로-6-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(104) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(105) 6-{[(5-브로모-2-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(106) 6-{[(2-브로모-5-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(107) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로-5-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(108) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(109) 6-({[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(110) 6-({[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(111) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(112) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(113) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-[({2-클로로-5-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]페닐}카르보닐)아미노]-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(114) 6-({[2-클로로-5-(2-에톡시에톡시)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(115) 6-({[2-클로로-5-(3-메톡시프로필)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(116) 6-({[5-(3-tert-부톡시프로파-1-인-1-일)-2-클로로페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(117) 6-({[5-(3-tert-부톡시프로필)-2-클로로페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(118) 6-({[2-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸부틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(119) 6-({[2-클로로-5-(에톡시메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(120) 6-[({2-클로로-5-[(2-에톡시에톡시)메틸]페닐}카르보닐)아미노]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(121) 6-({[2-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(122) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-클로로-5-(2-페닐에틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(123) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(124) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(125) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(126) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(127) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(128) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(129) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(130) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(131) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(132) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(133) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(134) 2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(135) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(136) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(137) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(138) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(에틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(139) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(140) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(시클로펜틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(141) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(142) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(143) 2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(144) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(145) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(146) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(147) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(148) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(149) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(150) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(151) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(152) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(153) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(154) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(디프로판-2-일아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(155) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(156) 2-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(157) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(158) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(159) tert-부틸 N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리시네이트
(160) N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리신
(161) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(162) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(163) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(164) 2-(아제티딘-1-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(165) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(166) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(167) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(168) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(169) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(170) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(171) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(172) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)(메틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(173) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(174) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(175) 2-[(2-tert-부톡시에틸)아미노]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(176) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(177) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(178) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(179) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(180) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술피닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(181) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(182) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(183) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(184) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(185) 6-{[(2-브로모-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(186) 6-{[(2-브로모-6-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(187) 6-({[2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(188) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(189) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(190) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(191) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(192) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(193) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(194) 2-[(2-tert-부톡시에틸)아미노]-6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(195) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(196) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(197) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(198) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(199) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(200) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(201) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(202) N-(4-tert-부틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(203) N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(204) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(205) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(206) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(207) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(208) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(209) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(210) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(211) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(212) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(213) 2-(메톡시메틸)-N-페닐-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(214) 2-(메톡시메틸)-N-프로필-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(215) 2-(메톡시메틸)-N-(피리딘-3-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(216) N-벤질-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(217) N-(시클로헥실메틸)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(218) 2-(메톡시메틸)-N-(나프탈렌-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(219) 2-(메톡시메틸)-N-(티오펜-3-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(220) N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(221) N-(1,1-디옥시드-1-벤조티오펜-6-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(222) 2-(메톡시메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(223) N-(1H-인돌-5-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(224) N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(225) N-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(226) 2-(메톡시메틸)-N-(티오펜-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(227) N-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(228) N-(2-벤질페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(229) 2-(메톡시메틸)-N-(퀴놀린-8-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(230) N-(시클로헵틸메틸)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(231) N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(232) N-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(233) N-[3-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(234) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(3-플루오로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(235) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(3-클로로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(236) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(3,5-디클로로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(237) 6-{[(5-부톡시-2-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(238) 6-({[2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
(239) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
이하에 본 명세서에 있어서의 각 용어에 관해서 상술한다.
「할로겐」으로서는 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
「알킬」로서는, 예컨대 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1~8인 것, 구체적으로는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸을 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1~6의 알킬이 바람직하고, 탄소수 1~3의 알킬이 보다 바람직하다.
「모노알킬아미노」, 「디알킬아미노」, 「모노알킬아미노카르보닐」, 「디알킬아미노카르보닐」, 「알킬카르보닐옥시」, 「알킬옥시카르보닐」, 「알킬카르보닐」, 「알킬티오」, 「알킬술포닐」, 「알킬술피닐」, 「알콕시알킬」, 「알콕시알킬아미노」의 알킬 부분으로서는 상기한 「알킬」과 같은 것을 들 수 있다.
「알콕시」로서는, 예컨대 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1~8인 것, 구체적으로는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시를 들 수 있다.
「알콕시알콕시」, 「알콕시알킬」, 「알콕시알킬아미노」의 알콕시 부분으로서는 상기한 「알콕시」와 같은 것을 들 수 있다.
「헤테로아릴」로서는, 1~2환성이며, 구성 원자로서, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자 1~3개를 갖는 방향환을 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 푸릴(예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴(예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예컨대, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소옥사졸릴(예컨대, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴), 옥사디아졸릴(예컨대, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴(예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴(예컨대, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴), 이소티아졸릴(예컨대, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피라지닐(예컨대, 2-피라지닐), 벤조티아디아졸릴(예컨대, 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일), 벤조티아졸릴(예컨대, 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-4-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-7-일), 인돌릴(예컨대, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일), 벤조티오페닐(예컨대, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-벤조티오펜-4-일, 1-벤조티오펜-5-일, 1-벤조티오펜-6-일, 1-벤조티오펜-7-일), 1,1-디옥소-1-벤조티오페닐(예컨대, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-2-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-3-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-4-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-5-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-6-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-7-일), 퀴놀릴(퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일), 1,3-벤즈옥사졸-2-일을 들 수 있다.
「헤테로아릴메틸」의 헤테로아릴 부분으로서는 상기한 「헤테로아릴」과 같은 것을 들 수 있다.
「포화 환상 아미노」로서는, 예컨대 고리 구성 원자로서, O 또는 S를 1개 갖고 있더라도 좋은, N을 1개 또는 2개 갖는 4원~7원의 포화 환상 아미노기, 구체적으로는, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 1-테트라히드로피리미디닐, 4-모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-호모피페라지닐, 옥사졸리딘-3-일을 들 수 있다.
「포화 환상 아미노카르보닐」의 포화 환상 아미노 부분으로서는 상기한 「포화 환상 아미노」와 같은 것을 들 수 있다.
「포화 복소환기」로서는, 예컨대 고리 구성 원자로서, N 또는 O를 1개 갖는 4원 내지 6원의 포화 복소환기, 구체적으로는, 예컨대 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐을 들 수 있다.
「시클로알킬」로서는, 예컨대 탄소수 3~8인 것, 구체적으로는, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.
「시클로알킬메틸」의 시클로알킬 부분으로서는 상기한 「시클로알킬」과 같은 것을 들 수 있다.
「나프틸」로서는 예컨대 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다.
「피리딜」로서는 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜을 들 수 있다.
「알키닐」로서는 예컨대 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2~6의 알키닐을 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 공지 화합물 또는 용이하게 합성 가능한 중간체로부터, 예컨대 이하에 설명하는 방법, 후술하는 실시예 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는, 반응 후에, 공지의 방법에 의해 탈리할 수 있다.
한편, 본 명세서에서 기재의 간략화를 위해서 다음에 드는 약호를 이용하는 경우도 있다. p-: para-, t-: tert-, s-: sec-, m-: meta-, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMA: N,N-디메틸아세트아미드, HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, TFA: 트리플루오로아세트산, DME: 에틸렌글리콜디메틸에테르, NMP: N-메틸-2-피롤리돈, DMSO: 디메틸술포옥시드, MeOH: 메탄올, EtOH: 에탄올.
제법 1
Figure 112014021608310-pct00004
(식 중, 고리 A, R1, R2는 상기와 동의이다.)
본 반응은 화합물 [6]과 화합물 [7]과의 축합 반응이며, 축합 반응으로서 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다. 화합물 [6]의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 아민 유도체[7]를 반응시킴으로써, 본 발명 화합물을 합성할 수 있다. 화합물 [6]의 반응성 유도체로서는, 예컨대 산할라이드(예컨대, 산클로리드, 산브로미드), 혼합 산무수물, 이미다졸리드, 활성 아미드 등, 아미드 축합 형성 반응에 통상 이용되는 것을 들 수 있다. 화합물 [6]을 이용하는 경우에는, 염기의 존재 또는 비존재 하에, 축합제를 사용하여, -20℃~100℃의 범위 내에서 반응을 행할 수 있다. 본 반응에 사용할 수 있는 축합제로서는, 예컨대 1,1'-옥살릴디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 시아노포스폰산디에틸, HBTU, HATU, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트를 들 수 있다. 본 반응에 사용할 수 있는 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센의 유기 염기를 들 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서 첨가제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 첨가제로서는, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분~24시간의 범위 내가 적당하다. 화합물 [7] 및 축합제의 사용량으로서는, 예컨대 화합물 [6] 1 몰에 대하여 1 배몰~3 배몰의 범위 내가 적당하다. 염기의 사용량으로서는, 예컨대 화합물 [6]에 대하여 1 당량~10 당량의 범위 내, 바람직하게는 1 당량~4 당량의 범위 내이다.
화합물 [6]은 예컨대 다음에 드는 제법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00005
(식 중, 고리 A, R2는 상기와 동의이다. X는 할로겐을 나타내고, R5는 알킬을 나타낸다.)
공정 1-A
본 반응은 화합물 [8A]와 화합물 [9A]와의 축합 반응이며, 제법 1에 준하여 화합물 [10]을 합성할 수 있다.
공정 1-B
본 반응은 화합물 [8B]와 화합물 [9B]와의 팔라듐 촉매를 이용한 커플링 반응이며, 그 자체 공지의 방법에 준하여 행해진다. 사용할 수 있는 용매는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 반응은, 염기의 존재 하에, 20℃~200℃의 범위 내에서, 또한 필요에 따라서 마이크로웨이브를 이용하여 행해진다. 사용할 수 있는 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름)디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 초산팔라듐(II)을 들 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매의 양은, 할로겐화아릴 1 몰에 대하여, 0.001 몰~0.3 몰의 범위 내가 적당하다. 사용할 수 있는 팔라듐 촉매의 리간드로서는, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 비스[2-(디페닐포스피노)페닐]에테르, 트리-t-부틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용할 수 있는 염기로서는, 예컨대 나트륨t-부톡시드, 인산삼칼륨, 탄산세슘을 들 수 있다. 염기의 사용량으로서는, 예컨대 화합물 [8B]에 대하여 1 당량~10 당량의 범위 내, 바람직하게는 1 당량~4 당량의 범위 내이다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분~24시간의 범위 내가 적당하다.
공정 2
화합물 [10]을 공지의 방법에 준하여 가수분해함으로써 화합물 [6]을 제조할 수 있다. 반응은 통상 산 또는 염기의 존재 하에, 적당한 용매 중에서 행해진다. 가수분해에 사용되는 산으로서는, 예컨대 염산, 황산과 같은 무기산, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예컨대 MeOH, EtOH 등의 알코올류, THF, 디옥산 등의 에테르류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 0℃~100℃의 범위 내에서 행해지며, 반응 시간은 통상 30분~24시간의 범위 내이다.
화합물 [8A]는 예컨대 이하의 제법으로 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00006
(식 중, 고리 A, R5는 상기와 동의이다.)
본 반응은 화합물 [11]의 방향족 아민으로의 환원 반응이며, 통상의 방법에 의해서 행할 수 있다. 예컨대, 이 반응은, 적당한 용매 중에서, 수소 가스 분위기 하에, 화합물 [11]과 레이니 니켈, 팔라듐, 로듐, 백금 등을 포함하는 촉매를 이용하는 접촉 수소 환원, 리튬알루미늄히드리드 등을 이용하는 히드리드 환원, 환원철 시약과 염화암모늄 등을 이용하는 철 환원, 아연말과 초산 등을 이용하는 아연 환원 등을 행함으로써 달성된다. 그 밖에, 하이드로설파이트나트륨 등의 황화물을 이용하는 방법이나, 팔라듐-탄소 등의 금속 촉매 하에, 포름산암모늄, 히드라진 등으로 환원하는 방법도 있다. 용매의 예로서는, 화합물의 종류나 이용하는 시약의 종류에 따라서 선택되는데, 예컨대 톨루엔, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 초산에틸, 아세톤, 아세토니트릴, DMF 또는 MeOH, EtOH, tert-부탄올 등의 알코올류 및 물을 들 수 있으며, 단독 혹은 혼합물로서 사용할 수 있다. 반응 온도는, 이용되는 화합물 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상 0℃~300℃의 범위 내, 바람직하게는 20℃~150℃의 범위 내이다.
한편, 화합물 [8A]의 고리 A가, 화학식 [2] 또는 화학식 [3]으로 표시되는 기인 경우, 문헌에 기재된 방법(WO2008/65508)에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [8A]의 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기인 경우, 문헌에 기재된 방법(예컨대, EP2226315, J. Org. Chem., 1960, 25, 942)에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 예컨대, 이하의 제법에 준하여 합성할 수도 있다.
Figure 112014021608310-pct00007
(식 중, X1, R5, A2는 상기와 동의이다. X2는 NH2 또는 OH를 나타낸다.)
공정 1
본 반응은 화합물 [12]와, 화합물 [13] 또는 그 반응성 유도체와의 아실화 반응이며, 아실화 반응으로서 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다. 화합물 [13]의 반응성 유도체로서는, 예컨대 산할라이드(예컨대, 산클로리드, 산브로미드), 혼합 산무수물, 이미다졸리드, 활성 아미드 등, 아실화 반응에 통상 이용되는 것을 들 수 있다. 화합물 [13]을 이용하는 경우에는, 염기의 존재 또는 비존재 하에 있어서, 축합제를 사용하여, -20℃~100℃의 범위 내에서 반응을 행할 수 있다. 본 반응에 사용할 수 있는 축합제로서는, 예컨대, 1,1'-옥살릴디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 시아노포스폰산디에틸, HBTU, HATU, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트를 들 수 있다. 본 반응에 사용할 수 있는 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센의 유기 염기를 들 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서 첨가제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 첨가제로서는, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 들 수 있다. 염기의 사용량으로서는, 예컨대 화합물 [13]에 대하여 1~10 당량, 바람직하게는 1~4 당량이다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분~24시간의 범위 내가 적당하다. 화합물 [13] 및 축합제의 사용량으로서는, 예컨대 화합물 [12] 1 몰에 대하여 1 배몰~3 배몰의 범위 내가 적당하다.
공정 2
본 반응은 화합물 [14]의 분자 내에서의 산 촉매를 이용한 고리화 반응이며, 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다. 본 반응은, 적당한 용매 중 혹은 무용매 중에서 행해지며, 사용할 수 있는 산으로서는, 염산, p-톨루엔술폰산, 초산, p-톨루엔술폰산피리디늄, 폴리인산, 염화포스포릴 등을 들 수 있고, 통상 0℃~200℃의 범위 내에서 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, MeOH, EtOH 등의 알코올류, 1,4-디옥산, THF 등의 에테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분~48시간의 범위 내가 적당하다.
공정 3
본 반응은 화합물 [15]를 원료로 한 니트로화 반응이며, 공지의 방법에 준하여 행해진다. 니트로화제로서는 통상 질산, 혼합 산, 금속질산염, 질산아세틸, 오산화이질소, 니트로늄염(예컨대, 니트로늄테트라플루오로보레이트, 니트로늄트리플루오로메탄술포네이트) 등이 이용된다. 반응 용매는, 반응에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매나 펜탄, TFA, 술포란, 아세토니트릴 등이 이용된다.
본 반응은, 중성 조건 하 또는 산성 조건 하에서 행해지며, 산성 조건 하에서 행해지는 경우에는, 일반적으로 이용하는 산으로서, 예컨대 황산, 질산, 초산, 무수초산을 들 수 있다. 또한, 상기 반응 용매를 이용하지 않고, 이들 산만을 반응 용매로서 이용하는 경우도 있다.
반응 온도는, 이용되는 화합물 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상 -20℃~실온의 범위 내에서 행해지고, 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분~24시간의 범위 내가 적당하다.
공정 4
본 반응은 화합물 [16]의 방향족 아민으로의 환원 반응이며, 화합물 [8A]의 제법에 준하여 화합물 [8A']를 제조할 수 있다.
화합물 [8B]는 문헌에 기재된 방법(예컨대, J. Med. Chem., 1999, 42, 5020, WO2008/65508)에 준하여 제조할 수 있는데, 화합물 [8B]의 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기인 경우, 예컨대 이하의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00008
(식 중, A2, X, X1, X2, R5는 상기와 동의이다.)
공정 1
본 반응은 화합물 [17]과, 화합물 [13] 또는 그 반응성 유도체와의 축합이며, 상술한 화합물 [8A']의 제법에 있어서의 공정 1에 준하여 화합물 [18]을 제조할 수 있다.
공정 2
본 반응은 화합물 [18]의 분자 내의 아실기와 아미노기의 산 촉매를 이용한 고리화 반응이며, 상술한 화합물 [8A']의 제법에 있어서의 공정 2에 준하여 화합물 [8B']를 제조할 수 있다.
한편, 화합물 [17]은 예컨대 이하의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00009
(식 중, X, R5는 상기와 동의이다.)
공정 1-1
본 반응은 화합물 [19]의 할로겐화 반응이며, 할로겐화 반응으로서 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다. 사용할 수 있는 할로겐화제로서는, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 브롬, 요오드 등을 들 수 있고, 통상 0~200℃의 범위 내에서 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF 등의 에테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 적당한 염기를 첨가할 수도 있으며, 사용할 수 있는 염기로서는, 예컨대 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 염기의 사용량으로서는, 예컨대, 화합물 [19]에 대하여 1 당량~10 당량의 범위 내, 바람직하게는 1 당량~4 당량의 범위 내이다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분~24시간의 범위 내가 적당하다.
공정 1-2
본 반응은 화합물 [20]의 방향족 아민으로의 환원 반응이며, 상술한 화합물 [8A]의 제법에 준하여 화합물 [17A]를 제조할 수 있다.
공정 2-1
본 반응은 화합물 [21]의 할로겐화 반응이며, 상술한 화합물 [17]의 제법에 있어서의 공정 1-1에 준하여 화합물 [17B]를 제조할 수 있다.
제법 2
Figure 112014021608310-pct00010
(식 중, 고리 A, R1, R2는 상기와 동의이다.)
본 반응은 화합물 [22A]와 화합물 [9A]와의 축합 반응이며, 제법 1에 준하여 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00011
(식 중, 고리 A, R1, R2, X는 상기와 동의이다.)
본 반응은 화합물 [22B]와 화합물 [9B]와의 커플링 반응이며, 화합물 [6]의 제법에 있어서의 공정 1-B에 준하여 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 [22A]는 예컨대 다음 제법에 준하여 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00012
(식 중, 고리 A, R1은 상기와 동의이다.)
공정 1
본 반응은 화합물 [11]을 출발 원료로 한 가수분해 반응이며, 상기한 화합물 [6]의 제법에 있어서의 공정 2에 준하여 화합물 [23]을 제조할 수 있다.
공정 2
본 반응은 화합물 [23]과 화합물 [7]과의 축합 반응이며, 제법 1에 준하여 화합물 [24]를 제조할 수 있다.
공정 3
본 반응은 화합물 [24]의 방향족 아민으로의 환원 반응이며, 화합물 [8A]의 제법에 준하여 화합물 [22A]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [22B]는 예컨대 다음 제법으로 제조할 수도 있다.
Figure 112014021608310-pct00013
(식 중, 고리 A, R1, X는 상기와 동의이다.)
본 반응은 화합물 [25]와 화합물 [7]과의 축합 반응이며, 제법 1에 준하여 화합물 [22B]를 합성할 수 있다.
한편, 화합물 [25]는 문헌에 기재된 방법(예컨대, EP234872B1; US6387938B1; Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2271; J. Med. Chem., 1999, 42, 5020 등)에 준하여 제조할 수 있다. 또한 상술한 화합물 [8B]를, 화합물 [6]의 제조에 있어서의 공정 2에 준하여 가수분해함으로써 제조할 수도 있다.
제법 3
고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, A2가 알킬티오, 알콕시, 또는 화학식 [5]로 표시되는 기인 경우는, 예컨대 하기의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00014
(식 중, R1, R2, X1은 상기와 동의이다. A0은 할로겐, 메실레이트, 토실레이트를 나타내고, A3은 알킬티오, 알콕시 혹은 화학식 [5]로 표시되는 기를 나타낸다)
본 반응은, 화합물 [26]의 아민류, 금속 알콕시나, 치환 티올에 의한 친핵 치환 반응이며, 공지의 방법에 준하여 행해진다. 본 반응은, 적당한 용매 중 혹은 무용매 중에서 과잉의 시약을 이용하거나, 또는 염기의 존재 하에서 행해진다. 사용되는 적합한 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로서는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, THF, 디에틸에테르 등의 에테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, MeOH, EtOH 등의 알코올류, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한 용매 대신에, 반응에 이용하는 아민을 과잉 사용하여 용매 대신으로 할 수도 있다. 반응 온도는, 이용되는 화합물 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상 0℃~200℃의 범위 내에서 행해지고, 염기의 사용량으로서는, 예컨대 화합물 [26]에 대하여 1 당량~10 당량의 범위 내, 바람직하게는 1 당량~4 당량의 범위 내이다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분~24시간의 범위 내가 적당하다.
화합물 [26]은 예컨대 하기의 제법에 준하여 제조할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00015
(식 중, X1, R1, R2, R5, A0은 상기와 동의이다)
공정 1
본 반응은 화합물 [27]을 출발 원료로 한 니트로화 반응이며, 화합물 [8A']의 제조에 있어서의 공정 3에 준하여 제조할 수 있다.
한편, 화합물 [27]은 문헌에 기재된 방법(예컨대, WO2006/116412; J. Med. Chem., 1993, 36, 2182)에 준하여 제조할 수 있다.
공정 2
본 반응은 화합물 [28]의 방향족 아민으로의 환원 반응이며, 화합물 [8A]의 제법에 준하여 화합물 [29]를 제조할 수 있다.
공정 3
본 반응은 화합물 [29]와 화합물 [9A]의 축합 반응이며, 제법 1에 준하여 화합물 [30]을 제조할 수 있다.
공정 4
화합물 [30]의 가수분해 반응이며, 화합물 [6]의 제조에 있어서의 공정 2에 준하여 화합물 [31]을 제조할 수 있다.
공정 5
본 반응은 화합물 [31]과 화합물 [7]과의 축합 반응이며, 제법 1에 준하여 화합물 [26]을 합성할 수 있다.
제법 4
고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, A2가 알킬술피닐, 알킬술포닐로 표시되는 기인 화합물인 경우는, 예컨대 하기의 제법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure 112014021608310-pct00016
(식 중, R1, R2, X1은 상기와 동의이다. A4는 알킬티오를 나타내고, A5는 알킬술피닐, 알킬술포닐을 나타낸다.)
본 반응은 화합물 [32]를 출발 원료로 한 산화 반응이며, 통상의 방법에 준하여 행할 수 있다. 예컨대, 이 반응은 적당한 용매 중에서, 과망간산칼륨, 메타클로로과안식향산, 옥손일과황산염 화합물 등의 과산화물과 반응시킴으로써 달성된다. 용매의 구체예로서는, 원료의 종류에 따라서 선택되어야 하며, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, THF, 1,4-디옥산, DME, 톨루엔, MeOH 등을 들 수 있고, 단독으로 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 산화제의 양은 원료 화합물에 대하여, 0.5 당량~10 당량의 범위 내, 바람직하게는 0.9 당량~3 당량의 범위 내이다. 반응 온도는, 이용되는 화합물 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상 -20℃~80℃의 범위 내, 바람직하게는 0℃~50℃의 범위 내이다. 반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분~24시간의 범위 내가 적당하다.
본 발명 화합물은 그대로 의약으로서 이용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 의약상 허용되는 염의 형태로 하여 이용할 수도 있다. 이러한 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 초산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있다.
예컨대, 본 발명 화합물의 염산염은, 본 발명 화합물을 염화수소의 알코올 용액, 초산에틸 용액 또는 디에틸에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물의 일부는 비대칭 탄소를 갖는데, 각 광학 이성체 및 이들의 혼합물의 어느 것이나 본 발명에 포함된다. 광학 이성체는, 예컨대 후술하는 실시예와 같이 하여 얻어진 라세미체로부터, 그의 염기성을 이용하여 광학 활성인 산(타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 10-캄파술폰산 등)을 이용하여 공지의 방법에 의해 광학 분할하거나, 미리 조제한 광학 활성인 화합물을 원료로 이용하여 제조할 수도 있다. 그 밖에, 키랄 컬럼을 이용한 광학 분할이나 비대칭 합성에 의해 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명 화합물 중, 호변 이성체를 형성할 수 있는 것은, 각 호변 이성체 및 이들의 혼합물의 어느 것이나 본 발명에 포함된다.
예컨대, 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH인, 화학식 [1]로 표시되는 헤테로환 유도체(즉, 다음 화학식 (1X)로 표시되는 헤테로환 유도체)는, 화학식 [1XA]로 표시되는 헤테로환 유도체를 형성할 수 있다.
Figure 112014021608310-pct00017
(식 중, R1, R2, A2는 상기와 동의이다)
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, 후기하는 시험예에 나타내는 것과 같이, mPGES-1 저해 활성을 갖고 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, mPGES-1 저해 활성을 지니므로, PGE2 산생 저해 작용, 진통 작용, 항염증 작용을 갖는다.
따라서, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, 예컨대 mPGES-1이 관여하는 질환, PGE2가 관여하는 질환, 진통 작용이나 항염증 작용에 의해 유효성을 기대할 수 있는 질환의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 적용할 수 있는 질환으로서는, 예컨대 염증성 대장염(예컨대, 비특허문헌 11을 참조), 과민성 장증후군, 편두통, 두통, 요통, 요부척추관협착증, 추간판 헤르니아, 턱관절증, 경견완증후군, 경추증, 자궁내막증(예컨대, 비특허문헌 12를 참조), 자궁선근증, 조산, 절박조산, 월경곤란증, 과활동성 방광, 야간빈뇨(예컨대, 비특허문헌 13을 참조), 간질성 방광염, 신경 변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 다발성 경화증)(예컨대, 비특허문헌 14를 참조), 건선, 관절류마티즘(예컨대, 비특허문헌 15, 비특허문헌 16을 참조), 류마티열, 섬유근통, 신경통(예컨대, 비특허문헌 17을 참조), 복합성 국소동통증후군, 근막장해, 바이러스 감염증(예컨대, 인플루엔자, 감기, 대상포진, AIDS), 세균성 감염증, 진균감염증, 화상(예컨대, 비특허문헌 18을 참조), 수술 후, 외상 후 및 발치 후의 염증·통증, 악성 종양(예컨대, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암 등)(예컨대, 비특허문헌 19, 비특허문헌 20, 비특허문헌 21을 참조), 아테롬성 동맥경화증(예컨대, 비특허문헌 22), 뇌졸중(예컨대, 비특허문헌 23을 참조), 통풍, 관절염, 변형성 관절증(예컨대, 비특허문헌 24, 비특허문헌 25를 참조), 약년성 관절염, 강직성 척추염, 건초염, 인대골화증, 전신성 에리테마토데스, 맥관염, 췌장염, 신장염(예컨대, 비특허문헌 26을 참조), 결막염, 홍채염, 강막염, 포도막염, 창상 치료, 피부염, 습진, 골다공증, 천식(예컨대, 비특허문헌 27을 참조), 만성 폐색성 폐질환(예컨대, 비특허문헌 28을 참조), 폐섬유증(비특허문헌 29를 참조), 알레르기성 질환(비특허문헌 30을 참조), 가족성 대장선종증(예컨대, 비특허문헌 31을 참조), 강피증(예컨대, 비특허문헌 32를 참조), 골액포염, 자궁근종, 전립선염, 암에 있어서의 통증을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예컨대 0.001%~99.5%, 바람직하게는 0.1%~90% 함유하는 의약 조성물로 하여, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여한다.
담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용의 조제 1종 이상이 이용된다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 의약 조성물은, 조직내 투여, 경구 투여, 정맥내 투여, 국소 투여(경피 투여, 점안, 복강내, 흉강내 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론이다.
의약으로서의 용량은, 연령, 체중, 질병의 종류, 정도 등의 환자의 상태, 투여 경로, 본 발명 화합물의 종류, 염인지 여부, 염의 종류 등을 고려한 뒤에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염의 유효 성분량으로서, 경구 투여의 경우, 하루에 0.01 mg~5 g/성인의 범위 내, 바람직하게는 1 mg~500 mg/성인의 범위 내가 적당하다. 경우에 따라서는, 이것 이하라도 충분하고, 또 반대로 이것 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 통상, 1일 1회 혹은 수회로 나눠 투여하거나, 또는 정맥내 투여인 경우는, 급속 투여하거나 혹은 24시간 이내로 지속적으로 투여할 수 있다.
실시예
이하에 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.
한편, 고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계; LCMS의 측정 조건은 다음과 같다.
분석 기기: ACUITY UPLC MS/PDA 시스템(워터즈사 제조)
질량 분석계: Waters 3100 MS 검출기
포토다이오드 어레이 검출기: ACUITY PDA 검출기(210~400 nm)
컬럼: Acuity BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1×50 mm
유속: 0.5 mL/min
컬럼 온도: 40℃
용매;
A액: 0.1% 포름산/H2O(v/v; 이하, 마찬가지)
B액: 0.1% 포름산/아세토니트릴
구배 조건;
방법 A:
0.0-2.5 분; %A액/%B액=90/10→10/90
2.5-3.0 분; %A액/%B액=10/90
3.0-3.5 분; %A액/%B액=0/100
방법 B:
0.0-2.5 분; %A액/%B액=50/50→10/90
2.5-3.0 분; %A액/%B액=10/90
3.0-3.5 분; %A액/%B액=0/100
또한, 관측된 질량 분석의 값[MS(m/z)](MS: 매스스펙트로메트리)을 m/z로 나타내고, 유지 시간을 Rt(분)로 나타낸다.
참고예 1: 2- 클로로 -5-( 에톡시메틸 ) 안식향산
메틸 5-(브로모메틸)-2-클로로벤조에이트(WO2010/132999에 기재된 방법에 준하여 합성)(0.2 g), 탄산칼륨(0.21 g), EtOH(3 mL), THF(3 mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 한 후, 물을 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리하고, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-클로로-5-(에톡시메틸)벤조에이트(0.15 g)를 얻었다. 이것을 THF-MeOH-H2O(3:3:2, 8 mL)에 용해하고, 수산화리튬 수화물(0.15 g)을 가하여 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 1N 염산으로 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 표기 화합물(0.12 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 2: 2- 클로로 -5-[(2- 에톡시에톡시 ) 메틸 ] 안식향산
참고예 1과 같은 방법에 의해, EtOH 대신에 2-에톡시에탄올을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 3: 2- 클로로 -5-( 시클로프로필에티닐 ) 안식향산
5-브로모-2-클로로안식향산에틸(1.9 g)의 DMF(12 mL) 용액에, 톨루엔(0.3 mL), 시클로프로필아세틸렌(714 mg), 요오드화구리(275 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.01 g), 트리에틸아민(20.1 mL)을 가하고, 아르곤 분위기 하에, 탈기 후 100℃에서 교반했다. 8시간 후, 실온으로 냉각한 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 불용물을 셀라이트로 여과했다. 모액을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)벤조에이트(1.86 g)를 갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 MeOH-THF(1:1, 60 mL)에 용해하고, 10% 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 디에틸에테르로 분액했다. 수층을 분리하여, 1N 염산으로 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류 고체를 n-헥산으로 세정하여, 표기 화합물(1.02 g)을 살색 분말로서 얻었다.
참고예 4: 2- 클로로 -5-(2- 시클로프로필에틸 ) 안식향산
2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)안식향산(200 mg)의 초산에틸 용액(20 mL)에 10% 팔라듐탄소(40 mg)를 가하고, 수소 분위기 하(0.2 MPa)에서 교반했다. 14시간 후, 반응액을 셀라이트로 여과하여, 모액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(190 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
참고예 5: 2- 클로로 -5-(2- 페닐에틸 ) 안식향산
[공정 1] 2-클로로-5-(페닐에티닐)안식향산
참고예 3과 같은 방법에 의해, 시클로프로필아세틸렌 대신에 페닐아세틸렌을 이용하여, 2-클로로-5-(페닐에티닐)안식향산을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-클로로-5-(2-페닐에틸)안식향산
참고예 4와 같은 방법에 의해, 2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)안식향산 대신에 2-클로로-5-(페닐에티닐)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
참고예 6: 5-(3- tert - 부톡시 -1- 프로피닐 )-2- 클로로안식향산
참고예 3과 같은 방법에 의해, 시클로프로필아세틸렌 대신에 tert-부틸프로파르길에테르를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 7: 5-(3- tert - 부톡시프로필 )-2- 클로로안식향산
참고예 4와 같은 방법에 의해, 2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)안식향산 대신에 5-(3-tert-부톡시-1-프로피닐)-2-클로로안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 8: 2- 클로로 -5-(3-히드록시-3- 메틸부틸 ) 안식향산
[공정 1] 2-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)안식향산
참고예 3과 같은 방법에 의해, 시클로프로필아세틸렌 대신에 2-메틸-3-부틴-2-올을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸부틸)안식향산
참고예 4와 같은 방법에 의해, 2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)안식향산 대신에 2-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 9: 3- 메톡시 -N,2,2- 트리메틸프로판 -1-아민
[공정 1] tert-부틸 (3-히드록시-2,2-디메틸프로필)카르바메이트
3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(6.98 g), 탄산나트륨(7.18 g)의 1,4-디옥산-H2O(1:1, 240 mL) 용액을 빙냉 하에서 교반하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(14.77 g)를 가하여, 5시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 가하여, 유기층을 분리 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 표기 화합물(12.7 g)을 무색 고체로서 얻었다.
[공정 2] 3-메톡시-N,2,2-트리메틸프로판-1-아민
60% 나트륨히드리드(1.89 g)의 DMF(60 mL) 용액을 빙냉 하에서 교반하여, tert-부틸 (3-히드록시-2,2-디메틸프로필)카르바메이트(3.84 g)의 DMF(45 mL) 용액을 천천히 적하했다. 5분 후에 요오드화메틸(10.73 g)을 가한 후, 실온에서 교반했다. 3시간 후, 반응액에 디에틸에테르를 가하여 유기층을 분리하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (3-메톡시-2,2-디메틸프로필)메틸카르바메이트(3.1 g)를 무색 오일로서 얻었다. 이것을 빙냉 하에서 교반하여, TFA(8 mL)를 가한 후, 실온에서 교반했다. 1시간 후 다시 빙냉 하에서 교반하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 약 9로 하여, 디에틸에테르로 추출했다. 디에틸에테르층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 표기 화합물(2.6 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 10: 5- 부톡시 -2- 클로로안식향산
2-클로로-5-플루오로안식향산(50 mg), 1-부탄올(263 μL)의 THF(0.5 mL), DMF(3 mL) 용액에 칼륨 t-부톡시드(329 mg)를 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사 제조, Initiator)를 이용하여 120℃, 10분간 반응했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물 및 2M 염산을 가하여 산성으로 하여, 디에틸에테르로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(17 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 11: 2- 클로로 -5-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 안식향산
[공정 1] 메틸 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-히드록시벤조에이트(50 mg), 탄산칼륨(111 mg)의 아세톤(1 mL) 현탁액에 2-요오도-1,1-디플루오로에탄(35 μL)을 가하여, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사 제조, Initiator)로 120℃, 10분간 반응했다. 또한 130℃, 15분간 반응한 후, 반응액을 그대로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(55 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
[공정 2] 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)안식향산
메틸 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트(55 mg)의 MeOH 용액(1 mL)에 1M 수산화리튬 수용액(0.88 mL)을 가하여, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 빙냉 하에서 교반하고, 2M 염산을 천천히 가하여 pH 2~3으로 하고, 석출 고체를 여과하여 취했다. 이것을 소량의 물 및 디에틸에테르의 순으로 세정한 후, 감압 하에 건조하여, 표기 화합물(28 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
참고예 12: 2- 클로로 -5-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 ) 안식향산
[공정 1] 메틸 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-히드록시벤조에이트(50 mg), 탄산칼륨(111 mg)의 아세톤(1 mL) 현탁액에 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄(50 μL)을 가하여, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사 제조, Initiator)로 120℃, 10분간 반응했다. 반응액을 그대로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(74 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
[공정 2] 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)안식향산
메틸 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤조에이트(74 mg)의 MeOH 용액(1 mL)에 1M 수산화리튬 수용액(0.99 mL)을 가하여, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 빙냉 하에서 교반하고, 2M 염산을 천천히 가하여 pH 2~3으로 하고, 석출 고체를 여과하여 취했다. 이것을 물로 세정한 후, 감압 하에 건조하여, 표기 화합물(49 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 1: N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
2-아미노-3-니트로안식향산메틸(1.0 g)의 포름산(>87%) 현탁액에 5% 팔라듐탄소(100 mg)를 가하여, 100℃에서 가열 교반했다. 23시간 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, 셀라이트로 촉매를 여과 분별한 후, 모액을 감압 농축했다. 잔류 고체를 디에틸에테르로 교반 세정 후, 고체를 여과하여 취하여, 표기 화합물(872 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(315 mg)를 농황산(3 mL)에 용해하여 빙욕 상에서 교반했다. 이것에 질산칼륨(199 mg)을 소량씩 가한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 얼음에 부어 빙욕 상 교반 하에 3N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에, 용매를 증류 제거 후, 표기 화합물(334 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(304 mg)를 MeOH(10 mL)에 현탁하고, 5% 팔라듐탄소(30 mg)를 가하여 수소(1 기압) 분위기 하에 교반했다. 셀라이트로 촉매를 여과 분별하여 MeOH로 세정 후, 모액을 감압 농축하여, 표기 화합물(269 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 192(M+H)+
[공정 4] 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(266 mg)의 탈수 THF 용액(12 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(284 μL)을 가하여 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드(284 μL)의 탈수 THF 용액(5 mL)을 천천히 적하하여 동 온도에서 3시간 교반했다. 얼음물을 가한 후 THF를 감압 증류 제거하고, 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마로그래피(초산에틸→초산에틸/MeOH)로 정제하여, 표기 화합물(309 mg)을 미황색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(356 mg)를 MeOH(10 mL)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(2 mL)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. MeOH를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 가하여 빙냉 교반 하에, 1N 염산으로 pH 5로 하여 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(276 mg)을 미갈색 분말로서 얻었다.
[공정 6] N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(50 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 N'-(에틸카르본이미드일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민염산염(33 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(23 mg), 트리에틸아민(24 μL)을 가하여 빙냉 하에서 교반하고, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민(24 μL)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 내용물을 얼음물에 부어, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 n-헥산/초산에틸(1:1)로 세정하고 여과하여 취하여, 표기 화합물(61 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+
실시예 2: N- 시클로헥실 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 1의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민 대신에, 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+
실시예 3: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(실시예 1 공정 5)(40 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 HBTU(53 mg), 트리에틸아민(20 μL)을 가하여 빙냉으로 교반하고, 3-클로로-2-메틸아닐린(17 μL)을 가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 부어, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 n-헥산/초산에틸(1:1)로 세정하고 여과하여 취하여, 표기 화합물(33 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 473(M+H)+
실시예 5: N-[(1- 히드록시시클로헥실 ) 메틸 ]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 1의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민 대신에, 1-아미노메틸-1-시클로 헥산올을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 461(M+H)+
실시예 6: N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노}-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -7-카르복사미드
[공정 1] 에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트
5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실산(1.0 g)의 EtOH(15 mL) 용액에 농황산(0.5 mL)을 가하여 30시간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 냉각하여, EtOH를 증류 제거했다. 잔류물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정했다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(1.07 g)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 에틸 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트
에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트(600 mg), 2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(501 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos)(96 mg), 탄산세슘(1.01 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(114 mg)에 1,4-디옥산(20 mL)을 가했다. 탈기한 후, 아르곤 분위기 하에, 100℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(220 mg)을 미황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실산
공정 2에서 얻은 에틸 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트(220 mg)의 EtOH(5 mL) 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 가하여 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각하여 EtOH를 감압 증류 제거했다. 잔류물에 물을 가하여 빙냉 교반 하에, 1N 염산으로 pH 3으로 하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(195 mg)을 미황색 분말로서 얻었다.
[공정 4] N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실산(35 mg)의 DMF 용액(2 mL)에 N'-(에틸카르본이미드일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민염산염(23 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(23 mg), 트리에틸아민(17 μL)을 가하여 빙냉 하에서 교반하고, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민(15 μL)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 내용물을 얼음물에 부어, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 n-헥산/초산에틸(1:1)로 세정하고 여과하여 취하여, 표기 화합물(43 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 509(M+H)+, Rt=2.31분(방법 A)
실시예 7: N- 시클로헥실 -5-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -7-카르복사미드
실시예 6의 공정 4와 같은 방법에 의해, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민 대신에, 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 433(M+H)+, Rt=2.25분(방법 A)
실시예 8: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-5-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -7-카르복사미드
실시예 3과 같은 방법에 의해, 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에, 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+, Rt=2.47분(방법 A)
실시예 9: N- 시클로헥실 -5-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 인다졸 -7-카르복사미드
[공정 1] 메틸 5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트
아르곤 분위기 하에 메틸 5-브로모-1H-인다졸-7-카르복실레이트(WO2008/65508에 준하여 합성)(658 mg)의 DMF 용액(20 mL)을 빙냉 하에서 교반하여, 60% 수소화나트륨(124 mg)을 천천히 가한 후, 동 온도에서 30분간 교반했다. 이것에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로리드(544 μL)를 시린지로 천천히 적하한 후 실온에서 교반했다. 4시간 후, 반응액을 얼음물에 부어 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(696 mg)을 미황색 오일로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트
공정 1에서 얻은 메틸 5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트를 이용하여, 실시예 6의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 대신에 카르바민산벤질을 이용하여, 표기 화합물을 미황색 오일로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 5-아미노-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트
메틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트(364 mg)의 MeOH(10 mL) 용액에 5% 팔라듐탄소(55 mg)를 가하여, 상압 수소 분위기 하에 밤새 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여, MeOH로 세정했다. 모액을 감압 농축하여 표기 화합물(234 mg)을 녹색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 메틸 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트
메틸 5-아미노-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트(231 mg)를 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해 표기 화합물(323 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실산
메틸 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실레이트(321 mg)를 이용하여, 실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해 표기 화합물(291 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 6] N-시클로헥실-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-7-카르복사미드
공정 5에서 얻은 5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-7-카르복실산(48 mg)의 DMF 용액(2 mL)에 HBTU(46 mg), 트리에틸아민(17 μL)을 가하여 실온에서 교반했다. 이것에 시클로헥실아민(12.5 μL)을 가하여 동 온도에서 밤새 교반했다. 반응액을 얼음물에 부어, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 n-헥산/초산에틸(10:1)로 고체화하고 여과하여 취하여, N-시클로헥실-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-인다졸-7-카르복사미드 59 mg을 무색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(2 mL)에 용해하고, 6N 염산(2 mL)을 가하여, 60~80℃ 오일 배스 상에서 교반했다. 10시간 후 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 얼음물을 가하여 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(33 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+, Rt=1.91분(방법 A)
원소 분석치 C22H21F3N4O2+0.1H2O로서
계산치(%) C: 61.13 H: 4.94 N: 12.96
실측치(%) C: 60.93 H: 4.91 N: 12.71
실시예 10: N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-5-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 인다졸 -7-카르복사미드
실시예 9의 공정 6과 같은 방법에 의해, 시클로헥실아민 대신에, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+, Rt=2.05분(방법 A)
실시예 11: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-아미노-3-[(메톡시아세틸)아미노]벤조에이트
2,3-디아미노안식향산메틸(3.0 g)의 THF 용액(50 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0 mL)을 가하여 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 메톡시아세틸클로리드(1.81 mL)의 THF 용액(10 mL)을 천천히 적하했다. 그대로 동 온도에서 3시간 교반 후, 포화중조수를 가한 후 THF를 감압 증류 제거했다. 잔류물에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(3.60 g)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-아미노-3-[(메톡시아세틸)아미노]벤조에이트(280 mg)를 초산(6 mL)에 용해하고, 100℃에서 0.5시간 가열 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 초산을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 빙냉 하에서 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(241 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 2와 같은 방법에 의해, 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(240 mg)를 이용하여, 표기 화합물(274 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 메틸 6-아미노-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 3과 같은 방법에 의해, 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(271 mg)를 이용하여, 표기 화합물(202 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 메틸 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(200 mg)를 이용하여, 표기 화합물(281 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 6] 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(278 mg)를 이용하여, 표기 화합물(263 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 7] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(153 mg)의 DMF 용액(5 mL)에, HBTU(178 mg), 트리에틸아민(65 μL)을 가하여 실온에서 교반 하에, 3-클로로2-메틸아닐린(56 μL)을 가하여, 밤새 교반했다. 반응액을 포화중조수에 부어, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(165 mg)를 무색 분말로서 얻었다.
[공정 8] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
공정 7에서 얻어진 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(165 mg)를 EtOH(3 mL)에 현탁하고, 1M 염산(0.32 mL)을 가하여 교반, 균일 용액으로 한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 초산에틸로부터 분말화하여 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(167 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=2.41분(방법 A)
원소 분석치 C25H20ClF3N4O3·HCl+1.0H2O로서
계산치(%) C: 52.55 H: 4.06 N: 9.81
실측치(%) C: 52.35 H: 3.96 N: 9.89
실시예 12: 2- 메틸 -N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 아세틸클로리드를, 3-클로로-2-메틸-아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 521(M+H)+, Rt=1.74분(방법 A)
원소 분석치 C25H18F6N4O2·HCl+1.5H2O로서
계산치(%) C: 51.42 H: 3.80 N: 9.60
실측치(%) C: 51.68 H: 3.81 N: 9.45
실시예 13: N- 시클로헥실 -2- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 아세틸클로리드를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+, Rt=1.52분(방법 A)
실시예 14: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 아세틸클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 487(M+H)+, Rt=2.10분(방법 A)
실시예 15: N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 아세틸클로리드를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로펜틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+, Rt=1.39분(방법 A)
실시예 16: N- 시클로부틸 -2- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 아세틸클로리드를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로부틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 417(M+H)+, Rt=1.29분(방법 A)
실시예 17: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-에틸-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 프로피오닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+, Rt=2.39분(방법 A)
실시예 18: N- 시클로헥실 -2-에틸-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 프로피오닐클로리드를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+, Rt=1.75분(방법 A)
실시예 19: 2-에틸-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 프로피오닐클로리드를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+, Rt=1.96분(방법 A)
실시예 20: N- 시클로헥실 -2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+, Rt=1.97분(방법 A)
실시예 21: 2-( 메톡시메틸 )-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+, Rt=2.12분(방법 A)
실시예 22: 2-( 메톡시메틸 )-N-(2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 오르토-톨루이딘을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+, Rt=1.06분(방법 B)
실시예 23: 2-( 메톡시메틸 )-N-(4- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 파라-톨루이딘을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+, Rt=1.06분(방법 B)
실시예 24: N-(2- 클로로벤질 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-클로로벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=2.04분(방법 A)
실시예 25: 2-( 메톡시메틸 )-N-(4- 메틸벤질 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 4-메틸벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+, Rt=1.99분(방법 A)
실시예 26: N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플 루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 4,4-디플루오로시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 511(M+H)+, Rt=1.88분(방법 A)
실시예 27: N-(4- tert - 부틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 4-tert-부틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 525(M+H)+, Rt=1.63분(방법 B)
실시예 28: 2-( 메톡시메틸 )-N-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-6-({[2-( 트리플 루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 1-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 537(M+H)+, Rt=1.39분(방법 B)
실시예 29: N-(2,4- 디메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2,4-디메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+, Rt=1.24분(방법 B)
실시예 30: N-(2- 클로로 -4- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=1.42분(방법 B)
실시예 31: N-(3,4- 디메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3,4-디메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+, Rt=1.22분(방법 B)
실시예 32: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=1.46분(방법 B)
실시예 33: N-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리 플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 5-아미노인단을 이용하여, 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 509(M+H)+, Rt=2.36분(방법 A)
실시예 34: 2-( 메톡시메틸 )-N-(5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 523(M+H)+, Rt=2.44분(방법 A)
실시예 35: N-(2- 플루오로페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 THF 용액(2 mL)을 빙냉 하에서 교반하여, 촉매량의 DMF를 가한 후, 염화옥살릴(7.7 μL)을 첨가했다. 1시간 후, 염화옥살릴(7.7 μL)을 추가하여, 더욱 1시간 교반한 후, 휘발 성분을 감압 증류 제거했다. 잔류물을 THF(2 mL)에 용해하고, 2-플루오로아닐린(8.8 μL), 트리에틸아민(11 μL)의 순으로 가하여, 1시간 실온에서 교반했다. 반응액에 포화중조수를 부어, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔류물을 n-헥산/디에틸에테르로 고체화하여, 표기 화합물(21 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 487(M+H)+, Rt=2.14분(방법 A)
실시예 36: 2-( 메톡시메틸 )-N-(2- 메톡시페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 오르토-아니시딘을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 499(M+H)+, Rt=2.07분(방법 A)
실시예 37: 2-( 메톡시메틸 )-N-(4- 메톡시페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 파라-아니시딘을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 499(M+H)+, Rt=1.96분(방법 A)
실시예 38: N-(3- 브로모 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+, Rt=2.45분(방법 A)
실시예 39: N-(3- 클로로 -2- 메틸벤질 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-2-메틸벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.19분(방법 A)
실시예 40: N-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 35와 같은 방법에 의해, 2-플루오로아닐린 대신에 2,6-디플루오로아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 505(M+H)+, Rt=1.94분(방법 A)
실시예 41: N-(3- 시아노 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(실시예 38)(85 mg)의 DMF 용액(0.5 mL)에 시안화아연(60% 함유, 60 mg)을 가하여, 탈기 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(88 mg)을 가하여, 100℃에서 24시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(14 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 508(M+H)+, Rt=1.02분(방법 B)
실시예 42: 2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-{[3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 552(M+H)+, Rt=1.86분(방법 A)
실시예 43: N-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-클로로-6-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=2.35분(방법 A)
실시예 44: 2-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-(시아노메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(EP1479681에 기재된 방법에 준하여 합성)(226 mg)의 농황산(5 mL) 용액을 빙냉 하에서 교반하고, 질산칼륨(117 mg)을 수회로 나눠 천천히 가한 후, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 얼음에 부어 3N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 MeOH로 세정하여 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(243 mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 6-아미노-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 귤색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 530(M+H)+, Rt=1.86분(방법 A)
실시예 45: 2-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 564(M+H)+, Rt=1.72분(방법 A)
실시예 46: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 메틸 1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(실시예 1의 공정 4)(189 mg)의 THF 용액(5 mL)을 빙냉 하에서 교반하고, NaH(60%, 25 mg)를 천천히 가하여 동 온도에서 30분 교반 후, 실온에서 더욱 1시간 교반했다. 다시 빙냉 하에서 교반하고, 요오드화메틸(81 μL)을 천천히 가한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(78 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법을 이용하여, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 487(M+H)+, Rt=1.44분(방법 B)
실시예 47: N- 시클로헥실 -1- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 46과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+
실시예 48: 1- 메틸 -N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 46과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 521(M+H)+, Rt=1.06분(방법 B)
실시예 49: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1-에틸-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 46과 같은 방법에 의해, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+, Rt=2.53분(방법 A)
실시예 50: N- 시클로헥실 -1-에틸-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 46과 같은 방법에 의해, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헥실아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+, Rt=2.14분(방법 A)
실시예 51: 1-에틸-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 46과 같은 방법에 의해, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+, Rt=2.28분(방법 A)
실시예 52: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1,3- 벤즈옥사졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 6-브로모-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복실산
5-브로모-3-히드록시안트라닐산(Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 729에 기재된 방법에 준하여 합성)(400 mg)의 크실렌 용액(30 mL)에 아세틸클로리드(135 μL), 트리에틸아민(265 μL), p-톨루엔술폰산피리디늄(130 mg)을 가하여 8시간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 초산에틸로 희석하여, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(471 mg)을 얻었다.
[공정 2] 6-브로모-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
6-브로모-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복실산(136 mg)의 DMF 용액(2 mL)에 HBTU(242 mg), 트리에틸아민(110 μL)을 가하여 실온에서 교반 하에, 3-클로로-2-메틸아닐린(76 μL)을 가했다. 밤새 교반 후, 반응액을 얼음물에 가하여, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(53 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
실시예 6의 공정 2와 같은 방법에 의해, 에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트 대신에, 6-브로모-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI)m/z 488(M+H)+, Rt=1.96분(방법 B)
실시예 53: 2- 메틸 -N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1,3- 벤즈옥사졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 6-브로모-2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
실시예 52의 공정 2와 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에, 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
실시예 6의 공정 2와 같은 방법에 의해, 에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트 대신에, 6-브로모-2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI)m/z 522(M+H)+, Rt=2.49분(방법 A)
실시예 54: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-에틸-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1,3- 벤즈옥사졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 6-브로모-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복실산
실시예 52의 공정 1과 같은 방법에 의해, 아세틸클로리드 대신에, 프로피오닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 2] 6-브로모-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
실시예 52의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-브로모-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복실산 대신에, 6-브로모-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
실시예 6의 공정 2와 같은 방법에 의해, 에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복실레이트 대신에, 6-브로모-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드를 이용하여, 표기 화합물을 분말로서 얻었다.
MS(ESI)m/z 502(M+H)+, Rt=2.29분(방법 B)
실시예 55: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 에톡시 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 메틸 2-에톡시-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(J. Med. Chem., 1993, 36, 2182에 기재된 방법에 준하여 합성)(500 mg)의 농황산 용액(5 mL)을 빙냉 하에서 교반하고, 질산칼륨(275 mg)을 소량씩 가한 후, 실온에서 교반했다. 2.5시간 후, 반응액을 얼음에 부어 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(595 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 6-아미노-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 3과 같은 방법에 의해, 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-에톡시-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 5] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에, 2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=1.72분(방법 B)
실시예 56: 2- 에톡시 -N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 55와 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+, Rt=1.32분(방법 B)
실시예 57: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(1- 클로로 -2- 메틸프로판 -2-일)-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+, Rt=2.75분(방법 A)
실시예 58: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(디메틸아미노) 메틸 ]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-(클로로메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 2와 같은 방법에 의해, 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(WO2003/106430에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 미황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-(클로로메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(72 mg)의 아세토니트릴 용액(3 mL)에 2M 디메틸아민/MeOH 용액(1.3 mL)을 가하여, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(68 mg)을 미황색 고체로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 6-아미노-2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 3과 같은 방법에 의해, 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 비정질로서 얻었다.
[공정 4] 메틸 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 비정질로서 얻었다.
[공정 6] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에, 2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 530(M+H)+, Rt=1.54분(방법 A)
실시예 59: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(2- 메틸프로필 )-6-({[2-( 트리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 이소발레릴클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+, Rt=1.95분(방법 B)
실시예 60: 2-(2- 메틸프로필 )-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 이소발레릴클로리드를, 3-클로로-2메틸-아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+, Rt=1.20분(방법 B)
실시예 61: tert -부틸 3-{4-[(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 아제티딘 -1- 카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르보닐클로리드(US6020368에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 628(M+H)+, Rt=1.87분(방법 B)
실시예 62: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
[공정 1] 메틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-(클로로메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(실시예 58의 공정 1)(72 mg)의 아세토니트릴 용액(2 mL)에 40% 메틸아민/MeOH 용액(0.27 mL)을 가하여, 80℃에서 교반했다. 1시간 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물(68 mg)을 탈수 THF(2 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(93 μL)을 가하여 빙냉 교반 하에, 디-tert-부틸디카르보네이트(141 μL)를 가했다. 3시간 후, 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(54 mg)을 미황색 비정질로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 6-아미노-2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 3과 같은 방법에 의해, 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 비정질로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 미황색 비정질로서 얻었다.
[공정 4] 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 비정질로서 얻었다.
[공정 5] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 이염산염
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에, 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(9 mg)를 얻었다. 이것을 염화메틸렌(1 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 교반 하에, TFA(0.5 mL)를 가하여, 0.5시간 교반했다. 반응액에 얼음을 가하고 포화중조수를 가한 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(5 mg)를 미황색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(0.5 mL)에 용해하여, 1M 염산(2 당량)으로 처리하고, 농축하여, 표기 화합물(5 mg)을 미황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=1.55분(방법 A)
실시예 63: {4-[(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 아세테이트
[공정 1] 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-(클로로메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(실시예 58의 공정 1)(99 mg)의 DMF 용액(1 mL)에 초산나트륨(17 mg)을 가하여, 50℃에서 교반했다. 6시간 후, 반응액에 얼음물을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 농축했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(65 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 3과 같은 방법에 의해, 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 미황색 비정질로서 얻었다.
[공정 4] 2-(히드록시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-[(아세틸옥시)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 5] {4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸 아세테이트
2-(히드록시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(50 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(49 μL)의 염화메틸렌-THF(1:1) 혼액(2 mL)을 빙냉 하에서 교반하고, 아세틸클로리드(19 μL)를 가한 후, 하룻밤 실온에서 교반했다. 반응액을 차갑게 한 10% 시트르산 수용액에 부어, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 DMF(3 mL)에 용해하고, HBTU(65 mg), 트리에틸아민(24 μL)을 가하여 실온에서 교반 하에, 3-클로로-2-메틸아닐린(16 μL)을 첨가했다. 하룻밤 교반 후, 반응액을 얼음물에 부어, 초산에틸로 추출했다. 유기층을, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(6 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 545(M+H)+, Rt=2.41분(방법 A)
실시예 64: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (2R)-테트라히드로-2-푸란카르보닐클로리드(WO2006/79642에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+, Rt=2.56분(방법 A)
원소 분석치 C27H22ClF3N4O3·HCl+1.5H2O로서
계산치(%) C: 53.48 H: 4.32 N: 9.24
실측치(%) C: 53.26 H: 4.17 N: 9.19
실시예 65: 2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (2R)-테트라히드로-2-푸란카르보닐클로리드(WO2006/79642에 기재된 방법에 준하여 합성)를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 577(M+H)+, Rt=2.25분(방법 A)
실시예 66: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (2S)-테트라히드로-2-푸란카르보닐클로리드(WO2006/79642에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+, Rt=2.56분(방법 A)
실시예 67: 2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]-N-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (2S)-테트라히드로-2-푸란카르보닐클로리드(WO2006/79642에 기재된 방법에 준하여 합성)를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 577(M+H)+, Rt=2.25분(방법 A)
실시예 68: 2-(1- 아세틸아제티딘 -3-일)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
tert-부틸 3-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}아제티딘-1-카르복실레이트(실시예 61)(50 mg)의 염화메틸렌 용액(2 mL)에 티오아니솔(50 μL)을 가하고 빙냉 교반 하에, TFA(1 mL)를 가한 후, 실온에서 교반했다. 2시간 후, 반응액을 포화중조수에 부어, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. n-헥산/초산에틸로 분말화한 후, 여과하여 취하고, 건조하여, 2-(아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(38 mg)를 얻었다. 이것을 THF(1 mL)에 용해하고, 피리딘(23 μL)을 가하여 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 아세틸클로리드(7.7 μL)를 적하하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 부어, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(7.5 mg)를 얻었다. 이것을 MeOH(0.5 mL)에 용해하고, 1M 염화수소/MeOH로 처리, 농축하여, 표기 화합물(5.5 mg)을 미회색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 570(M+H)+, Rt=1.98분(방법 A)
실시예 69: tert -부틸 (2S)-2-{4-[(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 피롤리딘 -1-카 르복실레이 트
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 tert-부틸 (2S)-2-(클로로카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(Tetrahedron Asymmetry, 2007, 18, 2011에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 642(M+H)+, Rt=2.77분(방법 A)
실시예 70: tert -부틸 (2R)-2-{4-[(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 피롤리딘 -1-카 르복실레이 트
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 tert-부틸 (2R)-2-(클로로카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(Tetrahedron Asymmetry, 2007, 18, 2011에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 642(M+H)+, Rt=2.77분(방법 A)
실시예 71: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2S)- 피롤리딘 -2-일]-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
tert-부틸 (2S)-2-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트(26 mg)(실시예 69)의 초산에틸 용액(2 mL)에 4N 염화수소/초산에틸 용액(2 mL)을 가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 n-헥산을 가하여 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(20 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 542(M+H)+, Rt=1.65분(방법 A)
실시예 72: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(실시예 71)(25 mg)의 MeOH 용액(0.4 mL)에 38% 포름알데히드 수용액(7.2 μL)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이것에 2-피콜린-보란(10 mg)을 가하여 3시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(11 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=1.67분(방법 A)
실시예 73: 2-[(2S)-1- 아세틸피롤리딘 -2-일]-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(실시예 71)(26 mg)의 THF 용액(0.5 mL)에 피리딘(12 μL)을 가하여, 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 아세틸클로리드(5.1 μL)를 가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 가하여, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(15 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 584(M+H)+, Rt=2.26분(방법 A)
실시예 74: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2- 메톡시에톡시 ) 메틸 ]-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 2-(메톡시에톡시)아세틸클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+, Rt=2.43분(방법 A)
실시예 75: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 3-메톡시-2,2-디메틸프로파노일클로리드(Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 74, 1695에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 559(M+H)+, Rt=2.82분(방법 A)
실시예 76: 2- tert -부틸-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 염화피발로일을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+, Rt=3.03분(방법 A)
실시예 77: 2- tert -부틸-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-{[3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 염화피발로일을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 564(M+H)+, Rt=2.39분(방법 A)
실시예 78: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(2- 에톡시에틸 )-6-({[2-( 트리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 3-에톡시-프로피오닐클로리드(EP1803350에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 545(M+H)+, Rt=2.69분(방법 A)
실시예 79: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 에톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 에톡시아세틸클로리드(US2004/39038에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.77분(방법 A)
실시예 80: 2-( 에톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-{[3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 에톡시아세틸클로리드(US2004/39038에 기재된 방법에 준하여 합성)를, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 566(M+H)+, Rt=2.18분(방법 A)
실시예 81: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(2- 메톡시에틸 )-6-({[2-( 트리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 3-메톡시프로피오닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.58분(방법 A)
실시예 82: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(2,2-디메틸프로필)-6-({[2-( 트리 플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 tert-부틸아세틸클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+, Rt=3.25분(방법 A)
실시예 83: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 시클로프로필 -6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 시클로프로판카르보닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 513(M+H)+, Rt=2.91분(방법 A)
실시예 84: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(2- 메틸펜탄 -2-일)-6-({[2-( 트리플 루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 2,2-디메틸펜타노일클로리드(J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1518에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 557(M+H)+, Rt=3.16분(방법 B)
실시예 85: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(1- 메틸시클로프로필 )-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 1-메틸-시클로프로판카르보닐클로리드(WO2009/68512에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=3.16분(방법 A)
원소 분석치 C27H22ClF3N4O2·HCl+1.0H2O로서
계산치(%) C: 55.78 H: 4.33 N: 9.64
실측치(%) C: 55.48 H: 3.94 N: 9.63
실시예 86: 2- tert -부틸-N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 염화피발로일을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+, Rt=2.83분(방법 B)
실시예 87: 2- tert -부틸-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 6-아미노-2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 4와 같은 방법에 의해, 공정 1의 메톡시아세틸클로리드 대신에 염화피발로일을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-tert-부틸-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 4, 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 6-아미노-2-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3] 2-tert-부틸-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-tert-부틸-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+, Rt=2.97분(방법 B)
실시예 88: 2- tert -부틸-N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-tert-부틸-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+, Rt=3.05분(방법 B)
실시예 89: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로 필]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 공정 1~공정 7에 준하여, 메톡시아세틸클로리드 대신에 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐클로리드(WO2005/23773에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 581(M+H)+, Rt=3.15분(방법 A)
실시예 90: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 46과 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 2] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 11의 공정 7과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.58분(방법 A)
실시예 91: N-(2- 클로로벤질 )-2-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11의 [공정 7]과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-클로로벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.25분(방법 A)
실시예 92: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
메틸 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(실시예 11의 공정 3)(4.8 g)의 MeOH 현탁액(120 mL)에 수산화리튬 수화물(4.56 g), 물(54 mL)을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 빙냉 교반 하에, 반응액에 1N 염산을 천천히 가하여 산성(pH≒2)으로 하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(4.6 g)을 얻었다. 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(4.6 g)의 DMF 용액(90 mL)에, HBTU(8.23 g), 트리에틸아민(2.19 g), 3-클로로-2-메틸아닐린(3.07 g)의 순으로 가하여, 18시간 교반했다. 반응액을 포화중조수에 부어, 1시간 교반 후, 석출물을 여과하여 취하고, 물, 초산에틸의 순으로 세정하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(7.2 g)를 담황색 분말로서 얻었다. N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(7.2 g)의 MeOH-THF(1:1, 120 mL) 용액에 1% 백금+0.1% 구리-활성탄(데구사타입 CF105 R/W)(1.4 g)을 가하여, 수소 분위기 하에(3 기압) 교반했다. 4시간 후, 촉매를 여과하여 분별하고, 모액을 농축했다. 잔류 고체를 초산에틸로 세정하여, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(5.1 g)를 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(40 mg)의 THF 용액(1 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(24 μL)을 가하여, 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드(24 mg)를 가하여 3시간 교반한 후, 반응액에 포화중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하여, 초산에틸층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg)를 얻었다. 이것을 초산에틸(2 mL)에 용해하여, 4N 염화수소/초산에틸(1.2 당량)로 처리하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(40 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+, Rt=2.39분(방법 A)
실시예 93: 6-{[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2- 메톡시메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+, Rt=2.40분(방법 A)
실시예 94: 6-{[(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로-5-플루오로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+, Rt=2.41분(방법 A)
실시예 95: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2- 클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+, Rt=2.36분(방법 A)
실시예 96: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2- 클로로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로니코티노일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 484(M+H)+, Rt=2.16분(방법 A)
실시예 97: 6-{[(2- 브로모페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2- 메틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-브로모벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=2.39분(방법 A)
실시예 98: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,6- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,6-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=2.46분(방법 A)
실시예 99: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+, Rt=2.54분(방법 A)
실시예 100: 6-{[(2- 클로로 -3- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로-3-플루오로조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+, Rt=2.43분(방법 A)
실시예 101: 6-{[(2- 클로로 -3,6- 디플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클 로로-2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로-3,6-디플루오로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 519(M+H)+, Rt=2.46분(방법 A)
실시예 102: 6-{[(2- 브로모 -6- 클로로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-클로로-6-브로모벤조일클로리드(WO2008/124575에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+, Rt=2.50분(방법 A)
실시예 103: 6-{[(2- 브로모 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg)의 DMF 용액(1.5 mL)에 HBTU(66 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(30 μL), 2-브로모-6-플루오로안식향산(38 mg)의 순으로 가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 포화중조수에 부어, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리하여, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-{[(2-브로모-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(46 mg)를 얻었다. 이것을 초산에틸(2 mL)에 용해하여, 4N 염화수소/초산에틸(1.2 당량)로 처리하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(24 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 545(M+H)+, Rt=2.44분(방법 A)
실시예 104: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-6-메틸안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+, Rt=2.44분(방법 A)
실시예 105: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2- 클로로 -4- 메틸페닐 )카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-4-메틸안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+, Rt=2.47분(방법 A)
실시예 106: 6-{[(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 5-브로모-2-클로로안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+, Rt=2.62분(방법 A)
실시예 107: 6-{[(2- 브로모 -5- 클로로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-브로모-5-클로로안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+, Rt=2.63분(방법 A)
실시예 108: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2- 클로로 -5- 메틸페닐 )카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-메틸안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+, Rt=2.54분(방법 A)
실시예 109: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[5- 메틸 -2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.59분(방법 A)
실시예 110: 6-({[2,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2,5-비스(트리플루오로메틸)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+, Rt=2.76분(방법 A)
실시예 111: 6-({[2,4-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2,4-비스(트리플루오로메틸)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+, Rt=2.80분(방법 A)
실시예 112: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[5- 플루오로 -2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+, Rt=2.68분(방법 A)
실시예 113: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+, Rt=2.76분(방법 A)
실시예 114: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-[({2- 클로로 -5-[2-(프로판-2- 일옥 시) 에톡시 ] 페닐 }카르보닐)아미노]-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
아르곤 분위기 하에, 2-이소프로폭시에탄올(172 μL)의 NMP 용액(1.5 mL)에 칼륨 tert-부톡시드(168 mg)를 가하여 실온에서 교반했다. 10분 후, 반응액에 2-클로로-5-플루오로안식향산(87 mg)을 가한 후, 130℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 빙욕으로 냉각한 후, 물을 가하고, 1N 염산으로 산성으로 하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리 후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 조(粗) 2-클로로-5-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]안식향산을 얻었다. 이것을 DMF(2 mL)에 용해하고, HATU(61 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(29 μL), 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg)의 순으로 가하여 실온에서 교반했다. 12시간 후, 반응액을 포화중조수에 부어, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-[({2-클로로-5-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]페닐}카르보닐)아미노]-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(41 mg)를 백색 분말로서 얻었다. 이것을 초산에틸(2 mL)에 용해하여, 4N 염화수소/초산에틸(1.2 당량)로 처리하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(28 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+, Rt=3.14분(방법 A)
실시예 115: 6-({[2- 클로로 -5-(2- 에톡시에톡시 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 114와 같은 방법에 의해, 2-이소프로폭시에탄올 대신에 2-에톡시에탄올을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 571(M+H)+, Rt=2.71분(방법 A)
실시예 116: 6-({[2- 클로로 -5-(3- 메톡시프로필 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-(3-메톡시프로필)안식향산(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 2204에 기재된 방법에 준하여 합성)을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 555(M+H)+, Rt=2.73분(방법 A)
실시예 117: 6-({[5-(3- tert - 부톡시 -1- 프로피닐 )-2- 클로로페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 5-(3-tert-부톡시-1-프로피닐)-2-클로로안식향산(참고예 6)을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 593(M+H)+, Rt=3.17분(방법 A)
실시예 118: 6-({[5-(3- tert - 부톡시프로필 )-2- 클로로페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 5-(3-tert-부톡시프로필)-2-클로로안식향산(참고예 7)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 597(M+H)+, Rt=3.28분(방법 A)
실시예 119: 6-({[2- 클로로 -5-(3-히드록시-3- 메틸부틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸부틸)안식향산(참고예 8)을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 569(M+H)+, Rt=2.64분(방법 A)
실시예 120: 6-({[2- 클로로 -5-( 에톡시메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-(에톡시메틸)안식향산(참고예 1)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 541(M+H)+, Rt=2.52분(방법 A)
실시예 121: 6-[({2- 클로로 -5-[(2- 에톡시에톡시 ) 메틸 ] 페닐 }카르보닐)아미노]-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-[(2-에톡시에톡시)메틸]안식향산(참고예 2)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+, Rt=2.51분(방법 A)
실시예 122: 6-({[2- 클로로 -5-(2- 시클로프로필에틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)안식향산(참고예 4)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+, Rt=2.92분(방법 A)
실시예 123: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2- 클로로 -5-(2- 페닐에틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-클로로-5-(2-페닐에틸)안식향산(참고예 5)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 587(M+H)+, Rt=2.98분(방법 A)
실시예 124: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 시클로펜틸 -6-({[2-( 트리플루오로 메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-시클로펜틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 3과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 시클로펜탄카르보닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 92의 공정 1과 같은 방법에 의해, 메틸 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-시클로펜틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 대신에 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드를, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 541(M+H)+, Rt=3.21분(방법 A)
실시예 125: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 시클로펜틸 -6-{[(2,5- 디클로로페 닐)카르보닐]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 대신에 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드를, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에, 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+, Rt=3.32분(방법 A)
실시예 126: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2- 시클로펜틸 -1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 대신에 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 525(M+H)+, Rt=3.24분(방법 A)
실시예 127: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 6-니트로-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 3과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (2R)-테트라히드로-2-푸란카르보닐클로리드(WO2006/79642에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 92의 공정 1과 같은 방법에 의해, 메틸 2-(메톡시메틸)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 6-니트로-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 대신에 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=2.75분(방법 A)
실시예 128: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,6- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 대신에 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드를, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에, 2,6-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+, Rt=2.80분(방법 A)
실시예 129: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 92의 공정 2와 같은 방법에 의해, 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 대신에 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드를, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+, Rt=2.86분(방법 A)
실시예 130: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2S)-5- 옥소피롤리딘 -2-일]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르보닐클로리드(Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=2.03분(방법 A)
실시예 131: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2R)-5- 옥소피롤리딘 -2-일]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 메톡시아세틸클로리드 대신에 (R)-(+)-2-피롤리돈-5-카르보닐클로리드(Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2259에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=2.03분(방법 A)
실시예 132: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[2-옥소-2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-6-({[2-(트 리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
2,3-디아미노안식향산메틸(680 mg), 에틸 3-아미노-3-에톡시아크릴레이트염산염(880 mg)의 EtOH 용액(12 mL)을 60℃에서 교반했다. 2시간 후, EtOH를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(1.14 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 3~공정 5와 같은 방법에 의해, 출발 원료로서 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(80 mg)에 피롤리딘(1 mL)을 가하여, 70℃에서 교반했다. 30분 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정하여, 초산에틸층을 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(74 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
메틸 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(74 mg), 수산화리튬 수화물(66 mg)의 MeOH-물(1:1, 2 mL) 용액을 50℃에서 교반했다. 30분 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 빙냉 교반 하에, 1N 염산으로 중화했다. 석출물을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조하여, 표기 화합물(60 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 5] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(30 mg), HATU(30 mg)의 DMF 용액(0.5 mL)에, N,N-디이소프로필에틸아민(28 μL), 3-클로로-2-메틸아닐린(10 μL)을 가하여 실온에서 교반했다. 15분 후, 반응액을 초산에틸로 희석 후, 포화식염수로 세정하여, 유기층을 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 분말(28 mg)을 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 현탁하여, 2N 염화수소/EtOH 용액(1 당량)을 가하고, 균일 용액으로 된 후, 감압 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화 후, 세정하고, 여과하여 취했다. 감압 건조하여, 표기 화합물(20 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 584(M+H)+, Rt=2.24분(방법 A)
실시예 133: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸 ]-6-({[2-(트 리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 132의 공정 3과 같은 방법에 의해, 피롤리딘 대신에 40% 디메틸아민 수용액 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 132의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 132의 공정 5와 같은 방법에 의해, 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.12분(방법 A)
실시예 134: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 132의 공정 3과 같은 방법에 의해, 피롤리딘 대신에 40% 메틸아민 수용액 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 132의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 이용하여, 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 132의 공정 5와 같은 방법에 의해, 2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 엷은 적색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+, Rt=1.98분(방법 A)
실시예 135: 2- 클로로 -N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 메틸 2-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(US2009/186879에 기재된 방법에 준하여 합성)(2.0 g)의 염화포스포릴(18 mL) 용액을 120℃에서 교반했다. 2.5시간 후, 과잉의 염화포스포릴을 감압 증류 제거했다. 잔류물에 빙냉 하에서, 포화중조수를 가하여, 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(1.5 g)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-클로로-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 2와 같은 방법에 의해, 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.46 g)를 이용하여, 표기 화합물(0.98 g)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 6-아미노-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-클로로-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(0.87 g)의 MeOH 용액(100 mL)에 1% 백금+0.1% 구리-활성탄(데구사타입 CF105 R/W)(0.19 g)을 가하여, 수소 분위기 하(0.2 MPa)에서 교반했다. 4시간 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고, MeOH로 세정 후, 모액을 농축하여, 표기 화합물(0.78 g)을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 메틸 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(0.78 g)를 이용하여, 표기 화합물(0.69 g)을 무색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(688 mg)를 이용하여, 표기 화합물(620 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 6] 2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(1.27 g)의 THF(13 mL) 용액에 빙냉 하에서 교반하여, 염화옥살릴(1.42 mL)을 적하했다. 이것에 DMF(5 방울)를 가한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 용매와 과잉의 염화옥살릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물에 톨루엔을 가하고 감압 농축하여, 건조했다. 이것을 THF(10 mL)에 용해하고, 3-클로로-2-메틸아닐린(0.42 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(2.3 mL)의 THF(10 mL) 용액에, 빙냉 하에서 교반하여 천천히 적하했다. 1시간 후 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(0.58 g)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+, Rt=2.56분(방법 A)
실시예 136: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2- 메톡시에틸 )아미노]-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(40 mg, 실시예 135)에 2-메톡시에틸아민(2 mL)을 가하고, 스테인리스 내압 용기를 이용하여 봉관(封管)하여, 150℃에서 교반했다. 17시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(35 mg)를 백색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 2N 염화수소/EtOH 용액(1 당량)을 가하여, 교반 후 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조함으로써, 표기 화합물(28 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 546(M+H)+, Rt=1.80분(방법 A)
실시예 137: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 2-아미노에탄올을 이용하여, 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 532(M+H)+, Rt=1.58분(방법 A)
실시예 138: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메틸아미노 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 40% 메틸아민 수용액을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 502(M+H)+, Rt=1.69분(방법 A)
실시예 139: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 에틸아미노 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 70% 에틸아민 수용액을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=1.80분(방법 A)
실시예 140: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 네오펜틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.22분(방법 A)
원소 분석치 C28H27Cl3N5O2·HCl+0.5H2O로서
계산치(%) C: 55.73 H: 4.84 N: 11.61
실측치(%) C: 55.99 H: 4.75 N: 11.69
실시예 141: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 시클로펜틸아미노 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 시클로펜틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=2.10분(방법 A)
실시예 142: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(피페리딘-1-일)-6-({[2-( 트리플 루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 피페리딘을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=2.54분(방법 A)
실시예 143: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 1-메틸피페라진을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 571(M+H)+, Rt=1.63분(방법 A)
실시예 144: 2-[비스(2- 히드록시에틸 )아미노]-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 디에탄올아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 576(M+H)+, Rt=1.66분(방법 A)
실시예 145: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(디메틸아미노)-6-({[2-( 트리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 50% 디메틸아민 수용액을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.13분(방법 A)
원소 분석치 C25H21ClF3N5O2·HCl+0.5H2O로서
계산치(%) C: 53.49 H: 4.13 N: 12.48
실측치(%) C: 53.44 H: 4.17 N: 12.39
실시예 146: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 이용하여, 표기 화합물을 분홍색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 601(M+H)+, Rt=1.53분(방법 A)
실시예 147: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트 리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 559(M+H)+, Rt=1.51분(방법 A)
실시예 148: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(3- 히드록시아제티딘 -1-일)-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 3-히드록시아제티딘염산염, N,N-디이소프로필에틸아민 및 EtOH를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+, Rt=1.77분(방법 A)
실시예 149: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 이염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (S)-(-)-3-디메틸아미노피롤리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 및 EtOH를 이용하여, 표기 화합물을 갈색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+, Rt=1.53분(방법 A)
실시예 150: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]-6-({[2-(트 리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (S)-3-히드록시피롤리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 및 EtOH를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=1.75분(방법 A)
실시예 151: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-( 디에틸아미노 )에틸]아미노}-6-({[2-(트 리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 N,N-디에틸에틸렌디아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 587(M+H)+, Rt=1.57분(방법 A)
실시예 152: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+, Rt=1.59분(방법 A)
실시예 153: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 573(M+H)+, Rt=1.43분(방법 A)
실시예 154: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 601(M+H)+, Rt=1.56분(방법 A)
실시예 155: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-( 디프로판 -2- 일아미노 )에틸]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 N,N-디이소프로필에틸렌디아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 615(M+H)+, Rt=1.69분(방법 A)
실시예 156: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(모르폴린-4-일)-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 모르폴린을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.25분(방법 A)
실시예 157: 2-아미노-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 4-메톡시벤질아민을 이용하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(4-메톡시벤질)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(97 mg)를 황색 분말로서 얻었다. 이것을 TFA(2 mL)에 용해하여, 70℃에서 2시간 교반했다. TFA를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 포화중조수를 가하여, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(35 mg)를 얻었다. 이것을 MeOH(3 mL)에 현탁하고, 2N 염화수소/MeOH 용액(0.3 mL)을 가하여 용해시킨 후, MeOH를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 2-프로판올-디에틸에테르로 고체화하고, 여과하여 취한 후, 건조함으로써, 표기 화합물(21 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 488(M+H)+, Rt=1.62분(방법 A)
실시예 158: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=1.81분(방법 A)
실시예 159: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(US2009/76062에 기재된 방법에 준하여 합성)을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+, Rt=1.66분(방법 A)
실시예 160: tert -부틸 N-{4-[(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 글리시네이트 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 글리신 tert-부틸에스테르를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 602(M+H)+, Rt=2.42분(방법 A)
실시예 161: N-{4-[(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일}글리신 염산염
tert-부틸 N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리시네이트(95 mg)의 염화메틸렌(2 mL) 용액에 TFA(1 mL)를 실온에서 가하여, 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 빙냉 하에서, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화 후, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리신(50 mg)을 백색 분말로서 얻었다. N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리신(16 mg)을 MeOH에 현탁하고, 2N 염화수소/EtOH 용액(1 당량)을 가하여 교반, 용해시킨 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화 후, 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(12 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 546(M+H)+, Rt=1.74분(방법 A)
실시예 162: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1- 메틸 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다 졸-4-카르복사미드 염산염
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(80 mg)의 DMF(2 mL) 용액에 수산화나트륨 분말(6.2 mg)을 가하여, 실온에서 30분 교반한 후, 요오드화메틸(8.7 μL)을 가하여, 17시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(20 mg)를 백색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH에 현탁하고, 2N 염화수소/EtOH(1 당량)을 가하여 교반, 용해시킨 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 취하고, 건조하여, 표기 화합물(15 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+, Rt=2.06분(방법 A)
실시예 163: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3- 메톡시 -2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 3-메톡시-2,2-디메틸프로필아민(WO2007/28051에 기재된 방법에 준하여 합성)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+, Rt=2.11분(방법 A)
원소 분석치 C29H29ClF3N5O3·HCl+0.5H2O로서
계산치(%) C: 54.98 H: 4.93 N: 11.06
실측치(%) C: 54.94 H: 4.63 N: 11.09
실시예 164: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 피롤리딘 -1-일)-6-({[2-( 트리플 루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 피롤리딘을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 542(M+H)+, Rt=2.15분(방법 A)
원소 분석치 C27H23ClF3N5O2·HCl+1.0H2O로서
계산치(%) C: 54.37 H: 4.39 N: 11.74
실측치(%) C: 54.34 H: 4.66 N: 12.26
실시예 165: 2-( 아제티딘 -1-일)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-( 트리플 루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(80 mg, 실시예 135), 아제티딘염산염(60 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(208 μL)의 EtOH 용액(1.8 mL)을, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사, Initiator)를 이용하여, 120℃, 20분간 반응했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(아제티딘-1-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(27 mg)를 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 2N 염화수소/MeOH 용액(1 당량)을 가하여, 교반 후 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조함으로써, 표기 화합물(21 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 528(M+H)+, Rt=2.09분(방법 A)
실시예 166: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 3-메톡시아제티딘염산염, N,N-디이소프로필에틸아민 및 EtOH를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.20분(방법 A)
실시예 167: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2-히드록시-2- 메틸프로필 )아미노]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 1-아미노-2-메틸-2-프로판올(WO2009/57827에 기재된 방법에 준하여 합성) 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+, Rt=1.87분(방법 A)
실시예 168: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[(2S)-테트라히드로푸란-2- 일메 틸]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (S)-(+)-테트라히드로푸르푸릴아민 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+, Rt=2.04분(방법 A)
실시예 169: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[(2R)-테트라히드로푸란-2- 일메 틸]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴아민 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+, Rt=2.04분(방법 A)
원소 분석치 C28H25Cl3N5O3·HCl+0.7H2O로서
계산치(%) C: 54.15 H: 4.45 N: 11.28
실측치(%) C: 54.16 H: 4.57 N: 11.19
실시예 170: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[(2S)-1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=1.98분(방법 A)
실시예 171: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[(2R)-1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=1.98분(방법 A)
실시예 172: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[(2S)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미 다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 (S)-tert-류시놀 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+, Rt=2.20분(방법 A)
실시예 173: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3- 메톡시 -2,2-디메틸프로필)( 메 틸)아미노]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 3-메톡시-N,2,2-트리메틸프로판-1-아민(참고예 9) 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 602(M+H)+, Rt=2.71분(방법 A)
실시예 174: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(3- 메톡시프로필 )아미노]-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 3-메톡시프로필아민 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+, Rt=2.10분(방법 A)
실시예 175: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-(프로판-2- 일옥시 )에틸]아미노}-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 2-아미노에틸이소프로필에테르 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=2.29분(방법 A)
실시예 176: 2-[(2- tert - 부톡시에틸 )아미노]-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 O-tert-부틸-2-아미노에탄올 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+, Rt=2.42분(방법 A)
실시예 177: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-[(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )아미노]-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 2-메톡시-2-메틸프로필아민 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=2.30분(방법 A)
실시예 178: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-{[2-( 메틸술파닐 )에틸]아미노}-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 136과 같은 방법에 의해, 2-메톡시에틸아민 대신에 2-(메틸티오)에틸아민 및 THF를 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 562(M+H)+, Rt=2.51분(방법 A)
실시예 179: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
[공정 1] 메틸 2-(메틸술파닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-술파닐-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(WO2003/106430에 기재된 방법에 준하여 합성)(1.0 g)의 DMF(15 mL) 용액에 탄산칼륨(700 mg), 요오드화메틸(0.32 mL)을 가하여, 실온에서 교반했다. 3일 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(860 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-(메틸술파닐)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 2와 같은 방법에 의해, 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(메틸술파닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(860 mg)를 이용하여, 표기 화합물(840 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 메틸 6-아미노-2-(메틸술파닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 3과 같은 방법에 의해, 메틸 6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(메틸술파닐)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(840 mg)를 이용하여, 표기 화합물(380 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 4] 메틸 2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-(메틸술파닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(150 mg)를 이용하여, 표기 화합물(250 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 5] 2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(250 mg)를 이용하여, 표기 화합물(240 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
[공정 6] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 135의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(45 mg)을 이용하여, 표기 화합물(35 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 519(M+H)+, Rt=2.79분(방법 A)
실시예 180: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메틸술포닐 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(33 mg)의 MeOH(5 mL) 용액에 옥손일과황산염 화합물(75 mg)의 수용액(0.5 mL)을 가하여 실온에서 교반했다. 17시간 후, 옥손일과황산염 화합물(50 mg)의 수용액(0.5 mL)을 추가하여 더욱 3시간 교반 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화중조수로 세정했다. 유기층을 분리하여, 감압 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(11 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+, Rt=2.54분(방법 A)
실시예 181: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메틸술피닐 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(26 mg)의 THF(3 mL) 용액에 m-클로로과안식향산(75%, 12 mg)의 수용액(1 mL)을 가하여 실온에서 교반했다. 3시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(10 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+, Rt=2.42분(방법 A)
실시예 182: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
2,3-디아미노안식향산메틸(4.2 g)의 염화메틸렌(75 mL) 용액에 (디클로로메틸렌)디메틸이미늄클로리드(4.93 g)를 가하여, 50℃ 오일 배스 상에서 교반했다. 1시간 후, 반응액에 포화중조수를 가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 분리 후, 포화식염수로 세정하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(4.7 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
[공정 2] 메틸 2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 2와 같은 방법에 의해, 메틸 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(4.57 g)를 이용하여, 표기 화합물(1.8 g)을 귤색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
메틸 2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.5 g), 수산화리튬 수화물(2.4 g)의 THF-H2O(1:1, 100 mL) 용액을 50℃에서 교반했다. 2시간 후, 감압 하에 THF를 증류 제거하고, 잔류물에 빙냉 교반 하에, 1N 염산을 가하여 pH 5로 했다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(1.38 g)을 황색 고체로서 얻었다.
[공정 4] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(520 mg), HBTU(1.03 g)의 DMF(6 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(942 μL), 3-클로로-2-메틸아닐린(323 μL)을 가하여 실온에서 교반했다. 15시간 후, 반응액을 초산에틸-THF(1:1)로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 MeOH로 세정하여, 표기 화합물(650 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
[공정 5] 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(580 mg)의 MeOH-THF(1:1,60 mL) 현탁액에, 2N 염화수소/EtOH(1 mL)를 가했다. 이것에 1% 백금+0.1% 구리-활성탄(데구사타입 CF105 R/W)(150 mg)을 가하고, 수소 분위기 하에(0.2 MPa) 격하게 교반했다. 3시간 후, 반응액을 셀라이트로 여과하여, 모액을 농축했다. 잔류물에 포화중조수를 가하여, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(265 mg)을 갈색 분말로서 얻었다.
[공정 6] 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(30 mg)의 THF(1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(22 μL)을 가하여, 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드(13 μL)를 천천히 가하여, 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(30 mg)를 담황색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 현탁하고, 1N 염화수소/MeOH(1 당량)을 가하여 균일 용액으로 한 후, MeOH를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 n-헥산-초산에틸(1:1)로 분말화 후, 여과하여 취하고, 감압 건조하여, 표기 화합물(23 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 500(M+H)+, Rt=2.13분(방법 A)
실시예 183: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,6- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 182의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,6-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.19분(방법 A)
실시예 184: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,4- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 182의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,4-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.31분(방법 A)
실시예 185: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 182의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.31분(방법 A)
원소 분석치 C24H20Cl3N5O2·HCl+0.5H2O로서
계산치(%) C: 51.27 H: 3.94 N: 12.46
실측치(%) C: 51.10 H: 4.02 N: 12.45
실시예 186: 6-{[(2- 브로모 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 182의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-브로모-6-플루오로벤조일클로리드(WO2007/144327에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+, Rt=2.23분(방법 A)
실시예 187: 6-{[(2- 브로모 -6- 클로로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 182의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2-브로모-6-클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+, Rt=2.29분(방법 A)
실시예 188: 6-({[2- 클로로 -5-( 시클로프로필에티닐 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)안식향산(33 mg, 참고예 3), 6-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg), HATU(72 mg)의 DMF 용액(1 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(66 μL)을 가하여, 실온에서 교반했다. 17시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-({[2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(74 mg)를 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 현탁하고, 2N 염화수소/EtOH 용액(1 당량)을 가하여, 균일 용액으로 한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 초산에틸로 분말화 후, 여과하여 취하고, 감압 건조하여, 표기 화합물(58 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 546(M+H)+, Rt=2.60분(방법 A)
실시예 189: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 2-클로로-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 1의 공정 4와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 6-아미노-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 대신에, 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물(1.68 g)을 무색 비정질로서 얻었다.
[공정 2] 2-클로로-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 2-클로로-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.68 g)를 이용하여, 표기 화합물(1.41 g)을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 3] 2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 135의 공정 6과 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-클로로-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
[공정 4] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg), 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(400 mg)에 THF(1 mL)를 가하고, 스테인리스 내압 용기를 이용하여 봉관하여, 150℃에서 교반했다. 8시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg)를 담황색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 2N 염화수소/EtOH 용액(1 당량)을 가하여, 교반 후 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조함으로써, 표기 화합물(40 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=2.06분(방법 A)
실시예 190: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-[(3- 메톡시 -2,2-디메틸프로필)아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 189와 같은 방법에 의해, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 대신에 3-메톡시-2,2-디메틸프로필아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+, Rt=2.41분(방법 A)
실시예 191: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-[(2-히드록시-2- 메틸프로필 )아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 189와 같은 방법에 의해, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 대신에 2-히드록시-2-메틸프로필아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+, Rt=2.12분(방법 A)
실시예 192: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-[(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 189와 같은 방법에 의해, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 대신에 2-메톡시-2-메틸프로필아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=2.48분(방법 A)
실시예 193: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-{[2-(프로판-2- 일옥시 )에틸]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 189와 같은 방법에 의해, 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 대신에 2-아미노에틸이소프로필에테르를 이용하여, 표기 화합물을 유백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+, Rt=2.60분(방법 A)
원소 분석치 C27H26Cl3N5O3·HCl+0.1H2O로서
계산치(%) C: 52.89 H: 4.47 N: 11.42
실측치(%) C: 52.55 H: 4.10 N: 11.36
실시예 194: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-{[2-(프로판-2- 일옥시 )에틸]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 2-클로로-6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 189의 공정 1~공정 3과 같은 방법에 의해, 공정 1의 2,5-디클로로벤조일클로리드 대신에 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
[공정 2] 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
2-클로로-6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg), 2-아미노에틸이소프로필에테르(32 mg)에 THF(1 mL)를 가하고, 스테인리스 내압 용기를 이용하여 봉관하여, 150℃에서 교반했다. 17시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정 후, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(41 mg)를 담황색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 2N 염화수소/EtOH 용액(1 당량)을 가하여, 교반 후 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조함으로써, 표기 화합물(35 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.41분(방법 A)
실시예 195: 2-[(2- tert - 부톡시에틸 )아미노]-6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페 닐)카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 O-tert-부틸-2-아미노에탄올을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+, Rt=2.49분(방법 A)
실시예 196: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-[(3- 메톡시 -2,2-디메틸프로필)아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 3-메톡시-2,2-디메틸프로필아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+, Rt=2.51분(방법 A)
실시예 197: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-[(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 2-메톡시-2-메틸프로필아민을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.34분(방법 A)
실시예 198: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-{[(2S)-테트라히드로푸란-2- 일메틸 ]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 (S)-(+)-테트라히드로푸르푸릴아민을 이용하여, 표기 화합물을 엷은 분홍색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=2.28분(방법 A)
실시예 199: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-{[(2R)-테트라히드로푸란-2- 일메틸 ]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 (R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴아민을 이용하여, 표기 화합물을 엷은 분홍색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+, Rt=2.28분(방법 A)
실시예 200: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.22분(방법 A)
실시예 201: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 194의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-아미노에틸이소프로필에테르 대신에 (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+, Rt=2.31분(방법 A)
실시예 202: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-2-(디메틸아미노)-6-({[2-( 트리플루 오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
메틸 6-아미노-2-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(400 mg, 실시예 135의 공정 3), 트리에틸아민(209 μL)의 THF(18 mL) 용액을 빙냉 하에서 교반하고, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드(316 μL)를 천천히 적하했다. 1시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 조 메틸 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 얻었다. 이것을 THF(15 mL) 및 MeOH(7 mL)에 용해하고, 1N 수산화리튬 수용액(9 mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. THF, MeOH를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 물을 가하여 빙냉 교반 하에, 1N 염산으로 중화하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, 조 2-클로로-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 얻었다. 이것을 THF(10 mL)에 용해한 후, 40% 디메틸아민 수용액(7 mL)을 가하여, 120℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, THF를 증류 제거하여, 잔류물에 물을 가했다. 이것을 빙냉 교반 하에, 1N 염산으로 pH 3~4로 하고, 석출물을 여과하여 취한 후, 디에틸에테르로 세정, 감압 건조하여, 표기 화합물(589 mg)을 미황색 고체로서 얻었다.
[공정 2] N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(50 mg), HATU(82 mg)의 DMF(1 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(88 μL), 3-클로로-4-메틸아닐린(26 μL)을 가하여, 실온에서 교반했다. 1시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(65 mg)를 백색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(1.5 mL)에 현탁하고, 2N 염화수소/MeOH(1 당량)을 가하여, 교반 후 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 분말화하고, 석출물을 여과하여 취하고, 건조함으로써, 표기 화합물(40 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.20분(방법 A)
실시예 203: N-(4- tert - 부틸페닐 )-2-(디메틸아미노)-6-({[2-( 트리플루오로 메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 202의 공정 2와 같은 방법에 의해, 3-클로로-4-메틸아닐린 대신에 4-tert-부틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 524(M+H)+, Rt=2.30분(방법 A)
실시예 204: N-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5-일)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 202의 공정 2와 같은 방법에 의해, 3-클로로-4-메틸아닐린 대신에 5-아미노인단을 이용하여, 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 508(M+H)+, Rt=2.11분(방법 A)
실시예 205: 6-{[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -4-메 틸페 닐)-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 6-아미노-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
실시예 182의 공정 4와 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-니트로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(520 mg)를 황색 분말로서 얻었다. 이것을 실시예 182의 공정 5와 같은 식으로 반응시켜, 표기 화합물(358 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
6-아미노-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(50 mg)의 THF(1.5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(37 μL)을 가하여, 빙냉 하에서 교반했다. 이것에 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드(24 μL)를 천천히 가하여, 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(30 mg)를 담황색 분말로서 얻었다. 이것을 MeOH(1 mL)에 현탁하고, 2N 염화수소/MeOH(1 당량)을 가하여 균일 용액으로 한 후, MeOH를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 n-헥산-초산에틸(1:1)로 분말화 후, 여과하여 취하고, 감압 건조하여, 표기 화합물(24 mg)을 연보라색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 500(M+H)+, Rt=2.20분(방법 A)
실시예 206: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,6- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 205의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,6-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 연보라색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.26분(방법 A)
실시예 207: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 205의 공정 2와 같은 방법에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+, Rt=2.39분(방법 A)
원소 분석치 C24H20Cl3N5O2·HCl로서
계산치(%) C: 52.10 H: 3.83 N: 12.66
실측치(%) C: 51.96 H: 3.61 N: 12.76
실시예 208: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2- 시클로프로필 -6-{[(2,5- 디클로로 페닐)카르보닐]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 6-아미노-2-시클로프로필-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 4와 같은 방법에 의해, 공정 1의 메톡시아세틸클로리드 대신에 시클로프로판카르보닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 4,공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 6-아미노-2-시클로프로필-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 513(M+H)+, Rt=1.88분(방법 A)
실시예 209: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-2- 시클로프로필 -6-{[(2,5- 디클로로 페닐)카르보닐]아미노}-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 513(M+H)+, Rt=1.85분(방법 A)
실시예 210: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(1- 메틸시클로프로필 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 6-아미노-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 4와 같은 방법에 의해, 공정 1의 메톡시아세틸클로리드 대신에 1-메틸-시클로프로판카르보닐클로리드(WO2009/68512에 기재된 방법에 준하여 합성)를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-(1-메틸시클로프로필)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 4, 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 6-아미노-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(1-메틸시클로프로필)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=2.12분(방법 A)
실시예 211: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(1- 메틸시클로프로필 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(1-메틸시클로프로필)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=2.18분(방법 A)
실시예 212: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 메틸술포 닐) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 2-(메틸술포닐)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=2.08분(방법 A)
실시예 213: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(2- 메톡시에틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
[공정 1] 메틸 6-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 11의 공정 1~공정 4와 같은 방법에 의해, 공정 1의 메톡시아세틸클로리드 대신에 3-메톡시프로피오닐클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[공정 2] 2-(2-메톡시에틸)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
실시예 1의 공정 4, 공정 5와 같은 방법에 의해, 메틸 6-아미노-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 6-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를, 2-(트리플루오로메틸)벤조일클로리드 대신에 2,5-디클로로벤조일클로리드를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
[공정 3] N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드 염산염
실시예 11의 공정 7, 공정 8과 같은 방법에 의해, 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 대신에 2-(2-메톡시에틸)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-메틸아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+, Rt=2.43분(방법 A)
실시예 214: 2-( 메톡시메틸 )-N- 페닐 -6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 469(M+H)+, Rt=2.01분(방법 A)
실시예 215: 2-( 메톡시메틸 )-N-프로필-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 n-프로필아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 435(M+H)+, Rt=1.61분(방법 A)
실시예 216: 2-( 메톡시메틸 )-N-(피리딘-3-일)-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-아미노피리딘을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 470(M+H)+, Rt=1.25분(방법 A)
실시예 217: N-벤질-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 벤질아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+, Rt=1.83분(방법 A)
실시예 218: N-( 시클로헥실메틸 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헥산메틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 489(M+H)+, Rt=2.11분(방법 A)
실시예 219: 2-( 메톡시메틸 )-N-(나프탈렌-1-일)-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 1-나프틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 519(M+H)+, Rt=2.29분(방법 A)
실시예 220: 2-( 메톡시메틸 )-N-(티오펜-3-일)-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 3-아미노티오펜을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+, Rt=1.92분(방법 A)
실시예 221: N-(2,1,3- 벤조티아디아졸 -4-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+, Rt=2.16분(방법 A)
실시예 222: N-(1,1- 디옥시드 -1- 벤조티오펜 -6-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 6-아미노벤조[b]티오펜1,1-디옥시드를 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 557(M+H)+, Rt=1.82분(방법 A)
실시예 223: 2-( 메톡시메틸 )-N-(티오펜-2- 일메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-티오펜메틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 489(M+H)+, Rt=1.77분(방법 A)
실시예 224: N-(1H-인돌-5-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 5-아미노인돌을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 508(M+H)+, Rt=1.75분(방법 A)
실시예 225: N-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-아미노벤조티아졸을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 526(M+H)+, Rt=2.20분(방법 A)
실시예 226: N-(2,2-디메틸프로필)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로 메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 네오펜틸아민을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 463(M+H)+, Rt=1,95분(방법 A)
실시예 227: 2-( 메톡시메틸 )-N-(티오펜-2-일)-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-아미노티오펜을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+, Rt=1.94분(방법 A)
실시예 228: N-(5- 클로로 -1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-아미노5-클로로벤즈옥사졸을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+, Rt=2.09분(방법 A)
실시예 229: N-(2- 벤질페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-벤질아닐린을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 559(M+H)+, Rt=2.34분(방법 A)
실시예 230: 2-( 메톡시메틸 )-N-(퀴놀린-8-일)-6-({[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 8-아미노퀴놀린을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 520(M+H)+, Rt=2.03분(방법 A)
실시예 231: N-( 시클로헵틸메틸 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 시클로헵탄메틸렌아민을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 503(M+H)+, Rt=2.23분(방법 A)
실시예 232: N-(1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-아미노벤즈옥사졸을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 510(M+H)+, Rt=1.80분(방법 A)
실시예 233: N-(6- 클로로 -1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 2-아미노-6-클로로벤즈옥사졸을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+, Rt=2.09분(방법 A)
실시예 234: N-[3- 클로로 -2-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드
실시예 11과 같은 방법에 의해, 3-클로로-2-메틸아닐린 대신에 (2-아미노-6-클로로페닐)메탄올(J. Med. Chem., 2005, 48, 2080에 기재된 방법에 준하여 합성)을 이용하여, 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 533(M+H)+, Rt=2.08분(방법 A)
실시예 235: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4- 카르복시아미드 메탄술폰산염
실시예 207에서 얻은 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(200 mg)의 MeOH(2 mL) 현탁액에 메탄술폰산(1 당량)을 가하여 실온에서 교반했다. 동 온도에서 30분 교반 후, 유리 필터로 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여, 표기 화합물 180 mg을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C24H20Cl3N5O2·CH3SO3H+1.5H2O로서
계산치(%) C: 46.92 H: 4.25 N: 10.94
실측치(%) C: 46.85 H: 4.04 N: 10.89
실시예 236: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 4- 메틸벤젠술폰산염
실시예 235와 같은 방법에 의해, 메탄술폰산 대신에 p-톨루엔술폰산 일수화물(1 당량)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C24H20Cl3N5O2·C7H8O3S+1.2H2O로서
계산치(%) C: 52.40 H: 4.31 N: 9.86
실측치(%) C: 52.24 H: 4.28 N: 9.95
실시예 237: N-(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-6-{[(2,5- 디클로로페닐 )카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 황산염
실시예 235와 같은 방법에 의해, 메탄술폰산 대신에 황산(1 당량)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C24H20Cl3N5O2·H2SO4+1.5H2O로서
계산치(%) C: 44.91 H: 3.93 N: 10.91
실측치(%) C: 44.71 H: 3.81 N: 10.85
실시예 238: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 메탄술폰산염
실시예 11에서 얻은 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(250 mg)의 MeOH(2 mL) 현탁액에 메탄술폰산(1 당량)을 가하여 실온에서 교반했다. 동 온도에서 30분 교반 후, MeOH를 증류 제거하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C25H20ClF3N4O3·CH3SO3H+1.0H2O로서
계산치(%) C: 49.49 H: 4.15 N: 8.88
실측치(%) C: 49.20 H: 4.14 N: 8.78
실시예 239: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 4- 메틸벤젠술폰산염
실시예 238과 같은 방법에 의해, 메탄술폰산 대신에 p-톨루엔술폰산 일수화물(1 당량)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C25H20ClF3N4O3·C7H8O3S로서
계산치(%) C: 55.78 H: 4.10 N: 8.13
실측치(%) C: 55.62 H: 4.12 N: 8.16
실시예 240: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-6-({[2-( 트리플루오 로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 황산염
실시예 238과 같은 방법에 의해, 메탄술폰산 대신에 황산(1 당량)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C25H20ClF3N4O3·H2SO4+0.5H2O로서
계산치(%) C: 48.12 H: 3.72 N: 8.98
실측치(%) C: 48.34 H: 3.57 N: 8.99
실시예 241: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(1- 메틸시클로프로필 )-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 메탄술폰산염
실시예 85에서 얻은 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드(250 mg)의 MeOH(2 mL) 현탁액에 메탄술폰산(1 당량)을 가하여 실온에서 교반했다. 동 온도에서 30분 교반 후, MeOH를 증류 제거하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C27H22ClF3N4O2·CH3SO3H+0.5H2O로서
계산치(%) C: 53.21 H: 4.31 N: 8.86
실측치(%) C: 52.97 H: 4.14 N: 8.90
실시예 242: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(1- 메틸시클로프로필 )-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 4- 메틸벤젠술폰산염
실시예 241과 같은 방법에 의해, 메탄술폰산 대신에 p-톨루엔술폰산 일수화물(1 당량)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C27H22ClF3N4O2·C7H8O3S로서
계산치(%) C: 58.41 H: 4.32 N: 8.01
실측치(%) C: 58.13 H: 4.50 N: 8.00
실시예 243: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-(1- 메틸시클로프로필 )-6-({[2-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ]카르보닐}아미노)-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 황산염
실시예 241과 같은 방법에 의해, 메탄술폰산 대신에 황산(1 당량)을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
원소 분석치 C27H22ClF3N4O2·H2SO4+0.6H2O로서
계산치(%) C: 51.00 H: 3.99 N: 8.81
실측치(%) C: 51.35 H: 4.39 N: 8.85
실시예 244: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(3- 플루오로피리딘 -2-일)카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 3-플루오로피리딘-2-카르복실산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 468(M+H)+, Rt=2.17분(방법 A)
실시예 245: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(3- 클로로피리딘 -4-일)카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 3-클로로피콜린산을 이용하여, 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 484(M+H)+, Rt=2.08분(방법 A)
실시예 246: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-{[(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)카르보닐]아미노}-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 3,5-디클로로이소니코틴산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 518(M+H)+, Rt=2.24분(방법 A)
실시예 247: 6-{[(5- 부톡시 -2- 클로로페닐 )카르보닐]아미노}-N-(3- 클로로 -2-메 틸페 닐)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 참고예 10에서 합성한 5-부톡시-2-클로로안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 555(M+H)+, Rt=2.67분(방법 A)
실시예 248: 6-({[2- 클로로 -5-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 참고예 11에서 합성한 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+, Rt=1.66분(방법 A)
실시예 249: N-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-({[2- 클로로 -5-(4,4,4- 트리플루오 로부톡시) 페닐 ]카르보닐}아미노)-2-( 메톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -4-카르복사미드 염산염
실시예 103과 같은 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로안식향산 대신에 참고예 12에서 합성한 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)안식향산을 이용하여, 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+)m/z 609(M+H)+, Rt=1.99분(방법 A)
실시예 1~실시예 249의 구조식을 표 1~표 14에 나타낸다.
Figure 112014021608310-pct00018
Figure 112014021608310-pct00019
Figure 112014021608310-pct00020
Figure 112014021608310-pct00021
Figure 112014021608310-pct00023
Figure 112014021608310-pct00024
Figure 112014021608310-pct00025
Figure 112014021608310-pct00026
Figure 112014021608310-pct00027
Figure 112014021608310-pct00028
Figure 112014021608310-pct00029
Figure 112014021608310-pct00030
Figure 112014021608310-pct00031
시험예 1: mPGES -1 저해 활성 시험
인간 mPGES-1cDNA를 코드하는 플라스미드를 일과적(一過的)으로 트랜스펙트한 CHO-K1 세포로부터 mPGES-1 마이크로솜 표본을 조제했다. mPGES-1 마이크로솜 표본을, 환원형 글루타티온을 포함한 인산칼륨 완충액 pH 7.4 중에서 희석하여, 시험 화합물의 DMSO 용액, 혹은 DMSO(모두 DMSO 최종 농도 1%)를 가하여, 20분간 4℃에서 인큐베이트했다. 이어서 PGH2 기질을 최종 농도 1 μM로 조제한 용액을 첨가함으로써 효소 반응을 개시하여, 4℃에서 60초간 인큐베이트했다. 염화제2철 및 시트르산염 용액(최종 농도로 각각 1 mg/mL 및 50 mM)을 가함으로써 반응을 종료했다. 형성된 PGE2를 HTRF 키트(Cisbio International 제품 카탈로그 #62P2APEC)를 이용하여 정량화했다. 시험 화합물이 없는 용액을 양성의 대조로서 이용하고, 시험 화합물 및 마이크로솜 표본이 없는 용액을 음성의 대조로서 이용했다. 100% 활성을, 음성 대조에 있어서의 PGE2 산생을 뺀 양성 대조에 있어서의 PGE2 산생으로서 정의했다. 이어서, 표준적인 방법을 이용하여 IC50치를 측정했다.
시험예 2: A549 세포를 이용한 PGE2 및 PGF2 α의 산생 저해 시험
인간 A549 세포 2×104개를 100 μL/웰(96웰 플레이트)로 파종하고, 하룻밤 인큐베이트했다. 이어서 배지를 제거하여 인산 완충 생리식염액으로 세정한 후, 시험 화합물의 DMSO 용액, 혹은 DMSO(모두 DMSO 최종 농도 0.1%)를 포함하는 3% FBS 함유 RPMI 배지로 치환했다. 60분 인큐베이트한 후, IL-1β(5 ng/웰)를 가하여, 24시간 37℃에서 인큐베이트했다. 그 후, 배지 중의 PGE2를 HTRF 키트(Cisbio International 제품 카탈로그 #62P2APEC)를 이용하여, PGF2α를 EIA 키트(Cayman chemical company 제품 카탈로그 #516011)를 이용하여 정량화했다. 시험 화합물이 없는 용액을 양성의 대조로서 이용하고, 시험 화합물 및 IL-1β가 없는 용액을 음성의 대조로서 이용했다. 100% 활성을, 음성 대조에 있어서의 PGE2 및 PGF2α 산생을 뺀 양성 대조에 있어서의 PGE2 및 PGF2α 산생으로서 정의했다. 이어서, 표준적인 방법을 이용하여 IC50치를 측정했다.
시험예 1 및 시험예 2의 결과를 표 15~표 18에 나타낸다(표에서, "-"은 미실시를 나타냄).
Figure 112014021608310-pct00032
Figure 112014021608310-pct00033
Figure 112014021608310-pct00034
Figure 112014021608310-pct00035
시험예 3: 인간 전혈을 이용한 PGE2 의 산생 저해 시험
Brideau 등(Inflamm. Res., vol. 45, p. 68, 1996)의 보고를 참고로 인간 전혈 분석을 실시했다. 지원자로부터 새롭게 채취한 정맥혈을 헤파린이 들어간 튜브에 채혈했다. 이들 대상은 외관상 염증 증상이 없고, 채혈 전 적어도 7일간 NSAID를 복용하지 않는 것을 조건으로 했다. 혈액에 시험 화합물의 DMSO 용액, 혹은 DMSO(모두 DMSO 최종 농도 0.25%)를 가하여, 20분간 37℃에서 인큐베이트했다. 그 후, 세균 유래 LPS(인산 완충 식염수로 희석한 대장균 혈청형 0111: B4)를 최종 농도 100 μg/mL로 조정하여 가하고, 24시간 37℃에서 인큐베이트했다. 24시간 인큐베이션 후에 혈액을 4℃에서 5분간 2000 rpm으로 원심하고, 상청 중의 PGE2를 HTRF 키트(Cisbio International 제품 카탈로그 #62P2APEC)를 이용하여 정량화했다. 시험 화합물이 없는 용액을 양성의 대조로서 이용하고, 시험 화합물 및 LPS가 없는 용액을 음성의 대조로서 이용했다. 100% 활성을, 음성 대조에 있어서의 PGE2 산생을 뺀 양성 대조에 있어서의 PGE2 산생으로서 정의했다. 이어서, 표준적인 방법을 이용하여 IC50치를 측정했다.
시험예 4: 마우스 공기낭 모델을 이용한 PGE2 산생 저해 시험
BALB/c 마우스의 등 부위에 3일 간격으로 2회 멸균 공기를 주입함으로써 공기낭을 제작했다. 2번째 공기 주입 3일 후에 공기낭 내에 0.5% 자이모산을 주입했다. 그 5시간 후에 공기낭 내에 10 μM의 인도메타신을 포함하는 인산 완충 생리식염액을 1 mL 주입하여 공기낭 안을 세정하고, 그 세정액 중에 포함되는 백혈구수 및 PGE2량을 측정했다. PGE2는 HTRF 키트(Cisbio International 제품 카탈로그 #62P2APEC)를 이용하여 정량화했다. 시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 자이모산 투여 1시간 전에 경구 투여했다. 메틸셀룰로오스 용액만을 투여한 군을 대상으로 하여 비교 검토했다.
시험예 5: 래트 약물 동태 시험
시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여, 10 mg/5 mL의 투여액을 조제했다. 절식 조건 하의 암컷 SD 래트에게 10 mg/kg로 경구 투여하고, 투여 1, 2, 4, 6 시간 후에 경정맥으로부터 채혈했다. 혈액을 원심 분리하여 혈장을 분리하고, 혈장을 제단백 처리한 후에 HPLC로 시험 화합물의 혈장 중 농도를 측정했다.
시험예 6: 마우스 초산 라이딩을 이용한 진통 작용 평가 시험
ddY 마우스에게 0.6% 초산 용액(10 mL/kg)을 복강 내에 투여함으로써 유발되는 동통 관련 행동을 지표로 진통 작용을 평가했다. 동통 관련 행동으로서는, 초산 투여 후 20분간의 라이딩 횟수를 계측했다. 시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 초산 용액 투여 1시간 전에 경구 투여했다. 메틸셀룰로오스 용액만을 투여한 군을 대상으로 하여 비교 검토했다.
시험예 7: 마우스 포르말린 테스트를 이용한 진통 작용 평가 시험
ICR 마우스의 우측 뒷다리의 발바닥에 5% 포르말린 용액(0.02 mL/마우스)을 투여함으로써 유발되는 동통 관련 행동을 지표로 진통 작용을 평가했다. 동통 관련 행동으로서는, 포르말린 투여 후 30분간 발을 핥는 행동 시간을 계측했다. 시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 포르말린 용액 투여 1시간 전에 경구 투여했다. 메틸셀룰로오스 용액만을 투여한 군을 대상으로 하여 비교 검토했다.
시험예 8: 래트 카라게닌 유발 족부종 모델을 이용한 항염증 작용 평가 시험
SD 래트의 우측 뒷다리의 발바닥에 0.5% 카라게닌 용액(0.1 mL/래트)을 투여함으로써 유발되는 족부종을 지표로 항염증 작용을 평가했다. 카라게닌 용액 투여 전 및 투여 3시간 후에 래트 발 용적 측정 장치(Unicom Inc., 제품 카탈로그 #TK-105)를 이용하여 발 용적을 측정하여, 카라게닌 투여 전의 용적에 대한 증가 용적을 종창도(腫脹度)로 했다. 대조군의 평균 종창도에 대한 피험 약물 투여군의 평균 종창도로부터 억제율을 구했다. 시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 카라게닌 용액 투여 1시간 전에 경구 투여했다. 메틸셀룰로오스 용액만을 투여한 군을 대상으로 하여 비교 검토했다.
시험예 1 및 2에 기재한 대로, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, 높은 mPGES-1 저해 활성을 보이고, PGE2의 산생을 저해하므로, 특히, 염증성 대장염, 과민성 장증후군, 편두통, 두통, 요통, 요부척추관협착증, 추간판 헤르니아, 턱관절증, 경견완증후군, 경추증, 자궁내막증, 자궁선근증, 조산, 절박조산, 월경곤란증, 과활동성 방광, 야간빈뇨, 간질성 방광염, 신경 변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 다발성 경화증), 건선, 관절류마티즘, 류마티열, 섬유근통, 신경통, 복합성 국소동통증후군, 근막장해, 바이러스 감염증(예컨대, 인플루엔자, 감기, 대상포진, AIDS), 세균성 감염증, 진균감염증, 화상, 수술 후, 외상 후 및 발치 후의 염증·통증, 악성 종양(예컨대, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암 등), 아테롬성 동맥경화증, 뇌졸중, 통풍, 관절염, 변형성 관절증, 약년성 관절염, 강직성 척추염, 건초염, 인대골화증, 전신성 에리테마토데스, 맥관염, 췌장염, 신장염, 결막염, 홍채염, 강막염, 포도막염, 창상 치료, 피부염, 습진, 골다공증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐섬유증, 알레르기성 질환, 가족성 대장선종증, 강피증, 골액포염, 자궁근종, 암에 있어서의 통증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
제제예 1
정제(내복정)
처방 1정 80 mg 중
실시예 1의 본 발명 화합물 5.0 mg
옥수수 전분 46.6 mg
결정 셀룰로오스 24.0 mg
메틸셀룰로오스 4.0 mg
스테아린산마그네슘 0.4 mg
이 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, mPGES-1 저해 활성을 보이므로, 특히, 염증성 대장염, 과민성 장증후군, 편두통, 두통, 요통, 요부척추관협착증, 추간판 헤르니아, 턱관절증, 경견완증후군, 경추증, 자궁내막증, 자궁선근증, 조산, 절박조산, 월경곤란증, 과활동성 방광, 야간빈뇨, 간질성 방광염, 신경 변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 다발성 경화증), 건선, 관절류마티즘, 류마티열, 섬유근통, 신경통, 복합성 국소동통증후군, 근막장해, 바이러스 감염증(예컨대, 인플루엔자, 감기, 대상포진, AIDS), 세균성 감염증, 진균감염증, 화상, 수술 후, 외상 후 및 발치 후의 염증·통증, 악성 종양(예컨대, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암 등), 아테롬성 동맥경화증, 뇌졸중, 통풍, 관절염, 변형성 관절증, 약년성 관절염, 강직성 척추염, 건초염, 인대골화증, 전신성 에리테마토데스, 맥관염, 췌장염, 신장염, 결막염, 홍채염, 강막염, 포도막염, 창상 치료, 피부염, 습진, 골다공증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐섬유증, 알레르기성 질환, 가족성 대장선종증, 강피증, 골액포염, 자궁근종, 암에 있어서의 통증의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 다음 화학식 [1]로 표시되는 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
    Figure 112014021608310-pct00036

    {식 중, 고리 A는 다음 화학식 [2], [3] 또는 [4]로 표시되는 기를 나타낸다.
    Figure 112014021608310-pct00037

    [식 중, X1은 NH, N-알킬 또는 O를 나타낸다. A1은 수소 또는 알킬을 나타낸다. A2는,
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 포화 환상 아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬카르보닐옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
    iv) 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬(이러한 알킬은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋음),
    v) 알콕시,
    vi) 알킬, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐, 혹은 옥소로 치환되어 있더라도 좋은 포화 복소환기,
    vii) 알킬티오,
    viii) 알킬술포닐,
    ix) 알킬술피닐,
    x) 다음 화학식 [5]로 표시되는 기,
    Figure 112014021608310-pct00038

    (식 중, R3, R4는 동일하거나 또는 다르고,
    a) 수소,
    b) 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노, 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 포화 복소환기, 알콕시, 히드록시카르보닐, 히드록실, 알킬옥시카르보닐 및 알킬티오로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬, 또는
    c) 시클로알킬을 나타낸다.)
    또는
    ix) 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 혹은 히드록실로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노
    를 나타낸다.]
    R1은, 페닐, 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 1,2-디히드로시클로부타벤젠-3-일, 1,2-디히드로시클로부타벤젠-4-일 또는 알킬을 나타내고, 이러한 페닐, 벤질, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 헤테로아릴 및 헤테로아릴메틸은,
    i) 할로겐,
    ii) 할로겐, 히드록시 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
    iii) 알콕시,
    iv) 히드록시, 및
    v) 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋다.
    R2는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이러한 페닐, 피리딜은,
    i) 할로겐,
    ii) 알킬술포닐,
    iii) 1개 내지 3개의 할로겐, 또는 알콕시로 치환되어 있더라도 좋은 알콕시,
    iv) 알콕시알킬, 또는 시클로알킬로 치환되어 있더라도 좋은 알키닐, 및
    v) 알콕시, 알콕시알콕시, 시클로알킬, 페닐 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋다.}
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH인 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 1,2-디히드로시클로부타벤젠-3-일 또는 1,2-디히드로시클로부타벤젠-4-일이고, 이러한 페닐이,
    i) 할로겐,
    ii) 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
    iii) 알콕시, 및
    iv) 시아노
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은, 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 페닐이고, 이러한 페닐이,
    i) 할로겐,
    ii) 알킬술포닐,
    iii) 알콕시로 치환되어 있더라도 좋은 알콕시,
    iv) 알콕시알킬, 또는 시클로알킬로 치환되어 있더라도 좋은 알키닐, 및
    v) 할로겐, 알콕시, 알콕시알콕시, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은, 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH이며, A2가,
    i) 수소,
    ii) 할로겐, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 포화 환상 아미노카르보닐, 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬카르보닐옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬,
    iii) 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬,
    iv) 알콕시
    v) 알킬 혹은 알킬옥시카르보닐로 치환되어 있더라도 좋은 포화 복소환기,
    vi) 알킬티오,
    vii) 알킬술포닐,
    viii) 알킬술피닐,
    ix) 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 알콕시, 히드록시카르보닐, 히드록실, 및 알킬티오로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있는 아미노,
    x) 시클로알킬로 치환되어 있는 아미노, 또는
    xi) 알킬, 디알킬아미노, 알콕시 혹은 히드록실로 치환되어 있더라도 좋은 포화 환상 아미노이고,
    R1이,
    i) 할로겐, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬, 알콕시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 페닐,
    ii) 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일,
    iii) 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일,
    iv) 할로겐, 혹은 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 벤질,
    v) 시클로알킬,
    vi) 시클로알킬메틸,
    vii) 나프틸,
    viii) 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 피리딜메틸,
    ix) 티에닐,
    x) 티에닐메틸,
    xi) 벤조티아졸릴,
    xii) 벤조티아디아졸릴,
    xiii) 인돌릴, 또는
    xiv) 알킬이며,
    R2는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 이러한 페닐은,
    i) 할로겐,
    ii) 알킬술포닐,
    iii) 알콕시로 치환되어 있더라도 좋은 알콕시,
    iv) 알콕시알킬, 또는 시클로알킬로 치환되어 있더라도 좋은 알키닐, 및
    v) 할로겐, 알콕시, 알콕시알콕시, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋은 알킬
    로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있더라도 좋고,
    이러한 피리딜은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은, 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 고리 A가 화학식 [4]로 표시되는 기이고, X1이 NH이며,
    A2가 알콕시로 치환되어 있는 알킬, 디알킬아미노, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸릴메틸, 알콕시알킬아미노, 또는 무치환 혹은 1개 내지 3개의 할로겐치환의 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬이고,
    R1이, 1개의 할로겐 및 1개의 메틸로 치환되어 있는 페닐이며,
    R2가, 1개의 트리플루오로메틸 또는 2개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 페닐인, 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 다음의 (1)~(239) 중 어느 하나인, 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염.
    (1) N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (2) N-시클로헥실-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (3) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (4) N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (5) N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노}-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
    (6) N-시클로헥실-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
    (7) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-카르복사미드
    (8) N-시클로헥실-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-7-카르복사미드
    (9) N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-5-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-7-카르복사미드
    (10) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (11) 2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (12) N-시클로헥실-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (13) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (14) N-시클로펜틸-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (15) N-시클로부틸-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (16) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (17) N-시클로헥실-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (18) 2-에틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (19) N-시클로헥실-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (20) 2-(메톡시메틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (21) 2-(메톡시메틸)-N-(2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (22) 2-(메톡시메틸)-N-(4-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (23) N-(2-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (24) 2-(메톡시메틸)-N-(4-메틸벤질)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (25) N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (26) N-(4-tert-부틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (27) 2-(메톡시메틸)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (28) N-(2,4-디메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (29) N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (30) N-(3,4-디메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (31) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (32) N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (33) 2-(메톡시메틸)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (34) N-(2-플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (35) 2-(메톡시메틸)-N-(2-메톡시페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (36) 2-(메톡시메틸)-N-(4-메톡시페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (37) N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (38) N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (39) N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (40) N-(3-시아노-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (41) 2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (42) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (43) 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (44) 2-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (45) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (46) N-시클로헥실-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (47) 1-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (48) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (49) N-시클로헥실-1-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (50) 1-에틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (51) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
    (52) 2-메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
    (53) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1,3-벤즈옥사졸-4-카르복사미드
    (54) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-에톡시-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (55) 2-에톡시-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (56) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-클로로-2-메틸프로판-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (57) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (58) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (59) 2-(2-메틸프로필)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (60) tert-부틸 3-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}아제티딘-1-카르복실레이트
    (61) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(메틸아미노)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (62) {4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸 아세테이트
    (63) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (64) 2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (65) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (66) 2-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (67) 2-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (68) tert-부틸 (2S)-2-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트
    (69) tert-부틸 (2R)-2-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-카르복실레이트
    (70) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (71) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (72) 2-[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (73) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (74) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (75) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (76) 2-tert-부틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (77) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-에톡시에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (78) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(에톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (79) 2-(에톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (80) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (81) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2,2-디메틸프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (82) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (83) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸펜탄-2-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (84) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (85) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (86) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (87) 2-tert-부틸-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (88) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (89) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (90) N-(2-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (91) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (92) 6-{[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-메톡시메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (93) 6-{[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (94) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (95) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (96) 6-{[(2-브로모페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (97) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (98) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (99) 6-{[(2-클로로-3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (100) 6-{[(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (101) 6-{[(2-브로모-6-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (102) 6-{[(2-브로모-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (103) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로-6-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (104) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (105) 6-{[(5-브로모-2-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (106) 6-{[(2-브로모-5-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (107) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2-클로로-5-메틸페닐)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (108) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (109) 6-({[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (110) 6-({[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (111) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (112) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (113) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-[({2-클로로-5-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]페닐}카르보닐)아미노]-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (114) 6-({[2-클로로-5-(2-에톡시에톡시)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (115) 6-({[2-클로로-5-(3-메톡시프로필)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (116) 6-({[5-(3-tert-부톡시프로파-1-인-1-일)-2-클로로페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (117) 6-({[5-(3-tert-부톡시프로필)-2-클로로페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (118) 6-({[2-클로로-5-(3-히드록시-3-메틸부틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (119) 6-({[2-클로로-5-(에톡시메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (120) 6-[({2-클로로-5-[(2-에톡시에톡시)메틸]페닐}카르보닐)아미노]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (121) 6-({[2-클로로-5-(2-시클로프로필에틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (122) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-클로로-5-(2-페닐에틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (123) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (124) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (125) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (126) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (127) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (128) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (129) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (130) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (131) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (132) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (133) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (134) 2-클로로-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (135) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (136) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (137) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (138) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(에틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (139) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (140) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(시클로펜틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (141) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (142) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (143) 2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (144) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (145) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (146) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (147) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (148) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (149) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (150) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (151) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (152) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (153) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (154) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(디프로판-2-일아미노)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (155) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(모르폴린-4-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (156) 2-아미노-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (157) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (158) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (159) tert-부틸 N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리시네이트
    (160) N-{4-[(3-클로로-2-메틸페닐)카르바모일]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일}글리신
    (161) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1-메틸-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (162) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (163) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (164) 2-(아제티딘-1-일)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (165) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (166) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (167) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (168) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (169) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (170) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (171) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (172) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)(메틸)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (173) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (174) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (175) 2-[(2-tert-부톡시에틸)아미노]-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (176) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (177) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(메틸술파닐)에틸]아미노}-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (178) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (179) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (180) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메틸술피닐)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (181) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (182) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (183) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (184) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (185) 6-{[(2-브로모-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (186) 6-{[(2-브로모-6-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (187) 6-({[2-클로로-5-(시클로프로필에티닐)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (188) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (189) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (190) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (191) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (192) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (193) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)에틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (194) 2-[(2-tert-부톡시에틸)아미노]-6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (195) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (196) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (197) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (198) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (199) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (200) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-{[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (201) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (202) N-(4-tert-부틸페닐)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (203) N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-(디메틸아미노)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (204) 6-{[(2-클로로-6-플루오로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (205) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (206) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (207) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (208) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-시클로프로필-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (209) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (210) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (211) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (212) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-{[(2,5-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-2-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
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    (223) N-(1H-인돌-5-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
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    (225) N-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
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    (230) N-(시클로헵틸메틸)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (231) N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (232) N-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (233) N-[3-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-2-(메톡시메틸)-6-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (234) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(3-플루오로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (235) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(3-클로로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (236) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-{[(3,5-디클로로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (237) 6-{[(5-부톡시-2-클로로페닐)카르보닐]아미노}-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (238) 6-({[2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]카르보닐}아미노)-N-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
    (239) N-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-({[2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]카르보닐}아미노)-2-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
  8. 삭제
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  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 헤테로환 유도체 혹은 그 호변 이성체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 자궁내막증, 다발성 경화증, 관절류마티즘, 신경통, 결장암, 폐암, 전립선암, 아테롬성 동맥경화증, 뇌졸중, 변형성 관절증, 신장염, 천식, 가족성 대장선종증 또는 강피증의 치료제.
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